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ES2898778T3 - Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina para promover la implantación de embriones y prevenir aborto espontáneo - Google Patents

Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina para promover la implantación de embriones y prevenir aborto espontáneo Download PDF

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ES2898778T3
ES2898778T3 ES17746025T ES17746025T ES2898778T3 ES 2898778 T3 ES2898778 T3 ES 2898778T3 ES 17746025 T ES17746025 T ES 17746025T ES 17746025 T ES17746025 T ES 17746025T ES 2898778 T3 ES2898778 T3 ES 2898778T3
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Ernest Loumaye
Jean-Pierre Gotteland
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Obseva SA
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Abstract

Compuesto, O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, representado por la fórmula (II) **(Ver fórmula)** para su uso en un método de tratamiento de un sujeto humano femenino que se somete a una terapia de transferencia de embriones, en el que se ha determinado la concentración de progesterona en una muestra aislada del sujeto, comprendiendo el método: a. comparar la concentración de progesterona con un nivel de referencia de progesterona; y b. administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto al sujeto si la concentración de progesterona en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de progesterona; en el que uno o más embriones humanos se transfieren al útero del sujeto, y en el que el nivel de referencia de progesterona es de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml.

Description

DESCRIPCIÓN
Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina para promover la implantación de embriones y prevenir aborto espontáneo
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición y métodos para la administración de una dosis de antagonistas de oxitocina a sujetos para potenciar la receptividad endometrial y reducir la probabilidad de fallo de la implantación de embriones en sujetos que se someten a terapia de transferencia de embriones.
Antecedentes de la invención
A pesar de los avances recientes en la tecnología de reproducción asistida, la efectividad general de incluso los tratamientos avanzados, tales como la fecundación in vitro (FIV) seguida por transferencia de embriones (FIV/ET), sigue siendo relativamente baja, lo que da como resultado un promedio de alrededor del 30% de partos en el que el recién nacido está vivo por ciclo de tratamiento. (Andersen et al., Human Reproduction 24:1267-1287 (2009)). Además, la tasa de éxito de la implantación de embriones tiende a disminuir con la edad. Muchas estrategias de tratamiento actuales para promover la implantación exitosa de embriones en un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se han centrado en la inhibición de las contracciones uterinas antes de la transferencia de embriones. Tales modalidades de tratamiento incluyen la administración de agonistas del receptor p-adrenérgico y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que no se ha demostrado que proporcionen un beneficio clínico suficiente (Bernabeu et al., Human Reproduction 21:364-368 (2006); Moon et al., Fertility and Sterility 82:816-820 (2004); y Tsirigotis et al., Human Reproduction 15:10 (2000)).
El documento US 2008/0318847 describe el uso de determinados antagonistas de la oxitocina, en particular barusiban y atosiban, en la tecnología de reproducción asistida. El documento US 2016/0175283 describe procedimientos de tecnología de reproducción asistida que se llevan a cabo usando embriones de edades particulares. El documento WO 2014/080032 describe métodos para analizar la contractilidad uterina en pacientes que se someten a un procedimiento de transferencia de embriones. Chou et al., Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 50:136-140 (2011) describen la tecnología de reproducción asistida aplicada a sujetos que previamente han experimentado fallos en la implantación de embriones. Pierzynski et al., Fertility and Sterility 88:213.e19-213.e22 (2007) describen el uso de atosiban en métodos destinados a mejorar la receptividad uterina. Moraloglu et al., Reproductive Biomedicine Online 21:338-343 (2010) describen la administración de atosiban a sujetos que se someten a procedimientos de transferencia de embriones. El documento EP 2845850 describe el nolasiban y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo que tienen niveles particulares de pureza, así como usos médicos del nolasiban. El documento US 2016/0002160 describe formas cristalinas de nolasiban. El documento US 2015/0164859 describe formulaciones de nolasiban biodisponibles por vía oral. Aboulghar et al., Reproductive Biomedicine Online 25:133-138 (2012) describen el uso de progesterona vaginal junto con procedimientos de tecnología de reproducción asistida. El documento US 2011/0020847 describe ensayos in vitro para medir las concentraciones de progesterona. Zhu et al., Human Reproduction 29:1238-1243 (2014) describen los efectos del peristaltismo uterino sobre los resultados del embarazo en los procedimientos de tecnología de reproducción asistida.
Sigue existiendo la necesidad de procedimientos de tratamiento y pautas posológicas que puedan usarse para promover la implantación exitosa de embriones, por ejemplo, mejorando la receptividad endometrial tras la transferencia de embriones en pacientes que se someten a procedimientos de tecnología de reproducción asistida.
Sumario de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan otras realizaciones de la invención.
La divulgación proporciona métodos de administración de una dosis de un antagonista de oxitocina a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, por ejemplo, para potenciar la receptividad endometrial tras la implantación de embriones y para reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones y aborto espontáneo. En algunas realizaciones de la divulgación, el antagonista de oxitocina es un inhibidor del receptor de oxitocina. Los antagonistas de oxitocina que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen derivados de oxima de pirrolidin-3-ona sustituidos, tales como O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. Los ejemplos adicionales de antagonistas de oxitocina que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, así como derivados y variantes de los mismos. Usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, pueden administrarse antagonistas de oxitocina tales como los anteriores a un sujeto antes de, de manera concurrente con, o después de la transferencia de embriones para mejorar la receptividad endometrial y reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones. El antagonista de oxitocina puede administrarse al sujeto en una dosis única o en dosis múltiples, tales como dosis de concentración variable o dosis repetidas de la misma concentración. Por ejemplo, el antagonista de oxitocina puede administrarse al sujeto que se somete a transferencia de embriones en una dosis única alta o en dosis múltiples de concentración más baja para lograr una concentración máxima en plasma del antagonista de oxitocina (por ejemplo, de desde aproximadamente 1 pM hasta aproximadamente 20 pM, tal como desde aproximadamente 1 pM hasta aproximadamente 20 pM de un compuesto representado por la fórmula (I) o (II) tal como se describe en el presente documento). Según los métodos de la divulgación, pueden administrarse antagonistas del receptor de oxitocina tales como los descritos en el presente documento a un sujeto antes de, de manera concurrente con, o después de la transferencia intrauterina de uno o más embriones producidos ex vivo, por ejemplo, mediante procedimientos de fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE). Por ejemplo, el uno o más embriones pueden producirse mediante la fecundación de un óvulo derivado del sujeto que se somete a un procedimiento de transferencia de embriones, o pueden derivarse de una donante que no se somete al procedimiento de transferencia de embriones.
En un primer aspecto, la divulgación proporciona el uso de un antagonista de oxitocina en un método de tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, en el que el método incluye:
a. comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4; y
b. administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina si la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de P4;
en el que uno o más embriones se transfieren al útero del sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta el uso de un antagonista de oxitocina en un método de tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que el método incluye:
a. determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto;
b. comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4; y
c. administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina si la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de P4;
en el que uno o más embriones se transfieren al útero del sujeto.
En algunas realizaciones, se identifica que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4. Por tanto, en algunas realizaciones, el método incluye comparar la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto con un nivel de referencia de P4, determinar que la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto es menor que el nivel de referencia de P4, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de oxitocina al sujeto.
En algunas realizaciones, el método incluye la etapa de informar al sujeto que se ha identificado que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4.
En otro aspecto, la divulgación presenta el uso de un antagonista de oxitocina en un método de tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, en el que el método incluye:
a. comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4;
b. administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina si la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de P4; y
c. transferir uno o más embriones al útero del sujeto.
En otro aspecto, la invención presenta el uso de un antagonista de oxitocina en un método de tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que el método incluye:
a. determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto;
b. comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4;
c. administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina si la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de P4; y
d. transferir uno o más embriones al útero del sujeto.
En algunas realizaciones, se identifica que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4. Por tanto, en algunas realizaciones, el método incluye comparar la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto con un nivel de referencia de P4, determinar que la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto es menor que el nivel de referencia de P4, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista de oxitocina al sujeto, y transferir uno o más embriones al útero del sujeto.
En algunas realizaciones, el método incluye la etapa de informar al sujeto que se ha identificado que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie de un tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de p4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de recogida de datos para determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de recogida de datos para determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta una sonda para detectar específicamente P4 en la fabricación de un kit para su uso en un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta una sonda para detectar específicamente P4 en la fabricación de un kit para su uso en un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de recogida de datos para determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta un método de recogida de datos para determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta una sonda para detectar específicamente progesterona en la fabricación de un kit para su uso en un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, en el que se ha determinado la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto, incluyendo el método comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En otro aspecto, la divulgación presenta una sonda para detectar específicamente progesterona en la fabricación de un kit para su uso en un método de determinar si es probable que un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, incluyendo el método determinar la concentración de P4 en una muestra aislada del sujeto y comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, en el que una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4 identifica que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de los doce aspectos anteriores de la divulgación, se identifica que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4.
En algunas realizaciones, el método incluye la etapa de informar al sujeto que se ha identificado que el sujeto tiene una concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto que es menor que el nivel de referencia de P4. Por tanto, en algunas realizaciones, el método incluye la etapa de informar al sujeto que se ha identificado que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina. En algunas realizaciones, el método incluye la etapa de informar al sujeto que se ha identificado que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina.
En algunas realizaciones, el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina al sujeto si se detecta una concentración reducida de P4 en la muestra aislada del sujeto con respecto al nivel de referencia de P4. Por tanto, en algunas realizaciones, el método incluye comparar la concentración de P4 con un nivel de referencia de P4, determinar que la concentración de P4 en la muestra aislada del sujeto es menor que el nivel de referencia de P4, identificar que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina y/o identificar que es probable que el sujeto presente receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de oxitocina al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, la administración del antagonista de oxitocina reduce la probabilidad de fallo de implantación de embriones en el sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 12 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 9 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas o 24 horas, o más antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto aproximadamente 4 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en una dosis única.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones (es decir, antes de la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto) en dosis múltiples (por ejemplo, en dosis múltiples periódicas), tal como desde 1 hasta 20 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en desde 1 hasta 20 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas, 11 dosis cada 24 horas, 12 dosis cada 24 horas, 13 dosis cada 24 horas, 14 dosis cada 24 horas, 15 dosis cada 24 horas, 16 dosis cada 24 horas, 17 dosis cada 24 horas, 18 dosis cada 24 horas, 19 dosis cada 24 horas, 20 dosis cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en más de 20 dosis cada 24 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en desde 1 hasta 10 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en desde 1 hasta 10 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en desde 1 hasta 5 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en desde 10 hasta 20 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, cada 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en desde 10 hasta 15 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más, dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis x 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 1 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 2 dosis cada 24 horas, tales como 2 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 3 dosis cada 24 horas, tales como 3 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 4 dosis por 24 horas, tales como 4 dosis cada 24 horas de compuesto (II).
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 5 dosis cada 24 horas, tales como 5 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 6 dosis cada 24 horas, tales como 6 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en 7 dosis cada 24 horas, tales como 7 dosis cada 24 horas de compuesto (II).
Por ejemplo, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 14 días, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 días, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 14 días antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 11 días antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 4 días antes de la transferencia de embriones. Por ejemplo, las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más, antes de la transferencia de embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 2 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 3 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 4 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 6 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples se administran comenzando en aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, las dosis múltiples terminan en el día de transferencia de embriones al sujeto. En algunas realizaciones, las dosis múltiples terminan con una dosis final del antagonista de oxitocina que se administra de manera concurrente con (por ejemplo, en el plazo de 60 minutos de) la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, las dosis múltiples continúan tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, el antagonista de oxitocina puede administrarse al sujeto en una o más dosis adicionales de manera concurrente con la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales tras la transferencia de embriones (por ejemplo, en dosis múltiples periódicas), tal como en una o más dosis adicionales administradas en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 semana, o más (por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más) tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 9 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales comenzando en aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, o más, tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en dosis múltiples adicionales tras la transferencia de embriones, tal como en de desde 1 hasta 20 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en de desde 1 hasta 20 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas, 11 dosis cada 24 horas, 12 dosis cada 24 horas, 13 dosis cada 24 horas, 14 dosis cada 24 horas, 15 dosis cada 24 horas, 16 dosis cada 24 horas, 17 dosis cada 24 horas, 18 dosis cada 24 horas, 19 dosis cada 24 horas, 20 dosis cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en más de 20 dosis cada 24 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 10 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en de desde 1 hasta 10 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 5 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 20 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, cada 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 15 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más, dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis adicionales (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis x 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 1 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis adicional cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 2 dosis cada 24 horas, tales como 2 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 3 dosis cada 24 horas, tales como 3 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 4 dosis cada 24 horas, tales como 4 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 5 dosis cada 24 horas, tales como 5 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 6 dosis cada 24 horas, tales como 6 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 7 dosis cada 24 horas, tales como 7 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II).
Cuando una o más dosis adicionales del antagonista de oxitocina se administran al sujeto tras la transferencia de embriones, puede terminar la administración del antagonista de oxitocina, por ejemplo, en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 14 días, o más, tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, la administración del antagonista de oxitocina puede terminar en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más, tras la transferencia de embriones.
Por tanto, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en dosis diarias adicionales tras la transferencia de embriones durante de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias adicionales se administran al sujeto durante de aproximadamente 3 días a aproximadamente 11 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias adicionales se administran al sujeto durante 7 días tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto de manera concurrente con la transferencia de embriones en una dosis única.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en dosis múltiples comenzando durante la transferencia de embriones (por ejemplo, en dosis múltiples periódicas) y continuado después de la transferencia de embriones, tal como de desde 1 hasta 20 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 10 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 5 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 20 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, cada 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 15 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más, dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto comenzando durante la transferencia de embriones y continuando tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis x 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 9 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en una o más dosis adicionales en el plazo de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en una o más dosis adicionales comenzando en aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, o más, tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en dosis múltiples adicionales tras la transferencia de embriones, tal como en desde 1 hasta 20 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en desde 1 hasta 20 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas, 11 dosis cada 24 horas, 12 dosis cada 24 horas, 13 dosis cada 24 horas, 14 dosis cada 24 horas, 15 dosis cada 24 horas, 16 dosis cada 24 horas, 17 dosis cada 24 horas, 18 dosis cada 24 horas, 19 dosis cada 24 horas, 20 dosis cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en más de 20 dosis cada 24 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en de desde 1 hasta 10 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en de desde 1 hasta 10 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en de desde 1 hasta 5 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 20 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, cada 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 15 dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más, dosis adicionales, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis adicionales (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis x 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 1 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis adicional cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 2 dosis cada 24 horas, tales como 2 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 3 dosis cada 24 horas, tales como 3 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 4 dosis cada 24 horas, tales como 4 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 5 dosis cada 24 horas, tales como 5 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 6 dosis cada 24 horas, tales como 6 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra adicionalmente al sujeto tras la transferencia de embriones en 7 dosis cada 24 horas, tales como 7 dosis adicionales cada 24 horas de compuesto (II).
Cuando una o más dosis adicionales del antagonista de oxitocina se administran al sujeto tras la transferencia de embriones, puede terminar la administración del antagonista de oxitocina, por ejemplo, en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 14 días, o más, tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, puede terminar la administración del antagonista de oxitocina en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más, tras la transferencia de embriones.
Por tanto, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra en primer lugar al sujeto de manera concurrente con la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto, y el antagonista de oxitocina se administra posteriormente al sujeto en dosis diarias adicionales tras la transferencia de embriones durante de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias adicionales se administran al sujeto durante de aproximadamente 3 días a aproximadamente 11 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias adicionales se administran al sujeto durante 7 días tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 9 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en el plazo de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, o más, tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto después de la transferencia de embriones en una dosis única.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en dosis múltiples tras la transferencia de embriones, tal como en dosis múltiples periódicas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 20 dosis tras la transferencia de embriones, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en de desde 1 hasta 20 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas, 11 dosis cada 24 horas, 12 dosis cada 24 horas, 13 dosis cada 24 horas, 14 dosis cada 24 horas, 15 dosis cada 24 horas, 16 dosis cada 24 horas, 17 dosis cada 24 horas, 18 dosis cada 24 horas, 19 dosis cada 24 horas, 20 dosis cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en más de 20 dosis cada 24 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 1 hasta 10 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en de desde 1 hasta 10 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas, 2 dosis cada 24 horas, 3 dosis cada 24 horas, 4 dosis cada 24 horas, 5 dosis cada 24 horas, 6 dosis cada 24 horas, 7 dosis cada 24 horas, 8 dosis cada 24 horas, 9 dosis cada 24 horas, 10 dosis cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en desde 1 hasta 5 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 20 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, cada 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en de desde 10 hasta 15 dosis, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 dosis, o más, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis x 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas. En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 1 dosis cada 24 horas, tales como 1 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 2 dosis cada 24 horas, tales como 2 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 3 dosis cada 24 horas, tales como 3 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 4 dosis cada 24 horas, tales como 4 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 5 dosis cada 24 horas, tales como 5 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 6 dosis cada 24 horas, tales como 6 dosis cada 24 horas de compuesto (II). En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto tras la transferencia de embriones en 7 dosis cada 24 horas, tales como 7 dosis cada 24 horas de compuesto (II).
Cuando el antagonista de oxitocina se administra en dosis múltiples tras la transferencia de embriones, puede terminar la administración del antagonista de oxitocina, por ejemplo, en el plazo de desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 14 días, o más, tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, puede terminar la administración del antagonista de oxitocina en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más, tras la transferencia de embriones. Por tanto, en algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra al sujeto en dosis diarias tras la transferencia de embriones durante de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias se administran al sujeto durante de aproximadamente 3 días a aproximadamente 11 días tras la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, las dosis diarias se administran al sujeto durante 7 días tras la transferencia de embriones.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores de la divulgación, la administración del antagonista de oxitocina al sujeto reduce la probabilidad de que el sujeto tenga un aborto espontáneo tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de sangre.
En algunas realizaciones, la terapia de transferencia de embriones incluye la transferencia de desde 1 hasta 2 embriones al sujeto. En algunas realizaciones, la terapia de transferencia de embriones incluye la transferencia de 1 embrión al sujeto. En algunas realizaciones, la terapia de transferencia de embriones incluye la transferencia de 2 embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero y el uno o más embriones son embriones de mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano y el uno o más embriones son embriones humanos.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones se producen ex vivo mediante FIV, tal como mediante FIV de uno o más óvulos derivados del sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones se producen ex vivo mediante IICE, tal como mediante IICE en uno o más óvulos derivados del sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se derivan del uno o más ovocitos aislados del sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos se aíslan del sujeto desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos se aíslan del sujeto aproximadamente 2 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos se aíslan del sujeto aproximadamente 3 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos se aíslan del sujeto aproximadamente 4 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos se aíslan del sujeto aproximadamente 5 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más ovocitos incluyen desde 1 hasta 4 ovocitos maduros (es decir, de 1 a 4 óvulos).
En algunas realizaciones, un antagonista de GnRH se administra al sujeto antes del aislamiento del uno o más ovocitos (por ejemplo, conteniendo uno o más ovocitos maduros) del sujeto.
En algunas realizaciones, se administra hCG al sujeto antes del aislamiento del uno o más ovocitos (por ejemplo, conteniendo uno o más ovocitos maduros) del sujeto, tal como mediante una única inyección intravenosa, por ejemplo, para inducir la maduración folicular final.
En algunas realizaciones, se administra progesterona al sujeto tras el aislamiento del uno o más ovocitos del sujeto. La progesterona puede administrarse por vía intravaginal. En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg de progesterona por dosis al sujeto. En algunas realizaciones, la progesterona se administra al sujeto diariamente, tal como comenzando en el plazo de aproximadamente 24 horas de aislamiento del uno o más ovocitos del sujeto y continuando durante aproximadamente 6 o más semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan directamente del sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan del sujeto desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan del sujeto aproximadamente 2 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan del sujeto aproximadamente 3 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan del sujeto aproximadamente 4 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más óvulos se aíslan del sujeto aproximadamente 5 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, se administra un antagonista de GnRH al sujeto antes del aislamiento del uno o más óvulos del sujeto, tal como en una única inyección intravenosa.
En algunas realizaciones, se administra hCG al sujeto antes del aislamiento del uno o más óvulos del sujeto, tal como mediante una única inyección intravenosa, por ejemplo, para inducir la maduración folicular final.
En algunas realizaciones, se administra progesterona al sujeto tras el aislamiento del uno o más óvulos del sujeto. La progesterona puede administrarse por vía intravaginal. En algunas realizaciones, se administran de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg de progesterona por dosis al sujeto. En algunas realizaciones, la progesterona se administra al sujeto diariamente, tal como comenzando en el plazo de aproximadamente 24 horas de aislamiento del uno o más óvulos del sujeto y continuando durante de aproximadamente 6 o más semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones se transfieren al sujeto durante el mismo ciclo menstrual que el aislamiento del uno o más ovocitos del sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones se transfieren al sujeto durante el mismo ciclo menstrual que el aislamiento del uno o más óvulos del sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones se congelan y descongelan antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, el uno o más embriones contienen cada uno desde 6 hasta 8 blastómeros inmediatamente antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Los blastómeros pueden tener aproximadamente el mismo tamaño evaluado mediante microscopía visual antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más embriones comprenden un embrión que tiene forma de mórula. En algunas realizaciones, el uno o más embriones comprenden un embrión que tiene forma de blástula (por ejemplo, un blastocito de mamífero).
En algunas realizaciones, el compuesto es O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[
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metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, representado por la fórmula (II)
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En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) (es decir, O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona) es sustancialmente puro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más). La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) es sustancialmente puro con respecto a diastereómeros de este compuesto y otros subproductos que pueden formarse durante la síntesis de este compuesto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más) con respecto a diastereómeros de este compuesto y otros subproductos que pueden formarse durante la síntesis de este compuesto, tal como un subproducto que se forma durante la síntesis de este compuesto tal como se describe en la patente estadounidense n.° 9.670.155. La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) es sustancialmente puro con respecto a su diastereómero (3E), O-metiloxima de (3E,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más) con respecto a O-metiloxima de (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. Por ejemplo, el compuesto (II) puede administrarse en forma de composición (por ejemplo, un comprimido, tal como un comprimido dispersable, cápsula, cápsula de gelatina, polvo, disolución líquida o suspensión líquida) que contiene menos del 15% del diastereómero (3E). Por ejemplo, el compuesto (II) puede administrarse en forma de composición (por ejemplo, un comprimido, tal como un comprimido dispersable, cápsula, cápsula de gelatina, polvo, disolución líquida o suspensión líquida) que contiene menos del 14%, menos del 13%, menos del 12%, menos del 11%, menos del 10%, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2%, menos del 1%, menos del 0,1%, menos del 0,01%, menos del 0,001%, o menos del diastereómero (3E). La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
En algunas realizaciones, el compuesto está en un estado cristalino. En algunas realizaciones, el compuesto presenta picos característicos de difracción de rayos X de polvo en aproximadamente 7,05° 20, aproximadamente 13,13° 20 y aproximadamente 23,34° 20. Por ejemplo, el compuesto puede presentar picos característicos de difracción de rayos X de polvo en aproximadamente 7,05° 20, aproximadamente 12,25° 20, aproximadamente 13,13° 20, aproximadamente 16,54° 20, aproximadamente 18,00° 20, aproximadamente 21,84° 20 y aproximadamente 23,34° 20. En algunas realizaciones, el compuesto presenta picos característicos de difracción de rayos X de polvo tal como se exponen en la tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral al sujeto. En algunas realizaciones, el compuesto se administra por vía intravenosa al sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse al sujeto en forma de comprimido, cápsula, cápsula de gelatina, polvo, disolución líquida o suspensión líquida. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en forma de comprimido, tal como un comprimido dispersable. El comprimido dispersable puede tener, por ejemplo, uno o más, o todos, de los siguientes componentes:
a. aproximadamente el 1-20% en peso de silicato de calcio;
b. aproximadamente el 0,1-20% en peso de PVP30K;
c. aproximadamente el 0,01-5% en peso de poloxámero 188;
d. aproximadamente el 0,5-20% en peso de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente el 1-90% en peso de celulosa microcristalina 112;
f. aproximadamente el 1-90% en peso de lactosa monohidratada;
g. aproximadamente el 0,01-0,5% en peso de sacarina de sodio; y
h. aproximadamente el 0,1-10% en peso de dibehenato de glicerol.
Por ejemplo, el comprimido dispersable puede tener la siguiente composición:
a. aproximadamente el 5% en peso de silicato de calcio;
b. aproximadamente el 1% en peso de PVP30K;
c. aproximadamente el 2% en peso de poloxámero 188;
d. aproximadamente el 5% en peso de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente el 1,5% en peso de celulosa microcristalina 112;
f. aproximadamente el 47,8% en peso de lactosa monohidratada;
g. aproximadamente el 0,2% en peso de sacarina de sodio; y
h. aproximadamente el 4% en peso de dibehenato de glicerol.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en una forma de dosificación unitaria que contiene desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 250 mg del compuesto, tal como una forma de dosificación unitaria que contiene aproximadamente 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, o más, del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en una forma de dosificación unitaria que contiene desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 75 mg del compuesto, tal como una forma de dosificación unitaria que contiene aproximadamente 50 mg del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en una forma de dosificación unitaria que contiene desde aproximadamente 175 mg hasta aproximadamente 225 mg del compuesto, tal como una forma de dosificación unitaria que contiene aproximadamente 200 mg del compuesto.
En algunas realizaciones, al sujeto se le administra desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 950 mg del compuesto por dosis. Por ejemplo, al sujeto puede administrársele aproximadamente 50 mg, 55 mg, 60 mg 65 mg, 70 mg, 75' mg, 80 mg, i85 mg, 90 mg , 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg 535 mg, 540 mg, 545 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg 580 mg,585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg 675 mg, 680 mg, 685 mg 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg 740 mg, 745 mg, 750 mg 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg 805 mg, 810 mg, 815 mg 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg 870 mg, 875 mg, mg 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg 935 mg, 940 mg, mg, 950 mg, o más, del compuesto por dosis.
En algunas realizaciones, al sujeto se le administra desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 150 mg del compuesto por dosis, tal como aproximadamente 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg o 150 mg del compuesto por dosis. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra aproximadamente 100 mg del compuesto por dosis.
En algunas realizaciones, al sujeto se le administra desde aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 350 mg del compuesto por dosis, tal como aproximadamente 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg o 350 mg del compuesto por dosis. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra aproximadamente 300 mg del compuesto por dosis.
En algunas realizaciones, al sujeto se le administra desde aproximadamente 850 mg hasta aproximadamente 950 mg del compuesto por dosis, tal como aproximadamente 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg o 950 mg del compuesto por dosis. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra aproximadamente 900 mg del compuesto por dosis.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina es epelsiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina, o formulación del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 7.514.437; 8.367.673; 8.541.579; 7.550.462; 7.919.492; 8.202.864; 8.742.099; 9.408.851; 8.716.286; o 8.815.856.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina es retosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina, o formulación del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 7.514.437; 8.367.673; 8.541.579; 8.071.594; 8.357.685; 8.937.179; o 9.452.169.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina es barusiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina, o formulación del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 6,143.722; 7.091.314; 7.816.489; o 9.579.305, o el documento WO 2017/060339.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina es atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina, o formulación del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 4.504.469 o 4.402.942.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra por vía parenteral.
En algunas realizaciones, el antagonista de oxitocina se administra por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de P4 es de desde aproximadamente 1,0 ng/ml hasta aproximadamente 2,0 ng/ml. Por ejemplo, el nivel de referencia de P4 puede ser de 1,0 ng/ml, 1,1 ng/ml, 1,2 ng/ml, 1,3 ng/ml, 1,4 ng/ml, 1,5 ng/ml, 1,6 ng/ml, 1,7 ng/ml, 1,8 mg/ml, 1,9 ng/ml o 2,0 ng/ml, entre otros. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de P4 es de 1,5 ng/ml.
En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto aproximadamente 2 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto aproximadamente 3 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto aproximadamente 4 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto aproximadamente 5 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto hasta 24 horas antes (por ejemplo, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas o 24 horas antes) del aislamiento de uno o más ovocitos (por ejemplo, conteniendo uno o más ovocitos maduros) del sujeto. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto inmediatamente antes del aislamiento de uno o más ovocitos del sujeto.
En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto hasta 24 horas antes (por ejemplo, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas o 24 horas antes) del aislamiento de uno o más óvulos del sujeto. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto inmediatamente antes del aislamiento de uno o más óvulos del sujeto.
En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto en el plazo de aproximadamente 1 hora de la administración de hCG al sujeto.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de P4 es de desde aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 400 nM. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de P4 es 320 nM. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto hasta 24 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto, tal como desde 1 hora hasta 24 horas antes de la transferencia de embriones, desde 1 hora hasta 12 horas antes de la transferencia de embriones, desde 1 hora hasta 8 horas antes de la transferencia de embriones, desde 1 hora hasta 4 horas antes de la transferencia de embriones, o desde inmediatamente antes de la transferencia de embriones hasta 1 hora antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, la muestra se aísla del sujeto inmediatamente antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto (es decir, hasta 60 minutos antes de la transferencia programada de uno o más embriones al sujeto).
En algunas realizaciones, el sujeto presenta un aumento en la expresión de PGE2 endometrial y/o miometrial tras la administración del antagonista de oxitocina al sujeto, por ejemplo, tal como se evalúa mediante técnicas espectroscópicas y/o espectrométricas de masas descritas en el presente documento o conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, el sujeto presenta un aumento en la expresión de PGF2a endometrial y/o miometrial tras la administración del antagonista de oxitocina al sujeto, por ejemplo, tal como se evalúa mediante técnicas espectroscópicas y/o espectrométricas de masas descritas en el presente documento o conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, el sujeto presenta una reducción en la señalización de PGF2a endometrial y/o miometrial tras la administración del antagonista de oxitocina, por ejemplo, tal como se evalúa detectando un aumento en la concentración de PIP2 y/o una disminución en la concentración de uno o más mensajeros secundarios implicados en la transducción de señales de PGF2a, tal como DAG, IP3, y/o Ca2+ intracelular liberado de reservas de Ca2+, tales como retículos sarcoplásmicos. Por ejemplo, el sujeto puede presentar un aumento transitorio en la expresión de PGF2a endometrial y/o miometrial, seguido por una reducción en la señalización de PGF2a en estos tejidos, como se evidencia, por ejemplo, por una reducción en [DAG], [IP3] y/o [Ca2+] endometrial y/o miometrial.
En algunas realizaciones, el sujeto mantiene un embarazo durante al menos aproximadamente 14 días tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto, tal como durante aproximadamente 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más, tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto mantiene un embarazo durante al menos aproximadamente 6 semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto, tal como durante aproximadamente 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más. En algunas realizaciones, el sujeto mantiene un embarazo durante al menos aproximadamente 10 semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto, tal como durante aproximadamente 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más, tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto.
En algunas realizaciones, el embarazo se evalúa mediante una prueba de embarazo en sangre, tal como detectando la presencia y/o cantidad de hCG en una muestra de sangre aislada del sujeto. En algunas realizaciones, el embarazo se evalúa detectando latido cardiaco intrauterino del embrión, por ejemplo, a aproximadamente 6 semanas o más (por ejemplo, aproximadamente 6 semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto, tal como durante aproximadamente 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más) tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto mantiene un embarazo y presenta un parto en el que el recién nacido está vivo tras la administración del antagonista de oxitocina al sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto mantiene un embarazo tras la administración del antagonista de oxitocina al sujeto y presenta un parto en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos aproximadamente 24 semanas, tales como a una edad gestacional de aproximadamente 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” se refiere a un valor que está dentro del 10% por encima o por debajo del valor que se describe. Por ejemplo, la frase “aproximadamente 50 mg” se refiere a un valor de entre 45 mg y 55 mg inclusive.
Tal como se usa en el presente documento, el término “afinidad” se refiere a la fuerza de una interacción de unión entre dos moléculas, tales como un ligando y un receptor. Se pretende que el término “Ki”, tal como se usa en el presente documento, haga referencia a la constante de inhibición de un antagonista para una molécula de interés particular, y puede expresarse como concentración molar (M). Pueden determinarse los valores de Ki para las interacciones antagonista-diana, por ejemplo, usando métodos establecidos en la técnica. Los métodos que pueden usarse para determinar la Ki de un antagonista para una diana molecular incluyen experimentos de unión competitiva, tales como ensayos de unión competitiva de radioligandos, por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense n.° 9.670.155. Se pretende que el término “Kd”, tal como se usa en el presente documento, haga referencia a la constante de disociación, que puede obtenerse, por ejemplo, a partir de la razón de la constante de velocidad para la disociación de las dos moléculas (kd) con respecto a la constante de velocidad para la asociación de las dos moléculas (ka) y se expresa como concentración molar (M). Pueden determinarse los valores de Kd para interacciones receptor-ligando, por ejemplo, usando métodos establecidos en la técnica. Los métodos que pueden usarse para determinar la Kd de una interacción receptor-ligando incluyen resonancia de plasmón superficial, por ejemplo, a través del uso de un sistema de biosensores tal como un sistema BIACORE®.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tecnología de reproducción asistida” o “TRA” se refiere a un tratamiento contra la esterilidad en el que uno o más gametos femeninos (óvulos) y gametos masculinos (espermatozoides) se manipulan ex vivo para promover la fecundación del óvulo y la formación de un cigoto o embrión. Luego se transfiere el cigoto o embrión al útero de un sujeto femenino, por ejemplo, usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento. Los procedimientos de tecnología de reproducción asistida incluyen las técnicas de fecundación in vitro (FIV) e inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE) descritas en el presente documento y conocidas en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “beneficio' en el contexto de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se refiere a cualquier mejora clínica en el estado del sujeto condición o capacidad para someterse a una implantación y desarrollo de embriones con éxito. Los beneficios a modo de ejemplo en este contexto, tal como en el contexto de un sujeto tratado con un antagonista de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o después de la transferencia de uno o más embriones al sujeto, incluyen un aumento en la receptividad endometrial del sujeto, así como la prevención de un aborto espontáneo en un sujeto tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto. Por ejemplo, puede determinarse que un sujeto se beneficia del tratamiento con antagonistas de oxitocina tal como se describe en el presente documento observando una receptividad endometrial elevada en el sujeto (por ejemplo, tal como se evalúa detectando una reducción en la señal de transducción de prostaglandinas F2a (PGF2a) tal como se describe en el presente documento y/o evaluando la capacidad del sujeto para mantener un embarazo durante al menos 14 días, 6 semanas, 10 semanas, o más, tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto, y/o detectando la capacidad del sujeto para dar a luz un hijo vivo al menos 24 semanas tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto. Adicional o alternativamente, puede determinarse que un sujeto se beneficia del tratamiento con antagonistas de oxitocina tal como se describe en el presente documento monitorizando al sujeto para determinar un aborto espontáneo tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto y observando que el sujeto no experimenta un aborto espontáneo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “de manera concurrente con” en el contexto de administración de un agente terapéutico, tal como un antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, durante la terapia de transferencia de embriones describe un procedimiento en el que se administra el agente terapéutico a un sujeto sustancialmente al mismo tiempo que se transfieren uno o más embriones al útero del sujeto. Por ejemplo, se considera que un agente terapéutico va a administrarse al sujeto de manera concurrente con la transferencia de uno o más embriones si el agente terapéutico se administra al sujeto en el plazo de 1 hora o menos (por ejemplo, 60 minutos, 55 minutos, 50 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, o menos) de la transferencia del uno o más embriones al útero del sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hiperestimulación ovárica controlada” se refiere a un procedimiento en el que se induce la ovulación en un sujeto, tal como un sujeto humano, antes de la extracción de ovocitos u óvulos para su uso en la formación embrionaria, por ejemplo, mediante fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE). Los procedimientos de hiperestimulación ovárica controlada pueden implicar la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) y/o una antagonista de hormonas liberadoras de gonadotropinas (GnRH) al sujeto para promover la maduración folicular. Los métodos de hiperestimulación ovárica controlada se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 7.405.197 y 7.815.912.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cristalino” o “forma cristalina” significa que tiene un estado físico que es una matriz tridimensional regular de átomos, iones, moléculas o conjuntos moleculares. Las formas cristalinas tienen matrices de redes cristalinas de elementos estructurales denominados unidades asimétricas que están dispuestas según simetrías bien definidas para dar células unitarias que se repiten en tres dimensiones. En cambio, el término “amorfo” o “forma amorfa” se refiere a una estructura no organizada (de forma no ordenada). El estado físico de un compuesto terapéutico puede determinarse mediante técnicas a modo de ejemplo tales como difracción de rayos X, microscopía de luz polarizada, análisis gravimétrico térmico y/o calorimetría diferencial de barrido.
Tal como se usa en el presente documento, el término “derivado de” en el contexto de una célula derivada de un sujeto se refiere a una célula, tal como un óvulo de mamífero, que o bien se aísla del sujeto o bien se obtiene a partir de la expansión, división, maduración o manipulación (por ejemplo, expansión, división, maduración o manipulación ex vivo) de una o más células aisladas del sujeto. Por ejemplo, un óvulo se “deriva de” un sujeto o un ovocito tal como se describe en el presente documento si el óvulo se aísla directamente del sujeto o se obtiene a partir de la maduración de un ovocito aislado del sujeto, tal como un ovocito aislado del sujeto desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de que el sujeto se someta a un procedimiento de transferencia de embriones (por ejemplo, un ovocito aislado del sujeto desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 5 días antes de que el sujeto se someta a un procedimiento de transferencia de embriones).
Tal como se usa en el presente documento, el término “comprimido dispersable” se refiere a un comprimido que puede disgregarse rápidamente en agua y que es tragado por un sujeto, o que está destinado a disgregarse rápidamente en agua y posteriormente ser tragado por un sujeto, tal como un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones tal como se describe en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “dosis” se refiere a la cantidad de un agente terapéutico, tal como un antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, que se administra a un sujeto para el tratamiento de un trastorno o estado, tal como para potenciar la receptividad endometrial y promover la implantación de embriones con éxito en el contexto de tecnología de reproducción asistida. Un agente terapéutico tal como se describe en el presente documento puede administrarse en una dosis única o en dosis múltiples. En cada caso, el agente terapéutico puede administrarse usando una o más formas de dosificación unitarias del agente terapéutico. Por ejemplo, una dosis única de 100 mg de un agente terapéutico puede administrarse usando, por ejemplo, dos formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico. De manera similar, una dosis única de 300 mg de un agente terapéutico puede administrarse usando, por ejemplo, seis formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico o dos formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico y una forma de dosificación unitaria de 200 mg del agente terapéutico, entre otras combinaciones. De manera similar, una dosis única de 900 mg de un agente terapéutico puede administrarse usando, por ejemplo, seis formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico y tres formas de dosificación unitarias de 200 mg del agente terapéutico o diez formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico y dos formas de dosificación unitarias de 200 mg del agente terapéutico, entre otras combinaciones.
Tal como se usa en el presente documento, el término “embrión” se refiere a un derivado poscigótico multicelular de un óvulo fecundado. Un embrión puede contener dos o más blastómeros. Por ejemplo, los embriones para su uso con las composiciones y los métodos de la invención incluyen los que contienen desde 6 hasta 8 blastómeros. Por ejemplo, los embriones pueden producirse ex vivo mediante fecundación in vitro (FIV) de un óvulo, tal como un óvulo aislado de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o de un donante, o un óvulo producido mediante maduración de un ovocito aislado de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o de un donante. Por ejemplo, los embriones pueden producirse ex vivo mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE) de un óvulo, tal como un óvulo aislado de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o de un donante, o un óvulo producido mediante la maduración de un ovocito aislado de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o de un donante. Un embrión puede tener una variedad de formas multicelulares que resultan de la fecundación del óvulo y la mitosis del cigoto resultante. Por ejemplo, un embrión puede tener la forma de mórula, que se forma normalmente desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 4 días tras la fecundación del óvulo, y contiene dos o más células (tal como desde 2 hasta 16 células, por ejemplo, desde 6 hasta 8 células) empaquetadas de manera contigua en una disposición esférica. Un embrión puede tener la forma de blástula (por ejemplo, un blastocito de mamífero), que se forma normalmente desde aproximadamente 5 días hasta aproximadamente 7 días tras la fecundación del óvulo, caracterizada por una morfología esférica que contiene un revestimiento exterior de células (por ejemplo, un trofoblasto o trofectodermo de mamífero) que rodea una masa celular interior y una cavidad llena de líquido (por ejemplo, un blastocele de mamífero). Un blastocisto puede contener, por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 células (por ejemplo, aproximadamente 20 células, 25 células, 30 células, 35 células, 40 células, 45 células, 50 células, 55 células, 60 células, 65 células, 70 células, 75 células, 80 células, 85 células, 90 células, 95 células, 100 células, 105 células, 110 células, 115 células, 120 células, 125 células, 130 células, 135 células, 140 células, 145 células, 150 células, 155 células, 160 células, 165 células, 170 células, 175 células, 180 células, 185 células, 190 células, 195 células, 200 células, 205 células, 210 células, 215 células, 220 células, 225 células, 230 células, 235 células, 240 células, 255 células, 265 células, 270 células, 275 células, 280 células, 285 células, 290 células, 295 células o 300 células) o más.
Tal como se usa en el presente documento, el término “terapia de transferencia de embriones” se refiere a un procedimiento en el que uno o más embriones se administran al útero de un sujeto, tal como un sujeto mamífero (por ejemplo, un sujeto humano) para promover la implantación del uno o más embriones en el endometrio del sujeto. Por ejemplo, el embrión puede producirse ex vivo mediante fecundación in vitro (FIV) o mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE), usando opcionalmente uno o más óvulos derivados del sujeto (por ejemplo, uno o más óvulos obtenidos de la maduración de uno o más ovocitos aislados del sujeto) o usando uno o más óvulos derivados de un donante (por ejemplo, uno o más óvulos obtenidos de la maduración de uno o más ovocitos aislados de un donante). Por ejemplo, el embrión puede transferirse recientemente al sujeto realizando transferencia intrauterina de embriones usando uno o más embriones producidos mediante fecundación en el plazo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, tales como en el plazo de aproximadamente 3 días a aproximadamente 5 días, de la extracción de ovocitos del sujeto o donante. La transferencia de embriones se considera “reciente” cuando la hiperestimulación ovárica y extracción de óvulos/ovocitos del sujeto se realizan durante el mismo ciclo menstrual que la transferencia de embriones al sujeto. Alternativamente, el embrión puede crioconservarse para un almacenamiento a largo plazo y posteriormente descongelarse antes de la transferencia de embriones. Este procedimiento se denomina en el presente documento transferencia de embriones congelados (TEC).
Tal como se usa en el presente documento, el término “endógeno” describe una molécula (por ejemplo, un polipéptido, ácido nucleico o cofactor) que se encuentra de manera natural en un organismo particular (por ejemplo, un ser humano) o en una ubicación particular dentro de un organismo (por ejemplo, un órgano, un tejido o una célula, tal como una célula humana).
Tal como se usa en el presente documento, el término “receptividad endometrial” se refiere a la capacidad del útero para proporcionar condiciones óptimas para promover la implantación y desarrollo apropiados de un embrión, tal como un embrión producido ex vivo mediante fecundación in vitro de, o inyección intracitoplásmica de espermatozoides en, un óvulo (por ejemplo, un óvulo obtenido directamente de un sujeto que se somete a una terapia de procedimiento de transferencia de embriones o mediante la maduración de uno o más ovocitos obtenidos de un sujeto que se somete a un procedimiento de transferencia de embriones, o un óvulo obtenido directamente de un donante que no se somete a un procedimiento de transferencia de embriones o mediante la maduración de uno o más ovocitos obtenidos de un donante que no se somete a un procedimiento de transferencia de embriones). La receptividad endometrial puede mejorarse (es decir, potenciarse) usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, mediante la administración de un antagonista de oxitocina a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto. La receptividad endometrial mejorada puede manifestarse clínicamente de una o más maneras. Por ejemplo, un sujeto que presenta receptividad endometrial mejorada (por ejemplo, en respuesta a un tratamiento con un antagonista de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto) puede presentar señalización disminuida de prostaglandina F2a (PGF2a) en el tejido endométrico y/o miométrico del sujeto. Por ejemplo, puede determinarse que un sujeto presenta receptividad endometrial mejorada en respuesta a la administración de antagonistas de oxitocina si el sujeto demuestra una concentración reducida de uno o más mensajeros secundarios implicados en la transducción de señales de PGF2a, tal como diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3) y/o calcio intracelular (Ca2+) liberado de reservas de Ca2+ , tales como retículos sarcoplásmicos. Por ejemplo, puede determinarse que un sujeto presenta receptividad endometrial mejorada en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina tal como se describe en el presente documento detectando una disminución en la concentración de uno o más de los mensajeros secundarios anteriores en una muestra de tejido, muestra celular o muestra de sangre aislada del endometrio y/o miometrio del sujeto del 5%, el 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 35%, el 40%, el 45%, el 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95%, el 100%, el 200%, el 300%, el 400%, el 500%, o más, en relación con una medida del mensajero secundario antes de la administración del antagonista de oxitocina. También puede observarse receptividad endometrial mejorada en un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones evaluando la capacidad del sujeto para mantener un embarazo durante un periodo de tiempo tras la transferencia de embriones al útero del sujeto. Por ejemplo, un sujeto que presenta receptividad endometrial mejorada en respuesta a la terapia con antagonistas de oxitocina puede mantener un embarazo durante al menos 14 días tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto, tal como se evalúa, por ejemplo, mediante una prueba de embarazo en sangre, tal como detectando la presencia y/o cantidad de gonadotropina coriónica humana (hCG) en una muestra de sangre aislada del sujeto usando pruebas de hCG conocidas en la técnica y/o descritas en el presente documento. Un sujeto que presenta receptividad endometrial mejorada en respuesta a la terapia con antagonistas de oxitocina puede mantener un embarazo durante al menos 6 semanas, tales como durante 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas o 40 semanas, tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto, tal como se evalúa, por ejemplo, detectando el latido cardiaco intrauterino del embrión. Un sujeto que presenta receptividad endometrial mejorada en respuesta a la terapia con antagonistas de oxitocina puede dar a luz un hijo vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas, por ejemplo, a una edad gestacional de 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas o 40 semanas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “exógeno” describe una molécula (por ejemplo, un polipéptido, ácido nucleico o cofactor) que no se encuentra de manera natural en un organismo particular (por ejemplo, un ser humano) o en una ubicación particular dentro de un organismo (por ejemplo, un órgano, un tejido o una célula, tal como una célula humana). Los materiales exógenos incluyen los que se proporcionan de una fuente externa a un organismo o a materia cultivada extraída del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “edad gestacional” describe qué tan avanzado está un embarazo particular, y se mide desde el primer día del último ciclo menstrual del sujeto femenino embarazado hasta la fecha actual. Tal como se usa en el presente documento, el término “trabajo de parto” (que también puede denominarse parto) se refiere a la expulsión del feto y la placenta del útero de un sujeto femenino embarazado. Para un embarazo normal, el trabajo de parto puede producirse a una edad gestacional de aproximadamente 40 semanas. “Trabajo de parto prematuro” tal como se usa en el presente documento se refiere a un estado en el que el trabajo de parto comienza más de tres semanas antes del periodo de gestación completo, que es normalmente de aproximadamente 40 semanas. Es decir, el trabajo de parto prematuro se produce en cualquier etapa antes de, por ejemplo, 38 semanas de gestación. El trabajo de parto prematuro conduce normalmente a la aparición del trabajo de parto, o cambios fisiológicos asociados con trabajo de parto en un sujeto femenino embarazado, si no se trata. El trabajo de parto prematuro puede asociarse o no con hemorragia vaginal o ruptura de membranas uterinas. El trabajo de parto prematuro también puede denominarse trabajo de parto pretérmino. Evitar el trabajo de parto prematuro en un sujeto prolongará el término del embarazo y puede evitar, por tanto, el periodo expulsivo prematuro, reduciendo así el riesgo de morbimortalidad neonatal.
Tal como se usa en el presente documento, el término “antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina” o “antagonista de GnRH” se refiere a un compuesto que puede inhibir el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, de manera que se inhibe la liberación de una o más gonadotropinas (tal como hormona estimuladora del folículo y hormona luteinizante). Los antagonistas de GnRH incluyen derivados de 2-feniletilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona, tales como los descritos en las patentes estadounidenses n.os 7.056.927; 7.176.211; y 7.419.983. Los antagonistas de GnRH a modo de ejemplo incluyen elagolix, relugolix, ASP-1707 y SKI2670, entre otros.
Tal como se usa en el presente documento, el término “CI50” se refiere a la concentración de una sustancia (antagonista) que reduce la eficacia de un agonista de referencia o la actividad constitutiva de una diana biológica en un 50%, por ejemplo, tal como se mide en un ensayo de unión competitiva de ligandos o en un ensayo funcional basado en células, tal como un ensayo de movilización de Ca2+. Los ensayos de movilización de Ca2+ a modo de ejemplo que pueden usarse para determinar la CI50 del antagonista de oxitocina incluyen ensayos fluorimétricos de obtención de imágenes, tales como los descritos en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fecundación in vitro’’ (FIV) se refiere a un procedimiento en el que un óvulo, tal como un óvulo humano, se pone en contacto ex vivo con uno o más espermatozoides para promover la fecundación del óvulo y la formación del cigoto. El óvulo puede derivarse de un sujeto, tal como un sujeto humano, que se somete a terapia de transferencia de embriones. Por ejemplo, el óvulo puede obtenerse de la maduración de uno o más ovocitos aislados del sujeto, por ejemplo, desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones al sujeto (tal como desde aproximadamente 3 días hasta aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones al sujeto). El óvulo también puede extraerse directamente del sujeto, por ejemplo, mediante procedimientos transvaginales de extracción de óvulos conocidos en la técnica. Alternativamente, el óvulo puede derivarse o aislarse de un donante.
Tal como se usa en el presente documento, el término “inyección intracitoplásmica de espermatozoides” (IICE) se refiere a un procedimiento en el que un espermatozoide se inyecta directamente en un óvulo, tal como un óvulo humano, para promover la fecundación del óvulo y la formación del cigoto. El espermatozoide puede inyectarse en el óvulo, por ejemplo, perforando el oolema con un microinyector para suministrar el espermatozoide directamente al citoplasma del óvulo. Los procedimientos de IICE útiles junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2013/158658, WO 2008/051620 y WO 2000/009674, entre otros.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aborto espontáneo” se refiere a una terminación espontánea que se produce de manera natural de un embarazo en un estado en el que el embrión o feto no puede sobrevivir independientemente de la madre. Por ejemplo, en sujetos humanos, un embrión o feto no puede sobrevivir independientemente de la madre a una edad gestacional de menos de aproximadamente 20 semanas (por ejemplo, una edad gestacional de menos de aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas o 20 semanas).
Tal como se usa en el presente documento, el término “biodisponibilidad oral” se refiere a la fracción de un compuesto administrada a un sujeto, tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que alcanza la circulación general en el sujeto, y que no está fijado en un órgano no diana o excretado sin absorción a través del tracto gastrointestinal. El término se refiere a una concentración en plasma sanguíneo que se integra a lo largo del tiempo y se expresa normalmente como un porcentaje de la dosis administrada por vía oral.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “óvulo” y “ovocito maduro” se refieren a una célula reproductiva femenina haploide o gameto maduros. En el contexto de la tecnología de reproducción asistida tal como se describe en el presente documento, los óvulos pueden producirse ex vivo mediante la maduración de uno o más ovocitos aislados de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones. Los óvulos también pueden aislarse directamente del sujeto, por ejemplo, mediante métodos de extracción transvaginal de óvulos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “antagonista de oxitocina” o “antagonista de OT” se refiere a un compuesto que puede inhibir el receptor de oxitocina, por ejemplo, de manera que se inhibe la actividad de una o más moléculas de señalización aguas abajo en la cascada de transducción de señales de la oxitocina. Los antagonistas de oxitocina para su uso con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen derivados de oxima de pirrolidin-3-ona, tales como los descritos en la patente estadounidense n.° 7.115.754. Por ejemplo, los antagonistas de oxitocina incluyen O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, tal como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 9.670.155. Los ejemplos adicionales de antagonistas de oxitocina incluyen atosiban, retosiban, barusiban y epelsiban, así como derivados de los mismos, entre otros. Por ejemplo, los antagonistas de oxitocina que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen epelsiban, así como sales, derivados, variantes, formas cristalinas y formulaciones del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 7.514.437; 8.367.673; 8.541.579; 7.550.462; 7.919.492; 8.202.864; 8.742.099; 9.408.851; 8.716.286; o 8.815.856. Los antagonistas de oxitocina adicionales que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen retosiban, así como sales, derivados, variantes, formas cristalinas y formulaciones del mismos, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 7.514.437; 8.367.673; 8.541.579; 8.071.594; 8.357.685; 8.937.179; o 9.452.169. Los antagonistas de oxitocina útiles junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen además barusiban, así como sales, derivados, variantes, formas cristalinas y formulaciones del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 6.143.722; 7.091.314; 7.816.489; o 9.579.305, o el documento WO 2017/060339. Los antagonistas de oxitocina útiles junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen adicionalmente atosiban, así como sales, derivados, variantes, forma cristalinas y formulaciones del mismo, tal como una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación descritos en las patentes estadounidenses n.os 4.504.469 o 4.402.942.
Tal como se usa en el presente documento, el término “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla que contiene un compuesto terapéutico, tal como un antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, que va a administrarse a un sujeto, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para prevenir, tratar o controlar una enfermedad o estado particulares que padece o que puede padecer el mamífero, tal como para reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones en un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones.
Tal como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son adecuados para el contacto con los tejidos de un sujeto, tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas excesivas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sonda” se refiere a un agente, tal como un anticuerpo, que puede unirse específicamente a, y detectar la presencia de, un analito de interés. Las sondas a modo de ejemplo para su uso en la detección de progesterona incluyen anticuerpos monoclonales descritos en el presente documento y conocidos en la técnica, tal como los producidos y liberados por el número de registro de ATCC HB 8886 tal como se describe en la patente estadounidense n.° 4.720.455.
Tal como se usa en el presente documento, el término “señalización de prostaglandina F2a” o “señalización de PGF2a” se refiere a la cascada de transducción señales endógena mediante la que PGF2a potencia la actividad intracelular del receptor de PGF2a para efectuar una o más respuestas biológicas. La señalización de PGF2a abarca la estimulación mediada por PGF2a del receptor de PGF2a (FP), un receptor acoplado a la proteína G, que conduce a la activación de la proteína Gq y, a su vez la fosfolipasa C (PLC), fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), y cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) 1 y 2. La señalización de PGF2a puede detectarse observando un aumento en la concentración de fosfatidilinsolitol-4,5-bisfosfato (PIP2) y/o una disminución en la concentración de uno o más mensajeros secundarios implicados en la transducción de señales de PGF2a, tal como diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3), y/o calcio intracelular (Ca2+) liberado de reservas de Ca2+ , tales como retículos sarcoplásmicos. La cascada de transducción de señales de PGF2a se describe en detalle, por ejemplo, en Xu et al., Reproduction 149:139-146 (2015).
Tal como se usa en el presente documento, los términos “nivel de referencia de progesterona” y “nivel de referencia de P4” se refieren a concentraciones de progesterona presentes dentro de un sujeto mamífero (por ejemplo, un sujeto humano que se somete a un procedimiento de transferencia de embriones) o dentro de una muestra aislada dentro del mismo (tal como una muestra de suero) que, por debajo de la cual, indica que es probable que el sujeto se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto. Los niveles de referencia de P4, tal como se describen en el presente documento, pueden tener valores diferentes dependiendo del punto en el tiempo durante el que se evalúe el nivel de progesterona en suero del paciente. Por ejemplo, un nivel de referencia de P4 de aproximadamente 320 nM puede usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento cuando está comparándose con la concentración de P4 presente en el suero de un sujeto humano en el día del procedimiento de transferencia de embriones. En otro ejemplo, un nivel de referencia de P4 de aproximadamente 1,5 ng/ml puede usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento cuando está comparándose con la concentración de P4 presente en el suero de un sujeto humano el día de la extracción de ovocitos u óvulos del sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, el término “muestra” se refiere a una muestra biológica (por ejemplo, sangre, componente sanguíneo (por ejemplo, suero o plasma), orina, saliva, líquido amniótico, líquido cefalorraquídeo, tejido (por ejemplo, placentario o dérmico), líquido pancreático, muestra de vellosidades coriónicas y/o células) aislada de un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones “se une específicamente” y “se une” se refieren a una reacción de unión que es determinante de la presencia de una proteína particular en una población heterogénea de proteínas y otras moléculas biológicas que se reconoce, por ejemplo, por un ligando con particularidad. Un ligando (por ejemplo, una proteína, péptido o molécula pequeña) que se une específicamente a una proteína se unirá a la proteína, por ejemplo, con una Kd de menos de 100 nM. Por ejemplo, un ligando que se une específicamente a una proteína puede unirse a la proteína con una Kd de hasta 100 nM (por ejemplo, entre 1 pM y 100 nM). Un ligando que no presenta unión específica a una proteína o un dominio de la misma puede presentar una Kd de más de 100 nM (por ejemplo, más de 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nm, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 pM, 100 pM, 500 pM o 1 mM) para esa proteína particular o dominio de la misma. Puede usarse una variedad de formatos de ensayo para determinar la afinidad de un ligando por una proteína específica. Por ejemplo, se usan de manera rutinaria ensayos de ELISA de fase sólida para identificar ligandos que se unen específicamente a una proteína diana. Véase, por ejemplo, Harlow y Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Nueva York (1988) y Harlow y Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Nueva York (1999), para una descripción de los formatos de ensayo y las condiciones que pueden usarse para determinar la unión específica de proteínas.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” son intercambiables y se refieren a un organismo que recibe tratamiento para una enfermedad o estado particulares tal como se describe en el presente documento. Los ejemplos de sujetos y pacientes incluyen mamíferos, tales como seres humanos, que reciben tratamiento para enfermedades o estados, tales como para reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones antes, durante o después de las enfermedades dependientes de hormonas sexuales de terapia de transferencia de embriones.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente puro” se refiere a un compuesto que tiene una pureza de al menos 85%, tal como se evalúa, por ejemplo, usando técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) descritas en el presente documento o conocidas en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tmáx” se refiere al tiempo tras la administración de un compuesto a un sujeto en el que el compuesto presenta una concentración máxima en la sangre (por ejemplo, suero o plasma) del sujeto.
Un compuesto, forma de sal, polimorfo cristalino, agente terapéutico u otra composición descrita en el presente documento puede denominarse como que se caracteriza mediante datos gráficos “sustancialmente tal como se representa en” una figura. Tales datos pueden incluir difractogramas de rayos X de polvo, espectros de RMN, curvas de calorimetría diferencial de barrido y curvas de análisis termogravimétrico, entre otros. Tal como se conoce en la técnica, tales datos gráficos pueden proporcionar información técnica adicional para definir adicionalmente el compuesto, forma de sal, polimorfo cristalino, agente terapéutico u otra composición. Tal como entiende un experto en la técnica, tales representaciones gráficas de datos pueden estar sometidas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas de los picos y las posiciones de los picos debido a factores tales como variaciones en la respuesta de los instrumentos y variaciones en la concentración y pureza de las muestras. No obstante, un experto en la técnica podrá comparar los datos gráficos en las figuras en el presente documento con datos gráficos generados para un compuesto, forma de sal, polimorfo cristalino, agente terapéutico u otra composición y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando el mismo material o dos materiales diferentes. Por ejemplo, una forma cristalina de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona se denomina en el presente documento como que se caracteriza mediante datos gráficos “sustancialmente tal como se representa en” una figura, por tanto, se entenderá que incluye cualquier forma cristalina de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona caracterizada por los datos gráficos, teniendo opcionalmente una o más de pequeñas variaciones, por ejemplo, una o más variaciones descritas anteriormente o conocidas por un experto en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” en el contexto de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones se refieren al tratamiento, por ejemplo, mediante la administración de un antagonista de oxitocina, con la intención de potenciar la receptividad endometrial reduciendo así la probabilidad de fallo de implantación de embriones y promover el embarazo en el sujeto. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen, por ejemplo, sujetos mamíferos femeninos, tales como sujetos humanos femeninos, que están sometiéndose a terapia de transferencia de embriones, tal como sujetos que se someten a la extracción de ovocitos u óvulos seguido por fecundación in vitro o inyección intracitoplásmica de espermatozoides y transferencia de embriones posterior. Aquellos que necesitan el tratamiento también incluyen, por ejemplo, sujetos mamíferos femeninos, tales como sujetos humanos femeninos, que están sometiéndose a terapia de transferencia de embriones, por ejemplo, usando embriones producidos ex vivo mediante fecundación in vitro o inyecciones intracitoplásmicas de espermatozoides de uno o más óvulos derivados de un donante (por ejemplo, aislados directamente de un donante mediante extracción transvaginal de óvulos o mediante maduración de uno o más ovocitos obtenidos directamente del donante). El sujeto puede someterse a la transferencia de embriones recién generados o la transferencia de embriones congelados, y pueden transferirse, por ejemplo, uno, dos, tres o más embriones según los métodos descritos en el presente documento. El sujeto puede ser uno que se ha sometido previamente a terapia de transferencia de embriones, o bien con éxito o bien sin éxito, incluyendo sujetos que se han sometido previamente a uno o más ciclos (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más ciclos) de terapia de transferencia de embriones fallida. Puede considerarse que un sujeto se ha tratado, por ejemplo, mediante administración de un antagonista de oxitocina según los métodos descritos en el presente documento, si el sujeto presenta receptividad endometrial tras la administración del agente terapéutico. Puede observarse receptividad endometrial en una variedad de manifestaciones clínicas, incluyendo una reducción en la transducción de señales de prostaglandina F2a (PGF2a) tras la administración de antagonistas de oxitocina, implantación con éxito del embrión en el endometrio del sujeto, así como la capacidad del sujeto para lograr y mantener un embarazo tras la transferencia de embriones, tal como durante aproximadamente 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, o más, tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto y/o tras la extracción de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto. Puede evaluarse el embarazo usando los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica, tal como detectando y/o cuantificando la gonadotropina coriónica humana (hCG) en una muestra de sangre aislada del sujeto y/o detectando el latido cardiaco intrauterino del embrión.
Tal como se usa en el presente documento, el término “forma de dosificación unitaria” se refiere a una única composición que contiene un agente terapéutico, tal como un antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, formulada de una manera apropiada para la administración a un sujeto, tal como un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones tal como se describe en el presente documento. Las formas de dosificación unitarias incluyen formulaciones sólidas y líquidas, tales como comprimidos (por ejemplo, comprimidos dispersables), cápsulas, cápsulas de gelatina, polvos, disoluciones líquidas y suspensiones líquidas. A un sujeto puede administrársele una dosis única de un agente terapéutico mediante administración de una o más formas de dosificación unitarias. Por ejemplo, una dosis única de 100 mg de un agente terapéutico puede administrarse usando dos formas de dosificación unitarias de 50 mg del agente terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “acilo” se refiere al resto químico -C(O)R en el que R es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “acilamino” se refiere al resto químico -NRC(O)R' en el que cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aciloxilo” se refiere al resto químico -OC(O)R en el que R es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere al resto químico -O-R en el que R es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6. Los grupos alcoxilo a modo de ejemplo incluyen metoxilo, etoxilo, fenoxilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxicarbonilo” se refiere al resto químico -C(O)OR en el que R es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “amino” se refiere al resto químico -NRR' en el cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aminocarbonilo” se refiere al resto químico -C(O)NRR' en el que cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo opcionalmente sustituido). Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, y similares. Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” incluye sustituyentes de arilo sustituidos, tales como un resto arilo que contiene un sustituyente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquilheterocicloalquilo C1-C6, amino, amonio, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxilo, sulfanilo, halógeno, carboxilo, trihalometilo, ciano, hidroxilo, mercapto o nitro, o similares. Los grupos arilo sustituidos a modo de ejemplo incluyen bifenilo y sustituyentes de bifenilo sustituidos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo C1-C6” se refiere a un resto alquilo opcionalmente ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo C2-C6” se refiere a un resto alquenilo opcionalmente ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 2-metilalilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquinilo C2-C6” se refiere a un resto alquinilo opcionalmente ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, tales como etinilo, 2-propinilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “carboxilo” se refiere al resto químico -C(O)OH, así como a la forma ionizada del mismo, -C(O)O-, y sales del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico que tiene, por ejemplo, desde 3 hasta 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “halógeno” se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático de anillo condensado bicíclico o tricíclico. Los grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, benzoquinolilo opcionalmente sustituidos, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tiene uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y similares, y que tiene opcionalmente uno o más grupos oxo. Los sustituyentes de heterocicloalquilo a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, oxopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1-metilpiperazinilo, oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dioxotiazepanilo, azocanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfanilo” se refiere al resto químico -S-R en el que R es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6. Los grupos sulfanilo a modo de ejemplo incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfinilo” se refiere al resto químico -S(O)-R en el que R es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, tales como un sustituyente -SO-CF3 , arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfonilo” se refiere un resto químico -SO2-R en el que R es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, tales como un sustituyente -SO2-CF3 , alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfonilamino” se refiere al resto químico -NRSO2-R' en el que cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfoniloxilo” se refiere al resto químico -OSO2-R en el que R es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, tales como un sustituyente -OSO2-CF3 , arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ureido” se refiere al resto químico -NRC(O)NR'R” en el que cada uno de R, R', y R” es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6 , alquenilarilo C2-C6, alquenilheteroarilo C2-C6 , alquinilarilo C2-C6 , alquinilheteroarilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6 o alquilheterocicloalquilo C1-C6 , o R' y R”, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
A menos que esté limitado de otra manera por la definición del sustituyente individual, los restos químicos anteriores, tales como grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “arilo” y “heteroarilo” pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo C1-C6 , alquilheteroarilo C1-C6 , alquilcicloalquilo C1-C6 , alquilheterocicloalquilo C1-C6 , amino, amonio, acilo, aciloxilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxilo, sulfanilo, halógeno, carboxilo, trihalometilo, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, y similares. La sustitución puede incluir situaciones en las que los sustituyentes vecinos han experimentado cierre de anillo, tal como cierre de anillo de sustituyentes funcionales vecinos, para formar, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, hemiacetales, tioacetales, aminales y hemiaminales, formados por cierre de anillo, por ejemplo, para proporcionar un grupo protector.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que muestra las concentraciones en plasma calculadas del compuesto (II) tras la administración de 100 mg (tercera curva desde la parte superior), 300 mg (segunda curva desde la parte superior), y 900 mg (primera curva desde la parte superior) de este compuesto a un sujeto humano tres días tras la extracción de ovocitos del sujeto en preparación para terapia de transferencia de embriones. Estos perfiles farmacocinéticos se contrastan con la concentración en plasma calculada de atosiban (primera curva desde la parte inferior) en un sujeto humano tras la administración de atosiban tres días después de la extracción de ovocitos en preparación para la terapia de transferencia de embriones. La dosis indicada de compuesto (II) se administró por vía oral al sujeto humano. Se administró atosiban al sujeto humano por vía intravenosa como una infusión en bolo de 6,75 mg, seguido por una infusión de 18 mg/h durante 0-1 horas y una infusión posterior de 6 mg/h durante 1-3 horas.
La figura 2 es una representación ampliada de los perfiles farmacocinéticos calculados mostrados en la figura 1. Para mayor claridad, el eje x se restringe a valores desde 2,9 días hasta 3,5 días tras la extracción de ovocitos.
La figura 3 es un diagrama que muestra la cantidad de sujetos humanos que presentaron (círculos rellenos) y no presentaron (círculos vacíos) un parto en el que el recién nacido está vivo al final del embarazo tras el tratamiento con placebo (columna izquierda) o 100 mg, 300 mg o 900 mg de compuesto (II) (columnas primera, segunda y tercera columnas a la derecha, respectivamente) aproximadamente 4 horas antes de la transferencia de embriones tal como se describe en el ejemplo 1, a continuación. La cantidad de sujetos que presentaron y no presentaron un parto en el que el recién nacido está vivo se representan gráficamente con respecto a cada concentración en suero de progesterona previa al tratamiento del sujeto en el día de transferencia de embriones, mostrada en el eje y en unidades de nM. Las líneas horizontales a través de cada columna designan los cuartiles primero (25° percentil), segundo (mediana) y tercero (75° percentil) de concentraciones de progesterona en suero previas a la dosis en el día de transferencia de embriones entre todos los sujetos.
La figura 4 es un gráfico que muestra el porcentaje de sujetos humanos que dieron positivo para embarazo en curso a las 10 semanas tras la extracción de ovocitos (barras negras) y sujetos que presentaron un parto en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas (barras grises) en el estudio descrito en el ejemplo 1. Las proporciones de sujetos que demostraron estas características se representan gráficamente en función del cuartil de concentración de progesterona en suero previa al tratamiento tal como se mide en el día de transferencia de embriones, que se muestra en el eje x.
La figura 5 es un gráfico que muestra el porcentaje de sujetos humanos que dieron positivo para embarazo en curso a las 10 semanas tras la extracción de ovocitos (barras negras) y sujetos que presentaron un parto en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas (barras grises) en el estudio descrito en el ejemplo 1. Las proporciones representadas gráficamente en la figura 5 excluyen los datos de sujetos que presentaron una concentración de progesterona en suero previa al tratamiento en el día de transferencia de embriones en el cuartil superior de este parámetro.
Descripción detallada
La divulgación presenta composiciones y métodos para su uso junto con tecnología de reproducción asistida. Por ejemplo, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar sujetos que se someten a terapia de transferencia de embriones administrando al sujeto un antagonista de oxitocina para potenciar la receptividad endometrial del sujeto y para reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones. Las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden reducir de manera similar la probabilidad de aborto espontáneo en un sujeto que se ha sometido a terapia de transferencia de embriones. Mediante el uso de los métodos descritos en el presente documento, puede administrarse un antagonista de oxitocina al sujeto antes, durante y/o después de la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto para promover la implantación de embriones con éxito y un embarazo mantenido. El antagonista de oxitocina puede administrarse en una dosis única o en dosis múltiples, tales como dosis de concentración variable o dosis repetidas de la misma concentración. Por ejemplo, el antagonista de oxitocina puede administrase en una dosis única alta o en múltiples dosis de menor concentración para lograr una concentración máxima en plasma del antagonista de oxitocina. Los antagonistas de oxitocina útiles junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen compuestos de oxima de pirrolidin-3-ona representados por la fórmula (I)
Figure imgf000028_0001
o un isómero geométrico, enantiómero, diastereómero, racemato, o sal del mismo, en la que
n es un número entero desde 1 hasta 3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquilarilo C1-C6 , heteroarilo, alquilheteroarilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheteroarilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquinilheteroarilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo C1-C6, alquilheterocicloalquilo C1-C6, alquilcarboxilo C1-C6, acilo, alquilacilo C1-C6, alquilaciloxilo C1-C6, alquilalcoxilo C1-C6 , alcoxicarbonilo, alquilalcoxicarbonilo C1-C6 , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilacilamino C1-C6, alquilureido C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, sulfoniloxilo, alquilsulfoniloxilo C1-C6, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6 y alquilsulfonilamino C1-C6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;
X se selecciona del grupo que consiste en oxígeno y NR4; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, arilo y heteroarilo, en la que R2 y R4, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo saturado o insaturado de 5-8 miembros. Los compuestos de este género se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.115.754. Por ejemplo, antagonistas de oxitocina que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2’-metil-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, representado por la fórmula (II), a continuación.
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Mediante el uso de los métodos descritos en el presente documento, puede administrarse un antagonista de oxitocina, tal como el compuesto (I) o el compuesto (II), a un sujeto, tal como un sujeto mamífero (por ejemplo, un sujeto humano femenino) para promover la receptividad endometrial mejorada, reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones y/o prevenir el aborto espontáneo en un sujeto tras la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto. Según los métodos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I), tal como el compuesto (II), puede administrarse a un sujeto antes de, de manera concurrente con, y/o tras la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto para lograr una concentración en suero del compuesto de, por ejemplo, desde aproximadamente 1 p,M hasta aproximadamente 20 p,M.
El sujeto puede ser uno que se ha sometido previamente a uno o más procedimientos de implantación de embriones con éxito o sin éxito. Alternativamente, el sujeto puede ser uno que no se ha sometido a un ciclo previo de transferencia de embriones. Según los métodos descritos en el presente documento, los uno o más embriones que se transfieren finalmente al sujeto pueden obtenerse, por ejemplo, mediante fecundación in vitro (IFV) o inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE) de un óvulo aislado o derivado del sujeto o de un donante. Por ejemplo, en el que el óvulo se aísla o se deriva del sujeto, el óvulo puede aislarse del sujeto directamente o puede producirse ex vivo induciendo la maduración de uno o más ovocitos aislados del sujeto. Los óvulos u ovocitos pueden aislarse del sujeto, por ejemplo, desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, los óvulos u ovocitos se aíslan del sujeto desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones (por ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días o 5 días antes de la transferencia de embriones). Tras la fecundación del óvulo por contacto con uno o más espermatozoides, el cigoto formado posteriormente puede madurarse ex vivo para producir un embrión, tal como una mórula o blástula (por ejemplo, un blastocito de mamífero), que luego puede transferirse al útero del sujeto para la implantación en el endometrio. Las transferencias de embriones que pueden realizarse usando los métodos descritos en el presente documento incluyen transferencias de embriones recién generados, en los que el óvulo u ovocito usado para la generación de embriones se extrae del sujeto y el embrión resultante se transfiere al sujeto durante el mismo ciclo menstrual. El embrión puede producirse y crioconservarse alternativamente durante un almacenamiento a largo plazo antes de la transferencia al sujeto.
La presente divulgación presenta de manera adicional pautas posológicas que pueden aplicarse a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones con un antagonista de oxitocina, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban, y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación del uso. Mediante el uso de los métodos descritos en el presente documento, puede administrarse un antagonista de oxitocina tal como uno de los agentes anteriores a un sujeto antes, durante, o después de la transferencia de embriones para potenciar la receptividad endometrial, promover la implantación de embriones con éxito y/o prevenir la aparición de un aborto espontáneo en el sujeto.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) puede administrarse a un sujeto horas antes de la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas antes de la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto, por ejemplo, en una dosis única de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg al sujeto o en dosis múltiples de concentración menor, por ejemplo, en dosis repetidas de aproximadamente 100 mg cada una. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 12 horas antes de la transferencia de embriones, tal como aproximadamente 4 horas antes de la transferencia de embriones. Mediante el uso de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista de oxitocina, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), puede administrarse al sujeto de manera concurrente con la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto, tal como en el plazo de 60 minutos de transferencia de embriones, por ejemplo, en una dosis única de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg al sujeto o en dosis múltiples de concentración menor, por ejemplo, en dosis repetidas de aproximadamente 100 mg cada una. Adicional o alternativamente, puede administrarse el antagonista de oxitocina al sujeto tras la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, puede administrarse el antagonista de oxitocina tras la transferencia de embriones en una dosis única de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg al sujeto o en dosis múltiples de concentración menor, por ejemplo, en dosis repetidas de aproximadamente 100 mg cada una. En pautas posológicas en las que se administra el antagonista de oxitocina en dosis múltiples, el compuesto (por ejemplo, el compuesto (I) o el compuesto (II)) puede administrarse en dosis múltiples cada día, tal como en desde 1 dosis hasta 7 dosis cada día. La dosificación puede terminar, por ejemplo, en el día de la transferencia de embriones al sujeto, o puede continuar tras la transferencia de embriones.
Las secciones que siguen proporcionan una descripción de diversos antagonistas de oxitocina útiles junto con las composiciones y los métodos proporcionados por la divulgación, así como una descripción de pautas posológicas que pueden guiar la administración de antagonistas de oxitocina a un sujeto para potenciar la receptividad endometrial tras la transferencia de embriones, reducir la probabilidad de fallo de implantación de embriones, y/o prevenir la aparición de un aborto espontáneo en un sujeto que se somete a un procedimiento de reproducción asistida.
O-Metiloxima de (3Z.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-1-[(2'-met¡l-1.1'-b¡fen¡l-4-¡l)carbonil1p¡rrol¡d¡n-3-ona (compuesto II)
Los compuestos de fórmula (I). tal como O-metiloxima de (3Z.5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil1pirrolidin-3-ona, representados por la fórmula (II). anteriores. son antagonistas de oxitocina no peptídicos que pueden usarse para potenciar la receptividad endometrial. promover la implantación de embriones con éxito y reducir la probabilidad de aborto espontáneo en sujetos que se someten o que se han sometido a terapia de transferencia de embriones. El compuesto (II). en particular. es un antagonista de oxitocina activo por vía oral que puede inhibir el receptor humano de oxitocina con una K¡ de 52 nM y suprimir la movilización de Ca2+ en células HEK293EBNA cultivadas con una CI50 de 81 nM. De manera adicional. el compuesto (II) inhibe de manera selectiva el receptor de oxitocina sobre el receptor de vasopresina V1a, ya que el compuesto (II) inhibe el receptor de vasopresina V1a con una K¡ de 120 nM. El compuesto (II) demuestra de manera adicional una variedad de propiedades farmacocinéticas favorables. ya que este compuesto presenta una biodisponibilidad oral de desde el 42-100%, con una semivida en suero de desde 11-12 horas y un tmáx de desde aproximadamente 1-4 horas. De manera adicional. el compuesto (II) se tolera de manera segura en sujetos humanos. por ejemplo. en dosis de hasta 1500 mg. Las propiedades bioquímicas anteriores del compuesto (II), así como los métodos para la síntesis y purificación de este compuesto. se describen en detalle. por ejemplo. en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
Síntesis del compuesto (II)
Un procedimiento a modo de ejemplo para la síntesis del compuesto (II) se muestra en el esquema 1. a continuación.
Esquema 1. Síntesis a modo de ejemplo del compuesto (II)
Pureza del compuesto (II)
En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) (es decir, O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-1-[(2'-met¡l-1,1'-b¡fen¡l-4-¡l)carbon¡l]p¡rrolid¡n-3-ona) es sustancialmente puro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más). La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) es sustancialmente puro con respecto a diastereómeros de este compuesto y otros subproductos que pueden formarse durante la síntesis de este compuesto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más) con respecto a diastereómeros de este compuesto y otros subproductos que pueden formarse durante la síntesis de este compuesto, tal como un subproducto que se forma durante la síntesis de este compuesto tal como se describe en la patente estadounidense n.° 9.670.155. La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) es sustancialmente puro con respecto a su diastereómero (3E), O-metiloxima de (3£,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (II) tiene una pureza de al menos el 85%, tal como una pureza de desde el 85% hasta el 99,9% o más (por ejemplo, una pureza del 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,1%, el 99,2%, el 99,3%, el 99,4%, el 99,5%, el 99,6%, el 99,7%, el 99,8%, el 99,9%, o más) con respecto a O-metiloxima (3E,5S)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona. Por ejemplo, el compuesto (II) puede administrase en forma de una composición (por ejemplo, un comprimido, tal como un comprimido dispersable, cápsula, cápsula de gelatina, polvo, disolución líquida o suspensión líquida) que contengan menos del 15% del diastereómero (3E). Por ejemplo, el compuesto (II) puede administrarse en forma de una composición (por ejemplo, un comprimido, tal como un comprimido dispersable, cápsula, cápsula de gelatina, polvo, disolución líquida o suspensión líquida) que contenga menos del 14%, menos del 13%, menos del 12%, menos del 11%, menos del 10%, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2%, menos del 1%, menos del 0,1%, menos del 0,01%, menos del 0,001 %, o menos del diastereómero (3E). La pureza del compuesto representado por la fórmula (II) puede evaluarse, por ejemplo, usando técnicas de RMN y/o métodos cromatográficos, tales como procedimientos de HPLC, que se conocen en la técnica y se describen en el presente documento, tal como aquellas técnicas que se describen en la patente estadounidense n.° 9.670.155.
Actividad terapéutica
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I), tal como compuesto (II), puede promover una implantación endometrial con éxito de un embrión transferido en sujetos humanos femeninos y prolongar la duración del embarazo en relación con sujetos no tratados con este compuesto. Específicamente, se ha encontrado que el compuesto (II) reduce el riesgo de fallo de implantación de embriones en estudios clínicos realizados con sujetos humanos que se habían sometido previamente a hiperestimulación ovárica y extracción de ovocitos. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I), tal como el compuesto (II), aumentan la tasa de implantación de embriones con éxito tal como se evalúa mediante una variedad de parámetros. Se ha encontrado que estas manifestaciones incluyen un aumento en la tasa de pruebas de embarazo positivas a los 14 días, 6 semanas, y 10 semanas tras la transferencia de embriones y/o extracción de ovocitos, así como un aumento en la tasa de partos en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas.
Sorprendentemente, los antagonistas de oxitocina, tales como compuestos de fórmula (I) y (II) y otros antagonistas de oxitocina descritos en el presente documento, son particularmente eficaces en sujetos que no presentan concentraciones de progesterona (P4) en suero elevadas. Por ejemplo, tal como se describe en detalle en el ejemplo 1, a continuación, se encontró que el compuesto (II) mejora la tasa de implantación de embriones con éxito (por ejemplo, tal como se evalúa mediante los parámetros anteriores) de una manera dependiente de la dosis. Se encontró que esta respuesta dependiente de la dosis era particularmente fuerte en sujetos que presentaban una concentración de P4 en suero previa al tratamiento de menos de 320 nM, tal como desde aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 300 nM o menos. Las concentraciones de P4 anteriores se midieron en el día de la transferencia de uno o más embriones al sujeto. Estos niveles de P4 elevados son indicativos de una concentración de P4 elevada en el día de la extracción de ovocitos u óvulos del sujeto, tal como una concentración de P4 de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml (por ejemplo, una concentración de P4 de 1,0 ng/ml, 1,1 ng/ml, 1,2 ng/ml, 1,3 ng/ml, 1,4 ng/ml, 1,5 ng/ml, 1,6 ng/ml, 1,7 ng/ml, 1,8 ng/ml, 1,9 ng/ml o 2,0 ng/ml, y particularmente, 1,5 ng/ml). Por tanto, se ha descubierto que la propensión del sujeto a beneficiarse del tratamiento con un antagonista de oxitocina, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban o atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación del mismo, puede determinarse basándose en el nivel de P4 en suero previo al tratamiento del sujeto.
Mediante el uso de las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, un experto en la técnica puede avalar la probabilidad del paciente de beneficiarse del (por ejemplo, experimentar receptividad endometrial potenciada (es decir, aumentada) en respuesta a) tratamiento con antagonistas de oxitocina determinando la concentración de P4 en suero del sujeto antes del tratamiento con una antagonista de oxitocina. Si el sujeto presenta una concentración de P4 en suero por debajo de un nivel de referencia, tal como una concentración de P4 en suero de por debajo de 320 nM en el día de transferencia de embriones (por ejemplo, hasta 24 horas antes de una transferencia de embriones programada, tal como inmediatamente antes de una transferencia de embriones programada) o una concentración de P4 en suero de menos de 1,5 ng/ml en el día de la extracción de ovocitos u óvulos (por ejemplo, desde 1 hasta 7 días antes de la transferencia de embriones para un paciente que se somete a un procedimiento de FIV-ET, tal como desde 3 hasta 5 días antes de la transferencia de embriones para un paciente que se somete a un procedimiento de FIV-ET), puede administrarse al sujeto un antagonista de oxitocina, por ejemplo, antes de, de manera concurrente con y/o tras la transferencia de uno o más embriones al sujeto. Si el sujeto presenta una concentración de P4 en suero por encima de un nivel de referencia, tal como una concentración de P4 en suero de por encima de 320 nM en el día de transferencia de embriones (por ejemplo, hasta 24 horas antes de una transferencia de embriones programada, tal como inmediatamente antes de una transferencia de embriones programada) o una concentración de P4 en suero de mayor de 1,5 ng/ml en el día de la extracción de ovocitos u óvulos (por ejemplo, desde 1 hasta 7 días antes de la transferencia de embriones para un paciente que se somete a un procedimiento de FIV-ET, tal como desde 3 hasta 5 días antes de la transferencia de embriones para un paciente que se somete a un procedimiento de FIV-ET), un médico experto en la técnica puede determinar que al sujeto no se le administrará un antagonista de oxitocina, y/o que se citará de nuevo al sujeto para la extracción de ovocitos u óvulos o la transferencia de embriones hasta un momento tal que la concentración de P4 en suero del sujeto disminuya por debajo del nivel de referencia de P4.
De manera adicional, sin limitarse al mecanismo, se ha descubierto que los antagonistas de oxitocina tales como los compuestos de fórmula (I) y (II), y otros antagonistas de oxitocina descritos en el presente documento, pueden promover la sobreexpresión transitoria de prostaglandina F2a (PGF2a) y prostaglandina E2 (PGE2) y posteriormente inhibir la propagación de transducción de señales de PGF2a. La atenuación de la señalización de PGF2a puede producirse, por ejemplo, mediante desensibilización del receptor de PGF2a en respuesta al empeoramiento inicial en la secreción de PGF2a. Este patrón de (i) expresión aumentada de manera transitoria de PGF2a seguido por (ii) la reducción en la señalización de PGF2a inducida por antagonistas de oxitocina tales como los compuestos de fórmula (I) y (II), así como otros antagonistas de oxitocina descritos en el presente documento, pueden a su vez potenciar la receptividad del endometrio a uno o más embriones exógenos, promoviendo así la implantación endometrial y reduciendo la probabilidad de fallo de implantación de embriones. En particular, P4 es un regulador negativo de la expresión de PGF2a, que puede explicar por qué los antagonistas de oxitocina tales como los compuestos de fórmula (I) y (II), entre otros antagonistas de oxitocina descritos en el presente documento, pueden tener un efecto terapéutico particularmente robusto en sujetos que no presentan concentraciones de P4 en suero previas al tratamiento elevadas. Tales sujetos incluyen los que no presentan concentraciones de P4 en suero previas al tratamiento de 320 nM o mayor en el día de transferencia de embriones y/o concentraciones de P4 en suero previas al tratamiento de 1,5 ng/ml o mayor en el día de extracción de ovocitos u óvulos, tal como se describe en los ejemplos 1 y 2, a continuación.
Los descubrimientos anteriores forman importantes bases para las pautas posológicas de antagonistas de oxitocina descritas en el presente documento. Para potenciar de manera óptima la receptividad endometrial a uno o más embriones transferidos, los compuestos de fórmulas (I) y (II), así como antagonistas de oxitocina adicionales descritos en el presente documento y conocidos en la técnica, tales como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, puede administrarse a un sujeto para saturar el receptor de oxitocina y lograr la inhibición completa (es decir, del 100%) del receptor en el momento de la implantación de embriones. Por ejemplo, esto puede lograrse administrando compuestos de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento o conocido en la técnica, tales como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones de manera que se alcanza una concentración máxima en plasma del compuesto en el momento de la transferencia de embriones.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse a un sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas antes de la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 1 hora para aproximadamente 8 horas antes de la transferencia de embriones para lograr una concentración máxima en plasma del compuesto en el momento de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el compuesto se administra aproximadamente 4 horas antes de la transferencia de embriones, ya que se ha descubierto que la administración oral de diversas dosis de compuesto (II) da como resultado una concentración máxima en plasma del compuesto a las desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas tras la administración del compuesto. Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse antes de, durante y/o después de la transferencia de embriones para potenciar la receptividad endometrial y promover la implantación de embriones con éxito, por ejemplo, tal como se describe a continuación.
Las secciones que siguen describen con más detalle antagonistas de oxitocina adicionales que pueden usarse junto con las composiciones y los métodos de la divulgación, así como las programaciones de administración de dosis para la administración de antagonistas de oxitocina a sujetos que se someten a terapia de transferencia de embriones y métodos para evaluar si un sujeto es probable que se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina basándose en el/los nivel(es) de progesterona previo(s) al tratamiento del sujeto.
Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina
Para promover la receptividad endometrial y la implantación de embriones con éxito y reducir la probabilidad de aborto espontáneo en un sujeto que se somete a o que se ha sometido a terapia de transferencia de embriones, los compuestos de fórmula (I) o (II), u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, pueden administrarse a un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) antes, durante o después de la transferencia de embriones. En cada caso, los compuestos de fórmula (I) o (II), u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, pueden administrarse al sujeto para saturar el receptor de oxitocina y lograr una inhibición (por ejemplo, una inhibición del 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99% o el 100%) del receptor antes de la transferencia de embriones, en el momento de la transferencia de embriones, y/o tras la transferencia de embriones.
Comienzo de la administración antes de la terapia de transferencia de embriones
Los compuestos de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, puede administrarse al sujeto antes de la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto para lograr una concentración máxima en plasma del compuesto en el momento de la transferencia de embriones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas antes de la transferencia de embriones, tal como aproximadamente cuatro horas antes de la transferencia de embriones.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones en una dosis única, tal como una dosis única de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg del compuesto, o en dosis múltiples. Cuando se administran dosis múltiples del compuesto, el compuesto puede administrarse en múltiples dosis repetidas de la misma concentración (por ejemplo, dosis en serie de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg del compuesto) o en dosis múltiples de concentración variable (por ejemplo, una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto). Cuando se administran dosis múltiples, el compuesto puede administrarse en cantidades menores, tales como en dosis múltiples de aproximadamente 100 mg o 300 mg. En algunas realizaciones, pueden administrarse dosis múltiples de cantidades mayores, tales como aproximadamente 900 mg del compuesto, al sujeto antes de la terapia de transferencia de embriones.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse al sujeto en una dosis única antes de la transferencia de embriones o en dosis múltiples. Por ejemplo, en la preparación para la transferencia de embriones, puede administrase al sujeto desde 1 hasta 20 dosis, cada ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 48 horas, cada 60 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 108 horas, 120 horas, cada 132 horas, cada 144 horas, cada 156 horas, cada 168 horas, o más, antes de la transferencia de embriones. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto antes de la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como hasta 7 dosis de 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas. Las dosis múltiples pueden administrarse comenzando en diversos puntos de tiempo antes de la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 7 días, o más, antes de la transferencia de embriones. Por ejemplo, en algunos casos, las dosis múltiples se administran comenzando en desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones. Adicional o alternativamente, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden administrarse a un sujeto hasta 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más, en preparación para la terapia de transferencia de embriones. La administración del compuesto al sujeto puede comenzar, por ejemplo, en el día de la extracción de ovocitos u óvulos del sujeto, lo que puede producirse, por ejemplo, desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de embriones, tal como desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones. Puede administrársele al sujeto cantidades bajas de dosis de concentración alta (por ejemplo, una o más dosis de un compuesto de fórmula (I) o (II) a aproximadamente 300 mg o 900 mg por dosis). Adicional o alternativamente, puede administrársele al sujeto cantidades mayores de concentración menor dosis (por ejemplo, dos o más dosis de un compuesto de fórmula (I) o (II) a aproximadamente 100 mg).
Cuando se administran dosis múltiples del antagonista de oxitocina al sujeto en la preparación para la transferencia de embriones, las dosis múltiples pueden terminar, por ejemplo, en el día de la transferencia de embriones al sujeto. En algunas realizaciones, las dosis múltiples terminan con una dosis final del compuesto que se administra de manera concurrente con (por ejemplo, en el plazo de 60 minutos de) la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Alternativamente, las dosis múltiples de compuesto (I) o (II) pueden continuar tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, el compuesto puede administrársele al sujeto en una o más dosis adicionales tras la transferencia de embriones, por ejemplo, en múltiples dosis repetidas o dosis de concentración variable. El compuesto puede administrársele al sujeto en una o más dosis adicionales administradas en el plazo de, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 1 semana, o más (por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más) tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Cuando se administran dosis múltiples de compuesto (I) o compuesto (II) a un sujeto tras la transferencia de embriones, pueden administrársele al sujeto las dosis adicionales, por ejemplo, en intervalos regulares. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden administrársele al sujeto tras la terapia de transferencia de embriones, por ejemplo, en desde 1 hasta 20 dosis adicionales cada día, cada semana, cada mes, o más. Por ejemplo, el compuesto puede administrársele al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis de 100 mg del compuesto (II) cada 24 horas.
Comienzo de la administración durante la terapia de transferencia de embriones
Los compuestos de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, pueden administrarse a un sujeto durante la transferencia de embriones, tal como en el plazo de aproximadamente 60 minutos o menos de la transferencia del embrión al útero del sujeto. En tales casos, el compuesto puede administrarse al sujeto en una dosis única, tal como una dosis única de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg del compuesto de fórmula (I) o (II), o en dosis múltiples. Puede administrarse una dosis única del compuesto, por ejemplo, en el inicio del procedimiento de transferencia de embriones. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (II) puede administrarse al sujeto tras la entrada de un dispositivo de suministro de embriones, tal como un catéter que contiene el uno o más embriones que van a transferirse al sujeto, en la cavidad vaginal del sujeto. Adicional o alternativamente, el compuesto puede administrarse al sujeto tras la entrada del dispositivo de suministro de embriones más allá del cuello uterino y en el útero del sujeto. El compuesto puede administrarse al sujeto tras la expulsión del uno o más embriones que va a transferirse desde el dispositivo de suministro de embriones, y/o tras la retirada del dispositivo de suministro de embriones del útero o la cavidad vaginal del sujeto. En algunas realizaciones, se administran dosis múltiples del compuesto a lo largo de toda la duración del procedimiento de transferencia de embriones. Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse de manera continua a lo largo de todo el procedimiento de transferencia de embriones, por ejemplo, mediante administración intravenosa continua.
Cuando se administran dosis múltiples de compuesto (I) o compuesto (II) al sujeto comenzando durante el procedimiento de transferencia de embriones, las dosis múltiples pueden incluir múltiples dosis repetidas (por ejemplo, dosis en serie de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg del compuesto) o dosis múltiples de concentración variable (por ejemplo, una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto). Cuando se administran dosis múltiples, el compuesto puede administrarse en cantidades menores, tales como en dosis múltiples de aproximadamente 100 mg o 300 mg. En algunas realizaciones, pueden administrarse dosis múltiples de cantidades mayores, tales como aproximadamente 900 mg del compuesto, al sujeto.
La administración de dosis del antagonista de oxitocina que ha comenzado durante la transferencia de embriones (por ejemplo, en el plazo de 60 minutos o menos de la transferencia de embriones) puede continuar tras la transferencia de embriones. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse al sujeto en una o más dosis adicionales tras la transferencia de embriones, por ejemplo, en múltiples dosis repetidas o dosis de concentración variable. El compuesto puede administrarse al sujeto en una o más dosis adicionales administradas en el plazo de, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 1 semana, o más (por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más) tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Cuando se administran dosis múltiples de compuesto (I) o compuesto (II) a un sujeto tras la transferencia de embriones, pueden administrársele al sujeto las dosis adicionales, por ejemplo, en intervalos regulares. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden administrarse al sujeto tras la terapia de transferencia de embriones, por ejemplo, en desde 1 hasta 20 dosis adicionales cada día, cada semana, cada mes, o más. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis de 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas.
Comienzo de la administración tras la terapia de transferencia de embriones
La administración de dosis del antagonista de oxitocina (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos) puede comenzar tras completarse el procedimiento de transferencia de embriones. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) o (II) puede administrarse al sujeto tras la transferencia de embriones en una dosis única o en dosis múltiples, tales como en múltiples dosis repetidas (por ejemplo, dosis en serie de aproximadamente 100 mg, 300 mg o 900 mg del compuesto) o en dosis múltiples de concentración variable (por ejemplo, una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto; o una o más dosis de aproximadamente 900 mg del compuesto seguido por una o más dosis de aproximadamente 100 mg del compuesto y/o una o más dosis de aproximadamente 300 mg del compuesto). Cuando se administran dosis múltiples, el compuesto puede administrarse en cantidades menores, tales como en dosis múltiples de aproximadamente 100 mg o 300 mg. En algunas realizaciones, pueden administrarse dosis múltiples de cantidades mayores, tales como aproximadamente 900 mg del compuesto, al sujeto tras la terapia de transferencia de embriones.
El compuesto puede administrarse al sujeto en una o más dosis administradas en el plazo de, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 1 semana, o más (por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas, 108 horas, 120 horas, 132 horas, 144 horas, 156 horas, 168 horas, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, o más) tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto. Cuando se administran dosis múltiples de compuesto (I) o compuesto (II) a un sujeto tras la transferencia de embriones, puede administrársele al sujeto la dosis, por ejemplo, en intervalos regulares. Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) pueden administrarse al sujeto tras la terapia de transferencia de embriones, por ejemplo, en desde 1 hasta 20 dosis cada día, cada semana, cada mes, o más. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse al sujeto tras la transferencia de embriones en hasta 7 dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis) cada 24 horas, tales como en hasta 7 dosis de 100 mg de compuesto (II) cada 24 horas.
Métodos para evaluar los niveles de progesterona en suero
Usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, un experto en la técnica puede evaluar la probabilidad de que un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina comparando la concentración de progesterona en suero de un sujeto con un nivel de referencia de progesterona. Por ejemplo, un médico experto en la técnica puede extraer una muestra de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones en uno de los múltiples momentos durante un procedimiento de tecnología de reproducción asistida. Al comparar la concentración de progesterona en suero del sujeto con la de un nivel de referencia de progesterona apropiado, una determinación de que el sujeto presenta una concentración de progesterona en suero reducida en relación con el nivel de referencia de progesterona indica que el sujeto es particularmente adecuado para, y es probable que se beneficie (por ejemplo, probablemente presente una receptividad endometrial mejorada en respuesta a) del tratamiento con un antagonista de oxitocina, tal como un compuesto de fórmula (I) o (II), u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento o conocido en la técnica, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, antes, al mismo tiempo y/o después de la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto.
Por ejemplo, la muestra puede extraerse del sujeto el día de la extracción de ovocitos u óvulos en el caso de un sujeto que usa un gameto autólogo para la producción ex vivo de un embrión. En tales casos, el nivel de referencia de progesterona puede ser de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml, tal como 1,0 ng/ml, 1,1 ng/ml, 1,2 ng/ml, 1,3 ng/ml, 1,4 ng/ml, 1,5 ng/ml, 1,6 ng/ml, 1,7 ng/ml, 1,8 ng/ml, 1,9 ng/ml o 2,0 ng/ml. El nivel de referencia de progesterona puede ser, por ejemplo, 1,5 ng/ml en tales casos. A continuación, el médico puede comparar el nivel de progesterona en la muestra (por ejemplo, muestra de suero) aislada del sujeto con el nivel de referencia de progesterona. Una determinación de que el sujeto presenta una concentración reducida de progesterona en suero en relación con el nivel de referencia de progesterona indica que el sujeto es particularmente adecuado para y es probable que se beneficie (por ejemplo, que muestre una receptividad endometrial mejorada en respuesta a) del tratamiento con un antagonista de oxitocina.
Adicional o alternativamente, la muestra puede extraerse del sujeto el día del procedimiento de transferencia de embriones (por ejemplo, después de la extracción de ovocitos u óvulos en el caso de un sujeto que usa un gameto autólogo para la producción ex vivo de un embrión). En tales casos, el nivel de referencia de progesterona puede ser de desde 200 nM hasta 300 nM o más, tal como 320 nM. A continuación, el médico puede comparar el nivel de progesterona en la muestra (por ejemplo, muestra de suero) aislada del sujeto con el nivel de referencia de progesterona. Una determinación de que el sujeto presenta una concentración reducida de progesterona en suero en relación con el nivel de referencia de progesterona indica que el sujeto es particularmente adecuado para y es probable que se beneficie (por ejemplo, que muestre una receptividad endometrial mejorada en respuesta a) del tratamiento con un antagonista de oxitocina.
Los métodos para cuantificar la concentración de progesterona en una muestra (por ejemplo, muestra de suero) aislada de un sujeto son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) competitivos, tales como los descritos en la patente estadounidense n.° 9.201.077. Los anticuerpos que pueden unirse específicamente a la progesterona y que pueden usarse junto con los ensayos de detección de progesterona incluyen los producidos y liberados por el número de registro de ATCC HB 8886 tal como se describe en la patente estadounidense n.° 4.720.455.
Maduración folicular y extracción de ovocitos/óvulos
Puede usarse una variedad de métodos para inducir la maduración folicular y realizar la extracción de ovocitos (por ejemplo, ovocitos maduros) junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los óvulos u ovocitos se aíslan del sujeto desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días antes de la transferencia de uno o más embriones al sujeto, tal como desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días antes de la transferencia de embriones. Los óvulos u ovocitos aislados del sujeto pueden incluir ovocitos maduros, tales como desde 1 hasta 4 ovocitos maduros que están listos para la fecundación al entrar en contacto con uno o más espermatozoides. Los óvulos u ovocitos pueden aislarse de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o de un donante, tal como un donante familiar.
Un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones o un donante puede prepararse para la extracción de óvulos u ovocitos mediante hiperestimulación ovárica controlada, por ejemplo, según métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica. Por ejemplo, a un sujeto o donante puede administrársele un antagonista de GnRH para prevenir un aumento prematuro de la concentración en suero de hormona luteinizante (LH). Adicional o alternativamente, la maduración folicular final puede lograrse mediante la administración de hCG al sujeto o donante antes del aislamiento de uno o más óvulos u ovocitos. Por ejemplo, la hCG puede administrarse al sujeto en una sola dosis o en múltiples dosis, por ejemplo, mediante inyección intravenosa según procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, se proporciona un soporte lúteo al sujeto o donante después de la extracción de óvulos u ovocitos. Esto puede realizarse, por ejemplo, administrando progesterona al sujeto o donante siguiendo el procedimiento de extracción. Por ejemplo, la progesterona puede administrarse al sujeto o donante por vía intravaginal a una dosis de desde aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 600 mg. La progesterona puede administrarse al sujeto en una sola dosis o en múltiples dosis. Por ejemplo, la progesterona puede administrarse al sujeto en intervalos regularmente espaciados comenzando en el plazo de aproximadamente 24 horas después del aislamiento de uno o más óvulos u ovocitos, tal como en el plazo de las 12 horas posteriores a la extracción, y continuando durante aproximadamente 6 semanas o más después de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
Calidad y estado del embrión
Los embriones para su uso junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen aquellos que se encuentran, por ejemplo, en la etapa de mórula o blástula del desarrollo embrionario. Por ejemplo, los embriones que pueden transferirse a un sujeto tal como se describe en el presente documento incluyen aquellos que contienen desde 6 hasta 8 blastómeros inmediatamente antes de la transferencia de uno o más embriones al sujeto. Los blastómeros pueden tener aproximadamente el mismo tamaño que el evaluado por microscopía visual antes de la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
Los embriones para su uso junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen aquellos que se forman, por ejemplo, mediante métodos de FIV o IICE conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los embriones se transfieren recientemente al útero del sujeto, por ejemplo, desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días (por ejemplo, desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 5 días) tras el aislamiento de uno o más ovocitos u óvulos del sujeto para FIV o IICE. En algunas realizaciones, el uno o más embriones se congelan y se crioconservan para su almacenamiento a largo plazo antes de descongelarlos y transferirlos al sujeto. Los métodos para la crioconservación de embriones son conocidos en la técnica y se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 1991/003935 y WO 2010/011766.
Métodos para evaluar el embarazo
Las técnicas para evaluar el embarazo para su uso junto con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen evaluaciones cualitativas y cuantitativas de una muestra aislada de un sujeto, tal como una muestra de sangre u orina. Los métodos para evaluar el embarazo incluyen detectar la presencia y/o cantidad de hCG en una muestra aislada de un sujeto. Esto puede lograrse, por ejemplo, usando ensayos de unión de receptor-ligando convencionales conocidos en la técnica, tal como mediante el uso de ensayos de unión de radioligando competitivos, que se describen para la detección de hCG en la patente estadounidense n.° 4.094.963. Adicional o alternativamente, pueden usarse tiras reactivas para determinar las concentraciones de hCG, tal como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.989.217. Las muestras de orina aisladas de un sujeto pueden analizarse adicionalmente para determinar el embarazo, tal como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 4.315.908.
Adicional o alternativamente, el embarazo puede evaluarse detectando los latidos cardiacos intrauterinos, como los latidos cardiacos del embrión o del feto en desarrollo después de la implantación exitosa del embrión. Las composiciones y los métodos para detectar latidos cardiacos embrionarios y fetales se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 3.780.725 y 4.437.467.
Tras la transferencia de embriones, por ejemplo, tal como se describe en el presente documento, un sujeto puede someterse a una o más pruebas de embarazo, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos anteriores. El sujeto puede someterse a pruebas de embarazo en uno o más puntos tras la terapia de transferencia de embriones, tal como aproximadamente 14 días, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 10 semanas o más, tras la transferencia de embriones y/o la extracción de ovocitos.
Composiciones farmacéuticas
Los antagonistas de oxitocina para su uso con las composiciones y los métodos de la divulgación pueden formularse en una composición farmacéutica para su administración a un sujeto, tal como un sujeto humano femenino, en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración in vivo. Una composición farmacéutica que contiene un antagonista de oxitocina (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o (II), anterior) puede contener adicionalmente un diluyente, portador o excipiente adecuado. Los antagonistas de oxitocina pueden administrarse a un sujeto, por ejemplo, por vía oral o por inyección intravenosa. En condiciones normales de almacenamiento y uso, una composición farmacéutica puede contener un conservante, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los procedimientos y componentes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22a ed.) y en la farmacopea de Estados Unidos: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33).
En algunas realizaciones, el compuesto (II) se administra a un sujeto según los métodos descritos en el presente documento en forma cristalina. Por ejemplo, el compuesto (II) puede administrarse a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones en una forma cristalina que presenta picos característicos de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 7,05° 20, aproximadamente 13,13° 20 y aproximadamente 23,34° 20. Por ejemplo, el compuesto puede presentar picos característicos de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 7,05° 20, aproximadamente 12,25° 20, aproximadamente 13,13° 20, aproximadamente 16,54° 20, aproximadamente 18,00° 20, aproximadamente 21,84° 20 y aproximadamente 23,34° 20 . En algunas realizaciones, el compuesto presenta picos de difracción de rayos X de polvo característicos tal como se expone en la tabla 1, a continuación. Compuesto para su uso
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, para su uso en el tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que dicho compuesto se administra a dicho sujeto antes de la transferencia de uno o más embriones al útero de dicho sujeto, y en el que dicha administración reduce la probabilidad de fallo de implantación del embrión.
Medicamento
En un aspecto adicional, la divulgación proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento, tal como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que dicho medicamento se administra a dicho sujeto antes de la transferencia de uno o más embriones al útero de dicho sujeto, y en el que dicha administración reduce la probabilidad de fallo de la implantación del embrión.
Tabla 1. Picos característicos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina del compuesto (II)
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Se ha demostrado que la forma cristalina anterior presenta una estabilidad potenciada a los medios acuosos y al estrés físico, y se describe en detalle, por ejemplo, en el documento US 2016/0002160.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden administrarse por diversas vías, tal como por vía oral o intravenosa. Cuando se formula para administración oral, por ejemplo, el compuesto puede administrarse en forma de un comprimido, cápsula, cápsula de gel, polvo, solución líquida o suspensión líquida. En algunas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto en forma de comprimido, tal como un comprimido dispersable. El comprimido dispersable puede tener, por ejemplo, uno o más, o todos, de los siguientes componentes:
a. aproximadamente el 1-20% en peso de silicato de calcio;
b. aproximadamente el 0,1-20% en peso de PVP30K;
c. aproximadamente el 0,01-5% en peso de poloxámero 188;
d. aproximadamente el 0,5-20% en peso de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente el 1-90% en peso de celulosa microcristalina 112;
f. aproximadamente el 1-90% en peso de lactosa monohidratada;
g. aproximadamente el 0,01-0,5% en peso de sacarina de sodio; y
h. aproximadamente el 0,1-10% en peso de dibehenato de glicerol.
Por ejemplo, el comprimido dispersable puede tener la siguiente composición:
a. aproximadamente el 5% en peso de silicato de calcio;
b. aproximadamente el 1% en peso de PVP30K;
c. aproximadamente el 2% en peso de poloxámero 188;
d. aproximadamente el 5% en peso de croscarmelosa de sodio;
e. aproximadamente el 1,5% en peso de celulosa microcristalina 112;
f. aproximadamente el 47,8% en peso de lactosa monohidratada;
g. aproximadamente el 0,2% en peso de sacarina de sodio; y
h. aproximadamente el 4% en peso de dibehenato de glicerol.
Se ha demostrado que las formulaciones anteriores del compuesto (II) presentan una cinética de absorción rápida tras la administración a un sujeto, y se describen en detalle, por ejemplo, en el documento US 2015/0164859.
Las composiciones farmacéuticas del compuesto (I) o (II) pueden incluir polvos, disoluciones o dispersiones acuosas estériles, por ejemplo, para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones estériles. En todos los casos, la forma puede esterilizarse usando técnicas conocidas en la técnica y puede fluidizarse en la medida en que pueda administrarse fácilmente a un sujeto que necesite tratamiento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción de cómo pueden usarse, fabricarse y evaluarse las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, y se pretende que sean puramente a modo de ejemplo de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención.
Ejemplo 1. La administración oral del compuesto (II) promueve la implantación exitosa del embrión y prolonga el embarazo en sujetos que se someten a terapia de transferencia de embriones.
Materiales y métodos
En un estudio clínico de fase 2, aleatorizado, de doble ciego, de grupos paralelos, sobre la eficacia del compuesto (II) para mejorar la receptividad endometrial y promover la implantación exitosa del embrión en seres humanos, este compuesto se administró por vía oral a sujetos sometidos a terapia de transferencia de embriones en dosis de concentración variable. Se seleccionaron un total de 247 mujeres para el tratamiento según una variedad de criterios de inclusión. De estos, 244 sujetos completaron el estudio. El estudio estuvo abierto a voluntarias sanas de 18 a 36 años de edad que se habían sometido previamente a un ciclo de FIV o IICE que dio como resultado una prueba de embarazo negativa según la evaluación de la detección de hCG, a pesar de la transferencia de al menos un embrión de buena calidad, que se definió como un embrión que tenía de seis a ocho blastómeros de tamaño y forma uniformes el día de la transferencia de embriones, ooplasma sin granularidad, ausencia de multinucleación y una fragmentación máxima del 10%. Los sujetos incluidos en el estudio tenían al menos un ovario funcional y podían comunicarse con el investigador y el personal de investigación y cumplir con los requisitos del protocolo del estudio. En la tabla 2, a continuación, se muestra un resumen demográfico de los sujetos incluidos en el estudio. Los datos se presentan en forma de media (desviación estándar).
Tabla 2. Resumen demográfico de los sujetos incluidos en el estudio
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Los sujetos incluidos en el estudio se sometieron a un periodo de selección inicial que comenzó hasta 12 semanas antes del día de la extracción de ovocitos del sujeto. Durante este periodo de 12 semanas, los sujetos se sometieron a un examen físico y ginecológico en preparación para la extracción de ovocitos. Este análisis incluyó un registro de los signos vitales de los sujetos, análisis hematológico y bioquímico de muestras de sangre extraídas de los sujetos, análisis de orina y una revisión exhaustiva de los antecedentes médicos de los sujetos.
Al final del periodo de selección, los sujetos se sometieron a hiperestimulación ovárica controlada mediante la administración de un antagonista de GnRH para prevenir un aumento prematuro de la concentración en suero de LH. Se permitió, pero no se requirió, el pretratamiento simultáneo con un anticonceptivo oral antes de la hiperestimulación ovárica controlada. La maduración folicular final se realizó con una sola administración de hCG al sujeto. El soporte lúteo se realizó mediante la administración intravaginal de progesterona natural micronizada a una dosis de 600 mg (3 formas farmacéuticas de 200 mg) al día, comenzando en el plazo de las 6-24 horas posteriores a la extracción de ovocitos. La administración de progesterona continuó durante al menos 6 semanas tras la transferencia de embriones para las mujeres que dieron positivo para el embarazo a los 14 días tras la transferencia de embriones. Los ovocitos extraídos contenían al menos 1-4 ovocitos maduros (es decir, óvulos), que posteriormente se usaron para FIV o IICE para la generación de embriones.
El procedimiento de transferencia de embriones se realizó tres días después del día de extracción de ovocitos (OPU 3 días). Los sujetos que se someten a transferencia de embriones se monitorizaron antes de iniciar el procedimiento. Este análisis incluyó un registro de los signos vitales, así como una ecografía transvaginal para evaluar la tasa de contracción uterina y el grosor del endometrio. Los sujetos se consideraron elegibles para la transferencia de embriones si la tasa de contracción uterina encontrada era mayor o igual a 1,5 contracciones por minuto. Posteriormente, los sujetos elegibles se sometieron a análisis de muestras de sangre para determinar los niveles previos al tratamiento de E2 y P4 en suero.
Tras confirmar la elegibilidad, los sujetos se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento: los que recibieron una dosis única de 100 mg del compuesto (II), una dosis única de 300 mg del compuesto (II), una dosis única de 900 mg del compuesto (II) o placebo. Los sujetos que recibieron una dosis de 100 mg del compuesto (II) recibieron 2 comprimidos dispersables de 50 mg. Los sujetos que recibieron una dosis de 300 mg del compuesto (II) recibieron 2 comprimidos dispersables de 50 mg y 1 comprimido dispersable de 200 mg. Los sujetos que recibieron una dosis de 900 mg del compuesto (II) recibieron 2 comprimidos dispersables de 50 mg y 4 comprimidos dispersables de 200 mg. A los sujetos no tratados con el compuesto (II) se les administró un placebo, por ejemplo, en 2 comprimidos dispersables de 50 mg y 4 comprimidos dispersables de 200 mg. Los sujetos no consumieron alimentos ni líquidos, con la excepción de agua, durante 2 horas antes de la administración y durante 1 hora después de la administración.
A los sujetos se les administró la dosis indicada de compuesto (II) o placebo aproximadamente 4 horas antes de la transferencia de embriones. Aproximadamente 30 minutos antes de la transferencia de embriones (aproximadamente 3,5 horas después de la administración del compuesto (II) o placebo), se realizó una ecografía transvaginal para registrar la tasa de contracción uterina y se realizó un análisis de muestra de sangre para obtener una medición tras el tratamiento de las concentraciones en suero del compuesto (II), E2 y P4. A las 4 horas después del tratamiento con el compuesto (II) o placebo, los sujetos se sometieron a una transferencia de embriones guiada por ecografía según los procedimientos convencionales. Se transfirieron de uno a dos embriones de buena calidad a cada sujeto. Para reducir las contracciones uterinas en el momento de la transferencia de embriones, se usaron catéteres blandos o ultrasuaves y se evitó el contacto con el fondo uterino. Se registró cualquier dificultad que se produjera durante el procedimiento de transferencia de embriones, incluyendo casos en los que se requirió sondeo uterino o dilatación cervical, casos en los que se requirió un catéter más duro o casos en los que se encontró sangre en cualquier parte del catéter.
Aproximadamente 1 hora tras la transferencia de embriones, los sujetos se sometieron a un examen físico final y posteriormente fueron dados de alta de la unidad clínica hasta la primera visita de seguimiento, que se produjo aproximadamente 14 días después de la extracción de ovocitos (OPU 14 días). En este momento, los sujetos se sometieron a un examen físico, así como a un análisis de muestra de sangre para evaluar el embarazo mediante la detección de hCG. Los sujetos que dieron positivo para el embarazo continuaron el estudio y se programaron exámenes de seguimiento aproximadamente a las 6 semanas tras la transferencia de embriones y aproximadamente a las 10 semanas tras la extracción de ovocitos (OPU 10 semanas). Los sujetos que regresaron para un examen aproximadamente 6 semanas tras la transferencia de embriones se sometieron a un análisis por ecografía. El estado del embarazo se monitorizó detectando los latidos del corazón del embrión. Los sujetos que presentaron un parto en el que el recién nacido estaba vivo durante el estudio se programaron para consultas de seguimiento para evaluar el estado físico de los sujetos.
Análisis estadístico
Se usó una tasa de error de tipo I bilateral de 0,1 (correspondiente a una tasa de error de tipo I unilateral de 0,05) para el análisis de los datos recopilados en este estudio. Los sujetos con una prueba de embarazo en sangre negativa a los 14 días después de la extracción de ovocitos se consideraron negativos para los criterios de valoración de eficacia posteriores (por ejemplo, pruebas de embarazo a las 6 semanas tras la transferencia de embriones y 10 semanas después de la extracción de ovocitos, así como la tasa de partos en los que el recién nacido está vivo).
El análisis de la tasa de embarazo a las 6 semanas tras la transferencia de embriones se realizó mediante la prueba de Cochran-Armitage de una tendencia lineal en proporciones, usando todos los grupos de tratamiento como una variable de escala ordinal. Se realizó un análisis secundario ajustando un modelo de regresión logística con la dosis como covariable y probando si la pendiente era igual a cero. Como pueden producirse tasas de embarazo más altas con un número creciente de embriones transferidos, se exploró cualquier efecto potencial del número de embriones transferidos sobre la eficacia, por ejemplo, usando la tasa de transferencia de embriones como covariable. Además, se exploró una posible interacción entre la tasa de transferencia de embriones y el momento de la dosis. También se exploró cualquier efecto potencial de la dificultad de transferencia de embriones sobre la eficacia. También se exploró cualquier posible efecto de sitio a sitio.
Las comparaciones de dosis individuales frente placebo se sometieron a prueba mediante la prueba exacta de Fisher y como contrastes dentro de los modelos de regresión logística. Se produjeron los intervalos de confianza correspondientes. No se planificó ningún ajuste de multiplicidad para estas comparaciones individuales.
La prueba de embarazo en sangre positiva a los 14 días después de la extracción de ovocitos y el latido cardiaco del embrión positivo a las 10 semanas después de la extracción de ovocitos se evaluaron de la misma manera que se describió anteriormente. El cambio desde el inicio hasta el momento de la transferencia de embriones en la tasa de contracción uterina se analizó mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon comparando la tasa de contracción uterina asociada con cada dosis con la observada con sujetos tratados con placebo.
Para las estadísticas descriptivas de las concentraciones en plasma del compuesto (II), E2 y P4, a las concentraciones por debajo del límite de cuantificación (LOQ) se les asignó un valor de cero y se proporcionaron resultados si al menos 2/3 de los valores plasmáticos por punto de tiempo estaban por encima del LOQ.
Resultados
En la tabla 3, a continuación, se muestra un resumen de los resultados del estudio clínico sobre la totalidad de los sujetos que participaron en el ensayo. Los parámetros primarios de interés incluyeron el cambio relativo en la contractilidad uterina, las tasas de embarazo positivo aproximadamente a los 14 días y a las 6 semanas tras la transferencia de embriones, las tasas de embarazo positivo a las 10 semanas después de la extracción de ovocitos, así como la tasa de partos en los que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas. Tabla 3. Resultados del tratamiento con el compuesto (II) entre todos los sujetos que participaron en el ensayo clínico
Figure imgf000042_0001
Durante el transcurso del análisis, se observó que los sujetos en el grupo de tratamiento del compuesto (II) de 300 mg presentaban concentraciones elevadas de P4 en suero previas al tratamiento en relación con el resto de los sujetos estudiados (tabla 2). Estos niveles elevados de P4 son indicativos de una concentración elevada de P4 el día de la extracción de ovocitos del sujeto y pueden reflejar una concentración de P4 de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml, como una concentración de P4 de 1,5 ng/ml en el día de la extracción de ovocitos. Se descubrió que el efecto del compuesto (II) era particularmente fuerte entre los sujetos que no presentaban una concentración de P4 en suero elevada en el momento de la transferencia de embriones y, por tanto, probablemente no presentaban una concentración de P4 igual o superior a 1,5 ng/ml el día de la extracción de ovocitos. La tabla 4, a continuación, proporciona un resumen de la tasa de embarazos a las 6 semanas tras la transferencia de embriones presentada por sujetos de cada cuartil de concentración de P4 en suero previa al tratamiento.
Tabla 4. Tasa de embarazos aproximadamente a las 6 semanas tras la transferencia de embriones por cuartil de concentración de P4 en suero previa al tratamiento
Figure imgf000043_0002
La tabla 5, a continuación, proporciona un resumen de la tasa de partos en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas (i) presentada por todos los sujetos y (ii) excluyendo a los sujetos que presentaron una concentración de P4 en suero previa al tratamiento del cuartil superior de este parámetro.
Tabla 5. Tasa de partos en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas entre los sujetos de todos los cuartiles de P4 en suero previos al tratamiento y excluidos los sujetos del cuartil superior de este parámetro
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
En conjunto, estos datos demuestran que se observaron tasas generales de embarazo más bajas entre sujetos con concentraciones elevadas de P4 en suero previas a la dosis. Tras analizar, a posteriori, los datos recopilados con respecto a los sujetos de los cuartiles 1-3 de concentración de P4 en suero previa a la dosis, se observó un efecto terapéutico mejorado del compuesto (II) (figuras 3-5). Este análisis se resume en la tabla 6, a continuación. En conjunto, estos datos demuestran que el tratamiento con el compuesto (II) conduce a un aumento general de las tasas de embarazo y de partos en el que el recién nacido está vivo en los grupos de tratamiento frente al grupo de placebo de una manera dependiente de la dosis significativa (p <0,02).
Tabla 6. Resultados del tratamiento con el compuesto (II) excluyendo a los sujetos de la concentración de P4 en suero previa al tratamiento Q4
Figure imgf000044_0002
Este análisis a posteriori reveló que los sujetos que presentaban una concentración de P4 en suero elevada el día de la transferencia de embriones también presentaban una concentración de P4 en suero elevada el día de la extracción de ovocitos, tal como una concentración de P4 en suero por encima del nivel umbral de 1,5 ng/ml. La tabla 7, a continuación, resume la cantidad de sujetos para los que se disponía de datos que presentaban una concentración de P4 en suero superior a 1,5 ng/ml el día de la extracción de ovocitos antes de la administración de hCG para inducir la maduración folicular final.
Tabla 7. Sujetos que mostraron una concentración de P4 en suero superior a 1,5 ng/ml el día de la extracción de ovocitos antes de la administración de hCG
Figure imgf000045_0001
Tal como se muestra en la tabla 7, el grupo de tratamiento de 300 mg contenía la mayor proporción de sujetos que tenían una concentración de P4 en suero superior a 1,5 ng/ml el día de la extracción de ovocitos antes de la administración de hCG. La tabla 2, anterior, demuestra que los sujetos en el grupo de tratamiento de 300 mg también presentaron una concentración de P4 en suero elevada el día de la transferencia de embriones (por ejemplo, una concentración de P4 en suero promedio de aproximadamente 320 nM). Tomados en conjunto, estos datos demuestran que los sujetos que presentan una concentración en suero elevada de P4 el día de la transferencia de embriones, tal como 320 nM o más, también presentaron una concentración en suero elevada de P4 el día de la extracción de ovocitos, tal como 1,5 ng/ml o más.
Tal como se describió anteriormente, la retirada de sujetos del cuartil superior de P4 en suero del análisis reveló un efecto terapéutico particularmente robusto del compuesto (II). Se realizó un análisis de regresión para cuantificar la capacidad de la concentración de progesterona en suero previa al tratamiento en el día de la transferencia de embriones para servir como un factor pronóstico negativo de embarazo clínico. Este análisis de regresión se resume en la tabla 8, a continuación.
Tabla 8. Modelo de regresión de la utilidad de P4 en suero previa al tratamiento como factor pronóstico negativo de embarazo clínico
Figure imgf000045_0002
Tal como se muestra en la tabla 8, se identificó una relación negativa significativa entre la concentración de progesterona en suero previa al tratamiento y la tasa de embarazo clínico.
Actualmente se ha descubierto que el compuesto (II) puede promover la sobreexpresión transitoria de PGF2a y la posterior regulación por disminución de la señalización de PGF2a, por ejemplo, mediante la desensibilización del receptor de PGF2a. Esta expresión reforzada de PGF2a y la posterior atenuación de la señalización de PGF2a pueden, a su vez, mejorar la receptividad del endometrio a los embriones administrados exógenamente. En particular, P4 es un regulador negativo de la expresión de PGF2a, lo que puede explicar por qué el compuesto (II) tiene un efecto terapéutico particularmente fuerte en sujetos que no presentan concentraciones elevadas de P4 en suero previas al tratamiento.
En conjunto, los datos obtenidos a partir de este estudio demuestran la capacidad del compuesto (II) para promover la receptividad endometrial, reducir la probabilidad de fallo en la implantación del embrión en sujetos que se someten a terapia de transferencia de embriones y prolongar el embarazo en dichos sujetos a través de diversas edades gestacionales, así como la capacidad de la concentración de P4 en suero previa al tratamiento para servir como indicador predictivo de la propensión de un sujeto a beneficiarse del tratamiento con antagonistas de oxitocina durante el transcurso de un procedimiento de tecnología de reproducción asistida.
Ejemplo 2. Administración de un antagonista de oxitocina a un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones basándose en el nivel de progesterona en suero previo al tratamiento del sujeto
Usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, un médico experto puede evaluar la probabilidad de que un sujeto humano que se somete a terapia de transferencia de embriones se beneficie del tratamiento con antagonistas de oxitocina comparando la concentración de progesterona en suero de un sujeto con un nivel de referencia de progesterona. Por ejemplo, basándose en la concentración de progesterona en suero previa al tratamiento de un sujeto, un experto en la técnica puede determinar si es probable que el sujeto muestre una mayor receptividad endometrial en respuesta al tratamiento con antagonistas de oxitocina. Esta determinación puede informar posteriormente la decisión del médico de si administrar al sujeto un antagonista de oxitocina, tal como un compuesto de oxima de pirrolidina-3-ona de fórmula (I) o (II) u otro antagonista de oxitocina descrito en el presente documento o conocido en la técnica. tales como epelsiban, retosiban, barusiban y atosiban, o una sal, derivado, variante, forma cristalina o formulación de los mismos.
Por ejemplo, un médico experto en la técnica puede extraer una muestra de un sujeto que se somete a terapia de transferencia de embriones el día de la extracción de ovocitos u óvulos en el caso de un sujeto que usa un gameto autólogo para la producción ex vivo de un embrión. En tales casos, el nivel de referencia de progesterona puede ser de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml, tal como 1,0 ng/ml, 1,1 ng/ml, 1,2 ng/ml, 1,3 ng/ml, 1,4 ng/ml, 1,5 ng/ml, 1,6 ng/ml, 1,7 ng/ml, 1,8 ng/ml, 1,9 ng/ml o 2,0 ng/ml. El nivel de referencia de progesterona puede ser, por ejemplo, de 1,5 ng/ml en tales casos. A continuación, el médico puede comparar el nivel de progesterona en la muestra (por ejemplo, muestra de suero) aislada del sujeto con la del nivel de referencia de progesterona. Una determinación de que el sujeto presenta una concentración de progesterona en suero reducida en relación con el nivel de referencia de progesterona indica que el sujeto es particularmente adecuado para y es probable que se beneficie (por ejemplo, que muestre una receptividad endometrial mejorada en respuesta a) del tratamiento con un antagonista de oxitocina. Después de hacer tal determinación, el médico puede administrar posteriormente un antagonista de oxitocina al sujeto. El antagonista de oxitocina puede administrarse al sujeto antes, de manera concurrente con y/o después de la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
Adicional o alternativamente, el médico puede extraer una muestra (por ejemplo, una muestra de suero) del sujeto el día del procedimiento de transferencia de embriones (por ejemplo, después de la extracción de ovocitos u óvulos en el caso de un sujeto que usa un gameto autólogo para la producción ex vivo de un embrión). En tales casos, el nivel de referencia de progesterona puede ser de desde 200 nM hasta 300 nM o más, tal como 320 nM. A continuación, el médico puede comparar el nivel de progesterona en la muestra (por ejemplo, muestra de suero) aislada del sujeto con el nivel de referencia de progesterona. Una determinación de que el sujeto presenta una concentración reducida de progesterona en suero en relación con el nivel de referencia de progesterona indica que el sujeto es particularmente adecuado para y es probable que se beneficie (por ejemplo, que muestre una receptividad endometrial mejorada en respuesta a) del tratamiento con un antagonista de oxitocina. Después de hacer tal determinación, el médico puede administrar posteriormente un antagonista de oxitocina al sujeto. El antagonista de oxitocina puede administrarse al sujeto antes, de manera concurrente con y/o después de la transferencia de uno o más embriones al sujeto.
Ejemplo 3. Efectos antagonistas beneficiosos de la oxitocina y perfil metabólico del compuesto (II)
Usando las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, un experto en la técnica puede administrar un antagonista de oxitocina a un sujeto que se somete a un procedimiento de transferencia de embriones, tal como un antagonista de oxitocina representado por la fórmula (I), por ejemplo, el compuesto (II), para promover una receptividad endometrial mejorada, reducir la probabilidad de fallo en la implantación del embrión y/o prevenir el aborto espontáneo en un sujeto después de la transferencia de uno o más embriones al útero del sujeto. Cuando el compuesto (II) se administra como antagonista de oxitocina, puede ser particularmente ventajoso administrar el compuesto (II) en una forma sustancialmente pura con respecto a su diastereoisómero (3E), O-metiloxima de (3£,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, tal como en una forma que contenga menos del 15%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 1% o menos del 0,1% del diastereoisómero (3E). Esta ventaja se deriva del descubrimiento de que el compuesto (II) sustancialmente puro presenta una capacidad superior para inhibir las contracciones uterinas espontáneas en relación con el diastereoisómero (3E) sustancialmente puro. La contractilidad uterina es un componente de la receptividad endometrial, y la contractilidad uterina elevada puede provocar la expulsión de un embrión del útero y la implantación fallida del embrión. Esta sorprendente disparidad en la inhibición de la contractilidad uterina entre el compuesto (II) y su diastereómero (3E) se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 9.670.155. Tal como se describe en la misma, hay una reducción dependiente de la dosis en las contracciones uterinas espontáneas cuando el compuesto (II) sustancialmente puro se administra a 10, 30 y 60 mg/kg a ratas anestesiadas preñadas al final de la gestación. Se observó una inhibición de las contracciones uterinas espontáneas de desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 20% de desde 5 hasta 15 minutos después de la administración oral del compuesto sustancialmente puro (II), y se observó una inhibición de aproximadamente un 42% de desde 170 hasta 180 minutos después de la administración oral del compuesto sustancialmente puro (II) a una dosis de 60 mg/kg. Se encontró que la actividad inhibidora del compuesto sustancialmente puro (II) con respecto a la contracción uterina era marcadamente más alta que la del diastereoisómero sustancialmente puro (3E) usando el mismo vehículo y en el mismo organismo modelo.
Esta diferencia en la actividad inhibidora conduce a un beneficio clínico importante, ya que el compuesto (II) sustancialmente puro puede administrarse a un sujeto en una dosis terapéuticamente eficaz más baja en relación con el diastereómero (3E) o una mezcla isomérica de ambos compuestos.
Además de presentar diferentes potencias inhibidoras, el compuesto sustancialmente puro (II) presenta propiedades metabólicas superiores en relación con su diastereómero (3E). Se ha descubierto que el compuesto sustancialmente puro (II) se metaboliza preferentemente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), mientras que el diastereómero sustancialmente puro (3E) se metaboliza preferentemente por las isoformas 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) y 2C19 (CYP2C19).
Para medir las propiedades metabólicas del compuesto sustancialmente puro (II) y su diastereoisómero (3E), se llevaron a cabo ensayos de estabilidad microsomal. Estos experimentos se diseñaron para investigar el metabolismo del compuesto sustancialmente puro (II) y su diastereómero (3E) por el citocromo P450 solo (CYP) o en combinación con uridina 5'-difosfoglucuronosil transferasa (UGT). El compuesto sustancialmente puro (II) y su diastereómero (3E) se incubaron cada uno a una concentración de 3 pM con microsomas hepáticos agrupados y con cofactores apropiados para el citocromo P450 solo o en combinación con UGT. En cinco puntos de tiempo durante el transcurso de un experimento de 45 minutos, los compuestos se analizaron mediante cromatografía de líquidos y espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM). Se calcularon valores de aclaramiento intrínseco (CLint) con error estándar (EE CLint) y semivida metabólica (ty) y se indican en la tabla 9, a continuación.
Tabla 9. Metabolismo de isómeros (3Z) y (3E) sustancialmente puros por el citocromo P450 solo o en combinación con UGT
Figure imgf000047_0001
Tal como se muestra en la tabla 9, la estabilidad metabólica de cada compuesto sustancialmente puro (II) y su diastereómero (3E) en presencia de cofactores requeridos para la actividad del citocromo P450 es similar a la de cada isómero en presencia de cofactores requeridos para la actividad combinada del citocromo P450 y UGT, lo que indica que el citocromo P450 es el principal responsable de la degradación metabólica de cada isómero.
Para determinar la selectividad de cada una de las isoformas CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 del citocromo P450, el compuesto sustancialmente puro (II) y su diastereómero (3E) se incubaron a una concentración de 5 pM con cada una de las isoformas CYP3A4, CYP2C19 y CYP2D6. En cinco puntos de tiempo durante el transcurso de un experimento de 45 minutos, los compuestos se analizaron mediante CL-EM/EM. El porcentaje de cada compuesto que queda en cada punto de tiempo, junto con las semividas metabólicas de cada compuesto en presencia de cada isoforma del citocromo P450, se indican en las tablas 10-12, a continuación.
Tabla 10. Metabolismo de isómeros (3Z) y (3E) sustancialmente puros por la isoforma CYP3A4
Figure imgf000047_0002
Tabla 11. Metabolismo de isómeros (3Z) y (3E) sustancialmente puros por la isoforma CYP2D6
Figure imgf000048_0001
Tabla 12. Metabolismo de isómeros (3Z) y (3E) sustancialmente puros por la isoforma CYP2C19
Figure imgf000048_0002
Los datos mostrados en las tablas 10-12 demuestran que el compuesto sustancialmente puro (II) se metaboliza preferentemente por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, mientras que el diastereómero sustancialmente puro (3E) se metaboliza preferentemente por las isoformas CYP2D6 y CYP2C19 del citocromo P450. La selectividad presentada por estas isoformas del citocromo P450 proporciona un beneficio clínico significativo. La variación alélica en las isoformas CYP2D6 y CYP2D19 se ha correlacionado con un metabolismo reducido del fármaco in vivo en determinados segmentos de la población (véase, por ejemplo, Lynch et al., Am. Fam. Physician 76: 391-396, 2007). Por ejemplo, según Lynch, el 7% de las personas blancas y del 2 al 7% de las personas negras son metabolizadores deficientes de fármacos dependientes de CYP2D6, y una de cada cinco personas asiáticas es un metabolizador deficiente de fármacos dependientes de CYP2C19. En vista del descubrimiento de que el compuesto (II) sustancialmente puro es metabolizado preferentemente por CYP3A4, se espera que este compuesto muestre perfiles terapéuticos y de toxicidad más uniformes que el diastereoisómero (3E) sustancialmente puro.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Compuesto, O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1 -[
    Figure imgf000049_0001
    metil-1,1 ’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, representado por la fórmula (II)
    Figure imgf000049_0002
    para su uso en un método de tratamiento de un sujeto humano femenino que se somete a una terapia de transferencia de embriones, en el que se ha determinado la concentración de progesterona en una muestra aislada del sujeto, comprendiendo el método:
    a. comparar la concentración de progesterona con un nivel de referencia de progesterona; y
    b. administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto al sujeto si la concentración de progesterona en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de progesterona; en el que uno o más embriones humanos se transfieren al útero del sujeto, y en el que el nivel de referencia de progesterona es de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml.
  2. 2. Compuesto, O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(hidroximetil)-1 -[
    Figure imgf000049_0003
    metil-1,1 ’-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona, representado por la fórmula (II)
    Figure imgf000049_0004
    para su uso en un método de tratamiento de un sujeto humano femenino que se somete a terapia de transferencia de embriones, en el que se ha determinado la concentración de progesterona en una muestra aislada del sujeto, comprendiendo el método:
    a. comparar la concentración de progesterona con un nivel de referencia de progesterona;
    b. administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto al sujeto si la concentración de progesterona en la muestra aislada del sujeto está por debajo del nivel de referencia de progesterona; y c. transferir uno o más embriones humanos al útero del sujeto;
    en el que el nivel de referencia de progesterona es de desde 1,0 ng/ml hasta 2,0 ng/ml.
  3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se administra al sujeto antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  4. 4. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto se administra al sujeto desde 3 horas hasta 5 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto, opcionalmente en el que el compuesto se administra al sujeto aproximadamente 4 horas antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  5. 5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto se administra al sujeto en una dosis oral única, opcionalmente en el que el compuesto se administra al sujeto en una dosis oral única de desde 850 mg hasta 950 mg, opcionalmente en el que el compuesto se administra al sujeto en una dosis oral única de aproximadamente 900 mg.
  6. 6. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la muestra aislada del sujeto es una muestra de sangre.
  7. 7. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que se transfiere un único embrión al sujeto.
  8. 8. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el uno o más embriones se han producido ex vivo mediante fecundación in vitro (FIV), opcionalmente en el que el uno o más embriones se han producido ex vivo mediante FIV de uno o más óvulos aislados del sujeto.
  9. 9. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el uno o más embriones se han producido ex vivo mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE), opcionalmente en el que uno o más embriones se han producido ex vivo mediante IICE en uno o más óvulos aislados del sujeto.
  10. 10. Compuesto para su uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que el uno o más óvulos se han aislado del sujeto desde 1 día hasta 7 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  11. 11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que el uno o más óvulos se han aislado del sujeto aproximadamente 5 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto, o en el que el uno o más óvulos se han aislado del sujeto aproximadamente 3 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  12. 12. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en el que se administra gonadotropina coriónica humana (hCG) al sujeto antes del aislamiento del uno o más óvulos del sujeto, opcionalmente en el que la hCG se administra al sujeto mediante una única inyección intravenosa.
  13. 13. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en el que la progesterona se administra al sujeto tras el aislamiento del uno o más óvulos del sujeto, opcionalmente en el que la progesterona se administra por vía intravaginal.
  14. 14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que se administran desde 300 mg hasta 600 mg de progesterona por dosis al sujeto, opcionalmente en el que la progesterona se administra al sujeto una vez al día, opcionalmente comenzando en el plazo de 24 horas del aislamiento del uno o más óvulos del sujeto y continuando durante 6 o más semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  15. 15. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-14, en el que el uno o más embriones se transfieren al sujeto durante el mismo ciclo menstrual que el aislamiento del uno o más óvulos del sujeto.
  16. 16. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el uno o más embriones se congelan y se descongelan antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  17. 17. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el nivel de referencia de progesterona es de 1,5 ng/ml, 1,6 ng/ml, 1,7 ng/ml, 1,8 ng/ml, 1,9 ng/ml o 2,0 ng/ml.
  18. 18. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el nivel de referencia de progesterona es de aproximadamente 1,5 ng/ml.
  19. 19. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la muestra se aísla del sujeto desde 1 día hasta 7 días antes de la transferencia del uno o más embriones al sujeto.
  20. 20. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la muestra se aísla del sujeto hasta 24 horas antes del aislamiento de uno o más óvulos del sujeto.
  21. 21. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la muestra se aísla del sujeto en el plazo de aproximadamente 1 hora de la administración de hCG al sujeto.
  22. 22. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que:
    (i) el sujeto mantiene un embarazo durante al menos 14 días tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto;
    (ii) el sujeto mantiene un embarazo durante al menos 6 semanas tras la transferencia del uno o más embriones al sujeto;
    (iii) el sujeto mantiene un embarazo durante al menos 10 semanas tras el aislamiento de uno o más óvulos del sujeto; y/o
    (iv) el sujeto mantiene un embarazo y presenta un parto en el que el recién nacido está vivo tras la administración del compuesto al sujeto, opcionalmente en el que el sujeto presenta el parto en el que el recién nacido está vivo a una edad gestacional de al menos 24 semanas.
  23. 23. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que el compuesto tiene una pureza de al menos el 85%, opcionalmente en el que el compuesto tiene una pureza de desde el 85% hasta el 99,9%.
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