ES2893444T3 - Formulaciones de posaconazol en solución intravenosa estabilizadas mediante beta-ciclodextrina sustituida - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende: posaconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una β-ciclodextrina modificada que comprende sulfobutiléter-β-ciclodextrina y un agente quelante que comprende EDTA en solución acuosa, en donde la concentración de dicho posaconazol está comprendida entre aproximadamente 14 y aproximadamente 22 mg/ml, basada en posaconazol como base libre, la concentración de dicha sulfobutiléter-β-ciclodextrina está entre aproximadamente 350 y aproximadamente 450 mg/ml, y la concentración de dicho EDTA está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,3 mg/ml y en donde la solución acuosa se acidifica hasta un pH de entre aproximadamente 2,3 y aproximadamente 3,0.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de posaconazol en solución intravenosa estabilizadas mediante beta-ciclodextrina sustituida

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas acuosas de posaconazol y un agente complejante. Dichas composiciones farmacéuticas proporcionan solubilización de posaconazol suficiente para dar como resultado un período de validez del producto mejorado y una menor probabilidad de precipitación durante la inyección en una vena o un tubo de goteo intravenoso.

La invención también se refiere a dichas composiciones para usar en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas.

Antecedentes de la invención

Las patentes de Estados Unidos números 5.703.079 y 5.661.151 (véase la Columna 69, ej. 24) divulgan posaconazol, un agente antifúngico de amplio espectro, cuya estructura se ilustra a continuación:

La patente de Estados Unidos n.° 6.958.337 divulga formas cristalinas de posaconazol. La solicitud de patente estadounidense 20060160823 describe una formulación que consiste de una suspensión inyectable. Una presentación sólida (cápsula/comprimido) de posaconazol se divulga en las patentes de EE.UU. n.° 5.972.381 y 5.834.472.

Posaconazol se comercializa en forma de suspensión oral (40 mg/ml) con la marca comercial NOXAFIL™ en En los Estados Unidos por Merck (anteriormente Schering Corporation, Kenilworth, N.J.). NOXAFIL™ (posaconazol) está indicado para la profilaxia de infecciones invasivas de Aspergillus y Candida en pacientes, 13 años de edad o más, en riesgo de desarrollar estas infecciones debido a estar gravemente inmunocomprometidos, tales como receptores de trasplantes de hemocitoblastos (HSCT) con enfermedad de injerto frente a hospedador (GVHD) o aquellos con neoplasias hematológicas con neutropenia prolongada debido a la quimioterapia. NOXAFIL™ (posaconazol) también está indicado para el tratamiento de candidiasis orofaríngeas, incluidas las candidiasis orofaríngeas resistente al itraconazol y/o fluconazol.

Posaconazol es un fármaco débilmente básico poco soluble en agua que tiene una escasa biodisponibilidad y absorción variable. Posaconazol tiene una solubilidad de menos de 1 ^g/ml en soluciones acuosas neutras y básicas. Aunque la solubilidad aumenta en condiciones ácidas, (por ejemplo, 3 ^g/ml a pH 3 y 0,8 mg/ml a pH 1), se necesitaría un aumento de solubilidad mucho más importante para satisfacer la dosificación intravenosa diaria proyectada de más de 100 mg.

Por tanto, sería ventajoso poner a disposición de los pacientes una formulación en solución intravenosa para activar la biodisponibilidad del posaconazol. Una formulación inyectable permitiría también su administración a pacientes que no pueden recibir formas farmacéuticas orales, tal como en el caso de pacientes con dificultades de deglución o que estén inconscientes. Por supuesto, cualquier formulación intravenosa de ese tipo debería mostrar estabilidad química y física durante el período de validez del producto.

El documento WO 2005/117831 se refiere a formulaciones que comprenden una suspensión de posaconazol, estabilizado mediante un fosfolípido en una mezcla que comprende un termoprotector y un sistema tamponante.

Nomeir A.A. et al. en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, marzo de 2000, vol. 44, N.° 3, páginas 727-731 y Groll A.H. et al. en Mycoses, 2006, vol. 49 Supl 1, 2006, páginas 7-16 divulgan algunas formulaciones de posaconazol con hidroxipropil-B-ciclodextrina.

El documento WO 2007/047253 se refiere a formulaciones que comprenden hidroxibutenil ciclodextrinas con antifúngicos de azol.

Sumario de la invención

La invención se dirige a una composición farmacéutica para la administración intravenosa que comprende:

Posaconazol como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es una p-ciclodextrina modificada que comprende sulfobutiléter-p-ciclodextrina y

un agente quelante que comprende EDTA

en solución acuosa, en donde la concentración de dicho posaconazol está comprendida entre aproximadamente 14 y aproximadamente 22 mg/ml, basada en posaconazol como base libre, la concentración de dicha sulfobutiléter-pciclodextrina está entre aproximadamente 350 y aproximadamente 450 mg/ml, y la concentración de dicho EDTA está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,3 mg/ml y en donde la solución acuosa se acidifica hasta un pH de entre aproximadamente 2,3 y aproximadamente 3,0.

En realizaciones adicionales, la concentración de posaconazol como base libre es de aproximadamente 18 mg/ml, la concentración de sulfobutiléter-p-ciclodextrina es de aproximadamente 400 mg/ml y la concentración de EDTA es de aproximadamente 0,2mg/ml.

También se describe la administración de una dosis de dicha composición que suministra 200 mg de posaconazol a un paciente que da como resultado una Cmáx de entre aproximadamente 1176 y aproximadamente 18375 ng/ml, y una ABCúltima de entre aproximadamente 21.600 y aproximadamente 33.750 h*ng/ml.

También se describe la administración de una dosis de dicha composición que suministra 200 mg de posaconazol a un paciente que da como resultado una Cmáx de aproximadamente 1470 ng/ml y una ABCúltima de aproximadamente 27.000 h*ng/ml.

También se describe una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende los componentes y las cantidades de cada uno de estos de la siguiente forma:

En realizaciones adicionales, dicha composición farmacéutica comprende los componentes y las cantidades de cada uno de estos de la siguiente forma:

En realizaciones adicionales, la invención se dirige a una composición farmacéutica, para usar en el tratamiento o prevención de una infección en un animal.

En realizaciones adicionales, la infección está producida por un hongo o un parásito.

En realizaciones adicionales, la infección es una o más seleccionadas del grupo que consiste en: candidiasis orofaríngea o esofágica; candidiasis orofaríngea o esofágica resistente al tratamiento; aspergilosis invasiva, candidiasis, fusarriosis, escedosporiosis, infecciones debidas a hongos dimórficos, zigomicosis e infecciones invasivas debidas a mohos y levaduras poco frecuentes; micosis invasivas en pacientes que son resistentes, o intolerantes, a otras terapias; candidiasis, infecciones por mohos invasivos en paciente que se han sometido a quimioterapia y/o radioterapia intensivas debido a neoplasias hematológicas malignas, pautas terapéutica de acondicionamiento para trasplante de médula ósea o de citoblastos periféricos, y pacientes que reciben terapia inmunosupresora combinada para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, o la prevención en trasplante de órganos sólidos; enfermedad de Chagas; y leismaniosis.

En realizaciones adicionales, una vez que dicha composición se ha inyectado en una bolsa de perfusión, la composición y el infusato se han premezclado, y la premezcla resultante se ha dejado reposar durante un máximo de 24 horas, no hay precipitado de posaconazol visible.

En realizaciones adicionales, el uso comprende administrar a dicho animal la composición de la reivindicación 1 en una cantidad suficiente para suministrar una dosis de entre aproximadamente 180 y aproximadamente 220 mg de posaconazol a dicho animal.

En realizaciones adicionales, el uso comprende administrar a dicho animal la composición de la reivindicación 1 en una cantidad suficiente para suministrar una dosis de aproximadamente 200 mg de posaconazol a dicho animal. En realizaciones adicionales, la administración se produce una vez al día.

En realizaciones adicionales, una administración se produce dos veces al día.

En realizaciones adicionales, el uso comprende además administrar un segundo principio activo selecciona de uno o más del grupos que consiste en antifúngico, antibacterianos, antivíricos, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quimioterapéuticos y antieméticos.

En realizaciones adicionales, los antifúngicos se seleccionan del grupo que consiste en azoles, equinocandina, alilamina, polieno, flucitosina, ácido benzoico, ciclopirox, 1,3-dihidro-5-fluoro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborato, tolnaftato, ácido undeciclénico, griseofulvina y haloprogina.

En realizaciones adicionales, la invención se dirige a un kit que comprende:

un envase pequeño que se puede romper;

una bola de perfusión;

y la composición,

en donde dicho recipiente contiene la composición,

y dicha bolsa de perfusión contiene un disolvente seleccionado del grupo que consiste en solución salina normal y una solución de dextrosa al 5 %,

y en donde dicho envase pequeño que se puede romper se introduce directamente dentro de dicha bolsa de perfusión adecuadamente para permitir que dicha composición se diluya al romper dicho envase pequeño que se puede romper directamente dentro de dicha bolsa de perfusión.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la solubilidad del posaconazol frente a la concentración de Captisol® a diferentes valores de pH.

La Figura 2 es un histograma que presenta la solubilidad del posaconazol con diversas sulfobutil éter-pciclodextrinas (SBE-CyDs) a 100 mM y pH 4,5.

La Figura 3 presenta el porcentaje de posaconazol (10mg/ml) que queda en solución con el tiempo en una solución de Captisol® 200 mM a pH 3,0.

La Figura 4 presenta el porcentaje de posaconazol (5 mg/ml) remanente en solución con el tiempo en una solución de Captisol® 100 mM a pH 3,0.

La Figura 5 presenta el porcentaje de posaconazol (18mg/ml) remanente en solución con el tiempo en una solución de Captisol® 400 mg/ml a pH 2,6.

La Figura 6 presenta el diagrama de flujo de un proceso para el desarrollo de lotes a escala comercial.

La Figura 7 presenta los perfiles de concentración en plasma-tiempo (±SD) de posaconazol después de una sola dosis, administrada por vía intravenosa, de una solución intravenosa de 200 mg de posaconazol a voluntarios adultos sanos.

La Figura 8 presenta un resumen de la exposición a posaconazol estacionaria observada y la distribución expuesta proyectada para la solución intravenosa de posaconazol.

Descripción detallada de la invención

Se siguieron varios enfoques para conseguir una solución estable de posaconazol que pudiera ser de utilidad como formulación intravenosa con biodisponibilidad suficiente y otras características farmacéuticamente deseables.

Soluciones intravenosas de posaconazol

Se sabe que las ciclodextrinas, y sus derivados, tienen la característica de potenciar la solubilidad en medio acuoso de algunos compuestos, como se enseña en la patente de EE.UU. N.° 5.134.127. Sin embargo, esta referencia no dice nada sobre si las ciclodextrinas pueden o no potenciar la solubilidad en medio acuoso del posaconazol, o de cualquiera de los compuestos de azol relacionados. El Ejemplo 32 de la patente de los Estados Unidos N° 7.635.773 está dirigido a mostrar la estabilización del posaconazol con sulfobutil éter-p-ciclodextrina (SBE 66-p-CD) que se ha sometido a un tratamiento simple o doble con carbón activado. Para una revisión de las ciclodextrinas en la administración de fármacos, véanse Challa R. et al., AAPS Pharmscitech, Springer, Nueva York, Volumen 6, n.° 2, 14 de octubre de 2005, páginas e329-e357.

Captisol® es el nombre comercial de una sulfobutil éter-p-ciclodextrina mostrada a continuación, y comercializada por CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS. La estructura química de Captisol® es la siguiente:

La Tabla 1 presenta cierta información pertinente relativa a Captisol®.

Tabla 1.

Este compuesto se usa como agente formador de complejos para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de compuestos farmacéuticos.

En un esfuerzo por evaluar el intervalo de solubilidades de posaconazol que pudieran lograrse a valores de pH factibles, se preparó una serie de soluciones con una concentración fija de Captisol®. Usando una solución ácida de Captisol® (p/v) al 20 %, la solubilidad del posaconazol aumento más de 1000 veces, y se determinó que se podría conseguir una concentración diana de 5 mg/ml. La Tabla 2 presenta las solubilidades del posaconazol en soluciones de Captisol® al 20 % a diversos valores de pH.

Tabla 2.

La solubilidad del posaconazol también se evaluó en soluciones acidificadas con diferentes concentraciones de Captisol®. Como se muestra en la Figura 1, la solubilidad del posaconazol aumenta con el pH, así como con la concentración de Captisol®. Sin embargo, la Figura 1 también muestra que, para cada pH, el aumentar de solubilidad del posaconazol no es lineal con respecto al Captisol® y que, a pH 3,0 y 4,5, se produce un aumento superior al lineal en la concentración de posaconazol. Por tanto, para algunos valores de pH, a medida que aumenta la concentración de CAPTISOL®, la relación de Captisol® al posaconazol solubilizado disminuirá. Basándose en este efecto sobre la solubilidad, se podría desarrollar una formulación de modo que, para la misma dosis diaria de posaconazol, la dosis diaria de Captisol® se podría reducir. Por ejemplo, a un pH de 3,1, se ha calculado que la solubilidad del posaconazol en Captisol® al 20 % era de 7,8 mg/ml (véase la Tabla 2) mientras que, en Captisol® al 40 %, se determinó que la solubilidad era de 22,5 mg/ml. En este caso, la concentración de Captisol® se aumentó en un factor de 2 mientras que, la solubilidad del posaconazol aumentó en un factor de 2,9.

Sin embargo, si el aumento en la concentración de Captisol® tiene un efecto superior al lineal sobre la solubilidad del posaconazol, también se esperaría el efecto opuesto, es decir, la dilución de soluciones de Captisol® que contienen posaconazol a o cerca de la solubilidad en equilibrio del posaconazol daría como resultado la precipitación del posaconazol. Este efecto es de importancia ya que la administración preferida de la formulación de posaconazol es la dilución, bien con solución salina normal o dextrosa al 5 %, seguida de infusión. Sorprendentemente, sin embargo, tras la dilución de la formulación de posaconazol/Captisol®, no se observó precipitación durante al menos 24 horas.

Se usó ácido clorhídrico como acidificante de la formulación de posaconazol. Sin embargo, algunos acidificantes adicionales (es decir, ácidos cítrico, sulfúrico, maleico, fosfórico, acético, L-tartárico, D-tartárico, DL-tartárico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, L-láctico, L-ascórbico y málico, así como clorhidrato de glicina) también se evaluaron en los que respecta a la solubilización del posaconazol. Sin embargo, para el mismo pH, no se observa mejora en la solubilidad con estos acidificantes.

En un intento de explorar mejoras adicionales para la formulación, se estudiaron los efectos de diversos codisolventes, y tensioactivos no iónicos sobre la solubilidad del posaconazol en una solución de Captisol® 100 mM. Las soluciones de Captisol® se ajustaron con HCI a pH 4,5 y se añadió una cantidad adecuada de codisolvente. Se añadió una cantidad en exceso de posaconazol a la solución de ciclodextrina/codisolvente con el pH ajustado, y las soluciones se dejaron equilibrar durante un periodo de tres días. A continuación, el contenido de los viales se centrifugó, y el sobrenadante se analizó para determinar el posaconazol.

La Tabla 3 muestra el efecto de diversos codisolventes y de varios tensioactivos (Poloxamer F-68 al 0,1 % 0,2 % v/v, Tween 20 o Tween 80) sobre la solubilidad del posaconazol. Los tensioactivos analizados no mejoraron la solubilidad del posaconazol, y los codisolventes disminuyeron la solubilidad.

Tabla 3.

Se evaluaron la solubilidades de posaconazol en cada una de diversas p y Y-ciclodextrinas modificadas. La solubilización del posaconazol se sometió a ensayo con tres gamma ciclodextrinas; SBE(5,2)-gamma ciclodextrina, SBE(5,2) Et (3,9)-gamma ciclodextrina y SBE(5.2) Et (4,9)-gamma ciclodextrina, (CyDex, Inc.). A concentraciones de ciclodextrina de 100 mM y pH 4,5, la mayor solubilidad del posaconazol conseguida fue de 0,189 mg/ml, aproximadamente 8 veces menos que la de 1,51 mg/ml conseguida con Captisol®, SBE (6,5)-p-ciclodextrina, en condiciones similares (véase la Figura 2).

Por otro lado, algunos cambios en las sustituciones de la p-ciclodextrina consiguieron una mayor solubilización. Usando soluciones de ciclodextrina 100 mM a pH 4,5, se evaluó la solubilización del posaconazol con SBE (4,6)-p ciclodextrina, SBE (4,6)-Et ciclodextrina (3,5)-p ciclodextrina y SBE (4,6)-Et (8,5)-p ciclodextrina, frente a Captisol®. SBE (4,6)-Et (3,5)-p ciclodextrina y SBE (4.6)-Et (8,5)-p ciclodextrina solubilizaron 2,6 y 6,6 veces más posaconazol (respectivamente) de lo que lo hizo el Captisol® (Véase la Figura 2). Sin embargo, la amplia información de seguridad sobre Captisol® superaba ampliamente los beneficios potenciales de una mayor solubilización y, por esta razón, no se desarrollaron adicionalmente formulaciones que no fueran de sulfobutil éter ciclodextrinas.

Finalmente, los estudios de cribado también mostraron que las formulaciones de Captisol® con posaconazol experimentaban cambios de color en condiciones aceleradas. Se prepararon soluciones con 10 mg/ml de posaconazol en Captisol® al 40 % a pH 3,0, conteniendo y sin contener 1 mg/ml de EDTA, y conteniendo y sin contener una manta de nitrógeno. Después de 20 días a 40 °C, se evaluaron las soluciones para determinar los cambios de color con un colorímetro, donde la formación de color se indica por un valor "b*" (las soluciones con un valor b* de 3 o superior aparecen de color amarillo). Como se muestra en la Tabla 4, la aparición de color se minimizó tanto mediante EDTA como por la manta de nitrógeno. Sin embargo, en la solución que contenía EDTA, no se observó mejora adicional por la inclusión de una manta de nitrógeno.

Tabla 4.

Basándose en estos estudios, así como en un cribado adicional de formulaciones, se usó EDTA en la formulación actual en cantidad de 0,2 mg/ml, lo que es adecuado para la administración parenteral. Además, aunque el posaconazol es estable en soluciones de Captisol® acidificadas a temperatura ambiente y en condiciones aceleradas, como se describe a continuación, se sugiere una temperatura de almacenamiento de 5 °C para minimizar adicionalmente la aparición de color amarillo.

Se llevó a cabo un conjunto de estudios para explorar la estabilidad de las soluciones de posaconazol de composición y pH variado. La estabilidad acelerada de 10 mg/ml de posaconazol en una solución de Captisol® 200 mM a pH 3,0 se estudió durante un periodo de tres meses. El posaconazol se añadió a una solución de pH ajustado de Captisol® 200 mM y se mezcló durante 24 horas. A continuación, la solución se filtró y se puso en estabilidad a 4 °C, 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR. La muestra no contenía un agente quelante y no se purgó con nitrógeno. Los resultados se muestran en la Figura 3. La temperatura tuvo un impacto mínimo sobre la degradación de posaconazol en el periodo de tiempo de tres meses. Sin embargo, la solución se volvió de color amarillo pálido en un plazo de dos semanas y se oscureció con el tiempo. Por tanto, se concluyó que el agente quelante es importante para obtener composiciones de acuerdo con la presente invención.

Se realizó un estudio similar sobre la estabilidad del posaconazol (5 mg/ml) en una solución de Captisol® 100 mM a pH 3,0 durante un periodo de tres meses. El posaconazol se añadió a una solución de pH ajustado de Captisol® 100 mM y se mezcló durante 24 horas. A continuación, la solución se filtró y se puso en estabilidad a 4 °C, 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR. La muestra no contenía un agente quelante y no se purgó con nitrógeno. Los resultados se muestran en la Figura 4. La temperatura tuvo un impacto mínimo sobre la degradación de posaconazol en el periodo de tiempo de tres meses. Sin embargo, la solución se volvió de color amarillo pálido en un plazo de dos semanas y se oscureció con el tiempo.

También se realizó un estudio sobre la estabilidad del posaconazol (18 mg/ml) en una solución de Captisol® 400 mM a pH 3,0 durante un periodo de nueve meses. La muestra se fabricó usando los procesos de fabricación clínica más actuales. El EDTA se disolvió en agua para inyección. A continuación el Captisol® se disolvió en la solución de EDTA y la solución se acidificó a continuación con HCl. A continuación el posaconazol se añadió y se disolvió. Se añadió más cantidad de HCl a la solución, según fue necesario para ajustar el pH. La solución también se purgó con nitrógeno durante todo el proceso.

La solución preparada se filtró a continuación asépticamente, se introdujo en viales y se puso en estabilidad en diferentes condiciones de almacenamiento. Como se muestra en la Figura 5, la temperatura tuvo un impacto mínimo sobre la degradación de posaconazol en el periodo de tiempo de nueve meses.

También se evaluaron algunas formulaciones prototipo, basadas bien en solutol HS 15 (Macrogol® 15 hidroxiestearato Ph. Eur.) o ciclodextrinas. Se descubrió que estas formulaciones tenían suficiente estabilidad física y química para respaldar un desarrollo futuro pero, como se describe a continuación, las pruebas toxicológicas inesperadamente mostró resultados superiores para la formulación de Captisol® al 40 %.

Se prepararon seis formulaciones prototipo, que se reflejan en las Tablas 5 y 6.

La Tabla 5 presenta la composición de tres formulaciones basadas en Solutol® (números 1-3) y la Tabla 6 presenta las composiciones de otras tres formulaciones basadas en ciclodextrina (números 4-6).

Estas seis formulaciones se sometieron a un estudio de cribado toxicológico usando la fórmula en suspensión como control. Las formulaciones se administraron a ratas mediante infusión intravenosa durante 15 min. durante un periodo de 2 semanas. La dosis de posaconazol para todos los animales fue de 10mg/Kg. Además, el potencial hemolítico de cada fórmula se estudió in vitro antes de la dosificación.

Un prototipo (Fórmula N.° 1), se infudió directamente. Sin embargo, el resto de las fórmulas se diluyeron hasta una concentración de 2 mg posaconazol/ml antes de la infusión.

Los resultados de los estudios de cribado de toxicidad se resumen a continuación.

La formulación de solutol al 30 % que se inyectó directamente (Fórmula N.° 1) produjo hemolisis durante el cribado in vitro y mostró intolerancia local severa, y se indicó hemolisis in vivo. Este estudio se detuvo antes de su finalización y los animales fueron sacrificados.

La formulación de solutol al 30 % que se diluyó 1:5 antes de la infusión (Fórmula N.°2) produjo hemolisis in vitro, similar a la producida por la Fórmula N.° 1. Tomando como base estos resultados, los animales no se dosificaron. La formulación de solutol al 75% que se diluyó 1:5 antes de la infusión (Fórmula N.° 3) produjo hemolisis in vitro (dependiente del tiempo). Además, se observaron en algunos animales signos de intolerancia clínica.

Se observaron resultados similares tanto para la formulación de HPpCD al 20% diluida 1:5 antes de la infusión (Fórmula N.°4), y la formulación de Captisol® al 20%, diluida 1: 2,5 antes de la infusión (Fórmula N.° 5). Para ambas formulaciones, la prueba de hemolisis in vitro no mostró hemolisis pero, se observaron algunos efectos en las células tubulares de riñón de rata. Además, los estudios en animales sugirieron que las formas farmacéuticas de HPpCD estériles tenían un potencial toxicológico significativo.

La formulación de Captisol® al 40 % (Fórmula N.° 6) se diluyó 1:10 antes de la infusión. Esta formulación no produjo hemolisis in vitro y no mostró signos clínicos de toxicidad ni efectos sobre los parámetros de la patología clínica. Por tanto, únicamente la formulación de Captisol® al 40 % no tuvo hallazgos toxicológicos y, curiosamente, esta formulación también fue superior a la formulación de Captisol® al 20 %. Se asume que el motivo para esta diferencia es que, para una dosis equivalente de posaconazol, la formulación al 20 % requiere el doble de Captisol® que la formulación al 40 %.

La formulación final, basada en las solución de Captisol® al 40 %, incluyó modificaciones para garantizar la solubilización del posaconazol teniendo en cuenta cualquier posible variación en la formulación. Por ejemplo, se necesitan tanto un pH diana como un intervalo de pH aceptable para la fabricación, y la formulación debe ser estable para la totalidad del intervalo especificado. Para satisfacer estos criterios, la concentración de posaconazol se redujo ligeramente, desde 20 mg/ml a 18 mg/ml, y el pH se redujo desde 3,0 a 2,6.

La composición clínica de la formulación de posaconazol en solución intravenosa se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7.

Se llevaron a cabo varios estudios de dilución de la formulación, como se describe más adelante.

Se llevó a cabo un estudio de dilución para evaluar la posibilidad de precipitación durante la dilución antes de la administración a un paciente. Un diez por ciento en exceso de la cantidad necesaria de posaconazol se pesó en un vial color ámbar. Una solución de Captisol® ajustada al pH diana utilizando HCI se añadió al vial. El vial se tapó y se mezcló suavemente a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de 24 horas, los viales de ensayo se filtraron a través de un filtro Millipore PVDF Millex-GV® de 0,22 micrómetros. Una parte de la muestra filtrada (10 ml) se añadió a un matraz aforado de 100 ml. La muestra se diluyó hasta la marca de 100 ml bien con USP para inyección de cloruro de sodio al 0,9 % (solución salina normal) o USP para inyección de dextrosa al 5 % ("D5W"). Las muestras se observaron durante 24 horas a 4 °C y temperatura ambiente.

Los resultados de usar solución salina normal y D5W como diluyentes se resumen en las Tablas 8 y 9. El precipitado sólido se observó visualmente en las siguientes formulaciones de posaconazol 24 horas después de la dilución con solución salina normal: 20 mg/ml de posaconazol en Captisol® 200 mM a pH 3, 3 mg/ml de posaconazol en Captisol® 100 mM a pH 4, y 5 mg/ml de posaconazol en Captisol® 150 mM o 200 mM a pH 4. El resto de otras muestras diluidas eran transparentes al cabo de 24 horas. El precipitado sólido se observó visualmente en las siguientes formulaciones de posaconazol 24 horas después de la dilución con D5W: 5 mg/ml de posaconazol a pH 3, 10 mg/ml de posaconazol a pH 3, 20 mg/ml de posaconazol en Captisol® 200 mM a pH 3, 3 mg/ml de posaconazol en Captisol® 100 o 200 mM a pH 4 y 5 mg/ml de posaconazol en Captisol® 150 mM a pH 4. El resto de otras muestras diluidas eran transparentes al cabo de 24 horas. Este experimento indica que es posible preparar soluciones de posaconazol que no precipiten cuando se diluyan para su administración a los pacientes.

Para evaluar adicionalmente el potencial de precipitación durante la infusión de la solución diluida en una vena, se llevó a cabo un estudio de precipitación dinámico usando el método de Yalkowsky et al. (J.L.H. Johnson, Y. He, S.H. Yalkowsky, Validation of an In Vitro Model for Prediction of In Vivo Phlebitis, Aa Ps , 2002, n.° de póster 14919) con pequeñas modificaciones. El caudal de tampón fosfato de Sorenson isotónico (ISPB) fue 5 ml/min que es comparable al flujo sanguíneo humano en las venas de fácil acceso.

Una bomba peristáltica (Master Flex® modelo 7518-10) proporcionó el flujo de una fase acuosa a un caudal de 5 ml/min a través de un tubo flexible (Cole-Parmer's L/S 14 Silicone (Platinum) que tenía un diámetro interno de 1,6 mm), después a través de una celda de flujo UV. La fase acuosa sirvió como sustituto de la sangre y consistía en tampón fosfato de Sorenson isotónico (ISPB) a pH 7,4. La solución de muestra se inyectó en el tubo a través de una aguja insertada 30 cm corriente arriba de la celda de flujo. Se usó una bomba de jeringa para controlar el caudal de la inyección de la muestra. El caudal de inyección varió de 0,05 a 10 ml/min. La aparición de precipitado se detectó mediante un espectrofotómetro Beckman DU-7 a 540 nm. Este estudio se llevó a cabo a temperatura ambiente. La muestra de ensayo filtrada se diluyó 1:10 con solución salina normal o D5W antes de la inyección.

Los resultados del estudio de precipitación dinámica para las muestras inyectadas a 1,0 ml/min se ilustran en la Tabla 10. Los resultados del estudio de precipitación dinámica sugieren que diversas formulaciones se pueden preparar y diluir sin que dé como resultado una precipitación. También se observó menos precipitación en muestras inyectadas a caudales menores de 1,0 ml/min.

Tabla 10.

Métodos de fabricación

La formulación clínica de posaconazol en solución intravenosa se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos:

El posaconazol se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 24 y 32 de la patente de Estados Unidos N.° 5.661.151 y el documento WO95/17407.

El concentrado en solución intravenosa se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Introducir un volumen inicial de agua para inyección (WFI) en el recipiente.

Añadir EDTA al WFI del recipiente y mezclar hasta disolución.

Añadir SBE-p-ciclodextrina al WFI del recipiente y mezclar hasta disolución.

Filtrar un volumen adecuado de solución de EDTA+SBE-p-ciclodextrina a través de un filtro de clarificación en el recipiente de composición principal. El volumen total filtrado de solución de EDTA+SBE-p-ciclodextrina depende de las eficacias de mezclado del equipo utilizados durante la composición.

Añadir HCI 1 N al recipiente para acidificar la solución filtrada.

Añadir posaconazol a la solución filtrada. Cuando la composición se realiza con un equipo que proporciona suficiente agitación, el posaconazol se puede introducir en forma de polvo. Cuando la composición se realiza con un equipo que proporciona una agitación limitada, prehumedecer el posaconazol en WFI en un recipiente diferente usando una relación de una parte posaconazol por cinco partes de agua (relación 1:5 ratio) y mezclar hasta que se forme una suspensión homogénea.

Añadir la suspensión de posaconazol prehumedecido al recipiente principal y mezclar hasta que se disuelva.

Añadir HCI 1 N o NaOH 1 N adicional para ajustar el pH al nivel adecuado.

c.s. y agua para inyección para obtener el volumen final del lote y mezclar para obtener una solución homogénea. Filtrar asépticamente la composición farmacéutica a través de un filtro de 0,22 pm. Envasar el producto filtrado en viales de vidrio 6RDIN. Colocar el tapón y el engarce.

La solución se purgó con nitrógeno durante el proceso de composición.

Durante el desarrollo del método de fabricación, se evaluaron diferentes procedimientos de fabricación incluyendo la optimización de la relación posaconazol:WFI, cambiar el orden de la adición de excipiente y cargar el excipiente en polvo concurrentemente. Basándose en los estudios de desarrollo, el método de fabricación anteriormente detallado proporciona el proceso de fabricación óptimo para la solución.

Fabricación a escala comercial

Se usó un proceso de fabricación de tres recientes para los lotes a escala comercial de 200 l. Para garantizar un mezclado adecuado, se usaron mezcladores verticales para ayudar a disolver el captisol y el posaconazol. Se utilizó purga de nitrógeno durante el proceso de composición. La Figura 6 presenta el diagrama de flujo de un proceso para el desarrollo de lotes a escala comercial, cuyo proceso se resume a continuación:

El EDTA y el captisol se disolvieron en agua para inyección (WFI) purgada con nitrógeno en el primer recipiente. La solución de EDTA+captisol se filtró a continuación a través de un filtro de membrana de 0,22 pm para clarificación al interior del recipiente de composición de producto farmacéutico.

En el recipiente de composición del producto farmacéutico, la solución de EDTA+captisol se acidificó con ácido clorhídrico, y el API se introdujo en la solución acidificada. La solución se mezcló hasta que el API se disolvió. A continuación el pH se ajustó a 2,6 usando ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio, según necesidad, y el producto se llevó al volumen final.

El producto farmacéutico se filtró a continuación a través de un filtro de membrana de 0,22 pm para reducir la carga biológica en un recipiente de recepción. Desde el recipiente de recepción, la solución se esterilizó mediante un filtro de esterilización de 0,22 pm en línea, y se introdujeron en viales de vidrio estériles despirogenizados de forma aséptica y se taparon en una zona de llenado de Grado A.

Infusión IV diluida (premezcla)

La solución intravenosa diluida (premezcla) para infusión se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Las siguientes concentraciones e intervalos de dosis suponen los niveles superior e inferior de un estudio de escalado de una sola dosis del protocolo clínico.

Dosis baja, 150 mg (1 mg/ml premezcla):

Dejar la solución inyectable de posaconazol, 18 mg/ml de producto farmacéutico equilibrar a temperatura ambiente. Invertir suavemente el vial del producto farmacéutico diez veces.

Retirar un volumen adecuado de diluyente (NaCI al 0,9 % o dextrosa al 5 %) a partir de la bolsa de premezcla de manera que 142 ml de diluyente quedan en la bolsa.

Retirar 8,4 ml de la solución inyectable de posaconazol, 18 mg/ml con una jeringa de tamaño adecuado e inyectar la cantidad total de producto farmacéutico en la bolsa IV. Mezclar el contenido de la bolsa con diez inversiones suaves.

Dosis alta, 450 mg (3 mg/ml premezcla):

Dejar la solución inyectable de posaconazol, 18 mg/ml de producto farmacéutico equilibrar a temperatura ambiente. Invertir suavemente el vial del producto farmacéutico diez veces.

Retirar un volumen adecuado de diluyente (NaCI al 0,9 % o dextrosa al 5 %) a partir de la bolsa de premezcla de manera que 125 ml de diluyente quedan en la bolsa.

Retirar 25 ml de la solución inyectable de posaconazol, 18 mg/ml con una jeringa de tamaño adecuado e inyectar la cantidad total de producto farmacéutico en la bolsa IV. Mezclar el contenido de la bolsa con diez inversiones suaves.

Ensayo en sujetos sanos

Se llevó a cabo un estudio en Fase 1 monocéntrico aleatorizado y enmascarado para el evaluador (para el nivel de dosis), controlado por placebo en monodosis para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad del posaconazol en solución intravenosa cuando se administra en monodosis y en múltiples dosis. El primer grupo, recibió una sola dosis de posaconazol 200 mg. Posaconazol en solución intravenosa se premezcló con 150 ml de dextrosa al 5% para proporcionar una concentración final de aproximadamente 1,33 mg/ml de posaconazol en solución para la dosis de 200 mg, y se infundió en una vena periférica del brazo durante 90 minutos. Aunque se recomienda generalmente la administración mediante una vía central para administrar formulaciones de pH bajo, la falta de señal en estudios toxicológicos no clínicos respaldaba el uso de soluciones intravenosas de posaconazol administradas mediante líneas periféricas durante este estudio.

Una cohorte de 12 sujetos (9 con principio activo y 3 con placebo de dextrosa) recibieron una única infusión de solución intravenosa de posaconazol el Día 1. Seis de 9 sujetos presentaron reacciones locales después de la infusión, manifestadas como eritema, induración y sensibilidad a la palpación. Un sujeto tuvo extravasación y como resultado hinchazón del brazo. Los eventos se notificaron entre 4 y 24 horas después de la infusión. La intolerabilidad local se debe probablemente a la irritación producida por el bajo pH del infusato, administrado lentamente a través de líneas periféricas. La intolerabilidad local observada llevó a la suspensión de este ensayo clínico en voluntarios sanos que recibieron solución intravenosa de posaconazol mediante infusión periférica. Se explorarán estrategias de infusión alternativas (infusión rápida o lenta mediante líneas periféricas) en voluntarios sanos. Las formulaciones de pH se toleraban mejor si se infundían mediante líneas centrales. Por tanto, se diseñó una estrategia para continuar el programa en pacientes con líneas centrales.

El perfil farmacocinético de la solución intravenosa de posaconazol fue el típico de un fármaco intravenoso (véase la Figura 7) con baja variabilidad. La mediana de Tmáx fue 1 hora, Cmáx mediana 1470 ng/ml, ABC(0-24) mediana 13.500 h ng/ml, (Cprom estimada 563 ng/ml) y la variabilidad para todos los parámetros fue aproximadamente del 25 % o menos.

La Tabla 11 presenta la mediana (% CV) para el posaconazol Parámetros farmacocinéticos de posaconazol en plasma después de una sola dosis de 200 mg de solución intravenosa de posaconazol a voluntarios adultos sanos (todos los sujetos incluidos).

Tabla 11.

Cmáx y Tmáx fueron parámetros farmacocinéticos observados. Se usaron los datos de concentración plasmática individuales para estimar los parámetros farmacocinéticos siguientes: ABC(tf), ABC(I), ty, Vd/F y Cprom. La constante de velocidad en fase terminal (k) se calculó como el valor negativo de la pendiente de la parte final de la curva de concentración plasmática-tiempo log-lineal usando regresión lineal. El ty se calculó como: ty2 = ln(2)/K. El ABC(tf) se calculó usando el método lineal trapezoidal con extrapolación al infinito, ABC(I), como sigue: ABC(I) = ABC(tf)/Cesttf/K, donde Cesttf es la concentración estimada en el tiempo de la última muestra mensurable, determinada a partir de la regresión lineal de la porción final.

Como se muestra en la Tabla 11, el intervalo de Cprom después de una sola dosis de 200 mg se anticipa en un valor de aproximadamente 900 a aproximadamente 1900 ng/ml lo que satisface el valor de Cprom diana buscado como puente desde la suspensión oral de posaconazol. Por tanto, la dosis probable es 200 mg al día, siempre que los datos farmacocinéticos en pacientes no difieren de los datos de voluntarios sanos, y que no se observa no linealidad tras la dosificación múltiple.

La Figura 8 presenta un resumen de la exposición a posaconazol estacionaria observada y la distribución expuesta proyectada para la solución intravenosa de posaconazol. Cada caja representa percentiles de 25° a 75°, la línea interna de la caja representa el valor de la mediana, los bigotes representan el percentil 10° y 90°, y los puntos más allá de bigotes representan los valores atípicos; los valores atípicos para la distribución de la exposición no se han mostrado.

Por tanto, en algunas realizaciones de la invención, la composición es una que proporciona 200 mg de posaconazol a un paciente, en donde la administración de dicha dosis da como resultado una Cmáx de aproximadamente 1470 ng/ml y una ABCfinal de aproximadamente 27.000 h*ng/ml.

Las dosis bioequivalentes y las formulaciones están comprendidas en el alcance de la invención. Para fármacos de absorción sistémica, la biodisponibilidad se define habitualmente como la presentación de parámetros farmacocinéticos relevantes (por ejemplo, Cmáx y ABC) de entre 80 % y 125 % del fármaco de referencia. Por tanto, en algunas realizaciones de la invención, la composición es una que proporciona 200 mg de posaconazol a un paciente, en donde la administración de dicha dosis da como resultado una Cmáx de entre aproximadamente 1176 y aproximadamente 18375 ng/ml y una ABCfinal de entre aproximadamente 21.600 y aproximadamente 33.750 h*ng/ml.

USOS

Aplicaciones antiinfectivas

La presente invención abarca las composiciones de la invención para usar en la prevención y tratamiento de varias infecciones producidas por un amplio espectro de agentes infecciosos. Se entiende que el término "infección" incluye, pero sin limitación, cuya patología está producida por mohos, levaduras y otros agentes infecciosos tales como: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous, (por ejemplo, Alternaría y Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (por ejemplo, Absidia, Mucor, Rhizopus y Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium, o protozoos tales como Leshmania, Trichomononas y Trypanosoma.

La presente invención pretende tratar infecciones tanto oportunistas como no oportunistas, donde el término "oportunista" como se utiliza en el presente documento, denota aquellas infecciones producidas por organismos que pueden producir una enfermedad solamente en un hospedador cuya resistencia esté disminuida, por ejemplo, debido a quimioterapia o el VIH. Posaconazol se puede usar para tratar la progresión de infecciones fúngicas invasivas incluyendo la profilaxia, tratamientos empíricos, preventivos, primarios y para organismos resistentes. En particular, posaconazol es útil en la prevención y/o el tratamiento de las siguientes patologías: Tratamiento inicial (primera línea) de candidiasis orofaríngeas o esofágicas; terapia de rescate de candidiasis orofaríngeas o esofágicas resistentes a azoles (por ejemplo, en pacientes que han fracasado con fluconazol y/o intraconazol oral); El tratamiento inicial de invasiones por aspergilosis, candidiasis, fusariosis, escedosporiosis, infecciones debidas a hongos dimórficos (por ejemplo, criptococosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis), zigomicosis e infecciones invasivas debidas a mohos y levaduras poco frecuentes; terapia de rescate para micosis invasivas en pacientes que son resistentes o intolerantes a otras terapias (por ejemplo, anfotericina B, formulaciones lípidas de anfotericina B, fluconazol, caspofungina, micafungina, anidulafungina, voriconazol y/o intraconazol); prevención de Candidiasis invasivas, infecciones de mohos invasivos (que incluyen zigomicosis y aspergilosis) en pacientes de alto riesgo, incluidos pacientes que se han sometido a quimioterapia y/o radioterapia intensiva para neoplasias hematológicas malignas, pautas terapéutica de acondicionamiento para trasplante de médula ósea o de citoblastos periféricos, y pacientes que reciben terapia inmunosupresora combinada para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, o la prevención en trasplante de órganos sólidos; enfermedad de Chagas (Trypanosomiasis debido a T. cruzi) incluyendo formas agudas y crónicas; y Leishmaniasis, incluidas formas viscerales y localizadas.

En algunas realizaciones, la invención abarca la formulación para usar en el tratamiento o prevención de una infección en un animal. En algunas realizaciones, el animal es un mamífero, un ave, un pez o un reptil.

En algunas realizaciones, el animal es un mamífero, incluyendo un ser humano.

En algunas realizaciones, la infección está producida por un hongo o un parásito.

En algunas realizaciones, la invención abarca la administración intravenosa de dicha formulación.

Administración

La terapia con inmunosupresores (por ejemplo quimioterapia, radioterapia, posologías de acondicionado mieloablativo) frecuentemente dan como resultado una o más de las infecciones antes mencionadas. La presente invención abarca la administración de una formulación de posaconazol junto con una terapia con inmunosupresores, en donde la formulación de posaconazol actúa profilácticamente con respecto a infecciones oportunistas entre las que se incluyen las patologías anteriormente citadas.

La presente invención abarca varios modos de administración de cualquier parte, órgano, intersticio o cavidad del cuerpo de un animal que es sujeto de infección. Un conjunto no limitativo de ejemplos de modos por los cuales las formulaciones de posaconazol de la presente invención se pueden administrar incluyen: por vía intravenosa, intramuscular, por inhalación o por vía intravascular.

La formulación o administraciones simultáneas que comprenden combinaciones de posaconazol y al menos otros principio activo también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitativos de dichos principios activos adicionales incluyen: antifúngicos como equinocandinas (que incluyen caspofungina, micafungina y anidulafungina) y azoles; anfotericina B; desoxicolato de anfotericina B; flucitosina; y terbinafina. También se describen combinaciones con antibacterianos, antivirales, esteroides o fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE), quimioterapéuticos y antieméticos. Análogamente, la administración simultánea de posaconazol con al menos uno de los anteriores principios activos, aparte de dentro de una única formulación, también se encuentra dentro del alcance de la presente invención.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un paciente que lo necesita a una dosis de 100 mg a 400 mg cada 12 a 24 horas. En determinadas realizaciones similares, una dosis puede comprender al menos una forma farmacéutica intravenosa.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un paciente que lo necesita a una dosis de 100 mg a 400 mg cada 12 a 24 horas. En algunas realizaciones preferidas, la composición se administra en una cantidad suficiente para administrar una dosis de entre aproximadamente 180 y aproximadamente 220 mg de posaconazol al paciente. En algunas realizaciones más preferidas, esta dosis es aproximadamente de 200 mg de posaconazol. La administración puede producirse una vez al día o dos veces al día.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran a un paciente de acuerdo con un régimen de dosificación. Se deberá entender que el régimen de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerán de diversos factores, incluyendo la especie, edad, peso corporal, área de superficie corporal, altura, estado de salud general, sexo, dieta, hora de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, enfermedad específica que se está tratando, gravedad de la dolencia, la función renal y hepática del paciente, el principio s activo concreto utilizado y el criterio del médico a cargo del tratamiento.

Definiciones

A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que aquellos entendidos comúnmente por un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "unidad parenteral de pequeño volumen" se refiere a una inyección en monodosis o múltiple dosis de pequeño volumen marcada como, o que contiene realmente, 100 ml o menos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "inyectable" significa adaptado a la administración parenteral. Como se utiliza en el presente documento, el término "hongo" incluye, aunque no de forma limitativa, una de las diversas formas morfológicas de levaduras y mohos. Los hongos incluyen organismos de los siguientes grupos o géneros: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous, (por ejemplo, Alternaría y Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (por ejemplo, Absidia, Mucor, Rhizopus y Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium, o protozoos tales como Leshmania, Trichomononas y Trypanosoma.

Como se utiliza en el presente documento, el término "Dematiáceos" significa conidios y/o hifas de septos oscuros e incluyen, como ejemplos no limitativos: Alternaria y Bipolaris. La faeohifomicosis es un ejemplo de infección por hongos Dematiáceos.

Como se utiliza en el presente documento, el término "parásito" significa un organismo que vive sobre o en otro, y extrae su alimento del mismo. Los parásitos incluyen Leishmania, Tripanosoma y Tricomonas, entre otros.

Como se utiliza en el presente documento, el término "ABC" es el área bajo la curva de concentración plasmáticatiempo desde tiempo cero hasta un cierto período de tiempo de la muestra. Por ejemplo, ABC (4 h) significa el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta 4 horas.

El término "paciente" se refiere a cualquier animal incluyendo un mamífero (p. ej. un ser humano).

La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente no tóxico que puede administrarse a un paciente, junto con los azoles débilmente básicos y poco solubles en agua que se describen en el presente documento, que no eliminan la actividad farmacológica de los mismos.

El término "tratar" o "tratamiento" pretende indicar el uso profiláctico para evitar una enfermedad o mitigar o aliviar los síntomas de la dolencia, enfermedad o trastornos citados en un mamífero tal como un ser humano.

El término "farmacocinética" se refiere al proceso por el cual un fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina por el organismo. Los parámetros farmacocinéticos incluyen, aunque no de forma limitativa, la "concentración plasmática máxima" o "Cmáx", "área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo o "ABC", y "tiempo hasta Cmáx" T máx .

Como se utiliza en el presente documento, el término " W se refiere a la semivida del fármaco.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende:

posaconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

una p-ciclodextrina modificada que comprende sulfobutiléter-p-ciclodextrina y

un agente quelante que comprende EDTA

en solución acuosa, en donde la concentración de dicho posaconazol está comprendida entre aproximadamente 14 y aproximadamente 22 mg/ml, basada en posaconazol como base libre, la concentración de dicha sulfobutiléter-p-ciclodextrina está entre aproximadamente 350 y aproximadamente 450 mg/ml, y la concentración de dicho EDTA está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,3 mg/ml y en donde la solución acuosa se acidifica hasta un pH de entre aproximadamente 2,3 y aproximadamente 3,0.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de posaconazol es de aproximadamente 18 mg/ml, basada en posaconazol como base libre, la concentración de dicha sulfobutiléter-pciclodextrina es de aproximadamente 400 mg/ml y la concentración de dicho EDTA es de aproximadamente 0,2 mg/ml.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende los componentes y las cantidades de cada uno que se indican a continuación:

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento o la prevención de una infección en un animal.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento o la prevención de una infección en un animal, en donde dicha composición se administra a dicho animal en una cantidad suficiente para administrar una dosis de 100 mg a 400 mg de posaconazol cada 12 a 24 horas.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usar en el tratamiento o la prevención de una infección en un animal, en donde dicha composición se administra a dicho animal en una cantidad suficiente para administrar una dosis de aproximadamente 200 mg de posaconazol a dicho animal.

7. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha administración se produce una vez al día.

8. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha administración se produce dos veces al día.

9. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además administrar un segundo principio activo selecciona de uno o más del grupos que consiste en antifúngico, antibacterianos, antivíricos, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, quimioterapéuticos y antieméticos.

10. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dichos antifúngicos se seleccionan del grupo que consiste en azoles, equinocandina, alilamina, polieno, flucitosina, ácido benzoico, ciclopirox, 1,3-dihidro-5-fluoro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborato, tolnaftato, ácido undeciclénico, griseofulvina y haloprogina.

11. Un kit que comprende:

un envase pequeño que se puede romper;

una bolsa de perfusión;

y la composición de la reivindicación 1,

en donde dicho recipiente contiene la composición de la reivindicación 1,

y dicha bolsa de perfusión contiene un disolvente seleccionado del grupo que consiste en solución salina normal y una solución de dextrosa al 5 %,

y en donde dicho envase pequeño que se puede romper se introduce directamente dentro de dicha bolsa de perfusión adecuadamente para permitir que dicha composición se diluya al romper dicho envase pequeño que se puede romper directamente dentro de dicha bolsa de perfusión.