ES2898423T3

ES2898423T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de la actividad de la vía del factor de choque térmico 1

Info

Publication number: ES2898423T3
Application number: ES16715071T
Authority: ES
Inventors: Keith Jones; Matthew Cheeseman; Nicola Chessum; Elisa Pasqua; Lindsay Evans; Michael Tucker; Birgit Wilding; Ngai Yi Mok
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2022-03-07
Anticipated expiration: 2036-04-01
Also published as: US10647678B2; EP3283484B1; WO2016156872A1; US20180093955A1; ES2898423T8; GB201505658D0; EP3283484A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en la que: R se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en la que a y b pueden ser independientemente 0 o 1; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula: W-X-Y-Z en la que W está ausente o es alquileno (C 1-3); X es -O- o -N (R40) -, en la que R40 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2); Y está ausente o es un alquileno (C 1-3); Z es hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; o Y y Z están unidos con R40 de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, -M-NR41R42, -M-S(O)dR41,-M-C(O)NR41R42, -M-NR41C(O)R42, -M-NR41S(O)2R42, -M- S(O)2NR41R42, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5), haloalcoxi (C 1-5) o alcanoilo (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5); o R41 y R42 se pueden unir de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; Q es un grupo de fórmula III: **(Ver fórmula)** en la que A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3), y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1-3), en la que Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3); El anillo A es: un anillo de fenilo condensado; un anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros; un anillo heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; o un anillo heterocíclico condensado de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, flúor, cloro, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2) y R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)- R61, -C(O)O-R61, o -C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3); A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R71, - C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3); m es 0, 1 o 2; R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo, o un grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 en la que W2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2); X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRaaRbb]s- en la que s es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C 1-2); X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en la que Rcc se selecciona entre hidrógeno o metilo; y Z2 es hidrógeno, alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), alquinilo (C 2-6), arilo, cicloalquilo (C 3-6), cicloalquenilo (C 3-6), heteroarilo o heterociclilo, y en la que Z2 está opcionalmente sustituida además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-8), cicloalquilo (C 3-8)- alquilo (C 1-3), alcanoilo (C 1-4), alquilsulfonilo (C 1-4), arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-alquilo (C 1-2), heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-alquilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6) o cicloalquilo (C 3-6) alquilo (C1-2); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en la que cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido además con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, alcoxi (C 1-2) o alquilo (C 1-2); en la que Rff y Rgg se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C 1-2); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que: (i) cuando R4 es metilo y Q es **(Ver fórmula)** entonces R no es **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de quinolina como inhibidores de la actividad de la vía del factor de choque térmico 1

Introducción

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como inhibidores de la actividad de la ruta del factor de choque térmico 1 (HSF1). La presente invención se refiere además a procedimientos de preparación de los compuestos definidos en este documento, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades mediadas por la ruta de HSF1 (tales como cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades virales).

Antecedentes de la invención

El cáncer está causado por una proliferación celular descontrolada y no regulada. Precisamente lo que hace que una célula se vuelva maligna y prolifere de manera descontrolada y no regulada ha sido el foco de una intensa investigación durante las últimas décadas. Esta investigación ha llevado a la identificación de una serie de dianas moleculares asociadas con rutas metabólicas clave que se sabe que están asociadas con la malignidad.

La ruta del factor de choque térmico 1 (ruta de HSF1) es una ruta diana que es de interés. HSF1 es el regulador maestro de la respuesta al choque térmico, en el que se inducen múltiples genes en respuesta al aumento de temperatura y otras tensiones. A temperaturas sin choque en humanos y otros vertebrados, HSF1 se produce constitutivamente, pero está inactivo y unido por la proteína HSP90. A una temperatura elevada, HSP90 libera HSF1, se mueve desde el citoplasma al núcleo y se trimeriza. Esta forma activa de HSF1 se une a secuencias llamadas elementos de choque térmico (HSE) en el ADN y activa la transcripción de genes de choque térmico por la ARN polimerasa II. El h Se tiene una secuencia consenso de tres repeticiones de NGAAN y está presente en las regiones promotoras de los genes HSP90, HSP70 y HSP27. Durante el cese de la respuesta de choque térmico, HSF1 es fosforilado por proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y vuelve a un estado inactivo. La bioquímica de HSF1 se describe con más detalle en, inter alia, Chu et al. 1996 J. Biol. Chem.

271 :30847-30857 y Huang et al. 1997 J. Biol. Chem. 272:26009-26016.

HSF1 también interactúa con factores adicionales. Por ejemplo, HSF1 se une a la proteína quinasa dependiente del ADN (DNAPK), que participa en la reparación del ADN. HSF1 también es el objetivo de las proteínas quinasas activadas por mitógenos, y su actividad se regula negativamente cuando la cascada de señalización RAS está activa.

Las proteínas adicionales del factor de choque térmico en humanos incluyen HSF2, HSF3 y HSF4. HSF 1, HSF2 y HSF3 son todos reguladores positivos de la expresión del gen de choque térmico, mientras que HSF4 es un regulador negativo. HSF1, HSF2 y HSF4 juegan un papel en el control transcripcional de otras proteínas de choque térmico. Las diversas proteínas HSF comparten aproximadamente un 40 % de identidad de secuencia.

La actividad de la ruta de HSF1 se ha implicado en varias enfermedades, incluyendo cáncer y enfermedades autoinmunes y virales. HSF1 y otras proteínas de choque térmico (cuya expresión aumenta por HSF1) están sobreexpresadas o de otra manera han estado implicadas en cánceres de mama, endometrio, fibrosarcoma, gástrico, riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, cánceres de próstata, piel, células escamosas y testículo, leucemia (por ejemplo, leucemia promielocítica) y enfermedad de Hodgkin.

De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de agentes farmacológicamente activos que sean capaces de inhibir la ruta de HSF1. Tales agentes son agentes quimioterapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que está mediada la actividad de la ruta de HSF1.

El documento WO 2015/049535 A1 describe inhibidores de HSF1.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en terapia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades mediadas por la ruta de HSF1 seleccionadas entre cáncer, autoinmunidad enfermedades o enfermedades virales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es un cáncer humano.

También se describe en este documento un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en la producción de un efecto inhibidor de la ruta de HSF1.

También se describe en este documento el uso de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades mediadas por la ruta de HSF1 (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes enfermedades o enfermedades virales).

También se describe en este documento el uso de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.

También se describe en este documento el uso de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer. De manera adecuada, el medicamento es para su uso en el tratamiento de cánceres humanos.

También se describe en este documento el uso de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de la ruta de HSF1.

En este documento se describe un método de inhibición de la ruta de HSF1 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En este documento se describe un método de inhibición de la proliferación celular in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En este documento se describe un método de tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la ruta de HSF1 (por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunes o enfermedades virales), en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad de sustancia terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.

En este documento se describe un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.

En este documento se describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.

La presente divulgación proporciona además un método de síntesis de un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe en este documento un compuesto como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se puede obtener u obtener u obtener directamente mediante un método de síntesis como se define en este documento.

También se describen en este documento nuevos intermedios definidos en este documento que son apropiados para su uso en uno cualquiera de los métodos de síntesis establecidos en este documento.

Las características preferidas, apropiadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención también son características preferidas, apropiadas y opcionales de cualquier otro aspecto.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se establecen a continuación.

Se debe apreciar que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afligido o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo (C 1-6)" incluye alquilo (C 1-4), alquilo (C 1-3), propilo, isopropilo y t-butilo. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo, "fenilalquilo (C 1-6)" incluye fenilalquilo (C 1-4), bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.

El término "(Cm-n)" o "grupo (Cm-n)" usado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono.

"Cicloalquilo (C 3-8)" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[1.1.1] pentano y biciclo[2.2.1]heptilo.

El término "heteroalquilo (C 1-8)" se refiere a una cadena de alquilo que comprende de 1-8 átomos de carbono que además comprende uno, dos o tres heteroátomos presentes dentro de la cadena de alquilo que se seleccionan del grupo que consiste en N, O, o S.

El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" o "haloalcoxi" se usa en este documento para referirse a un grupo alquilo o alcoxi, respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Ejemplos de grupos haloalquilo y haloalcoxi incluyen grupos fluoroalquilo y fluoroalcoxi tales como -CHF2, -CH2CF3, o grupos perfluoroalquilo/alcoxi tales como -CF3, -CF2CF3 o -OCF3.

El término "carbociclilo", "carbocíclico" o "carbociclo" significa un sistema o sistemas de anillos carbocíclicos en puente o espiro bicíclicos condensados o monocíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente saturados. Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen desde aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada de 3 a 7) átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos contienen desde 7 a 17 átomos de carbono en los anillos, de manera adecuada de 7 a 12 átomos de carbono, en los anillos. Los anillos carbocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, espiro o en puente.

El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema o sistemas de anillos heterocíclicos, en puente o espiro bicíclicos, condensados, monocíclicos, saturados o parcialmente saturados, no aromáticos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen desde aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada desde 3 a 7) átomos del anillo, con 1 a 5 (de manera adecuada 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen desde 7 a 17 átomos miembros, de manera adecuada de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, espiro o en puente. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como 1,1 -dióxido de tetrahidrotieno y 1,1 -dióxido de tiomorfolinilo. Un valor apropiado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (= O) o tioxo (= S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la materia, cualquier heterociclo se puede unir a otro grupo a través de cualquier átomo apropiado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en este documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está unido a través del nitrógeno del anillo. De manera adecuada, el término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se referirá a anillos monocíclicos de 4, 5, 6 o 7 miembros como se definió anteriormente.

Por "sistemas de anillos en puente" se entiende sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo en puente incluyen, aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.

Por "sistemas de anillos espiro bicíclicos" se entiende que los dos sistemas de anillos comparten un átomo de carbono espiro común, es decir, el anillo heterocíclico está unido a un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional a través de un único átomo de carbono espiro común. Ejemplos de sistemas de anillo espiro incluyen 6-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.3]heptanos y 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanos.

"Heterociclil alquilo (Cm-n)" significa un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno (Cm-n), ambos de los cuales se definen en este documento.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono, bi o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más habitualmente desde cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo una estructura bicíclica formada por anillos condensados de cinco y seis miembros o dos anillos condensados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos seleccionados por lo general entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Por lo general, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco. De manera adecuada, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se referirá a anillos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzoisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno [2,3-b] furanilo, 2H-furo [3,2-b]-piranilo, 5H-pirido [2,3-d]-o-oxazinilo, 1Hpirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo [4,5-d] tiazolilo, pirazino [2,3-d] piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2 -b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en los que al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxinilo, benzo[1, 3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1, 2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:

a) un anillo de benceno condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; b) un anillo de piridina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; c) un anillo de pirimidina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; d) un anillo pirrol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; e) un anillo de pirazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; f) un anillo de pirazina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; g) un anillo de imidazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; h) un anillo de oxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; i) un anillo de isoxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; j) un anillo de tiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; k) un anillo de isotiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; l) un anillo de tiofeno condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; m) un anillo de furano condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; n) un anillo ciclohexilo condensado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y

o) un anillo de ciclopentilo condensado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado a un anillo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo, pirrolopiridina y pirazolopiridinilo.

Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros condensados incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

"Heteroaril alquilo (Cm-n)" significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno (Cm-n), ambos de los cuales se definen en este documento. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il) propilo y similares.

El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene desde 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una realización particular, un arilo es fenilo o naftilo, especialmente fenilo.

El término “aril alquilo (Cm-n)” significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno (Cm-n), ambos de los cuales se definen en este documento. Los ejemplos de grupos aril- alquilo (Cm-n) incluyen bencilo, feniletilo y similares.

Esta memoria descriptiva también hace uso de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Un experto en la materia entenderá tales términos. Por ejemplo, heterociclil alquilo (Cm-n) comprende alquilo (Cm-n) sustituido con heterociclilo.

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a ya sea grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y aquellas que no están sustituidas.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye que todos los sustituyentes se eligen entre uno de los grupos especificados o que los sustituyentes se eligen entre dos o más de los grupos especificados.

La frase "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se describen en este documento, tanto genérica como específicamente.

Compuestos de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación:

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en:

en las que a y b pueden ser independientemente 0 o 1;

R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4), o un grupo de la fórmula:

W-X-Y-Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

X es -O- o -N (R40) -, en la que R40 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

Y está ausente o es un alquileno (C 1-3);

Z es hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; o Y y Z están unidos con R40 de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros;

y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, -M-NR41R42, -M-S(O)dR41,-M-C(O)NR41R42, -M-NR41C(O)R42, -M-NR41S(O)2R42, -MS(O)2NR41R42, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5), haloalcoxi (C 1-5) o alcanoilo (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5);

o R41 y R42 se pueden unir de manera que junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

Q es un grupo de fórmula III:

en la que

A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3), y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1-3), en la que Rv y Rwse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

El anillo A es:

un anillo de fenilo condensado;

un anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros;

un anillo heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; o

un anillo heterocíclico condensado de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O;

A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, fluoro, cloro, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2) y R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R61, -C(O)O-R61, o-C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR7O, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R7i, -C(O)O-R7i, o -C(O)N(R72)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

m es 0, 1 o 2 ;

R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

W2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRaaRbb]s- en la que s es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -So -, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en la que Rcc se selecciona entre hidrógeno o metilo; y

Z2 es hidrógeno, alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), alquinilo (C 2-6), arilo, cicloalquilo (C 3-6), cicloalquenilo (C 3-6), heteroarilo o heterociclilo,

y en el que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-8), cicloalquilo (C 3-8)-alquilo (C 1-3), alcanoilo (C 1-4), alquilsulfonilo (C 1-4), arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil- alquilo (C 1-2), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril- alquilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6) o cicloalquilo (C 3-6) alquilo (C 1-2); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en la que cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido además con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, alcoxi (C 1-2) o alquilo (C 1-2); en la que Rff y Rgg se seleccionan de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que:

(i) cuando R4 es metilo y Q es,

entonces R no es

Los sistemas de anillo condensado del anillo A mostrados en la fórmula III están formados por dos átomos de carbono del anillo condensado adyacente, los átomos A6 y A7 y uno, dos o tres átomos de anillo adicionales que unen A7 al anillo condensado (dependiendo de si el anillo A es un anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros respectivamente).

Para evitar dudas, si m es 1 o 2, entonces cada grupo R11 presente reside en uno, dos o tres átomos adicionales del anillo que están presentes en el anillo A (es decir, no están presentes en los átomos A6 y A7).

Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R, a, b, R4, Q, A5, anillo A, Ae, A7, R7, m y R11 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente o en cualquiera de los párrafos (1) a (35) en lo sucesivo: -

(1) R se selecciona del grupo que consiste en:

en las que a y b cada uno tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en este documento.

(2 ) a es 0 o 1 ;

(3) a es 0;

(4) a es 1;

(5) b es 0 o 1;

(6) b es 0;

(7) R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

W-X-Y-Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

Y está ausente o es un alquileno (C 1-3);

Z es hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; o Y Z están unidos con R40 de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, -MNR41R42, -M-S(O)dR41, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5) o haloalcoxi (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5);

(8) R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de la fórmula:

W X Y Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

Y está ausente o es un alquileno (C 1-3);

Z es hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; o Y y Z están unidos con R40 de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -M-NR41R42, -M-S(O)dR41, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5) o haloalcoxi (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5);

(9) R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

W-X-Y-Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

X es -N (R40) -, en la que R40 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

y Y y Z están unidos con R40 de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

(10) R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

(11)

Q es un grupo de fórmula III:

en la que

A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente

de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heterociclilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1-3), en la que Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-3);

El anillo A es:

un anillo de fenilo condensado;

un anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros;

A6 se selecciona de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, flúor, cloro, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2) y R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), C(O)-R61, -C(O)O-R61, o-C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R71, -C(O)OR71, o -C(O)N(Rt2)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y

R72 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

m es 0, 1 o 2;

R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

W2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo;

Y2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRaaRbb]s- en la que s es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en la que Rcc se selecciona entre hidrógeno o metilo; y

Z2 es hidrógeno, alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), arilo, cicloalquilo (C 3-6), heteroarilo o heterociclilo,

y en la que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-8), alcanoilo (C 1-2), alquilsulfonilo (C 1-2), arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil- alquilo (C 1-2), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Reey SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

y en la que cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido además con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, alcoxi (C 1-2) o alquilo (C 1-2); en la que Rff y Rgg se seleccionan de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

(12) A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3); y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1 3), en la que Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-3);

(13) A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3) o alcoxi (C 1-3); en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3); y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3) presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1-2), en la que Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

(14) A5 es CH;

(15) El anillo A es:

(16) A6 se selecciona de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60,

donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, flúor, cloro, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2); y

R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R61, -C(O)O-R61, o -C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

(17) A6 se selecciona de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60,

donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2); y

R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R61, -C(O)O-R61, o -C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-6), y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

(18) A6 es N;

(19) A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros y R72 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

(20) A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros y R72 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-2);

(21) A7 es CR7;

(22) R7 se selecciona de halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

W2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo;

X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en la que Rcc se selecciona entre hidrógeno o metilo; y

y en la que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, ciano, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), alcanoilo (C 1-2), alquilsulfonilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

(23) R7 se selecciona de halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

W2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C 1-2); X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo;

Z2 es hidrógeno, alquilo (C 1-6), alquenilo (C 2-6), fenilo, cicloalquilo (C 3-6), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros,

(24) m es 0 o 1;

(25) m es 0;

(26) m es 1;

(27) m es 2;

(28) R11 se selecciona de halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

y en la que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), alcanoilo (C 1-2), alquilsulfonilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en la que cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido además con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRf Rgg, alcoxi (C 1-2) o alquilo (C 1-2); en la que Rff y Rgg se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

(29) R11 se selecciona de halo, ciano, oxo o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

(30) Q es un grupo de fórmula III como se define en este documento;

(31) Q es un grupo de fórmula III como se define en este documento en el que el anillo A es un anillo o heterocíclico condensado de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de N;

(32) Q es un grupo de fórmula:

en la que R7, R11 y m tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas en este documento.

(33) Q es un grupo de fórmula:

en la que R7 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en este documento.

(34) Q es un grupo de fórmula:

en la que R7 es un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

W2 es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es 1, Rx es hidrógeno y Ry se selecciona entre hidrógeno o metilo;

X2 está ausente;

Y2 está ausente;

X3 está ausente; y

Z2 es un heterociclilo unido a nitrógeno de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional,

y en la que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, ciano, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3 6 ), cicloalquilo (C 3-6) alquilo (C 1-2), alcanoílo (C2), alquilsulfonilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6);

(35) Q es un grupo de fórmula:

en la que R7 es un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

X2 está ausente;

Y2 está ausente;

X3 está ausente; y

Z2 es un heterociclilo unido a nitrógeno de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, y en la que Z2 está opcionalmente adicionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno adicional con metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo y/o en un átomo de carbono con metilo, flúor o cloro.

(36) Q es un grupo seleccionado de:

en la que R" se define como hidrógeno o alquilo (C 1-6); preferiblemente R" se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, más preferiblemente etilo.

De manera adecuada, a es 0 o 1.

De manera adecuada, b es 0 o 1.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula I, R4 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos (7) a (10) anteriores. Lo más adecuado, R4 es como se define en una cualquiera de los párrafos (8), (9) o (10) anteriores. En una realización particular, R4 es como se define en el párrafo (10) anterior.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula I, Q es como se define en una cualquiera de los párrafos (11) o (30) a (36) anteriores.

En una realización de los compuestos de fórmula I, Q tiene una de las fórmulas estructurales IIIa y IIIb que se muestran a continuación:

el anillo A1 es un anillo carbocíclico de 5 miembros condensado, un anillo heterocíclico de 5 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros;

el anillo A2 es un anillo carbocíclico condensado de 6 o 7 miembros, un anillo heterocíclico de 6 o 7 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula I, el anillo A1 es un anillo heterocíclico de 5 miembros condensado o un anillo heteroarilo de 5 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O o S.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula I, el anillo A2 es un heteroarilo de 6 miembros o heteroarilo condensado de 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O o S.

En una realización de los compuestos de fórmula I, Q es un grupo de fórmula estructural IIIa o IIIb como se muestra anteriormente.

En una realización particular de los compuestos de fórmula I, Q es un grupo de fórmula estructural IlIb como se definió anteriormente.

En una realización de los compuestos de fórmula I, Q se selecciona de uno de los siguientes:

en la que A5, R5, R6, R7, R60, R11 y m cada uno tiene una cualquiera de las definiciones en este documento. En una realización de los compuestos de fórmula I, Q se selecciona de:

En una realización de los compuestos de fórmula I, Q se selecciona de:

En una realización particular de los compuestos de fórmula I, Q se selecciona de:

En una realización particular de los compuestos de fórmula I, Q es:

en la que R5, R7, R11 y m cada uno tiene una cualquiera de las definiciones en este documento.

En una realización particular de los compuestos de fórmula I, Q es:

en el que R7 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas anteriormente.

De manera adecuada, R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) o (23) anteriores.

En otra realización de la invención, los compuestos de la invención son de fórmula (V):

en la que R, R4, R7, R11 y m se definen anteriormente, con la condición de que cuando R4 y R7 son metilo, y m es 0, entonces R no es

En los compuestos de fórmula V, R es como se define en los párrafos (1) anteriores.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula V, R se selecciona del grupo que consiste en:

en la que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

en la que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula V, R4 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos (7) a (10) anteriores. Lo más adecuado, R4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8), (9) o (10) anteriores. En una realización, R4 es como se define en el párrafo (10) anterior. En otra realización, R4 es metilo o flúor.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula V, R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) o (23) anteriores. En una realización particular, R7 es metilo o (4-etilpiperazin-1-il) metilo.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula V, R11 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (28) o (29) anteriores.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula V, m es 0, 1 o 2. En una realización, m es 0.

En otra realización de la invención, los compuestos de la invención son de fórmula (VI):

en la que R y R4 se definen anteriormente, con la condición de que cuando R4 es metilo, entonces R no es

En los compuestos de fórmula VI, R es como se define en el párrafo (1) anterior.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula VI, R se selecciona del grupo que consiste en:

en las que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

en las que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula VI, R4 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos (7) a (10) anteriores. Lo más adecuado, R4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8), (9) o (10) anteriores. En una realización, R4 es como se define en el párrafo (10) anterior. En otra realización, R4 es metilo o flúor.

En otra realización de la invención, los compuestos de la invención son de fórmula (VII):

en la que R y R4 se definen anteriormente, y R” se selecciona de hidrógeno y alquilo (C 1-6).

En los compuestos de fórmula VII, R es como se definió en los párrafos (1) anteriores.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula VII, R se selecciona del grupo que consiste en:

en las que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

en las que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula VII, R4 tiene una cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos (7) a (10) anteriores. Lo más adecuado, R4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8), (9) o (10) anteriores. En una realización, R4 es como se define en el párrafo (10) anterior. En otra realización, R4 es metilo o flúor.

De manera adecuada, en los compuestos de fórmula VII, R" se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente etilo.

Los compuestos particulares de la presente invención incluyen uno cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, uno cualquiera de los siguientes:

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(benzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(2-doro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(2-doro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

rac-2-metil-N-(2-metil-5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-doro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-doro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida;

(rac)-2-metil-N-(2-metil-5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-doro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

rac-2-metil-N-(2-metil-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; rac-N-(2-fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; W-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxaiTiido)-2-iTietilfeml)-2-iTietilquinolina-6-carboxaiTiida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros compuestos de la invención incluyen uno cualquiera de los siguientes: 2-((4-etilpiperazin-1-il)irietN)-N-(2-fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

2-metil-N-(5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida;

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamida;

2-metil-N-(5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamida;

N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)croman-7-carboxamida.

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de la presente invención se eligen por lo general de modo que el peso molecular del compuesto no exceda de 1000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 750, por ejemplo inferior a 700, o inferior a 650, o inferior a 600, o inferior a 550. Más preferiblemente, el peso molecular es inferior a 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.

Las características apropiadas o preferidas de cualquier compuesto de la presente invención también pueden ser características apropiadas de cualquier otro aspecto.

Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o un sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn and Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos de determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Se debe entender que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad inhibidora de la ruta de HSF1.

La presente invención también abarca compuestos de la invención como se define en este documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.

También se debe entender que determinados compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la ruta de HSF1.

También se debe entender que determinados compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad inhibidora de la ruta de HSF1.

Los compuestos de la invención pueden existir en un número de formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de la invención incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están incluidas, no obstante, en los compuestos de la invención. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.

Los compuestos de la invención que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en este documento a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm.

1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Se puede usar un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente apropiado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de la invención y derivados de amida escindibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de la invención.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I o IA como se definen anteriormente cuando están disponibles mediante síntesis orgánica y cuando están disponibles en el cuerpo humano o animal mediante la escisión de un profármaco del mismo. De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de fórmula I puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable apropiado de un compuesto de fórmula I o IA es uno que se basa en un juicio médico razonable como apropiado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.

Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos: -

a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design y Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y

h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Un profármaco apropiado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano 0 animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1-6 tales como metilo, etilo y tert-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de carboniloxi cicloalquilo C3-8-alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolnilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1 1,3-dioxoln-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable apropiado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula 1 que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables apropiados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como grupos etoxicarbonilo, N, N-C1-6)2carbamoílo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N, N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquilo C1-4) piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables apropiados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.

Un profármaco apropiado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoniaco, una alquilamina C1-4. tales como metilamina, una (alquil ^ -4)2 amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.

Un profármaco apropiado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables apropiadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N, N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4) piperazin-1-ilmetilo.

Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. Como se indicó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).

También se apreciará que los compuestos de fórmula I también se pueden unir covalentemente (en cualquier posición apropiada) a otros grupos tales como, por ejemplo, unidades estructurales solubilizantes (por ejemplo, polímeros de PEG), unidades estructurales que les permiten unirse a un soporte sólido (tales como, por ejemplo, unidades estructurales que contienen biotina) y a ligandos dirigidos (tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos).

Síntesis

En la descripción de los métodos de síntesis descritos en este documento, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se pueden seleccionar por una persona experta en la técnica.

Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción usadas.

Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro del conocimiento ordinario de un químico orgánico.

Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procedimientos definidos a continuación, o durante la síntesis de determinados materiales de partida, puede ser deseable proteger determinados grupos sustituyentes para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección y cómo se pueden colocar y eliminar posteriormente tales grupos protectores.

Para obtener ejemplos de grupos protectores, consulte uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de los grupos en otras partes de la molécula.

De este modo, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en este documento.

A modo de ejemplo, un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo se puede eliminar mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, se puede eliminar un grupo acilo tal como un grupo tert-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido apropiado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede eliminar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo BF3.OEt2. Un grupo protector alternativo apropiado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que se puede eliminar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector apropiado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio, hidróxido de sodio o amoníaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono.

También se pueden usar resinas como grupo protector.

Los compuestos de la invención se pueden preparar usando técnicas de síntesis que son conocidas en la técnica (como se ilustra en los ejemplos adjuntos).

En un aspecto particular, la presente invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A:

en la que R y R4 cada uno tiene uno cualquiera de los significados como se definen anteriormente;

con un compuesto de fórmula B:

Q-COOH Fórmula B

en la que Q es como se define en este documento; y

b) opcionalmente en lo sucesivo, y si es necesario:

i) eliminar cualquier grupo protector presente;

ii) convertir el compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y/o

iii) formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

De manera adecuada, la reacción de acoplamiento entre la fórmula A y la fórmula B tiene lugar en presencia de un disolvente apropiado. Se puede usar cualquier disolvente o mezcla de disolventes apropiados para esta reacción. Una persona experta en la técnica sabrá cómo seleccionar disolventes o mezclas de disolventes apropiados para su uso en estas reacciones. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen DMA, 1,4-dioxano, DMF y tolueno.

Una persona experta en la técnica podrá seleccionar las condiciones de reacción apropiadas para usar con el fin de facilitar esta reacción. De manera adecuada, la reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras y en presencia de una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno. La reacción también se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada durante un período de tiempo apropiado de, por ejemplo, 2 horas a 7 días, o más adecuadamente 2 a 10 horas. Si se desea, la mezcla de reacción se puede calentar de forma convencional o mediante irradiación con microondas.

De manera adecuada, la reacción de acoplamiento entre la fórmula A y la fórmula B tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento apropiados se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631. Un ejemplo de un agente de acoplamiento apropiado es HATU. El compuesto de fórmula A se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, y de manera adecuada mediante los procedimientos descritos en este documento con referencia a los ejemplos.

El compuesto de fórmula B se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, y de manera adecuada mediante los procedimientos descritos en este documento con referencia a los ejemplos.

En la etapa (b) de los procedimientos anteriores, si está presente un grupo protector apropiado, entonces se pueden emplear condiciones de desprotección adicionales. Los grupos protectores apropiados incluyen tert-butoxicarbonato y dimetilacetal. Las condiciones típicas comprenden un ácido apropiado en un disolvente apropiado tal como ácido trifluoroacético en DCM o THF.

Se puede separar un compuesto racémico de fórmula I usando cromatografía de separación quiral apropiada para proporcionar los enantiómeros deseados.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula C:

en la que Q y R4 cada uno tiene uno cualquiera de los significados como se definen anteriormente;

con un compuesto de fórmula D:

Fórmula D

en la que R es como se define anteriormente; y

b) opcionalmente en lo sucesivo, y si es necesario:

i) eliminar cualquier grupo protector presente;

ii) convertir el compuesto de fórmula II en otro compuesto de fórmula II; y/o

iii) formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

De manera adecuada, las condiciones de reacción para el acoplamiento entre el compuesto C y el compuesto D son como se definen anteriormente para el acoplamiento entre los compuestos A y B.

Un compuesto de fórmula I se puede obtener/ se obtiene mediante/o se obtiene directamente mediante uno cualquiera de los procedimientos definidos o ejemplificados en este documento.

Actividad biológica

Los siguientes ensayos biológicos se pueden usar para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.

Ensayo ELISA basado en células (Cellisa)

Se sembraron células U2OS (5-8x104 células/mL) o células SK-OV-3 (5-8x104 células/mL) en placas de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C, durante 48 h. A continuación, se agregaron los compuestos en un intervalo de concentraciones y se incubaron durante 1 h antes de la adición de 17-AAG (250 nM). A continuación, las células se incubaron durante 18 h. El medio se eliminó, se lavó 2x con PBS y luego las células se fijaron con solución de fijación (paraformaldehído al 4 %, TritonX-100 al 0.3 % en PBS) durante 3o min a 4 °C. A continuación, las placas se lavaron 2 x con PBS antes de bloquearlas con leche al 5 % durante 30 min a 37 °C. Después de lavar las placas 4x con Tween-20 al 0.1 %/agua desionizada, se agregó anticuerpo HSP72 (SPA-810, Enzo Life) durante 1.5 h a 37 °C. Después de 4x lavados, las placas se incubaron con anticuerpo anti-ratón marcado con europio (0.6 ug/ml) en solución reguladora de ensayo Delfia (Perkin Elmer) durante 1 h a 37 °C. Después de lavar las placas, se agregó la solución de mejora de Delfia, se agitó durante 10 min antes de leer en el lector de placas Envision (Perkin-Elmer) con excitación a 340 nm y emisión a 615 nm. Las placas se lavaron de nuevo antes de la determinación de proteínas usando el ensayo de ácido bicinconínico (ensayo BCA, Pierce Biotechnology). Los recuentos de europio se normalizaron para la cantidad de proteína en cada pocillo. Luego se calculó el valor de concentración inhibidora del 50 % del compuesto.

En general, la actividad que poseen los compuestos de fórmula I, se puede demostrar en el ensayo Cellisa mediante un valor de IC50 inferior a 15 |iM. De manera adecuada, los compuestos tienen un valor de IC50 inferior a 10 |iM en estos ensayos, más adecuadamente inferior a 5 |iM, incluso más adecuadamente inferior a 2 |iM y lo más adecuado inferior a 1 |iM. Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de IC50 inferior a 500 nM en el ensayo Cellisa.

Las actividades de los compuestos de la invención en el ensayo anterior se muestran en la sección de ejemplos adjunta.

Composiciones farmacéuticas

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma apropiada para su uso oral (por ejemplo, como comprimidos, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para su uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para su uso en la terapia de una enfermedad proliferativa es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, los síntomas de la infección, para ralentizar la progresión de la infección, o para reducir en pacientes con síntomas de infección el riesgo de empeoramiento.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más adecuadamente desde 0.5 a 100 mg, por ejemplo desde 1 a 30 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente. de excipientes que pueden variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según principios bien conocidos de la medicina.

Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser apropiada, particularmente en forma de comprimido. Por lo general, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.

Usos y aplicaciones terapéuticas

Los compuestos de la presente invención funcionan como inhibidores de la actividad de la ruta HSF1. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención son agentes potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad de la ruta de HSF1.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso en terapia.

En este documento se describe un método de inhibición de la actividad de la ruta HSF1 en una célula, comprendiendo el método administrar dicho compuesto celular de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En este documento se describe un método de inhibición de la ruta de HSF1 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento.

En este documento se describe un método de inhibición de la actividad de la ruta HSF1 en un sujeto humano o animal que necesita dicha inhibición, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la ruta HSF1.

En este documento se describe el uso de un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de la ruta HSF1.

En este documento se describe un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto humano o animal, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La actividad de la ruta de HSF1 se ha implicado en varias enfermedades, incluyendo cáncer y enfermedades autoinmunes y virales.

La amplia actividad de la ruta de HSF1 y el papel que desempeña en muchos estados de la enfermedad se discute en la literatura científica, véase por ejemplo:

Evans, C. G.; Chang, L.; Gestwicki, J. E., Heat Shock Protein 70 (Hsp70) as an Emerging Drug Target. J Med Chem 2010, 53 (12), 4585-4602;

Calderwood, S. K.; Khaleque, M. A.; Sawyer, D. B.; Ciocca, D. R., Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci 2006, 31 (3), 164-172;

Dai, C.; Whitesell, L.; Rogers, A. B.; Lindquist, S., Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 2007, 130 (6 ), 1005-1018;

Whitesell, L.; Lindquist, S., Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy. Expert Opin Ther Tar 2009, 13 (4), 469-478; y

Powers, M. V.; Workman, P., Inhibitors of the heat shock response: Biology and pharmacology. Febs Lett 2007, 581 (19), 3758-3769.

HSF1 y otras proteínas de choque térmico (cuya expresión aumenta por HSF1) están sobreexpresadas en, o han estado implicadas en cánceres de mama, endometrio, fibrosarcoma, gástrico, riñón, hígado, pulmón, linfoma, neuroectodérmico, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, de próstata, piel, células escamosas y testículo, leucemia (por ejemplo, leucemia promielocítica), cáncer de cabeza y cuello y enfermedad de Hodgkin.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

También se describe en este documento el uso de un compuesto de fórmula I como se define en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

El término "trastorno proliferativo" se usa indistintamente en este documento y se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Los ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premalignas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo, pero no se limita a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.

Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen una aplicación particular en el tratamiento de cánceres humanos en virtud de sus propiedades inhibidoras de la ruta HSF1.

El efecto anticancerígeno puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de las células tumorales hacia las estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso en el tratamiento del cáncer.

También se describe en este documento el uso de un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.

En este documento se describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento.

En este documento se describe un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de composición farmacéutica.

Vías de administración

Los compuestos de la invención o la composición farmacéutica que comprenden el compuesto activo se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periféricamente o por vía tópica (es decir, en el sitio de acción deseada).

Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesterna; mediante el implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

Terapias combinadas

El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente se puede aplicar como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o terapia con un agente quimioterapéutico o un agente dirigido molecularmente. Tal terapia adicional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida;

(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi] -5- tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de la Patente Internacional WO 01/94341), W-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino} tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (Sk I-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra Heparanasa];

(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), W-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, Os I-774) y 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia de factores de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/ornilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasas abl, inhibidores de quinasas PI3, inhibidores de quinasas Plt3, inhibidores de quinasas CSF-1R, inhibidores de quinasas del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de quinasa Aurora (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab (Avastin ™) y por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474 ), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3 pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de las Patentes Internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];

(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de las Patentes Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;

(viii) inhibidores de HSP90 (por ejemplo, geldanamicina, radicicol o 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG));

(ix) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(x) enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (terapia pro-fármaco enzimática dirigida por genes) tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(xi) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas tales como la interleucina 2 , interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citocinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Se anticipa que los inhibidores de la ruta HSF1 de la presente invención son particularmente apropiados para la terapia de combinación con agentes antitumorales que inhiben HSP90 (por ejemplo, geldanamicina, radicicol o 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG)).

Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.

En este documento se describe una combinación apropiada para su uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antitumoral.

También se describe en este documento una combinación apropiada para su uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en (i)-(xi).

También se describe en este documento un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de uno de los enumerados en (i)-(xi) en este documento anteriormente.

En este documento, cuando se usa el término "combinación", se debe entender que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a una administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que pierda el efecto beneficioso de la combinación.

También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente antitumoral seleccionado de uno de los enumerados en (i)-(xi) en este documento anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Como se describe en este documento, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones mediadas por la ruta de HSF1 , tales como enfermedades autoinmunes y virales. En el caso de enfermedades autoinmunes, los compuestos de la invención se pueden combinar con otros agentes para el tratamiento de afecciones autoinmunes, por ejemplo, esteroides y otros agentes inmunosupresores. En el caso de enfermedades virales, los compuestos de la invención se pueden administrar con uno o más agentes antivirales adicionales.

Ejemplos

Compuesto 1,1 -(Aliloxi)-3-bromobenceno

Se disolvió 3-bromofenol (6.21 g, 35.9 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y se agregó K2CO3 (8.93 g, 64.6 mmol) y bromuro de alilo (3.42 ml, 39.5 mmol). La reacción se calentó a 80 °C, durante 1.5 horas, después de lo cual se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró la suspensión resultante. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto base como un aceite de color amarillo pálido (7.74 g, cuant.). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.17-7.05 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.41 (app. dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (app. dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 5.3, 1.6 Hz, 2H).

Compuesto 2, 2-Alil-5-bromofenol

Se disolvió 1-(aliloxi)-3-bromobenceno (7.74 g, 36.3 mmol) en N-metilanilina (8 ml) y la reacción se calentó en el microondas durante 8 horas a 180 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1M. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto como un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente: ciclohexano/EtOAc del 5 al 10 % dio el compuesto base como un aceite incoloro (1.14 g, 15 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.07-6.92 (m, 3H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.21-5.11 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.36 (dt, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H).

Compuesto 3, (rac)-6-Bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzofurano

Se disolvió 2-alil-5-bromofenol (1.14 g, 5.35 mmol) en DCM (10 ml) y se agregó ácido trifluorometanosulfónico (24.0 |il, 0.268 mmol). La reacción se calentó en el microondas durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 M y Et2O. La capa orgánica se lavó con HCl 0.1 M, se secó sobre Na2SO4y se evaporó para dar el compuesto base como un aceite de color amarillo (0.916 g, 80 %). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.02-6.87 (m, 3H), 5.00-4.89 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 15.5, 9.0, 1.0 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 15.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Compuesto 4, ácido (rac)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6- carboxílico

Se disolvió 6-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzofurano (0.910 g, 4.27 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a -78 °C. Se agregó nBuLi (2.3 M en hexanos, 2.32 mL 5.34 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C, durante 1 hora. Se agregó CO2 sólido y la reacción se agitó a -78 °C, durante 10 minutos antes de que el calentamiento se redujera hasta justo por debajo de la temperatura ambiente. Una vez que se completó la efervescencia, la reacción se inactivo mediante la adición de agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y la capa acuosa se acidificó a pH 2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se recristalizó en EtOAc y los cristales se lavaron con Et2O frío para dar el compuesto base como un sólido cristalino de color blanco (0.355 g, 47 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.62 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 16.3, 8.8 , 1.1 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.2, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Compuesto 5, (rac)-Metil 3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato

A una solución enfriada con hielo agitada de 1-cloropropan-2-ol (0.40 mL, 4.68 mmol) en DMF (20.0 mL) se le agregaron carbonato de potasio (2.49 g, 18.0 mmol) y yoduro de potasio (0.239 g, 1.439 mmol). Después de 15 min, se agregó 4-hidroxi- 3-yodobenzoato de metilo (1.00 g, 3.60 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y el producto en bruto se usó sin purificación adicional.

El producto en bruto se disolvió en tolueno (3 mL) y se agregó a un RBF seco que contenía carbonato de cesio (727 mg, 2.23 mmol), acetato de paladio (II) (16.7 mg, 0.07 mmol) y 2-ditert-butilfosfino-2', 4', 6 '-triisopropilbifenilo (50.5 mg, 0.119 mmol) y se calienta a 70 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con gasolina. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice en gradiente DCM/MeOH desde 0 a 5 % proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro (142 mg, 19 %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.62-7.48 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 4H), 1.38 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 3H).

Compuesto 6 , ácido (rac)-3-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxílico

Se agregó hidróxido de sodio (9.60 mg, 0.240 mmol) a una solución agitada de 3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato de metilo (25 mg, 0.120 mmol) en THF (1 mL) y agua (1 mL) y se calienta 70 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 1 usando una solución 1 M de solución acuosa de cloruro de hidrógeno y se diluyó con acetato de etilo (2 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío y el producto en bruto se usó sin purificación adicional.

1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.61-7.47 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 1.37 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 3H).

Compuesto 6 , N-(5-Amino-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Se disolvió ácido 2-metilquinolin-6-carboxílico (15.0 g, 80.0 mmol) en DCM seco (180.0 mL), se agregaron gota a gota DMF (0.01 mL, 0.18 mmol) y cloruro de oxalilo (7.40 ml, 87.0 mmol) y la solución marrón/verde resultante se dejó agitar a 20 °C, durante 3 horas, después de lo cual se concentró al vacío para producir un sólido de color verde oscuro. El sólido se disolvió en piridina (120.0 mL) y se agregó 2-metil-5-nitroanilina (11.08 g, 72.8 mmol) en una porción. La suspensión de color marrón oscuro resultante se dejó agitar durante 6 días (con la adición de una porción adicional de cloruro de ácido 49.3 mmol, 0.68 eq., después de 5 días). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo resultante se recogió en MeOH, luego se diluyó con agua. Se formó un precipitado que se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó al vacío para producir el producto en bruto como un sólido de color marrón oscuro, que se usó directamente en la siguiente etapa. Se suspendió 2-metil-N-(2-metil-5-nitrofenil) quinolin-6-carboxamida en bruto (23.4 g, 72.8 mmol) en agua (133.0 mL) y se agregaron EtOH (400.0 mL), cloruro de amonio (11.7 g, 218 mmol) y polvo de hierro (12.2 g, 218 mmol) y se dejó agitar la mezcla resultante a 80 °C, durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre NaHCO3 saturado (ac.) y MeOH al 5 % en DCM. La capa acuosa se extrajo con dos porciones más de DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto como un sólido de color amarillo oscuro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo brillante (8.14 g, 38 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8 , 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C18H18N3O3 (M H)+, 292.1444; encontrado 292.1442.

Los siguientes compuestos se sintetizaron según el procedimiento del ejemplo 1, sustituyendo la 2-metil-5-nitroanilina por la anilina apropiada.

Compuesto 7, N-(5-Amino-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Compuesto 8 , N-(5-Amino-2-clorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Tabla A

Ejemplo 1, N-(5-(Croman-7-carboxamido) -2-metilfenil) -2-metilquinolin-6-carboxamida

Se disolvió ácido croman-7-carboxílico (75 mg, 0.42 mmol) en DMF anhidro (3.5 mL) a TA bajo N2 y se agregó DIPEA (0.20 mL, 1.15 mmol), seguido de HATU (182 mg, 0.48 mmol). Se dejó agitar la reacción durante 5 min antes de la adición de N-(3-aminofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (111 mg, 0.38 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 18 h, luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó bien con agua. Este material se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía Biotage usando un gradiente de MeOH al 0-10 % en DCM para producir el compuesto base como un sólido de color blanco (51.2 mg, 30 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10.14 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8 , 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97- 1.91 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O3 (M H)+, 452.1969; encontrado 452.1956.

Los siguientes compuestos se sintetizaron según el procedimiento del ejemplo 1, sustituyendo el ácido carboxílico apropiado por ácido croman-7-carboxílico y la anilina apropiada por N-(3-aminofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida. Ejemplo 2, (rac)-2-Metil-N-(2-metil-5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 3, (rac)-2-Metil-N-(2-metil-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 4, N-(2-Fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 5, (rac)-2-Metil-N-(2-metil-5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 6 , N-(5-(Croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 7, N-(2-Cloro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo de referencia 8 , N-(5-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 9, N-(5-(2,3-Dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 10, N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 11, N-(5-(benzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Ejemplo 12, N-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida Tabla B

Ejemplo 13, N-(5-(2,3-Dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Se disolvió ácido 2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (100.0 mg, 0.611 mmol) en DCM seco (2.0 mL), se agregaron gota a gota DMF (0.11 pL, 1.430 pmol) y cloruro de oxalilo (0.06 mL, 0.709 mmol) y la solución resultante de color amarillo verdoso muy pálido se dejó agitar a 20 °C, durante 3 horas, después de lo cual se concentró al vacío para producir un sólido de color amarillo pálido seco. El sólido se disolvió en piridina (2.0 mL) y se agregó N-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metilquinolin-6-carboxamida (164.0 mg, 0.555 mmol) en una porción. La suspensión de color marrón oscuro resultante se dejó agitar durante 18 horas, después de lo cual se vertió sobre agua (2 mL) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 5 mL). El producto en bruto sólido de color marrón claro se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice en gradiente desde 0 a 2 % de MeOH en DCM para producir el compuesto base como un sólido de color blanco (155.0 mg, 63.2 %). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 810.40 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (app t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H21FN3O3 (M+H)+, 442.1567; encontrado 442.1570.

El siguiente compuesto se sintetizó según el procedimiento del ejemplo 13, sustituyendo la anilina apropiada por N-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida.

Ejemplo 14, N-(2-Cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida

Tabla C

Ejemplo 15, N-(5-(Croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

Se disolvió N-(5-(Croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolin-6-carboxamida (205 mg, 0.45 mmol) en una mezcla de dioxano anhidro (4.0 mL) y DMF anhidro (0.4 mL). Se agregó dióxido de selenio (55 mg, 0.50 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C, durante 3 h. Se dejó enfriar la reacción y se filtró a través de Celite® eluyendo con d Cm . Los disolventes se eliminaron al vacío (usando coevaporación con heptano para eliminar las trazas de DMF). Este material se usó directamente en bruto en la siguiente reacción.

El aldehido en bruto (211 mg, 0.45 mmol) se suspendió en DCM anhidro (5 mL) a TA bajo N2. Se agregó 1-etilpiperazina (0.17 ml, 1.35 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 h. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1.35 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. ac. NaHCO3 (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 15 mL). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía biotage usando un gradiente de MeOH al 0-10 % en DCM. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía SCX (eluyendo con MeOH, seguido de NH32 M al 10 % en MeOH/MeOH), luego se trituró con éter para producir el compuesto base como un sólido de color blanco (55.6 mg, 22 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810.39 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8 , 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52-2.35 (br m, 8H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C33H35FN5O3 (M H)+, 568.2718; encontrado 568.2705.

Los siguientes compuestos se sintetizaron según el procedimiento del ejemplo 15, sustituyendo la amina apropiada por 1-etilpiperazina y la carboxamida apropiada por N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida.

Ejemplo 16, N-(5-(2,3-Dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 17, N-(5-(2,3-Dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 18, N-(2-Cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida

Ejemplo 19, 2-(Azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida

Tabla D

Ejemplo 20, 2-(Azetidin-1-ilmetil)-N-(2-doro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida

Se disolvió N-(2-Cloro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (228 mg, 0.48 mmol) en una mezcla de dioxano anhidro (2.5 mL) y anhidro DMF (2.5 mL). Se agregó dióxido de selenio (59 mg, 0.53 mmol) y la reacción se dejó agitar a TA bajo N2 durante 2 días [con la adición de dos porciones más de dióxido de selenio (27 mg, 0,24 mmol)]. La reacción se filtró a través de celite, eluyendo con DCM. Los disolventes se eliminaron al vacío (usando coevaporación con heptano para eliminar las trazas de DMF). Este material se usó directamente en bruto en la siguiente reacción.

El aldehído bruto (235 mg, 0.48 mmol) se suspendió en MeOH anhidro (5 ml) a TA bajo N2. Se agregó clorhidrato de azetidina (47 mg, 0.51 mmol), seguido de cianoborohidruro de sodio (33 mg, 0.53 mmol) y la reacción se dejó agitar a TA durante 18 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se recogió en MeOH al 10 %/DCM. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M ac. y se secó (Na2SO4). El material se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía biotage usando un gradiente de MeOH al 0-10 % en DCM. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía SCX (eluyendo con MeOH, seguido de NH32 M al 10 % en MeOH/MeOH), luego se trituró con éter para producir el compuesto base como un sólido de color amarillo (10.6 mg, 4 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) S 10.32 (app. br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 , 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 (dt, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para Cst^aC ll^O s (M H)+, 527.1844; encontrado 527.1828.

El siguiente compuesto se sintetizó según el procedimiento del ejemplo 20, sustituyendo la carboxamida apropiada por N-(2-cloro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida.

Ejemplo 21, 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida

Tabla E

Actividad biológica

Los compuestos ejemplificados anteriormente se probaron en el ensayo Cellisa descrito anteriormente en la sección de ensayo biológico. Se obtuvieron los siguientes datos:

Referencias

1. Altenbach, R. J.; Black, L. A.; Chang, S.-j.; Cowart, M. D.; Faghih, R.; Gfesser, G. A.; Ku, Y.-y.; Liu, H.; Lukin, K. A.; Nersesian, D. L.; Pu, Y.-m.; Sharma, P. N.; Bennani, Y. L. Preparation of pyrrolidine derivatives as histamine-3 receptor ligands. US20040092521A1,2004.

2. Sagi, K.; Fujita, K.; Sugiki, M.; Takahashi, M.; Takehana, S.; Tashiro, K.; Kayahara, T.; Yamanashi, M.; Fukuda, Y.; Oono, S.; Okajima, A.; Iwata, S.; Shoji, M.; Sakurai, K., Optimization of a coagulation factor VIIa inhibitor found in factor Xa inhibitor library. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13 (5), 1487-1496.

3. Giardina, G.; Clarke, G. D.; Dondio, G.; Petrone, G.; Sbacchi, M.; Vecchietti, V., Selective .kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Piperidines Incorporating an Oxo-Containing Acyl Group. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37 (21), 3482-3491.

4. Wishka, D. G.; Walker, D. P.; Yates, K. M.; Reitz, S. C.; Jia, S.; Myers, J. K.; Olson, K. L.; Jacobsen, E. J.; Wolfe, M. L.; Groppi, V. E.; Hanchar, A. J.; Thornburgh, B. A.; Cortes-Burgos, L. A.; Wong, E. H. F.; Staton, B. A.; Raub, T. J.; Higdon, N. R.; Wall, T. M.; Hurst, R. S.; Walters, R. R.; Hoffmann, W. E.; Hajos, M.; Franklin, S.; Carey, G.; Gold, L. H.; Cook, K. K.; Sands, S. B.; Zhao, S. X.; Soglia, J. R.; Kalgutkar, A. S.; Arneric, S. P.; Rogers, B. N., Discovery of N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide, an Agonist of the a7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, for the Potential Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia: Synthesis and Structure-Activity Relationship. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (14), 4425-4436.

5. Nagase, T.; Mizutani, T.; Ishikawa, S.; Sekino, E.; Sasaki, T.; Fujimura, T.; Ito, S.; Mitobe, Y.; Miyamoto, Y.; Yoshimoto, R.; Tanaka, T.; Ishihara, A.; Takenaga, N.; Tokita, S.; Fukami, T.; Sato, N., Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (15), 4780-4789.

6. Boys, M. L.; Bradley, M.; Delisle, R. K.; Hennings, D. D.; Kennedy, A. L.; Marmsater, F. P.; Medina, M.; Munson, M. C.; Rast, B.; Rizzi, J. P.; Rodriguez, M. E.; Topalov, G. T.; Zhao, Q. Preparation of substituted N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides as cFMS inhibitors. WO2011079076A1, 2011.

7. Kahraman, M.; Govek, S. P.; Nagasawa, J. Y.; Smith, N. D. Preparation of chromen-6-ol derivatives as modulators of estrogen receptor. WO2011156518A2, 2011.

8. Radford, P.; Attygalle, A. B.; Meinwald, J.; Smedley, S. R.; Eisner, T., Pyrrolidinooxazolidine Alkaloids from Two Species of Ladybird Beetles1. Journal of Natural Products 1997, 60 (8), 755-759.

9. Azizi, N.; Saidi, M. R., Highly Chemoselective Addition of Amines to Epoxides in Water. Organic Letters 2005, 7 (17), 3649-3651.

10. Bai, H.; Bailey, S.; Bhumralkar, D. R.; Bi, F.; Guo, F.; He, M.; Humphries, P. S.; Ling, A. L.; Lou, J.; Nukui, S.; Zhou, R. Preparation of fused phenyl amido heterocycles for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases. WO2007122482A1,2007.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación:

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en:

en la que a y b pueden ser independientemente 0 o 1 ;

R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

W-X-Y-Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

Y está ausente o es un alquileno (C 1-3);

y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, -M-NR41R42, -M-S(O)dR41,-M-C(O)NR41R42, -M-NR41C(O)R42, -M-NR41S(O)2R42, -M-S(O)2NR41R42, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5), haloalcoxi (C 1-5) o alcanoilo (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5); o R41 y R42 se pueden unir de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

Q es un grupo de fórmula III:

en la que

A5 se selecciona de N o CR5, donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en la que Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3), y en la que cualquier grupo alquilo (C 1-3), alcoxi (C 1-3), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw o alcoxi (C 1-3), en la que Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

El anillo A es:

un anillo de fenilo condensado;

un anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros;

un anillo heterocíclico condensado de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos

heteroátomos independientemente de N, S u O;

A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, flúor, cloro, alquilo (C 1-2), alcoxi (C 1-2), haloalcoxi (C 1-2) o haloalquilo (C 1-2) y R60 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R61, -C(O)O-R61, o -C(O)N(R62)R61, en la que R61 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1 -6 ), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, donde R70 es hidrógeno, O-, alquilo (C 1-6), -C(O)-R7i, -C(O)O-R7i, o -C(O)N(R72)R71, en la que R71 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-6), cicloalquilo (C 3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72 se selecciona de hidrógeno o alquilo (C 1-3);

m es 0, 1 o 2 ;

R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo, o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en la que

X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en la que Rz se selecciona entre hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazante de fórmula -[CRaaRbb]s- en la que s es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 o 4, y Raay Rbb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C 1-2);

X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en la que Rcc se selecciona entre hidrógeno o metilo; y

y en la que Z2 está opcionalmente sustituida además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-8), cicloalquilo (C 3-8)- alquilo (C 1-3), alcanoilo (C 1-4), alquilsulfonilo (C 1-4), arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-alquilo (C 1-2), heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-alquilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6) o cicloalquilo (C 3-6) alquilo (C1-2); o Rdd y Ree se pueden unir de manera que junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

y en la que cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido además con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, alcoxi (C 1-2) o alquilo (C 1-2); en la que Rff y Rgg se seleccionan entre hidrógeno y alquilo (C 1-2);

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la condición de que:

(i) cuando R4 es metilo y Q es

entonces R no es

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

(i) R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

W-X-Y-Z

en la que

W está ausente o es alquileno (C 1-3);

Y está ausente o es un alquileno (C 1-3);

y en la que cualquier grupo alquileno, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -M-NR41R42, -M-S(O)dR41, alquilo (C 1-5), alcoxi (C 1-5), haloalquilo (C 1-5) o haloalcoxi (C 1-5), y en la que M está ausente o es alquileno (C 1-4), y R41 y R42 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (C 1-5); o

(ii) en la que R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, CF3, OCF3, ciano, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4) o un grupo de fórmula:

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que Q tiene una de las formulas estructurales Illa y IIIb, que se muestran a continuación:

en la que A5, Ae, A7, R11 y m tienen cada uno una cualquiera de las definiciones anteriores;

el anillo A1 es un anillo carbocíclico condensado de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros;

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anillo A es:

un anillo heterocíclico condensado de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es un grupo de fórmula:

en la que

W2 es un grupo enlazante de fórmula -[CRxRy]r- en la que r es 1, Rx es hidrógeno y

Ry se selecciona entre hidrógeno o metilo;

X2 está ausente;

Y2 está ausente;

X3 está ausente; y

Z2 es un heterociciMo unido a nitrógeno de 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional,

y en la que Z2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, halo, ciano, hidroxi, carboxi, NRddRee, alcoxi (C 1-4), alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3 6 ), cicloalquilo (C 3-6) alquilo (C 1-2), alcanoilo (2C), alquilsulfonilo (C 1-2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en la que Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C 1-4), cicloalquilo (C 3-6);

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo que consiste en:

en la que a y b pueden ser independientemente 0 o 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquilo (C 1-4), alcoxi (C 1-4).

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de una cualquiera de los siguientes:

N-(2-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(5-(croman-7-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; rac-2-metil-N-(2-metil-5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(croman-7-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

rac-2-metil-N-(2-metil-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; rac-N-(2-fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; W-(5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-N-(2-fluoro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(3-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

N-(2-cloro-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida;

2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida;

2-metil-N-(5-(2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamido)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxamida;

N-(3-(4-fluorobenzamido)-4-(3-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)croman-7-carboxamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la ruta de HSF1 seleccionada entre cáncer, enfermedades autoinmunes o enfermedades virales.

12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona de pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro, y piel.