ES2888906T3

ES2888906T3 - Aparato inyector para la administración de fármacos

Info

Publication number: ES2888906T3
Application number: ES11815388T
Authority: ES
Inventors: Juan Eugene De; Yair Alster; Kathleen Cogan Farinas; K Angela Macfarlane; Cary J Reich; Randolph E Campbell; Darren Doud; Signe Erickson; Mike Barrett; David Batten; Christina Skieller; Greg Stine
Original assignee: ForSight Vision4 Inc
Current assignee: ForSight Vision4 Inc
Priority date: 2010-08-05
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2022-01-10
Anticipated expiration: 2031-08-05
Also published as: JP2017060862A; AU2016200097B2; US20130245544A1; CA2807535C; CN103209733A; EP2600930A2; JP6063382B2; AU2014203235B2; US20180161202A1; CN105435338A; DK2600930T3; EP2600930B1; AU2011285545A1; WO2012019136A2; PL2600930T3; LT2600930T; HRP20210587T1; US20190336335A1; SI2600930T1; US11786396B2

Abstract

Un aparato para inyectar un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico (100) para tratar un ojo, estando el dispositivo terapéutico implantado al menos parcialmente en el ojo, comprendiendo el aparato: un inyector (701) que comprende: una aguja de intercambio (189) configurada para penetrar en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo, caracterizada porque la aguja de intercambio comprende: un primer lumen (189A) que tiene una primera abertura (189A1) de salida del primer lumen; y un segundo lumen (189B) que rodea al menos una porción del primer lumen y que tiene una segunda abertura (189B1) en el segundo lumen, en la que el primer lumen es más largo que el segundo lumen de modo que la primera abertura del primer lumen está ubicada distal a la segunda abertura en el segundo lumen; y una cámara (703C) configurada para estar en comunicación fluida con el segundo lumen; en el que la inyección de una cantidad del agente terapéutico (110) en el dispositivo terapéutico a través del primer lumen desplaza una cantidad de fluido preexistente desde el dispositivo terapéutico hacia la cámara a través del segundo lumen.

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato inyector para la administración de fármacos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere generalmente a dispositivos implantados en el cuerpo y aparato para reemplazar un fluido del dispositivo implantado con un fluido terapéutico.

[0002] Los procedimientos y aparatos anteriores para tratar enfermedades del ojo pueden ser menos que ideales en al menos algunos casos. Por ejemplo, las gotas oftálmicas pueden tener una penetración limitada del tejido externo del ojo, de modo que al menos algunos agentes terapéuticos pueden no administrarse eficazmente con gotas oftálmicas en al menos algunos casos, por ejemplo, agentes terapéuticos de alto peso molecular. Además, las gotas administradas al ojo pueden no permanecer en el lagrimal del ojo tanto tiempo como sería ideal y se puede lavar, por ejemplo, cuando el paciente parpadea para proporcionar un beneficio terapéutico menor que el ideal en al menos algunos casos.

[0003] Se han propuesto dispositivos implantables para administrar tratamiento al ojo. Sin embargo, en al menos algunos casos, el agente terapéutico del dispositivo implantable puede agotarse y el dispositivo puede retirarse o colocarse un agente terapéutico adicional en el dispositivo.

[0004] Los procedimientos y aparatos anteriores para colocar un fluido terapéutico en un dispositivo implantado en el ojo pueden proporcionar resultados menos que ideales en al menos algunos casos. Por ejemplo, la cantidad de agente terapéutico colocado en el dispositivo puede ser menor que la ideal en al menos algunos casos. Además, al menos algunos de los procedimientos previos para colocar un fluido terapéutico en un dispositivo implantado en un ojo pueden tardar más de lo ideal. En al menos algunos casos, el fluido colocado inicial en el dispositivo puede ser forzado a salir del dispositivo terapéutico, de modo que la cantidad de agente terapéutico colocado en el dispositivo de tratamiento puede ser menor que la ideal para la liberación sostenida del agente terapéutico.

[0005] El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención también sugiere que al menos algunos aparatos de inyección anteriores pueden provocar fugas durante la inyección del agente terapéutico. En al menos algunos casos, el fluido inyectado puede comprender cantidades de agente terapéutico que pueden no ser adecuadas para el contacto directo con el tejido, de modo que la fuga, o la fuga potencial, puede limitar las opciones de tratamiento disponibles.

[0006] En vista de lo anterior, sería deseable proporcionar procedimientos y aparatos mejorados para colocar un agente terapéutico en un dispositivo implantado en el ojo para proporcionar tratamientos mejorados de enfermedades del ojo.

[0007] El documento US 2009/0306595 describe una aguja de doble lumen en la que los primer y segundo lúmenes se aíslan fluidamente entre sí.

[0008] El documento US 2005/0181018 describe un dispositivo terapéutico que se puede cargar con un agente a través de un puerto después de la inserción en el ojo.

[0009] El documento US 2004/0247487 describe un procedimiento y aparato para extraer, de un tubo de análisis, fluidos separados por fuerza centrífuga.

[0010] El documento US 2008/019265 describe una cánula para implantar un dispositivo terapéutico en el ojo.

[0011] El documento WO 2007/0015545 describe un dispositivo de tipo jeringa.

[0012] El documento WO 2007/115259 describe un dispositivo terapéutico para posicionarse dentro del punto. RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0013] En las reivindicaciones independientes se establecen aspectos de la invención y en las reivindicaciones dependientes se establecen características preferidas.

[0014] Los ejemplos descritos en esta invención proporcionan procedimientos y aparatos mejorados para proporcionar un fluido terapéutico a dispositivos implantados en el cuerpo, por ejemplo, a recipientes de dispositivos implantados en el ojo de un paciente. Los procedimientos y aparatos pueden comprender un inyector para aumentar una cantidad de agente terapéutico inyectado en el dispositivo implantado en el ojo, o una estructura para recibir el fluido terapéutico dentro del dispositivo implantado en el ojo, o combinaciones de estos. El dispositivo implantado en el ojo puede comprender una cámara de depósito acoplada a una estructura porosa para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado. En algunos ejemplos, el volumen de la cámara de depósito está dimensionado para ajustarse dentro del ojo sin afectar sustancialmente la visión. La estructura porosa puede tener una alta resistencia al flujo y, en algunos ejemplos, el fluido terapéutico inyectado en el dispositivo puede intercambiarse con un fluido del dispositivo implantado en el ojo.

[0015] En algunos ejemplos, el recipiente implantado en el ojo comprende un fluido que tiene una densidad diferente al fluido terapéutico fluido del recipiente implantado en el cuerpo. El fluido terapéutico puede comprender una formulación de un agente terapéutico que tiene una densidad mayor que un fluido del dispositivo implantado en el ojo, de modo que la formulación terapéutica inyectada en la cámara implantada puede separarse al menos parcialmente. En algunos ejemplos, la separación al menos parcial del fluido terapéutico del fluido del dispositivo implantado puede usarse para mejorar una eficiencia de intercambio del fluido terapéutico con el fluido de la cámara, con el fin de aumentar la cantidad de fluido terapéutico en la cámara. Si bien los procedimientos y aparatos descritos en esta invención se pueden usar con muchos dispositivos para aumentar la cantidad de fluido terapéutico en el dispositivo implantado, el aumento de la eficiencia puede ser especialmente beneficioso con dispositivos implantados que tienen una cámara de depósito que comprende un volumen sustancialmente constante. Además, con implantes ubicados al menos parcialmente en el humor vítreo del ojo, el tamaño de la cámara de depósito puede limitarse de alguna manera para proporcionar un camino óptico claro para la visión, y los ejemplos descritos en esta invención pueden usarse para aumentar la cantidad de fluido colocado en la cámara para aumentar el beneficio terapéutico del dispositivo implantado y proporcionar una liberación sostenida durante un tiempo prolongado.

[0016] En algunos ejemplos, uno o más del dispositivo terapéutico o el inyector pueden configurarse para aumentar la cantidad de fluido terapéutico colocado en el dispositivo en función de la separación al menos parcial. El inyector puede comprender un primer canal dimensionado para extenderse hasta una primera abertura en una primera ubicación de la cámara de depósito del dispositivo implantado para pasar el fluido terapéutico hacia la cámara, y un segundo canal puede dimensionarse para extenderse hasta una segunda abertura en una segunda ubicación de la cámara del dispositivo implantado para recibir el fluido del dispositivo implantado, de modo que la eficiencia del intercambio pueda aumentarse en función de la separación al menos parcial y la separación de la primera ubicación y la segunda ubicación. El primer canal puede comprender un primer lumen de al menos una aguja, y el segundo canal puede tener un tamaño y forma de muchas maneras y puede comprender un segundo lumen de al menos una aguja. La segunda abertura puede comprender un orificio de ventilación para recibir fluido de la cámara del dispositivo terapéutico e inhibir la presurización excesiva de la cámara de depósito para mantener sustancialmente la integridad y la función del dispositivo terapéutico implantado en el ojo.

[0017] En algunos ejemplos, el inyector comprende un tope acoplado a al menos una aguja. La primera abertura puede ubicarse a una primera distancia del tope y la segunda abertura puede ubicarse a una segunda distancia del tope, de modo que la primera abertura y la segunda abertura se colocan en ubicaciones del dispositivo implantado para aumentar la separación al menos parcial cuando el tope se acopla a una superficie de tejido tal como la conjuntiva. En algunos ejemplos, el fluido terapéutico puede ser más denso que el fluido del dispositivo implantado y, y la primera abertura para inyectar el fluido terapéutico puede ubicarse por debajo de la segunda abertura cuando se coloca en la cámara de depósito, de modo que el fluido terapéutico más denso puede colocarse en la cámara de depósito por debajo del fluido menos denso de la cámara de depósito para mejorar la separación al menos parcial.

[0018] El tope puede comprender un material blando, tal como un elastómero. El material blando puede formar un sello cuando se coloca contra una superficie de tejido tal como la conjuntiva, y puede mantener la integridad del epitelio conjuntival cuando el sello se acopla a la conjuntiva. El sellado puede disminuir la fuga del fluido terapéutico, lo que puede ser útil para aumentar una cantidad de fluido colocado en la cámara de depósito del dispositivo terapéutico. El sellado del tope blando que se acopla a la conjuntiva también puede disminuir la interacción del fluido terapéutico con la conjuntiva, lo que puede ser beneficioso cuando el fluido terapéutico comprende una concentración o cantidad de agente terapéutico que puede tener una interacción potencialmente indeseable con la conjuntiva, por ejemplo, con un agente terapéutico antineoplásico.

[0019] En algunos ejemplos, el inyector puede configurarse para pasar un bolo de fluido terapéutico a través de la estructura porosa del dispositivo terapéutico. El inyector puede comprender una válvula que se cierra para empujar fluido terapéutico a través de la estructura porosa del dispositivo implantado. La válvula puede comprender uno o más de un mecanismo, una estructura porosa o una resistencia al flujo para pasar el fluido terapéutico a través de la estructura porosa. El mecanismo puede comprender uno o más componentes móviles tales como un deslizador, un pistón, un manguito o un componente desviable. La estructura porosa puede comprender un material poroso que tiene resistencia al flujo que aumenta sustancialmente cuando el fluido desplazado del dispositivo implantado entra en contacto con la estructura porosa. La resistencia al flujo puede corresponder a una restricción u otra estructura a lo largo de la trayectoria de salida de flujo del segundo canal. La resistencia al flujo puede ser suficiente para estimular el paso del fluido terapéutico a través de la estructura terapéutica. La estructura correspondiente a la resistencia al flujo a lo largo de la trayectoria de salida de flujo puede comprender un lumen acoplado a un orificio de ventilación colocado en el dispositivo terapéutico.

[0020] En algunos ejemplos, el inyector comprende una velocidad de flujo para proporcionar la separación al menos parcial.

[0021] En algunos ejemplos, uno o más del dispositivo terapéutico o el inyector se pueden configurar para mezclar el fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantado cuando se inyecta el fluido terapéuti aumentar la cantidad de fluido terapéutico en la cámara. En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico a una velocidad de no más de alrededor de 100 uL por segundo, por ejemplo, y uno o más del inyector o el implantado comprende estructuras para mezclar el fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantado a la velocidad de flujo capaz de proporcionar la separación al menos parcial.

[0022] Algunos ejemplos descritos en esta invención proporcionan un aparato para tratar a un paciente. El aparato comprende un inyector para inyectar un fluido terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantable en el paciente con al menos separación parcial de un fluido del dispositivo terapéutico implantable del fluido terapéutico.

[0023] En otros ejemplos descritos en esta invención, se proporciona un aparato para tratar un ojo. El aparato comprende un inyector para inyectar un fluido terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantable en el ojo con al menos separación parcial de un fluido del dispositivo terapéutico implantable del fluido terapéutico.

[0024] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico comprende una densidad de fluido terapéutico diferente de una densidad del fluido del dispositivo terapéutico implantable para proporcionar la separación al menos parcial.

[0025] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo terapéutico implantable comprende una densidad diferente de la densidad del fluido terapéutico. La densidad de fluido terapéutico puede diferir de la densidad del fluido del dispositivo implantable en al menos alrededor de 1 % para proporcionar la separación al menos parcial, por ejemplo, en al menos alrededor de 2 % para proporcionar la separación al menos parcial. La densidad del fluido terapéutico puede diferir de la densidad del fluido del dispositivo implantable en al menos alrededor de 3 % para proporcionar la separación al menos parcial. La densidad del fluido terapéutico puede diferir de la densidad del fluido del dispositivo implantable en no más de alrededor de 30 % para proporcionar la separación al menos parcial, por ejemplo, en no más de alrededor de 20 % para proporcionar la separación al menos parcial. En algunos ejemplos, la densidad del fluido terapéutico difiere de la densidad del fluido del dispositivo implantable en no más de alrededor de 10 % para proporcionar la separación al menos parcial.

[0026] En algunos ejemplos, una diferencia de la densidad del fluido terapéutico con respecto a la densidad del fluido del dispositivo implantable está dentro de un intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % para proporcionar la separación al menos parcial, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % para proporcionar la separación al menos parcial. La diferencia de la densidad del fluido terapéutico con respecto a la densidad del fluido del dispositivo implantable puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % para proporcionar la separación al menos parcial.

[0027] En algunos ejemplos, el inyector comprende al menos una aguja que comprende un primer lumen para pasar el fluido terapéutico hacia el dispositivo terapéutico y un segundo lumen para recibir el fluido terapéutico desde la cámara, y el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico a una velocidad de flujo para inhibir la mezcla del fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantable, de modo que el segundo lumen reciba una porción del fluido del dispositivo sustancialmente separada del fluido terapéutico.

[0028] En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el agente terapéutico a una velocidad de flujo para proporcionar la separación al menos parcial. La separación al menos parcial puede basarse en una densidad de fluido terapéutico diferente de una densidad de fluido terapéutico.

[0029] En algunos ejemplos, la cámara tiene un volumen sustancialmente constante. El volumen sustancialmente constante puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1 uL a aproximadamente 100 uL o más. El volumen sustancialmente constante puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 15 uL a aproximadamente 75 uL, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 25 uL a aproximadamente 75 uL.

[0030] En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico en la cámara durante un período de tiempo. El tiempo puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 30 segundos, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 segundos a aproximadamente 8 segundos.

[0031] En algunos ejemplos, el inyector comprende uno o más de una estructura resistente al flujo, una restricción, una estructura porosa, una estructura porosa sinterizada o un mecanismo para inyectar el agente a la velocidad suficiente para proporcionar la separación al menos parcial. El mecanismo comprende uno o más de un resorte, un gas o un líquido para inyectar el líquido a la velocidad.

[0032] En algunos ejemplos, el dispositivo implantable comprende una estructura porosa para liberar el agente terapéutico. La estructura porosa tiene una resistencia al flujo, y la estructura del inyector resistente al flujo comprende una resistencia al flujo proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa, de modo que una porción del fluido terapéutico pasa a través de la estructura porosa.

[0033] En algunos ejemplos, el fluido de implante comprende una porción restante de un primer fluido terapéutico colocado en el dispositivo terapéutico durante al menos aproximadamente una semana, y el fluido terapéutico es similar al primer fluido terapéutico.

[0034] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo implantable comprende una porción restante de una primera cantidad de primer agente terapéutico de un primer fluido terapéutico colocado en el dispositivo terapéutico y componentes del humor vítreo del ojo. La porción restante del primer fluido terapéutico colocado en el dispositivo implantable puede comprender una cantidad restante del agente terapéutico. La cantidad restante del agente terapéutico corresponde a no más de aproximadamente la mitad de una primera cantidad del primer agente terapéutico para proporcionar la diferencia de densidad. La porción restante puede comprender un estabilizador restante, y una cantidad del estabilizador restante puede corresponder a no más de aproximadamente la mitad de una primera cantidad del estabilizador del primer fluido terapéutico para proporcionar la diferencia de densidad.

[0035] En algunos ejemplos, uno o más componentes del humor vítreo corresponden a la densidad del fluido del dispositivo terapéutico implantable menor que la densidad del fluido terapéutico del fluido terapéutico para proporcionar la separación al menos parcial.

[0036] En algunos ejemplos, la densidad de fluido terapéutico está dentro de un intervalo. El intervalo puede ser de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 2 g/cm3 y la densidad del dispositivo implantable está dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 g/cm3, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 1,01 a aproximadamente 1,5 g/cm3. La densidad de fluido terapéutico puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1,03 a aproximadamente 1,5 g/cm3.

[0037] En algunos ejemplos, el inyector comprende al menos una aguja que tiene al menos un lumen para acoplar la cámara a una jeringa que comprende el agente terapéutico. El al menos un lumen puede comprender un primer lumen para pasar el fluido terapéutico hacia el dispositivo implantable y un segundo lumen para recibir líquido del dispositivo terapéutico implantable. El primer lumen puede extenderse a una primera abertura y el segundo lumen puede extenderse a una segunda abertura, en la que la primera abertura está separada de la segunda abertura para fomentar la separación al menos parcial. La primera abertura puede ubicarse distal a la segunda abertura, de modo que el fluido terapéutico se pase a una porción distal de la cámara y el fluido del dispositivo terapéutico implantable se reciba con la porción proximal de la cámara para estimular la separación al menos parcial.

[0038] En algunos ejemplos, un recipiente recibe el fluido del dispositivo terapéutico recibido a través del segundo lumen, y el recipiente comprende un orificio de ventilación para pasar aire desplazado desde el recipiente. El orificio de ventilación puede acoplarse fluidamente a la segunda abertura para definir una trayectoria de flujo que se extiende desde la abertura hasta el orificio de ventilación.

[0039] En algunos ejemplos, la trayectoria de flujo comprende una resistencia al flujo para estimular la separación al menos parcial. La trayectoria de flujo puede comprender una o más estructuras para inhibir el flujo del fluido del dispositivo terapéutico, la una o más estructuras que comprenden uno o más de un tamaño de la segunda abertura, una restricción a lo largo de la trayectoria de flujo o una estructura porosa a lo largo de la trayectoria de flujo.

[0040] En algunos ejemplos, la estructura porosa del inyector comprende una pluralidad de canales de interconexión ubicados a lo largo de la trayectoria de flujo en una porción aguas abajo del recipiente. La estructura porosa del inyector comprende una resistencia al flujo de líquido mayor que una estructura porosa del dispositivo implantable, de modo que el fluido terapéutico se hace pasar a través de la estructura porosa del dispositivo implantable cuando el fluido del dispositivo implantable entra en contacto con la estructura porosa del inyector ubicada a lo largo de la trayectoria de flujo en la porción aguas abajo del recipiente.

[0041] En algunos ejemplos, el segundo lumen está acoplado a un orificio de ventilación y el orificio de ventilación comprende una resistencia al flujo para presurizar la cámara y pasar una porción del fluido terapéutico a través de la estructura porosa cuando el fluido del dispositivo implantable pasa a través del orificio de ventilación.

[0042] En algunos ejemplos, el inyector comprende un cartucho que comprende la al menos una aguja para acoplarse a la jeringa. El cartucho puede comprender un orificio de ventilación que tiene una resistencia al flujo suficiente para fomentar la separación al menos parcial del fluido del agente terapéutico del fluido del dispositivo implantable.

[0043] En algunos ejemplos, el al menos un lumen comprende un primer lumen para pasar el fluido terapéutico hacia el dispositivo implantable y un segundo lumen para recibir líquido desde el dispositivo terapéutico implantable.

[0044] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una primera aguja y una segunda aguja.

[0045] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una primera aguja que tiene un primer lumen que se extiende a lo largo de un primer eje y una segunda aguja que tiene un segundo lumen que se extiende a lo largo de un segundo eje, y el primer eje se separa del segundo eje para aumentar la separación al menos parcial del fluido terapéutico del fluido del dispositivo implantable.

[0046] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una aguja de doble lumen que tiene una primera aguja que tiene un primer lumen que se extiende a lo largo de un primer eje y una segunda aguja que tiene un segundo lumen que se extiende a lo largo de la primera aguja, de modo que la segunda aguja es sustancialmente concéntrica con el primer eje.

[0047] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende un eje que se extiende a lo largo de una dimensión alargada de la al menos una aguja y en el que la separación al menos parcial corresponde a un ángulo del eje alejado de la horizontal cuando se inyecta la formulación terapéutica. La separación al menos parcial puede corresponder a un aumento de al menos aproximadamente el uno por ciento de una cantidad de fluido terapéutico colocado en el dispositivo terapéutico cuando el ángulo alejado de la horizontal comprende al menos aproximadamente 10 grados. La separación al menos parcial puede corresponder a un aumento de al menos aproximadamente el dos por ciento de una cantidad de fluido terapéutico colocado en el dispositivo terapéutico cuando el ángulo alejado de la horizontal comprende al menos aproximadamente 35 grados.

[0048] En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico con la separación al menos parcial, de modo que un aumento del 1 por ciento en la densidad del fluido terapéutico con respecto a la densidad del fluido de cámara corresponde a al menos alrededor de un aumento del 1 por ciento de la cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara.

[0049] En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico con la separación al menos parcial, de modo que un aumento del 1 por ciento en la densidad del fluido terapéutico con respecto a la densidad del fluido de cámara corresponde a al menos alrededor de un aumento del 2 por ciento de la cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara con una inyección del fluido terapéutico en el recipiente.

[0050] En algunos ejemplos, el inyector está configurado para inyectar el fluido terapéutico con la separación al menos parcial, de modo que un aumento del 3 por ciento en la densidad del fluido terapéutico con respecto a la densidad del fluido de cámara corresponde a al menos alrededor de un aumento del 4 por ciento de la cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara con una inyección del fluido terapéutico en el recipiente.

[0051] En algunos ejemplos, el al menos aproximadamente 1 por ciento de aumento de la cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara corresponde a un ángulo de inyección alejado de horizontal. El ángulo de inyección alejado de la horizontal corresponde a al menos aproximadamente 10 grados lejos de la horizontal, y puede corresponder a al menos aproximadamente 15 grados lejos de la horizontal.

[0052] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo implantable comprende un líquido compuesto de agua, componentes del humor vítreo del ojo y el agente terapéutico. El fluido del dispositivo implantable puede comprender un estabilizador.

[0053] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico comprende un líquido compuesto de agua y el agente terapéutico. El fluido terapéutico puede comprender un estabilizador.

[0054] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo implantable se desplaza a una velocidad dentro de un intervalo de aproximadamente 1 uL por segundo a aproximadamente 200 uL por segundo. El fluido del dispositivo implantable puede desplazarse a una velocidad dentro de un intervalo de aproximadamente 2 uL por segundo a aproximadamente 100 uL por segundo, por ejemplo de aproximadamente 5 uL por segundo a aproximadamente 50 uL por segundo.

[0055] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo implantable se desplaza con una eficiencia de al menos alrededor de 70 %. El fluido del dispositivo implantable puede desplazarse con una eficiencia de al menos aproximadamente 80 %, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 %.

[0056] En algunos ejemplos, la válvula comprende una o más de una válvula de flotación acoplada a una abertura o un tope duro acoplado a un pistón.

[0057] En algunos ejemplos, el inyector comprende un cartucho que comprende la al menos una aguja para acoplarse a la jeringa.

[0058] En otro ejemplo descrito en esta invención, se proporciona un aparato para tratar un ojo. El aparato comprende un cartucho para inyectar un fluido terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantable en el ojo con una separación al menos parcial de un fluido del dispositivo terapéutico implantable del fluido terapéutico.

[0059] En algunos ejemplos, el cartucho comprende un conector para acoplarse a una jeringa, un orificio de ventilación y al menos una aguja. La al menos una aguja que comprende un primer lumen y un segundo lumen, el primer lumen dimensionado para extenderse desde el conector hacia la cámara para pasar el fluido terapéutico desde la jeringa, el segundo lumen comprende el orificio de ventilación y está dimensionado para colocar el orificio de ventilación en la cámara y extenderse a un recipiente de recolección para recibir el fluido del dispositivo terapéutico implantable con el recipiente de recolección, en el que el cartucho se adapta a la densidad del fluido terapéutico para proporcionar una eficiencia de rellenado de la cámara de al menos alrededor de 70 %.

[0060] En algunos ejemplos, el orificio de ventilación comprende una resistencia al flujo correspondiente a una resistencia al flujo de una estructura porosa del dispositivo implantable para pasar una cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa cuando el fluido del dispositivo terapéutico se desplaza.

[0061] En algunos ejemplos, la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación es proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa para pasar la cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa.

[0062] En algunos ejemplos, la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación es sustancialmente mayor que la resistencia al flujo de la estructura porosa para pasar la cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa. La estructura de orificio de ventilación puede comprender un canal dimensionado para proporcionar una porción sustancial de la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación. La estructura de orificio de ventilación puede comprender un material poroso para proporcionar una porción sustancial de la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación.

[0063] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una primera aguja y la segunda aguja.

[0064] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una aguja de doble lumen.

[0065] En otros ejemplos descritos en esta invención, se proporciona un aparato para tratar a un paciente. Un dispositivo implantable comprende una cámara y una barrera penetrable acoplada a una estructura porosa. El dispositivo es capaz de recibir una presión de al menos aproximadamente 50 PSI en la cámara y la estructura porosa sin romperse.

[0066] En algunos ejemplos, el dispositivo es capaz de recibir una presión de al menos alrededor de 100 PSI en la cámara, la barrera penetrable y la estructura porosa sin ruptura.

[0067] En algunos ejemplos, el dispositivo es capaz de recibir una presión de al menos alrededor de 200 PSI en la cámara, la barrera penetrable y la estructura porosa sin ruptura.

[0068] En otros ejemplos, se proporciona un aparato para tratar a un paciente. Un dispositivo implantable comprende una cámara y una barrera penetrable acoplada a una estructura porosa. La cámara comprende un extremo proximal y un extremo distal. La estructura porosa se ubica lejos del distal de la cámara para aumentar una cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara con una o más inyecciones o aspiraciones.

[0069] En otros ejemplos, se proporciona un aparato para tratar a un paciente. El aparato comprende un dispositivo terapéutico que comprende una cámara de depósito y un separador de fluidos dentro de la cámara de depósito del dispositivo para separar un fluido terapéutico inyectado en el dispositivo de un fluido del dispositivo implantable.

[0070] En algunos ejemplos, el separador de fluidos comprende uno o más separadores de fluidos móviles o un recipiente dentro de la cámara de depósito del dispositivo terapéutico.

[0071] En otros ejemplos, se proporciona un aparato. El aparato comprende un inyector configurado para inyectar aire en una cámara de un dispositivo implantable en el ojo para reemplazar un fluido del dispositivo con un fluido terapéutico.

[0072] En otros ejemplos, se proporciona un aparato para tratar a un paciente. Un dispositivo inyector comprende una aguja y un tope. La aguja comprende una punta. Un dispositivo implantable comprende una cámara y una barrera penetrable acoplada a una estructura porosa. Una estructura para desviar el flujo de un fluido terapéutico está ubicada dentro de la cámara. El tope está configurado para posicionar la punta de la aguja dentro de la cámara con un espacio que se extiende entre la punta y la estructura cuando el tope entra en contacto con una conjuntiva del ojo.

[0073] Otros ejemplos proporcionan un aparato para tratar un ojo. Un conector para acoplarse a un recipiente que tiene un fluido terapéutico comprende un agente terapéutico para tratar el ojo. Al menos una aguja comprende un primer lumen para pasar el fluido terapéutico y un segundo lumen para recibir el fluido del dispositivo terapéutico. El primer lumen se extiende a una primera abertura, y el segundo lumen se extiende a una segunda abertura. Un recipiente recibe un fluido de un dispositivo terapéutico implantable en el ojo. El segundo lumen está acoplado fluidamente al recipiente para definir una trayectoria de flujo que se extiende desde la segunda abertura al recipiente. La trayectoria de flujo comprende una resistencia para separar al menos parcialmente el fluido terapéutico del fluido del dispositivo implantable cuando el fluido terapéutico desplaza el fluido del dispositivo implantable.

[0074] Otros ejemplos proporcionan un aparato para tratar un ojo con un agente terapéutico. Al menos una aguja comprende un lumen que se extiende hasta una abertura para inyectar un fluido terapéutico que comprende el agente terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantable en el ojo. Una estructura de orificio de ventilación está configurada para recibir un fluido del dispositivo terapéutico. La estructura de orificio de ventilación comprende una resistencia al flujo del fluido del dispositivo terapéutico.

[0075] En algunos ejemplos, la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación corresponde a una resistencia al flujo de una estructura porosa del dispositivo terapéutico para pasar una cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa.

[0076] En algunos ejemplos, la cantidad comprende al menos aproximadamente 0,1 por ciento de una cantidad de inyección en el dispositivo terapéutico.

[0077] En algunos ejemplos, la estructura de orificio de ventilación comprende un orificio de ventilación y un canal acoplado al orificio de ventilación para proporcionar la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación.

[0078] En algunos ejemplos, el aparato comprende además un tope, en el que el tope comprende una superficie inferior para acoplarse a una conjuntiva del ojo. La al menos una aguja se extiende a una distancia a lo largo de un eje desde la superficie inferior hasta la abertura, y la distancia se dimensiona para colocar la abertura y el orificio de ventilación en la cámara del depósito cuando la superficie inferior se acopla a la conjuntiva.

[0079] En algunos ejemplos, el aparato comprende además un cartucho, y el cartucho comprende la al menos una aguja y la estructura de orificio de ventilación. El cartucho comprende un conector para acoplarse a una jeringa, y la al menos una aguja comprende un primer lumen y un segundo lumen. El primer lumen puede dimensionarse para extenderse desde el conector hacia la cámara para pasar el fluido terapéutico desde la jeringa, y el segundo lumen puede extenderse hacia el orificio de ventilación y dimensionarse para colocar el orificio de ventilación en la cámara y extenderse hacia un recipiente de recolección para recibir el fluido del dispositivo terapéutico implantable con el recipiente de recolección. El cartucho se puede adaptar a la densidad del fluido terapéutico para proporcionar una eficiencia de rellenado de la cámara de al menos alrededor de 70 %.

[0080] En algunos ejemplos, la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación es sustancialmente mayor que la resistencia al flujo de la estructura porosa del dispositivo implantable para pasar la cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa.

[0081] En algunos ejemplos, la resistencia al flujo de la estructura de orificio de ventilación es sustancialmente menor que la resistencia al flujo de la estructura porosa del dispositivo implantable para pasar la cantidad del fluido terapéutico a través de la estructura porosa.

[0082] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una primera aguja y la segunda aguja.

[0083] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una aguja de doble lumen.

[0084] Otros ejemplos proporcionan un procedimiento para tratar a un paciente con un dispositivo implantable. Se inyecta un fluido terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantado en el paciente, de modo que el fluido terapéutico que ingresa a la cámara está al menos parcialmente separado de un fluido de la cámara.

[0085] Otros ejemplos proporcionan un procedimiento para tratar un ojo. Se inyecta un fluido terapéutico en una cámara de un dispositivo terapéutico implantado en el ojo, de modo que el fluido terapéutico que ingresa a la cámara está al menos parcialmente separado de un fluido de la cámara.

[0086] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico comprende una densidad y el fluido del dispositivo comprende una densidad diferente de la densidad del fluido terapéutico.

[0087] En algunos ejemplos, el dispositivo terapéutico comprende una barrera penetrable en un extremo proximal y una estructura porosa en un extremo distal con un eje que se extiende entre la barrera penetrable y la estructura porosa y en el que el eje está orientado lejos de la horizontal para proporcionar la separación al menos parcial. El paciente puede posicionarse de modo que la estructura porosa esté ubicada por encima de la barrera penetrable.

[0088] En algunos ejemplos, el paciente está reclinado en una silla con una cabeza inclinada, de modo que la estructura porosa se ubica por encima de la barrera penetrable cuando el dispositivo implantado se ubica en la región pars plana del ojo.

[0089] En algunos ejemplos, el paciente está posicionado de modo que la estructura porosa esté ubicada debajo de la barrera penetrable.

[0090] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico se inyecta hacia arriba para separar al menos parcialmente el fluido terapéutico del fluido del dispositivo terapéutico implantado.

[0091] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico se inyecta hacia abajo para separar al menos parcialmente el fluido terapéutico del fluido del dispositivo terapéutico implantado.

[0092] En algunos ejemplos, al menos una aguja se hace avanzar a través de una barrera penetrable del dispositivo implantado, de modo que una primera abertura de la al menos una aguja se coloca en una parte distal de la cámara y una segunda abertura de la al menos una aguja se coloca en una parte proximal de la cámara, de modo que la primera abertura se ubica debajo de la segunda abertura y en los que el fluido terapéutico comprende una densidad mayor que el fluido del dispositivo implantado y se pasa a través de la primera abertura debajo de la segunda abertura para separar al menos parcialmente el fluido terapéutico del fluido del dispositivo terapéutico dentro de la cámara.

[0093] En algunos ejemplos, el fluido terapéutico se inyecta con la separación al menos parcial, de modo que un cambio porcentual en la densidad del fluido terapéutico corresponde a un cambio porcentual en la eficiencia de llenado de la cámara mayor que el cambio porcentual en la densidad del fluido terapéutico.

[0094] Otros ejemplos proporcionan un procedimiento para tratar un ojo. Se inyecta aire en una cámara de un dispositivo terapéutico implantado en el ojo para reemplazar al menos parcialmente un fluido del dispositivo implantado con un fluido terapéutico.

[0095] Otros ejemplos proporcionan un aparato para inyectar un agente terapéutico en un paciente. El aparato comprende al menos una aguja capaz de penetrar en un tejido externo del paciente y extenderse hasta una profundidad dentro del paciente y una o más cámaras para sostener un agente terapéutico acoplado a al menos una aguja. Un indicador deformable se extiende al menos parcialmente alrededor de al menos una aguja para indicar la penetración de la aguja hasta la profundidad.

[0096] En algunos ejemplos, el indicador visual deformable comprende una primera configuración que tiene un primer ancho de sección transversal antes del contacto con el tejido y una segunda configuración que tiene un segundo ancho de sección transversal, en la que el segundo ancho de sección transversal es mayor que el primer ancho de sección transversal para indicar la aguja a la profundidad con mayor visibilidad del indicador visual.

[0097] En algunos ejemplos, la al menos una aguja está soportada con una estructura de soporte anular que tiene una distancia a través y en el que el indicador visual deformable comprende una estructura deformable anular que se extiende alrededor de la al menos una aguja, y el primer ancho de sección transversal es menor que la distancia a través y el segundo ancho de sección transversal es mayor que la distancia a través.

[0098] En algunos ejemplos, el indicador visual deformable comprende un módulo para resistir la deformación para indicar la aguja insertada hasta la profundidad con una fuerza para mantener la al menos una aguja a la profundidad.

[0099] En algunos ejemplos, el indicador visual deformable visible comprende un color visible para indicar la aguja en la profundidad al usuario.

[0100] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende un primer lumen que se extiende desde el indicador visual a una primera abertura ubicada a una primera distancia del indicador visual y un segundo lumen que se extiende desde el indicador visual a una segunda abertura ubicada a una segunda distancia del indicador visual indicado y en el que el indicador visual indica la primera abertura a una primera profundidad y la segunda abertura a una segunda profundidad.

[0101] En algunos ejemplos, la al menos una aguja comprende una aguja de silicio que tiene un calibre de al menos alrededor de 25.

[0102] En algunos ejemplos, el indicador visual deformable comprende una dureza Shore A dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 para indicar la aguja insertada hasta la profundidad con una fuerza para mantener la al menos una aguja en la profundidad.

[0103] En algunos ejemplos, el aparato comprende además un dispositivo terapéutico implantable, teniendo el dispositivo terapéutico implantable una cámara de depósito para contener una cantidad de agente terapéutico, extendiéndose la cámara de depósito a lo largo de un eje del dispositivo terapéutico, y en el que la al menos una aguja tiene un lumen que se extiende hasta la abertura separada del indicador visual deformable, de modo que la abertura está ubicada en la cámara de depósito cuando el indicador visual está deformado para indicar la aguja colocada a la distancia.

[0104] En algunos ejemplos, el dispositivo terapéutico implantable comprende una estructura porosa para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. La estructura porosa puede comprender un índice de velocidad de liberación de no más de alrededor de 0,5 para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de un mes.

[0105] En algunos ejemplos, la abertura se coloca en una mitad proximal de la cámara de depósito cuando el indicador visual está deformado.

[0106] En algunos ejemplos, la abertura se coloca en una mitad distal de la cámara de depósito cuando el indicador visual está deformado.

[0107] Otros ejemplos proporcionan un procedimiento para tratar a un paciente que tiene un tejido. Al menos una aguja se introduce en el tejido de manera que un indicador visual deformable se acopla al tejido y se deforma para indicar la al menos una aguja a una profundidad. Un agente terapéutico se inyecta desde una o más cámaras acopladas a la al menos una aguja, de modo que el agente terapéutico se inyecta a través de un lumen de la al menos una aguja a la profundidad cuando el indicador visual está deformado.

[0108] En algunos ejemplos, el indicador visual deformable comprende una primera configuración que tiene un primer ancho de sección transversal antes del contacto con el tejido y una segunda configuración que tiene un segundo ancho de sección transversal cuando el indicador está acoplado al tejido penetrable externo, en el que el segundo ancho de sección transversal es mayor que el primer ancho de sección transversal para indicar la aguja a la profundidad con mayor visibilidad del indicador visual.

[0109] En algunos ejemplos, el aparato comprende además un dispositivo terapéutico implantable. El dispositivo terapéutico implantable tiene una cámara de depósito para contener una cantidad de agente terapéutico. La cámara del depósito tiene un espesor y un ancho dimensionado para su colocación

entre la conjuntiva y la esclerótica, y en la que la al menos una aguja tiene un lumen que se extiende hasta la abertura separada del indicador visual deformable, de modo que la abertura está ubicada en la cámara del depósito cuando el indicador visual está deformado para indicar la aguja colocada a la distancia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0110]

La FIG. 1 muestra un ojo adecuado para la incorporación del dispositivo terapéutico, con

La FIG. 1A-1 muestra un dispositivo terapéutico implantado al menos parcialmente dentro de la esclerótica del ojo como en la FIG. 1;

Las FIGS. 1A-1-1 y 1A-1-2 muestran un dispositivo terapéutico implantado debajo de la conjuntiva y que se extiende a través de la esclerótica para liberar un agente terapéutico en el humor vítreo del ojo para tratar la retina del ojo;

La FIG. 1A-2 muestra estructuras de un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1;

La FIG. 1A-2-1 muestra un dispositivo terapéutico cargado en una cánula de inserción, en el que el dispositivo comprende una forma estrecha alargada para la inserción en la esclerótica, y en el que el dispositivo está configurado para expandirse a una segunda forma ancha alargada para la retención al menos parcialmente en la esclerótica;

La FIG. 1A-2-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un depósito adecuado para cargarse en una cánula;

La FIG. 1B muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1;

La FIG. 1C muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1;

La FIG. 1C-A muestra al menos un puerto de salida;

La FIG. 1C-1 muestra un procedimiento para eliminar un material de unión;

La FIG. 1C-2 e insertar el agente terapéutico con un segundo inserto que tiene el TA unido a este;

La FIG. 1C-3 muestra una jeringa que se carga con una formulación comercialmente disponible de agente terapéutico para inyección en el dispositivo terapéutico;

La FIG. 1D muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende una pluralidad de cámaras y canales que conectan las cámaras para linealizar la liberación del agente terapéutico;

La FIG. 1E muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico; La FIG. 1E-1 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico;

La FIG. 1E-2 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en el centro del dispositivo terapéutico; La FIG. 1E-3 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en el centro del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico;

La FIG. 1E-3-1 muestra una vista superior del dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1E-3;

La Figura 1F-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un desviador de flujo;

La Figura 1F-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un separador de fluidos que tiene volumen suficiente para retener al menos una porción del fluido terapéutico, de modo que al menos una porción del fluido del dispositivo implantado se impulsa a través de la estructura porosa con al menos separación parcial;

La Figura 1F-3 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un separador de fluidos que tiene volumen suficiente para retener al menos una porción del fluido terapéutico, de modo que al menos una porción del fluido del dispositivo implantado 703FL se impulsa a través de la estructura porosa con al menos separación parcial; La Figura 1G muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa ubicada lejos de un extremo y eje distal, de modo que el fluido terapéutico se asienta hacia el extremo distal y el fluido implantado pasa a través de la estructura porosa con al menos separación parcial;

La Figura 1H muestra un dispositivo terapéutico que comprende un separador de fluidos, en el que el separador de fluidos está configurado para moverse distalmente con la inyección de fluido terapéutico para separar los fluidos durante la inyección;

La Figura 1I muestra un dispositivo terapéutico que comprende una pluralidad de perlas para mezclar los fluidos durante la inyección e inhibir la separación, de modo que el fluido del dispositivo pase a través de la estructura porosa;

La FIG. 2 muestra un puerto de acceso adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico;

La FIG. 3A muestra un collar adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico;

La FIG. 3B muestra un material biocompatible impregnado con un agente antibacteriano en el dispositivo terapéutico para inhibir el crecimiento bacteriano a lo largo del dispositivo desde la esclerótica al humor vítreo; La FIG. 4A muestra fragmentos liberados de anticuerpos, y la FIG. 4B muestra fragmentos de anticuerpo unidos reversiblemente a un sustrato;

La FIG. 5A muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector para insertar un agente terapéutico en el dispositivo;

La FIG. 5A-1 muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector para inyectar y retirar simultáneamente material del dispositivo;

La FIG. 5B muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal de microbucle;

La FIG. 5C-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal tortuoso;

La FIG. 5C-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal enrollado;

La FIG. 5D muestra una estructura expandible y contractible para retener el agente terapéutico y una cubierta rígida externa para acoplarse a la esclerótica;

Las FIGS. 5E muestran una membrana dispuesta sobre un puerto de salida de un dispositivo terapéutico;

La FIG. 5F muestra un dispositivo terapéutico que comprende una membrana tubular sujeta al dispositivo terapéutico;

La FIG. 6A-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un recipiente que tiene una barrera penetrable dispuesta en un primer extremo, una estructura porosa dispuesta en un segundo extremo para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención que comprende una extensión que sobresale hacia afuera desde el recipiente para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva;

La FIG. 6A-2 muestra un dispositivo terapéutico como en la FIG. 6A que comprende un extremo distal redondeado; La FIG. 6B muestra una estructura porosa rígida configurada para la liberación sostenida con un dispositivo como en la FIG. 6A;

La FIG. 6B-1 muestra canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en la FIG. 6B;

La FIG. 6B-2 muestra una pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS.

6B y 6B1;

La FIG. 6B-3 muestra el bloqueo de las aberturas con una cubierta y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1;

La FIG. 6B-4 muestra el bloqueo de las aberturas con partículas y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1;

La FIG. 6B-5 muestra un tamaño de sección transversal eficaz y un área correspondiente a la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1;

La FIG. 6C muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6B incorporada en una adherencia escleral; La FIG. 6D, muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6B acoplada con un depósito para liberación sostenida;

La FIG. 6E muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6B que comprende un cuerpo hueco o tubo para la liberación sostenida;

La FIG. 6F muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6B que comprende una estructura helicoidal no lineal para una liberación sostenida; La FIG. 6G muestra nanoestructuras porosas;

La FIG. 7 muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector que retira material del dispositivo e inyecta agente terapéutico en el dispositivo;

La Figura 7-1 muestra un aparato de aguja de intercambio concéntrico que comprende una aguja para inyectar fluido terapéutico y una estructura de orificio de ventilación para recibir el fluido del dispositivo implantable;

La Figura 7-2 muestra una vista en sección transversal a lo largo de un eje de la aguja de intercambio concéntrico de la Fig. 7-1 que tiene un canal anular que tiene un tamaño y longitud de sección transversal para proporcionar una resistencia al flujo proporcional a la estructura porosa del dispositivo terapéutico;

La FIG. 7A muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa y una barrera penetrable como en la FIG. 6E, con la barrera penetrable acoplada a un inyector para inyectar y retirar material del dispositivo; La FIG. 7A-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja inyectora 189 que comprende un tope que coloca el extremo distal de la aguja cerca del extremo proximal del depósito del dispositivo para enjuagar el depósito con la expulsión de formulación líquida a través de la estructura de frita porosa;

La FIG. 7A-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja de un inyector para inyectar y retirar material del dispositivo, de modo que el líquido en el depósito 130 se intercambia con la formulación inyectada;

La FIG. 7 A-3 muestra un indicador visual deformable;

La Fig. 7 A-4 muestra el indicador visual acoplado a tejido blando, tal como tejido de un ojo, por ejemplo, la conjuntiva colocada sobre la barrera penetrable del dispositivo terapéutico;

La FIG. 7A-5 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente;

La FIG. 7A-6 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente;

La Fig. 7A-7 A a la Fig. 7 A-9B muestran el acoplamiento deslizante de una válvula a un émbolo acoplado a un pistón para intercambiar un primer volumen previsto de líquido dentro del depósito con un volumen de formulación de agente terapéutico y cerrar la válvula para inyectar un segundo volumen de líquido a través de la estructura de frita porosa;

La Fig. 7A-10A y la Fig. 7A-10B muestran una primera configuración de un inyector para mantener la velocidad de flujo en el dispositivo dentro de alrededor de /- 50 %, por ejemplo dentro de alrededor de /- 25 %, de modo que el tiempo para inyectar el agente terapéutico en el dispositivo 100 permanezca sustancialmente en dispositivos e inyecciones de cantidad constante;

La Figura 7A-11A muestra un aparato de inyección que comprende una válvula que comprende un botón de apagado acoplado a un manguito para proporcionar una inyección en bolo;

La Figura 7A-11B muestra el aparato inyector de la Fig. 7A-11B con el manguito que cubre la válvula y la válvula cerrada;

La Figura 7A-12A muestra un aparato de inyección que comprende una válvula para proporcionar una inyección en bolo y que comprende un lumen que se extiende a lo largo de un primer eje y un lumen que se extiende a lo largo de un segundo eje separado del primer lumen para proporcionar separación axial y en el que el lumen de inyección está ubicado más cerca de la estructura porosa que el lumen de orificio de ventilación y en el que la válvula está configurada para proporcionar una inyección en bolo a través de la estructura porosa;

La Figura 7A-13A muestra un aparato de inyección que comprende una válvula de flotación para proporcionar la inyección en bolo cuando el fluido de implante recibido cierra la válvula;

La Figura 7A-13B muestra la aguja de doble lumen del aparato de inyección de la Figura 7A-13A;

La Figura 7A-13C muestra una vista en sección transversal a lo largo de un eje de la aguja de doble lumen 189DL de las Figuras 7A-13A y 7A-13B;

La Figura 7A-14A muestra un aparato de inyección que comprende una válvula que tiene un tope duro para acoplarse a un pistón para proporcionar una inyección en bolo. El lumen se extiende a lo largo de un primer eje y el lumen se extiende a lo largo de un segundo eje separado del primer lumen para proporcionar separación y en el que el lumen de inyección está ubicado más cerca de la estructura porosa que el lumen de orificio de ventilación; La Figura 7A-15A muestra un aparato de inyección que comprende una válvula que tiene una estructura porosa similar a la estructura porosa para proporcionar una inyección en bolo y en el que el lumen está acoplado al canal que tiene un volumen con un gas en este para proporcionar la inyección en bolo cuando el fluido del dispositivo implantado ha desplazado el gas y entra en contacto con la estructura porosa;

La Figura 7A-15B muestra un aparato de inyección que comprende una válvula que tiene una estructura porosa similar a la estructura porosa para proporcionar una inyección en bolo y en el que la estructura porosa tiene una resistencia al flujo proporcional a la estructura porosa para proporcionar el bolo basado en la resistencia proporcional al flujo de las estructuras porosas;

La Figura 7A-15C1 muestra un aparato de inyección que comprende una válvula que tiene un componente deslizante tal como un pistón para cerrar la válvula para suministrar el bolo.

La Figura 7A-15C2 muestra el pistón en el lumen de la válvula como en la Figura 7A-15C1;

La Figura 7A-16 muestra una ilustración esquemática de un aparato inyector configurado para proporcionar una inyección en bolo al ojo en función de la resistencia al flujo del aparato inyector proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa;

La Figura 7 A-17 A a 7 A-17C muestran una ilustración esquemática de un aparato inyector automatizado configurado para proporcionar una inyección automatizada con entrada y salida del usuario para disminuir las fugas;

La FIG. 7B-1 muestra una vista en sección transversal lateral de un dispositivo terapéutico que comprende una estructura de retención que tiene una sección transversal dimensionada para caber en una incisión alargada; La FIG. 7B-2 muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1;

La FIG. 7B-3 es una vista desde arriba del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1;

La FIG. 7B-4 muestra una vista en sección transversal lateral a lo largo del lado corto de la estructura de retención del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1;

La FIG. 7B-5 muestra una vista inferior del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1 implantado en la esclerótica;

La FIG. 7B-5A muestra una herramienta de corte que comprende una cuchilla que tiene un ancho correspondiente al perímetro de la barrera y el perímetro de la porción de estructura de retención estrecha;

Las FIGS. 7B-6A y 7B-6B muestran una vista en sección transversal distal y una vista en sección transversal proximal, respectivamente, de un dispositivo terapéutico que comprende un tamaño de sección transversal alargado y no circular;

La FIG. 7B-6C muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico que tiene una estructura de retención con un tamaño de sección transversal alargado;

La FIG. 7B-6D muestra una vista de extremo distal del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C;

La FIG. 7B-6E1 muestra una vista lateral del eje corto de la porción de cuello estrecho del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C;

La FIG. 7B-6E2 muestra una vista lateral del eje largo de la porción de cuello estrecho del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C;

La FIG. 7B-6F muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en las FIGS. 7B-6C;

La FIG. 7B-6G a la FIG. 7B-6I muestran dibujos de ensamblaje en despiece para el dispositivo terapéutico como en las FIGS. 7B-6C a 7B-6F;

La FIG. 7C-1 muestra un dispositivo terapéutico expandible que comprende un material de barrera expandible y soporte en una configuración expandida para la liberación prolongada del agente terapéutico;

La FIG. 7C-1A muestra la porción de extremo distal del soporte 160S como en la FIG. 7C-1;

La FIG. 7C-1B muestra el soporte dispuesto dentro de la barrera;

La FIG. 7C-1C muestra el soporte dispuesto a lo largo de la superficie interna de la barrera;

La FIG. 7C-2 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la FIG. 7C1 en una configuración de perfil estrecho;

La FIG. 7C-3 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la FIG. 7C1 en una configuración de perfil expandido;

Las FIGS. 7C-4A y 7C-4B muestran una estructura de retención expandible;

La FIG. 7D muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa posicionada en un ojo para administrar un agente terapéutico a una ubicación diana en la retina;

La FIG. 7E muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa ubicada en el dispositivo para administrar un agente terapéutico a uno o más del cuerpo ciliar o la malla trabecular cuando se coloca en el ojo; La FIG. 7F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura porosa orientada para liberar el agente terapéutico lejos del cristalino y hacia la retina;

La FIG. 7G muestra un kit que comprende un instrumento de colocación, un recipiente y un dispositivo terapéutico dentro del recipiente;

Las FIGS. 8A y 8A1 muestran una vista en sección transversal lateral y una vista superior, respectivamente, del dispositivo terapéutico para la colocación sustancialmente entre la conjuntiva y la esclerótica;

La Fig. 8A2 muestra el dispositivo terapéutico implantado con el depósito entre la conjuntiva y la esclerótica, de modo que la estructura alargada se extienda a través de la esclerótica para acoplar la cámara del depósito al humor vítreo;

La Fig. 8B muestra la estructura porosa del dispositivo terapéutico ubicado en el canal cerca de la abertura a la cámara del recipiente;

La Fig.8C muestra la estructura porosa ubicada dentro de la cámara del recipiente y acoplada a la primera abertura de la estructura alargada para proporcionar el perfil de velocidad de liberación;

La Fig. 8D muestra una pluralidad de puertos de inyección separados para inyectar e intercambiar el líquido de la cámara del recipiente e inyectar el agente terapéutico en la cámara del depósito del recipiente;

La Fig. 9 muestra la estructura alargada acoplada al recipiente lejos del centro del recipiente y cerca y ubicada cerca de un extremo del recipiente;

La Fig. 10A muestra un fluido de inyección de tonelada de cartucho en el dispositivo terapéutico, en el que el recipiente de cartucho se coloca en un recipiente de empaque;

La Fig. 10B muestra una jeringa acoplada al cartucho como en la Fig. 10A para inyectar la formulación;

La Fig. 10C muestra la jeringa y el cartucho como en la Fig. 10B acoplados al dispositivo implantado en el ojo para inyectar el agente terapéutico y recibir el fluido del dispositivo implantado;

La Fig. 10D muestra el cartucho de la Fig. 10C colocado en el recipiente de empaque;

Las Figs. 10E y 10F muestran vistas lateral y frontal de un aparato inyector que comprende un material transparente para ver el líquido recibido del dispositivo implantado;

La Figura 11A muestra una aguja que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje de la aguja para mezclar el fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantable para inhibir la separación de los fluidos y pasar el fluido del dispositivo implantable a través de la estructura porosa con la inyección;

La Figura 11B muestra una aguja que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje de la aguja y una abertura en la punta distal para mezclar el fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantable 100 para inhibir la separación de los fluidos;

La Figura 11C muestra una aguja que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje de la aguja para mezclar el fluido terapéutico con el fluido del dispositivo implantable para inhibir la separación de los fluidos y en la que el tope deformable está acoplado a la conjuntiva;

Las Figuras 12A a 12C muestran un inyector que comprende una cámara expandible para inhibir la presión excesiva del dispositivo terapéutico.

La Figura 13A muestra un dispositivo terapéutico que recibe un fluido terapéutico que tiene una densidad menor que el fluido del dispositivo implantado;

La Figura 14A muestra un dispositivo terapéutico que recibe un fluido terapéutico que tiene una densidad mayor que el fluido del dispositivo implantado y en el que la aguja y el tope deformable están acoplados a la jeringa con un tubo flexible, de modo que la aguja puede desacoplarse de la jeringa.

Las Figuras 15A-1 a 15A-3 muestran el dispositivo en una posición de ángulo hacia arriba (10 grados por encima de la horizontal), y la solución transparente dentro del dispositivo tiene una densidad aproximada de 1 g/ml, mientras que la solución de recarga de color amarillo tiene una densidad aproximada de 1,03 g/ml.;

Las Figuras 15B-1 a 15B-3 muestran el dispositivo en una posición de ángulo hacia abajo (35 hacia abajo de la estructura porosa horizontal debajo de la barrera penetrable). La solución transparente en el interior del dispositivo tiene una densidad aproximada de 1 g/ml, mientras que la solución de recarga de color amarillo tiene una densidad aproximada de 1,03 g/ml;

Las Figuras 16A-1 a 16A-3 muestran un cartucho inyector que tiene un recipiente para recibir el fluido del dispositivo implantado y una estructura de orificio de ventilación porosa corriente abajo del recipiente de recolección de fluido del dispositivo, de modo que la estructura porosa del cartucho comprende una válvula para proporcionar una inyección en bolo;

La Figura 16A-4 y 16A-5 muestran una vista lateral y vistas frontales, respectivamente, de la aguja de intercambio, en la que esta es un sistema de dos agujas, con la aguja más larga realizando la inyección, mientras que la aguja corta permite que el fluido escape hacia la vía de contención; y

Las Figuras 17 A-1 a 17 A-3 muestran la inyección en el dispositivo implantable para determinar la presencia de flujo de corriente del líquido inyectado dentro del dispositivo implantable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0111] Aunque se hace referencia específica a la administración de macromoléculas que comprenden anticuerpos o fragmentos de anticuerpo al segmento posterior del ojo, los ejemplos descritos en esta invención pueden usarse para administrar muchos agentes terapéuticos a muchos tejidos del cuerpo. Por ejemplo, algunos ejemplos se pueden utilizar para administrar un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado a uno o más de los siguientes tejidos: intravascular, intraarticular, intratecal, pericárdico, intraluminal e intestinal.

[0112] En algunos ejemplos, la eficiencia tal como se describe en esta invención comprende un porcentaje de fluido terapéutico colocado en la cámara del dispositivo implantado con desplazamiento del fluido del dispositivo implantado. La eficiencia de rellenado puede corresponder a una cantidad de fluido terapéutico colocado en el dispositivo implantado con desplazamiento de al menos una porción del fluido terapéutico lejos de la cámara del dispositivo.

[0113] Los ejemplos descritos en esta invención se pueden usar en muchas aplicaciones de dispositivos implantados y pueden ser adecuados para su uso con dispositivos implantados que tienen un fluido de dispositivo implantado que se desplaza, por ejemplo, reemplaza, al menos parcialmente con un fluido terapéutico. El fluido del dispositivo implantado puede comprender un componente del humor vítreo del ojo y puede ser más denso, o menos denso, o aproximadamente la misma densidad que el fluido terapéutico. En algunos ejemplos, el fluido es del dispositivo que se desplaza con una gravedad para proporcionar al menos una separación parcial de los líquidos, o de modo que pueda producirse una separación basada en densidad gravitacional. Los ejemplos tal como se describen en esta invención pueden ser particularmente adecuados para su uso en el que el fluido terapéutico desplaza el fluido del dispositivo implantado con una velocidad de flujo suficiente para proporcionar la separación al menos parcial. Los ejemplos descritos en esta invención pueden comprender un aparato que inyecta el fluido terapéutico. Alternativamente o en combinación, el aparato puede comprender un aparato que extrae fluido del dispositivo terapéutico implantado, de modo que el fluido terapéutico se aspira hacia el dispositivo terapéutico. Por ejemplo, la aspiración del fluido del dispositivo terapéutico implantado con al menos vacío parcial puede dar como resultado que el fluido terapéutico sea aspirado hacia el dispositivo terapéutico implantado desde un recipiente que comprende el fluido terapéutico. El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención sugiere que la aspiración de un fluido del dispositivo puede dar como resultado mayores cantidades de tiempo para desplazar el fluido del recipiente del dispositivo terapéutico, ya que la presión de aspiración puede limitarse a la presión atmosférica, de modo que los ejemplos descritos en esta invención pueden ser particularmente adecuados para la combinación con dispositivos que colocan el fluido terapéutico en la cámara del dispositivo con aspiración. Alternativamente o en combinación, el aparato para desplazar el fluido del dispositivo implantado puede comprender un inyector para inyectar el fluido terapéutico con una presión interna del dispositivo inyector que proporciona una presión interna al dispositivo terapéutico mayor que la presión atmosférica, de modo que la cantidad de tiempo para desplazar el fluido del dispositivo implantado con el fluido terapéutico pueda reducirse sustancialmente.

[0114] En algunos ejemplos, el eje horizontal H con respecto a la gravedad y el eje vertical V con respecto a la gravedad pueden ser determinados por un experto en la materia y se muestran y describen en los dibujos. El líquido terapéutico se puede colocar lentamente en la cámara del dispositivo implantado lentamente, por ejemplo, en el transcurso de aproximadamente 1 a 30 segundos, por ejemplo, inyectarse lentamente en el transcurso de aproximadamente 1 a 30 segundos. Y el dispositivo puede comprender un volumen como se describe en esta invención. La velocidad de flujo puede corresponder a alrededor de 1 % del volumen del dispositivo por segundo o 100 % del volumen del dispositivo por segundo y el intervalo completo que se extiende entre ambos.

[0115] En algunos ejemplos, la densidad del fluido inyectado 702FL es diferente a la densidad del fluido del dispositivo 703FL. La diferencia puede ser al menos alrededor de 1 %, por ejemplo, al menos alrededor de 2 % y, en algunos ejemplos, al menos alrededor de 3 %. La diferencia de densidad puede ser sustancialmente mayor, por ejemplo, la densidad del fluido terapéutico puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 2 g/cm3. En algunos ejemplos, la densidad del fluido terapéutico puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1,01 a aproximadamente 1,1 g/cm3, por ejemplo. La densidad del fluido del dispositivo implantado puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0, y puede corresponder a la densidad del humor vítreo del ojo, por ejemplo, cerca de 1,03 g/cm3. En algunos ejemplos, la densidad del fluido del dispositivo implantado está más cerca de la densidad del humor vítreo del ojo que el fluido terapéutico. Por ejemplo, el fluido del dispositivo implantado puede comprender uno o más componentes de un fluido terapéutico previamente inyectado en el ojo, en el que el uno o más componentes del fluido terapéutico han pasado a través de la estructura porosa para tratar el ojo, de modo que la densidad del fluido del dispositivo corresponda al menos parcialmente a la densidad del humor vítreo del ojo. En algunos ejemplos, el fluido terapéutico comprende un excipiente tal como un estabilizador y un agente terapéutico, de modo que la densidad del fluido terapéutico puede ser mayor que la densidad del fluido del dispositivo implantado. El fluido terapéutico puede comprender uno o más fluidos terapéuticos conocidos, por ejemplo. En algunos ejemplos, una densidad del fluido terapéutico está dentro de un intervalo de aproximadamente 1,03 g/cm3 a aproximadamente 1,13 g/cm3, de modo que la densidad del fluido terapéutico es mayor que la densidad del fluido del dispositivo terapéutico.

[0116] En algunos ejemplos, el fluido del dispositivo puede reemplazarse al menos parcialmente de muchas maneras, por ejemplo, con uno o más de aspiración o inyección, y en algunos ejemplos, el dispositivo terapéutico puede presurizarse al menos alrededor de 1 atmósfera (alrededor de 29,92 en Hg, 14,696 psi, 1013,25 milibares/hectopascal), por ejemplo, con una presurización de la cámara del dispositivo de al menos alrededor de dos atmósferas, y en algunos ejemplos con una presurización de al menos alrededor de 4 atmósferas durante la duración de la colocación del fluido terapéutico en la cámara del dispositivo implantado. Con estas presiones de la cámara del dispositivo, puede ser útil sellar el sitio de inyección.

[0117] El dispositivo terapéutico 100, tal como se describe en esta invención, puede configurarse para soportar las presiones de presión de inyección durante la colocación del fluido terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico. El puerto de acceso que comprende la barrera penetrable, tal como un tabique, y la pared del dispositivo, y la estructura porosa pueden configurarse para soportar la presurización. En algunos ejemplos, el inyector comprende un tope de aguja deformable para soportar la barrera penetrable del dispositivo y deformarse cuando entra en contacto con la conjuntiva. El tope deformable como se describe en esta invención que puede formar un sello del sitio de inyección cuando se coloca contra la conjuntiva para la inyección. El tope deformable puede soportar la barrera penetrable a través de la conjuntiva cuando se coloca en la superficie externa de la conjuntiva, de modo que la conjuntiva se extienda entre la barrera penetrable y el tope deformable.

[0118] Los dispositivos y el aparato inyector tal como se describen en esta invención pueden configurarse para proporcionar velocidades de inyección correspondientes a al menos separación parcial, y pueden comprender una o más estructuras para aumentar la eficiencia del fluido reemplazado.

[0119] Algunos ejemplos descritos en esta invención se pueden usar para proporcionar muestreo de un componente del ojo de un dispositivo implantado en el ojo y liberación sostenida de un agente terapéutico al segmento posterior del ojo o al segmento anterior del ojo, o combinaciones de estos, y se pueden combinar con ejemplos descritos en la solicitud de patente estadounidense N.° 61/495.251, titulada «Diagnostic Methods and Apparatus» depositada el 9 de junio de 2011 (número de expediente del apoderado 93161808320 (000100US)) y la solicitud de patente estadounidense N.° 61/495.718, titulada «Diagnostic Methods and Apparatus»describir depositada el 10 de junio de 2011 (número de expediente del apoderado 93161-808370 (000110US)). Las cantidades terapéuticas de un agente terapéutico se pueden liberar en el humor vítreo del ojo, de modo que el agente terapéutico se puede transportar mediante al menos uno de difusión o convección a la retina u otro tejido ocular, tal como la coroides o el cuerpo ciliar, para un efecto terapéutico.

[0120] Tal como se usa en esta invención, el índice de velocidad de liberación abarca (PA/FL) donde P comprende la porosidad, A comprende un área eficaz, F comprende un parámetro de ajuste de curva correspondiente a una longitud eficaz y L comprende una longitud o espesor de la estructura porosa. Las unidades del índice de velocidad de liberación (RRI) comprenden unidades de mm a menos que se indique lo contrario y pueden ser determinadas por un experto en la materia según las enseñanzas descritas en esta invención.

[0121] Tal como se usa en esta invención, la liberación sostenida comprende la liberación de cantidades eficaces de un principio activo de un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado. La liberación sostenida puede abarcar la liberación en primer orden del principio activo, la liberación en orden cero del principio activo u otra cinética de liberación tal como intermedia a orden cero y primer orden, o combinaciones de los mismos.

[0122] Tal como se usa en esta invención, un agente terapéutico al que se hace referencia con un nombre comercial abarca una o más de la formulación del agente terapéutico disponible comercialmente con el nombre comercial, el principio activo de la formulación disponible comercialmente, el nombre genérico del principio activo o la molécula que comprende el principio activo.

[0123] Tal como se usa en esta invención, números similares indican estructuras y/o etapas similares.

[0124] El agente terapéutico puede estar contenido dentro de una cámara de un recipiente, por ejemplo, dentro de un depósito que comprende el recipiente y la cámara. El agente terapéutico puede comprender una formulación tal como una solución de agente terapéutico, una suspensión de un agente terapéutico o una dispersión de un agente terapéutico, por ejemplo. En esta invención se describen ejemplos de agentes terapéuticos adecuados para su uso según ejemplos del dispositivo terapéutico, por ejemplo con referencia a la Tabla 1A a continuación y en otros lugares.

[0125] El agente terapéutico puede comprender una macromolécula, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. La macromolécula terapéutica puede comprender un inhibidor de VEGF, por ejemplo Lucentis™ comercialmente disponible. El inhibidor del VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) puede causar la regresión de los vasos sanguíneos anormales y la mejora de la visión cuando se libera en el humor vítreo del ojo. Los ejemplos de inhibidores de VEGF incluyen Lucentis™, Avastin™, Macugen™ y trampa de VEGF.

[0126] El agente terapéutico puede comprender moléculas pequeñas tales como de un corticosteroide y análogos de este. Por ejemplo, el corticosteroide terapéutico puede comprender uno o más de trimacinalona, acetónido de trimacinalona, dexametasona, acetato de dexametasona, fluocinolona, acetato de fluocinolona o análogos de estos. De manera alternativa o en combinación, las moléculas pequeñas del agente terapéutico pueden comprender un inhibidor de tirosina cinasa que comprende uno o más de axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib, toceranib, vandetanib o vatalanib, por ejemplo.

[0127] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico anti-VEGF. Las terapias y agentes anti-VEGF se pueden usar en el tratamiento de ciertos cánceres y en la degeneración macular relacionada con la edad. Los ejemplos de agentes terapéuticos anti-VEGF adecuados para su uso según los ejemplos descritos en esta invención incluyen uno o más anticuerpos monoclonales tales como bevacizumab (Avastin™) o derivados de anticuerpos tales como ranibizumab (Lucentis™), o moléculas pequeñas que inhiben las tirosina cinasas estimuladas por VEGF tales como lapatinib (Tykerb™), sunitinib (Sutent™), sorafenib (Nexavar™), axitinib o pazopanib.

[0128] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de DMAE seca tal como uno o más de Sirolimus™ (rapamicina), Copaxone™ (acetato de glatirámero), Othera™, bloqueador de C5aR del complemento, factor neurotrófico ciliar, fenretinida o reoféresis.

[0129] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de DMAE húmeda tal como uno o más de REDD14NP (Quark), SirolimusTM (Rapamicina), ATG003; Regeneran™ (trampa de VEGF) o inhibidor del complemento (POT-4).

[0130] El agente terapéutico puede comprender un inhibidor de cinasa tal como uno o más de bevacizumab (anticuerpo monoclonal), BIBW 2992 (molécula pequeña que se dirige a EGFR/Erb2), cetuximab (anticuerpo monoclonal), imatinib (molécula pequeña), trastuzumab (anticuerpo monoclonal), gefitinib (molécula pequeña), ranibizumab (anticuerpo monoclonal), pegaptanib (molécula pequeña), sorafenib (molécula pequeña), dasatinib (molécula pequeña), sunitinib (molécula pequeña), erlotinib (molécula pequeña), nilotinib (molécula pequeña), lapatinib (molécula pequeña), panitumumab (anticuerpo monoclonal), vandetanib (molécula pequeña) o E7080 (que se dirige a VEGFR2/VEGFR2, molécula pequeña disponible comercialmente de Esai, Co.).

[0131] La cantidad de agente terapéutico dentro del dispositivo terapéutico puede comprender de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 50 mg, por ejemplo de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 10 mg. La cantidad de agente terapéutico se puede determinar en función del agente terapéutico y la concentración terapéutica umbral diana para tratar el tejido diana durante un tiempo extendido. La cantidad de agente terapéutico puede proporcionar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado, por ejemplo, una cantidad de Lucentis™ como se describe en esta invención. El tiempo extendido puede comprender al menos 90 días o más, por ejemplo, al menos 180 días o, por ejemplo, al menos 1 año, al menos 2 años o al menos 3 años o más. La concentración terapéutica umbral diana de un agente terapéutico tal como Lucentis™ en el vítreo puede comprender al menos una concentración terapéutica de 0,1 ug/mL. Por ejemplo, la concentración umbral diana puede comprender de alrededor de 0,1 ug/mL a alrededor de 5 ug/mL durante el tiempo extendido, donde el valor superior se basa en cálculos que se muestran en el Ejemplo 9 usando datos publicados. La concentración umbral diana es dependiente del fármaco y, por lo tanto, puede variar para otros agentes terapéuticos.

[0132] El perfil de administración puede configurarse de muchas maneras para obtener un beneficio terapéutico del dispositivo de liberación sostenida. Por ejemplo, se puede insertar una cantidad del agente terapéutico en el recipiente a intervalos mensuales para garantizar que la concentración del dispositivo terapéutico esté por encima de un protocolo de seguridad o un protocolo de eficacia para el agente terapéutico, por ejemplo, con inyecciones mensuales o menos frecuentes en el recipiente. La liberación sostenida puede dar como resultado un perfil de administración mejorado y puede dar como resultado mejores resultados. Por ejemplo, la concentración del agente terapéutico puede permanecer consistentemente por encima de una cantidad umbral, por ejemplo 0,1 ug/mL, durante el tiempo extendido.

[0133] El procedimiento de inserción puede comprender insertar una dosis en el recipiente del dispositivo terapéutico. Por ejemplo, se puede inyectar una única inyección de Lucentis™ en el dispositivo terapéutico.

[0134] La duración de la administración sostenida del agente terapéutico puede extenderse durante doce semanas o más, por ejemplo, de cuatro a seis meses a partir de una sola inserción del agente terapéutico en el dispositivo cuando el dispositivo se inserta en el ojo del paciente.

[0135] El agente terapéutico puede administrarse de muchas maneras para proporcionar una liberación sostenida durante el tiempo prolongado. Por ejemplo, el dispositivo terapéutico puede comprender un agente terapéutico y un agente de unión. El agente de unión puede comprender partículas pequeñas configuradas para acoplarse de forma liberable o reversible al agente terapéutico, de modo que el agente terapéutico se libera durante el tiempo extendido después de la inyección en el humor vítreo. Las partículas pueden tener un tamaño tal que las partículas permanezcan en el humor vítreo del ojo durante el tiempo prolongado.

[0136] El agente terapéutico puede administrarse con un dispositivo implantado en el ojo. Por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos puede implantarse al menos parcialmente dentro de la esclerótica del ojo, para acoplar el dispositivo de administración de fármacos a la esclerótica del ojo durante el período prolongado de tiempo. El dispositivo terapéutico puede comprender un fármaco y un agente de unión. El fármaco y el agente de unión se pueden configurar para proporcionar la liberación sostenida durante el tiempo extendido. Una membrana u otra barrera o mecanismo de difusión puede ser un componente del dispositivo terapéutico para liberar el fármaco durante el tiempo extendido.

[0137] La vida útil del dispositivo terapéutico y la cantidad de inyecciones se pueden optimizar para el tratamiento del paciente. Por ejemplo, el dispositivo puede permanecer en su lugar durante una vida útil de 30 años, por ejemplo, con pacientes con d Ma E de alrededor de 10 a 15 años. Por ejemplo, el dispositivo puede configurarse para una duración de implantación de al menos dos años, con 8 inyecciones (una vez cada tres meses) para la liberación sostenida del agente terapéutico durante la duración de dos años. El dispositivo puede configurarse para la implantación de al menos 10 años con 40 inyecciones (una vez cada tres meses) para la liberación sostenida del agente terapéutico.

[0138] El dispositivo terapéutico puede recargarse de muchas maneras. Por ejemplo, el agente terapéutico puede recargarse en el dispositivo en el consultorio del médico.

[0139] El dispositivo terapéutico puede comprender muchas configuraciones y atributos físicos, por ejemplo, las características físicas del dispositivo terapéutico pueden comprender al menos uno de un dispositivo de administración de fármacos con una sutura, posicionamiento y dimensionamiento, de modo que la visión no se vea afectada, y material biocompatible. El dispositivo puede comprender una capacidad de depósito de alrededor de 0,005 cc a alrededor de 0,2 cc, por ejemplo de alrededor de 0,01 cc a alrededor de 0,1 cc, y un volumen de dispositivo de no más de alrededor de 2 cc. Se puede realizar una vitrectomía para volúmenes de dispositivo superiores a 0,1 cc. La longitud del dispositivo puede no interferir con la visión del paciente y puede depender de la forma del dispositivo, así como de la ubicación del dispositivo implantado con respecto al ojo. La longitud del dispositivo también puede depender del ángulo en el que se inserta el dispositivo. Por ejemplo, una longitud del dispositivo puede comprender de alrededor de 4 a 6 mm. Dado que el diámetro del ojo es de aproximadamente 24 mm, un dispositivo que se extiende no más de aproximadamente 6 mm desde la esclerótica hacia el vítreo puede tener un efecto mínimo en la visión del paciente.

[0140] Los ejemplos pueden comprender muchas combinaciones de dispositivos de administración de fármacos implantados. El dispositivo terapéutico puede comprender un fármaco y un agente de unión. El dispositivo también puede comprender al menos uno de una membrana, una abertura, una barrera de difusión, un mecanismo de difusión para liberar cantidades terapéuticas de agente terapéutico durante el tiempo extendido.

[0141] La FIG. 1 muestra un ojo 10 adecuado para la incorporación del dispositivo terapéutico. El ojo tiene una córnea 12 y un cristalino 22 configurados para formar una imagen en la retina 26. La córnea puede extenderse hasta un limbo del ojo 14 y el limbo puede conectarse a una esclerótica 24 del ojo. Se puede disponer una conjuntiva 16 del ojo sobre la esclerótica. El cristalino puede acomodarse para enfocarse en un objeto visto por el paciente. El ojo tiene un iris 18 que puede expandirse y contraerse en respuesta a la luz. El ojo también comprende una coroides 28 dispuesta entre la esclerótica 24 y la retina 26. La retina comprende la mácula 32. El ojo comprende una pars plana 25, que comprende un ejemplo de una región del ojo adecuada para la colocación y retención, por ejemplo, anclaje, del dispositivo terapéutico 100 como se describe en esta invención. La región pars plana puede comprender esclerótica y conjuntiva dispuestas entre la retina y la córnea. El dispositivo terapéutico se puede posicionar para extenderse desde la región pars plana hacia el humor vítreo 30 para liberar el agente terapéutico. El agente terapéutico se puede liberar en el humor vítreo 30, de modo que el agente terapéutico llegue a la retina y las coroides para el efecto terapéutico sobre la mácula. El humor vitreo del ojo comprende un líquido dispuesto entre el cristalino y la retina. El humor vítreo puede comprender corrientes de convección para administrar el agente terapéutico a la mácula.

[0142] La FIG. 1A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 implantado al menos parcialmente dentro de la esclerótica 24 del ojo 10 como en la FIG. 1. El dispositivo terapéutico puede comprender una estructura de retención, por ejemplo, una protuberancia, para acoplar el dispositivo a la esclerótica. El dispositivo terapéutico puede extenderse a través de la esclerótica hacia el humor vítreo 30, de modo que el dispositivo terapéutico puede liberar el agente terapéutico hacia el humor vítreo.

[0143] Las FIGS. 1A-1-1 y 1A-1-2 muestran un dispositivo terapéutico 100 implantado debajo de la conjuntiva 16 y que se extiende a través de la esclerótica 24 para liberar un agente terapéutico 110 en el humor vítreo 30 del ojo 10 para tratar la retina del ojo. El dispositivo terapéutico 100 puede comprender una estructura de retención 120 tal como una protuberancia lisa configurada para colocarse a lo largo de la esclerótica y debajo de la conjuntiva, de modo que la conjuntiva pueda cubrir el dispositivo terapéutico y proteger el dispositivo terapéutico 100. Cuando el agente terapéutico 110 se inserta en el dispositivo 100, la conjuntiva se puede levantar, incisionar o perforar con una aguja para acceder al dispositivo terapéutico. El ojo puede comprender una inserción del tendón 27 del músculo recto superior para acoplar la esclerótica del ojo al músculo recto superior. El dispositivo 100 se pueden colocar en muchas ubicaciones de la región pars plana, por ejemplo lejos del tendón 27 y uno o más de los posteriores al tendón, posteriores al tendón, debajo del tendón o con la colocación nasal o temporal del dispositivo terapéutico.

[0144] Si bien el implante se puede colocar en el ojo de muchas maneras, el trabajo en relación con los ejemplos sugiere que la colocación en la región pars plana puede liberar agente terapéutico en el vítreo para tratar la retina, por ejemplo, agente terapéutico que comprende un principio activo compuesto por moléculas grandes.

[0145] Los agentes terapéuticos 110 adecuados para su uso con el dispositivo 100 incluyen muchos agentes terapéuticos, por ejemplo, como se enumeran en la Tabla 1A, en esta invención a continuación. El agente terapéutico 110 del dispositivo 100 puede comprender uno o más de un principio activo del agente terapéutico, una formulación del agente terapéutico, una formulación disponible comercialmente del agente terapéutico, una formulación preparada por un médico del agente terapéutico, una formulación preparada por un farmacéutico del agente terapéutico o una formulación disponible comercialmente del agente terapéutico que tiene un excipiente. Se puede hacer referencia al agente terapéutico con un nombre genérico o un nombre comercial, por ejemplo como se muestra en la Tabla 1A.

[0146] El dispositivo terapéutico 100 se puede implantar en el ojo para tratar el ojo durante el tiempo que sea útil y beneficioso para el paciente. Por ejemplo, el dispositivo se puede implantar durante al menos aproximadamente 5 años, tal como de forma permanente durante la vida del paciente. Alternativamente o en combinación, el dispositivo puede retirarse cuando ya no sea útil o beneficioso para el tratamiento del paciente.

[0147] La FIG. 1A-2 muestra estructuras del dispositivo terapéutico 100 configuradas para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1, 1A-1-1 y 1A-1-2. El dispositivo puede comprender la estructura de retención 120 para acoplar el dispositivo 100 a la esclerótica, por ejemplo, una protuberancia dispuesta en un extremo proximal del dispositivo. El dispositivo 100 puede comprender un recipiente 130 fijado a la estructura de retención 120. Un principio activo, por ejemplo, un agente terapéutico 110, puede estar contenido dentro de un depósito 140, por ejemplo, una cámara 132 definida por un recipiente 130 del dispositivo. El recipiente 130 puede comprender una estructura porosa 150 que comprende un material poroso 152, por ejemplo, una frita de vidrio porosa 154, y una barrera 160 para inhibir la liberación del agente terapéutico, por ejemplo, membrana no permeable 162. La membrana no permeable 162 puede comprender un material sustancialmente no permeable 164. La membrana no permeable 162 puede comprender una abertura 166 dimensionada para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico 110 durante el tiempo extendido. La estructura porosa 150 puede comprender un espesor 150T y tamaños de poro configurados junto con la abertura 166 para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo extendido. El recipiente 130 puede comprender el depósito 140 que tiene una cámara con un volumen 142 dimensionado para contener una cantidad terapéutica del agente terapéutico 110 para su liberación durante el tiempo extendido. El dispositivo puede comprender un tope de aguja 170. Las proteínas en el humor vítreo pueden entrar en el dispositivo y competir por los sitios de adsorción en la estructura porosa y, por lo tanto, pueden contribuir a la liberación del agente terapéutico. El agente terapéutico 110 contenido en el depósito 140 puede equilibrarse con proteínas en el humor vítreo, de modo que el sistema se conduce hacia el equilibrio y el agente terapéutico 110 se libera en cantidades terapéuticas.

[0148] La membrana no permeable 162, el material poroso 152, el depósito 140 y la estructura de retención 120 pueden comprender muchas configuraciones para administrar el agente terapéutico 110. La membrana no permeable 162 puede comprender un tubo anular unido por un disco que tiene al menos una abertura formada en este para liberar el agente terapéutico. El material poroso 152 puede comprender una frita de vidrio porosa anular 154 y un extremo circular dispuesto sobre esta. El depósito 140 puede cambiar de forma para facilitar la inserción, es decir, puede asumir una forma alargada delgada durante la inserción a través de la esclerótica y a continuación asumir una forma extendida con balón, una vez que se carga con agente terapéutico.

[0149] La estructura porosa 150 se puede configurar de muchas maneras para liberar el agente terapéutico según un perfil de liberación previsto. Por ejemplo, la estructura porosa puede comprender una estructura porosa que tiene una pluralidad de aberturas en un primer lado orientado hacia el depósito y una pluralidad de aberturas en un segundo lado orientado hacia el humor vítreo, con una pluralidad de canales de interconexión dispuestos entre ellos para acoplar las aberturas del primer lado con las aberturas del segundo lado, por ejemplo, un material rígido sinterizado. La estructura porosa 150 puede comprender uno o más de una membrana permeable, una membrana semipermeable, un material que tiene al menos un orificio dispuesto en este, nanocanales, nanocanales grabados en un material rígido, nanocanales grabados con láser, un canal capilar, una pluralidad de canales capilares, uno o más canales tortuosos, microcanales tortuosos, nanopartículas sinterizadas, una espuma de célula abierta o un hidrogel tal como un hidrogel de célula abierta.

[0150] La FIG. 1A-2-1 muestra el dispositivo terapéutico 100 cargado en una cánula de inserción 210 de un aparato de inserción 200, en el que el dispositivo 100 comprende una forma estrecha alargada para la inserción en la esclerótica, y en el que el dispositivo está configurado para expandirse a una segunda forma ancha alargada para la retención al menos parcialmente en la esclerótica;

[0151] La FIG. 1A-2-2 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende el depósito 140 adecuado para cargarse en una cánula, en el que el depósito 140 comprende una configuración expandida.

[0152] La Figura 1B muestra el dispositivo terapéutico 100 configurado para su colocación en un ojo como en la FIG. 1A-1 y 1A-1-1. El dispositivo comprende la estructura de retención 120 para acoplarse a la esclerótica, por ejemplo, alinearse con la esclerótica, y la barrera 160 comprende un tubo 168. Un principio activo 112 que comprende el agente terapéutico 110 está contenido dentro del tubo 168 que comprende material no permeable 164. Un material poroso 152 está dispuesto en el extremo distal del tubo 168 para proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico a concentraciones terapéuticas durante el período prolongado. El material no permeable 164 puede extenderse distalmente alrededor del material poroso 152 para definir una abertura para acoplar el material poroso 152 al humor vítreo cuando el dispositivo se inserta en el ojo.

[0153] El tubo 168 y la estructura de retención 120 pueden configurarse para recibir una varilla de vidrio, que se trata en la superficie, y la varilla de vidrio puede inyectarse con agente terapéutico. Cuando el agente terapéutico ha terminado la elución durante el tiempo extendido, la varilla se puede reemplazar con una nueva varilla.

[0154] El dispositivo 100 puede comprender un agente terapéutico y un vehículo, por ejemplo, un medio de unión que comprende un agente de unión para administrar el agente terapéutico. El agente terapéutico puede rodearse con una columna que comprende un soporte sólido que se erosiona.

[0155] La FIG. 1C muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en la FIG.

1A-1 y 1A-1-1. Un medio de unión 192 que comprende un agente de unión 190 tal como lana de vidrio puede cargarse con el agente terapéutico 110 antes de la inyección en el dispositivo a través de un puerto de acceso 180. El dispositivo 100 puede comprender funciones de unión, fuga y barrera para administrar el agente terapéutico durante el tiempo extendido. El medio de unión 192 y el agente terapéutico 110 se pueden aspirar para reemplazar el medio de unión y el agente terapéutico. El medio de unión puede ser al menos uno de enjuagado o reemplazado cuando al menos la mayoría del agente terapéutico se ha liberado, de modo que el agente terapéutico adicional puede administrarse desde un segundo medio de unión inyectado que comprende un agente terapéutico. Se puede colocar una membrana 195 sobre la periferia del dispositivo terapéutico 100. La membrana 195 puede comprender metilcelulosa, celulosa regenerada, acetato de celulosa, nailon, policarbonato, poli(tetrafluoroetileno) (PTFE), polietersulfona y difluoruro de polivinilideno (PVDF). El dispositivo terapéutico puede comprender una barrera 160 con forma tal que la abertura 166 comprenda un puerto de salida. El agente terapéutico puede liberarse a través de al menos uno de un mecanismo de difusión o mecanismo de convección. La cantidad, el tamaño y la configuración de los puertos de salida pueden determinar la velocidad de liberación del agente terapéutico. El puerto de salida puede comprender un puerto de convección, por ejemplo, al menos uno de un puerto de convección accionado osmóticamente o un puerto de convección accionado por resorte. El puerto de salida también puede comprender una trayectoria tubular a la que el agente terapéutico puede unirse temporalmente y a continuación liberarse en determinadas condiciones físicas o químicas.

[0156] La FIG. 1C-A muestra al menos un puerto de salida 167, el puerto de salida puede disponerse en el dispositivo 100 para permitir que el líquido fluya desde el interior del dispositivo hacia afuera, por ejemplo, cuando se inyecta fluido en un puerto de inyección 182 del dispositivo o cuando se inserta una inserción tal como una frita de vidrio en el dispositivo. El dispositivo terapéutico puede comprender un puerto de acceso 180 para inyección y/o extracción, por ejemplo, un tabique. De manera adicional o alternativa, cuando el dispositivo terapéutico se recarga, el contenido del dispositivo se puede enjuagar en el vítreo del ojo.

[0157] La FIG. 1C-1 muestra un procedimiento de eliminación de un agente de unión 194. Se puede insertar una aguja 189 acoplada a una jeringa 188 de un inyector 187 en un puerto de acceso 180 del dispositivo terapéutico 100. El agente de unión 194 se puede aspirar con una aguja.

[0158] La FIG. 1C-2 muestra un procedimiento de inserción del agente terapéutico 110 con un segundo agente de unión 190 que tiene el agente terapéutico 110 unido a este. El agente terapéutico se puede inyectar en un recipiente 130 del dispositivo para una liberación sostenida durante el tiempo extendido.

[0159] La FIG. 1C-3 muestra una jeringa que se carga con una formulación de agente terapéutico para inyección en el dispositivo terapéutico. La aguja 189 acoplada a la jeringa 188 del inyector 187 se puede usar para extraer el agente terapéutico 110 de un recipiente 110C. El recipiente 110C puede comprender un recipiente disponible comercialmente, tal como una botella con un tabique, un recipiente de dosis única o un recipiente adecuado para mezclar formulaciones. Una cantidad 110V del agente terapéutico 110 se puede extraer en el inyector 187 para su inyección en el dispositivo terapéutico 100 posicionado dentro del ojo. La cantidad 110V puede comprender una cantidad predeterminada, por ejemplo, basada en el volumen del recipiente del dispositivo terapéutico 110 y una inyección prevista en el humor vítreo. El ejemplo, la cantidad 110V puede exceder el volumen del recipiente para inyectar una primera porción de cantidad 110V en el humor vítreo a través del dispositivo terapéutico y para contener una segunda porción de cantidad 110V dentro del recipiente del dispositivo terapéutico 110. El recipiente 110C puede comprender una formulación 110F del agente terapéutico 110. La formulación 110F puede comprender formulaciones comercialmente disponibles de agente terapéutico, por ejemplo, agentes terapéuticos como se describe en esta invención y con referencia a la Tabla 1A. Los ejemplos no taxativos de formulaciones comercialmente disponibles que pueden ser adecuadas para su uso según los ejemplos descritos en esta invención incluyen Lucentis™ y Triamcinolona, por ejemplo. La formulación 110F puede ser una formulación concentrada o diluida de un agente terapéutico disponible comercialmente, por ejemplo Avastin™. La osmolaridad y tonicidad del humor vítreo pueden estar dentro de un intervalo de aproximadamente 290 a aproximadamente 320. Por ejemplo, una formulación comercialmente disponible de Avastin™ puede diluirse para comprender una formulación que tiene una osmolaridad y tonicidad sustancialmente similares a la osmolaridad y tonicidad del humor vítreo, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 280 a aproximadamente 340, por ejemplo, aproximadamente 300 mOsm. Si bien el agente terapéutico 110 puede comprender una osmolaridad y tonicidad sustancialmente similares al humor vítreo, el agente terapéutico 110 puede comprender una solución hiperosmótica con respecto al humor vítreo o una solución hiposmótica con respecto al humor vítreo. Un experto en la materia puede realizar experimentos basados en las enseñanzas descritas en esta invención para determinar empíricamente la formulación y osmolaridad del agente terapéutico para proporcionar la liberación de agente terapéutico durante un tiempo prolongado.

[0160] Por ejemplo, en los Estados Unidos de América, Lucentis™ (principio activo ranibizumab) se suministra como una solución estéril sin conservantes en un vial de vidrio de un solo uso diseñado para administrar 0,05 mL de 10 mg/mL de solución acuosa Lucentis™ con 10 mM de histidina HCl, 10 % a, a-trehalosa dihidrato, 0,01 % de polisorbato 20, a pH 5,5. En Europa, la formulación Lucentis™ puede ser sustancialmente similar a la formulación de los Estados Unidos.

[0161] Por ejemplo, la formulación de liberación sostenida de Lucentis™ en desarrollo por Genentech y/o Novartis puede comprender el agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100. La formulación de liberación sostenida puede comprender partículas que comprenden principio activo.

[0162] Por ejemplo, en los Estados Unidos, Avastin™ (bevacizumab) está aprobado como un fármaco contra el cáncer y en los ensayos clínicos está en curso para la DMAE. Para el cáncer, la solución comercial es una solución de pH 6,2 para perfusión intravenosa. Avastin™ se suministra en viales de un solo uso sin conservantes de 100 mg y 400 mg para administrar 4 ml o 16 ml de Avastin™ (25 mg/mL). El producto de 100 mg se formula en 240 mg de a,atrehalosa dihidrato, 23,2 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 4,8 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 1,6 mg de polisorbato 20 y agua para inyección, USP. El producto de 400 mg se formula en 960 mg de a,atrehalosa dihidrato, 92,8 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 19,2 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 6,4 mg de polisorbato 20 y agua para inyección, USP. Las formulaciones comerciales se diluyen en 100 mL de cloruro de sodio al 0,9 % antes de la administración y la cantidad de la formulación comercial utilizada varía según el paciente y la indicación. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar formulaciones de Avastin™ para inyectar en el dispositivo terapéutico 100. En Europa, la formulación Avastin™ puede ser sustancialmente similar a la formulación de los Estados Unidos.

[0163] Por ejemplo, en los Estados Unidos, hay 2 formas de triamcinolona utilizadas en soluciones inyectables, el acetónido y el hexacetónido. La acetamida está aprobada para inyecciones intravítreas en los EE. UU. La acetamida es el principio activo en TRIVARIS (Allergan), 8 mg de acetónido de triamcinolona en 0,1 mL (8 % de suspensión) en un vehículo que contiene un porcentaje en p/p de hialuronato de sodio al 2,3 %; cloruro de sodio al 0,63 %; fosfato de sodio al 0,3 %, dibásico; fosfato de sodio al 0,04 %, monobásico; y agua, pH 7,0 a 7,4 para inyección. La acetamida también es el principio activo de TriesenceTM (Alcon), una suspensión de 40 mg/ml.

[0164] Un experto en la materia puede determinar la osmolaridad de estas formulaciones. El grado de disociación del principio activo en solución se puede determinar y utilizar para determinar las diferencias de osmolaridad de la molaridad en estas formulaciones. Por ejemplo, considerando que al menos algunas de las formulaciones (o suspensiones) pueden concentrarse, la molaridad puede diferir de la osmolaridad.

[0165] La formulación de agente terapéutico que puede inyectarse en el dispositivo terapéutico 100 puede comprender muchas formulaciones conocidas de agentes terapéuticos, y el agente terapéutico de formulación comprende una osmolaridad adecuada para la liberación durante un tiempo prolongado desde el dispositivo 100. La Tabla 1B muestra ejemplos de osmolaridad (Osm) de solución salina y algunas de las formulaciones comerciales de la Tabla 1A.

Tabla 1B.

[0166] El humor vítreo del ojo comprende una osmolaridad de alrededor de 290 mOsm a alrededor de 320 mOsm. Las formulaciones de agente terapéutico que tiene una osmolaridad de alrededor de 280 mOsm a alrededor de 340 mOsm son sustancialmente isotónicas y sustancialmente isoosmóticas con respecto al humor vítreo del ojo. Aunque las formulaciones enumeradas en la Tabla 1B son sustancialmente isoosmóticas e isotónicas con respecto al vítreo del ojo y adecuadas para inyección en el dispositivo terapéutico, la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo terapéutico puede ser hipertónica (hiperosmótica) o hipotónica (hipoosmótica) con respecto a la tonicidad y osmolaridad del vítreo. El trabajo en relación con los ejemplos sugiere que una formulación hiperosmótica puede liberar el principio activo del agente terapéutico en el vítreo algo más rápido inicialmente cuando los solutos de la formulación inyectada se equilibran con la osmolaridad del vítreo, y que una formulación hipoosmótica como Avastin™ puede liberar el principio activo del agente terapéutico en el vítreo algo más lento inicialmente cuando los solutos de la formulación inyectada se equilibran con el ojo. Un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos basados en la enseñanza descrita en esta invención para determinar empíricamente el volumen de cámara de depósito y la estructura porosa adecuados para una formulación de agente terapéutico dispuesto en la cámara de depósito, con el fin de liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado y proporcionar concentraciones terapéuticas de agente terapéutico en el vítreo dentro de un intervalo de concentraciones terapéuticas que está por encima de la concentración inhibitoria mínima durante el tiempo prolongado.

[0167] La FIG. 1D muestra un dispositivo terapéutico 100 configurado para su colocación en un ojo como en la FIG. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende una pluralidad de cámaras y canales que conectan las cámaras para linealizar la liberación del agente terapéutico. Una primera cámara 132A puede comprender un depósito que tiene un primer volumen para contener la cantidad terapéutica del agente terapéutico. Por ejemplo, el agente terapéutico comprende el principio activo contenido dentro del depósito. Una segunda cámara 132B puede disponerse distalmente a la primera cámara, con una primera abertura que conecta la primera cámara y la segunda cámara. El agente terapéutico puede difundirse a través de la primera abertura en la segunda cámara. La segunda cámara comprende un segundo volumen, de modo que el agente terapéutico se almacena temporalmente en la segunda cámara para linealizar, por ejemplo hacia el orden cero, la administración del agente terapéutico. Una segunda abertura puede extenderse desde la segunda cámara hacia el humor vítreo. La primera abertura, la segunda abertura y el segundo volumen se pueden dimensionar para linealizar la administración del agente terapéutico para la liberación sostenida a niveles terapéuticos durante el tiempo extendido. Se puede insertar más de un agente terapéutico en el dispositivo terapéutico. En tal caso, los dos o más agentes terapéuticos pueden mezclarse o inyectarse en cámaras separadas.

[0168] Se pueden colocar cámaras y aberturas adicionales en el dispositivo para linealizar la administración del fármaco. Por ejemplo, una tercera cámara puede disponerse distalmente a la segunda cámara. La segunda abertura puede acoplar la segunda cámara a la tercera cámara. Por ejemplo, una cuarta cámara puede disponerse distalmente a la tercera cámara, una tercera abertura puede conectar la tercera cámara y la cuarta cámara.

[0169] De manera adicional o alternativa, el dispositivo terapéutico puede comprender al menos una puerta para proporcionar una administración sostenida de fármacos. La puerta se puede mover de la posición «cerrada» a la posición «abierta» utilizando magnetismo o aplicando corriente eléctrica. Por ejemplo, las puertas pueden deslizarse o torcerse. Las puertas pueden ser accionadas por resorte y pueden comprender una bomba que se puede recargar. Las puertas pueden comprender una bomba osmótica.

[0170] La FIG. 1E muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende 100 topes de aguja 170 ubicados en la parte inferior del dispositivo terapéutico. El tope de aguja que se puede incluir en el dispositivo terapéutico para evitar que la aguja de inyección 189 penetre y posiblemente dañe el(los) puerto(s) de salida 166 del dispositivo terapéutico 100. Es deseable que el tope de aguja esté hecho de un material de rigidez suficiente para evitar el avance de la aguja de inyección más allá de un cierto nivel en el dispositivo terapéutico. De manera adicional o alternativa, la longitud de la aguja del inyector puede diseñarse para que no penetre a través de y posiblemente dañe el o los puertos de salida del dispositivo terapéutico.

[0171] Como se muestra en las FIGS. 1E y 1E-1, el tope de aguja 170 puede colocarse en el extremo posterior del dispositivo terapéutico. Las FIGS. 1E-2, 1E-3 y 1E-3-1 muestran otros ejemplos que pueden incluir topes de aguja colocados en el centro del dispositivo. El tope de aguja puede diseñarse de tal manera que funcione como un desviador de flujo para el agente terapéutico. La forma del tope de aguja puede alentar la mezcla del agente terapéutico con el resto de los fluidos presentes en la o las cámaras internas del dispositivo terapéutico.

[0172] La FIG. 1E-1 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico 100.

[0173] La FIG. 1E-2 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en el centro del dispositivo terapéutico.

[0174] La FIG. 1E-3 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en el centro del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo estimula el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico.

[0175] La FIG. 1 E-3-1 muestra una vista superior del dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las FIGS. 1E-3.

[0176] La Figura 1F-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un desviador de flujo 172. El desviador de flujo 172 se puede combinar con el tope de aguja deformable 189DS que se acopla a la conjuntiva fuera del dispositivo, de modo que la aguja 189 se extienda hacia el interior del recipiente 130 entre el puerto de acceso 180 y el desviador de flujo.

[0177] La Figura 1F-2 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un separador de fluidos 174 que tiene volumen suficiente para retener al menos una porción del fluido terapéutico 702FL, de modo que al menos una porción del fluido del dispositivo implantado 703FL se impulsa a través de la estructura porosa 150 con al menos separación parcial. El separador de fluidos puede comprender un recipiente ubicado dentro de la cámara de depósito. El recipiente para separar el fluido puede comprender un volumen sustancial dentro de la cámara del depósito, por ejemplo, al menos alrededor de 50 % del volumen de la cámara del depósito. El separador de fluidos de flujo puede comprender una configuración de forma cónica y puede ser eficaz cuando la densidad del fluido terapéutico 702FL es mayor que la densidad del fluido del dispositivo implantado 703FL, por ejemplo. Cuando la estructura en forma de copa se carga sustancialmente con fluido terapéutico, el fluido terapéutico se hace pasar a través de la estructura porosa 150 y después de que una porción sustancial del fluido del dispositivo 703FL se hace pasar a través de la estructura porosa 150.

[0178] La Figura 1F-3 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un separador de fluidos 174 que tiene volumen suficiente para retener al menos una porción del fluido terapéutico 702FL, de modo que al menos una porción del fluido del dispositivo implantado 703FL se impulsa a través de la estructura porosa 150 con al menos separación parcial, según los ejemplos descritos en esta invención. El separador de fluidos puede comprender un recipiente ubicado dentro de la cámara de depósito. El recipiente para separar el fluido puede comprender un volumen sustancial dentro de la cámara del depósito, por ejemplo, al menos alrededor de 50 % del volumen de la cámara del depósito. El separador de fluidos de flujo puede comprender una configuración de forma cónica y puede ser eficaz cuando la densidad del fluido terapéutico 702FL es mayor que la densidad del fluido del dispositivo implantado 703FL, por ejemplo. La estructura en forma de copa puede estar fuera del centro al eje 100A del dispositivo 100.

[0179] La Figura 1G muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura porosa 150 ubicada lejos de un extremo distal y del eje 100A, de modo que el fluido terapéutico se asiente hacia el extremo distal y el fluido implantado pase a través de la estructura porosa 150 con al menos separación parcial, según los ejemplos descritos en esta invención.

[0180] La Figura 1H muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un separador de fluidos móvil 174, en el que el separador de fluidos está configurado para moverse distalmente a lo largo del eje 100A con inyección de fluido terapéutico 702FL para separar los fluidos durante la inyección. El separador de fluidos puede comprender una esponja o hidrogel de célula cerrada compresible para deslizarse a lo largo del eje 100A del dispositivo 100 cuando se inyecta el fluido terapéutico y pasar el fluido 703FL a través de la estructura porosa 150. El separador puede comprender una pluralidad de orificios de ventilación pequeños para pasar fluido de modo que el separador pueda moverse proximalmente hacia el puerto 180 cuando el fluido pasa a través de los puertos pequeños antes de la siguiente inyección. La al menos una aguja 189 puede comprender una aguja de un solo lumen 189SL, por ejemplo. La aguja de un solo lumen 189SL y proporciona suficiente presión para empujar el separador móvil 174 distalmente hacia la estructura porosa 150.

[0181] Las Figuras 1I muestran un dispositivo terapéutico 100 que comprende una pluralidad de perlas 176 para mezclar los fluidos durante la inyección e inhibir la separación de modo que el fluido del dispositivo 703FL pase a través de la estructura porosa 150. La pluralidad de perlas 176 pueden mezclar el fluido terapéutico que pasa a través de la aguja 189 para inhibir la separación y aumentar la cantidad de fluido del dispositivo 703FL que pasa a través de la estructura porosa 150, por ejemplo, cuando el fluido 702FL comprende una densidad mayor que el fluido 703FL.

[0182] La FIG. 2 muestra un puerto de acceso 180 adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico 100. El puerto de acceso 180 puede combinarse con los dispositivos terapéuticos descritos en esta invención, por ejemplo con referencia a las FIGS. 1A-1 a 1D. El puerto de acceso puede estar dispuesto en un extremo proximal del dispositivo. El puerto de acceso 180 puede comprender una abertura formada en la estructura de retención 120 con una barrera penetrable 184 que comprende un tabique 186 dispuesto en este. El puerto de acceso puede configurarse 180 para su colocación bajo la conjuntiva 16 del paciente y por encima de la esclerótica 24.

[0183] La FIG. 3A muestra un collar 128 adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico 100. La estructura de retención 120 configurada para acoplarse a la esclerótica 24 puede comprender el collar 128. El collar puede comprender un collar expandible.

[0184] La FIG. 3B muestra material biocompatible impregnado con un agente antibacteriano 310 en el dispositivo terapéutico 100 para inhibir el crecimiento bacteriano a lo largo del dispositivo desde la esclerótica hasta el humor vítreo. El material biocompatible puede comprender colágeno, por ejemplo, una esponja de colágeno 312, y el agente antibacteriano puede comprender plata impregnada en el colágeno. El material biocompatible impregnado con el agente bactericida puede extenderse alrededor de al menos una porción de la superficie externa del dispositivo. El agente antibacteriano puede comprender una porción de la estructura de retención 120, de modo que el agente antibacteriano se disponga al menos parcialmente dentro de la esclerótica cuando el dispositivo se inserta en el ojo.

[0185] La FIG. 4A muestra anticuerpos liberados que comprenden fragmentos de anticuerpo 410 y un sustrato 420 que comprende el agente de unión 190, y la FIG. 4B muestra un fragmento de anticuerpo 410 unido de forma reversible a un sustrato 420 con el agente de unión 190. Los fragmentos de anticuerpo pueden unirse de forma reversible al sustrato que comprende el agente de unión, de modo que los fragmentos de anticuerpo unidos están en equilibrio con los fragmentos de anticuerpo no unidos. Un experto en la materia reconocerá muchos sustratos que comprenden un agente de unión para unirse de forma reversible a al menos una porción de un anticuerpo basado en las enseñanzas descritas en esta invención. Los ejemplos de medios de unión pueden incluir partículas utilizadas en cromatografía, tales como: soporte para HIC de t-butilo Macro-Prep, soporte de DEAE Macro-Prep, cerámica CHT, hidroxiapatita tipo I, soporte de CM Macro-Prep, soporte para HIC de metilo Macro-Prep, hidroxapatita cerámica tipo II Macro-Prep, soporte de intercambio catiónico UNOsphere S, soporte de intercambio aniónico fuerte UNOsphere Q, soporte Macro-Prep High-S y soporte Macro-Prep High-Q. Los medios adicionales para evaluar la unión incluyen medios de cromatografía de bioafinidad e intercambio iónico basados en un soporte polimérico hidrófilo (GE Healthcare) que se une a proteínas con alta capacidad, y un material de empaque hidrófilo de Harvard Apparatus hecho de poli(alcohol vinílico) que se une más proteína que sílice. Otros candidatos serían conocidos por los expertos en la materia.

[0186] La FIG. 5A muestra el dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 187 para insertar el agente terapéutico 110 en el recipiente 130 del dispositivo. El inyector 187 puede comprender una aguja 189 acoplada a una jeringa 188.

[0187] La FIG. 5A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 187 para inyectar y retirar material del dispositivo. El inyector puede comprender una aguja 189 que tiene un primer lumen 189A y un segundo lumen 189B configurados para insertarse en un recipiente del dispositivo. El inyector puede inyectar simultáneamente 510 agente terapéutico en y extraer 520 líquido del dispositivo. El inyector puede comprender una primera válvula unidireccional y una segunda válvula unidireccional acopladas al primer lumen y al segundo lumen, respectivamente.

[0188] La FIG. 5B muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal de microbucle 530. El canal de microbucle puede extenderse a un primer puerto 530A y un segundo puerto 530B, de modo que el agente terapéutico pueda inyectarse en el primer puerto, por ejemplo, con un agente de unión, y el material fluido, por ejemplo, líquido que comprende un agente de unión, pueda extraerse del canal de microbucle 530.

[0189] La FIG. 5C-1 muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende un canal tortuoso 540. El canal tortuoso puede comprender extenderse desde un primer puerto 540A a un segundo puerto 540B, de modo que el agente terapéutico pueda inyectarse en el primer puerto y el material fluido, por ejemplo, líquido que comprende el agente de unión, pueda extraerse del segundo canal.

[0190] La FIG. 5C-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal tortuoso enrollado 550. El canal enrollado 550 puede extenderse a un puerto de salida 552. Se puede insertar una aguja 189 en el puerto 180 para inyectar agente terapéutico en el dispositivo 100.

[0191] La FIG. 5D muestra una estructura expandible y contractible 562 para retener el agente terapéutico y una carcasa rígida externa 560 para acoplarse a la esclerótica. La estructura expandible 562 puede comprender una membrana, tal como al menos uno de una bolsa, un balón, un depósito flexible, un diafragma o una bolsa. La carcasa rígida externa puede extenderse sustancialmente alrededor de la estructura 562 y puede comprender una abertura para liberar líquido en el humor vítreo cuando la estructura se expande y para extraer humor vítreo dentro de una cámara de la carcasa cuando el material se extrae de la estructura y la estructura entra en contacto.

[0192] Las FIGS. 5E muestran una membrana 550 dispuesta sobre un puerto de salida 552 del dispositivo terapéutico 100.

[0193] La FIG. 5F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una membrana tubular 572 sujeta al dispositivo terapéutico sobre los puertos laterales 570 del dispositivo 100.

[0194] Cuando las membranas protectoras tienen poros de 0,2 um de diámetro, son 20 o más veces mayores que las proteínas de interés, que pueden comprender un modelo para la administración del agente terapéutico. Por ejemplo, los pesos moleculares y diámetros de modelos de proteínas de interés terapéutico son

(a) IgG 150 kDa 10,5 nm

(b) BSA (por sus siglas en inglés) 69 kDa 7,2 nm

(c) Fragmento Fab de IgG 49 kDa diámetro hidrodinámico no notificado

[0195] Por lo tanto, las soluciones de compuestos terapéuticos en el intervalo de tamaño de IgG y BSA deben fluir relativamente con facilidad a través de membranas protectoras de tamaño de poro de 0,2 um utilizadas para detener el paso de células bacterianas y otras células.

[0196] Los materiales/agentes de unión pueden comprender al menos uno de un agente/material de unión química, un agente o material de unión estructural o un agente o material de unión electrostática. Los tipos de agente de unión pueden comprender una clasificación compuesta de material no biodegradable, por ejemplo, en perlas de vidrio, lana de vidrio o una varilla de vidrio. Una superficie puede derivarse con al menos un grupo funcional para impartir al agente o material de unión el potencial de al menos uno de unión iónica, hidrófoba o bioafinidad a al menos un compuesto terapéutico.

[0197] El agente de unión puede comprender un material biodegradable. Por ejemplo, la biodegradación, unión o una combinación de los procedimientos anteriores pueden controlar la velocidad de difusión.

[0198] El agente de unión puede comprender intercambio iónico y el intercambio iónico puede comprender al menos uno de un grupo funcional, una unión sensible al pH o una carga positiva o negativa. Por ejemplo, intercambio iónico con al menos uno de los grupos funcionales dietil-aminoetilo o carboximetilo.

[0199] El agente de unión puede comprender un agente de unión sensible al pH. Por ejemplo, el agente de unión puede configurarse para eluir el agente terapéutico a un pH de 7 y para unirse al agente terapéutico a un pH de alrededor de 4 a alrededor de 6,5. Un agente de unión de intercambio catiónico se puede configurar, por ejemplo, de modo que a un pH de 7, la carga negativa neta del agente de unión disminuya causando una disminución en la unión del fármaco con carga positiva y la liberación del agente terapéutico. Se puede proporcionar un tampón diana con el agente de unión para acoplar de forma reversible el agente de unión al agente terapéutico. La velocidad de liberación se puede controlar, por ejemplo, ralentizar, mediante el uso de insolubilidad del tampón en el vítreo. Alternativamente o en combinación, la elución puede limitarse mediante el uso de una membrana porosa o una propiedad física tal como un tamaño de una abertura.

[0200] El intercambio iónico puede comprender intercambio iónico positivo o negativo.

[0201] El agente de unión puede comprender interacción hidrofóbica. Por ejemplo, el agente de unión puede comprender al menos una unión a bolsas hidrofóbicas, por ejemplo, al menos uno de grupos funcionales metilo, etilo, propilo, butilo, f-butilo o fenilo.

[0202] El agente de unión puede comprender afinidad, por ejemplo, al menos uno de una afinidad macromolecular o una afinidad de quelación metálica. Los ejemplos pueden incluir una hidroxiapatita o metal quelado, por ejemplo zinc. El ácido iminodiacético se puede quelar con zinc.

[0203] El agente de unión puede comprender al menos una de las siguientes funciones: carga, recarga o elución. La carga puede comprender un material poroso inyectado en este para liberar el principio activo. La materia porosa puede tener un área superficial inerte extremadamente grande, cuya área superficial está disponible para la unión. La recarga puede comprender retirar el vehículo agente terapéutico; y añadir un vehículo recién «cargado» agente terapéutico.

[0204] La elución puede comprender un subproducto, por ejemplo, un agente de unión no unido que se puede retirar. Por ejemplo, difusión (flujo de tapón) del vítreo para cambiar las condiciones, por ejemplo, pH para reducir la interacción del agente terapéutico vehículos.

[0205] De manera adicional o alternativa, un sistema de administración de fármacos sostenida del agente terapéutico puede comprender paquetes de administración de fármacos, por ejemplo, microesferas, que se activan. Los paquetes se pueden activar con al menos uno de activación fotoquímica, activación térmica o biodegradación.

[0206] El dispositivo terapéutico puede comprender al menos una estructura configurada para proporcionar precauciones de seguridad. El dispositivo puede comprender al menos una estructura para prevenir al menos uno de macrófagos u otra célula inmunitaria dentro del cuerpo del depósito; penetración bacteriana; o desprendimiento de retina.

[0207] El dispositivo terapéutico puede configurarse para otras aplicaciones en el cuerpo. Otras vías de administración de fármacos pueden incluir al menos una de intraocular, oral, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, dérmica, intratecal, intravascular, intraarticular, pericárdica, intraluminal en órganos e intestino o similares.

[0208] Las afecciones que se pueden tratar y/o prevenir usando el dispositivo y procedimiento de administración de fármacos descritos en esta invención pueden incluir al menos uno de los siguientes: hemofilia y otros trastornos sanguíneos, trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, insuficiencia renal, infección por VIH, enfermedades hereditarias tales como deficiencia de cerebrosidasa y deficiencia de adenosina desaminasa, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, trastornos por choque y emaciación, fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal u otros cánceres, enfermedades degenerativas, traumatismo, afecciones sistémicas múltiples tales como anemia y enfermedades oculares tales como, por ejemplo, desprendimiento de retina, retinopatía proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad degenerativa, enfermedades vasculares, oclusiones, infección causada por lesión traumática penetrante, infección endoftalmitis tal como infección endógena/sistémica, infecciones postoperatorias, inflamaciones tales como uveítis posterior, retinitis o coroiditis y tumores tales como neoplasias y retinoblastoma.

[0209] Los ejemplos de agentes terapéuticos 110 que pueden administrarse mediante el dispositivo terapéutico 100 se describen en la Tabla 1A y pueden incluir acetónido de triamcinolona, Bimatoprost (Lumigan), Ranibizumab (Lucentis™), Travoprost (Travatan, Alcon), Timolol (Timoptic, Merck), Levobunalol (Betagan, Allergan), Brimonidina (Alphagan, Allergan), Dorzolamida (T rusopt, Merck), Brinzolamida (Azopt, Alcon). Los ejemplos adicionales de agentes terapéuticos que pueden administrarse mediante el dispositivo terapéutico incluyen antibióticos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol kanamicina, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina y penicilina; antimicóticos tales como anfotericina B y miconazol; antibacterianos tales como sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol y sulfisoxazol, nitrofurazona y propionato de sodio; antivirales tales como idoxuridina, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir e interferón; antialergénicos tales como cromoglicato de sodio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina, cetrizina y propenpiridamina; antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, dexametasona 21-fosfato, fluocinolona, medrisona, prednisolona, prednisolona 21-fosfato, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona y triamcinolona; antiinflamatorios no esteroideos tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno y piroxicam; descongestionantes tales como fenilefrina, nafazolina y tetrahidrazolina; mióticos y anticolinesterasas tales como pilocarpina, salicilato, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropilo, yodo de fosfolina y bromuro de demecario; midriáticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpatomiméticos tales como epinefrina; antineoplásicos tales como carmustina, cisplatino y fluorouracilo; fármacos inmunológicos tales como vacunas y estimulantes inmunes; agentes hormonales tales como estrógenos, estradiol, progestacional, progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroidea y péptido y factor liberador de hipotálamo de vasopresina; bloqueantes betaadrenérgicos tales como maleato de timolol, HCl de levobunolol y HCl de betaxolol; factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, somatotrapina y fibronectina; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como diclorofenamida, acetazolamida y metazolamida y otros fármacos tales como prostaglandinas, antiprostaglandinas y precursores de prostaglandinas. Otros agentes terapéuticos conocidos por los expertos en la materia que son capaces de liberación controlada y sostenida en el ojo de la manera descrita en esta invención también son adecuados para su uso según ejemplos descritos en esta invención.

[0210] El agente terapéutico 110 puede comprender uno o más de los siguientes: Abarelix, Abatacept, Abciximab, Adalimumab, Aldesleucina, Alefacept, Alemtuzumab, inhibidor de la alfa-1 proteinasa, Alteplasa, Anakinra, Anistreplasa, Factor Antihemofílico, Globulina antitimocítica, Aprotinina, Arcitumomab, Asparaginasa, Basiliximab, Becaplermina, Bevacizumab, Bivalirudina, Toxina Botulínica de Tipo A, Toxina Botulínica de Tipo B, Capromab, Cetrorelix, Cetuximab, Coriogonadotropina alfa, Factor de Coagulación IX, Factor de Coagulación VIIa, Colagenasa, Corticotropina, Cosintropina, Ciclosporina, Daclizumab, Darbepoetina alfa, Defibrotida, Denileucina diftitox, Desmopresina, Dornasa Alfa, Drotrecogina alfa, Eculizumab, Efalizumab, Enfuvirtida, Epoetina alfa, Eptifibatida, Etanercept, Exenatida, Felipresina, Filgrastim, Follitropina beta, Galsulfasa, Gemtuzumab ozogamicina, Acetato de Glatiramero, Glucagón recombinante, Goserelina, Albúmina de suero humano, Hialuronidasa, Ibritumomab, Idursulfasa, Inmunoglobulina, Infliximab, Insulina Glargina recombinante, Insulina Lispro recombinante, Insulina recombinante, Insulina, porcina, Interferón Alfa-2a, Recombinante, Interferón Alfa-2b, Recombinante, Interferón alfacon-1, Interferón alfa-n1, Interferón alfa-n3, Interferón beta-lb, Interferón gamma-lb, Lepirudina, Leuprolida, Lutropina alfa, Mecasermina, Menotropinas, Muromonab, Natalizumab, Nesiritida, Octreotida, Omalizumab, Oprelvekin, lipoproteína OspA, Oxitocina, Palifermina, Palivizumab, Panitumumab, Pegademasa bovina, Pegaptanib, Pegaspargasa, Pegfilgrastim, Peginterferón alfa-2a, Peginterferón alfa-2b, Pegvisomant, Pramlintida, Ranibizumab, Rasburicasa, Reteplasa, Rituximab, Calcitonina de salmón, Sargramostim, Secretina, Sermorelina, Albúmina sérica yodada, Somatropina recombinante, Estreptocinasa, Tenecteplasa, Teriparatida, Tirotropina Alfa, Tositumomab, Trastuzumab, Urofolitropina, Urocinasa o Vasopresina. Los pesos moleculares de las moléculas y las indicaciones de estos agentes terapéuticos se establecen a continuación en la Tabla 1A, a continuación.

[0211] El agente terapéutico 110 puede incluir uno o más compuestos que actúan uniéndose a miembros de la familia de inmunofilinas de proteínas celulares. Dichos compuestos se conocen como «compuestos de unión a inmunofilina». Los compuestos de unión a inmunofilina incluyen, de modo no taxativo, la familia de compuestos «limus». Los ejemplos de compuestos limus que se pueden usar incluyen, pero sin limitarse a, ciclofilinas y proteínas de unión a FK506 (FKBP), que incluyen sirolimus (rapamicina) y su análogo soluble en agua SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad) y AbT-578 (Abbott Laboratories).

[0212] La familia limus de compuestos puede usarse en las composiciones, dispositivos y procedimientos para el tratamiento, prevención, inhibición, retrasar el inicio o causar la regresión de enfermedades y afecciones del ojo mediadas por angiogénesis, incluida la neovascularización coroidea. La familia limus de compuestos se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar el inicio o causar la regresión de la DMAE, incluida la DMAE húmeda. La rapamicina se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar la aparición o causar la regresión de enfermedades y afecciones del ojo mediadas por la angiogénesis, incluida la neovascularización coroidea. La rapamicina se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar el inicio o causar la regresión de la DMAE, incluida la DMAE húmeda.

[0213] El agente terapéutico 110 puede incluir uno o más de: pirrolidina, ditiocarbamato (inhibidor de NF.kappa.B); escualamina; análogo de TPN 470 y fumagilina; inhibidores de la PKC (proteína cinasa C); Inhibidores de la cinasa Tie-1 y Tie-2; inhibidores de la cinasa del receptor de VEGF; inhibidores de proteosomas tales como Velcade.TM. (bortezomib, para inyección; ranibuzumab (Lucentis.TM.) y otros anticuerpos dirigidos a la misma diana; pegaptanib (Macugen.TM.); antagonistas del receptor de vitronectina, tales como antagonistas de péptido cíclico de integrinas de tipo receptor de vitronectina; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-3; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-1; tiazolidindionas tales como rosiglitazona o troglitazona; interferón, incluyendo .interferón gamma o interferón dirigido a CNV mediante el uso de dextrano y coordinación de metales; factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetónido; triamcinolona; tetratiomolibdato; silenciamiento de ARN o interferencia de ARN (iARN) de factores angiogénicos, incluidas las ribozimas que se dirigen a la expresión de VEGF; Accutane.TM. (ácido 13-cis retinoico); Inhibidores de la ACE, que incluyen, pero sin limitarse a, quinopril, captopril y perindopril; inhibidores de mTOR (diana mamífera de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como nepafenaco, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx y (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador de t-ARN sintasa; inhibidor de la metaloproteasa 13; inhibidor de la acetilcolinesterasa; bloqueantes de los canales de potasio; endorrepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminasa (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de la suramina; moléculas de captura de VEGF; agentes inhibidores de la apoptosis; Visudyne.TM., snET2 y otros fotosensibilizantes, que se pueden usar con terapia fotodinámica (PDT); inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos (anticuerpos contra el factor de crecimiento o sus receptores, inhibidores moleculares pequeños de la tirosina cinasa c-met, versiones truncadas de HGF, por ejemplo, NK4).

[0214] El agente terapéutico 110 puede comprender una combinación con otros agentes terapéuticos y terapias, que incluyen, pero sin limitarse a, agentes y terapias útiles para el tratamiento de angiogénesis o neovascularización, particularmente CNV. Ejemplos no limitantes de dichos agentes y terapias adicionales incluyen pirrolidina, ditiocarbamato (inhibidor de NF.kappa.B); escualamina; análogo de TPN 470 y fumagilina; inhibidores de la PKC (proteína cinasa C); Inhibidores de la cinasa Tie-1 y Tie-2; inhibidores de la cinasa del receptor de VEGF; inhibidores de proteosomas tales como Velcade.TM. (bortezomib, para inyección; ranibuzumab (Lucentis.TM.) y otros anticuerpos dirigidos a la misma diana; pegaptanib (Macugen.TM.); antagonistas del receptor de vitronectina, tales como antagonistas de péptido cíclico de integrinas de tipo receptor de vitronectina; antagonistas de integrina alfa. v/beta.-3; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-l; tiazolidindionas tales como rosiglitazona o troglitazona; interferón, incluyendo .interferón gamma o interferón dirigido a CNV mediante el uso de dextrano y coordinación de metales; factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetónido; triamcinolona; tetratiomolibdato; silenciamiento de ARN o interferencia de ARN (iARN) de factores angiogénicos, incluidas las ribozimas que se dirigen a la expresión de VEGF; Accutane.TM. (ácido 13-cis retinoico); Inhibidores de la ACE, que incluyen, pero sin limitarse a, quinopril, captopril y perindopril; inhibidores de mTOR (diana mamífera de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como nepafenaco, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx y (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador de t-ARN sintasa; inhibidor de la metaloproteasa 13; inhibidor de la acetilcolinesterasa; bloqueantes de los canales de potasio; endorrepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminasa (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de la suramina; moléculas de captura de VEGF; inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos (anticuerpos contra el factor de crecimiento o sus receptores, inhibidores moleculares pequeños de la tirosina cinasa c-met, versiones truncadas de HGF, por ejemplo, NK4); agentes inhibidores de la apoptosis; Visudyne.TM., snET2 y otros fotosensibilizantes con terapia fotodinámica (PDT); y fotocoagulación láser.

[0215] Los agentes terapéuticos se pueden usar junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, sólidos tales como almidón, gelatina, azúcares, gomas naturales tales como acacia, alginato de sodio y carboximetilcelulosa; polímeros tales como caucho de silicona; líquidos tales como agua estéril, solución salina, dextrosa, dextrosa en agua o solución salina; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de etileno, triéster glicerílico líquido de un ácido graso de menor peso molecular; alcanoles inferiores; aceites tales como aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino y similares, con emulsionantes tales como monoglicérido o diglicérido de un ácido graso, o un fosfato tal como lecitina, polisorbato 80 y similares; glicoles y polialquilenglicoles; medios acuosos en presencia de un agente de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hialuronato de sodio, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y compuestos similares, ya sea solos o con agentes de dispensado adecuados tales como lecitina, estearato de polioxietileno y similares. El vehículo también puede contener adyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, agentes emulsionantes u otros materiales relacionados.

[0216] El dispositivo terapéutico puede comprender un recipiente configurado para contener al menos un agente terapéutico, comprendiendo el recipiente una cámara para contener al menos un agente terapéutico con al menos una abertura para liberar el al menos un agente terapéutico al humor vítreo y la estructura porosa 150 colocada dentro de la al menos una abertura. La estructura porosa 150 puede comprender un material poroso tortuoso fijo tal como un metal sinterizado, un vidrio sinterizado o un polímero sinterizado con una porosidad y tortuosidad definidas que controlan la velocidad de administración del al menos un agente terapéutico al humor vítreo. Las estructuras porosas rígidas proporcionan ciertas ventajas sobre tubos capilares, polímeros erosionables y membranas como un mecanismo para controlar la liberación de un agente o agentes terapéuticos del dispositivo terapéutico. Estas ventajas incluyen la capacidad de la estructura porosa rígida para comprender un tope de aguja, una fabricación más simple y rentable, una capacidad de lavado para limpiar o descolmatado antes o después de la implantación, filtración de profundidad de alta eficiencia de microorganismos proporcionada por los laberintos de trayectorias irregulares dentro de la estructura y mayor robustez debido a una mayor dureza y espesor de la estructura en comparación con una membrana o matriz de polímero erosionable. Además, cuando la estructura porosa rígida se fabrica a partir de un metal sinterizado, cerámica, vidrio o ciertos plásticos, se puede someter a procedimientos de esterilización y limpieza, tales como esterilización y despirogenación a base de calor o radiación, que podrían dañar el polímero y otras membranas. En determinados ejemplos, como se ilustra en el ejemplo 9, la estructura porosa rígida puede configurarse para proporcionar una concentración terapéuticamente eficaz del agente terapéutico en el vítreo durante al menos 6 meses. Este perfil de liberación proporcionado por determinadas configuraciones de las estructuras porosas rígidas permite un dispositivo más pequeño que se prefiere en un órgano pequeño tal como el ojo donde los dispositivos más grandes pueden alterar o deteriorar la visión.

[0217] La FIG. 6A1 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un recipiente 130 que tiene una barrera penetrable 184 dispuesta en un primer extremo, una estructura porosa 150 dispuesta en un segundo extremo para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención 120 que comprende una extensión que sobresale hacia afuera desde el recipiente para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva. La protuberancia de extensión de la estructura de retención puede comprender un diámetro 120D. La estructura de retención puede comprender una hendidura 1201 dimensionada para recibir la esclerótica. El recipiente puede comprender una barrera tubular 160 que define al menos una porción del depósito, y el recipiente puede comprender un ancho, por ejemplo, un diámetro 134. El diámetro 134 puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a 3 mm y puede ser de aproximadamente 2 mm, por ejemplo. El recipiente puede comprender una longitud 136, dimensionada para extenderse desde la conjuntiva al vítreo para liberar el agente terapéutico en el vítreo. La longitud 136 puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 4 a 10 mm y puede ser de aproximadamente 7 mm, por ejemplo. El volumen del depósito puede estar determinado sustancialmente por un área transversal interna de la estructura tubular y la distancia desde la estructura porosa hasta la barrera penetrable. La estructura de retención puede comprender una extensión anular que tiene un diámetro de estructura de retención mayor que un diámetro del recipiente. La estructura de retención puede comprender una hendidura configurada para recibir la esclerótica cuando la extensión se extiende entre la esclerótica y la conjuntiva. La barrera penetrable puede comprender un tabique dispuesto en un extremo proximal del recipiente, en el que el tabique comprende una barrera que puede penetrarse con un objeto punzante tal como una aguja para inyección del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un área de sección transversal 150A dimensionada para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado.

[0218] La estructura porosa 150 puede comprender un primer lado acoplado al depósito 150 S1 y un segundo lado para acoplarse al vítreo 150S2. El primer lado puede comprender una primera área 150A1 y el segundo lado puede comprender una segunda área 150A2. La estructura porosa puede comprender un espesor 105T. La estructura porosa puede comprender un diámetro 150D.

[0219] El volumen del depósito 140 puede comprender de aproximadamente 5 uL a aproximadamente 2000 uL de agente terapéutico, o por ejemplo de aproximadamente 10 uL a aproximadamente 200 uL de agente terapéutico.

[0220] El agente terapéutico almacenado en el depósito del recipiente comprende al menos uno de un sólido que comprende el agente terapéutico, una solución que comprende el agente terapéutico, una suspensión que comprende el agente terapéutico, partículas que comprenden el agente terapéutico adsorbido en este o partículas unidas de forma reversible al agente terapéutico. Por ejemplo, el depósito puede comprender una suspensión de un corticoesteroide tal como acetónido de triamcinolona para tratar la inflamación de la retina. El depósito puede comprender un tampón y una suspensión de un agente terapéutico que comprende solubilidad dentro de un intervalo de aproximadamente 1 ug/mL a aproximadamente 100 ug/mL, tal como de aproximadamente 1 ug/mL a aproximadamente 40 ug/mL. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender una suspensión de acetónido de triamcinolona que tiene una solubilidad de aproximadamente 19 ug/mL en el tampón a 37C cuando se implanta.

[0221] El índice de velocidad de liberación puede comprender muchos valores, y el índice de velocidad de liberación con la suspensión puede ser algo más alto que para una solución en algunos ejemplos. El índice de velocidad de liberación puede no ser más de alrededor de 5, y puede no ser más de alrededor de 2,0, por ejemplo, no más de alrededor de 1,5, y en algunos ejemplos puede no ser más de alrededor de 1,2, para liberar el agente terapéutico con cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado.

[0222] El dispositivo terapéutico, que incluye, por ejemplo, la estructura de retención y la estructura porosa, puede tener un tamaño para pasar a través de un lumen de un catéter.

[0223] La estructura porosa puede comprender un tope de aguja que limita la penetración de la aguja. La estructura porosa puede comprender una pluralidad de canales configurados para la liberación prolongada del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un material sinterizado rígido que tiene características adecuadas para la liberación sostenida del material.

[0224] La FIG. 6A2 muestra un dispositivo terapéutico como en la FIG. 6A que comprende un extremo distal redondeado.

[0225] La FIG. 6B muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6A. La estructura porosa rígida 158 comprende una pluralidad de canales de interconexión 156. La estructura porosa comprende un material sinterizado compuesto por granos interconectados 155 de material. Los granos interconectados de material definen canales que se extienden a través del material poroso para liberar el agente terapéutico. Los canales pueden extenderse alrededor de los granos sinterizados de material, de modo que los canales comprenden canales de interconexión que se extienden a través del material poroso.

[0226] La estructura porosa rígida se puede configurar para la inyección del agente terapéutico en el recipiente de muchas maneras. Los canales de la estructura porosa rígida pueden comprender canales sustancialmente fijos cuando el agente terapéutico se inyecta en el depósito con presión. La estructura porosa rígida comprende un parámetro de dureza dentro de un intervalo de aproximadamente 160 Vickers a aproximadamente 500 Vickers. En algunos ejemplos, la estructura porosa rígida se forma a partir de acero inoxidable sinterizado y comprende un parámetro de dureza dentro de un intervalo de aproximadamente 200 Vickers a aproximadamente 240 Vickers. En algunos ejemplos, se prefiere inhibir la expulsión del agente terapéutico a través de la estructura porosa durante el llenado o rellenado del depósito del dispositivo terapéutico con un fluido. En estos ejemplos, los canales de la estructura porosa rígida comprenden una resistencia al flujo de una solución o suspensión inyectada a través de una aguja de calibre treinta, de modo que la expulsión de dicha solución o suspensión a través de la estructura porosa rígida se inhibe sustancialmente cuando dicha solución o suspensión se inyecta en el depósito del dispositivo terapéutico. Adicionalmente, estos ejemplos pueden comprender opcionalmente un orificio de ventilación de evacuación o un depósito de evacuación al vacío o ambos para facilitar el llenado o rellenado del depósito.

[0227] El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico de muchas maneras. El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo o durante un período prolongado de al menos alrededor de tres meses. El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vitreo y no más de alrededor de 10 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de tres meses. El agente terapéutico puede comprender al menos un fragmento de un anticuerpo y un peso molecular de al menos aproximadamente 10000 Daltons. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender uno o más de ranibizumab o bevacizumab. Alternativamente o en combinación, el agente terapéutico puede comprender un fármaco de molécula pequeña adecuado para la liberación sostenida. El depósito y la estructura porosa pueden configurarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de 10 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de 3 meses o al menos alrededor de 6 meses. El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico correspondientes a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de I0 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de doce meses o al menos alrededor de dos años o al menos alrededor de tres años. El depósito y la estructura porosa también pueden configurarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico correspondientes a una concentración de al menos alrededor de 0,01 ug por ml de humor vítreo o y no más de alrededor de 300 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de 3 meses o 6 meses o 12 meses o 24 meses.

[0228] Los canales de la estructura porosa rígida comprenden un hidrogel configurado para limitar un tamaño de moléculas que pasan a través de los canales de la estructura porosa rígida. Por ejemplo, el hidrogel puede formarse dentro de los canales y puede comprender un gel de acrilamida. El hidrogel comprende un contenido de agua de al menos alrededor de 70 %. Por ejemplo, el hidrogel puede comprender un contenido de agua de no más de alrededor de 90 % para limitar el peso molecular del agente terapéutico a alrededor de 30000 Daltons. El hidrogel comprende un contenido de agua de no más de aproximadamente 95 % para limitar el peso molecular del agente terapéutico a aproximadamente 100000 Daltons. El hidrogel puede comprender un contenido de agua dentro de un intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %, de modo que los canales del material poroso estén configurados para pasar Lucentis™ y sustancialmente no pasar Avastin™.

[0229] La estructura porosa rígida puede comprender un material poroso compuesto que se puede formar fácilmente en o en un amplio intervalo de diferentes formas y configuraciones. Por ejemplo, el material poroso puede ser un compuesto de un metal, aerogel o espuma cerámica (es decir, una estructura intercelular reticulada en la que las células interiores están interconectadas para proporcionar una multiplicidad de poros que pasan a través del volumen de la estructura, las paredes de las células mismas son sustancialmente continuas y no porosas, y el volumen de las células con respecto al del material que forma las paredes celulares es tal que la densidad total de la estructura intercelular es menor que alrededor de 30 por ciento de densidad teórica) cuyos poros pasantes se impregnan con un polvo sinterizado o aerogel. El espesor, densidad, porosidad y características porosas del material poroso compuesto final pueden variar para ajustarse a la liberación deseada del agente terapéutico.

[0230] Los ejemplos comprenden un procedimiento para hacer una estructura porosa integral (es decir, de un solo componente). El procedimiento puede comprender introducir partículas en un molde que tiene una forma deseada para la estructura porosa. La forma incluye un extremo proximal que define una pluralidad de aberturas de canal poroso proximal para acoplarse al depósito, un extremo distal que define una pluralidad de aberturas de canal de salida para acoplarse al humor vítreo del ojo, una pluralidad de cavidades de entrada ciegas que se extienden hacia el filtro desde las aberturas proximales y una pluralidad de cavidades de salida ciegas que se extienden hacia la estructura porosa desde las aberturas de canal de salida. El procedimiento incluye además aplicar presión al molde, provocando así que las partículas se cohesionen y formen un único componente, y sinterizar el componente para formar la estructura porosa. Las partículas se pueden prensar y cohesionar para formar el componente sin el uso de un aglutinante polimérico, y la estructura porosa se puede formar sustancialmente sin mecanizar.

[0231] El molde se puede orientar verticalmente con el otro extremo abierto dispuesto hacia arriba, y el polvo metálico que tiene un tamaño de partícula de menos de 20 micrómetros se puede introducir en la cavidad a través del extremo abierto del molde mientras vibra el molde para lograr un empaque sustancialmente uniforme del polvo metálico en la cavidad. Se puede colocar una tapa en el otro extremo abierto del molde y se aplica presión al molde y, por lo tanto, al polvo metálico en la cavidad para hacer que el polvo metálico se cohesione y forme una estructura metálica en polvo en forma de copa que tiene una forma correspondiente al molde. La estructura metálica en polvo con forma se puede retirar del molde y sinterizar para obtener una estructura porosa metálica sinterizada porosa.

[0232] La estructura porosa metálica se puede incorporar en el dispositivo mediante un ajuste a presión en una estructura impermeable con una abertura configurada para proporcionar un ajuste apretado con la estructura porosa. Otros medios, tales como soldadura, conocidos por los expertos en la materia se pueden utilizar para incorporar la estructura porosa en el dispositivo. Alternativamente, o en combinación, la estructura de metal en polvo se puede formar en un molde donde una porción del molde permanece con la estructura de metal en polvo con forma y se convierte en parte del dispositivo. Esto puede ser ventajoso para lograr un buen sellado entre la estructura porosa y el dispositivo.

[0233] La velocidad de liberación del agente terapéutico a través de un cuerpo poroso, tal como una estructura de metal poroso sinterizado o una estructura de vidrio poroso, se puede describir mediante difusión del agente terapéutico dentro de la estructura porosa con el parámetro de canal, y con un coeficiente de difusión eficaz igual al coeficiente de difusión del agente terapéutico en el líquido que carga el depósito multiplicado por la Porosidad y un parámetro de Canal del cuerpo poroso:

velocidad de liberación = (D P/F) A (c^r- c^v)/L,

donde:

C^r= Concentración en depósito

C^v= Concentración fuera del depósito o en el vítreo

D = Coeficiente de difusión del agente terapéutico en la solución de depósito

P = Porosidad de la estructura porosa

F= Parámetro de canal que puede corresponder a un parámetro de tortuosidad de canales de estructura porosa A = Área de estructura porosa

L = Espesor (longitud) de la estructura porosa

Liberación acumulada = 1 - cR/cRO = 1 - exp ((- D PA/FL V^r) t), donde

t = tiempo, Vr= volumen del depósito

[0234] El índice de velocidad de liberación (en adelante RRI) puede usarse para determinar la liberación del agente terapéutico. El RRI puede definirse como (PA/FL), y los valores de RRI en esta invención tendrán unidades de mm a menos que se indique lo contrario. Muchas de las estructuras porosas utilizadas en los dispositivos de administración terapéutica descritos en esta invención tienen un RRI de no más de alrededor de 5,0, a menudo no más de alrededor de 2,0, y no puede ser no más de alrededor de 1,2 mm.

[0235] El parámetro de canal puede corresponder a un alargamiento de la trayectoria del agente terapéutico liberado a través de la estructura porosa. La estructura porosa puede comprender muchos canales de interconexión, y el parámetro de canal puede corresponder a una longitud eficaz que el agente terapéutico se desplaza a lo largo de los canales de interconexión de la estructura porosa desde el lado del depósito al lado vítreo cuando se libera. El parámetro de canal multiplicado por el espesor (longitud) de la estructura porosa puede determinar la longitud eficaz que el agente terapéutico se desplaza a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo. Por ejemplo, el parámetro de canal (F) de alrededor de 1,5 corresponde a canales de interconexión que proporcionan un aumento efectivo en la longitud recorrida por el agente terapéutico de alrededor de 50 %, y para una estructura porosa de 1 mm de espesor, la longitud efectiva que el agente terapéutico recorre a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo corresponde a alrededor de 1,5 mm. El parámetro de canal (F) de al menos alrededor de 2 corresponde a canales de interconexión que proporcionan un aumento efectivo en la longitud recorrida por el agente terapéutico de alrededor de 100 %, y para una estructura porosa de 1 mm de espesor, la longitud efectiva que el agente terapéutico recorre a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo corresponde a al menos alrededor de 2,0 mm. Como la estructura porosa comprende muchos canales de interconexión que proporcionan muchas trayectorias alternativas para la liberación del agente terapéutico, el bloqueo de algunos de los canales no proporciona ningún cambio sustancial en la longitud de la trayectoria efectiva a través de la estructura porosa a medida que los canales de interconexión alternativos están disponibles, de modo que la velocidad de difusión a través de la estructura porosa y la liberación del agente terapéutico se mantienen sustancialmente cuando algunos de los canales están bloqueados.

[0236] Si la solución de depósito es acuosa o tiene una viscosidad similar al agua, se puede usar el valor para el coeficiente de difusión del agente terapéutico (TA) en agua a la temperatura de interés. La siguiente ecuación puede usarse para estimar el coeficiente de difusión a 37 °C a partir del valor medido de D^{b s a ,20c}= 6,1 e-7 cm2/s para albúmina de suero bovino en agua a 20 °C (Molokhia y col., Exp Eye Res 2008):

D^{ta, 37c}= D^{bsa, 20c}(r|^20c/r|^37c) (MW^bsa/ MW^ta)^1/3

donde

MW se refiere al peso molecular de BSA o del compuesto de prueba y n es la viscosidad del agua. A continuación se enumeran los coeficientes de difusión de las proteínas de interés.

Las moléculas pequeñas tienen un coeficiente de difusión similar a la fluoresceína (MW = 330, D = 4,8 a 6 e-6 cm2/s de Stay, MS y col. Pharm Res 2003, 20(1), págs. 96-102). Por ejemplo, la molécula pequeña puede comprender un glucocorticoide tal como acetónido de triamcinolona que tiene un peso molecular de alrededor de 435.

[0237] La estructura porosa comprende una porosidad, un espesor, un parámetro de canal y un área superficial configurada para liberar cantidades terapéuticas durante el período extendido. El material poroso puede comprender una porosidad correspondiente a la fracción de espacio vacío de los canales que se extienden dentro del material. La porosidad comprende un valor dentro de un intervalo de aproximadamente 3 % a aproximadamente 70 %. En otros ejemplos, la porosidad comprende un valor con un intervalo de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 %, o por ejemplo de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 %. La porosidad se puede determinar a partir del peso y el volumen macroscópico o se puede medir mediante adsorción de gas nitrógeno.

[0238] La estructura porosa puede comprender una pluralidad de estructuras porosas, y el área utilizada en la ecuación anterior puede comprender el área combinada de la pluralidad de estructuras porosas.

[0239] El parámetro de canal puede comprender un parámetro de ajuste correspondiente a la tortuosidad de los canales. Para una porosidad, área superficial y espesor conocidos del parámetro de superficie, el parámetro de ajuste de curva F, que puede corresponder a la tortuosidad de los canales, se puede determinar en función de mediciones experimentales. El parámetro PA/FL se puede usar para determinar el perfil de liberación sostenida deseado y los valores de P, A, F y L determinados. La velocidad de liberación del agente terapéutico corresponde a una relación de la porosidad con respecto al parámetro de canal, y la relación de la porosidad con respecto al parámetro de canal puede ser menor que alrededor de 0,5, de modo que la estructura porosa libere el agente terapéutico durante el período prolongado. Por ejemplo, la relación de la porosidad con respecto al parámetro del canal es menor que alrededor de 0,1 o, por ejemplo, menor que alrededor de 0,2, de modo que la estructura porosa libera el agente terapéutico durante el período prolongado. El parámetro de canal puede comprender un valor de al menos alrededor de 1, tal como al menos alrededor de 1,2. Por ejemplo, el valor del parámetro de canal puede comprender al menos aproximadamente 1,5, por ejemplo al menos aproximadamente 2, y puede comprender al menos aproximadamente 5. El parámetro de canal puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5. Un experto en la materia puede realizar experimentos basados en las enseñanzas descritas en esta invención para determinar empíricamente el parámetro de canal para liberar el agente terapéutico para un perfil de velocidad de liberación previsto.

[0240] La superficie del modelo procede de la descripción de la masa transportada en unidades de flujo; es decir, velocidad de transferencia de masa por unidad de área. Para geometrías simples, tales como un disco poroso montado en un manguito impermeable de igual espesor, el área corresponde a una cara del disco y el espesor, L, es el espesor del disco. Para geometrías más complejas, tales como un cuerpo poroso en forma de cono truncado, el área eficaz es un valor entre el área donde el agente terapéutico entra en el cuerpo poroso y el área donde el agente terapéutico sale del cuerpo poroso.

[0241] Se puede derivar un modelo para describir la velocidad de liberación en función del tiempo al relacionar el cambio de concentración en el depósito con la velocidad de liberación descrita anteriormente. Este modelo asume una solución de agente terapéutico donde la concentración en el depósito es uniforme. Además, la concentración en el fluido receptor o vítreo se considera insignificante (c^v= 0). Resolver la ecuación diferencial y el reordenamiento produce las siguientes ecuaciones que describen la concentración en el depósito en función del tiempo, t y volumen del depósito, VR, para la liberación de un agente terapéutico de una solución en un depósito a través de una estructura porosa.

^cr= ^cr0 exp ((- D PA/FL V^r) t)

y

Liberación acumulada = 1 - ^cr/^crq

[0242] Cuando el depósito contiene una suspensión, la concentración en el depósito, C^r, es la concentración disuelta en equilibrio con el sólido (es decir, la solubilidad del agente terapéutico). En este caso, la concentración en el depósito es constante con el tiempo, la velocidad de liberación es de orden cero, y la liberación acumulada aumenta linealmente con el tiempo hasta el momento en que se agota el sólido.

[0243] Las concentraciones terapéuticas para muchos agentes terapéuticos oftálmicos pueden determinarse experimentalmente midiendo las concentraciones en el humor vítreo que provocan un efecto terapéutico. Por lo tanto, es útil extender las predicciones de las velocidades de liberación a las predicciones de las concentraciones en el vítreo. Se puede usar un modelo de un compartimento para describir la eliminación del agente terapéutico del tejido ocular.

[0244] La administración intravítrea actual de agentes terapéuticos tales como Lucentis™ implica una inyección en bolo. Una inyección en bolo en el vítreo puede modelarse como un único exponencial con constante de velocidad, k = 0,693/semivida y un cmáx = dosis/V^vdonde V^ves el volumen vítreo. Como ejemplo, la semivida para ranibizumab es de aproximadamente 3 días en el conejo y el mono (Gaudreault y col.) y 9 días en humanos (prospecto de Lucentis™). El volumen vítreo es de aproximadamente 1,5 ml para el ojo de conejo y mono y 4,5 ml para el ojo humano. El modelo predice una concentración inicial de 333 ug/mL para una inyección en bolo de 0,5 mg de Lucentis™ en el ojo de un mono. Esta concentración decae hasta una concentración vítrea de 0,1 ug/mL después de aproximadamente un mes.

[0245] Para dispositivos con liberación prolongada, la concentración en el vítreo cambia lentamente con el tiempo. En esta situación, un modelo puede derivar de un balance de masas que iguala la velocidad de liberación del dispositivo (descrita por las ecuaciones anteriores) con la velocidad de eliminación del ojo, k C^vV^v. La reorganización produce la siguiente ecuación para la concentración en el vítreo:

c^v= Velocidad de liberación del dispositivo/k V^v.

[0246] Dado que la velocidad de liberación de un dispositivo con una solución de agente terapéutico disminuye exponencialmente con el tiempo, la concentración en el vítreo disminuye exponencialmente con la misma constante de velocidad. En otras palabras, la concentración vítrea disminuye con una constante de velocidad igual a D PA/FL V^ry, por lo tanto, depende de las propiedades de la estructura porosa y el volumen del depósito.

[0247] Dado que la velocidad de liberación es de orden cero de un dispositivo con una suspensión de agente terapéutico, la concentración vítrea también será independiente del tiempo. La velocidad de liberación dependerá de las propiedades de la estructura porosa a través de la relación, PA/^fL, pero será independiente del volumen del depósito hasta el momento en que se agote el fármaco.

[0248] Los canales de la estructura porosa rígida se pueden dimensionar de muchas maneras para liberar el agente terapéutico previsto. Por ejemplo, los canales de la estructura porosa rígida pueden dimensionarse para pasar el agente terapéutico que comprende moléculas que tienen un peso molecular de al menos alrededor de 100 Daltons o, por ejemplo, al menos alrededor de 50000 Daltons. Los canales de la estructura porosa rígida pueden dimensionarse para pasar el agente terapéutico que comprende moléculas que comprenden un tamaño de sección transversal de no más de alrededor de 10 nm. Los canales de la estructura porosa rígida comprenden canales de interconexión configurados para pasar el agente terapéutico entre los canales de interconexión. La estructura porosa rígida comprende granos de material rígido y en el que los canales de interconexión se extienden al menos parcialmente alrededor de los granos de material rígido para pasar el agente terapéutico a través del material poroso. Los granos de material rígido se pueden acoplar juntos en un loci de unión y en el que los canales de interconexión se extienden al menos parcialmente alrededor del loci de unión.

[0249] La estructura porosa y el depósito pueden configurarse para liberar el glucocorticoide durante un tiempo prolongado de al menos aproximadamente seis meses con una cantidad terapéutica de glucocorticoide correspondiente a una concentración in situ dentro de un intervalo de aproximadamente 0,05 ug/mL a aproximadamente 4 ug/mL, por ejemplo, de 0,1 ug/mL a aproximadamente 4 ug/mL, para suprimir la inflamación en la retina-coroides.

[0250] La estructura porosa comprende un material sinterizado. El material sinterizado puede comprender granos de material en los que los granos comprenden un tamaño promedio de no más de aproximadamente 20 um. Por ejemplo, el material sinterizado puede comprender granos de material en los que los granos comprenden un tamaño promedio de no más de aproximadamente 10 um, un tamaño promedio de no más de aproximadamente 5 um o un tamaño promedio de no más de aproximadamente 1 um. Los canales se dimensionan para pasar cantidades terapéuticas del agente terapéutico a través del material sinterizado durante un tiempo prolongado en función del tamaño de grano del material sinterizado y parámetros de procesamiento tales como fuerza de compactación y tiempo y temperatura en el horno. Los canales se pueden dimensionar para inhibir la penetración de microbios incluyendo bacterias y esporas fúngicas a través del material sinterizado.

[0251] El material sinterizado comprende un material humectable para inhibir las burbujas dentro de los canales del material.

[0252] El material sinterizado comprende al menos uno de un metal, una cerámica, un vidrio o un plástico. El material sinterizado puede comprender un material compuesto sinterizado, y el material compuesto comprende dos o más del metal, la cerámica, el vidrio o el plástico. El metal comprende al menos uno de Ni, Ti, nitinol, acero inoxidable que incluye aleaciones tales como 304, 304L, 316 o 316L, cromo cobalto, elgiloy, hastealloy, aleación c-276 o aleación de níquel 200. El material sinterizado puede comprender una cerámica. El material sinterizado puede comprender un vidrio. El plástico puede comprender un recubrimiento humectable para inhibir la formación de burbujas en los canales, y el plástico puede comprender al menos uno de poliéter éter cetona (PEEK), polietileno, polipropileno, poliimida, poliestireno, policarbonato, poliacrilato, polimetacrilato o poliamida.

[0253] La estructura porosa rígida puede comprender una pluralidad de estructuras porosas rígidas acopladas al depósito y configuradas para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado. Por ejemplo, se puede colocar una estructura porosa rígida adicional a lo largo del recipiente, por ejemplo, el extremo del recipiente puede comprender la estructura porosa, y se puede colocar una estructura porosa adicional a lo largo de una porción distal del recipiente, por ejemplo, a lo largo de una pared lateral tubular del recipiente.

[0254] El dispositivo terapéutico se puede ajustar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico por encima de la concentración inhibitoria mínima durante un tiempo prolongado en función de las inyecciones en bolo del agente terapéutico. Por ejemplo, el volumen de la cámara del depósito puede dimensionarse con la velocidad de liberación de la estructura porosa en función del volumen de la inyección en bolo. Se puede proporcionar una formulación de un agente terapéutico, por ejemplo, una formulación de inyección intravítrea conocida. El agente terapéutico puede ser capaz de tratar el ojo con inyecciones en bolo, de modo que la formulación tenga un período correspondiente entre cada una de las inyecciones en bolo para tratar el ojo. Por ejemplo, las inyecciones en bolo pueden comprender inyecciones mensuales. Cada una de las inyecciones en bolo comprende un volumen de la formulación, por ejemplo 50 uL. Cada una de las inyecciones en bolo del agente terapéutico puede corresponder a un intervalo de concentraciones terapéuticas del agente terapéutico dentro del humor vítreo durante el transcurso del tiempo entre inyecciones, y el dispositivo puede ajustarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico, de modo que las concentraciones vítreas del agente terapéutico liberado desde el dispositivo estén dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas de las inyecciones en bolo correspondientes. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender una concentración inhibitoria mínima para tratar el ojo, por ejemplo, al menos alrededor de 3 ug/mL, y los valores del intervalo de concentraciones terapéuticas pueden ser al menos alrededor de 3 ug/mL. El dispositivo terapéutico se puede configurar para tratar el ojo con una inyección del volumen mensual de la formulación en el dispositivo, por ejemplo, a través de la barrera penetrable. El depósito del recipiente tiene una cámara para contener un volumen del agente terapéutico, por ejemplo 35 uL, y un mecanismo para liberar el agente terapéutico de la cámara al humor vítreo.

[0255] El volumen del recipiente y el mecanismo de liberación se pueden ajustar para tratar el ojo con el agente terapéutico con concentraciones vítreas dentro del intervalo terapéutico durante un tiempo prolongado con cada inyección de la cantidad correspondiente a la inyección en bolo, de modo que la concentración del agente terapéutico dentro del humor vítreo permanezca dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas y comprenda al menos la concentración inhibitoria mínima. El tiempo extendido puede comprender al menos aproximadamente el doble del período correspondiente de las inyecciones en bolo. El mecanismo de liberación comprende uno o más de una frita porosa, una frita porosa sinterizada, una membrana permeable, una membrana semipermeable, un tubo capilar o un canal tortuoso, nanoestructuras, nanocanales o nanopartículas sinterizadas. Por ejemplo, la frita porosa puede comprender una porosidad, un área de sección transversal y un espesor para liberar el agente terapéutico durante el tiempo extendido. El volumen del depósito del recipiente puede dimensionarse de muchas maneras en relación con el volumen de la formulación inyectada y puede ser mayor que el volumen de la formulación inyectada, menor que el volumen de la formulación inyectada o sustancialmente el mismo que el volumen de la formulación inyectada. Por ejemplo, el volumen del recipiente puede comprender no más que el volumen de la formulación, de modo que al menos una parte de la formulación inyectada en el depósito pase a través del depósito y comprenda una inyección en bolo para tratar al paciente inmediatamente. A medida que aumenta el volumen del depósito, la cantidad de formulación liberada al ojo a través de la estructura porosa a continuación de la inyección puede disminuir junto con la concentración del principio activo del agente terapéutico dentro del depósito, y el índice de velocidad de liberación puede aumentarse adecuadamente para proporcionar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. Por ejemplo, el volumen del depósito del recipiente puede ser mayor que el volumen correspondiente a la inyección en bolo, para proporcionar cantidades terapéuticas durante al menos aproximadamente cinco meses, por ejemplo 6 meses, con un volumen de inyección correspondiente a una inyección mensual de Lucentis™. Por ejemplo, la formulación puede comprender Lucentis™ comercialmente disponible, 50 uL, y el depósito puede comprender un volumen de alrededor de 100 uL y proporcionar concentraciones vítreas terapéuticas de al menos alrededor de 3 ug/mL durante seis meses con 50 uL de Lucentis™ inyectado en el depósito.

[0256] La cámara puede comprender un volumen sustancialmente fijo y el mecanismo de velocidad de liberación comprende una estructura sustancialmente rígida para mantener la liberación del agente terapéutico por encima de la concentración inhibitoria mínima durante el tiempo extendido con cada inyección de una pluralidad de inyecciones.

[0257] Una primera porción de la inyección puede pasar a través del mecanismo de liberación y tratar al paciente cuando se inyecta la formulación, y una segunda porción de la formulación puede contenerse en la cámara cuando se inyecta la formulación.

[0258] La FIG. 6B-1 muestra canales de interconexión 156 que se extienden desde el primer lado 150S1 al segundo lado 150S2 de la estructura porosa como en la FIG. 6B. Los canales de interconexión 156 se extienden a una primera abertura 158A1, una segunda abertura 158A2 y una Na abertura 158AN en el primer lado 150S1. Los canales de interconexión 156 se extienden a una primera abertura 158B1, una segunda abertura 158B2 y una Na abertura 158BN en el segundo lado 150S2. Cada una de las aberturas de la pluralidad de canales en el primer lado está conectada a cada una de las aberturas de la pluralidad de canales en el segundo lado, de modo que la longitud efectiva recorrida a lo largo de los canales es mayor que el espesor 150T. El parámetro de canal puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 10, de modo que la longitud efectiva esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1,1 a 10 veces el espesor 150T. Por ejemplo, el parámetro de canal puede ser de alrededor de 1 y la porosidad de alrededor de 0,2, de modo que la longitud efectiva corresponda a al menos alrededor de 5 veces el espesor 150T.

[0259] La FIG. 6B-2 muestra una pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado 150S1 a un segundo lado 150S2 de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1. La pluralidad de trayectorias comprende una primera trayectoria 156P1 que se extiende desde el primer lado al segundo lado, una segunda trayectoria 156P2 que se extiende desde el primer lado al segundo lado y una tercera trayectoria 156P3 que se extiende desde el primer lado al segundo lado, y muchas trayectorias adicionales. La longitud del efecto de cada una de la primera trayectoria P1, la segunda trayectoria P2 y la tercera trayectoria P3 es sustancialmente similar, de modo que cada abertura en el primer lado puede liberar el agente terapéutico a cada abertura interconectada en el segundo lado. La longitud de trayectoria sustancialmente similar puede estar relacionada con los granos sinterizados de material y los canales que se extienden alrededor del material sinterizado. La estructura porosa puede comprender granos de material conectados y orientados aleatoriamente, perlas de material empaquetadas o combinaciones de estos. El parámetro del canal puede estar relacionado con la estructura de los granos sinterizados del material y los canales de interconexión correspondientes, la porosidad del material y el umbral de percolación. El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención muestra que el umbral de percolación de los granos sinterizados puede estar por debajo de la porosidad de la estructura de frita porosa, de modo que los canales estén altamente interconectados. Los granos sinterizados de material pueden proporcionar canales interconectados, y los granos pueden seleccionarse para proporcionar la porosidad deseada y los parámetros de canal y RRI como se describe en esta invención.

[0260] El parámetro de canal y la longitud efectiva desde el primer lado al segundo lado se pueden configurar de muchas maneras. El parámetro de canal puede ser mayor que 1 y dentro de un intervalo de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 5,0, de modo que la longitud efectiva esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1,2 a 5,0 veces el espesor 150T, aunque el parámetro de canal puede ser mayor que 5, por ejemplo dentro de un intervalo de aproximadamente 1,2 a 10. Por ejemplo, el parámetro de canal puede ser de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2,0, de modo que la longitud efectiva sea de aproximadamente 1,3 a 2,0 veces el espesor 150T. Por ejemplo, las pruebas experimentales han demostrado que el parámetro de canal puede ser de alrededor de 1,4 a alrededor de 1,8, de modo que la longitud efectiva es de alrededor de 1,4 a 1,8 veces el espesor 150T, por ejemplo, alrededor de 1,6 veces el espesor. Estos valores corresponden a las trayectorias de los canales alrededor de los granos sinterizados de material, y pueden corresponder, por ejemplo, a las trayectorias de los canales alrededor de perlas de material empaquetadas.

[0261] La FIG. 6B-3 muestra el bloqueo de las aberturas con una cubierta 156B y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1. Una pluralidad de trayectorias 156PR se extienden desde el primer lado al segundo lado, acoplando el primer lado al segundo lado donde uno de los lados está cubierto, de modo que la velocidad de flujo se mantiene cuando uno de los lados está parcialmente cubierto.

[0262] La FIG. 6B-4 muestra el bloqueo de las aberturas con partículas 156PB y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1. La pluralidad de trayectorias 156PR se extienden desde el primer lado al segundo lado, acoplando el primer lado al segundo lado donde uno de los lados está cubierto, de modo que la velocidad de flujo se mantiene cuando uno de los lados está parcialmente cubierto.

[0263] La FIG. 6B-5 muestra un tamaño de sección transversal eficaz 150DE y un área 150EFF correspondiente a la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las FIGS. 6B y 6B-1. El área de sección transversal eficaz de los canales de interconexión corresponde al área de sección transversal interna de la estructura porosa dispuesta entre las aberturas del primer lado y las aberturas del segundo lado, de modo que la velocidad de liberación puede mantenerse sustancialmente cuando los canales están bloqueados en el primer lado y el segundo lado.

[0264] La estructura porosa rígida se puede moldear de muchas maneras, por ejemplo, con formas tubulares, formas cónicas, discos y formas hemisféricas. La estructura porosa rígida puede comprender una estructura porosa rígida moldeada. La estructura porosa rígida moldeada puede comprender al menos uno de un disco, una hélice o un tubo acoplado al depósito y configurado para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado.

[0265] La FIG. 6C muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 6B incorporada en una adherencia escleral 601 como se describe en la patente estadounidense N.° 5.466.233. La adherencia escleral comprende un cabezal 602, una porción central 603 y un poste 604. El poste puede comprender el depósito 605 y la estructura porosa rígida 606 como se describió anteriormente. La estructura porosa puede comprender una estructura cónica moldeada que tiene una punta afilada configurada para su inserción en el paciente. Alternativamente o en combinación, la punta puede redondearse.

[0266] La FIG. 6E, muestra una pluralidad de estructuras porosas rígidas como en la FIG. 6B incorporadas con un dispositivo de administración de fármacos para liberación sostenida como se describe en la patente estadounidense N.° 5.972.369. El dispositivo terapéutico comprende un depósito 613 para contener el agente terapéutico y una superficie externa impermeable y no porosa 614. El depósito está acoplado a una estructura porosa rígida 615 que se extiende a un extremo distal 617. La estructura porosa rígida comprende un área expuesta 616 en el extremo distal para liberar el agente terapéutico, y la superficie externa impermeable y no porosa puede extenderse al extremo distal.

[0267] La FIG. 60 muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 68 incorporada con un dispositivo de administración para la liberación sostenida como se describe en la publicación de patente estadounidense 2003/0014036 A1. El dispositivo de administración de fármacos comprende un puerto de entrada 608 en el extremo proximal y un cuerpo hueco 609 acoplado al puerto de entrada. El cuerpo hueco comprende muchas aberturas 612 que permiten que una solución inyectada en el puerto de entrada pase desde el cuerpo hueco hacia un balón 610. El balón comprende un extremo distal 611 dispuesto de forma opuesta al puerto de inyección. El balón comprende una pluralidad de las estructuras porosas rígidas 607, tal como se describió anteriormente. Cada una de la pluralidad de estructuras rígidas porosas comprende una primera superficie expuesta al interior del balón y una segunda superficie configurada para entrar en contacto con el vítreo. El área calculada puede ser el área combinada de la pluralidad de estructuras rígidas porosas como se indicó anteriormente.

[0268] La FIG. 6F muestra una estructura porosa rígida como en la FIG. 68 incorporada con un miembro de cuerpo no lineal 618 para una liberación sostenida como se describe en la patente estadounidense N.° 6.719.750. El miembro no lineal puede comprender una forma helicoidal. El miembro no lineal puede acoplarse a una tapa 619 en el extremo proximal 620. El miembro no lineal puede comprender un lumen 621 recargado con agente terapéutico para comprender un depósito 622. La estructura porosa 623 puede disponerse en un extremo distal 624 del miembro no lineal para liberar el agente terapéutico. La estructura porosa puede ubicarse en ubicaciones adicionales o alternativas del miembro no lineal. Por ejemplo, se puede disponer una pluralidad de estructuras porosas a lo largo del miembro no lineal en ubicaciones dispuestas entre la tapa y el extremo distal para liberar agente terapéutico en el humor vítreo cuando la tapa se coloca contra la esclerótica.

[0269] La FIG. 6G muestra nanoestructuras porosas, según los ejemplos descritos en esta invención. La estructura porosa 150 puede comprender una pluralidad de nanocanales alargados 156NC que se extienden desde un primer lado 150S1 de la estructura porosa a un segundo lado 150S2 de la estructura porosa. La estructura porosa 150 puede comprender un material rígido que tiene los orificios formados en este, y los orificios pueden comprender una dimensión máxima a través de dicho diámetro. El diámetro de los nanocanales puede comprender una dimensión a través, por ejemplo, de alrededor de 10 nm a través, a alrededor de 1000 nm a través o más grande. Los canales se pueden formar con grabado del material, por ejemplo, grabado litográfico del material. Los canales pueden comprender canales sustancialmente rectos de modo que el parámetro de canal F comprenda alrededor de 1, y el área de parámetros A, y el espesor o longitud L corresponden al área transversal combinada de los canales y el espesor o longitud de la estructura porosa.

[0270] La estructura porosa 150 puede comprender nanocanales de interconexión, por ejemplo, formados con un nanomaterial sinterizado.

[0271] La inyección de agente terapéutico en el dispositivo 100 como se describe en esta invención se puede realizar antes de la implantación en el ojo o alternativamente cuando el dispositivo terapéutico se implanta en el ojo.

[0272] La FIG. 7 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 701 que retira material del dispositivo e inyecta agente terapéutico 702 en el dispositivo. El inyector recoge el medio gastado 703 y recarga el inyector con un agente terapéutico fresco. El agente terapéutico se inyecta en el dispositivo terapéutico. El medio gastado se introduce en el inyector. El inyector puede comprender un mecanismo de tope 704.

[0273] El inyector 701 puede comprender un primer recipiente 702C para contener una formulación del agente terapéutico 702 y un segundo recipiente 703C para recibir el medio gastado 703. El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención sugiere que la eliminación del medio gastado 703 que comprende material del depósito del recipiente del dispositivo terapéutico puede eliminar partículas del dispositivo terapéutico, por ejemplo, partículas que comprenden un agente terapéutico agregado tal como proteína. La aguja 189 puede comprender una aguja de doble lumen con un primer lumen acoplado al primer recipiente y un segundo lumen acoplado al segundo recipiente, de modo que el medio gastado 703 pase del depósito del recipiente del dispositivo 100 al inyector. Una válvula 703V, por ejemplo, un orificio de ventilación, se puede colocar entre el segundo lumen y el segundo recipiente. Cuando la válvula está abierta y se inyecta el agente terapéutico, el medio gastado 703 del depósito del recipiente del dispositivo terapéutico 100 pasa al segundo recipiente del inyector, de modo que al menos una porción del medio gastado dentro del dispositivo terapéutico se intercambia con la formulación. Cuando la válvula se cierra y se inyecta el agente terapéutico, una porción del agente terapéutico pasa del depósito del dispositivo terapéutico al ojo. Por ejemplo, una primera porción de formulación de agente terapéutico puede inyectarse en el dispositivo terapéutico 100 cuando la válvula está abierta, de modo que la primera porción de la formulación se intercambia con material dispuesto dentro del depósito; la válvula se cierra a continuación y una segunda porción de la formulación se inyecta en el dispositivo terapéutico 100, de modo que al menos una porción de la primera porción pase a través de la estructura porosa hacia el ojo. Alternativamente o en combinación, una porción de la segunda porción de la formulación inyectada puede pasar a través de la estructura porosa cuando la segunda porción se inyecta en el ojo. La segunda porción de formulación inyectada cuando la válvula está cerrada puede corresponder a un volumen de formulación que pasa a través de la estructura porosa hacia el humor vítreo para tratar al paciente inmediatamente.

[0274] La aguja 189 puede comprender una aguja de doble lumen, por ejemplo, como se describe con referencia a la FIG. 7 A2 que se muestra a continuación.

[0275] La Figura 7-1 muestra una aguja de intercambio concéntrico y la Figura 7-2 muestra una vista en sección transversal a lo largo de un eje de la aguja de intercambio concéntrico. La aguja de intercambio puede comprender una estructura de orificio de ventilación que comprende un canal y una abertura para recibir fluido del dispositivo implantable. La estructura de orificio de ventilación puede comprender un canal anular 189AC que tiene un tamaño y longitud de sección transversal para proporcionar una resistencia al flujo proporcional a la estructura porosa del dispositivo terapéutico.

[0276] La abertura de orificio de ventilación y el lumen 189A para recibir el fluido del implante comprende una resistencia al flujo proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa para proporcionar una inyección en bolo con la aguja cuando el fluido de la cámara del dispositivo implantado pasa a través del orificio de ventilación. Con base en las enseñanzas y ejemplos descritos en esta invención, un experto en la materia puede determinar empíricamente las dimensiones del lumen 189A para recibir el fluido del dispositivo implantado, de modo que el lumen 189A tenga una resistencia al flujo proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa 150 para proporcionar la inyección en bolo como se describe en esta invención. Por ejemplo, el lumen 189A puede comprender un diámetro externo definido por una aguja externa y un diámetro interno definido por una aguja interna y una distancia que se extiende a lo largo del interior de la aguja externa desde una abertura de orificio de ventilación colocada en la cámara hasta una segunda abertura a un recipiente para almacenar el fluido 703FL. El lumen 189A que tiene una distancia de espacio 189ABG puede extender una distancia de trayectoria de orificio de ventilación 189VPD con el canal anular para proporcionar la mayoría de la resistencia al flujo R2 de la segunda trayectoria de flujo como se describe en esta invención. De manera alternativa, la trayectoria de orificio de ventilación puede no comprender ninguna resistencia sustancial al flujo, de modo que el lumen de inyección proporcione la mayoría de la resistencia al flujo del aparato inyector y el fluido terapéutico pueda separarse al menos parcialmente del fluido del dispositivo implantable sin bolo sustancial de fluido terapéutico liberado del dispositivo terapéutico a través de la estructura porosa 150.

[0277] La FIG. 7A muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 701 para inyectar y retirar material del dispositivo. El inyector puede comprender un sistema de dos agujas configurado para insertarse en un recipiente del dispositivo. El inyector puede inyectar simultáneamente agente terapéutico a través de la primera aguja 705 (la aguja de inyección) mientras extrae líquido del dispositivo a través de la segunda aguja 706 (la aguja de orificio de ventilación). La aguja de inyección puede ser más larga y/o tener un diámetro menor que la aguja de orificio de ventilación para facilitar la eliminación del material anterior del dispositivo. La aguja de orificio de ventilación también se puede unir a un vacío para facilitar la eliminación del material anterior del dispositivo.

[0278] La FIG. 7A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja inyectora 189 que comprende un tope 189S que coloca el extremo distal de la aguja cerca del extremo proximal del depósito 130 del dispositivo para enjuagar el depósito con la expulsión de formulación líquida a través de la estructura de frita porosa. Por ejemplo, la aguja inyectora puede comprender una aguja de un solo lumen que tiene un bisel que se extiende aproximadamente 0,5 mm a lo largo del eje de la aguja desde la punta de la aguja hasta la porción anular de la aguja. El tope se puede dimensionar y posicionar a lo largo de un eje de la aguja, de modo que la punta de la aguja se extienda a una distancia de tope 189SD en el depósito tal como se define por la longitud de la aguja desde el tope hasta la punta y el espesor de la barrera penetrable, en la que la distancia de tope está dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mm. El depósito puede extenderse a lo largo de un eje de la distancia del dispositivo terapéutico dentro de un intervalo de aproximadamente 4 a 8 mm. Un volumen que comprende una cantidad de formulación líquida dentro de un intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 uL, por ejemplo, aproximadamente 50 uL se puede inyectar en el dispositivo terapéutico con la punta de aguja dispuesta en el extremo distal. El volumen del depósito puede ser menor que el volumen de inyección de la formulación del agente terapéutico, de modo que el líquido se enjuague a través de la estructura porosa 150. Por ejemplo, el depósito puede comprender un volumen dentro de un intervalo de aproximadamente 20 a 40 uL, y el volumen de inyección de la formulación líquida del agente terapéutico puede comprender aproximadamente 40 a 100 uL, por ejemplo, aproximadamente 50 uL.

[0279] La FIG. 7A-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja 189 de un inyector 701 para inyectar y retirar material del dispositivo, de modo que el líquido en el depósito 130 se intercambia con la formulación inyectada. La aguja comprende al menos un lumen y puede comprender una aguja concéntrica de doble lumen 189DL con un extremo distal acoplado al lumen interno para inyectar la formulación del agente terapéutico en el dispositivo terapéutico y un orificio de ventilación proximal 189V para recibir líquido en la aguja cuando se inyecta la formulación. De manera alternativa, el orificio de ventilación puede corresponder a una abertura en el extremo distal del lumen interno de la aguja y el lumen externo puede comprender una abertura proximal para inyectar la formulación de agente terapéutico en una parte proximal del depósito del recipiente.

[0280] El trabajo en relación con los ejemplos de inyectores indica que se puede lograr una eficiencia de llenado de al menos aproximadamente 80 %, por ejemplo 90 % o más con el aparato inyector y las agujas como se describió anteriormente.

[0281] La FIG. 7 A-3 muestra un indicador visual deformable 189DS. El indicador visual deformable puede acoplarse a un soporte, por ejemplo, tope 189S, de modo que el indicador visual puede deformarse para indicar cuándo la aguja se coloca a una profundidad adecuada 189SD. El indicador visual se puede usar con un inyector tal como una jeringa y se puede usar para inyecciones en uno o más de muchos tejidos tales como tejidos dentales internos durante la cirugía y tejidos oculares tales como la conjuntiva del ojo. La aguja 189 puede comprender una aguja de silicio, por ejemplo, una aguja 25 GA o más, por ejemplo, una aguja 30 GA.

[0282] El indicador visual 189DS puede comprender un color brillante y puede comprender un material deformable blando tal como silicona, y puede tener una dureza Shore A de alrededor de 5 a alrededor de 30, por ejemplo. El tope 189S puede comprender un color oscuro, de modo que el indicador deformable se hace visible cuando se acopla al tejido. Antes del contacto con el tejido, el indicador deformable 189DS tiene un primer ancho 189DSW1.

[0283] La Fig. 7 A-4 muestra el indicador visual 189DS acoplado a tejido blando, tal como tejido de un ojo, por ejemplo, la conjuntiva colocada sobre la barrera penetrable del dispositivo terapéutico 100. El indicador visual se ha deformado y comprende un segundo ancho 189DSW2 que es mayor que el primer ancho, de modo que el indicador deformable es visible cuando se observa tras acoplarse a la superficie de tejido. Dicha indicación visual de acoplamiento puede ser útil para garantizar que el proveedor de atención médica aplique la cantidad correcta de presión y también para que las puntas de la aguja se ubiquen a una distancia deseada debajo de la superficie del tejido.

[0284] La FIG. 7A-5 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente. Tal como se señaló anteriormente, el dispositivo terapéutico puede proporcionar al menos cierta resistencia al flujo, y el indicador visual 189DS puede indicar el momento en que el operador ha aplicado suficiente fuerza para contrarrestar la fuerza reactiva de la inyección. Además, el porcentaje de mezcla puede estar relacionado con la precisión de la inyección, por ejemplo, con una inyección en bolo a través del dispositivo terapéutico, y la colocación de la punta de la aguja a la profundidad 189SD con una precisión mejor que alrededor de 1 mm o menos puede garantizar que la mezcla y/o las inyecciones de cantidad de intercambio sean consistentes, de modo que la dosificación del agente terapéutico pueda administrarse con precisión.

[0285] La FIG. 7A-6 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente. Aunque el aparato de intercambio tal como se describe en esta invención puede reducir sustancialmente la presión del líquido intercambiado en el dispositivo, el aparato de intercambio puede combinarse con el tope deformable para proporcionar un sellado mejorado para inhibir la fuga del agente terapéutico. Por ejemplo, puede producirse una fuerza insuficiente para formar un sello con la conjuntiva con una profundidad de penetración suficiente de la abertura 189A1 del primer lumen de inyección 189A en la cámara de depósito para inyectar fluido terapéutico 702FL y una profundidad de penetración suficiente de la abertura de orificio de ventilación 189B1 del segundo lumen 189B para recibir fluido 703FL. Alternativamente, por ejemplo, se puede formar un sello con la conjuntiva con deformación elastomérica del tope deformable 189DS cuando la abertura 189A1 y la abertura 189B1 se colocan en ubicaciones distales y proximales, respectivamente, dentro de la cámara de depósito del dispositivo terapéutico 100.

[0286] Las Figs. 7A-7A a la Fig. 7A-9B muestran el acoplamiento deslizante de una válvula a un émbolo acoplado a un pistón para intercambiar un primer volumen previsto de líquido dentro del depósito con un volumen de formulación de agente terapéutico y cerrar la válvula para inyectar un segundo volumen de líquido a través de la estructura de frita porosa. La Fig. 7A-7A, 7A-8A y la Fig.7A-9A muestran una primera configuración con el inyector 701 acoplado a una aguja de doble lumen 189L, de modo que un primer lumen 189A inyecta agente terapéutico 110 desde una cámara 702C en el dispositivo 100. Un segundo recipiente 703C está acoplado a un segundo lumen 189B que se extiende a la cámara del recipiente de depósito y recibe líquido del dispositivo 100, de modo que se intercambia líquido del dispositivo 100. Una válvula de conmutación 703V comprende un primer componente móvil, por ejemplo, un componente deslizante, y un segundo componente que comprende una abertura que puede bloquearse, por ejemplo, cubrirse, con el componente móvil. Un pistón 701P se mueve hacia el dispositivo 100 con un émbolo, y el componente deslizante de la válvula de conmutación 703V está acoplado al émbolo y al pistón. Cuando el pistón ha avanzado para intercambiar una cantidad deseada de líquido y una cantidad deseada de la formulación, el agente terapéutico 110 permanece en la cámara 702C, el componente deslizante de la válvula 703 cubre y bloquea el componente de abertura de la válvula 703V. Con la válvula 703 cerrada, se inyecta una cantidad deseada de agente terapéutico en el dispositivo 100, por ejemplo, de modo que se pueda inyectar una cantidad en bolo de agente terapéutico desde el dispositivo 100. Una porción de la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100 se puede retener en el dispositivo 100 para su liberación durante un tiempo prolongado.

[0287] El componente móvil de la válvula puede comprender uno o más de muchos componentes tales como una válvula de bola, un manguito, una junta, un pistón con orificios o una válvula de presión unidireccional, un solenoide o un servo, por ejemplo. La válvula 703V puede comprender una abertura 703V1 y un componente deslizante 703V2 tal como un pistón para deslizarse sobre la abertura 703V1 y bloquear la abertura. El componente deslizante 703V2 puede comprender orificios de ventilación 703VV para inhibir la acumulación de presión a medida que el componente deslizante se mueve para cubrir la abertura.

[0288] La Fig. 7A-10A y la Fig. 7A-10B muestran una primera configuración de un inyector para mantener la velocidad de flujo en el dispositivo dentro de alrededor de /- 50 %, por ejemplo dentro de alrededor de /- 25 %, de modo que el tiempo para inyectar el agente terapéutico en el dispositivo 100 permanece sustancialmente en dispositivos e inyecciones de cantidad constante. Por ejemplo, dado que el índice de velocidad de liberación puede ser menor que alrededor de 0,5, por ejemplo menor que alrededor de 0,1, por ejemplo menor que alrededor de 0,05, y la cantidad de tiempo para inyectar completamente un volumen sustancialmente fijo del dispositivo terapéutico puede estar inversamente relacionada con el índice de velocidad de liberación.

[0289] El inyector 701 comprende un mecanismo para mantener la velocidad de flujo en el dispositivo y limitar una cantidad máxima de flujo, por ejemplo, con un resorte. El mecanismo puede comprender uno o más de un mecanismo mecánico, un mecanismo eléctrico, un mecanismo neumático o un mecanismo hidráulico, o combinaciones de estos. Aunque se muestra un mecanismo mecánico, los mecanismos descritos anteriormente pueden proporcionar resultados similares.

[0290] El indicador visible 189DS se puede utilizar para indicar al operador que el inyector está acoplado al dispositivo terapéutico implantado en el ojo a una profundidad para inyección. El operador puede entonces presionar el émbolo.

[0291] El émbolo comprende una junta telescópica 707TJ y un resorte 707S, de modo que la junta puede deslizarse entre sí, de modo que el émbolo 707PL se empuja hacia abajo para entrar en contacto con el tope. Cuando el émbolo se empuja hacia abajo, el resorte se comprime cuando los extremos de la junta telescópica se unen. El resorte comprimido impulsa el pistón 701P hacia el dispositivo terapéutico, de modo que la formulación del agente terapéutico se inyecta en el dispositivo terapéutico con la fuerza del resorte. La válvula 703V puede cerrarse como se describió anteriormente. La segunda porción de la inyección correspondiente a la inyección en bolo se inyecta en el dispositivo terapéutico 100 y a través de la estructura porosa 150.

[0292] La FIG. 7B-1 muestra una vista en sección transversal lateral del dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura de retención que tiene una sección transversal dimensionada para caber en una incisión alargada. La sección transversal dimensionada para caber en la incisión alargada puede comprender una porción estrecha 120N de la estructura de retención 120 que tiene un tamaño menor que la brida 122. La porción estrecha 120N dimensionada para caber en la incisión alargada puede comprender una sección transversal alargada 120NE dimensionada para caber en la incisión. La porción estrecha 120N puede comprender una sección transversal que tiene una primera distancia de sección transversal a través de, o un primer ancho dimensional, y una segunda distancia de sección transversal a través de, o un segundo ancho dimensional, en la que la primera distancia de sección transversal a través de es mayor que la segunda distancia de sección transversal a través de, de tal manera que la porción estrecha 120N comprende un perfil de sección transversal alargada.

[0293] La sección transversal alargada 120NE de la porción estrecha 120N se puede dimensionar de muchas maneras para adaptarse a la incisión. La sección transversal alargada 120NE comprende una primera dimensión más larga que una segunda dimensión y puede comprender una o más de muchas formas tales como ranura dilatada, hendidura dilatada, lentoide, ovalada, ovoide o elíptica. La forma de hendidura dilatada y la forma de ranura dilatada pueden corresponder a la forma que asume el tejido de esclerótica cuando se corta y dilata. La forma lentoide puede corresponder a una forma de lente biconvexa. La sección transversal alargada de la porción estrecha puede comprender una primera curva a lo largo de un primer eje y una segunda curva a lo largo de un segundo eje diferente de la primera curva.

[0294] De manera similar a la porción estrecha 120N de la estructura de retención, el depósito del recipiente puede comprender un perfil transversal.

[0295] La FIG. 7B-2 muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1.

[0296] La FIG. 7B-3 muestra una vista desde arriba del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1.

[0297] La FIG. 7B-4 muestra una vista de sección transversal lateral a lo largo del lado corto de la estructura de retención del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1.

[0298] La FIG. 7B-5 muestra una vista inferior del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-1 implantado en la esclerótica.

[0299] La FIG. 7B-5A muestra una herramienta de corte 710 que comprende una hoja 714 que tiene un ancho 712 correspondiente al perímetro 160P de la barrera 160 y el perímetro 160NP de la porción estrecha. La herramienta de corte se puede dimensionar a la porción estrecha 120ⁿpara sellar la incisión con la porción estrecha cuando la porción estrecha se coloca contra la esclerótica. Por ejemplo, el ancho 712 puede comprender alrededor de la mitad del perímetro 160P de la barrera 160 y alrededor de la mitad del perímetro 160NP de la porción estrecha 160N. Por ejemplo, el diámetro exterior del tubo de la barrera 160 puede comprender alrededor de 3 mm, de modo que el perímetro de 160P comprenda alrededor de 6 mm, y la porción estrecha del perímetro 160NP puede comprender alrededor de 6 mm. El ancho 712 de la hoja 710 puede comprender alrededor de 3 mm, de modo que la incisión comprenda una abertura que tenga un perímetro de alrededor de 6 mm para sellar la incisión con la porción estrecha 160P. Alternativamente, el perímetro 160 P de la barrera 160 puede comprender un tamaño ligeramente mayor que la incisión y el perímetro de la porción estrecha.

[0300] La estructura de retención comprende una sección estrecha 120N que tiene una distancia corta 120NS y una distancia larga 120NL para encajar en una incisión alargada a lo largo de la pars plana del ojo. La estructura de retención comprende una extensión 122. La extensión de la estructura de retención 120E comprende una distancia corta a través de 122S y una distancia larga a través de 122S, alineada con la distancia corta 122NS y la distancia larga 122NL de la porción estrecha 120N de la estructura de retención 120. La porción estrecha 120 puede comprender una hendidura 1201 dimensionada para recibir la esclerótica.

[0301] Las FIGS. 7B-6A y 7B-6B muestran una vista de sección transversal distal y una vista de sección transversal proximal, respectivamente, del dispositivo terapéutico 100 que comprende un tamaño de sección transversal no circular. La estructura porosa 150 puede estar ubicada en una porción de extremo distal del dispositivo terapéutico, y la estructura de retención 120 puede estar ubicada en una porción proximal del dispositivo terapéutico 100. La barrera 160 define un tamaño del depósito 130. La barrera 160 y el depósito 130 pueden comprender cada uno un tamaño de sección transversal elíptica u ovalada, por ejemplo. La barrera 160 comprende una primera distancia de sección transversal a través del depósito 130, y una segunda distancia de sección transversal a través del depósito 130, y la primera distancia a través puede extenderse a través de un eje largo (mayor) de una elipse y la segunda distancia a través puede extenderse a través de un eje corto (menor) de la elipse. Esta elongación del dispositivo a lo largo de una dirección puede permitir un aumento del fármaco en el depósito con una disminución de la interferencia en la visión, por ejemplo, ya que el eje mayor de la elipse puede alinearse sustancialmente con la circunferencia de la región pars plana del ojo que se extiende sustancialmente alrededor de la córnea del ojo, y el eje menor de la elipse puede alinearse radialmente con el ojo para disminuir la interferencia con la visión a medida que el eje corto de la elipse se extiende hacia el eje óptico del ojo correspondiente a la línea de visión del paciente a través de la pupila. Aunque se hace referencia a una sección transversal elíptica u ovalada, se pueden utilizar muchos tamaños y formas de sección transversal, tales como rectangular con una dimensión corta que se extiende hacia la pupila del ojo y la dimensión larga que se extiende a lo largo de la pars plana del ojo.

[0302] La estructura de retención 120 puede comprender estructuras correspondientes a la estructura del área de sección transversal. Por ejemplo, la extensión 122 puede comprender una primera distancia a través y una segunda distancia a través, con la primera distancia a través mayor que la segunda distancia a través. La extensión puede comprender muchas formas, tales como rectangular, ovalada o elíptica, y la larga distancia a través puede corresponder a la larga distancia del depósito y la barrera. La estructura de retención 120 puede comprender la porción estrecha 120N que tiene una hendidura 1201 que se extiende alrededor de un puerto de acceso al dispositivo terapéutico, como se describió anteriormente. La hendidura 1201 y la extensión 122 pueden comprender cada una un perfil elíptico u ovalado con un primer eje largo (mayor) de la elipse que se extiende en la primera dirección y un segundo eje corto (menor) de la elipse que se extiende en la segunda dirección. El eje largo se puede alinear para extenderse circunferencialmente a lo largo de la pars plana del ojo, y el eje corto se puede alinear para extenderse hacia la pupila del ojo, de modo que la orientación del dispositivo 100 se pueda determinar con el examen visual realizado por el médico tratante.

[0303] La FIG. 7B-6C muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico que tiene una estructura de retención que comprende una porción estrecha 120N con un tamaño de sección transversal alargado 120NE.

[0304] La FIG. 7B-6D muestra una vista de extremo distal del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C.

[0305] La FIG. 7B-6E1 muestra una vista lateral de la distancia corta 120NS de la porción estrecha 120N del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C.

[0306] La FIG. 7B-6E2 muestra una vista lateral de la larga distancia 120NL de la porción estrecha 120N del dispositivo terapéutico 100 como en la FIG. 7B-6C.

[0307] La FIG. 7B-6F muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en la FIG. 7B-6C.

[0308] La FIG. 7B-6G a la FIG. 7B-6I muestran dibujos de ensamblaje en despiece para el dispositivo terapéutico 100 como en las FIGS. 7B-6C a 7B-6F. Los dibujos de ensamblaje de las FIGS. 7B-6G, 7B-6H y 7B-6I muestran vistas isométricas y de perfiles laterales delgados, respectivamente, de la porción alargada 120NE de la porción estrecha de la estructura de retención 120N. El dispositivo terapéutico 100 tiene un eje alargado 100A.

[0309] La barrera penetrable 184, por ejemplo, el tabique, se puede insertar en el puerto de acceso 180. La barrera penetrable puede comprender un material elástico dimensionado de modo que la barrera penetrable pueda insertarse en el puerto de acceso 180. La barrera penetrable puede comprender uno o más materiales elásticos tales como siloxano o caucho. La barrera penetrable puede comprender lengüetas 184T para retener la barrera penetrable en el puerto de acceso. La barrera penetrable 184 puede comprender un borde superior biselado 184R dimensionado para sellar el puerto de acceso 180. El puerto de acceso 180 del contenedor de depósito 130 puede comprender una superficie superior biselada para acoplarse al borde biselado y sellar la barrera penetrable contra el puerto de acceso 180 cuando las lengüetas 184T se acoplan a un canal anular interno o alargado del puerto de acceso. La barrera penetrable 184 puede comprender un material opaco, por ejemplo, un material gris, por ejemplo silicona, de modo que el paciente y el médico tratante puedan visualizar la barrera penetrable.

[0310] El recipiente de depósito 130 del dispositivo puede comprender un material biocompatible rígido que se extiende al menos desde la estructura de retención a la estructura porosa rígida, de modo que el depósito comprende un volumen sustancialmente constante cuando el agente terapéutico se libera con la estructura porosa rígida para mantener un perfil de velocidad de liberación estable, por ejemplo, cuando el paciente se mueve. Alternativamente o en combinación, el recipiente de depósito 130 puede comprender un material ópticamente transmisor de modo que el recipiente de depósito 130 pueda ser translúcido, por ejemplo transparente, de modo que la cámara del depósito 140 pueda visualizarse cuando el dispositivo está cargado con agente terapéutico fuera del paciente antes de la implantación, por ejemplo, cuando se inyecta con una formulación de agente terapéutico antes de la implantación en el consultorio médico. Esta visualización del depósito 140 puede ser útil para asegurar que el médico o asistente tratante llene adecuadamente el depósito 140 con agente terapéutico antes de la implantación. El recipiente de depósito puede comprender uno o más de muchos materiales biocompatibles tales como acrilatos, polimetilmetacrilato, siloxanos, metales, acero inoxidable de titanio, policarbonato, polieteretercetona (PEEK), polietileno, tereftalato de polietileno (PET), poliimida, poliamida-imida, polipropileno, polisulfona, poliuretano, fluoruro de polivinilideno o PTFE. El material biocompatible del recipiente de depósito puede comprender un material ópticamente transmisor tal como uno o más de acrilato, poliacrilato, metacrilato, polimetilmetacrilato (PMMA), poliacarbonato o siloxano. El recipiente de depósito 130 puede mecanizarse a partir de una pieza de material, o moldearse por inyección, para formar la estructura de retención 120 que comprende la brida 122 y la porción estrecha alargada 120NE. La brida 122 puede comprender un material translúcido de modo que el médico pueda visualizar el tejido debajo de la brida para evaluar al paciente y disminuir la apariencia del dispositivo 100 cuando se implanta. El recipiente de depósito 130 puede comprender un canal que se extiende a lo largo del eje 100A desde el puerto de acceso 180 hasta la estructura porosa 150, de modo que la formulación inyectada en el dispositivo 100 pueda liberarse según el volumen del depósito y la velocidad de liberación de la estructura porosa 150 como se describe en esta invención. La estructura porosa 150 se puede fijar al extremo distal del dispositivo terapéutico 100, por ejemplo, con pegamento. Alternativamente o en combinación, el extremo distal del recipiente de depósito 130 puede comprender un diámetro interno dimensionado para recibir la estructura porosa 150, y el recipiente de depósito 130 puede comprender un tope para colocar la estructura porosa 150 en una ubicación predeterminada en el extremo distal para definir un tamaño predeterminado del depósito 140.

[0311] La FIG. 7C-1 muestra un dispositivo terapéutico expandible 790 que comprende material de barrera expandible 160 y soporte 160S en una configuración expandida para la liberación prolongada del agente terapéutico. La configuración expandida puede almacenar una mayor cantidad de agente terapéutico, por ejemplo, de alrededor de 30 uL a alrededor de 100 uL. El dispositivo expandible comprende una estructura de retención 120, un depósito expandible 140. El soporte 160S puede comprender un material elástico configurado para la compresión, por ejemplo, metal elástico o termoplástico. De manera alternativa, el soporte expandible puede doblarse cuando se expande. El dispositivo expandible comprende la estructura porosa 150 dispuesta en un extremo distal y fijada al soporte expandible. El dispositivo expandible puede comprender un puerto de acceso 180, por ejemplo, con una barrera penetrable 184. En la configuración expandida, el dispositivo es sustancialmente transparente a partir de la mayoría de la trayectoria óptica OP del paciente.

[0312] El soporte 160S de la barrera 160 puede proporcionar un volumen sustancialmente constante del depósito en la configuración expandida. El volumen sustancialmente constante, por ejemplo /-25 %, se puede combinar con el índice de velocidad de liberación de la estructura porosa 150 para ajustar el depósito expandido y la estructura porosa al volumen de agente terapéutico que se inyectará en el dispositivo terapéutico como se describe en esta invención. La barrera 160 puede comprender un material delgado compatible, por ejemplo, una membrana, y el soporte 160S puede impulsar la barrera 160 a una configuración expandida para definir la cámara de depósito que tiene el volumen sustancialmente constante.

[0313] La FIG. 7C-1A muestra la porción de extremo distal del soporte 160S. El soporte 160S puede comprender apoyos que se extienden hasta una brida anular 160SF que soporta la estructura porosa 150 en el extremo distal del dispositivo 100.

[0314] La FIG. 7C-1B muestra el soporte 160S dispuesto dentro de la barrera 160 para proporcionar el volumen expandido sustancialmente constante de la cámara de depósito.

[0315] La FIG. 7C-1C muestra el soporte 160S dispuesto a lo largo de la superficie interna de la barrera 160 para proporcionar el volumen expandido sustancialmente constante de la cámara de depósito. El soporte 160 se puede unir a la barrera 160 de muchas maneras, por ejemplo, con un agente de unión tal como pegamento o resina, o con unión térmica. El soporte 160S se puede colocar en el exterior de la barrera 160.

[0316] La FIG. 7C-2 muestra el dispositivo terapéutico expandible 790 como en la FIG. 7C-1 en una configuración de perfil estrecho adecuada para su uso en un lumen de inyección.

[0317] La FIG. 7C-3 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la FIG. 7C-1 en una configuración de perfil expandido, adecuada para la retención, por ejemplo con la esclerótica.

[0318] Las FIGS. 7C-4A y 7C-4B muestran una estructura de retención expandible 792. La estructura de retención expandible 792 se puede usar con el dispositivo terapéutico expandible 790, o con un depósito sustancialmente fijo y un dispositivo de depósito como se describió anteriormente. La estructura de retención expandible 792 comprende muchos materiales compresibles o expandibles o elásticos o combinaciones de los mismos. La estructura de retención expandible 792 comprende una extensión 120E que puede expandirse desde la configuración de perfil estrecho a la configuración expandida, por ejemplo, con lengüetas y bridas que comprenden material elástico. La porción superior puede estar inclinada proximalmente y la porción distal puede estar inclinada distalmente, de modo que la estructura de retención se expanda para acoplarse a lados opuestos de la esclerótica. El material elástico puede comprender un material termoplástico, un metal elástico, un material de memoria de forma y combinaciones de estos.

[0319] La FIG. 7D muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura porosa 150 posicionada en un ojo 10 para administrar un agente terapéutico a una ubicación diana en o cerca de la retina 26, por ejemplo, neovasculaturización coroidea de una lesión en o cerca de la retina. Por ejemplo, la lesión puede comprender uno o más pandeo, plegamiento, flexión o separación de la retina de la coroides relacionada con la neovascularización del tejido vascular correspondiente asociado con el suministro de sangre a la retina, y el tejido neovascular correspondiente a la lesión de la retina puede orientarse. El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención indica que el humor vítreo 30 del ojo puede comprender flujos de corriente convectivos que se extienden a lo largo de las trayectorias de flujo 799. Las trayectorias de flujo convectivo pueden comprender canales de flujo. Aunque las moléculas pequeñas pueden administrarse a una ubicación diana de la retina 26 según las trayectorias de flujo, el agente terapéutico que comprende moléculas grandes, por ejemplo, con fragmentos de anticuerpo o anticuerpos, puede administrarse sustancialmente con las trayectorias de flujo convectivo, ya que la difusión molecular de moléculas grandes en el humor vítreo puede ser algo menor que las moléculas pequeñas.

[0320] El dispositivo terapéutico puede tener un tamaño tal que la estructura porosa 150 se coloque a lo largo de una trayectoria de flujo que se extiende hacia una ubicación diana de la retina. El agente terapéutico puede liberarse a lo largo de la trayectoria de flujo, de modo que el flujo de humor vítreo transporte el agente terapéutico a la retina. La estructura porosa puede disponerse en una porción distal del dispositivo terapéutico, por ejemplo, en un extremo distal, y el depósito 130 puede dimensionarse para su administración durante el tiempo extendido. La estructura de retención 120 puede ubicarse en el proximal. El dispositivo terapéutico 100 puede tener un tamaño tal que la estructura porosa se coloque en el parche de flujo correspondiente a la región diana. El cirujano puede identificar una región diana 798 de la retina, por ejemplo, correspondiente a una lesión, y el dispositivo terapéutico 100 puede colocarse a lo largo de la pars plana u otra ubicación de modo que el agente terapéutico se libere a la región diana.

[0321] La FIG. 7E muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende la estructura porosa 150 ubicada en una porción proximal del dispositivo para administrar un agente terapéutico a uno o más del cuerpo ciliar o la malla trabecular cuando se implanta en el ojo. La estructura porosa 150 puede ubicarse cerca de la estructura de retención 120 de modo que la estructura porosa esté posicionada en el vítreo sustancialmente lejos de las trayectorias de flujo que se extienden a la retina, como se indicó anteriormente. La estructura porosa puede ubicarse en un lado del dispositivo terapéutico para liberar el agente terapéutico hacia un tejido diana. Si bien se pueden usar muchos agentes terapéuticos, el agente terapéutico puede comprender una prostaglandina o análogo, tal como bimatoprost o latanoprost, de modo que el agente terapéutico pueda liberarse hacia uno o más del cuerpo ciliar o malla trabecular cuando se implanta en el humor vitreo con la estructura de retención acoplada a la esclerótica.

[0322] La FIG. 7F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende la estructura porosa 150 orientada a liberar el agente terapéutico 110 lejos del cristalino y hacia la retina. Por ejemplo, el agente terapéutico 110 puede comprender un esteroide y el esteroide puede liberarse de la estructura porosa 150 lejos del cristalino y hacia la retina. Por ejemplo, la estructura porosa puede orientarse con respecto a un eje 100A del dispositivo terapéutico. El lado externo de la estructura porosa 150 puede orientarse al menos parcialmente hacia la retina y alejarse del cristalino, por ejemplo a lo largo de una trayectoria de flujo como se describió anteriormente para tratar una región diana de la retina. La barrera 160 puede extenderse entre la estructura porosa 160 y el cristalino del ojo cuando se implanta de modo que la liberación de agente terapéutico hacia el cristalino pueda inhibirse con la barrera 160. La estructura de retención 120 puede comprender una distancia larga a través y una distancia corta a través como se describió anteriormente. La estructura porosa puede orientarse en relación con las distancias cortas y largas de las extensiones 122, de modo que el lado exterior de la estructura porosa 150 esté orientado al menos parcialmente hacia la retina y a lo largo de la trayectoria de flujo cuando la distancia larga de la estructura de retención se extiende a lo largo de la pars plana y la distancia corta se extiende hacia la pupila.

[0323] La FIG. 7G muestra un kit 789 que comprende un instrumento de colocación 750, un recipiente 780 y un dispositivo terapéutico 100 dispuesto dentro del recipiente. El depósito del dispositivo terapéutico 100 dispuesto en el recipiente puede comprender una solución no terapéutica, por ejemplo solución salina, de modo que los canales de la estructura porosa comprendan agua liquida para inhibir la formación de burbujas cuando la formulación del agente terapéutico se inyecta en el dispositivo 100. El kit también puede comprender la jeringa 188, la aguja 189 y el tope 189S para insertar la punta de la aguja a una distancia de tope máxima dentro del depósito como se describió anteriormente. El kit puede contener instrucciones de uso 7891 y puede contener un recipiente 110C que comprende una formulación de agente terapéutico. Las instrucciones de uso pueden corresponder al aparato inyector e indicar una orientación del dispositivo inyector cuando está acoplado al dispositivo implantado. Las instrucciones pueden comprender instrucciones para orientar el dispositivo con la barrera penetrable en relación con la estructura porosa durante la inyección del agente terapéutico, por ejemplo, con la barrera penetrable ubicada por encima de la estructura porosa cuando se inyecta el fluido terapéutico. Las instrucciones pueden corresponder a la configuración del aparato de desplazamiento de fluido tal como el inyector tal como se describe en esta invención.

AJUSTE DEL DISPOSITIVO TERAPÉUTICO PARA LA LIBERACIÓN SOSTENIDA BASADO EN UNA INYECCIÓN DE UNA FORMULACIÓN

[0324] El dispositivo terapéutico 100 se puede ajustar para proporcionar un perfil de concentración terapéutica diana basado en el volumen de formulación inyectado en el dispositivo. El volumen inyectado puede comprender un volumen sustancialmente fijo, por ejemplo, dentro de alrededor de /-30 % de un volumen diana predeterminado previsto. El volumen del depósito puede dimensionarse con el indice de velocidad de liberación para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado sustancialmente mayor que el tiempo de tratamiento de una inyección en bolo correspondiente. El dispositivo también se puede ajustar para liberar el agente terapéutico en función de la semivida del agente terapéutico en el ojo. El volumen del dispositivo y el índice de velocidad de liberación comprenden parámetros que se pueden ajustar juntos en función del volumen de formulación inyectado y la semivida del agente terapéutico en el ojo. Las siguientes ecuaciones se pueden usar para determinar los parámetros del dispositivo terapéutico adecuados para ajustar el dispositivo.

Velocidad = Vr(dCr/dt) = -D(PA/TL)Cr

donde Velocidad = Velocidad de liberación del agente terapéutico desde el dispositivo

Cr = concentración de agente terapéutico en el depósito

Vr = volumen del depósito

D = Constante de difusión

PA/TL = RRI

P = porosidad A = área

T = tortuosidad =

F = parámetro de canal.

[0325] Para una inyección de volumen sustancialmente fijo,

Cr0 = (Volumen de inyección)(Concentración de formulación)/Vr

[0326] Donde Cr0 = concentración inicial en el depósito después de la inyección de la formulación

Para volumen de inyección = 50 uL

Cr0 = (0,05 mL)(10 mg/mL)/Vr (1000 ug/1 mg) = 500 ug/Vr

Velocidad = x(500 ug)exp(-xt)

donde t = tiempo

x = (D/Vr)(PA/TL)

[0327] Con un balance de masa en el vítreo

Vv(dCv/dt) = Velocidad desde el dispositivo = kVvCv

donde Vv = volumen de vítreo (aproximadamente 4,5 ml)

Cv = concentración de agente terapéutico en el vítreo

k = velocidad de fármaco a partir del vítreo (proporcional a 1/semivida del fármaco en el vítreo)

[0328] Para la situación apropiada para los ejemplos descritos en esta invención, donde Cv permanece sustancialmente constante y cambia lentamente con el tiempo (es decir, dCv/dt es aproximadamente 0),

Cv = (Velocidad desde el dispositivo)/(kVv)

[0329] Dado que kVv es sustancialmente constante, el valor máximo de Cv corresponderá a condiciones que maximicen la Velocidad desde el dispositivo. En un momento dado desde la inyección en el dispositivo (por ejemplo, 180 días), el Cv máximo se encuentra en el valor de x que proporciona la velocidad máxima. El valor óptimo de x satisface

d(Velocidad)/dx = 0 en un momento dado.

Velocidad = 500(x)exp(-xt) = f(x)g(x)

donde f(x)=500x y g(x) = exp (-xt)

d(Velocidad)/Dx = f (x)g(x) f(x)g'(x) = 500(1-xt)exp(-xt)

[0330] Para un tiempo dado, t, d(Velocidad)/dx = 0 cuando 1-xt = 0 y xt = 1

[0331] La velocidad es máxima cuando (D/Vr)(PA/TL)t = 1.

[0332] Para un volumen dado, PA/TL óptimo = RRI óptimo = Vr/(Dt)

[0333] Por lo tanto, el Cv más alto en un momento dado, t, ocurre para el RRI óptimo = (PA/FL) para un Vr dado.

[0334] Además, la relación (Vr)/(RRI) = (Vr)/(PA/TL) = Dt determinará la velocidad óptima en ese momento.

[0335] Las ecuaciones anteriores proporcionan valores optimizados aproximados que, cuando se combinan con simulaciones numéricas, pueden proporcionar valores óptimos de Vr y PA/T^l. El valor óptimo final puede depender de parámetros adicionales, como la eficiencia de llenado.

[0336] Los parámetros anteriores se pueden usar para determinar el RRI óptimo, y el dispositivo terapéutico se puede ajustar al volumen de formulación inyectado en el dispositivo con un volumen del depósito del dispositivo y un índice de velocidad de liberación dentro de aproximadamente /- 50 % de los valores óptimos, por ejemplo /- 30 % de los valores óptimos. Por ejemplo, para un índice de velocidad de liberación óptima de la estructura porosa y un volumen de depósito óptimo dimensionado para recibir una cantidad predeterminada de agente terapéutico, por ejemplo, 50 uL, con el fin de lograr concentraciones terapéuticas por encima de una concentración inhibitoria mínima durante un tiempo prolongado predeterminado tal como 90 días, el volumen máximo del depósito puede limitarse a no más de aproximadamente el doble del volumen óptimo. Este ajuste del volumen del depósito y la estructura porosa con el volumen inyectado de la formulación comercialmente disponible puede aumentar el tiempo de liberación de cantidades terapéuticas del dispositivo en comparación con un volumen de depósito mucho mayor que recibe el mismo volumen de formulación inyectable comercialmente disponible. Aunque muchos ejemplos como se describen en esta invención muestran una estructura de frita porosa y un volumen de depósito ajustados juntos para recibir una cantidad de formulación y proporcionar liberación durante un tiempo prolongado, la estructura porosa ajustada con el depósito puede comprender una o más de una frita porosa, una membrana permeable, una membrana semipermeable, un tubo capilar o un canal tortuoso, nanoestructuras, nanocanales o nanopartículas sinterizadas, y un experto en la materia puede determinar las características de velocidad de liberación, por ejemplo, un índice de velocidad de liberación, para ajustar la una o más estructuras porosas y el volumen para recibir la cantidad de la formulación y liberar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado.

[0337] A modo de ejemplo, el RRI óptimo a 180 días puede determinarse para un volumen de depósito de aproximadamente 125 uL. Con base en las ecuaciones anteriores (Vr/Dt) = RRI óptimo, de modo que el RRI óptimo a 180 días es de aproximadamente 0,085 para el volumen de formulación de 50 uL inyectado en el dispositivo. El Cv correspondiente es de alrededor de 3,19 ug/mL a 180 días en función de la Velocidad de fármaco liberado del dispositivo a 180 días y la velocidad del fármaco del vítreo (k correspondiente a una semivida de alrededor de 9 días). Un dispositivo con un volumen de depósito del recipiente de 63 uL y RRI de 0,044 también proporcionará el Cv óptimo a 180 días, ya que la relación de Vr a PA/TL también es óptima. Aunque se puede determinar un valor óptimo, el dispositivo terapéutico se puede ajustar para proporcionar cantidades terapéuticas de fármaco en un tiempo diana, por ejemplo 180 días, con muchos valores del volumen del depósito y muchos valores del índice de velocidad de liberación cerca de los valores óptimos, por ejemplo, dentro de alrededor de /- 50 % de los valores óptimos. Aunque el volumen del depósito puede fijarse sustancialmente, el volumen del depósito puede variar, por ejemplo, dentro de alrededor de /- 50 % como con un depósito expandible tal como un depósito de balón.

[0338] La semivida del fármaco en el humor vítreo del ojo se puede determinar en función del agente terapéutico y el tipo de ojo, por ejemplo, humano, conejo o mono, de modo que la semivida se puede determinar en función de la especie del ojo, por ejemplo. Con al menos algunos modelos animales, la semivida del agente terapéutico en el humor vítreo puede ser más corta que para los ojos humanos, por ejemplo, por un factor de alrededor de dos en al menos algunos casos. Por ejemplo, la semivida del agente terapéutico Lucentis™ (ranibizumab) puede ser de aproximadamente nueve días en el ojo humano y de aproximadamente dos a cuatro días en los modelos animales de conejo y mono. Para las moléculas pequeñas, la semivida en el humor vítreo del ojo humano puede ser de aproximadamente dos a tres horas y puede ser de aproximadamente una hora en los modelos animales mono y conejo. El dispositivo terapéutico se puede ajustar para recibir el volumen de formulación basado en la semivida del agente terapéutico en el humor vítreo humano, o un humor vítreo animal, o combinaciones de estos. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar empíricamente la semivida del agente terapéutico en el ojo con base en el tipo de ojo y el agente terapéutico, de modo que el depósito y la estructura porosa puedan ajustarse para recibir el volumen de formulación y proporcionar cantidades terapéuticas durante el tiempo extendido.

[0339] La Figura 7A-11A muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 que comprende un botón de apagado 703SOB acoplado a un manguito 703SL para proporcionar una inyección en bolo. El manguito puede tener un tamaño tal que el botón de apagado se cierre cuando ha pasado una primera cantidad de líquido para inyectar un bolo a través de la estructura porosa 150 en el ojo. La longitud del manguito y el tamaño del pistón pueden estar relacionados con la cantidad de líquido inyectado antes y después del cierre de la válvula.

[0340] La Figura 7A-11B muestra el aparato inyector de la Fig. 7A-11B con el manguito cubriendo la válvula y la válvula cerrada.

[0341] La Figura 7A-12A muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 para proporcionar una inyección en bolo y que comprende un lumen 189A que se extiende a lo largo de un primer eje 189AB y un lumen 189B que se extiende a lo largo de un segundo eje 189BA separado del primer lumen para proporcionar separación axial 189ABD y en el que el lumen de inyección 189A está ubicado más cerca de la estructura porosa 150 que el lumen de orificio de ventilación y en el que la válvula 703V está configurada para proporcionar una inyección en bolo a través de la estructura porosa 150. El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención sugiere que la separación del eje del primer lumen y el segundo lumen puede aumentar la eficiencia de la inyección. Por ejemplo, el lumen para inyectar el fluido terapéutico puede ubicarse más cerca de la estructura porosa que el lumen para recibir fluido del dispositivo, por ejemplo, cuando el fluido terapéutico es más denso que el fluido del dispositivo implantado. La válvula 703 puede cerrarse cuando se ha inyectado una primera cantidad en el dispositivo 100 y cerrarse para pasar una dosificación en bolo a través de la estructura porosa 150. La abertura al lumen 189B puede ubicarse sustancialmente a lo largo del eje para acoplar el fluido terapéutico 702FL a la estructura porosa 150.

[0342] La Figura 7A-13A muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula de flotación 703FV para proporcionar la inyección en bolo cuando el fluido de implante recibido cierra la válvula 703FV. La válvula de flotación puede comprender una bola para flotar hacia arriba y llenar una abertura, de modo que el fluido terapéutico pueda pasar a través de la estructura porosa 150 con la inyección en bolo.

[0343] La Figura 7A-13B muestra la aguja de doble lumen 189DL del aparato de inyección 700 de la Figura 7A-13A. La aguja de doble lumen puede comprender un primer lumen de inyección 189A y un segundo lumen 189B para recibir fluido del dispositivo 100.

[0344] La Figura 7A-13C muestra una vista en sección transversal a lo largo de un eje de la aguja de doble lumen 189DL de las Figuras 7A-13A y 7A-13B.

[0345] La Figura 7A-14A muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 que tiene un tope duro para acoplarse a un pistón para proporcionar una inyección en bolo y que comprende un lumen 189A que se extiende a lo largo de un primer eje 189AB y un lumen 189B que se extiende a lo largo de un segundo eje 189BA separado del primer lumen para proporcionar separación. El lumen de inyección 189B puede ubicarse más cerca de la estructura porosa 150 que el lumen de orificio de ventilación 189A.

[0346] La Figura 7A-15A muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 que tiene una estructura porosa 703VPS similar a la estructura porosa 150 para proporcionar una inyección en bolo y en el que el lumen 189B está acoplado al canal que tiene un volumen con un gas en este para proporcionar la inyección en bolo cuando el fluido 703FL del dispositivo implantado ha desplazado el gas y entra en contacto con la estructura porosa 703VPS. El lumen 189A puede inyectar el fluido terapéutico. La estructura porosa 703PS puede comprender estructuras similares a la estructura porosa 150, por ejemplo, un material poroso sinterizado como se describe en esta invención. El material poroso sinterizado puede proporcionar una primera resistencia al flujo de aire y una segunda resistencia al flujo de fluidos que comprenden líquido, de modo que la estructura porosa cierra sustancialmente la válvula 703 cuando uno o más de fluido 702FL o 703FL entra en contacto con la estructura porosa 703VPS. Un canal que se extiende entre el orificio de ventilación del lumen 189B puede comprender un gas tal como aire, y una cantidad del gas puede corresponder a la cantidad de líquido inyectado antes de que la válvula 703V se cierre para proporcionar la inyección en bolo.

[0347] La Figura 7A-15B muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 que tiene una estructura porosa 703VPS similar a la estructura porosa 150 para proporcionar una inyección en bolo y en la que la estructura porosa 703VPS tiene una resistencia al flujo proporcional a la estructura porosa 150 para proporcionar el bolo basado en la resistencia proporcional al flujo de las estructuras porosas. La estructura porosa 703VPS puede comprender una resistencia al flujo menor que la estructura porosa 150, de modo que la mayoría de los fluidos puedan pasar a través de la válvula 703 y una porción a través de la estructura 150.

[0348] El lumen de inyección 189A puede proporcionar una presión para intercambiar los fluidos. La presión puede proporcionar una caída de presión 703VDP a través de la estructura porosa 703VPS y una caída de presión 150DP, y la caída de presión a través de cada estructura porosa puede ser sustancialmente similar. La cantidad de fluido que pasa a través de cada estructura porosa es inversamente proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa.

[0349] La Figura 7A-15C1 muestra un aparato de inyección 700 que comprende una válvula 703 que tiene un componente deslizante tal como un pistón 701P acoplado a un segundo componente deslizante 703P para cerrar la válvula para suministrar el bolo.

[0350] La Figura 7A-15C2 muestra el pistón 703P en el lumen 189A de la válvula 703 como en la Figura 7A-15C1.

[0351] La Figura 7A-16 muestra una ilustración esquemática de un aparato inyector configurado para proporcionar una inyección en bolo al ojo en función de la resistencia al flujo del aparato inyector proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa 150. El aparato de colocación de fluido terapéutico 700 puede comprender al menos una aguja que se extiende hacia la cámara de depósito del dispositivo terapéutico 100. La al menos una aguja proporciona presión sustancial a la cámara del depósito, por ejemplo, al menos alrededor de 1 atmósfera, para proporcionar una diferencia en el delta de presión P entre la cámara y el depósito. Una primera trayectoria de flujo de fluido puede extenderse desde la cámara de depósito, a través de la estructura porosa hasta el humor vítreo del ojo. La primera trayectoria de fluido proporciona una caída de presión 150DP a través de la estructura porosa 150. Una segunda trayectoria de flujo de fluido puede extenderse desde la cámara del depósito, a través de la válvula 703 que comprende la estructura porosa 703VPS, y hasta una salida acoplada al aire. La segunda trayectoria de fluido proporciona una caída de presión 703VDP a través de la estructura porosa 703VPS. La presurización de la cámara de depósito del dispositivo terapéutico puede ser sustancialmente mayor que la PIO del ojo, de modo que el diferencial de presión a través de la estructura porosa 150 y la estructura porosa de válvula 150PS puede ser aproximadamente la misma.

[0352] La velocidad de flujo de líquido a lo largo de cada una de la primera trayectoria de flujo y la segunda trayectoria de flujo puede estar relacionada con el diferencial de presión y la resistencia al flujo a lo largo de cada trayectoria. En algunos ejemplos, la proporción de fluido que fluye a lo largo de cada trayectoria es inversamente proporcional a la resistencia al flujo de cada trayectoria, y la proporción es sustancialmente insensible a las fluctuaciones en la presión de la cámara. El primer flujo F1 a lo largo de la primera trayectoria puede ser proporcional al delta P diferencial de presión dividido por la primera resistencia de flujo R1. El segundo flujo F2 a lo largo de la segunda trayectoria puede ser proporcional al diferencial de presión delta P dividido por la segunda resistencia de flujo R2.

[0353] La resistencia al flujo de la estructura porosa 703VPS se puede determinar en función de uno o más del volumen total que se inyectará con el inyector, la cantidad de inyección que se liberará al vítreo como una inyección en bolo, la resistencia al flujo de la estructura porosa 150 y el volumen de la cámara de depósito del dispositivo 100. Por ejemplo, con una inyección de 100 uL en el ojo, una resistencia igual al flujo de la estructura porosa 150 y una resistencia igual al flujo de la estructura porosa de válvula 150VPS, aproximadamente el 50 % de la inyección de fluido terapéutico de 100 uL se liberará como un bolo al vítreo y aproximadamente el 50 % del fluido terapéutico inyectado se colocará en el dispositivo terapéutico para una liberación prolongada a través de la estructura porosa 150. Con una resistencia al flujo de la estructura porosa de orificio de ventilación 703VPS que es aproximadamente la mitad de la resistencia al flujo de la estructura porosa 150, aproximadamente dos tercios del fluido del dispositivo implantado 703FL pueden pasar a través de la estructura porosa de válvula 703VPS y aproximadamente un tercio del fluido terapéutico puede pasar a través de la estructura porosa 150 hacia el humor vítreo del ojo.

[0354] En algunos ejemplos, la estructura de orificio de ventilación a lo largo de la trayectoria de flujo de salida del aparato inyector puede tener una resistencia al flujo mucho menor que la estructura porosa 150. La cantidad de fluido a través de la estructura porosa 150 puede corresponder proporcionalmente a la relación de la resistencia R2 al flujo de la estructura de orificio de ventilación a la resistencia R1 al flujo de la estructura porosa 150, y la relación R2/R1 puede usarse para determinar el flujo a través de la estructura porosa 150. El trabajo en relación con los ejemplos indica que una resistencia al flujo R2 de la estructura de orificio de ventilación puede ser lo suficientemente baja como para que no pase más de aproximadamente 0,2 uL de líquido a través de la estructura porosa 150. Por ejemplo, con una inyección de 50 uL.

[0355] En algunos ejemplos, el lumen 189B para inyectar fluido terapéutico puede dimensionarse para extenderse a una porción distal del dispositivo 100 y el lumen 189A para recibir fluido del dispositivo implantado.

[0356] El aparato inyector como se describe en esta invención se puede configurar para proporcionar una inyección al menos parcialmente automatizada con una indicación al usuario de que la inyección se ha completado.

[0357] La Figura 7A-17A a 7A-17C muestran una ilustración esquemática de un aparato inyector automatizado 703AI configurado para proporcionar una inyección automatizada con entrada y salida del usuario para disminuir las fugas. El usuario puede empujar hacia abajo el aparato inyector para penetrar la conjuntiva y la barrera penetrable con la al menos una aguja. La al menos una aguja 189 puede extenderse dentro del dispositivo a una distancia predeterminada de modo que el tope deformable 189DS se acople a la conjuntiva con al menos algo de presión para formar un sello que comprende uno o más del tope deformable, la barrera penetrable o la conjuntiva. La al menos una aguja 189 puede comprender un primer lumen 189A y un segundo lumen 189B. El primer lumen 189A puede inyectar fluido terapéutico y el segundo lumen 189B puede recibir fluido del dispositivo. De manera alternativa, el segundo lumen 189B puede inyectar fluido terapéutico y el primer lumen puede recibir fluido del dispositivo 189A. Un deslizador 703SL tal como una junta telescópica deslizante puede impulsar la al menos una aguja hacia el dispositivo terapéutico 100. El usuario puede iniciar la inyección con el sello formado presionando una entrada 703IB tal como un botón 703B, y la inyección puede comprender un mecanismo de despliegue automático 703AM del aparato inyector, de modo que el fluido terapéutico se inyecte en la cámara con una presión dentro de un intervalo para mantener la integridad del dispositivo terapéutico y el sello. Una salida del aparato inyector puede comprender un indicador 703IN tal como un sonido de clic o botón que aparece para indicar que la inyección se ha completado como se muestra en la Figura 7A-17C. El usuario puede retirar el aparato cuando la inyección se ha completado sustancialmente y la presión de la cámara ha disminuido sustancialmente para inhibir la fuga del fluido terapéutico.

[0358] El aparato inyector puede comprender un mecanismo para inyectar 703AM el fluido terapéutico a una presión y velocidad de flujo adecuadas correspondientes a la al menos una aguja y el dispositivo terapéutico. El aparato inyector puede comprender, por ejemplo, uno o más de un resorte amortiguado viscoso liso, un resorte, inyección neumática, para proporcionar la velocidad de flujo y presión correspondientes de la cámara del dispositivo terapéutico.

[0359] El aparato inyector puede adaptarse para inyectar una formulación que tiene una densidad como se describe en esta invención, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 1,01 g/cm3 a aproximadamente 1,10 g/cm3, de modo que la diferencia de densidad del fluido terapéutico y el fluido del dispositivo implantable esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %. El trabajo en relación con los ejemplos sugiere que los modificadores de densidad tales como sorbitol y manitol se pueden combinar con el agente terapéutico para proporcionar fluido terapéutico que tiene la densidad adecuada para proporcionar la separación al menos parcial como se describe en esta invención. La formulación puede comprender una formulación conocida, o puede formularse según principios de formulación de fármacos conocidos para proporcionar la densidad. Por ejemplo, una cantidad de un modificador de densidad conocido tal como sorbitol o manitol puede proporcionarse con una suspensión conocida para disminuir la sedimentación de la suspensión. Los ejemplos de formulaciones que tienen densidades adecuadas para su uso según los ejemplos como se describe en esta invención se describen en MTH Nutanand IK Reddy, General Principles of Suspensions, in Pharmaceutical Suspensions From Formulation Development to Manufacturing, editors AK Kulshreshtha, ON Singh, GM Wall, Spinger, 2010, por ejemplo. El fluido terapéutico puede comprender un carbohidrato conocido para aumentar la densidad del fluido terapéutico. El carbohidrato puede comprender un disacárido conocido tal como trehalosa para aumentar la densidad de la formulación. Los ejemplos de soluciones de trehalosa conocidas se describen en DP Miller, JJ de Pablow, J Corti, Thermophysical Properties of Trehalose and Its Concentrated Aqueous Solutions. Pharmaceutical Research, Vol. 14, N.° 5, 1997, págs. 578-590.

[0360] El aparato inyector puede configurarse para colocar el fluido terapéutico en la cámara con la separación al menos parcial en función de la densidad conocida de la formulación conocida, por ejemplo.

[0361] Las FIGS. 8A y 8A1 muestran una vista de sección transversal lateral y una vista superior, respectivamente, del dispositivo terapéutico 100 para la colocación sustancialmente entre la conjuntiva y la esclerótica.

El agente terapéutico 110 como se describe en esta invención se puede inyectar con al menos separación parcial cuando se implanta el dispositivo 100. El dispositivo terapéutico 100 se puede intercambiar con un aparato inyector que tiene una primera aguja y una segunda aguja como se describe en esta invención. El dispositivo terapéutico 100 comprende un recipiente 130 como se describe en esta invención que tiene una barrera penetrable 184 como se describe en esta invención dispuesta en una superficie superior para su colocación contra la conjuntiva. Una estructura alargada 172 está acoplada al recipiente 130. La estructura alargada 172 comprende un canal 174 que se extiende desde una primera abertura acoplada a la cámara del recipiente a una segunda abertura 176 en un extremo distal de la estructura alargada. La estructura porosa 150, tal como se describe en esta invención, está ubicada en la estructura alargada 172 y acoplada al recipiente 130 para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención 120 que comprende una extensión que sobresale hacia afuera del recipiente 130 para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva. El recipiente puede comprender la barrera 160 como se describe en esta invención que define al menos una porción del depósito, y el recipiente puede comprender un ancho, por ejemplo, un diámetro. La barrera 160 puede comprender un material rígido, por ejemplo silicona rígida o caucho rígido, u otro material como se describe en esta invención, de modo que el volumen de la cámara del recipiente 130 comprende un volumen sustancialmente constante como se describe en esta invención. Alternativamente o en combinación, la barrera 160 puede comprender un material blando, por ejemplo, cuando el tamaño de la cámara disminuye de modo que el volumen puede ser sustancialmente constante con el tamaño de la cámara disminuido. Un material de barrera blando se puede combinar con un material rígido, por ejemplo, un material de soporte. El diámetro puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 a 6 mm y puede ser de aproximadamente 3 mm, por ejemplo.

[0362] El recipiente puede acoplarse a una estructura alargada 172 dimensionada, y la estructura alargada tiene una longitud dimensionada para extenderse desde la conjuntiva al vítreo para liberar el agente terapéutico en el vítreo. La longitud puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 4 a 10 mm y puede ser de aproximadamente 7 mm, por ejemplo. La barrera penetrable puede comprender un tabique dispuesto en un extremo proximal del recipiente, en el que el tabique comprende una barrera que puede penetrarse con un objeto punzante tal como una aguja para inyección del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un área de sección transversal dimensionada para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado. La estructura alargada 172 puede estar ubicada cerca de un centro del recipiente 130, o puede ser excéntrica al centro.

[0363] La estructura alargada 172 se puede insertar en la esclerótica en la región pars plana como se describe en esta invención.

[0364] La barrera 160 puede tener un perfil de forma para la colocación entre la conjuntiva y la esclerótica. La superficie inferior puede formarse para entrar en contacto con la esclerótica y puede comprender una forma cóncava tal como una superficie esférica o tórica cóncava. La superficie superior puede formarse para entrar en contacto con las conjuntivas y puede comprender una forma convexa tal como una superficie esférica o tórica convexa. La barrera 160 puede comprender una forma ovalada, elíptica o circular cuando se implanta y se observa desde arriba, y la estructura alargada 172 puede estar centrada o excéntrica con respecto a la elipse. Cuando se implanta, la dimensión larga del óvalo se puede alinear para extenderse a lo largo de una circunferencia de la pars plana.

[0365] El diámetro de la sección transversal de la estructura alargada 172 puede dimensionarse para disminuir la invasividad del dispositivo 100, y puede comprender un diámetro de no más de alrededor de 1 mm, por ejemplo, no más de alrededor de 0,5 mm, por ejemplo, no más de alrededor de 0,25 mm, de modo que la esclerótica penetrada se selle sustancialmente cuando se retira la estructura alargada 172 y el ojo pueda sellarse por sí mismo tras la retirada de la estructura alargada 172. La estructura alargada 172 puede comprender una aguja, y el canal 174 puede comprender un lumen de la aguja, por ejemplo, una aguja de calibre 30.

[0366] La estructura porosa 150 puede comprender un primer lado descrito en esta invención acoplado al depósito y un segundo lado para acoplarse al vítreo. El primer lado puede comprender una primera área 150 como se describe en esta invención y el segundo lado puede comprender una segunda área. La estructura porosa puede comprender un espesor tal como se describe en esta invención. La estructura porosa puede comprender un diámetro. La estructura porosa puede comprender un índice de velocidad de liberación, y la cámara del recipiente 130 que define el volumen del depósito 140 puede dimensionarse, de modo que la estructura porosa y el volumen se ajusten para recibir y la cantidad de agente terapéutico se inyecte con un volumen de formulación de agente terapéutico y se ajuste para liberar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado. Muchos mecanismos de velocidad de liberación como se describe en esta invención se pueden usar para ajustar la velocidad de liberación y el volumen a la cantidad de agente terapéutico inyectado como se describe en esta invención.

[0367] El volumen del depósito 140 definido por la cámara del recipiente puede comprender de aproximadamente 5 uL a aproximadamente 2000 uL de agente terapéutico, o por ejemplo de aproximadamente 10 uL a aproximadamente 200 uL de agente terapéutico.

[0368] La estructura porosa puede comprender un tope de aguja que limita la penetración de la aguja. La estructura porosa puede comprender una pluralidad de canales configurados para la liberación prolongada del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un material sinterizado rígido que tiene características adecuadas para la liberación sostenida del material.

[0369] La Fig. 8A2 muestra el dispositivo terapéutico 100 implantado con el depósito entre la conjuntiva y la esclerótica, de modo que la estructura alargada 172 se extienda a través de la esclerótica para acoplar la cámara del depósito al humor vítreo. Cuando se implanta, la estructura porosa 150 puede estar ubicada en el humor vítreo, o ubicada entre la conjuntiva y la esclerótica, o puede extenderse a través de la esclerótica, o combinaciones de estos.

[0370] La Fig. 8B muestra la estructura porosa 150 del dispositivo terapéutico 100 ubicado en el canal 174 cerca de la abertura a la cámara del recipiente 130. La estructura porosa puede extenderse sustancialmente a lo largo de la longitud de la estructura alargada 172.

[0371] La Fig. 8C muestra la estructura porosa 150 ubicada dentro de la cámara del recipiente 150 y acoplada a la primera abertura de la estructura alargada 172 para proporcionar el perfil de velocidad de liberación. La estructura porosa puede cubrir la abertura de la estructura alargada 172 de modo que se liberen cantidades terapéuticas durante el tiempo extendido como se describe en esta invención.

[0372] La Fig. 8D muestra una pluralidad de puertos de inyección separados para inyectar e intercambiar el líquido de la cámara del recipiente 130 e inyectar el agente terapéutico en la cámara del depósito del recipiente 130. La barrera penetrable 184 puede comprender una primera barrera penetrable ubicada en un primer puerto de acceso formado en la barrera 160 y una segunda barrera penetrable ubicada en un segundo puerto de acceso formado en la barrera 160, y la primera barrera puede separarse de la segunda barrera por al menos aproximadamente 1 mm.

[0373] El aparato inyector tal como se puede configurar para acoplarse al depósito se coloca entre la conjuntiva y la esclerótica de muchas maneras tal como se describe en esta invención. El inyector se puede configurar para separar al menos parcialmente el fluido terapéutico del fluido del dispositivo, por ejemplo. Alternativamente o en combinación, el inyector puede configurarse para intercambiar el fluido del dispositivo con el fluido terapéutico, por ejemplo. El aparato inyector 701 puede El inyector 701 puede acoplarse a una aguja de doble lumen 189L de modo que un segundo lumen 189B inyecte agente terapéutico 110 desde una cámara 702C en el dispositivo 100, y el primer lumen puede estar separado del segundo lumen con la distancia que se extiende entre estos dimensionada para colocar el primer lumen en el primer tabique como se describió anteriormente y el segundo lumen en el segundo tabique como se describió anteriormente. El segundo recipiente 703C puede acoplarse a un primer lumen 189A que se extiende a la cámara del recipiente de depósito y recibe líquido del dispositivo 100, de modo que el líquido del dispositivo 100 se intercambia cuando la cámara del recipiente de depósito se coloca entre la conjuntiva y la esclerótica. La válvula de conmutación 703V para intercambiar una cantidad deseada de líquido y una cantidad deseada de la formulación del agente terapéutico 110, e inyectar una cantidad deseada de agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100, por ejemplo, de modo que se pueda inyectar una cantidad en bolo de agente terapéutico desde el dispositivo 100 como se describió anteriormente. Una porción de la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100 se puede retener en el dispositivo 100 para su liberación durante un tiempo prolongado.

[0374] La Fig. 9 muestra la estructura alargada acoplada al recipiente lejos del centro del recipiente y cerca y ubicada cerca de un extremo del recipiente.

[0375] La Fig. 10A muestra un aparato 300 para inyectar fluido en el dispositivo implantado. El aparato 300 comprende un cartucho 320 que comprende un recipiente 328 para recibir el fluido del dispositivo terapéutico. El recipiente de cartucho 328 se coloca en un recipiente de empaque 310 para proteger el cartucho.

[0376] El cartucho 320 comprende un conector 322 para acoplarse a una jeringa. El conector 322 puede comprender uno o más conectores estándar para acoplarse a una jeringa, tal como un conector Luer o un conector Hamilton. El cartucho 320 puede comprender al menos una aguja 189 que tiene un primer lumen 189A y un segundo lumen 189B como se describe en esta invención. El cartucho 320 puede comprender al menos una aguja 189 que comprende una primera aguja 324 que tiene un primer lumen 324L y una segunda aguja 326 que tiene un segundo lumen 326L. La primera aguja y el lumen están acoplados fluidamente al conector 322. La segunda aguja 326 y el segundo lumen 326L están acoplados fluidamente al recipiente 328. La al menos una aguja puede comprender una aguja de doble lumen 189DL como se describe en esta invención. Una válvula 703V está acoplada al recipiente 328, de modo que la válvula 703V se cierra sustancialmente cuando el volumen del recipiente 328 se carga con el fluido del dispositivo implantable.

[0377] La válvula 703V puede comprender una o más de las válvulas tal como se describe en esta invención. En algunos ejemplos, la válvula 703V puede comprender una estructura porosa que tiene una resistencia al flujo de líquido mayor que una resistencia a un flujo de aire, de modo que el flujo de líquido se inhibe sustancialmente cuando el líquido entra en contacto con la estructura porosa. La válvula 703V puede tener una resistencia al flujo mayor que la estructura porosa 150, para impulsar el líquido a través de la estructura porosa 150 cuando el líquido entra en contacto con la estructura porosa de la válvula 703V. Alternativamente, la válvula 703V tiene una resistencia al flujo menor que la estructura porosa 150 para pasar una cantidad de fluido terapéutico 702FL a través de la estructura porosa en función 150 en la resistencia al flujo de la válvula 703V menor que la estructura porosa 150.

[0378] El recipiente de empaque 310 comprende una cubierta extraíble 314 y un alojamiento 312. El alojamiento 312 comprende un canal 316 para recibir al menos una aguja 324. La altura del alojamiento 312 y el canal 316 están dimensionados para recibir el cartucho 320 con la al menos una aguja que se extiende a lo largo del canal 316 y la cubierta 314 colocada en el alojamiento 312.

[0379] La Fig. 10B muestra una jeringa acoplada al cartucho para inyectar la formulación y recibir líquido. El cartucho 320 está acoplado a la jeringa 188 y el cartucho 320 se retira posteriormente del alojamiento. La jeringa 188 puede comprender una jeringa estándar comercialmente disponible que tiene una capacidad adecuada para la inyección de la cantidad de agente terapéutico. La jeringa 188 comprende una cantidad del agente terapéutico 110 para inyección en el dispositivo 100.

[0380] La Fig. 10C muestra la jeringa y el cartucho acoplados al dispositivo 100 implantado en el ojo para inyectar el agente terapéutico y recibir el fluido del dispositivo implantado como se describe en esta invención.

[0381] El trabajo en relación con los ejemplos descritos en esta invención sugiere que la formulación del fluido terapéutico 110 puede ser más densa que el fluido del dispositivo implantable 703FL del dispositivo 100, y que puede ser útil inyectar la formulación con la estructura porosa 150 por debajo de la barrera penetrable del dispositivo 100, de modo que la formulación del agente terapéutico 110 se dirija a una ubicación de la cámara de depósito 140 que está por debajo del lumen 124L para recibir el fluido del dispositivo implantable 703FL. El émbolo de la jeringa se presiona para impulsar el líquido hacia el dispositivo 100. Cuando el nivel de fluido del dispositivo implantable 703FL se eleva a la válvula 703, el flujo de líquido se inhibe sustancialmente. La válvula 703 que comprende la estructura porosa puede proporcionar a un usuario resistencia perceptible al flujo de aire de modo que la formulación del agente 110 se dirige a la estructura porosa con flujo disminuido que puede aumentar la separación basada en la gravedad del fluido del dispositivo implantable 703FL con la formulación.

[0382] La Fig. 10D muestra el cartucho 320 colocado en el recipiente de empaque con la cubierta colocada sobre el recipiente de empaque; Las figs. 10E y 10F muestran vistas lateral y frontal de un aparato inyector que comprende un material transparente para ver el líquido recibido del dispositivo implantado. El cartucho 320 comprende el recipiente 328. El recipiente 328 comprende un canal 328C acoplado a la estructura porosa 703VPS. Un material ópticamente transparente 320M está dispuesto sobre el canal 328C para proporcionar una vista del canal 328C [0383] La Figura 11A muestra la aguja 189 que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje 189AX de la aguja 189 para mezclar el fluido terapéutico 702FL con el fluido del dispositivo implantable 100 para inhibir la separación de los fluidos y pasar el fluido del dispositivo implantable 702FL a través de la estructura porosa 150 con la inyección.

[0384] La Figura 11B muestra la aguja 189 que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje 189AX de la aguja 189 y una abertura en la punta distal para mezclar el fluido terapéutico 702FL con el fluido del dispositivo implantable 100 para inhibir la separación de los fluidos. En algunos ejemplos, al menos una aguja 189 comprende una aguja de un solo lumen orientada hacia abajo hacia una estructura porosa ubicada debajo de la aguja de un solo lumen, y la mezcla de los fluidos puede aumentar la cantidad de agente terapéutico colocado en la cámara de depósito del dispositivo 100 y la eficiencia correspondiente. Por ejemplo, el fluido terapéutico 702FL puede comprender una densidad mayor que el fluido de la cámara de depósito.

[0385] La Figura 11C muestra la aguja 189 que comprende una pluralidad de aberturas separadas radial y axialmente a lo largo del eje 189 AX de la aguja 189 para mezclar el fluido terapéutico 702FL con el fluido del dispositivo implantable 100 para inhibir la separación de los fluidos y en el que el tope deformable 189DS está acoplado a la conjuntiva.

[0386] Las Figuras 12A a 12C muestran un inyector que comprende una cámara expandible para inhibir la presión excesiva del dispositivo terapéutico 100. La cámara expandible puede comprender una cubierta protectora que puede estirar y recibir el fluido terapéutico 702FL con expansión como se muestra en la Figura 12B. El inyector se puede bajar sobre el dispositivo y el fluido 702FL inyectado con fuerza de compresión de la cámara expandible, de modo que una cámara del fluido inyectado reciba 703FL y un émbolo se mueva hacia arriba como se muestra en la Fig. 12C.

[0387] La Figura 13A muestra un dispositivo terapéutico 100 que recibe un fluido terapéutico 702FL que tiene una densidad menor que el fluido del dispositivo implantado 703FL.

[0388] La Figura 14A muestra un dispositivo terapéutico 100 que recibe un fluido terapéutico 702FL que tiene una densidad mayor que el fluido del dispositivo implantado 703FL y en el que la aguja 189 y el tope deformable están acoplados a la jeringa con un tubo flexible de modo que la aguja puede desacoplarse de la jeringa. El tubo flexible permite la inyección en un paciente en una dirección ascendente, de modo que el fluido terapéutico 702FL puede separarse y asentarse al menos parcialmente hacia una porción inferior y proximal del dispositivo 150 con al menos separación parcial como se muestra. El fluido del dispositivo terapéutico 703FL se puede hacer pasar preferentemente a través de la estructura porosa 150.

[0389] La Figura 13A muestra un dispositivo terapéutico 100 que recibe un fluido terapéutico 702FL que tiene una densidad menor que el fluido del dispositivo implantado 703FL;

[0390] La Figura 14A muestra un dispositivo terapéutico 100 que recibe un fluido terapéutico 702FL que tiene una densidad mayor que el fluido del dispositivo implantado 703FL y en el que la aguja 189 y el tope deformable están acoplados a la jeringa con un tubo flexible de modo que la aguja puede desacoplarse de la jeringa. El paciente puede orientarse de modo que el implante pueda inyectar el fluido terapéutico en una dirección ascendente. En algunos ejemplos, el paciente puede ser reclinado por el médico y/o personal tratante y la cabeza del paciente inclinada hacia un lado para acceder al implante ubicado en la región pars plana del ojo.

[0391] La Tabla X muestra ejemplos de configuraciones de dispositivos. La ubicación de la estructura porosa 150 en relación con la barrera penetrable 184 puede estar relacionada con la eficiencia de la inyección del agente terapéutico 110 en el dispositivo 100. El aparato para colocar el fluido terapéutico en la cámara del implante puede configurarse para proporcionar la colocación del fluido terapéutico correspondiente a una o más de las configuraciones que se muestran en la Tabla X.

PARTE EXPERIMENTAL

[0392] Con base en las enseñanzas según los ejemplos descritos en esta invención, un experto en la materia puede realizar estudios experimentales para determinar empíricamente las configuraciones de los inyectores y dispositivos implantados para proporcionar cantidades de fluido terapéutico para tratar el ojo durante un tiempo prolongado con base en la separación al menos parcial del fluido del dispositivo implantado del fluido terapéutico inyectado.

Experimento 1: Estudios de eficiencia de rellenado con fluidos que tienen diferentes densidades

[0393] Se preparó un tampón de trehalosa que contenía 10 % en peso de trehalosa (Fisher), 0,01 % en peso de polisorbato 20 (Fisher) y HCI histidina 10 mM (Spectrum). El pH se ajustó a 7,6 usando hidróxido de sodio. Se añadió fluoresceína sódica (AngioFluor) a una concentración final de 2,5 % en peso. Se preparó una solución salina tamponada con fosfato (en adelante «PBS», Sigma) en agua de grado HPLC y se agregó una alícuota de esta fluoresceína para alcanzar una concentración final de 2,5 % en peso. Las mediciones de densidad se realizaron a 23 °C gravimétricamente usando un matraz volumétrico de Clase A de 10 mL y una balanza analítica que mide hasta 0,01 mg.

[0394] Este estudio utilizó dispositivos con un volumen de depósito de 25 uL y estructuras porosas de titanio que producen perfiles de liberación del fármaco correspondientes a un índice de velocidad de liberación de 0,02 mm. Los dispositivos se cargaron inicialmente con 25 uL de PBS usando una jeringa de tuberculina (BD) de 1 cc y una aguja de 33 G (TSK). El extremo distal de los dispositivos cargados se insertó en una tubería que contenía PBS que se presurizó usando un manómetro y una jeringa. La jeringa presurizó el sistema a 20 mmHg y a continuación la jeringa se aisló del sistema durante la prueba. Los dispositivos se montaron en un accesorio de montaje, se añadió un tubo al extremo distal y a continuación se presurizaron. Los dispositivos se mantuvieron en una orientación de 45° respecto a la horizontal con la estructura porosa por debajo de la barrera penetrable. Los dispositivos (n=4 cada uno) (n=2-3) se recargaron con 45 uL de fluoresceína que contenía PBS o tampón de trehalosa usando una jeringa de tuberculina de 1 cc y una aguja 33 G en un ensamblaje limitador de aguja. Los dispositivos recargados con un limitador de aguja tienen un agente terapéutico que ingresa al dispositivo en una ubicación proximal a la barrera penetrable. Se registró el tiempo de recarga. La presión en el tubo aumentó debido a la recarga. Después de la recarga, el dispositivo se retiró y el exterior del dispositivo se secó con un tejido de laboratorio. El contenido de cada dispositivo se eliminó mediante aguja y jeringa y se recogió en viales previamente pesados. La cantidad recogida se determinó gravimétricamente. Se añadió PBS a cada vial para diluir la muestra al intervalo de trabajo del ensayo. Las concentraciones se midieron en placas de 96 pocillos frente a una curva estándar diluida en PBS y los valores de absorbancia se leyeron a una longitud de onda de 492 nm en un lector de placas Versa-MaxPlus de Molecular Devices. Además, los controles se diluyeron a partir de las soluciones originales que contenían fluoresceína para proporcionar una medición correspondiente al 100 % de eficiencia de rellenado. Las eficiencias de rellenado para cada dispositivo se calcularon dividiendo la concentración medida del contenido del dispositivo después del rellenado por la concentración de control correspondiente.

[0395] La eficiencia de rellenado corresponde a la cantidad de fluido terapéutico colocado en la cámara de depósito del dispositivo terapéutico con la inyección de fluido terapéutico y la eliminación del fluido del dispositivo implantable. En algunos ejemplos, la cantidad de fluido terapéutico que pasa a través de la aguja hacia la cámara de depósito del dispositivo implantable corresponde a un volumen mayor que el volumen de la cámara de depósito.

[0396] La Tabla Y muestra los estudios de rellenado utilizando dos densidades de fluido del agente terapéutico.

Los dispositivos tenían la estructura porosa ubicada debajo de la barrera penetrable, el agente terapéutico introducido en la parte proximal del dispositivo a través de la barrera penetrable y el exceso de fluido que salía del dispositivo pasaba a través de la estructura porosa ubicada distalmente.

[0397] Los datos en la Tabla Y muestran los resultados para este estudio de rellenado con la estructura porosa debajo de la barrera penetrable, el agente terapéutico introducido proximalmente cerca de la barrera penetrable y el exceso de fluido que sale del dispositivo a través de la estructura porosa ubicada distalmente. Se obtuvo una eficiencia de rellenado del 70 % para dispositivos que tienen una densidad de fluido terapéutico que coincide con la densidad de fluido del dispositivo. Los dispositivos de recarga con un fluido terapéutico que tiene una densidad de solo un 3 % mayor que el fluido del dispositivo redujeron la eficiencia de rellenado al 28 %.

[0398] Los datos mostraron que PBS tenía una densidad de 1,00 que corresponde al valor publicado de solución salina normal 1,0046 (Véase Wikipedia, artículo titulado «Saline (medicina)»). El valor medido de la densidad de la solución de trehalosa al 10 % fue 1,03 y fue consistente con los valores estimados.

[0399] Este estudio demostró que la eficiencia del rellenado puede ser sensible a pequeños cambios en la densidad.

Experimento 2 - Imágenes de vídeo y estudios de eficiencia

[0400] Se llevaron a cabo estudios de imágenes de vídeo con un tinte marcador para identificar la separación al menos parcial como se describe en esta invención.

[0401] La aguja de intercambio comprendía un sistema de aguja coaxial según los ejemplos de las Figuras 7 1 y 7-2, y tenía una aguja interna de calibre 33 A y un tubo externo de 0,018" de diámetro interno. La longitud de la aguja interna estaba dentro de un intervalo de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,25" de largo. La longitud del tubo externo utilizado en el estudio estuvo dentro de un intervalo de aproximadamente 0,04" a aproximadamente 0,09" de largo para proporcionar una mayoría de la resistencia al flujo a lo largo de la trayectoria de fluido de orificio de ventilación.

[0402] Las Figuras 15A-1 a 15A-3 muestran el dispositivo terapéutico en una posición de ángulo hacia arriba (a 10 grados hacia arriba de la estructura porosa horizontal por encima de la barrera penetrable). La aguja concéntrica y el orificio de ventilación del aparato inyector se construyeron según el aparato que se muestra en las Figuras 7-1 y 7-2 como se describe en esta invención. El aparato inyector inyectó líquido más denso a través de una punta de aguja distal colocada en la porción distal del dispositivo cerca de la estructura porosa, y un orificio de ventilación se ubicó en la porción proximal del dispositivo cerca del puerto inyector. La solución de PBS transparente dentro del dispositivo tenía una densidad aproximada de 1,00 g/ml, mientras que la solución de recarga amarilla tiene una densidad aproximada de 1,03 g/ml. La velocidad de recarga aproximada fue de 1,3 ul/s. Se inyectó un total de 45 ul en un dispositivo. La capacidad del dispositivo era de 25 ul. Esta configuración del dispositivo y la condición de recarga produjeron una eficiencia de rellenado aproximada del 60-90 %. La estructura porosa 150 utilizada tenía un RRI de 0,02 según las enseñanzas descritas en esta invención. El volumen del depósito del dispositivo sustancialmente rígido fue de 25 ul. El tiempo de inyección fue de aproximadamente 30 a 40 segundos para 45 ul de líquido.

[0403] La Figura 15A-1 se tomó después de inyectar aproximadamente 10 ul en el dispositivo. Esta imagen muestra al menos una separación parcial del fluido inyectado dentro de la cámara de depósito del dispositivo implantable, y el fluido inyectado visible se muestra extendiéndose a lo largo del borde inferior de la cámara de depósito.

[0404] La Figura 15A-2 se tomó después de inyectar aproximadamente 25 ul en el dispositivo.

[0405] La Figura 15A-3 se tomó después de inyectar aproximadamente 45 ul en el dispositivo.

[0406] Las Figuras 15B-1 a 15B-3 muestran el dispositivo 100 en una posición de ángulo hacia abajo (35 grados hacia abajo de la estructura porosa horizontal debajo de la barrera penetrable). La aguja concéntrica y el orificio de ventilación del aparato inyector se muestran en la Figura 7-1. El aparato inyector inyectó líquido más denso a través de una punta de aguja distal colocada en la porción distal del dispositivo cerca de la estructura porosa, y un orificio de ventilación se ubicó en la porción proximal del dispositivo cerca del puerto inyector que tiene la barrera penetrable. La solución de PBS transparente dentro del dispositivo tenía una densidad aproximada de 1,00 g/ml, mientras que la solución de recarga amarilla tenía una densidad aproximada de 1,03 g/ml. Las imágenes en color se convirtieron en imágenes a escala de grises con amarillo oscurecido. La velocidad de recarga aproximada fue de 1,3 ul/s. Se inyectó un total de 45 ul en un dispositivo. La capacidad del dispositivo era de 25 ul. Esta configuración del dispositivo y la condición de recarga produjeron una eficiencia de rellenado aproximada del 90-95 %. La estructura porosa 150 utilizada tenía un RRI de 0,02 según las enseñanzas descritas en esta invención y similar a las Figs. 15A-1 a 15A-3. El volumen del depósito del dispositivo sustancialmente rígido fue de 25 ul. El tiempo de inyección fue de aproximadamente 30 a 40 segundos para 45 ul de fluido.

[0407] La Figura 15B-1 se tomó después de inyectar aproximadamente 10 ul en el dispositivo implantable. Esta imagen muestra al menos una separación parcial del fluido inyectado dentro de la cámara del depósito del dispositivo implantable, y el fluido visible inyectado en la cámara se encuentra cerca del fondo de la cámara del depósito que entra en contacto con la estructura de frita porosa.

[0408] La Figura 15B-2 se tomó después de inyectar aproximadamente 25 ul en el

dispositivo.

[0409] La Figura 15B-3 se tomó después de inyectar aproximadamente 45 ul en el

dispositivo.

[0410] Experimento 4 - Eficiencia de rellenado y densidad

Experimentos 4-1 a 4-3

[0411] Se realizaron estudios adicionales para determinar la eficiencia de rellenado con la estructura porosa por encima o por debajo del puerto de inyección. Los dispositivos implantables sustancialmente rígidos comprendieron un volumen de depósito de 25 uL y se cargaron inicialmente con PBS que tenía una densidad de aproximadamente 1,00, como se describe en el Experimento 1. Estos dispositivos se inyectaron con 45 uL de fluido para determinar la eficiencia de la inyección en función de la cantidad de líquido inyectado en el dispositivo implantable de la cámara del depósito al finalizar la inyección. Tal como se usa en estos estudios, el dispositivo hacia arriba se refiere a la estructura porosa ubicada por encima de la barrera penetrable del puerto de inyección. Los experimentos 4-1 a 4-2 utilizaron una única aguja de calibre aproximadamente 33 que se extiende dentro del dispositivo y el experimento 4-3 utilizó un aparato de intercambio que comprende una aguja y un orificio de ventilación colocado dentro de la cámara del dispositivo como se muestra en las Figuras 7-1 y 7-2. La solución inyectada fue al menos aproximadamente un 3 % más densa que la solución desplazada del dispositivo terapéutico implantable. Estos datos muestran que a una velocidad de flujo dentro de un intervalo de aproximadamente 1-2 uL por segundo y una diferencia de densidad de al menos aproximadamente 3 %, se puede lograr la separación al menos parcial.

Experimento 4-1

[0412] La formulación de Avastin disponible comercialmente se inyectó a una velocidad de flujo de 1,3 uL por segundo. La estructura porosa se ubicó por encima de la barrera penetrable en un ángulo de 45 grados con respecto a la horizontal. La eficiencia medida en función de la cantidad de Avastin en la cámara del dispositivo terapéutico al finalizar la inyección estuvo dentro de un intervalo de aproximadamente 90 a aproximadamente 97 %. Esta cantidad de Avastin en la cámara del depósito al finalizar la inyección corresponde a la separación al menos parcial dentro de la cámara del depósito como se describe en esta invención. Los experimentos 4-1 utilizaron una única aguja de calibre aproximadamente 33 que se extendía dentro del dispositivo.

Experimento 4-2

[0413] El experimento 4-2 se llevó a cabo para detectar un efecto de densidad en la eficiencia de rellenado. Las pruebas se llevaron a cabo usando estructuras porosas que tenían un RRI de 0,02 que comprendía Ti. Los dispositivos implantables se orientaron en una dirección de 45 hacia abajo. (Rellene 45 ul a una velocidad de 1,3 ul/s). La solución de trehalosa del Experimento 1 se inyectó en el dispositivo terapéutico implantable. El experimento 4-2 utilizó una única aguja de calibre aproximadamente 33 que se extendía en el dispositivo.

Resultados:

[0414]

Sin cambios en la densidad de la solución de recarga: cantidad en el dispositivo 62-71 %

0,03 de cambio en la densidad en la solución de recarga: cantidad en el dispositivo 27-31 %

[0415] Estos datos muestran que las diferencias de densidad y la separación al menos parcial como se describe en esta invención pueden contribuir a la eficiencia de rellenado medida.

Experimento 4-3

[0416] El experimento 4-3 se llevó a cabo con Avastin disponible comercialmente y un sistema de intercambio de aguja coaxial/orificio de ventilación como se muestra en las Figuras 7-1 y 7-2. La formulación de Avastin comercialmente disponible (10 mg/mL) se inyectó en dispositivos que comprendían PBS como se describe en el Experimento 1. Estos estudios muestran que el ángulo de inyección y la densidad se pueden usar para proporcionar una mejor eficiencia del intercambio. La velocidad de recarga fue de 1,3 uL por segundo para un volumen total de 45 ul inyectado en el dispositivo de 25 uL. El experimento 4-3 utilizó un aparato de intercambio que comprendía una aguja y un orificio de ventilación colocado dentro de la cámara del dispositivo como se muestra en las Figuras 7-1 y 7 2.

Resultados:

[0417]

10 grados hacia arriba, cantidad colocada en el dispositivo 64-87 %

10 grados hacia abajo, cantidad colocada en el dispositivo 82-97 %

35 grados hacia abajo, cantidad colocada en el dispositivo 90-94 %

60 grados hacia abajo, cantidad colocada en el dispositivo 94-97 %

90 grados hacia abajo, cantidad colocada en el dispositivo 96-94 %

[0418] Estos estudios muestran que con el dispositivo terapéutico apuntando hacia abajo 35 grados o más, se puede proporcionar al menos alrededor de 90 % de recarga con un sistema de intercambio y una diferencia de densidad correspondiente a al menos Avastin y solución salina tamponada con fosfato (en adelante «PBS»). Estos estudios colocaron la abertura de la aguja inyectando la formulación debajo de la abertura para recibir el líquido desplazado del dispositivo implantable. Estos datos muestran al menos una separación parcial del fluido terapéutico inyectado del fluido del dispositivo implantable como se describe en esta invención. Se pueden realizar estudios similares con muchas formulaciones inyectadas en el dispositivo implantable basándose en las enseñanzas descritas en esta invención.

Experimento 5 - Eficiencia del desplazamiento de fluido y ángulo del dispositivo implantado con respecto a la horizontal.

[0419] Se llevaron a cabo experimentos para determinar la eficiencia de rellenado para la orientación del eje del dispositivo con respecto a la horizontal. El dispositivo puede configurarse para que un médico inyecte el agente terapéutico al fluido en un ángulo y velocidad de flujo para proporcionar la separación de fluido al menos parcial como se describe en esta invención. El dispositivo implantado se modeló con dispositivos de prueba orientados en relación con la horizontal y la inyección. La inyección se realizó con una sola aguja o el aparato de intercambio como se muestra en las Figuras 7-1 y 7-2. La aguja única que tiene el lumen de inyección era aproximadamente de calibre 33 A que se extendía alrededor de 0,060"a alrededor de 0,090" más allá del tope de aguja deformable para colocar la abertura de la aguja en una porción distal del dispositivo terapéutico. Se determinaron los ángulos del dispositivo que corresponden a la orientación del paciente en una silla de tratamiento para los ángulos del ojo y las orientaciones de la cabeza. La solución de trehalosa se inyectó en dispositivos cargados con PBS como se describe en el Experimento 1, para modelar la inyección de formulación de agente terapéutico en la cámara de depósito del dispositivo implantado en el paciente.

[0420] Los datos de las Tablas Z1 y Z2 muestran varias orientaciones del dispositivo con respecto a la horizontal que corresponden a varias posiciones y orientaciones del paciente. El ángulo de posición del paciente generalmente corresponde a la parte posterior del paciente con respecto a la horizontal, de modo que 90 grados corresponden al paciente sentado y el plano en la parte posterior corresponde a un ángulo de 0 grados. El ángulo del lateral del cabezal corresponde a la inclinación de la cabeza del paciente de lado a lado y el ángulo de giro de la cabeza corresponde a la rotación de la cabeza alrededor de un eje que se extiende a lo largo del cuerpo del paciente. Las orientaciones correspondientes del dispositivo se muestran en la posición del dispositivo de columna en grados con respecto a la horizontal. La eficiencia se evaluó tanto para un solo lumen que se extiende hacia el dispositivo para desplazar el líquido de la cámara al pasar el fluido del dispositivo a través de la estructura porosa del dispositivo implantado, y para una configuración de intercambio que comprende un primer lumen para inyectar fluido y un segundo lumen para recibir fluido desplazado de la cámara del dispositivo implantable. Estos datos muestran que para los tiempos y ángulos de inyección medidos, la separación al menos parcial puede afectar la eficiencia de rellenado.

[0421] Estos datos muestran que el dispositivo de inyección puede adaptarse para una orientación del dispositivo implantado y el ojo del paciente. Por ejemplo, con una única aguja inyectada en el dispositivo y un fluido terapéutico que tiene una densidad mayor que la densidad del fluido del dispositivo, puede ser útil ubicar la barrera penetrable debajo de la estructura porosa de modo que el fluido terapéutico más denso se separe hacia la barrera penetrable y el fluido menos denso del dispositivo implantado se separe hacia la estructura porosa para pasar a través de la estructura porosa a fin de aumentar la eficiencia de la colocación del fluido terapéutico.

[0422] La Tabla Z1 muestra la orientación y eficiencia del inyector para varios ángulos del dispositivo con respecto a la horizontal. Muchos de estos ángulos corresponden a ángulos del dispositivo que se pueden proporcionar con el paciente instruido a mirar hacia adelante en todo momento cuando se inyecta el dispositivo.

[0423] Para la recarga sin intercambio, el intervalo de eficiencia de 23-29 % con el eje del dispositivo posicionado a 40 grados de la horizontal y la barrera penetrable por encima de la estructura porosa. Cuando el ángulo se invirtió a -45 grados con la barrera penetrable por debajo de la estructura porosa, la eficiencia aumentó a al menos alrededor de 90 %.

[0424] La Tabla Z2 muestra la orientación del dispositivo y los datos de eficiencia de rellenado correspondientes al paciente al que se le indicó que mirara la punta de la nariz para la inyección. Estos datos son consistentes con la Tabla Z1, y muestran una mayor eficiencia para el aparato de intercambio con la barrera penetrable por encima de la estructura porosa y una mayor eficiencia para la inyección de aguja única con la barrera penetrable por debajo de la estructura porosa.

Experimento 6- Cartucho inyector

[0425] Se han llevado a cabo experimentos para mostrar el desplazamiento de fluido de un dispositivo implantable en un cartucho inyector que tiene un recipiente para almacenar fluido del dispositivo terapéutico adecuado para el análisis como se describe en esta invención.

[0426] Las Figuras 16A-1 a 16A-3 muestran imágenes de un cartucho inyector 320 que tiene un recipiente para recibir el fluido del dispositivo implantado y una estructura de orificio de ventilación porosa corriente abajo del recipiente de modo que la estructura porosa del cartucho comprende una válvula para proporcionar una inyección en bolo. Las imágenes en color se han convertido en imágenes a escala de grises y se han mejorado para mostrar el rojo como negro. Las imágenes en color se obtuvieron con tinte rojo correspondiente al fluido 703FL. El fluido inyectado transparente corresponde al fluido terapéutico 702FL. El cartucho está acoplado a una jeringa para inyección y la al menos una aguja comprende una primera aguja y una segunda aguja. El lumen de inyección se extiende a una porción de extremo distal del dispositivo terapéutico 100 y el orificio de ventilación del canal de salida de flujo está ubicada en una porción proximal del dispositivo terapéutico 100. El cartucho inyector comprende el tope deformable 189DS para deformarse reversiblemente cuando se acopla a la conjuntiva del ojo. El cartucho inyector comprende un material transparente 320TM, una ventana 320W para ver el fluido del dispositivo implantable recibido con el recipiente.

[0427] Como se muestra en las Figuras 16A-1 a 16A-3, el eje del dispositivo implantable se extiende en un ángulo de aproximadamente 60 a 70° hacia abajo de la horizontal. La solución roja dentro del dispositivo tiene una densidad aproximada de 1 g/ml, mientras que la solución de recarga transparente también tiene una densidad aproximada de 1 g/ml. La velocidad de recarga aproximada es de 1,3 ul/s. Se inyectó un total de 45 ul en un dispositivo. La capacidad del dispositivo es de 25 ul. Esta configuración del dispositivo y condición de recarga proporciona una eficiencia de rellenado aproximada del 60-90 %.

[0428] La Figura 16A-1 muestra el flujo de fluido después de aproximadamente 10 uL de inyección. La Figura 16A-1 se tomó después de inyectar aproximadamente 10 ul en el dispositivo.

[0429] La Figura 16A-2 muestra el flujo de salida del fluido del dispositivo después de inyectar aproximadamente 25 uL en el dispositivo 100. La Figura 16A-2 se tomó después de inyectar aproximadamente 25 ul en el dispositivo. Una porción sustancial de la inyección en bolo se ha pasado a través de la estructura porosa 150 del dispositivo 100.

[0430] La Figura 16A-3 muestra el flujo de salida y el bolo después de inyectar aproximadamente 45 uL. La Figura 16A-3 se tomó después de inyectar aproximadamente 45 ul en el dispositivo.

[0431] Las Figuras 16A-4 y 16A-5 muestran una vista lateral del aparato de aguja de intercambio y una vista frontal, respectivamente, del aparato de aguja de intercambio. La estructura porosa 703VPS de la trayectoria de salida de flujo puede proporcionar una resistencia sustancial al flujo del fluido que comprende líquido para proporcionar la inyección en bolo. El cartucho comprende el tope deformable 189DS como se describe en esta invención para acoplarse a la conjuntiva del ojo.

[0432] La Figura 16A-4 es una vista lateral de la aguja de intercambio. Este es un sistema de dos agujas con la aguja más larga realizando la inyección mientras que la aguja corta permite que el fluido escape a la pista de contención. La Figura 16A-5 es la vista frontal que muestra la pista de contención con el orificio de ventilación poroso en el extremo superior izquierdo de la pista. Este orificio de ventilación poroso permite que el aire escape con una baja cantidad de resistencia mientras provoca una gran resistencia al paso del fluido. Sin embargo, la resistencia al paso de aire crea un nivel de presión en el sistema para hacer que un bolo de fluido de intercambio nuevo pase a través de la estructura porosa del dispositivo implantable 150.

[0433] Las Figuras 17A-1 a 17A-3 muestran la inyección en el dispositivo implantable para determinar la presencia de flujo de corriente del líquido inyectado dentro del dispositivo implantable.

[0434] Las Figuras 17A-1 a 17A-3 muestran el dispositivo en una posición horizontal. La solución transparente dentro del dispositivo tenía una densidad aproximada de 1 g/ml, mientras que la solución de recarga amarilla tenía una densidad aproximada de 1,03 g/ml. La velocidad de recarga aproximada fue de 1,3 ul/s. Se inyectó un total de 45 ul en un dispositivo. La capacidad del dispositivo era de 25 ul.

[0435] La Figura 17A-1 se tomó después de inyectar aproximadamente 10 ul en el dispositivo. Se puede ver un chorro de solución entrante saliendo del extremo de la aguja en una corriente de 45 grados. La solución golpeó el extremo del dispositivo y fluyó más allá de la estructura porosa y se asentó en la parte inferior del dispositivo.

[0436] La Figura 17A-2 se tomó después de inyectar aproximadamente 25 ul en el dispositivo. Se puede ver un chorro de solución entrante saliendo del extremo de la aguja en una corriente de 45 grados.

[0437] La Figura 17A-3 se tomó después de inyectar aproximadamente 45 ul en el dispositivo.

[0438] Si bien los ejemplos en esta invención se han descrito con cierto detalle, a modo de ejemplo y para mayor claridad de comprensión, los expertos en la materia reconocerán que se pueden emplear una variedad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por lo tanto, el alcance de la presente invención debe limitarse únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Tabla X

Tabla Y. Estudio de recarga utilizando dos densidades de agentes terapéuticos. Los dispositivos tenían una estructura porosa por debajo de la barrera penetrable, el agente terapéutico se introdujo proximal a la barrera n r l l x fl i lí l i iiv ^ r v ^ l r r r i i lm n .

Tabla Z2

Tabla Z1

Tabla 1A. Lista de a entes tera éuticos

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aparato para inyectar un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico (100) para tratar un ojo, estando el dispositivo terapéutico implantado al menos parcialmente en el ojo, comprendiendo el aparato: un inyector (701) que comprende:

una aguja de intercambio (189) configurada para penetrar en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo, caracterizada porque la aguja de intercambio comprende:

un primer lumen (189A) que tiene una primera abertura (189A1) de salida del primer lumen; y

un segundo lumen (189B) que rodea al menos una porción del primer lumen y que tiene una segunda abertura (189B1) en el segundo lumen,

en la que el primer lumen es más largo que el segundo lumen de modo que la primera abertura del primer lumen está ubicada distal a la segunda abertura en el segundo lumen; y

una cámara (703C) configurada para estar en comunicación fluida con el segundo lumen;

en el que la inyección de una cantidad del agente terapéutico (110) en el dispositivo terapéutico a través del primer lumen desplaza una cantidad de fluido preexistente desde el dispositivo terapéutico hacia la cámara a través del segundo lumen.

2. El aparato de la reivindicación 1, en el que el inyector (701) está configurado para inyectar el fluido terapéutico a una velocidad de flujo que inhibe la mezcla de la cantidad de fluido terapéutico con la cantidad de fluido preexistente.

3. El aparato de la reivindicación 2, en el que el inyector (701) comprende uno o más de una estructura resistente al flujo, una restricción, una estructura porosa (703VPS), una estructura porosa sinterizada o un mecanismo para inyectar el agente a la velocidad de flujo.

4. El aparato de la reivindicación 3, en el que el dispositivo terapéutico implantable (100) comprende una estructura porosa (150) configurada para liberar el agente terapéutico (110) del dispositivo terapéutico, teniendo la estructura porosa una resistencia al flujo y en el que la estructura del inyector resistente al flujo comprende una resistencia al flujo proporcional a la resistencia al flujo de la estructura porosa de modo que una porción del fluido terapéutico pase a través de la estructura porosa del dispositivo terapéutico implantable.

5. El aparato de la reivindicación 1, en el que la cantidad de fluido preexistente comprende una porción restante del agente terapéutico (110) colocado en el dispositivo terapéutico (100) y componentes del humor vítreo (30) del ojo (10).

6. El aparato de la reivindicación 1, en el que la primera abertura (189A1) está separada de la segunda abertura (189B1) para fomentar una separación al menos parcial entre la cantidad de fluido terapéutico y la cantidad de fluido preexistente.

7. El aparato de la reivindicación 6, en el que la segunda cámara comprende un recipiente (703C) para recibir la cantidad de fluido preexistente del dispositivo terapéutico (100) recibido a través del segundo lumen (189B) y en el que el recipiente comprende un orificio de ventilación para pasar el aire desplazado desde el recipiente y en el que el orificio de ventilación está acoplado fluidamente a la segunda abertura (189B1) para definir una trayectoria de flujo que se extiende desde la segunda abertura hasta el orificio de ventilación y en el que la trayectoria de flujo comprende una resistencia al flujo para fomentar al menos una separación parcial entre la cantidad de fluido terapéutico y la cantidad de fluido preexistente.

8. El aparato de la reivindicación 7, en el que la trayectoria de flujo comprende una o más estructuras para inhibir el flujo de la cantidad de fluido preexistente del dispositivo terapéutico (100), comprendiendo la una o más estructuras uno o más de un tamaño de la segunda abertura (189B1), una restricción a lo largo de la trayectoria de flujo o una estructura porosa a lo largo de la trayectoria de flujo.

9. El aparato de la reivindicación 7, en el que el inyector (701) comprende además una estructura porosa que comprende una pluralidad de canales de interconexión, en el que la pluralidad de canales de interconexión está ubicada a lo largo de la trayectoria de flujo en una porción aguas abajo del recipiente.

10. El aparato de la reivindicación 9, en el que la estructura porosa del inyector comprende una resistencia al flujo de líquido mayor que una estructura porosa (150) del dispositivo terapéutico implantable (100) de modo que el fluido terapéutico se hace pasar a través de la estructura porosa del dispositivo terapéutico implantable cuando el fluido del dispositivo terapéutico implantable entra en contacto con la estructura porosa del inyector ubicada a lo largo de la trayectoria de flujo en la porción aguas abajo del recipiente.

11. El aparato de la reivindicación 1, el segundo lumen (189B) está acoplado a un orificio de ventilación y el orificio de ventilación comprende una resistencia al flujo para presurizar la primera cámara y hacer pasar una porción del fluido terapéutico a través de la estructura porosa cuando el fluido del dispositivo terapéutico implantable (100) pasa a través del orificio de ventilación.

12. El aparato de la reivindicación 1, en el que la aguja de intercambio (189) comprende una aguja de doble lumen (189DL) que tiene una primera aguja que tiene el primer lumen (189A) que se extiende a lo largo de un primer eje y una segunda aguja que tiene el segundo lumen (189B) que se extiende a lo largo de la primera aguja de modo que la segunda aguja es sustancialmente concéntrica con el primer eje.

13. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además una primera cámara (702C) configurada para estar en comunicación fluida con el primer lumen (189A) y configurada para contener la cantidad del fluido terapéutico; y un pistón (701P) móvil dentro de la primera cámara.

14. El aparato de la reivindicación 13, en el que el movimiento distal del pistón (701P) con la primera cámara (702C) crea una presión interna en la primera cámara que es mayor que la presión atmosférica causando que la cantidad de fluido terapéutico de la primera cámara entre en el dispositivo terapéutico (100) a través del primer lumen (189A), de modo que la cantidad de fluido terapéutico que entra en el dispositivo terapéutico (100) desplace la cantidad de fluido preexistente del dispositivo terapéutico hacia la segunda cámara (703C) a través del segundo lumen (189B).