ES2896943T3

ES2896943T3 - Compuesto de amino pirazolopirimidina usado como inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa de factores neurotróficos

Info

Publication number: ES2896943T3
Application number: ES17863410T
Authority: ES
Inventors: Li Zhu; Yuandong Hu; Wei Wu; Liguang Dai; Xiaowei Duan; Yanqing Yang; Yinghui Sun; Yongxin Han; Yong Peng; Fansheng Kong; Hong Luo; Ling Yang; Hongjiang Xu; Meng Guo; Zhaobai Zhong; Shanchun Wang
Original assignee: Centaurus Biopharma Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Centaurus Biopharma Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-28
Filing date: 2017-10-27
Publication date: 2022-02-28
Anticipated expiration: 2037-10-27
Also published as: HUE057733T2; KR20190067913A; BR112019008656A8; CA3041942A1; RU2019114600A; MX2019004847A; MX380283B; RU2764523C2; JP7046940B2; CA3041942C; KR102616249B1; US20190352306A1; CN109890820B; JP2019537588A; EP3533796A1; BR112019008656A2; EP3533796B1; EP3533796A4; PL3533796T3; US10829492B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=O)2R9, en donde el alquilo C1-10 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilo alifático de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 10 miembros sustituido opcionalmente y un heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, - C(=S)NR10R11, arilo de 6 a 10 miembros y heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros, en donde el arilo de 6 a 10 miembros y el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1- 6, alcoxicarbonilo C1-6, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente y pirrolidinilcarbonilo sustituido opcionalmente; R4 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino y ciano; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino y ciano, o R5 y R6 juntos forman oxo; R8 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y el arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxígeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10 y fenilo, en donde el alquilo C1-10 y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-4, e hidroxi(alquilo C1-6), 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y -N,N-di(alquil C1-4)amino; o R10 y R11 en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclilo alicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo alicíclico de 5 a 10 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro y ciano.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de amino pirazolopirimidina usado como inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa de factores neurotróficos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de las solicitudes de patentes de invención chinas n2s 201610970314.3 y 201710044000.5 presentadas en la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de China el 28 de octubre de 2016 y el 21 de enero de 2017, respectivamente.

Campo técnico

La presente solicitud se refiere al campo de la química médica, y, más en particular, a un compuesto de aminopirazolopirimidina, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto, y los compuestos para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una quinasa Trk.

Antecedentes

NTRK/TRK (receptor con actividad quinasa de tropomiosina) es un receptor con actividad tirosina quinasa de factores neurotróficos, y pertenece a una familia de receptores con actividad tirosina quinasa. La familia Trk incluye principalmente tres miembros, concretamente, NTRK1/TrkA, NTRK2/TrkB y NTRK3/TrkC. Una quinasa Trk intacta comprende tres partes: un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular. El dominio extracelular de la quinasa Trk se une a un ligando correspondiente, y después puede provocar un cambio en la conformación de la quinasa para formar un dímero. El dominio intracelular de la quinasa Trk experimenta autofosforilación para activar su propia actividad quinasa, que activa adicionalmente las rutas posteriores de transducción de señales (tales como MAPK, AKT, PKC, etc.) y produce las funciones biológicas correspondientes; en donde NGF (factor de crecimiento nervioso) se une a TrkA, BDNF (factor neurotrófico derivado) se une a TrkB, y NT3 (factor neurotrófico 3) se une a TrkC.

La quinasa Trk desempeña un papel fisiológico importante en el desarrollo de los nervios, lo que incluye el mantenimiento del crecimiento y la función de los axones neuronales, la aparición y el desarrollo de la memoria y la protección de las neuronas contra las lesiones, etc. Mientras tanto, un gran número de estudios han demostrado que la activación de la ruta de señalización de Trk también está claramente correlacionada con la aparición y el desarrollo de un tumor. Las proteínas de señalización de T rk activadas se hallan en el neuroblastoma, el cáncer de próstata y el cáncer de mama, etc. El descubrimiento de diversas proteínas de fusión de Trk en los últimos años ha demostrado adicionalmente su función biológica en la estimulación de la tumorigénesis. La proteína de fusión TPM3-TrkA más reciente se halló en las células de cáncer de colon, con una incidencia de alrededor del 1,5% en los pacientes clínicos ensayados. Más tarde, se hallaron diferentes tipos de proteínas de fusión de Trk, tales como CD74-NTRK1, MPRIP-NTRK1, QKI-NTRK2, ETV6-NTRK3, BTB1-NTRK3, etc., en diferentes tipos de muestras de pacientes con tumores clínicos, tales como cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de tiroides, glioma, etc. Estas diferentes proteínas de fusión de NTRK, por sí mismas, están en un estado sumamente activado de actividad quinasa sin necesidad de unirse a un ligando, y de ese modo pueden fosforilar continuamente las rutas de señalización posteriores, inducir la proliferación celular, y estimular la aparición y el desarrollo de un tumor. Por lo tanto, en los últimos años, las proteínas de fusión de Trk se han convertido en un objetivo eficaz contra el cáncer y un foco de atención para la investigación. Por ejemplo, los documentos W02010048314, W02012116217, W02010033941, etc., describen inhibidores de quinasas Trk que tienen diferentes estructuras centrales. Además, una mutación de interés que se da tras la administración continua es una causa importante de resistencia tumoral. Recientemente ha habido casos de mutaciones de NTRK en la clínica, tales como las mutaciones G595R y G667C de NTRK1 (Russo M et al. Cáncer Discovery, 2016, 6(1), 36-44), y la mutación G623R de NTRK3 (Drilon A. et al., Annals of Oncology 2016, 27(5), 920-926), y se espera que el hallazgo de un inhibidor nuevo de la quinasa Trk resuelva el problema de la resistencia farmacológica tumoral provocada por la mutación de NTRK.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-10, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde el alquilo C^1-10está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilo alifático de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 10 miembros sustituido opcionalmente y un heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, arilo de 6 a 10 miembros y heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros, en donde el arilo de 6 a 10 miembros y el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C¹-6, alcoxicarbonilo C^1-6, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente y pirrolidinilcarbonilo sustituido opcionalmente;

R4 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino y ciano;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino y ciano, o R5 y R6 juntos forman oxo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y el arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxígeno, hidroxi, ciano, alquilo C^1-6y alcoxi C^1-6;

R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-10y fenilo, en donde el alquilo C^1-10y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-6y alcoxi C^1-6;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C^1-4, hidroxi(alquilo C^1-6), 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y N,N-di(alquil C1-4)amino;

o

R10 y R11 en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclilo alicíclico de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo alicíclico de 5 a 10 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro y ciano.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente solicitud proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa Trk en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona el uso del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa T rk.

En un aspecto adicional, la presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa T rk.

Descripción detallada de la invención

La siguiente descripción incluye detalles específicos para proporcionar una comprensión minuciosa de las diversas realizaciones descritas. Sin embargo, la persona relevante experta en la técnica reconocerá que mediante el uso de otros métodos, componentes, materiales y similares en vez de uno o más de estos detalles específicos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo las realizaciones.

A lo largo de esta memoria descriptiva, las frases "una realización" o "en otra realización" o "en ciertas realizaciones" significan que al menos una realización incluye un elemento, estructura, o característica de referencia particular relevante para la realización. Por tanto, la frase que aparece en diferentes lugares a lo largo de la memoria descriptiva, "en una realización" o "en otra realización" o "en ciertas realizaciones" no está refiriéndose necesariamente a la misma realización. Además, el elemento, las estructuras, o las características particulares se pueden combinar opcionalmente de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Se debería entender que la forma singular de los artículos "un(a)" usados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas (que corresponden al español "un(a)" y "el/la") incluyen el objeto plural, a menos que el contexto lo imponga claramente. Así, por ejemplo, la reacción que incluye el "catalizador" mencionado incluye un catalizador, o dos o más catalizadores. También se debería entender que el término "o" incluye en general el significado "y/o" y se usa a menos que el contexto lo defina claramente.

En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula I

en donde,

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C^1-4, alquilo Ci-6 sustituido con hidroxi, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y -N(alqullo Ci -4)2;

o

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R8 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros y el arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-6y alcoxi C^1-6.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^1-6, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde el alquilo C^1-6está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furilo, pirrolilo y pirazinilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-4, alcoxicarbonilo C^1-4, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo;

R4 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, amino y ciano;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, amino y ciano, o R5 y R6 juntos forman oxo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo, en donde el fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4y alcoxi C^1-4;

R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-6y fenilo, en donde el alquilo C^1-6y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4y alcoxi C^1-4;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, en donde metilo, etilo, npropilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

R10 y R11 en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxi.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde metilo, etilo, n-propilo e isopropilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furanilo, pirrolilo y pirazinilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH², fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo;

R4 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi, o R5 y R6 juntos forman oxo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi y etoxi;

R9 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, metoxi y etoxi;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

R10 y R11 en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R8 es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más fluoro; preferiblemente, R8 es 2,5-d ifluorofenilo.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde el metilo y etilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en morfolin-4-ilo y 4-metoxifenilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH², fenilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etoxicarbonilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro e hidroxi, o R5 y R6 juntos forman oxo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más metilos;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y N,N-dimetilamino;

o

R10 y R11 en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula I tiene una estructura representada por la Fórmula II,

En donde R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definen en el compuesto de Fórmula I.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula II tiene una estructura representada por la Fórmula III,

en donde,

R1, R2, R5 y R6 son como se definen en el compuesto de Fórmula II;

R3a se selecciona del grupo que consiste en R7a y NR7aR8a;

R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C^1-4, alquilo C^1-6sustituido con hidroxi, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y -N(alquilo C1-4)2;

o

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclilo alifático de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo alifático de 5 a 10 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro y ciano.

En ciertas realizaciones, R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino; o

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxi.

En ciertas realizaciones, R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

0

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi.

En ciertas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, -C(=O)R6a, -C(=O)NHR6a y -S(=0)2R6a, en donde el metilo y etilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, fenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo;

R3a se selecciona del grupo que consiste en R7a y NR7aR8a;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro e hidroxi, ^oR5 y R6 juntos forman oxo;

R6a se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y 4-metilfenilo;

R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula III tiene una estructura representada por la Fórmula Illa,

Fórmula IIIa

en donde R3a, R5 y R6 son como se definen en el compuesto de Fórmula III.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula II tiene una estructura representada por la Fórmula IV,

Fórmula IV

en donde R5 y R6 son como se definen en el compuesto anteriormente mencionado de Fórmula II;

R1b y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-10, en donde el alquilo C^1-10está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilo alicíclico de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 10 miembros sustituido opcionalmente y heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=S)NH², arilo de 6 a 10 miembros y heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros, en donde el arilo de 6 a 10 miembros y el heterociclilo aromático de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-6, alcoxicarbonilo C^1-6, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente y pirrolidinilcarbonilo sustituido opcionalmente.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R16 y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-6, en donde el alquilo C^1-6está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, oiolopropilo, oiolobutilo, oiolopentilo, oiolohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furilo, pirrolilo y pirazinilo;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, oiano, hidroxi, nitro, -C(=S)NH², fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están oada uno independientemente sustituidos opoionalmente oon uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-4, alooxioarbonilo Ci-4, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -iloarbonilo.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, R16 y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, en donde el metilo y etilo están oada uno independientemente sustituidos opoionalmente oon fenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo;

R3b se selecciona del ru o ue consiste en hidró eno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -C(=S)NH², fenilo,

, >

están cada uno

independientemente sustituidos opoionalmente oon uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxioarbonilo, etoxioarbonilo, pirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -iloarbonilo.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente solicitud se selecciona de los siguientes compuestos:

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente solicitud. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica según la presente solicitud comprende además un/varios excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).

La composición farmacéutica según la presente solicitud se puede preparar combinando el compuesto según la presente solicitud con un/varios excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) adecuado(s). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud se pueden formular en formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, pomadas, emulsiones, suspensiones, disoluciones, jarabes, pastas, supositorios, inyecciones, inhaladores, geles, microesferas, aerosoles, y similares.

Las vías de administración típicas del compuesto según la presente solicitud o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del mismo incluyen, pero sin limitación, la administración oral, rectal, tópica, por inhalación, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, transdérmica, e intravenosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud se pueden preparar usando métodos muy conocidos en la técnica, tales como un método de mezcla convencional, método de disolución, método de granulación, método de fabricación de grageas, método de molienda, método de emulsificación, método de liofilización, y similares.

En ciertas realizaciones de la presente solicitud, la composición farmacéutica está en forma oral. Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular mezclando el/los compuesto(s) activo(s) con un/varios excipiente(s) farmacéuticamente(s) aceptable(s) muy conocido(s) en la técnica. Tales excipientes permiten que los compuestos de la presente solicitud se formulen en comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, emulsiones, suspensiones y similares, para la administración oral a los pacientes.

Se puede preparar una composición farmacéutica oral sólida mediante un método convencional de mezcla, relleno o compresión. Por ejemplo, se puede obtener mezclando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, añadiendo otros excipientes adecuados, si es necesario, y después procesando la mezcla hasta gránulos para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud también pueden ser adecuadas para administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en una forma farmacéutica unitaria adecuada.

En un aspecto adicional, la presente solicitud se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa Trk en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita, preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En ciertas realizaciones, una dosis de administración diaria del compuesto de Fórmula I según la presente solicitud de todas las maneras de administración es de 0,01 mg/kg de peso corporal a 300 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 10 mg/kg de peso corporal a 300 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente de 25 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal, en forma de una única dosis o una dosis dividida.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa Trk.

Definición

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en la presente memoria tienen los siguientes significados. Un término específico no se considerará poco claro o indefinido cuando no se defina especialmente. Se debería entender según su significado general. Un nombre comercial usado en la presente memoria se refiere a un producto correspondiente o un ingrediente activo del mismo.

El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo concreto están sustituidos con un sustituyente, con tal de que el átomo concreto tenga un estado de valencia normal y el compuesto sea estable tras la sustitución. Cuando el sustituyente es un oxo (es decir, =0), lo que significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno, la sustitución oxo no se dará en un grupo aromático.

El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia posteriormente descrito puede darse o no, y que la descripción incluye los casos en los que dicho acontecimiento o circunstancia se da, y los casos en los que dicho acontecimiento o circunstancia no se da. Por ejemplo, el grupo etilo está "opcionalmente" sustituido con uno o más átomos de flúor o cloro, lo que significa que el grupo etilo puede estar sin sustituir (CH²CH³), monosustituido (tal como CH²CH²F, CHCICH³), sustituido de manera múltiple (tal como CHFCH²F, CHCICHF², CH²CHF², etc.) o completamente sustituido (CCI²CF³, CF²CF³). Una persona experta en la técnica entenderá que, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, no se introducirá ninguna sustitución o modo de sustitución que sea espacialmente imposible y/o no sintetizable.

La expresión "sustituido opcionalmente", tal como se usa en la presente memoria, significa que un grupo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, -C(=S)0H, -C(=S)0-alquilo, -C(=S)-H, -C(=S)-alquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalquenilalquilo, heterociclilo alifático, heterocicliloxi alifático, heterociclilalquilo alifático, heterociclilo aromático, heterocicliloxi aromático, heterociclilalquilo aromático, hidroxiamino, alcoxiamino, -OC(O)-R 14, -N(R14)², -C(O)R14, -C (0)0R 14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)0R 16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es 1 o 2), -S(O)t0R16 (en donde t es 1 o 2), -S(O)tR16 (en donde t es 0, 1, o 2) y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es 1 o 2), en donde en cada R14 y cada R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo alifático, heterociclilalquilo alifático, heterociclilo aromático, o heterociclilalquilo aromático. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo e hidroxi.

La expresión Cm-n, tal como se usa en la presente memoria, significa que este resto tiene un número entero de átomos de carbono en un intervalo concreto. Por ejemplo, "C^1-6" significa que este grupo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono.

Cuando cualquier variante (tal como R) se da más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, se define independientemente en cada caso. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo está sustituido con dos Rs, cada R tiene una opción independiente.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "amino" se refiere al grupo -NH².

El término "nitro" se refiere al grupo -NO².

El término "hidroxialquilo" se refiere a -CnH²nOH. Por ejemplo, hidroximetilo se refiere a -CH²OH y 2-hidroxietilo se refiere a -CH²CH²OH.

El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de Fórmula CnH²n+i. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, la expresión "alquilo C^1-6" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, etc.). De forma similar, el resto alquilo (es decir, alquilo) de un grupo alcoxi, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcoxicarbonilo, y un grupo alquiltio tiene la misma definición que se definió anteriormente.

El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo constituido solamente por carbonos que está completamente saturado y que puede existir en forma de un anillo monocíclico, un anillo con puente o un anillo espirocíclico. A menos que se indique de otra manera, el carbociclo es en general un anillo de 3 a 10 miembros. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, etc.

La expresión "heterociclilo alifático" se refiere a un anillo no aromático completamente saturado o parcialmente insaturado (pero no heteroaromático completamente insaturado) que puede existir en forma de un anillo monocíclico, anillo bicíclico o anillo espirocíclico. A menos que se indique de otra manera, el anillo heterocíclico alifático es en general un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente de azufre, oxígeno, y/o nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo alifático incluyen, pero sin limitación, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 4H-piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, etc.

El término "arilo" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico o policíclico condensado constituido solamente por carbonos que tiene un sistema de electrones n conjugados. Por ejemplo, un arilo puede tener 6 a 20, 6 a 14, o 6 a 12 átomos de carbono. El arilo puede tener al menos un anillo aromático, y los ejemplos no limitantes del mismo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antrilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, etc.

La expresión "heterociclilo aromático" se refiere a un sistema monocíclico o policíclico condensado que contiene al menos un átomo del anillo seleccionado de N, O, y S, y los átomos restantes del anillo son C, y que tiene al menos un anillo aromático. Un heterociclilo aromático preferido tiene un único anillo de 4 a 8 miembros, especialmente un único anillo de 5 a 8 miembros, o tiene un anillo policíclico condensado que contiene 6 a 14, especialmente 6 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo aromático incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, triazolilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, etc.

El término "tratamiento" o "tratar" se refiere a la administración de los compuestos o las preparaciones de la presente solicitud para prevenir, mejorar o eliminar enfermedades o uno o más síntomas asociados a las enfermedades, que comprende:

(i) la profilaxis de la aparición de las enfermedades o afecciones en mamíferos, en particular cuando los mamíferos son susceptibles a las afecciones, pero no se les han diagnosticado;

(ii) la inhibición de las enfermedades o afecciones, es decir, la contención de su desarrollo; o

(iii) el alivio de las enfermedades o afecciones, es decir, la recuperación de las enfermedades o afecciones.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente solicitud que (i) trata o previene una enfermedad, afección, o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora, o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección, o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas de una enfermedad, afección, o trastorno particular como se describe en la presente memoria. La cantidad de los compuestos de la presente solicitud que constituye la denominada "cantidad terapéuticamente eficaz" depende del compuesto, el estado de la enfermedad y la gravedad de la misma, la vía de administración y la edad del mamífero a tratar, pero los expertos en la técnica pueden determinarla de manera rutinaria basándose en su conocimiento y la descripción de la presente memoria.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, material, composición y/o forma farmacéutica que es aplicable al contacto con los tejidos humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones en el alcance del juicio médico fiable, y que corresponde a una proporción aceptable beneficio/riesgo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero sin limitación, una sal de adición de ácido formada a partir del compuesto de Fórmula I y un ácido inorgánico, una sal de adición de ácido formada a partir del compuesto de Fórmula I y un ácido orgánico, o una sal de adición formada a partir del compuesto de Fórmula I y un aminoácido ácido, etc. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos de la presente solicitud o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El propósito de la composición farmacéutica es facilitar la administración de los compuestos de la presente solicitud al organismo.

La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a los excipientes que no provocan una estimulación significativa a un organismo, y que no perjudicarán la bioactividad y las propiedades de un compuesto activo. Los excipientes adecuados son muy conocidos para los expertos en la técnica, tales como carbohidratos, ceras, polímeros hidrosolubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua, y similares.

La palabra "comprender" y las variaciones del español de la misma, tales como "comprende" y "que comprende", se deberían considerar en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero sin limitación". A menos que se indique de otra manera, las abreviaturas usadas en la presente memoria tienen los siguientes significados.

Min se refiere a minuto;

h se refiere a hora;

DCM se refiere a diclorometano;

THF se refiere a tetrahidrofurano;

DMF se refiere a N,N-dimetilformamida;

DMSO se refiere a sulfóxido de dimetilo;

MeOH se refiere a metanol;

H²O se refiere a agua;

EP se refiere a éter de petróleo;

AE se refiere a acetato de etilo;

Ti(OEt)4 se refiere a titanato de tetraetilo;

DMAP se refiere a 4-dimetilaminopiridina;

TFA se refiere a ácido trifluoroacético;

TBDMSCI se refiere a terc-butildimetilclorosilano;

NaBH4 se refiere a borohidruro sódico;

NaHMDS se refiere a hexametildisilazida sódica;

(BOC)²O se refiere a dicarbonato de di-terc-butilo;

NBS se refiere a N-bromosuccinimida;

Reactivo de Lawson se refiere a 2,4-bis(4-metoxifeniI)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disuIfuro;

DBU se refiere a 1,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno;

DAST se refiere a trifluoruro de dietilaminoazufre;

HATU se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiIuronio;

DIEA se refiere a N,N-diisopropiIetiIamina;

DME se refiere a éter dimetílico;

CCF se refiere a cromatografía en capa fina;

M se refiere a la unidad de concentración molar mol/L, por ejemplo, 2 M se refiere a 2 mol/L;

N se refiere a una concentración de equivalentes, por ejemplo, HCI 1 N se refiere a ácido clorhídrico con una concentración de 1 mol/L; NaOH 2 N se refiere a hidróxido sódico con una concentración de 2 mol/L;

Ts se refiere a p-metilbenoenosulfonilo;

TsCI se refiere a cloruro de p-toluenosulfonilo;

Et se refiere a etilo;

Me se refiere a metilo;

Ac se refiere a aoetilo;

PMB se refiere a p-metoxibenoilo;

TBS se refiere a ferc-butildimetilsililo.

Los intermedios y los compuestos según la presente solicitud también pueden existir en forma de diferentes tautómeros, y todas esas formas se incluyen en el alcance de la presente solicitud. El término "tautómero" o "forma tautomérioa" se refiere a los isómeros estructurales oon diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópioos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como las isomerizaoiones oetoenólioas y las imina-enamina. Un ejemplo específico de tautómeros protónicos es un resto imidazol, en el que un protón puede migrar entre los dos átomos de nitrógeno del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace. A continuación se muestran tautómeros enólioos ejemplares, pero sin limitarse a ellos.

Los compuestos de la presente solicitud también incluyen los compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud que son idénticos en estructura a los enumerados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene un número de masa atómica o número másioo diferente del número de masa atómica o número másioo hallado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente solicitud incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y oloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud (p. ej., los marcados oon 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Se prefieren en particular los isótopos tritiados (es decir 3H) y de oarbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y de detección. Los isótopos emisores de positrones, tales como 150, 13N, 11C, y 18F son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud se pueden preparar en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o Ejemplos siguientes de la presente memoria, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo sin marcar isotópicamente.

Además, la sustitución oon isótopos más pesados (tales como deuterio, es decir 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que surgen de una mayor estabilidad metabólioa, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos, y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias, en las que la deuteraoión puede ser parcial o completa, y la deuteraoión parcial significa que al menos un hidrógeno se sustituye por al menos un deuterio. A continuación se muestran compuestos deuterados ejemplares, pero sin limitarse a ellos.

Los compuestos de la presente solicitud pueden ser asimétricos, por ejemplo, al tener uno o más estereoisómeros. A menos que se indique de otra manera, se incluyen todos los estereoisómeros, tales como los enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos que contienen átomo(s) de carbono asimétrioo(s) de la presente solicitud se pueden aislar en una forma pura ópticamente activa o una forma raoémioa. La forma pura ópticamente activa se puede resolver a partir de una mezcla raoémioa, o sintetizarla usando materia(s) prima(s) quiral(es) o reaotivo(s) quiral(es). Los ejemplos no limitantes de estereoisómeros incluyen, pero sin limitación;

Los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar por medio de diversos métodos sintéticos muy conocidos para una persona experta en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas ilustradas más adelante, las realizaciones formadas por una combinación de tales realizaciones específicas con otros métodos sintéticos químicos, y los equivalentes muy conocidos para una persona experta en la técnica. Las realizaciones preferibles incluyen, pero sin limitación, los Ejemplos de trabajo de la presente solicitud.

Una reacción química de las realizaciones específicas de la presente solicitud se lleva a cabo en un disolvente adecuado que debería ser adecuado para el/los cambio(s) químico(s) y el/los reactivo(s) y material(es) necesario(s) en la presente solicitud. Para obtener los compuestos de la presente solicitud, una persona experta en la técnica a veces necesita hacer una modificación o selección de la(s) etapa(s) de síntesis o el/los procedimiento(s) de reacción basándose en las realizaciones existentes.

Una consideración importante en el diseño de una vía sintética en la técnica es la selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional reactivo, tal como un grupo amino en la presente solicitud. Por ejemplo, se puede hacer referencia a Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Ed). Hoboken, Nueva Jersey; John Wiley & Sons, Inc.

En ciertas realizaciones, una persona experta en el campo de la síntesis orgánica puede preparar el compuesto de Fórmula III de la presente solicitud mediante el uso de un método habitual por medio del Esquema General 1;

En ciertas realizaciones, una persona experta en el campo de la síntesis orgánica puede preparar el compuesto de Fórmula III de la presente solicitud mediante el uso de un método habitual por medio del Esquema General 2;

en donde R1 es hidrógeno ^oaoetilo; y R5, R6, R7a y R8a son como se definen en el compuesto de Fórmula III.

En ciertas realizaciones, una persona experta en el campo de la síntesis orgánica puede preparar el compuesto de Fórmula III de la presente solicitud mediante el uso de un método habitual por medio del Esquema General 3:

en donde X es halo, por ejemplo, que incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo; R1 es hidrógeno o acetilo; y R2, R5, R6, R7a y R8a son como se definen en el compuesto de Fórmula III.

En ciertas realizaciones, una persona experta en el campo de la síntesis orgánica puede preparar el compuesto de Fórmula IV de la presente solicitud mediante el uso de un método habitual por medio del Esquema General 4:

en donde X es un halo, por ejemplo, que incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo; R1b es hidrógeno o acetilo; y R5 y R6 son como se definen en el compuesto de Fórmula IV.

En ciertas realizaciones, una persona experta en el campo de la síntesis orgánica puede preparar el compuesto de Fórmula IV de la presente solicitud mediante el uso de un método habitual por medio del Esquema General 5:

en donde X es un halo, por ejemplo, que Incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo; R2b, R5, y R6 son como se definen en el compuesto de Fórmula IV; y el compuesto de Fórmula K-1 se puede preparar con referencia al método para preparar un compuesto de Fórmula K.

Por claridad, la presente Invención se Ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente solicitud. Todos los reactivos usados en la presente solicitud están disponibles comercialmente y se pueden usar sin purificación adicional.

Ejemplo

Preparación de intermedios

Ejemplo Preparativo 1 (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Compuesto 11)

A una disolución de hidrocloruro de W,0-dimet¡Ih¡drox¡amina (69,1 g) en DCM (200 mL) se le añadió piridina (150 mL) y se agitó a 0 °C durante 15 min, y después se añadió a la mezcla resultante cloruro de 4-clorobutirilo (100 g) y se agitó continuamente a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, y la fase orgánica se lavó con agua y después con una disolución salina saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (125,1 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.

Etapa B: 4-Cloro-1-(2,5-difluorofenil)butan-1-ona

Una disolución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2 M, 604 mL) se añadió gota a gota a una disolución de 2-bromo-1,4-difluorobenceno (244,7 g) en THF (1 L) que se había enfriado a -50 °C. Tras la finalización de la adición gota a gota, la temperatura se elevó hasta 0 °C con agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -50 °C. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de 4-cIoro-W-metoxi-W-metiIbutiramida (100 g) en THF (200 mL) gota a gota con agitación, y se calentó gradualmente a 30 °C y después se agitó continuamente a 30 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica recogida se lavó con agua y después con una disolución salina saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (101 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,59-7,55 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 2H). m/z=219[M+1j+.

Etapa C: (S,£)-W-(4-cIoro-1 -(2,5-difIuorofen¡I)but¡Ien)-2-met¡Ipropan-2-suIfinam¡da

A una disolución de 4-cIoro-1-(2,5-difIuorofeniI)butan-1-ona (155,4 g) y (S)-2-metiIpropan-2-suIfinamida (129,2 g) en THF (1,0 L) se le añadió titanato de tetraetilo (243,2 g) con agitación. La mezcla se agitó a 70 °C durante otras 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con agua y después con una disolución salina saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (207 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,38-6,90 (m, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,44-3,22 (m, 1H), 3,0-2,80 (m, 1H), 2,25-2,01 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). m/z = 322 [M+1 ]+.

Etapa D: (S)-W-(4-cIoro-1 -(2,5-difIuorofen¡I)but¡I)-2-met¡Ipropan-2-suIfinam¡da

A una disolución de (S,£)-W-(4-cIoro-1 -(2,5-difIuorofen¡I)but¡Ien)-2-met¡Ipropan-2-suIfenamida (177,5 g) en THF (1,5 L) se le añadió lentamente NaBH4 (18,78 g) en porciones a -65 °C, manteniendo mientras tanto la temperatura del sistema de reacción sin superar -60 °C durante la adición. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó a -60 °C durante 30 min y se calentó lentamente a -40 °C. La CCF reveló la desaparición de los materiales iniciales. La disolución de reacción se vertió lentamente en agua helada y se inactivó, y después se extrajo con acetato de etilo para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (173,2 g), que se usó en una etapa posterior sin purificación.

Etapa E: (fí)-1-((S)-terc-but¡IsuIfin¡I)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡d¡na y (S)-1-((S)-terc-butiIsuIfin¡I)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina

A una disolución de (S)-W-(-4-cIoro-1-(2,5-difIuorofen¡I)but¡I)-2-met¡Ipropan-2-suIfenamida (193,2 g) en THF (1,8 L) se le añadió lentamente una disolución de NaHMDS (2 M) en THF (343 mL) gota a gota a -78 °C, manteniendo mientras tanto la temperatura del sistema de reacción sin superar -75 °C durante la adición. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó a -60 °C durante 30 min, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La CCF reveló la desaparición de los materiales iniciales. La disolución de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar (R)-1-((S)-terc-but¡lsulf¡n¡l)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na (100 g) y (S)-1-((S)-terc-butilsulf¡n¡l)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡dina (59 g).

E1: 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 7,06-6,88 (m, 3H), 4,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 3H), 1,16 (s, 9H). m/z = 288 [M+1]+.

E2: 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 7,04-6,87 (m, 3H), 5,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,10 (s, 9H). m/z = 288 [M+1]+.

Etapa F: (R)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡na

Una disolución de HCI 4 M en 1,4-dioxano (27 mL) se añadió lentamente a un sólido de (R)-1-((S)-terc-but¡IsuIfin¡I)-2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡na (5,2 g) gota a gota a -10 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se basificó con una disolución de NaOH, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,3 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,31-7,26 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 4,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,20 3,60 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 1H). m/z=184[M+1]+.

Ejemplo Preparativo 22-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡na (Compuesto 12)

Etapa A: 2-oxopirroI¡din-1-carbox¡Iato de terc-butilo

Boc

A una disolución de 2-pirrolidona (100 g) y DMAP (72 g) en aoetonitrilo (1,0 L) se le añadió dicarbonato de di-tercbutilo (308 g) a 0~5 °C, y se agitó a 20~35 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 2-oxopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (215,5 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 53,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,00 (dd, J = 15,2 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H).

Etapa B: 5-(2,5-difIuorofeniI)-2,3-dihidro-1 H-pirroI-1 -carboxilato de terc-butilo

A una disolución de 2-bromo-1,4-difIuorobenceno (186 g) en THF (1,0 L) se le añadió una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (482 mL) a -40 °C, y se agitó continuamente a 5 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una disolución de 2-oxopirroIidin-1-carboxiIato de terc-butilo (215,5 g) en THF (250 mL) gota a gota, y se agitó continuamente a 10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (323,4 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.

Etapa C: 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol

A una disolución de 5-(2,5-difIuorofeniI)-2,3-dihidro-1 H-pirroI-1 -carboxilato de terc-butilo (318,4 g) en DCM (1,0 L) se le añadió TFA (421 mL) a -40 °C y se agitó a 20-35 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (224,4 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,68-7,64 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H). m/z=182[M+1j+.

Etapa D: 2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidina

A una disolución de 5-(2,5-difIuorofeniI)-3,4-dihidro-2H-pirroI (224,4 g) en una mezcla de MeOH/H20 (V/V=4/1, 2,0 L) se le añadió NaBH4 (93,82 g), y se agitó a 20 ~ 35 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa de HCI 1 N, y se basificó con una disolución acuosa de NaOH 2 N, después se extrajo con DCM, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (171,3 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,28-7,19 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 4,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,18 3,12 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 14,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 3H), 1,65-1,58 (m, 1H). m/z=184[M+1]+.

Ejemplo Preparativo 3 (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidina (Compuesto 13) y (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fluoropirrolidina (Compuesto 14)

Etapa A: (fí)-4-((terc-but¡Idimet¡Is¡I¡I)ox¡)p¡rroI¡d¡n-2-ona

Se disolvió (R)-4-hidrox¡-2-p¡rroI¡dona (6,0 g) en DMF (60 mL), y se le añadió TBDMSCI (9,8 g) e imidazol (6,05 g) a 0 °C, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de monitorizar la finalización de la reacción, se añadió agua al sistema de reacción, y precipitó un sólido, se filtró, y se secó durante la noche bajo una lámpara infrarroja para proporcionar (fí)-4-((terc-but¡Idimet¡Is¡I¡I)ox¡)p¡rroI¡d¡n-2-ona (10,7 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,45 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

Etapa B: (fí)-4-((terc-but¡Idimet¡Is¡I¡I)ox¡)-2-oxop¡rroI¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo

A una disolución de (fí)-4-((terc-but¡Idimet¡Is¡I¡I)ox¡)p¡rroI¡d¡n-2-ona (10,67 g) en acetonitrilo (150 mL) se le añadió trietilamina (8,26 mL) y DMAP (3,0 g) a 0 °C, y se le añadió (Boc)²Ü (15 mL) gota a gota bajo protección con gas nitrógeno. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó durante 5 min, y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El sistema de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 10/1) para proporcionar (R)-4-((terc-but¡Idimet¡Is¡I¡I)ox¡)-2-oxop¡rroI¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (14,5 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 54,38-4,40 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 15,6, 5,6 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 3,4, 5,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 0,89 (m, 9H), 0,08 (m, 6H).

Etapa C: ((2fí)-2-((terc-but¡Id¡met¡Is¡I¡I)oxi)-4-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-h¡drox¡but¡I)carbamato de terc-butilo

Se disolvió 2,5-difIuorobromobenceno (14,8 g) en tetrahidrofurano seco (100 mL) y se enfrió a -78 °C, y después se le añadió una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (35 mL). El sistema de reacción se calentó gradualmente a 0 °C, se agitó durante 2 h, y después se enfrió a -78 °C de nuevo. Al sistema de reacción se le añadió una disolución de (R)-4-((terc-butiId¡metiIs¡IiI)ox¡)-2-oxop¡rroI¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (15,6 g) en tetrahidrofurano (50 mL), se calentó a 0 °C de nuevo y se agitó durante 3,5 h, A la mezcla resultante se le añadió metanol y después borohidruro sódico (4,46 g) a 0 °C, y se agitó durante 1 h, Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 5/1) para proporcionar ((2R)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-4-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo (15,4 g),

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,22-7,30 (m, 1H), 6,87-6,97 (m, 2H), 5,16-5,30 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,21 - 3,37 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 6H),

Etapa D: (4R)-4-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se disolvió ((2R)-2-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-4-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxibutiI)carbamato de terc-butilo (15,4 g) en diclorometano y se enfrió a -60 °C, y se le añadió trietilamina (14,8 mL) y cloruro de metanosulfonilo (3 mL) gota a gota, y se agitó durante 2 h mientras se mantenía a la misma temperatura. Después se añadió DBU (8 mL), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de monitorizar la finalización de la reacción, el sistema de reacción se vertió en agua, y se extrajo con diclorometano (50 mLx3). La fase orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 25/1) para proporcionar (4R)-4-((tercbutiIdimetiIsiIiI)oxi)-2-(2,5-d ifIuorofeniI)pirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo (11,28 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 56,98-7,33 (m, 3H), 5,17-5,49 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 3,60-3,93 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 9H), 0,86-1,08 (m, 9H), 0,08-0,21 (m, 6H).

Etapa E: (4R)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxipirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se disolvió (4R)-4-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo (11,3 g) en una cantidad adecuada de tetrahidrofurano (150 mL), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (13,0 g) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de monitorizar la finalización de la reacción, el sistema de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo (x2), y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 3/1) para proporcionar el compuesto del título (6,5 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 56,80-7,16 (m, 3H), 5,02-5,20 (m, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 3,57-3,85 (m, 2H), 2,04-2,60 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,20-1,42 (m, 9H).

Etapa F: (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de terc-butilo (a) y (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de terc-butilo (b)

A una disolución de (4R)-terc-butiI-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxipirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,0 g) en diclorometano (50 mL) se le añadió el reactivo DAST (0,883 mL) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 2 h mientras se mantenía a la misma temperatura. La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a 0 °C, y se extrajo con diclorometano (x2). La fase orgánica se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 25/1) para proporcionar (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de terc-butilo a (478 mg) y (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4fluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo b (311 mg),

(2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de tere-butilo (a):

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 56,91-7,00 (m, 3H), 5,12-5,30 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 1 H),1,21-1,62 (m, 9H),

(2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de tere-butilo (b):

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 56,87-7,00 (m, 3H), 5,19-5,32 (m, 2H), 3,70-3,96 (m, 2H), 2,40-2,26 (m, 2H), 1,20-1,65 (m, 9H),

Etapa G1: (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidina (Compuesto 13)

A una disolución de (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1-carboxiIato de tere-butilo (478 mg) en diclorometano (20 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h, Después de monitorizar la finalización de la reacción, se eliminó el disolvente, y a la mezcla concentrada se le añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una disolución salina saturada, y se secó sobre sulfato sódico, El disolvente se eliminó para proporcionar (2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidina (299 mg) sin purificación adicional,

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 56,85-7,26 (m, 3H), 5,20-5,35 (m, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 3,16-3,40 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 1,66-1,83 (m, 2H),

Etapa G2: (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidina (Compuesto 14)

Se preparó (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidina (167 mg) a partir del compuesto b como se obtuvo en la Etapa F por medio del mismo procedimiento que en la Etapa G1,

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 56,89-7,26 (m, 3H), 5,20-5,35 (m, 1H), 4,41-4,45 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1 H),2,57-2,65 (m, 1H), 1,70-2,04 (m, 2H),

Ejemplo Preparativo 42-(2,5-difIuorofeniI)-4,4-difIuoropirroIidina (Compuesto 15)

Etapa A: 2-(2,5-difIuorofeniI)-4-oxopirroIidin-1-carboxiIato de terc-butilo

A una disolución de cloruro de oxalilo (195 mg) en diolorometano (5 mL) se le añadió una disolución de DMSO (225 mg) en diolorometano (1 mL) gota a gota a -780C, y se hizo reaccionar durante 30 min mientras se mantenía a la misma temperatura. Después, al sistema de reacción se le añadió una disolución de (4R)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Etapa E del Ejemplo Preparativo 3, 115 mg) en diclorometano (3 mL) gota a gota, y se hizo reaccionar durante 1,5 h mientras se mantenía a la misma temperatura. Se añadió trietilamina (0,9 mL) al sistema de reacción gota a gota y se agitó durante 5 min. La mezcla resultante se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 5/1) para proporcionar 2-(2,5-difluorofenil)-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (31 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,05-6,88 (m, 3H), 5,4 (s, 1H), 4,06 y 3,92 (d, J = 19,1, 2H), 3,20 (dd, J = 19,1, 10,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).

Etapa B: 2-(2,5-difluorofenil)-4,4-difluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 2-(2,5-difluorofenil)-4-oxopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (50 mg) en diclorometano (10 mL) y se enfrió a -78 °C, y se le añadió el reactivo DAST (0,1 mL) gota a gota, y se hizo reaccionar durante 2 h mientras se mantenía a la misma temperatura. Después, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 15/1) para proporcionar 2-(2,5-difluorofenil)-4,4-difluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (24 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,08-6,84 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,14-3,79 (m, 2H), 2,98-2,76 (m, 1H), 2,44-2,21 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 9H).

Etapa C: 2-(2,5-difluorofenil)-4,4-difluoropirrolidina

Se preparó el compuesto 15 (288 mg) a partir de 2-(2,5-difluorofenil)-4,4-difluoropirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (460 mg) por medio del mismo procedimiento que en la Etapa G1 del Ejemplo Preparativo 3 (1 mL de ácido trifluoroacético y 15 mL de diclorometano).

1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,40-7,27 (m, 1H), 7,11-6,89 (m, 2H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,49-3,29 (m, 2H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,79-1,98 (s, 1H).

Ejemplo Preparativo 5 (3R)-5-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxipirrolidina (Compuesto 16)

Se preparó el Compuesto 16 (1,21 g) a partir de (4R)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,15 g) por medio del mismo procedimiento que en la Etapa G1 del Ejemplo Preparativo 3 (12 mL de ácido trifluoroacético y 80 mL de diclorometano).1

1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,37-7,23 (m, 1H), 7,01-6,83 (m, 2H), 4,77-4,66 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 4,56-4,42 (m, 1H), 4,37 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,67-2,57 (m, 0,5H), 2,34-2,29 (0,5H), 1,92-1,59 (m, 3H).

Ejemplo Preparativo 65-(2,5-d¡fluorofenil)-p¡rrol¡d¡n-3-ona (Compuesto 17)

A una disolución de 2-(2,5-difluorofenil)-4-oxop¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de tero-butilo (Etapa A del Ejemplo Preparativo 4, 100 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida para proporcionar el Compuesto 17, que se usó directamente en una reacción posterior.

Ejemplo 1 (fí)-2-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo

Etapa A: (Z)-3-amino-4,4,4-tricloro-2-c¡ano-butenoato de etilo

^{H,N CC U}

_EtO?CX _{^ X N}

A una disolución de cianoacetato de etilo (41,22 g) y tricloroacetonitrilo (100 g) en etanol (120 mL) se le añadió trietilamina (2,0 g) gota a gota a 0 °C. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se hizo reaccionar a 0 °C durante 2 horas, y se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar continuamente durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se eliminó mediante concentración, y el residuo se disolvió en diclorometano, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (93,0 g).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 510,20 (s ancho, 1H), 6,93 (s ancho, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa B: 3,5-diamino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo

A una disolución de (Z)-3-amino-4,4,4-tricloro-2-c¡ano-butenoato de etilo (92,1 g) en DMF (250 mL) se le añadió lentamente hidrato de hidrazina (50 g) gota a gota, y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 1,5 horas con agitación. El disolvente se eliminó mediante concentración, y el residuo se mezcló con diclorometano y después se dejó reposar durante la noche. La mezcla resultante se filtró a vacío, y el sólido se recogió, se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar el compuesto del título (41,0 g).

1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) 5 10,4 (s ancho, 1H), 5,35 (s ancho, 4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z=171[M+1]+.

Etapa C: 2-amino-5-oxo-4,5-d¡h¡drop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo

A una disolución de etóxido sódico (33,2 g) en etanol (500 mL) se le añadió de manera secuencial 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,8 g) y 1,3-dimetil pirim¡d¡n-2,4(1H,3H)-d¡ona (17,0 g) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se calentó a 90 °C y se hizo reaccionar durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se ajustó a pH = 7 con una disolución de ácido clorhídrico 1 N. El sólido se recogió y se lavó con etanol para proporcionar el compuesto del título (18,4 g),

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,17 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z=223[M+1j+.

Etapa D: 2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo y 2-acetamido-5-cIoropirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (33,6 g) en acetonitrilo (500 mL) se le añadió oxicloruro de fósforo (110 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 40 °C y se hizo reaccionar durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La disolución mezclada se separó por capas, y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se combinó, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite marrón. Después se purificó el aceite marrón mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (V/V=2/1)) para proporcionar 2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (4,5 g) y 2-acetamido-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (3,0 g).

2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (s ancho, 2H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z=241[M+1]+.

2-acetamido-5-cIoropirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo: 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-afe) 510,10 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H). m/z=283[M+1]+.

Etapa E: (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-cIoropirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (300 mg) y (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (275 mg) en n-butanol (2,5 mL) se le añadió W,W-dimetiIisopropiIamina (324,0 mg), y la mezcla se hizo reaccionar en un tubo sellado a 160 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a vacío a presión reducida. La torta de filtración se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (365 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSÜ-ds) 58,52-8,16 (m, 1H), 7,41-6,82 (m, 3H), 6,44-6,28 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,63-5,20 (m, 1H), 4,24-3,86 (m, 3H), 3,62-3,40 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,38-1,01 (m, 3H).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,20-7,81 (m, 1H), 7,12-6,65 (m, 3H), 6,24-5,50 (m, 1H), 5,45-4,98 (m, 3H), 4,48-3,46 (m, 4H), 2,63-2,26 (m, 1H), 2,19-1,92 (m, 3H), 1,53-1,05 (m, 3H). m/z=388[M+1]+.

Ejemplo 2 Ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico

A una disolución de (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (144 mg) en metanol/agua (V/V = 1/10, 3,0 mL) se le añadió una disolución de hidróxido sódico 4 N (0,95 mL) gota a gota a temperatura ambiente. Tras la finalización de la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a 90 °C y se hizo reaccionar durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se ajustó a alrededor de pH = 7 con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (80,0 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 10,50 (s ancho, 1H), 8,55-8,15 (m, 1H), 7,40-6,88 (m, 3H), 6,51-6,20 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,54-5,15 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 1H), 3,80-3,51 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 1H), 2,11-1,80 (m, 3H). m/z=360[M+1j+.

Ejemplo 3 (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-N-metiIpirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

A una disolución de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (20,0 mg), hidrocloruro de metilamina (5,0 mg) y HATU (25 mg) en DMF seca (1,0 mL) se le añadió N,N-dimetiI isopropilamina (16,9 mg) gota a gota bajo protección con N². Tras la finalización de la adición gota a gota, la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 5 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla, y se agitó durante 15 minutos. La disolución mezclada se separó por capas, y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Después se combinó la fase de acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo amarillo claro, que se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano / metanol V/V =25/1) para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,13-7,88 (m, 1H), 7,13-6,86 (m, 3H), 6,75-6,64 (m, 1H), 6,14-5,95 (m, 1H), 5,60-5,20 (m, 3H), 3,95-3,74 (m, 2H), 3,10-2,70 (m, 3H), 2,60-2,43 (m, 1H), 2,23-1,95 (m, 3H). m/z=373[M+1]+.

Ejemplo 4 (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida

A una disolución de (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iIo)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (310 mg) en metanol (5,0 mL) se le añadió amoniaco acuoso (5,0 mL), y la mezcla se hizo reaccionar en un tubo sellado a 150 °C durante 48 horas. Después se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla, y se agitó durante 5 minutos. La disolución mezclada se separó por capas, y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Después se combinó la fase de acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo amarillo claro, que se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo V/V =1/1) para proporcionar el compuesto del título (45,0 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,18-7,88 (m, 1H), 7,10-6,67 (m, 3H), 6,21-5,98 (m, 1H), 5,65-4,98 (m, 5H), 4,05-3,58 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,24-1,95 (m, 3H). m/z=359[M+1]+.

Ejemplo 52-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

Se añadió 2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidina (365 mg) y 2-amino-5-cIoropirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato etilo (400 mg) a n-butanol, y se hizo reaccionar durante la noche en un tubo sellado a 160 °C, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 1/3) para proporcionar el compuesto del título (607 mg).1

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,90 (s, 1H), 7,10-6,70 (m, 3H), 6,20-5,00 (m, 4H), 4,23-3,40 (m, 4H), 2,60-2,30 (m, 1H), 2,18-1,90 (m, 3H), 1,50-1,33 (m, 3H). m/z = 388[M+1]+.

Ejemplo 62-amino-5-(2-(2,5-d ifluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarboxam¡da

A un tubo sellado hecho de hierro y relleno de una disolución de 2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-oarboxilato de etilo (200 mg) en n-butanol (6 mL) se le añadió amoniaco acuoso (10 mL) a temperatura ambiente, y se sometió a reflujo a 160 °C durante 36 h con agitación. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y después se le añadió directamente gel de sílice para obtener la muestra, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (25 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18-7,83 (m, 1H), 7,15-6,66 (m, 3H), 6,24-5,56 (m, 2H), 5,52-4,70 (m, 4H), 4,06-3,53 (m, 2H), 2,59-2,42 (m, 1H), 2,27-1,92 (m, 3H). m/z=359[M+1]+.

Ejemplo 75-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-(3-metilureido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

Etapa A: 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (337 mg) en THF (15 mL) se le añadió lentamente en porciones un 57% de hidruro sódico (74 mg) a 0 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El sistema de reacción se enfrió a 0 °C de nuevo, y se añadió a la mezcla de reacción cloroformiato de p-nitrofenilo (264 mg). Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó después con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto del título, que se usó directamente en una etapa posterior sin purificación.

Etapa B: 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-(3-metilureido)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

El producto bruto de 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa A anterior se disolvió en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Se añadió metilamina (4 mL) a la disolución de reacción y se agitó durante 10 min. Tras la finalización de la reacción, se le añadió gel de sílice para obtener la muestra. Después se concentró la mezcla resultante a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice seca para proporcionar el compuesto del título (281 mg).

1H RMN (400 MHz , CDCIs) 58,91-8,63 (m, 1H), 8,20-8,71 (m, 2H), 7,19-6,80 (m, 3H), 6,26 (s, 0,5H), 5,95-5,62 (m, 1H), 5,15 (s, 0,5H), 4,52-3,44 (m, 4H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz , 3H), 2,62-2,28 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 3H), 1,57-1,42 (m, 2H), 1,37-1,05 (m, 1H). m/z=445[M+1]+.

Ejemplo 8 5-(2-(2,5-d¡fluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-2-((4-met¡lfen¡l)sulfon¡lam¡no)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)pirrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo (389 mg) en piridina (1,5 mL) se le añadió TsCI (475 mg), y se hizo reaccionar a 90 °C durante 8 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, y se agitó durante 15 minutos. La disolución mezclada se separó por capas, y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Se combinó la fase de acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo amarillo claro, que se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol V/V =30/1) para proporcionar el compuesto del título (350 mg).

1H RMN (400 MHz , CDCIs) 59,52-9,31 (m, 1H), 8,28-8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz , 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz , 2H), 7,13-6,60 (m, 3H), 5,81-5,60 (m, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,41-4,10 (m, 2H), 4,05-3,48 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,20 1,92 (m, 3H), 1,45-1,12 (m, 6H). m/z=542[M+1]+.

Ejemplo 9 (fí)-2-acetilam¡no-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo

A una disolución de 2-acetam¡do-5-clorop¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (50,0 mg) y (R)-2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡na (40,0 mg) en n-butanol (1,5 mL) se le añadió W,W-dimetil¡soprop¡lam¡na (45,0 mg), y después se hizo reaccionar en un tubo sellado a 160 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a vacío a presión reducida. La torta de filtración se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (25,0 mg).

1H RMN (400 MHz , CDCIs) 510,13-9,88 (m, 1H), 8,40-8,12 (m, 1H), 7,15-6,65 (m, 3H), 5,89-5,78 (m, 1H), 5,21-5,11 (m, 1H), 4,48-4,16 (m, 2H), 4,14-3,51 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 4H), 2,18-1,97 (m, 3H), 1,45-1,17 (m, 3H). m/z=430[M+1]+.

Ejemplo 10 (2-am¡no-5-((R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-¡l)(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1 -il)metanona

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (9,0 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carboxíl¡co (20,0 mg) y 3-hidroxipirrolidina (8,0 mg).

1H RMN (400 MHz , CDCIs) 58,13-7,91 (m, 1H), 7,10-6,60 (m, 3H), 6,20-5,00 (m, 4H), 4,56-4,35 (m, 1H), 4,08-3,30 (m, 6H), 2,51-2,31 (m, 1H), 2,15-1,71 (m, 6H). m/z=429[M+1]+.

Ejemplo 11 (R)-2-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrolid¡n-1 -il)-W-(4-h¡drox¡ciclohex¡l)p¡razolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (11,0 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (30,0 mg) y p-fluoroanilina (13,98 mg).1

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 59,88-9,60 (m, 1H), 9,05-8,80 (m, 1H), 8,21-7,80 (m, 1H), 7,71-7,48 (m, 1H), 7,36-6,53 (m, 5H), 6,28-6,03 (m, 1H), 5,80-5,55 (m, 1H), 4,18-3,20 (m, 4H), 2,68-2,38 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 3H). m/z=453[M+1]+. Ejemplo 15 (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-W,W-dimetiIpirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (3,0 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-il)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (13,0 mg) e hidrocloruro de 2-(aminooxi)-2-metiI-1-propanol (preparado con referencia al documento W02010003025, 5,67 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 59,20-9,01 (m, 1H), 8,18-7,85 (m, 1H), 7,19-6,58 (m, 3H), 5,80-5,03 (m, 4H), 4,05-3,20 (m, 4H), 2,60-2,38 (m, 1H), 2,21-2,00 (m, 3H), 1,40-1,15 (m, 7H). m/z=447[M+1]+.

Ejemplo 17 2-amino-5-((R)-2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-N-((2,2-dimetiI-1,3-dioxoIan-4-iI)metoxi)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (6,0 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-il)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (13,0 mg) y 0-((2,2-dimetiI-1,3-dioxoIan-4-il)metil)hidroxiamina (7,94 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 59,43-9,30 (m, 1H), 8,40-7,80 (m, 1H), 7,15-6,65 (m, 3H), 5,78-5,06 (m, 4H), 4,60-4,32 (m, 1H), 4,12-3,60 (m, 5H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,28-2,00 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). m/z=489[M+1]+.

Ejemplo 18 (R)-2-amino-N-(terc-butoxi)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (6,5 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (13,0 mg) y terc-butilhidroxiamina (4,81 mg).1 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 59,89-9,60 (m, 1H), 8,20-7,85 (m, 1H), 7,15-6,45 (m, 3H), 5,80-5,02 (m, 3H), 4,05-3,40 (m, 2H), 2,60-2,35 (m, 1H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1,30 (s, 9H). m/z=431[M+1]+.

Ejemplo 19 (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-N-(2-(dimetiIamino)etiI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se preparó el compuesto del título (25,0 mg) a partir de ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (50,0 mg) y W,W-dimetiIetiIendiamina (17,5 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,20-7,80 (m, 1H), 7,45-7,05 (m, 1H), 7,01-6,65 (m, 2H), 5,80-5,51 (m, 1H), 5,48-5,03 (m, 3H), 4,20-3,40 (m, 5H), 3,05-2,81 (m, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,25-1,97 (m, 3H). m/z=430[M+1]+.

Ejemplo 20 (fí)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-2-(metiIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

A una disolución de (fí)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (260,0 mg) en metanol (3,0 mL) se le añadió una disolución acuosa de formaldehído (0,2 mL) a temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro sódico (127 mg) en porciones, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se vertió en agua helada, débilmente basificada con una disolución acuosa de hidróxido sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (180 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,20-7,90 (m, 1H), 7,15-6,60 (m, 3H), 6,21-6,05 (m, 1H), 5,80-5,55 (m, 1H), 5,21-5,01 (m, 1H), 4,40-3,60 (m, 4H), 2,99 (m, 3H), 2,60-2,38 (m, 1H), 2,18-1,95 (m, 3H), 1,46-1,20 (m, 3H). m/z=402[M+1]+. Ejemplo 21 (R)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-2-(metiIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 4, se preparó el compuesto del título (20 mg) a partir de (R)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-2-(metiIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (150,0 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,20-7,90 (m, 1H), 7,15-6,65 (m, 4H), 6,48-6,30 (m, 1H), 6,15-5,96 (m, 1H), 5,70-4,95 (m, 2H), 4,00-3,58 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,20-1,85 (m, 3H). m/z=373[M+1]+.

Ejemplo 22 (R)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-2-(etiIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

Haciendo referencia al Ejemplo 20, se hizo reaccionar (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (50,0 mg) con una disolución acuosa de acetaldehído del 40% (0,051 mL) para proporcionar el compuesto del título (40,0 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,20-7,90 (m, 1H), 7,18-6,68 (m, 3H), 6,21-6,01 (m, 1H), 5,82-5,52 (m, 1H), 5,22-5,01 (m, 1H), 4,50-3,72 (m, 4H), 3,38 (dq, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 2,59-2,32 (m, 1H), 2,15-1,90 (m, 3H), 1,45-1,10 (m, 6H). m/z=416[M+1]+.

Ejemplo 23 (R)-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -il)-2-((2-morfoliniletil)amino)pirazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo

Haciendo referencia al Ejemplo 20, se preparó el compuesto del título (4,4 mg) a partir de (R)-2-amino-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrolid¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo (20,0 mg) y 4-(2,2-dimetoxiet¡l)morfol¡na (14,7 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,18-7,80 (m, 1H), 7,15-6,60 (m, 3H), 6,55-6,38 (m, 1H), 5,85-5,50 (m, 1H), 5,22-5,00 (m, 1H), 4,40-3,51 (m, 10H), 3,08-2,30 (m, 7H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,55-1,30 (m, 3H). m/z=501[M+1]+.

Ejemplo 245-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

A 2-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡Iato de etilo (829 mg) sólido en un matraz de fondo redondo se le añadió ácido sulfúrico al 48% (20 mL) a temperatura ambiente, y se sometió a reflujo a 100 °C durante 12 h con agitación. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se vertió en agua helada, débilmente basificada con una disolución acuosa de hidróxido sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (376 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,17-8,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 5,95-5,69 (m, 1H), 5,37-5,26 (m, 1H), 5,17 (s ancho, 2H), 5,11 (s ancho, 1H), 3,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H). m/z=316[M+1]+.

Ejemplo 25 (R)-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

A (fí)-2-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡d¡n-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo (2,0 g) sólido en un matraz de fondo redondo se le añadió ácido sulfúrico al 48% (24 mL), y se sometió a reflujo a 100 °C durante 12 h con agitación. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se vertió en agua helada, débilmente basificada con una disolución acuosa de hidróxido sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,354 g).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,68 (s ancho, 1H), 5,46 (s ancho, 1H), 5,24 (s ancho, 1H), 4,22-3,63 (m, 4H), 3,50-2,41 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H). m/z=316[M+1]+.

Ejemplo 26 2-(5-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -iI)-2-((4-metoxibenc¡I)am¡no)p¡razoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-¡I)oxazoI-4-carboxilato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-oloropirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo (3,0 g) y 2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡na (2,51) g) en n-butanol (20 mL) se le añadió DIEA (4,2 mL) a temperatura ambiente, y la mezola de reacción se oalentó a 160 0C, y se sometió a reflujo a esa temperatura durante 8 h oon agitaoión. Tras la finalizaoión de la reaooión, la mezola resultante se oonoentró a presión reduoida para eliminar el n-butanol, y se le añadió gel de sílioe para obtener la muestra. Después, se purifioó la mezola resultante mediante oromatografía en oolumna de gel de sílioe seoa para proporcionar el oompuesto del título (4,56 g), que se usó direotamente en una etapa posterior.

Etapa B: 5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡benoilam¡no)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo

A una disoluoión de 2-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡din-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo (2,0 g) obtenido en la Etapa A en THF (20 mL) se le añadió lentamente hidruro sódioo al 57% (1,98 g) en porciones a 0 °C, y después se oalentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El sistema de reaooión se enfrió a 0 °C de nuevo. Después se añadió oloruro de p-metoxibenoilo (4,2 mL) a la mezola de reaooión, y se oalentó a 90 °C y se sometió a reflujo durante 12 h. La reaooión se inaotivó vertiendo agua helada en ella, y después se extrajo la mezola resultante oon aoetato de etilo. La fase orgánioa se separó, se seoó sobre sulfato sódioo anhidro y se filtró. El filtrado se oonoentró a presión reduoida, y el residuo se purifioó mediante oromatografía en oolumna de gel de sílioe para proporcionar el oompuesto del título (1,366 g).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,05-7,93 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,79-6,70 (m, 1H), 6,56-6,41 (m, 1H), 6,23-5,52 (m, 1H), 5,28-5,06 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42-4,18 (m, 2H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61-2,34 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,53-1,18 (m, 3H). m/z=508[M+1]+.

Etapa C: 5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-2-(4-metox¡benoilam¡no)p¡razolo[1,5-a]pir¡m¡din-3-oarboxam¡da

A una disoluoión de 5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡benoilam¡no)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-oarbox¡lato de etilo (900 mg) en n-butanol (10 mL) en un tubo sellado heoho de hierro se le añadió amoniaoo aouoso (10 mL) a temperatura ambiente, se agitó y se sometió a reflujo a 160 °C durante 36 h. La mezola resultante se oonoentró a presión reduoida, y después se le añadió direotamente gel de sílioe para obtener la muestra, que se purifioó mediante oromatografía en oolumna de gel de sílioe para proporcionar el oompuesto del título (143 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18-7,94 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,12-6,98 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,20-5,93 (m, 1H), 5,81-4,65 (m, 3H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02-3,81 (m, 5H), 2,58-2,39 (m, 1H), 2,26-1,97 (m, 3H). m/z=479[M+1]+.

Etapa D: 2-(5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-2-((4-metoxibenc¡l)am¡no)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-¡I)oxazoI-4-carboxilato de etilo

A una disolución de 5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡d¡n-1-¡I)-2-(4-metox¡benc¡Iam¡no)p¡razoIo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-carboxamida (20 mg) en THF (3 mL) se le añadió 3-bromopiruvato de etilo al 80% (12 mg) y bicarbonato sódico (11 mg) a temperatura ambiente, y después se calentó a 90 °C y se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y después se le añadió directamente gel de sílice para obtener la muestra, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,12 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,21-8,08 (m, 1H), 8,06-7,95 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07-6,96 (m, 1H), 6,93 6,64 (m, 5H), 6,40-4,83 (m, 2H), 4,58 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 14,4 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61-2,38 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 3H), 1,42-1,05 (m, 3H). m/z=575[M+1]+.

Ejemplo 275-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -¡I)-3-(4-metiIoxazoI-2-iI)p¡razoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa D del Ejemplo 26, se sustituyó el 3-bromopiruvato de etilo por 1 -bromoacetona para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (5 mg), que se usó directamente en una etapa posterior sin purificación adicional.

Etapa B: 5-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -¡I)-3-(4-metiIoxazoI-2-iI)p¡razoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

A una disolución de 5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1-¡I)-W-(4-metox¡benc¡I)-3-(4-met¡IoxazoI-2-¡I)p¡razoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na (5 mg) en DCM (2 mL) se le añadió lentamente trifluoroacetato (0,5 mL) a 0 °C, y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el ácido trifluoroacético y el diclorometano. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después una disolución salina saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,65 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,11-7,93 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,09-6,95 (m, 1H), 6,90-6,65 (m, 2H), 6,23-5,02 (m, 4H), 4,20-3,42 (m, 2H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16-1,92 (m, 3H). m/z=397[M+1]+.

Ejemplo 285-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -iI)-3-(4-met¡ItiazoI-2-¡I)p¡razoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

A una disolución de 5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡benc¡lam¡no)p¡razolo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-carboxamida (200 mg) en tolueno (12 mL) se le añadió reactivo de Lawson (102 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C y se sometió a reflujo durante 12 h bajo protección con gas nitrógeno, y después se concentró a presión reducida. Se le añadió directamente gel de sílice para obtener la muestra, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (95 mg), que se usó directamente en una etapa poster¡or.

Etapa B: 5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-W-(4-metox¡benc¡l)-3-(4-met¡lt¡azol-2-il)p¡razolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa D del Ejemplo 26, se sustituyó el 3-bromopiruvato de etilo por 1-bromoacetona para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (34 mg), que se usó d¡rectamente en una etapa poster¡or s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Etapa C: 5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-3-(4-metilt¡azol-2-¡l)p¡razolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa B del Ejemplo 27, se sustituyó la 5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-W-(4-metox¡benc¡l)-3-(4-metiloxazol-2-¡l)p¡razolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na por 5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il-W-(4-metox¡benc¡l)-3-(4-met¡lt¡azol-2-il)p¡razolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na para proporcionar el compuesto del título (10 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,20-7,85 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,94-6,41 (m, 3H), 6,26-5,40 (m, 3,5H), 5,15-4,89 (m, 0,5H), 4,30-3,21 (m, 2H), 2,61-2,28 (m, 4H), 2,16-1,92 (m, 3H). m/z=413[M+1]+.

Ejemplo 292-(2-amino-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrolid¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de etilo

Etapa A: 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡d¡n-1 -il)-2-((4-metoxibenc¡l)am¡no)p¡razolo[1,5-a]pir¡m¡din-3-¡l)t¡azol-4-carbox¡lato de et¡lo

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa D del Ejemplo 26, se sustituyó la 5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡benc¡lam¡no}p¡razolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida por 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-(4-metoxibencilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-tiocarboxamida (115 mg) para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (75 mg), que se usó directamente en una etapa posterior sin purificación adicional.

Etapa B: 2-(2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa B del Ejemplo 27, se sustituyó la 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-W-(4-metoxibencil)-3-(4-metiloxazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina por 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-((4-metoxibencil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (30 mg) para proporcionar el compuesto del título (13 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCIs) 58,23-7,81 (m, 2H), 7,13-7,00 (m, 1H), 6,96-6,81 (m, 1H), 6,72 (s ancho, 1H), 6,28-5,42 (m, 3H), 5,17-5,02 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 13,2 Hz, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19-3,46 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,47-1,22 (m, 3H). m/z=471[M+1]+.

Ejemplo 30 (2-(2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-il)((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona

Etapa A: Ácido 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-2-((4-metoxibencil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-carboxílico

A un sólido de 2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-2-((4-metoxibencil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (45 mg) en un matraz de fondo redondo se le añadió metanol/agua (V/V=3/1,8 mL) a temperatura ambiente, y después se enfrió a 0 °C. Se añadió hidróxido sódico (15 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el metanol, se acidificó con ácido clorhídrico, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (50 mg), que se usó directamente en una etapa posterior sin purificación.

Etapa B: (2-(2-amino-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-il)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-¡l)metanona

Un producto bruto de ácido 2-(5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-2-((4-metoxibenciI)amino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-il)tiazol-4-carboxílico (50 mg) obtenido en la etapa anterior, (S)-3-hidroxipirrolidina (9 mg) y DIEA (45 mg) se disolvió en DMF (5 mL) a temperatura ambiente. Se añadió HATU (35 mg) a la mezcla de reacción a 0 °C, y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después, se le añadió agua para inactivar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua, y después con una disolución salina saturada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del producto de condensación, que después se disolvió en DCM. Se le añadió TFA (1,0 mL) y se hizo reaccionar durante 3 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,25-7,59 (m, 2H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,95-6,56 (m, 2H), 6,18-5,96 (m, 0,5H), 5,93-5,42 (m, 1H), 5,24-5,01 (m, 0,5H), 4,55 (s ancho, 1H), 4,31-3,38 (m, 7H), 2,62-2,41 (m, 1H), 2,22-1,94 (m, 5H). m/z=512[M+1]+.

Ejemplo 31 2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-tioamida

A una disolución de 5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)-2-(4-metoxibenciIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (200 mg) en tolueno (12 mL) se le añadió reactivo de Lawson (102 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C y se sometió a reflujo durante 12 h bajo protección con gas nitrógeno, y después se concentró a presión reducida. Se le añadió directamente gel de sílice para obtener la muestra, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (95 mg), que se usó directamente en una etapa posterior.

Etapa B: 2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-tioamida

Haciendo referencia al procedimiento experimental de la Etapa B del Ejemplo 27, se sustituyó la 5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-W-(4-metoxibenciI)-3-(4-metiIoxazoI-2-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-2-amina por 5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-2-(4-metoxibenciIamino)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-tiocarboxamida (30 mg) para proporcionar el compuesto del título (14 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 9,64-9,38 (m, 0,4H), 8,75 (s ancho, 0,6H), 8,17-7,92 (m, 1H), 7,10-6,81 (m, 3H), 6,75 6,03 (m, 3H), 5,80-5,63 (m, 0,5H), 5,57-5,40 (m, 1H), 5,25-5,09 (m, 0,5H), 4,02-3,79 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42-2,96 (m, 3H). m/z=375[M+1]+,

Ejemplo 32 (R)-3-bromo-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡din-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

A una disolución de (R)-5-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)pirrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na (180 mg) en trielorometano se le añadió lentamente NBS (122 mg) con agitación en un baño de hielo. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 30 minutos, y después se inactivó con una cantidad adecuada de agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo resultante se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (114 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 4,20-3,68 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 3H). m/z = 394[M+1]+.

Ejemplo 335-(2-(2,5-dfIuorofen¡I)pirroI¡din-1 -iI)-3-(3-morfoI¡n¡Ifen¡I)pirazoIo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

Haciendo referencia al Ejemplo 9, se sustituyó la (R)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡na por 2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡na para proporcionar 2-acet¡Iam¡no-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo.

Se añadió 2-acet¡Iam¡no-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)p¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo (822 mg) al ácido sulfúrico concentrado del 48% con agitación en un baño de hielo. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 6 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se vertió en hielo, se ajustó a alrededor de pH=8 con una disolución de hidróxido sódico 1 N, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (483 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,25 (s ancho, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 3H). m/z = 316[M+1]+.

Etapa B: 3-bromo-5-(2-(2,5-difIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-2-am¡na

Haciendo referencia al Ejemplo 32, se sustituyó la (fí)-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)pirroI¡d¡n-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-2amina por 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 73%.

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 57,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 4,21-3,68 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 3H). m/z = 394[M+1]+.

Etapa C: 3-bromo-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-terc-butoxicarboniIamino

A una disolución de 3-bromo-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-2-amina (440 mg) y trietilamina (932 pL) en diclorometano se le añadió lentamente (Boc)²Ü (1,07 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo, y después se le añadió DMAP (13,6 mg). Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 h, y después se le añadió una cantidad adecuada de agua. Después se extrajo la mezcla con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (379 mg).

m/z = 494[M+1]+.

Etapa D: 5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-3-(3-morfoIiniIfeniI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-2-amina

A una disolución de 3-bromo-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-2-terc-butoxicarboniIamino (30 mg) en una mezcla de DME/agua (V/V = 1/1) se le añadió ácido (3-morfoIiniIfeniI)borónico (15 mg), fosfato potásico (26 mg) y tetra(trifenilfosfina)paladio (1,4 mg) en un tubo de reacción sellado. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno, se calentó a 110 °C y se hizo reaccionar durante la noche. Después, se le añadió una cantidad adecuada de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título (1,52 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,22 (s ancho, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,77-6,75 (m, 2H), 5,83 (s ancho, 1H), 5,33 (s ancho, 1H), 4,53-4,14 (m, 2H), 4,00-3,63 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 3H). m/z = 477[M+1]+.

Ejemplo 34 (R)-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -iI)-3-(1 -metiI-1 H-pirazoI-4-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-2-amina

Etapa A: (R)-3-bromo-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-terc-butoxicarboniIamino

Haciendo referencia a la Etapa C del Ejemplo 33, se sustituyó la 3-bromo-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-ajpirimidin-2-amina por (R)-3-bromo-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-ajpirimidin-2-amina para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 56%.

m/z = 494[M+1]+.

Etapa B: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-tercbutoxicarbonilamino

A una disolución de (R)-3-bromo-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-tercbutoxicarbonilamino (40 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano/agua (V/V=4/1) se le añadió éster de pinacol de ácido 1-metil-4-pirazolborónico (25 mg), carbonato potásico (22 mg) y tetra(trifenilfosfina)paladio (4,6 mg) en un recipiente de reacción de microondas. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno, y se hizo reaccionar en un microondas a 120 °C durante 1 h. Después, se le añadió una cantidad adecuada de agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título (30 mg).

m/z = 496[M+1]+.

Etapa C: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina

A una disolución de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-tercbutoxicarbonilamino (30 mg) en diclorometano se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (1 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo. Tras la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 h. Se eliminó el disolvente y el ácido trifluoroacético mediante destilación a presión reducida. Tras la adición de una cantidad adecuada de agua, la mezcla resultante se ajustó a alrededor de pH=8 con una disolución saturada de carbonato sódico, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó y se separó mediante cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título (14 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,11 (s, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 5,96 (s ancho, 1H), 5,55 (s ancho, 1H), 4,28 (s ancho, 2H), 4,02-3,63 (m, 5H), 2,59-2,41 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H). m/z = 396[M+1]+.

Ejemplo 352-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

Se disolvió (2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡dina (108 mg), 2-am¡no-5-cIorop¡razoIo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-carboxilato de etilo (155 mg) y W,W-di¡soprop¡Iet¡Iamina (129 mg) en n-butanol, y se hizo reaccionar a 160 °C durante la noche en un tubo sellado. Tras monitorizar la finalización de la reacción, se eliminó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 3/1) para proporcionar el compuesto del título (142 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,98-7,84 (m, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 5,24-5,50 (m, 4H), 4,85-4,45 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 2H), 4,11-3,93 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 1H), 2,04-2,30 (m, 1H), 1,40 (m, 3H). m/z=406[M+1]+. Ejemplo 362-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-carboxam¡da

A una disolución de 2-am¡no-5-((2fí,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo (142 mg) en n-butanol se le añadió amoniaco acuoso (2 mL), una pequeña cantidad de cloruro amónico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, y la mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 30 h en un tubo sellado hecho de hierro. Después se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (V/V: PE/AE = 1,5/1) para proporcionar el compuesto del título (25 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,23 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 5,93 (s ancho, 1H), 5,70-5,20 (m, 5H), 4,35-4,10 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 1H). m/z=377[M+1]+.

Ejemplo 372-am¡no-5-((2S,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo

Haciendo referencia al Ejemplo 35, se sustituyó la (2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuoropirroI¡d¡na (Compuesto 13) por (2S,4S)-2-(2,5-difIuorofen¡I)-4-fIuoropirroI¡d¡na (Compuesto 14) para proporcionar el compuesto del título (70 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,02-7,98 (m, 1H), 7,14-6,72 (m, 3H), 5,83 (m, 1H), 5,55-5,20 (m, 4H), 4,40-4,28 (m, 3H), 4,15-3,95 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 3H). m/z = 406 [M 1] .

Ejemplo 382-am¡no-5-(2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4,4-d¡fIuorop¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo

Haciendo referencia al Ejemplo 35, se sustituyó la (2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuoropirroI¡d¡na (Compuesto 13) por 2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4,4-d¡fluorop¡rrolid¡na (intermedio 15) para proporcionar el compuesto del título (1,3 mg),

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 58,15-7,98 (m, 1H), 7,14-6,85 (m, 3H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,58-5,20 (m, 3H), 4,45-4,20 (m, 4H), 3,20-3,00 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 3H), m/z=424[M+1]+.

Ejemplo 39 2-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡d¡n-1 -¡I)-W-metiIpirazoIo[1,5-a]pir¡m¡din-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, el hidrocloruro de metilamina se sustituyó por 1-[2-(aminooxi)etox¡]et¡Ieno, y la mezcla resultante se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 1 N durante la extracción, y finalmente se separó mediante cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 59,36 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,15 (s ancho, 1H), 5,54 (s ancho, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,01-3,81 (m, 7H), 2,53 (m, 1H), 2,30-1,99 (m, 3H). m/z = 419[M+1]+. Ejemplo 41 2-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuorop¡rroI¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pir¡m¡din-3-carbon¡tr¡Io

A una disolución de 2-am¡no-5-((2fí,4S)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-fIuoropirroI¡d¡n-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxamida (45 mg) y trietilamina (100 pL) en diclorometano (10 mL) se le añadió una disolución de anhídrido trifluoroacético (63 mg) en diclorometano (2 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo. La mezcla de reacción se hizo reaccionar en un baño de hielo durante 1 hora, y después se inactivó con una disolución saturada de carbonato sódico, se extrajo con diclorometano, y después se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (22 mg).

1H RMN (400 MHz , DMSÜ-ds) 5 8,35 (s, 1H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,40 (s ancho, 0,5H), 6,10 (s, 2H), 5,91 (s ancho, 0,5H), 5,51 (d, J = 52,4 Hz , 1H), 5,36 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H). m/z=359[M+1]+. Ejemplo 422-am¡no-5-((4R)-2-(2,5-d¡fIuorofen¡I)-4-h¡drox¡p¡rroI¡din-1-¡I)p¡razoIo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡Iato de etilo

A una disolución de trifenilfosfina (4,55 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,51 g) gota a gota con agitación en un baño de hielo. Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos, y precipitó una gran cantidad de sólido. A la disolución de reacción se le añadió de manera secuencial ácido p-nitrobenzoico (2,66 g), y (4R)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxipirroIidin-1 -carboxilato de terc-butilo (4,33 g, que se preparó mediante la Etapa E del Ejemplo 3) gota a gota. La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas, se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano, y después se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,84 g).

1H RMN (400 MHz , CDCI³) 58,35 (d, J = 2,0 Hz , 2H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz , 2H), 7,08-6,89 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 5,38 5,12 (m, 1H), 4,15-3,83 (m, 2H), 2,74 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,33-2,18 (m, 1H), 1,53-1,15 (m, 9H). m/z=449[M+1]+.

Etapa B: Hidrocloruro de 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-5-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-3-iIo

A una disolución de (2fí,4S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4-(4-nitrobenzo¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tero-butilo (0,74 g) en dioxano (3 mL) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,7 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo, y después se calentó a 80 °C y se hizo reaccionar durante 20 min con agitación. La mezcla resultante se concentró para eliminar el disolvente, y el producto bruto resultante (0,64 g) se usó directamente en una etapa posterior.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,71 (s ancho, 1H), 9,75 (s ancho, 1H), 8,38-8,35 (m, 4H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,44 7,33 (m, 2H), 5,73 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H). m/z=349[M+1j+.

Etapa C: 4-nitrobenzoato de (3S,5fí)-1-(2-am¡no-3-c¡anop¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo

Se añadió hidrocloruro de 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-5-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡din-3-¡lo (0,64 g), diisopropiletilamina (1,1 g) y W,W-dimetilformamida (5 ml) a un matraz de una boca de 100 mL seco, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se le añadió benzotriazol-1-tr¡s(tr¡metilam¡no)-tr¡fluorofosfato (0,88 g), y el sistema de reacción cambió de turbio a transparente. Se le añadió 2-amino-5-oxo-4,5-dih¡drop¡razolo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-carbonitr¡lo (0,35 g, que se preparó con referencia a la Etapa C del Ejemplo 1 sustituyendo 3,5-diamino-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo con 3,5-diam¡no-1H-p¡razol-4-carbonitr¡lo). La disolución anterior se mantuvo a 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió con diclorometano, y después se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,59 g)

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,30 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-6,84 (m, 3H), 6,00-5,30 (m, 3H), 4,45 (s ancho, 3H), 4,24 (dd, J = 4,12 Hz, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H). m/z=506[M+1]+.

Etapa D: 2-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-3-carbonitr¡lo

A una disolución de 4-nitrobenzoato de (3S,5fl)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofen¡l)p¡rrolid¡n-3-¡lo (0,51 g) en metanol (3 mL) se le añadió una disolución de hidróxido sódico 4 N (1,5 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo, y después se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. La mezcla resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 4 N en un baño de hielo, se extrajo con diclorometano, y después se purificó y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,32 g).

1H RMN (400 MHz, DMSÜ-ds) 58,40-8,16 (m, 1H), 7,35-6,95 (m, 3H), 6,18-5,92 (m, 2H), 5,78 (s ancho, 1H), 5,42 5,12 (m, 2H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 1,5H), 3,45 (s ancho, 0,5H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H). m/z=357[M+1]+.

Ejemplo 452-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pir¡m¡din-3-carboxam¡da

El compuesto del título (50 mg) obtenido en la Etapa C del Ejemplo 44 se suspendió en ácido sulfúrico concentrado del 98% (1,5 mL), se agitó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en agua helada, y el pH del sistema se ajustó hasta que fue débilmente básico con una disolución de hidróxido sódico 4 N. La mezcla resultante se extrajo después con diclorometano, se secó y se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (43 mg), que se usó directamente en una etapa posterior. m/z=524[M+1]+.

Etapa B: 2-am¡no-5-((2R,4S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-3-carboxam¡da Haciendo referencia a la Etapa B del Ejemplo 44, se sustituyó el (2R,4S)-2-(2,5-difluorofenilo)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (que se obtuvo en la Etapa A del Ejemplo 44) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento: 100%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,71 (s ancho, 1H), 10,10 (s ancho, 1H), 8,38-8,35 (m, 4H), 7,780-7,69 (m, 1H), 7,44 7,35 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88-3,65 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H). m/z=349[M+1j+.

Etapa B: 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo

Haciendo referencia a la Etapa C del Ejemplo 44, se sustituyó el hidrocloruro de 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo por hidrocloruro de 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (rendimiento: 60%), que se usó directamente en una etapa posterior. m/z=506 [M+1]+.

Etapa C: 2-amino-5-((2S,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo

Haciendo referencia a la Etapa D del Ejemplo 44, se sustituyó el 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo por 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo para proporcionar el compuesto del título (rendimiento: 70%).

1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 8,13-7,92 (m, 1H), 7,11-6,81 (m, 3H), 6,33-5,60 (m, 1H), 5,55-5,15 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,95-3,60 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 1H), 2,16-1,95 (m, 1H). m/z=357[M+1]+.

Ejemplo 472-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Etapa A: 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-1 -(2-amino-3-carbamoil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo

Haciendo referencia a la Etapa A del Ejemplo 45, se sustituyó el 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo por 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-1-(2-amino-3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo para proporcionar un producto bruto del compuesto del título (rendimiento: 75%), que se usó directamente en la siguiente etapa. m/z=524[M+1]+.

Etapa B: 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia a la Etapa D del Ejemplo 44, se sustituyó el 4-nitrobenzoato de (3S,5R)-1-(2-amino-3-carbamoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo por 4-nitrobenzoato de (3S,5S)-1 -(2-amino-3-carbamoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-ilo para proporcionar el compuesto del título (rendimiento: 80%).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,10-7,98 (m, 1H), 7,15-6,90 (m, 3H), 6,08-5,78 (m, 1H), 5,61-4,92 (m, 5H), 4,80-4,71 (m, 1H), 4,05-3,84 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 1,80 (s ancho, 1H). m/z=375[M+1]+.

Ejemplo 482-amino-5-((4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxipirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

Etapa A: 2-amino-5-((4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-(4-nitrobenzoiIoxi)pirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-((4R)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-hidroxipirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (50 mg, Ejemplo 42), ácido p-nitrobenzoico (41 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (47 pL) en diclorometano se le añadió lentamente trifenilfosfina (81 mg) con agitación en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó después hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La mezcla resultante se concentró mediante destilación a presión reducida, y el residuo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (55 mg).

m/z = 553[M+1]+.

Etapa B: 2-amino-5-((4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo

A una disolución de 2-amino-5-((4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (200 mg) en metanol se le añadió lentamente una disolución de hidróxido sódico (1 N, 2 mL) gota a gota con agitación en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó después a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 horas. Después, el disolvente de metanol se eliminó mediante destilación a presión reducida, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró mediante destilación a presión reducida, y después se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (103 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,99 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 5,83 (s ancho, 1H), 5,32-5,30 (m, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,34-4,02 (m, 4H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,24-2,05 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). m/z = 404[M+1]+.

Ejemplo 49 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -iI)-W-(2-hidroxietiI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título (160 mg) a partir de 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxiIato de etilo (300 mg, que se preparó en el Ejemplo 35).

1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) 5 10,98 (s ancho, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,33-6,89 (m, 3H), 6,24 (s ancho, 0,5H), 5,89 (s, 2H), 5,66 (s ancho, 0,5H), 5,39 (d, J = 53,4 Hz, 1H), 5,25-5,23 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 1H). m/z = 378[M+1]+.

Etapa B: 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -iI)-W-(2-hidroxietiI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se sustituyó el ácido (fí)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-¡Io)pirazoIo[1,5-ajpirimidin-3-carboxílico por ácido 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico (100 mg), y se sustituyó el hidrocloruro de metilamina por etanolamina (160 mg) para proporcionar el compuesto del título (18 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 8,03 (s, 1H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,13-6,79 (m, 3H), 5,96 (s ancho, 1H), 5,49-5,30 (m, 4H), 4,14-3,92 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,31-1,99 (m, 1H). m/z = 421[M+1]+. Ejemplo 50 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -iI)-W-(2-hidroxietoxi)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se sustituyó el ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico e hidrocloruro de metilamina por ácido 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico y 1 -[2-(aminooxi)etoxi]etiIeno, respectivamente, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N durante la extracción, y finalmente se separó mediante cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 9,23 (s ancho, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,18-6,78 (m, 3H), 6,00 (s ancho, 1H), 5,50-5,11 (m, 4H), 4,10-4,00 (m, 4H), 3,88-3,71 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 1H), 2,22-2,01 (m, 1H). m/z = 437[M+1]+.

Ejemplo 51 2-amino-W-cicIopropiI-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se sustituyó el ácido (R)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroIidin-1-iI)pirazoIo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico por ácido 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxíIico, y se sustituyó el hidrocloruro de metilamina por ciclopropilamina para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65-7,19 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 1H), 7,05-6,92 (m, 1H), 6,83 6,79 (m, 1H), 5,92 (s ancho, 1H), 5,53-5,35 (m, 4H), 4,25 (s ancho, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,76 (s ancho, 1H), 2,26-2,10 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 2H), 0,56-0,54 (m, 2H). m/z = 417[M+1]+.

Ejemplo 52 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difIuorofeniI)-4-fIuoropirroIidin-1 -iI)-N-(1 -(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

Haciendo referencia al Ejemplo 3, se sustituyó el ácido (fí)-2-amino-5-(2-(2,5-difIuorofeniI)pirroiidin-1-iI)pirazoIo[1,5-ajpirimidin-3-carboxílico por ácido 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxílico, y se sustituyó el hidrocloruro de metilamina por hidrocloruro de 1-aminociclopropanometanol para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,04 (s ancho, 1H), 7,95-7,31 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,23-5,62 (m, 1H), 5,48-5,35 (m, 4H), 5,09-4,47 (m, 1H), 4,42-4,15 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,82-3,25 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,06-0,83 (m, 4H). m/z = 447[M+1]+.

Ensayos de bioactividad

1. Ensayo de la actividad inhibitoria (CI⁵⁰) contra la quinasa NTRK

Se estableció una plataforma de ensayo para la actividad quinasa de TrkA, TrkB y TrkC basada en un ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF), y se ensayaron las actividades de los compuestos mediante el uso de la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente a un tercio con DMSO del 100% con una concentración inicial de 1 mM (11 concentraciones en total). Se añadieron 4 pL de muestra diluida para cada concentración a 96 pL de tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl²5 mM, NaVO31 mM, 0,001% de Tween-20, 0,01 % de BSA y DTT 1 mM) y se mezcló homogéneamente para usarlo como un compuesto 4x . Se usó el tampón de reacción para formular las quinasas TrkA, TrkB y TrkC 2x (adquiridas de Carna Biosciences 08-186, 08-187, 08 197, y las concentraciones finales de las mismas fueron 0,5 nM, 0,1 nM, y 1 nM, respectivamente) y mezcla de sustrato 4x (ATP+péptido TK) (en donde las concentraciones finales de ATP fueron 40 pM, 50 pM, y 20 pM, respectivamente; el péptido TK, HTRF® KinEASE™-TK, se adquirió de Cisbio, y la concentración final del mismo fue 100 nM). Se añadieron 2,5 pL del compuesto 4x a una placa de 384 pocilios (OptiPIate-384, adquirida de PerkinEImer), y después se añadieron 5 pL de las quinasas TrkA, TrkB y TrkC 2x, y se mezclaron homogéneamente mediante centrifugación. Después se añadieron 2,5 pL de la mezcla de sustrato 4x para iniciar la reacción (el volumen de reacción total es 10 pL). La placa de 384 pocilios se colocó en un incubador y se incubó durante 60 min a 23 °C. Después, se finalizó la reacción añadiendo 5 pL de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato de Eu3+ (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio), y 5 pL de Estreptavidina-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirida de Cisbio). Después de incubar durante 1 h en el incubador, se leyeron los valores de fluorescencia en un aparato Envision (adquirido de PerkinEImer). La longitud de onda de excitación fue 320 nm, y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas a las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática para cada compuesto se ensayó a 11 concentraciones, y se obtuvieron los valores de CI⁵⁰de los compuestos calculando los datos mediante el uso del programa informático GraFit6.0 (Erithacus Software).

2. Ensayo de la actividad inhibitoria (CI⁵⁰) contra la quinasa JAK2

Se estableció una plataforma de ensayo para la actividad quinasa de JAK2 basada en un ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF), y se ensayaron las actividades de los compuestos mediante el uso de la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente a un tercio con DMSO del 100% con una concentración inicial de 1 mM (11 concentraciones en total). Se añadieron 4 pL de la muestra diluida para cada concentración a 96 pL de tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCÍ²10 mM, EDTA 1 mM, 0,01% de Tween-20, 0,005% de BSA y DTT 2 mM) y se mezcló homogéneamente. Después se añadieron 2,5 pL del líquido resultante a una placa de 384 pocilios (OptiPIate-384, adquirida de PerkinEImer), y se añadieron 5 pL de la quinasa JAK2 (adquirida de Carna, y la concentración final de la misma es 0,05 nM), y se mezclaron homogéneamente mediante centrifugación. Después se añadieron 2,5 pL de una mezcla de ATP (la concentración final es 5 pM) y péptido TK (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio, y la concentración final es 100 nM) para iniciar la reacción (el volumen de reacción total es 10 pL). La placa de 384 pocilios se colocó en un incubador para incubarla durante 120 min a 23 °C. Después, se finalizó la reacción añadiendo 5 pL de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato de Eu3+ (adquirido de Cisbio), y 5 pL de Estreptavidina-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirida de Cisbio). Después de incubar durante 1 h en el incubador, se leyeron los valores de fluorescencia en un aparato Envision (adquirido de PerkinEImer). La longitud de onda de excitación fue 320 nm, y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas a las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática para cada compuesto se ensayó a 11 concentraciones, y se obtuvieron los valores de CI⁵⁰de los compuestos calculando los datos mediante el uso del programa informático GraFit6.0 (Erithacus Software).

3. Ensayo de la actividad inhibitoria (CI⁵⁰) contra la quinasa TrkAG667G

La quinasa TrkAG667C (dominio de quinasa) se expresó en células Sf9 (adquiridas de Invitrogen) mediante el uso de pIEX-Bac-4 (adquirido de Merck), y se purificaron usando una cromatografía de afinidad en columna de Ni en un purificador AKTA (GE Company). Se estableció una plataforma de ensayo para la actividad quinasa de TrkAG667C basada en un ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF), y se ensayaron las actividades de los compuestos mediante el uso de la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente a un quinto con DMSO del 100% con una concentración inicial de 1 mM (8 concentraciones en total). Se añadieron 4 pL de muestra diluida para cada concentración a 96 pL de tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl²5 mM, NaVO3 1 mM, 0,001% de Tween-20, 0,01% de BSA y DTT 1 mM) y se mezcló homogéneamente para usarlo como un compuesto 4x. El tampón de reacción se usó para formular la quinasa T rkAG667C 2x (la concentración final fue 0,5 nM) y una mezcla de sustrato 4x (ATP+péptido TK) (en donde la concentración final de ATP fue 15 pM; el péptido TK, HTRF® KinEASE™-TK, se adquirió de Cisbio, y la concentración final del mismo fue 100 nM) para el uso. Se añadieron 2,5 pL del compuesto 4x a una placa de 384 pocilios (OptiPlate-384, adquirida de PerkinElmer), y después se añadieron 5 pL de la quinasa TrkAG667C 2x, y se mezclaron homogéneamente mediante centrifugación. Después se añadieron 2,5 pL de la mezcla de sustrato 4x para iniciar la reacción (el volumen de reacción total es 10 pL). La placa de 384 pocilios se colocó en un incubador para incubarla durante 60 min a 23 °C. Después, se finalizó la reacción añadiendo 5 pL de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato de Eu3+ (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio), y 5 pL de Estreptavidina-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirida de Cisbio). Después de incubar durante 1 h en el incubador, se leyeron los valores de fluorescencia en un aparato Envision (adquirido de PerkinElmer). La longitud de onda de excitación fue 320 nm, y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas a las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática para cada compuesto se ensayó a 8 concentraciones, y se obtuvieron los valores de CI⁵⁰de los compuestos calculando los datos mediante el uso del programa informático GraFit6.0 (Erithacus Software).

En los anteriores experimentos de actividad, a menos que se especifique de otra manera, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

"x" significa multiplicación, e indica múltiplos.

"Dilución en gradiente a un tercio" significa que se añadieron 2 volúmenes de una disolución de diluyente a 1 volumen de una disolución de reserva 1 para obtener una disolución de reserva 2; y después se tomó 1 volumen de la disolución de reserva 2 y se le añadieron 2 volúmenes de la disolución de diluyente para obtener una disolución de reserva 3. Se obtuvieron diferentes concentraciones de las disoluciones de manera similar.

"Dilución en gradiente a un quinto" significa que se añadieron 4 volúmenes de una disolución de diluyente a 1 volumen de una disolución de reserva 1 para obtener una disolución de reserva 2; y después se tomó 1 volumen de la disolución de reserva 2 y se le añadieron 4 volúmenes de la disolución de diluyente para obtener una disolución de reserva 3. Se obtuvieron diferentes concentraciones de las disoluciones de manera similar.

La "concentración final" se refiere a una concentración en un sistema de reacción completo en el momento de iniciar una reacción, y es una concentración basada en un volumen de reacción total.

"%" significa la fracción de la concentración en masa.

"Tween-20" se refiere a Tween 20.

"BSA" se refiere a albúmina de suero bovino.

"DTT" se refiere a ditiotreitol.

"EDTA" se refiere a ácido etilendiamintetraacético.

Los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se analizaron según los métodos biológicos descritos en la presente solicitud, y los resultados son los siguientes:

Tabla 1 Actividad inhibitoria (CI⁵⁰) de los compuestos contra la quinasa TrkA

Tabla 2 Actividad inhibitoria (CI⁵⁰) de Ios compuestos contra las quinasas TrkA/TrkB/TrkC/JAK2

Los compuestos de los Ejemplos exhiben una actividad inhibitoria excelente contra TrkA, TrkB y TrkC. Además, los compuestos de los Ejemplos tienen una inhibición muy selectiva contra Trk en comparación con JAK2.

Tabla 3 Actividad inhibitoria (CI⁵⁰) de los compuestos contra la quinasa TrkA mutante

Los compuestos de Ios Ejemplos también exhiben una actividad Inhibitoria excelente contra la TrkA mutante.

Ensayo farmacocinético

Se obtuvieron ratas SD macho de Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Las ratas se asignaron a grupos de tres ratas, y se les administró por separado la suspensión de una muestra a ensayar (5 mg/kg) mediante una única administración intragástrica, Antes del experimento, Ios animales se sometieron a ayuno durante la noche, y el tiempo en ayunas fue desde 10 h antes de la administración hasta 4 h después de la administración, Después de la administración, se tomó una muestra de sangre a las 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h, Después se narcotizó a Ios animales con isoflurano mediante el uso de un aparato de anestesia para animales pequeños, se tomaron 0,3 mL de sangre completa del plexo venoso del fondo del ojo, y se colocaron en un tubo con anticoagulante de heparina, A 4 0C, la muestra se centrifugó a 4000 rpm durante 5 min, y se transfirió el plasma a un tubo de centrífuga y se conservó a -80 0C hasta que se inició el análisis, La muestra de plasma se extrajo mediante el método de precipitación de proteínas, y el líquido extraído se analizó mediante LC/MS/MS.

Tabla 4 FC de Ios compuestos en ratas

FC en rata Ejemplo 36 Ejemplo 39

Dosis oral (mg/kg) 5 5

T1/2 (h) 3,09 1,46

Tmax (h) 1,00 1,67

Cmax (ng/mL) 488 276

ABCiNF_obs(h*ng/mL) 2244 876

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros, en donde el alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y arilo de 6 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C^1-4, e hidroxi(alquilo C^1-6), 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y -N,N-di(alquil C^1-4)amino;

o

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, fenilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etoxicarbonilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro e hidroxi, o R5 y R6 juntos forman oxo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -6, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde el alquilo C i -6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furilo, pirrolilo y pirazinilo;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, npropilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 y -S(=0)2R9, en donde el metilo, etilo, n-propilo e isopropilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furanilo, pirrolilo y pirazinilo;

R4 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi;

R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, e hidroxi, o R5 y R6 juntos forman oxo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, piridonilo y pirazinilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi y etoxi; preferiblemente, R8 es fenilo sustituido con uno o más fluoro, y, más preferiblemente, R8 es 2,5-d ifluorofenilo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I tiene una estructura representada por la Fórmula II,

en donde R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definieron en la reivindicación 1.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde el compuesto de Fórmula II tiene una estructura representada por la Fórmula III,

en donde,

R1, R2, R5 y R6 son como se definieron en la reivindicación 6;

R3a se selecciona del grupo que consiste en R7a y NR7aR8a;

o

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que

R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, npropilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxi;

o

R7a y R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino;

o

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, -C(=O)R6a, -C(=O)NHR6a y -S(=O)²R6a, en donde el metilo y etilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, fenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo;

R3a se selecciona del grupo que consiste en R7a y NR7aR8a;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro e hidroxi;

o

R5 y R6 juntos forman oxo;

R6a se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y 4-metilfenilo;

o

R7a y R8a en conjunto con el N al que están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, en donde el pirrolidin-1 -ilo está sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi.10

10. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto de Fórmula III tiene una estructura representada por la Fórmula Illa,

11. El compuesto según la reivindicación 6, en donde el compuesto de Fórmula II tiene una estructura representada por la Fórmula IV,

en donde

R5 y R6 son como se definieron en la reivindicación 6;

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que

R1b y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-6, en donde el alquilo C^1-6está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiofenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, furilo, pirrolilo y pirazinilo;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, -C(=S)NH², fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, en donde el fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-4, alcoxicarbonilo C^1-4, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo;

o

R1b y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, en donde el metilo y etilo están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con fenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo; R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -C(=S)NH², fenilo,

y w > en donde el fenilo, y n / están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonilo,

13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de:

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor con actividad tirosina quinasa T rk.