ES2898336T3 - Derivado de difenilmetano en forma cristalina - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina de un compuesto de la siguiente fórmula c28. **(Ver fórmula)** en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (2 θ) de 6,2º±0,2º, 7,2º±0,2º, 8,8º±0,2º, 17,6º±0,2º, 19,0º±0,2º, 22,5º±0,2º y 25,1º±0,2º en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Kα; o en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (2 θ) de 7,0º±0,2º, 14,9º±0,2º, 17,7º±0,2º, 18,8º±0,2º, 20,6º±0,2º, 21,8º±0,2º y 23,5º±0,2º en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Kα; o en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (2 θ) de 5,6º±0,2º, 7,3º±0,2º, 15,7º±0,2º, 17,2º±0,2º, 18,9º±0,2º, 21,2º±0,2º y 21,9º±0,2º en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Kα; o en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (2 θ) de 5,5º±0,2º, 7,2º±0,2º, 15,3º±0,2º, 17,2º±0,2º, 17,6º±0,2º, 18,9º±0,2º y 21,1º±0,2º en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Kα.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de difenilmetano en forma cristalina
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un método para producir un derivado de difenilmetano, y más particularmente a un método mejorado para producir un derivado de difenilmetano que es útil como un inhibidor de un cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT).
Antecedentes técnicos
El cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) permite que se produzca el transporte de Na+ que va según el gradiente de concentración, y al mismo tiempo permite que se produzca el transporte de glucosa que va contra el gradiente de concentración. Actualmente, se han clonado dos isoformas importantes de SGLT y se conocen como SGLT1 y SGLT2. SGLT1 se localiza en los intestinos, riñón, y corazón, y regula el transporte cardiaco de glucosa mediante la expresión del mismo. Debido a que es un transportador de alta afinidad, baja capacidad, SGLT 1 es responsable de solo una porción de la reabsorción renal de glucosa. Por el contrario, SGLT2 es un transportador de baja afinidad, alta capacidad que se localiza predominantemente en los dominios apicales de células epiteliales en el túbulo contorneado proximal temprano. En individuos sanos, más del 99 % de la glucosa plasmática que se filtra en los glomérulos renales se reabsorbe, y menos del 1 % de la glucosa filtrada total se excreta en la orina. Se estima que el 90 % de la reabsorción renal de glucosa está fomentada por SGLT2 y el 10 % restante está mediada por SGLT1 en el túbulo recto proximal tardío. La mutación genética de SGLT2 no tiene ningún efecto adverso particular sobre el metabolismo de hidratos de carbono. Sin embargo, la secreción renal de glucosa aumentada de aproximadamente 140 g/día está causada dependiendo de la mutación. Según estudios de mutación humana, SGLT2 ha sido un objeto de estudios terapéuticos porque se estima que SGLT2 es responsable de la mayoría de la reabsorción renal de glucosa.
La publicación de patente de EE. UU. accesible al público No. 2015/0152075 divulga un compuesto que tiene una fracción difenilmetano que tiene una actividad inhibidora sobre SGLT2, y un método para producir la misma. El documento divulga que el derivado de difenilmetano es eficaz para el tratamiento de diabetes en vista del hecho de que el compuesto derivado de difenilmetano muestra un excelente efecto inhibidor sobre la actividad SGLT2 humana y reduce significativamente la excreción urinaria de azúcar en animales en comparación con dapagliflozina que es bien conocido como un inhibidor de SGLT2. Además, la publicación de patente de EE. UU. accesible al público No. 2014/0274918 divulga un derivado de difenilmetano que es eficaz como un inhibidor dual para el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT1) y el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2).
En el ejemplo 172 de la publicación de patente de EE. UU. accesible al público No. 2015/0152075 o similar, se divulga un método para producir un compuesto difenilmetano c28 de la misma manera que en el siguiente esquema de reacción 1.
[Esquema de reacción 1]
Sin embargo, según el método convencional para producir el compuesto c28, se emplea un método de síntesis lineal tal como formar un anillo pentagonal en un grupo aglucona después de ser acoplado con un grupo glucosa. En un caso de tal síntesis lineal, debido a una ruta complicada, se un obtiene un rendimiento final bajo. Además, en un caso donde la síntesis de un sustituyente del grupo glucosa o un grupo ciclopropilbencilo que está unido a dihidrobenzofurano va mal en la mitad, o se pretende que el sustituyente o el grupo ciclopropilbencilo se cambie a otro, hay un inconveniente de tener que ir a través de la síntesis del mismo otra vez desde el principio. Además, incluso para un proceso de sintetizar un grupo ciclopropilo del compuesto c28, el proceso se lleva a cabo por ciclación de olefina mediante una reacción de Simona-Smith al final de la ruta de síntesis, de modo que un rendimiento varía mucho dependiendo del estado (pureza, anhidro, o similar) de un reactivo (dietil cinc, solvente) y similares, y una concentración de reacción.
En vista de lo anterior, los presentes inventores han descubierto que se puede producir un derivado de difenilmetano de forma eficaz mediante un método de síntesis convergente en el que los respectivos grupos principales se sintetizan por separado y después se acoplan entre sí, más que el método de síntesis lineal convencional, y por tanto, han completado la presente invención.
Según esto, un objeto de la presente divulgación es proporcionar un método mejorado para producir un derivado de difenilmetano que es útil como un inhibidor de SGLT.
Según un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula 1a, el método comprende las etapas de:
(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con un compuesto de la siguiente fórmula 3 y someter el producto resultante a una reacción de ciclación, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4;
(2) someter el compuesto de fórmula 4 a una aldehidación o amidación, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con un compuesto de la siguiente fórmula 5 y realizar una reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6; y
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto de la siguiente fórmula 7, y realizar desprotección y reducción,
[Fórmula 1a] [Fórmula 2] [Fórmula 3]
[Fórmula 4] [Fórmula 5] [Fórmula 6] [Fórmula 7]
en las fórmulas,
A es oxígeno (O) o azufre (S); n es 1 o 2;
PG es un grupo protector;
X' es halógeno o alquilo de C1-7;
X, Y, y Hal son cada uno independientemente halógeno;
en los que Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carboxi, oxo, alquilo de C1-7, alquiltio de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, alcoxi de C1-7, alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7-alquiloxi de C1-7, alquinilo de C2-7-alquiloxi de C1-7, cicloalquilo de C3-10, cicloalquiltio de C3-7, cicloalquenilo de C5-10, cicloalquiloxi de C3-10, cicloalquiloxi de C3-10-alcoxi de C1-7, fenilo-alquilo de C1-7, alquiltio de C1-7-fenilo, fenilo-alcoxi de C1-7, mono-o di-alquilamino de C1-7, mono-o di-alquilmino de C1-7-alquilo de C1-7, alcanoilo de C1-7, alcanoilamino de C1-7, alquilcarbonilo de C1-7, alcoxicarbonilo de C1-7, carbamoilo, mono-o di-alquilcarbamoilo de C1-7, alquilsulfonilamino de C1-7, fenilsulfonilamino, alquilsulfinilo de C1-7, arilsulfanilo de C6-14, arilsulfonilo de C6-14, arilo de C6-14, heteroarilo de 5 a 13 miembros, hererocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros-alquilo de C1-7, o heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros-alcoxi de C1-7; un anillo C es cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C5-10, arilo de C6-14, heteroarilo de 5 a 13 miembros, o hererocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
el alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi están cada uno independientemente sin sustituir o tienen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mercapto, alquilo de C1-7, y alquinilo de C2-7;
el cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están cada uno independientemente sin sustituir, o tienen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mercapto, alquilo de C1-4, y alcoxi de C1-4; y
el heteroarilo y heterocicloalquilo contienen cada uno independientemente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O.
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula 1b, el método comprende las etapas de:
(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con un compuesto de la siguiente fórmula 3 y someter el producto resultante a una reacción de ciclación, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4;
(2) someter el compuesto de fórmula 4 a una aldehidación o amidación, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con un compuesto de la siguiente fórmula 5 y realizar una reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6;
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto de la siguiente fórmula 8 y después realizar reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9;
(4) formular un anillo furanosa del compuesto de fórmula 9 a un anillo piranosa en condición ácida y después introducir un grupo protector en el mismo, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 10; y
(5) tratar el compuesto de fórmula 10 con tiourea, haciendo reaccionar el producto resultante con haluro de alquilo de C1-7, y después realizar reducción.
[Fórmula 1b] [Fórmula 2] [Fórmula 3]
en las fórmulas,
R es alquiltio de C1-7;
B, n, PG, X', X, Y, y Hal son como se han definido anteriormente en la fórmula 1.
El único aspecto de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del compuesto producido por el método anterior, específicamente una forma cristalina de un compuesto de la siguiente fórmula c28.
[Fórmula c28]
Efectos ventajosos de la invención
El método para producir un derivado de difenilmetano de la presente divulgación se lleva a cabo por un método de síntesis convergente en el que los grupos principales se sintetizan por separado y después se acoplan entre sí. Por tanto, en comparación con el método de síntesis lineal divulgado en el documento del estado de la técnica, se pueden lograr una ruta de síntesis sencilla y un alto rendimiento, y la reproducibilidad se mejora debido al hecho de que se pueden reducir factores de riesgo (tal como volver a un primer lugar en la ruta y repetir la síntesis en el momento de fallo en la mitad de la síntesis) que son inherentes a la ruta de síntesis lineal.
En particular, según el método divulgado en el documento del estado de la técnica, los residuos del grupo aglucona se tienen que sintetizar incluso después de acoplar el grupo glucosa con el grupo aglucona. Por otra parte, según la presente divulgación, todos los residuos del grupo aglucona se pueden formar antes de acoplarse con el grupo glucosa. Además, un grupo arilo unido a un grupo terminal de la aglucona se puede sintetizar fácilmente, de modo
que son posibles varios diseños del grupo terminal.
Una forma cristalina del compuesto producido por el método anterior es excelente en propiedades fisicoquímicas, y por tanto se puede utilizar eficazmente en campos tal como la producción de fármacos.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1 y 2 ilustran espectros de XRD y DSC de una forma cristalina A obtenida en el ejemplo experimental 4, respectivamente.
Las figuras 3 y 4 ilustran espectros de XRD y DSC de una forma cristalina B obtenida en el ejemplo experimental 4, respectivamente.
Las figuras 5 y 6 ilustran espectros de XRD y DSC de una forma cristalina C obtenida en el ejemplo experimental 4, respectivamente.
Las figuras 7 y 8 ilustran espectros de XRD y DSC de una forma cristalina D obtenida en el ejemplo experimental 4, respectivamente.
Mejor manera de llevar a cabo la invención
La presente divulgación se refiere a un proceso para producir un compuesto de fórmula 1:
[Fórmula 1]
En la fórmula,
A es oxígeno (O) o azufre (S);
R es hidroximetilo o alquiltio de C1-7;
n es 1 o 2;
X' es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I) o alquilo de C1-7;
en los que Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carboxi, oxo, alquilo de C1-7, alquiltio de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, alcoxi de C1-7, alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7-alquiloxi de C1-7, alquinilo de C2-7-alquiloxi de C1-7, cicloalquilo de C3-10, cicloalquiltio de C3-7, cicloalquenilo de C5-10, cicloalquiloxi de C3-10, cicloalquiloxi de C3-10-alcoxi de C1-7, fenilo-alquilo de C1-7, alquiltio de C1-7-fenilo, fenilo-alcoxi de C1-7, mono-o di-alquilamino de C1-7, mono-o di-alquilmino de C1-7-alquilo de C1-7, alcanoilo de C1-7, alcanoilamino de C1-7, alquilcarbonilo de C1-7, alcoxicarbonilo de C1-7, carbamoilo, mono-o di-alquilcarbamoilo de C1-7, alquilsulfonilamino de C1-7, fenilsulfonilamino, alquilsulfinilo de C1-7, arilsulfanilo de C6-14, arilsulfonilo de C6-14, arilo de C6-14, heteroarilo de 5 a 13 miembros, hererocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros-alquilo de C1-7, o heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros-alcoxi de C1-7; un anillo C es cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C5-10, arilo de C6-14, heteroarilo de 5 a 13 miembros, o hererocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
el alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi están cada uno independientemente sin sustituir o tienen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mercapto, alquilo de C1-7, y alquinilo de C2-7;
el cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están cada uno independientemente sin sustituir,
o tienen uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mercapto, alquilo de C1-4, y alcoxi de C1-4; y
el heteroarilo y heterocicloalquilo contienen cada uno independientemente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O.
Como un ejemplo específico, el anillo B-1 se puede seleccionar del grupo que consiste en:
En las fórmulas, R7 es hidrógeno o alquilo de C1-7; R8a y R8b son cada uno independientemente alquilo de C1-7 o están unidos entre sí para formar un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros (que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O).
Como otro ejemplo específico, el anillo B-2 se puede seleccionar del grupo que consiste en:
Preferiblemente, el compuesto de fórmula 1 puede ser un compuesto representado por la siguiente fórmula 1a o un compuesto representado por la siguiente fórmula 1b:
[Fórmula 1a] [Fórmula 1b]
Según un ejemplo preferido del compuesto de fórmula 1a, A puede ser oxígeno; n puede ser 1; X' puede ser halógeno; y B puede ser fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mercapto, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-10, y alcoxi de C1-7.
Además, los compuestos de las fórmulas 1a y 1b pueden ser compuestos en los que la glucosa está en una forma
a, una forma p, o una mezcla racémica de las mismas.
Preferiblemente, los compuestos de las fórmulas 1a y 1b pueden ser compuestos en los que la glucosa está en una forma p.
Método para producir un compuesto de fórmula 1a (fórmula 1 en la que R = hidroximetilo)
Según un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para producir un compuesto de fórmula 1a (fórmula 1 en la que R = hidroximetilo), el método comprende las siguientes etapas de:
(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con un compuesto de la siguiente fórmula 3 y someter el producto resultante a una reacción de ciclación, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4;
(2) someter el compuesto de fórmula 4 a una aldehidación o amidación, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con un compuesto de la siguiente fórmula 5 y realizar una reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6; y
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto de la siguiente fórmula 7, y realizar desprotección y reducción,
[Fórmula 1a] [Fórmula 2] [Fórmula 3]
En las fórmulas,
A es oxígeno (O) o azufre (S);
n es 1 o 2;
PG es un grupo protector;
X' es halógeno o alquilo de C1-7;
X, Y, y Hal son cada uno independientemente halógeno; y
B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
El compuesto de fórmula 2 usado como un material de partida en el método de producción anterior se puede producir mediante la ruta sintética publicada en el documento del estado de la técnica (Publicación de patente en EE. UU. accesible al público No. 2015/0152075 A1). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 2 se puede producir comprendiendo las siguientes etapas de:
(i) someter el siguiente compuesto ácido carboxílico de fórmula 2a a una reacción de esterificación, para obtener el siguiente compuesto éster metílico de fórmula 2b;
(ii) someter el compuesto de fórmula 2b a una reacción de hidrogenación de modo que el grupo nitro se reduzca, para obtener el siguiente compuesto amino de fórmula 2c;
(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2c con un reactivo de halogenación para obtener el siguiente compuesto halogenado de fórmula 2d; y
(iv) someter el compuesto de fórmula 2d a una reacción de Sandmayer.
[Fórmula 2a] [Fórmula 2b] [Fórmula 2c] [Fórmula 2d]
En las fórmulas, Y es halógeno.
Como se usa en el presente documento, el término “halógeno” significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Etapa (1)
En la etapa (1), el compuesto de fórmula 2 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 3 y el producto resultante se somete a una reacción de ciclación para obtener el compuesto de fórmula 4.
Por tanto, antes de acoplarse con el grupo glucosa, y también antes de formar un residuo terminal (es decir, el anillo B) del grupo aglucona, un anillo pentagonal o hexagonal en el que el oxígeno está contenido en el grupo aglucona se puede formar de antemano.
Como un ejemplo específico, la etapa (1) puede incluir las etapas de:
(i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 3 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 3a;
(ii) someter un grupo alilo del compuesto de fórmula 3a a una reacción de reorganización y someter el producto resultante a una reacción de oxidación u ozonización seguido por realizar reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 3d; y
(iii) someter el compuesto de fórmula 3d a una reacción de ciclación, para obtener el compuesto de fórmula 4:
[Fórmula 3a] [Fórmula 3d]
En las fórmulas,
En la etapa (i), el compuesto de fórmula 2 se puede someter a una etapa de desmetilación antes de que se haga reaccionar con el compuesto de fórmula 3. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 2 se puede someter a desmetilación para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 2e, y el compuesto de fórmula 2e se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 3:
[Fórmula 2e]
En la fórmula, X e Y son cada uno independientemente halógeno.
La reacción de reorganización en la etapa (ii) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una reacción de reorganización de claisen.
La reacción de reorganización se puede llevar a cabo añadiendo un ácido de Lewis. El ácido de Lewis puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en cloruro de diisobutilaluminio, cloruro de dietilaluminio, cloruro de aluminio, y tricloruro de boro.
Además, la reacción de reorganización se puede llevar a cabo en una reacción sin solvente, o en una condición de calentamiento a alta temperatura (por ejemplo, de 150 °C a 170 °C) en dietilamina.
Después de haber sido sometido a la reacción de reorganización en la etapa (ii), se puede obtener el compuesto de fórmula 3a como un compuesto de la siguiente fórmula 3b:
[Fórmula 3b]
En la fórmula, n es 1 o 2; y X e Y son cada uno independientemente halógeno.
La reacción de oxidación u ozonización en la etapa (ii) se puede llevar a cabo añadiendo tetróxido de osmio (OsO4), osmato (VI) de potasio dihidrato, u ozono (O3).
Después de haber sido sometido a la reacción de oxidación u ozonización en la etapa (ii), el compuesto de fórmula 3b se puede obtener como un compuesto de la siguiente fórmula 3c:
[Fórmula 3c]
En la fórmula, n es 1 o 2; y X e Y son cada uno independientemente halógeno.
A continuación, el compuesto de fórmula 3c se puede reducir para obtener el compuesto de fórmula 3d.
En la etapa (iii), el compuesto de fórmula 3d se puede someter a la reacción de ciclación, para obtener el compuesto de fórmula 4. Según tal método, se puede mejorar un rendimiento en comparación con el método de ciclación divulgado en el documento del estado de la técnica (Publicación de patente en EE. UU. accesible al público No.
2015/0152075 A1).
La reacción de ciclación puede ser una reacción de ciclación usando un reactivo de Vilsmeier, una reacción de ciclación usando un grupo saliente, una reacción de ciclación usando un haluro, o una reacción de ciclación usando una reacción de Mitsunobu.
Según un ejemplo, la reacción de ciclación se puede llevar a cabo añadiendo un reactivo de Vilsmeier al compuesto de fórmula 3d. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura de 0 °C a temperatura normal. Es preferible en términos de rendimiento que el reactivo de Vilsmeier anteriormente mencionado se produzca inmediatamente en el momento de síntesis y se use, y, por ejemplo, se puede usar un reactivo de Vilsmeier producido por una reacción de dimetilformamida (DMF) con SOCh o POCl3.
Según otro ejemplo, la reacción de ciclación se puede llevar a cabo introduciendo un grupo tosilo o un grupo mesilo como grupo saliente. Según aun otro ejemplo, la reacción de ciclación se puede llevar a cabo usando un haluro, tal como I2 y PBr3. Según aun otro ejemplo, la reacción de ciclación también se puede llevar a cabo a través de una reacción de Mitsunobu usando azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares.
Estas reacciones son reacciones en las que un grupo alcohol primario se sustituye con un grupo capaz de actuar como un grupo saliente y el grupo sustituido actúa como un nucleófilo para el grupo fenol de modo que se produce la reacción de ciclación.
Etapa (2)
En la etapa (2), el compuesto de fórmula 4 se somete a una aldehidación o amidación, y después se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 5. El producto resultante se reduce para obtener el compuesto de fórmula 6.
Como un ejemplo, la etapa (2) puede incluir someter el compuesto de fórmula 4 a aldehidación, para obtener un
compuesto de la siguiente fórmula 4a, y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4a con el compuesto de fórmula 5:
[Fórmula 4a]
En la fórmula, n es 1 o 2; y X e Y son cada uno independientemente halógeno.
Específicamente, la reacción de aldehidación se puede llevar a cabo reduciendo el compuesto de fórmula 4 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4c, seguido por hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con clorocromato de piridinio (PCC), dióxido de magnesio, complejo trióxido de azufre piridina, o similar. Como resultado, se puede obtener el compuesto de fórmula 4a:
[Fórmula 4c]
En la fórmula, n es 1 o 2; y X e Y son cada uno independientemente halógeno.
En este momento, se puede usar un agente reductor tal como NaBH4 o LiBH4 en el momento de reducir el compuesto de fórmula 4. Además, en el momento de la reducción, se puede usar como solvente alcohol, tetrahidrofurano (THF), o una mezcla de los mismos. Como un ejemplo preferido, en el momento de la reducción, se puede usar un solvente mezcla de etanol y THF, y una proporción de volumen de mezcla de los mismos puede ser de 1:1 a 1:3. Además, en el momento de la reducción, se puede usar además ácido de Lewis, y ejemplos del ácido de Lewis que se pueden usar incluyen LiCl y CaCh.
A continuación, el compuesto de fórmula 4a se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 5 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6a:
[Fórmula 6a]
En la fórmula, n es 1 o 2; X e Y son cada uno independientemente halógeno, y B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
El compuesto de fórmula 6a se puede reducir para obtener el compuesto de fórmula 6.
Como otro ejemplo, la etapa (2) puede incluir someter el compuesto de fórmula 4 a amidación, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4b, y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4b con el compuesto de fórmula 5:
[Fórmula 4b]
En la fórmula, n es 1 o 2; y X e Y son cada uno independientemente halógeno.
Específicamente, la reacción de amidación se puede llevar a cabo sometiendo el compuesto de fórmula 4 a hidrólisis, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (MeO(Me)NHHCl) o similar. Como resultado, se puede obtener una forma de amida de Weinreb tal como la fórmula 4b.
A continuación, el compuesto de fórmula 4b se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 5 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6b:
[Fórmula 6b]
En la fórmula, n es 1 o 2; X e Y son cada uno independientemente halógeno, y B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
A continuación, el compuesto de fórmula 6b se puede reducir para obtener el compuesto de fórmula 6. El compuesto de fórmula 5 puede ser un reactivo de Grignard.
Según un método general de producir el reactivo de Grignard, un compuesto de la siguiente fórmula 5a se puede hacer reaccionar con magnesio metálico (Mg) para producir el compuesto de fórmula 5.
[Fórmula 5a]
En la fórmula, B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1 y Hal es halógeno.
Como se ha descrito anteriormente, según la presente divulgación, el grupo B del compuesto final (compuesto de fórmula 1a) se puede introducir fácilmente de antemano según un método de producir un reactivo de Grignard antes del acoplamiento del grupo aglucona con el grupo glucosa, que no solo permite varias derivaciones, sino también permite que se mejore un rendimiento final.
Por otra parte, según el documento del estado de la técnica (Publicación de patente en EE. UU. accesible al público No. 2015/0152075 A1), con el fin de completar el grupo B del compuesto final, después de acoplarse con el grupo glucosa, se requiere un proceso de síntesis complicado al final de la ruta de síntesis, y por tanto hay un problema que un rendimiento de reacción y una reproducibilidad de reacción varían mucho debido a un largo proceso. Etapa (3)
En la etapa (3), el compuesto de fórmula 6 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 7, y después se realizan desprotección y reducción.
Una reacción del compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 7 se puede llevar a cabo en presencia de n-butillitio, sec-butillitio, t-butillitio, cloruro de i-propilmagnesio (i-PrMgCl) o similares.
El compuesto de fórmula 6 se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 7 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7a:
[Fórmula 7a]
En la fórmula, A es oxígeno o azufre; n es 1 o 2; X es halógeno; PG es un grupo protector; y B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, un grupo trimetilsililo (TMS), un grupo bencilo, o un grupo acetilo. A continuación, el compuesto de fórmula 7a se puede desproteger para obtener el compuesto de fórmula 1a. Por
ejemplo, en un caso donde el grupo protector es un grupo trimetilsililo (TMS), la desprotección se realiza añadiendo ácido metanosulfónico (CH3SO3H) o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) al compuesto de fórmula 7a, de modo que se puede obtener el compuesto de fórmula 1a.
Además, después de la desprotección, se puede realizar además reducción para obtener el compuesto de fórmula 1a. En este momento, se pueden usar diclorometano (CH2O 2) y acetonitrilo (CH3CN) en combinación como un solvente.
El compuesto de fórmula 1a obtenido mediante las etapas anteriores puede ser un compuesto en el que una forma a y una forma p de la glucosa están mezcladas.
Por tanto, se puede realizar aislamiento adicional para obtener solo la forma a o la forma p que se desea. Es decir, después o durante el proceso de desprotección y reducción, es posible realizar adicionalmente aislamiento de solo un compuesto en el que la glucosa está en una forma p.
Por ejemplo, se introduce un grupo protector en el compuesto obtenido por la desprotección y reducción. A continuación, el producto resultante se calienta en alcohol, acetato de etilo, o diclorometano, y el precipitado resultante se aísla y después se desprotege, de modo que solo se puede obtener la forma p.
Específicamente, un grupo hidroxi de la glucosa en el compuesto obtenido mediante la desprotección y reducción se protege con un grupo acetilo o similar. A continuación, el producto resultante se calienta y agita en un solvente alcohol de C1-6 (etanol, isopropanol, o similares), y el precipitado resultante se aísla, de modo que solo se puede obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7b en el que la glucosa está en una forma p:
[Fórmula 7b]
En la fórmula, A es oxígeno o azufre; n es 1 o 2; X es halógeno; PG es un grupo protector; y B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
A continuación, el compuesto de fórmula 7b se puede desproteger para por último obtener solo la forma p que se puede representar por la siguiente fórmula 7c:
[Fórmula 7c]
En la fórmula, A, B, n, y X' son como se han definido anteriormente en la fórmula 1.
Según un ejemplo preferido, la etapa (3) se puede llevar a cabo por el método que comprende las etapas de: (3a-1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 7 en presencia de n-butillitio, secbutillitio, t-butillitio o cloruro de i-propilmagnesio, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7a;
(3a-2) someter el compuesto de fórmula 7a a reacciones de desprotección y metilación en una condición ácida en presencia de metanol, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7d;
(3b) reducir el compuesto de fórmula 7b para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7e; e
(3c) introducir un grupo protector en el compuesto de fórmula 7e, calentar el producto resultante en alcohol, acetato de etilo, o diclorometano, y aislar y desproteger el precipitado resultante, para obtener solo una forma p:
[Fórmula 7a] [Fórmula 7d] [Fórmula 7e]
En las fórmulas, PG es un grupo protector; y A, B, n, y X son como se han definido anteriormente en la fórmula 1 a.
Después de la reacción en la etapa (3a-1), es preferible que el compuesto de fórmula 7a se obtenga realizando además evaporación, extracción, secado, filtración, o similares, y después se use en la siguiente etapa (3a-2).
El ácido usado en la etapa (3a-2) puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, gas cloruro de hidrógeno, o similares.
Según otro ejemplo preferido, la etapa (3) se puede llevar a cabo mediante el método que comprende las etapas de:
(3a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 7 en presencia de n-butillitio, secbutillitio, t-butillitio o cloruro de i-propilmagnesio, y someter el producto resultante a reacciones de desprotección y metilación en una condición ácida en presencia de metanol sin una purificación separada, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7d;
(3b') reducir el compuesto de fórmula 7d para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7e; e
(3c') introducir un grupo protector en el compuesto de fórmula 7e para aislar solo una forma p, y realizar desprotección:
[Fórmula 7d] [Fórmula 7e]
En la etapa (3a'), primero, se lleva a cabo una reacción de unión, y en este momento cada uno del compuesto de fórmula 7 y el reactivo de reacción (es decir, n-butillitio, sec-butillitio, t-butillitio o cloruro de i-propilmagnesio) se puede usar para la reacción en una cantidad de 1,5 a 2,5 equivalentes, más preferiblemente de 1,7 a 2,3 equivalentes, y en particular aproximadamente 2,0 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula 6. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura en un intervalo de -80 °C a -10 °C y más preferiblemente de -70 °C a -60 °C, durante de 1 a 12 horas, o durante de 1 a 3 horas. Además, como un solvente de reacción, se puede usar un solvente único de tetrahidrofurano o éter, o un solvente mezcla de tetrahidrofurano/tolueno (1:1), o similar.
Además, en la etapa (3a'), las reacciones de desprotección y metilación se llevan a cabo en una condición ácida. Los ejemplos del ácido usado en este momento incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, gas cloruro de hidrógeno. El ácido se puede usar en una cantidad de 2 a 5 equivalentes y más preferiblemente de 3 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula 6. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura en un intervalo de 0 °C a 40 °C y más preferiblemente de 20 °C a 30 °C, durante 6 a 24 horas, o durante 6 a 12 horas. Como solvente de reacción, se puede usar metanol o similar.
A continuación, se lleva a cabo una reacción de reducción en la etapa (3b'), y en este momento, se puede usar un agente reductor y un ácido. Los ejemplos del agente reductor pueden incluir trietilsilano, triisopropilsilano, tbutildimetilsilano, y borohidruro de sodio. Los ejemplos del ácido pueden incluir trifluoruro de boro éter dietílico, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, cloruro de aluminio, ácido trifluoroacético, y ácido trifluorometanosulfónico. El agente reductor se puede usar en una cantidad de 2 a 5 equivalentes y más preferiblemente aproximadamente 3 equivalentes, y el ácido se puede usar en una cantidad de 1,5 a 3 equivalentes y más preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura en el
intervalo de -50 °C a 0 °C y más preferiblemente en un intervalo de -20 °C a -10 °C, durante de 2 a 12 horas, o durante de 2 a 5 horas. Además, como un solvente de reacción, se puede usar un solvente único tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, o acetonitrilo, o un solvente mezcla tal como diclorometano/acetonitrilo (1:1) y 1,2-dicloroetano/acetonitrilo (1:1).
A continuación, se introduce un grupo protector en la etapa (3c'), y en este momento, se puede llevar a cabo una reacción usando un agente de acetilación y una base. Los ejemplos del agente de acetilación incluyen cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, y anhídrido acético, y los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, y 4-dimetilaminopiridina. El agente de acetilación se puede usar en una cantidad de 4 a 12 equivalentes y más preferiblemente aproximadamente 8 equivalentes, y la base se puede usar en una cantidad de 1 a 4 equivalentes y más preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 50 °C y más preferiblemente de 20 °C a 30 °C, durante de 1 a 12 horas, o durante de 1 a 3 horas. Como un solvente de reacción, se puede usar acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, o similares.
Por último, se lleva a cabo una reacción de desprotección en la etapa (3c'), y en este momento, se puede usar un reactivo tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, y etóxido de sodio, en una cantidad de 2 a 12 equivalentes y más preferiblemente aproximadamente 5 equivalentes. La reacción en este momento se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 50 °C y más preferiblemente de 20 °C a 30 °C, durante de 1 a 12 horas, o durante de 1 a 3 horas. Como un solvente de reacción, se puede usar metanol/agua (de 1:1 a 3:1), diclorometano/metanol (de 1:1 a 1:2), diclorometano/etanol (de 1:1 a 1:2), tetrahidrofurano/metanol (de 1:1 a 1:2), tetrahidrofurano/etanol (de 1:1 a 1:2), tetrahidrofurano/metanol/agua (de 1:1:3 a 2:1:3), tetrahidrofurano/etanol/agua (de 1:1:3 a 2:1:3), o similares.
Según aun otro ejemplo preferido, la etapa (3) se puede llevar a cabo mediante el método que comprende las etapas de:
(3a'') hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con el compuesto de fórmula 7 en presencia de n-butillitio, secbutillitio, t-butillitio o cloruro de i-propilmagnesio, y someter el producto resultante a reacciones de desprotección y metilación en una condición ácida en presencia de metanol sin una purificación separada, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7d;
(3b'') introducir un grupo protector en el compuesto de fórmula 7d para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7f; y
(3c'') aislar solo una forma p del compuesto de fórmula 7f y realizar reducción, y después realizar desprotección:
Fórmula 7d Fórmula 7f
En las fórmulas, PG es un grupo protector; y A, B, n, y X son como se han definido anteriormente en la fórmula 1a.
En la etapa (3a''), se llevan a cabo la reacción de unión, la desprotección, y la metilación. Las condiciones preferidas en este momento tal como la proporción en equivalentes, una temperatura de reacción, y un solvente son como se ejemplifican en la etapa (3a').
A continuación, se introduce un grupo protector en la etapa (3b” ), y en este momento, se puede llevar a cabo una reacción usando un agente de acetilación y una base. Las condiciones preferidas tal como un tipo del agente de acetilación, un tipo de la base, una proporción de equivalentes, una temperatura de reacción, y un solvente son como se ha ejemplificado anteriormente en la etapa (3c').
A continuación, se lleva a cabo una reacción de reducción en la etapa (3c''). En este momento, se pueden usar un agente reductor y un ácido, y las condiciones preferidas tal como el tipo de agente reductor, un tipo de ácido, una proporción en equivalentes, una temperatura de reacción, y un solvente, son como se ha ejemplificado anteriormente en la etapa (3b').
Además, se realiza una reacción de desprotección en la etapa (3c''), y las condiciones preferidas en este momento como un tipo de reactivo, una proporción de equivalentes, una temperatura de reacción, y un solvente son como se han ejemplificado en la etapa (3c').
Como se muestra en las ejemplificaciones preferidas anteriormente mencionadas, un proceso de obtener el compuesto de fórmula 7d se puede llevar a cabo en dos etapas, o se puede llevar a cabo en una etapa como una reacción in situ de modo que un rendimiento final se mejora más. Además, en un caso de que se lleve a cabo en una etapa como una reacción in situ, se puede obtener un residuo concentrado crudo que contiene el compuesto de fórmula 7b, o el compuesto de fórmula 7d se puede obtener a partir del mismo como un contenido sólido a través de cristalización y usarse en la siguiente etapa. En el último caso, es posible alcanzar fácilmente mejora en la calidad y control del contenido de humedad mediante la eliminación de subproductos de reacción.
Además, el compuesto de fórmula 7d se puede usar en la siguiente etapa mediante purificación después de la síntesis del mismo. Por ejemplo, (i) después de sintetizarse, se puede producir que el compuesto de fórmula 7d forme una mezcla azeotrópica con un solvente orgánico tal como tolueno, y el residuo obtenido al repetir un proceso de concentración para eliminar la humedad residual se puede usar en la siguiente etapa, o (ii) después de sintetizarse, el compuesto de fórmula 7d se puede someter a cristalización, y el contenido sólido obtenido al eliminar la humedad residual mediante secado al vacío se puede usar en la siguiente etapa.
Etapa de alquilación
Además, según la presente divulgación, es posible incluir adicionalmente una reacción de alquilación después de la etapa (3), y como resultado, X' en la fórmula 1 puede ser alquilo de C1-7.
Por ejemplo, el producto después de la etapa (4) se puede hacer reaccionar con ácido metilborónico para obtener el compuesto de fórmula 1a en el que X' está sustituido con metilo.
Etapa de cristalización
El compuesto de fórmula 1a se puede producir en una forma cristalina, una forma amorfa, o una mezcla de las mismas. Sin embargo, el compuesto de fórmula 1a en una forma cristalina es preferido desde el punto de vista de ser excelente en estabilidad y no higroscopicidad y por tanto de tener propiedades fisicoquímicas que facilitan la formulación.
Por tanto, el método de la presente invención puede comprender además cristalizar el compuesto de fórmula 1a después de la etapa (3). La cristalización se puede realizar usando varios solventes, y por tanto se pueden obtener varias formas cristalinas.
Como ejemplo, el solvente usado para la cristalización se puede seleccionar de tolueno; acetato de etilo; diclorometano; acetona; acetonitrilo; una mezcla de 2-propanol, tetrahidrofurano, y diclorometano; y una mezcla de tetrahidrofurano y n-hexano, y como resultado, se puede producir una forma cristalina A.
Como otro ejemplo, el solvente usado para la cristalización se puede seleccionar de una mezcla de metanol y agua destilada; una mezcla de metanol y n-hexano; y una mezcla de metanol diclorometano, y n-hexano, y como resultado, se puede producir una forma cristalina B.
Como aún otro ejemplo, el solvente usado para la cristalización se puede seleccionar de una mezcla de etanol, agua destilada, y n-hexano; y una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno, y como resultado, se puede producir una forma cristalina C.
Como aun otro ejemplo, el solvente usado para la cristalización puede ser una mezcla de etanol y n-hexano, y como resultado, se puede producir una forma cristalina D.
Como un ejemplo preferido, el solvente usado para la cristalización se puede seleccionar del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, diclorometano, una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano, y una mezcla de tetrahidrofurano y n-hexano.
Método para producir un compuesto de fórmula 1 b (fórmula 1 en la que R = alquiltio y A = oxígeno)
Según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para producir un compuesto de fórmula 1 b (fórmula 1 en la que R = alquiltio de C1-7 y A = oxígeno), el método comprende las siguientes etapas de:
(1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 2 con un compuesto de la siguiente fórmula 3 y someter el producto resultante a una reacción de ciclación, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4;
(2) someter el compuesto de fórmula 4 a una aldehidación o amidación, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con un compuesto de la siguiente fórmula 5 y realizar una reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 6;
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto de la siguiente fórmula 8 y después realizar reducción, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9;
(4) formular un anillo furanosa del compuesto de fórmula 9 a un anillo piranosa en condición ácida y después introducir un grupo protector en el mismo, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 10; y
(5) tratar el compuesto de fórmula 10 con tiourea, haciendo reaccionar el producto resultante con haluro de alquilo de C1-7, y después realizar reducción,
[Fórmula 1b] [Fórmula 2] [Fórmula 3]
En las fórmulas,
R es alquiltio de C1-7; n es 1 o 2;
PG es un grupo protector;
X' es halógeno o alquilo de C1-7;
X, Y, y Hal son cada uno independientemente halógeno; y
B es como se ha definido anteriormente en la fórmula 1.
En las etapas anteriores, las etapas (1) y (2) se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (1) y (2) del método para producir el compuesto de fórmula 1a (fórmula 1 en la que R = hidroximetilo).
Las etapas (3) a (5) se describirán en detalle a continuación.
Etapa (3)
En la etapa (3), el compuesto de fórmula 6 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 8 para obtener el compuesto de fórmula 9.
El compuesto de fórmula 8 se puede producir según un método conocido, por ejemplo, el método divulgado en el documento WO 2009/014970. Específicamente, el compuesto de fórmula 8 se puede producir según el método divulgado en el documento WO 2009/014970 empezando de L-xilosa.
Según un ejemplo, el compuesto de fórmula 6 se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula 8 para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9a.
[Fórmula 9a]
En la fórmula, B, n y X son como se han definido anteriormente en la fórmula 1.
A continuación, el compuesto de fórmula 9a se puede reducir para obtener el compuesto de fórmula 9.
Etapa (4)
En la etapa (4), un anillo furanosa del compuesto de fórmula 9 se formula a un anillo piranosa en una condición ácida, y después se introduce un grupo protector en el mismo para obtener el compuesto de fórmula 10. Mediante esta etapa, el anillo piranosa que constituye el grupo glucosa se puede completar.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, un grupo acetilo.
Etapa (5)
En la etapa (5), el compuesto de fórmula 10 se trata con tiourea, se hace reaccionar con haluro de alquilo de C1-7, y después se reduce. Mediante esta etapa, se puede introducir un grupo alquiltio en el compuesto final (compuesto de fórmula 1b).
El haluro de alquilo de C1-7 puede ser, por ejemplo, yoduro de alquilo de C1-7.
Además, después de la etapa (5), una reacción de alquilación puede estar adicionalmente comprendida, y como resultado, se puede obtener el compuesto de fórmula 1b en el que X' es alquilo de C1-7.
Forma cristalina
Según la presente invención, se proporciona una forma cristalina del compuesto producido según el método de producción anteriormente descrito.
Como un ejemplo, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto de fórmula 1a.
Como un ejemplo específico, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto de fórmula 1a en el que A es O, B es ciclopropilfenilo, n es 1, y X' es Cl y que está en una forma p.
Es decir, la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto de la siguiente fórmula c28.
[Fórmula c28]
El compuesto de fórmula c28 se puede producir mediante el método de producción anteriormente descrito de fórmula 1a.
Según la presente invención, es posible que el compuesto de fórmula c28 esté en varias formas cristalinas, y las respectivas formas cristalinas se describirán en detalle a continuación.
En lo siguiente, el término “aproximadamente” puede significar estar dentro del 5 % y preferiblemente dentro del 2 %, de un valor o intervalo predeterminado. Por ejemplo, “aproximadamente el 10 %” puede significar del 9,5 % al 10,5 %, y preferiblemente del 9,8 % al 10,2 %. Como otro ejemplo, “aproximadamente 100 °C” puede significar de 95 °C a 105 °C, y preferiblemente de 98 °C a 102 °C.
Primero, la presente invención proporciona una forma cristalina A del compuesto de fórmula c28. La forma cristalina
A tiene un espectro de XRD que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 6,2° ± 0,2°, 7,2° ± 0,2°, 8,8° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 19,0° ± 0,2°, 22,5° ± 0,2°, y 25,1° ± 0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka. Estos picos pueden ser picos con una intensidad relativa (I/Io) que es aproximadamente el 5 % o mayor y preferiblemente aproximadamente el 10 % o mayor.
El espectro de la forma cristalina A puede incluir además picos a ángulos de difracción (20) de 15,4° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2°, 21,6° ± 0,2°, y 23,8° ± 0,2°.
Además, la forma cristalina puede tener un pico endotérmico en el que un punto de inicio es aproximadamente 157 °C y el punto más bajo es aproximadamente 159 °C, en DSC (10 °C/min).
Además, la presente invención proporciona una forma cristalina B del compuesto de fórmula c28. La forma cristalina B tiene un espectro de XRD que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 7,0° ± 0,2°, 14,9° ± 0,2°, 17,7° ± 0,2°, 18,8° ± 0,2°, 20,6° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 23,3° ± 0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka. Estos picos pueden ser picos con una intensidad relativa (I/Io) que es aproximadamente el 5 % o mayor y preferiblemente aproximadamente el 10 % o mayor.
El espectro de la forma cristalina B puede incluir además picos a ángulos de difracción (20) de 5,6° ± 0,2°, 9,4° ± 0,2°, y 11,2° ± 0,2°.
Además, la forma cristalina puede tener un pico endotérmico en el que un punto de inicio es aproximadamente 79 °C y el punto más bajo es aproximadamente 88 °C, y un pico endotérmico en el que un punto de inicio es aproximadamente 103 °C y el punto más bajo es aproximadamente 111 °C, en DSC (10 °C/min).
Además, la presente invención proporciona una forma cristalina C del compuesto de fórmula c28. La forma cristalina C tiene un espectro de XRD que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 5,6° ± 0,2°, 7,3° ± 0,2°, 15,7° ± 0,2°, 17,2° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 21,2° ± 0,2°, y 21,9° ± 0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka. Estos picos pueden ser picos con una intensidad relativa (I/Io) que es aproximadamente el 5 % o mayor y preferiblemente aproximadamente el 10 % o mayor.
El espectro de la forma cristalina C puede incluir además picos a ángulos de difracción (20) de 19,9° ± 0,2°, y 23,1° ± 0,2°.
Además, la forma cristalina puede tener un pico endotérmico en el que un punto de inicio es aproximadamente 157 °C y el punto más bajo es aproximadamente 159 °C, en DSC (10 °C/min).
Además, la presente invención proporciona una forma cristalina D del compuesto de fórmula c28. La forma cristalina D tiene un espectro de XRD que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 5,5° ± 0,2°, 7,2° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 17,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, y 21,1° ± 0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka. Estos picos pueden ser picos con una intensidad relativa (I/Io) que es aproximadamente el 5 % o mayor.
El espectro de la forma cristalina D puede incluir además picos a ángulos de difracción (20) de 20,0° ± 0,2°, 22,5° ± 0,2°, y 25,1° ± 0,2°.
Además, la forma cristalina puede tener un pico endotérmico en el que un punto de inicio es aproximadamente 157 °C y el punto más bajo es aproximadamente 160 °C, en DSC (10 °C/min).
Tales formas cristalinas del compuesto de fórmula c28 son excelentes en propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, higroscopicidad y estabilidad química), y por tanto se pueden manejar fácilmente en varios campos (por ejemplo, producción de fármacos).
Modo de llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, se pretende que los siguientes ejemplos solamente ilustren la presente invención, y el ámbito de la presente invención no está limitada a estos ejemplos.
Los significados de las abreviaturas indicadas en los siguientes ejemplos son como sigue:
-AcOH: ácido acético
- ACN: acetonitrilo
- Ac2O: anhídrido acético
- BF3-OEt2: trifluoruro de boro eterato
- DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
- DCM: diclorometano
- DMAP: 4-dimetilaminopiridina
- DMF: N,N-dimetilformamida
- EtOAc: acetato de etilo
- EtOH: etanol
- Et3SiH: trietilsilano
- HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- Hex: hexano
- i-PrOH: alcohol isopropílico
- MeI: yodometano
- MeOH: metanol
- MsCl: cloruro de mesilo
- NaOMe: metóxido de sodio
- NBS: N-bromosuccinimida
- PCC: clorocromato de piridinio
- Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
- TEA: trietilamina
- TEMPO: (2,2,6,6-tetrametilpiperidi n-1-il)oxadinilo
- THF: tetrahidrofurano
- TMSOTf: trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
- RT o rt: temperatura ambiente
Ejemplo comparativo 1: Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
El compuesto del título se produjo por el método divulgado en la publicación de patente de EE. UU. accesible al público No. 2015/0152075. Para las etapas de síntesis específicas del ejemplo comparativo 1, se hace referencia al esquema 1 como se ha descrito anteriormente en la sección de antecedentes técnicos.
Etapa 1: 3-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (compuesto c2)
A una mezcla de ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico (25,0 g, 126 mmol) y K2CO3 (35,0 g, 253 mmol) en DMF (126 ml) se añadió MeI (15,8 ml, 253 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se echó el agua (200 ml) y después se agitó a 5 °C durante 30 min. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano. El sólido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en una forma cruda (26,2 g, 98 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,60 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); [M+Na]+ 235.
Etapa 2: 2-amino-3-metoxibenzoato de metilo (compuesto c3)
Una suspensión de 3-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (26,2 g, 124 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 6,0 g) en THF (400 ml) y MeOH (200 ml) se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió EtOAc (300 ml) a la mezcla y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (22,4 g, 99 %) como aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,47 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (brs, 2H), 3,87 (s, 3H); [M+H]+ 182.
Etapa 3: 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (compuesto c4)
A una solución de 2-amino-3-metoxibenzoato de metilo (22,4 g, 123 mmol) en DMF (250 ml) se añadió N-bromosuccinimida (21,9 g, 123 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A la mezcla se añadió agua y se extrajo con EtOAc (500 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (27,5 g, 86 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,03 (brs, 1H), 3,87 (s, 3H); [M+H]+ 260.
Etapa 4: 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoato de metilo (compuesto c5)
A una solución de 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (27,0 g, 103 mmol) en H2O (70 ml) y HCl conc. (70 ml) se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (21,5 g, 311 mmol) en H2O (50 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, se añadió una solución de Cu(I)Cl en HCl conc. (80 ml) a la mezcla de reacción gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se añadió agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título crudo se secó a alto vacío y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (29,0 g, 100 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 36H), 3,92(s, 3H); [M+H]+ 278
Etapa 5: ácido 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoico (compuesto c6)
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoato de metilo (25,0 g, 89,4 mmol) en THF (100 ml), H2O (100 ml) y MeOH (100 ml) se añadió solución de NaOH 5 N ac. gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió HCl conc. a la mezcla para acidificar y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (22,6 g, 96 %) como un sólido naranja.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,55 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,89 (s, 3H); [M+H]+ 265.
Etapa 6: cloruro de 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoilo (compuesto c7)
A una suspensión de ácido 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoico (6,0 g, 22,6 mmol) en CH2O 2 (100 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27,1 mmol) y cantidades catalíticas de DMF a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título crudo.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Etapa 7: (5-bromo-2-cloro-3-hidroxifenil)(fenil)metanona (compuesto c8)
El cloruro de 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoilo crudo se disolvió con benceno (100 ml) y se enfrió a 0 °C. A la mezcla de reacción se añadió AlCl3 (6,9 g, 52,0 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 90 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se enfrió a 0 °C y se añadió solución de HCl 1 N ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,33 g, rendimiento cuantitativo).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,85-7,82 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H).
Etapa 8: 3-bencil-5-bromo-2-clorofenol (compuesto c9)
A una mezcla de (5-bromo-2-cloro-3-hidroxifenil)(fenil)metanona (362 mg, 1,16 mmol) en ácido trifluoroacético (3
ml) se añadió trietilsilano (0,37 ml, 2,32 mmol) y ácido tríflico catalítico a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NaHCO3 a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (267 mg, 77 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,37-7,32 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H). [M+H]+ 297.
Etapa 9: 1-(aliloxi)-3-bencil-5-bromo-2-clorobenceno (compuesto c10)
A una mezcla de 3-bencil-5-bromo-2-clorofenol (1,72 g, 5,78 mmol) y K2CO3 (1,6 g, 11, 56 mmol) en acetona (35 ml) se añadió bromuro de alilo (0,73 ml, 8,67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 65 °C. La mezcla resultante se filtró para eliminar materiales inorgánicos. El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (1,96 g, 100 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,32-7,27 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 5,48 (dq, J = 17,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,33 (dq, J = 12,4, 1,6 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 4,4 Hz, 1,6 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H). [M+H]+ 337.
Etapa 10: (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c12)
A una solución de 1-(aliloxi)-3-bencil-5-bromo-2-clorobenceno (1,96 g, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml)/tolueno (11 ml) se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexanos, 2,6 ml, 6,41 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de (3R,4S,5R,6R)-3.4.5- tris((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (c11; 3,54 g, 7,58 mmol) en tetrahidrofurano (6,6 ml) a la mezcla por cánula durante 20 min a -78 °C. la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78 °C. Se añadió gota a gota CH3SO3H (0,6 ml, 9,25 mmol) en MeOH (15 ml) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 18 horas, y después se extinguió con NaHCO3 saturado a 0 °C. La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar volátiles. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto del título crudo como un sólido amarillo. [M+Na]+ 473.
Etapa 11: (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c13)
A una mezcla de (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3.4.5- triol (2,55 g, 5,65 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) y CH3CN (30 ml) se añadieron gota a gota Et3SiH (1,82 ml, 11,3 mmol) y BF3Et2O (1,07 ml, 8,48 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 12: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3.4.5- triilo (compuesto c14)
A una mezcla de (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (c13) en CH2CL (12 ml) se añadieron Ac2O (4,7 ml, 49,72 mmol), piridina (4,0 ml, 49,45 mmol) y DMAP (35 mg, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (1,55 g, 47 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,21 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,47 (dq, J = 17,6, 2,0 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,30 (dq, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66-4,62 (m,3H), 4,13-4,03 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,70 (s, 3H); [M+Na]+ 611.
Etapa 13: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c15)
A una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (1,55 g, 2,63 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió NaOMe (25 % en peso en MeOH, 2,34 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se
neutralizó con AcOH glacial. La mezcla se diluyó EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+Na]+ 433.
Etapa 14: (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-pirano (compuesto c16)
A una mezcla de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en DMF (26 ml) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 842 mg, 21,0 mmol) a 0 °C y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de bencilo (2,5 ml, 21,0 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (1,80 g, 88 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,36-7,31 (m, 13H), 7,26-7,19 (m, 10H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 14,8, 2,0 Hz, 2H), 6,10-6,00 (m, 1H), 5,46 (dq, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,31 (dq, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,94 (ABq, Jab = 15,2 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 2H), 4,57 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,52-4,49 (m, 2H), 4,46 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 4,08 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H); [M+Na]+ 803.
Etapa 15: 3-bencil-2-cloro-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenol (compuesto c17)
A una mezcla de ((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(aliloxi)-5-bencil-4-clorofenil)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-pirano (1,80 g, 2,30 mmol) en THF (25 ml) se añadieron NaBH4 (700 mg, 18,4 mmol) y Pd(PPh3)4 (266 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (1,62 g, 95 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,37-7,31 (m, 13H), 7,27-7,21 (m, 8H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,93 (ABq, Jab = 16,0 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 4,03 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 4H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H);
[M+Na]+ 763.
Etapa 16: 3-bencil-6-bromo-2-cloro-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenol (compuesto c18)
A una mezcla de 3-bencil-2-cloro-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenol (1,62 g, 2,18 mol) en AcOH (11 ml) se añadieron trietilamina (0,46 ml, 3,27 mmol) y bromo (0,11 ml, 2,18 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (1,04 g, 58 %).
[M+Na]+ 841.
Etapa 17: 3-(3-bencil-6-bromo-2-cloro-5-((2S,3SAR,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)propan-1-ol (compuesto c19)
A una mezcla de 3-bencil-6-bromo-2-cloro-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenol (1,04 g, 1,27 mmol) y K2CO3 (0,35 g, 2,54 mmol) en acetona (13 ml) se añadió 2-bromoetanol (0,14 ml, 1,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 50 °C. La mezcla resultante se filtró para eliminar materiales inorgánicos. El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto c19 (1,10 g, 100 %). [M+Na]+ 899.
Etapa 18: (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-bencil-2-bromo-4-cloro-3-(2-cloroetoxi)fenil-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-pirano (compuesto c20)
A una mezcla de 3-(3-bencil-6-bromo-2-cloro-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)fenoxi)propan-1-ol (1,09 g, 1,25 mmol) y trifenilfosfina (1,64 g, 6,28 mmol) en CH3CN (12 ml) se añadió tetracloruro de carbono (112 ml, 134 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 55 °C. La mezcla resultante se evaporó para eliminar los solventes. El
producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (0,61 g, 55 %). [M+Na]+ 903.
Etapa 19: 6-bencil-7-cloro-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c21)
A una mezcla de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-bencil-2-bromo-4-cloro-3-(2-cloroetoxi)fenil-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-pirano (10,02, 11,4 mmol) en THF (114 ml) se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexanos, 6,8 ml, 17,0 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78 °C. la mezcla resultante se extinguió con solución de HCl 1 N (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (6,0 g, 69 %). [M+Na]+ 789.
Etapa 20: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-bencil-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c22)
Una mezcla de 6-bencil-7-cloro-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)-2,3-dihidrobenzofurano (6,0 g, 7,82 mmol) y Pd/C (0,35 g, 2,54 mmol) en MeOH (220 ml)/THF (220 ml) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en H2. La mezcla resultante se filtró para eliminar materiales inorgánicos a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (cantidad cuantitativa). El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,28-7,14 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 4,65 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H),), 4,07 (ABq, Avab = 18,0 Hz, Jab = 15,0 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 11,8, 1,4 Hz, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,53-3,42 (m, 3H), 3,40-3,37 (m, 2H); [M+Na]+ 507.
Etapa 21: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(6-bencil-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c23)
A una mezcla de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-bencil-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en CH2Cl2 (78 ml) se añadieron Ac2O (5,9 ml, 62,6 mmol), piridina (5,0 ml, 62,6 mmol), y DMAP (48 g, 0,39 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (4,54 g, 100 %).
H RMN (400 MHz, CDCla) 57,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4,77-4,68 (m, 2H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,42 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,70 (s, 3H);
[M+Na]+ 597.
Etapa 22: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(6-(4-acetilbencil)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c24)
A una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(6-bencil-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (3,75 g, 6,52 mmol) en CH2O 2 (78 ml) se añadieron gota a gota cloruro de acetilo (3,71 ml, 52,16 mmol) y cloruro de aluminio (6,95 g, 52,16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con hielo-agua y se extrajo con CH2O 2. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (3,73 g, 93 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,92-7,89 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 5,24-5,18 (m, 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,70 (s, 3H); [M+Na]+ 639.
Etapa 23: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-(1-hidroxietil)bencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c25)
A una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(6-(4-acetilbencil)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (1,0 g, 1,62 mmol) en THF (7 ml) se añadió lentamente borohidruro de sodio (0,12 g, 3,24 mmol) a -20 °C, y después se añadió gota a gota MeOH (0,24 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El
producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage ¡solera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (0,52 g, 52 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,29-7,27 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,29-5,26 (m, 1H), 5,18-5,13 (m, 2H), 4,89-4,84 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 2H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H); [M+Na]+ 641.
Etapa 24: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-vinilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c26)
Una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-(1-hidroxietil)bencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (520 mg, 0,84 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (16 mg, 0,084 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó durante 2 horas a 120 °C. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage ¡solera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (407 mg, 81 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,32-7,30 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,71-6,63 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,25-5,13 (m, 3H), 4,71-4,66 (m, 2H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
[M+Na]+ 623.
Etapa 25: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c27)
A una solución de dietil cinc (1,1 M en tolueno, 1,74 ml, 1,91 mmol) en CH2O 2 (3 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,15 ml, 1,91 mmol) en CH2O 2 (1,5 ml) a 0 °C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota diyodometano (0,16 ml, 1,91 mmol) en CH2Q 2 (1,5 ml) a la mezcla a 0 °C. Después de 1 hora, se añadió lentamente triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-vinilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (460 mg, 0,77 mmol) en CH2O 2 (3 ml) a la mezcla a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage ¡solera™, EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (285 mg, 60 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,04-7,02 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,29-5,24 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,66-0,61 (m, 2H); [M+Na]+ 637.
Etapa 26: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c28)
Una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (298 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (536 mg, 3,88 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó durante 12 horas a 12 horas. La mezcla resultante se filtró para eliminar materiales inorgánicos. El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC prep (sistema Gilson, CH3 CH/H2O) para proporcionar el compuesto del título (101 mg, 47 %).
Se calculó un rendimiento total del compuesto final del ejemplo comparativo 1 según la ruta sintética de las etapas anteriores 1 a 26 como el 1 % o menos.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (ABq, Avab = 19,0 Hz, Jab = 15,2 Hz, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,35-3,33 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H); [M+Na]+ 469.
Ejemplo 1: Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-doro-6-(4-ciclopropMbencM)-2,3-dihidrobenzofuran-4-N)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Etapa 1: 5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (compuesto c29)
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-metoxibenzoato de metilo (compuesto c5; 30,0 g, 107,3 mmol) en CH2CI2 (300 ml) se añadió lentamente BBr3 (25,9 ml, 268,3 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH (100 ml) a 0 °C. La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar el CH2O 2 , y después se le suministró MeOH (150 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (29,4 g, 110 mmol), 103 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,94 (s, 1H); [M+H]+ 265.
Etapa 2: 3-(aliloxi)-5-bromo-2-clorobenzoato de metilo (compuesto c30)
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (38,2 g, 143,9 mmol) en acetona (700 ml) se añadieron bromuro de alilo (14,9 ml, 172,7 mmol) y K2CO3 (29,8 g, 215,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de filtrar la sal insoluble a través de Celite, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío (44,1 g, 144,3 mmol, 100 %). El residuo crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,09-6,00 (m, 1H), 5,48 (dd, J = 17,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 10,6 Hz, 1,4 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 3,93 (s, 3H); [M+H]+ 305.
Etapa 3: 4-alil-5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (compuesto c31)
A una solución de 3-(aliloxi)-5-bromo-2-clorobenzoato de metilo (10,0 g, 32,7 mmol) en CH2O 2 (150 ml) se añadió cloruro de diisobutilaluminio (25 % en hexano, 64,0 ml) gota a gota (de 0,5 a 1 h) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con HCl 1 M (50 ml), seguido por extracción con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío (9,9 g, 32,3 mmol, 99 %). El residuo crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,23 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,96-5,86 (m, 1H), 5,11-5,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (dt, J = 5,4 Hz, 1,4 Hz, 2H); [M+H]+ 305.
Etapa 4: 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-hidroximetil)benzoato de metilo (compuesto c33)
Método A) Síntesis mediante reducción de aldehído
A una mezcla de 4-alil-5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (9,9 g, 32,3 mmol) en THF/H2O (100 ml/100 ml) se añadieron NaIO4 (20,8 g, 97,0 mmol) y OsO4 (82 mg, 0,32 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró para eliminar materiales insolubles. El filtrado se echó en una solución saturada de Na2S2O3 (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío (9,0 g, 29,4 mmol, 91 %). El residuo crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-oxoetil)benzoato de metilo (compuesto c32). [M+H]+ 307.
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-oxoetil)benzoato de metilo (20,1 g, 65,3 mmol) en THF (200 ml) se añadió NaBH4 (2,72 g, 71,8 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se extinguió con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2) [Una extracción podría no ser suficiente]. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío (19,9 g). A una suspensión del residuo en EtOAc (20 ml) se añadió hexano (de 10 a 20 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con hexano (50 ml). El precipitado se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (14,3 g, 72 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,68(s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H);
[M+H]+ 309.
Método B) Síntesis mediante ozonización seguido por reducción
Se burbujeó gas ozono a través de 4-alil-5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (10,2 g, 33,4 mmol, pureza del 80 %) en CH2Ch/MeOH (150 ml/35 ml) a -78 °C durante 4 h (El color de la solución cambió de amarillo a verde pálido). Después de parar la adición de ozono, la solución de reacción se purgó con nitrógeno hasta que el color verde se descartó (El color de la solución volvió a amarillo). Se añadió borohidruro de sodio (2,5 g, 66,8 mmol) en porciones a -78 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h, se concentró, se suspendió en EtOAc, y se concentró. Al residuo, se añadió solución acuosa de HCl 1 N (200 ml), y se agitó durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración (cuantitativo, pureza del 80 %). El precipitado se suspendió en EtOAc y se agitó. A la mezcla resultante, se añadió hexano lentamente. El precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar el compuesto del título (7,9 g, 76,4 %, pureza del 92 %).
1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,57(s, 1H), 3,93(s, 3H), 3,76(t, J = 7,24 Hz, 2H), J = 7,28 Hz, 2H); [M+H]+ 309.
Etapa 5: 4-bromo-7-doro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (compuesto c34)
Preparación del reactivo de Vilsmeier: A una solución de N,N-dimetilformamida (7,9 ml, 102,2 mmol) se añadió SOCl2 (7,5 ml, 102,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 40 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar un sólido blanco higroscópico.
A una mezcla de reactivo de Vilsmeier (13,08 g, 102,2 mmol) en DMF (100 ml) se añadió lentamente 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-hidroximetil)benzoato de metilo (21,08 g, 68,10 mmol) en Dm F (130 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h de 0 °C a 15 °C (calentada en gradiente). La mezcla de reacción se extinguió con trietilamina (38 ml, 272,4 mmol) en DMF (38 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se echó en agua (1400 ml) a 0 °C y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó concentrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (13,0 g, 44,6 mmol, 65 %) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,53 (s, 1H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, J = 8,8 Hz, 2H); [M+H]+ 291.
Etapa 6: (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metanol (compuesto c35)
A una mezcla de 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (13,0 g, 44,7 mmol) en THF/EtOH (150 ml/75 ml) se añadió lentamente borohidruro de sodio (5,07 g, 133,98 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con NH4Cl saturado a 0° y se extrajo con EtOAc (acuoso pH ~ 7,0). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (11,7 g, 44,4 mmol, 99 %) como un sólido blanco. El producto crudo se usó para la siguiente etapa son purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,15 (s, 1H), 4,73 (m, 4H), 3,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H); [M4-hO]+ 245.
Etapa 7: 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidroxibenzofuran-6-carbaldehído (compuesto c36)
A una solución de (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metanol (11,7 g, 44,4 mmol) en CH2Cl2 (450 ml) se añadió lentamente PCC (14,4 g, 66,6 mmol, clorocromato de piridinio) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 8 horas, los precipitados se filtraron usando una almohadilla de gel de sílice y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10,4 g, 39,8 mmol, 90 %) como un sólido blanco. El producto crudo se usó para la siguiente etapa son purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 10,33 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,79 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H); [M+H]+ 261.
Etapa 8: (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)(4-ciclopropilfenil)metanol (compuesto c39)
Preparación de bromuro de (4-ciclopropilfenil)magnesio (compuesto c38); Un matraz de 250 ml de 3 cuellos que contenía magnesio (virutas, 1,1 g, 46,6 mmol) se secó a la llama. El matraz estaba equipado con un condensador y un embudo de adición en atmósfera de nitrógeno. Se transfirió bromuro de ciclopropilfenilo (PepTech, EE. UU.) (6,0 ml, 42,4 mmol) en THF anhidro (32,4 ml) al embudo de adición. La reacción de Grignard se inició con aproximadamente 5 ml de la solución de bromuro de 4-ciclopropilfenilo. La solución de bromuro restante se añadió a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución resultante se usó para la siguiente etapa directamente.
A una solución de 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carbaldehído (4,6 g, 17,7 mmol) en THF anhidro (170 ml) se añadió una solución recién preparada de bromuro de (4-ciclopropilfenil)magnesio (compuesto c38) (30,0 ml de 0,85 M en THF, 26,4 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extinguió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto del título crudo (7,6 g, 20,0 mmol, 114 %). El residuo crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título crudo. [M-H2O]+ 361.
Etapa 9: 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c40)
A una solución de (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)(4-ciclopropilfenil)metanol (7,6 g, 20,0 mmol) en CH2Cl2/CH3CN (100 ml/100 ml) se añadieron trietilsilano (4,6 ml, 40 mmol) y trifluoruro de boro eterato de dietilo (3,8 ml, 30 mmol) a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y además se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla de reacción se extinguió por la adición lenta de solución saturada de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
para proporcionar el producto del título (4,4 g, 12,1 mmol, 2 etapas 85 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,26 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H).
Etapa 10: (3R,4S,5R,6R)-2-(7-doro-6-(4-cidopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3,4,5-tris(metilsililoxi)-6-((trimetilsiloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ol (compuesto c41)
A una solución de 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (5,16 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexanos, 7,38 ml, 18,4 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante de 40 a 60 min a la misma temperatura (solución amarillenta), se añadió gota a gota una solución preenfriada (a -78 °C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (compuesto c11; 8,6 g, 18,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a la mezcla por cánula durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a la misma temperatura (solución amarillenta).
La mezcla de reacción se extinguió con ácido acético al 1 % (20 ml) a -78 °C, y después se evaporó a presión reducida para eliminar los volátiles. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (11,8 g, cuantitativo) como un aceite amarillo pálido. El residuo crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 11: (3R,4S,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c42)
A una solución de (3R,4S,5R,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3,4,5-tris(metilsililoxi)-6-((trimetilsiloiloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ol (11,8 g) en MeOH (150 ml) se añadió CH3SO3 H (1,5 ml, 23,5 mmol) a 0 °C gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente a lo largo de 18 horas, y después se extinguió con NaHCO3 sat. a 0 °C. La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar volátiles. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (6,0 g, 88 % 2 etapas) como un sólido amarillo. [M+Na]+ 499 y [M-OMe]+ 445.
Etapa 12: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c43)
A una solución agitada de (3R,4S,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (6,0 g, 12,6 mmol) en CH2O 2/CH3CN (v:v = 1:1, 120 ml) se añadió Et3SiH (6,0 ml, 237,8 mmol), seguido por BF3-OEt2 (3,2 ml, 25,2 mmol) de -50 a -45 °C gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta de -10 a 0 °C durante de 3 a 3,5 horas antes de extinguirla con NaHCO3 sat. (130 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar volátiles y el residuo resultante se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (5,8 g, 12,9 mmol, 102 %) como un sólido amarillo. [M+Na]+ 469.
Etapa 13: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c27)
A una solución de (3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (5,8 g, 12,9 mmol) en CH2O 2 (120 ml) se añadieron DMAP (1,9 g, 15,5 mmol) y Ac2O (9,7 ml, 103,76 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua (120 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2O 2 (100 ml x 2). Después de lavar con HCl 1 M y salmuera, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida (7,0 g, crudo). El residuo suspendido en EtOH (45 ml) se calentó de 80 °C a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,7 g, 7,6 mmol, 59 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,04-7,02 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,29-5,24 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,66-0,61 (m, 2H); [M+Na]+ 637.
Etapa 14: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c28)
A una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetN)-6-(7-doro-6-(4-ddopropilbencN)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-trM lo (1,5 g, 2,44 mmol) en THF/MeOH (5,4 ml/10,8 ml; 0,15 M) se añadió solución acuosa de NaOH 4 M (2,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se enfrió a 0 °C antes de neutralizarla con HCl 1 N. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAC. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo.
Una suspensión del compuesto del título crudo en tolueno (8 ml) se calentó a 40 °C durante 30 min (solución pegajosa ^ solución transparente ^ generación de un sólido blanco) y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró en embudo con filtro, y la torta se lavó con 2 volúmenes de torta de tolueno. La torta húmeda se secó al vacío para proporcionar 1,0 g (2,24 mmol; cuantitativo) del compuesto del título.
Se calculó que un rendimiento total del compuesto final del ejemplo 1 según la ruta sintética de las etapas anteriores 1 a 14 era aproximadamente el 12 %.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (ABq, Avab = 19,0 Hz, Jab = 15,2 Hz, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,35-3,33 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H); [M+Na]+ 469.
Ejemplo 2: Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Etapa 1: (3R,4S,5R,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ol (compuesto c41)
A una solución de 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c40, 5,00 g, 13,8 mmol) en tetrahidrofurano (140 ml) se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexanos, 8,28 ml, 20,7 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de llevar a cabo agitación a la misma temperatura durante 5 minutos, a la mezcla se añadió gota a gota una solución de lactona protegida con TMS (compuesto c11; 7,70 g, 16,6 mmol) en tetrahidrofurano durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) a 0 °C, y se realizó extracción con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título crudo (10,3 g, cuantitativo) como aceite amarillo. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: (3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c43)
A (3R,4S,5R,6R)-2-(7-doro-6-(4-cidopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ol crudo (10,3 g) en CH2CI2 (70 ml) se añadieron trietiisilano (8,8 ml, 55,2 mmol) y TMSOTf (10 ml, 55,2 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se extinguió con agua (200 ml) a 0 °C, y se realizó extracción con CH2O 2 (300 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título crudo (6,3 g, cuantitativo) como un aceite amarillo. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetN)-6-(7-doro-6-(4-ddopropilbencN)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c27)
A una solución de (3R,4R,5S,6R)-2-(7-doro-6-(4-ddopropilbencN)-2,3-dihidrobenzofuran-4-N)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (6,3 g, 13,8 mmol) en CH2O 2 (140 ml) se añadieron DMAP (0,84 g, 6,9 mmol) y Ac2O (13,0 ml, 13,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se extinguió con agua (120 ml), y se realizó extracción con DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo suspendido en alcohol isopropílico (20 ml) se calentó a 80 °C durante 10 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, el precipitado resultante se filtró, concentró al vacío para obtener el compuesto del título (4,52 g, 7,35 mmol, 53 %) en una forma p como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,04-7,02 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,29-5,24 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,66-0,61 (m, 2H); [M+Na]+ 637.
Etapa 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c28)
A una solución de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (4,52 g, 7,35 mmol) en MeOH (70 ml) se añadió NaOMe (al 25 % en peso, 0,35 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por recristalización en tolueno para obtener el compuesto del título (3,16 g, 96 %) en una forma p como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (ABq, Avab = 19,0 Hz, Jab = 15,2 Hz, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 3H), 3,35-3,33 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H); [M+Na]+ 469.
Ejemplo 3: Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-tiopiran-3,4,5-triol
Etapa 1: (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-2-(7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-tiopiran-2-ol (compuesto c52)
Se repitió el procedimiento de síntesis de la etapa 8 en el ejemplo 4 excepto que se usó 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6 -carbaldehído como material de partida y se usó bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (compuesto c48) como reactivo de Grignard para proporcionar (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)(4-metoxifenil)metanol (compuesto c49). Después se repitió el procedimiento de síntesis de la etapa 9 en el ejemplo 4 excepto que se usó (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)(4-metoxifenil)metanol (compuesto c49) como material de partida para proporcionar 4-bromo-7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c50).
A una solución de 4-bromo-7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c50, 859 mg, 2,43 mmol) en tetrahidrofurano ( 8 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 1,3 ml, 3,24 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. Después una solución de (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran-2-ona (compuesto c51, 898 mg, 1,62 mmol, Este compuesto se sintetizó por referencia a H. Driguez y B. Henrissat, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5061-5062, Kakinuma, H., et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3247-3261) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se extinguió por adición de solución saturada de cloruro de amonio. Después de completar la adición, la solución se subió gradualmente a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto crudo (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)-2-(7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-tiopiran-2-ol (rendimiento cuantitativo).
Etapa 2: 7-cloro-6-(4-metoxibencil)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran-2-il)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c53)
A una solución a -20 °C agitada de lactol (c52) en diclorometano (16 ml) se añadió trietilsilano (1,6 ml, 9,72 mmol) seguido por trifluoruro de boro eterato de dietilo (0,8 ml, 6,48 mmol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo entre -20 y 0 °C. La solución se dejó calentar a 0 °C a lo largo de 1,5 horas antes de extinguir con solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la eliminación de volátiles orgánicos a presión reducida, el residuo se repartió entre aceto de etilo y agua. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice, acetato de etilo en hexano del 3 al 25 % en hexano) para proporcionar el compuesto crudo 7-cloro-6-(4-metoxibencil)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran-2-il)-2,3-dihidrobenzofurano (603 mg, 46 %, 2 etapas) como un sólido blanco. [M+Na]+ 835.
Etapa 3: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-tiopiran-3,4,5-triol (compuesto c47)
A una solución de 7-cloro-6-(4-metoxibencil)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran-2-il)-2,3-dihidrobenzofurano (c53, 570 mg, 0,70 mmol) en diclorometano ( 8 ml) se añadió BCl3 (1,0 M en diclorometano, 2,8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de extinguir la reacción con metanol, el solvente se evaporó a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Gilson, Sun Fire™ Prep, gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al 50 %) proporcionó el compuesto del título (18 mg, 6 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,63 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,79-3,75 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,0, 8 , 8 Hz, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); [M+Na]+ 475.
(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Etapa 1: ((3aS,5S,6R,6aS)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-6-ol
A una suspensión de L-(-)-xilosa (19,15 g, 127,5 mmol) y MgSO4 (30,72 g, 255,0 mmol) en acetona (190 ml) se añadió H2SO4 concentrado (1,9 ml) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción (en la que se había consumido la L-(-)-xilosa) se filtró y el sólido combinado se lavó dos veces con acetona (20 ml por lavado). El filtrado amarillo se neutralizó a aproximadamente pH 9 con una solución de NH4OH mientras de agitaba. El sólido suspendido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para obtener un intermedio bis-acetónido como aceite amarillo. El aceite amarillo se suspendió en agua (5 ml), y después el pH se ajustó de 9 a 2 con solución de HCl 1 N en agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se neutralizó por la adición de K3PO4 al 25 % (p/p) en agua hasta que el pH se volvió aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (12,63 g, 52 %) como aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 55,88(d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47(d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,18-4,14(m, 1H), 4,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,83-3,71(m, 2H), 1,45(s, 3H), 1,29(s, 3H).
Etapa 2: ácido ((3as,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-5-carboxílico
A una solución de ((3aS,5S,6R,6aS)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-6-ol (14,6 g, 76,7 mmol), NaHCO3 (19,3 g, 230,3 mmol) y NaBr (1,6 g, 15,4 mmol) en acetona/agua (120 ml/40 ml) se añadió TEMPO (0,24 g, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C, y después se añadió ácido tricloroisocianúrico (17,8 g, 76,7 mmol) en pequeñas porciones. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió metanol (2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y lavó con acetona (dos veces, 20 ml por lavado). El solvente orgánico se eliminó al vacío, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se concentró al vacío. Se añadió acetona a la misma y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para obtener el ácido deseado (9,0 g, 58 %) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 55,98(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,71(d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,51(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,36(d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,45(s, 3H), 1,31(s, 3H).
Etapa 3: ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-2-il)(morfolino)metanona (compuesto c56)
A una suspensión del ácido ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-5-carboxílico (9,0 g, 44,2 mmol) y HBTU (25,1 g, 66,3 mmol, hexfluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio) en tetrahidrofurano se añadió 4-metilmorfolina (7,3 ml, 66,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, a la mezcla se añadió morfolina (5,8 ml, 66,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacío y el material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,8 g, 48 %) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 56,01(d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,10(s, 1H), 4,59(d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,47(d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85-3,62(m, 6H), 3,53-3,49(m, 2H), 1,49(s, 3H), 1,33(s, 3H). [M H]+ 274.
Etapa 4: (7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona (compuesto c58)
A una solución de 4-bromo-7-doro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofurano (compuesto c57, 0,7 g, 1,90 mmol) en THF (17,5 ml) se añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexano, 0,9 ml, 2,28 mmol) a -78 °C. Después de 1 hora, a la mezcla se añadió gota a gota ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-2-il)(morfolino)metanona (compuesto c56, 0,17 g, 0,63 mmol) en THF (8,0 ml) a -78 °C. Después de 4 horas, la mezcla resultante se extinguió con solución saturada de NH4Cl, y se realizó extracción con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Sistema de purificación FLASH Biotage Isolera™) para obtener el compuesto del título (0,13 g, 43 %); [M H]+ 475.
Etapa 5: (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)(hidroxil)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuroro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (compuesto c59)
A una solución de (7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona (0,13 g, 0,27 mmol) en metanol (18 ml) se añadió CeCl37H2O (0,12 g, 0,32 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disolvieron. A continuación, la mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió NaBH4 (0,012 g, 0,32 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas, se calentó lentamente a 0 °C y se extinguió con una solución saturada de NaH4Cl. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el CH3OH, se extrajo con EtOAC, y se lavó con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se secó a alto vacío y se usó en la siguiente etapa como un sólido blanco (0,13 g) sin purificación.
[M Na]+ 499.
Etapa 6: tetraacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-2.3.4.5- tetrailo (compuesto c60)
Una solución de (3aS,5R,6S,6aS)-5-((S)-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)(hidroxil)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (0,13 g, 0,27 mmol) en AcOH/agua (4,0/2,5 ml) se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El aceite crudo se trató con anhídrido acético (0,2 ml, 2,16 mmol) en piridina (0,7 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se extinguió con agua, se realizó extracción con EtOAc, y se realizó lavado con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,16 g, 96 %) como un sólido blanco. [M Na]+ 627.
Etapa 7: triacetato de (2S,3S,4R,5S,6S)-2-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-triilo (compuesto c61)
A una solución de tetraacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrailo (160 mg, 0,26 mmol) y tiourea (39 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (3,1 ml) se añadió TMSOTf (70 |jl, 0,39 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron Mel (40 jl, 0,65 mmol) y DIPEA (452 jl, 2,60 mmol) a la misma, y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se secó a alto vacío y se usó en la siguiente etapa como un sólido blanco (150 mg, 48 %) sin purificación. [M Na]+ 615.
Etapa 8: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3.4.5- triol (compuesto c54)
A una suspensión de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6S)-2-(7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-triilo (150 mg, 0,25 mmol) en CH3OH (0,7 ml) se añadió NaOMe (cantidad catalítica, solución al 25 % en CH3OH) a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una membrana. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Sistema Gilson, CH3CN/H2O) para obtener el compuesto del título (41 mg, 35 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,09(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68(s, 1H), 4,69-4,64 (m, 2H), 4,35(d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,20(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02-3,88(m, 4H), 3,67-3,65(m, 2H), 3,61-3,58(m, 1H), 3,56-3,52(m, 1H), 3,42-3,40(m, 2H), 3,293,27 (m, 2H), 2,17(s, 3H), 1,40(t, J = 7,0 Hz, 3H); [M+Na]+ 489.
Ejemplo 5: Producción de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-etilbencM)-2,3-dihidrobenzofuran-4-M)-6-(metMtio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
El compuesto del título se obtuvo repitiendo el procedimiento de síntesis del ejemplo 4 excepto que se usó 4-bromo-7-doro-6-(4-etilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano en lugar de 4-bromo-7-cloro-6-(4-etoxibencil)-2,3-dihidrobenzofurano en la etapa 4.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,10-7,90(m, 4H), 6,71(s, 1H), 4,68-4,62 (m, 2H), 4,33(d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,18(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,07-4,00(m, 2H), 3,63-3,57(m, 3H), 3,52-3,49(m, 1H), 3,39-3,37(m, 2H), 3,27-3,25(m, 2H), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15(s, 3H), 1,20(t, J = 7,6 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
Ejemplo 6: Producción de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropMbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-M)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Etapa 1: (3R,4S,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il])-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c42)
El compuesto del título se sintetizó a través de la siguiente ruta de 1a o 1b.
(la ) A un recipiente de reacción se añadieron gota a gota 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (250 g, 0,687 mol), (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (642 g, 1,38 mol), y tetrahidrofurano anhidro (2,00 l) a temperatura ambiente en nitrógeno, y la mezcla se disolvió por completo. Después de enfriar el recipiente de reacción a -78 °C, se añadió gota a gota nbutillitio (550 ml, 2,0 M en hexano, 1,38 mol) al mismo durante 1 h mientras se mantenía la temperatura interna a -60 °C o menos. Una vez se completó la adición gota a gota de n-butillitio, la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico concentrado/metanol (152 ml/1.750 ml) durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a -30 °C o menos. Una vez se completó la adición gota a gota, el recipiente de reacción se movió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción, el recipiente de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió al mismo una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2,5 l), el pH se ajustó de 9 a 10 usando un pH-metro, y después el solvente de reacción se eliminó usando un concentrador de vacío. El concentrado se diluyó con EtOAc (2,5 l), agua destilada (1,25 l) y salmuera (1,25 l) y se formaron fases. Después, las fases orgánicas se juntaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,25 l). Las fases orgánicas se combinaron y se enjuagaron con agua destilada (2,5 l) y salmuera (2,5 l). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 (50 g) y se filtró. Después, el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. Una operación de diluir el residuo con tolueno (500 ml) y realizar eliminación por destilación a presión reducida se repitió dos veces para obtener el compuesto del título (328 g) como un líquido amarillo. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(lb ) A un recipiente de reacción se añadieron gota a gota 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (10,0 g, 27,5 mol), (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (25,7 g, 54,9 mol), y tetrahidrofurano anhidro (80 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno, y la mezcla se disolvió por completo. Después de enfriar el recipiente de reacción a -78 °C, se añadió gota a gota nbutillitio (22,1 ml, 2,5 M en hexano, 54,9 mmol) al mismo durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a -60 °C o menos. Una vez se completó la adición gota a gota de n-butillitio, la mezcla se agitó
adicionalmente a -78 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico concentrado/metanol (7,01 ml/70 ml) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a -30 °C o menos. Una vez se completó la adición gota a gota, el recipiente de reacción se movió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción, el recipiente de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió al mismo una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml), el pH se ajustó de 9 a 10 usando un pH-metro, y después el solvente de reacción se eliminó usando un concentrador de vacío. El concentrado se diluyó con EtOAc (60 ml), agua destilada (60 ml) y salmuera (60 ml), y se formaron fases. Después, las fases orgánicas se juntaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se enjuagaron con agua destilada (60 ml) y salmuera (60 ml). La fase orgánica se secó MgSO4 (5 g), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con tolueno (50 ml), y después la solución de tolueno se añadió lentamente gota a gota a hexano (200 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba el hexano. La suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se filtró al vacío. El filtrado resultante se lavó con hexano (10 ml), y después se secó en un horno de vacío (40 °C) hasta que el contenido de humedad del mismo se volvió el 1 % o menor mediante un análisis de Karl-Fischer, para obtener el compuesto del título (12,6 g, 96 %) como un sólido amarillo.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,05 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); LC-MS: [M-OMe]+ 445.
Etapa 2: (3R,4R,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c43)
En un recipiente de reacción, una solución en CH2O 2/CH3CN (= v/v, 1:1, 5,00 l) del residuo crudo (328 g, 0,687 mol) obtenido según la ruta de reacción de 1a en la etapa 1 se disolvió por completo mientas de realizaba agitación a temperatura ambiente en nitrógeno. El recipiente de reacción se enfrió a -50 °C, y después se añadieron gota a gota Et3SiH (329 ml, 2,08 mol) y BF3-OEt2 (170 ml, 1,37 mol) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a -45 °C o menos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -10 °C durante 1 hora y la mezcla resultante se calentó a 0 °C. Después de agitar durante 3 horas a 0 °C, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5,5 l), y el pH se ajustó de 7,0 a 7,5 usando un pH-metro. El solvente orgánico se eliminó de la mezcla usando un concentrador de vacío, y el concentrado se diluyó con EtOAc (2,5 l). Después, la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se diluyó con EtOAc (2 x 125 l) y se realizó extracción. Todas las fases orgánicas se combinaron se secaron sobre MgSO4 (50 g), se filtraron y después el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (307 g) como un líquido amarillo. El residuo crudo así obtenido se usó en la siguiente etapa son purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,61 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 469.
Etapa 3: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c27)
A un recipiente de reacción se añadieron secuencialmente gota a gota DMAP (101 g, 0,825 mol) y Ac2O (520 ml, 5,50 mol) a temperatura ambiente mientras se agitaba una solución en CH2O 2 (5,00 l) del residuo crudo (307 g, 0,687 mmol) en la etapa 2. La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua destilada (500 ml). La mezcla se separó en fases. La fase orgánica se almacenó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1,25 l). Todas las fases orgánicas se combinaron y enjuagaron con una solución acuosa de HCl 1 N (2,5 l) y salmuera (2,5 l). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 (50 g), se filtró y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH (2,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido resultante se filtró a presión reducida y el filtrado se enjuagó con MeOH (500 ml). El sólido filtrado se secó para obtener el compuesto del título (357 g, rendimiento: 84 %, pureza: > 97,6 %) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,24 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 12,5, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,92 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 637.
Etapa 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c28)
A una suspensión en THF/MeOH (= v/v, 1:2, 4,28 l) de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (357 g, 0,580 mol) se añadió gota a
gota solución acuosa de NaOH 4 M ( 6 68 ml, 2,67 mol) a temperatura ambiente durante 20 minutos mientras se agitaba la suspensión. La suspensión resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar el recipiente de reacción a 0 °C, a la mezcla de reacción se añadió lentamente gota a gota una solución acuosa de HCl 1 N (1,18 l), y el pH se ajustó de 6,5 a 7,0 usando un pH-metro. El solvente de reacción se eliminó usando un concentrador de vacío y el concentrado se diluyó con EtOAc (5,36 l) y agua destilada (5,36 l). La mezcla se separó en fases. La fase orgánica se almacenó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,79 l ml). Todas las fases orgánicas se combinaron y enjuagaron con agua destilada (1,79 l). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 (710 g), se filtró y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título crudo.
El compuesto del título crudo se diluyó con EtOAc (3,89 l) y después se agitó a reflujo durante 30 minutos para disolver por completo el sólido. Después, el producto resultante se enfrió a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se añadió gota a gota éter isopropílico (1,29 l) durante 10 minutos y se realizó agitación 30 minutos (incluyendo el tiempo de adición gota a gota). El proceso de añadir éter isopropílico se repitió dos veces. Después, el recipiente de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró a presión reducida y el filtrado se enjuagó con un líquido mezcla de EtOAc/éter isopropílico (= v/v, 1:1, 357 ml). El sólido filtrado se secó en un horno de vacío (40 °C, 18 horas) para obtener el compuesto del título (236 g, rendimiento: 92 %, pureza: > 99,7 %) como un sólido blanco. Además, se calculó que un rendimiento final del compuesto del ejemplo 6 según la ruta de síntesis de las anteriores etapas 1 a 4 como aproximadamente el 77 %.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,61 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); LC-MS: [M+Na]+ 469.
Ejemplo 7
:
Producción de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Etapa 1: (3R,4S,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il])-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c42)
Según la ruta de reacción de 1b en la etapa 1 del ejemplo 6 , se usó 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofurano (21,6 g) para obtener el compuesto del título (26,2 g, 93 %) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: triacetato de (3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c44)
A un recipiente de reacción se añadieron secuencialmente gota a gota DMAP (8,06 g, 66,0 mmol) y Ac2O (51,8 ml, 550 mol) a temperatura ambiente mientras se agitaba una solución en CH2O 2 (65,5 l) de (3R,4S,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il])-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (26,2 g, 55,0 mmol). La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua destilada (50 ml). La mezcla se separó en fases. La fase orgánica se almacenó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron y enjuagaron con una
solución acuosa de HCl 1 N (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 (6 g), se filtró y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y el filtrado se enjuagó con MeOH (30 ml). El sólido filtrado se secó para obtener el compuesto del título (29,2 g, 71 % sobre dos etapas en total) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,53 (dd, J = 10,0, 9,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10,0, 9,5 Hz, 1H), 4,99 (d, j = 10,0 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,34 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,99 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
Etapa 3: triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (compuesto c27)
En un recipiente de reacción, una solución en CH2O 2/CH3CN (= v/v, 1:10, 550 ml) de triacetato de (3R,4S,5R,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (5,00 g, 7,75 mmol) se disolvió por completo al realizar agitación a temperatura ambiente. Después de enfriar el recipiente de reacción a 0 °C, se añadieron secuencialmente gota a gota Et3SiH (9,89 ml, 62,0 mmol) y BF3-OEt2 (4,96 ml, 40,3 mmol) al mismo durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a 5 °C o menos. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C o menos durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se calentó a 10 °C y se agitó adicionalmente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se confirmó si el pH era de 7,0 a 7,5 usando un pH-metro. A continuación, el solvente orgánico se eliminó usando un concentrador de vacío. El concentrado se diluyó con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 (5 g), se filtraron y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2O 2 (5 ml), se añadió hexano (10 ml) al mismo, y se realizó agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió éter isopropílico (20 ml) a la mezcla y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió más éter isopropílico (20 ml). El recipiente de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró a presión reducida y el filtrado se enjuagó con éter isopropílico (10 ml). El sólido filtrado se secó al vacío para obtener el compuesto del título (4,38 g, 92 %) como un sólido blanco.
Etapa 4: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (compuesto c28)
Según el método de síntesis descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 como se ha mencionado anteriormente, se usó triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (4,38 g, 7,12 mmol) para obtener el compuesto del título crudo. El residuo se diluyó con EtOAc (45,3 ml) y después se agitó a reflujo durante 10 min para disolver el sólido por completo. El producto resultante se enfrió a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se añadió gota a gota éter isopropílico (15,1 ml) durante 10 minutos y se realizó agitación 30 minutos (incluyendo el tiempo de adición gota a gota). El proceso de añadir el éter isopropílico se repitió dos veces. Después, el recipiente de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró a presión reducida y el filtrado se enjuagó con éter isopropílico (10 ml). El sólido filtrado se secó en un horno de vacío (40 °C, 18 horas) para obtener el compuesto del título (2,93 g, rendimiento: 92 %, pureza: > 99,5 %) como un sólido blanco. Se calculó un rendimiento total del compuesto final del ejemplo 2 según la ruta sintética de las anteriores etapas 1 a 4 como aproximadamente el 60 %.
Ejemplo experimental 1: Evaluación del rendimiento dependiendo en la condición de la reacción de reorganización
(1) Reacción usando solvente basado en amina o sin usar solvente
Se sometió 3-(aliloxi)-5-bromo-2-clorobenzoato de metilo (compuesto c30) como un material de partida a una reacción de reorganización a 160 °C, de modo que se obtuviera 4-alil-5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (compuesto c31) y se calculó un rendimiento del mismo.
En este momento, una cantidad del material de partida y una condición de reacción se ajustaron como se muestra en la tabla 1 a continuación. Se usó dietilamina (DEA) 5 M como un solvente de reacción, o la reacción se llevó a cabo sin ningún solvente.
Como resultado, el rendimiento fue el 67 % como máximo y no aumentó más.
[Tabla 1]
(2) Reacción con la adición de ácido de Lewis
Se disolvió 3-(aliloxi)-5-bromo-2-clorobenzoato de metilo (compuesto c30) como un material de partida en un solvente, y se sometió a reacción de reorganización. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-alil-5-bromo-2-cloro-3-hidroxibenzoato de metilo (compuesto c31) y se calculó un rendimiento del mismo.
En este momento se ajustaron un solvente de reacción, una temperatura de reacción y ácido de Lewis como se muestra en la tabla 2 a continuación, y la reacción se llevó a cabo con o sin la adición del ácido de Lewis.
Como resultado, el rendimiento aumentó hasta el 80 % en un caso donde se añadió cloruro de diisobutilaluminio ((i-Bu)2AlCl) o cloruro de dietilaluminio (Et2AlCl), que es un ácido de Lewis.
[Tabla 2]
Ejemplo experimental 2: Evaluación del rendimiento dependiendo de una condición de la reacción de ciclación
(1) Ciclación usando reactivo de Vilsmeier
Producción del reactivo de Vilsmeier (reactivo de producción A); a una solución de N,N-dimetilformamida (5,6 ml,
74,24 mmol) se añadió SOCI2 (5,3 ml, 72,24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas, y después se concentró al vacío para obtener un reactivo de Vilsmeier que es un sólido blanco higroscópico. Producción del reactivo de Vilsmeier (reactivo de producción B); a una solución de N,N-dimetilformamida (2,9 ml, 37,07 mmol) se añadió SOCh (2,7 ml, 37,07 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas, y después se concentró al vacío para obtener un reactivo de Vilsmeier que es un sólido blanco higroscópico. A continuación, a una mezcla del reactivo de Vilsmeier en DMF se añadió lentamente 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-hidroxietil)benzoato de metilo (compuesto c33) en DMF. La mezcla se sometió a reacción de ciclación mientras se realizaba agitación durante 1 hora, para obtener 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (compuesto c34), y se calculó un rendimiento de la misma.
En este momento, se ajustaron un material de partida, una temperatura de reacción y similares como se muestra en la tabla 3 a continuación, y se realizó una reacción.
Como resultado, se obtuvo un producto ciclado a un rendimiento generalmente alto. Sin embargo, en el caso donde el material de partida era impuro, el producto se recuperó como un rendimiento bajo.
[Tabla 3]
_ _ _ _ _ _ _ _ _
(2) Ciclación usando un grupo saliente
A 5-bromo-2-cloro-3-hidroxi-4-(2-hidroxietil)benzoato de metilo (compuesto c33) como un material de partida se añadió cloruro de mesilo (MsCl) junto con un solvente. La mezcla se sometió a una reacción de ciclación, para obtener 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (compuesto c34), y se calculó un rendimiento de la misma.
En este momento, se ajustaron una cantidad usada de un reactivo, un método de adición, y una condición de reacción como se muestra en la tabla 4 a continuación, y se realizó una reacción.
Como resultado, el compuesto deseado se obtuvo algunas veces a alto rendimiento. Sin embargo, había inconveniencia causada por el control de equivalentes de MsCl y adición gota a gota.
[Tabla 4]
(3) Ciclación usando haluro o reacción de Mitsunobu
Se sometió 5-bromo-2-doro-3-hidroxi-4-(2-hidroxietil)benzoato de metilo (compuesto c33) como un material de partida a una reacción de ciclación a través de un haluro o una reacción de Mitsunobu, para obtener 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (compuesto c34), y se calculó un rendimiento de la misma. En este momento, un reactivo en el que trifenilfosfina (PPh3), imidazol, yodo (I2), y tolueno se combinan se usó para la reacción de ciclación usando un haluro, y un reactivo en el que trifenilfosfina (PPh3), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), y tetrahidrofurano (THF) se combinan se usó para la reacción de Mitsunobu.
Como resultado, se obtuvo un rendimiento de hasta aproximadamente el 60 %. Sin embargo, hubo la inconveniencia de tener que eliminar óxido de trifenilfosfina, que es un subproducto generado después de la reacción.
Ejemplo experimental 3: Evaluación del rendimiento dependiendo de las condiciones de la reacción de reducción
A 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (compuesto c34) como un material de partida se añadió NaBH4 (3 eq) y también se añadió o no se añadió un ácido de Lewis. Después, la mezcla se sometió a una reacción de reducción en un solvente a temperatura ambiente, para obtener (4-bromo-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metanol (compuesto c35) y se calculó un rendimiento del mismo. Además, también se midió una cantidad de un subproducto 1 (compuesto c35-1).
(1) Se ajustaron un solvente de reacción y una cantidad añadida de ácido de Lewis como se muestra en la tabla 5 a continuación, y se realizó una reacción. Como resultado, era posible obtener el producto al rendimiento más alto en el cao donde se usó THF/EtOH (1:1) como un solvente de reacción, y se obtuvo un buen rendimiento del 95 % incluso en un caso donde solo se usó NaBH4 sin ácido de Lewis.
[Tabla 5]
(2) Sin la adición de ácido de Lewis, se ajustaron un solvente de reacción y una cantidad añadida de NaBH4 como se muestra en la tabla 6 a continuación, y se realizó una reacción. Como resultado, en un caso donde se añadió NaBH4 en una cantidad de 3 eq en una condición de THF/EtOH (1:1) o THF/EtOH (2:1) como un solvente de reacción, se obtuvo un buen rendimiento del 95 % sin un subproducto.
[Tabla 6]
(3) Se ajustaron un solvente de reacción, una cantidad añadida de NaBH4, y una cantidad añadida de ácido de Lewis como se muestra en la tabla 7 a continuación, y se realizó una reacción. Como resultado, la reacción no procedió en un caso donde solo se usó THF o se usó THF/i-PrOH, como solvente de reacción. Por otra parte, en el caso donde se usó THF/etanol como un solvente de reacción, se obtuvo un buen rendimiento del 95 % o más incluso usando solo NaBH4 sin ácido de Lewis.
[Tabla 7]
Ejemplo experimental 4: Producción y análisis de forma cristalina
A partir de un compuesto producido según el método de la presente invención, específicamente, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-cloro-6-(4-ciclopropilbencil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-pi ran-3,4,5-triol (compuesto c28) crudo que se había obtenido según las etapas 1 a 14 en el ejemplo 1, se produjeron cristales mediante un proceso de cristalización en varios solventes y se analizaron.
Para un espectro de XRD, la difracción de rayos X de polvo se midió usando un difractómetro de rayos X por irradiación con una radiación de Cu-Ka (longitud de onda, A = 1,54056 A) según un método normal.
Para la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la medida se realizó a una velocidad de 1 °C/min usando un calorímetro diferencial de barrido.
(1) Producción de cristal usando solvente tolueno
La cristalización que usa tolueno es similar a la descrita en una porción posterior de un procedimiento de la etapa 14 en el ejemplo 1. Específicamente, una solución en tolueno (8 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse a 40 °C durante 30 minutos, y después enfriar a temperatura ambiente. Después de formar la suspensión a temperatura ambiente, se siguió realizando agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con tolueno (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 91,8 %).
Un espectro de XRD del cristal producido mostró una forma cristalina (forma cristalina A) como se muestra en la figura 1, y los ángulos de difracción (20), distancias interplanares (d) e intensidades relativas (I/Io x 100) de picos característicos se resumen en la tabla 8.
[Tabla 8]
Como se muestra en la figura 2, un espectro de DSC hizo posible conformar un punto endotérmico de fusión del cristal.
(2) Producción de cristal usando solvente acetato de etilo
La cristalización que usa acetato de etilo es similar a la descrita en una porción posterior de la etapa 4 en el ejemplo 6. Específicamente, una solución en acetato de etilo (15 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a reflujo, y después enfriar a temperatura ambiente. Después de formar la suspensión a temperatura ambiente, se siguió realizando agitación durante 30 minutos. A la mezcla resultante se añadió gota a gota éter isopropílico (15 veces con respecto a un peso de c28) durante 30 minutos, y se siguió realizando agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó a 0 °C con acetato de etilo (2 veces con respecto a un peso de c28), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 88,3 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(3) Producción de cristal usando solvente diclorometano
Una solución en diclorometano (170 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse a 40 °C y después enfriado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió compuesto c28 (10 mg, semilla) obtenido en la etapa 4 del ejemplo 6, y después se realizó agitación durante 12 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con diclorometano (dos veces con respecto a un peso de c28), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 50,1 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(4) Producción de cristal usando solvente acetona
Una solución en acetona (35 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentar a reflujo, y después enfriar a temperatura ambiente. Después de formarse la suspensión a temperatura ambiente, se siguió agitando durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetona (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 50,1 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(5) Producción de cristal usando solvente acetonitrilo
Una solución en acetonitrilo (10 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse a 60 °C, y después enfriar a temperatura ambiente. Después de formarse la suspensión a temperatura ambiente, se siguió agitando durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 39,4 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(6) Producción de cristal usando solvente 2-propanol
Una solución en 2-propanol (10 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse a 60 °C, y después enfriar a temperatura ambiente. Después de formarse la suspensión a temperatura ambiente, se siguió agitando durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió adicionalmente gota a gota 2-propanol (5 veces con respecto a un peso de c28), y después se realizó agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 2-propanol (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 9,5 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(7) Producción de cristal usando solvente tetrahidrofurano/diclorometano
Una solución en tetrahidrofurano (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente orgánico. El residuo concentrado se diluyó con diclorometano (30 veces con respecto a un peso de c28) y se agitó a temperatura ambiente. Después de formar la suspensión a temperatura ambiente, se siguió realizando agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con diclorometano (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 65,3 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(8) Producción de cristal usando solvente tetrahidrofurano/n-hexano
Una solución en tetrahidrofurano (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota nhexano (10 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 1 hora. A la suspensión resultante se añadió además n-hexano (10 veces con respecto a un peso de c28) gota a gota, y después se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión de reacción se añadió repetidamente gota a gota n-hexano (5 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con n-hexano (5 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 99,6 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina A) que en (1) del ejemplo experimental 4.
(9) Producción de cristal usando solvente metanol/agua destilada
Una solución en metanol (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota agua destilada (10 veces con respecto a un peso de c28), y después se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió adicionalmente gota a gota agua destilada (10 veces con respecto a un peso de c28), y después se realizó agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua destilada (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 100 %).
Un espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina B) que se muestra en la figura 3, y los ángulos de difracción (20), distancias interplanares (d) e intensidades relativas (I/Io x 100) de picos característicos se resumen en la tabla 9.
[Tabla 9]
Como se muestra en la figura 4, un espectro de DSC hizo posible confirmar un pico endotérmico de fusión del
cristal.
(10) Producción de cristal usando solvente metanol/n-hexano
Una solución en metanol (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota n-hexano (15 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió adicionalmente gota a gota n-hexano (10 veces con respecto a un peso de c28), y después se realizó agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con n-hexano (5 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 97,1 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina B) que en (9) del ejemplo experimental 4.
(11) Producción de cristal usando solvente metanol/diclorometano/n-hexano
Una solución en diclorometano/metanol (20:1 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota n-hexano (10 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 1 hora. A la suspensión resultante se añadió adicionalmente gota a gota n-hexano (10 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió repetidamente gota a gota n-hexano (5 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con n-hexano (5 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 99,2 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina B) que en (9) del ejemplo experimental 4.
(12) Producción de cristal usando solvente tetrahidrofurano/tolueno
Una solución en tetrahidrofurano (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al realizar agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente orgánico. El residuo concentrado se diluyó con tolueno (30 veces con respecto a un peso de c28) y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con tolueno (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 76,1 %).
Un espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina C) que se muestra en la figura 5, y los ángulos de difracción (20), distancias interplanares (d) e intensidades relativas (I/Io x 100) de picos característicos se resumen en la tabla 10.
[Tabla 10]
Como se muestra en la figura 6, un espectro de DSC hizo posible confirmar un pico endotérmico de fusión del cristal.
(13) Producción de cristal usando solvente etanol/agua destilada/n-hexano
Una solución en etanol (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse a 50 °C, y después enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota agua destilada (10 veces con respecto a un peso de c28) y se realizó agitación 1 hora. A la suspensión resultante se añadió adicionalmente gota a gota agua destilada (10 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión de reacción se añadió gota a gota n-hexano (1 vez con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua destilada (2 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 95,8 %). Un análisis del espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina C) que en (12) del ejemplo experimental 4.
(14) Producción de cristal usando solvente etanol/n-hexano
Una solución en etanol (5 veces con respecto a un peso de c28) del compuesto c28 crudo se disolvió al calentarse
a 50 °C, y después enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota n-hexano (5 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió adicionalmente gota a gota n-hexano (10 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió repetidamente gota a gota n-hexano (5 veces con respecto a un peso de c28), y se realizó agitación durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con n-hexano (5 veces de un volumen del filtrado), y después se secó en un horno de vacío (50 °C, 12 horas) para obtener un cristal blanco (rendimiento: 96,5 %).
Un espectro de XRD del cristal producido mostró la misma forma cristalina (forma cristalina D) que se muestra en la figura 7, y los ángulos de difracción (20), distancias interplanares (d) e intensidades relativas (I/Io x 100) de picos característicos se resumen en la tabla 11.
[Tabla 11]
Como se muestra en la figura 8, un espectro de DSC hizo posible confirmar un pico endotérmico de fusión del cristal.
Ejemplo experimental 5: Confirmación de la estabilidad de la forma cristalina
Usando la forma cristalina producida en (2) del ejemplo experimental 4, se realizaron pruebas de confirmación de la estabilidad en relación con propiedades, prueba de identificación, contenido en humedad, rotación específica, sustancias relacionadas y contenido, durante 3 meses en condiciones de prueba aceleradas (temperatura: 40 ± 2 °C, humedad relativa: 75 ± 5 %) y a largo plazo (temperatura: 25 ± 2 °C, humedad relativa: 60 ± 5 %) de la misma. Los resultados de las pruebas de confirmación de estabilidad se muestran en la tabla 12.
[Tabla 12]
(1) La prueba de propiedades conformó que no había cambio en las propiedades de la forma cristalina en condiciones aceleradas y a largo plazo.
(2) La prueba de identificación se realizó usando espectrometría de infrarrojo y cromatografía líquida entre los métodos de prueba generales prescritos en la Farmacopea Coreana, y confirmó que la forma cristalina mostraba el mismo espectro que un producto estándar en ambos métodos de prueba.
<Condiciones analíticas>
- Columna: Capedell-pak C 18 MG (USPL1), 250 x 4,6 mm, 5 |jm
- Temperatura: 35 °C
- Detector: Detector de luz-haz de diodo (PDA) (longitud de onda de medida: 225 nm)
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
- Fase móvil: Tampón/metanol (25:75)
- Tampón: Tampón obtenido disolviendo 1,36 g de dihidrogenofosfato de potasio en 1.000 ml de agua destilada y después ajustando el pH a 3,0 con ácido fosfórico.
(3) En el caso del espectro de XRD, se pudo confirmar que no hubo cambio en la forma cristalina en condiciones aceleradas y a largo plazo.
(4) En un caso de medirse según el método de medida de la humedad entre los métodos de prueba generales prescritos en la Farmacopea Coreana, la prueba del contenido de humedad pudo confirmar los resultados de que la forma cristalina apenas muestra una propiedad de contener humedad en condiciones aceleradas y a largo plazo. (5) La prueba de confirmación de la rotación específica pudo confirmar la estabilidad estructural de la forma cristalina en condiciones aceleradas y a largo plazo.
(6) La prueba de confirmación de la estabilidad en relación con sustancias relacionadas se realizó mediante el método de cromatografía líquida entre los métodos de prueba generales prescritos en la Farmacopea Coreana. Un tiempo analítico de la solución de la muestra fue tal que la medida se realizó hasta tres veces un tiempo de espera de un pico principal. Las áreas de pico de la solución estándar (0,5 mg/ml) y la solución de la muestra (1 mg/ml), excepto para todos los picos que aparecen en la solución de prueba blanco, se calcularon según una expresión para cálculo. Como resultado, se pudo confirmar la estabilidad de la forma cristalina en relación con sustancias relaciones en condiciones aceleradas y a largo plazo.
- Condiciones analíticas: Condiciones analíticas de cromatografía líquida para la prueba de confirmación en (2) del ejemplo experimental (5)
- Expresión para cálculo: Otras sustancias relacionadas individuales (%) = (Área del pico de cada sustancia relacionada en la muestra de prueba * cantidad usada de producto estándar * pureza del producto estándar)/(área del pico del pico principal de la solución estándar * cantidad usada de muestra * factor de dilución)
(7) Para la prueba de contenido, una solución en metanol del producto estándar se usó como la solución estándar (0,2 mg/ml), y una solución en metanol de la forma cristalina se usó como la solución de la muestra (1 mg/ml). La solución de la muestra y la solución estándar se ensayaron por el método de cromatografía líquida en los métodos de prueba generales prescritos en la Farmacopea Coreana, y las áreas de pico de la solución estándar y la solución de la muestra se usaron para realizar el cálculo mediante la siguiente expresión para cálculo. Como resultado, se pudo confirmar la estabilidad de la forma cristalina que casi no muestra cambio en contenido en condiciones aceleradas y a largo plazo.
- Condiciones analíticas: Condiciones analíticas de cromatografía líquida para la prueba de confirmación en (2) del ejemplo experimental (5)
- Expresión para cálculo: Otras sustancias relacionadas individuales (%) = (Área del pico del pico principal de la muestra de prueba * cantidad usada de producto estándar * pureza del producto estándar)/[área del pico del pico principal de la solución estándar * cantidad usada de muestra * (100 - contenido de humedad de la muestra)].
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Una forma cristalina de un compuesto de la siguiente fórmula c28.[Fórmula c28]en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 6,2°±0,2°, 7,2°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,6°±0,2°, 19,0°±0,2°, 22,5°±0,2° y 25,1°±0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka; oen la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 7,0°±0,2°, 14,9°±0,2°, 17,7°±0,2°, 18,8°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,8°±0,2° y 23,5°±0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka; oen la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 5,6°±0,2°, 7,3°±0,2°, 15,7°±0,2°, 17,2°±0,2°, 18,9°±0,2°, 21,2°±0,2° y 21,9°±0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka; oen la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X (XRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20) de 5,5°±0,2°, 7,2°±0,2°, 15,3°±0,2°, 17,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,9°±0,2° y 21,1°±0,2° en el caso de ser irradiada usando una fuente de luz de Cu-Ka.
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