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ES2895120T3 - Nuevo agente protector de difenilmetano - Google Patents

Nuevo agente protector de difenilmetano Download PDF

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ES2895120T3
ES2895120T3 ES17815357T ES17815357T ES2895120T3 ES 2895120 T3 ES2895120 T3 ES 2895120T3 ES 17815357 T ES17815357 T ES 17815357T ES 17815357 T ES17815357 T ES 17815357T ES 2895120 T3 ES2895120 T3 ES 2895120T3
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ES
Spain
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group
solution
heptane
liquid
branched
Prior art date
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ES17815357T
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English (en)
Inventor
Shinya Yano
Hideki Kubota
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Sekisui Medical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Medical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Un compuesto de difenilmetano representado por la fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en donde, Y representa -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno, al menos uno de R1 a R10 representa un grupo representado por la fórmula (2): -O11-X-A (2) y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4; R11 representa un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado; X representa O o CONR21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13): **(Ver fórmula)** en donde R12, R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado, excepto 4,4'-di-[3-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi]-benzofenona, 4-[2-(tri-isopropilsililoxi)etoxi]benzofenona, 4-[2-(terc- butildimetilsililoxi)etoxi]benzofenona, y 4-[10-(terc-butildimetilsililoxi)decilenoxi]benzofenona.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo agente protector de difenilmetano
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de difenilmetano útil como agente protector para un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida y un grupo mercapto.
Antecedentes de la invención
En la síntesis de péptidos o diversos compuestos, puede ser necesaria la protección de grupos funcionales tales como un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida y un grupo mercapto para llevar a cabo la reacción. Los grupos protectores deseables para la protección incluyen aquellos que pueden proteger grupos funcionales mediante un procedimiento sencillo y eliminarse en condiciones moderadas. Por ejemplo, los ésteres bencílicos (Bn) y el éster terc-butílico se conocen como grupos protectores de carboxi. Recientemente, se ha informado de que los compuestos basados en alcohol bencílico y los compuestos basados en difenilmetano son útiles como grupos protectores (Bibliografías de Patentes 1 y 2).
Lista de referencias
Bibliografías de patentes
Bibliografía de patentes 1: documento WO 2012/029794 A
Bibliografía de patentes 2: documento WO 2010/113939 A
Compendio de la invención
Problema a resolver por la invención
Sin embargo, existe el inconveniente de que un compuesto en el que un grupo funcional está protegido con un grupo protector convencional puede precipitar fácilmente. Específicamente, en la síntesis de péptidos, dado que dicho compuesto se vuelve insoluble incluso en un disolvente orgánico, la separación y purificación del compuesto después de la reacción a menudo resultan difíciles. Estas dificultades de separación y purificación son problemas graves en la síntesis de péptidos en la que se llevan a cabo sucesivamente reacciones de condensación.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente protector, que proteja un grupo funcional de un compuesto, que conduzca a la disolución del compuesto en un solvente orgánico sin solidificación o insolubilización, que permita una fácil separación y purificación del compuesto después de una reacción.
Medios para resolver el problema
Los autores de la presente invención han realizado investigaciones sobre varios sustituyentes de un compuesto de difenilmetano, lo que da como resultado el desarrollo de un compuesto que tiene un sustituyente trialquilsililoxi al final de un grupo oxialquileno mediante el cual el sustituyente está conectado a un anillo de benceno de un compuesto de difenilmetano. Los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto en el que un grupo funcional está protegido con el compuesto de difenilmetano anterior apenas precipita en un disolvente orgánico y se separa y purifica fácilmente mediante una operación de separación de fase líquido-líquido, y por lo tanto el compuesto es útil como agente protector, y en consecuencia han realizado la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona los siguientes apartados [1] a [9].
[1] Un compuesto de difenilmetano representado por la fórmula general (1):
Figure imgf000002_0001
en donde Y representa -OR19 (donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno, y al menos uno de R1 a R10 representa un grupo representado por la fórmula (2):
-O11-X-A (2)
y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-C4, o un grupo alcoxi Ci-C4; R11 representa un grupo alquileno Ci-Ci6 lineal o ramificado; X representa O o CONR21 (donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); y A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13):
Figure imgf000003_0001
en dond 12 13 14 e R , R y R pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado, y R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado, excepto 4,4'-di-([3-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi)]-benzofenona, 4-[2-(tri-isopropilsililoxi)etoxi]benzofenona, 4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi]benzofenona y 4-[10-(tercbutildimetilsililoxi)decilenoxi]benzofenona.
[2] El compuesto de difenilmetano según el apartado [1], en donde Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno.
[3] El compuesto de difenilmetano según el apartado [1], en donde Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o una oxima combinada con un grupo metileno.
[4] El compuesto de difenilmetano según el apartado [1], en donde Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o una oxima combinada con un grupo metileno.
[5] El compuesto de difenilmetano según cualquiera de los apartados [1] a [4], en donde al menos uno de R1 a R5 y al menos uno de R6 a R10 son cada uno independientemente un grupo representado por la fórmula (2) y los demás son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
[6] El compuesto de difenilmetano según cualquiera de los apartados [1] a [5], en donde R11 es un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado.
[7] El compuesto de difenilmetano según cualquiera de los apartados [1] a [6], en donde R11 es un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado.
[8] El compuesto de difenilmetano según cualquiera de los apartados [1] a [7], en donde R15 es un enlace sencillo o un grupo metileno, y R16, R1ry R18 son cada uno independientemente un grupo metileno.
[9] Un agente protector para un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, que comprende un compuesto de difenilmetano según cualquiera de los apartados [1] a [8].
[10] Un uso de un compuesto de difenilmetano representado por la fórmula general (1):
Figure imgf000004_0001
en donde, Y representa -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno, al menos uno de R1 a R10 representa un grupo representado por la fórmula (2):
-O11-X-A (2)
y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4; R11 representa un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado; X representa O o CONR21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13):
Figure imgf000005_0001
13 14 en donde 12 R , R y R pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado como agente protector para un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto.
Efectos de la invención
Un compuesto en el que un grupo funcional está protegido por un compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención se vuelve líquido fácilmente y tiene una mayor solubilidad en un disolvente, lo que conduce a una fácil separación y purificación después de una reacción de condensación.
Si la insolubilización o solidificación de una materia prima o un intermedio es un obstáculo en un procedimiento de producción de diversos productos químicos, tales como medicamentos y productos agroquímicos, tales problemas se pueden resolver uniendo el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención a las materias primas o a los compuestos intermedios para aumentar la liquidez y solubilidad de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de la medición de la solubilidad en ciclopentilmetiléter (CPME).
Descripción de las realizaciones
Un compuesto de difenilmetano de la presente invención representado por la fórmula general (1) se caracteriza porque al menos uno de R1 a R10 tiene una estructura representada por la fórmula (2). Tal estructura facilita la licuefacción de un compuesto protegido con el compuesto de difenilmetano (1) y aumenta significativamente la solubilidad en un disolvente.
En la fórmula general (1), Y representa -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de yodo. El grupo carbonilo combinado con un grupo metileno es útil como grupo protector para un grupo amino.
Los ejemplos del grupo protector de tipo éster activo incluyen un grupo carbonilo de tipo éster activo y un grupo sulfonilo de tipo éster activo. Los ejemplos del grupo carbonilo de tipo éster activo incluyen una carboniloxisuccinimida, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo y un grupo aralquiloxicarbonilo, y es más preferido, por ejemplo, una carboniloxisuccinimida.
Los ejemplos del grupo sulfonilo de tipo éster activo incluyen un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo, y son más preferidos, por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C1-C6y un grupo p-toluenosulfonilo.
Y es preferiblemente -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), o un átomo de halógeno. El compuesto de difenilmetano de la presente invención se refiere a un grupo en el que al menos uno de R1 a R10 está representado por la fórmula (2). Entre otros, en vista de la solubilidad de un compuesto introducido en un grupo protector y la eliminación del grupo protector, se prefiere un grupo en el que 1 a 4 de R1 a R10 están representados por la fórmula (2), es más preferido un grupo en el que 2 a 4 de R1 a R10 están representados por la fórmula (2), y es incluso más preferido un grupo en el que 2 a 3 de R1 a R10 están representados por la fórmula (2). Aún más preferido es un grupo en el que al menos uno de R1 a R5 y al menos uno de R6 a R10 son cada uno independientemente un grupo representado por la fórmula (2).
Los demás son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4. Los ejemplos de los demás átomos de halógeno representados por R1 a R10 incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Entre otros, se prefiere un átomo de cloro. Los ejemplos del otro grupo alcoxi C1-C4 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi y un grupo n-butiloxi. Entre otros, se prefieren un grupo metoxi y un grupo etoxi. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo y un grupo n-butilo. Entre otros, se prefieren un grupo metilo y un grupo etilo.
R11 representa un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado. El grupo alquileno es preferiblemente un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo alquileno C4-C16 lineal o ramificado, incluso más preferiblemente un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado, y aún más preferiblemente un grupo alquileno C8-C14 lineal o ramificado. Los ejemplos específicos del grupo alquileno incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, un grupo heptametileno, un grupo octametileno, un grupo nonametileno, un grupo decametileno, un grupo undecametileno, un grupo dodecametileno y un grupo tetradecametileno.
X representa O o CONR21.
En la presente memoria, R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
La letra A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13). R12, R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido. En la presente memoria, los ejemplos del grupo alquilo C1-C6 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo y un grupo n-hexilo. Entre otros, se prefiere un grupo alquilo C1-C4, y más preferidos son un grupo metilo, terc-butilo y un grupo isopropilo.
Los ejemplos del grupo arilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo arilo C6-C10. Los ejemplos específicos incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3. Entre otros, es más preferido un grupo fenilo.
R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno y un grupo propileno. Entre otros, se prefiere un enlace sencillo.
R , R y R representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado. Los ejemplos del grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado incluye un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno y un grupo propileno. Entre otros, se prefiere un grupo metileno.
Es más preferido un compuesto representado por la fórmula general (1) en la que Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), o un átomo de halógeno; al menos uno, y preferiblemente 1 a 3, de R1 a R5 es un grupo representado por la fórmula (2), al menos uno, y preferiblemente 1 a 3, de R6 a R10 es un grupo representado por la fórmula (2), y los demás son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R11 es un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado; R15 es un enlace sencillo o un grupo metileno; y R16, R17 y R18 son cada uno independientemente un grupo metileno.
Es más preferido un compuesto representado por la fórmula general (1) en la que R11 es 4 u On grupo a 4 Alquilo C6-C16 lineal o ramificado; X es O o CONH; A es un grupo representado por la fórmula (3) o (13); R ,R yR son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C4; R15 es un enlace sencillo; y R , R17 y R18 son cada uno independientemente un grupo metileno.
En este documento, se muestran a continuación ejemplos específicos de aquellos a los que está unido un grupo representado por la fórmula (2).
Figure imgf000007_0001
en donde R3b y R8b representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4 eY, A ,X y R 11 son los mismos que los definidos anteriormente.
Los ejemplos específicos del compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención incluyen los siguientes (a) a (e). En (a) a (e), Y representa -O19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), o un átomo de halógeno.
(a) Agente protector de PP tipo TIPS2
Figure imgf000008_0001
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
(b) Agente protector de OO tipo TIPS25
Figure imgf000008_0002
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
(c) Agente protector de OPP de tipo TIPS3
Figure imgf000009_0001
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
(c) Agente protector de PP tipo TIPS4
Figure imgf000009_0002
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
(d) Agente protector de PP tipo TIPS6
Figure imgf000010_0001
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
(e) Agente protector de OPP tipo TIPS9
Figure imgf000010_0002
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C14, o un grupo alcoxi C1-C4.
(e) Agente protector de PP tipo TBDPS2
Figure imgf000011_0001
En la presente memoria, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C14, o un grupo alcoxi C1-C4. El compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
Figure imgf000011_0002
En este documento, Hal representa un átomo de halógeno, al menos uno de R1a a R10a representa un grupo hidroxi y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4, B representa un aminoácido que tiene un grupo mercapto o un derivado de aminoácido que tiene un grupo mercapto, Z representa un compuesto que tiene un grupo -CONH- yR 1 a R10, R20, X y A son iguales a los definidos anteriormente.
Se hace reaccionar un haluro de alquilo sililoxilado (14) con una difenilcetona (15) para proporcionar una sililoxi difenilcetona (16), posteriormente el grupo cetona se convierte en un grupo hidroxi seguido de azidación para proporcionar un compuesto azida (18), y a continuación, el azido se somete a la reacción de Staudinger para producir un compuesto de difenilmetano (1b). Un compuesto de difenilmetano (1a) que tiene un grupo hidroxi se hace reaccionar con un compuesto que tiene un grupo -CONH2 para producir un compuesto (17). Un compuesto de difenilmetano (1a) que tiene un grupo hidroxi se halogena para proporcionar un compuesto de difenilmetano (1c) que tiene un átomo de halógeno seguido de reacción con una amina representada por R20-NH2 para producir un compuesto (1f). Un compuesto de difenilmetano (1a) que tiene un grupo hidroxi se hace reaccionar con un aminoácido que tiene un grupo mercapto o un derivado de aminoácido que tiene un grupo mercapto para producir un compuesto (1d). Se somete a oximación un compuesto de cetona (16) para producir un compuesto oxima (1e). Se puede producir un haluro de alquilo sililoxilado (14) como materia prima, por ejemplo, haciendo reaccionar un alcohol halogenado con un agente de sililación en presencia de una base. Los ejemplos del átomo de halógeno en la fórmula (14) incluyen un átomo de bromo.
Los ejemplos del agente de sililación utilizado en la reacción anterior incluyen cloruro de triisopropilsililo (TIPSCl), bromuro de triisopropilsililo, yoduro de triisopropilsililo, metanosulfonil triisopropilsililo, trifluorometanosulfonil isopropilsililo, p-toluenosulfonil triisopropilsililo, p-toluenosulfonil triisopropilsililo, (TBDPSCI), y tercbutildimetilclorosilano (TBSCI).
Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como TEA, DIPEA, DBU, diazabiciclononeno (DBN), DABCO, imidazol, N-metil imidazol, N,N-dimetilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, hexametildisilazida de litio (LHMDS) y bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS); y bases inorgánicas tales como Na2COa, NaHCOa, NaH, NaNH2, K2CO3 y Cs2COa.
Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, ciclopentilmetiléter (CPME), tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida y hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; lactamas tales como N-metilpirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; o una mezcla disolvente de los mismos.
La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0°C a 100°C durante 1 a 24 horas.
La reacción entre el haluro de alquilo sililoxilado (14) y las difenilcetonas (15) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base.
Los ejemplos de la base utilizada en la reacción anterior incluyen bases orgánicas tales como TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazol, N-metilimidazol, N,N-dimetilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK, hexametildisilazida de litio (LHMDS) y bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS); y bases inorgánicas tales como Na2CO3, NaHCO3, NaH, K2CO3 y Cs2CO3.
Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como DMF, dimetilacetamida y hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; lactamas tales como N-metilpirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; o una mezcla disolvente de los mismos.
La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 40°C a 150°C durante 1 a 24 horas.
Los ejemplos del método para convertir un grupo cetona del compuesto de fórmula (16) en un grupo hidroxi incluyen un procedimiento que comprende la reducción utilizando un agente reductor.
Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio e hidruro de aluminio. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferiblemente, por ejemplo, de 0°C a 90°C durante 1 a 24 horas.
El método para la azidación del grupo hidroxi en la fórmula (1a) es preferiblemente un método que comprende hacer reaccionar con difenilfosforilazida o bis (p-nitrofenil)fosforilazida en presencia de una base.
Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como DBU, DBN, TEA, DIPEA y DABCO. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0°C a 100°C durante 0,5 a 144 horas.
Los ejemplos del método para reducir el compuesto de azida (18) al compuesto de amina (1b) incluyen la reacción de Staudinger que comprende la reacción con trifenilfosfina en presencia de agua o una reducción catalítica. Entre otras, se prefiere la reacción de Staudinger.
Los ejemplos del disolvente para la reacción de Staudinger incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 20°C a 100°C durante 1 a 24 horas.
La reacción entre el compuesto de fórmula (1a) y el compuesto que tiene un grupo -CONH2 es preferiblemente un método que comprende la reacción con el compuesto que tiene un grupo -CONH2 en presencia de un catalizador ácido.
Los ejemplos del compuesto que tiene un grupo -CONH2 o un grupo -OCONH2 incluyen Fmoc-NH2, carbamato de etilo, carbamato de isopropilo, AcNH2, HCONH2, Cbz-NH2, CF3CONH2 y Fmoc-aminoácido-NH2. Los ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos tales como ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPMe , tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; e hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 20°C a 150°C durante 0,5 a 48 horas.
El compuesto de fórmula (1c) se puede producir a partir del compuesto de fórmula (1a) haciendo reaccionar con un agente halogenante en presencia de una base. Los ejemplos del átomo de halógeno en la fórmula (1c) incluyen un átomo de cloro.
Los ejemplos del agente halogenante incluyen cloruro de tionilo, cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, trifenilfosfina/tetracloruro de carbono y trifenilfosfina/tetracloruro de carbono.
Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como piridina, TEA, DBU, DBN, DIPEA y DABCO.
Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; y dimetilformamida (DMF); o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0°C a 100°C durante 0,5 a 24 horas. La reacción entre el compuesto de fórmula (1a) y el derivado de aminoácido que tiene un grupo mercapto es preferiblemente un método que comprende la reacción con un aminoácido que tiene un grupo mercapto o un derivado de aminoácido que tiene un grupo mercapto en presencia de un catalizador ácido.
Los ejemplos del aminoácido que tiene un grupo mercapto incluyen cisteína, homocisteína, mercaptonorvalina y mercaptonorleucina. Los ejemplos del derivado de aminoácido que tiene un grupo mercapto incluyen los aminoácidos anteriores en los que los N terminales de los compuestos están N-metilados; los aminoácidos anteriores en los que los N terminales de los compuestos están protegidos cada uno con, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo (Cbz o Z), un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), un grupo acetilo (Ac), un grupo bencilo, un grupo alilo, un grupo aliloxicarbonilo (Aloc), un grupo 2-nitrobencenosulfonilo (Ns), un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo (DNs) y un grupo 4-nitrobencenosulfonilo (Nos); los aminoácidos anteriores en los que los C terminales de los compuestos están protegidos cada uno con, por ejemplo, un grupo amida, un grupo éster metílico, un grupo éster etílico, un grupo éster terc-butílico, un grupo éster bencílico y un grupo éster alílico; los aminoácidos anteriores en los que tanto los N terminales como los C terminales están protegidos con los grupos protectores anteriores; y compuestos de D-aminoácidos correspondientes a los compuestos anteriores.
Los ejemplos del catalizador ácido incluyen ácidos tales como ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPMe , tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; e hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 20°C a 150°C durante 0,5 a 24 horas.
El compuesto de fórmula (1f) se puede producir a partir del compuesto de fórmula (1c) mediante reacción con una amina representada por R - N H 2 en presencia de una base.
Los ejemplos de la base incluyen aminas terciarias tales como diisopropilamina y trietilamina. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, CPME, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; e hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 0°C a 100°C durante 0,5 a 24 horas.
El compuesto de fórmula (1e) se puede producirá partir del compuesto de fórmula (16) haciendo reaccionar el grupo cetona en la fórmula (16) con una sal de adición de ácido de una hidroxilamina en presencia de una base. Los ejemplos del aducto de sal de la hidroxilamina incluyen un hidrocloruro, un sulfato, un acetato, un trifluoroacetato, un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato y un p-toluenosulfonato.
Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como TEA, piridina, DIPEA, N,N-dimetilanilina, DBU, DBN y DABCO; y bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio.
Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos tales como hexano y heptano; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, ciclopentilmetiléter (CPME), tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno; o una mezcla disolvente de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, de 20°C a 120°C durante 1 a 96 horas.
El compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención se puede utilizar como un agente protector para un grupo funcional tal como un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto. Un compuesto en el que un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto está protegido con el compuesto difenilmetano (1) de la presente invención se caracteriza por una mayor fluidez y solubilidad en un solvente. Por tanto, un compuesto en el que un grupo funcional está protegido con el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención como agente protector se vuelve líquido y se puede separar y purificar mediante una operación tal como separación de fases líquido-líquido. Además, un grupo protector obtenido mediante el uso del compuesto de la invención se puede eliminar fácilmente mediante una reducción ácida o catalítica.
El compuesto, que se puede proteger, por el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención puede ser un compuesto que tiene un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto. Los ejemplos incluyen aminoácidos, péptidos, sacáridos, proteínas, nucleótidos, algunos compuestos medicinales y compuestos agroquímicos, algunos polímeros y dendrímeros, y otros.
Los ejemplos de un método para sintetizar péptidos utilizando el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención como agente protector incluyen un método de producción que comprende las siguientes etapas (1) a (4).
(1) El compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención se condensa con un grupo carboxilo C terminal de un aminoácido N-protegido o un péptido N-protegido en un disolvente soluble para proporcionar un aminoácido N- y C-protegido o un péptido N- y C-protegido en el que el C terminal está protegido con el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención. Alternativamente, el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención se hace reaccionar con un grupo amida C terminal de un aminoácido N-protegido o un péptido N-protegido en un disolvente soluble para proporcionar un aminoácido N- y C-protegido o un péptido N- y C- protegido en el que el C terminal está protegido con el compuesto de difenilmetano (1) de la presente invención.
(2) El grupo protector del N terminal del aminoácido N- y C-protegido o del péptido N- y C-protegido resultante se elimina para proporcionar un aminoácido C-protegido o un péptido C-protegido.
(3) Un aminoácido N-protegido o un péptido N-protegido se condensan con el N terminal del aminoácido C-protegido o de péptido C-protegido resultante para proporcionar un péptido N- y C-protegido.
(4) El grupo protector del N terminal y el grupo protector del C terminal del péptido N- y C-protegido resultante se eliminan para producir un péptido deseado.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle con referencia a los Ejemplos siguientes, pero no debe interpretarse que está limitada a los Ejemplos de ninguna manera.
Ejemplo 1
Síntesis de TIPS2-Dpm-NH2
Figure imgf000014_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH 2 ) i i -OTIPS, TIPS2-Dpm-C=O, TIPS2-Dpm-OH, TIPS2-Dpm-N 3 y TIPS2-Dpm-NH 2 representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 3,2 mL de DMF, se suspendieron 9,81 g de Br-(CH2)ii-OTIPS (24,1 mimóles), 2,29 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (10,7 mimóles) y 5,33 g de carbonato de potasio (38,5 mimóles) y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 150 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 71 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 71 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 71 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 71 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 71 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 71 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 71 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 71 mL de DMF y una vez con 71 mL de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 10,7 g de TIPS2-Dpm-C=O.
RMN H1 (400MHz, CDCls) 81,04-1,08(m,42H),1,20-1,39(m,24H),1,41-1,49(m,4H),1,49-1,57(m,4H),1,71-1,85(m, 4H), 3,67(t,4H), 4,03(t,4H), 6,94(d,4H), 7,77(d,4H)
RMN C13 (100 MHz, CDCla) 812,2(6C), 18,2(12C), 26,0(2C), 26,2(2C), 29,2, 29,8(12C) ,33,2(2C), 63,7(2C), 68,4(2C), 114,0(4C), 130,7(2C), 132,4(4C), 162,6(2C), 194,6
ESIMS MNa+ 889,8
(2) En una solución mixta de 7,1 mL de THF (anhidro) y 0,36 mL de metanol, se disolvieron 0,81 g de TIPS2-Dpm-C=O (0,93 mmoles) y se añadieron 42 mg de borohidruro de sodio (1,12 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,89 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 20,3 mL de CPME a la solución y la solución se lavó una vez con 6,1 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 6,1 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 6,1 mL de agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 20,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 10,0 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 10,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 10,0 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y la capa de heptano se concentró a presión reducida para producir 0,81 g de TIPS2-Dpm-OH.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 81,12-1,16(m,42H), 1,23-1,54(m,32H), 1,57-1,71(m,4H), 1,79(s,1H), 3,68(t,8H), 5,61(s,1H), 6,84-6,89(m,4H), 7,27-7,33(m,4H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 812,8(6C), 18,7(12C), 26,7(2C), 26,8(2C), 30,2-30,5(12C), 33,9(2C), 64,1(2C), 68,3(2C), 75,9,114,9(4C), 128,6(4 C), 137,8(2C), 159,4(2C)
(3) En 18,7 mL de THF, se disolvieron 0,81 g de TIPS2-Dpm-OH (0,93 mmoles) y a continuación, se añadieron 0,60 mL de difenilfosforilazida (2,80 mmoles) y 0,42 mL de DBU (2,80 mmoles) a la solución, seguido de agitación. a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de reacción se diluyó con 54,2 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: dos veces con 18,4 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y cuatro veces con 18,4 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 18,7 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 9,3 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió tres veces más, y a continuación, la solución se lavó una vez mediante extracción líquido-líquido con 9,3 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 10,7 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquidolíquido con 10,7 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquidolíquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para proporcionar 0,59 g de TIPS2-Dpm-N3.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 1,04-1,08(m,42H)1,20-1,39(m,24H), 1,41-1,49(m,4H), 1,49-1,57(m,4H), 1,71-1,81(m,4H), 3,67(t,4H), 3,94(t,4H), 5,62(s,1H), 6,86(d,4H), 7,19 (d,4H)
RMN C13 (100 MHz, CDCls) 8 12,2(6C), 18,2(12C), 26,0(2C), 26,2(2C), 29,2, 29,8(12C), 33,2(2C), 63,7(2C), 67,9, 68,2(2C), 114,7(4C), 128,7(4 C), 131,9(2C), 159,0(2C) 4
(4) En 2,8 mL de THF, se disolvieron 0,38 g de TIPS2-Dpm-N3 (0.43 mmoles) y se añadieron a la solución 0,34 g de trifenilfosfina (1,23 mmoles) y 0,31 mL de agua (17,0 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 6 horas. A continuación, el residuo se disolvió en 4,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,2 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió dos veces más. A continuación, se añadieron 4,2 mL de heptano a la capa de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,2 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,2 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 17 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 0,30 g de TIPS2-Dpm-NH2.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 1,04-1,08(m,42H), 1,20-1,39(m,24H), 1,41-1,49(m,4H), 1,49-1,57(m,4H), 1,71-1,81(m,4H), 1,98(s,2H), 3,67(t,4H), 3,91(t,4H), 5,12(s,1H)6,80-6,84(m,4H), 7,22-7,26(m,4H)
RMN C13 (100 MHz, CDCls) 5 12,2(6C), 18,2(12C), 26,0(2C), 26,2(2C), 29,5 29,8(12C), 33,2(2C), 58,6, 63,7(2C), 68,1(2C), 114,5(4C), 128,0(4 C), 137,9(2C), 158,2(2C)
Ejemplo 2
Síntesis de TIPS2-Dpm-Cl
Figure imgf000016_0001
(De aquí en adelante, TIPS2-Dpm-Cl representa la estructura del esquema anterior).
(1) En una solución mixta de 1,8 mL de THF (anhidro) y 90 ^L de metanol, se disolvieron 0,24 g de TIPS2-Dpm-C=O (0,24 mmoles) y se añadieron 11 mg de borohidruro de sodio (0,28 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,2 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 5,1 mL de CPME a la solución y la solución se lavó dos veces con 1,5 mL de ácido clorhídrico 1 N y una vez con 1,5 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. A la capa orgánica se le añadieron 0,20 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Dpm-OH.
(2) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 3,7 mL de cloroformo, y a continuación, se añadieron a la solución 3,6 ^L de DMF (0,05 mmoles) y 98 ^L de piridina (1,22 mmoles), seguido de refrigeración a 5°C. A continuación, se añadieron 81 ^l de cloruro de tionilo (1,11 mmoles) a la solución, y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadieron 12,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 12,2 mL de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante se le añadieron 2,0 mL de heptano y 0,6 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 12,2 mL de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante se le añadieron 2,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 12,2 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para producir 81 mg de TIPS2-Dpm-Cl.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,12-1,16(m,42H), 1,23-1,38(m,28H), 1,39-1,48(m,4H), 1,56-1,66(m,4H), 3,63(t,4H), 3,68(t,4H), 6,02(s,1H), 6,76-6,82(m,4H), 7,27-7,32(m,4H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 512,8(6C), 18,7(12C), 26,7(2C), 26,8(2C), 29,8-30,5(12C), 33,9(2C), 64,1(2C), 65,1,68,4(2C), 115,0(4C), 129,9(4 C), 134,4(2C), 159,8(2C)
Ejemplo 3
Síntesis de TIPS2-Dpm-OH (C8)
Figure imgf000016_0002
(De aquí en adelante, Br-(CH2)8-OTIPS, TIPS2-Dpm-C=O (C8) y TIPS2-Dpm-OH(Cs) representan las estructuras respectivas del esquema anterior).
(1) En 12,2 mL de DMF, se suspendieron 1,51 g de Br-(CH2)8-OTIPS (4,13 mmoles), 0,39 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (1,83 mmoles) y 0,91 g de carbonato de potasio (6,60 mmoles) y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 25,7 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 12,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 12,2 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 12,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 12,2 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 12,2 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 12,2 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 12,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 12,2 mL de acetonitrilo dos veces. La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 80 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 1,11 g de TIPS2-Dpm-C=O (Ce).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 1,04-1,08(m,42H), 1,33-1,43(m,12H), 1,43-1,64(m,8H), 1,82(quin.,4H), 3,68(t,4H), 4,03(t,4H), 6,94(d,4H), 7,77(d,4H)
ESIMS MH+ 783,5
(2) En una solución mixta de 6,4 mL de THF (anhidro) y 0,32 mL de metanol, se disolvieron 0,66 g de TIPS2-Dpm-C=O (Ce) (0,85 mmoles) y se añadieron a la solución 38 mg de borohidruro de sodio (1,01 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,80 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 16,6 mL de CPME a la solución y la solución se lavó dos veces con 5,0 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 5,0 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 5,0 mL de agua. A la capa orgánica se le añadieron 0,66 g de sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El residuo se lavó con 3,3 mL de heptano. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,63 g de TIPS2-Dpm-OH(Cs).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,11-1,16(m,42H), 1,22-1,31(m,12H), 1,31-1,43(m,4H), 1,52-1,66(m,9H), 3,66(t,8H), 5,59(s,1H), 6,83-6,89(m,4H), 7,26-7,32(m,4H)
ESIMS MNa+ 807,6
Ejemplo 4
Síntesis de TIPS2-Dpm-OH (C14)
Figure imgf000017_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH2)14-OTIPS, TIPS2-Dpm-C=O(C14) y TIPS2-Dpm-OH(C14) representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) Se obtuvo TIPS2-Dpm-C=O(C14) de manera similar a la descrita para TIPS2-Dpm-C=O(C8) anteriormente.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,03-1,07(m,42H), 1,20-1,40(m,36H), 1,40-1,58(m,8H), 1,74-1,86(m,4H), 3,67(t,4H), 4,03(t,4H), 6,91-6,96(m,4H), 7,73-7,79(m,4H)
ESIMS MH+ 951,8
(2) Se obtuvo TIPS2-Dpm-OH(Ci4) de una manera similar a la descrita para TIPS2-Dpm-OH(Cs) anteriormente.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,12-1,16(m,42H), 1,23-1,40(m,36H), 1,40-1,49(m,4H), 1,55-1,69(m,9H), 3,68(t,8H), 5,60(s,1H), 6,85-6,90(m,4H), 7,28-7,33(m,4H)
ESIMS MNa+ 975,7
Ejemplo 5
Síntesis de TIPS2-Dpm-OH (C8OC2)
Figure imgf000018_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS, TIPS2-Dpm-C=O(C8OC2) y TIPS2-Dpm-OH(C8OC2) representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 4,5 mL de DMF, se suspendieron 0,62 g de Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS (1,50 mmoles), 0,14 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (0,67 mmoles) y 0,37 g de carbonato de potasio (2,67 mmoles) y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 2 horas 30 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 9,3 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,5 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,5 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,5 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 4,5 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 4,5 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 4,5 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,5 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,5 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 40 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 0,14 g de TIPS2-Dpm-C=O(C8OC2).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,04-1,09(m, 42H), 1,30-1,41(m,12H), 1,41-1,52(m,4H), 1,52-1,63(m,4H), 1,74-1,86(m,4H), 3,48(t,4H), 3,53(t,4H), 3,83(t,4H), 4,03(t,4H), 6,91 -6,97(m,4H), 7,74-7,80(m,4H) ESIMS MH+ 871,6
(2) Se obtuvo TIPS2-Dpm-OH(C8OC2) de una manera similar a la descrita para TIPS2-Dpm-OH(Cs) anteriormente.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,11-1,15(m,42H), 1,20-1,28(m,8H), 1,28-1,40(m,8H), 1,53-1,69(m,9H), 3,38(t,4H), 3,49(t,4H), 3,67(t,4H), 3,83(t,4H), 5,60 (s,1H), 6,85-6,90(m,4H), 7,27-7,33(m,4H)
ESIMS MNa+ 895,7
Ejemplo 6
Síntesis de TBDPS2-Dpm-OH
Figure imgf000018_0002
(De aquí en adelante Br-(CH2)11-OTBDPS, TBDPS2-Dpm-C=O y TBDPS2-Dpm-OH representan las estructuras respectivas del esquema anterior).
(1) En 7,6 mL de DMF, se suspendieron 1,26 g de Br-(CH2)n-OTBDPS (2,56 mmoles), 0,24 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (1,14 mmoles) y 0,57 g de carbonato de potasio (4,10 mmoles) y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 15,9 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,6 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,6 mL de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante se le añadió 7,6 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 7,6 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 7,6 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 7,6 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,6 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,6 mL de acetonitrilo dos veces. La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 80 : 1 a acetato de etilo) para producir 0,76 g de TBDPS2-Dpm-C=O.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 1,05(s,18H)1,23-1,42(m,24H)1,42-1,61(m,8H), 1,77-1,86(m,4H), 3,66(t,4H), 4,03(t,4H), 6,92-6,97(m,4H), 7,35-7,45(m,12H), 7,65-7,70(m,8H), 7,75-7,80(m,4H) ESIMS MNa+ 1053,5
(2) Se obtuvo TBDPS2-Dpm-OH de una manera similar a la descrita para TIPS2-Dpm-OH(Cs) anteriormente.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 51,20(s,18H), 1,22-1,32(m,24H), 1,32-1,43(m,4H), 1,56-1,68(m,9H), 3,68(t,4H), 3,71(t,4H), 5,59(s,1H), 6,86-6,90(m,4H), 7,22-7,27(m,12H), 7,28-7,33(m,4H), 7,79-7,84(m,8H)
ESIMS MNa+ 1055,6
Ejemplo 7
Síntesis de TIPS2-Dpm-OH(C10-CONH-C2)
Figure imgf000019_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH 2 ) i o -CONH-(CH 2 ) 2 -OTIPS, TIPS2-Dpm-C=O(C i o -CONH-C 2 ) y TIPS2-Dpm-OH(C i o -CONH-C 2 ) representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 7,4 mL de DMF, se suspendieron 1,44 g de Br-(CH2)i0-CONH-(CH2)2-OTIPS (3,11 mmoles), 0,24 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (1,11 mmoles) y 0,61 g de carbonato de potasio (4,44 mmoles) y la suspensión se calentó a 115°C y se agitó durante 2 horas y 20 minutos. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 73,9 mL de heptano. El producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron 22 mL de agua y el precipitado resultante se filtró. El precipitado se lavó adicionalmente con agua y el precipitado se filtró de nuevo. El precipitado resultante se lavó con 22 mL de acetonitrilo y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó adicionalmente con acetonitrilo y el precipitado se filtró de nuevo. El precipitado resultante se secó a presión reducida para proporcionar 0,80 g de TIPS2-Dpm-C=O(C10-CONH-C2).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 1,04-1,08(m,42H), 1,26-1,40(m,20H), 1,46(quin.,4H), 1,62(quin.,4H), 1,81(quin.,4H), 2, 18(t,4H), 3,40(q,4H), 3,76(t,4H), 4,02(t,4H), 5,88(t,2H), 6,91-6,96(m,4H), 7,74-7,79(m,4H)
ESIMS MH+ 981,72
(2) En una solución mixta de 2,0 mL de THF (anhidro) y 0,10 mL de metanol, se disolvieron 0,26 g de TIPS2-Dpm-C=O(C10-CONH-C2) (0,26 mmoles) y se añadieron 12 mg de borohidruro de sodio (0,32 mmoles) a la solución, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y 20 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 0,25 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 6,5 mL de CPME a la solución y la solución se lavó dos veces con 1,9 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 1,9 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 1,9 mL de agua. A la capa orgánica se le añadieron 0,26 g de sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,21 g de TIPS2-Dpm-OH(C10-CONH-C2).
ESIMS MNa+ 1005,7
Ejemplo 8
Síntesis de TIPS4-Dpm-OH (C10-CONH-CH (CH2W
Figure imgf000020_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH 2 ) i o -CONH-CH(CH 2 -OTIPS) 2 , TIPS4-Dpm-C=O(C i o -CONH-CH (CH 2W y TIPS4-Dpm-OH(C 10 -CONH-CH (CH 2 ) 2 ) representan las estructuras respectivas del esquema anterior).
(1) En 8,7 mL de DMF, se suspendieron 2,04 g de Br-(CH2)io-CONH-CH(CH2-OTIPS)2 (3,14 mmoles), 0,28 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (1,31 mmoles) y 0,69 g de carbonato potásico (4,97 mmoles) y la suspensión se calentó a 115°C y se agitó durante 8 horas 30 minutos. Además, se añadieron a la suspensión 0,34 g de Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2 (0,52 mmoles) y la suspensión se agitó a 115°C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se lavó con 18,3 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 8,7 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 8,7 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 8,7 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 8,7 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 8,7 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 8,7 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 8,7 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 8,7 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 0,64 g de TIPs4-Dpm-C=O(C10-CONH-CH (CH2)2).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,03-1,08 (m, 84H), 1,22-1,40 (m, 20H), 1,40-1,51 (m, 4H), 1,51-1,69 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,16 (t, 4H), 3,62-3,70 (m, 4H), 3,84-3,91 (m, 4H), 3,94-4,05 (m,6H), 5,84 (d, 2H), 6,90-6,96 (m, 4H), 7,74-7,79 (m, 4H)
ESIMS MH+ 1353,9
(2) En una solución mixta de 2,9 mL de THF (anhidro) y 0,15 mL de metanol, se disolvieron 0,52 g de TIPS4-Dpm-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2) (0,38 mmoles) y se añadieron 17 mg de borohidruro de sodio (0,46 mmoles) a la solución, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 0,36 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 12,9 mL de acetato de etilo a la solución y la solución se lavó dos veces con 3,9 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 3,9 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, y una vez con 3,9 mL de agua. A la capa orgánica se le añadieron 0,52 g de sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,45 g de TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2).
ESIMS MNa+ 1378,9
Ejemplo 9
Síntesis de TIPS4-Dpm-NH(CH 2 ) 2 CH 3 (C™-CONH-CH(CH 2 ) 2 )
Figure imgf000020_0002
(De aquí en adelante, TIPS4-Dpm-Cl(Ci0-CONH-CH(CH2h) y TIPS4-Dpm-NH(CH2)2CH3(Ci0-CONH-CH(CH2h) representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1 ) En 5,3 mL de cloroformo, se disolvieron 0,45 g de TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2) (0,33 mmoles), y a continuación, se añadieron a la solución 5 ^L de DMF (0,07 mmoles) y 59 ^L de piridina (0,73 mmoles), seguido de refrigeración a 5°C. A continuación, se añadieron 48 ^l de cloruro de tionilo (0,66 mmoles) a la solución, y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y 15 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 27,6 mL de heptano y 1,3 mL de CPME, y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 26,7 mL de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,5 mL de heptano y 1,3 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 26,7 mL de acetonitrilo. A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,5 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 26,7 mL de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS4-Dpm-Cl(Ci0-CONH-CH(CH2)2).
(2) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 2,5 mL de cloroformo, y a continuación, se añadieron a la solución 56 pL de propilamina (0,67 mmoles) y 0,12 mL de DIPEA (0,68 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 10,0 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: dos veces con 6,0 mL de ácido clorhídrico 0,5 N, una vez con 6,0 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 6,0 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. A la capa orgánica se le añadieron 0,90 g de sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,25 g de TIPS4-Dpm-NH(CH2)2CH3(Ci0-CONH-CH (CH2)2).
ESIMS MH+ 1396,9
Ejemplo 10
Síntesis de TIPS2-Dpm-NOH (Ci4)
Figure imgf000021_0001
(De aquí en adelante, TIPS2-Dpm-NOH(Cu) representa la estructura del esquema anterior.)
(1) En 0,90 mL de CPME, se disolvieron 0,19 g de TIPS2-Dpm-C=O(C14) (0,20 mmoles) y a continuación, se añadieron 41 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (0,59 mmoles) a la solución, seguido de refrigeración a 5°C. A la solución se le añadieron 184 pl de piridina (1,78 mmoles) y la solución se calentó a 90°C y se agitó durante 22 horas y 15 minutos. Además, se añadieron a la solución 41 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (0,59 mmoles) y 306 pL de piridina (2,96 mmoles) y la solución se agitó a 90°C durante 7 horas 30 minutos. Además, se añadieron 124 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (1,78 mmoles) y 184 pL de piridina (1,78 mmoles) a la solución y la solución se agitó a 90°C durante 2 horas. Además, se añadieron a la solución 247 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (3,55 mmoles) y 184 pl de piridina (1,78 mmoles) y la solución se agitó a 90°C durante 15 horas. Además, se añadieron a la solución 247 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (3,55 mmoles) y 184 pL de piridina (1,78 mmoles) y la solución se agitó a 90°C durante 6 horas 30 minutos. Además, se añadieron a la solución 247 mg de hidrocloruro de hidroxilamina (3,55 mmoles), 367 pL de piridina (3,56 mmoles) y 1,0 mL de CPME y la solución se agitó a 90°C durante 17 horas y 15 minutos. La solución de reacción se enfrió a 5°C y la reacción se sofocó con 15 mL de ácido clorhídrico 1 N. A la solución se le añadieron 25 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: tres veces con 15 mL de ácido clorhídrico 1 N, tres veces con 15 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 15 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 15 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 15 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para producir 0,14 g de TIPS2 -Dpm-NOH(C14).
ESIMS MH+ 966,9
Ejemplo 11
Síntesis de TIPS2-Dpm (OMe)2-NH2
Figure imgf000021_0002
(De aquí en adelante, TIPS2-Dpm(OMe) 2 -C=O, TIPS2-Dpm(OMe) 2 -OH, TIPS2-Dpm(OMe) 2 -N y TIPS2- Dpm(OMe)2-NH2 representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 41 mL de DMF, 5,59 g de Br-(CH2)ii-OTIPS (13,7 mmoles), 1,67 g de 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona (6,09 mmoles) y 3,03 g de carbonato de potasio (22,9 mmoles) se suspendieron y la suspensión se calentó a 85°C y se agita durante 21 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 85 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 41 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 41 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 41 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 41 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 41 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y dos veces con 41 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 41 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquidolíquido de la siguiente manera: una vez con 41 mL de DMF y dos veces con 41 mL de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 45 : 1 a 20 : 1) para proporcionar 2,03 g de TIPS2-Dpm(OMe)2-C=O (rendimiento: 35,9%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno-da) 81,12-1,16(m,42H), 1,23-1,38 (m, 28H), 1,41-1,51 (m, 4H), 1,57-1,67 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,51 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 6,33 (dd, 2H), 6,41 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 812,8 (6C), 18,7 (12C), 26,7 (2C), 26,8 (2C), 29,9-30,6 (12C), 33,9 (2C), 55,3 (2C), 64,1 (2C), 68,6 (2C), 99,8 (2C), 104,7 (2C), 126,6 (2C), 132,8 (2C), 160,4 (2C), 163,9 (2C), 192,7
(2) En una solución mixta de 16,3 mL de THF (anhidro) y 0,81 mL de metanol, se disolvieron 1,98 g de TIPS2-Dpm(OMe)2-C=O (2,14 mmoles) y se añadieron 97 mg de borohidruro de sodio (2,56 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadieron 2,0 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 50 mL de CPME a la solución y la solución se lavó una vez con 15 mL de ácido clorhídrico 1 N, dos veces con 15 mL de agua, una vez con 15 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y dos veces con 15 mL de agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 50 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 25 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 25 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 25 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y la capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Dpm(OMe)2-OH. (3) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 42,7 mL de THF, y a continuación, se añadieron a la solución 2,34 g de bis(p-nitrofenil)fosforilazida (6,41 mmoles) y 0,96 mL de DBU (6,41 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con 124 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 42 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% seis veces. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 128 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 43 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió dos veces más, y a continuación, la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 43 mL de acetonitrilo dos veces. La capa de heptano resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 35 : 1) para proporcionar 0,74 g de TIPS2-Dpm (OMe)2-N3 ((rendimiento: 36,2%, 2 etapas).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 8 1,12-1,16 (m, 42H), 1,23-1,38 (m, 28H), 1,41-1,51 (m, 4H), 1,57­ 1,67 (m 4H), 3,37 (s, 6H), 3,61-3,73 (m, 8H), 6,35 (dd, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,40 (d, 2H) RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 812,8 (6C), 18,7 (12C), 26,7 (2C), 26,8 (2C), 29,8-30,6 (12C), 33,9 (2C), 55,2 (2C), 58,0, 64,1 (2C), 68,4 (2C), 100,1 (2C ), 104,3 (2C), 121,8 (2C), 129,8 (2C), 158,2 (2C), 161,4 (2C) 4
(4) En 4,9 mL de THF, se disolvieron 0,70 g de TIPS2-Dpm(OMe)2-N3 (0,73 mmoles) y se añadieron a la solución 0,57 g de trifenilfosfina (2,18 mmoles) y 0,53 mL de agua (29,1 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se disolvió en 14,6 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,3 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y d Mf se repitió dos veces más. A continuación, se añadieron 7,3 mL de heptano a la capa de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,3 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,3 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquidolíquido con 7,3 mL de acetonitrilo. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo se repitió una vez más, a continuación, la capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 13 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 0,34 g de TIPS2-Dpm(OMe)2-NH2 (rendimiento: 50,3%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,12-1,16 (m,42H), 1,23-1,38 (m, 28H), 1,41-1,51 (m, 4H), 1,57­ 1,67 (m, 4H), 1,71 (s, 2H), 3,44 (s, 6H), 3,63-3,73 (m, 8H), 6,02 (s, 1H), 6,44 (dd, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,49 (d 2H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno-d6) 512,8 (6C), 18,7 (12C), 26,8 (4C), 29,8-30,6 (12C), 33,9 (2C), 48,9, 55,3 (2C), 64,1 (2C), 68,2 (2C), 100,2 (2C), 104,1 (2C), 128,3 (2C), 129,1 (2C), 158,2 (2C), 160,5 (2C)
Ejemplo 12
Síntesis de TIPS3-Dpm-NH 2
Figure imgf000023_0001
(De aquí en adelante, TIPS3-Dpm-C=O, TIPS3-Dpm-OH, TIPS3-Dpm-N 3 y TIPS3-Dpm-NH 2 representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 30 mL de DMF, se suspendieron 6,35 g de Br-(CH2)n-OTIPS (15,59 mmoles), 1,04 g de 2,4,4'-trihidroxibenzofenona (4,52 mmoles) y 3,12 g de carbonato de potasio (22,59 mmoles) y la suspensión se calentó a 85°C y se agitó durante 15,5 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 63 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 30 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 30 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 30 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 30 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 30 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y dos veces con 30 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 30 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 30 mL de DMF y dos veces con 30 mL de acetonitrilo. La capa de heptano resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 5,96 g de TIPS3-Dpm-C=O.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,04-1,08 (m, 63H), 1,20-1,57 (m, 50H), 1,74-1,84 (m, 4H) ,3,64-3,69 (m, 6H), 3,83 (t, 2H), 3,99 (t, 4H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,8 3-6,87 (m, 2H), 7,36 (d, 1H),7,70-7,76(m,2H)
RMN C13 (100 MHz, CDCls) 512,2 (9C), 18,2 (18C), 25,9, 26,0 (3C), 26,2 (2C), 29,1-29,8 (18C), 33,2 (3C), 63,7 (3C), 68,3, 68,4, 68,5, 99,9, 105,3, 113,8 (2C), 122,4, 131,7, 132,0 (3C), 158,8, 162,7, 162,8, 195,023
(2) En una solución mixta de 5,8 mL de THF (anhidro) y 0,29 mL de metanol, se disolvieron 0,92 g de TIPS3-Dpm-C=O (0,76 mmoles) y se añadieron 34 mg de borohidruro de sodio (0,91 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,72 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 23,0 mL de CPME a la solución y la solución se lavó una vez con 6,9 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 6,9 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y una vez con 6,9 mL de agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 23,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 11,0 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 11,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 11,0 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS3-Dpm-OH.
(3) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 15,2 mL de THF, y a continuación, se añadieron a la solución 0,83 g de bis(p-nitrofenil)fosforilazida (2,28 mmoles) y 0,34 mL de DBU (2,28 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con 44,1 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 15,0 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% dos veces. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 30,0 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 15,0 mL de acetonitrilo y dos veces con 7,6 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 15,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,6 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió tres veces más, a continuación, la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,6 mL de acetonitrilo tres veces y la capa de heptano se concentró a presión reducida para proporcionar 0,63 g de TIPS3-Dpm-N3.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,12-1,16 (m, 63H), 1,20-1,51 (m, 50H), 1,59-1,66 (m, 4H), 3,64­ 3,75 (m, 12H), 6,25 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H) 7,39 (d, 1H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 512,8 (9C), 18,7 (18C), 26,7 (3C), 26,8 (2C), 26,9, 29,8-30,5 (18C), 33,9 (3C), 63,2, 64,1 (3C), 68,3, 68,4, 68,5, 100,7, 105,3, 115,0 (2C), 121,8, 129,5 (2C), 129,8, 132,8, 158,1, 159,6, 161,2
(4) En 2,9 mL de THF, se disolvieron 0,53 g de TIPS3-Dpm-N3 (0,43 mmoles) y se añadieron 0,34 g de trifenilfosfina (1,28 mmoles) y 0,31 mL de agua (17,1 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 8,6 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,3 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió dos veces más. A continuación, se añadieron 4,3 mL de heptano a la capa de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,3 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquidolíquido con heptano y mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). A la capa de heptano resultante se le añadieron 4,3 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 4,3 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 17 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 0,25 g deTIPS3-Dpm-NH2.
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 5 1,12-1,16 (m, 63H), 1,20-1,51 (m, 50H), 1,58-1,68 (m, 6H), 3,56­ 3,75 (m, 10H), 3,80 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,54-7,59 (m,2H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 5 12,8 (9C), 18,7 (18C), 26,7 (2C), 26,8 (2C), 26,9 (2C), 29,6-30,5 (18C), 33,9 (3C), 54,0, 64,1 (3C), 68,2, 68,3, 68,4, 100,8, 105,1, 114,8 (2C), 128,3, 128,9, 129,1 (2C), 138,9, 158,0, 158,9, 160,2
Ejemplo 13
Síntesis de TIPS6-Dpm-NH2
Figure imgf000024_0001
(De aquí en adelante, Br-(CH2)io-CONH-C(CH2OTIPS)3, TIPS6-Dpm-C=O, TIPS6-Dpm-OH, TIPS6-Dpm-N3 y TlPS6-Dpm-NH2 representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 42 mL de DMF, se suspendieron 13,11 g de Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)s (15.66 mmoles), 1,36 g de 4,4'-dihidroxibenzofenona (6,34 mmoles) y 2,93 g de carbonato de potasio (21,17 mmoles), la suspensión se calentó a 110°C y se agitó durante 3 horas, y a continuación, se calentó a 120°C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 89 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 42 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 42 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 42 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 42 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 42 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y dos veces con 42 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 85 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 42 mL de DMF y dos veces con 42 mL de acetonitrilo. La capa de heptano se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 25 : 1 a 15:1) para proporcionar 5,36 g de TIPS6-Dpm-C=O (rendimiento: 49,0%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 51,15-1,20 (m, 126H), 1,23-1,38 (m, 24H), 1,56-1,65 (m, 4H), 1,71-1,82(m,4H), 2,20(t,4H), 3,61(t,4H), 4,43(s,12H), 5,90(s,2H), 6,77-6,81 (m, 4H), 7,89-7,95(m,4H) RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 612,7 (18C), 18,7 (36C), 26,6 (2C), 26,7 (2C), 29,8-30,3 (12C), 38,2 (2C), 62,3 (6C), 62,8 (2C), 68,5 (2C), 114,6 (4C), 131,9 (2C), 132,9 (4C), 163,0 (2C), 172,3 (2C), 193,8
(2) En una solución mixta de 22,9 mL de THF (anhidro) y 1,15 mL de metanol, se disolvieron 5,19 g de TIPS6-Dpm-C=O (3,01 mmoles) y se añadieron 0,14 g de borohidruro de sodio (3,61 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadieron 2,9 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 130 mL de CPME a la solución y la solución se lavó una vez con 39 mL de ácido clorhídrico 1 N y tres veces con 39 mL de agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 130 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 65 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 65 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 65 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS6-Dpm-OH.
(3) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 60 mL de THF y se añadieron a la solución 3,29 g de bis(p-nitrofenil)fosforilazida (9,02 mmoles) y 1,35 mL de DBU (9,02 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con 174 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 59 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y seis veces con 500 mL de agua. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 120 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 60 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquidolíquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 60 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 60 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 40 : 1 a 20 : 1) para proporcionar 1,36 g de TIPS6-Dpm-N3 (rendimiento: 31,0%, 2 etapas).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 6 1,15-1,20(m, 126H), 1,23-1,38 (m, 24H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,70­ 1,79 (m, 4H), 2,19 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 4,42 (s, 12H), 5,36 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,80-6,85 (m, 4H), 7,13-7,18(m,4H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 612,7 (18C), 18,7 (36C), 26,6 (2C), 26,8 (2C), 29,8-30,3 (12C), 38,2 (2C), 62,3 (6C), 62,8 (2C), 68,3 (2C), 68,4, 115,2 (4C), 129,4 (4C), 132,8 (2C), 159,8 (2C), 172,3 (2C)
(4) En 4,72 mL de THF, se disolvieron 1,24 g de TIPS6-Dpm-N3 (0,71 mmoles) y se añadieron a la solución 0,56 g de trifenilfosfina (2,13 mmoles) y 0,51 mL de agua (28,33 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 14,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,1 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió dos veces más. A continuación, se añadieron 7,1 mL de heptano a la capa de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,1 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,1 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,1 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 15 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 1,13 g de TIPS6-Dpm-NH2 (rendimiento: 92,2%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 61,15-1,20 (m, 126H), 1,23-1,38 (m, 24H), 1,60-1,82 (m, 10H), 2,19 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 4,43 (s, 12H), 4,97 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,87-6,92 (m, 4H), 7,32-7,37(m,4H) RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 612,7 (18C), 18,6 (36C), 26,6 (2C), 26,8 (2C), 29,8-30,3 (12C), 38,3 (2C), 59,4, 62,3 (6C), 62,8 (2C), 68,3 (2C), 115,0 (4C), 128,7 (4C), 139,4 (2C), 159,0 (2C), 172,3 (2C)
Ejemplo 14
Síntesis de TIPS9-Dpm-NH 2
Figure imgf000026_0001
(De aquí en adelante, TIPS9-Dpm-C=O, TIPS9-Dpm-OH, TIPS9-Dpm-N3 y TIPS9-Dpm-NH2 representan las estructuras respectivas del esquema anterior.)
(1) En 7,2 mL de DMF, se suspendieron 3,36 g de Br-(CH2)i0-CONH-C(CH2OTIPS)3 (4,02 mmoles), 0,25 g de 2,4,4'-trihidroxibenzofenona (1,09 mmoles) y 0,75 g de carbonato potásico (5,43 mmoles) y la suspensión se calentó a 120°C y se agitó durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y el residuo se lavó con 15,2 mL de heptano. El producto filtrado se sometió a extracción líquido-líquido. A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7,2 mL de DMF. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 7,2 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquidolíquido de la siguiente manera: una vez con 7,2 mL de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 7,2 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y dos veces con 7,2 mL de agua. A la capa de heptano resultante se le añadieron 14,5 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquidolíquido de la siguiente manera: una vez con 7,2 mL de DMF y dos veces con 7,2 mL de acetonitrilo. La capa de heptano resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 20 : 1 a 10 : 1) para proporcionar 1,81 g de TIPS9-Dpm-C=O (rendimiento: 66,7%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 51,15-1,20 (m, 189H), 1,23-1,38 (m, 36H), 1,50-1,82 (m, 12H), 2,16-2,26(m,6H), 3,58(t,2H), 3,63(t,2H), 3,73(t,2H), 4,43(s,18H), 5,91 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,03-8,08(m,2H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 5 12,7 (27C), 18,7 (54C), 26,5, 26,6 (3C), 26,7, 26,8, 29,7-30,4 (18C), 38,2 (3C), 62,3 (9C), 62,8 (3C), 68,5 (2C), 68,8, 101,0, 105,7, 114,4 (2C), 124,0, 132,3, 132,6 (2C), 133,2,159,4,163,1,163,3, 172,3 (3C), 194,123
(2) En una solución mixta de 5,1 mL de THF (anhidro) y 0,26 mL de metanol, se disolvieron 1,69 g de TIPS9-Dpm-C=O (0,68 mmoles) y se añadieron 31 mg de borohidruro de sodio (0,81 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 2,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,64 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 42 mL de CPME a la solución y la solución se lavó una vez con 13 mL de ácido clorhídrico 1 N y tres veces con 13 mL de agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 42 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 21 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 21 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 21 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, y a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS9-Dpm-OH.
(3) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 13,5 mL de THF, y se añadieron a la solución 0,74 g de bis(p-nitrofenil)fosforilazida (2,03 mmoles) y 0,30 mL de DBU (2,03 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con 39 mL de CPME y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: una vez con 13 mL de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y cinco veces con 78 mL de agua. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 27 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 14 mL de DMF. A la capa de heptano resultante se le añadieron 14 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 7 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 30 : 1 a 20 : 1) para proporcionar 0,42 g de TIPS9-Dpm-N3 (rendimiento: 24,4%, 2 etapas).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 51,15-1,20 (m, 189H), 1,23-1,38 (m, 36H), 1,50-1,82 (m, 12H), 2,16­ 2,26 (m, 6H), 3,56-3,70 (m, 4H), 3,73 (t, 2H), 4,43 (s, 18H), 5,90 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 512,7 (27C), 18,7 (54C), 26,6 (3C), 26,7, 26,9 (2C), 29,8-30,4 (18C), 38.3 (3C), 62,3 (9C), 62,8 (3C), 63,1, 68,3, 68,4, 68,5, 100,6, 105,4, 115,0 (2C), 121,8, 129,4 (2C), 129,9, 132,8, 158,2, 159,6, 161,2, 172,3(3C)
(4) En 0,91 mL de THF, se disolvieron 0,35 g de TIPS9-Dpm-N3 (0,14 mmoles) y se añadieron a la solución 0,11 g de trifenilfosfina (0,41 mmoles) y 0,10 mL de agua (5,50 mmoles), seguido de agitación a 60°C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2,8 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 1,4 mL de DMF. La etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y DMF se repitió dos veces más. A continuación, se añadieron 1,4 mL de heptano a la capa de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 1,4 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y una mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). A la capa de heptano resultante se le añadieron 1,4 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido con 1,4 mL de acetonitrilo. Se repitió una vez más la etapa de lavado mediante extracción líquido-líquido con heptano y acetonitrilo, a continuación, se concentró la capa de heptano a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 17 : 1 a acetato de etilo) para proporcionar 0,25 g de TIPS9-Dpm-NH2 (rendimiento: 94,6%).
RMN H1 (400 MHz, Benceno^) 51,15-1,20 (m, 189H), 1,23-1,38 (m, 36H), 1,50-1,82 (m, 14H), 2,16­ 2,26 (m, 6H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,43 (s, 18H), 5,62 (s, 1H), 5,90 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,55-7,61(m,2H)
RMN C13 (100 MHz, Benceno^) 512,7 (27C), 18,7 (54C), 26,6 (3C), 26,8, 26,9 (2C), 29,8-30,4 (18C), 38.3 (3C), 53,9, 62,3 (9C), 62,8 (3C), 68,3 (2C), 68,4, 100,7, 105,1, 114,7 (2C), 128,3, 128,9, 129,1 (2C), 139,0, 158,0, 158,9, 160,2, 172,3 (3C)
Ejemplo 15
Síntesis de Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)
Figure imgf000027_0001
(De aquí en adelante, Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm) representa la estructura del esquema anterior).
(1) En una solución mixta de 395 mL de THF (anhidro) y 19,8 mL de metanol, se disolvieron 45,0 g de TIPS2-Dpm-C=O (51,9 mmoles) y se añadieron 2,36 g de borohidruro de sodio (62,3 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 3 horas 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 49,3 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 1125 mL de CPME a la solución y la solución se lavó dos veces con 340 mL de ácido clorhídrico 1 N y una vez con 340 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. A la capa orgánica se le añadieron 45,1 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Dpm-OH.
(2) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 695 mL de tolueno y 19,3 g de Fmoc-D-Ala-NH2 (62,3 mmoles) y se añadieron 168 ^L de ácido metanosulfónico (2,6 mmoles) a la solución, seguido de agitación a 100°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 27°C y se añadieron 474 ^l de DIPEA (2,7 mmoles) a la solución para sofocar la reacción. La solución se diluyó con 68 mL de CPME y 2250 mL de heptano, y la solución se lavó una vez mediante extracción líquido-líquido con 2250 mL de una mezcla de metanol/agua = 8/2. A la capa orgánica resultante se le añadieron 68 mL de CPME, la solución se lavó una vez mediante extracción líquido-líquido con 1125 mL de una mezcla de metanol/agua = 8/2 y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 180 mL de THF y la solución se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo se disolvió en 113 mL de THF. A la solución se le añadieron 2251 mL de metanol y el precipitado resultante se filtró. El precipitado se lavó adicionalmente con 2251 mL de metanol y el precipitado se filtró de nuevo. El precipitado se secó a presión reducida para proporcionar 48,8 g de Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm) (rendimiento: 81,0%, 2 etapas).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,04-1,08 (m, 42H), 1,23-1,48 (m, 31H), 1,49-1,59 (m, 4H), 1,67-1,80 (m, 4H), 3,67 (t, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (dd, 4H), 7,04-7,12 (m, 4H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,76 (d, 2H)
RMN C13 (100 MHz, CDCls) 512,2 (6C), 18,2 (13C), 26,0 (2C), 26,2 (2C), 29,429,8 (12C), 33,2 (2C), 47,2, 50,7, 56,1, 63,7 (2C), 67,3, 68,1, 68,2, 114,7 (4C), 120,1 (2C), 125,2 (2C), 127,3 (2C), 127,9
(2C), 128,5 (4C), 133,4, 133,5, 141,4 (2C), 143,8, 144,0, 156,2, 158,6 (2C), 171,1
Ejemplo 16
Síntesis de Fmoc-Cys (TIPS2-Dpm)-NH 2 y desprotección
Figure imgf000028_0001
(De aquí en adelante, Fmoc-Cys (TIPS2-Dpm)-NH2 representa la estructura del esquema anterior.)
(1) En una solución mixta de 3,1 mL de THF (anhidro) y 0,15 mL de metanol, se disolvieron 0,35 g de TIPS2-Dpm-C=O (0,40 mmoles) y se añadieron 18 mg de borohidruro de sodio (0,48 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,38 mL de ácido clorhídrico 1 N para sofocar la reacción, se añadieron 8,7 mL de CPME a la solución y la solución se lavó dos veces con 2,6 mL de ácido clorhídrico 1 N y una vez con 2,6 mL una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. A la capa orgánica se le añadieron 0,35 g de sulfato de magnesio anhidro y la mezcla se agitó suficientemente, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía TIPS2-Dpm-OH.
(2) La mezcla obtenida en la etapa anterior se disolvió en 5,4 mL de tolueno y se añadieron 0,14 g de Fmoc-L-Csy-NH2 (0,41 mmoles) y 1,3 pl de ácido metanosulfónico (0,02 mmoles) a la solución, seguido de agitación a 100°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a 5°C y se añadieron 3,7 pl de DIPEA (0,02 mmoles) a la solución para sofocar la reacción. La solución se diluyó con 0,5 mL de CPME y 17,4 mL de heptano y la solución se lavó una vez mediante extracción líquido-líquido con 17,4 mL de una mezcla de metanol/agua = 8/2. A la capa orgánica resultante se le añadieron 0,5 mL de CPME, la solución se lavó una vez mediante extracción líquido-líquido con 8,7 mL de una mezcla de metanol/agua = 8/2 y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 1,4 mL de THF y la solución se concentró de nuevo a presión reducida. Al residuo se le añadieron 17,5 mL de metanol, la mezcla se enfrió a 5°C y a continuación, el disolvente y el precipitado se separaron por decantación. Al precipitado se le añadieron 8,7 mL de metanol, la mezcla se enfrió a 5°C y el disolvente y el precipitado se separaron por decantación. El precipitado se secó a presión reducida para proporcionar 0,48 g de Fmoc-Cys (TIPS2-Dpm)-NH2 (rendimiento: 99,8%, 2 etapas).
RMN H1 (400 MHz, CDCh) 51,03-1,09 (m, 42H), 1,24-1,48 (m, 28H), 1,51-1,59 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,77 (d, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,85-3,94 (m, 4H), 4,22 (t, 1H), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 5,17 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,78-6,85 (m, 4H), 7,26-7,34 (m, 6H), 7,41 (t, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,78 (d 2H)
RMN C13 (100 MHz, CDCh) 512,2 (6C), 18,2 (12C), 26,0 (2C), 26,2 (2C), 29,429,8 (12C), 33,2 (2C), 34,4, 47,3, 51,0, 53,5, 63,7 (2C), 67,3, 68,1, 68,2, 114,6 (2C), 114,7 (2C), 120,2 (2C), 125,2 (2C), 127,3 (2C), 127,9 (2C), 129,4 (2C), 129,5 (2C), 133,0 (2C), 141,5 (2C), 143,8 (2C), 156,1, 158,5 (2C), 172,63
(3) En 5,34 mL de diclorometano, se disolvieron 0,40 g de Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2 (0,34 mmoles) y se añadieron a la solución 0,34 mL de 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (2,07 mmoles), 0,34 mL de triisopropilsilano (1,56 mmoles) y 0,67 mL de ácido trifluoroacético (8,81 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras observar la desaparición de Fmoc-Cys(TIPS2 -Dpm)-NH2, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió gota a gota el residuo a 27 mL de éter diisopropílico enfriado a 5°C y se filtró el precipitado resultante. Este lavado con éter diisopropílico y la filtración se repitieron tres veces más. El precipitado resultante se secó a presión reducida para proporcionar 0,090 g de Fmoc-L-Cys-NH2.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 52,27 (t, 1H), 2,60-2,90 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,18-4,38 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,37-7,52 (m, 4H), 7,74 (dd, 2H), 7,89 (d, 2H)
RMN C13 (100 MHz, DMSO-d6) 526,2, 46,7, 57,1, 65,7, 120,1 (2C), 125,3 (2C), 127,1 (2C), 127,6 (2C), 140,7 (2C), 143,8, 143,9, 156,0, 171,9
Ejemplo 17
Evaluación de la capacidad para aumentar la solubilidad de compuestos peptídicos.
Los resultados de la medición de la solubilidad de un compuesto protegido con un agente protector de difenilmetano de la presente invención se muestran en la Fig. 1.
Péptido utilizado como modelo: se sintetizaron H-Gly-Gly-Gly-NH2 H-Gly-Gly-Gly-NH2 y H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm), se saturó CPME (ciclopentilmetiléter) con cada uno de los compuestos a 25°C y se midió la solubilidad.
Como resultado, solo 0,039 mM de H-Gly-Gly-Gly-NH2 al que no se unió un agente protector de tipo TIPS, se disolvió en CPME. Por otro lado, se disolvieron 426 mM del péptido al que se unió TlPs2-Dpm-NH2, es decir, el compuesto condujo a un aumento de la solubilidad de aproximadamente 10.000 veces o más. Los resultados se muestran en la Fig. 1. Los resultados demuestran que la solubilidad de un péptido aumenta significativamente mediante la derivatización utilizando el agente protector de difenilmetano. H-Gly-Gly-Gly-NH2 y H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm) representan las siguientes estructuras.
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 18
Síntesis de H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)
En 3,3 mL de CPME, se disolvieron 0,44 g de TIPS2-Dpm-NH2 (0,50 mmoles) y se añadieron a la solución 0,8 mL de DMF, 0,43 mL de DIPEA (2,47 mmoles), 0,27 g de Fmoc-Gly-OH (0,89 mmoles) y 0,16 g de WSCIHCl (0,84 mmoles). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. Tras observar la desaparición de TIPS2-Dpm-NH2, se añadieron a la solución 79 ^l de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,79 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 0,32 g de 3-mercapto-1-propanosulfonato de sodio (1,78 mmoles) disuelto en 1,6 mL de DMSO, y se añadieron 0,60 mL de DBU (4,01 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de observar la desaparición de Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm), la solución se enfrió a 5°C y a continuación, se añadieron gota a gota a la solución 1,59 mL de CPME/HCl 4 M (5,93 mmoles). La solución se calentó a temperatura ambiente y se añadieron a la solución 1,31 mL de CPME, 7,8 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 6,7 mL de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido. A la capa orgánica resultante se le añadieron 9,7 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%, 0,26 mL de d MsO y 0,26 mL de DMF y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido. La solución se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en 17,5 mL de heptano y la solución se lavó dos veces mediante extracción líquido-líquido con 17,5 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (90/10). La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida para proporcionar una mezcla que contenía H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm). Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm) y H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm) representan las siguientes estructuras.
Figure imgf000030_0001
A la mezcla resultante se le añadieron 3,2 mL de CPME, 0,8 mL de DMF, 0,42 mL de DIPEA (2,41 mmoles), 0,22 g de Fmoc-Gly-Gly-OH (0,63 mmoles) y 0,25 g de COMU (0,58 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos. Después de observar la desaparición de H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm), se añadieron 29 ^l de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,29 mmoles) a la solución, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añadieron 0,22 g de 3-mercapto-1-propanosulfonato de sodio (1,26 mmoles) disuelto en 1,2 mL de DMSO y se añadieron 0,49 mL de DBU (3,31 mmoles) a la solución, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de observar la desaparición de Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm), la solución se enfrió a 5°C y a continuación, se añadieron gota a gota a la solución 1,23 mL de CPME/HCl 4 M (4,85 mmoles). La solución se calentó a temperatura ambiente, se añadieron a la solución 1,34 mL de CPME, 6,4 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 5,6 mL de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido. A la capa orgánica resultante se le añadieron 4,2 mL de una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 50%, 0,11 mL de DMSO y 0,11 mL de DMF y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido. A la capa orgánica resultante se le añadieron 4,2 mL de una solución acuosa de hidrogenofosfato dipotásico al 50%, 0,11 mL de DMSO y 0,11 mL de DMF y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido. La solución se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en 17,9 mL de heptano y la solución se lavó mediante extracción líquido-líquido de la siguiente manera: dos veces con 17,9 mL de mezcla de acetonitrilo/agua (90/10), una vez con 17,9 mL de agua, y una vez con 17,9 mL de mezcla acetonitrilo/agua (90/10). La capa de heptano se concentró a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida para producir 0,36 g de H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm). ESIMS MH+ 1039,9
Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm) representa la siguiente estructura.
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 19
Síntesis de H-Gly-Gly-Gly-NH2
A 51,0 mg de H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm) (0,049 mmoles) se le añadieron 0,932 mL de ácido trifluoroacético (12,17 mmoles), 25 ^L de 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (0,151 mmoles) y 25 ^L de triisopropilsilano (0,114 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de observar la desaparición de H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm), la solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió gota a gota el residuo a 3,4 mL de éter diisopropílico enfriado a 5°C y se filtró el precipitado resultante. Este lavado con éter diisopropílico y la filtración se repitieron tres veces más. El precipitado resultante se secó a presión reducida para producir 14,8 mg de H-Gly-Gly-Gly-NH2. ESIMS MK+ 226,9
Los resultados anteriores demuestran que la solubilidad en un disolvente orgánico de un compuesto en el que se protege un grupo funcional utilizando un agente protector de difenilmetano de la presente invención aumenta significativamente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de difenilmetano representado por la fórmula general (1):
Figure imgf000031_0001
en donde,
Y representa -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno,
al menos uno de R1 a R10
representa un grupo representado por la fórmula (2):
-O11-X-A (2)
y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4;
R11 representa un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado;
X representa O o Co Nr21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13):
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
12 13 14 en donde R , R y R pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno independientemente un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido;
R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y
R16, R17y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado, excepto 4,4'-di-[3-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi]-benzofenona, 4-[2-(tri-isopropilsililoxi)etoxi]benzofenona, 4-[2-(tercbutildimetilsililoxi)etoxi]benzofenona, y 4-[10-(terc-butildimetilsililoxi)decilenoxi]benzofenona.
2. El compuesto de difenilmetano según la reivindicación 1, en donde Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno.
3. El compuesto de difenilmetano según la reivindicación 1, en donde Y es -OR (en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o una oxima combinada con un grupo metileno.
4. El compuesto de difenilmetano según la reivindicación 1, en donde Y es -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno o una oxima combinada con un grupo metileno.
5. El compuesto de difenilmetano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos uno de R1 a R5 y al menos uno de R6 a R10 son cada uno independientemente un grupo representado por la fórmula (2), y los demás son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4.
6. El compuesto de difenilmetano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R11 es un grupo alquileno C2-C16 lineal o ramificado.
7. El compuesto de difenilmetano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R11 es un grupo alquileno C6-C16 lineal o ramificado.
8. El compuesto de difenilmetano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R15 es un 1 1 fi 17 1 ñ 1enlace sencillo o un grupo metileno, y R , R y R son cada uno independientemente un grupo metileno.
9. Un agente protector para un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto, que comprende un compuesto de difenilmetano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un uso de un compuesto de difenilmetano representado por la fórmula general (1):
Figure imgf000032_0002
en donde, Y representa -OR19 (en donde R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de tipo éster activo), -NHR20 (en donde R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo aralquilo), una azida, un átomo de halógeno, una oxima combinada con un grupo metileno o un grupo carbonilo combinado con un grupo metileno, al menos uno de R1 a R10 representa un grupo representado por la fórmula (2):
-O11-X-A (2)
y los demás representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo alcoxi C1-C4; R11 representa un grupo alquileno C1-C16 lineal o ramificado; X representa O o CONR21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4); A representa un grupo representado por la fórmula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) o (13):
Figure imgf000033_0001
en dond 14 e R 12 , R 13 y R pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R15 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado; y R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado como agente protector para un grupo carboxi, un grupo hidroxi, un grupo diol, un grupo amino, un grupo amida o un grupo mercapto.
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