ES2899621T3 - Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio - Google Patents

Abstract

Un polvo seco respirable que comprende partículas secas respirables secadas por pulverización que comprenden a) sal de magnesio que tiene una solubilidad de >= 0,5 g/L en agua; en donde la sal de magnesio proporciona ion magnesio en una cantidad entre el 0,1 % y el 2,9 % en peso de la partícula seca, y b) un agente farmacéuticamente activo, en donde el polvo seco respirable no contiene un fosfolípido, y en donde las partículas secas respirables se secan por pulverización, tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) de 10 micrómetros (micras) o menos y una relación de dispersabilidad (1 bar/4 bar) de menos de 1,5 según lo medido en los ajustes de dispersión de 1 bar y 4 bar por difracción láser (sistema RODOS/HELOS) según lo medido en el párrafo [0271], y en donde las partículas secas respirables tienen una densidad de compactación superior a 0,4 g/mL (g/cc), según lo medido en el párrafo [270] por un medidor de densidad de compactación SOTAX.

Description

DESCRIPCIÓN

Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio

Antecedentes de la Invención

El suministro pulmonar de agentes terapéuticos puede ofrecer varias ventajas sobre otros modos de suministro. Estas ventajas incluyen el inicio rápido de la acción del fármaco, la conveniencia de la autoadministración del paciente, la posibilidad de reducir los efectos secundarios del fármaco, la facilidad de suministro, la eliminación de agujas y similares. Con estas ventajas, la terapia de inhalación es capaz de proporcionar un sistema de suministro de fármacos que es fácil de usar en un entorno hospitalario o ambulatorio.

Los inhaladores de dosis medidas (MDI) se usan para suministrar agentes terapéuticos a las vías respiratorias. Los MDI son generalmente adecuados para suministrar agentes terapéuticos que se pueden formular como partículas secas respirables sólidas en un líquido volátil a presión. La abertura de una válvula libera la suspensión a una velocidad relativamente alta. Luego, el líquido se volatiliza, lo que deja un aerosol de partículas secas que se mueve rápidamente y que contiene el agente terapéutico. Los MDI son confiables para el suministro de fármacos a las vías respiratorias superiores y medias, pero son limitados porque típicamente suministran solo dosis bajas por actuación. Sin embargo, son los bronquiolos y los alvéolos los que suelen ser los lugares de manifestación de enfermedades pulmonares como el asma y las infecciones respiratorias.

El suministro de aerosol líquido es una de las formas más antiguas de suministro pulmonar de fármacos. Típicamente, los aerosoles líquidos se crean mediante un nebulizador de chorro de aire, que libera aire comprimido de un pequeño orificio a alta velocidad, lo que da como resultado una baja presión en la región de salida debido al efecto Bernoulli. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 5,511,726. La baja presión se usa para extraer el fluido que se va a aerosolizar fuera de un segundo tubo. Este fluido se rompe en pequeñas gotas a medida que se acelera en la corriente de aire. Las desventajas de este diseño de nebulizador estándar incluyen un tamaño de gota de aerosol líquido primario relativamente grande que a menudo requiere el impacto de la gota primaria en un deflector para generar gotas de salpicadura secundaria de tamaños respirables, falta de uniformidad en el tamaño de las gotas de aerosol líquido, recirculación significativa de la solución de fármaco a granel y bajas densidades de pequeñas gotas de aerosol líquido respirable en el aire inhalado.

Los nebulizadores ultrasónicos usan discos piezoeléctricos planos o cóncavos sumergidos más abajo de un yacimiento de líquido para hacer resonar la superficie del yacimiento de líquido, lo que forma un cono de líquido que arroja partículas de aerosol de su superficie (Us 2006/0249144 y US 5,551,416). Dado que no se requiere flujo de aire en el proceso de aerosolización, se pueden lograr altas concentraciones de aerosol, sin embargo, los componentes piezoeléctricos son relativamente costosos de producir y son ineficaces para aerosolizar suspensiones, lo que requiere que el fármaco activo se disuelva a bajas concentraciones en agua o soluciones salinas. Las nuevas tecnologías de aerosoles líquidos implican generar partículas secas respirables líquidas más pequeñas y uniformes al pasar el líquido que se va a aerosolizar a través de orificios del tamaño de una micra. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 6,131,570; patente de Estados Unidos núm. 5,724,957; y la patente de Estados Unidos núm. 6,098,620. Las desventajas de esta técnica incluyen componentes piezoeléctricos y de malla fina relativamente costosos, así como también el ensuciamiento de los orificios por sales residuales y suspensiones sólidas.

La inhalación de polvo seco históricamente se ha basado en la mezcla de lactosa para permitir la dosificación de partículas que son lo suficientemente pequeñas para ser inhaladas, pero que no son lo suficientemente dispersables por sí mismas. Se sabe que este proceso es ineficaz y no funciona para algunos medicamentos. Por ejemplo, la carga de fármaco en el polvo seco total es baja debido a la presencia del portador de lactosa que típicamente es grande y voluminoso. Varios grupos han tratado de mejorar estas deficiencias mediante el desarrollo de formulaciones de inhaladores de polvo seco (DPI) que son respirables y dispersables y, por lo tanto, no requieren mezcla de lactosa. Las formulaciones de polvo seco para terapia por inhalación se describen en patente de Estados Unidos núm. 5,993,805 de Sutton y otros; patente de Estados Unidos núm. 6,9216527 de Platz y otros; WO 0000176 de Robinson y otros; WO 9916419 de Tarara y otros; WO 0000215 de Bot y otros; la patente de Estados Unidos núm. 5,855,913 de Hanes y otros; y las patentes de Estados Unidos núm. 6,136,295 y 5,874,064 de Edwards y otros La amplia aplicación clínica del suministro por inhalación de polvo seco se ha visto limitada por las dificultades para generar polvos secos de tamaño de partícula, densidad de partícula y dispersabilidad adecuados, para mantener el polvo seco almacenado en un estado seco y para desarrollar un dispositivo de mano conveniente que disperse eficazmente las partículas secas respirables que se inhalan en el aire. Además, el tamaño de partícula de los polvos secos para el suministro por inhalación está inherentemente limitado por el hecho de que las partículas secas respirables más pequeñas son más difíciles de dispersar en el aire. Las formulaciones de polvo seco, aunque ofrecen ventajas sobre las formas de dosificación líquidas engorrosas y las formulaciones impulsadas por propulsores, son propensas a la agregación y a la baja fluidez, lo que disminuye considerablemente la dispersabilidad y la eficiencia de las terapias de inhalación a base de polvo seco. Por ejemplo, se sabe que las interacciones interparticulares de Van der Waals y los efectos de condensación capilar contribuyen a la agregación de partículas secas. Hickey, A. y otros, "Factores que influyen en la dispersión de polvos secos como aerosoles", Pharmaceutical Technology, agosto, 1994.

La propensión de las partículas a agregarse o aglomerarse aumenta a medida que disminuye el tamaño de las partículas. Para desagregar partículas de menor tamaño, se necesita una energía de dispersión relativamente mayor. Esto puede describirse como dependencia del régimen de flujo inhalado ya que el grado de dispersión de las partículas aglomeradas es función del régimen de flujo inhalado. Lo que esto significa para un médico y un paciente es que la dosis que recibe el paciente varía en dependencia de su tasa de flujo inspiratorio.

Un ejemplo de cómo la técnica ha abordado la necesidad de una alta energía de dispersión es requerir que el paciente inhale en un inhalador pasivo de polvo seco (DPI) a un alto régimen de flujo inspiratorio. En Anderson, y otros (European Respiratory Journal, 1997, noviembre; 10(11):2465-73) se suministró cloruro de sodio micronizado a los pacientes para causar broncoprovocación. Los pacientes debían respirar con fuerza con el DPI para recibir la dosis bronco-provocadora. Se requirieron tasas de flujo mayores o iguales a 50 LPM en un DPI estándar y mayores de 28 LPM en un DPI de alta resistencia, ambos producen energías de dispersión más altas.

No siempre es posible o predecible exigir a un paciente que inspire a un régimen de flujo elevado, por ejemplo, debido al estado de la enfermedad o condición física del paciente. Anteriormente, el problema de suministrar agentes activos a las vías respiratorias a una dosis relativamente constante a través de varios tasas de flujo se abordó i) mediante la adición de partículas portadoras grandes (por ejemplo, Típicamente con un tamaño de partícula promedio superior a 40 pm), como lactosa, ii) mediante la fabricación de partículas que son grandes y porosas (por ejemplo, densidad de compactación de menos de 0,4 g/cc), o iii) mediante el uso de dispositivos de polvo seco activo que aplican una fuerza significativa para dispersar los polvos. El primer método todavía está sujeto a una variabilidad significativa a diferentes tasas de flujo inspiratorio. El segundo método requiere grandes volúmenes de polvo para suministrar una dosis relativamente grande de polvo. El tercer método requiere la compra de un inhalador caro, que también puede estar sujeto a fallas técnicas. Lipp y otros en la patente de Estados Unidos núm. 7,807,200 discuten la producción de partículas secas que tienen densidades de compactación bajas para evitar la agregación, por ejemplo, densidades de compactación de menos de aproximadamente 0,4 g/cc y preferentemente menos de aproximadamente 0,1 g/cc.

Para superar las fuerzas adhesivas entre partículas, Batycky y otros en la patente de Estados Unidos núm.

7,182,961 enseñar la producción de las llamadas "partículas respirables aerodinámicamente ligeras", que tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) de más de 5 micras (pm) medido mediante el uso de un instrumento de difracción láser como HELOS (fabricado por Sympatec, Princeton, NJ) y una densidad de compactación de menos de 0,4 g/cc. Véase Batycky y otros, columna 7, líneas 42-65. Otro enfoque para mejorar la dispersabilidad de partículas respirables de tamaño promedio de partícula de menos de 10 pm, implica la adición de un polipéptido soluble en agua o la adición de excipientes adecuados (incluidos excipientes de aminoácidos como leucina) en una cantidad de 50 % a 99,9 % por peso de la composición total. Eljamal y otros, patente de Estados Unidos núm. 6,582,729, columna 4, líneas 12-19 y columna 5, línea 55 a columna 6, línea 31. Sin embargo, este enfoque reduce la cantidad de agente activo que se puede suministrar mediante el uso una cantidad fija de polvo. Por lo tanto, se requiere una mayor cantidad de polvo seco para lograr los resultados terapéuticos deseados, por ejemplo, se pueden requerir múltiples inhalaciones y/o suministro frecuente. Otros enfoques implican el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas, como la presión de los gases comprimidos, a las partículas pequeñas para interrumpir la adhesión interparticular durante o justo antes del suministro. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 7,601,336 de Lewis y otros, 6,737,044 de Dickinson y otros, 6,546,928 de Ashurst y otros, o patente de Estados Unidos Las solicitudes 20090208582 de Johnston y otros

Una limitación adicional que comparten cada uno de los métodos anteriores es que los aerosoles producidos incluyen típicamente cantidades sustanciales de vehículos inertes, solventes, emulsionantes, propelentes y otros materiales no farmacológicos. En general, se requieren grandes cantidades de material no farmacológico para la formación efectiva de partículas secas respirables lo suficientemente pequeñas para el suministro alveolar (por ejemplo, menos de 5 micras y preferentemente menos de 3 micras). Sin embargo, estas cantidades de material no farmacológico también sirven para reducir la pureza y la cantidad de sustancia farmacológica activa que se puede suministrar. Por tanto, estos métodos siguen siendo sustancialmente incapaces de introducir con precisión grandes dosis de fármaco activo a un paciente para el suministro sistémico.

Suministro de Dispensadores de Fármacos Respiratorios en Europa 2011 - Sung y otros iSPERSE™: Formulation and InVitro Characterisation of a Novel Dry Powder Drug Delivery Technology describe un sistema de suministro de polvo seco que permite el suministro de grandes masas de fármacos mediante un DPI pasivo simple. Las partículas respirables se secaron por pulverización.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de la formación de aerosoles de tamaño de partícula pequeño que sean altamente dispersables. Además, se necesitan métodos que produzcan aerosoles que comprendan mayores cantidades de fármaco y menores cantidades de material no farmacológico. Finalmente, se necesita un método que permita a un paciente suministrar una dosis unitaria rápidamente con una o dos respiraciones de pequeño volumen.

Resumen de la invención

La invención se refiere a un polvo seco respirable que comprende partículas secas secadas por pulverización que comprenden

a) una sal de magnesio que tiene una solubilidad de > 0,5 g/L en agua; en donde la sal de magnesio proporciona iones de magnesio en una cantidad entre el 0,1 % y el 2,9 % en peso de la partícula seca, y

b) un agente farmacéuticamente activo, en donde el polvo seco respirable no contiene fosfolípidos, y en donde las partículas secas respirables son en forma de spray, tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico de 10 micrómetros y menos de un radio de dispersabilidad (1 bar/4 bar) de menos de 1,5 medido en los ajustes de dispersión de 1 bar y 4 bar por difracción láser (sistema RODOS/HELOS), y en donde las partículas secas respirables tienen una densidad de compactación superior a 0,4 g/mL (g/cc), medido por un medidor de densidad de compactación SOTAX. El catión de magnesio divalente está generalmente presente en los polvos secos y partículas secas en forma de una o más sales, que pueden ser independientemente cristalinas, amorfas o una combinación de cristalinas y amorfas. Los polvos secos y las partículas secas pueden incluir opcionalmente sales monovalentes adicionales (por ejemplo, sales de sodio), agentes terapéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, las partículas secas respirables pueden ser pequeñas y altamente dispersables. Opcionalmente, el MMAD de las partículas puede estar entre 0,5 y 10 micras, con mayor preferencia entre 1 y 5 micras.

Los polvos secos respirables pueden comprender además una sal monovalente que proporciona un catión monovalente, como Na+, en una cantidad de aproximadamente el 6 % o más en peso de los polvos.

Los polvos secos respirables pueden tener una fracción de partículas finas (FPF) de menos de 5,6 micras de al menos el 45 % de la dosis total, FPF de menos de 3,4 micras de al menos el 30 % de la dosis total y/o FPF de menos de 5,0 micras de al menos el 45 % de la dosis total. Alternativamente o, además, los polvos secos respirables pueden tener un diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) de aproximadamente 5 micras o menos. La relación de peso molecular del catión de metal divalente a la sal del catión de metal divalente contenida en la partícula seca respirable puede ser mayor de aproximadamente 0,1 y/o mayor de aproximadamente 0,16.

Las composiciones de polvo seco respirable pueden incluir un excipiente farmacéuticamente aceptable, como leucina, maltodextrina o manitol.

La sal monovalente que está opcionalmente presente en la partícula seca respirable puede ser una sal de sodio, una sal de litio, una sal de potasio o cualquier combinación de las mismas.

En ciertos aspectos, el polvo seco respirable contiene una sal catiónica de metal divalente y una sal monovalente, y contiene una fase catiónica de metal divalente amorfa y una fase de sal monovalente cristalina. La temperatura de transición vítrea de la fase amorfa puede ser como mínimo de aproximadamente 80 °C. Estas partículas secas respirables pueden contener opcionalmente un excipiente, como leucina, maltodextrina y manitol, que pueden ser amorfos, cristalinos o una mezcla de formas. La partícula seca respirable puede tener un calor de solución entre aproximadamente -10 kcal/mol y 10 kcal/mol.

Descrito en la presente descripción, el polvo seco respirable contiene una sal de metal divalente que proporciona un catión en una cantidad inferior al 3 % en peso del polvo seco, el polvo seco respirable tiene una relación de Hausner superior a 1,5 y una relación de dispersabilidad de 1/4 bar o 0,5/4 bar de 2 o menos.

La invención también se refiere al polvo seco respirable para su uso en terapia o para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, en donde la enfermedad respiratoria es asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia alérgica estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística que comprende suministrar a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco. La invención también se refiere al polvo seco respirable para su uso en el tratamiento o prevención de exacerbaciones agudas de enfermedades pulmonares crónicas, en donde la enfermedad respiratoria es asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia alérgica estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, que comprende suministrar a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco.

La invención también se refiere al polvo seco respirable para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa de las vías respiratorias, que comprende suministrar a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco.

La invención también se refiere a un polvo seco respirable o una partícula seca, como se describe en la presente descripción, para su uso en terapia (por ejemplo, tratamiento o profilaxis).

Las partículas secas y los polvos secos contienen uno o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, agentes terapéuticos y/o profilácticos. Por ejemplo, las partículas secas pueden contener uno o más agentes activos en una coformulación. Las partículas secas y el (los) agente(s) activo(s) se pueden coformular mediante secado por pulverización. En otro ejemplo, las partículas secas no se coformulan y se pueden usar como partículas portadoras para suministrar uno o más agentes activos. Las partículas del portador se pueden mezclar junto con uno o más agentes activos para producir un polvo seco. El (los) agente(s) activo(s) pueden estar en forma micronizada. Alternativamente o, además, las partículas secas pueden coformularse con uno o más agentes activos (por ejemplo, que comprenden un primer, segundo, etc. agente activo) y subsecuentemente usarse como partículas portadoras para agentes activos adicionales (por ejemplo, un segundo, tercer, cuarto, etc. agente activo). Las partículas secas coformuladas se pueden mezclar con uno o más agentes activos adicionales. El polvo seco resultante contiene tanto las partículas secas coformuladas como el agente activo mezclado. El o los agentes activos adicionales pueden ser los mismos agentes activos que están coformulados en la partícula seca, diferentes agentes activos o una combinación de los mismos.

Los agentes activos adecuados incluyen, entre otros, agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o agentes terapéuticos que son útiles para mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ). Los agentes activos preferidos incluyen, entre otros, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona), LAMA (por ejemplo, tiotropio), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), tobramicina), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas (por ejemplo, insulina), quimiocinas (por ejemplo, citocinas), factores de crecimiento y sus combinaciones. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes activos adicionales preferidos son betas agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones.

Las partículas secas respirables de la invención son pequeñas y dispersables, y pueden usarse para suministrar agentes activos a los pulmones, incluido el pulmón profundo, para acción local en el pulmón o para absorción a través del pulmón y acción sistémica. Opcionalmente, el MMAD del polvo seco puede estar entre 0,5 y 10 micras, con mayor preferencia entre 1 y 5 micras, entre 1 y 3 micras o entre 3 y 5 micras.

En un aspecto, los polvos secos respirables y las partículas secas de la invención pueden ser densos, pequeños y dispersables en agente activo. Por ejemplo, las partículas secas pueden contener un alto porcentaje de uno o más agentes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, como se describe en la presente descripción, el agente activo puede comprender 5 % o más, 10 % o más, 20 % o más, 30 % o más, 40 % o más, 50 % o más, 60 % o más, 70 % o más, 80 % o más, 90 % o más, 95 % o más, o 97 % o más en peso de la partícula seca.

Las partículas secas respirables son densas en masa y tienen una densidad de compactación de más de 0,4 g/mL (g/cc) o al menos aproximadamente 0,45 g/cc o más, aproximadamente 0,5 g/cc o más, aproximadamente 0,55 g/cc o más, aproximadamente 0,6 g/cc o más, aproximadamente 0,7 g/cc o más o aproximadamente 0,8 g/cc o más), pequeñas y dispersables.

Las partículas secas respirables tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico de 10 micrómetros o menos, por ejemplo, poseen un diámetro geométrico (VMGD) entre 0,5 micras y 10 micras, o entre 1 micrómetro y 7 micras. Opcionalmente, el MMAD del polvo seco puede estar entre 0,5 y 10 micras, con mayor preferencia entre 1 y 5 micras. Las partículas tienen opcionalmente una densidad de compactación o una densidad de masa envolvente superior a 0,4 g/cc, entre 0,45 g/cc y 1,2 g/cc, o entre 0,55 g/cc y 1,0 g/cc.

Opcionalmente, el MMAD del polvo seco puede estar entre 0,5 y 10 micras, con mayor preferencia entre 1 y 5 micras. Las partículas tienen opcionalmente una densidad de compactación o una densidad de masa envolvente entre 0,01 g/cc y 0,4 g/cc, o entre 0,05 g/cc y 0,25 g/cc. También son generalmente dispersables.

Los polvos secos respirables que contienen partículas pequeñas y que son dispersables en el aire, preferentemente densos (por ejemplo, densos en agente activo) son una desviación de la sabiduría convencional. Es bien sabido que la propensión de las partículas a agregarse o aglomerarse aumenta a medida que disminuye el tamaño de partícula. Ver, por ejemplo, Hickey, A. y otros, "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, agosto de 1994.

Como se describe en la presente descripción, la invención proporciona polvos secos respirables que contienen partículas respirables que son pequeñas y dispersables en el aire sin fuentes de energía adicionales más allá de la inhalación del sujeto. Por lo tanto, los polvos secos respirables y las partículas secas respirables pueden usarse terapéuticamente, sin incluir grandes cantidades de componentes inactivos (por ejemplo, excipientes tales como partículas portadoras de lactosa) en las partículas o polvos, o mediante el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas para romper partículas agregadas o aglomeradas durante o justo antes del suministro. Más bien, se pueden usar dispositivos, tales como un inhalador pasivo de polvo seco, para suministrar el polvo seco o las partículas secas referidas en la presente descripción. En algunas modalidades, los polvos secos respirables y las partículas secas respirables no incluyen ningún excipiente (por ejemplo, leucina) en las partículas o polvos.

Los polvos secos respirables y las partículas respirables de la invención pueden ser densos en agente (s) activo (s). Los agentes activos adecuados incluyen, entre otros, agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o agentes terapéuticos que son útiles para mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ). Los agentes activos preferidos incluyen, entre otros, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona), LAMA (por ejemplo, tiotropio), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina, tobramicina), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas (por ejemplo, insulina), quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento y sus combinaciones. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes activos adicionales preferidos son beta agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones.

En consecuencia, para polvos secos respirables y partículas respirables que son densas en agente(s) activo(s), será necesario suministrar una cantidad menor de polvo a un sujeto (por ejemplo, un paciente) para suministrar la dosis deseada de agente activo, en comparación con los polvos secos convencionales, como los polvos que contienen partículas portadoras de lactosa. Por ejemplo, la dosis deseada de agente activo puede suministrarse con una o dos inhalaciones de un inhalador de tipo cápsula o tipo blíster mediante el uso del agente activo polvos secos densos o partículas referidos en la presente descripción, mientras que tres, cuatro o más inhalaciones pueden ser necesarias para suministrar a un sujeto un agente activo que está presente en partículas porosas grandes convencionales. Por lo tanto, partículas secas respirables y polvos secos que son pequeños, dispersables y densos (por ejemplo, densos en agente activo y/o densos en masa) proporcionan ventajas significativas sobre los polvos comúnmente utilizados en la técnica.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A-1E son gráficos que ilustran la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de los polvos secos ilustrativos de la invención medida por un impactador en cascada Anderson de ocho etapas (ACI). Los gráficos indican que los cinco polvos secos tenían un tamaño respirable.

La Figura 2 es un gráfico que ilustra la eficiencia de una formulación de polvo seco basada en cationes divalentes de bromuro de tiotroprio (TioB) para reducir la hipersensibilidad de las vías respiratorias en un modelo de asma alérgica a ovoalbúmina (OVA) en ratón. El gráfico indica que el fármaco secado por pulverización (TioB) siguió siendo efectiva en el tratamiento de la hipersensibilidad de las vías respiratorias.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a polvos secos que contienen partículas respirables. Las partículas secas contienen un agente activo (como agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o agentes terapéuticos que son útiles para el mantenimiento crónico de fibrosis quística (FQ)), o se pueden usar como partículas portadoras para suministrar un agente activo. Las partículas secas respirables de la invención son pequeñas y dispersables, y pueden usarse para suministrar agentes activos a los pulmones, incluido el pulmón profundo, para acción local en el pulmón o para absorción a través de los pulmones y acción sistémica. En un aspecto, los polvos secos respirables y las partículas secas de la invención pueden ser densos, pequeños y dispersables en agente activo. Opcionalmente, el MMAD del polvo seco puede estar entre 0,5 y 10 micras, con mayor preferencia entre 1 y 5 micras.

Los polvos secos respirables que contienen partículas pequeñas y que son dispersables en el aire, preferentemente densos (por ejemplo, densos en agente activo) son una desviación de la sabiduría convencional. Es bien sabido que la propensión de las partículas a agregarse o aglomerarse aumenta a medida que disminuye el tamaño de partícula. Ver, por ejemplo, Hickey, A. y otros, "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, agosto de 1994.

Como se describe en la presente descripción, la invención proporciona polvos secos respirables que contienen partículas respirables que son pequeñas y dispersables en el aire sin fuentes de energía adicionales más allá de la inhalación del sujeto. Por lo tanto, los polvos secos respirables y las partículas secas respirables pueden usarse terapéuticamente, sin incluir grandes cantidades de componentes inactivos (por ejemplo, excipientes tales como partículas portadoras de lactosa) en las partículas o polvos, o mediante el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas para romper partículas agregadas o aglomeradas durante o justo antes del suministro. En algunas modalidades, los polvos secos respirables y las partículas secas respirables no incluyen ningún excipiente (por ejemplo, leucina) en las partículas o polvos.

Los polvos secos respirables y las partículas respirables de la invención pueden ser densos en agente(s) activo(s), por ejemplo, agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o terapéuticas que son útiles para el mantenimiento crónico de la FQ.

Por ejemplo, como se describe en la presente descripción, cuando se incluye un excipiente en el polvo seco respirable o las partículas, el excipiente puede comprender aproximadamente el 50 % o menos en peso, o aproximadamente el 40 % o menos en peso, o aproximadamente el 30 % o menos en peso, o aproximadamente 20 % o menos en peso, aproximadamente 12 % o menos en peso, aproximadamente 10 % o menos en peso, aproximadamente 8 % o menos en peso). Por tanto, en un aspecto, las partículas respirables no solo son pequeñas y altamente dispersables, sino que pueden contener una gran cantidad de ingrediente activo. En consecuencia, será necesario suministrar una cantidad menor de polvo para suministrar la dosis deseada de agente activo, en comparación con los polvos secos convencionales, tales como polvos que contienen partículas portadoras de lactosa. Por ejemplo, la dosis deseada de agente activo puede suministrarse con una o dos inhalaciones de un inhalador de tipo cápsula o tipo blíster.

Definiciones

El término “polvo seco”, como se usa en la presente descripción, se refiere a una composición que contiene partículas secas respirables finamente dispersas que son capaces de dispersarse en un dispositivo de inhalación y subsecuentemente inhalarse por un sujeto. Dicho polvo seco puede contener hasta aproximadamente un 25 %, hasta aproximadamente un 20 % o hasta aproximadamente un 15 % de agua u otro solvente, o estar sustancialmente exento de agua u otro solvente, o ser anhidro.

El término “partículas secas” como se usa en la presente descripción, se refiere a partículas respirables que pueden contener hasta aproximadamente 25 %, aproximadamente 20 % de agua u otro solvente, hasta aproximadamente 15 % de agua u otro solvente o preferentemente estar sustancialmente libre de agua u otro solvente, o preferentemente ser anhidro.

El término “respirable” como se usa en la presente descripción se refiere a partículas secas o polvos secos que son adecuados para el suministro a las vías respiratorias (por ejemplo, suministro pulmonar) en un sujeto por inhalación. Los polvos secos o las partículas secas respirables tienen un diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 10 micras, preferentemente de aproximadamente 5 micras o menos.

El término "pequeño", como se usa en la presente descripción para describir partículas secas respirables, se refiere a partículas que tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) de aproximadamente 10 micras o menos, preferentemente de aproximadamente 5 micras o menos.

Como se usa en la presente descripción, los términos “suministro” o “suministrar” de partículas secas respirables se refieren a la introducción de partículas secas respirables en las vías respiratorias de un sujeto.

Como se usa en la presente descripción, el término “vías respiratorias” incluye las vías respiratorias superior (por ejemplo, fosas nasales, cavidad nasal, garganta, faringe), vías respiratorias (por ejemplo, laringe, tranquea, bronquios, bronquiolos) y pulmones (por ejemplo, bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, sacos alveolares, alvéolos).

El término “dispersable” es un término de la técnica que describe la característica de un polvo seco o partículas secas que se disipan en un aerosol respirable. La dispersabilidad de un polvo seco o partículas secas se expresa en la presente descripción como el cociente del diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 1 bar dividido por el VMGD medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 4 bar, o VMGD a 0,5 bar dividido por el VMGD a 4 bar según lo medido por un sistema de difracción láser, HELOS/RODOS. Estos cocientes se mencionan en la presente descripción como “1 bar/4bar,” y “0,5 bar/4 bar”, respectivamente, y la dispersabilidad se correlaciona con un cociente bajo. Por ejemplo, 1 bar/4bar se refiere al VMGD de partículas o polvos secos respirables emitidos por el orificio de un dispersor de polvo seco RODOS (o técnica equivalente) a aproximadamente 1 bar, según lo medido por un HELOS u otro sistema de difracción láser, dividido el VMGD de las mismas partículas o polvos secos respirables medidos a 4 bar por HELOS/RODOS. Así, un polvo seco o partículas secas altamente dispersables tendrán una relación de 1 bar/4bar o 0.5 bar/4 bar que está cerca de 1.0. Los polvos altamente dispersables tienen una baja tendencia a aglomerarse, añadirse o agruparse al mismo tiempo y/o, si se aglomeran, agregan o agrupan al mismo tiempo, se dispersan o desaglomeran fácilmente a medida que se emiten desde un inhalador y se inhalan por el sujeto. La dispersabilidad además se evalúa con la medición del tamaño emitido por un inhalador en dependencia de la tasa de flujo. A medida que disminuye la tasa de flujo a través del inhalador, disminuye la cantidad de energía en el flujo de aire disponible para ser transferida al polvo para dispersarlo. Un polvo altamente dispersable tendrá su distribución de tamaño caracterizada aerodinámicamente por su diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) o geométricamente por su VMGD, no disminuirá sustancialmente en un intervalo de tasas de flujo típicas de la inhalación por humanos, como de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 LPM (L/min o litros por minuto).

Los términos “FPF (<5,6)," “FPF (<5,6 mieras),” y “fracción de partículas finas de menos de 5,6 mieras” como se usa en la presente descripción, se refieren a la fracción de una muestra de partículas secas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 micras. Por ejemplo, FPF (<5,6) se puede determinar por división de la masa de partículas secas respirables depositadas en la etapa uno y en el filtro de recolección de un impactador en cascada de Andersen colapsado (ACI) de dos etapas por la masa de partículas secas respirables pesadas en una cápsula para el suministro al instrumento. Este parámetro además se identifica como “FPF_ TD (<5,6)," donde TD significa dosis total. Puede realizarse una medición similar mediante el uso de un ACI de ocho etapas. Los cortes de ACI de ocho etapas son diferentes a la tasa de flujo estándar de 60 L/min, pero el FPF TD (<5,6) puede extrapolarse del conjunto completo de datos de ocho etapas. El resultado de ACI de ocho etapas además puede calcularse mediante el método de la USP (convención de la Farmacopea de los Estados Unidos) de usar la dosis recogida en el ACI en lugar de lo que había en la cápsula para determinar el FPF.

Los términos “FPF (<3,4)," “FPF (<3,4 micras)," y “fracción de partículas finas de menos de 3,4 micras" como se usa en la presente descripción, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 micras. Por ejemplo, FPF (<3,4) se puede determinar por división de la masa de partículas secas respirables depositadas en el filtro de recolección de un ACI colapsado de dos etapas por la masa total de partículas secas respirables pesadas en una cápsula para el suministro al instrumento. Este parámetro además se identifica como “FPF TD (<3,4)," donde TD significa dosis total. Puede realizarse una medición similar mediante el uso de un ACI de ocho etapas. El resultado de ACI de ocho etapas además puede calcularse mediante el método de la USP de usar la dosis recogida en el ACI en lugar de lo que había en la cápsula para determinar el FPF.

Los términos “FPF (<5,0)," “FPF (<5,0 micras)," y “fracción de partículas finas de menos de 5,0 micras" como se usa en la presente descripción, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,0 micras. Por ejemplo, FPF (<5,0) se puede determinar mediante el uso de un ACI de ocho etapas al régimen de flujo estándar de 6o L/min por extrapolación del conjunto de datos completo de ocho etapas. Este parámetro además se identifica como “FPF_TD (<5,o)," donde TD significa dosis total. Cuando se usa junto con una distribución de tamaño geométrico, como los dados por un medidor de partículas Malvern Spraytec, Malvern Mastersizer o Sympatec HELOS, "FPF (<5,0)" se refiere a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro geométrico de menos de 5,0 micrómetros.

Los términos “FPD (<4,4)", “FPD<4,4 pm", "FPD (<4,4 micras)" y “dosis de partículas finas de menos de 4,4 micras)" como se usa en la presente descripción, se refieren a la masa de partículas de polvo secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 4,4 micrómetros. Por ejemplo, el FPD <4,4 pm se puede determinar mediante el uso de un ACI de ocho etapas al régimen de flujo estándar de 60 L/min y mediante la suma de la masa depositada en el filtro y las etapas 6, 5, 4, 3 y 2 para una dosis única de polvo accionado en el ACI.

Como se usa en la presente descripción, el término “dosis emitida" o “ED" se refiere a una indicación de suministro de una formulación del fármaco desde un dispositivo inhalador adecuado después de un evento de disparo o dispersión. Más específicamente, para las formulaciones de polvo seco, la ED es una medida del porcentaje de polvo que se extrae de un paquete de dosis unitaria y que sale por la tobera de un dispositivo inhalador. La ED se define como la relación de la dosis suministrada por un dispositivo inhalador con la “dosis nominal" (es decir, la masa de polvo por dosis unitaria colocada en un dispositivo inhalador adecuado antes de disparar). La ED es un parámetro medido experimentalmente y puede determinarse mediante el uso del método de USP Sección 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, Rockville, Md, 13ra Revisión, 222-225, 2007. Este método usa un dispositivo in vitro configurado para imitar la dosificación del paciente.

El término “masa de polvo emitido de la cápsula" o “CEPM", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad de la formulación de polvo seco emitida desde una cápsula o contenedor de dosis unitaria durante una maniobra de inhalación. La CEPM se mide gravimétricamente, típicamente pesando una cápsula antes y después de la maniobra de inhalación para determinar la masa extraída de la formulación de polvo. La CEPM se expresa, ya sea como la masa de polvo extraída, en miligramos, o como un porcentaje de la masa de polvo rellena inicial en la cápsula antes de la maniobra de inhalación.

El término "cantidad efectiva", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad de agente activo necesaria para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado, tal como una cantidad que sea suficiente para reducir el patógeno (por ejemplo, bacterias, virus) o carga de patógenos, reduce los síntomas (por ejemplo, fiebre, tos, estornudos, secreción nasal, diarrea y similares), reducir la aparición de infecciones, reducir la replicación viral o mejorar o prevenir el deterioro de la función respiratoria (por ejemplo, mejorar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEV1 y/o el volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEV1 como una relación de la capacidad vital forzada (FEV1/FVC), o producir una concentración sérica efectiva de un agente farmacéuticamente activo. La cantidad efectiva real para un uso particular puede variar de acuerdo con el polvo seco particular o la partícula seca, el modo de suministro y la edad, el peso, la salud general del sujeto y la gravedad de los síntomas o afecciones que se tratan. Las cantidades adecuadas de polvos secos y partículas secas que se administrarán y los programas de dosificación, para un paciente en particular se determinan por un médico con experiencia ordinaria basado en estas y otras consideraciones.

En ciertas modalidades preferidas, la cantidad efectiva es suficiente para aumentar la viscoelasticidad superficial y/o masiva del moco de las vías respiratorias (por ejemplo, fluido de revestimiento de las vías respiratorias), aumentar la gelificación del moco de las vías respiratorias (por ejemplo, En la superficie y/o gelificación masiva), aumentar la tensión superficial de la mucosidad de las vías respiratorias, aumentar la elasticidad de la mucosidad de las vías respiratorias (por ejemplo, elasticidad de la superficie y/o elasticidad del volumen), aumentar la viscosidad de la superficie del moco de las vías respiratorias (por ejemplo viscosidad de la superficie y/o viscosidad del volumen), reducir la cantidad de partículas exhaladas y/o estimular la inmunidad innata del epitelio de las vías respiratorias. Los “excipientes farmacéuticamente aceptables” preferidos como se usa este término en la presente descripción son aquellos excipientes que pueden llevarse a los pulmones sin efectos toxicológicos adversos significativos en los pulmones. Tales excipientes se consideran generalmente seguros (GRAS) por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

Todas las referencias a sales en la presente descripción incluyen formas anhidras y todas las formas hidratadas de la sal.

Todos los porcentajes en peso se dan en base seca.

Polvos secos y partículas secas

La invención se refiere a polvos secos respirables y partículas secas que contienen iones magnesio en una cantidad de 0,1 a 2,9 % en peso de partículas secas y, opcionalmente, una o más sales catiónicas metálicas monovalentes. En un aspecto preferido de la invención, los polvos secos respirables o las partículas secas respirables son adecuados para suministrar un agente activo a un paciente. Las partículas secas pueden i) contener uno o más agentes activos en una coformulación, ii) las partículas secas pueden usarse como partículas portadoras para suministrar uno o más agentes activos, o iii) las partículas secas pueden ser coformuladas con uno o más agentes activos (por ejemplo, primer, segundo, etc. agente activo) y usarse como partículas portadoras para suministrar uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, segundo, tercero, cuarto, etc. agente activo). Los agentes activos incluyen, entre otros, agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas o terapias que son útiles para mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ). Los agentes activos preferidos incluyen, entre otros, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona), LAMA (por ejemplo, tiotropio), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina, tobramicina), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas (por ejemplo, insulina), quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento y sus combinaciones. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes activos adicionales preferidos son beta agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones

Las partículas secas y el (los) agente(s) activo(s) pueden coformularse. Coformular un agente activo en una solución o suspensión que contiene el catión divalente y, opcionalmente, otros componentes, y luego procesar la solución o suspensión en partículas secas mediante secado por pulverización.

Alternativamente, la sal catiónica divalente, opcionalmente con una o más sales y/o excipientes monovalentes, se puede fabricar mediante secado por pulverización para formar partículas secas. Estas partículas secas se pueden combinar subsecuentemente con un agente activo, por ejemplo, mediante la mezcla de la partícula seca con uno o más agentes terapéuticos. Las partículas secas pueden actuar como partículas portadoras en el polvo seco cuando se mezclan con el agente activo.

Alternativamente o además, las partículas secas coformuladas (que contienen el (los) agente(s) activo(s)) se pueden mezclar adicionalmente con agentes activos adicionales (micronizados) lo que da como resultado un polvo seco que contiene partículas secas coformuladas (que contienen el (los) agente(s) activo(s)) y adicionales agente(s) activo(s) (micronizado) en una mezcla. Las partículas secas coformuladas pueden actuar como partículas portadoras del agente activo (micronizado) en el polvo seco.

Composición química

En un aspecto, las partículas secas respirables descritas en la presente descripción contienen una o más sales catiónicas metálicas divalentes, en donde la sal catiónica metálica divalente es una sal de magnesio que tiene una solubilidad de > 0,5 g/L y opcionalmente una o más sales catiónicas metálicas monovalentes (por ejemplo, una sal de sodio y/o una sal de potasio) y/o un excipiente, pero no contienen un agente activo. Estos tipos de partículas secas respirables se pueden mezclar con un agente activo para producir el polvo seco de la invención. Este tipo de partícula seca respirable se puede usar como partículas portadoras para suministrar un agente activo a las vías respiratorias (por ejemplo, pulmones) para un suministro local o sistémico.

En otro aspecto preferido, las partículas secas respirables de la invención contienen una sal de magnesio como se describe en la presente descripción, y opcionalmente una o más sales catiónicas de metales monovalentes (por ejemplo, una sal de sodio y/o una sal de potasio) y/o un excipiente, y además contienen un agente activo en una coformulación. Estos tipos de partículas secas respirables se pueden preparar, por ejemplo, mediante secado por pulverización de una materia prima que contiene la sal catiónica de metal divalente, el agente activo y opcionalmente una sal catiónica de metal monovalente y/o un excipiente, como se describe en la presente descripción. Las partículas secas coformuladas se pueden usar para suministrar un agente farmacéuticamente activo a las vías respiratorias (por ejemplo, pulmones) para suministro local o sistémico.

Alternativamente o, además, la partícula coformulada que contiene un primer agente activo puede usarse como una partícula portadora para un segundo agente activo en el polvo seco, por ejemplo, cuando la partícula seca coformulada se mezcla con el segundo agente activo (por ejemplo, un agente en forma micronizada). Este tipo de partícula seca respirable coformulada también se puede usar como partícula portadora para suministrar un agente activo a las vías respiratorias (por ejemplo, pulmones) para suministro local o sistémico.

Generalmente se prefiere que uno o más cationes metálicos divalentes que están presentes en la partícula seca no produzcan un efecto profiláctico o terapéutico en ausencia de un agente activo cuando las partículas secas se suministran a un sujeto. Sin embargo, sin desear estar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que en algunas circunstancias tales partículas secas se pueden suministrar a un sujeto en una cantidad (dosis) suficiente para uno o más cationes metálicos divalentes que están presentes en la partícula seca. para proporcionar un efecto profiláctico y/o terapéutico. También se cree que el catión metálico divalente presente en la partícula seca puede afectar beneficiosamente la actividad del agente activo, por ejemplo, uno o más cationes metálicos divalentes pueden potenciar la actividad profiláctica o terapéutica del agente activo.

Preferentemente, el efecto profiláctico y/o terapéutico es una actividad biológica seleccionada entre actividad antibacteriana, actividad antiviral, actividad antiinflamatoria, aclaramiento mucociliar y sus combinaciones. Si un catión metálico, por sí solo, tiene tal efecto profiláctico y/o terapéutico, puede evaluarse mediante el uso de los modelos in vivo descritos en la presente descripción y los conocidos en la técnica.

El catión de metal divalente, magnesio, está presente en los polvos secos y partículas secas en forma de sal, que puede ser cristalina o amorfa. En un aspecto, el catión de metal divalente puede estar presente en los polvos secos y partículas secas en forma de sal, incluidos los hidratos o solvatos de los mismos, que pueden ser cristalinos o amorfos. Los polvos secos y las partículas secas pueden incluir opcionalmente sales adicionales (por ejemplo, sales monovalentes, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio.), agentes terapéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En algunos aspectos, el polvo seco respirable y las partículas secas contienen una o más sales adicionales de un elemento del grupo IIA (es decir, una o más sales de berilio, sales de calcio, sales de bario, sales de radio o cualquier combinación de las anteriores). En aspectos más particulares, el polvo seco respirable y las partículas secas contienen una o más sales de calcio, sales de magnesio o cualquier combinación de los anteriores. En otras modalidades particulares, el polvo seco respirable y las partículas secas contienen una o más sales de magnesio. Las sales de magnesio tienen una, preferentemente dos o más de las siguientes características: (i) puede procesarse en una partícula seca respirable, (ii) poseer suficiente estabilidad fisicoquímica en forma de polvo seco para facilitar la producción de un polvo que sea dispersable y físicamente estable en una variedad de condiciones, incluso tras la exposición a humedad elevada, (iii) se disuelven rápidamente al depositarse en los pulmones, por ejemplo, la mitad de la masa del catión del metal divalente se puede disolver en menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 5 minutos, menos de 2 minutos, menos de 1 minuto, o menos de 30 segundos, y (iv) no poseen propiedades que puedan resultar en una mala tolerabilidad o eventos adversos, tales como un calor de solución (AH) exotérmico o endotérmico significativo, por ejemplo, un AH menor que aproximadamente -10 kcal/mol o más de aproximadamente 10 kcal/ mol. Más bien, un AH preferido está entre aproximadamente -9 kcal/mol y aproximadamente 9 kcal/mol, entre aproximadamente -8 kcal/mol y aproximadamente 8 kcal/mol, entre aproximadamente -7 kcal/mol y aproximadamente 7 kcal/mol, entre aproximadamente -6 kcal/mol y aproximadamente 6 kcal/mol, entre aproximadamente -5 kcal/mol y aproximadamente 5 kcal/mol, entre aproximadamente -4 kcal/mol y aproximadamente 4 kcal/mol, entre aproximadamente -3 kcal/mol y aproximadamente 3 kcal/mol, entre aproximadamente -2 kcal/mol y aproximadamente 2 kcal/mol, entre aproximadamente -1 kcal/mol y aproximadamente 1 kcal/mol, o aproximadamente 0 kcal/mol.

Las sales de berilio adecuadas incluyen, por ejemplo, fosfato de berilio, acetato de berilio, tartrato de berilio, citrato de berilio, gluconato de berilio, maleato de berilio, succinato de berilio, malato de berilio de sodio, alfa bromo de berilio, canforulfonato, acetilacetonato de berilio o cualquiera de sus combinaciones.

Las sales de magnesio adecuadas incluyen, por ejemplo, fluoruro de magnesio, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, sulfito de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, nitrato de magnesio, borato de magnesio, acetato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, maleato de magnesio, succinato de magnesio, malato de magnesio, taurato de magnesio, orotato de magnesio, glicinato de magnesio, naftenato de magnesio, acetilacetonato de magnesio, formiato de magnesio, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, hexafluorsilicato de magnesio, salicilato de magnesio o cualquiera de sus combinaciones.

Las sales de calcio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, sulfato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, gluconato de calcio y similares.

Las sales de estroncio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de estroncio, fosfato de estroncio, sulfato de estroncio, carbonato de estroncio, óxido de estroncio, nitrato de estroncio, acetato de estroncio, tartrato de estroncio, citrato de estroncio, gluconato de estroncio, maleato de estroncio, succinato de estroncio, malato de estroncio, aspartato de estroncio en ya sea en forma L y/o D, fumarato de estroncio, glutamato de estroncio en forma L y/o D, glutarato de estroncio, lactato de estroncio, L-treonato de estroncio, malonato de estroncio, ranelato de estroncio (quelato de metal orgánico), ascorbato de estroncio, butirato de estroncio, clodronato de estroncio, ibandronato de estroncio, salicilato de estroncio, acetilsalicilato de estroncio o cualquiera de sus combinaciones.

Las sales de bario adecuadas incluyen, por ejemplo, hidróxido de bario, fluoruro de bario, cloruro de bario, bromuro de bario, yoduro de bario, sulfato de bario, sulfuro de bario (S), carbonato de bario, peróxido de bario, óxido de bario, nitrato de bario, acetato de bario, tartrato de bario, citrato de bario, gluconato de bario, maleato de bario, succinato de bario, malato de bario, glutamato de bario, oxalato de bario, malonato de bario, naftenato de bario, acetilacetonato de bario, formiato de bario, benzoato de bario, pt-butilbenzoato de bario, adipato de bario, pimelato de bario, suberato de bario, azelato de bario, sebacato de bario, ftalato de bario, isoftalato de bario, tereftalato de bario, antranilato de bario, mandelato de bario, salicilato de bario, titanato de bario o cualquiera de sus combinaciones.

Las sales de radio adecuadas incluían, por ejemplo, fluoruro de radio, cloruro de radio, bromuro de radio, yoduro de radio, óxido de radio, nitruro de radio o cualquiera de sus combinaciones.

Las sales de hierro (ferrosas) adecuadas incluyen, por ejemplo, sulfato ferroso, óxidos ferrosos, acetato ferroso, citrato ferroso, citrato de amonio ferroso, gluconato ferroso, oxalato ferroso, fumarato ferroso, maleato ferroso, malato ferroso, lactato ferroso, ascorbato ferroso, eritrobato ferroso, glicerato ferroso, piruvato ferroso o cualquiera de sus combinaciones.

Como se describe en la presente descripción, las partículas secas respirables de la invención contienen iones magnesio (Mg2+) y opcionalmente iones calcio (Ca2+)) que se encuentran generalmente presentes en forma de sal en una cantidad inferior al 3 % en peso de partícula seca. Las sales de calcio adecuadas que pueden estar presentes en las partículas secas respirables de la invención incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, sulfato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginita de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, gluconato de calcio y similares. En ciertos aspectos, el polvo seco o las partículas secas de la invención no contienen fosfato cálcico, carbonato cálcico, alginato cálcico, esterato cálcico o gluconato cálcico. Descrito en la presente descripción, el polvo seco o las partículas secas incluyen citrato de calcio, lactato de calcio, cloruro de calcio, sulfato de calcio o cualquier combinación de estas sales. Descrito en la presente descripción, el polvo seco o las partículas secas incluyen citrato de calcio, lactato de calcio o cualquier combinación de estas sales. Descrito en la presente descripción, el polvo seco o las partículas secas incluyen lactato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio o cualquier combinación de estas sales. En otro aspecto, el polvo seco o las partículas secas de la invención no contienen cloruro cálcico ni fosfato cálcico. Si se desea, las partículas secas respirables de la invención contienen una sal de magnesio y además contienen una o más sales adicionales, tales como una o más sales no tóxicas de los elementos sodio, potasio, calcio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, cromo, cobalto, níquel, cobre, manganeso, zinc, estaño, plata y similares. Si se desea, las partículas secas contienen al menos una sal de magnesio y al menos una sal catiónica monovalente. (por ejemplo, una sal de sodio). Las sales de sodio adecuadas que pueden estar presentes en las partículas secas respirables de la invención incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio, lactato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y similares. En un aspecto preferido, los polvos secos y las partículas secas incluyen cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, sulfato de sodio o cualquier combinación de estas sales.

Las sales de litio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de litio, bromuro de litio, carbonato de litio, nitrato de litio, sulfato de litio, acetato de litio, lactato de litio, citrato de litio, aspartato de litio, gluconato de litio, malato de litio, ascorbato de litio, orotato de litio, succinato de litio o y combinación de los mismos.

Las sales de potasio adecuadas incluyen, por ejemplo, cloruro de potasio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrito de potasio, persulfato de potasio, sulfito de potasio, bisulfito de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, citrato de potasio, glutamato de potasio, guanilato de potasio, gluconato de potasio, malato de potasio, ascorbato de potasio, sorbato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio y sodio y cualquiera de sus combinaciones.

Algunas partículas secas respirables contienen al menos una sal de calcio seleccionada del grupo que consiste en lactato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio y cloruro de calcio, y también contienen cloruro de sodio. Otras partículas secas respirables contienen al menos una sal de calcio seleccionada del grupo que consiste en lactato de calcio, citrato de calcio y sulfato de calcio, y también contienen una sal de sodio, por ejemplo, cloruro de sodio. Otras partículas secas respirables o polvos secos contienen carbonato de calcio. En determinadas modalidades, el carbonato de calcio se puede mezclar con otros componentes en un polvo, o se puede secar por pulverización como una suspensión con otros componentes.

El citrato de calcio, el sulfato de calcio y el lactato de calcio poseen suficiente solubilidad en agua para permitir su procesamiento en polvos secos respirables mediante secado por pulverización y para facilitar su disolución al depositarse en los pulmones, pero poseen una higroscopicidad lo suficientemente baja como para permitir la producción de polvos secos con cargas elevadas de sales de calcio que son relativamente estables físicamente tras la exposición a humedad normal y elevada. El citrato de calcio, el sulfato de calcio y el lactato de calcio también tienen un calor de solución significativamente menor que el cloruro de calcio, lo que es beneficioso para el suministro en las vías respiratorias, y los iones de citrato, sulfato y lactato son seguros y aceptables para su inclusión en composiciones farmacéuticas.

En consecuencia, además de cualquier combinación de las características y propiedades descritas en la presente descripción, las partículas secas respirables de la invención pueden contener un contenido total de sal (por ejemplo, de sales catiónicas monovalentes y divalentes) de al menos aproximadamente 51 % en peso de las partículas secas respirables. Por ejemplo, las partículas secas respirables de la invención pueden incluir una o más de las sales en una cantidad total de al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 91 %, al menos aproximadamente 92 % o al menos aproximadamente 95 % en peso de las partículas secas respirables, siempre y cuando el catión de metal divalente esté presente en menos del 3 % en peso de partícula seca respirable.

En otra modalidad, las partículas secas respirables de la invención pueden contener un contenido total de sal (por ejemplo, de sales catiónicas monovalentes y/o divalentes) de menos de aproximadamente 51 % en peso de las partículas secas respirables. Por ejemplo, las partículas secas respirables de la invención pueden incluir una o más de las sales en una cantidad total de menos de aproximadamente 45 %, menos de aproximadamente 40 %, menos de aproximadamente 35 %, menos de aproximadamente 30 %, menos de aproximadamente 25 %, menos de aproximadamente 20 %, menos de aproximadamente 15 %, menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 9 %, menos de aproximadamente 8 %, menos de aproximadamente 5 % o menos de aproximadamente 3 % en peso de las partículas secas respirables, siempre y cuando el catión metálico divalente esté presente en menos del 3 % en peso de partículas secas respirables.

Alternativamente o además, las partículas secas respirables de la invención contienen una sal catiónica de metal divalente y una sal catiónica monovalente, donde el ion magnesio, como componente de una o más sales, está presente en una cantidad de 0,1 a 2,9 % en peso de la partícula seca, y la relación en peso de catión divalente a catión monovalente es aproximadamente 50:1 (es decir, aproximadamente 50 a aproximadamente 1) a aproximadamente 0,1: 1 (es decir, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1). La relación en peso de catión de metal divalente a catión monovalente se basa en la cantidad de catión de metal divalente y catión monovalente que están contenidos en la sal de catión de metal divalente y las sales monovalentes, respectivamente, que están contenidas en la partícula seca. En ejemplos particulares, la relación en peso de catión de metal divalente a catión monovalente es aproximadamente 0,2:1, aproximadamente 0,3:1, aproximadamente 0,4:1, aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 0,6:1, aproximadamente 0,7:1, aproximadamente 0,8:1, aproximadamente 0,86:1, aproximadamente 0,92:1, aproximadamente 1:1; aproximadamente 1,3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 45:1, o aproximadamente 50:1, aproximadamente 20:1 a aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 15:1 a aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 10:1 a aproximadamente 0,1:1, o aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,1:1.

Además, las partículas secas respirables de la invención pueden contener una sal catiónica de metal divalente (que comprende una sal de magnesio) y una sal catiónica monovalente, en la que la sal catiónica de metal divalente y la sal catiónica monovalente contienen cloruro, lactato, citrato o sulfato como contraión, y la relación de catión de metal divalente (por ejemplo California2*, Ser2+, Mg2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+) a catión monovalente (por ejemplo Na+, Li+, K+) mol: mol es aproximadamente 50:1 (es decir, aproximadamente 50 a aproximadamente 1) a aproximadamente 0,1:1 (es decir, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1), siempre y cuando el ion magnesio esté presente en una cantidad de 0,1 a 2,9 % en peso de partícula seca respirable.

La relación molar de catión de metal divalente a catión monovalente se basa en la cantidad de catión de metal divalente y catión monovalente que están contenidos en la sal de catión de metal divalente y la sal de catión monovalente, respectivamente, que están contenidos en la partícula seca. Preferentemente, el catión de metal divalente, como componente de una o más sales de catión de metal divalente, está presente en una cantidad inferior al 3 % en peso de la partícula seca respirable. En ejemplos particulares, el catión de metal divalente y el catión monovalente están presentes en las partículas secas respirables en una relación molar de aproximadamente 8,0:1, aproximadamente 7,5:1, aproximadamente 7,0:1, aproximadamente 6,5:1, aproximadamente 6,0:1, aproximadamente 5,5:1, aproximadamente 5,0:1, aproximadamente 4,5:1, aproximadamente 4,0:1, aproximadamente 3,5:1, aproximadamente 3,0:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2,0:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1,0:1, aproximadamente 0,77:1, aproximadamente 0,65:1, aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 0,45:1, aproximadamente 0,35:1, aproximadamente 0,25:1 o aproximadamente 0,2:1, aproximadamente 8,0:1 a aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 7,0:1 aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 6,0:1 a aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 5,0:1 aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 4,0:1 a aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 3,0:1 aproximadamente 0,55:1, aproximadamente 2,0:1 a aproximadamente 0,55:1, o de aproximadamente 1,0:1 aproximadamente 0,55: 1 Alternativamente, la relación de catión de metal divalente a catión monovalente es de aproximadamente 8,0:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 7,0:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 6,0:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 5,0:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 4,0:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 4,0:1 a aproximadamente 2,0:1, aproximadamente 3,9:1 a aproximadamente 1:1, o aproximadamente 3,9:1 a aproximadamente 2,0:1. En un aspecto preferido, la relación de catión de metal divalente a catión de metal monovalente es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2:1 o de 3,9:1 a aproximadamente 2:1.

Preferentemente, la relación de catión de metal divalente (por ejemplo, Ca2+, Ser2+, Mg2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+) a catión monovalente (por ejemplo, Na+, Li+, K+) mol: mol es aproximadamente 16,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,0, aproximadamente 16,0:1,0 a aproximadamente 2,0:1,0, aproximadamente 8,0:1,0 a aproximadamente 1,0:1,0, aproximadamente 4,0:1.0 a aproximadamente 1.0:1.0, aproximadamente 4:0:1.0 a aproximadamente 2.0:1.0. Con mayor preferencia, el catión metálico divalente y el catión monovalente están presentes en las partículas secas respirables en una relación molar de aproximadamente 8,0:1,0 a aproximadamente 2,0:1,0 o aproximadamente 4,0:1,0 a aproximadamente 2,0:1,0. Con la máxima preferencia, el catión de metal divalente es Ca2+ y el catión monovalente es Na+.

Si se desea, las partículas secas respirables descritas en la presente descripción pueden incluir un excipiente fisiológica o farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un excipiente farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera de los carbohidratos, alcoholes de azúcar y aminoácidos estándar que se saben en la técnica que son excipientes útiles para la terapia de inhalación, ya sea solo o en cualquier combinación deseada. Estos excipientes son generalmente partículas de flujo relativamente libre, no se espesan ni se polimerizan al entrar en contacto con el agua, son toxicológicamente inocuos cuando se inhalan como un polvo disperso y no interactúan significativamente con el agente activo de una manera que afecte adversamente la acción fisiológica deseada.

Otros excipientes adecuados pueden incluir, por ejemplo, azúcares (por ejemplo, lactosa, trehalosa, maltodextrina), dipalmitoilfosfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS).), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, polioxietilen-9-lauril éter, ácidos grasos tensoactivos superficiales, trioleato de sorbitán (Span 85), glucocolato, surfactina, poloxómeros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos, azúcares alquilados, fosfato de sodio, maltodextrina, albúmina de suero humano (por ejemplo recombinante albúmina de suero humano), polímeros biodegradables (por ejemplo, PLGA), dextrano, dextrina, ácido cítrico, citrato de sodio y similares.

Los excipientes de carbohidratos que son útiles con respecto a esto incluyen los mono y polisacáridos. Los monosacáridos representativos incluyen excipientes de carbohidratos tales como dextrosa (anhidra y monohidrato; también denominada glucosa y glucosa monohidrato), galactosa, manitol, D-manosa, sorbosa y similares. Los disacáridos representativos incluyen lactosa, maltosa, sacarosa, trehalosa y similares. Los trisacáridos representativos incluyen rafinosa y similares. Otros excipientes de carbohidratos incluyen maltodextrina y ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-betaciclodextrina que se puede usar en dependencia de se desee. Los alcoholes de azúcar representativos incluyen manitol, sorbitol y similares.

Los excipientes de aminoácidos adecuados incluyen cualquiera de los aminoácidos naturales que forman un polvo en dependencia de las técnicas de procesamiento farmacéutico estándar e incluyen los aminoácidos no polares (hidrófobos) y los aminoácidos polares (no cargados, cargados positivamente y cargados negativamente), tales aminoácidos son de grado farmacéutico y generalmente se consideran seguros (GRAS) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos Los ejemplos representativos de aminoácidos no polares incluyen alanina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptófano y valina. Los ejemplos representativos de aminoácidos polares no cargados incluyen cistina, glicina, glutamina, serina, treonina y tirosina. Los ejemplos representativos de aminoácidos polares cargados positivamente incluyen arginina, histidina y lisina. Ejemplos de amino ácidos cargados negativamente (ácidos) incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Estos aminoácidos están generalmente disponibles de fuentes comerciales que proporcionan productos de calidad farmacéutica tales como Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis. O Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.

Preferentemente, los excipientes se eligen entre uno o más de los siguientes; azúcares (por ejemplo, lactosa, trehalosa), polisacárido (por ejemplo, dextrina, maltodextrina, dextrano, rafinosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, xilitol, sorbitol) y aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, leucina, isoleucina). Con mayor preferencia, los excipientes se eligen entre uno o más de los siguientes: leucina, manitol y maltodextrina. El excipiente no es un fosfolípido, por ejemplo, dipalmitoilfosfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC). En otro aspecto de la invención, el excipiente no es un ácido carboxilato o su forma de sal, por ejemplo, ácido cítrico o citrato de sodio.

Los excipientes de aminoácidos preferidos, tales como el aminoácido hidrófobo leucina, pueden estar presentes en las partículas secas de la invención en una cantidad de aproximadamente 99 % o menos en peso de partículas secas respirables. Por ejemplo, las partículas secas respirables de la invención pueden contener el aminoácido leucina en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso, 5 % a aproximadamente

30 % en peso, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente

15% a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en peso aproximadamente 11 % a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente

99 % en peso, aproximadamente 60 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente

51 % a aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente 80 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 70 % a aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 45 % o menos en peso, aproximadamente 40 % o menos en peso, aproximadamente 35 % o menos en peso, aproximadamente 30 % o menos en peso, aproximadamente 25 % o menos en peso, aproximadamente 20 % o menos en peso, aproximadamente ut 18 % o menos en peso, aproximadamente 16 % o menos en peso, aproximadamente 15 % o menos en peso, aproximadamente 14 % o menos en peso, aproximadamente 13 % o menos en peso, aproximadamente 12 % o menos en peso, aproximadamente 11 % o menos en peso, aproximadamente 10 % o menos en peso, aproximadamente 9 % o menos en peso, aproximadamente 8 % o menos en peso, aproximadamente 7 % o menos en peso, aproximadamente 6 % o menos en peso, aproximadamente 5 % o menos en peso, aproximadamente 4 % o menos en peso, aproximadamente 3 % o menos en peso, aproximadamente 2 % o menos en peso, o aproximadamente 1 % o menos en peso.

Los excipientes de carbohidratos preferidos, tales como maltodextrina y manitol, pueden estar presentes en las partículas secas de la invención en una cantidad de aproximadamente 99 % o menos en peso de partículas secas respirables. Por ejemplo, las partículas secas respirables de la invención pueden contener maltodextrina en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso, 5 % a aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 15 % a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 30 % a aproximadamente

50 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 11 % a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente

20 % a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 60 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente 80 % en peso, aproximadamente 51 % a aproximadamente

70 % en peso, aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 45 % o menos en peso, aproximadamente 40 % o menos en peso, aproximadamente 35 % o menos en peso, aproximadamente 30 % o menos en peso, aproximadamente 25 % o menos en peso, aproximadamente 20 % o menos en peso ocho, aproximadamente el 18 % o menos en peso, aproximadamente el 16 % o menos en peso, aproximadamente el 15 % o menos en peso, aproximadamente el 14 %

0 menos en peso, aproximadamente el 13 % o menos en peso, aproximadamente el 12 % o menos en peso, aproximadamente 11 % o menos en peso, aproximadamente 10 % o menos en peso, aproximadamente 9 % o menos en peso, aproximadamente 8 % o menos en peso, aproximadamente 7 % o menos en peso, aproximadamente 6 % o menos en peso, aproximadamente 5 % o menos en peso, aproximadamente 4 % o menos en peso, aproximadamente 3 % o menos en peso, aproximadamente 2 % o menos en peso, o aproximadamente

1 % o menos en peso.

En algunos aspectos preferidos, las partículas secas contienen un excipiente seleccionado entre leucina, maltodextrina, manitol y cualquiera de sus combinaciones. En modalidades particulares, el excipiente es leucina, maltodextrina o manitol.

Las partículas secas o polvos secos descritos en la presente descripción incluyen uno o más agentes activos, tales como agentes mucoactivos o mucolíticos, tensoactivos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, supresores de la tos, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas, o terapias que son útiles para el mantenimiento crónico de la fibrosis quística (FQ). Los agentes activos preferidos incluyen, entre otros, LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona), LAMA (por ejemplo, tiotropio), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), tobramicina), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos), hormonas (por ejemplo, insulina), citocinas, factores de crecimiento y sus combinaciones. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes activos adicionales preferidos son beta agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones.

En algunas modalidades, las partículas secas o los polvos secos descritos en la presente descripción pueden contener un agente que rompe y/o dispersa las biopelículas. Los ejemplos adecuados de agentes para promover la ruptura y/o dispersión de biopelículas incluyen estereoisómeros de aminoácidos específicos, por ejemplo, D-leucina, D-metionina, D-tirosina, D-triptófano y similares. (Kolodkin-Gal, I., D. Romero y otros "D-amino acids trigger biofilm disassembly". Science 328 (5978): 627-629.) Por ejemplo, toda o una porción de la leucina en los polvos secos descritos en la presente descripción que contienen leucina puede ser D-leucina.

Ejemplos de agentes mucoactivos o mucolíticos adecuados incluyen mucinas MUC5AC y MUC5B, DNasa, N-acetilcisteína (NAC), cisteína, nacistelina, dornasa alfa, gelsolina, heparina, sulfato de heparina, agonistas de P2Y2 (por ejemplo, UTP, INS365), nedocromil de sodio, hipertónico solución salina y manitol.

Los tensoactivos adecuados incluyen L-alfa-fosfatidilcolina dipalmitoilo ("DPPC"), difosfatidil glicerol (DPPG), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-Distearoil-snglicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, polioxietilen-9-lauril éter, tensoactivo graso, ácidos, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, poloxómeros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos y azúcares alquilados.

Si se desea, las partículas secas o los polvos secos descritos en la presente descripción pueden contener un antibiótico. El antibiótico puede ser adecuado para tratar cualquier infección bacteriana deseada. Se pueden usar partículas secas o polvos secos que contienen un antibiótico para reducir la propagación de la infección, ya sea dentro de un paciente o de un paciente a otro. Por ejemplo, las partículas secas o los polvos secos para el tratamiento de la neumonía bacteriana o VAT, pueden comprender además un antibiótico, como un macrólido (por ejemplo, azitromicina, claritromicina y eritromicina), una tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, tigeciclina), una fluoroquinolona (por ejemplo, gemifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y mocifloxacina), una cefalosporina (por ejemplo ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima), una penicilina (por ejemplo amoxicilina, amoxicilina con clavulanato, ampicilina, piperacilina (p-lactato) opcionalmente con inhibidor de ticarsa por ejemplo sulbactam, tazobactam y ácido clavulánico), como ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactam y ticarcilina con clavulanato, un aminoglucósido (por ejemplo amikacina, arbekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, toodreptomicina, toodreptimicina, apramicina), un penem o carbapenem (por ejemplo doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem), un monobactam (por ejemplo aztreonam), una oxazolidinona (por ejemplo linezolid), vancomicina, glicopéptido e antibióticos (por ejemplo, telavancina), antibióticos de tuberculosis-micobacterias y similares.

Si se desea, las partículas secas o los polvos secos descritos en la presente descripción pueden contener un agente para tratar infecciones por micobacterias, como Mycobacterium tuberculosis. Los agentes adecuados para el tratamiento de infecciones por micobacterias (por ejemplo, M. tuberculosis) incluyen un aminoglucósido (por ejemplo, capreomicina, kanamicina, estreptomicina), una fluoroquinolona (por ejemplo, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina), isocianida y análogos de isocianidida (por ejemplo, etionamida), aminosalicilato, cicloserina, diarilquinolina, etambutol, pirazinamida, protionamida, rifampicina y similares.

Si se desea, las partículas secas o los polvos secos descritos en la presente descripción pueden contener un agente antivírico adecuado, como oseltamivir, zanamavir, amantidina, rimantadina, ribavirina, ganciclovir, valganciclovir, foscavir, Cytogam® (inmunoglobulina de citomegalovirus), pleconaril, rupintrivir, palivizumabivir, motavizumab, citarabina, docosanol, denotivir, cidofovir y aciclovir. Las partículas secas o los polvos secos pueden contener un agente anti-influenza adecuado, como zanamivir, oseltamivir, amantadina o rimantadina.

Los antihistamínicos adecuados incluyen clemastina, asalastina, loratadina, fexofenadina y similares.

Los supresores de la tos adecuados incluyen benzonatato, benproperina, clobutinal, difenhidramina, dextrometorfano, dibunato, fedrilato, glaucina, oxalamina, piperidiona, opiáceos tales como codeína y similares. Los broncodilatadores adecuados incluyen agonistas beta2 de acción corta, agonistas beta2 de acción prolongada (LABA), anagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA), combinaciones de LABA y LAMA, metilxantinas, agentes anticolinérgicos de acción corta (también pueden denominarse antimuscarínicos), broncodilatadores de acción prolongada y similares.

Agonistas beta 2 adecuados de acción corta incluyen albuterol, epinefrina, pirbuterol, levalbuterol, metaproteronol, maxair y similares.

Ejemplos de formulaciones de sulfato de albuterol (también llamado salbutamol) incluyen Inspiryl (AstraZeneca Plc), Salbutamol SANDOZ (Sanofi-Aventis), Asmasal clickhaler (Vectura Group Plc.), Ventolin® (GlaxoSmithKline Plc), salbutamol GLAND (GlaxoSmithKline Plc), Airomir® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), ProAir HFA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), Salamol (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), Ipramol (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), sulfato de albuterol TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y similares. Los ejemplos de epinefrina incluyen Epinephine Mist KING (King Pharmaceuticals, Inc.) y similares. Los ejemplos de pirbuterol como acetato de pirbuterol incluyen Maxair® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.) y similares. Ejemplos de levalbuterol incluyen Xopenex® (Sepracor), y similares. Ejemplos de formulaciones de metaproteronol como sulfato de metaproteronol incluyen Alupent® (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares.

Los LABA adecuados incluyen salmeterol, formoterol e isómeros (por ejemplo, arformoterol), clenbuterol, tulobuterol, vilanterol (Revolair ™), indacaterol, carmoterol, isoproterenol, procaterol, bambuterol, milveterol, olodaterol y similares.

Ejemplos de formulaciones de salmeterol incluyen xinafoato de salmeterol como Serevent® (GlaxoSmithKline Plc), salmeterol como Inaspir (Laboratorios Almirall, SA), Advair® HFA (GlaxoSmithKline PLC), Advair Diskus® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), Plusvent (Laboratorios Almirall, SA), VR315 (Novartis, Vectura Group PLC) y similares. Ejemplos de formoterol e isómeros (por ejemplo, Arformoterol) incluyen Foster (Chiesi Farmaceutici SpA), Atimos (Chiesi Farmaceutici SpA, Nycomed International Management), Flutiform® (Abbott Laboratories, SkyePharma PlC), MFF258 (Novartis a G), Formoterol clickhaler (Vectura Group PlC), Formoterol HFA (SkyePharma PLC), Oxis® (Astrazeneca PLC), Oxis pMDI (Astrazeneca), Foradil® Aerolizer (Novartis, Schering-Plough Corp, Merck), Foradil® Certihaler (Novartis, SkyePharma PLC), Symbicort® (AstraZeneca), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH), MFF258 (Merck & Co Inc, Novartis AG), Alvesco® Combo (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc), furoato de mometasona (Schering-Plough Corp) y similares. Ejemplos de clenbuterol incluyen Ventipulmin® (Boehringer Ingelheim) y similares. Los ejemplos de tulobuterol incluyen Hokunalin Tape (Abbott Japan Co., Ltd., Maruho Co., Ltd.) y similares. Los ejemplos de vilanterol incluyen Revolair ™ (GlaxoSmithKline PLC), GSK64244 (GlaxoSmithKline PLC) y similares. Los ejemplos de indacaterol incluyen QAB149 (Novartis AG, SkyePharma PLC), QMF149 (Merck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de carmoterol incluyen CHF4226 (Chiese Farmaceutici SpA, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), CHF5188 (Chiesi Farmaceutici SpA) y similares. Los ejemplos de sulfato de isoproterenol incluyen Aludrin (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares. Los ejemplos de procaterol incluyen Meptin clickhaler (Vectura Group PLC) y similares. Los ejemplos de bambuterol incluyen Bambec (AstraZeneca PLC) y similares. Los ejemplos de milveterol incluyen GSK159797C (GlaxoSmithKline PLC), TD3327 (Theravance Inc) y similares. Los ejemplos de olodaterol incluyen BI1744CL (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares.

Los ejemplos de LAMA incluyen tiotroprio (Spiriva), cloruro de trospio, glicopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares. Ejemplos de formulaciones de tiotroprio incluyen Spiriva® (Boehringer-Ingleheim, Pfizer) y similares. Ejemplos de glicopirrolato incluyen Robinul® (Wyeth-Ayerst), Robinul® Forte (Wyeth-Ayerst), NVA237 (Novartis) y similares. Ejemplos de aclidinio incluyen Eklira® (Forest Labaoratories, Almirall), y similares.

Ejemplos de combinaciones de LABA y LAMA incluyen indacaterol con glicopirrolato, formoterol con glicopirrolato, indacaterol con tiotropio, olodaterol y tiotropio, vilanterol con un LAMA y similares. Los ejemplos de combinaciones de formoterol con glicopirrolato incluyen PT003 (Pearl Therapeutics) y similares. Los ejemplos de combinaciones de olodaterol con tiotropio incluyen BI1744 con Spirva (Boehringer Ingelheim) y similares. Ejemplos de combinaciones de vilanterol con un LAMA incluyen GSK573719 con GSK642444 (GlaxoSmithKline PLC) y similares.

Los ejemplos de combinaciones de indacaterol con glicopirrolato incluyen QVA149A (Novartis) y similares.

Los ejemplos de metilxantina incluyen aminofilina, efedrina, teofilina, oxtrifilina y similares.

Los ejemplos de formulaciones de aminofilina incluyen Aminofilina BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares. Ejemplos de efedrina incluyen Bronkaid® (Bayer AG), Broncolato (Sanofi-Aventis), Primatene® (Wyeth), Tedral SA®, Marax (Pfizer Inc) y similares. Los ejemplos de teofilina incluyen Euphyllin (Nycomed International Management GmbH), Theodur (Pfizer Inc, Teva Pharmacetuical Industries Ltd) y similares. Los ejemplos de oxtrifilina incluyen Choledyl SA (Pfizer Inc) y similares.

Los ejemplos de agentes anticolinérgicos de acción corta incluyen bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. Ejemplos de formulaciones de bromuro de ipratropio incluyen Atrovent®/Apovent/Inpratropio (Boehringer Ingelheim GmbH), Ipramol (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y similares. Los ejemplos de bromuro de oxitropio incluyen Oxivent (Boehringer Ingelheim GmbH) y similares.

Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen inhibidores de leucotrienos, inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), otros agentes antiinflamatorios y similares.

Los inhibidores de leucotrienos adecuados incluyen formulaciones de montelukast (inhibidores de cistinil leucotrienos), masilukast, zafirleukast (inhibidores de los receptores de leucotrienos D4 y E4), pranlukast, zileuton (inhibidores de 5-lipoxigenasa) y similares.

Ejemplos de montelukast (inhibidor de cistinil leucotrienos) incluyen Singulair® (Merck & Co Inc), loratadina, montelukast de sodio SCHERING (Schering-Plough Corp), MK0476C (Merck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de masilukast incluyen MCC847 (AstraZeneca PLC) y similares. Ejemplos de zafirlukast (inhibidor de los receptores de leucotrienos D4 y E4) incluyen Accolate® (AstraZeneca PLC) y similares. Los ejemplos de pranlukast incluyen Azlaire (Schering-Plough Corp). Ejemplos de zileuton (5-LO) incluyen Zyflo® (Laboratorios Abbott), Zyflo CR® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), Zileuton ABBOTT LABS (Abbott Laboratories) y similares. Los inhibidores de PDE4 adecuados incluyen cilomilast, roflumilast, oglemilast, tofimilast y similares.

Los ejemplos de formulaciones de cilomilast incluyen Ariflo (GlaxoSmithKline PLC) y similares. Ejemplos de roflumilast incluyen Daxas® (Nycomed International Management GmbH, Pfizer Inc), APTA2217 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) y similares. Los ejemplos de oglemilast incluyen GRC3886 (Forest Laboratories Inc) y similares. Los ejemplos de tofimilast incluyen Tofimilast PFIZER INC (Pfizer Inc) y similares.

Otros agentes antiinflamatorios incluyen omalizumab (inmunoglobulina anti-IgE Daiichi Sankyo Company, Limited), Zolair (inmunoglobulina anti-IgE, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), Solfa (antagonista de LTD4 e inhibidor de la fosfodiesterasa, Takeda Pharmaceutical Company Limited), Inhibidores de los receptores de IL-13 e IL-13 (como AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, Anrukinzumab, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 y similares), IL-4 e inhibidores del receptor de IL-4 (como Pitrakinra, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 y similares), inhibidores de IL-1 como canakinumab, antagonistas del receptor de CRTh2 como AZD1981 (antagonista del receptor de CRTh2, AstraZeneca), inhibidor de elastasa de neutrófilos como AZD9668 (inhibidor de elastasa de neutrófilos, de AstraZeneca), GW856553X Losmapimod (inhibidor de la quinasa P38, GlaxoSmithKline PLC), Arofylline LAB ALMIRALL (inhibidor de PDE-4, Laboratories Amirall, S.A.) ABT761 (Inhibidor de 5-LO, Abbott Laboratories), Zyflo® (Inhibidor de 5-LO, Abbott Laboratories), BT061 (mAb anti-CD4, Boehringer Ingelheim GmbH), Corus (lidocaína inhalada para disminuir los eosinófilos, Gilead Sciences Inc), Prograf® (Inhibidor de la activación de células T mediado por IL-2, Astellas Pharma), Bimosiamose PFIZER INC (inhibidor de selectina, Pfizer Inc), R411 (antagonista de la integrina a4 p1/a4 p7, Roche Holdings Ltd), Tilade® (inhibidor del mediador inflamatorio, Sanofi-Aventis), Orenica® (Inhibidor de la coestimulación de células T, Bristol-Myers Squibb Company), Soliris® (anti-C5, Alexion Pharmaceuticals Inc), Entorken® (Farmacija doo), Excellair® (Syk kinase siRNA, ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003 (mAb anti-GMCSF, KaloBios Pharmaceuticals), Cromolyn sodium (inhibe la liberación de mediadores de mastocitos): Cromolyn sodio BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH), Cromolyn sodio TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), Intal (Sanofi-Aventis), BI1744CL (oldaterol (antagonista de los receptores adrenérgicos p2) y tiotropio, Boehringer Ingelheim GmbH), inhibidores de NFk-B, antagonistas de CXR2, inhibidores de HLE, inhibidores de HMG-CoA reductasa y similares.

Los agentes antinflamatorios también incluyen compuestos que inhiben/disminuyen la señalización celular por moléculas inflamatorias como citocinas (por ejemplo, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18 IL-25, IFN-a, IFN-p y otros), quimiocinas CC CCL-1 - CCL28 (algunas de las cuales también se conocen como, por ejemplo, MCP-1, CCL2, RANTES), quimiocinas CXC CXCL1 - CXCL17 (algunas de que también se conocen como, por ejemplo, IL-8, MIP-2), factores de crecimiento (por ejemplo, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-p, EGF, VEGF y otros) y/o sus respectivos receptores.

Algunos ejemplos de los antagonistas/inhibidores antiinflamatorios mencionados anteriormente incluyen ABN912 (MCP-1/CCL2, Novartis AG), AMG761 (CCR4, Amgen Inc), Enbrel® (TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH (superfamilia TⁿF, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930 (superfamilia TNF, Roche Holding Ltd), SB683699/Firategrast (VLA4, GlaxoSmithKline PLC), CNT0148 (TNFa, Centenca, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); Canakinumab (IL-1p, Novartis); Israpafant MITSUBISHI (PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation); Antagonistas/inhibidores de los receptores de IL-4 e IL-4: AMG317 (Amgen Inc), BAY169996 (Bayer AG), AER-003 (Aerovance), APG-201 (Apogenix); IL-5 y antagonistas/inhibidores de los receptores de IL-5: MEDI563 (AstraZeneca P^lC, MedImmune, Inc), Bosatria® (GlaxoSmithKline PLC), Cinquil® (Ception Therapeutic), TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), Bosatria (GlaxoSmithKline PLC), Reslizumab SCHERInG (Schering-Plough Corp); MEDI528 (IL-9, AstraZeneca, MedImmune, Inc); IL-13 y antagonistas/inhibidores de los receptores de IL-13: TNX650 GENENTECH (Genentech), CAT-354 (AstraZeneca PLC, MedImmune), AMG-317 (Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105 (Merck & Co Inc), IMA-026 (Wyeth), IMA-638 Anrukinzumab (Wyeth), MILR1444A/Lebrikizumab (Genentech), QAX576 (Novartis), CNTO-607 (Centocor), MK-6105 (Merck, CSL); Il-13 e inhibidores duales de IL-4: AIR645/ISIS369645 (ISIS Altair), DOM-0910 (GlaxoSmithKline, Domantis), Pitrakinra/AER001/Aerovant ™ (Aerovance Inc), AMG-317 (Amgen) y similares.

Los esteroides adecuados incluyen corticosteroides, combinaciones de corticosteroides y LABA, combinaciones de corticosteroides y LAMA, combinaciones de corticosteroides, LABA y LAMA, y similares.

Los corticosteroides adecuados incluyen budesonida, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona y similares.

Ejemplos de formulaciones de budesonida incluyen Captisol-Enabled® Solución de budesonida para nebulización (AstraZeneca PLC), Pulmicort® (AstraZeneca p Lc ), Pulmicort® Flexhaler (AstraZeneca Plc), Pulmicort® HFA-MDI (AstraZeneca PLC), Pulmicort Respules® (AstraZeneca PLC), Inflammide (Boehringer Ingelheim GmbH), Pulmicort® HFA-MDI (SkyePharma PLC), Dosis Unitaria Budesonida ASTRAZENECA (AstraZeneca PLC), Budesonida Modulite (Chiesi Farmaceutici SpA), CHF5188 (Chiesi Farmaceutici SpA), Budesonida ABBOTT LABS (Abbott Laboratories), Budesonide Group (PLC), Budesonide Group Novartis AG), Xavin (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), Budesonide TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), Symbicort® (AstraZeneca KK, AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH) y similares.

Ejemplos de formulaciones de propionato de fluticasona incluyen Flixotide Evohaler (GlaxoSmithKline PLC), Flixotide Nebules (GlaxoSmithKline Plc), Flovent® (GlaxoSmithKline Plc), Flovent® Diskus (GlaxoSmithKline PLC), Flovent® HFA (GlaxoSmithKline PLC), Flovent® Rotadisk (GlaxoSmithKline PLC), Advair® HFA (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), Advair Diskus® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc.), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) y similares. Otras formulaciones de fluticasona incluyen fluticasona como Flusonal (Laboratorios Almirall, SA), furoato de fluticasona como GW685698 (GlaxoSmithKline PLC, Thervance Inc.), Plusvent (Laboratorios Almirall, SA), Flutiform® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) y similares.

Ejemplos de formulaciones de flunisolida incluyen Aerobid® (Forest Laboratories Inc), Aerospan® (Forest Laboratories Inc) y similares. Ejemplos de triamcinolona incluyen Triamcinolone ABBOTT LABS (Abbott Laboratories), Azmacort® (Abbott Laboratories, Sanofi-Aventis) y similares. Ejemplos de dipropionato de beclometasona incluyen Beclovent (GlaxoSmithKline PLC), QVAR® (Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd), Asmabec clickhaler (Vectura Group PLC), Beclometasona TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), Vanceril (Schering-Plough Corp), BDP Modulite (Chiesi Farmaceutici SpA), Clenil (Chiesi Farmaceutici SpA), dipropionato de beclometasona TEV^a (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y similares. Ejemplos de mometasona incluyen QAB149 Furoato de mometasona (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG), fumarato de Fomoterol, furoato de mometoasona (Schering-Plough Corp), MFF258 (Novartis AG, Merck &Co Inc), Asmanex® Twisthaler (Schering-Plough Corp) y similares. Ejemplos de cirlesonida incluyen Alvesco® (Nycomed International Management GmbH, Sepracor, Sanofi-Aventis, Tejin Pharma Limited), Alvesco® Combo (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis), Alvesco® HFA (Nycomed Intenational Management GmbH, Sepracor Inc) y similares. Los ejemplos de dexametasona incluyen DexPak® (Merck), Decadron® (Merck), Adrenocot, CPC-Cort-D, Decaject-10, Solurex y similares. Otros corticosteroides incluyen dicloacetato de etiprednol TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) y similares.

Las combinaciones de corticosteroides y LABA incluyen salmeterol con fluticasona, formoterol con budesonida, formoterol con fluticasona, formoterol con mometasona, indacaterol con mometasona y similares.

Ejemplos de salmeterol con fluticasona incluyen Plusvent (Laboratories Almirall, SA), Advair® HFA (GlaxoSmithKline PLC), Advair® Diskus (GlaxoSmithKline PLV, Theravance Inc), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) y similares. Ejemplos de formoterol con budesonida incluyen Symbicort® (AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Vectura Group PLC) y similares. Los ejemplos de vilanterol con fluticasona incluyen GSK642444 con fluticasona y similares. Ejemplos de formoterol con fluticasona incluyen Flutiform® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) y similares. Ejemplos de formoterol con mometasona incluyen Dulera® /MFF258 (Novartis AG, Merck & Co Inc) y similares. Los ejemplos de indacaterol con mometasona incluyen QAB149 Furoato de mometasona (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG) y similares. Las combinaciones de corticosteroides con LAMA incluyen fluticasona con tiotropio, budesonida con tiotropio, mometasona con tiotropio, salmeterol con tiotropio, formoterol con tiotropio, indacaterol con tiotropio, vilanterol con tiotropio y similares. Las combinaciones de corticosteroides con LAMA y LABA incluyen, por ejemplo, fluticasona con salmeterol y tiotropio.

Otras moléculas anti-asma incluyen: ARD111421 (agonista de VIP, AstraZeneca PLC), AVE0547 (antiinflamatorio, Sanofi-Aventis), AVE0675 (agonista de TLR, Pfizer, Sanofi-Aventis), AVE0950 (inhibidor de Syk, Sanofi-Aventis), AVE5883 (antagonista de NK1/NK2 -Aventis), AVE8923 (inhibidor de triptasa beta, Sanofi-Aventis), CGS21680 (agonista del receptor de adenosina A2A, Novartis AG), ATL844 (antagonista del receptor de A2B, Novartis AG), BAY443428 (inhibidor de triptasa, Bayer AG), CHF5407 (inhibidor del receptor de M3, Chiesi Farmaceutici SpA), Inhibidor de CPLA2 WYETH (inhibidor de CPLA2, Wyeth), IMA-638 (antagonista de IL-13, Wyeth), LAS100977 (LABA, Laboratorios Almirall, SA), MABA (antagonista de los receptores M3 y p2, Chiesi Farmaceutici SpA), R1671 (mAb, Roche Holding Ltd), CS003 (antagonista del receptor de neuroquinina, Daiichi Sankyo Company, Limited), DPC168 (antagonista Cc R, Bristol-Myers Squibb), E26 (anti-IgE, Genentech Inc), HAE1 (Genentech), IgE inhibidor AMGEN (Amgen Inc), AMG853 (antagonista de los receptores CRTH2 y D2, Amgen), ⁱP^l576092 (L^sAID, Sanofi-Aventis), EPI2010 (adenosina antisentido 1, Chiesi Farmaceutici SpA), CHF5480 (inhibidor de la PDE-4, Chiesi Farmaceutici SpA), KI04204 (corticosteroide, Abbott Laboratories), SVT47060 (Laboratorios Salvat, SA), VML530 (inhibidor de la síntesis de leucotrienos, Abbott35201 (M), LAS3 antagonista del receptor, Laboratorios Almirall, SA), MCC847 (antagonista del receptor D4, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), MEM1414 (inhibidor de PDE-4, Roche), TA270 (inhibidor de 5-LO, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), TAK661 (inhibidor de quimiotaxis de eosinófilos, Takeda Pharmaceutical Company Limited), TBC4746 (antagonista de VLA-4, Schering-Plough Corp), VR694 (Vectura Group PLC), PLD177 (esteroide, Vectura Group PLC), KI03219 (corticosteroide LAbA, Abbott Laboratories), AMG009 (Amgen Inc), AMG853 (antagonista del receptor D2, Amgen Inc);

AstraZeneca PLC: AZD1744 (antagonista del receptor CCR3/histamina-1, AZD1419 (agonista TLR9), inhibidor de mastocitos ASTRAZENECA, AZD3778 (antagonista CCR), DSP3025 (agonista TLR7), AZD1981 (antagonista del receptor CRTh2), AZD5985 (antagonista CRTh2), AZD8075 (antagonista CRTh2), AZD1678, AZD2098, AZD2392, AZD3825 AZD8848, AZD9215, ZD2138 (inhibidor de 5-LO), AZD3199 (LABA);

GlaxoSmithKline PLC: GW328267 (agonista del receptor de adenosina A2), GW559090 (antagonista de la integrina a4), GSK679586 (mAb), GSK597901 (agonista adrenérgico p2), AM103 (inhibidor de 5-LO), GSK256006 (inhibidor de PDE4), GW842470 (inhibidor de PDE-4), GSK870086 (antagonista de glucocorticoides), GSK159802 (LABA), GSK256066 (inhibidor de PDE-4), GSK642444 (antagonista adrenérgico p2, LABA), GSK64244 y Revolair (fluticasona/vilanterol), GSK799943 (corticosteroide), GSK573719 (antagonista de mAchR) y GSK573719;

Pfizer Inc: PF3526299, PF3893787, PF4191834 (antagonista de FLAP), PF610355 (agonista adrenérgico p2), CP664511 (inhibidor de interacción a4p1/VCAM-1), CP609643 (inhibidor de interacciones a4p1/VCAM-1), CP690550 (inhibidor de JAK3) SAR21609 (agonista de TLR9), AVE7279 (conmutador de Th1), TBC4746 (antagonista de VLA-4); R343 (inhibidor de señalización del receptor de IgE), SEP42960 (antagonista de adenosina A3);

Sanofi Aventis: MLN6095 (inhibidor de CrTH2), SAR137272 (antagonista de A3), SAR21609 (agonista de TLR9), SAR389644 (antagonista del receptor de DPI), SAR398171 (antagonista de CRTH2), SSR161421 (antagonista del receptor de adenosina A3);

Merck & Co Inc: MK0633, MK0633, MK0591 (inhibidor de 5-LO), MK886 (inhibidor de leucotrienos), BIO1211 (antagonista de VLA-4); Novartis AG: QAE397 (corticosteroide de acción prolongada), QAK423, QAN747, QAP642 (antagonista de CCR3), QAX935 (agonista de TLR9), NVA237 (LAMA).

Los expectorantes adecuados incluyen guaifenesina, guaiacolculfonato, cloruro de amonio, yoduro de potasio, tiloxapol, pentasulfuro de antimonio y similares.

Las vacunas adecuadas incluyen vacunas contra la influenza inhaladas por vía nasal y similares.

El agente activo también puede seleccionarse del grupo que consiste en agonistas del canal del potencial de receptor transitorio (TRP). En determinadas modalidades, el agonista de TRP es un agonista de la subfamilia de TRPC, TRPV, TRPM y/o TRPA1. En algunas modalidades, el agonista del canal TRP se selecciona del grupo que consiste en los antagonistas de TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC6, TRPM6 y/o TRPA1. Los agonistas del canal de TRP adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en isotiocianato de alilo (AITC), isotiocianato de benicilo (BITC), isotiocianato de fenilo, isotiocianato de isopropilo, isotiocianato de metilo, disulfuro de dialilo, acroleína (2-propenal), disulfiram (Antabuse®) ácido farnesil tiosalicílico (FTS), ácido farnesil tioacético (FTA), clodantoína (Sporostacin®, fungicida tópico), (15-d-PGJ2), ácido 5,8,11,14 eicosatetrainoico (ETYA), dibenzoazepina, ácido mefenámico, fluribiprofeno, keoprofeno, diclofenaco, indometacina, alquino SC (SCA), pentenal, alquino de aceite de mostaza (MOA), yodoacetamina, alquino de yodoacetama, (2-aminoetil) metanotiosulfonato (MTSEA), 4-hidroxi-2-noneal (HNE), 4-hidroxi xexenal (HHE), 2-clorobenzalmalononitrilo, N-cloro tosilamida (cloramina-T), formaldehído, isoflurano, isovelleral, peróxido de hidrógeno, URB597, tiosulfinato, alicina (un tiosulfinato específico), ácido flufenámico, ácido niflúmico, carvacrolúmico, gingerol, icilina, salicilato de metilo, ácido araquidónico, cinamaldehído, super sinnemaldehído, tetrahidrocannabinol (THC o A9-THC), cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), ácido THC (THC-A), ácido CBD (CBD-A), Compuesto 1 (AMG5445), 4-met¡l-A/-[2,2,2-tricloro-1-(4-clorofen¡lsulfan¡l)et¡l]benzam¡da, W-[2,2,2-tricloro-1-(4-clorofenilsulfanil)etil]acetamida, AMG9^o9^o, AMG5445, 1 -oleoil-2-acetil-sn-glicerol (OAG), carbacol, diacilglicerol (DAG), 1,2-didecanoilglicerol, flufenamato/ácido flufenámico, niflumato/ácido niflúmico, hiperforina, borato de 2-aminoetoxidifenilo (2-APB), anhídrido difenilborínico (DPBA), delta-9-tetrahidrocannabinol (a 9-THC o THC), cannabiniol (CBN), 2-APB, 0-1821, 11-hidroxi-A9-tetrahidrocannabinol, nabilona, CP55940, HU-210, HU-211/dexanabinol, HU-331, HU-308, JWH-015, WIN55,212-2, 2-araquidonoilglicerol (2-AG), Arvil, PEA, AM404, 0-1918, JWH-133, incensol, acetato de incensol, mentol, eugenol, dihidrocarveol, carveol, timol, vainillina, etil vainillina, cinamaldehído, borato de 2 aminoetoxidifenilo (2-APB), difenilamina (DPA), anhídrido difenilborínico (DPBA), alcanfor, (+)-borneol, (-)-isopinocanfeol, (-)-fenchona, (-)-trans-pinocarveol, isoborneol, (+)-alcanforquinona, (-)-a-tuyona, óxido de a-pineno, 1,8-cineol/eucaliptol, 6-buti-mcresol, carvacrol, p-silenol, kreosol, propofol, p-cimeno, (-)-isoppulegol, (-)-carvona, (+)-dihidrocarvona, (-)-mentona, (+)-linalool, geraniol, 1-isopropil-4-metilbiciclo[3.1.0]hexano-4-ol, 4aPDD, GSK1016790A, 5'6'Epoxieicosatrienoico (5'6'-EET), 8'9'Epoxieicosatrienoico (8'9'-EET), APP44-1, RN1747, Formulación Ib WO200602909, Formulación IIb WO200602909, Formulación IIc WO200602929, Formulación IId WO200602929, Formulación IIIb WO200602929, Formulación IIIc WO200602929, ácido araquidónico (AA), 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA)/forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), bisandrografalida (BAA), incensol, acetato de incensol, Compuesto IX WO2010015965, Compuesto X WO2010015965, Compuesto XI WO2010015965, Compuesto XII WO2010015965, WO2009004071, WO2006038070, WO2008065666, Fórmula VII WO2010015965, Fórmula IV WO2010015965, dibenzoazepina, dibenzooxazepina, Fórmula I WO2009071631, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-oxohexahidro-1Hazepin-4-il}amino)carbonil]-3-metilbutil}-1-benzotiofen-2-carboxamida, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-oxohexahidro-1H-azepin-4-il}amino)carbonil]-3-metilbutil}-1-benzotiofen-2-carboxamida, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-cianofenil)sulfonil]-3-oxohexahidro-1H-azepin-4-il}amino)carbonil]-3-metilbutil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-cianofenil)sulfonil]hexahidro-1H-azepin-4-il}amino)carbonil]-3-metilbutil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida.

Las macromoléculas adecuadas incluyen proteínas y péptidos grandes, polisacáridos y oligosacáridos, moléculas de ácido nucleico de ADN y ARN y sus análogos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico. Las proteínas pueden incluir factores de crecimiento, hormonas, citocinas (por ejemplo, quimiocinas) y anticuerpos. Como se usa en la presente descripción, los anticuerpos pueden incluir: todos los tipos de inmunoglobulinas, por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, etc., de cualquier fuente, por ejemplo, humano, roedor, conejo, vaca, oveja, cerdo, perro, otros mamíferos, pollo, otras aves, especies de animales acuáticos, etc., anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos monocatenarios (incluidos IgNAR (anticuerpos monocatenarios derivados de tiburones)), anticuerpos quiméricos, anticuerpos bifuncionales/biespecíficos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos y complementarios región determinante (CDR)- anticuerpos injertados, que son específicos para la proteína diana o fragmentos de la misma, y también incluyen fragmentos de anticuerpos, que incluyen Fab, Fab', F(ab')2, scFv, Fv, camelcuerpos, microanticuerpos, nanocuerpos y inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP). Las moléculas de ácido nucleico incluyen ADN, por ejemplo, genes codificantes o fragmentos de genes, o ARN, incluido ARNm, moléculas antisentido, como ARN antisentido, moléculas de ARN involucradas en la interferencia de ARN (ARNi), como microARN (miARN), ARN pequeño de interferencia (ARNip)) y ARN en horquilla pequeña (ARNhc), ribozimas u otras moléculas capaces de inhibir la transcripción y/o traducción. Las macromoléculas preferidas tienen un peso molecular de al menos 800 Da, al menos 3000 Da o al menos 5000 Da.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende un anticuerpo terapéutico. En algunas modalidades preferidas, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En determinadas modalidades preferidas, el anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo bifuncional/biespecífico, un anticuerpo humanizado o una combinación de los mismos. En modalidades preferidas, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en: anticuerpos monoclonales, por ejemplo, Abciximab (ReoPro®, quimérico), adalimumab (Humira®, humano), alemtuzumab (Campath®, humanizado), Basiliximab (Simulect®, quimérico), Belimumab (Benlysta®, humano), Bevacizumab (Avastin®, humanizado), Brentuximab vedotin (Adcetris®, quimérico), Canakinumab (Ilaris®, humano), cetuximab (Erbitux®, quimérico), Certolizumab pegol (Cimzia®, humanizado), Daclizumab (Zenapax®, humanizado), Denosumab (Prolia®, Xgeva®, humano), Eculizumab (Soliris®, humanizado), Efalizumab (Raptiva®, humanizado), Gemtuzumab (Mylotarg®, humanizado), Golimumab (Simponi®, humano), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®, murino), Infliximab (Remicade®, quimérico), ipilimumab (MDX-101) (Yervoy®, humano), Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, murino), Natalizumab (Tysabri®, humanizado), Ofatumumab (Arzerra®, humano), omalizumab (Xolair®, humanizado), Palivizumab (Synagis®, humanizado), Panitumumab (Vectibix®, humano), Ranibizumab (Lucentis®, humanizado), Rituximab (Rituxan®, Mabthera®, quimérico), Tocilizumab (o Atlizumab) (Actemra® y RoActemra®, humanizado), Tositumomab (Bexxar®, murino), trastuzumab (Herceptin®, humanizado) y anticuerpos biespecíficos, por ejemplo, catumaxomab (Removab®, anticuerpo monoclonal híbrido rata-ratón).

Los agentes activos de macromoléculas seleccionados para aplicaciones sistémicas incluyen, entre otros: Ventavis® (Iloprost), Calcitonina, Eritropoyetina (EPO), Factor IX, Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), Colonia de macrófagos de granulocitos, Factor estimulante (GM-CSF), Hormona de crecimiento, Insulina, TGF-beta, Interferón alfa, Interferón beta, interferón gamma, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), hormona estimulante del folículo (FSH), factor neurotrófico ciliar, factor liberador de hormona de crecimiento (GRF), factor de crecimiento similar a la insulina, insulinotropina, antagonista del receptor de interleucina-1, interleucina-3, Interleucina-4, interleucina-6, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), timosina alfa 1, inhibidor de Ilb/IIIa, alfa-1 antitripsina, anticuerpo anti-RSV, palivizumab, motavizumab y ALN-RSV, fibrosis quística transmembrana Gen regulador (CFTR), desoxirribonuclasa (DNasa), heparina, proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-citomegalovirus (CMV), antagonista del receptor de interleucina-1 y similares, alfa-defensinas (por ejemplo, Proteínas de neutrófilos humanos (HNP): HNP1, 2, 3 y 4; defensinas humanas 5 y 6 (HD5 y HD6)), beta-defensinas (HBD1, 2, 3 y 4) o © — defensinas/retrociclinas, análogos de GLP-1 (liraglutida, exenatida, etc.), anticuerpos de dominio (dAbs), Acetato de pramlintida (Symlin), análogos de leptina, Synagis (palivizumab, MedImmune) y cisplatino. En determinadas modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende una macromolécula implicada en la señalización intra o intercelular, tal como un factor de crecimiento, una citocina, una quimiocina o una hormona. En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende una hormona. En ciertas modalidades preferidas, el mamífero es un canino.

Las terapias seleccionadas útiles para el mantenimiento crónico de la FQ incluyen antibióticos/antibióticos macrólidos, broncodilatadores, LABA inhalados y agentes para promover la eliminación de secreciones de las vías respiratorias. Los ejemplos adecuados de antibióticos/antibióticos macrólidos incluyen tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, colistina, aztreonam y similares. Otro antibiótico/macrólido ilustrativo es la levofloxacina. Ejemplos adecuados de broncodilatadores incluyen beta inhalados de acción corta2 agonistas tales como albuterol y similares. Los ejemplos adecuados de LABA inhalados incluyen salmeterol, formoterol y similares. Los ejemplos adecuados de agentes para promover la eliminación de secreciones de las vías respiratorias incluyen solución salina hipertónica de Pulmozyme (dornasa alfa, Genentech), DNasa, heparina y similares. Las terapias seleccionadas útiles para la prevención y/o el tratamiento de la FQ incluyen VX-770 (Vertex Pharmaceuticals) y amilorida.

Las terapias seleccionadas útiles para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática incluyen Metelimumab (CAT-192) (inhibidor de mAb TGF-p1, Genzyme), Aerovant ™ (AER001, pitrakinra) (Dual IL-13, antagonista de la proteína IL-4, Aerovance), Aeroderm ™ (Aerovant PEGilado, Aerovance), microARN, ARNi y similares.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende un antibiótico, como un macrólido (por ejemplo, azitromicina, claritromicina y eritromicina), una tetraciclina (por ejemplo doxiciclina, tigeciclina), una fluoroquinolona (por ejemplo gemifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y mocifloxacina), una cefalosporina (por ejemplo, ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima), una penicilina (por ejemplo, amoxicilina, amoxicilina con clavulanato, ampicilina, piperacilina y ticarcilina) opcionalmente con un inhibidor de p-lactamasa (por ejemplo, sulbactam, tazobactam y ácido clavulánico), como ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactam y ticarcilina con clavulanato, un aminoglucósido (por ejemplo, amikacina, arbekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, estreptomicina, tobramicina y apramicina), un penem o carbapenem (por ejemplo, doripenem, ertapenem, imipenem y meropenem), un monobactam (por ejemplo aztreonam), una oxazolidinona (por ejemplo linezolid), vancomicina, antibióticos glicopéptidos (por ejemplo, telavancina), antibióticos de tuberculosis-micobacterias, tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, colistina y similares. En una modalidad preferida, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende levofloxacino. En otra modalidad preferida, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende aztreonam (es decir, Cayston®) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable no comprende tobramicina. En otra modalidad, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable no comprende levofloxacino. En otra modalidad, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable no comprende Cayston®.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende un LABA, como salmeterol, formoterol e isómeros (por ejemplo, arformoterol), clenbuterol, tulobuterol, vilanterol (Revolair ™), indacaterol, carmoterol, isoproterenol, procaterol, bambuterol, milveterol, y similares. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende formoterol. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende salmeterol. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes terapéuticos adicionales preferidos son beta agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, Dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende un LAMA, tal como tiotroprio, glicopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende tiotropio.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende un corticosteroide, tal como budesonida, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona y similares. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende fluticasona.

Los agentes terapéuticos adicionales preferidos son los LABA (por ejemplo, formoterol, salmeterol), agonistas beta de acción corta (por ejemplo, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona), LAMA (por ejemplo, tiotropio), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina, tobramicina) y sus combinaciones. Cuando los polvos secos están destinados al tratamiento de la FQ, los agentes terapéuticos adicionales preferidos son beta agonistas de acción corta (por ejemplo, albuterol), antibióticos (por ejemplo, levofloxacina), desoxirribonucleasa I humana recombinante (por ejemplo, Dornasa alfa, también conocida como DNasa), bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, amilorida) y sus combinaciones.

En modalidades preferidas, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende una combinación de dos o más de los siguientes; un LABA, un LAMA y un corticosteroide. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende fluticasona y salmeterol. En una modalidad preferida adicional, el polvo seco respirable o la partícula seca respirable comprende fluticasona, salmeterol y tiotropio.

Cuando se administra un agente terapéutico adicional a un paciente con un polvo seco o partículas secas descritas en la presente descripción, el agente y el polvo seco o partículas secas se suministran para proporcionar una superposición del efecto terapéutico del agente terapéutico adicional con el suministro del polvo seco o partículas secas. Por ejemplo, se puede suministrar al paciente un LABA, como formoterol, o un agonista beta de acción corta, como albuterol, antes de suministrar un polvo seco o una partícula seca, como se describe en la presente descripción.

Propiedades de polvo seco y partículas secas

Las partículas secas de la invención son pequeñas y dispersables, y preferentemente densas (por ejemplo, agente activo denso y/o denso en masa). Las partículas secas de la invención tienen un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de 10 pm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm). Preferentemente, las partículas secas de la invención tienen un VMGD de aproximadamente 9 pm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 9 pm), aproximadamente 8 pm o menos (por ejemplo aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 8 pm), aproximadamente 7 pm o menos (por ejemplo aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 7 pm), aproximadamente 6 pm o menos (por ejemplo aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 6 pm), aproximadamente 5 pm o menos (por ejemplo menos de 5 pm, aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 5 pm), aproximadamente 4 pm o menos (por ejemplo 0,1 pm a aproximadamente 4 pm), aproximadamente 3 pm o menos (por ejemplo 0,1 pm a aproximadamente 3 pm), aproximadamente 2 pm o menos (por ejemplo 0,1 pm a aproximadamente 2 pm), aproximadamente 1 pm o menos (por ejemplo 0,1 pm a aproximadamente 1 pm), aproximadamente 1 pm a aproximadamente 6 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 4 pm, aproximadamente 1 pm a aproximadamente 3 pm, o aproximadamente 1 pm a aproximadamente 2 pm medido por HELOS/ RODOS a 1.0 bar.

Las partículas secas de la invención tienen un VMGD de aproximadamente 10 pm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm), o aproximadamente 8 pm o menos (por ejemplo, 6 pm a aproximadamente 8 pm) medido por HELOS/RODOS en 1,0 bar.

Los polvos secos respirables de la invención pueden tener propiedades de flujo deficientes, tales como propiedades de flujo en masa, por ejemplo, en dependencia de lo evaluado por la relación de Hausner, como se describe en la presente descripción. Sin embargo, sorprendentemente, los polvos son altamente dispersables. Esto es sorprendente porque se sabe que las propiedades de flujo y la dispersabilidad se ven afectadas negativamente por la aglomeración o agregación de partículas. Por lo tanto, fue inesperado que las partículas que tienen características de flujo deficientes, tales como características de flujo en masa, fueran altamente dispersables.

Generalmente, los polvos secos respirables pueden tener una relación de Hausner superior a 1,5 y puede ser 1,6 o superior, 1,7 o superior, 1,8 o superior, 1,9 o superior, 2 o superior, 2,1 o superior, 2,2 o superior, 2,3 o superior, 2,4 o superior, 2,5 o superior, 2,6 o superior o 2,7 o superior, entre 2,2 y 2,9, entre 2,2 y 2,8, entre 2,2 y 2,7, entre 2,2 y 2,6, entre 2,2 y 2,5, entre 2,3 y 2,5, entre 2,6 y 2,8, aproximadamente 2,7 o aproximadamente 2,4.

Las partículas secas de la invención son dispersables y tienen 1 bar/4 bar de menos de 1,5 (por ejemplo aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5), aproximadamente 1,4 o menos (por ejemplo aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,4), aproximadamente 1,3 o menos (por ejemplo menos de 1,3, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,3), aproximadamente 1,2 o menos (por ejemplo 1,0 a aproximadamente 1,2), aproximadamente 1,1o menos (por ejemplo 1,0 a aproximadamente 1,1 pm) o las partículas secas de la invención tienen 1 bar/4 bar y/o 0,5 bar/4 bar de aproximadamente 1,0.

Las partículas secas respirables de la invención tienen preferentemente un MMAD de aproximadamente 10 micras o menos, tal como un MMAd de 0,5 micras a aproximadamente 10 micras. Preferentemente, las partículas secas de la invención tienen un MMAD de aproximadamente 5 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 0,5 micras a aproximadamente 5 micras, preferentemente aproximadamente 1 micra a aproximadamente 5 micras), aproximadamente 4 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 4 micras), aproximadamente 3,8 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 3,8 micras), aproximadamente 3,5 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 3,5 micras), aproximadamente 3,2 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 3,2 micras), aproximadamente 3 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 3,0 micras), aproximadamente 2,8 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 2,8 micras), aproximadamente 2,2 micras o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 micra a aproximadamente 2,2 micras), aproximadamente 2,0 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 2,0 micras) o aproximadamente 1,8 micras o menos (por ejemplo aproximadamente 1 micra a aproximadamente 1,8 micras). Además, los polvos secos respirables y las partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de aproximadamente 5,6 micras de la dosis total (FPF <5,6 pm) de al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, preferentemente al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 % o al menos aproximadamente el 70 %.

Además, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de 5,0 mieras (FPF_TD <5,0 |jm) de al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 45 %, preferentemente al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 % o al menos aproximadamente 70 %. Además, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de 5,0 micras de la dosis emitida (FPF _^e D<5,0 jm ) de al menos aproximadamente el 45 %, preferentemente al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 % o al menos aproximadamente el 85 %. Además, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener un FPF de menos de aproximadamente 3,4 micras (FPF <3,4 jm ) de al menos aproximadamente el 20 %, preferentemente al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 55 %.

Por ejemplo, las partículas secas pequeñas y dispersables tienen una densidad de compactación superior a aproximadamente 0,4 g/cm.3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, o aproximadamente 0,5 g/cm3 hasta aproximadamente 0,8 g/cm3, más de aproximadamente 0,4 g/cc, más de aproximadamente 0,5 g/cc, más de aproximadamente 0,6 g/cc, más de aproximadamente 0,7 g/cc. La densidad de compactación es superior a aproximadamente 0,4 g/cc. En una modalidad preferida, la densidad de compactación es superior a aproximadamente 0,5 g/cc.

Además, los polvos secos respirables y las partículas secas de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente el 15 % en peso de la partícula seca respirable. Por ejemplo, los polvos secos respirables y las formulaciones de partículas secas de la invención tienen un contenido de agua o solvente de menos del 15 % en peso, menos del 13 % en peso, menos del 11,5 % en peso, menos del 10 % en peso, menos de un 9 % en peso, menos de un 8 % en peso, menos de un 7 % en peso, menos de un 6 % en peso, menos de un 5 % en peso, menos de un 4 % en peso, menos del 3 % en peso, menos del 2 % en peso, menos del 1 % en peso o ser anhidro. Preferentemente, las formulaciones de partículas secas de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente menor que aproximadamente 6 % y mayor que aproximadamente 1 %, menor que aproximadamente el 5.5 % y mayor que aproximadamente el 1,5 %, menor que aproximadamente el 5 % y mayor que aproximadamente el 2 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 3.5 %,aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, o aproximadamente 5 %.

Las partículas secas respirables se pueden caracterizar por el contenido cristalino y amorfo de las partículas. Las partículas secas respirables pueden comprender una mezcla de contenido amorfo y cristalino, en la que la sal catiónica de metal divalente (sal de magnesio), está sustancialmente en la fase amorfa. Si está presente una sal monovalente, por ejemplo, una sal de sodio, puede estar sustancialmente en la fase cristalina. Como se describe en la presente descripción, las partículas secas respirables pueden comprender además un excipiente, como leucina, maltodextrina o manitol, y/o un agente farmacéuticamente activo. El excipiente y el agente farmacéuticamente activo pueden ser independientemente cristalinos o amorfos o estar presentes en una combinación de estas formas. En algunas modalidades, el excipiente es amorfo o predominantemente amorfo.

Esto proporciona varias ventajas. Por ejemplo, la fase cristalina (por ejemplo, Cloruro de sodio cristalino) puede contribuir a la estabilidad de la partícula seca en estado seco y a las características de dispersabilidad, mientras que la fase amorfa (por ejemplo, agente activo amorfo y/o excipiente) puede facilitar la absorción de agua y disolución de la partícula al depositarse en las vías respiratorias. Es particularmente ventajoso cuando las sales con solubilidades acuosas relativamente altas (como el cloruro de sodio) que están presentes en las partículas secas están en un estado cristalino y cuando las sales con solubilidades acuosas relativamente bajas (como el citrato de calcio) están presentes en las partículas secas en un estado amorfo.

La fase amorfa se puede caracterizar por una alta temperatura de transición vítrea (T^g), como una T^g de al menos 90 °C, al menos 100° C, al menos 105 °C, al menos 110 °C, al menos 115 °C, 120 °C, al menos 125 °C, al menos 130 °C, al menos 135 °C, al menos 140 °C, entre 120 °C y 200 °C, entre 125 °C y 200 °C, entre 130 °C y 200 °C, entre 120 °C y 190 °C, entre 125 °C y 190 °C, entre 130 °C y 190 °C, entre 120 °C y 180 °C, entre 125 °C y 180 °C, o entre 130 °C y 180° C. Alternativamente, la fase amorfa se puede caracterizar por una T^g alta tal como al menos 80 °C o al menos 90 °C.

En algunas modalidades, las partículas secas respirables contienen una fase amorfa rica en excipiente y/o agente activo y una fase cristalina de sal monovalente (sal de sodio, sal de potasio) y la relación de fase amorfa a fase cristalina (p:p) es aproximadamente 5:95 a aproximadamente 95:5, aproximadamente a 5:95 a aproximadamente 10:90, aproximadamente a 10:90 a aproximadamente 20:80, aproximadamente 20:80 a aproximadamente 30:70, aproximadamente 30:70 a aproximadamente 40:60, aproximadamente 40:60 hasta aproximadamente 50:50; aproximadamente 50:50 a aproximadamente 60:40, aproximadamente 60:40 a aproximadamente 70:30, aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20, o aproximadamente 90:10 a aproximadamente 95:5. En otras modalidades, las partículas secas respirables contienen una fase amorfa y una fase cristalina de sal monovalente y la relación de fase amorfa a partícula en peso (p:p) es de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 95:5, aproximadamente de 5:95 a aproximadamente 10:90, aproximadamente 10:90 a aproximadamente 20:80, aproximadamente 20:80 a aproximadamente 30:70, aproximadamente 30:70 a aproximadamente 40:60, aproximadamente 40:60 a aproximadamente 50:50; aproximadamente 50:50 a aproximadamente 60:40, aproximadamente 60:40 a aproximadamente 70:30, aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20, o aproximadamente 90:10 a aproximadamente 95:5. En otras modalidades, las partículas secas respirables contienen una fase amorfa y una fase cristalina de sal monovalente y la relación de fase cristalina a partícula en peso (p:p) es de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 95:5, aproximadamente de 5:95 a aproximadamente 10:90, aproximadamente 10:90 a aproximadamente 20:80, aproximadamente 20:80 a aproximadamente 30:70, aproximadamente 30:70 a aproximadamente 40:60, aproximadamente 40:60 a aproximadamente 50:50; aproximadamente 50:50 a aproximadamente 60:40, aproximadamente 60:40 a aproximadamente 70:30, aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20, o aproximadamente 90:10 a aproximadamente 95:5.

Además de cualquiera de las características y propiedades descritas en la presente descripción, en cualquier combinación, las partículas secas respirables pueden tener un calor de solución que no sea altamente exotérmico. Preferentemente, el calor de la solución se determina mediante el uso del líquido iónico de un fluido pulmonar simulado (por ejemplo, como se describe en Moss, O.R. 1979. Simulants of lung interstitial fluid. Health Phys. 36, 447-448; o en Sun, G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 281, L807-L815) a pH 7,4 y 37 °C en un calorímetro isotérmico. Por ejemplo, las partículas secas respirables pueden tener un calor de solución que es menos exotérmico que el calor de solución de cloruro de calcio dihidratado, por ejemplo, tener un calor de solución que es mayor que aproximadamente -10 kcal/mol, mayor que aproximadamente -9 kcal/mol, mayor que aproximadamente -8 kcal/mol, mayor que aproximadamente -7 kcal/mol, mayor que aproximadamente -6 kcal/mol, mayor que aproximadamente -5 kcal/mol, mayor que aproximadamente -4 kcal/mol, mayor de aproximadamente -3 kcal/mol, mayor de aproximadamente -2 kcal/mol, mayor de aproximadamente -1 kcal/mol o de aproximadamente -10 kcal/mol a aproximadamente 10 kcal/mol. Alternativamente, un AH preferido está entre aproximadamente -9 kcal/mol y aproximadamente 9 kcal/mol, entre aproximadamente -8 kcal/mol y aproximadamente 8 kcal/mol, entre aproximadamente -7 kcal/mol y aproximadamente 7 kcal/mol, entre aproximadamente -6 kcal/mol y aproximadamente 6 kcal/mol, entre aproximadamente -5 kcal/mol y aproximadamente 5 kcal/mol, entre aproximadamente -4 kcal/mol y aproximadamente 4 kcal/mol, entre aproximadamente -3 kcal/mol y aproximadamente 3 kcal/mol, entre aproximadamente -2 kcal/mol y aproximadamente 2 kcal/mol, entre aproximadamente -1 kcal/mol y aproximadamente 1 kcal/mol, o aproximadamente 0 kcal/mol.

Las formulaciones de partículas de polvo seco de la invención se caracterizan por una alta dosis emitida (por ejemplo, CEPM de al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %) de un inhalador de polvo seco cuando se aplica una energía de inhalación total de menos de aproximadamente 2 joule o menos de aproximadamente 1 joule, o menos de aproximadamente 0,8 joule, o menos de aproximadamente 0,5 joule, o menos de aproximadamente 0,3 joule al inhalador de polvo seco. Por ejemplo, una dosis emitida de al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % CEPM de polvo seco respirable contenido en un contenedor de dosis unitaria, que contiene aproximadamente 50 mg de una formulación apropiada, en un inhalador de polvo seco pueden lograrse cuando una energía de inhalación total de menos de aproximadamente 1 joule (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,8 joule, menos de aproximadamente 0,5 joule, menos de aproximadamente 0,3 joule), se aplica al inhalador de polvo seco. Una dosis emitida de al menos aproximadamente CEPM 70 % de la Formulación I o Formulación II de polvo seco respirable contenida en un contenedor de dosis unitaria, que contiene aproximadamente 50 mg de la formulación apropiada, en un inhalador de polvo seco puede lograrse cuando se aplica al inhalador de polvo seco una energía total de inhalación de menos de aproximadamente 0,28 joule. El polvo seco puede llenar el contenedor de dosis unitaria, o el contenedor de dosis unitaria puede estar al menos un 40 % lleno, al menos un 50 % lleno, al menos un 60 % lleno, al menos un 70 % lleno, al menos un 80 % lleno o al menos 90 % lleno. El contenedor de dosis unitaria puede ser una cápsula (por ejemplo, tamaño 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 y 4, con capacidades volumétricas respectivas de 1,37 mL, 950 pl, 770 pl, 680 pl, 480 pl, 360 pl, 270 pl y 200 pl).

Se predice que las poblaciones adultas sanas podrán alcanzar energías de inhalación que van desde 2,9 joules para inhalaciones cómodas hasta 22 joules para inhalaciones máximas mediante el uso de valores de la tasa de flujo inspiratorio máximo (PIFR) medidos por Clarke y otros (Revista de Aerosol Med, 6 (2), p.99-110, 1993) para el régimen de flujo Q de dos resistencias de inhalador de 0,02 y 0,055 kPa1/2/LPM, con un volumen de inhalación de 2L basado en los documentos de orientación de la FDA para inhaladores de polvo seco y en el trabajo de Tiddens y otros (Revista de Aerosol Med, 19, (4), p.456-465, 2006) que encontraron adultos con un volumen inhalado promedio de 2,2L a través de una variedad de DPI.

Se prevé que los pacientes adultos con EPOC leve, moderada y grave puedan alcanzar energías de inhalación máximas de 5,1 a 21 joules, 5,2 a 19 joules y 2,3 a 18 joules, respectivamente. Esto se basa nuevamente en el uso de valores PIFR medidos para el régimen de flujo Q en la ecuación para la energía de inhalación. El PIFR alcanzable para cada grupo es una función de la resistencia del inhalador que se está inhalando. El trabajo de Broeders y otros (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) se utilizó para predecir el PIFR máximo y mínimo alcanzable mediante 2 inhaladores de polvo seco de resistencias de 0,021 y 0,032 kPa1/2/LPM para cada uno.

De manera similar, se prevé que los pacientes asmáticos adultos puedan alcanzar energías de inhalación máximas de 7,4 a 21 joules en dependencia de las mismas suposiciones que la población con EPOC y los datos PIFR de Broeders y otros

Los adultos y niños sanos, los pacientes con EPOC, los pacientes asmáticos de 5 años o más y los pacientes con FQ, por ejemplo, son capaces de proporcionar suficiente energía de inhalación para vaciar y dispersar las formulaciones de polvo seco de la invención.

Una ventaja de la invención es la producción de polvos que se dispersan bien a través de un amplio intervalo de tasas de flujo y son relativamente independientes de la tasa de flujo. En ciertos aspectos, las partículas secas y los polvos de la invención permiten el uso de un DPI pasivo simple para una amplia población de pacientes.

Las partículas secas respirables tienen 1 bar/4 bar de 1,5 o menos, como se describe en la presente descripción. Por ejemplo, 1 bar/4 bar o 0,5 bar/4 bar 1,5 o menos, 1,4 o menos, 1,3 o menos, 1,2 o menos, 1,1 o menos o aproximadamente 1,0. Alternativamente o, además, las partículas secas respirables tienen un MMAD de aproximadamente 5 micras o menos. Además, las partículas secas respirables pueden tener un VMGD entre aproximadamente 0,5 micras y aproximadamente 5 micras, o un VMGD entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 10 micras. Alternativamente o, además, las partículas secas respirables pueden tener un calor de solución que no sea superior a aproximadamente -10 kcal/mol (por ejemplo, entre -10 kcal/mol y 10 kcal/mol o entre -7 kcal/mol y 7 kcal/mol).

En aspectos preferidos, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables que se caracterizan por: 1. VMGD a 1 bar medido mediante el uso de un sistema HELOS/RODOS entre 0,5 micras y 10 micras, preferentemente entre 1 micra y 7 micras, entre 1 micra y 5 micras, o entre 1 micra y 3 micras;

2. 1 bar/4 bar de 1,5 o menos, preferentemente menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2 o menos de 1,1; y 3. densidad de compactación superior a 0,4 g/cm3 a aproximadamente 1,2 g/cm3, 0,5 g/cm3 a aproximadamente 1,0 g/cm3, preferentemente entre aproximadamente 0,6 g/cm3 y aproximadamente 0,9 g/cm3.

En otros aspectos preferidos, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables que se caracterizan por:

1. VMGD a 1 bar medido mediante el uso de un sistema HELOS/RODOS entre 0,5 micras y 10 micras, preferentemente entre 1 micra y 7 micras, entre 1 micra y 5 micras, o entre 1 micra y 3 micras;

2. 1 bar/4 bar de 1,5 o menos, preferentemente menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2 o menos de 1,1; y 3. MMAD entre 0,5 y 6,0, entre 1,0 y 5,0 o entre 1,0 y 3,0.

En otros aspectos preferidos, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables que se caracterizan por:

1. VMGD a 1 bar medido mediante el uso de un sistema HELOS/RODOS entre 0,5 micras y 10 micras, preferentemente entre 1 micra y 7 micras, entre 1 micra y 5 micras, o entre 1 micra y 3 micras;

2. 1 bar/4 bar de 1,5 o menos, preferentemente menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2 o menos de 1,1; y 3. FPF_TD <5,0 |jm de al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o al menos 60 %.

En otro aspecto preferido, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables que se caracterizan por: 1. VMGD a 1 bar medido mediante el uso de un sistema HELOS/RODOS entre 0,5 micras y 10 micras, preferentemente entre 1 micra y 7 micras, entre 1 micra y 5 micras, o entre 1 micra y 3 micras;

2. 1 bar/4 bar de 1,5 o menos, preferentemente menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2 o menos de 1,1; y 3. Relación de Hausner superior a 1,5, superior a 1,8 o superior a 2,1.

En otros aspectos preferidos, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables que se caracterizan por:

1. densidad de compactación superior a 0,4 g/cm3 a aproximadamente 1,2 g/cm3, 0,5 g/cm3 a aproximadamente 1,0 g/cm3, preferentemente entre aproximadamente 0,6 g/cm3 y aproximadamente 0,9 g/cm3.

2. FPF_TD <5,0 jm de al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o al menos 60 %.

3. Relación de Hausner superior a 1,5, superior a 1,8 o superior a 2,1.

Las partículas secas respirables y los polvos secos descritos en la presente descripción son adecuados para terapias de inhalación. Las partículas secas respirables se pueden fabricar con el material, la rugosidad de la superficie, el diámetro, las propiedades magnéticas y la densidad de compactación apropiados para el suministro localizado a regiones seleccionadas del sistema respiratorio, como el pulmón profundo o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, se pueden usar partículas secas respirables de mayor densidad o más grandes para el suministro de las vías respiratorias superiores, o se puede suministrar una mezcla de partículas secas respirables de tamaño variable en una muestra, provista con la misma o con una formulación diferente, para apuntar a diferentes regiones del pulmón en un suministro. En un aspecto, las propiedades magnéticas se refieren a las propiedades de carga de partícula a partícula.

Debido a que los polvos secos respirables y las partículas secas respirables descritos en la presente descripción contienen sales, pueden ser higroscópicos. En consecuencia, es conveniente almacenar o mantener los polvos secos respirables y las partículas secas respirables en condiciones para evitar la hidratación de los polvos. Por ejemplo, si es conveniente prevenir la hidratación, la humedad relativa del ambiente de almacenamiento debe ser menor al 75 %, menor al 60 %, menor al 50 %, menor al 40 %, menor al 30 %, menor al 25 %, menor al 20 %, menor al 15 %, menor al 10 % o menor al 5 % de humedad. Los polvos secos respirables y las partículas secas respirables se pueden envasar (por ejemplo, en cápsulas, blísteres, viales sellados) en estas condiciones.

En modalidades preferidas, los polvos secos respirables o las partículas secas respirables de la invención poseen características de aerosol que permiten el suministro efectivo de las partículas secas respirables al sistema respiratorio sin el uso de propulsores.

Las partículas secas de la invención pueden mezclarse con un ingrediente activo o coformularse con un ingrediente activo para mantener la característica de alta dispersabilidad de las partículas secas y los polvos secos de la invención.

Métodos para la preparación de polvos secos y partículas secas

Muchos métodos adecuados para la preparación de polvos y partículas secas respirables son convencionales en la técnica, e incluyen evaporación del solvente de emulsión simple y doble, secado por pulverización, molienda (por ejemplo,, molienda por chorro de agua), mezcla, extracción con solvente, evaporación con solvente, separación de fases, coacervación simple y compleja, polimerización interfacial, métodos adecuados que implican el uso de dióxido de carbono supercrítico (CO²), sonocristalización, formación de agregados de nanopartículas y otros métodos adecuados. Las partículas secas respirables se preparan mediante el uso de métodos para hacer microesferas o microcápsulas conocidas en la técnica. Estos métodos se emplean en condiciones que resultan en la formación de partículas secas respirables con propiedades aerodinámicas deseadas (por ejemplo, diámetro aerodinámico y diámetro geométrico). Si se desea, las partículas secas respirables con propiedades deseadas, tales como el tamaño y la densidad, se seleccionan mediante el uso de métodos adecuados, tales como el tamizado.

Las partículas secas respirables son preferentemente secadas por pulverización. Las técnicas de secado por pulverización adecuadas se describen, por ejemplo, por K. Masters en “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, Nueva York (1984). Generalmente, durante el secado por pulverización, el calor de un gas caliente tal como el aire caliente o el nitrógeno se usa para evaporar un solvente de las gotitas formadas por atomización de una alimentación líquida continua. Si se desea, el secado por pulverización u otros instrumentos, por ejemplo, instrumentos de molienda por chorro, usados para preparar las partículas secas incluyen un medidor de partículas geométricas en línea que determina un diámetro geométrico de las partículas secas respirables a medida que se producen, y/o medidor de partículas aerodinámico en línea que determina el diámetro aerodinámico de las partículas secas respirables a medida que se producen.

Para el secado por pulverización, las soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen los componentes de las partículas secas que se producen en un solvente adecuado (por ejemplo, solvente acuoso, solvente orgánico, mezcla acuosa-orgánica o emulsión) se distribuyen a un contenedor de secado a través de un dispositivo de atomización. Por ejemplo, se puede usar una tobera o un atomizador rotatorio para distribuir la solución o suspensión al contenedor de secado. Por ejemplo, se puede usar un atomizador rotatorio que tenga una rueda de 4 o 24 paletas. Los ejemplos de secadores por pulverización adecuados que pueden equiparse con un atomizador rotativo o con una tobera, incluyen el Secador por atomización Móvil Menor o el Modelo PSD-1, ambos fabricados por Niro, Inc. (Dinamarca). Las condiciones reales de secado por pulverización variarán en dependencia, en parte, de la composición de la solución o suspensión de secado por pulverización y las tasas de flujo del material. El experto en la técnica podrá determinar las condiciones apropiadas basadas en las composiciones de la solución, emulsión o suspensión a secar, las propiedades de partículas deseadas y otros factores. En general, la temperatura de entrada al secador por pulverización es de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 300 °C, y preferentemente es de aproximadamente 220 °C a aproximadamente 285 °C. La temperatura de salida del secador por pulverización variará en dependencia de factores tales como la temperatura de alimentación y las propiedades de los materiales a secar. Generalmente, la temperatura de salida es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120 °C, o de aproximadamente 98°C a aproximadamente 108°C.

En un aspecto adicional, la temperatura de entrada al secador por pulverización es de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 300 °C, y preferentemente es de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 220 °C. La temperatura de salida del secador por pulverización variará en dependencia de factores tales como la temperatura de alimentación y las propiedades de los materiales a secar. Generalmente, la temperatura de salida es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 90 °C.

Si se desea, las partículas secas respirables que se producen se pueden fraccionar por tamaño volumétrico, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz, o fraccionarse por tamaño aerodinámico, por ejemplo, mediante el uso de un ciclón, y/o separarse además de acuerdo con la densidad mediante el uso de técnicas conocidas para los expertos en la técnica.

Para preparar las partículas secas respirables de la invención, generalmente, se prepara una solución, emulsiones o suspensión que contiene los componentes deseados del polvo seco (es decir, un material de alimentación) y se seca por pulverización en condiciones adecuadas. Preferentemente, la concentración de sólidos disueltos o suspendidos en el material de alimentación es al menos aproximadamente 1 g/L, al menos aproximadamente 2 g/L, al menos aproximadamente 5 g/L, al menos aproximadamente 10 g/L, al menos aproximadamente 15 g/L, al menos aproximadamente 20 g/L, al menos aproximadamente 30 g/L, al menos aproximadamente 40 g/L, al me aproximadamente 50 g/L, al menos aproximadamente 60 g/L, al menos aproximadamente 70 g/L, al me aproximadamente 80 g/L, al menos aproximadamente 90 g/L, o al menos aproximadamente 100 g/L. El material de alimentación se puede proporcionar con la preparación de una única solución o suspensión mediante la disolución o suspensión de los componentes adecuados (por ejemplo, sales, excipientes, otros ingredientes activos) en un solvente adecuado. El solvente, la emulsión o la suspensión se puede preparar mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como la mezcla en masa de componentes secos y/o líquidos o la mezcla estática de componentes líquidos para formar una combinación. Por ejemplo, un componente hidrófilo (por ejemplo, una solución acuosa) y un componente hidrófobo (por ejemplo, una solución orgánica) se puede combinar mediante el uso de un mezclador estático para formar una combinación. La combinación se puede después atomizarse para producir gotitas, que se secan para formar partículas secas respirables. Preferentemente, la etapa de atomización se realiza inmediatamente después de que los componentes se combinan en el mezclador estático.

El material de alimentación, o los componentes del material de alimentación, se pueden preparar mediante el uso de cualquier solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, un solvente acuoso o sus mezclas. Los solventes orgánicos adecuados que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanoles y otros. Otros solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a perfluorocarburos, diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, metil terc-butil éter y otros. Los cosolventes que pueden emplearse incluyen un solvente acuoso y un solvente orgánico, tales como, pero no se limitan a los solventes orgánicos como se describió anteriormente. Los solventes acuosos incluyen agua y soluciones tamponadas.

El material de alimentación o los componentes del material de alimentación pueden tener cualquier pH, viscosidad u otras propiedades deseadas. Si se desea, puede añadirse un tampón de pH al solvente o cosolvente o a la mezcla formada. Generalmente, el pH de la mezcla varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.

Las partículas secas respirables y los polvos secos se pueden fabricar y después separarse, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación por promedio de un ciclón, para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada. Por ejemplo, mayor que aproximadamente 30 %, mayor que aproximadamente 40 %, mayor que aproximadamente 50 %, mayor que aproximadamente 60 %, mayor que aproximadamente 70 %, mayor que aproximadamente 80 % o mayor que aproximadamente 90 % de las partículas secas respirables en una muestra puede tener un diámetro dentro de un intervalo seleccionado. El intervalo seleccionado dentro del cual cae un cierto porcentaje de partículas secas respirables puede ser, por ejemplo, cualquiera de los intervalos de tamaño descritos en la presente descripción, tal como entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 micras de VMGD.

La invención también se refiere a polvos secos respirables o partículas secas respirables producidas mediante la preparación de una solución, emulsión o suspensión de materia prima y secado por pulverización de la materia prima de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción. La materia prima se puede preparar mediante el uso (a) por ejemplo, una sal de magnesio en una cantidad de 0,1 a 2,9 % en peso y (b) una sal de sodio, como citrato de sodio, cloruro de sodio o sulfato de sodio, en una cantidad de al menos aproximadamente 1 % a

99,9 % en peso de la partícula seca resultante. Si se desea, se puede añadir un excipiente, tal como leucina, a la materia prima en una cantidad de aproximadamente 0 % a 99 % en peso de la partícula seca resultante y, opcionalmente, un agente farmacéuticamente activo en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a 99 % en peso de la partícula seca resultante y uno o más solventes adecuados para la disolución de los solutos y formulaciones de la materia prima.

Puede usarse cualquier método adecuado para mezclar los solutos y solventes para preparar materias primas (por ejemplo, mezcla estática, mezcla a granel). Si se desea, se pueden incluir en la materia prima componentes adicionales que provoquen o faciliten la mezcla. Por ejemplo, el dióxido de carbono produce burbujeo o efervescencia y, por tanto, puede servir para promover la mezcla física del soluto y los solventes. Varias sales de carbonato o bicarbonato pueden promover el mismo efecto que produce el dióxido de carbono y, por lo tanto, pueden usarse en la preparación de las materias primas de la invención.

En una modalidad, los polvos secos respirables o las partículas secas respirables de la invención pueden producirse mediante una reacción de intercambio iónico. En ciertas modalidades de la invención, dos soluciones saturadas o sub-saturadas se alimentan de un mezclador estático para obtener una solución saturada o sobresaturada post­ mezcla estática. Preferentemente, la solución postmezclada está sobresaturada. Las dos soluciones pueden ser acuosas u orgánicas, pero preferentemente son sustancialmente acuosas. La solución de mezcla post-estática se alimenta luego a la unidad de atomización de un secador por atomización. En una modalidad preferible, la solución de mezcla post-estática se alimenta inmediatamente a la unidad atomizadora. Algunos ejemplos de una unidad atomizadora incluyen una tobera de dos fluidos, un atomizador giratorio o una tobera de presión. Preferentemente, la unidad atomizadora es una tobera de dos fluidos. En una modalidad, la tobera de dos fluidos es una tobera de mezcla interna, lo que significa que el gas incide en la alimentación de líquido antes de salir al orificio más externo. En otra modalidad, la tobera de dos fluidos es una tobera de mezcla externa, lo que significa que el gas incide en la alimentación de líquido después de salir por el orificio más externo.

El diámetro de las partículas secas respirables, por ejemplo, su VMGD, puede medirse mediante el uso de un instrumento de detección de zona eléctrico tal como un Multisizer IIe, (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra), o un instrumento de difracción láser tal como un sistema HELOS (Sympatec, Princeton, N.J.) o un sistema Mastersizer (Malvern, Worcestershire, Reino Unido). Otros instrumentos para la medición de partículas de diámetro geométrico son bien conocidos en la técnica. El diámetro de las partículas secas respirables en una muestra variará en dependencia de factores tales como la composición de las partículas y los métodos de síntesis. La distribución del tamaño de las partículas secas respirables en una muestra se puede seleccionar para permitir una deposición óptima dentro de los sitios objetivos dentro del sistema respiratorio.

De manera experimental, el diámetro aerodinámico se puede determinar mediante el uso de mediciones de tiempo de vuelo (TOF). Por ejemplo, se puede usar un instrumento como el espectrómetro Aerosol Particle Sizer (APS) (TSI Inc., Shoreview, MNcan) para medir el diámetro aerodinámico. El Aerosizer mide el tiempo necesario para que las partículas secas respirables individuales pasen entre dos rayos láser fijos.

El diámetro aerodinámico además se puede determinar experimentalmente directamente mediante el uso de métodos de sedimentación gravitacionales convencionales, en los cuales se mide el tiempo requerido para que una muestra de partículas secas respirables se asiente a una cierta distancia. Los métodos indirectos para medir el diámetro aerodinámico promedio de masa incluyen el Impactador de Cascada Andersen y los métodos del impactador líquido de múltiples etapas (MSLI). Los métodos e instrumentos usados para medir el diámetro aerodinámico de partículas son bien conocidos en la técnica.

La densidad de compactación es una medida de la densidad de masa de la envoltura que caracteriza una partícula. La densidad de masa de la envoltura de una partícula de una forma isotrópica estadísticamente se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de envoltura de la esfera mínima dentro del cual puede encerrarse. Las características que pueden contribuir a una baja densidad de compactación incluyen textura de superficie irregular, alta cohesión de partículas y estructura porosa. La densidad de compactación se puede medir mediante el uso de instrumentos conocidos por los expertos en la técnica, tal como el probador de densidad de compactación controlado por microprocesador de plataforma dual (Vankel, NC), un instrumento GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA), o Probador de densidad de compactación modelo SOTAXTD2 (SOTAXCorp., Horsham, PA.). La densidad de compactación puede determinarse mediante el uso del método de USP de densidad en masa y densidad de compactación, convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD., 10ma Suplemento, 4950-4951, 1999.

La fracción de partículas finas se puede usar como una forma de caracterizar el rendimiento de aerosol de un polvo dispersado. La fracción de partículas finas describe la distribución del tamaño de las partículas secas respirables en el aire. El análisis gravimétrico, mediante el uso de un impactador de cascada, es un método para medir la distribución de tamaño, o fracción de partículas finas, de partículas secas respirables en el aire. El impactador de cascada Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas basadas en el tamaño aerodinámico. Los límites de tamaño de cada etapa dependen de la tasa de flujo a la que se opera el ACI. El ACI está formado por varias etapas que consisten en una serie de toberas (es decir, una placa de inyección) y una superficie de impacto (es decir, un disco de impacto). En cada etapa, una corriente de aerosol pasa a través de las toberas y choca con la superficie. Las partículas secas respirables en la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán sobre la placa. Las partículas secas respirables más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y se transportarán a la siguiente etapa. Cada etapa sucesiva del ACI tiene una mayor velocidad de aerosol en las toberas, de manera que pueden recolectarse partículas secas respirables más pequeñas en cada etapa sucesiva. Si se desea, además puede usarse un ACI colapsado de dos o tres etapas para medir la fracción de partículas finas. El ACI colapsado de dos etapas consiste solo en las dos etapas superiores 0 y 2 del ACI de ocho etapas, así como también el filtro de recolección final, y permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas. Específicamente, un ACI colapsado de dos etapas se calibra de manera que la fracción de polvo que se recolecta en la etapa dos esté compuesta por partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico mayor que 5,6 micras y mayores de 3,4 micras. La fracción de polvo que pasa la etapa dos y que se deposita en la colección final del filtro está compuesta así por partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 micras. El flujo de aire de tal calibración es de aproximadamente 60 L/min. Se ha demostrado que el FPF (<5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que puede llegar al pulmón del paciente, mientras que se ha demostrado que el FPF (<3,4) se correlaciona con la fracción del polvo que alcanza el pulmón profundo de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que se puede usar para la optimización de partículas.

Se ha demostrado que el FPF (<5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que puede llegar al pulmón del paciente, mientras que el FPF (<3,4) se correlaciona con la fracción del polvo que alcanza el pulmón profundo de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que se puede usar para la optimización de partículas.

Se puede usar un ACI para aproximar la dosis emitida, que en la presente descripción se denomina dosis recuperada gravimétrica y dosis recuperada analítica. La “dosis recuperada gravimétrica” se define como la relación del polvo pesado en todos los filtros de etapa del ACI con la dosis nominal. La “dosis analítica recuperada” se define como la relación del polvo recuperado del enjuague de todas las etapas, todos los filtros de etapa y el puerto de inducción del ACI con la dosis nominal. El FPF_TD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por más abajo de 5,0 pm en el ACI con la dosis nominal. El FPF_RD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por más abajo de 5,0 pm en el ACI con la dosis recuperada gravimétrica o la dosis recuperada analítica.

Otra forma de aproximar la dosis emitida es determinar la cantidad de polvo que sale de su contenedor, por ejemplo, captura o ampolla, al activar un inhalador de polvo seco (DPI). Esto tiene en cuenta el porcentaje que sale de la cápsula, pero no tiene en cuenta ningún yacimiento de polvo en el DPI. La masa de polvo emitida es la relación del peso de la cápsula con la dosis antes de la activación del inhalador con el peso de la cápsula después de la activación del inhalador. Esta medición además se puede denominar la masa de polvo emitido de la cápsula (CEPM) o llamada en ocasiones "peso de la inyección".

Un impactador líquido de múltiples etapas (MSLI) es otro dispositivo que puede usarse para medir la fracción de partículas finas. El impactador líquido de múltiples etapas funciona con los mismos principios que el ACI, aunque en lugar de ocho etapas, MSLI tiene cinco. Adicionalmente, cada etapa de MSLI consiste en una frita de vidrio humedecida con etanol en lugar de una placa sólida. La etapa húmeda se usa para prevenir el rebote y el rearrastre de partículas, que puede ocurrir cuando se usa el ACI.

La distribución geométrica del tamaño de partícula se puede medir para el polvo seco respirable después de ser emitido por un inhalador de polvo seco (DPI) mediante el uso de un instrumento de difracción láser como el Malvern Spraytec. Con el adaptador del inhalador en la configuración de banco cerrado, se hace un sello hermético al DPI, lo que hace que el aerosol de salida pase perpendicularmente a través del rayo láser como un flujo interno. De esta manera, se pueden extraer tasas de flujo conocidos a través del DPI mediante presión de vacío para vaciar el DPI. Los fotodetectores miden la distribución del tamaño de partícula geométrica resultante del aerosol con muestras tomadas típicamente a 1000 Hz durante la inhalación y el DV50, GSD, FPF <5,0 pm medido y promediado durante la duración de la inhalación.

Las partículas secas respirables de la invención también se pueden caracterizar por la estabilidad química de las sales o los excipientes que comprenden las partículas secas respirables. La estabilidad química de las sales constituyentes puede afectar características importantes de las partículas respirables, incluida la vida útil, las condiciones adecuadas de almacenamiento, los entornos aceptables para el suministro, la compatibilidad biológica y la eficiencia de las sales. La estabilidad química se puede evaluar mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica. Un ejemplo de una técnica que se puede utilizar para evaluar la estabilidad química es la cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC). Las partículas secas respirables de la invención incluyen sales que son generalmente estables durante un largo período de tiempo.

Si se desea, las partículas secas respirables y los polvos secos descritos en la presente descripción pueden procesarse adicionalmente para aumentar la estabilidad. Una característica importante de los polvos secos farmacéuticos es si son estables a diferentes condiciones de temperatura y humedad. Los polvos inestables absorberán la humedad del promedio ambiente y se aglomerarán, para alterar así la distribución del tamaño de partícula del polvo.

Se pueden usar excipientes, como maltodextrina, para crear partículas y polvos más estables. Por ejemplo, la maltodextrina puede actuar como un estabilizador de fase amorfa e inhibir que los componentes se conviertan de un estado amorfo a cristalino. Alternativamente, una etapa de posprocesamiento para ayudar a las partículas a atravesar el proceso de cristalización de forma controlada. (por ejemplo, en la cámara de filtros a humedad elevada) con el polvo resultante potencialmente procesándose adicionalmente para restaurar su dispersabilidad si se forman aglomerados durante el proceso de cristalización, como al pasar las partículas a través de un ciclón para romper los aglomerados. En un aspecto del ejemplo, la cámara de filtros es un filtro de producto. Otro posible enfoque es optimizar las condiciones del proceso que conducen a la fabricación de partículas que son más cristalinas y, por lo tanto, más estables. Otro enfoque es usar diferentes excipientes, o diferentes niveles de excipientes actuales para intentar fabricar formas más estables de las sales.

Usos terapéuticos y métodos

Preferentemente, el catión metálico divalente de las formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción no produce eficiencia profiláctica y/o terapéutica. Preferentemente, el efecto profiláctico y/o terapéutico es una actividad biológica seleccionada entre actividad antibacteriana, actividad antiviral, actividad antiinflamatoria, aclaramiento mucociliar y sus combinaciones. Se puede evaluar si un catión metálico, por sí solo, tiene tal efecto profiláctico y/o terapéutico mediante el uso de uno o más modelos in vivo descritos en la presente descripción o bien conocidos en la técnica.

Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, un catión de metal divalente no tiene actividad antibacteriana cuando da como resultado una reducción de menos del 50 % en las unidades formadoras de colonias recuperadas del pulmón en el modelo de ratón de neumonía bacteriana (modelo de ratón de neumonía in vivo). Como se usa en la presente descripción, un catión de metal divalente no tiene actividad antiviral cuando da como resultado una reducción de menos del 50 % en el título viral del lavado nasal en un modelo de hurón de infección por influenza (modelo de hurón de influenza in vivo). Como se usa en la presente descripción, un catión de metal divalente no tiene actividad antiinflamatoria cuando da como resultado una reducción de menos del 15 % en los neutrófilos recuperados del pulmón en el modelo de ratón de humo de tabaco de EPOC (modelo de ratón con neumonía in vivo). Como se usa en la presente descripción, un catión de metal divalente no tiene actividad de aclaramiento mucociliar (MCC) cuando una formulación administrada a una oveja da como resultado menos del 12 % de moco en el punto de una hora en comparación con las mediciones de línea base. Los modelos y pruebas se ejecutan sustancialmente como se describe en la presente descripción o se conocen en la técnica.

Modelo de pneumonía in vivo en ratón

S. pneumoniae se puede preparar por cultivo de cultivos en placas de sangre con agar tríptico de soja (TSA) durante la noche a 37 °C más 5 % de CO2. Las colonias individuales se resuspenden a una DO600 ~ 0,3 en PBS estéril y subsecuentemente se diluyen 1:4 en PBS estéril (~ 2x107 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL). Los ratones se pueden infectar con 50 pl de suspensión bacteriana (~ 1x106 UFC) mediante instilación intratraqueal bajo anestesia. Los ratones (por ejemplo, C57BL6) pueden exponerse a formulaciones líquidas en aerosol en un sistema de exposición de todo el cuerpo, por ejemplo, mediante el uso de un nebulizador de alto rendimiento o un nebulizador Pari LC Sprint conectado a una jaula de cámara de tarta que puede contener individualmente hasta 11 animales. Los ratones se pueden tratar con las formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción antes de la infección con S. pneumoniae. Como control, los animales pueden exponerse a una cantidad similar de placebo (por ejemplo, leucina en polvo al 100%). Veinticuatro horas después de la infección, los ratones se sacrifican, por ejemplo, mediante inyección de pentobarbital y se recogen y homogeneizan los pulmones en PBS estéril. Las muestras de homogeneizado de pulmón se diluyen en serie en PBS estéril y se colocan en placas de agar sangre TSA. Las UFC se enumeran al día siguiente.

Modelo de ratón in vivo COPD

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad progresiva asociada con una función pulmonar deteriorada y se produce principalmente como resultado del tabaquismo. Los sujetos con EPOC son más susceptibles a exacerbaciones que a menudo se asocian con un agente infeccioso e inflamación aguda. Estas exacerbaciones conducen a una mayor disminución de la función pulmonar, lo que a su vez impulsa el aumento de la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones posteriores. Se han desarrollado modelos animales para la EPOC, por ejemplo, un modelo de exposición al humo del tabaco (TS) que conduce a una inflamación aguda de las vías respiratorias. (Churg, A. y otros Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 294(4): L612-631, 2008; Churg, A. y J.L. Wright, Proc Am Thorac Soc 6(6):550-552, 2009; Fox, J.C. y Fitzgerald MR, Curr Opin Pharmacol 9(3):231-242, 2009). La característica de inflamación del modelo está marcada por aumentos en macrófagos y neutrófilos, con aumentos modestos observados en linfocitos y células epiteliales.

Por ejemplo, se puede emplear un modelo de exposición de 4 días al TS como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1: Protocolo del modela de exposición a TS

Exposición a TS 457 día

. BAL

H-------- I-------- 1---------- \ --------i—

Día de estudio 0 1 2 3 4

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Formulación BID

Los ratones (por ejemplo, C57BL6/J) se exponen a TS durante hasta 45 minutos por día durante cuatro días sucesivos mediante la exposición de todo el cuerpo. Cada día de exposición a TS, los ratones pueden tratarse con formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción 1 hora antes y 6 horas después de la exposición a TS o con control de placebo (por ejemplo, leucina al 100 %). La dosificación se puede realizar mediante el uso de un sistema de exposición de todo el cuerpo y un sistema de suministro basado en cápsulas. Se puede usar un inhibidor de la cinasa MAP p38 ADS110836 como agente de referencia (control positivo) (ver, Publ. PCT núm. WO2009/098612) que se puede suministrar por vía intranasal. Los animales pueden ser sacrificados mediante una sobredosis de anestésico barbitúrico intraperitoneal 24 horas después de la exposición final al aire (simulado) o al TS en el día 5. Se puede realizar un lavado broncoalveolar (BAL) mediante el uso de 0,4 mL de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se enumeran las células recuperadas del BAL y se llevan a cabo recuentos celulares diferenciales mediante el uso de portaobjetos preparados con citospina. Se determinan los recuentos de células inflamatorias en el líquido BAL de animales expuestos a TS durante 4 días. La dosificación se puede calcular por recolección de muestras del sistema de jaula de tarta en un filtro de fibra de vidrio a 1LPM. El aerosol recogido en el filtro se recupera y la concentración de cationes se determina por HPLC para determinar la concentración de aerosol de catión (Ec). El nivel de dosis estimado (DL) viene dado por la ecuación: DL = Ec • RMV • T/BW, donde RMV es el volumen respiratorio por minuto del animal (0,21 LPM), T es el tiempo de exposición y BW es el peso corporal del animal en kg. A continuación, la dosis estimada resultante se ajusta a la fracción respirable del aerosol, que se determina basándose en la fracción de partículas finas (FPF; % de masa inferior a 5,6 |jm).

Modelo de influenza in vivo en hurón

Los hurones infectados con influenza típicamente muestran aumentos en la temperatura corporal dentro de los 2 días posteriores a la infección, disminuyen el peso corporal durante el transcurso del estudio y muestran signos clínicos de infección como letargo y estornudos. Estos cambios coinciden con un aumento de los títulos del virus de la influenza desprendidos de la cavidad nasal y un aumento de la inflamación nasal. Las formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción y los polvos de control de placebo se aerosolizan, por ejemplo, mediante el uso de un dispersor de partículas sólidas Palas Rotating Brush Generator 1000 (RBG, Palas GmbH, Karlsruhe, Alemania). Los hurones se exponen a las formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción y la gravedad de la infección se evalúa a lo largo del tiempo. Cada formulación se puede dispersar en un sistema de exposición solo por la nariz 1 hora antes de la infección, 4 horas después de la infección y luego BID durante 4 días (d1 -4). El estudio puede terminar el día 10. La temperatura corporal se determina, por ejemplo, dos veces al día, con inicio en el día 0 del estudio. En el día -4 del estudio, a los hurones se les puede implantar un microchip por vía subcutánea, por ejemplo, en el flanco trasero derecho y otro en el hombro por redundancia. El chip transpondedor (por ejemplo, Transpondedor de identificación y temperatura programable implantable IPTT-300; Bio Medic Data Systems, Inc, Seaford, Delaware 19973) permite la identificación de los animales y proporciona datos de temperatura corporal subcutánea durante todo el estudio mediante el uso, por ejemplo, de un lector electrónico de varilla de proximidad BMDS (WRS-6007; Biomedic Data Systems Inc, Seaford, Delaware). Las temperaturas corporales subcutáneas tomadas en el día -3 a -1 se usan como temperaturas de línea base y se usan para calcular el cambio desde la línea base para cada animal durante el transcurso del estudio.

Modelo de oveja con aclaramiento mucociliar in vivo (MCC)

El aclaramiento mucociliar (MCC) se puede evaluar en ovejas sanas por medición del aclaramiento de los aerosoles coloides de azufre marcados con Tc99m pulmonar que se suministran por inhalación. Inmediatamente después de la exposición a la formulación de prueba (la formulación cuya actividad se prueba), el aerosol coloide de azufre radiomarcado se suministra a las ovejas a través del mismo sistema de suministro de aerosol y el MCC se determina mediante la recopilación de imágenes en serie. El modelo de aclaramiento mucociliar en oveja es un modelo bien establecido con un aclaramiento del vehículo que típicamente mide aproximadamente un 5-10 % a los 60 minutos después del suministro del aerosol radiactivo (ver, por ejemplo, Coote y otros, 2009, JEPT 329: 769-774). Se sabe en la técnica que las mediciones de aclaramiento promedio superiores a aproximadamente el 10 % a los 60 minutos después de la línea base indican un aclaramiento mejorado en el modelo.

Por ejemplo, se puede usar un sistema de exposición con nebulizador de chorro Pari LC para suministrar la formulación de prueba. El nebulizador está conectado a un sistema dosímetro que consiste en una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido (138 kPa (20 psi)). La salida del nebulizador está conectada a una pieza en T, con un extremo conectado a un respirador (Harvard Apparatus Inc., Holliston, MA). El sistema se activa durante 1 segundo al inicio del ciclo inspiratorio del respirador, que se establece en una relación inspiratoria/espiratoria de 1:1 y una frecuencia de 20 respiraciones/minuto. Se utiliza un volumen de corriente de 300 mL para suministrar la formulación nebulizada. El nebulizador se llenó con la formulación de prueba y se dejó secar. Alternativamente, la formulación de prueba puede suministrarse con un generador de cepillo giratorio (RBG1000, Palas) en lugar del nebulizador para generar el aerosol de polvo seco. El coloide de azufre marcado con tecnecio en aerosol (99mTC-SC) se suministra inmediatamente después de la formulación de prueba. Los animales están conscientes, sostenidos en una sujeción móvil, intubados con un tubo endotraqueal con manguito y mantenidos conscientes durante la duración del estudio.

Después de la nebulización de 99m TC-SC, los animales se extuban inmediatamente y se colocan en posición vertical natural más abajo de una cámara gamma (Dyna Cam, Picker Corp., Nothford, CT) para que el campo de imagen sea perpendicular a la médula espinal de los animales. Después de la adquisición de una imagen de referencia, se obtienen imágenes en serie a intervalos de 5 minutos durante la primera hora. Todas las imágenes se obtienen y almacenan en la computadora para su análisis. Se traza un área de interés sobre la imagen correspondiente al pulmón derecho de los animales y se registran los recuentos. El pulmón izquierdo se excluye del análisis porque su imagen correspondiente se superpone al estómago y los recuentos podrían verse afectados por la ingestión de moco radiomarcado. Los recuentos se corrigen en dependencia de la desintegración y el aclaramiento expresados como el porcentaje de reducción de la radiactividad presente a partir de la imagen de referencia.

La dosis suministrada para las formulaciones de prueba se mide in vitro con un sistema de simulación de respiración que extrae el flujo inspiratorio a través de muestras de filtro recolectadas en el extremo distal de un tubo traqueal. Por ejemplo, se ensayan 10 muestras de filtro de 1,5 minutos cada una para determinar el catión metálico divalente depositado mediante HPLC y se determinó la velocidad promedio de deposición del catión metálico divalente. A partir de esto, se calcula la dosis suministrada en 15 minutos a una oveja de 50 kg. Estas dosis medidas corresponden a la dosis suministrada desde el extremo distal del tubo traqueal a la oveja durante el tratamiento. Los polvos secos respirables y las partículas secas respirables de la presente invención son para suministro a las vías respiratorias. El suministro a las vías respiratorias puede ser para la actividad local del agente farmacéuticamente activo suministrado o para la actividad sistémica. Por ejemplo, los polvos secos respirables se pueden suministrar en la cavidad nasal o en las vías respiratorias superiores para proporcionar, por ejemplo, actividad antiinflamatoria, antiviral o antibacteriana en la cavidad nasal o en las vías respiratorias superiores. Los polvos secos respirables se pueden suministrar en el pulmón profundo para proporcionar actividad local en el pulmón o para su absorción a la circulación sistémica. El suministro sistémico de ciertos agentes farmacéuticamente activos a través del pulmón es particularmente ventajoso para los agentes que experimentan un metabolismo de primer paso sustancial (por ejemplo, en el hígado) después del suministro oral.

Los polvos secos respirables y las partículas secas respirables de la presente invención también pueden suministrarse en la cavidad bucal. El suministro a la cavidad bucal puede ser para la actividad local del agente farmacéuticamente activo suministrado o para la actividad sistémica. Por ejemplo, los polvos secos respirables se pueden suministrar a la cavidad bucal para proporcionar, por ejemplo, actividad antiinflamatoria, antiviral o antibacteriana a la cavidad bucal.

Los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden suministrarse a un sujeto que lo necesite para el suministro sistémico de un agente farmacéuticamente activo, como para tratar una enfermedad infecciosa o enfermedad metabólica.

Los polvos secos y las partículas secas de la invención se pueden suministrar a un sujeto que lo necesite para el tratamiento de enfermedades respiratorias (por ejemplo, pulmonares), tales como infección por virus respiratorio sincitial, fibrosis idiopática, deficiencia de alfa-1 antitripsina, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia alérgica estacional, broquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y similares y para el tratamiento y/o prevención de exacerbaciones agudas de estas enfermedades crónicas, tales como exacerbaciones causadas por infecciones virales (por ejemplo, influenza virus, virus de la parainfluenza, virus respiratorio sincitial, rinovirus, adenovirus, metapneumovirus, virus coxsackie, virus eco, virus corona, virus del herpes, citomegalovirus y similares), infecciones bacterianas (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, que se conoce comúnmente como neumococo, Staphylococcus aureus, Burkholderis ssp., Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophilaeumoniae pneumoniae, tuberculosis y similares), infecciones por hongos (por ejemplo, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, y similares) o infecciones parasitarias (por ejemplo Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, y similares), o alérgenos e irritantes ambientales (por ejemplo aeroalérgenos, que incluyen polen y caspa de gato, partículas en el aire y similares).

Los polvos secos y las partículas secas de la invención se pueden utilizar para suministrar a un sujeto que lo necesite para el tratamiento y/o prevención y/o reducción del contagio de enfermedades infecciosas de las vías respiratorias, tales como neumonía (incluida la adquirida en la comunidad). neumonía, neumonía nosocomial (neumonía adquirida en el hospital, HAP; neumonía asociada a la atención médica, HCAP), neumonía asociada al ventilador (VAP)), traqueobronquitis asociada al ventilador (VAT), bronquitis, crup (por ejemplo crup postintubación y crup infeccioso), tuberculosis, influenza, resfriado común e infecciones virales (por ejemplo, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio, rinovirus, adenovirus, metaneumovirus, virus coxsackie, virus del eco, virus corona, virus del herpes, citomegalovirus y similares), infecciones bacterianas (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, que se conoce comúnmente como neumococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoptellacensia tuberculosis, Serumoniae tuberculosis y similares), infecciones por hongos (por ejemplo Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, y similares) o infecciones parasitarias (por ejemplo Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, y similares), o alérgenos e irritantes ambientales (por ejemplo aeroalérgenos, partículas en suspensión en el aire y similares).

En algunos aspectos, la invención se usa en el tratamiento de una enfermedad pulmonar, como asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia alérgica estacional, bronquiectasias, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y similares, que comprende el suministro a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco, como se describe en la presente descripción.

En otros aspectos, la invención está destinada al tratamiento o prevención de exacerbaciones agudas de una enfermedad pulmonar crónica, como asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia alérgica estacional, bronquiectasias, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y similares, que comprende suministrar a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco, como se describe en la presente descripción.

En otros aspectos, la invención se usa para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa de las vías respiratorias, que comprende suministrar a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco, como se describe en la presente descripción.

En ciertos aspectos, la invención está destinada al tratamiento o la prevención de infecciones por RSV en niños. Por ejemplo, los polvos secos o las partículas secas de la invención se coformulan o mezclan con anticuerpos terapéuticos como se describe en la presente descripción. Los anticuerpos terapéuticos pueden ser anticuerpos específicos de infección por RSV, como el anticuerpo monoclonal humanizado palivizumab que inhibe una proteína de fusión (F) de RSV. Los polvos secos coformulados o mezclados pueden suministrarse luego a un sujeto que necesite terapia o prevención de la infección por RSV.

Las partículas secas respirables y las formulaciones de polvo seco de la invención pueden suministrarse a las vías respiratorias de un sujeto que lo necesite, mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como técnicas de instilación y/o un dispositivo de inhalación, tal como un inhalador de polvo seco (DPI) o una medida del inhalador de dosis (MDI). Hay varios DPI disponibles, como los inhaladores que se describen patente de Estados Unidos núm.

4,995,385 y 4,069,819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahalers®, Diskhaler® y Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCapss® (Hovione, Loures, Portugal), Inhaladores® (Boehringer-Ingelheim, Alemania), Aerolizer® (Novartis, Suiza), RS-01 (Plastiape, Italia) y otros conocidos por los expertos en la técnica.

Generalmente, los dispositivos de inhalación (por ejemplo, los DPI) son capaces de suministrar una cantidad máxima de polvo seco o partículas secas en una sola inhalación, lo cual se relaciona con la capacidad de las ampollas, cápsulas (por ejemplo, tamaño 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 y 4, con capacidades volumétricas respectivas de 1,37 mL, 950 |jl, 770 pl, 680 pl, 480 pl, 360 pl, 270 pl y 200 pl) u otros medios que contengan partículas secas o polvos secos dentro del inhalador. En consecuencia, el suministro de una dosis deseada o una cantidad efectiva puede requerir dos o más inhalaciones. Preferentemente, cada dosis que se administra a un sujeto que lo necesita contiene una cantidad efectiva de partículas secas respirables o polvo seco y se administra mediante el uso de no más de aproximadamente 4 inhalaciones. Por ejemplo, cada dosis de partículas secas respirables o polvo seco se administra en una sola inhalación o 2, 3 o 4 inhalaciones. Las partículas secas respirables y los polvos secos, se suministran preferentemente en una sola etapa, activado por la respiración mediante el uso de un DPI activado por la respiración. Cuando se usa este tipo de dispositivo, la energía de la inhalación del sujeto dispersa las partículas secas respirables y las introduce en las vías respiratorias.

Las partículas secas respirables o los polvos secos se pueden suministrar por inhalación a un área deseada dentro de las vías respiratorias, en dependencia de se desee. Es bien conocido que las partículas con un diámetro aerodinámico de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 3 micras, pueden suministrarse al pulmón profundo. Los diámetros aerodinámicos más grandes, por ejemplo, de aproximadamente 3 micras a aproximadamente 5 micras se puede suministrar a las vías respiratorias centrales y superiores.

Para los inhaladores de polvo seco, la deposición en la cavidad oral está dominada por la impactación inercial y, por lo tanto, se caracteriza por el número de Stokes del aerosol (DeHaan y otros Journal of Aerosol Science, 35(3), 309­ 331, 2003). Para la geometría equivalente del inhalador, el patrón de respiración y la geometría de la cavidad bucal, el número de Stokes y, por lo tanto, la deposición en la cavidad bucal se ve afectado principalmente por el tamaño aerodinámico del polvo inhalado. Por tanto, los factores que contribuyen a la deposición oral de un polvo incluyen la distribución del tamaño de las partículas individuales y la dispersabilidad del polvo. Si el MMAD de las partículas individuales es demasiado grande, por ejemplo, por encima de 5 pm, entonces se depositará un porcentaje creciente de polvo en la cavidad bucal. Igualmente, si un polvo tiene poca capacidad de dispersión, es una indicación de que las partículas saldrán del inhalador de polvo seco y entrarán en la cavidad oral como aglomerados. El polvo aglomerado funcionará aerodinámicamente como una partícula individual tan grande como el aglomerado, por lo tanto, incluso si las partículas individuales son pequeñas (por ejemplo, MMAD de 5 micras o menos), la distribución del tamaño del polvo inhalado puede tener un MMAD de más de 5 pm, lo que conduce a una mayor deposición de la cavidad bucal.

Por lo tanto, es conveniente tener un polvo en donde las partículas sean pequeñas (por ejemplo, MMAD de 5 micras o menos, por ejemplo, entre 1 a 5 micras) y son altamente dispersables (por ejemplo, 1/4 bar o alternativamente, 0,5/4 bar de 2.0, y preferentemente menos de 1,5). Con mayor preferencia, el polvo seco respirable está compuesto por partículas secas respirables con un MMAD de entre 1 y 4 micras o de 1 a 3 micras, y tiene un 1/4 de barra de menos de 1,4 o menos de 1,3, y con mayor preferencia menos de 1,2.

El diámetro geométrico absoluto de las partículas medido a 1 bar mediante el uso del sistema HELOS no es crítico siempre y cuando la densidad de envoltura de la partícula sea suficiente de manera que el MMAD esté en uno de los rangos enumerados anteriormente, donde MMAD es VMGD multiplicado por la raíz cuadrada de la densidad de envoltura (MMAD = VMGD*sqrt (densidad de envoltura)). Si se desea suministrar una dosis unitaria alta de sal mediante el uso de un contenedor de dosificación de volumen fijo, entonces se desean partículas de mayor densidad de envoltura. La alta densidad de envoltura permite contener más masa de polvo dentro del contenedor de dosificación de volumen fijo. Las densidades de envoltura preferibles son superiores a 0,1 g/cc, superiores a 0,25 g/cc, superiores a 0,4 g/cc, superiores a 0,5 g/cc y superiores a 0,6 g/cc.

Los polvos y partículas secas respirables de la invención se pueden emplear en composiciones adecuadas para el suministro de fármacos a través del sistema respiratorio. Por ejemplo, tales composiciones pueden incluir mezclas de las partículas secas respirables de la invención y una o más partículas secas o polvos, tales como partículas secas o polvos que contienen un agente activo, o que consisten en o consisten esencialmente en uno o más productos farmacéuticos excipientes aceptables.

Los polvos secos respirables y las partículas secas adecuadas para su uso en los métodos de la invención pueden viajar a través de las vías respiratorias superiores (es decir, la orofaringe y la laringe), las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea seguida de bifurcaciones en los bronquios y bronquiolos, y a través de las vías respiratorias superiores. bronquiolos terminales que a su vez se dividen en bronquiolos respiratorios que conducen a la zona respiratoria última, los alvéolos o el pulmón profundo. En una modalidad de la invención, la mayor parte de la masa de partículas se deposita en el pulmón profundo o en los alvéolos. En otra modalidad de la invención, el suministro es principalmente a las vías respiratorias centrales. En otras modalidades, el suministro es a las vías respiratorias superiores.

Las partículas secas respirables o los polvos secos de la invención pueden suministrarse mediante inhalación en varias partes del ciclo respiratorio (por ejemplo, flujo laminar a mitad de la respiración). Una ventaja de la alta dispersabilidad de los polvos secos y las partículas secas de la invención es la capacidad de apuntar a la deposición en las vías respiratorias. Por ejemplo, el suministro controlado de la respiración de soluciones nebulizadas es un desarrollo reciente en el suministro de aerosoles líquidos (Dalby y otros en Inhalation Aerosols, editado por Hickey 2007, p. 437). En este caso, las gotitas nebulizadas se liberan solo durante ciertas partes del ciclo respiratorio. Para el suministro pulmonar profundo, las gotitas se liberan al comienzo del ciclo de inhalación, mientras que, para el yacimiento en las vías respiratorias centrales, se liberan más tarde en la inhalación.

Los polvos altamente dispersables de la invención pueden proporcionar ventajas para apuntar al momento del suministro del fármaco en el ciclo respiratorio y también a la ubicación en el pulmón humano. Debido a que los polvos secos respirables de la invención se pueden dispersar rápidamente, por ejemplo, dentro de una fracción de una maniobra de inhalación típica, el momento de la dispersión del polvo se puede controlar para suministrar un aerosol en momentos específicos dentro de la inhalación.

Con un polvo altamente dispersable, la dosis completa de aerosol se puede dispersar en la parte inicial de la inhalación. Mientras que la tasa de flujo de inhalación del paciente aumenta hasta la tasa de flujo inspiratorio máxima, un polvo altamente dispersable comenzará a dispersarse ya al comienzo de la rampa ascendente y podría dispersar completamente una dosis en la primera parte de la inhalación. Dado que el aire que se inhala al comienzo de la inhalación se ventilará más profundamente en los pulmones, es preferible dispersar la mayor cantidad de aerosol en la primera parte de la inhalación para la deposición pulmonar profunda. De manera similar, para la deposición central, la dispersión del aerosol en una concentración alta en el aire que ventilará las vías respiratorias centrales se puede lograr mediante una rápida dispersión de la dosis cerca de la mitad o el final de la inhalación. Esto puede lograrse mediante una serie de medios mecánicos y de otro tipo, como un interruptor accionado por tiempo, presión o régimen de flujo que desvía el aire inhalado por el paciente al polvo que se dispersará sólo después de que se cumplan las condiciones de cambio.

La dosificación de aerosol, las formulaciones y los sistemas de suministro pueden seleccionarse para una aplicación terapéutica particular, como se describe, por ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6 : 273-313 (1990); y en Moren, "Formas de dosificación y formulaciones de aerosoles", en Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, y otros, Eds., Esevier, Amsterdam (1985).

Un médico puede determinar la dosificación adecuada para proporcionar el efecto terapéutico deseado basándose en la gravedad de la afección (por ejemplo, infección), el bienestar general del sujeto y la tolerancia del sujeto a partículas secas respirables y polvos secos y otras consideraciones. Sobre la base de estas y otras consideraciones, un médico puede determinar las dosis y los intervalos adecuados entre las dosis. Generalmente, las partículas secas respirables y los polvos secos se suministran una, dos o tres veces al día, en dependencia de sea necesario.

Si se desea o se indica, las partículas secas respirables y los polvos secos descritos en la presente descripción se pueden suministrar con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los otros agentes terapéuticos pueden suministrarse por cualquier vía adecuada, como por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea), por vía tópica, por inhalación (por ejemplo, por inhalación intrabronquial, intranasal u oral, gotas intranasales), por vía rectal, vaginal y similares. Las partículas secas respirables y los polvos secos se pueden suministrar antes, sustancialmente al mismo tiempo o después del suministro del otro agente terapéutico. Preferentemente, las partículas secas respirables y los polvos secos y el otro agente terapéutico se suministran para proporcionar una superposición sustancial de sus actividades farmacológicas.

Otra ventaja proporcionada por los polvos secos respirables y las partículas secas respirables aquí descritas es que la eficiencia de la dosificación se puede incrementar como resultado del crecimiento higroscópico de las partículas dentro de los pulmones, debido al crecimiento de la humedad de las partículas. La propensión de las composiciones parcialmente amorfas de la invención a absorber agua a humedades elevadas también puede ser ventajosa con respecto a sus perfiles de deposición in vivo. Debido a su rápida absorción de agua a altas humedades, estas formulaciones en polvo pueden experimentar un crecimiento higroscópico debido a la absorbancia de agua del aire húmedo en las vías respiratorias a medida que transitan hacia los pulmones. Esto puede resultar en un aumento de sus diámetros aerodinámicos efectivos durante el tránsito hacia los pulmones, lo que facilitará aún más su deposición en las vías respiratorias.

EJEMPLOS

Métodos:

Diámetro geométrico o de volumen. El diámetro promedio volumétrico (x50), que también puede denominarse diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD), se determinó mediante el uso de una técnica de difracción láser. El equipo constaba de un difractómetro HELOS y un dispersor de polvo seco RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, Nueva Jersey). El dispersor RODOS aplica una fuerza de corte a una muestra de partículas, controlada por la presión del regulador (típicamente establecido en 1,0 bar con la presión máxima del anillo del orificio) del aire seco comprimido entrante. Los ajustes de presión se pueden variar para variar la cantidad de energía utilizada para dispersar el polvo. Por ejemplo, la presión del regulador puede variar de 0,2 bar a 4,0 bar. La muestra de polvo se dispensa desde una microespátula en el embudo RODOS. Las partículas dispersas viajan a través de un rayo láser donde se recolecta el patrón de luz difractada resultante producido, típicamente mediante el uso de una lente R1, por una serie de detectores. El patrón de difracción de conjunto se traduce luego en una distribución de tamaño de partícula basada en el volumen mediante el uso del modelo de difracción de Fraunhofer, sobre la base de que las partículas más pequeñas difractan la luz en ángulos más grandes. Mediante el uso de este método también se determinó la desviación estándar geométrica (GSD) para el diámetro geométrico promedio volumétrico.

Fracción de partículas finas. Las propiedades aerodinámicas de los polvos dispersos de un dispositivo inhalador se evaluaron con un impactador en cascada Mk-II 1 ACFM Andersen (Copley Scientific Limited, Nottingham, Reino Unido). El instrumento se hizo funcionar en condiciones ambientales controladas de 18 a 25 °C y humedad relativa (RH) entre 25 y 35 %. El instrumento consta de ocho etapas que separan las partículas de aerosol en dependencia de la impactación inercial. En cada etapa, la corriente de aerosol pasa a través de un conjunto de toberas e incide en una placa de impacto correspondiente. Las partículas que tienen una inercia lo suficientemente pequeña continuarán con la corriente de aerosol hasta la siguiente etapa, mientras que las partículas restantes impactarán sobre la placa. En cada etapa sucesiva, el aerosol pasa a través de toberas a una velocidad más alta y las partículas aerodinámicamente más pequeñas se recogen en la placa. Una vez que el aerosol pasa por la etapa final, un filtro recoge las partículas más pequeñas restantes. A continuación, se puede realizar un análisis gravimétrico o analítico para determinar la distribución del tamaño de partícula.

La técnica de impactación utilizada permitió la recolección de ocho fracciones de polvo separadas. Las cápsulas (Capsugel, Greenwood, SC) se llenaron hasta la mitad con aproximadamente 20 o 50 mg de polvo y se colocaron en un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) de mano, activado por el aliento, el RS-01 DPI (Plastiape, Osnago, Italia) de alta resistencia. En algunos casos, las cápsulas se llenaron tanto como fue necesario para ajustar la masa deseada de polvo en la cápsula. Se pinchó la cápsula y se extrajo el polvo a través del impactador en cascada operado a un régimen de flujo de 60,0 L/min durante 2,0 s. A este régimen de flujo, los diámetros de corte calibrados para las ocho etapas son 8,6, 6,5, 4,4, 3,3, 2,0, 1,1, 0,5 y 0,3 micras. Las fracciones se recogieron mediante la colocación de filtros en el aparato y determinación de la cantidad de polvo que incidía sobre ellas mediante medidas gravimétricas. La fracción de partículas finas de la dosis total de polvo (FPF_TD) menor o igual que un diámetro aerodinámico de corte efectivo se calculó por división de la masa de polvo recuperada de las etapas deseadas del impactador por la masa total de partículas en la cápsula. Los resultados se informan como la fracción de partículas finas de menos de 4,4 micras (FPF <4,4 micras), así como también el diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) y el GSD calculado a partir de la tendencia de FPF en todas las etapas. La fracción de partículas finas se puede calcular alternativamente con relación a la dosis de polvo recuperada o emitida por división de la masa de polvo recuperada de las etapas deseadas del impactador por la masa de polvo total recuperada.

Densidad de compactación. La densidad de compactación se midió mediante el uso de un método modificado que requería cantidades de polvo más pequeñas, según la norma USP <616> con la sustitución de un tubo de microcentrífuga de 1,5 cc (Eppendorf AG, Hamburgo, Alemania) o una sección de 0,3 cc de una micropipeta serológica de poliestireno desechable (Grenier Bio- Uno, Monroe, NC) con tapas de polietileno (Kimble Chase, Vineland, NJ) para tapar ambos extremos y retener el polvo. Los instrumentos para medir la densidad de compactación, conocidos por los expertos en la técnica, incluyen, entre otros, el probador de densidad de compactación controlado por microprocesador de plataforma dual (Vankel, Cary, NC) o un medidor de densidad de compactación SOTAX modelo TD2 (Horsham, pA). La densidad de compactación es una medida estándar de la densidad de masa de la envoltura. La densidad de masa de la envoltura de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de envoltura de la esfera mínima dentro del cual puede encerrarse. Densidad en masa. La densidad en masa se calculó antes de la medición de la densidad de compactación mediante la división del peso del polvo por el volumen del polvo, según se estimó mediante el uso del dispositivo de medición volumétrico.

Ejemplo 1. Producción y caracterización de polvos catiónicos divalentes

Se produjeron varios polvos mediante secado por pulverización partículas homogéneas. Las composiciones de referencia de estos polvos se muestran en la Tabla 1.

T l 1. m i i n lv i n iv l n .

Los materiales utilizados en los siguientes Ejemplos y sus fuentes se enumeran más abajo. Se obtuvieron sulfato de calcio dihidratado, lactato de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, L-leucina, maltodextrina, sulfato de albuterol, clorhidrato de ciprofloxacina y tobramicina obtenidos de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) o Spectrum Chemicals (Gardena, CA). El agua ultrapura era de un sistema de purificación de agua (Millipore Corp., Billerica, MA).

El secado por pulverización de partículas homogéneas requiere que los ingredientes de interés se solubilicen en solución o se suspendan en una suspensión uniforme y estable. La mayoría de los materiales mencionados anteriormente son suficientemente solubles en agua para preparar adecuadas soluciones de secado por atomización (ver Tabla 2). Sin embargo, el sulfato de calcio dihidratado tiene una baja solubilidad en agua. Como resultado de esta baja solubilidad, fue necesario el trabajo de desarrollo de la materia prima de formulación para preparar soluciones o suspensiones que pudieran secarse por pulverización. Estas soluciones o suspensiones incluían combinaciones de sales y antibióticos, esteroides o beta agonistas en un solvente apropiado, típicamente agua.

T a b la 2. S o lu b il id a d e s d e s a le s c a t ió n ic a s m o n o d iv a le n te s

Para el proceso de secado por pulverización, las sales, excipientes y otros fármacos se disolvieron o suspendieron en un solvente (por ejemplo, agua). La concentración de sólidos (p/v) se eligió en dependencia de la solubilidad de los diferentes componentes. Para la formulación de sulfato de calcio, fue apropiada una concentración de 4 mg/mL, dada la solubilidad limitada del sulfato de calcio: 2 mg/mL. Además, cuando se preparan soluciones de secado por pulverización, debe tenerse en cuenta el peso del agua del material de partida hidratado. Las proporciones utilizadas para las formulaciones se basaron en el peso molecular de las sales anhidras. Para el sulfato de calcio, la forma dihidratada está más disponible que la forma anhidra. Esto requirió un ajuste en las proporciones calculadas originalmente, mediante el uso de un multiplicador para correlacionar el peso molecular de la sal anhidra con el peso molecular del hidrato. Por ejemplo, el peso molecular del sulfato cálcico anhidro es 136,14 g/mol y el peso molecular del dihidratado es 172,172 g/mol, por lo que se usará un multiplicador de 1,26 para calcular la cantidad de sulfato cálcico dihidratado que se pesa. Para una concentración de sólidos totales de 5 g donde el 40 % es sulfato de calcio, la cantidad anhidra pesada de sulfato de calcio sería de 2 g; en lugar de usar el multiplicador, se apuntó a una cantidad pesada de 2,529 g.

Los polvos secos se prepararon mediante secado por pulverización en un mini secador por pulverización Büchi B-290 (BUCHI Labortechnik AG, Flawil, Suiza) con recogida de polvo de un ciclón estándar o de alto rendimiento. El sistema utilizó el deshumidificador Büchi B-296 para garantizar una temperatura y humedad estables del aire utilizado para secar por pulverización. Además, cuando la humedad relativa en la habitación excedía el 30 %, un deshumidificador LG externo (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) funcionó constantemente. La atomización de la alimentación del líquido utilizó una tobera de dos fluidos Büchi con un diámetro de 1,5 mm. La temperatura de entrada del gas de proceso puede oscilar entre 100 °C y 220 °C y la temperatura de salida de 80 °C a 120 °C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 3 mL/min a 10 mL/min. Las temperaturas de salida pueden estar en un intervalo entre 50 °C y 80 °C. El gas de atomización de dos fluidos varía de 25 mm a 45 mm (355 LPH a 831 LPH) y la tasa de aspiración varía en un intervalo entre 70 % y 100 % (28 m3/h hasta 38 m3/h).

La materia prima se preparó como un lote mediante disolución de la sal específica en agua ultrapura, luego el excipiente y finalmente el componente del fármaco. La solución se mantuvo agitada durante todo el proceso hasta que los materiales se disolvieron completamente en agua a temperatura ambiente.

Los polvos secos de la Formulación I se produjeron mediante secado por pulverización en el mini secador por pulverización Büchi B-290 (BUCHI Labortechnik AG, Flawil, Suiza) con recogida de polvo en un contenedor de vidrio de 60 mL de un ciclón de alto rendimiento. El sistema usó el deshumidificador Büchi B-296 y un deshumidificador LG externo (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) que funcionaba constantemente. La atomización de la alimentación del líquido utilizó una tobera de dos fluidos Büchi con un diámetro de 1,5 mm. El gas de atomización de dos fluidos se fijó en 40 mm. La tasa de aspiración varió entre el 80 % y el 90 % (32 y 35 m3h). Se utilizó aire ambiente como gas de secado. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 85 °C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 6 mL/min a 7 mL/min. La concentración de sólidos fue de 4,2 g/L en agua ultrapura.

La Formulación II se produjo mediante el uso del mismo equipo y configuración. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 85 °C a 86 °C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 6 mL/min a 7 mL/min. La tasa de aspiración fue del 90 % (35 m3h). La concentración de sólidos fue de 5 g/L en agua ultrapura.

La Formulación III se produjo mediante el uso del mismo equipo y configuración. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 83°C a 84°C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 6 mL/min a 7 mL/min. La tasa de aspiración fue del 90 % (35 m3h). La concentración de sólidos fue de 5 g/L en agua ultrapura.

La formulación IV se produjo mediante el uso del mismo equipo y configuración. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 83°C a 84°C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 5 mL/min a 6 mL/min. La tasa de aspiración fue del 90 % (35 m3h). La concentración de sólidos fue de 4 g/L en agua ultrapura.

La Formulación V se produjo mediante el uso del mismo equipo y configuración. La temperatura de entrada del gas de proceso fue de 180 °C y la temperatura de salida de 76 °C a 77 °C con un régimen de flujo de materia prima líquida de 6 mL/min. La tasa de aspiración fue del 90 % (35 m3h). La concentración de sólidos fue de 10 g/L en agua ultrapura.

Los polvos producidos se caracterizaron con respecto a la densidad y la relación de dispersabilidad. Las densidades en masa y de compactación se determinaron mediante el uso de un medidor de densidad de compactación SOTAX modelo TD1 (Horsham, PA). Para cualquier análisis dado, la muestra completa se introdujo en una sección tarada de 0,3 cc de una micropipeta serológica de poliestireno desechable (Grenier Bio-One, Monroe, NC) mediante el uso de un embudo hecho con papel de pesaje (VWR International, West Chester, PA) y la sección de la pipeta se tapó con tapas de polietileno (Kimble Chase, Vineland, NJ) para contener el polvo. La masa de polvo y el volumen inicial (V0) se registraron y la pipeta se unió al yunque y se procesó de acuerdo con el método USP I. Para la primera pasada, la pipeta se golpeó mediante el uso de Tap Count 1 (500 golpes) y se registró el volumen Va resultante. Para la segunda pasada, se usó Tap Count 2 (750 grifo) que dio como resultado el nuevo volumen Vbi. Si Vb1 > 98 % de Va, la prueba se completó; de lo contrario, se utilizó Tap Count 3 (1250 grifo) iterativamente hasta Vbn > 98 % de Vbn-1. La densidad en masa se calculó antes de la medición de la densidad de compactación mediante la división del peso del polvo por el volumen del polvo, según se estimó mediante el uso del dispositivo de medición volumétrico. Se realizaron cálculos para determinar la densidad en masa del polvo (de), densidad de compactación (di) y la relación de Hausner (H), que es la densidad de compactación dividida por la densidad en masa.

El diámetro promedio del volumen se determinó mediante el uso de un difractómetro láser HELOS y un dispersor de polvo seco RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ). Se introdujo una microespátula de material (aproximadamente 5 miligramos) en el embudo RODOS, donde se aplica una fuerza de cizallamiento a una muestra de partículas controlada por la presión del regulador del aire seco comprimido entrante. Los ajustes de presión se variaron para usar diferentes cantidades de energía para dispersar el polvo. La presión del regulador se fijó en 0,2 bar, 0,5 bar, 1,0 bar, 2,0 bar y 4,0 bar, con una presión máxima del anillo de orificio en cada presión. Las partículas dispersas viajaron a través de un rayo láser donde se recolecta el patrón de luz difractada resultante, mediante el uso de una lente R1 o R3, por una serie de detectores. El patrón de difracción de conjunto se traduce luego en una distribución de tamaño de partícula basada en el volumen mediante el uso del modelo de difracción de Fraunhofer, sobre la base de que las partículas más pequeñas difractan la luz en ángulos más grandes. Se obtuvieron relaciones de 1/4 bar, 0,5/4 bar, 0,2/4 bar mediante la división de los valores de diámetro promedio de volumen promedio obtenidos en cada uno de 0,2 bar, 0,5 bar y 1,0 bar por el valor de diámetro promedio de volumen obtenido a 4,0 bar.

Los resultados de las pruebas de densidad para las Formulaciones I, II, III, IV y V se muestran en la Tabla 3. Las densidades de compactación para todas las formulaciones son relativamente altas, especialmente para la Formulación V. Las densidades en masa son tales que las proporciones de Hausner son bastante altas para todas las formulaciones, particularmente la Formulación II y la Formulación V. Los cinco polvos probados poseen proporciones de Hausner que se describen en la técnica como característica de polvos con propiedades de flujo extremadamente pobres (véase, por ejemplo, USP <1174>). USP <1174> señala que los polvos secos con una relación de Hausner superior a 1,35 son polvos que fluyen poco. Las propiedades de flujo y la dispersabilidad se ven afectadas negativamente por la aglomeración o agregación de partículas. Por tanto, no se espera que los polvos con relaciones Hasuner de 1,4 a 2,8 sean altamente dispersables. Esto refuerza el carácter contrario a la intuición de que estas formulaciones sean altamente dispersables y posean buenas propiedades de aerosolización. En particular, la Formulación V tiene una alta densidad de compactación (0,78 g/cc) y una alta relación de Hausner (2,79). Las Formulaciones II y IV son Formulaciones de Referencia.

T l . r r í i l lv i n i iv l n .

La Tabla 3 también muestra que las cinco formulaciones tienen una relación de dispersabilidad HELOS/RODOS a 1/4 bar entre 1,00 y 1,09, a 0,5/4 bar entre 1,00 y 1,17 y a 0,2/4 bar entre 1,06 y 1,29. Los valores cercanos a 1,0, como estos valores, se consideran indicativos de que los polvos son altamente dispersables. En particular, las Formulaciones I y V mostraron un comportamiento altamente dispersable con todas las relaciones de presión de dispersión menores de 1,1. Específicamente, la Formulación I contenía una carga muy alta del fármaco (95 por ciento en peso) con una cantidad relativamente pequeña de sal divalente (5 por ciento en peso de sulfato de magnesio o 1 por ciento en peso de ion magnesio).

Ejemplo 2. Dispersibilidad de polvos secos catiónicos divalentes.

Este ejemplo demuestra la capacidad de dispersión de las formulaciones de polvo seco cuando se suministran desde un inhalador de polvo seco en un intervalo de tasas de flujo y volúmenes de inhalación.

La dispersabilidad de varias formulaciones en polvo se investigó por medición de la distribución geométrica del tamaño de partícula y el porcentaje de polvo emitido por las cápsulas al inhalar en un inhalador de polvo seco con tasas de flujo representativas del uso por el paciente. La distribución del tamaño de partícula y el cambio de peso de las cápsulas llenas se midieron para múltiples formulaciones de polvo en dependencia del régimen de flujo y el volumen inhalado en un inhalador pasivo de polvo seco.

Las formulaciones en polvo se cargaron a mano en cápsulas de HPMC de tamaño 3 (V-Caps, Capsugel) con el peso de llenado medido gravimétricamente mediante el uso de una balanza analítica (Mettler Toledo XS205). Se llenaron con pesos de 20 mg para las Formulaciones I y V. Se utilizó un inhalador pasivo de polvo seco a base de cápsulas (RS-01 Modelo 7, Alta Resistencia, Plastiape SpA) que tenía una resistencia específica de 0,036 kPa1/2LPM-1. La tasa de flujo y el volumen inhalado se establecieron mediante el uso de una válvula solenoide controlada por temporizador y una válvula de control de flujo con un medidor de flujo másico en línea (modelo TSI 3063). Las cápsulas se colocaron en el inhalador de polvo seco, se perforaron y el inhalador se selló dentro de un cilindro, con exposición del chorro de aire que sale del DPI al medidor de partículas por difracción láser (Spraytec, Malvern) en su configuración de banco abierto. El régimen de flujo de aire constante a través del sistema se inició mediante el uso de la válvula solenoide y la distribución del tamaño de partícula se midió mediante el Spraytec a 1 kHz durante la maniobra de inhalación única con un mínimo de 2 segundos. Los parámetros de distribución del tamaño de partícula calculados incluyeron el diámetro mediano del volumen (Dv50) y la desviación estándar geométrica (GSD). Una vez terminada la duración de la inhalación, se abrió el inhalador de polvo seco, se extrajo la cápsula y se volvió a pesar para calcular la masa de polvo que se había emitido desde la cápsula durante la duración de la inhalación. Se usaron cuatro condiciones de inhalación para cada polvo, incluyendo 60 LPM y 2L para la condición de energía de inhalación más alta; 30LPM y 1L; 20LPM y 1L; y 15LPM y 1L para la condición de energía de inhalación más baja. En cada condición de prueba, se midieron 5 cápsulas replicadas y se promediaron los resultados de Dv50, GSD y la masa de polvo emitido de la cápsula (CEPM).

Para relacionar la dispersión de polvos a diferentes tasas de flujo, volúmenes y de inhaladores de diferentes resistencias, se calculó la energía requerida para realizar la maniobra de inhalación. La energía de inhalación se calculó como E=R2Q2V donde E es la energía de inhalación en joules, R es la resistencia del inhalador en kPa1/2/LPM, Q es el régimen de flujo constante en L/min y V es el volumen de aire inhalado en L. Para el ejemplo descrito aquí, la energía de inhalación para el caso de 60 LPM y 2 L fue de 9,2 joules mientras que para el caso más bajo de 15 LPM y 1 L, la energía de inhalación fue de 0,29 joule.

La Tabla 4 muestra la dosis emitida por una cápsula (CEPM) y los parámetros de distribución del tamaño de partícula de la potencia emitida (Dv50 y GSD) para las Formulaciones I y V con un peso de llenado de la cápsula de 20 mg mediante el uso del inhalador de polvo seco RS-01 de alta resistencia. Para la Formulación V, el CEPM se mantuvo principalmente sin cambios en dependencia de la disminución de la energía de inhalación, mientras que el Dv50 aumentó solo ligeramente de 2,33 a 3,24 micrómetros, lo que demuestra una excelente independencia de la tasa de flujo tanto de la cantidad de polvo que sale como del tamaño del polvo que sale del DPI. Para la Formulación I, mientras que el CEPM disminuyó con la disminución de la energía de inhalación, al menos el 25 % de la dosis llena se puede emitir incluso hasta las energías de inhalación muy bajas probadas. El Dv50 aumentó con la disminución de la energía de inhalación, pero el Dv50 permaneció por más abajo de 6 micrómetros para todas las condiciones probadas.

Tabla 4. Dis ersibildad de olvos secos catiónicos divalentes.

Ejemplo 3: Tamaño de partícula aerodinámico.

Este ejemplo demuestra que la distribución del tamaño aerodinámico de las formulaciones de polvo seco compuestas en parte de sales catiónicas divalentes, cuando se suministran desde un inhalador de polvo seco, está en un intervalo apropiado para la deposición en las vías respiratorias.

Las distribuciones aerodinámicas del tamaño de partículas de cinco formulaciones de polvo se midieron mediante la caracterización de los polvos con un impactador en cascada Anderson de ocho etapas (ACI). Las formulaciones en polvo se cargaron a mano en cápsulas de HPMC de tamaño 3 (V-Caps, Capsugel) con el peso de llenado medido gravimétricamente mediante el uso de una balanza analítica (Mettler Toledo XS205). Se llenaron pesos de relleno de 20 mg para las Formulaciones I y V, y se rellenaron pesos de relleno de 50 mg para las Formulaciones II, III y IV. Se utilizó un inhalador pasivo de polvo seco recargable, basado en cápsulas (RS-01 Modelo 7, Alta Resistencia, Plastiape, Osnago, Italia) para dispersar el polvo en el impactador en cascada. Se utilizó una cápsula para cada medición, con dos aplicaciones de 2L de aire a 60 LPM extraídas a través del inhalador de polvo seco (DPI). El régimen de flujo y el volumen inhalado se establecieron mediante el uso de una válvula solenoide controlada por temporizador con válvula de control de flujo (TPK2000, Copley Scientific). Se realizaron tres mediciones repetidas de ACI para cada formulación. Las placas de la etapa del impactador se invirtieron y se colocaron sobre ellas filtros de fibra de vidrio de 81 mm pesados previamente (1820-6537, Whatman). Luego de la maniobra de inhalación, se desmontó el impactador y se pesaron los filtros de fibra de vidrio para determinar la masa de polvo depositada en cada etapa y en el filtro final. La distribución del tamaño del polvo emitido se promedió entre las réplicas y la masa promedio de polvo suministrada a cada una de las etapas (-1, -0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y F) se muestra para cada formulación en las Figuras 1A a 1E con barras de error que dan la desviación estándar de las 3 repeticiones. El diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD), la desviación estándar geométrica (GSD) y la dosis de partículas finas (FPD <4,4 pm) del polvo emitido se calcularon y promediaron entre las réplicas y la tabulación se muestra en la Tabla 5.

Se encontró que las cinco formulaciones tenían distribuciones de tamaño repetibles como se ilustra por las desviaciones estándar bajas para todas las etapas y valores calculados. Las cinco formulaciones tenían distribuciones de tamaño respirable y las cinco formulaciones tenían MMAD de menos de 5 micrómetros. Con un GSD máximo de 1,88 para las cinco formulaciones, la polidispersidad de las distribuciones de tamaño fue relativamente pequeña en comparación con las formulaciones típicas de polvo seco para inhalación. La dosis de partículas finas que se muestra en la Tabla 5 para las cinco formulaciones de polvo demostró que una masa significativa de la dosis de polvo estaba contenida en partículas de pequeño diámetro, enumeradas aquí como menos de 4,4 micrómetros de diámetro; Se esperaría que las partículas secas de este tamaño se depositaran en el pulmón. La Tabla 5 demuestra además el suministro de dosis de partículas finas de hasta 24 mg de formulación del fármaco a partir de una cápsula de tamaño 3 único.

T l . T m ñ r í l r in m i lv i n i iv l n .

La Tabla 6 enumera múltiples sales de calcio y magnesio. La tabla muestra su fórmula química, los pesos moleculares (MW) de cada sal y el porcentaje relativo del catión divalente (por ejemplo, Ca2+, Mg2+) en la sal. El catión divalente puede comprender un gran porcentaje relativo del peso de la sal debido al peso relativo del catión divalente en comparación con los otros componentes de la sal, por ejemplo, cloruro de calcio o magnesio y/o la sal contiene múltiples del catión divalente, por ejemplo, citrato de calcio o magnesio.

Ejemplo 4. Polvos secos que contienen sal de magnesio, opcionalmente combinados con agentes farmacéuticos activos

A. Preparación del polvo.

Se prepararon soluciones de materia prima para fabricar polvos secos compuestos por partículas secas que contienen una sal de magnesio, un excipiente no salino y, opcionalmente, al menos un agente activo farmacéutico. La Tabla 7 enumera los componentes de las formulaciones de materia prima utilizadas en la preparación de los polvos secos compuestos por partículas secas. Los porcentajes en peso se dan en base seca.

Tabla 7. Composiciones de materia prima de sal de magnesio con excipiente y, opcionalmente, con agentes farmacéuticamente activos.

Las soluciones de materia prima se prepararon de acuerdo con los parámetros de la Tabla 8.

Tabla 8. Condiciones de formación

Los polvos secos de las fórmulas VI a X se produjeron mediante secado por pulverización en el mini secador por pulverización Büchi B-290 (BUCHI Labortechnik Ag , Flawil, Suiza) con recogida de polvo de un ciclón de alto rendimiento en un contenedor de vidrio de 60 mL. El sistema usó el deshumidificador Büchi B-296 y un deshumidificador LG externo (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) que funcionaba constantemente. La atomización de la alimentación del líquido utilizó una tobera de dos fluidos Büchi con un diámetro de 1,5 mm. El gas de atomización de dos fluidos se fijó en 40 mm (667 LPH) y la velocidad del aspirador en 80 % (32 metros cúbicos por hora). Se utilizó aire como gas de secado y gas de atomización. La Tabla 9 más abajo incluye detalles sobre las condiciones de secado por pulverización.

B. Caracterización del polvo.

Las propiedades físicas del aerosol del polvo se resumen en las Tablas 10 a 14 más abajo. Los valores con ± indican la desviación estándar del valor informado. Los resultados de ACI-2 de dos etapas se informan en la Tabla 10 para FPF^td <3,4 jm y FPF^td <5,6 |jm. Las formulaciones VI, VIII, IX y X tenían todas un FPF^td <3,4 jm superior al 20 %. Las formulaciones VIII, IX y X tenían un FPF^td <3,4 jm superior al 30 %. Las formulaciones VI, VIII, IX y X tenían todas un FPF^td <5,6 jm superior al 35 %. Las formulaciones VIII, IX y X tenían un FPF^td <5,6 jm superior al 55 %.

Tabla 10 Pro iedades aerodinámicas

Las mediciones relacionadas con la densidad se enumeran en la Tabla 11. Las formulaciones VI, VII y VIII tenían una densidad compactada superior a 0,60 g/cc. Todas las formulaciones tenían una relación de Hausner superior a 1,4. Las formulaciones VII, VIII, IX y X tenían relaciones de Hausner superiores a 2,2.

T l 11. Pr i n i l l m n i

La Tabla 12 muestra que las formulaciones VIII, IX y X tenían diámetros geométricos (Dv50) de menos de 2,2 micras cuando se emitían desde un inhalador de polvo seco a un régimen de flujo de 60 LPM. Las formulaciones IX y X tenían un Dv50 justo por más abajo de 2,0 micras. Las formulaciones VIII, IX y X tenían un Dv50 de menos de 6,5 micras a 15 LPM. La formulación VIII tenía un Dv50 a 15 LPM de 2,47 micras.

T l 12. Di m r m ri

La Tabla 13 muestra que todas las formulaciones tenían una masa de partículas emitidas por la cápsula (CEPM) superior al 97 % a 60 LPM. Todas las formulaciones tenían un CEPM superior al 80 % a 15 LPM. Las formulaciones XXI, XXII y XXIII tenían cada una un CEPM superior al 92 % a 15 LPM. Las formulaciones XXII y XXIII tenían cada una un CEPM superior al 97 % a 15 LPM. La Formulación VI no se probó para Dv50 o CEPM a través de diferentes tasas de flujo inspiratorio.

Tabla 13. Pro iedades de dis ersibilidad

La Tabla 14 muestra que todas las formulaciones tenían un Dv50 de aproximadamente 3,0 micras o menos mediante el uso del RODOS en un ajuste de 1,0 bar. Las formulaciones VI, VIII, IX y X tenían cada una un Dv50 de menos de 2,4 micras. Las formulaciones IX y X tenían cada una un Dv50 de aproximadamente 2,0 micras o menos. Todas las formulaciones medidas tenían una relación RODOS de 0,5 bar/4 bar de menos de 1,1. Todas las formulaciones medidas tenían una relación RODOS para 1 bar/4 bar de menos de 1,05, la Formulación VII dio un resultado impar de menos de 1.

T l 14. Pr i i r i ili i m r m ri m i n l R D

Ejemplo 5. Efecto de una formulación de polvo seco a base de catión de metal divalente que contiene bromuro de tiotropio sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias en un modelo de asma alérgica con ovoalbúmina en ratón.

Se estableció un modelo de ratón de asma alérgica mediante el uso de ovoalbúmina (OVA). Los ratones Balb-c se sensibilizaron a la ovoalbúmina (OVA) durante un período de dos semanas y subsecuentemente se desafiaron mediante aerosol con OVA como se indica en el Esquema 2 más abajo. Las sensibilizaciones se realizaron mediante inyección intraperitoneal de OVA más Alumbre. Los desafíos se realizaron mediante la exposición de todo el cuerpo a una solución nebulizada de OVA al 1 % durante 20 minutos. Como se presenta en la Tabla 15 más abajo, los ratones fueron tratados con un polvo seco compuesto de maltodextrina al 90,9 %, lactato de magnesio al 9 %, bromuro de tiotropio al 0,113 % (Formulación VI) o un polvo seco placebo de leucina al 98 %, cloruro de sodio al 2 %, p/p sobre una base seca (Placebo-B). 1 hora antes de la prueba de función pulmonar el día 30. Los tratamientos se realizaron en una cámara de exposición de cuerpo entero mediante el uso de un sistema de inhalador de polvo seco basado en cápsulas. Se sabe por la literatura que el bromuro de tiotropio (TioB) mejora la función pulmonar, lo que da como resultado valores de sRaw más bajos, para animales y seres humanos desafiados con cloruro de metacolina (MCh) en cloruro de sodio al 0.9 % por inhalación. Los datos representan la media ± SEM de 5 ratones por grupo. Los datos se analizaron mediante la prueba t de Student, y los asteriscos presentados en las Figuras 3A y 3B representan un valor de p <0,05. (Ohta, S. y otros (2010), "Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma", Clinical and Experimental Allergy 40:1266-1275).

Esquema 2: Proceso de sensibilización con OVA, desafío, tratamiento y pruebas

Sensibilización con OVA (i.p.) Desafío con OVA (neb) PFT

Tabla

Si bien los efectos de TioB sobre sRaw se conocen de la literatura, se desconocía el efecto de coformular la formulación de TioB con una sal de magnesio. Se probó el efecto de la Formulación VI y se comparó con Placebo-B. Los resultados de las pruebas de función pulmonar se muestran en la FIG XYZ. Estos datos muestran que la Formulación VI redujo significativamente la sRaw durante el desafío con MCh en comparación con el Placebo-B (p <0,00001).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un polvo seco respirable que comprende partículas secas respirables secadas por pulverización que comprenden

a) sal de magnesio que tiene una solubilidad de > 0,5 g/L en agua; en donde la sal de magnesio proporciona ion magnesio en una cantidad entre el 0,1 % y el 2,9 % en peso de la partícula seca, y

b) un agente farmacéuticamente activo,

en donde el polvo seco respirable no contiene un fosfolípido, y en donde las partículas secas respirables se secan por pulverización, tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) de 10 micrómetros (micras) o menos y una relación de dispersabilidad (1 bar/4 bar) de menos de 1,5 según lo medido en los ajustes de dispersión de 1 bar y 4 bar por difracción láser (sistema RODOS/HELOS) según lo medido en el párrafo [0271], y en donde las partículas secas respirables tienen una densidad de compactación superior a 0,4 g/mL (g/cc), según lo medido en el párrafo [270] por un medidor de densidad de compactación SOTAX.

2. El polvo seco respirable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

(i) el polvo seco respirable tiene un diámetro geométrico promedio volumétrico (VMGD) de 5,0 micrómetros (micras) o menos, o

(ii) el polvo seco respirable tiene una fracción de partículas finas (FPF) de menos de 5,6 micrómetros (micras) de al menos el 45 %, con referencia al párrafo [0255-256], o

(iii) el polvo seco respirable tiene un diámetro aerodinámico promedio de masa (MMAD) de 5 micrómetros (micras) o menos con referencia al párrafo [0244], o

(iv) la relación de peso molecular del ion magnesio a la sal de magnesio es superior a 0,1.

3. El polvo seco respirable de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho polvo seco consiste en partículas secas respirables secadas por pulverización.

4. El polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polvo seco respirable comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde opcionalmente el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de < 50 % en peso, o en donde el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad < 50 % en peso y comprende leucina, o en donde el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad < 50 % en peso y comprende maltodextrina o manitol.

5. El polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

(i) el agente farmacéuticamente activo es un antibiótico, una agonista beta 2 de acción prolongada (LABA), un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), un corticosteroide o cualquiera de sus combinaciones, o

(ii) el agente farmacéuticamente activo es una macromolécula, o

(iii) el agente farmacéuticamente activo es un anticuerpo.

6. El polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

las partículas secas respirables se caracterizan además por una masa de polvo emitido de la cápsula (CEPM) de al menos el 70 % cuando se emite desde un inhalador de polvo seco en las siguientes condiciones: una energía de inhalación total de menos de 0,28 joules mediante el uso de una cápsula que consiste en 50 mg de polvo seco respirable.

7. Un polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en terapia.

8. Una cantidad efectiva de un polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, en donde la enfermedad respiratoria es asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quística.

9. Una cantidad efectiva de un polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento o prevención de una exacerbación aguda de una enfermedad respiratoria, en donde la enfermedad respiratoria es asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, alergia estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quística.

10. Una cantidad efectiva de un polvo seco respirable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad infecciosa de las vías respiratorias.