ES2884787T3 - Uso de derivados de ramnosa como agentes antifúngicos - Google Patents
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Abstract
Un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) **(Ver fórmula)** para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de derivados de ramnosa como agentes antifúngicos
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea EP17382512.6 presentada el 28.07.2017.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un polisacárido rico en ramnosa que comprende la unidad repetitiva de fórmula I para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, en particular infecciones fúngicas causadas por la especie Malassezia que están asociadas con enfermedades de la piel. También se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen un polisacárido rico en ramnosa que comprende la unidad repetitiva de fórmula I para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
Técnica anterior
La dermatitis seborreica (SD) es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica recurrente frecuente que afecta a aproximadamente el 1-3 % de la población, en su mayoría adultos. La SD causa escamas, picazón, piel roja en el cuero cabelludo, cejas, pliegues nasolabiales, labios, orejas, área esternal, axilas, pliegues submamarios, ombligo, ingles y pliegue glúteo. La enfermedad se puede presentar en muchas formas, tamaños y texturas de la superficie y, a menudo, es como una costra, amarillenta y acompañada de picazón.
Se ha descrito que la proliferación de la especie Malassezia es un factor que contribuye de manera importante a la dermatitis seborreica. Las especies Malassezia son hongos patógenos oportunistas. La mayoría de ellos dependen de los lípidos, una propiedad que se compensa al descomponer el sebo del huésped en ácidos grasos mediante las lipasas. Malassezia furfur es una especie comensal de levadura que se encuentra principalmente alrededor de los folículos pilosos en áreas del cuerpo ricas en sebo. Obtiene los ácidos grasos de los que depende produciendo lipasas que hidrolizan los triglicéridos. Estos ácidos grasos pueden irritar la piel y causar descamación o pueden contribuir a la inflamación, conduciendo además a la dermatitis seborreica.
Se ha utilizado una variedad de tratamientos que incluyen corticosteroides tópicos (p. ej., hidrocortisona al 1 %), agentes antimicóticos tópicos (por ejemplo, ketoconazol al 2 %, ciclopirox al 1 %) e inhibidores tópicos de la calcineurina (por ejemplo, pimecrolimus al 1 %) para el tratamiento de la Sd.
A pesar de la existencia de los tratamientos anteriores, a menudo no son completamente satisfactorios debido a la alta incidencia de recurrencia de micosis de la superficie de la piel. Además, en algunos casos, estos compuestos presentan una toxicidad intrínseca que limita su aplicación. Un número sustancial de pacientes todavía no se beneficia del uso de tratamientos de la técnica anterior, ya sea porque no responden al tratamiento, o porque no toleran un tratamiento en particular. Además, el uso frecuente de los antifúngicos en estas patologías podría producir un aumento de la resistencia fúngica a estos fármacos.
El documento de la técnica anterior WO2014044779 describe un champú anticaspa y una loción anticaspa que comprende un azúcar ramnosa que es activa contra la cepa Malasezzia.
Basándose en estos hallazgos, todavía existe la necesidad de agentes activos que muestren actividad contra levaduras Malassezia y superar los problemas de los tratamientos de la técnica anterior, en particular en términos de eficacia, seguridad y reducción de la recurrencia.
Explicación de la invención
La presente invención está definida por el conjunto de reivindicaciones adjuntas. Los inventores han descubierto inesperadamente que los polisacáridos ricos en ramnosa tienen actividad antifúngica, en particular contra la especie Malassezia. Según el conocimiento de los inventores, los polisacáridos ricos en ramnosa solo se han descrito como agentes antiinflamatorios y se han utilizado en composiciones tópicas para atenuar la inflamación de la piel.
De manera adicional, los inventores han descubierto que cuando se usa un polisacárido rico en ramnosa en combinación con otros agentes antifúngicos se obtiene un efecto sinérgico. Como se ilustra en los ejemplos de la invención, las composiciones ejemplificadas mostraron muy buena actividad antifúngica a una dosis más baja de antifúngico (aproximadamente 0,5 %) en comparación con un fármaco bien conocido en este campo (ketoconazol al 2 %). La reducción de la cantidad de agente antifúngico permite mejorar el perfil de seguridad de la composición y reducir los posibles problemas de toxicidad. Sin pretender ceñirse a teoría alguna, se cree que el efecto antifúngico de los polisacáridos que contienen ramnosa de la invención tiene lugar a través de un mecanismo de acción diferente en comparación con otros agentes antifúngicos conocidos, tales como ketoconazol.
Por lo tanto, la invención se refiere a un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I)
para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También se refiere a una combinación de un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) y un agente antifúngico adicional para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una determinación ex vivo de la actividad antifúngica de la composición del ejemplo 1 contra Malassezia furfur en explantes de piel humana. Antes del inóculo (A). Piel sin tratar el día 0 (B). Piel tratada con la composición del ejemplo 1 (C).
La figura 2 muestra una determinación ex vivo de la actividad antifúngica contra Malassezia furfur en explantes de piel humana de ketoconazol al 2 % (P1), la composición del ejemplo 1 (P2) y vaselina (vaselina) (P3).
La figura 3 muestra una determinación ex vivo de la actividad antifúngica contra Malassezia furfur en explantes de piel humana de piroctona olamina (P4), y la composición del ejemplo 2 (P5).
Descripción detallada de la invención
Todos los términos que se usan en la presente documento en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario, se entenderán en su significado habitual como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos tal como se usan en la presente solicitud son como se establecen a continuación y tienen por objeto aplicarse a lo largo de la descripción y las reivindicaciones.
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes mencionados en el presente documento en relación con el contenido de agua se expresan en peso con respecto al peso total de la composición, siempre que la suma de las cantidades de los componentes sea igual al 100 %.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención se refiere a un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos. La ramnosa es un desoxiazúcar natural que se encuentra en la naturaleza en su forma L como L-ramnosa (6-desoxi-L-manosa).
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la ramnosa es L-ramnosa.
El polisacárido rico en ramnosa comprende una unidad repetitiva de fórmula (I)
La unidad repetitiva anterior de fórmula (I) se forma a partir de unidades de ramnosa (I, III, VI), galactosa (II, V) y ácido glucurónico (IV). Por lo tanto, aproximadamente el 50 % p/p del polisacárido es ramnosa.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa tiene un peso molecular desde 45.000 hasta 55.000 g/mol, más particularmente desde 47.000 hasta 52.000 g/mol, incluso más particularmente desde 49.000 hasta 51.000 g/mol, e incluso más particularmente aproximadamente 50.000 g/mol.
Para los fines de la presente invención, la expresión "peso molecular" se refiere al peso molecular promedio en peso. Dicho peso molecular se puede calcular por métodos bien conocidos en la técnica tales como viscosimetría, presión de vapor de ultrafiltración y cromatografía de exclusión por tamaño (GPC/SEC).
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa forma parte de una solución acuosa y está presente en la solución en una cantidad desde 1 hasta 4 % p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2,5 % p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la solución acuosa que contiene el polisacárido rico en ramnosa es Rhamnosoft (Solabia) disponible en el mercado. Rhamnosoft (nombre INCI: Biosaccharide gum-2, Número de registro CAS 758716-52-81) es una solución acuosa que contiene el polisacárido que contiene la unidad repetitiva de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en una cantidad de aproximadamente 2,5 % p/p. El polisacárido en Rhamnosoft tiene aproximadamente 50.000 g/mol contiene L-ramnosa, D-galactosa y ácido glucurónico.
También forma parte de la invención una combinación que comprende un polisacárido rico en ramnosa como se ha definido previamente, y un agente antifúngico adicional para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos. Por lo tanto, en una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa forma parte de una combinación que comprende un agente antifúngico adicional.
Algunos ejemplos no limitantes de otros agentes antifúngicos incluyen, miconazol, climbazol, ketoconazol, piroctona olamina, piritiona de zinc, sulfuro de selenio, ciclopirox olamina y similares.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente antifúngico adicional se selecciona del grupo que consiste en miconazol, climbazol, ketoconazol, piroctona olamina, piritiona de zinc, sulfuro de selenio y ciclopirox olamina. Más particularmente, el agente antifúngico adicional es piroctona olamina.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa forma parte de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del polisacárido rico en ramnosa, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, la composición es una composición farmacéutica. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en la composición farmacéutica descrita previamente, el polisacárido rico en ramnosa es el único sacárido presente en la composición.
La expresión "excipientes o vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables" significa que los excipientes o vehículos son adecuados para la preparación de composiciones para usos farmacéuticos o médicos en seres humanos
y animales. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica o veterinaria. También debe ser adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones consistentes con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "cantidad efectiva", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de producto que proporciona el efecto terapéutico deseado después de su aplicación. La cantidad efectiva que proporciona un efecto terapéutico (también citada aquí como cantidad terapéuticamente efectiva) es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular de compuesto administrado de acuerdo con esta invención puede variar de acuerdo con las condiciones particulares que rodean el caso, incluido el compuesto administrado, el modo y la frecuencia de administración, la edad, el estado del paciente, la naturaleza o gravedad de la afección, el trastorno o afección a tratar o prevenir y consideraciones similares.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de polisacárido rico en ramnosa en las composiciones descritas anteriormente es desde 0,0004 hasta 2 % p/p, desde 0,0004 hasta 1 % p/p, desde 0,0004 hasta 0,15 % p/p, desde 0,01 hasta 2 % (p/p), desde 0,01 hasta 1 % (p/p), desde 0,02 hasta 0,15 % (p/p), desde 0,0004 hasta 0,1 % p/p, desde 0,0004 hasta 0,02% p/p, desde 0,0004 hasta 0,015% p/p, desde 0,0004 hasta 0,01 % p/p, desde 0,0004 hasta 0,002 % p/p, desde 0,0008 hasta 0,0015 % p/p, o aproximadamente 0,00125 % p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica que comprende el polisacárido rico en ramnosa es una composición tópica.
Para los fines de la presente invención, el término "tópico" se refiere a la administración local de un compuesto o composición cutánea, anejos de la piel tales como uñas, mucosa oral y vaginal.
En general, las formulaciones tópicas incluyen cremas, emulsiones (tales como, p. ej., emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones de agua en silicio), dispersiones acuosas, leches, bálsamos, espumas, geles, pomadas, lociones, geles en crema, cremas en gel, soluciones hidroalcohólicas, hidro-soluciones, hidrogeles, champús, suavizantes, sueros, pastas, lápices y vaporizadores, pulverizadores, incluyendo formulaciones que se " que se dejan actuar" (leave on) y formulaciones “que se dejan aclarar" (rinse-off), donde el polisacárido rico en ramnosa se dispersa o disuelve en excipientes adecuados.
Las composiciones tópicas definidas anteriormente comprenden excipientes o vehículos farmacéuticos apropiados para la administración tópica, que incluyen, humectantes, emolientes, agentes acondicionadores de la piel, agentes filmógenos, agentes emulsionantes, agentes quelantes, tensioactivos, agentes de control de viscosidad, ajustadores de pH, agentes de protección solar, antioxidantes, conservantes, disolventes o mezclas de los mismos.
Los excipientes o vehículos utilizados tienen afinidad por la piel, son bien tolerados, son estables y se utilizan en una cantidad adecuada para proporcionar la consistencia y la facilidad de aplicación deseadas. Los excipientes y/o vehículos apropiados y sus cantidades, pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la materia de acuerdo con el tipo de formulación que se esté preparando.
Algunos ejemplos no limitantes de agentes emulsionantes incluyen estearato de glicerilo, estearato de PEG-100, laureth-7 y goma de esclerocio (sclerotium gum).
Algunos ejemplos de tensioactivos incluyen, sin limitación, perfluorooctanoato (PFOA o PFO), alquilbencenosulfonato, jabones, sales de ácidos grasos o sales de alquilsulfato tales como perfluorooctanosulfonato (PFOS), dodecil sulfato de sodio (SDS), lauril sulfato de amonio o lauril éter sulfato de sodio (SLES), alquiltrimetilamonio incluyendo bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio (CPC), seboamina polietoxilada (POEA), cloruro de benzalconio (BAC) o cloruro de bencetonio (BZT), dodecil betaína, cocamidopropil betaína o coco anfoglicinato, poli(óxido de etileno) de alquilo, poli(óxido de etileno) de alquilfenol, copolímeros de poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) (denominados comercialmente poloxámeros o poloxaminas), poliglucósidos de alquilo incluyendo glucósido de octilo y maltósido de decilo, alcoholes grasos incluyendo alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida MEA, cocamida DEA, polisorbatos, incluyendo tween 20, tween 80, estearato de PEG-100 de óxido de dodecil dimetilamina.
Algunos ejemplos de agentes de control de la viscosidad incluyen, sin limitación, polímeros sintéticos tales como carbómeros (polímeros reticulados de ácido acrílico) tales como polímero reticulado con acrilato de alquilo C10-30, polímeros celulósicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa, goma de esclerocio, goma xantana y copolímeros de bloque basados en óxido de etileno y óxido
de propileno (compuestos plurónicos), dimeticonas tales como polímero reticulado de vinil dimeticona y similares. Algunos ejemplos de humectantes incluyen, sin limitación, glicerina, diglicerina, etilhexilglicerina, pentilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, sorbitol, sacarosa o trehalosa. Preferiblemente, el humectante es un grupo seleccionado que consiste en glicerina y butilenglicol, y sus mezclas.
Algunos ejemplos de agentes ajustadores de pH incluyen, sin limitación, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, ácido benzoico, citrato de sodio, trietanolamina, hidróxido de sodio, ácido láctico y cítrico y similares.
Algunos ejemplos de agentes antioxidantes incluyen, sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, metabisulfato de sodio, curcumina, tetrahidrocurcumina, diacetil tetrahidrocurcumina, resveratrol, quercetina, hesperidina, miricetina, naringina, ácido alfa-lipoico, monotioglicerol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo y similares.
Algunos ejemplos de disolventes incluyen, sin limitación, etanol, alcohol isopropílico, agua, propilenglicol, polietilenglicol y similares.
Algunos ejemplos de agentes quelantes incluyen, sin limitación, EDTA disódico. Algunos ejemplos no limitantes de agentes acondicionadores de la piel incluyen estearil glicirrinato, pentilenglicol y ácido hidroxifenil propamidobenzoico. Algunos ejemplos no limitantes de agentes filmógenos incluyen poliacrilamida, metacrilato de polimetilo.
Algunos ejemplos no limitantes de emolientes incluyen isoparafina C13-C14, ciclohexasiloxano, ciclopentasiloxano, alcohol cetílico, nopentanoato de isodecilo, aceite de almendras, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, aceite de semilla de algodón, ciclometicona, palmitostearato de etilenglicol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, lecitina, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media, aceite mineral y alcoholes de lanolina, vaselina, alcohol estearílico de aceite de soja, aceite de girasol, xilitol y combinaciones de los mismos. La elección del tipo de formulación dependerá de la naturaleza del compuesto activo, el sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del compuesto de la invención, y la afección a tratar.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición previamente definida comprende un agente antifúngico adicional, más particularmente piroctona olamina, incluso más particularmente piroctona olamina en una cantidad desde 0,2 hasta 1 % p/p. Incluso más particularmente, la composición previamente definida comprende piroctona olamina en una cantidad desde 0,3 hasta 0,7 %, incluso más particularmente aproximadamente 0,5 % p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa que comprende la unidad repetitiva de fórmula I y el agente antifúngico adicional están presentes en la composición previamente definida en cantidades que producen un efecto sinérgico.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad total de agentes antifúngicos en la composición como se ha definido previamente es igual o menor que 1 % p/p, más particularmente igual o menor que 0,8 % p/p, e incluso más particularmente igual o menor que 0,6 % p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición tal como se ha definido anteriormente comprende pirrolidona carboxilato de zinc (zinc PCA), piroctona olamina y glicirretinato de estearilo. Más particularmente, la composición tal como se ha definido anteriormente comprende de 0,3 a 1 % p/p de pirrolidona carboxilato de zinc (zinc PCA), desde 0,3 hasta 0,7 % p/p de piroctona olamina y desde 0,15 hasta 0,5 % p/p de glicirretinato de estearilo.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención tal como se ha definido anteriormente es una composición para el cuero cabelludo (composición para el cuero cabelludo) o una composición para las uñas (composición para las uñas). Por lo tanto, también forman parte de la invención productos para el cabello y uñas, que comprenden una cantidad efectiva de un polisacárido rico en ramnosa para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos no limitantes de productos para el cuero cabelludo incluyen aerosoles, espumas, geles, sueros, aceites, cremas, lociones, champús, suavizantes, polvos y similares.
Algunos ejemplos no limitantes de productos para las uñas incluyen aerosoles, espumas, geles, sueros, aceites, cremas, lociones, polvos, geles de uñas, cremas de uñas, esmaltes de uñas, lacas de uñas y similares.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención se refiere a un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos. Por lo tanto, la invención también se refiere al uso del polisacárido rico en ramnosa como agente antifúngico.
La invención también se refiere al uso de un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I), para la fabricación de un medicamento o para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También forma parte de la invención un método para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano.
La invención también se refiere al uso de una combinación que comprende un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) y un agente antifúngico adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También forma parte de la invención un método para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, que comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación que comprende un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I) y un agente antifúngico adicional; y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano. En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, las infecciones por hongos son infecciones por hongos en el cuero cabelludo o infecciones por hongos en las uñas.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección por hongos está causada por la especie Malassezia. Más particularmente, la infección por hongos está causada por Malasezzia furfur.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección por hongos está asociada con una enfermedad de la piel. Más particularmente, la infección por hongos causa una enfermedad de la piel. Más particularmente, el microbioma desequilibrado, incluido el hongo, causa una enfermedad de la piel.
Algunos ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse incluyen pitiriasis versicolor, dermatitis seborreica, caspa, dermatitis atópica, psoriasis, foliculitis, gingivitis, blefaritis y onicomicosis.
En una realización más particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la enfermedad de la piel se selecciona del grupo que consiste en pitiriasis versicolor, dermatitis seborreica, caspa, dermatitis atópica, psoriasis, foliculitis, gingivitis, blefaritis y onicomicosis. Incluso más particularmente, la enfermedad de la piel es dermatitis seborreica.
A lo largo de la descripción y en las reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de la misma, no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Es más, la palabra "comprende" abarca el caso de "consiste en". Objetos, ventajas y características adicionales de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse poniendo en práctica la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan como ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Los signos de referencia relacionados con los dibujos y puestos entre paréntesis en una reivindicación, son únicamente para intentar aumentar la inteligibilidad de la reivindicación y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la reivindicación. Es más, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se preparó una crema con la composición indicada en la tabla mostrada a continuación mediante un procedimiento que comprendía las siguientes etapas:
1. Los ingredientes de la fase A se mezclaron en el orden indicado, con agitación después de cada adición hasta que se obtuvo una masa homogénea. A continuación, el conjunto se calentó a 75-80 °C
2. Se pesaron los ingredientes de la fase B, se calentaron a 75-80 °C y se mezclaron hasta que se obtuvo una fase homogénea.
3. Cuando ambas fases están a 75-80 °C, la fase B se añadió lentamente a la fase A y la mezcla se homogeneizó.
4. La mezcla obtenida en la etapa 3 se enfrió a 55 °C, se ajustó el pH con hidróxido de sodio y se añadieron los demás ingredientes de la fase C en el orden indicado, con agitación después de cada adición hasta obtener una masa homogénea.
5. La mezcla obtenida en la etapa 4 se enfrió a 20-30 °C.
Ejemplo 2 y Ejemplo Comparativo 3
Se prepararon cremas que tenían la composición indicada en la siguiente tabla siguiendo el proceso descrito en el ejemplo 1.
Ensayo de actividad antifúngica
Se obtuvieron cultivos de piel organotípica humana a partir de piel abdominal extraída durante cirugía estética. Estos explantes de piel se alteraron mediante la eliminación parcial del estrato córneo para facilitar la colonización y se colocó la suspensión de MF sobre la superficie de la piel y se incubó durante 24 horas en condiciones óptimas para el crecimiento de MF. 24 horas después de la inoculación inicial de MF, se aplicó NSFC por vía tópica sobre explantes de piel (2 mg/cm2) y se esparció uniformemente. En explantes de piel de control, inoculados de la misma forma, no se aplicó producto (C2). Un grupo de control simulado se trató con una crema neutra sin propiedades antifúngicas conocidas, vaselina (P3). El crecimiento de MF se controló cuantificando las Unidades Formadoras de Colonias (CFU) de MF en una muestra extraída de la superficie de la piel. La cuantificación de las CFU se realizó recuperando los microorganismos fúngicos de los explantes de piel y posteriormente sembrándolos siguiendo el método de dilución en serie para determinar el número de CFU.
Actividad antifúngica comparativa
Se evaluó la actividad antifúngica para ketoconazol al 2 % (P1), la composición del ejemplo 1 (P2) y vaselina (vaselina) (P3) con respecto a la concentración de inóculo (C1) y explantes de piel de control (C2).
Como se puede ver en la Figura 2, el tratamiento de control con vaselina (vaselina) (P3) no afectó significativamente el crecimiento de M. furfur en los explantes de piel. Por el contrario, la aplicación de ketoconazol al 2 % (P1) redujo el crecimiento del hongo en los explantes. Lo más interesante es que la aplicación del compuesto de la invención (P2) provocó la mayor reducción en el crecimiento de M. furfur, mostrando una eficacia que supera a la del compuesto antifúngico ketoconazol. Estos resultados demuestran el gran potencial de los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones fúngicas cutáneas.
Actividad antifúngica de rhamnosoft
Los explantes de piel humana se obtuvieron con el consentimiento informado de mujeres sanas, de 40 a 55 años, sometidas a cirugía plástica (Autorización otorgada por el comité de ética del gobierno francés según la ley francesa L.1245 CSP). Hasta 2 h después de la cirugía, la piel se cortó en trozos de 0,8 cm2 y las muestras se colocaron con la dermis hacia abajo y la epidermis hacia arriba en placas de cultivo que contenían medio DMEM con antibióticos (pen-strep al 1 %). Los cultivos se incubaron durante al menos 48 horas a 37 °C bajo 5 % de CO2 para su recuperación antes del inicio del estudio.
Etapa 1. Los explantes de piel (explantes de piel humana) de donantes sanos se alteraron mediante extracción (que condujo a la eliminación del -40 % del espesor del estrato córneo) para facilitar la estabilización de la infección por el hongo.
Etapa 2. Se dejó que los explantes de piel se estabilizaran (en reposo durante 48 h) después de la extracción.
Etapa 3. Para cada grupo de tratamiento, los artículos de ensayo se aplicaron por vía tópica a 2 mg/cm2 de una manera idéntica para todos los grupos de tratamiento y se esparcieron cuidadosamente usando una microespátula. Los explantes de piel en el grupo de control no recibieron ningún tratamiento tópico (control 3, C3).
Etapa 4. Los explantes de piel previamente recubiertos con artículos de ensayo y en el grupo de control se inocularon mediante la adición de una suspensión de Malassezia furfur en la superficie y se incubaron durante 24 horas.
Etapa 5. Después de un periodo de incubación de 24 horas, el número de unidades formadoras de colonias (CFU) se cuantificó utilizando el método de placa directa.
Se evaluó la actividad antifúngica para la piroctona olamina del ejemplo comparativo 3 (P4) y la composición del ejemplo 2 (P5) con respecto al control 3.
Como se puede ver en la Figura 3, la aplicación del compuesto de la invención (P5) redujo efectivamente el crecimiento de M. furfur.
Claims (13)
1. Un polisacárido rico en ramnosa que comprende una unidad repetitiva de fórmula (I)
para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fungicas en seres humanos.
2. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según la reivindicación 1, que tiene un peso molecular desde 45.000 hasta 55.000 g/mol.
3. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que forma parte de una combinación que comprende un agente antifúngico adicional.
4. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según la reivindicación 3, donde el agente antifúngico adicional de la combinación es piroctona olamina.
5. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que forma parte de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del polisacárido rico en ramnosa, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables.
6. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según la reivindicación 5, donde la composición comprende un agente antifúngico adicional.
7. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según la reivindicación 6, donde el polisacárido rico en ramnosa y el agente antifúngico adicional están presentes en cantidades que producen un efecto sinérgico.
8. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde la cantidad total de agente antifúngico en la composición es igual o inferior al 0,8 % p/p.
9. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde la cantidad total de agente antifúngico en la composición es igual o inferior al 0,6 % p/p.
10. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5-9, donde la composición comprende pirrolidona carboxilato de zinc (zinc PCA), piroctona olamina y glicirretinato de estearilo.
11. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la infección por hongos está causada por la especie Malassezia.
12. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la infección por hongos está asociada con una enfermedad de la piel.
13. El polisacárido rico en ramnosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde la enfermedad de la piel es dermatitis seborreica.
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