ES2884949T3

ES2884949T3 - Psilocibina y/o psilocina en combinación con cannabinoides y/o terpenos

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Publication number: ES2884949T3
Application number: ES18710925T
Authority: ES
Inventors: Murat Küsüksen; Ali Neset Küsüksen
Original assignee: Procare Beheer BV
Current assignee: Procare Beheer BV
Priority date: 2017-01-18
Filing date: 2018-01-18
Publication date: 2021-12-13
Anticipated expiration: 2038-01-18
Also published as: US20190350949A1; HRP20211105T1; EP3570830B1; EP3570830A1; DK3570830T3; WO2018135943A1; CA3050679A1; NL2018190B1; SI3570830T1; CA3050679C; US10729706B2

Abstract

Psilocibina y/o la psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno psicológico, en donde al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno son administrados separada, secuencial o simultáneamente con la psilocibina y/o la psilocina.

Description

DESCRIPCIÓN

Psilocibina y/o psilocina en combinación con cannabinoides y/o terpenos

Campo Técnico

La presente divulgación proporciona psilocibina y/o psilocina en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos psicológicos y cerebrales en donde se administra al menos un cannabinoide y/o el al menos un terpeno, ya sea separada, secuencial, o simultáneamente con la psilocibina y/o la psilocina

Antecedentes

La depresión es un estado de desánimo y aversión a la actividad o apatía que puede afectar los pensamientos, el comportamiento, los sentimientos y la sensación de bienestar de una persona.

Las personas con estado de ánimo deprimido pueden sentirse tristes, ansiosas, vacías, desesperanzadas, inútiles, desvalorizadas, culpables, irritables, enojadas, avergonzadas o inquietas. Pueden perder el interés en realizar actividades que alguna vez les resultaron placenteras, experimentar pérdida de apetito o comer en exceso, tener problemas para concentrarse, recordar detalles o tomar decisiones, experimentar dificultades en su relación con otras personas, contemplar o intentar el suicidio, o suicidarse. También pueden presentarse insomnio, sueño excesivo, fatiga, molestias corporales, dolores, problemas digestivos o falta de energía.

El estado de ánimo depresivo es una característica de algunos síndromes psiquiátricos tales como trastorno depresivo mayor, pero también puede ser una reacción normal, si no persiste mucho tiempo, a circunstancias de la vida como el duelo, un síntoma de ciertas dolencias corporales o un efecto secundario de algunos fármacos y tratamientos médicos. Un diagnóstico de DSM se distingue de un episodio (o “afección”) depresivo de síntomas depresivos habituales (o de “rasgos”) que una persona puede experimentar como parte de su personalidad.

Cierto número de síndromes psiquiátricos presentan como síntoma principal el estado de ánimo depresivo. Los trastornos del estado de ánimo son un grupo de trastornos considerados como las alteraciones principales del estado de ánimo. Estos incluyen trastorno depresivo mayor (TDM; o también llamado depresión mayor o depresión clínica) en el que una persona está en estado de ánimo depresivo, o pierde interés o deja de encontrar placer en casi todas las actividades durante más de dos semanas. Se denomina distimia al estado de ánimo depresivo crónico, cuyos síntomas no alcanzan a tener la gravedad de un episodio de depresión mayor. Otro trastorno del estado de ánimo, el trastorno bipolar, se caracteriza por uno o más episodios de estado de ánimo con niveles anormales de “elevación”, cognición y energía, pero que también puede incluir uno o más episodios de depresión. Cuando el curso de los episodios depresivos sigue un patrón estacional, se puede describir al trastorno (trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, etc.) como un trastorno afectivo estacional. Fuera de los trastornos del estado de ánimo: el trastorno de la personalidad borderline (límite) a menudo se caracteriza por un intenso estado de ánimo depresivo; el trastorno de adaptación con estado depresivo es un trastorno del estado de ánimo que aparece como respuesta psicológica a un evento identificable o evento estresante, en el que los síntomas emocionales o de comportamiento son importantes pero no cumplen los criterios de un episodio depresivo mayor; y el trastorno de estrés postraumático, un trastorno de ansiedad que a veces sigue al trauma, comúnmente viene acompañado de trastornos por uso de sustancias. Tanto las drogas permitidas como las ilegales pueden causar trastornos por uso de sustancias.

El proveedor de servicios de salud mental puede valerse de cuestionarios o listas, como el Beck Depression Inventory o el Children's Depression Inventory para detectar y evaluar la gravedad de la depresión. También se utilizan entrevistas semiestructuradas como la Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS) y el modelo de entrevista Structured Clinical Interview for DSM-IV(SCID) para confirmar diagnósticos de depresión.

La esquizofrenia es un trastorno mental que se caracteriza por un comportamiento social anormal y la incapacidad para comprender lo que es real. Los síntomas comunes incluyen creencias falsas, pensamiento confuso o poco claro, falta de compromiso social y de expresión emocional y falta de motivación. Las personas con esquizofrenia a menudo tienen otros problemas de salud mental, como trastornos de ansiedad, enfermedad depresiva mayor o trastornos por uso de sustancias. Los síntomas normalmente aparecen gradualmente, comenzando a principios de la edad adulta y duran mucho tiempo.

La esquizofrenia se diagnostica en base a los criterios establecidos en quinta edición del Manual de Estadística y Diagnóstico de Trastornos Mentales - Quinta Edición (DSM 5) de la American Psychiatric Association, o la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de la Salud de la Organización Mundial de la Salud (ICD-10). Estos criterios utilizan las experiencias reportadas por las mismas personas y también reportes de anormalidades del comportamiento, seguidos de una evaluación clínica a cargo de un profesional de la salud mental. Los síntomas asociados con la esquizofrenia se producen a lo largo de un continuo en la población y deben alcanzar una cierta gravedad antes de emitir un diagnóstico. El diagnóstico esquizofreniforme (episodio esquizofrénico agudo) se caracteriza por la presencia de algunos síntomas de la esquizofrenia que incluyen: delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento catatónico o desorganizado y síntomas negativos. El trastorno, incluyendo sus fases prodrómica, activa y residual, dura más de un mes, pero menos de seis meses. Los síntomas del trastorno esquizoafectivo pueden variar mucho de un paciente a otro. Muchos pacientes sufren problemas de estados de ánimo, funcionamiento diario o pensamientos invasivos. Otros síntomas pueden incluir estados de ánimo elevado, inflado o deprimido, irritabilidad o poco control del temperamento; cambios en el apetito, la energía o el sueño; alucinaciones (en particular, alucinaciones auditivas); delirios de referencia, paranoia; deterioro respecto de la conservación de la higiene o discurso ilógico o desorganizado.

El trastorno esquizoafectivo presenta ciclos de síntomas graves seguidos de mejoría. El trastorno bipolar I (manía, trastorno maníaco, psicosis maniacodepresiva) se caracteriza por oscilaciones del estado de ánimo que van desde lo bajo (sentimientos de intensa depresión y desesperación) hasta lo alto (sentimientos de júbilo, denominados “manía”) y pueden ser mixtos, por ejemplo, un estado de ánimo deprimido puede combinarse con inquietud o hiperactividad. A menudo, se experimentan ambos episodios, de depresión y manía.

El trastorno bipolar II se caracteriza por episodios hipomaníacos, como así también al menos un episodio de depresión mayor. Los episodios hipomaníacos no llegan a los extremos de la manía (es decir, no causan un deterioro social u ocupacional y no tienen características psicóticas). La bipolaridad II es mucho más difícil de diagnosticar, ya que los episodios hipomaníacos simplemente pueden aparecer como un periodo de gran productividad exitosa y son reportados con menos frecuencia que la depresión acompañada de angustia. La psicosis puede producirse con episodios maníacos y de depresión mayor pero no en la hipomanía. Para ambos trastornos existe un número de “especificadores” que indican que se está presentando y que está en curso el trastorno, entre estos: “crónica”, “de ciclo rápido”, "catatónica" y "melancólica".

El trastorno depresivo mayor con rasgo psicótico (depresión psicótica) se caracteriza porque un paciente además de padecer síntomas depresivos también padece alucinaciones o delirios. Estos pacientes a menudo se vuelven paranoicos y pueden creer que sus pensamientos no son los suyos o que otros pueden 'oír' sus pensamientos.

Los trastornos delirantes (paranoia) son una forma de psicosis en la que el paciente tiene delirios paranoicos de larga duración que no tienen otra causa física o médica. Estos delirios también pueden ir acompañados de alucinaciones auditivas.

El trastorno psicótico compartido (trastorno de paranoia compartida) es una afección muy rara en la que las personas cercanas a una persona con enfermedad mental comparten sus creencias falsas (delirios). Por ejemplo, un hombre con esquizofrenia puede creer falsamente que sus hijos están tratando de asesinarlo. Su esposa desarrolla un trastorno psicótico compartido y llega a creerlo también. Este trastorno generalmente ocurre en relaciones a largo plazo e involucra a dos personas. Sin embargo, también puede desarrollarse entre miembros de un grupo, como dentro de las familias. Afecta a las mujeres con más frecuencia que a los hombres.

El trastorno psicótico breve (una psicosis reactiva distinta y no especificada) se caracteriza porque los pacientes experimentan un episodio psicótico que dura más de un día, pero menos de un mes y que puede o no aparecer a continuación de un importante estrés en la vida o de un embarazo (con un inicio postparto). Esta enfermedad usualmente se presenta en forma sorpresiva, sin que haya una advertencia de la probabilidad de que la persona sufra una crisis nerviosa, si bien este trastorno es más común en personas con un trastorno de la personalidad preexistente. El trastorno de la personalidad paranoica se caracteriza por una exageración de los módulos cognitivos de sensibilidad al rechazo, resentimiento, desconfianza, como así también la inclinación a distorsionar eventos que se han experimentado. Las acciones neutrales o amistosas de las demás personas a menudo son interpretadas como hostiles o despectivas. Las sospechas infundadas sobre la fidelidad sexual de la pareja y la lealtad en general, como así también de que los derechos de uno no están siendo reconocidos llevan a la insistencia y a reiteradas y tercas discusiones. Estas personas pueden tener una excesiva seguridad en sí mismas y una exagerada tendencia autoreferencial. También se caracterizan por los celos patológicos, el contraataque agresivo instintivo, la necesidad de controlar a los demás y la recopilación de “pruebas” triviales o circunstanciales que apoyen sus creencias celosas.

El trastorno esquizoide de la personalidad (SPD, según deriva del inglés, Schizoid Personality Disorder (SPD) se caracteriza por la falta de interés en las relaciones sociales, una tendencia a un estilo de vida solitario, el secretismo y la frialdad emocional. El trastorno SPD es razonablemente raro comparado con otros trastornos de la personalidad; se estima que su presencia entre la población general es inferior al 1%. El trastorno esquizotípico de la personalidad se caracteriza por la necesidad de aislamiento social, comportamiento y pensamientos extraños, y a menudo creencias no convencionales, como la de estar convencidos de que se tiene habilidades extrasensoriales. Las psicosis y los trastornos psicóticos son comúnmente tratados con una clase de medicación conocida como antipsicóticos atípicos.

Los trastornos de ansiedad son un grupo de trastornos mentales caracterizados por sentimientos de ansiedad y miedo. La ansiedad es una preocupación por los eventos futuros y el miedo es una reacción a los eventos actuales. Estos sentimientos pueden causar síntomas físicos, como latidos cardíacos rápidos y temblores. Hay una serie de trastornos de ansiedad: que incluyen el trastorno de ansiedad generalizada, la fobia específica, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad por separación, la agorafobia y el trastorno de pánico. El trastorno difiere según lo que se produce en los síntomas. A menudo las personas tienen más de un trastorno de ansiedad.

El diagnóstico de los trastornos de ansiedad es más difícil porque no existen biomarcadores objetivos; se basa en los síntomas, que normalmente deben estar presentes al menos seis meses, ser más de lo que se esperaría con relación a la situación, e ir acompañados de una disminución del funcionamiento. Pueden utilizarse varios cuestionarios genéricos para determinar los síntomas de ansiedad, como el State-Trait Anxiety Inventory (STAI), el Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7), el Beck Anxiety Inventory (BAI), la Zung SelfRating Anxiety Scale, y la Taylor Manifest Anxiety Scale. Otros cuestionarios combinan la medición de ansiedad y depresión, como la Hamilton Anxiety Rating Scale, la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), el Patient Health Questionnaire (PHQ), y el Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS). Ejemplos de cuestionarios específicos sobre la ansiedad incluyen la Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS), la Social Interaction Anxiety Scale (SIAS), la Social Phobia Inventory (SPIN), la Social Phobia Scale (SPS), y el Social Anxiety Questionnaire (SAQ-A30).

La agorafobia es un trastorno de ansiedad caracterizado por síntomas de ansiedad en situaciones en las que la persona percibe que el entorno no es seguro y no tiene una forma fácil de escapar. Estas situaciones pueden incluir espacios abiertos, transporte público, centros comerciales o simplemente estar fuera del hogar. Encontrarse en estas situaciones puede producir un ataque de pánico. Los síntomas ocurren casi cada vez que se presenta la situación y duran más de seis meses. Los afectados harán todo lo posible para evitar estas situaciones. En casos severos, las personas pueden volverse incapaces de salir de sus hogares.

La mayoría de las personas que acuden a especialistas en salud mental desarrollan agorafobia después de la aparición del trastorno de pánico. La agorafobia se entiende mejor como un comportamiento adverso como resultado de haber sufrido repetidos ataques de pánico y la ansiedad y preocupación que estos ataques producen y que llevan a las personas que los sufren a tratar de evitar situaciones donde podría sobrevenirles un ataque de pánico. Un tratamiento temprano del trastorno de pánico puede a menudo evitar la agorafobia. La agorafobia normalmente se determina cuando los síntomas son peores que el trastorno de pánico, pero no cumplen los criterios de otros trastornos de ansiedad como la depresión. En casos raros en los que los agorafóbicos no cumplen con los criterios utilizados para diagnosticar el trastorno de pánico, se utiliza el diagnóstico formal de agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (agorafobia primaria).

El trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno mental del tipo de neurodesarrollo. Se caracteriza por problemas para prestar atención, actividad excesiva o dificultad para controlar el comportamiento no apropiado para la edad de la persona. Estos síntomas comienzan entre los seis y los doce años, están presentes más de seis meses y causan problemas en al menos dos entornos (como la escuela, el hogar o las actividades recreativas). El TDAH a menudo continúa en la edad adulta, con la consiguiente disfunción del funcionamiento social, académico y ocupacional. En los niños, los problemas para prestar atención pueden producir un bajo rendimiento escolar. Si bien produce un perjuicio, en la sociedad moderna, muchos niños con TDAH tienen una buena capacidad de atención para las tareas que les parecen interesantes.

El TDAH se diagnostica mediante una evaluación del desarrollo mental y comportamental de la niñez de una persona, incluyendo la exclusión de efecto de drogas, medicaciones y otros problemas médicos o psiquiátricos que expliquen los síntomas. A menudo se toma en cuenta el informe de los padres y los maestros, y casi todos los diagnósticos comienzan cuando los maestros manifiestan preocupación. Debe ser considerado como el extremo más lejano de los rasgos que caracterizan a los seres humanos y que se hallan en todas las personas. Que alguien responda a medicación no confirma ni excluye el diagnóstico. Dado que las imágenes que se toman del cerebro no proporcionan resultados coherentes entre los individuos, solamente se utilizan para fines de investigación y no de diagnóstico.

En Norteamérica, los criterios del cuestionario DSM-5 se utilizan para realizar diagnósticos, mientras que en los países europeos en general se utiliza el ICD-10. Si se aplican los criterios de DSM-IV hay 3-4 veces más probabilidades de obtener un diagnóstico de TDAH es que con los criterios del ICD-10. Se lo clasifica como un trastorno psiquiátrico de neuro desarrollo. Además, se lo clasifica como un trastorno de conducta disruptiva junto con el trastorno de oposición desafiante, trastorno de conducta y trastorno de personalidad antisocial. Un diagnóstico no implica un trastorno neurológico.

El trastorno disfórico premenstrual (TDPM) es una forma grave e incapacitante del síndrome premenstrual que afecta al 3-8% de mujeres que menstrúan. Este trastorno consiste en un “conjunto de síntomas afectivos, conductuales y somáticos” que se repiten mensualmente durante la fase lútea del ciclo menstrual. El TDPM se agregó a la lista de trastornos depresivos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos Mentales en 2013. Varios criterios reconocidos para realizar diagnósticos de TDPM constan en numerosas guías médicas, entre ellos, el Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales V (DSM-V). El Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales, 5° Edición (DSM-5), estableció siete criterios (de la A, a la G) para el diagnóstico de TDPM.

El síndrome premenstrual (SPM) se refiere a los síntomas físicos y emocionales que ocurren una o dos semanas antes del período de una mujer. Los síntomas a menudo varían de mujer a mujer y se resuelven alrededor del inicio del sangrado. Los síntomas comunes incluyen acné, sensibilidad en los senos, hinchazón, sensación de cansancio, irritabilidad y cambios de humor. A menudo, los síntomas están presentes durante unos seis días. El patrón de síntomas de una mujer puede cambiar con el tiempo. Los síntomas no ocurren durante el embarazo o después de la menopausia.

La enfermedad de Huntington (EH), también conocida como la corea de Huntington, es un trastorno hereditario que produce la muerte de las células del cerebro. Los primeros síntomas son a menudo problemas sutiles del estado de ánimo o de las capacidades mentales. A menudo le siguen una falta general de coordinación e inestabilidad para caminar. A medida que progresa la enfermedad, los movimientos espasmódicos del cuerpo se vuelven más visibles. Las capacidades físicas empeoran gradualmente hasta que la persona ya no puede coordinar sus movimientos ni hablar. Las capacidades mentales generalmente se convierten en demencia. Los síntomas generalmente aparecen entre los 30 y los 50 años, pero pueden comenzar a cualquier edad. La enfermedad puede desarrollarse más temprano en la vida de cada generación siguiente. Aproximadamente el 8% de los casos comienza antes de los 20 años y normalmente se presenta con síntomas más similares a la enfermedad de Parkinson. Las personas con EH a menudo subestiman la gravedad de sus problemas.

Es posible realizar un diagnóstico médico al comienzo de la EH después de la aparición de síntomas físicos específicos de esta enfermedad. Para confirmar un diagnóstico físico pueden hacerse pruebas genéticas, si no hay antecedentes familiares de EH. Incluso antes de la aparición de los síntomas, las pruebas genéticas pueden confirmar si un individuo o un embrión es portador de una copia extendida de la repetición del trinucleótido en el gen HTT que causa la enfermedad. Existe asesoramiento genético que puede proporcionar asesoramiento y orientación a través del proceso de pruebas y respecto de las implicancias de un diagnóstico confirmado. Estas implicancias incluyen el impacto en la psiquis, la carrera, las decisiones respecto de la planificación familiar, los parientes y las relaciones de un individuo. A pesar de que existen ensayos presintomáticos, solamente el 5% de las personas con riesgo de heredar la EH eligen someterse a dichas pruebas.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad crónica neurodegenerativa que normalmente comienza lentamente y empeora con el tiempo. Es la causa del 60% al 70% de los casos de demencia. El síntoma más común al principio es la dificultad para recordad eventos recientes (pérdida de la memoria a corto plazo). A medida que avanza la enfermedad, los síntomas pueden incluir problemas con el lenguaje, desorientación (inclusive perderse fácilmente), oscilaciones del estado de ánimo, pérdida de motivación, descuido del cuidado personal, y problemas de conducta. A medida que deteriora la condición de la persona, a menudo se aíslan de la familia y de la sociedad. Gradualmente se pierden las funciones del cuerpo, lo que conduce a la muerte. Si bien la velocidad del progreso de la enfermedad es variable, la expectativa de vida promedio después del diagnóstico es de tres a nueve años.

La enfermedad de Alzheimer se diagnostica en general en base a los antecedentes médicos de la persona, la de sus parientes y en base a observaciones del comportamiento. La presencia de características neurológicas y neuropsicológicas y la ausencia de condiciones de salud alternativas suele apoyar el diagnóstico.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo a largo plazo del sistema nervioso central que afecta sobre todo el sistema motriz. Los síntomas generalmente se presentan lentamente a lo largo del tiempo. En los comienzos de la enfermedad, lo más obvio es el temblor, la rigidez, la lentitud de movimientos y la dificultad para caminar. También pueden producirse problemas de comportamiento y del pensamiento. La demencia es común en las etapas avanzadas de la enfermedad. También son comunes la depresión y la ansiedad en más de un tercio de las personas con EP. Otros síntomas incluyen problemas sensoriales, del sueño y emocionales. Los principales síntomas motrices se llaman conjuntamente “parkinsonismo” o un “síndrome parkinsoniano”. Un médico podrá diagnosticar la enfermedad de Parkinson a partir de los antecedentes médicos y un examen neurológico del paciente.

Una enfermedad autoinmune es una afección que surge de una respuesta inmunológica anormal a una parte del cuerpo normal. Existen al menos 80 tipos de enfermedades autoinmunes. Casi cualquier parte del cuerpo puede estar involucrada en dicha condición. Los síntomas comunes incluyen fiebre baja y cansancio. A menudo los síntomas van y vienen.

Existe una demanda importante de tratamientos efectivos que sean capaces de prevenir o de tratar los trastornos psicológicos y cerebrales antes mencionados, sin producir efectos secundarios.

Resumen de la invención

De acuerdo con el primer aspecto de la presente divulgación se proporciona psilocibina y/o psilocina en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para su uso en la prevención o el tratamiento de cualquiera de los trastornos psicológicos y cerebrales antes mencionados, en el que al menos un cannabinoide y/o el al menos un terpeno se administra separada, secuencial o simultáneamente con la psilocibina y/o la psilocina. Además, el al menos un cannabinoide puede ser administrado separada, secuencial o simultáneamente a al menos un terpeno.

A pesar del fuerte prejuicio contra el cannabis y la psilocibina/psilocina, el solicitante cree que hay importantes pruebas creíbles que respaldan el uso de ciertos medicamentos a base de cannabinoides combinados con psilocibina/psilocina.

La psilocibina es un compuesto psicodélico de origen natural producido por más de 200 especies de hongos, conocidos colectivamente como hongos de psilocibina. Los más potentes son los miembros del género Psilocybe, como P. azurescens, P. semilanceata y P. cyanescens, pero la psilocibina también se ha aislado de una docena de otros géneros.

Una vez ingerida, la psilocibina se metaboliza rápidamente en psilocina, que luego actúa sobre los receptores de serotonina en el cerebro. Los efectos de la psilocibina que alteran la mente suelen durar de dos a seis horas, aunque para las personas bajo la influencia de la psilocibina, los efectos pueden parecer que duran mucho más, ya que la droga puede distorsionar la percepción del tiempo. La psilocibina tiene una toxicidad baja y un potencial de daño relativamente bajo, y son raros los informes de dosis letales de esta droga. Se han adaptado varios métodos bioanalíticos modernos para detectar de forma rápida y precisa los niveles de psilocibina en muestras de hongos y fluidos corporales. Desde la década de 1990, ha habido una renovación de la investigación científica sobre los posibles beneficios terapéuticos médicos y psicológicos de la psilocibina para el tratamiento de afecciones que incluyen el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), la migraña en racimos y la ansiedad con relación al cáncer terminal.

A la psilocibina también se la conoce como fosfato dihidrógeno de [3-(2-dimetilaminoetil) -1H-indol-4-il] y se le asigna el número CAS 520-52-5.

La psilocina (también conocida como 4-HO-DMT, psilocina o psilotsina) es un alcaloide triptamina sustituido y una sustancia psicodélica serotoninérgica. Está presente en la mayoría de los hongos psicodélicos junto con su contraparte fosforilada, la psilocibina.

La psilocina también se conoce como 4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina y recibe el número CAS 520-53-6.

Los cannabinoides son un grupo de sustancias químicas conocidas porque activan los receptores de cannabinoides en las células. Estas sustancias químicas que se encuentran en las plantas de cannabis también son producidas endógenamente en los seres humanos y en otros animales. Se los denomina endocannabinoides. Los cannabinoides sintéticos son sustancias químicas con estructuras similares a los cannabinoides de las plantas o a los endocannabinoides y, por supuesto, es posible fabricar versiones sintéticas de estos cannabinoides de las plantas o de los endocannabinoides.

Los cannabinoides tienen la característica de ser moléculas cíclicas que exhiben propiedades tales como la capacidad de cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica, baja toxicidad y pocos efectos secundarios.

Los cannabinoides o los fito-cannabinoides también pueden aislarse de modo tal que formen compuestos “esencialmente puros”. Estos cannabinoides aislados carecen esencialmente de los otros compuestos que se producen naturalmente, como por ejemplo otros cannabinoides menores y moléculas como los terpenos.

Los compuestos esencialmente puros tienen un grado de pureza de al menos 95% en peso total. Se ha sugerido que algunos cannabinoides esencialmente puros (ya sean sintéticos o aislados) son agentes neuroprotectores, ya sea por antagonismo directo del receptor de NMDA o reduciendo el influyo de iones de calcio a la célula mediante otros medios, como ser la unión con los receptores de los cannabinoides.

Preferiblemente, el uno o más cannabinoides se toman del grupo: cannabidiol (CBD); ácido cannabidiólico (CBDA); tetrahidrocanbidivarina (THCV); ácido tetrahidrocanbidivarinina (THCVA); cannabicromeno (CBC); ácido cannabicromenico (CBCA); cannabigerol (CBG) y ácido cannabigerólico (CBGA).

Preferiblemente, la pluralidad de fito-cannabinoides están presentes en forma de un extracto de la planta de cannabis, de los que, según la composición del extracto, se puede eliminar selectivamente la totalidad o una proporción de THC o THCA.

Más preferiblemente, el extracto de cannabinoide de al menos una planta de cannabis es una sustancia farmacológica de origen botánico.

Preferiblemente, el extracto de cannabinoides de al menos una planta de cannabis se produce por extracción con CO²supercrítico o subcrítico. Alternativamente, el extracto de cannabinoides de al menos una planta de cannabis se produce al poner en contacto material vegetal con un gas calentado a una temperatura superior a 100 ° C, suficiente para volatilizar uno o más de los cannabinoides del material vegetal para formar un vapor, y condensar el vapor para formar un extracto.

Alternativamente, el uno o más cannabinoides, incluidos los fitocannabinoides, pueden estar presentes en una forma sustancialmente pura o aislada.

Una preparación "sustancialmente pura" de cannabinoide se define como una preparación que tiene una pureza cromatográfica (del cannabinoide deseado) superior a 90%, más preferiblemente mayor que 95%, más preferiblemente mayor que 96%, más preferiblemente mayor que 97%, más preferiblemente mayor que 98%, más preferiblemente mayor que 99% y lo más preferiblemente mayor que 99.5%, según lo determinado por normalización del área de un perfil de HPLC.

Preferiblemente, el cannabinoide sustancialmente puro usado en la invención está sustancialmente libre de cualquier otro cannabinoide natural o sintético, incluidos los cannabinoides que se encuentran naturalmente en las plantas de cannabis. En este contexto, se puede considerar que "sustancialmente libre" significa que ningún cannabinoide que no sea el cannabinoide del objetivo es detectable por HPLC.

Se pueden preparar cannabinoides sustancialmente puros a partir de una sustancia botánica farmacéutica. El solicitante ha establecido una técnica que se describe en GB2393721.

En otro aspecto de la presente invención, el cannabinoide se presenta en forma sintética. Se entenderá que las referencias a los cannabinoides, en particular con respecto al uso terapéutico, también comprenden sales farmacéuticamente aceptables del cannabinoide. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o ésteres preparados a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, inclusive bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos, que serán bien conocidos para las personas expertas en la materia. En la técnica se conocen muchas bases orgánicas e inorgánicas adecuadas.

El alcance de la divulgación también se extiende a derivados de los cannabinoides que retienen la actividad deseada. Los derivados que retienen sustancialmente la misma actividad que el material de partida, o más preferiblemente muestran una actividad mejorada pueden ser producidos de acuerdo con principios estándar de la química médica, que son bien conocidos en la técnica. Estos derivados pueden mostrar un grado inferior de actividad que el material de partida, siempre que retengan actividad suficiente como para ser terapéuticamente efectivos. Los derivados pueden exhibir mejorías en otras propiedades que son deseables en agentes activos farmacéuticamente, como, por ejemplo, solubilidad mejorada, menor toxicidad, mejor absorción, etc., Preferiblemente, el cannabinoide combinado con la psilocibina/psilocina está formulado como una composición farmacéutica que además comprende uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

El papel que juega el al menos un terpeno en la presente divulgación radica en su sinergia con los cannabinoides. Los terpenos pueden corregir o mejorar el efecto de los cannabinoides, de tal modo que, en muchos casos, se necesitan (mucho) menos componentes activos para lograr los efectos deseados. En el caso de THC, los terpenos pueden corregir el efecto psicoactivo (el efecto de "estar drogado"), lo que hace que sea mucho más fácil para el paciente mantener las actividades diarias normales.

Los terpenos (o terpenoides) son compuestos orgánicos volátiles que se encuentran en todas las plantas y que son bastante prevalentes en el cannabis. Los terpenos son los que le aportan a cada variedad de cannabis su olor y su gusto únicos. Los terpenos trabajan sinérgicamente con los cannabinoides y contribuyen a los efectos medicinales de la planta del cannabis. Se sabe en general que las diferentes variedades de cannabis producen diferentes resultados y esto en parte se debe a diferentes perfiles de los terpenos. Por ejemplo, aunque dos variedades tengan el mismo contenido de cannabinoide (THC, CBD, etc.), a menudo tienen diferentes beneficios medicinales y efectos generales.

Los terpenos se derivan normalmente mediante biosíntesis de unidades de isopreno, que tiene la fórmula molecular C⁵H⁸. La fórmula molecular básica de los terpenos puede considerarse como múltiplos de aquella, (C5Hs)n en donde n es el número de unidades de isopreno enlazadas.

El al menos un terpeno de la presente divulgación es preferiblemente uno o más de los siguientes:

- Alfa Bisabolol

- Alfa Pineno

- Beta cariofileno

- Beta Pineno

- Borneol

- Canfeno

- Óxido de cariofileno

- Cineol

- Delta 3 Carene

- Eucaliptol

- Fenchol

- Fenchone

- Geraniol

- Guaiol

- Humuleno

- Isopulegol

- Limoneno

- Linalol

- Mirceno

- Nerol

- Nerolidol

- Ocimeno

- Fitol

- Pulegone

- Terpineno

- Terpineol

- Terpinoleno y/o

- Valencene

La divulgación también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno, o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de estas en combinación con psilocibina y/o /psilocina, preferiblemente formulados en formas de dosificación farmacéuticas, junto con portadores adecuados farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes, rellenos, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores, etc. La forma de dosificación puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar condiciones tales como pH, osmolaridad, gusto, viscosidad, esterilidad, lipofilicidad, solubilidad, etc. La elección de los diluyentes, portadores o excipientes dependerá de la forma de dosificación deseada, que a su vez puede depender de la vía de administración prevista para un paciente.

Las formas de dosificación adecuada incluyen, entre otras, formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos dispersables, sellos y supositorios, inclusive con formulaciones de liberación sostenida y retardada. Los polvos y tabletas generalmente comprenderán desde aproximadamente 5% a 70% de ingrediente activo. En la técnica en general se conocen los portadores sólidos y los excipientes, e incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio, estereato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, etc. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas son todas formas de dosificación adecuada para la administración oral.

Las formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden ser administrada mediante inyección o infusión intravenosa, intracerebral, intraperitoneal, parenteral o intramuscular. Las formulaciones inyectables estériles pueden comprender una solución o suspensión estéril del agente activo en un diluyente o disolvente no tóxico y farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación líquidas también incluyen soluciones o aerosoles para administración intranasal, bucal o sublingual. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte.

También están incluidas formas de dosificación para administración transdérmica, incluyendo cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones. Estas formas de dosificación pueden incluir parches transdérmicos en sus formas de tipo matricial o de depósito, conocidas generalmente en la técnica.

Las preparaciones farmacéuticas de dosificación (para los cannabinoides, terpenos y/o la psilocibina/psilocina) pueden ser convenientemente preparadas de acuerdo con los procedimientos estándar de la formulación farmacéutica.

La cantidad del compuesto o los compuestos activos por unidad de dosis puede ser variada según la naturaleza del compuesto activo y el régimen de dosificación deseado. En general, deberá utilizarse una cantidad efectiva, que estará dentro del rango desde 0.01 mg a 5000 mg, preferiblemente 0.01-4000 mg, 0.1-3000 mg, 1-2500, 5 1000, o 10-100 mg por unidad de dosis (para al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno y/o al menos una psilocibina y/o al menos una psilocina).

Generalmente, la proporción en peso de al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno respecto de al menos una psilocibina/psilocina se decidirá tomando en cuenta las propiedades de cada constituyente que se desea combinar, las propiedades de la combinación de los fármacos y los síntomas paciente. Preferiblemente, la relación en peso está en el intervalo de 1 parte en peso del cannabinoide y/o terpeno a aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 partes en peso de psilocibina/psilocina, más preferiblemente 1 parte en peso del cannabinoide/terpeno a aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 partes en peso de psilocibina/psilocina. Más preferiblemente, el cannabinoide es un fitocannabinoide que puede estar presente como un compuesto sintetizado, un compuesto aislado o como un extracto que contiene uno o más de otros fitocannabinoides y otros constituyentes vegetales en cantidades variables. Al extracto se le puede haber eliminado selectivamente, total o parcialmente cannabinoides individuales, como el THC.

La presente divulgación preferiblemente está dirigida a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades autoinmunes como Alzheimer, Parkinson, Huntington, demencia, MS, ALS, etc. También se la prevé para la prevención y el tratamiento de la depresión y de otras enfermedades mentales.

El objeto de la presente divulgación encuentra particular uso en uno o más de las siguientes afecciones:

Trastornos del desarrollo,

Delirio, demencia, trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos

Trastornos psiquiátricos debidos a una condición somática

Trastornos relacionados con el uso de drogas

Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

Trastornos del estado de ánimo

Trastornos de ansiedad

Trastornos somatomorfos

Trastornos facticios

Trastornos disociativos

Trastornos de la alimentación

Trastornos del sueño

Trastornos del control de los impulsos, no clasificados en otra parte

Trastornos de adaptación

Trastornos de la personalidad

Adicional o simultáneamente, el objeto de la presente divulgación encuentra uso en una o más de las siguientes afecciones:

- TDAH

- ADD

- Anorexia nerviosa

- Trastorno de personalidad antisocial

- Autismo

- Adicciones

- Trastorno de personalidad evasiva

- Trastorno bipolar

- Bulimia nerviosa

- Trastorno de personalidad límite (borderline)

- Esquizofrenia catatónica

- T rastorno crónico de tic motriz o vocal

- Trastorno de conversión o disociación

- Ciclotimia

- Trastorno de personalidad dependiente

- Delier

- Demencia

- Trastorno de despersonalización

- Depresión

- Síndrome de Dhat

- Amnesia disociativa

- Fuga disociativa

- Trastorno de identidad disociativo

- Trastorno disociativo

- Trastorno disociativo, no especificado de otra manera

- Trastorno distímico

- Síndrome de Da Costa

- Efebofilia

- Exhibicionismo

- Trastorno de ansiedad generalizada

- Delirios de grandeza

- Hipocondría

- Trastorno de acumulación

- Trastorno explosivo intermitente

- Celos

- Cleptomanía

- Síndrome de Kluver-Bucy

- Psicosis de la maternidad

- Retraso mental

- Monomanía

- Síndrome de Munchhausen

- Misofonía

- Trastorno de personalidad narcisista

- Trastorno obsesivo compulsivo

- Oniomanía

- Trastorno orgánico de la personalidad

- Fobia

- Trastorno de personalidad paranoica

- Delirios paranoicos

- Personalidad pasivo-agresiva

- Ludopatía

- Mitomanía

- Trastorno de personalidad no definido de otra manera (PDNOS) - Trastorno generalizado del desarrollo

- Pica

- Trastorno de dolor

- Síndrome posencefalítico

- Depresión posparto

- Trastorno de estrés postraumático

- Psicosis

- Trastorno psicótico por consumo de sustancias.

- Piromanía

- Delirios querulantes

- Síndrome de rumiación

- Esquizofrenia

- Trastorno esquizoafectivo

- Trastorno de personalidad esquizoide

- Trastorno esquizotípico de la personalidad.

- Ansiedad por separación

- Fobia social

- Trastorno de somatización

- Delirio somático

- Trastorno somatomorfo

- Síndrome de Capgras

- Síndrome de Cotard

- Síndrome de Ganser

- Síndrome de Gilles de la Tourette

- Mutismo selectivo

- Trastorno de personalidad teatral

- Tricotilomanía

- Trastorno somatomorfo indiferenciado

Ejemplo 1

En un tratamiento de 48 días, 50 sujetos que padecen diversas afecciones médicas reciben una dosis oral diaria de:

- psilocibina pura (30 mg);

- cannabidiol puro (30 mg); o

- tratamiento combinado de psilocibina pura (30 mg) cannabidiol puro (30 mg).

Reemplazar el cannabidiol por otro cannabinoide puede conducir a resultados similares. Los tratamientos de acuerdo con la presente divulgación llevaron a la disminución de la ocurrencia o disminuyeron la evolución de los síntomas en sujetos que sufrían de depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, ataques de pánico, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia, y/o enfermedad de Parkinson. No se observaron efectos secundarios.

Ejemplo 2

Este ejemplo muestra el papel beneficioso de los terpenos. Se sabe que el uso de diferentes tipos de cannabis con características similares (en términos de cannabinoides y sus respectivas proporciones) pueden tener diferentes efectos entre los pacientes. Por ejemplo, el uso de varias variedades conocidas como variedades Haze (todas ellas sativa dominantes y tienen un contenido de THC de 19-21%) mostraron que cada paciente con diferentes afecciones psicológicas eligió su variedad Haze favorita. Los efectos en estos pacientes fueron muy similares. Después de utilizar su variedad de cannabis favorita no manifestaron más quejas y todos los pacientes pudieron funcionar normalmente. Esto hace muy probable que los terpenos, que varían enormemente de variedad a variedad, sean responsables del efecto deseado de los cannabinoides. Lo mismo puede decirse sobre la psilocibina y la psilocina, que también tienen potencial para corregir o mejorar los efectos de los cannabinoides.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Psilocibina y/o la psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno psicológico, en donde al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno son administrados separada, secuencial o simultáneamente con la psilocibina y/o la psilocina.

2. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno psicológico se elige de entre: depresión, trastorno psicótico, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme (episodio esquizofrénico agudo); trastorno esquizoafectivo; trastorno bipolar I (manía, trastorno maníaco, psicosis maníaco-depresiva); trastorno bipolar II; trastorno depresivo mayor con rasgo psicótico (depresión psicótica); trastornos delirantes (paranoia); trastorno psicótico compartido (trastorno de paranoia compartida); trastorno psicótico breve (otras psicosis reactiva y no especificada); trastorno psicótico no especificado de otra manera (psicosis no especificada); trastorno de personalidad paranoica; trastorno de personalidad esquizoide; trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, ataques de pánico, agorafobia, síndrome de déficit de atención, trastorno disfórico premenstrual (PMDd ) y síndrome premenstrual (PMS).

3. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno cerebral, en donde al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno es administrado separada, secuencial o simultáneamente con la psilocibina y/o la psilocina.

4. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno cerebral se elige entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad de Parkinson.

5. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un cannabinoide es al menos uno, dos o tres elegidos del grupo que consiste en cannabidiol (CBD); ácido cannabidiólico (CBDA); tetrahidrocannbidivarina (THCV); ácido tetrahidrocanbidivarinina (THCVA); cannabicromeno (CBC); ácido cannabicroménico (CBCA); cannabigerol (CBG) y ácido cannabigerólico (CBGA).

6. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un cannabinoide está presente en forma de un extracto de una planta de cannabis, preferiblemente en el cual al extracto se le ha eliminado selectivamente la totalidad o una proporción de THC y/o THCA.

7. Psilocibina y/o psilocina en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un cannabinoide está presente en una composición que comprende al menos 2, 3, o 4 cannabinoides.

8. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un cannabinoide está presente en una forma pura.

9. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un cannabinoide está presente en una forma sintética.

10. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la psilocibina y/o la psilocina están presentes en forma de extracto de seta y/o trufa (sclerotium), preferiblemente del género Psilocybe, Gymnopilus, Panaeolus, Copelandia, Hypholoma, Pluteus, Inocybe, Conocybe, Panaeolina, Gerronema , Agrocybe, Galerina y/o Mycena, más preferiblemente P. azurescens, P. semilanceata, P. cyanescens y/o P. cubensis, P. subcubensis, P. tampanensis, P. mexicana A, P. atlantis y/o P. semilanceata.

11. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la psilocibina y/o la psilocina están presentes en una forma pura.

12. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos

un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la psilocibina y/o la psilocina están presentes en forma sintética.

13. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la psilocibina y/o la psilocina en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno están comprendidos en una composición farmacéutica, preferiblemente que además comprende uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

14. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del desarrollo, delirio, demencia, trastornos amnésicos, y otros trastornos cognitivos, trastornos psiquiátricos debidos a una condición somática, trastornos relacionados con las drogas, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos facticios, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastornos del control de los impulsos, trastornos de adaptación, o trastornos de la personalidad.

15. Psilocibina y/o psilocina, en combinación con al menos un cannabinoide y/o al menos un terpeno para uso en la prevención y/o el tratamiento de TDAH, TDA, anorexia nerviosa, trastorno de personalidad antisocial, autismo, adicción, trastorno de personalidad por evasión, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, trastorno de personalidad límite (borderline), esquizofrenia catatónica, trastorno de tic motriz o vocal crónico, trastorno de conversión, ciclotimia, trastorno de personalidad dependiente, delier, demencia, trastorno de despersonalización, depresión, síndrome Dhat, amnesia disociativa, fuga disociativa, trastorno de identidad disociativo, trastorno disociativo, trastorno disociativo, no especificado de otra manera, trastorno distímico, síndrome de Da Costa, efebofilia, exhibicionismo, trastorno de ansiedad generalizada, delirios de grandeza, hipocondría, trastorno de acumulación, trastorno explosivo intermitente, celos, cleptomanía, síndrome de Kluver-Bucy, psicosis de maternidad, retraso mental, monomanía, síndrome de Munchhausen, misofonía, trastorno narcisista de la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, oniomanía, trastorno orgánico de la personalidad, fobia, trastorno de la personalidad paranoica, delirios paranoicos, personalidad pasivoagresiva, ludopatía, mitomanía, trastorno de personalidad no definido de otra manera (PDNOS), trastorno generalizado del desarrollo, pica, trastorno por dolor, síndrome posencefalítico, depresión posparto, trastorno por estrés postraumático, psicosis, trastorno psicótico debido al uso de sustancias, piromanía, delirios querulantes, trastorno de rumiación, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, ansiedad por separación, fobia social, trastorno de somatización, delirio somático, trastorno somatomorfo, síndrome de Capgras, síndrome de Cotard, síndrome de Ganser, síndrome de Gilles de la Tourette, mutismo selectivo, trastorno de personalidad teatral, tricotilomanía o trastorno somatomorfo indiferenciado.