ES2886001T3

ES2886001T3 - Péptido homodimérico para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas

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Publication number: ES2886001T3
Application number: ES15795157T
Authority: ES
Inventors: Arpi Rogers
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-11-18
Filing date: 2015-11-16
Publication date: 2021-12-16
Anticipated expiration: 2035-11-16
Also published as: AU2015348673A1; CA2967140A1; GB2532426B; MX392248B; IL252349B; GB201420445D0; MX2017006278A; NZ731655A; EP3220939A1; CA2967140C; BR112017010346A2; US20210060118A1; AU2015348673B2; JP2018500386A; EA201791103A1; CY1124859T1; EP3220939B1; EA034876B1; WO2016079066A1; MA40969A

Abstract

Un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero, para su uso en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina en un mamífero por administración oral.

Description

DESCRIPCIÓN

Péptido homodimérico para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La invención se refiere a péptidos terapéuticos y usos de los mismos. En particular, la invención se refiere al uso de un homodímero de monómeros unidos por disulfuro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de diabetes y enfermedades y afecciones relacionadas en sujetos mamíferos, mediante la administración oral del homodímero.

ANTECEDENTES

[0002] La biodisponibilidad y la estabilidad son factores clave en la administración del fármaco e influyen en la elección del fármaco y la ruta de administración del fármaco. La administración oral es normalmente la vía más preferida, por ejemplo, debido a la conveniencia y el cumplimiento del paciente, pero esta ruta es especialmente desafiante para los péptidos terapéuticos. Los fármacos peptídicos generalmente tienen poca permeabilidad a través de las membranas mucosas, particularmente la mucosa oral e intestinal. Además, los péptidos normalmente adolecen de escasa estabilidad en condiciones fisiológicas. En particular, los péptidos suelen estar sujetos a degradación por las peptidasas y proteasas del intestino y el plasma. La administración oral (peroral o intraoral) exitosa de péptidos terapéuticos generalmente requiere péptidos especializados y/o formulaciones de administración a medida, donde el péptido en sí mismo se modifica químicamente para mejorar su biodisponibilidad o estabilidad, o donde los excipientes están diseñados, adaptados o seleccionados para mejorar la biodisponibilidad o estabilidad del péptido en condiciones fisiológicas. Por ejemplo, los esfuerzos para administrar péptidos terapéuticos por vía oral han implicado el uso de varios excipientes funcionales tales como inhibidores de enzimas (p. ej., inhibidores de proteasa o peptidasa, tales como bacitracina, mesilato de nafamostat, mesilato de camostat, glicolato de sodio, aprotinina, bestatina, pepstatina, PMSF, leupeptina y similares), potenciadores de la absorción, polímeros bioadhesivos, particularmente polímeros mucoadhesivos (p. ej., quitosano) y moléculas transportadoras. A pesar del interés en la administración oral de péptidos terapéuticos, y a pesar de los esfuerzos continuos para identificar formas de mejorar la biodisponibilidad oral y la estabilidad de los péptidos, la gran mayoría de los péptidos terapéuticos todavía se administran por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Los problemas potenciales para la terapéutica de péptidos se destacan en varios libros de texto (p. ej., "Therapeutic Peptides and Protein Formulation: Processing and Delivery Systems", A. K. Banga, 2005; Delivery Technologies for Biopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009; Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals: Biology, Challenges and Strategies, das Neves & Sarmento, 2014). La administración transmucosa, y en particular la administración oral, de péptidos terapéuticos sigue siendo un desafío importante.

[0003] La diabetes es una enfermedad en la que persiste un estado hiperglucémico debido a una disminución aguda o crónica de la acción de la insulina, lo que da como resultado trastornos del metabolismo de los azúcares, de los lípidos y de los aminoácidos. La diabetes se asocia con complicaciones en los ojos, los riñones, el sistema nervioso, el sistema cardiovascular, la piel y otras áreas. Aunque existen ciertas terapias para la diabetes y enfermedades y afecciones relacionadas, estas enfermedades y afecciones siguen siendo problemáticas y son una causa importante de morbilidad y mortalidad.

[0004] Un número de terapias de péptidos para la diabetes ya han recibido la aprobación normativa para uso clínico en humanos (por ejemplo, liraglutida y lixisenatida son agonistas GLP-1 R aprobados para el tratamiento de la diabetes Tipo 2), y fármacos peptídicos adicionales están en desarrollo (por ejemplo, como revisado en Vlieghe et al., Drug Discovery Today, enero de 2010, vol. 15, páginas 40-56 y Kaspar & Reichert, Drug Discovery Today, julio de 2013, vol. 18, páginas 807-817; véase también la patente de propiedad común. solicitud WO 2007/017686). El documento WO 2007/017686 describe una mezcla de tres péptidos, incluido el homodímero F90 (CQQYNSYPLT), para su uso en un método para tratar la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 mediante administración intramuscular (p. ej., véanse los Ejemplos 6 y 7). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de nuevas terapias para la diabetes y enfermedades y afecciones relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0005] La invención se refiere al uso terapéutico de un fármaco peptídico. En particular, la invención se refiere al uso terapéutico de un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, cada monómero que consiste en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), donde los péptidos monoméricos se unen para formar el homodímero mediante un enlace de disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros. El inventor postula, sin querer ceñirse a la teoría, que el homodímero utilizado en la invención se beneficia de propiedades funcionales que lo hacen sorprendentemente adecuado para la administración transmucosa y, en particular, que se beneficia de una biodisponibilidad transmucosa inesperada y/o estabilidad inesperada en condiciones fisiológicas después de la administración transmucosa.

[0006] En un primer aspecto, la invención proporciona un homodímero que consiste de péptidos monómeros unidos covalentemente, cada monómero consiste en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), en donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminal de los monómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina en un mamífero por administración oral.

[0007] En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (i) un homodímero que consiste en péptidos monómeros unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLt (SEQ ID NO: 1), en donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina en un sujeto mamífero por administración oral. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la invención no proporcionan actividad farmacológica u otro efecto directo en el tratamiento o prevención de la enfermedad o afección diana, pero pueden actuar para mejorar la actividad farmacológica del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente. La invención prevé el uso de excipientes funcionales y/o no funcionales, como se explica en otra parte del presente documento.

[0008] Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican características y realizaciones particulares de la invención, se dan únicamente a modo de ilustración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0009] La invención se refiere al uso terapéutico de un fármaco peptídico. En particular, la invención se refiere al uso terapéutico de un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente.

El homodímero

[0010] La invención se refiere a un homodímero que consiste de péptidos monómeros unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácido CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), en donde los péptidos monoméricos están unidos para formar el homodímero por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros.

[0011] El homodímero utilizado en la presente invención se ha descrito por primera vez en la solicitud de patente de propiedad común WO 2007/017686. Aunque el homodímero no es una molécula de origen natural, solo contiene enlaces y aminoácidos de origen natural. Por ejemplo, todos los aminoácidos del homodímero son aminoácidos estándar en forma L. Además, los residuos de aminoácidos de los péptidos monoméricos están unidos exclusivamente por enlaces peptídicos y el homodímero no comprende ninguna modificación C-terminal. Como se usa en este documento, las referencias al "homodímero" son referencias al homodímero no modificado, es decir, un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), en donde: (i) todos de los aminoácidos del homodímero son aminoácidos estándar en la forma L, (ii) los residuos de aminoácidos de los péptidos monoméricos están unidos exclusivamente por enlaces peptídicos, (iii) los péptidos monoméricos están unidos para formar el homodímero mediante un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros, y (iv) y el homodímero no comprende ninguna modificación C-terminal.

[0012] En algunas realizaciones de la invención, el homodímero se administra al sujeto mamífero.

[0013] Sin embargo, como se ha explicado aquí en otra parte, en otras realizaciones de la presente invención se administra una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero al sujeto mamífero.

[0014] El inventor postula, sin querer ceñirse a la teoría, que el homodímero utilizado en la invención se beneficia de propiedades funcionales que lo hacen sorprendentemente adecuado para la administración transmucosa y, en particular, que se beneficia de una inesperada biodisponibilidad transmucosa y/o estabilidad inesperada en condiciones fisiológicas después de la administración transmucosa.

Preparación de los péptidos de monómero

[0015] Los péptidos de monómeros utilizados en la producción del homodímero (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede producir usando cualquier método adecuado. Dichos métodos incluyen síntesis química y expresión recombinante, y también escisión enzimática o química de polipéptidos que contienen una o más copias de las secuencias de monómeros.

Síntesis química

[0016] Los péptidos de monómeros usados en la invención se pueden producir por síntesis química, usando cualquier método de síntesis química adecuado. Los métodos para la producción sintética de péptidos son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones detalladas así como consejos prácticos para producir péptidos sintéticos en varios libros de texto (p. ej., Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G. A., Oxford University Press, 2002, o Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard, Taylor and Francis, 1999).

[0017] Los péptidos de monómeros pueden ser producidos utilizando diferentes técnicas de síntesis en fase sólida conocidas por los expertos. Por ejemplo, químicas basadas en t-Boc o FMOC pueden ser utilizadas en los métodos de síntesis de péptidos en fase sólida (por ejemplo, Véase "Solid Phase Peptide Synthesis", eds. Stewart & Young, disponible de Pierce Chem. Co). Alternativamente, se puede aplicar la síntesis en fase de solución (p. ej., ver "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", Lloyd Williams, P., Albericio, F. y Giralt, E., CRC Press, 1997).

Expresión recombinante o libre de células

[0018] Los péptidos de monómero utilizados en la invención normalmente se producen por síntesis química, en lugar de por la expresión de un ácido nucleico, pero también es posible producir los péptidos de monómero vía sistemas de expresión recombinante celular o libre de células . El experto en la materia conoce numerosos sistemas de expresión disponibles para la expresión de un ácido nucleico que codifica péptidos y proteínas. Pueden obtenerse ácidos nucleicos recombinantes apropiados (p. ej., vectores de expresión que contienen secuencias codificadoras y reguladoras) usando cualquier número de metodologías conocidas por los expertos en la técnica (p. ej., como se describe en la última edición de Sambrook - Molecular Cloning: A Laboratory Manual). Las células hospedadoras utilizadas en la producción de los péptidos monoméricos pueden transformarse, transfectarse o transducirse con vectores de expresión apropiados, y las células hospedadoras pueden ser procariotas o eucariotas. Las células útiles para la producción de péptidos monoméricos (p. ej., células bacterianas, células de levadura, células de mamíferos, células de insectos, células vegetales) son conocidas y/o están disponibles, por ejemplo, en el American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org), u otras fuentes conocidas o comerciales. El medio utilizado para cultivar las células huésped puede ser cualquier medio convencional. Los medios de cultivo adecuados también están disponibles de proveedores comerciales o pueden prepararse de acuerdo con recetas publicadas.

Purificación y análisis

[0019] Los péptidos de monómero se pueden purificar, con el grado de pureza deseado, por cualquier método adecuado, tal como HPLC preparativa, después de que se producen. Por ejemplo, los péptidos producidos de forma recombinante en células pueden recuperarse del medio de cultivo mediante procedimientos convencionales que incluyen separar las células huésped del medio mediante centrifugación o filtración, precipitar los componentes peptídicos del sobrenadante o filtrado mediante una sal, p. ej. sulfato de amonio, purificación mediante una variedad de procedimientos cromatográficos, p. ej. HPLC, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, etc.

[0020] Los péptidos de monómeros purificados pueden ser analizados utilizando cualquier método apropiado, después de la purificación. Por ejemplo, los péptidos monoméricos pueden analizarse mediante HPLC o espectrometría de masas.

Preparación del homodímero

[0021] Una vez producido y purificado hasta el grado deseado de pureza, los péptidos monoméricos pueden ser utilizados para producir el homodímero (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) mediante la formación de un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los péptidos monoméricos. El enlace disulfuro puede formarse por oxidación de los grupos sulfhidrilo (-SH) de los residuos de cisteína N-terminales, por ejemplo, aprovechando la tendencia natural de los residuos de cisteína a dimerizarse en soluciones acuosas ácidas para formar residuos de cistina. En la técnica se conocen métodos adecuados para la unión disulfuro del péptido monómero (p. ej., Methods in Molecular Biology, Vol. 35, Peptide Synthesis Protocols, Chapter 7: Formation of Disulfide Bonds in Synthetic Peptides and Proteins, Andreu et al., 1994).

Purificación y análisis

[0022] El homodímero (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede purificar, con el grado de pureza deseado, mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, HPLC preparativa), y el homodímero purificado o sal farmacéuticamente aceptable pueden ser analizados usando cualquier método apropiado. Por ejemplo, el homodímero purificado puede analizarse mediante HPLC o espectrometría de masas.

Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)

[0023] Los péptidos de monómero y homodímero (o sal farmacéuticamente aceptable) pueden ser producidos de acuerdo con las reglas del Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), es decir en plena conformidad con las normas BPF de la Food and Drug Administration (FDA).

Sales farmacéuticamente aceptables

[0024] Como se ha indicado aquí en otra parte, en algunas realizaciones de la invención, el homodímero se administra al sujeto mamífero. Sin embargo, en otras realizaciones, se administra al sujeto mamífero una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero.

[0025] Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de compuestos peptídicos) y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido mandélico y similares. Las sales formadas con el grupo carboxilo libre también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, y similares.

[0026] Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos bien conocidos. Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar una forma de base libre con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en donde la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua que se elimina al vacío o liofilizando o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables, consulte Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

[0027] Como se señaló en otra parte en el presente documento, la susceptibilidad a la escisión por enzimas tales como proteasas o peptidasas es normalmente un problema importante para fármacos peptídicos, especialmente para la administración oral. Cuando la susceptibilidad de un fármaco peptídico a la escisión por proteasas o peptidasas es un problema, la sustitución de enlaces peptídicos sensibles con una alternativa no escindible, o la sustitución de un residuo de L-aminoácido por un residuo de D-aminoácido, o el uso de grupos N-terminales o C-terminales modificados, a veces se usa para estabilizar el péptido para uso terapéutico. Estas estrategias se conocen en la técnica.

[0028] Sorprendentemente, se ha encontrado que el homodímero utilizado en la presente invención es terapéuticamente eficaz en sujetos mamíferos sin modificaciones químicas destinadas a proteger el homodímero de la degradación por enzimas, tales como peptidasas o proteasas. Aunque el homodímero no es una molécula de origen natural, solo contiene aminoácidos naturales (todos los aminoácidos del homodímero son aminoácidos estándar en la forma L). Además, los residuos de aminoácidos de los péptidos monoméricos están unidos exclusivamente por enlaces peptídicos y el homodímero no comprende ninguna modificación C-terminal.

Composiciones farmacéuticas

[0029] Una vez producido y purificado, según sea apropiado para el grado deseado de pureza, el homodímero normalmente serán formulado en una composición farmacéutica mediante la combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, en algunas realizaciones, el homodímero puede administrarse solo sin un excipiente farmacéuticamente aceptable, es decir, empaquetado como un producto farmacéutico en ausencia de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el homodímero es el único ingrediente que se administra al sujeto, es decir, el homodímero se envasa como un producto farmacéutico en ausencia de cualquier otro ingrediente. Cuando se usa un excipiente, la invención contempla el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes funcionales y/o excipientes no funcionales, como se explica en otra parte del presente documento.

[0030] La invención implica el uso del homodímero como un ingrediente activo. El término "ingrediente activo", como se usa en este documento, se refiere a cualquier componente de un producto farmacéutico que proporcione una actividad farmacológica u otro efecto directo en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección diana. En algunas realizaciones, el homodímero se usa como el único ingrediente del medicamento administrado al sujeto mamífero. En algunas realizaciones, el homodímero se usa como el único ingrediente activo en el medicamento administrado al sujeto mamífero. En otras realizaciones, el medicamento administrado al sujeto mamífero comprende el homodímero junto con uno o más de otros ingredientes activos. En algunas realizaciones, el producto farmacológico que contiene el homodímero se coadministra al sujeto mamífero con un producto farmacológico separado que contiene uno o más de otros ingredientes activos para la terapia de combinación, como se explica en otra parte del presente documento.

[0031] El término "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una formulación que contiene el homodímero como un ingrediente activo, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente en asociación con uno o más de otros ingredientes activos, y no se limita a la forma de dosificación final (producto farmacéutico) administrada al paciente.

[0032] El término "producto de fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a la forma de dosificación final que contiene el homodímero como un ingrediente activo, opcionalmente en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o opcionalmente en asociación con uno o más de otros ingredientes activos, tal como se administran al paciente.

Excipientes

[0033] El término "excipiente", como se usa aquí, se refiere a cualquier componente de un producto farmacéutico que no sea el (los) ingrediente(s) activo(s). Por tanto, el término "excipiente" se refiere a cualquier componente de un producto farmacéutico que no proporcione actividad farmacológica u otro efecto directo sobre una enfermedad o afección diana.

[0034] Un excipiente "farmacéuticamente aceptable" es un excipiente que es compatible con los otros componentes de la composición y que no es perjudicial para el sujeto mamífero (p. ej., no es tóxico). El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye excipientes adecuados para uso veterinario, así como excipientes adecuados para uso humano.

[0035] Los excipientes adecuados para uso en seres humanos se describen en las ediciones más recientes de Remington: The Science and Practice of Pharmacy and Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, que son ambos textos de referencia estándar. Los ejemplos de tipos de excipientes incluyen cargas, extensores, diluyentes, agentes humectantes, disolventes, emulsionantes, conservantes, aromatizantes, potenciadores de la absorción, bioadhesivos tales como mucoadhesivos, inhibidores de enzimas, matrices de liberación sostenida y agentes colorantes, y otros.

Excipientes "funcionales" y "no funcionales"

[0036] La invención prevé el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes funcionales y/o excipientes no funcionales.

[0037] Como se usa en este documento, el término "excipiente funcional" se refiere a un excipiente que actúa para mejorar la actividad farmacológica del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero en combinación con el excipiente. Un "excipiente funcional" puede mejorar adicionalmente la fabricación, transporte, almacenamiento y/o administración del medicamento. El término "excipiente funcional" se refiere no solo a cualquier excipiente que haya sido diseñado, adaptado o seleccionado específicamente para mejorar la actividad farmacológica del homodímero, ni solo a cualquier excipiente que se reconozca en la técnica como mejorador de la actividad farmacológica de péptidos terapéuticos, pero a cualquier excipiente que mejore inherentemente la actividad farmacológica del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente.

[0038] Un "excipiente no funcional" es cualquier excipiente que no es un excipiente funcional como se define aquí. Por lo tanto, como se usa en este documento, un "excipiente no funcional" es cualquier excipiente que no actúa para mejorar la actividad farmacológica del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente, pero un "excipiente no funcional" puede mejorar la fabricación, transporte, almacenamiento y/o administración del homodímero.

[0039] En algunas realizaciones de la invención, el homodímero se formula o administra en una composición farmacéutica en ausencia de cualquier excipiente "funcional". En estas realizaciones, el homodímero se formula o administra opcionalmente en una composición que contiene uno o más excipientes "no funcionales". El homodímero se puede formular o administrar en una composición farmacéutica que solo comprende excipientes "no funcionales" además del (de los) ingrediente(s) activo(s). En estas realizaciones, pueden estar presentes pequeñas cantidades de excipientes funcionales en las composiciones administradas al sujeto mamífero, siempre que no estén presentes en una cantidad suficiente para mejorar la actividad farmacológica del homodímero.

[0040] En otras realizaciones de la invención, el homodímero se formula o se administra en presencia de uno o más excipientes "funcionales", en cantidades suficientes para mejorar la actividad farmacológica del homodímero.

[0041] En otras realizaciones, las composiciones usadas en la invención contienen uno o más excipientes funcionales y uno o más excipientes no funcionales.

[0042] Sorprendentemente, se ha encontrado por el inventor que el homodímero es terapéuticamente eficaz en la administración oral a mamíferos (en particular, humanos) sujetos cuando se formulan sin excipientes funcionales que mejoran la biodisponibilidad transmucosal del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente. Por tanto, en algunas realizaciones de la invención, el homodímero se formula o administra en ausencia de cualquier excipiente funcional que mejore la biodisponibilidad transmucosa del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente. En estas realizaciones, el homodímero se puede formular o administrar en ausencia de cualquier excipiente que mejore la biodisponibilidad oral del homodímero. El homodímero se puede formular o administrar en ausencia de cualquier excipiente que mejore la biodisponibilidad peroral del homodímero. El homodímero se puede formular o administrar en ausencia de cualquier excipiente que mejore la biodisponibilidad intraoral del homodímero. En estas realizaciones, los excipientes que están ausentes de la composición son igualmente no solo cualquier excipiente que haya sido específicamente diseñado, adaptado o seleccionado para mejorar la biodisponibilidad transmucosa del homodímero, ni solo cualquier excipiente que se reconozca en la técnica como mejorador de la biodisponibilidad transmucosa del homodímero, pero también cualquier excipiente que mejore inherentemente la biodisponibilidad transmucosa del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero junto con el excipiente. De manera similar, pueden estar presentes pequeñas cantidades de tales excipientes funcionales en las composiciones administradas al sujeto mamífero, siempre que no estén presentes en una cantidad suficiente para mejorar la biodisponibilidad transmucosa del homodímero.

[0043] Los tipos de excipientes funcionales comúnmente utilizados en la técnica para mejorar la biodisponibilidad transmucosa de fármacos peptídicos incluyen, entre otros, potenciadores de la absorción (también conocidos como potenciadores de la permeación o potenciadores de la penetración; por ejemplo, sales y ácidos biliares, ácidos grasos, tensioactivos, acilcarnitinas, fosfolípidos, ciclodextrinas, polímeros catiónicos o aniónicos, polímeros tiolados, péptidos sintéticos y similares), bioadhesivos, tales como mucoadhesivos (p. ej., quitosano y sus derivados, tales como trimetilquitosano y quitosano tiolado, pectina, alginato y sus derivados, como alginato de sodio, derivados de celulosa, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa (MC) y carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), ácido hialurónico, policarbofilo, carbopol/carbómero, gomas, como goma de xantano, goma guar, goma guar hidroxipropilo y carragenina, y varios copolímeros (p. ej., metacrilato de poli(hidroxiteilo) y similares), en particular portadores tardíos (p. ej. micropartículas de polímero o lípidos, nanopartículas de polímero o lípidos, microemulsiones de lípidos, liposomas y similares) y moléculas transportadoras unidas covalentemente o no covalentemente (p. ej., péptidos que penetran en las células tales como L-penetrina y similares).

[0044] En algunas realizaciones de la invención, uno o más de estos tipos citados de excipientes funcionales es específicamente excluido de su uso en las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquier potenciador de la absorción y, en particular, de cualquier potenciador de la absorción mucosal. El homodímero también se puede formular o administrar en ausencia de bioadhesivos, como en ausencia de mucoadhesivos. El homodímero también se puede formular o administrar en ausencia de moléculas transportadoras unidas covalentemente o no covalentemente. El homodímero también se puede formular o administrar en ausencia de potenciadores de la absorción, bioadhesivos y moléculas transportadoras unidas covalentemente o no covalentemente. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en ausencia de cualquier excipiente seleccionado entre potenciadores de la absorción (también conocidos como potenciadores de la permeación o potenciadores de la penetración; por ejemplo, sales y ácidos biliares, ácidos grasos, tensioactivos, acilcarnitinas, fosfolípidos, ciclodextrinas, polímeros catiónicos o aniónicos, polímeros tiolados, péptidos sintéticos y similares), bioadhesivos, tales como mucoadhesivos (p. ej., quitosano y sus derivados, tales como trimetilquitosano y quitosano tiolado, pectina, alginato y sus derivados, tales como alginato de sodio, derivados de celulosa, tales como como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa (MC) y carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), ácido hialurónico, policarbofilo, carbopol/carbómero, gomas, tales como goma xantana, goma guar, hidroxipropil-guaran, y varios copolímeros (p. ej., metacrilato de poli(hidroxiteilo) y similares), vehículos en partículas (p. ej., micropartículas poliméricas o lipídicas, nanopartículas poliméricas o lipídicas, microemulsiones lipídicas, liposomas y similares) y moléculas transportadoras unidas covalente o no covalentemente (p. ej. péptidos que penetran en las células tales como L-penetrina y similares).

[0045] Sin embargo, se prevé que la eficacia terapéutica del homodímero puede ser mejorada mediante el uso de un excipiente funcional que mejora la biodisponibilidad transmucosal del homodímero cuando el homodímero se administra a un sujeto mamífero en combinación con el excipiente. Por tanto, en otras realizaciones, el homodímero se formula o administra en presencia de uno o más excipientes funcionales que mejoran la biodisponibilidad transmucosa del homodímero cuando el homodímero se administra a un mamífero junto con el excipiente. En estas realizaciones, el homodímero se puede formular o administrar en presencia de uno o más excipientes que mejoran la biodisponibilidad oral del homodímero. El homodímero se puede formular o administrar en presencia de uno o más excipientes que mejoran la biodisponibilidad peroral del homodímero. El homodímero se puede formular o administrar en presencia de uno o más excipientes que mejoran la biodisponibilidad intraoral del homodímero. Los tipos de excipientes funcionales usados comúnmente para mejorar la biodisponibilidad transmucosa (p. ej., oral, peroral o intraoral) de fármacos peptídicos incluyen los enumerados anteriormente.

[0046] En algunas realizaciones, el homodímero se formula o se administra en ausencia de cualquier excipiente funcional que mejora la bioestabilidad del homodímero cuando el homodímero se administra junto con el excipiente (por ejemplo, En ausencia de cualquier excipiente funcional que protege el homodímero de degradación enzimática, por ejemplo por peptidasas o proteasas). En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en ausencia de un inhibidor enzimático, como una peptidasa o un inhibidor de proteasa (p. ej., en ausencia de bacitracina, mesilato de nafamostat, mesilato de camostat y/o glicolato de sodio, aprotinina, bestatina, pepstatina, PMSF, leupeptina y similares).

[0047] Sin embargo, se prevé que la eficacia terapéutica del homodímero puede ser mejorada mediante el uso de un excipiente funcional que mejora la bioestabilidad del homodímero cuando se administra el homodímero en conjunción con el excipiente (por ejemplo, en presencia de cualquier excipiente funcional que protege al homodímero de la degradación enzimática, por ejemplo por peptidasas o proteasas). Por lo tanto, en otras realizaciones, el homodímero puede formularse o administrarse en una composición que contenga uno o más inhibidores enzimáticos, tales como un inhibidor de peptidasa o proteasa (p. ej., en presencia de bacitracina, mesilato de nafamostat, mesilato de camostat y/o glicolato de sodio, aprotinina, Bestatina, Pepstatina, PMSF, Leupeptina y similares).

[0048] El homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquiera de los excipientes funcionales que tienen propiedades adyuvantes. Por ejemplo, el homodímero se puede formular o administrar en ausencia de sales minerales (p. ej., sales de aluminio), emulsiones oleosas, saponinas, virosomas o partículas similares a virus, derivados bacterianos y microbianos (p. ej., toxoides bacterianos), micropartículas de polímero, liposomas, péptidos de muramilo o compuestos de imidazoquinolona.

[0049] Sin embargo, se prevé que la eficacia terapéutica del homodímero puede ser mejorada mediante el uso de un adyuvante. Por tanto, en otras realizaciones, el homodímero puede formularse o administrarse en una composición que contenga uno o más adyuvantes, tales como uno o más de los tipos de adyuvantes enumerados anteriormente.

[0050] En algunas realizaciones, el homodímero se formula o se administra en ausencia de cualquier excipiente funcional que mejora la bioestabilidad del homodímero, y en ausencia de cualquier excipiente que mejora la biodisponibilidad transmucosal (oral, intraoral o peroral) del homodímero (y opcionalmente además en ausencia de cualquier excipiente funcional que tenga propiedades adyuvantes).

[0051] En otras realizaciones, el homodímero puede formularse o administrarse en presencia de un excipiente funcional que mejora la bioestabilidad del homodímero, y en presencia de un excipiente que mejora la biodisponibilidad transmucosal (oral, intraoral o peroral) del homodímero (y opcionalmente además en presencia de uno o más excipientes funcionales que tienen propiedades adyuvantes).

[0052] Las composiciones farmacéuticas de uso en la invención se generan mediante la interposición de una cantidad apropiada del homodímero en asociación con cantidades adecuadas de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, mezclando. Por lo tanto, se describe en el presente documento un método para producir una composición farmacéutica, que comprende asociar una cantidad apropiada de un homodímero con cantidades apropiadas de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., mediante mezclado), el homodímero consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, cada monómero consiste en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), en donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros. En estos métodos, el método comprende opcionalmente o no comprende asociar el homodímero con cualquiera de los tipos de excipientes o excipientes específicos descritos anteriormente, según sea apropiado para producir la composición farmacéutica relevante.

[0053] Como se señaló en otra parte en el presente documento, el homodímero puede en algunas realizaciones administrarse solo sin un excipiente farmacéuticamente aceptable, es decir, empaquetado como un producto de fármaco en ausencia de cualquier excipiente. Por tanto, se describe en el presente documento un método para producir un producto farmacéutico, que comprende envasar una cantidad apropiada del homodímero como producto farmacéutico en ausencia de excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el homodímero es el único ingrediente que se administra al sujeto, es decir, el homodímero se envasa como un producto farmacéutico en ausencia de cualquier otro ingrediente. Por tanto, en el presente documento también se describe un método para producir un medicamento, que comprende envasar una cantidad apropiada del homodímero como medicamento en ausencia de cualquier otro ingrediente.

Esterilidad

[0054] Los productos farmacológicos utilizados en la invención pueden ser estériles, pero el uso de un producto farmacéutico estéril no siempre puede ser esencial en función de la vía de administración, y el uso de un producto de fármaco no estéril puede ser ventajoso debido la carga reducida durante la fabricación, el transporte, el almacenamiento y la administración. No siempre se requiere una comprobación rigurosa de la esterilidad, y el experto en la materia conocerá las circunstancias en las que es apropiada o necesaria una comprobación rigurosa de la esterilidad. La persona experta también conocerá los métodos de esterilización apropiados. En algunas realizaciones, los productos farmacéuticos usados en la invención no son estériles. En otras realizaciones, los productos farmacéuticos usados en la invención son estériles. Por "estéril" en el presente documento se entiende la ausencia de microorganismos viables, según se determina usando métodos de análisis de rutina. Por "no estéril" se entiende cualquier medicamento que no sea estéril.

Vías de administración

[0055] Después de la producción del medicamento el homodímero se administra a un sujeto mamífero. La invención se refiere a la administración transmucosa del homodímero y, en particular, a la administración del homodímero por absorción a través de la mucosa oral o gastrointestinal.

[0056] Como se usa en este documento, el término "administración transmucosa" se refiere a la administración a través de uno o más de la mucosa de superficie, y comprende la absorción del homodímero a través de la mucosa oral (por ejemplo, bucal y sublingual), gastrointestinal, nasal, pulmonar, vaginal y rectal.

[0057] En la invención reivindicada, el homodímero se administra por vía oral, por absorción a través de la mucosa oral o mucosa gastrointestinal. En algunas realizaciones, la administración del péptido es por administración peroral. En realizaciones alternativas, la administración del péptido es por administración intraoral. La administración bucal y sublingual son ambas vías preferidas para la administración intraoral.

[0058] Como se usa en este documento, el término "administración oral" (o "administrado por vía oral") se refiere a la administración a o por medio de la boca, y abarca tanto la administración "peroral" y administración "intraoral". El término "peroral" se usa aquí para referirse a una administración en la que el homodímero se ingiere y pasa por la boca al tracto gastrointestinal, para ser absorbido principalmente a través de la mucosa del tracto gastrointestinal (GI). El término "intraoral" se usa en este documento para referirse a la absorción del homodímero desde la boca misma, a través de la mucosa oral (p. ej., a través de las rutas bucal, lingual, sublingual y sublabial). Como se usa en este documento, el término "bucal" se refiere a la administración dirigida hacia la mejilla, desde el interior de la boca, a través de las membranas mucosas que recubren las mejillas (es decir, a través de la mucosa bucal). Como se usa en este documento, el término "sublingual" se refiere a la administración debajo de la lengua, a través de las membranas mucosas que recubren la parte inferior de la boca debajo de la lengua (es decir, a través de la mucosa sublingual).

Dosificaciones, formas de dosificación y regímenes de dosificación

Dosis

[0059] La invención requiere la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz de una cantidad del homodímero a un sujeto mamífero. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del homodímero suficiente para tratar la enfermedad o afección diana. El término "cantidad profilácticamente eficaz" tal como se utiliza aquí se refiere a una cantidad del homodímero suficiente para prevenir la enfermedad específica o condición. El término "sujeto mamífero" toma su significado normal e incluye ratones, ratas, cobayas, hámsters, conejos, perros, gatos, ovejas, cabras, caballos, cerdos, humanos y primates no humanos tales como monos y chimpancés. Se prevé tanto el uso clínico veterinario como el uso clínico humano del homodímero y las composiciones descritas en el presente documento. En realizaciones preferidas, el sujeto mamífero es un sujeto humano. El término "sujeto humano" se refiere a cualquier persona que necesite terapia y que pueda beneficiarse de la administración del homodímero. También se contempla el uso del homodímero en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en aves.

[0060] La cantidad eficaz precisa para un sujeto humano puede depender de la gravedad del estado de enfermedad, en general de salud del sujeto, la edad, peso y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación de fármacos, sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Se conocen en la técnica métodos para determinar dosis útiles para uso en seres humanos y el médico puede determinar las cantidades preferidas mediante experimentación de rutina. Las dosis terapéuticamente eficaces pueden estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos de animales pequeños.

[0061] En general, una dosis eficaz para un sujeto humano será de 0,0001 mg/kg a 50 mg/kg, tal como de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, desde 0,005 mg/kg a 5 mg/kg, o de 0,0075 mg/kg a 2,5 mg/kg, por ejemplo, a 0,001 mg/kg o 0,005 mg/kg a 2 mg/kg, a 1,5 mg/kg, a 1,0 mg/kg, a 0,5 mg/kg o a 0,25 mg/kg. En algunas realizaciones, el homodímero se puede administrar a una dosis de 0,001 mg/kg a 2 mg/kg, a una dosis de 0,005 mg/kg a 2 mg/kg, o a una dosis de 0,005 mg/kg a 1 mg/kg. Se ha demostrado que las composiciones que comprenden el homodímero a dosis de aproximadamente 0,03 mg/kg proporcionan efectos terapéuticos útiles en pacientes humanos (véanse los Ejemplos en este documento), sin efectos secundarios indeseables significativos. El inventor prevé que se puedan usar en la invención dosis más pequeñas, dosis equivalentes o dosis mayores del homodímero. Por tanto, las dosis preferidas pueden comprender al menos 0,001 mg/kg, al menos 0,002 mg/kg, al menos 0,003 mg/kg, al menos 0,004 mg/kg, al menos 0,005 mg/kg, al menos 0,006 mg/kg, al menos 0,007 mg/kg, al menos 0,008 mg/kg, al menos 0,009 mg/kg, al menos 0,01 mg/kg, al menos 0,015 mg/kg, al menos 0,02 mg/kg, al menos 0,03 mg/kg, al menos 0,04 mg/kg, o al menos 0,05 mg/kg del homodímero. Las dosis preferidas también pueden comprender menos de 1 mg/kg, menos de 0,9 mg/kg, menos de 0,08 mg/kg, menos de 0,07 mg/kg, menos de 0,06 mg/kg o menos de 0,05 mg/kg del homodímero.

[0062] Las dosis efectivas para un sujeto humano pueden ser de 0,007 mg a 3500 mg, tales como de 0,07 mg a 700 mg, de 0,35 mg a 350 mg, o de 0,525 mg a 175 mg, por ejemplo, a 0,1 mg o 0,35 mg a 140 mg, 105 mg, 70 mg, 35 mg, 17,5 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg o 5 mg. En algunas realizaciones, el homodímero se usa desde 0,1 mg hasta 10 mg por dosis, desde 0,35 mg hasta 10 mg por dosis, o desde 0,35 mg hasta 5 mg por dosis. Se ha demostrado que las composiciones que comprenden el homodímero en dosis de aproximadamente 2 mg proporcionan efectos terapéuticos útiles en pacientes humanos (véanse los ejemplos en este documento), sin efectos secundarios indeseables significativos.

Formas de dosificación

[0063] Una "forma de dosificación" es la forma física en la que se produce y se dispensa como un producto farmacéutico, tal como un un fármaco comprimido, una cápsula, o un inyectable. Se prevén diversas formas de dosificación para su uso en la invención.

[0064] Los productos farmacéuticos que contienen el homodímero están preferiblemente en una forma de dosificación adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Puede usarse cualquier sustancia comestible apropiada en los productos farmacéuticos de la invención. Los productos farmacéuticos destinados a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de productos farmacéuticos y dichos productos pueden contener uno o más agentes tales como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, por ejemplo, para proporcionar preparaciones de almacenamiento estables y agradables. Los comprimidos contienen el homodímero mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una liberación controlada.

[0065] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el homodímero se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el homodímero se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

[0066] En algunas realizaciones, el homodímero se formula en una cápsula con recubrimiento entérico para la administración peroral (p. ej., como se describe en los Ejemplos en el presente documento).

[0067] Las suspensiones acuosas contienen el homodímero en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; Los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, fidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

[0068] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el homodímero en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.

[0069] Los agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Las composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

[0070] Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el homodímero en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

[0071] En algunas realizaciones, el homodímero se formula como un polvo para administración intraoral (p. ej., como se describe en los Ejemplos en el presente documento). Las formulaciones en polvo adecuadas para uso intraoral incluyen sobres que se pueden vaciar debajo de la lengua.

[0072] Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden diseñarse para administrar el homodímero de una manera de liberación inmediata o de una manera de mantenimiento de la velocidad, en donde el perfil de liberación puede retrasarse, pulsarse, controlarse, mantenerse o retrasarse y mantenerse o modificarse de otra manera de tal modo que optimice la eficacia terapéutica del homodímero.

[0073] Las formulaciones adecuadas para la administración del homodímero de una manera que mantiene la velocidad son conocidas en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que se pueden formular con el homodímero para controlar su liberación. Los ejemplos de polímeros que mantienen la velocidad incluyen polímeros degradables y no degradables que se pueden usar para liberar el homodímero por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros que mantienen la velocidad incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio.

[0074] Las formulaciones adecuadas para liberación inmediata incluyen sistemas de administración de fármacos de disolución rápida, tales como películas delgadas, comprimidos de disolución rápida (FDT) y otras formas de dosificación conocidas que se pueden colocar en la boca, p. ej. bajo la lengua. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el homodímero se formula para administración intraoral usando un sistema de administración de fármacos intraoral de rápida disolución.

[0075] El homodímero puede formularse en forma de micropartículas o nanopartículas, por ejemplo, partículas poliméricas biodegradables, en las que el homodímero se adsorbe sobre la superficie de las partículas o queda atrapado dentro de la matriz polimérica de las partículas. Las propiedades de estas micropartículas y nanopartículas y la forma en que el homodímero está asociado con las partículas pueden ajustarse usando métodos conocidos por el experto para adaptar las propiedades de liberación de homodímero de la composición.

[0076] Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceiteen-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y condensación. productos de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

[0077] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.

[0078] En algunas realizaciones, el homodímero se formula o se administra con un agente de carga, por ejemplo, un agente de carga de hidrato de carbono (tal como manitol, maltosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, dextrano, sorbitol, celulosa, y similares) como un excipiente. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra con un agente de carga, p. ej. un agente de carga de carbohidratos (tal como manitol, maltosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, dextrano, sorbitol, celulosa y similares) como único excipiente. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra con manitol como excipiente o con manitol como único excipiente.

Regímenes de dosificación

[0079] El tratamiento de un sujeto mamífero con el homodímero puede consistir en una sola dosis o un programa de dosis múltiple, y cada dosis individual puede consistir en una forma de dosificación única o múltiples formas de dosificación. Las formas de dosificación utilizadas en la invención pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis.

[0080] El homodímero puede administrarse en cualquier frecuencia apropiada de dosificación. Por ejemplo, el homodímero se puede administrar una vez al día o más de una vez al día (p. ej., 2 o 3 veces al día). El homodímero se puede administrar una vez a la semana o más de una vez a la semana (p. ej., 2 o 3 veces a la semana). El homodímero se puede administrar una vez al mes o más de una vez al mes (p. ej., 2 o 3 veces al mes).

[0081] El homodímero se puede administrar inicialmente a una dosis de carga o la frecuencia y, posteriormente, a una dosis de mantenimiento, en donde la dosis de carga o la frecuencia es diferente a la dosis de mantenimiento o de frecuencia.

[0082] El experto en la materia puede identificar un régimen de dosificación adecuado a través de investigaciones clínicas de rutina. Se entenderá que el régimen de dosificación específico para cualquier sujeto humano en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen, entre otros, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la gravedad de la afección particular y el huésped que se somete a terapia.

Usos terapéuticos y profilácticos del homodímero

[0083] La invención se refiere a tratar o prevenir una enfermedad o afección en un sujeto mamífero mediante la administración del homodímero al sujeto mamífero. Como se usa en este documento, los términos "tratar" y "prevenir" se refieren a afectar a un sujeto mamífero para obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseable. El término "tratar" se refiere a mejorar los efectos de una enfermedad o afección establecida, diagnosticada o no. El término "prevenir" se refiere a retrasar o detener el desarrollo de una enfermedad o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no la ha desarrollado. Debe entenderse que los términos "administrar" y "administración" significan proporcionar el homodímero a un sujeto mamífero, mediante cualquier método apropiado.

[0084] Las enfermedades que son adecuadas para el tratamiento o la prevención con el homodímero incluyen las descritas y ejemplificadas en el documento WO 2007/017686. El homodímero puede usarse en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones caracterizadas por hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa (p. ej., asociada con una respuesta anormal en una prueba de tolerancia oral a la glucosa; OGTT) y/o resistencia a la insulina, o en el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad o afección causada o agravada por hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina. El homodímero puede usarse en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia y/o hiperglucagoniemia. El homodímero se puede usar en el tratamiento o la prevención de la diabetes. El homodímero se puede usar en el tratamiento o la prevención de la diabetes tipo 1. El homodímero se puede usar en el tratamiento o la prevención de la diabetes tipo 2. El homodímero puede usarse en el tratamiento o prevención de complicaciones asociadas con la diabetes, p. ej. retinopatía diabética, neuropatía diabética o nefropatía diabética. Estas enfermedades y afecciones se enumeran a modo de ejemplo y no son exhaustivas. Otras enfermedades que son adecuadas para el tratamiento o la prevención con el homodímero incluyen las descritas en el documento WO 2007/017686.

[0085] En algunas realizaciones, el homodímero se utiliza en el tratamiento o prevención de la diabetes (incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2) en los seres humanos a través de la administración oral.

[0086] En algunas realizaciones, el homodímero se utiliza en el tratamiento o prevención de la diabetes (incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2) en los seres humanos a través de la administración peroral.

[0087] En algunas realizaciones, el homodímero se utiliza en el tratamiento o prevención de la diabetes (incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2) en los seres humanos a través de la administración intraoral, tales como la administración bucal o sublingual.

Monoterapias y terapias de combinación

[0088] Como se señaló en otra parte en el presente documento, el homodímero se puede usar como el único ingrediente activo del medicamento administrado al sujeto mamífero. Por tanto, el homodímero puede formularse o administrarse como el único ingrediente activo de una composición farmacéutica administrada al sujeto mamífero. En otras palabras, el homodímero se puede formular en un producto farmacéutico que no contiene ningún otro ingrediente activo, además del homodímero.

[0089] El homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquier otro ingrediente activo péptido, por ejemplo formulado o administrado en una composición farmacéutica que no contiene ningún otro ingrediente activo peptídico. Por ejemplo, el homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquier péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO: 2 (NIYPSDSYTNYNQKFKD) o SEQ ID NO: 3 (CNIYPSDSYTNYNQKFKD), o cualquier multímero de los mismos. El homodímero se puede formular o administrar en ausencia de cualquier péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO: 4 (LRGLLPDY) o s Eq ID n O: 5 (CLRGLLPDY), o cualquier multímero de las mismas. El homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquier péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en cualquiera de las SEQ ID NO: 2-5, o cualquier multímero de las mismas. El homodímero se puede administrar al sujeto mamífero sin la coadministración de un producto farmacéutico separado que comprenda cualquier péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en cualquiera de las SEQ ID NO: 2-5, o cualquier multímero de las mismas.

[0090] Sin embargo, en otras realizaciones, el homodímero puede formularse o administrarse en combinación con uno o más de otros ingredientes activos. Cuando el homodímero se administra en combinación con otro ingrediente activo, el homodímero y el otro ingrediente activo preferiblemente se administran ambos en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz, según sea apropiado. El homodímero se puede administrar simultáneamente con, o antes o después del otro ingrediente activo pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar un efecto terapéutico combinado. El homodímero se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o en el mismo producto farmacéutico que los otros ingredientes activos.

[0091] Por lo tanto, los productos farmacéuticos que contienen el homodímero pueden comprender además uno o más de otros ingredientes activos, o los productos farmacéuticos que contienen el homodímero se pueden administrar junto con uno o más distintos productos farmacéuticos que contienen uno o más otros ingredientes activos. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, pero no se formula o administra en un producto farmacéutico que contenga cualquier péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 3, o cualquier multímero de las mismas. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, pero no se formula ni se administra en combinación con ningún péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO: 4 o SEQ ID. NO: 5, o cualquier multímero de las mismas. En algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, pero no se formula o administra en combinación con ningún péptido que comprenda o consista en una secuencia de aminoácidos como se indica en cualquiera de las SEQ ID NO: 2- 5, o cualquier multímero de las mismas.

[0092] El homodímero puede formularse o administrarse en combinación con uno o más otros agentes anti diabéticos. Ejemplos de agentes antidiabéticos que pueden ser adecuados para su uso en combinación con el homodímero incluyen biguanidas (p. ej., metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (p. ej., acarbosa o miglitol), insulinas (incluidos secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (p. ej., repaglinida), sulfonilureas (p. ej., glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (p. ej., Glucovance®), tiazolidinedionas (p. ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), inhibidores de DPP-IV, inhibidores de SGLT2 y moduladores del receptor de GLP-1. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el homodímero se formula o administra en combinación con un segundo ingrediente activo seleccionado entre biguanidas (p. ej., metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (p. ej., acarbosa o miglitol), insulinas (incluidos secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (p. ej., repaglinida), sulfonilureas (p. ej., glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (p. ej., Glucovance®), tiazolidinedionas (p. ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), inhibidores de DPP-IV, inhibidores de SGLT2 y moduladores del receptor de GLP-1.

[0093] El experto en la materia conocerá otros ingredientes activos potencialmente de uso en combinación con el homodímero para el tratamiento o la prevención de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, y la selección de los agentes apropiados para su uso en terapia de combinación se puede realizar de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. Cuando se emplean otros ingredientes activos en combinación con el homodímero, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physician Desk Reference (PDR) o según lo determine de otro modo un experto en la técnica.

General

[0094] El término "que comprende" abarca "que incluye" así como "que consiste en", por ejemplo, una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, p. ej. X Y.

[0095] En la presente solicitud, se utiliza el código de una letra estándar para residuos de aminoácidos. Cuando no se especifique la forma L o D, debe entenderse que el aminoácido en cuestión tiene la forma L natural.

[0096] En el presente documento se describen varias realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas para cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.

[0097] Para evitar dudas, las características de las formas de realización de la invención descritas anteriormente normalmente se aplican por igual a los diferentes aspectos de la invención. Por ejemplo, debe entenderse que las composiciones, usos y métodos descritos en este documento para "el homodímero" (en las secciones anteriores que describen composiciones farmacéuticas, vías de administración, dosis, formas de dosificación y regímenes de dosificación, usos terapéuticos y profilácticos del homodímero, y monoterapias y terapias de combinación) también son relevantes para las "sales farmacéuticamente aceptables" del homodímero, siempre que no exista una razón técnica por la que tal interpretación sea inapropiada, porque las sales farmacéuticamente aceptables del homodímero también pueden usarse en las composiciones, usos y métodos de la invención. Como ejemplo adicional, cualquier característica descrita anteriormente únicamente en relación con las "composiciones" también se aplica a los usos y métodos de la invención, siempre que no exista una razón técnica por la que tal interpretación sea inapropiada. Como ejemplo específico, si se establece que "el homodímero puede formularse o administrarse en ausencia de cualquier excipiente funcional", esto equivale a una declaración de que los métodos descritos en este documento pueden implicar "formular o administrar el homodímero en ausencia de cualquier excipiente funcional", y a una declaración de que "se puede formular o administrar una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero en ausencia de cualquier excipiente funcional".

[0098] A continuación, se describirán con más detalle varios aspectos y realizaciones de la presente invención a modo de ejemplo, con particular referencia a péptidos específicos.

EJEMPLOS

[0099] Las propiedades ventajosas sorprendentes del homodímero unido por disulfuro usado en la invención fueron primero sugeridas por ensayos de permeación de tejidos realizados in vitro usando un modelo de tejido organotípico derivado de mucosa bucal humana, y posteriormente fueron corroboradas por la prueba clínica preliminar en pacientes humanos diabéticos.

Ejemplo 1: Cribado de la permeabilidad del te jido bucal humano

[0100] Se utilizó un modelo de tejido bucal humano para pruebas in vitro de la permeabilidad de un número de homodímeros unidos a disulfuros.

Preparación de modelo de tejido bucal humano

[0101] Modelos de tejido de la mucosa oral humana se prepararon de acuerdo con los protocolos estándar de un proveedor de reactivos comercial (EpiOral™, MatTek Corporation; para más información ver http://www.mattek.com/epioral/applications/drug-deliverv: véase también, por ejemplo, Thakur et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007, 33 (5), páginas 513-52). En resumen, los modelos de tejido se prepararon en pocillos de cultivo de tejidos de placas de 24 pocillos que contenían un pocillo interno (inserto) con una base de membrana microporosa recubierta con una preparación de matriz extracelular, sobre la que se sembraron las células de la mucosa humana. El pocillo interno se sumergió en el medio de cultivo libre de suero recomendado por el proveedor de reactivos que penetra a través de la membrana microporosa para alimentar las células en el inserto. Las células se sumergieron en el medio de cultivo durante unos días, después de la inserción de los pocillos internos en los pocillos de cultivo de tejidos y la permeación del medio de cultivo en los pocillos internos, de acuerdo con la recomendación del proveedor del reactivo. Los insertos que contienen los tejidos en desarrollo se elevaron luego a la interfaz aire/líquido que induce la estratificación y la diferenciación. Los cultivos de células bucales humanas resultantes se estratificaron, tejidos tridimensionales que comprenden 25-30 capas de células, no cornificados con células nucleadas que se extienden hasta la superficie apical y con una histología similar a la del tejido bucal nativo.

Experimentos de permeación celular

[0102] Los insertos de cultivo de tejidos bucales se transfirieron a partir de las placas de 24 pocillos de cultivo de tejido original (mantenidas a 4°C en bolsas selladas que contienen 5% de CO²) en condiciones estériles en pocillos de una placa fresca de 24 pocillos que contiene 1,0 ml del medio libre de suero recomendado por el proveedor del reactivo precalentado a 37°C. La placa se incubó en una incubadora humidificada a 37°C en una atmósfera de CO²al 5% durante una hora como un procedimiento pre-equilibrado antes de la dosificación.

[0103] Después de la retirada de la placa pre-equilibrada de la incubadora, cualquier medio de cultivo sobre la superficie del tejido se retiró cuidadosamente y se sustituyó por 100 pl de solución de homodímero apropiadamente diluido en medio de cultivo libre de suero recomendado del proveedor de reactivo (medio que contiene homodímero de reserva). A continuación, la placa se incubó durante otros 30 minutos a 37°C en una atmósfera de CO²al 5%. La placa se retiró de la incubadora y se tomaron muestras de sobrenadante de encima de las células, dentro del inserto, y se analizaron por HPLC. Las áreas de pico principales para cada péptido probado en los sobrenadantes se compararon con las áreas de pico correspondientes para los péptidos probados en las muestras de preincubación relevantes del medio que contiene homodímero de reserva.

[0104] La Tabla 1 resume un análisis de permeabilidad preliminar de tres homodímeros de péptidos unidos por disulfuro (Homodímeros A-C):

Tabla 1. Cribado de permeabilidad del te jido bucal de tres soluciones de péptidos

[0105] El homodímero A es un homodímero unido por disulfuro de péptidos monoméricos que consta de la secuencia CNIYpSDSYTNYNQKFKD (SEQ ID NO: 3). El homodímero B es un homodímero unido por disulfuro de péptidos monoméricos que consta de la secuencia CLRGLLPDY (SEQ ID NO: 5). El homodímero C es un homodímero unido por disulfuro de péptidos monoméricos que consta de la secuencia CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1).

[0106] Los resultados de estos experimentos sugieren que el homodímero A muestra solamente pobre transmisibilidad (absorción) a través de la superficie del tejido bucal humano, mientras que el homodímero B no demostró ninguna transmisibilidad a través de la superficie del tejido bucal humano en las condiciones experimentales. Se cree que el pequeño aumento aparente en el área del pico para la superposición posterior del homodímero B es un indicador de los productos de degradación derivados del homodímero B. Por el contrario, los resultados sugieren que el homodímero C se transmitió eficazmente a través de la superficie del tejido bucal humano.

[0107] Se llevaron a cabo experimentos adicionales del mismo tipo con el homodímero C, para lo cual se proporcionan los resultados en la Tabla 2.

[0108] Los resultados de estos experimentos adicionales confirmaron el resultado sorprendente para el homodímero C observado en la Tabla 1. De acuerdo con los experimentos preliminares, en estos experimentos adicionales, el homodímero C mostró una absorción eficiente por las células del tejido bucal humano en los cultivos por triplicado.

Tabla 2. Permeabilidad del te jido bucal del homodímero C en cultivos por trip licado

[0109] Los resultados de la Tabla 1 y la Tabla 2 sugieren que puede ser posible administrar con éxito homodímero C a pacientes humanos por administración bucal, u otras vías de administración transmucosal.

Ejemplo 2: Pruebas de la eficacia terapéutica en pacientes humanos

[0110] El homodímero C se ensayó en ensayos clínicos en humanos para determinar la eficacia terapéutica de la administración transmucosa. Se probaron tanto la administración intraoral (sublingual) como la administración peroral. A otros dos grupos de pacientes se les administró una preparación inyectable de homodímero C para permitir una comparación de los efectos de la administración transmucosa con los efectos de la administración inyectable. Sorprendentemente, se observó una eficacia terapéutica significativa para ambas vías de administración mucosal probadas (intraoral y peroral). Además, ambas vías de administración mucosas probadas mostraron una eficacia terapéutica superior en comparación con la administración por inyección.

Preparación de cápsulas con recubrimiento entérico (para la administración a través de la parte superior del intestino)

[0111] Preparación del péptido en la mezcla de manitol: La formulación incluye sólo homodímero C y manitol como agente de carga. Se mezcló una composición de 2% de péptido a manitol (p/p) durante 1 hora a 120 rpm en un mezclador tubular giratorio horizontalmente con deflectores para evitar que el contenido se deslizara durante la rotación. La uniformidad de la mezcla se probó retirando muestras de varias partes de la mezcla y probando el contenido de péptidos mediante los procedimientos de HPLC apropiados. Las cápsulas se llenaron usando una máquina de llenado calibrada y se cerraron.

[0112] Preparación de recubrimiento entérico: Se utilizó OPADRY 20M29149 que es una formulación a base de alcohol de polivinilo de Colorcon. El polvo de revestimiento entérico patentado se mezcló en agua estéril calentada a 35°C añadiendo lentamente 20 g de polvo a 100 g de agua en un recipiente usando un agitador magnético. El polvo se añadió lentamente al agua durante un período de 30 minutos con agitación continua durante 1 hora.

[0113] Recubrimiento entérico de cápsulas llenas: Las cápsulas llenas se insertaron en los sujetadores de platina que agarran el pequeño extremo de diámetro de las cápsulas. Las cápsulas se sumergieron en la solución de revestimiento hasta el 60% de su longitud desde el extremo de diámetro pequeño. Se secaron en una corriente de aire de 60 cm por segundo a 23 a 28°C durante 1 hora. La corriente de aire se midió con un anemómetro impulsor. A continuación, las cápsulas se insertaron por el extremo revestido en un segundo conjunto de platinas de mayor diámetro y se sumergieron en la solución de revestimiento para asegurar el solapamiento del revestimiento en la unión de la cápsula. Las cápsulas recubiertas se secaron durante una hora como se describió previamente. A continuación, las cápsulas se empaquetaron y almacenaron. Las cápsulas recubiertas podían resistir hasta pH 5 o 6 y se desintegraban rápidamente a pH neutro o alcalino.

Preparación de cápsulas sin revestir (para administración sublingual)

[0114] Una mezcla de homodímero C con manitol se preparó como se ha descrito anteriormente, y se utilizó para rellenar cápsulas sin recubrimiento. Para la administración sublingual, se cortó la punta de la cápsula sin recubrimiento y se colocó el contenido de la cápsula debajo de la lengua. El polvo se absorbió en segundos.

Resultados de los ensayos clínicos

[0115] Los pacientes diabéticos tratados con fármacos antidiabéticos orales (p. ej., fármacos de tipo sulfonilurea) o insulina fueron reclutados y aleatorizados a cuatro grupos de pacientes: dos grupos de péptidos inyectables (Grupos 1 y 2) y dos grupos de dosificación de péptidos orales, para la administración de homodímero C por administración sublingual (Grupo 3) o mediante cápsulas con recubrimiento entérico (Grupo 4). Los cuatro grupos de tratamiento se resumen en la Tabla 3.

[0116] A cada grupo se le administró cinco dosis de homodímero C. El homodímero C se administró una vez a la semana (en los días 0, 7, 14, 21 y 28 del estudio) a una dosis de 2 mg (que equivale a aproximadamente 0,03 mg/kg para un sujeto teórico de 70 kg) para los cuatro grupos. Las inyecciones de homodímero fueron intramusculares, generalmente en la parte superior del brazo de los sujetos. El tratamiento actual de los pacientes no se retiró durante el estudio. Los niveles de HbA1c se determinaron antes de la primera dosis y el día 35 del estudio.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero, para su uso en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina en un mamífero por administración oral.

2. El homodímero para su uso de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención

3. El homodímero para su uso de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención de la diabetes tipo 1.

4. El homodímero para su uso de la

reivindicación 2, para su uso en el tratamiento o prevención

5. El homodímero para uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la administración oral es peroral o intraoral.

6. El homodímero para su uso de la reivindicación 5, en donde la administración intraoral es la administración sublingual o la administración bucal.

7. El homodímero para uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el sujeto es un sujeto humano.

8. El homodímero para uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el homodímero se administra en un producto farmacéutico que comprende el homodímero como único ingrediente activo.

9. El homodímero para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el homodímero se administra en combinación con uno o más de otros ingredientes activos.

10. El homodímero para el uso de cualquier reivindicación precedente, en donde el homodímero se administra en combinación con uno o más otros agentes anti-diabéticos.

11. El homodímero para uso de cualquier reivindicación anterior, en donde el homodímero se administra en una composición farmacéutica que contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. El homodímero para su uso de la reivindicación 11, en donde el homodímero se administra en una composición farmacéutica que contiene uno o más excipientes no funcionales, o en donde el homodímero se administra en una composición farmacéutica que contiene solo excipientes no funcionales.

13. El homodímero para su uso de la reivindicación 11, en donde el homodímero se administra en una composición farmacéutica que contiene uno o más excipientes funcionales, o en donde el homodímero se coadministra al sujeto mamífero con excipientes funcionales separados.

14. El homodímero para uso de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde el homodímero se administra al sujeto mamífero sin coadministración de excipientes funcionales separados.

15. El homodímero para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que:

(a) el péptido homodímero se administra al sujeto mamífero a razón de 0,1 a 10 mg por dosis; o

(b) el péptido homodímero se administra al sujeto mamífero a una dosis de 0,001 a 2 mg/kg.

16. Una composición farmacéutica que comprende: (i) un homodímero que consiste en péptidos monoméricos unidos covalentemente, consistiendo cada monómero en la secuencia de aminoácidos CQQYNSYPLT (SEQ ID NO: 1), en donde los péptidos monoméricos están unidos por un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína N-terminales de los monómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del homodímero; y (ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o prevención de hiperinsulinemia, hiperglucagoniemia, intolerancia a la glucosa y/o resistencia a la insulina en un sujeto mamífero por administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-15.