ES2884073T3

ES2884073T3 - Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida

Info

Publication number: ES2884073T3
Application number: ES17791438T
Authority: ES
Inventors: Walter Hübsch; Johannes Köbberling; Adeline Köhler; Hans-Georg Schwarz; Daniel Kulke; Claudia Welz; Thomas Ilg; Kirsten Börngen; Wei Zhuang; Nils Griebenow; Claudia Böhm; Niels Lindner; Maike Hink; Ulrich Görgens
Original assignee: Bayer Animal Health GmbH
Current assignee: Bayer Animal Health GmbH
Priority date: 2016-11-11
Filing date: 2017-11-06
Publication date: 2021-12-10
Anticipated expiration: 2037-11-06
Also published as: DOP2019000117A; CL2019001292A1; IL266407A; PT3538512T; EP3538512B1; AU2017357503A1; TWI821165B; US11505545B2; DK3538512T3; CN109890793B; UY37480A; CN109890793A; CA3043298A1; AU2017357503B2; NZ752550A; SG11201903059SA; PH12019501034A1; WO2018087036A1; MY196327A; SI3538512T1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en el cual: A es A1 o A2, **(Ver fórmula)** o es 0, 1, 2, 3 o 4, R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4, -S(O)-haloalquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CR7R8, O, S y N-R9, en donde al menos uno de X e Y es CR7R8 o X, Y forman juntos un miembro del anillo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)- NR9-, -SO2-NR9- y -SO2-O-, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C4, -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, NH2-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-NH-alquil C1-C4-, (alquil C1-C4)2N-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquil C1-C4- C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-C(O)- , -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), - N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; ...

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida

La presente invención abarca nuevos derivados de quinolina de fórmula general (I) como se describe y se define en el presente documento, métodos de preparación de dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el control, el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el control, el tratamiento y/o la prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extra-intestinales, en animales y seres humanos, formulaciones que contienen tales compuestos y métodos para el control, el tratamiento y/o la prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extra-intestinales, en animales y seres humanos como agente único o en combinación con otros principios activos.

Antecedentes

La aparición de resistencias frente a todos los antihelmínticos comerciales parece ser un problema creciente en el área de la medicina veterinaria. La extensa utilización de antihelmínticos para controlar el control de nematodos dio como resultado una selección significativa de poblaciones de gusanos altamente resistentes. Por lo tanto, la propagación de la resistencia contra todas las clases de fármacos antihelmínticos amenaza el control eficaz de los parásitos en ganado, cabras, ovejas y caballos. Adicionalmente, el éxito en la prevención de la dirofilariosis en perros, que actualmente se basa únicamente en la utilización de lactonas macrocíclicas, está en peligro debido a que se ha descrito la pérdida de eficacia de múltiples lactonas macrocíclicas en algunas regiones de los Estados Unidos de América, especialmente en aquellas áreas donde el desafío del gusano del corazón para la infección es alto. Finalmente, los estudios experimentales de infección con larvas de Dirofilaria immitis de casos sospechosos de pérdida de eficacia en el campo en el delta inferior del Mississippi in vivo proporcionaron confirmación de la existencia de resistencia a la lactona macrocíclica.

Aunque la resistencia de los helmintos humanos a los antihelmínticos parece ser rara en la actualidad, la propagación de la resistencia a los antihelmínticos en el campo veterinario, como se mencionó anteriormente, también debe considerarse en el tratamiento de la helmintosis humana. Los tratamientos a dosis insuficientes persistentes contra la filariosis pueden dar lugar a genotipos altamente resistentes y ya se han descrito resistencias para determinados antihelmínticos (por ejemplo, praziquantel, benzimidazol y niclosamida).

Por lo tanto, se necesitan con urgencia antihelmínticos que rompan la resistencia con nuevos modos de acción molecular.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que puedan usarse como antihelmínticos en el campo médico, especialmente veterinario, con una actividad antihelmíntica satisfactoria o mejorada contra un amplio espectro de helmintos, particularmente a dosis relativamente bajas, para el control, el tratamiento y/o la prevención de infecciones por helmintos en animales y seres humanos, preferentemente sin ningún efecto tóxico adverso para el organismo tratado.

Determinadas quinolina carboxamidas se describen en el documento JP2008-214323A como agentes adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades de la piel, como el acné vulgar, dermatitis o similares.

El documento WO2017103851 describe quinolina-3-carboxamidas como inhibidores de H-PGDS, útiles para tratar aterosclerosis, psoriasis, sinusitis y distrofia muscular de Duchenne.

El documento WO 2015/144001 A se refiere a una serie de derivados de quinolina como inhibidores de la ruta hedgehog, especialmente como inhibidores de SMO, que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ruta hedgehog incluyendo cáncer.

El documento US 4 343 804 A describe un método para reducir la acidez gástrica y tratar las úlceras pépticas y composiciones farmacéuticas para ello con determinados ácidos y ésteres 4-amino-3-quinolincarboxílicos. Es ilustrativo de compuestos útiles en el método que se basa en la actividad como actividad antisecretora el compuesto 8-metoxi-4-[(2-metilfenil)amino]-3-quinolincarboxilato de etilo.

El documento WO 2006/103120 A2 se refiere a un compuesto que comprende al menos un radical C=Y, siendo Y O o S, y un átomo de nitrógeno N oxidable y no protonable en donde la distancia (d) entre el al menos un átomo de carbono del grupo radical C=Y y el átomo de nitrógeno, cuando se oxida, está comprendido entre 0,3 y 0,8 nanómetros. El documento W o 2006/103120 A2 se refiere además a compuestos heterocíclicos definidos por la fórmula G en el mismo, su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa o de Alzheimer.

El documento WO 2015/078800 A 1 se refiere al uso de derivados de fenalquil carboxamida de fórmula (I) en el mismo en donde los elementos estructurales tienen el significado que se indica en el documento WO 2015/078800 A1, para el control de nematodos y/u otros helmintos, particularmente en la agricultura y en el campo de la salud animal, formulaciones que contienen tales compuestos, particularmente formulaciones agroquímicas y métodos para el control de nematodos y helmintos. El documento Wo 2015/078800 A1 se refiere además a derivados de fenalquil carboxamida, procesos para su preparación, formulaciones que contienen tales compuestos, métodos para el control de nematodos y helmintos y su uso como agentes de control de plagas, particularmente su uso como nematicidas y su uso como antihelmínticos contra endoparásitos en animales y seres humanos.

Ohnmacht, J. C., Davis, F., y Lutz, R. E. (1971), "Antimalarials. 5. Alpha-Dibutylaminomethyl- and alpha-(2-piperidyl)-3-quinolinemethanols", Journal of medicinal chemistry, 14(1), 17-24 describe la síntesis de ocho a-dialquilaminometil-3-quinolinmetanoles sin 2 sustituyentes de ésteres 4-quinolona-3-carboxílicos, por conversiones en los 4-cloroésteres y 4-decloraciones reductoras, y de ahí a través de los ácidos, diazometil cetonas y epóxidos.

Schroeder, E., Lehmann, M., Boettcher, I., Nichtsteroidale Entzundungshemmer 4. (1) Substituierte Aza-naphthylessigsauren mit anti-phlogistischer Wirkung", Eur. J. Med. Chem. (1979), vol. 14, p. 499-505 describe la síntesis de cuatro de los seis posibles análogos aza isoméricos del antiinflamatorio no esteroideo naproxeno. Wilkinson, J. H. (1950), "92. Some meso-amino-acridines and-quinolines derived from 2-aminodiphenyl", Journal of the Chemical Society (Resumed), 464-468 describe la preparación de varios derivados de 5-aminoacridina y 4-aminoquinolina para estudiar sus efectos sobre la mitosis y la respiración tisular.

Zask, A., et al, "Synthesis and SAR of bicyclic heteroaryl hydroxamic acid MMP and TACE inhibitors", Bioorganic & medicinal chemistry letters 13.8 (2003): 1487-1490 describe la síntesis de inhibidores de MMP y TACE de ácido heteroaril hidroxámico bicíclico potentes y selectivos mediante una novedosa ruta convergente.

Sin embargo, el estado de la técnica no describe los nuevos derivados de quinolina de fórmula general (I) de la presente invención como se describen y se definen en el presente documento.

Ahora se ha descubierto, y esto constituye la base de la presente invención, que los compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente invención interaccionan eficazmente con los canales de potasio regulados por calcio Slo-1 de los nematodos. Esta interacción se caracteriza por lograr la parálisis/inhibición en particular de los nematodos gastrointestinales, de nematodos de vida libre y de filarias, para los cuales se dan datos en la sección de experimentos biológicos. Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden usarse como antihelmínticos para el control, el tratamiento y/o la prevención de infecciones por helmintos gastrointestinales y extra-intestinales, en particular infecciones gastrointestinales y extra-intestinales por nematodos, incluyendo filarias.

Descripción de la invención

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I):

en la cual:

A es A1 o A2,

o es 0, 1, 2, 3 o 4

R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4, -S(O)-haloalquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9, en donde al menos uno de X e Y es C R 7R8 o

X, Y forman juntos un miembro del anillo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(O)-O-, -C(O)-NR9-,

-S(O)-NR9-, -SO2-NR9- y -SO2-O-,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alq NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, NH2-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-NH-alquil C1-C4-, (alquil C1-C4)2N-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquil C1-C4-C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2;

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, alquil C1-C4-C(O)-, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(C(O)-alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4), -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4

que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C-i-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

o R7 y R8 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros,

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

o R10 y R11 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4X-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C r C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi Ci-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo

C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a

5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,

-OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alq SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona entre el grupo que consiste en

-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno,

-OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

-S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

-S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de

4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alq SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

-OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4

que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquil C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoxiimino C 1-C 4)-alquilo C1-C4,

heterociclilo de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, ninguno de R7, R8, R10 y R11 es -OH y en donde, cuando X es O, S o N-R9, ninguno de R7 y R8 es -OH,

y estereoisómeros, tautómeros, W-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos.

Definiciones

El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser igual o diferente de cero. A menos que se indique otra cosa, es posible que los grupos opcionalmente sustituidos estén sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como puedan acomodarse reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente que no sea hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, es posible para el número de sustituyentes opcionales, cuando están presentes, que sea 1, 2 , 3, 4 o 5, en particular 1,2 o 3.

Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, significa "1, 2 , 3, 4 o 5, en particular 1, 2 , 3 o 4, más particularmente 1, 2 o 3, incluso más particularmente 1 o 2".

Como se usa en el presente documento, un sustituyente oxo representa un átomo de oxígeno, el cual está unido a un átomo de carbono o a un átomo de azufre mediante un doble enlace.

La expresión "sustituyente del anillo" significa un sustituyente unido a un anillo aromático o no aromático que reemplaza un átomo de hidrógeno disponible en el anillo.

Si un sustituyente compuesto está compuesto de más de una parte, por ejemplo (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-, es posible para la posición de una parte dada estar en cualquier posición disponible de dicho sustituyente compuesto, es decir la parte alcoxi C1-C4 puede estar unida a cualquier átomo de carbono de la parte alquilo C1-C4 de dicho grupo (alcoxi C1-C4)-(alquil C1-C4)-. Un guion al inicio o al final de dicho sustituyente compuesto indica el punto de unión de dicho sustituyente compuesto al resto de la molécula. Si un anillo que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre por ejemplo, está sustituido con un sustituyente, es posible para dicho sustituyente estar unido en cualquier posición adecuada de dicho anillo, estar unido a un átomo de carbono adecuado y/o a un heteroátomo adecuado.

Como se usa en el presente documento, la posición a través de la cual se conecta un sustituyente respectivo al resto de la molécula puede representarse en una estructura dibujada mediante un signo de almohadilla (#) o una línea discontinua en dicho sustituyente.

La expresión "que comprende", cuando se usa en la memoria descriptiva incluye "que consiste en".

Si a lo largo del presente texto se hace referencia a cualquier elemento como "como se ha mencionado en el presente documento", esto significa que se puede mencionar en cualquier lugar en el presente texto.

Las expresiones como se han mencionado en el presente texto tienen los significados siguientes:

La expresión "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo.

La expresión "alquilo C1-C6" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo C1-C4" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2 , 3 o 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tere-butilo o un isómero del mismo. En particular, dicho grupo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

La expresión "hidroxialquilo C1-C4" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión "alquilo C1-C4" se define anteriormente y en el cual 1 o 2 átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2 ,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.

La expresión "-NH(alquilo C1-C4)" o "-N(alquilo C1-C4)2" significa un grupo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metilamino, etilamina, n-propilamino, isopropilamino, W,W-dimetilamino, W-metil-W-etilamino o W,A/-dietilamino. La expresión "-S-alquilo C1-C4", "-S(O)-alquilo C1-C4" o "-SO2-alquilo C1-C4" significa un grupo saturado, lineal o ramificado, en el que la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, see-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo o tere-butilsulfanilo, un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, secbutilsulfinilo, isobutilsulfinilo o tere-butilsulfinilo o un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo o tere-butilsulfonilo.

La expresión "haloalquilo C1-C4" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente y en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno.

En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Más particularmente, todos dichos átomos de halógeno son átomos de flúor ("fluoroalquilo C1-C4"). Dicho grupo haloalquilo C1-C4 es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2 ,2-difluoroetilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 1,3-difluoropropan-2-ilo.

La expresión "alcoxi C1-C4" significa un grupo monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula (alquil C1-C4)-O-, en el cual el término "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi o terc-butoxi o un isómero del mismo.

El término "haloalcoxi C1-C4" significa un grupo alcoxi C1-C4 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo haloalcoxi C1-C4 es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi o pentafluoroetoxi. La expresión "alquenilo C2-C4" significa un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2 , 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo alquenilo C2-C4 es, por ejemplo, un grupo etenilo (o "vinilo"), un prop-2-e n-1-ilo (o "alilo"), prop-1-e n-1-ilo, but-3-enilo, but-2-enilo, but-1-enilo, prop-1-en-2-ilo (o "isopropenilo"), 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo o un 1-metilprop-1-enilo. En particular, dicho grupo es alilo.

La expresión "alquinilo C2-C4" significa un grupo hidrocarburo, monovalente, lineal, que contiene un triple enlace y que contiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo alquinilo C2-C4 es, por ejemplo, un grupo etinilo, un prop-1-inilo, prop-2-inilo (o "propargilo"), but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo o 1 -metilprop-2-inilo. En particular, dicho grupo alquinilo es prop-1-inilo o prop-2-inilo.

La expresión "cicloalquilo C3-C6" significa un anillo monocíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarburo monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

La expresión "halocicloalquilo C3-C6" significa un anillo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, en el cual el término "cicloalquilo C3-C6" es como se ha definido anteriormente y en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor o cloro. Dicho grupo halocicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarburo monocíclico sustituido con uno o dos átomos de flúor o cloro, por ejemplo un grupo 1 -fluoro-ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2 ,2-difluorociclopropilo, 2 ,3-difluorociclopropilo, 1-clorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2 ,2-diclorociclopropilo, 2 ,3-diclorociclopropilo, 2-fluoro-2-clorociclopropilo y 2-fluoro-3-clorociclopropilo.

La expresión "benzo-cicloalquilo C5-C6" significa un anillo hidrocarburo bicíclico, monovalente en donde un anillo hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado, que contiene 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C5-C6") está anillado a un anillo de fenilo. Dicho grupo benzo-cicloalquilo C5-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarburo bicíclico, por ejemplo un grupo indano (es decir 2 ,3-dihidro-1H-indeno) o tetralina (es decir 1,2 ,3,4-tetrahidronaftaleno). El término "espirocicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo bicíclico, monovalente, saturado, en el cual los dos anillos comparten un átomo de carbono común en el anillo y en donde dicho grupo hidrocarburo contiene 5, 6 , 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, siendo posible para dicho grupo espirocicloalquilo estar unido al resto de la molécula a través de uno de los átomos de carbono excepto el átomo de carbono espiro. Dicho grupo espirocicloalquilo es, por ejemplo, espiro[2.2]pentilo, espiro[2.3]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[2.5]octilo, espiro[2.6]nonilo, espiro[3.3]heptilo, espiro[3.4]octilo, espiro[3.5]nonilo, espiro[3.6]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.6]undecilo o espiro[5.5]undecilo.

El término "heterocicloalquilo" significa un heterociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, con 4 , 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos en el anillo en total (un grupo "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros"), en particular 4 , 5 o 6 átomos en el anillo (un grupo "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros"), el cual contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo de las series N, O y S, siendo posible para dicho grupo heterocicloalquilo estar unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heterocicloalquilo, sin limitarse a los mismos, puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo, oxetanilo o tietanilo, por ejemplo; o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranoílo, oxolanilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,1 -dioxidotiolanilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo o 1,2 ,4-triazolidinilo, por ejemplo; o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo o 1,2-oxazinanilo, por ejemplo; o un anillo de 7 miembros, tal como azepanilo, 1,4-diazepanilo o 1,4-oxazepanilo, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 7 miembros, tal como 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 8 miembros, tal como 5,6-dihidro-4H-furo[2 ,3-c]pirrolo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 9 miembros, tal como octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-dihidro-isoindol, 2 ,3-dihidro-indol o 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 10 miembros, tal como decahidroquinolina o 3,4-dihidroisoquinolina, por ejemplo.

El término "heteroespirocicloalquilo" significa un heterociclo saturado, bicíclico, con 6 , 7, 8, 9, 10 u 11 átomos en el anillo en total, en el cual los dos anillos comparten un átomo de carbono común en el anillo, cuyo "heteroespirocicloalquilo" contiene uno o dos heteroátomos en el anillo iguales o diferentes de las series: N, O, S; siendo posible para dicho grupo heteroespirocicloalquilo estar unido al resto de la molécula mediante uno cualquiera de los átomos de carbono, excepto el átomo de carbono espiro o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heteroespirocicloalquilo es, por ejemplo, azaespiro[2.3]hexilo, azaespiro[3.3]heptilo, oxaazaespiro[3.3]heptilo, tiaazaespiro[3.3]heptilo, oxaespiro[3.3]heptilo, oxazaespiro[5.3]nonilo, oxazaespiro[4.3]octilo, oxaazaespiro[2.5]octilo, azaespiro[4.5]decilo, oxazaespiro[5.5]undecilo, diazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[4.3]octilo, azaespiro[5.5]undecilo o uno de los demás armazones homólogos tales como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro[3.5]-, espiro[3.6]-, espiro[4.5]- y espiro[4.6]-.

La expresión "arilo de 6 o 10 miembros" significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente, que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo.

El término "heteroarilo" significa un anillo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente. que tiene 5, 6,

9 o 10 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 10 miembros"), en particular 5 o 6 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 6 miembros"), el cual contiene al menos un heteroátomo en el anillo y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos más en el anillo de las series: N, O y/o S y que está unido mediante un átomo de carbono

en el anillo u, opcionalmente, mediante un átomo de nitrógeno en el anillo (si la valencia lo permite).

Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, tal como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridinilo, dihidropiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazinilo o triazinilo.

El término "heterociclilo" significa un heterociclo seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo y heteroarilo. En particular, la expresión "heterociclilo de 4 a 6 miembros" significa un heterociclilo seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros.

En general y a menos que se mencione otra cosa, los grupos heteroarilo o heteroarileno incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo: tautómeros e isómeros posicionales con respecto al punto de unión al resto de la molécula. Por lo tanto, para algunos ejemplos ilustrativos, no restrictivos, el término piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.

El término "C1-C4", como se usa en el presente texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C4", "haloalquilo C1-C4", "hidroxialquilo C1-C4", "alcoxi C1-C4" o "haloalcoxi C1-C4" significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4 , es decir 1, 2 , 3 o 4 átomos de carbono.

Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C6", como se usa en el presente texto, por ejemplo

en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6" o halocicloalquilo C3-C6, significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, dicho intervalo incluye cada valor y subintervalo dentro de dicho intervalo.

Por ejemplo:

"C1-C4" incluye

C1-C2, C2-C4, C2-C3 y C3-C4;

"C2-C6" incluye

, C3-C5, C3-C4, C4-"C3-C4" incluye C3, C4 y C3-C4;

"C3-C10" incluye C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C6-C10, C8-C9 y C9-C10;

"C3-C8" incluye , C4-C6, C C5-C6, C 6-C 6, C

"C3-C6" incluye C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;

"C4-C8" incluye

, C6-C8, C6-C7 y C7 "C4-C7" incluye C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 y C6-C7;

"C4-C6" incluye C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;

"C5-C10" incluye , C6-C9, C C9, C7-C8, C8-C1

"C6-C10" incluye

8-C10, C8-C9 y C Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo saliente" significa un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especie estable que lleva consigo los electrones de enlace. En particular, dicho grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: haluro, en particular fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)-sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-metilfenil)sulfonil]oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2 ,4 ,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2 ,4 ,6-trimetilfenil)sulfonil]oxi, [(4-terc-butilfenil}sulfonil]oxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

Un sustituyente oxo en el contexto de la invención significa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono mediante un doble enlace.

Es posible que los compuestos de fórmula general (I) existan como variantes isotópicas. La invención por lo tanto incluye una o más variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I), en particular los compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio.

La expresión "variante isotópica" de un compuesto o un reactivo se define como un compuesto que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.

La expresión "variante isotópica del compuesto de fórmula general (1)" se define como un compuesto de fórmula general (I) que exhibe una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.

La expresión "proporción no natural" significa una proporción de dicho isótopo que es mayor que su abundancia natural. Las abundancias naturales de los isótopos que se aplican en este contexto se describen en "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Los ejemplos de dichos isótopos incluyen isótopos estables y radiactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S,

34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131l, respectivamente.

Con respecto al tratamiento y/o prevención de los trastornos especificados en el presente documento, la variante o variantes de los compuestos de fórmula general (I) preferentemente contienen deuterio ("compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio"). Las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) en las cuales uno o más isótopos radiactivos, tales como 3H o 14C, se incorporan, son útiles por ejemplo en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Estos isótopos se prefieren en particular por la facilidad para su incorporación y detectabilidad. Los isótopos que emiten positrones, tales como 18F o 11C, se pueden incorporar en un compuesto de fórmula general (I). Estas variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) son útiles para aplicaciones de obtención de imágenes in vivo. Los compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio y que contienen 13C se pueden usar en análisis de espectrometría de masas en el contexto de estudios preclínicos o clínicos.

Las variantes de los compuestos de fórmula general (I) normalmente se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos en los esquemas y/o ejemplos en el presente documento, sustituyendo un reactivo por una variante isotópica de dicho reactivo, preferentemente por un reactivo que contiene deuterio. Dependiendo de los sitios de deuteración deseados, en algunos casos el deuterio de D2O se puede incorporar o bien directamente en los compuestos o bien en reactivos que son útiles para sintetizar dichos compuestos. El gas deuterio también es un reactivo útil para incorporar deuterio a las moléculas. La deuteración catalítica de los enlaces olefínicos y los enlaces acetilénicos es una vía rápida para la incorporación de deuterio. Los catalizadores metálicos

(es decir Pd, Pt y Rh) en presencia de gas deuterio se pueden usar para intercambiar directamente deuterio por hidrógeno en los hidrocarburos que contienen grupos funcionales. Diversos reactivos deuterados y bloques de construcción sintéticos están disponibles en el mercado de compañías tales como, por ejemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EE.UU y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, Nueva Jersey, EE.UU.

La expresión "compuesto de fórmula general (1) que contiene deuterio" se define como un compuesto de fórmula general (I), en el cual uno o más átomos de hidrógeno se ha sustituido por uno o más átomos de deuterio y en el cual la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de fórmula general (I) es mayor que la abundancia natural del deuterio, que es de aproximadamente el 0,015 % . En particular, en un compuesto de fórmula general (I) que contiene deuterio, la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto del compuesto de fórmula general (I) es mayor del 10 % , 20 % , 30 % , 40 % , 50 % , 60 % , 70 % u 80 % , preferentemente mayor del

90 % , 95 % , 96 % o 97 % , aún más preferentemente mayor del 98 % o 99 % en dicha o dichas posiciones. Se entiende que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otra u otras posiciones deuteradas.

La incorporación selectiva de uno o más átomos de deuterio en un compuesto de fórmula general (I) puede alterar las propiedades fisicoquímicas (tales como, por ejemplo, la acidez [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,

4490], la basicidad [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], la lipofilia [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) y/o el perfil metabólico de la molécula y puede dar como resultado cambios en la proporción del compuesto precursor con los metabolitos o en las cantidades de metabolitos formados. Dichos cambios pueden dar como resultado determinadas ventajas terapéuticas y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Se han indicado tasas de metabolismo e intercambio metabólico reducidas, cuando se cambia la proporción de metabolitos (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Estos cambios en la exposición al fármaco precursor y los metabolitos pueden tener consecuencias importantes respecto a la farmacodinámica, la tolerabilidad y la eficacia de un compuesto de fórmula general (I) que contiene deuterio. En algunos casos la sustitución con deuterio reduce o elimina la formación de un metabolito no deseado o tóxico y potencia la formación de un metabolito deseado (por ejemplo, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). En otros casos, el efecto principal de la deuteración es reducir la tasa de eliminación sistémica. Como resultado, la semivida biológica del compuesto aumenta. Los beneficios clínicos potenciales podrían incluir la habilidad de mantener una exposición sistémica similar con niveles máximos disminuidos y niveles mínimos aumentados. Esto podría dar como resultado menores efectos secundarios y eficacia mejorada, dependiendo de la relación farmacocinética/farmacodinámica del compuesto particular. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) y Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) son ejemplos de este efecto del deuterio. Se ha informado de otros casos más en los que las tasas reducidas de metabolismo dan como resultado un aumento en la exposición del fármaco sin cambiar la tasa de eliminación sistémica (por ejemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Los fármacos deuterados que muestran este efecto pueden tener requerimientos de dosificación reducidos (por ejemplo, menor número de dosis o dosificación inferior para conseguir el efecto deseado) y/o pueden producir cargas de metabolitos más bajas.

Un compuesto de fórmula general (I) puede tener múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo. Para optimizar los efectos descritos anteriormente sobres las propiedades fisicoquímicas y el perfil metabólico, se pueden seleccionar los compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio que tienen un patrón determinado de uno o más intercambios de deuterio-hidrógeno. En particular, el o los átomos de deuterio del compuesto o los compuestos de fórmula general (I) que contienen deuterio está/están unidos a un átomo de carbono y/o está/están localizados en esas posiciones del compuesto de fórmula general (I), las cuales son sitios de ataque para metabolizar enzimas tales como, por ejemplo, citocromo P450.

Cuando en el presente documento se usa la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se acepta que esta también indica un único compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.

Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.

Los compuestos de la presente invención opcionalmente contienen uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y la naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Es posible que uno o más átomos de carbono asimétricos estén presentes en la configuración (R) o (S), lo que puede dar como resultado mezclas racémicas en el caso de un único centro asimétrico y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, es posible que también se presente asimetría debido a la rotación restringida respecto a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.

Se prefieren aquellos compuestos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o las mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de la presente invención también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de dichos materiales se puede realizar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Los isómeros preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de dichos materiales se puede realizar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos habituales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activa o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diaestereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan después a partir de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC que usan una fase quiral), con o sin derivatización convencional, óptimamente elegido para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC adecuadas que usan una fase quiral están disponibles en el mercado, tales como las fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, por ejemplo, entre muchas otras, que se seleccionan de manera rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener asimismo por síntesis quiral utilizando materiales de partida ópticamente activos.

Para distinguir los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11- 30, 1976).

La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención en forma de estereoisómeros individuales o en forma de cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, isómeros (R) o (S), en cualquier proporción. El aislamiento de un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero individual o un diastereómero individual, de un compuesto de la presente invención se consigue por cualquier método adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, en especial cromatografía quiral, por ejemplo.

Además, es posible que los compuestos de la presente invención existan en forma de tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene un patrón de sustitución da como resultado un resto a-CH en la quinolina que tiene una acidez C-H aumentada puede existir en forma de un tautómero de 1,4-dihidroquinolina o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, en concreto:

La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención en forma de tautómeros individuales o en forma de cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de N-óxidos, los cuales se definen porque al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos estos N-óxidos posibles.

La presente invención también incluye las formas útiles de los compuestos de la presente invención, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables y/o co-precipitados.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de hidrato o en forma de solvato, en donde los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. Es posible que la cantidad de los disolventes polares, en particular agua, exista en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invención incluye todos estos hidratos o solvatos.

Además, es posible que los compuestos de la presente invención existan en forma libre, por ejemplo en forma de una base libre o en forma de un ácido libre o en forma de un zwitterión o que existen en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, que se usa habitualmente en farmacia o que se usa, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la presente invención.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.

1977, 66, 1- 19.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que porta un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, o "ácido mineral", tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, piválico, 2-hidroxietanosulfónico, itacónico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinodisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico o tiociánico, por ejemplo.

Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio, magnesio o estroncio o una sal de aluminio o cinc o una sal de amonio derivada de amoníaco o de una amina primaria, secundaria o terciaria que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibencilamina, N -metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etilglucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol o una sal con un ion amonio cuaternario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio, N-bencil-N,N,N-trimetilamonio, colina o benzalconio.

Los expertos en la técnica reconocerán también que las sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante cualquiera de una diversidad de métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la presente invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con la base apropiada por una diversidad de métodos conocidos.

La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención en forma de sales individuales o en forma de cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.

En el presente texto, en particular en la sección experimental, para la síntesis de los productos intermedios y de los ejemplos de la presente invención, cuando se menciona un compuesto como una forma sal con la base o el ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, como se obtiene por el procedimiento de preparación y/o purificación respectivo, es, en la mayoría de los casos, desconocida. A menos que se especifique de otra manera, los sufijos de los nombres químicos o las fórmulas estructurales referentes a las sales, tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal sódica" o "x HCI", "x CFsCOOH", "x Na+", por ejemplo, significan una forma de sal, cuya estequiometría no se especifica.

Esto se aplica de manera análoga a los casos en los que han obtenido productos intermedios de síntesis o compuestos de ejemplo o sales de los mismos, mediante los procesos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, tales como hidratos, con una composición estequiométrica desconocida (si se define).

Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de un polimorfo individual o en forma de una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.

También se mencionan aquí aunque no son parte de la presente invención los profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" aquí designa compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten (por ejemplo metabólica o hidrolíticamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante su permanencia en el cuerpo.

De acuerdo con una segunda realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A es A 1 o A2 ,

o es 0, 1, 2 , 3 o 4 ,

R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, -S-alquilo C i-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4, -S(O)-haloalquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

-S(O)-NR9-, -SO2-NR9- y -SO2-O-,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C4, -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, NH2-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-NH-alquil C1-C4-, (alquil C1-C4)2N-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquil C1-C4-C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, alquil C1-C4-C(O)-, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(C(O)-alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4), -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, - S(O)-C1-haloalquilo C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4^, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C-i-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C-i-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,-SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, , haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, , haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, , haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C r C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)-(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

se selecciona entre el grupo que consiste en -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2i

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquil C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoxiimino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterociclilo de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano,

-CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de

6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi

C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquil C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoxiimino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4),

-CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de

Z1, Z4y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquil C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoxiimino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la cual:

Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 o

es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la cual:

Z10, Z11 y Z12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 o

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z14, Z15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z17, Z18, Z19 y Z20 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 o

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

T 1-T 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z21 y N-Z22, en donde no más de uno de T 1-T 4 es O, no más de uno de T 1-T4 es S, no más de uno de T 1-T 4 es N-Z22 y en donde

cada Z21 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

cada Z22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

U1-U4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y C -Z 23, en donde no más de tres de U1-U4 son N y en donde

cada Z23 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, ninguno de R7, R8, R 10 y R11 es -OH y en donde, cuando X es O, S o N-R9, ninguno de R7 y R8 es -OH,

y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una tercera realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A es A1 o A2 ,

o es 0, 1 o 2,

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, ciano, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9, en donde al menos uno de X e Y es C R 7R8,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C4,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4^

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO 2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C 1-C 4, -N^h2, -NH(alquilo C 1-C 4), -N(alquilo C 1-C 4)2, -NH(C(O)-alquilo C 1-C4), -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4), -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S -haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH,

oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C1-C4,

R11 es hidrógeno,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6 y

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi

C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4) o

Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un heterocicloalquilo de

5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Z1, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la cual:

Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi

C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 o

es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la cual:

Z10, Z11 y Z12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1-C 4, haloalquilo C 1-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C 1-C 4, haloalcoxi C 1-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 o

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1-C 4, haloalquilo C 1-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C 1-C 4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C 1-C 4, haloalcoxi C 1-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

T 1-T 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z 21 y N-Z22, en donde no más de uno de T 1-T 4 es O, no más de uno de T 1-T4 es S, no más de uno de T 1-T 4 es N-Z22 y en donde

cada Z21 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4 y

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

cada Z23 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, R10 no es -OH,

De acuerdo con una cuarta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A es A 1 o A2 ,

o es 0, 1 o 2 ,

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9,

Y es C R 7R8 u O,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -C(O)-N(alquilo Ci-C4)2;

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o cicloalquenilo C3-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)- y -C(O)-NH2, alcoxi C1-C4, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH , ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH , ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C1-C4,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alquilo C1-C4,

R11 es hidrógeno,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4 y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4;

fenilo y benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 y

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C1-C4, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OH y -COOH y

un heteroarilo de 6 miembros,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno

Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y

Z3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -N(alquilo C1-C4)2 o

Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, Z3 y Z5 son hidrógeno y

Z4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-C4-C(O)- o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z18 y Z19 son hidrógeno y

Z20 es halógeno o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R1 es hidrógeno o metilo,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, yodo, -C(O)-N(CH3)2,

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etenilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OH, ciano, etoxi-C(O) , -C(O)-NH2, metoxi, NH2, N(CHa)2, N(CHa)(C(O)CHa) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, 1,2 ,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2 ,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2 ,4-triazol, 1,2 ,3-triazol, 1,2 ,3,4-tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirimidina, tetrahidropirimidina, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

R3 es hidrógeno o metilo,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y NH2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo y metoxi,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, 1 -feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metilo, metilo, metoxi, ciclopropilo, -NH2, NMe2, S-metilo, S(O)-metilo, SO2-metilo y (EtO)2P(=O)-;

heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, morfolina, pirazol, imidazol, 1,2 ,4-oxadiazol, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo y metilo; fenilo;

2 ,3-dihidro-1H-indeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, piridina y pirazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo, metilo;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, metilo, metoxi y ciclopentilo; y un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina y tetrahidropirano,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo y etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH y -COOH y

piridina,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi,

Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, etilo, ferc-butilo, -NHMe, -NMe2, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y

Z3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe2 o

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, Z 14, Z 15 y Z16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH2, -NHMe, -NMe2, -NH-C(O)-Me, morfolinilo o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z19 son hidrógeno y

Z20 es flúor, cloro o

se selecciona entre el grupo que consiste en

en la cual:

cada Z21 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y

Z22 es hidrógeno, metilo o

se selecciona entre el grupo que consiste en

en la cual:

cada Z23se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

De acuerdo con una sexta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R1 es hidrógeno o metilo,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

cloro, yodo, -C(O)-N(CH3)2,

-N R 12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etenilo, propenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OH, ciano, etoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metoxi, NH2, N(CH3^, N(CH3)(C(O)CH3) y un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, 1,2 ,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2 ,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2 ,3-triazol, 1,2 ,3,4-tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirimidina, tetrahidropirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

R3 es hidrógeno o metilo,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, trifluorometoxi y NH2,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, 1 -feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metilo, metilo, metoxi, ciclopropilo, -NH2, -NMe2, SO2-metilo y (EtO)2P(=O)-

heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, pirazol, imidazol, 1,2 ,4-oxadiazol, morfolina, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo y metilo;

fenilo;

2 ,3-dihidro-1H-indeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de oxetano, morfolina, tetrahidropirano, piridina y pirazol;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, metilo, metoxi y ciclopentilo y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina y tetrahidropirano,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

piridina,

es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z 1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo,

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 14 y Z 15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH2, morfolinilo y

Z 13 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es flúor o

se selecciona entre el grupo que consiste en

De acuerdo con una séptima realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R1 es hidrógeno o metilo,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, (1S)-2 ,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino, (2 ,3-difluorobencil)oxi, (2-acetamidoetil)amino, (2-amino-2-oxoetil)amino, (2-aminoetil)amino, (2-carboxietil)sulfanilo, (2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino, (2-hidroxietil)(metil)amino, (2-hidroxietil)amino, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietilo, (2-hidroxietil)oxi, (2-hidroxietil)sulfanilo, (2-metoxi-2-oxoetil}amino, (3-metoxi-3-oxopropil)-metilamino, (2-metoxietil)(metil)amino, (2-metoxietil)amino, (2-metoxietil)oxi, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, (2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, (2R)-2-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (2R)-2-carboxilatopirrolidin-1-ilo, (2R)-2-carboxipirrolidin-1-ilo, (2R,6S)-2 ,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 2-(trifluorometil)morfolin-4-ilo, (2rac)-2-carboxipirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, (2S)-2-carboxipirrolidin-1-ilo, (2S)-2-metil-2 ,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, (2S)-2-metilmorfolin-4-ilo, (2-ferc-butoxi-2-oxoetil)(metil)amino, (2-ferc-butoxi-2-oxoetil}amino, 2,2-difluoroetil(metil)amino, (3 ,3,3-trifluoropropil)amino, (3,3-dimetilbutil}oxi, (3-amino-3-oxopropil)(metil)amino, (3-amino-3-oxopropil)amino, (3-fluorobencil)oxi, (3-metoxi-3-metilbutil)oxi, (3-metoxibencil)oxi, (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo, (3R)-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (3R)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (3R)-3-carboxipirrolidin-1-ilo, (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (3R)-pirrolidin-3-iloxi, (3rac,4rac)-3-amino-4-fluoropirrolidin-1-ilo, (3S )-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, (3S )-3 (hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, (3S)-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (carboxilatometil)amino, (carboximetil)(metil)amino, (carboxietil)amino, (ciclopentilmetil)oxi, (cidopropilmetil)(metil)amino, (piridin-2-ilmetil)amino, (rac)-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, [(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilcidopropil]amino, [(2R)-1-hidroxibutan-2-il]amino, [(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]amino, [(5-metil-1,2 ,4-oxadiazol-3-il)metil]amino, [(dietoxifosforil)metil](metil)amino, [2-(1H-pirazol-1-il)etil]amino, 2- (1H-imidazol-1-il)etilamino, 2-(1H-imidazol-1-il)etil-metilamino, [2-(cidopropilamino)etil]amino, [2-(dimetilamino)etil]amino, [2-(pirrolidin-1-il}etil]amino, [3-(dimetilamino)-3-oxopropil]amino, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 1,2-oxazolidin-2-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilo, 1H-1.2.3- triazol-1-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilamino, 2 ,2-dimetilmorfolin-4-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2 ,4-dimetil-3,5-dioxo-1,2 ,4-triazolidin-1-ilo, 2-acetilhidrazino, 2-amino-2-oxoetilo, 2H -1,2 ,3-triazol-2-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-ilo, 3,3-difluoroazetidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-7-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 3-metilazetidin-1-ilo, 3-oxopirazolidin-1-ilo, 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilo, 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 4 ,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-oxoimidazolidin-1-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, amino, anilino, azetidin-1-ilo, bencil(metil)amino, bis(2-metoxietil)amino, cloro, yodo, cianometilo, ciclobutil(metil)amino, ciclopentiloxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropil(etil)amino, ciclopropil(metil)amino, ciclopropilamino, dietilamino, dimetilamino, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, 2-aminoetilo, (dimetilamino)metilo, 2-(dimetilamino)etilo, [acetil(metil)amino]metilo, etenilo, etilo, etil(2-metoxietil)amino, etilamino, etiloxi, etilsulfanilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, etil(metil)amino, isobutil(metil)amino, isopropil(metil)amino, isopropilo, isopropiloxi, metoxi(metil)amino, metoxiamino, metilo, metil(2-metilsulfoniletil}amino, metiloxolan-3-il]metil]amino, metil (oxan-4-ilmetil}amino, metil(1-feniletil)amino, metil(2 ,2 ,2-trifluoroetil)amino, oxetan-3-ilmetilamino, metil(oxetan-3-il)amino, metil(fenil)amino, metil[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, metilamino, metiloxi, metilsulfanilo, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilamino, nitrilometilo, prop-1-en-2-ilo, propilo, propilamino, piridin-4-ilo, piridin-2-ilsulfanilo, piridin-4-ilamino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, tetrahidro-2H-piran-4-iloxi, 2-aminopirimidin-5-ilo, 1.3- dimetil-2 ,4-dioxo-1,2 ,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo, 3-tienilo y tiomorfolin-4-ilo,

R3 es hidrógeno o metilo,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y NH2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo,

Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 1,3-benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo, 2 ,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2 ,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2 ,3,5-trifluorofenilo, 2 ,3,6-trifluorofenilo, 2 ,3-diclorofenilo, 2 ,3-dicloro-5-cianofenilo, 2 ,3-dicloro-5-hidroxifenilo, 2 ,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, 2 ,3-difluorofenilo, 2 ,4 ,5-trifluorofenilo, 2 ,4 ,6-trifluoro-3-metoxifenilo, 2 ,4-difluoro-3-hidroxifenilo, 2 ,4-difluoro-3-metoxifenilo, 2 ,5-diclorofenilo, 2-cloro-5-cianofenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 2 ,5-difluoro-4-metoxifenilo, 2 ,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilpiridin-4-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 2 ,6-dimetilpiridin-4-ilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-(dimetilamino)fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2 ,3-dicloropiridin-4-ilo, 2 ,5-dicloropiridin-4-ilo, 2 ,6-dicloropiridin-4-ilo, 3,5-dicloropiridin-4-ilo, 2 ,6-difluoropiridin-4-ilo, 3,5-difluoropiridin-4-ilo, 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 3-cloro-2-metoxipiridin-4-ilo, 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilo, 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilo, 5-fluoro-2-isopropiloxipiridin-4-ilo, 2 ,3-dimetoxipiridin-4-ilo, 2 ,6-dimetoxipiridin-4-ilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 5-fluoro-2-(trifluorometil)fenilo, 3-ciano-5-metilfenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-etoxi-5-fluoropiridin-4-ilo, 2-(hidroximetil)piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-metoxipiridin-4-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo, 2-morfolin-4-ilpiridin-4-ilo, 3-(dimetilamino)-2 ,4-difluorofenilo, 3-(dimetilamino)fenilo, 3-(metilamino)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4 ,5-trifluorofenilo, 3,4-dicloro-5-(dimetilamino)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluoro-2-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-dicloro-4-(dimetilamino)fenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-(difluorometoxi)-3,5-difluorofenilo, 2 ,5-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-ferc-butil-5-metilfenilo, 5-ferc-butil-2-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-2-fluoro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-(dimetilamino)-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-(dimetilamino)fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3- cloro-5-(dimetilamino)fenilo, 3-cloro-5-(metilsulfanil)fenilo, 3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenilo, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-etilfenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 3fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 4-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 5-(metoxicarbonil)-1,3-benzoxazol-7-ilo, 5-cloro-2 ,4-difluorofenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 5-doro-1H-imidazol-2-ilo, 3,5-dietilfenilo, 2-cloro-3,5-dietilfenilo, 3-cloro-2-tienilo, 4-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2 ,5-dicloro-3-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 5-ciano-4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2 ,5-dimetil-3-tienilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo y 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo,

De acuerdo con una octava realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), supra, en la cual:

A es A3 o A4

o es 0 o 1,

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9,

Y es C R 7R8 u O,

R1 es hidrógeno o alquilo C 1-C 4,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2i

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C 1-C 4, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 4 o cicloalquenilo C 3-C 6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)- y -C(O)-NH2alcoxi C1-C4, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, NH2,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C1-C4,

R11 es hidrógeno,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alq SO2-alquilo C1-C4 y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 y

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

un heteroarilo de 6 miembros,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano,

-OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y

Z 1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, Z3 y Z5 son hidrógeno y

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, z 14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es halógeno o

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

T 1-T 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z 21 y N-Z22, en donde no más de uno de T 1-T 4 es O, no más de uno de T 1-T 4 es S, no más de uno de T 1-T 4 es N-Z22 y en donde

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

Otras realizaciones del primer aspecto de la presente invención:

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual:

A es A 1 o A2 ,

o es 0, 1 o 2,

Rp es hidrógeno,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R9 es alquilo C1-C4,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 y

R11 es hidrógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, R10 no es -OH,

A es A 1 o A2 ,

o es 0, 1 o 2,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C1-C4,

R11 es hidrógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, R10 no es -OH,

A es A 1 o A2 ,

o es 0, 1 o 2,

Rp es hidrógeno,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C R 7R8, O y S, en donde al menos uno de X e Y es C R 7R8,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R11 es hidrógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, R10 no es -OH,

A es A 1 o A2 ,

o es 0 o 1,

Rp es hidrógeno,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9,

Y es C R 7R8,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R9 es alquilo C1-C4,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alquilo C1-C4 y

R11 es hidrógeno,

A es A 1 o A2 ,

o es 0 o 1,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9,

Y es C R 7R8 u O,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C1-C4,

R11 es hidrógeno,

A es A 1 o A2 ,

o es 0 o 1,

Rp es hidrógeno,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O y S y N-R9t

Y es C R 7R8 u O,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R11 es hidrógeno,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: A se selecciona entre el grupo que consiste en

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo ^ ^ 4 )2 --N R 12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -c(o)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C 1-C 4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C 1-C 4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi Ci-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil Ci-C4)-(-c(o)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6 y

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C 1-C4^

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -S O 2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(C(O)-alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4), -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S -haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C r C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)-(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alq SO2-alquilo C1-C4, -S-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno,

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o cicloalquenilo C3-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-C4-alcoxi-C(O)- y -C(O)-NH2 y

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

un heteroarilo de 6 miembros,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -S O 2R15;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o cicloalquenilo C3-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)- y -C(O )-ⁿH2, alcoxi C1-C4, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -N(alquil C1-C4)(C(O)-alquilo C1-C4) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi-alquil C1-C4-, alcoxi Ci-C4-alquil C1-C4-, -NH2, -N(alquilo Ci-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4 y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

un heteroarilo de 6 miembros,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro,

-N R12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -S O 2R15;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ciano, etoxi-C(O)- y -C(O)-NH2 y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2 ,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2 ,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2 ,4-triazol, 1,2 ,3-triazol, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidina, morfolina, pirazol, 1,2 ,4-oxadiazol, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo y metilo;

fenilo;

2.3- dihidro-1H-indeno y

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

piridina,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, yodo, -C(O)-N(CH3)2,

-N R 12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -SO2R15;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etenilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OH, ciano, etoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metoxi, NH2, N(CH3)2, N(CH3)(C(O)CH3) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, 1,2 ,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2 ,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2 ,4-triazol, 1,2 ,3-triazol, 1,2 ,3,4-tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirimidina, tetrahidropirimidina, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

2.3- dihidro-1H-indeno y

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

piridina,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: Rp es hidrógeno o alquilo C1-C4,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: Rp es hidrógeno o metilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R3 es hidrógeno o metilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, NH2,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y NH2,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

y estereoisómeros, tautómeros, A/-óx¡dos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos.

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor y metilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y metilo,

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo y metoxi, y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos.

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual: Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la cual:

es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la cual:

Z10, Z11 y Z12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alq SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z 1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y

Z3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y -N(alquilo C1-C4)2 o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, ^z14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es halógeno o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual:

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno

es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z 14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(haloalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es halógeno o

es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6)

en la cual:

cada Z22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 4, haloalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z 1 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi,

Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, metilo, etilo, -NHMe, -NMe2, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y Z3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi y -NMe2 o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, Z 14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH2, -NHMe-NMe2, -NH-C(O)-Me, morfolinilo o

es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es flúor, cloro o

se selecciona entre el grupo que consiste en

en la cual:

Z22 es hidrógeno, metilo o

se selecciona entre el grupo que consiste en 15*

en la cual:

cada Z23 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z13, Z14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH2, -NHMe-NMe2, -NH-C(O)-Me, morfolinilo o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z 18 y Z 19 son hidrógeno y

Z20 es flúor, cloro o

se selecciona entre el grupo que consiste en

en la cual:

Z22 es hidrógeno, metilo o

se selecciona entre el grupo que consiste en

(Q7-6) (Q7-7) (Q7-8) (Q7-9)

en la cual:

se selecciona entre el grupo que consiste en

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo,

Z ²y Z ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, etilo, ferc-butilo, -NHMe, -NMe², trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y

Z ³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z ¹³, Z ¹⁴, Z ^{1 5}y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH², -NHMe-NMe², -NH-C(O)-Me, morfolinilo o Q se selecciona entre el grupo que consiste en

en la cual:

cada Z²¹se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y

Z ²²es hidrógeno, metilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

En una realización más del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I), supra, en la cual A es A3 o A4

en donde

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴; preferentemente hidrógeno, y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos.

En un aspecto más de la presente invención en cualquiera o todas de las realizaciones de acuerdo con el primer al octavo aspecto (incluyendo las realizaciones con el encabezamiento "otras realizaciones del primer aspecto de la presente invención") en la definición de X y/o Y "NR9" como se ha definido anteriormente está excluido.

En un aspecto más de la presente invención en cualquiera o todas de las realizaciones de acuerdo con el primer al octavo aspecto (incluyendo las realizaciones con el encabezamiento "más realizaciones del primer aspecto de la presente invención") en la definición de R²el hidrógeno está excluido.

En una realización particular más del primer aspecto, la presente invención incluye combinaciones de dos o más de las realizaciones anteriormente mencionadas con el encabezamiento "otras realizaciones del primer aspecto de la presente invención".

La presente invención incluye cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de los compuestos de fórmula general (I), supra.

La presente invención incluye los compuestos de fórmula general (I) que se divulgan en la sección de ejemplos de este texto, infra.

Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas 1a-e, 2, 3 y 4 como se muestra en la sección experimental para la presente invención (Procedimientos generales). Los esquemas y procedimientos descritos ilustran rutas sintéticas para los compuestos de fórmula general (I) de la invención y no pretenden ser limitantes. Está claro para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se muestra a modo de ejemplo en los esquemas 1a-e, 2 y 3 se pueden modificar de diversas maneras. El orden de las transformaciones mostradas a modo de ejemplo en estos esquemas por lo tanto no pretende ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, Q, A, R1, R2, R3, R4, R⁵o R⁶se puede lograr antes y/o después de las transformaciones mostradas a modo de ejemplo. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas para el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos siguientes se describen ejemplos específicos.

En lo sucesivo, se describen varias rutas para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) en los esquemas ¹a-e y ².

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

en el cual A, R1, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1F:

R2H 1F,

en la cual R²es NR¹²R13, O R ¹⁴o S R 15, cada uno como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1T:

en el cual A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente y en la cual Hal es halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1H:

Q-B(OR)² 1H,

en la que Q es como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente y cada R puede ser individualmente H o Me o ambos R son pinacolato,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en el cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1W:

en la cual Q, R2, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1M:

HN'A

1M,

en la cual R ¹y A son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

De acu e rd o con una rea lizac ión a lte rn a tiva de l seg un do aspecto , la p re sen te invenc ión inc luye m é tod os para p re pa ra r co m p u e s to s de fó rm u la ge n e ra l (I) com o se ha de fin ido a n te rio rm e n te , c o m p re n d ie n d o d icho s m é tod os la e ta pa de p e rm itir un co m p u e s to in te rm e d io de fó rm u la ge n e ra l 1X:

en la cual Q, A, R ¹, R³, R⁴, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1Y:

R²H 1Y,

en la cual R²es OR ¹⁴como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en el cual A, R ¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶y Q son como se ha definido anteriormente y R²es alcoxi C ¹-C ⁴que está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 2A:

R²Met-X 2A,

en la cual R²es alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general

(I) como se ha definido anteriormente, Met es magnesio o cinc y X es cloro, bromo o yodo,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en el cual A, R ¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶y Q son como se ha definido anteriormente y R²es alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

en el cual A, R1, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para los compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1F:

R2H 1F,

en la cual R²es NR¹²R13, O R ¹⁴o S R 15, cada uno como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en el cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido anteriormente,

convirtiendo después opcionalmente dicho compuesto en solvatos, sales y/o solvatos de dichas sales usando los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes.

De a c u e rd o con una re a liza c ió n a lte rna tiva de l te rc e r aspecto , la p re sen te in ven c ión inc luye m é tod os para p re pa ra r co m p u e s to s de fó rm u la ge n e ra l (I) com o se ha de fin ido a n te rio rm e n te , c o m p re n d ie n d o d icho s m é tod os la e ta pa de p e rm itir un co m p u e s to in te rm e d io de fó rm u la ge n e ra l 1T:

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1H:

Q-B(OR)² 1H,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1W:

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1M:

HN'A

1 M ,

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención incluye métodos para preparar compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1X:

en la cual Q, A, R1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1Y:

R2H 1Y,

en el cual A, R 1, R3, R4, R5, R6y Q son como se ha definido anteriormente y R²es alcoxi C ¹-C ⁴que está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente,

De acu e rd o con una re a liza c ió n a lte rna tiva de l te rc e r aspecto , la p re sen te in venc ión inc luye m é tod os pa ra p re pa ra r co m p u e s to s de fó rm u la ge ne ra l (I) com o se ha d e fin ido an te rio rm e n te , co m p re n d ie n d o d icho s m é tod os la e ta pa de p e rm itir un c o m p u e s to in te rm ed io de fó rm u la g e ne ra l 1N:

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 2A:

R²Met-X 2A,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en el cual A, R ¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶y Q son como se ha definido anteriormente y R²es alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente,

La presente invención incluye métodos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I), comprendiendo dichos métodos las etapas como se han descrito en la sección experimental del presente documento.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención incluye los compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), supra.

En particular, la invención cubre los compuestos intermedios de fórmula general (II):

en la cual

R 2 es -OH o como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente,

R3, R4, R5, R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

en la cual:

Z ²²es hidrógeno, metilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

y

RA es H o alquilo C r C 4,

En particular, la invención incluye también los compuestos intermedios de fórmula general (III):

en la cual

R²es -OH o como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente,

A, R1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente y Hal es halógeno,

y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos y mezclas de los mismos. De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención incluye el uso de dichos compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.

En particular, la invención incluye el uso de los compuestos intermedios de fórmula general (II):

en la cual

R³, R4, R5, R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe²,

o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

( Q 6 -13 ) o (Q 6 -39 )

en la cual:

Z ²²es hidrógeno, metilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

y

RA es H o alquilo C ¹-C ⁴,

para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.

En particular, la invención cubre también el uso de los compuestos intermedios de fórmula general (III):

en la cual

R²es -OH como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente, A, R1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) anteriormente y Hal es halógeno,

La presente invención incluye los compuestos intermedios que se divulgan en la sección de ejemplos de este texto, infra.

Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal, preferentemente las sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, por cualquier método conocido por el experto en la técnica. De manera análoga, cualquier sal de un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, por cualquier método conocido por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención demuestran un valioso espectro de acción farmacológica, que no se pudo haber previsto. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención interactúan de manera eficaz con Slo-1 y, por lo tanto, es posible que dichos compuestos se utilicen para el tratamiento o la prevención de enfermedades, preferentemente infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos en seres humanos y animales.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para controlar, tratar y/o prevenir infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad de un compuesto de esta invención o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; que es eficaz para tratar el trastorno.

En un aspecto alternativo, este método comprende administrar a aves, en concreto aves de jaula o en particular aves de corral, que lo necesitan, una cantidad de un compuesto de esta invención o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; que es eficaz para tratar el trastorno.

Específicamente, en el campo de la medicina veterinaria, los compuestos de la presente invención son adecuados, con una toxicidad favorable en animales de sangre caliente, para controlar parásitos, en particular helmintos, que se encuentran en la reproducción animal y la cría animal de ganado, reproducción, de zoo, laboratorio, animales experimentales y domésticos. Son activos contra todas o etapas específicas de desarrollo de los parásitos, en particular de los helmintos.

La ganadería agrícola incluye, por ejemplo, mamíferos, tales como, ovejas, cabras, caballos, burros, camellos, búfalos, conejos, renos, ciervos no productivos y, en particular, vacas y cerdos; o aves de corral, tales como pavos, patos, gansos y, en particular, pollos; o peces y crustáceos, por ejemplo en acuicultura.

Los animales domésticos incluyen, por ejemplo, mamíferos, tales como hámsteres, cobayas, ratas, ratones, chinchillas, hurones o, en particular, perros, gatos; aves de jaula; reptiles; anfibios o peces de acuario.

La presente invención también proporciona métodos para tratar las infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos.

Estos trastornos han sido bien caracterizados en animales y se pueden tratar administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente texto se usa de manera convencional, por ejemplo, el tratamiento o cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, tal como una infección por nemátodos. En particular y particularmente en el campo de la salud animal o veterinaria, el término "tratar" o "tratamiento" incluye tratamiento profiláctico, metafiláctico o terapéutico. Los helmintos patógenos para seres humanos o animales incluyen, por ejemplo, acantocéfalos, nematodos, pentastomos y platelmintos (por ejemplo, monogéneos, cestodos y trematodos).

Los helmintos ilustrativos incluyen, sin ninguna limitación:

Monogéneos: por ejemplo: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.

Cestodos: del orden de los Pseudofilídeos, por ejemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.

del orden de los Ciclofílidos, por ejemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.

Trematodos: de la clase de los digéneos, por ejemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.

Nematodos: del orden de los Triquinélidos, por ejemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.

del orden de los Tilénquidos, por ejemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.

del orden de los Rabdítidos, por ejemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.

del orden de los Espirúridos, por ejemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.

Acantocéfalos: del orden de los Oligacantorínquidos, por ejemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; del orden de los Monilifórmidos, por ejemplo: Moniliformis spp.

del orden de los Polimórfidos, por ejemplo: Filicollis spp.; del orden de los Equinorrínquidos, por ejemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

Pentastomos: del orden de los Porocefálidos, por ejemplo: Linguatula spp.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis, de las infecciones por helmintos, particularmente infecciones por helmintos gastrointestinales y extra-intestinales, más particularmente infecciones gastrointestinales y extra-intestinales por nematodos.

Al usar los compuestos de la presente invención para controlar los parásitos animales, en particular helmintos, se pretende reducir o prevenir enfermedades, reducir los casos de muertes y el rendimiento (en el caso de carne, leche, lana, pellejos, huevos, miel y similares), de tal manera que sea posible una cría de animales más económica y sencilla y pueda lograrse un mejor bienestar de los animales.

El término "control" o "controlar", como se usa en el presente documento con respecto al campo de la salud animal, significa que los compuestos de la presente invención son eficaces para reducir la incidencia de los parásitos respectivos en un animal infectado con dichos parásitos a niveles inocuos. Más específicamente, "controlar", como se usa en el presente documento, significa que los compuestos de la presente invención son eficaces para matar los parásitos respectivos, inhibir su crecimiento o inhibir su proliferación.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos.

La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede explicar por la interacción con el canal iónico Slo-1.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, para su uso en un método de tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, para su uso en la preparación de una composición farmacéutica, preferentemente un medicamento, para la prevención o tratamiento de enfermedades, en particular de infecciones helmínticas, en particular de infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente, para su uso en un método de tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos, usando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, para su uso como agente antiendoparasitario. De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, para su uso como agente antihelmíntico, en particular para su uso como agente nematicida, agente platihelminticida, agente acantocefalicida o agente pentastomicida.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas, en particular una formulación veterinaria, que comprende un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos y uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones farmacéuticas en formas de dosificación apropiadas.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye un método para preparar una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, con uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un aspecto más, la presente invención incluye una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar o prevenir enfermedades, en particular de infecciones helmínticas, en particular infecciones helmínticas gastrointestinales y extraintestinales, más en particular, infecciones gastrointestinales y extraintestinales con nemátodos, usando una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente o estereoisómeros, tautómeros, N -óxidos, hidratos, solvatos y sales de los mismos, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos.

La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas, en particular formulaciones veterinarias, que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, normalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados y su uso para los fines anteriormente mencionados.

Es posible que los compuestos de acuerdo con la invención tengan actividad sistémica y/o local. Para este fin, se pueden administrar de una manera adecuada, tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o en forma de implante o stent. Dicha administración se puede realizar de manera profiláctica, metafiláctica o terapéutica.

Para estas vías de administración, es posible que los compuestos de acuerdo con la invención se administren en formas de administración adecuadas.

Para administración oral, es posible formular los compuestos de acuerdo con la invención en formas de dosificación conocidas en la técnica que suministran los compuestos de la invención de forma rápida y/o de una manera modificada, tal como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos entéricos o de liberación controlada que se disuelven con un retraso o son insolubles), comprimidos de disgregación por vía oral, películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, microgránulos, masticables (por ejemplo, masticables blandos), polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta en dichas formas de dosificación.

La administración parenteral se puede realizar evitando una etapa de absorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo la absorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración que son adecuadas para administración parenteral son, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Los ejemplos que son adecuados para otras vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación [entre otras inhaladores en polvo, nebulizadores], gotas nasales, soluciones nasales, pulverizadores nasales; comprimidos/películas/obleas/cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal; supositorios; colirios, pomadas oculares, baños oculares, insertos oculares, gotas óticas, pulverizadores óticos, polvos óticos, enjuagues óticos, tampones óticos; cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mixturae agitandae), suspensiones lipófilas, emulsiones, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, spot-ons, polvos finos, implantes o stents.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden incorporar en las formas de administración indicadas. Esto se puede realizar de forma conocida per se mezclando con excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros,

• cargas y vehículos (por ejemplo celulosa, celulosa microcristalina (tales como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato cálcico (tal como, por ejemplo, Di-Cafos®)),

• bases para pomadas (por ejemplo vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, grasa lanar, alcoholes de grasa lanar, lanolina, pomada hidrófila, polietilenglicoles),

• bases para supositorios (por ejemplo polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),

• disolventes (por ejemplo agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, aceites grasos triglicéridos de longitud de cadena media, polietilenglicoles líquidos, parafinas),

• tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (tales como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (tales como, por ejemplo, Span®), ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán (tales como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (tales como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxetileno, éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (tales como, por ejemplo, Pluronic®),

• tampones, ácidos y bases (por ejemplo fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido sódico, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),

• agentes de isotonicidad (por ejemplo glucosa, cloruro sódico),

• adsorbentes (por ejemplo, sílices de alta dispersión),

• agentes de viscosidad aumentada, agentes formadores de gel, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (tales como, por ejemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),

• disgregantes (por ejemplo almidón modificado, carboximetilcelulosa sódica, almidón glicolato sódico (tal como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica (tal como, por ejemplo, AcDiSol®)), • reguladores de flujo, lubricantes, emolientes y agentes de desmoldeo (por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices de alta dispersión (tales como, por ejemplo, Aerosil®)),

• materiales de recubrimiento (por ejemplo azúcar, goma laca) y formadores de película para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de manera modificada (por ejemplo polivinilpirrolidonas (tales como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos tales como, por ejemplo, Eudragit®)),

• materiales de cápsula (por ejemplo gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),

polímeros sintéticos (por ejemplo poliláctidos, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos (tales como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (tales como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros en bloque),

• plastificantes (por ejemplo polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),

potenciadores de la penetración,

estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),

conservantes (por ejemplo parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato sódico),

colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), aromatizantes, edulcorantes, agentes enmascaradores de sabor y/u olor.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención, normalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados y a su uso de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención incluye combinaciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención y al menos uno o más de otros principios activos, en particular para el tratamiento y/o prevención de una infección endo y/o ectoparasiticida. El término "endoparásito" en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica y se refiere en particular a helmintos. El término "ectoparásito" en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica y se refiere en particular a artrópodos, en particular insectos o ácaros.

En particular, la presente invención incluye una combinación farmacéutica, en particular una combinación veterinaria, que comprende:

• uno o más primeros principios activos, en particular compuestos de fórmula general (I) como se han definido anteriormente y

• uno o más de otros principios activos, en particular uno o más endo y/o ectoparasiticidas.

El término "combinación" en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica, siendo posible para dicha combinación ser una combinación fija, una combinación no fija o un kit de partes.

Una "combinación fija" en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica y se define como una combinación en donde, por ejemplo, un primer principio activo, tal como uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención y otro principio activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una entidad única. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde un primer principio activo y otro principio activo están presentes en una mezcla para su administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde un primer principio activo y otro principio activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.

Una combinación no fija o "kit de partes" en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica y se define como una combinación en donde un primer principio activo y otro principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o kit de partes es una combinación en donde el primer principio activo y el otro principio activo están presentes por separado. Es posible que los componentes de la combinación no fija o kit de partes se administren por separado, de manera secuencial, de manera simultánea, de manera concurrente o escalonados de manera cronológica.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como principio activo único o en combinación con uno o más de otros principios farmacéuticamente activos cuando la combinación no provoca efectos secundarios inaceptables. La presente invención también incluye dichas combinaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas conocidos. El uno o más de otros principios activos especificados en el presente documento por sus nombres comunes son conocidos y se describen, por ejemplo, en el Manual de plaguicidas ("The Pesticide Manual" 16a ed., British Crop Protection Council 2012) o se pueden buscar en internet (por ejemplo, http://www.alanwood.net/pesticides). La clasificación está basada en el IRAC Mode of Action Classification Scheme vigente en el momento de la presentación de esta solicitud de patente.

Son ejemplos de ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas insecticidas, acaricidas y nematicidas, e incluyen en particular: (1) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), tales como, por ejemplo, carbamatos, por ejemplo alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarilo, carbofurano, carbosulfán, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomilo, metolcarb, oxamilo, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimetacarb, XMC y xililcarb; u organofosfatos, por ejemplo acefato, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos-metilo, cumafos, cianofos, demeton-S-metilo, diacinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfotón, EPN, etión, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotión, fentión, fostiazato, heptenofos, imiciafos, isofenfos, salicilato de isopropil O-(metoxiaminotiofosforilo), isoxatión, malatión, mecarbam, metamidofos, metidatión, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemetón-metilo, paratión-metilo, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidón, foxim, pirimifosmetilo, profenofos, propetamfos, protiofos, piraclofos, piridafentión, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometón, triazofos, triclorfón y vamidotión.

(2) Bloqueadores del canal de cloruro activado por GABA, tales como, por ejemplo, ciclodieno-organocloros, por ejemplo, clordano y endosulfán o fenilpirazoles (fiproles), por ejemplo, etiprol y fipronilo.

(3) Moduladores del canal de sodio, tales como, por ejemplo, piretroides, por ejemplo, acrinatrina, aletrina, d-cistrans aletrina, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, isómero de bioaletrina s-ciclopentenilo, biorresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, gamma-cihalotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, theta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina [(iR)-trans-isómero], deltametrina, empentrina [isómero (EZ)-(1R)], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, kadetrina, metofluthrin, permetrina, fenotrina [(1R)-transisómero], praletrina, piretrinas (piretro), resmetrina, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tetrametrina [isómero (1R)], tralometrina y transflutrina o DDT o metoxiclor.

(4) Moduladores competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, neonicotinoides, por ejemplo, acetamiprid, clotianidina, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam o nicotina o sulfoxaflor o flupiradifurona.

(5) Moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, espinosinas, por ejemplo, espinetoram y espinosad.

(⁶) Moduladores alostéricos del canal de cloruro activado por glutamato (GluCI), tales como, por ejemplo, avermectinas/milbemicinas, por ejemplo abamectina, emamectina benzoato, lepimectina y milbemectina.

(7) Imitadores de hormona juvenil, tales como, por ejemplo, análogos de hormon juvenil, por ejemplo, hidropreno, quinopreno y metopreno o fenoxicarb o piriproxifeno.

(9) Moduladores de órganos cordotonales, tales como, por ejemplo, pimetrozina o flonicamid.

(10) Inhibidores del crecimiento de ácaros, tales como, por ejemplo, clofentezina, hexitiazox y diflovidazina o etoxazol.

(12) Inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, tales como, disruptores de ATP tales como, por ejemplo, diafentiurón o compuestos de organoestaño, por ejemplo azociclotina, cihexatina y óxido de fenbutatina o propargita o tetradifón.

(13) Desacopladores de la fosforilación oxidativa por disrupción del gradiente de protones, tales como, por ejemplo, clorfenapir, DNOC y sulfluramida.

(14) Bloqueantes de los canales del receptor nicotínico de acetilcolina, tales como, por ejemplo, bensultap, clorhidrato de cartap, tiocilam y tiosultap-sodio.

(15) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 0, tales como, por ejemplo, bistriflurón, clorfluazurón, diflubenzurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, novalurón, noviflumurón, teflubenzurón y triflumurón.

(16) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 1, por ejemplo buprofezina.

(17) Disruptor de la muda (en particular para Díptera, es decir, dípteros), tales como, por ejemplo, ciromazina. (18) Agonistas del receptor de ecdisona, tales como, por ejemplo, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida.

(19) Agonistas del receptor de octopamina, tales como, por ejemplo, amitraz.

(20) Inhibidores del transporte de electrones del complejo III mitocondrial, tales como, por ejemplo, hidrametilnona o acequinocilo o fluacripirim.

(21) Inhibidores del transporte de electrones del complejo I mitocondrial, tales como, por ejemplo, del grupo de los acaricidas METI, por ejemplo, fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad y tolfenpirad o rotenona (Derris).

(22) Bloqueadores del canal de sodio dependiente de voltaje, tales como, por ejemplo indoxacarb o metaflumizona. (23) Inhibidores de acetil CoA carboxilasa, tales como, por ejemplo, derivados del ácido tetrónico y tetrámico, por ejemplo, espirodiclofeno, espiromesifeno y espirotetramat.

(25) Inhibidores del transporte de electrones del complejo II mitocondrial, tales como, por ejemplo, derivados de óeta-cetonitrilo, por ejemplo, cienopirafeno y ciflumetofeno y carboxanilidas, tales como, por ejemplo, piflubumida. (28) Moduladores del receptor de rianodina, tales como, por ejemplo, diamidas, por ejemplo, clorantraniliprol, cianiliprol y flubendiamida,

principios activos adicionales tales como, por ejemplo, Afidopiropeno, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Cinometionat, Cloropraletrina, Criolita, Ciclaniliprol, Cicloxaprid, Ciclodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, épsilon-Metoflutrina, épsilon-Momflutrina, Flometoquina, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprol, Fluhexafona, Fluopiram, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrina, Imidaclotiz, Iprodiona, kappa-Bifentrina, kappa-Teflutrina, Lotilaner, Meperflutrina, Paichongding, Piridalilo, Pirifluquinazón, Piriminostrobina, Espirobudiclofeno, Tetrametilflutrina, Tetraniliprol, Tetraclorantraniliprol, Tioxazafeno, Tiofluoximato, Triflumezopirim y yodometano; adicionalmente preparaciones basadas en Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo), y también los siguientes compuestos:

1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (conocido a partir del documento WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5-fluoroespiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2-cloropiridin-4-il)metanona (conocido a partir del documento WO2003/106457) (CAS 637360 23-7), 2-cloro-W-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conocido a partir del documento WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conocido a partir del documento WO 2010052161) (CAS 1225292-17 0), etil carbonato de 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilo (conocido a partir del documento EP2647626) (CAS 1440516-42-6), 4-(but-2-in-1 -iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-5-fluoropirimidina (conocido a partir del documento WO2004/099160) (Ca s 792914-58-0), PF1364 (conocido a partir del documento JP2010/018586) (CAS 1204776-60-2), W-[(2E)-1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-iliden]-2,2,2trifluoroacetamida (conocido a partir del documento W O2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2-piridiliden]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (conocido a partir del documento W O2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(bencilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido a partir del documento WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N-[4-cloro-2 - metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2-piridil)pirazol-3-carboxamida (conocido a partir del documento CN 103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(c/s-1-oxido-3-tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-( frans-1-oxido-3-tietanil)-benzamida y 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(c/s-1-oxido-3-tietanil)benzamida (conocido a partir del documento WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, (+)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida y (-)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil}sulfinil]-propanamida (conocido a partir de los documentos W ^o2013/162715 A², WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo (conocido a partir del documento CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)tioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conocido a partir del documento CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(fluorometoxi)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido a partir del documento WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido a partir del documento WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-dicloro-4-[(3,3-dicloro-2-propen-1-il)oxi]fenoxi]propoxi]-2-metoxi-6-(trifluorometil)-pirimidina (conocido a partir del documento CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- y 2(Z)-2-[2-(4-cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiliden]-N-[4-(difluorometoxi)fenil]-hidrazinacarboxamida (conocido a partir del documento c N 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); éster del ácido 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-4-(1H-benzoimidazol-2-il)fenil-ciclopropanocarboxílico (conocido a partir del documento CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); éster metílico del ácido (4aS)-7-cloro-2,5-dihidro-2-[[(metoxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino]carbonil]-indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxílico (conocido a partir del documento C ⁿ102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-desoxi-3-O-etil-2,4-di-O-metilo-, ¹-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamato]-a-L-mannopiranosa (conocido a partir del documento US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14 -8 ); 8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anf/)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il) -3-aza-biciclo[3.2.1]octano (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenoxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (conocido a partir de los documentos WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conocido a partir de los documentos WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9), N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido a partir del documento C ⁿ103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-dioxan-2-il)-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metoxi]-pirimidina (conocido a partir del documento WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conocido a partir de los documentos WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (conocido a partir del documento WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), éster etílico del ácido 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilcarbónico (conocido a partir de los documentos WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridiniliden]-2,2,2-trifluoro-acetamida (conocido a partir de los documentos DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridiniliden]-²,²,²-trifluoro-acetamida, (conocido a partir del documento WO 2016005276 A ¹) (CAS 1689566-03 7), [N(Z)]-N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridiniliden]-2,2,2-trifluoro-acetamida, (CAS 1702305-40-5), 3-endo-3 - [2-propoxi-4-(trifluorometil)fenoxi]-9-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (conocido a partir de los documentos WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).

Principios activos con modo de acción desconocido o inespecífico, por ejemplo, fentrifanilo, fenoxacrim, ciclopreno, clorobencilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanilo, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazobén, tetrasul, oleato potásico, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, bromopropilato, criolita;

Principios activos de otras clases, por ejemplo, butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etilo), paratión ( etilo), metacrifos, o-salicilato de isopropilo, triclorfón, sulprofos, propafos, sebufos, piridatión, protoato, diclofentión, demetón-S-metilsulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotión, autatiofos, aromfenvinfos (-metilo), azinfos ( etilo), clorpirifos (-etilo), fosmetilán, yodofenfos, dioxabenzofos, formotión, fonofos, flupirazofos, fensulfotión, etrimfos; organocloros, por ejemplo, canfeclor, lindano, heptaclor; o fenilpirazoles, por ejemplo, acetoprol, pirafluprol, piriprol, vaniliprol, sisapronilo; o isoxazolinas, por ejemplo, sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;

piretroides, por ejemplo (cis-, trans-), metoflutrina, proflutrina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbuto, piresmetrina, RU15525, teraletrina, cis-resmetrina, heptaflutrina, , bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina o compuestos de carbono e hidrógeno halogenados (HCH);

neonicotinoides, por ejemplo, nitiazina;

dicloromezotiaz, triflumezopirim;

lactonas macrocíclicas, por ejemplo, nemadectina, ivermectina, latidectina, moxidectina, selamectina, eprinomectina, doramectina, emamectina benzoato; milbemicina oxima;

tripreno, epofenonano, diofenolán;

Productos biológicos, hormonas o feromonas, por ejemplo, productos naturales, por ejemplo, turingiensina, componentes de codlemona o neem;

dinitrofenoles, por ejemplo, dinocap, dinobutón, binapacrilo;

benzoilureas, por ejemplo, fluazurón, penflurón;

derivados de amidina, por ejemplo, clormebuform, cimiazol, demiditraz;

Acaricidas de la varroa de la colmena de abejas, por ejemplo ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido oxálico.

Los ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas de particular interés para su uso en salud animal son e incluyen en particular [es decir, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4a edición (ISBN 978-3-662-43978-4)]: Efectores en los canales de cloruro regulados por ligando de artrópodos: clordano, heptaclor, endoculfán. Dieldrina, bromocicleno, toxafeno, lindano, fipronilo, piriprol, sisapronilo, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, milbemicina, moxidectina, selamectina;

Moduladores de los receptores octopaminérgicos de artrópodos: amitraz, BTS27271, cimiazol, demiditraz;

Efectores en los canales de sodio activados por voltaje de artrópodos: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II, aletrina, alfacipermetrina, bioaletrina, betaciflutrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, etofenprox, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, halfenprox, permetrina, fenotrina, resmetrina, tau-fluvalinato, tetrametrina;

Efectores en las sinapsis nicotínicas colinérgicas de artrópodos (receptores de acetilcolina esterasa, acetilcolina): bromoprilato, bendiocarb, carbarilo, metomilo, promacilo, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, cumafos, citioato, diacinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etión, famfur, fenitrotión, fentión, heptenofos, malatión, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos, triclorfón, imidacloprid, nitenpiram, dinotefurano, espinosad, espinotoram;

Efectores en los procesos de desarrollo de artrópodos: ciromazina, diciclanilo, diflubenzurón, fluazurón, lufenurón, triflumurón, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifeno, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifeno. Los principios activos ilustrativos del grupo de los endoparasiticidas, como un principio activo adicional u otro en la presente invención, incluyen, sin limitación, compuestos antihelmínticamente activos y compuestos antiprotozoos activos.

Compuestos antihelmínticamente activos, incluyendo, sin limitación, los siguientes compuestos nematicida, trematicida y/o cestocidamente activos:

de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; de la clase de benzimidazoles y probencimidazoles, por ejemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimin, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, albendazol-sulfóxido, albendazol, flubendazol;

de la clase de depsipéptidos, preferentemente depsipéptidos cíclicos, en particular depsipéptidos cíclicos de 24 miembros, por ejemplo: emodépsido, PF1022A;

de la clase de tetrahidropirimidinas, por ejemplo: morantel, pirantel, oxantel;

de la clase de imidazotiazoles, por ejemplo: butamisol, levamisol, tetramisol;

de la clase de aminofenilamidinas, por ejemplo: amidantel, amidantel desacilado (dAMD), tribendimidina; de la clase de aminoacetonitrilos, por ejemplo: monepantel;

de la clase de paraherquamidas, por ejemplo: paraherquamida, derquantel;

de la clase de salicilanilidas, por ejemplo: tribromsalán, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida;

de la clase de fenoles sustituidos, por ejemplo: nitroxinilo, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolán, meniclofolán;

de la clase de organofosfatos, por ejemplo: triclorfón, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomato, cumafos, haloxón; de la clase de piperazinonas/quinolinas, por ejemplo: praziquantel, epsiprantel; de la clase de piperazinas, por ejemplo: piperazina, hidroxizina;

de la clase de tetraciclinas, por ejemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de diversas otras clases, por ejemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotina, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquina, mirasán, miracil, lucantona, hicantona, hetolina, emetina, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenio, amoscanato, clorsulón.

Principios activos antiprotozoos en la presente invención, incluyendo, sin limitación, los siguientes principios activos: de la clase de triazinas, por ejemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;

de la clase de ionóforo de poliléter, por ejemplo: monensina, salinomicina, maduramicina, narasina;

de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: milbemicina, eritromicina;

de la clase de quinolonas, por ejemplo: enrofloxacina, pradofloxacina;

de la clase de quininas, por ejemplo: cloroquina; de la clase de pirimidinas, por ejemplo: pirimetamina;

de la clase de sulfonamidas, por ejemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozina;

de la clase de tiaminas, por ejemplo: amprolio;

de la clase de lincosamidas, por ejemplo: clindamicina;

de la clase de carbanilidas, por ejemplo: imidocarb;

de la clase de nitrofuranos, por ejemplo: nifurtimox;

de la clase de alcaloides de quinazolinona, por ejemplo: halofuginona;

de diversas otras clases, por ejemplo: oxamniquina, paromomicina;

de la clase de vacunas o antígenos de microorganismos, por ejemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.

Todos los otros o adicionales principios activos nombrados en la presente invención pueden, si sus grupos funcionales permiten esto, opcionalmente formar sales con bases o ácidos adecuados.

Basándose en técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de las infecciones helmíticas, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en animales y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de principios activos o medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación eficaz de los compuestos de la presente invención se puede determinar con facilidad para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del sujeto a tratar y la naturaleza y extensión de la afección tratada.

La cantidad total del principio activo a administrar habitualmente variará de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente ^{20 0}mg/kg de peso corporal al día y preferentemente de aproximadamente ^{0 , 01}mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Los programas de dosificación clínicamente útiles variarán de una a tres dosis al día a una dosis de una vez cada cuatro semanas. Además, es posible que las "vacaciones farmacológicas", en las que un sujeto no recibe una dosis de fármaco durante un determinado período de tiempo, sean beneficiosas para el equilibrio general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Además, es posible tener tratamientos de acción prolongada, en donde el sujeto recibe tratamiento una vez durante más de cuatro semanas. Es posible que una dosis unitaria contenga de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo y se puede administrar una o más veces al día o menos de una vez al día. La dosificación diaria promedio para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria rectal promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio será preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces diarias. La concentración transdérmica preferentemente será la requerida para mantener una dosis diaria de desde ^{0 , 01}a ²⁰⁰mg/kg. El régimen de dosificación para inhalación diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada sujeto variará de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afección según determine el médico responsable del tratamiento, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y el estado general del sujeto, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y similares. Los expertos en la técnica pueden comprobar el modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo, usando ensayos de tratamiento convencionales.

SECCIÓN EXPERIMENTAL

Abreviaturas:

Los diversos aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran mediante los ejemplos siguientes los cuales no pretender limitar la invención de ningún modo.

Los experimentos ensayo de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada por los ejemplos dados.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PARTE GENERAL

Todos los reactivos, para los cuales no se describe la síntesis en la parte experimental, o están disponibles en el mercado o son compuestos conocidos o se pueden formar a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos y productos intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. El experto en la técnica conoce bien la purificación de los compuestos orgánicos y puede haber diversas maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria la purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar con agitación usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografía, en particular cromatografía en columna ultrarrápida, usando por ejemplo cartuchos preempaquetados de gel de sílice, por ejemplo cartuchos KP-Sil® o KP-NH® SNAP de Biotage junto con un sistema autopurificador de Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes tales como gradientes de hexano/acetato de etilo o diclorometano/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por HPLC preparativa usando por ejemplo un autopurificador de Waters equipado con un detector de matriz de diodos y/o un espectrómetro de masas de ionización por electronebulización online junto con una columna de fase inversa preempaquetada adecuada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso. En algunos casos, los métodos de purificación como se han descrito anteriormente proporcionan aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad básica o ácida suficiente en forma de una sal, tales como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, una sal de trifluoroacetato o formiato por ejemplo o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo se puede transformar en su forma de base libre o ácido libre, respectivamente, por diversos métodos conocidos por el experto en la técnica o se puede usar en forma de sales en ensayos biológicos posteriores. Debe entenderse que la forma específica (por ejemplo, sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención, como se aísla y como se describe en el presente documento, no es necesariamente la única forma en la que dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biológico para cuantificar la actividad biológica específica.

MÉTODOS ANALÍTICOS Y CROMATOGRÁFICOS

Cromatografía líquida analítica y preparativa

Se realizó (UP)LC-MS analítica mediante diferentes equipos como se describe a continuación. Las masas (m/z) se indican a partir de ionización por electronebulización en modo positivo a menos que se indique el modo negativo (ESI-).

Método L0:

La medición de los valores de logP se realizó de acuerdo con la directiva E EC 79/831, anexo V.A⁸por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en columnas de fase inversa con los métodos siguientes:

[a] El valor de logP se determina mediante la medición de LC-UV, en un intervalo ácido, con ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como eluyente (gradiente lineal del 10 % de acetonitrilo al 95 % de acetonitrilo).

[b] El valor de logP se determina mediante la medición de LC-UV, en un intervalo neutro, con solución 0,001 molar de acetato amónico en agua y acetonitrilo como eluyente (gradiente lineal del 10 % de acetonitrilo al 95 % de acetonitrilo).

La calibración se realizó con alcan-2-onas de cadena lineal (con de 3 a 16 átomos de carbono) con valores conocidos de logP (medición de los valores de logP usando tiempos de retención con interpolación linear entre alcanonas sucesivas). Los valores máx de lambda se determinaron usando espectros UV de 200 nm a 400 nm y los valores máximos de las señales cromatográficas.

M+1 (o M+H) significa el máximo del ion molecular, más o menos 1 a.m.u. (unidad de masa atómica) respectivamente, según se observa en la espectroscopía de masas por ionización por electronebulización (ESI o -).

Método L1:

Tipo de instrumento: Sistema ACQUITY SQD UPLC de Waters; columna: Waters Acquity UPLC H SS T3 1,8 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min al 90 % de A ^ 1,2 min al 5 % de A ^ 2,0 min al 5 % de A horno: 50 °C; caudal: 0,40 ml/min; Detección de UV: 208-400 nm.

Método L2:

Tipo de instrumento de MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 p); caudal: 0,8 ml/min; temp. de la columna: 35 °C; eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua; gradiente lin.: t = 0 min al 5 % de A, t = 3,5 min al 98 % de A, t = ⁶min al 98 % de A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800; detección: ELSD (PL-ELS 2100): caudal de gas 1,2 ml/min, temp. del gas: 70 °C, neb: 50 °C.

Método L3:

Tipo de instrumento de MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 p; caudal: 0,8 ml/min; temp. de la columna: 25 °C; eluyente A: 95 % de acetonitrilo 5 % de bicarbonato de amonio 10 mM en agua; eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t = 0 min al 5 % de A, t = 3,5 min al 98 % de A, t = ⁶min al 98 % de A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.

Método L4:

Tipo de instrumento: Sistema ACQUITY SQD UPLC de Waters; columna: Waters Acquity UPLC H SS T3 1,8 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico ige al 99 % , Eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico ige al 99 % ; gradiente: ^{0 , 0}min al 95 % de A ^ ^{6 , 0}min al 5 % de A ^ 7,5 min al 5 % de A horno: 50 °C; caudal: 0,35 ml/min; Detección de UV: 210-400 nm.

Método L5:

Tipo de instrumento de MS: Waters SQD; Instrumento de la HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 pm; eluyente A: agua ácido fórmico al 0,025 % , eluyente B: acetonitrilo (ULC) ácido fórmico al 0,025 % ; gradiente: 0,0 min al 98 % de A - 0,9 min al 25 % de A - 1, 0 min al 5 % de A - 1,4 min al 5 % de A -1,41 min al 98 % de A - 1, 5 min al 98 % de A; horno: 40 °C; caudal: 0,600 ml/min; Detección de UV: DAD; 210 nm.

Método L6:

Tipo de instrumento de MS: Thermo Scientific FT-MS; Tipo de instrumento de HPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; columna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C 18 1,8 pm; eluyente A: 1 l de agua ácido fórmico al 0,01 % ; eluyente B: 1 1 de acetonitrilo ácido fórmico al 0,01 % ; Gradiente: 0,0 min al 10 % de B ^ 2,5 min al 95 % de B ^ 3,5 min al 95 % de B; Horno: 50 °C; Caudal: 0,90 ml/min; Detección de UV: 210 nm/vía de integración óptima 210-300 nm:

Método L7:

Tipo de instrumento de MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Tipo de instrumento de HPLC: Waters UPLC Acquity; columna: Waters BEH C 18 1,7 p 50 x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol de formiato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min al 95 % de A ^ 0,1 min al 95 % de A ^ 2,0 min al 15 % de A ^ 2,5 min al 15 % de A ^ 2,51 min al 10 % de A ^ 3,0 min al 10 % de A; horno: 40 °C; caudal: 0,5 ml/min; Detección de UV: 210 nm.

Método L8:

Tipo de instrumento de MS: Waters SQD2; Instrumento de la HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 pm; eluyente A: agua ácido fórmico al 0,025 % , eluyente B: acetonitrilo (ULC) ácido fórmico al 0,025 % ; gradiente: 0,0 min al 98 % de A - 0,9 min al 25 % de A - 1, 0 min al 5 % de A - 1,4 min al 5 % de A -1,41 min al 98 % de A - 1, 5 min al 98 % de A; horno: 40 °C; caudal: 0,600 ml/min; Detección de UV: DAD; 210 nm.

Método L9:

Tipo de instrumento de MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 p; caudal: 0,8 ml/min; temp. de la columna: 25 °C; eluyente A: acetonitrilo al 95 % bicarbonato de amonio al 5 % en agua; eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mmM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t = 0 min al 5 % de A, t = 3,5 min al 98 % de A, t = ⁶min al 98 % de A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.

Método L10:

Tipo de instrumento de MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; columna: Waters XSelect (C18, 30x2,1 mm, 3,5 p); caudal: 1 ml/min; temp. de la columna: 35 °C; eluyente A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua; gradiente lin.: t = 0 min al 5 % de A, t = 1,6 min al 98 % de A, t = 3 min al 98 % de A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800; detección: ELSD (PL-ELS 2100): caudal de gas 1,2 ml/min, temp. del gas: 70 °C, neb: 50 °C.

Método L11:

Tipo de instrumento de MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; columna: Phenomenex Gemini NX (C18, 50x2,0 mm), 3,0 p; caudal: 0,8 ml/min; temp. de la columna: 25 °C; eluyente A: acetonitrilo al 95 % bicarbonato de amonio 10 mM al 5 % en agua en acetonitrilo pH=9,0; eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua pH=9,0; gradiente lin.: t = 0 min al 5 % de A, t = 3,5 min al 98 % de A, t = ⁶min al 98 % de A; detección: DAD (220-320 nm); detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.

Método L12:

Instrumento de MA: Agilent MS Quad 6150; Instrumento de HPLC: Agilent 1290; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm 50 x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico al 99 % , Eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico al 99 % ; gradiente: 0,0 min al 90 % de A ^ 0,3 min al 90 % de A ^ 1,7 min al 5 % de A ^ 3,0 min al 5 % de A horno: 50 °C; caudal: 1,20 ml/min; Detección de UV: 205-305 nm.

Método M1:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 pm, 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 1,80 min con un tiempo total de ejecución de 2,10 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,20 ml/min.

Método M2:

La columna usada fue una EVO, 2,6 pm, 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 4,20 min con un tiempo total de ejecución de 4,50 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M3:

La c o lu m n a usa da fue una C O R T E C S C 18, 2 ,7 pm , 2,1 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ie n te linea l, co m e n za n d o al 95 % de A (A: FA al 0 ,09 % en ag ua ) y te rm in a n d o al 100 % de B (B: F A al 0,1 % en M eC N ) d u ran te 1,70 m in con un tiem p o to ta l de e je cu c ió n de 2 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fue de 40 °C con el cau da l de 1 ,00 m l/m in .

Método M4:

La co lum n a usada fue una C O R T E C S C 18+ , 2 ,7 |jm , 2,1 x 50 mm. S e a p licó un g ra d ien te lineal, co m e n za n d o al 90 % de A (A: F A al 0,1 % en ag ua ) y te rm in a n d o al 100 % de B (B: F A al 0,1 % en M eC N ) d u ra n te 1,70 m in con un tiem p o to ta l de e je cu c ió n de 2 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fue de 45 °C con el cau da l de 1,00 m l/m in .

Método M5:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M6:

La columna usada fue una C O R T E C S C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,60 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de ^{1 , 0 0}ml/min.

Método M7:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 2,80 min con un tiempo total de ejecución de 3,30 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,20 ml/min.

Método M8:

La columna usada fue una C O R TE C S C18+, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M9:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 4,20 min con un tiempo total de ejecución de 4,50 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M10:

Método M11:

La columna usada fue una C O R TE C S C18+, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M12:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min. Método M13:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M14:

La co lu m n a usa da fue una A s ce n tis E xp re ss C 18, 2 ,7 jm , 2,1 x 50 mm. S e a p licó un g ra d ien te linea l, co m e n za n d o al 95 % de A (A: T F A al 0 ,05 % en ag u a ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: T F A al 0 ,05 % en M eC N ) d u ra n te 2 ,70 m in con un t ie m p o to ta l de e je cu c ió n de 3 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fu e de 40 °C con el cau da l de 1,00 m l/m in .

Método M15:

La co lu m n a usa da fue una A s ce n tis E xp re ss C 18, 2 ,7 |jm , 2,1 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ien te linea l, co m e n za n d o al 70 % de A (A: T F A al 0 ,05 % en ag u a ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: T F A al 0 ,05 % en M eC N ) d u ra n te 2 ,70 m in con un t ie m p o to ta l de e je cu c ió n de 3 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fue de 40 °C con el cau da l de 1,00 m l/m in .

Método M16:

La columna usada fue una C O R T E C S C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de ^{2 , 0 0}min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de ^{1 , 0 0}ml/min.

Método M17:

La columna usada fue una C O R T E C S C18 100A, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,60 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min. Método M18:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de ^{2 , 0 0}min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de ^{1 , 0 0}ml/min.

Método M19:

La columna usada fue una Kinetex EVO C 18 100A, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,60 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min. Método M20:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método M21:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de ^{2 , 0 0}min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método M22:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método M23:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min. Método M24:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método M25:

La co lum n a usada fue una K in e tex E V O C18, 2 ,6 jm , 4 ,6 x 50 mm. S e ap licó un g ra d ien te lineal, co m e n za n d o al 90 % de A (A: 51T1M N H 4H C O 3 en ag ua ) y te rm in a d o al 95 % de B (B: M eC N ) d u ran te 1,75 m in con un t ie m p o to ta l de e je cu c ió n de 2 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fu e de 40 °C con el cauda l de 1,80 m l/m in .

Método M26:

La c o lu m n a usada fue una A s c e n tis E xp re ss C 18, 2 ,7 |jm , 3 ,0 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ien te linea l, co m e n za n d o al 95 % de A (A: T F A al 0 ,05 % en ag u a ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: T F A al 0 ,05 % en M eC N ) d u ra n te 4 ,90 m in con un t ie m p o to ta l de e jecu c ión de 5 ,30 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fue de 45 °C con el cau da l de 1,50 m l/m in .

Método M27:

La columna usada fue una Poroshell HPH-C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min. Método M28:

La columna usada fue una C O R TE C S C18+, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M29:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 4,60 min con un tiempo total de ejecución de 5,30 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,20 ml/min.

Método M30:

Método M31:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 4,70 min con un tiempo total de ejecución de 5,00 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,20 ml/min.

Método M32:

La columna usada fue una C O R TE C S C18+, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 5,20 min con un tiempo total de ejecución de 5,70 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M33:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 2,20 min con un tiempo total de ejecución de 2,60 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M34:

La columna usada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 1,70 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,20 ml/min.

Método M35:

La columna usada fue una C O R TE C S C18+, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: FA al 0,09 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: FA al 0,1 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de ^{1 , 0 0}ml/min.

Método M36:

La c o lu m n a usa da fue una C O R T E C S C 18+ 100A, 2 ,7 jm , 2,1 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ie n te linea l, c o m e n z a n d o al 90 % de A (A: FA al 0,1 % en ag ua ) y te rm in a n d o al 100 % de B (B: F A al 0,1 % en M eC N ) du ran te 2 ,60 m in con un tie m p o to ta l de e je cu c ió n de 3 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fue de 40 °C con el cau da l de 1 ,00 m l/m in .

Método M37:

La c o lu m n a usa da fue una C O R T E C S C 18, 2 ,7 |jm , 2,1 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ie n te linea l, co m e n za n d o al 95 % de A (A: F A al 0 ,09 % en ag ua ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: F A al 0,1 % en M eC N ) d u ran te 2 ,60 m in con un tiem p o to ta l de e je cu c ió n de 3 ,00 m in. La te m p e ra tu ra de la c o lu m n a fue de 40 °C con el cau da l de 1,00 m l/m in .

Método M38:

La columna usada fue una C O R T E C S C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 1,80 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,00 ml/min. Método M39:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 70 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 5,70 min con un tiempo total de ejecución de 6,50 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M40:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 60 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 2,70 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M41:

La columna usada fue una Kinetex EVO C18, 2,6 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: NH⁴HCO ³5 mM en agua) y terminando al 95 % de B (B: MeCN) durante 1,80 min con un tiempo total de ejecución de 2,00 min. La temperatura de la columna fue de 45 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método M42:

Método M43:

La columna usada fue una Kinetex EVO C 18 100A, 2,6 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: NH⁴HCO ³5 mM en agua) y terminando al 95 % de B (B: MeCN) durante 2,60 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M44:

La columna usada fue una H PH-C18, 2,7 jm , 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 90 % de A (A: NH⁴HCO ³5 mM en agua) y terminando al 100 % de B (B: MeCN) durante 2,60 min con un tiempo total de ejecución de 3,00 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,50 ml/min.

Método 45:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 95 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 3,10 min con un tiempo total de ejecución de 3,60 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M46:

La columna usada fue una Ascentis Express C18, 2,7 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando al 95 % de A (A: TFA al 0,05 % en agua) y terminando al 100 % de B (B: TFA al 0,05 % en MeCN) durante 2,10 min con un tiempo total de ejecución de 2,60 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con el caudal de 1,00 ml/min.

Método M47:

La co lu m n a usa da fue una A s ce n tis E xp re ss C 18, 2 ,7 jm , 3 ,0 x 50 m m . S e a p licó un g ra d ien te linea l, co m e n za n d o al 95 % de A (A: T F A al 0 ,05 % en ag u a ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: T F A al 0 ,05 % en M eC N ) d u ra n te 4 ,20 m in con un t ie m p o to ta l de e je cu c ió n de 4 ,50 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fu e de 40 °C con el cau da l de 1,50 m l/m in .

Método M48:

La co lum n a usada fue una S h im -p a ck X R -O D S , 2 ,2 |jm , 3 ,0 x 50 m m . S e ap licó un g ra d ien te lineal, co m e n za n d o al 80 % de A (A: T F A al 0 ,05 % en ag u a ) y te rm in a n d o al 95 % de B (B: T F A al 0 ,05 % en M eC N ) d u ra n te 5 ,00 m in con un t ie m p o to ta l de e jecu c ión de 5 ,60 m in. La te m p e ra tu ra de la co lu m n a fu e de 45 °C con el cau da l de 1,20 m l/m in .

Datos de RMN 1H

Los datos de la RMN ¹H se determinaron con un Bruker Avance 400 (equipado con una celda de flujo (volumen de 60 jl) o con un Bruker AVIII 400 equipado con un cabezal de sonda crio C PTC I de 1,7 mm o con un Bruker AVIII 400 (400,13 MHz) equipado con un cabezal de sonda de 5 mm o con un Bruker AVII 600 (600,13 MHz) equipado con un cabezal de sonda crio TCI de 5 mm o con un Bruker AVIII 600 (601,6 MHz) equipado con un cabezal de sonda crio CPMNP de 5 mm o con un Bruker AVIII 500 (500,13 MHz) equipado con un cabezal de banda ancha de 5 mm o un cabezal de sonda Prodigy™ de 5 mm, con tetrametilsilano como referencia (0,0) y los disolventes CD ³CN, C D CI³o D⁶-DMSO. Tipos de instrumentos de RMN ¹H- y ¹³C alternativos: Bruker DMX300 (RMN ¹H: 300 MHz; RMN ¹³C: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (RMN ¹H: 400 MHz; RMN ¹³C: 100 MHz) o Bruker 400 Ultrashield (RMN ¹H: 400 MHz; RMN ¹³C: 100 MHz).

Los desplazamientos químicos (⁸) se representan en partes por millón [ppm]; se usan las abreviaturas siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a. = ancho; las constantes de acoplamiento se representan en hercios [Hz].

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PROCEDIMIENTOS GENERALES

La síntesis de los compuestos de fórmula (I) se puede realizar de acuerdo con o de manera análoga a los esquemas siguientes (Esquemas 1a-e, esquema 2 y esquema 3).

Esquem a 1a

Las anilinas sustituidas con 2-halógeno 1A (Hal = yodo, bromo, cloro) están disponibles en el mercado y se pueden convertir fácilmente con los (alcoximetilen)malonatos 1B disueltos en el disolvente de alcohol correspondiente, preferentemente en condiciones de ebullición en los (anilinometileno)malonatos 1C como se describe en Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302 o sin ningún disolvente como se describe en el documento WO 2002004444. El cierre del anillo se realiza en disolventes de punto de ebullición alto, preferentemente en difeniléter o xilol, para conseguir las hidroxi quinolinas 1D como se describe en el documento WO 2013118071. Las hidroxi quinolinas 1D se pueden convertir fácilmente en los correspondientes compuestos de cloro 1E con un reactivo de cloración, preferentemente sometiendo a reflujo POCh como se describe en el documento WO 2013118071.

Dependiendo de la naturaleza del nucleófilo R2H 1F, las cloro quinolinas 1E reaccionan con 1F en presencia de una base, por ejemplo etilato sódico, metilato sódico, t-butilato potásico, trietilamina W,A/-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidruro sódico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato potásico, carbonato de cesio o similar para obtener los intermedios de éster 1G.

Esquem a 1b

Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de los productos intermedios 1D con los ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(Or )²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) como se describe en Chem. Soc. Rev.

2014, 43, 412-443 o en Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 a los intermedios de éster 1I. Posteriormente, los intermedios de éster 1I se pueden saponificar ligeramente por ejemplo con hidróxido de litio dando como resultado los correspondientes ácidos carboxílicos 1J, que se pueden convertir fácilmente en los correspondientes cloruros carboxílicos clorados 1K con un reactivo de cloración, preferentemente sometiendo a reflujo PO CI³como se describe en el documento WO 2013096151. Los intermedios iK reaccionan en condiones hidrolíticas para producir los ácidos carboxílicos de quinolona 1L, que se combinan con las aminas 1M disponibles en el mercado mediante una formación de amida y reactivos de deshidratación, por ejemplo W-(3-di-metilaminoisopropil)-A/-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC) para dar las amidas 1N. Se describen síntesis similares en Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 por ejemplo. Los productos intermedios 1K pueden formar directamente las amidas 1N puesto que los cloruros de los ácidos carboxílicos 1K se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o W,W-diisopropil etilamina como se describe en Chemical Biology & Drug Design 2015, 85 (5), 549-564. Dependiendo de la naturaleza del nucleófilo R²H 1F, las cloro quinolinas iN reaccionan con 1F en presencia de una base, por ejemplo etilato sódico, metilato sódico, t-butilato potásico, trietilamina W,A/-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidruro sódico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato potásico, carbonato de cesio o similar para obtener los compuestos diana de fórmula (I).

Esquem a 1c

Las cloro quinolinas 1E se pueden saponificar ligeramente, por ejemplo, con hidróxido de litio dando como resultado los correspondientes carboxilatos 1O, obtenidos por ejemplo, en forma de sal de litio o dando como resultado los ácidos carboxílicos 1P después de hidrólisis ácida. Posteriormente, las carboxamidas intermedias 1S se obtienen en condiciones de acoplamiento de amida, por ejemplo mediante los cloruros de ácido carboxílico formados a partir de 1P que se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o W,A/-diisopropil etilamina o mediante formación de amida a partir de los ácidos carboxílicos 1P que se combinan con las aminas 1M y reactivos de deshidratación, por ejemplo A/-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC). Se describen síntesis similares en Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567 por ejemplo. Dependiendo de la naturaleza del nucleófilo R2H 1F, las cloro quinolinas 1S reaccionan con 1F en presencia de una base, por ejemplo etilato sódico, metilato sódico, t-butilato potásico, trietilamina W,W-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidruro sódico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato potásico, carbonato de cesio o similar para obtener las carboxamidas intermedias 1T. Una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de las carboxamidas intermedias 1T con los ácidos borónicos o los ésteres borónicos 1H Q-B(OR)²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en Tetrahedron ²O^{0 2}, 58 (48), 9633-9695 conduce a los productos finales de fórmula (I).

Como alternativa, las cloro quinolinas 1E reaccionan mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con los ácidos borónicos o los ésteres borónicos 1H Q-B(OR)²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 para proporcionar los ésteres carboxílicos de quinolina carboxílico 1Q, que se pueden saponificar ligeramente, por ejemplo con hidróxido de litio dando como resultado el correspondiente ácido carboxílico de quinolina 1R. Posteriormente, las carboxamidas intermedias 1N se obtienen en condiciones de acoplamiento de amida, por ejemplo mediante los cloruros de ácido carboxílico formados a partir de 1R que se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o W,W-diisopropil etilamina o mediante formación de amida a partir de los ácidos carboxílicos 1R que se combinan con las aminas 1M y reactivos de deshidratación, por ejemplo W-(3-dimetilaminoisopropil)-A/-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC). Se describen síntesis similares en Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563 3567 por ejemplo. Dependiendo de la naturaleza del nucleófilo R2H 1F , las cloro quinolinas 1N reaccionan con 1F en presencia de una base, por ejemplo etilato sódico, metilato sódico, t-butilato potásico, trietilamina N,N-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidruro sódico, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato potásico, carbonato de cesio o similar para obtener además los productos finales de fórmula (I).

Esquem a 1d

Los ésteres carboxílicos de quinolina 1G se pueden convertir mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con los ácidos borónicos o los ésteres borónicos 1H Q-B(OR)²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 para proporcionar los ésteres carboxílicos de quinolina carboxílico 1U, que se pueden saponificar ligeramente, por ejemplo con hidróxido de litio dando como resultado el ácido carboxílico de quinolina correspondiente 1W. Posteriormente, los productos finales de fórmula (I) se obtienen en condiciones de acoplamiento de amida, por ejemplo mediante cloruros de ácido carboxílico formados a partir de 1W que se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o N,N-d\isopropil etilamina o mediante formación de amida a partir de los ácidos carboxílicos 1W que se combinan con las aminas 1M y reactivos de deshidratación, por ejemplo N-(3-dimetilamino-isopropil)-N'-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC). Se describen síntesis similares en Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563 3567 por ejemplo.

Como alternativa, los ésteres carboxílicos de quinolina 1G se pueden saponificar primero y después convertir mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con los ácidos borónicos o ésteres borónicos 1H Q-B(OR)²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) en los ácido carboxílicos de quinolina 1W o transformarse en las carboxamidas de quinolina 1T por medio de condiciones de acoplamiento de amida, por ejemplo mediante cloruros de ácido carboxílico de quinolina formados a partir de 1V que se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o N,N-diisopropil etilamina o mediante formación de amida a partir de los ácidos carboxílicos de quinolona 1V que se combinan con las aminas 1M y reactivos de deshidratación, por ejemplo N-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC). Finalmente, las carboxamidas de quinolina 1T se pueden convertir mediante reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con los ácidos borónicos o los ésteres borónicos 1H Q-B(OR)²(R = H; R = Me o R,R = pinacolato) como se describe en Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 o en Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 en los productos finales de fórmula (I).

Esquem a 1d ’

UN subgrupo de 1G , donde R²es un grupo alquilo, tal como metilo (R³⁰= H) se puede halogenar, por ejemplo bromar mediante agentes de bromación tales como bromo, W-bromo-succinimida, tribromuro de piridinio o tribromuro de feniltrimetilamonio a los bromoalquilderivados 1G ' como se describe, por ejemplo, en J. Heterocl. Chem. 1981, vol. 18, 925-928, J. Med. Chem., 2009, vol. 52, 3047 - 3062 o J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 417-418. Dichos compuestos de bromoalquilo 1 G ‘ se pueden sustituir por nucleófilos tales como aminas, alcoholes o tioles o sus sales, ocasionalmente en presencia de base de acuerdo con procedimientos estándar para formar las alquil-quinolinas sustituidas 1G''. En las condiciones de reacción de la sustitución nucleófila los ésteres 1G " se pueden convertir además en los correspondientes ácidos 1V'' o se pueden aislar y convertir en una etapa de hidrólisis separada en los ácidos 1 V ”. Después, los productos finales (I) se pueden obtener de los ácidos 1V'' mediante formación de amina y acoplamiento del grupo Q por los métodos descritos en el esquema 1d.

Esquem a 1e (R²= alcoxi C ¹-C ⁴opcionalmente sustituido)

Las hidroxi quinolonas 1X se obtienen en condiciones de acoplamiento de amida, por ejemplo mediante los cloruros de ácido carboxílico formados a partir de 1J que se combinan con las aminas 1M en condiciones básicas, por ejemplo piridina, trietilamina o W,W-diisopropil etilamina o mediante formación de amida a partir de los ácidos carboxílicos 1J que se combinan con las aminas 1M y reactivos de deshidratación, por ejemplo W-(3-di-metilaminoisopropil)-W-etilcarbodiimida-clorhidrato (EDC). Se describen síntesis similares en Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563 3567 por ejemplo. Los productos finales de fórmula (I) se obtienen por una reacción de Mitsunobu de las hidroxi quinolonas 1X con los alcoholes 1Y (R²= alcoxi C ¹-C ⁴, opcionalmente sustituido) en presencia de reactivos de deshidratación, por ejemplo diisopropil-(E)-diazen-1,2-dicarboxilato y trifenilfosfina como se describe en Organic & Biomolecular Chemistry 2012, 10 (32), 6537-6546.

Esquem a 2 (R²= alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente)

Los intermedios de éster carboxílico de quinolina 1Q o los intermedios de carboxamida de quinolona 1N se pueden convertir con determinados compuestos de Grignard u orgánicos de metal 2A: alquil C i-C ⁴-Met-X, cicloalquil C ³-C ⁶-Met-X, alquenil C ²-C ⁴-Met-X, cicloalquenil C ³-C ⁶-Met-X, alquinil C ²-C ⁴-Met-X o fenil-alquil C ¹-C ⁴-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl) introduciendo alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, como se describe en Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387 6391 por ejemplo, en los intermedios de éster 2B o los compuestos finales l-a.

Esquem a 3 (R³= alquilo C ¹-C ⁴)

Una ruta alternativa para obtener el éster de hidroxilo 3C (R³= alquilo C ¹-C ⁴, RA = metilo, etilo o í.-butilo) usa 2H -3,1-oxazin-2,4(1H)-dionas disponibles en el mercado 3A (Hal = yodo, bromo, cloro) en una reacción de descarboxilación con los cetoésteres 3B (R³= alquilo C ¹-C ⁴, RA = metilo, etilo o í.-butilo) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico en disolventes polares de alto punto de ebullición, por ejemplo N,N-dimetil acetamida como se describe en el documento US 20080306048. Las etapas siguientes se pueden realizar de acuerdo con el esquema 1a-e o el esquema 2.

Esquem a 4

Los intermedios de la carboxamida de quinolona 1N se pueden convertir por catálisis fotorreductora con ciertos haluros de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo o los ácidos carboxílicos 3A: alquil C ¹-C ⁴-X, cicloalquil C ³-C ⁶-X, cicloalquenil C ³-C ⁶-X, heterocicloalquil-X (X = Br, COOH) introduciendo alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, cicloalquenilo C ³-C ⁶, heterocicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, como se describe en J. Org. Chem., 2016, 81 (16), págs. 6898 6926 o Chem. Rev., 2013, 113 (7), págs. 5322-5363.

SECCIÓ N EXPERIM EN TAL - Ejem plos

Síntesis de 8-(3,5-didorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-N]-4-(R²)qumolm-3-carboxamidas (ejemplos 135, 137, 150, 188, 189, 243, 261, 264, 273).

Etapa 1

Ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxiquinolin-3-carboxílico

En atmósfera de argón se cargó un matraz con 8-bromo-4-hidroxi-quinolin-3-carboxilato de etilo (15,0 g, 50,7 mmol) (Gharat, al., documento WO 2013/118071, ácido 3,5-diclorobenceno borónico (11,6 g, 60,8 mmol), carbonato potásico (14,0 g, 101 mmol) complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) y diclorometano (1,24 g, 1,52 mmol) y una mezcla 5:1 desgasificada de dioxano y agua (190 ml). La suspensión se agitó durante una noche a 70 °C. Después se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 101 ml, 505 mmol) y la mezcla oscura se calentó a reflujo durante ⁶h. Posteriormente, se añadieron agua caliente (110 ml), metanol (70 ml) y carbón vegetal (2,5 g) y el reflujo continuó durante unos minutos. La mezcla se filtró caliente y la torta de filtro se lavó con metanol/agua (1:1). Se añadió ácido acético 5 M (150 ml, 750 mmol) lentamente con agitación para que el filtrado caliente alcanzara un pH en el intervalo de 6-7. Se añadieron otros 90 ml de agua y los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida. La suspensión se enfrió con agitación a TA y después a 0 °C. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con metanol/agua (2:1), se agitó en MTBE, se filtró otra vez y se secó al vacío.

Rendimiento: 17,5 g (92 % de pureza, 95 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,02 min; MS (ESI pos): m/z = 334 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶[ppm]: -0,008 (1,06), 0,008 (0,98), 1,909 (9,53), 2,524 (1,24), 2,670 (0,41), 3,162 (0,87), 3,175 (0,89), 3,568 (5,51), 7,609 (2,04), 7,628 (3,44), 7,650 (15,61), 7,654 (16,00), 7,769 (2,83), 7,773 (4,62), 7,778 (2,66), 7,788 (3,38), 7,791 (3,46), 7,806 (2,84), 7,809 (2,66), 7,874 (0,44), 7,879 (0,42), 7,948 (0,51), 7,952 (0,48), 8,364 (3,52), 8,368 (3,54), 8,385 (3,50), 8,388 (3,26), 8,603 (10,14), 12,202 (1,00).

Etapa 2

Cloruro de 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)quinolin-3-carbonilo

A una suspensión de ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxiquinolin-3-carboxílico (etapa 1) (8,10 g, 24,2 mmol) en cloroformo (48 ml) con agitación se le añadió DMF (4 gotas) y cloruro de oxalilo (40 ml, 460 mmol) lentamente durante 1 h a temperatura ambiente, causando un desprendimiento significativo de gas. Después, la mezcla se calentó lentamente a reflujo y se agitó a temperatura de reflujo durante 3,5 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se coevaporó dos veces con diclorometano seco y una vez con THF seco. El producto en bruto (9,0 g, ^{10 0}% ) se usó en la etapa siguiente.

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): ⁸[ppm] = 9,42 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,89-7,95 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (t, 1H).

Etapa 3

Ácido 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)quinolin-3-carboxílico

Se suspendió cloruro de 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)quinolin-3-carbonilo (etapa 2) (5,40 g, 14,6 mmol) en THF (100 ml). Se añadieron agua (25 ml) e hidrogenocarbonato sódico (2,0 g, 23,8 mmol) hasta mantener un pH de 5 es y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El THF se eliminó en gran parte a presión reducida a una temperatura de baño que no excedía los 40 °C. Se añadió acetonitrilo (20 ml) y los disolventes orgánicos se eliminaron otra vez a presión reducida. Este procedimiento se repitió y la suspensión se enfrió a 0 °C . El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con pequeños volúmenes de acetonitrilo/agua (²:¹) y éter de petróleo y se secó al vacío.

Rendimiento: 5,10 g (93 % de pureza, 92 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,16 min; MS (ESI pos): m/z = 352 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (1,29), 0,008 (1,20), 1,760 (0,44), 2,329 (0,64), 2,367 (0,44), 2,524 (2,38), 2,671 (0,63), 2 ,711 (0,43), 3,601 (0,50), 7,654 (1,72), 7,660 (4,30), 7,664 (6,77), 7,669 (16,00), 7,673 (7,64), 7,804 (1,91), 7,823 (3,49), 7,843 (3,22), 7,887 (3,53), 7,890 (3,71), 7,904 (2,79), 8,354 (3,04), 8,357 (3,11), 8,375 (2,85), 8,378 (2,73), 8,907 (6,32).

Etapa 4a

4-cloro-8-(3,5-d¡clorofenil)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 4)

A una solución de ácido 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)quinolin-3-carboxílico (etapa 3) (7,60 g, 21,6 mmol) en THF (110 ml) se le añadió con agitación clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (4,4 g, 23,7 mmol), trietilamina (12 ml, ⁸⁶mmol) y, después de 10 min a temperatura ambiente, una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en acetato de etilo (19 ml, contenido del 50 % , 32 mmol), después de lo cual la temperatura de la mezcla se elevó hasta los 36 °C. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente se añadieron más clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (0,8 g, 4,3 mmol), trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) y una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en acetato de etilo (3,85 ml, contenido del 50 % , 6,5 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante otra noche. Después se añadió agua y la mayoría de los disolventes orgánicos se evaporaron a presión reducida. La forma precipitada se eliminó por filtración y se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío.

Rendimiento: 10,0 g (94 % de pureza, 90 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,35 min; MS (ESI pos): m/z = 483 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 1,356 (1,31), 1,743 (2,45), 1,752 (3,18), 1,759 (6,79), 1,768 (3,21), 1,776 (2,57), 1,988 (0,51), 2,059 (0,99), 2,066 (1,07), 2,076 (1,22), 2,084 (1,26), 2,093 (1,57), 2,100 (1,38), 2,209 (1,45), 2,221 (1,33), 2,229 (1,27), 2,242 (0,90), 2,366 (0,47), 3,585 (2,47), 3,601 (5,93), 3,617 (2,49), 4,221 (0,89), 4,241 (2,24), 4,249 (1,82), 4,262 (2,18), 4,270 (2,80), 4,279 (2,21), 4,287 (1,82), 4,296 (1,93), 4,315 (0,75), 5,267 (0,91), 5,282 (2,01), 5,301 (2,05), 5,315 (0,88), 6,791 (3,63), 6,811 (4,03), 6,917 (1,84), 6,936 (3,82), 6,955 (2,20), 7,161 (2,03), 7,179 (3,22), 7,199 (1,53), 7,380 (3,39), 7,399 (3,19), 7,680 (16,00), 7,879 (0,46), 7,893 (2,16), 7,912 (3,99), 7,932 (3,43), 8,009 (4,26), 8,026 (2,94), 8,389 (3,75), 8,410 (3,33), 8,962 (9,97), 9,251 (3,23), 9,272 (3,16).

Etapa 4b

4-doro-8-(3,5-d¡dorofeml)-A/-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]quinol¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 3)

A una mezcla en ag¡tac¡ón de cloruro de 4-doro-8-(3,5-d¡dorofeml)qu¡nol¡n-3-carbon¡lo (etapa 2) (480 mg, 1,29 mmol) en DMF (4 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,36 ml, 2,6 mmol) y después gota a gota una soluc¡ón de (1S)-¡ndan-1-am¡na (0,18 ml, 2,6 mmol) en d¡clorometano (1,2 ml) a 0 °C . La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 h a 0 °C, después se calentó a temperatura amb¡ente y el pH se ajustó a 5-6 con ác¡do acét¡co 1 M segu¡do de la ad¡c¡ón de agua y extracc¡ón con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas se separaron y se evaporaron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre síl¡ce (100 g), eluyente: c¡clohexano/acetato de et¡lo (9-40 %).

Rend¡m¡ento: 149 mg (25 % teór¡co)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,37 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 467 [M+H]+

L¡sta de máx¡mos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 0,008 (1,33), 1,234 (2,20), 1,397 (0,85), 1,924 (1,63), 1,935 (0,83), 1,946 (1,76), 1,956 (1,90), 1,967 (0,79), 1,977 (1,84), 1,998 (0,66), 2,524 (2,18), 2,567 (0,88), 2,575 (0,77), 2,838 (0,77), 2,859 (1,28), 2,878 (2,28), 2,898 (2,50), 2,918 (1,19), 2,951 (1,54), 2,959 (1,64), 2,973 (1,71), 2,980 (1,81), 2,990 (0,99), 2,999 (0,88), 3,012 (0,86), 3,020 (0,74), 3,070 (1,91), 5,542 (1,02), 5,562 (2,83), 5,582 (2,79), 5,602 (0,92), 7,223 (0,96), 7,232 (4,00), 7,240 (4,95), 7,246 (5,24), 7,254 (7,15), 7,263 (2,96), 7,271 (3,67), 7,281 (2,50), 7,293 (1,17), 7,435 (2,55), 7,446 (2,61), 7,456 (2,00), 7,635 (1,10), 7,665 (0,98), 7,678 (13,08), 7,681 (16,00), 7,686 (7,10), 7,689 (3,73), 7,695 (1,37), 7,700 (0,80), 7,895 (2,06), 7,913 (4,25), 7,934 (3,06), 8,004 (4,66), 8,008 (3,27), 8,022 (3,28), 8,026 (2,07), 8,393 (4,14), 8,396 (2,75), 8,414 (3,73), 8,417 (2,39), 8,962 (10,00), 9,118 (3,31), 9,139 (3,23).

Etapa 5

4-(azet¡d¡n-1-¡l)-8-(3,5-d¡dorofen¡l)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 135)

En un rec¡p¡ente de m¡croondas de paredes gruesas se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (84 pl, 0,6 mmol) y azet¡d¡na (40 pl, 0,6 mmol) a una soluc¡ón de 4-doro-8-(3,5-d¡dorofen¡l)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (etapa 4a) (145 mg, 0,3 mmol) en W-metN p¡rrol¡dona. El rec¡p¡ente se tapó y se calentó con ag¡tac¡ón hasta 100 °C durante 2,5 h. Se añadieron ácido fórmico 5 M (180 pl, 0,9 mmol) y algo de DMSO a la mezcla oscura y la solución se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo).

Rendimiento: 93 mg (62 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 0,89 min; MS (ESI pos): m/z = 504 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (6,30), 0,008 (2,98), 2,004 (1,02), 2,014 (0,94), 2,026 (1,43), 2,041 (1,28), 2,126 (1,31), 2,141 (1,56), 2,373 (2,15), 2,394 (2,92), 2,412 (2,16), 2,433 (1,25), 2,519 (4,80), 2,523 (4,67), 4,243 (3,28), 4,255 (4,75), 4,261 (3,01), 4,270 (2,58), 4,427 (5,50), 4,446 (8,06), 4,466 (4,62), 5,160 (0,92), 5,174 (1,75), 5,194 (1,64), 5,754 (2,42), 6,781 (3,04), 6,785 (3,14), 6,802 (3,39), 6,805 (3,26), 6,887 (1,73), 6,890 (1,66), 6,906 (3,30), 6,909 (2,99), 6,924 (1,93), 6,927 (1,70), 7,142 (1,75), 7,146 (1,77), 7,163 (2,63), 7,180 (1,31), 7,185 (1,20), 7,291 (2,83), 7 ,311 (2,52), 7,434 (2,40), 7,452 (3,13), 7,455 (2,90), 7,473 (2,61), 7,592 (2,65), 7,597 (4,87), 7,602 (5,82), 7,611 (16,00), 7,616 (8,48), 7,698 (3,62), 7,701 (3,63), 7,716 (3,07), 7,719 (2,82), 8,058 (3,06), 8,061 (3,05), 8,080 (2,76), 8,083 (2,47), 8,430 (11,34), 8,946 (2,94), 8,966 (2,74).

N-{8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}-N-metilglicinato de etilo (Ejemplo 137)

En atmósfera de argón se cargó un recipiente de microondas de paredes gruesas con 1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano (56 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de -N-metilglicinato de etilo (1:1) (154 mg, 1,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (350 pl, 2,0 mmol), N-metil pirrolidona (0,8 ml) y 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4a) (242 mg, 0,5 mmol). El recipiente se tapó y la mezcla se calentó con agitación a 100 °C durante 3 h. Se añadieron más cantidades de clorhidrato de -N-metilglicinato de etilo (1:1) (77 mg, 0,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (170 pl, 1,0 mmol) y el calentamiento continuó durante 2 h. Se añadieron ácido fórmico 5 M (0,7 ml, 3,5 mmol) y DMSO (3 ml) y la solución se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento: 150 mg (98 % de pureza, 52 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,38 min; MS (ESI pos): m/z = 564 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (0,78), 0,008 (0,70), 1,199 (4,33), 1 ,217 (9,13), 1,234 (4,62), 1,356 (0,52), 2,063 (0,43), 2,073 (0,48), 2,084 (0,47), 2,099 (0,71), 2,107 (0,59), 2 ,114 (0,45), 2,193 (0,49), 2,205 (0,59), 2,216 (0,59), 2,227 (0,52), 2,523 (0,52), 3,049 (12,82), 4,052 (⁶,^{6 8}), 4,134 (1,34), 4,152 (4,12), 4,170 (4,04), 4,187 (1,27), 4,255 (1,01), 4,267 (1,21), 4,278 (1,65), 4,282 (1,70), 4,293 (0,97), 5,257 (0,42), 5,271 (0,95), 5,291 (0,95), 5,305 (0,42), 6,792 (1,74), 6,812 (1,94), 6,901 (0,87), 6,919 (1,84), 6,937 (1,07), 7,154 (0,86), 7,157 (0,93), 7,175 (1,47), 7,193 (0,70), 7,196 (0,71), 7,362 (1,56), 7,380 (1,46), 7,645 (16,00), 7,688 (1,26), 7,707 (1,75), 7,728 (1,59), 7,840 (1,89), 7,842 (2,05), 7,857 (1,58), 7,860 (1,56), 8,354 (1,72), 8,357 (1,80), 8,376 (1,63), 8,379 (1,60), 8,757 (6,02), 9,197 (1,69), 9,217 (1,64).

N-{8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}-N-metilglicina (ejemplo 150)

W-{8-(3,5-d¡dorofeml)-3-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡lcarbamo¡l]qu¡nol¡n-4-¡l}-A/-met¡lgl¡dnato de etilo (del ejemplo 137) (35 mg, 62 pmol) se ag¡tó en THF (0,3 ml), etanol (0,3 ml) e h¡dróx¡do sód¡co ac. 5 M (50 pl, 250 pmol) durante 1,5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có a pH 3 med¡ante la ad¡c¡ón de ác¡do fórm¡co 5 M y parte de los d¡solventes se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El prec¡p¡tado formado se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío.

Rend¡m¡ento: 27 mg (81 % teór¡co)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,11 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 536 [M+H]+

L¡sta de máx¡mos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 2,132 (1,28), 2,205 (1,37), 2,328 (0,59), 3,040 (16,00), 3,931 (0,61), 3,975 (4,59), 3,984 (4,71), 4,281 (3,48), 5,309 (1,69), 5,326 (1,68), 6,779 (2,78), 6,799 (3,08), 6,883 (1,42), 6,901 (2,80), 6,920 (1,72), 7,140 (1,56), 7,159 (2,50), 7 ,175 (1,25), 7,348 (2,66), 7,365 (2,47), 7,643 (14,76), 7,660 (2,25), 7,678 (2,82), 7,699 (1,88), 7,820 (3,02), 7,835 (2,42), 8,139 (1,05), 8,304 (2,56), 8,326 (2,33), 8,755 (6,56).

8-(3,5-d¡dorofeml)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)qu¡nolm-3-carboxam¡da (Ejemplo 188)

y

8-(3,5-d¡dorofeml)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)qu¡nolm-3-carboxam¡da (Ejemplo 189)

Un rec¡p¡ente de m¡croondas de paredes gruesas se cargó con 4-doro-8-(3,5-d¡dorofen¡l)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2Hcromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4a) (145 mg, 0,3 mmol), 1,2,3-triazol (62 mg, 0,9 mmol), W-metil pirrolidona (0,5 ml), trietilamina (84 pl, 0,6 mmol) y carbonato de cesio (98 mg, 0,3 mmol). El recipiente se tapó y la mezcla se calentó con agitación a 100 °C durante 2 h. Se añadieron ácido fórmico 5 M (240 pl, 1,2 mmol) y agua (1,5 ml) y el precipitado se eliminó por filtración y se descartó. El filtrado se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento (Ejemplo 188): 23 mg (15 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,18 min; MS (ESI neg): m/z = 514 [M-H]-RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): ⁸[ppm] = 9,23 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,98 5,09 (m, 1H), 4,18 (td, 1H), 4,00-4,12 (m, 1H), 2,02 (dd a, 1H), 1,73-1,86 (m, 1H).

Rendimiento (Ejemplo 189): 73 mg (97 % de pureza, 46 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,27 min; MS (ESI pos): m/z = 516 [M+H]-RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): Desplazamiento [ppm]= 9,12-9,22 (m, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,03 (dd, 1H), 7,87-7,96 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,66-7,76 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 6,88-6,98 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,98-5,14 (m, 1H), 4,07-4,29 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 1,94 (dtd, 1H).

1-(8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}-L-prolinato de tere-butilo (Ejemplo 243)

De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 137, el compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4a) (242 mg, 0,5 mmol) y L-prolinato de tere-butilo (171 mg, 1,0 mmol) calentando a 100 °C durante 3 h.

Rendimiento: 185 mg (60 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,39 min; MS (ESI pos): m/z = 618 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 1,198 (16,00), 1,918 (0,63), 1,932 (0,85), 1,945 (0,51), 4,260 (0,44), 6,788 (0,61), 6,808 (0,69), 6,939 (0,64), 7,186 (0,52), 7,394 (0,55), 7,412 (0,51), 7,638 (5,73), 7,655 (0,62), 7,676 (0,53), 7,815 (0,70), 7,832 (0,56), 8,315 (0,60), 8,334 (0,55), 8,684 (2,06), 9,236 (0,58), 9,257 (0,57).

1-(8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}-L-prolina (ejemplo 261)

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml, 4 M) a una solución de 1-{8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}-L-prolinato de tere-butilo (del ejemplo 243) (155 mg, 0,25 mmol) en DICLOROMETANO (0,8 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se agitó con diclorometano y agua. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC prep.

(C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo).

Rendimiento: 52 mg (37 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 0,91 min; MS (ESI pos): m/z = 562 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,007 (3,09), 0,006 (1,99), 1,907 (2,42), 2,028 (0,58), 2,033 (0,60), 2,044 (0,71), 2,056 (0,83), 2,166 (0,52), 2 ,175 (0,71), 2,185 (0,75), 2,193 (0,77), 2,204 (0,50), 2,358 (0,89), 2,361 (1,22), 2,365 (0,93), 2,369 (0,58), 2,392 (0,70), 2,407 (0,71), 2,514 (3,50), 2,518 (3,01), 2,522 (2,34), 2,631 (0,87), 2,635 (1,14), 2,639 (0,81), 3,866 (0,46), 3,878 (1,06), 3,895 (0,91), 4,183 (0,43), 4,188 (0,44), 4,205 (1,12), 4,224 (0,89), 4,229 (0,73), 4,243 (0,75), 4,250 (1,08), 4,262 (0,91), 4,277 (0,46), 4,638 (0,83), 4,649 (1,02), 4,654 (1,33), 4,665 (1,06), 5,254 (0,54), 5,264 (1,14), 5,280 (1,10), 5,291 (0,50), 6,786 (2,22), 6,788 (2,18), 6,802 (2,42), 6,804 (2,32), 6,919 (1,16), 6,921 (1,08), 6,933 (2,26), 6,935 (2,11), 6,948 (1,31), 6,950 (1,18), 7,169 (1,12), 7 ,172 (1,16), 7,186 (1,76), 7,200 (0,93), 7,203 (0,89), 7,388 (1,80), 7,403 (1,70), 7,629 (1,72), 7,634 (4,02), 7,637 (8,89), 7,639 (16,00), 7,642 (4,87), 7,652 (2,18), 7,654 (1,91), 7,669 (1,82), 7,806 (2,51), 7,809 (2,42), 7,821 (2,05), 7,823 (1,86), 8,303 (1,86), 8,320 (1,72), 8,680 (8,25), 12,586 (0,91).

8-(3,5-diclorofenil)-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-[(2-hidroxietil)sulfanil]quinolin-3-carboxamida (Ejemplo 264)

Un recipiente de paredes gruesas se cargó con 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4a) (121 mg, 250 pmol), DMSO (0,3 ml), 2-sulfaniletanol (39 mg, 500 pmol) y trietilamina (87 pl, 630 pmol), se tapó y se calentó 2 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió ácido fórmico 5 M (300 pl, 1,5 mmol), la mezcla se disolvió añadiendo acetonitrilo y se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento: 95 mg (72 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,28 min; MS (ESI pos): m/z = 525 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (2,66), 0,008 (2,57), 2 ,119 (1,04), 2,128 (0,86), 2,366 (0,82), 2,710 (0,82), 3,060 (2,72), 3,077 (6,64), 3,093 (3,50), 3,287 (2,70), 3,438 (1,04), 3,454 (2,48), 3,468 (3,16), 3,481 (2,10), 3,497 (0,89), 4,254 (1,46), 4,263 (1,26), 4,273 (2,24), 4,282 (2,43), 4,297 (1,35), 4,946 (2,06), 4,960 (4,56), 4,974 (1,99), 5,291 (1,28), 5,310 (1,31), 6,781 (2,41), 6,784 (2,61), 6,802 (2,74), 6,805 (2,88), 6,910 (1,33), 6,913 (1,46), 6,928 (2,63), 6,932 (2,57), 6,947 (1,59), 6,950 (1,53), 7,151 (1,31), 7,156 (1,35), 7,173 (2,21), 7,190 (1,24), 7,194 (1,13), 7,448 (2,17), 7,465 (2,06), 7,627 (1,00), 7,632 (1,04), 7,658 (5,73), 7,662 (16,00), 7,666 (⁶,^{6 8}), 7,669 (3,41), 7,675 (1,22), 7,838 (1,93), 7,856 (2,97), 7,859 (2,35), 7,877 (2,92), 7,929 (3,21), 7,932 (3,50), 7,946 (2,21), 7,950 (2,06), 8,624 (2,97), 8,627 (2,97), 8,645 (2,70), 8,649 (2,50), 8,881 (10,45), 9,155 (2,48), 9,175 (2,37).

8-(3,5-diclorofenil)-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-metoxiquinolin-3-carboxamida (ejemplo 373)

En atmósfera de argón una solución de metilato de sodio en metanol (140 jl, 5,4 M, 780 |jmol) se añadió gota a gota a una solución de 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4a) (150 mg, 310 jmol) en N-metil pirrolidona (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió ácido acético (250 jl, 5,0 M, 1,2 mmol) y la mezcla se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento: 94 mg (63 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,39 min; MS (ESI pos): m/z = 479 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸[ppm]: 4,172 (16,00), 4,245 (0,90), 4,254 (1,07), 4,269 (1,49), 4,273 (1,51), 4,283 (0,86), 5,274 (0,83), 5,293 (0,83), 5,754 (12,35), 6,793 (1,40), 6,796 (1,53), 6,814 (1,59), 6,816 (1,66), 6,909 (0,74), 6,912 (0,74), 6,928 (1,55), 6,930 (1,54), 6,946 (0,93), 6,949 (0,91), 7,159 (0,76), 7,163 (0,82), 7,180 (1,29), 7,363 (1,33), 7,380 (1,25), 7,650 (0,88), 7,655 (2,07), 7,659 (2,33), 7,670 (7,40), 7,675 (4,39), 7,702 (1,20), 7,720 (1,66), 7,723 (1,57), 7,741 (1,47), 7,886 (1,69), 7,890 (1,80), 7,904 (1,44), 7,908 (1,42), 8,296 (1,61), 8,299 (1,63), 8,317 (1,54), 8,320 (1,45), 8,811 (5,57), 9,192 (1,36), 9,212 (1,34).

Síntesis de 4-cloro-8-(3,5-d¡met¡lfeml)-W-[(1S)-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-1-¡l]qumolm-3-carboxam¡da (ejemplo ¹).

Etapa 1

4-cloro-8-(3,5-dimetilfenil)quinolin-3-carboxilato de etilo

En atmósfera de argón se cargó un matraz con 8-bromo-4-cloroquinolin-3-carboxilato de etilo (330 mg, 1,05 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. documento US2013/210844), ácido 3,5-dimetilbenceno borónico (189 mg, 1,26 mmol) y una mezcla desgasificada de dioxano (^{6 , 6}ml) y agua 1,3 ml). Después se añadieron carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) y diclorometano (42,8 mg, 52,5 jmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 50 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica del filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo) y cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo - 5:1).

Rendimiento: 77,0 mg (21 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,43 min; MS (ESI pos): m/z = 340 [M+H]+

RMN: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): ⁸[ppm]= 9,13 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,44 (c, 2H), 2,35 (s, ⁶H), 1,38 (t, 3H).

Etapa 2

Ácido 4-cloro-8-(3,5-dimetilfenil)quinolin-3-carboxílico

Al etil-4-doro-8-(3,5-dimetilfenil)quinolin-3-carboxilato (etapa 1) (84,0 mg, 247 |jmol) en 0,5 ml de etanol y 0,5 ml de THF se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 150 jl, 740 jm ol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en DMSO y ácido fórmico 5 M y se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo) proporcionando un sólido de color blanquecino.

Rendimiento: 75,0 mg (97 % teórico).

LC-M S (Método L1): Tr = 1,15 min; MS (ESI pos): m/z = 312 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸[ppm]: 2,346 (16,00), 7,062 (1,52), 7,189 (3,52), 7,884 (1,52), 7,895 (1,68), 7,902 (3,49), 8,396 (0,99), 8,403 (0,92), 8,414 (0,88), 8,421 (0,87), 9 ,116 (2,83).

Etapa 3

4-cloro-8-(3,5-dimetilfenil)-W-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]quinolin-3-carboxamida (ejemplo 1)

El ácido 4-cloro-8-(3,5-dimetilfenil)quinolin-3-carboxílico (etapa 2) (71,0 mg, 228 jm ol) en 1,2 ml de THF se trató con (1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (36,9 mg, 251 jmol) y trietilamina (190 jl, 1,4 mmol) y se agitó a 60 °C durante 10 min. Después se añadió una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en etilacetato (200 jl, contenido del 50 % , 340 jmol), el calentamiento se retiró y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y ácido fórmico 5 M (0,6 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo).

Rendimiento: 20,0 mg (20 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,42 min; MS (ESI pos): m/z = 441 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (4,41), 0,008 (4,06), 2,342 (16,00), 2,759 (1,07), 7,059 (1,60), 7 ,111 (0,66), 7,128 (1,05), 7,183 (4,61), 7,195 (1,69), 7,202 (0,82), 7,207 (0,96), 7,422 (0,89), 7,438 (0,75), 7,855 (4,02), 7,865 (2,24), 7,869 (2,26), 8,303 (1,26), 8,314 (1,10), 8,317 (1,07), 8,328 (1,10), 8,874 (5,11), 9,102 (0,96), 9,123 (0,96).

Síntesis de 8-(2,3-didorofenM)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-(morfolm-4-N)qumolm-3-carboxamida (ejemplo 52).

Etapa 1

Ácido 8-bromo-4-cloroquinolin-3-carboxílico

A una suspensión de etil-8-bromo-4-cloroquinolin-3-carboxilato (9,44 g, 30,0 mmol) en THF (65 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (12 ml, 10 M, 120 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añadió agua (12 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sobrenadante se decantó del precipitado amorfo que se había formado en la pared del matraz y se desechó. El precipitado se secó al vacío, produciendo la sal sódica del compuesto del título.

LC-M S (Método L1): Tr = 0,70 min; MS (ESI pos): m/z = 285 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): ⁸[ppm] = 8,98 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,16-8,23 (m, 1H), 7,64 (t, 1H).

El sólido húmedo restante se disolvió en agua (250 ml) a 60 °C y se añadió ácido fórmico (57 ml, 5,0 M, 280 mmol) con agitación vigorosa dando como resultado un valor de pH de 3 y la formación de un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 40 °C.

Rendimiento: 7,0 g (98 % de pureza, 80 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 0,70 min; MS (ESI pos): m/z = 285 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): ⁸[ppm] = 14 ,12 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).

Etapa 2

8-bromo-4-cloro-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida

Se disolvió ácido 8-bromo-4-cloroquinolin-3-carboxílico (etapa 1) (7,00 g, 24,4 mmol) en THF con agitación en un baño de aceite de 50 °C durante 10 min. El calentamiento se retiró, se añadieron clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (5,44 g, 29,3 mmol), W,A/-diisopropil-etil-amina (17 ml, 98 mmol) y una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en acetato de etilo (23 ml, contenido del 50 % , 39 mmol), lo que provocó un aumento de la temperatura a 45 °C. La agitación continuó durante 30 min y se añadió agua (300 ml) con agitación continua para respaldar la precipitación de un sólido. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío.

Rendimiento: 9,50 g (93 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,01 min; MS (ESI neg): m/z = 417 [M+H]-Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 2,047 (0,74), 2,054 (0,99), 2,063 (1,54), 2,070 (1,66), 2,081 (1,85), 2,088 (1,86), 2,097 (2,49), 2,104 (2,18), 2 ,113 (1,49), 2,120 (1,08), 2,197 (1,06), 2,206 (1,61), 2,218 (2.41) , 2,231 (2,17), 2,239 (2,10), 2,252 (1,56), 2,264 (1,01), 2,273 (0,71), 2,328 (0,42), 2,670 (0,47), 4,205 (1,18), 4 ,212 (1,43), 4,233 (3,76), 4,240 (2,80), 4,253 (3,08), 4,261 (2,42), 4,277 (2,42), 4,285 (3,12), 4,293 (2,75), 4,302 (3,10), 4,313 (1,33), 4,321 (1,40), 4,329 (1,04), 5,266 (1,51), 5,281 (3,35), 5,300 (3,35), 5,315 (1,47), 6,793 (5,60), 6,814 (6,35), 6,922 (2,99), 6,940 (6,44), 6,959 (3,78), 7,162 (3,04), 7,165 (3,11), 7,183 (5,15), 7,201 (2,48), 7,382 (5.42) , 7,401 (5,04), 7,713 (4,62), 7,733 (8,03), 7,754 (5,29), 8,312 (6,79), 8,324 (8,26), 8,327 (8,69), 8,345 (6,64), 9,042 (16,00), 9,264 (4,77), 9,285 (4,67).

Etapa 3

8-bromo-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(morfolin-4-il)quinolin-3-carboxamida

A una suspensión de 8-bromo-4-cloro-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 2) (9,50 g, 22,7 mmol) en THF (70 ml), se le añadió morfolina (6,0 ml, ⁶⁸mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (2,55 g, 22,7 mmol) y se agitó durante 1,5 h a 80 °C de temperatura de baño. Se añadió agua (30 ml) y el THF se evaporó a presión reducida. Se añadió más agua y la suspensión se agitó primero a 50 °C y después a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.

Rendimiento: 10,5 g (98 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 0,92 min; MS (ESI neg): m/z = 466 [M-H]-Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,149 (0,41), -0,008 (4,42), 0,008 (3,18), 2,041 (0,54), 2,048 (0,76), 2,056 (1,13), 2,063 (1,19), 2,076 (1,30), 2,091 (1,80), 2,098 (1,57), 2,106 (1,11), 2,197 (0,74), 2,206 (1,17), 2,218 (1,70), 2,231 (1,59), 2,240 (1,58), 2,253 (1,13), 2,262 (0,74), 2,274 (0,52), 2,327 (0,60), 2,366 (0,49), 2,523 (2,30), 2,669 (0,66), 2,710 (0,48), 3,217 (0,69), 3,228 (1,18), 3,248 (4,71), 3,258 (11,00), 3,269 (11,28), 3,279 (5,00), 3,842 (8,92), 3,853 (14,13), 3,864 (8,07), 4,214 (0,80), 4,221 (1,01), 4,242 (2,68), 4,249 (2,03), 4,263 (2,41), 4,271 (2,08), 4,276 (2,00), 4,286 (2,44), 4,293 (2,07), 4,302 (2,18), 4,314 (0,86), 4,321 (0,96), 4,329 (0,65), 5,245 (1,10), 5,259 (2,45), 5,279 (2,44), 5,292 (1,06), 6,797 (4,29), 6,815 (4,84), 6,927 (2,26), 6,929 (2,16), 6,946 (4,75), 6,964 (2,87), 7,164 (2,33), 7,167 (2,40), 7,185 (3,85), 7,202 (1,91), 7,206 (1,79), 7,385 (4,05), 7,403 (3,77), 7,499 (3,74), 7,518 (5,40), 7,538 (4,06), 8,123 (4,80), 8,125 (5,04), 8,142 (4,71), 8,144 (4,51), 8,197 (4,92), 8,199 (4,64), 8,218 (4,71), 8,753 (16,00), 9,177 (3,99), 9,197 (3,89).

Etapa 4

8-(2,3-d¡dorofen¡l)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(morfol¡n-4-¡l)qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (ejemplo 52)

En atmósfera de argón se d¡solv¡ó carbonato potás¡co (1,29 g, 9,31 mmol)en una mezcla 5:1 desgas¡f¡cada de d¡oxano y agua (21 ml) med¡ante son¡cac¡ón. Se añad¡eron complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (ll) y d¡clorometano (190 mg, 0,23 mmol) y 8-bromo-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(morfol¡n-4-¡l)qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (etapa 3) (2,18 g, 4,65 mmol), segu¡do de ác¡do 2,3-d¡clorobenceno borón¡co (977 mg, 5 ,12 mmol). El rec¡p¡ente se cerró y se ag¡tó a 80 °C de temperatura de baño durante 2,5 h. Se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas se secaron y se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre síl¡ce (10 g), eluyente: c¡clohexano/acetato de et¡lo (15-35 % ). El sól¡do obten¡do se ag¡tó en una mezcla de MTBE (30 ml) y metanol (1,5 ml), se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío.

Rend¡m¡ento: 2,03 g (82 % teór¡co.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,13 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 534 [M+H]+

L¡sta de máx¡mos de la RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 2,056 (0,40), 2,199 (0,43), 2,208 (0,44), 2 ,214 (0,44), 3,269 (0,65), 3,280 (1,04), 3,289 (1,15), 3,300 (1,36), 3,307 (1,17), 3,321 (0,61), 3,335 (16,00), 4,233 (0,78), 4,237 (0,53), 4,247 (0,59), 4,251 (0,49), 4,261 (0,49), 4,267 (0,62), 4,272 (0,54), 4,278 (0,63), 5,239 (0,42), 5,246 (0,54), 5,260 (0,42), 6,781 (1,24), 6,794 (1,32), 6,911 (0,70), 6,915 (0,74), 6,928 (0,40), 7,150 (0,59), 7,162 (0,96), 7,175 (0,49), 7,310 (0,47), 7 ,312 (0,47), 7,323 (0,59), 7,324 (0,57), 7,336 (0,53), 7,338 (0,53), 7,348 (0,71), 7,350 (0,72), 7,357 (1,04), 7,370 (0,95), 7,420 (0,46), 7,432 (1,04), 7,445 (1,07), 7,457 (0,42), 7,664 (0,76), 7,676 (1,51), 7,690 (2,57), 7,693 (1,60), 7,704 (2,49), 7,716 (0,68), 8,281 (1,15), 8,283 (1,14), 8,295 (1,07), 8,297 (1,02), 8,588 (1,70), 8,595 (1,82), 9,166 (0,54), 9,180 (1,03), 9,195 (0,56).

Síntesis de 8-(3-dorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-N]-4-(dimetN-ammo)-7-fluoroqumolm-3-carboxamida (Ejemplo l4 l) .

Etapa 1

8-bromo-7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-carbox¡lato de et¡lo

Una mezcla de 2-bromo-3-fluoroan¡l¡na (24,89 g, 131 mmol) y etox¡met¡lenmalonato de d¡et¡lo (28,33 g, 131 mmol, 26 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La ag¡tac¡ón cont¡nuó a 250 °C al vacío ^{( 6}kPa (60 mbar)) durante ⁶h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. El res¡duo sól¡do se ag¡tó en reflujo de acetato de et¡lo (400 ml). El prec¡p¡tado se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y se lavó con acetato de et¡lo. El sól¡do se ag¡tó en una mezcla a reflujo de etanol (400 ml) y metanol (40 ml). La suspens¡ón cal¡ente se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se lavó con etanol y se secó al aire.

Rendimiento: 28,60 g (83 mmol, 63 % teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 1,73 min, m/z = 314/316 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸11,78 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 2

8-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo

A oxicloruro de fósforo en agitación (38,4 g, 250 mmol, 23 ml) se le añadió 8-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-carboxilato de etilo (etapa 1) (23,6 g, 75 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo en agitación vigorosa (100 ml). La mezcla resultante se dejó reposar durante dos días a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua hasta que se neutralizó el filtrado. Los sólidos se trituraron en una mezcla de éter dietílico y diisopropil éter (1:1; 1 l). Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío a 25 °C . Después de co-evaporación del residuo con tolueno se obtuvieron 21,3 g (64 mmol, 85 % teórico) del compuesto del título.

Rendimiento: 21,3 g (64 mmol, 85 % teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 2,18 min, m/z = 332/334 (M+H)+

Etapa 3

8-bromo-4-(dimetilamino)-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 8-bromo-4-cloro-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo (etapa 2) (14,31 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se le añadió trietilamina (8,71 g, ⁸⁶mmol, 12 ml) y dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano; 48 mmol, 24 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 12,66 g (37 mmol, ⁸⁶% teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 1,75 min, m/z = 341/343 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ^{8 8 , 86}(s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,4; 6,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,4; 8,2 Hz, 1H), 4,39 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07 (s, ⁶H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 4

Clorhidrato de 8-bromo-4-(dimetilamino)-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 8-bromo-4-(dimetilamino)-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo (etapa 3) (14,0 g, 41 mmol) en tetrahidrofurano ^{( 10 0}ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (11,5 g, 274 mmol) en agua ^{( 10 0}ml). La mezcla se agitó durante 16 h a 75 °C y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (2x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se añadió ácido clorhídrico (4 M; 100 ml). El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título.

Rendimiento: 10,6 g (30 mmol, 74 % teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 1,21 min, m/z = 313 /315 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,73 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,4; 5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,4; 8,1 Hz, 1H), 3,35 (s, ⁶H) [no se detectaron protones ácidos].

Etapa 5

8-bromo-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(d¡metilam¡no)-7-fluoroqu¡nol¡n-3-carboxam¡da

A una solución de clorhidrato del ácido 8-bromo-4-(dimetilamino)-7-fluoroquinolin-3-carboxílico (etapa 4) (2,00 g, 5,7 mmol) en W,A/-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-(2,18 g, 5,7 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (4,21 g, 32,6 mmol, 5,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (1,06 g, 5,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (200 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío. Después de co-evaporación con tolueno y acetato de etilo se obtuvo el compuesto del título.

Rendimiento: 1,90 g (4,3 mmol, 75 % teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 1,78 min, m/z = 444/446 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸9 ,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 9,4; 6,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,3; 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2; 1,0 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 3,06 (s, ⁶H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H).

Etapa ⁶

8-(3-clorofenil)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(dimetil-amino)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida (ejemplo 141)

En un vial con tapón de rosca de ⁸ml, a una mezcla desgasificada (1 min, nitrógeno) de 8-bromo-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(dimetilamino)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida (100 mg, 0,225 mmol), ácido (3-clorofenil)borónico (42 mg, 0,270 mmol) y carbonato sódico (72 mg, 0,675 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1,30 ml) y agua (0,25 ml) se le añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (ll) (3 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 60 °C y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x3 ml) mediante un separador de fases. Los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (heptano, 5 % -35 % de acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.

Rendimiento: 56 mg (0,118 mmol, 52 % teórico.)

LC-M S (Método L2): Tr = 3,03 min, m/z = 476 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸9,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,4; 6,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 2H), 3,07 (s, ⁶H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H).

S íntesis de 8-(2,3-diclorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-[metN(oxetan-3-N)ammo]qumolm-3-carboxamida (Ejemplo 331).

Etapa 1

8-bromo-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxilato de etilo

Un matraz se cargó con 8-bromo-4-cloroquinolin-3-carboxilato de etilo (1,26 g, 4 mmol) (Zask, al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 1487-1490; Laxmikant, al. documento US2013/210844), 1-metil-3-oxetanamina (0,42 g, 4 mmol), W,W-diisopropil-etilamina (0,62 g, 4,8 mmol) en 40 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Después el disolvente se eliminó a presión reducida y el material restante se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato cálcico, se filtró y el filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente gradiente de agua/acetonitrilo).

Rendimiento: 1,2 g (3,2 mmol, 82 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 4,72-4,62 (m, 5H, oxetanilo), 4,43-4,38 (c, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).

Etapa 2

8-(2,3-diclorofenil)-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxilato de etilo

En un vial de microondas, a una mezcla desgasificada (1 min, argón) de 8-bromo-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxilato de etilo (etapa 1) (500 mg, 1,37 mmol), ácido (2,3-diclorofenil)borónico (261 mg, 1,37 mmol), una solución acuosa de carbonato de cesio (2 M, 1,37 ml, 2,74 mmol) y dioxano (12,5 ml) se le añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (ll) ( 111 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se trató en un horno microondas Biotage durante 25 minutos a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró mediante un cartucho de sulfato sódico/gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente gradiente de agua/acetonitrilo).

Rendimiento: 600 mg (98 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,77 (s, 1H), 8,21 (t, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,76 4,65 (m, 5H, oxetanilo), 4,40-4,34 (c, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).

Etapa 3

Ácido 8-(2,3-diclorofenil)-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxílico

Se disolvió 8-(2,3-didorofenil)-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxilato de etilo (etapa 2) (580 mg, 1,34 mmol) en 20 ml de dioxano y se mezcló con LiOH (35,4 mg, 1,48 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 60 °C. El dioxano se eliminó a presión reducida, la solución restante se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se trató con HCl 1 N hasta pH 5. Esta solución ácida se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto obtenido se usó en la etapa siguiente sin más purificación.

Rendimiento: 570 mg (99 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 12,00 (s a, 1H, COOH), 8,73 (s, 1H), 8,24-8,22 (dd, 1H), 7,23-7,68 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,37-7,35 (dd, 1H), 4,76-4,65 (m, 5H, oxetanilo), 3 ,13 (s, 3H).

Etapa 4

8-(2,3-d¡clorofen¡l)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-[met¡l(oxetan-3-¡l)am¡no]-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 331)

Un matraz se cargó con ácido 8-(2,3-diclorofenil)-4-[metil(oxetan-3-il)amino]quinolin-3-carboxílico (etapa 3) (260 mg, 0,645 mmol), clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (131,7 mg, 0,71 mmol), W,A/-diisopropil etilamina (250 mg, 1,93 mmol), 4-(W,A/-dimetilamino) piridina (39,4 mg, 0,32 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (43,5 mg, 0,32 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (123,6 mg, 0,645 mmol) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se mezcló con agua, la fase de diclorometano se separó, se secó mediante un cartucho de sulfato sódico/gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente gradiente de agua/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.

Rendimiento: 130 mg (0,24 mmol, 37 % teórico.)

Lista de máximos de la RMN 1H (399,9532 MHz, DMSO): 5 = 9,1403 (1,94); 9,1288 (2); 9,1208 (2,32); 9 ,1103 (1,85); 8,6012 (10,54); 8,4715 (0,58); 8,3155 (1,57); 8,2143 (2,25); 8,1975 (2,56); 8,1729 (1,06); 7,7323 (2,07); 7 ,7127 (5,31); 7,6894 (10,46); 7,6737 (1,95); 7,4635 (1,67); 7,4521 (1,74); 7,4433 (2,94); 7,4332 (2,77); 7,4235 (2,08); 7,4143 (1,65); 7,3824 (1,86); 7,3618 (4,63); 7,3428 (4,44); 7,3225 (1,63); 7,1895 (1,81); 7 ,171 (3,64); 7,1535 (2,27); 6,9433 (2,6); 6,9255 (4,32); 6,9084 (2,02); 6,8059 (4,77); 6,7848 (4,45); 6,5782 (0,9); 5,2488 (1,97); 5,237 (2); 4,725 (1,91); 4,697 (7,04); 4,6722 (5,48); 4,6575 (5,6); 4,5955 (1,22); 4,5844 (1,61); 4,2921 (2,17); 4,2752 (3,94); 4,2675 (3,64); 4,2552 (2,23); 4,2471 (2,41); 4,2281 (0,89); 3,3183 (319,34); 3,2701 (0,87); 3,2496 (0,61); 3,1747 (0,71); 3,081 (16); 3,0759 (15,54); 2,9497 (1,08); 2,6703 (8,96); 2,5893 (0,63); 2,5051 (1239,6); 2,5012 (1583,24); 2,4971 (1204,24); 2,3276 (9,3); 2,2832 (0,88); 2,2475 (1,34); 2,2286 (1,72); 2,2205 (1,78); 2 ,1313 (0,96); 2,074 (5,92); 2,0168 (0,96); 1,2694 (0,87); 1,169 (4,47); 1,0034 (0,71); 0,9887 (0,75); 0,1463 (2,93); -0,0001 (642,47); -0,0792 (0,67); -0,1497 (3,13); -3,3083 (0,55).

Síntesis de 8-(3,5-didorofenM)-W-[(1S)-2,3-dihidro-1H-mden-1-M]-4-etoxiqumolm-3-carboxamida (Ejemplo 134).

Etapa 1

8-(3,5-d¡clorofen¡l)-A/-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il]-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-carboxam¡da

Una soluc¡ón de ác¡do 8-(3,5-d¡clorofen¡l)-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-carboxíl¡co (5,50 g, 16,5 mmol) en THF se trató en ag¡tac¡ón con (1S)-¡ndan-1-am¡na (2,5 ml, 20 mmol) y trimetilamina (9,2 ml, ⁶⁶mmol) durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añadió una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano en acetato de etilo (19,6 ml, contenido del 50 % , 33 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y el THF se evaporó a presión reducida. Se añadieron más agua y acetato de etilo y la mezcla se aclaró por filtración. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (340 g) con ciclohexano/acetato de etilo (15-40 % ). Se aislaron dos fracciones:

Rendimiento: 3,0 g (98 % de pureza, 40 % teórico) y 0,69 g (94 % de pureza, 9 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,27 min; MS (ESI neg): m/z = 447 [M+H]-

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 1,849 (1,87), 1,868 (2,39), 1,880 (2,59), 1,900 (2,50), 1,921 (1,16), 2,578 (3,74), 2,588 (3,08), 2,841 (1,03), 2,862 (1,82), 2,882 (2,65), 2,902 (3,54), 2,922 (2,00), 2,977 (2,56), 2,990 (2,71), 2,999 (2,71), 3,029 (1,74), 5,474 (1,16), 5,493 (3,52), 5 ,512 (3,77), 5,531 (1,67), 7,197 (1,27), 7,214 (3,91), 7,233 (6,17), 7,256 (5,56), 7,280 (7,00), 7,298 (9,89), 7,316 (4,52), 7,521 (2,83), 7,540 (5,61), 7,560 (4,06), 7,626 (14,53), 7,631 (16,00), 7,695 (5,87), 7,713 (5,06), 7,804 (5,42), 8,297 (4,58), 8,318 (4,68), 8,611 (4,35), 8,624 (4,69), 10,285 (4,44), 10,304 (4,72), 11,637 (3,53).

Etapa 2

8-(3,5-d¡clorofen¡l)-A/-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l]-4-etox¡qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 134)

8-(3,5-d¡clorofen¡l)-A/-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l]-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (etapa 1) (70,0 mg, 156 pmol), etanol (27 pl, 470 pmol), trifenilfosfina (61,3 mg, 234 pmol) y di¡soprop¡l-(E)-diazen-1,2-d¡carbox¡lato (46 pl, 230 pmol) se agitaron en THF (1 ml) a temperatura ambiente durante ⁶h. Se añadió ácido fórmico 5 M (93 pl, 470 pmol), el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo). Rendimiento: 40 mg (92 % de pureza, 49 % teórico)

LC-M S (Método L7): Tr = 2,60 min; MS (ESI pos): m/z = 477 [M+H]+

RMN 1H (Lista de máximos) (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,007 (4,15), 0,007 (3,67), 1,235 (1,26), 1,395 (7,56), 1,409 (16,00), 1,423 (7,72), 1,950 (1,18), 1,966 (1,28), 1,975 (1,34), 1,991 (1,30), 2,522 (1,98), 2,853 (1,24), 2,869 (1,51), 2,885 (1,92), 2,901 (0,85), 2,981 (1,03), 2,989 (1,09), 2,999 (1,11), 3,006 (1,07), 3,013 (0,81), 3,286 (5,84), 4,352 (1,51), 4,354 (1,53), 4,366 (4,56), 4,368 (4,83), 4,380 (4,46), 4,383 (4,79), 4,394 (1,38), 4,396 (1,51), 5,533 (0,78), 5,549 (2,29), 5,564 (2,27), 5,580 (0,78), 5,754 (0,91), 7,227 (2,02), 7,231 (3,49), 7,238 (4,46), 7,245 (4,52), 7,249 (3,34), 7,260 (1,11), 7,278 (2,99), 7,290 (1,65), 7,294 (1,20), 7,400 (2,19), 7,406 (2,33), 7,417 (2,00), 7,654 (2,35), 7,658 (5,35), 7,661 (4,98), 7,674 (15,77), 7,678 (10,55), 7,714 (2,52), 7,729 (3,39), 7,731 (3,32), 7,745 (2,97), 7,889 (3,47), 7,891 (3,80), 7,903 (3,01), 7,906 (3,03), 8,304 (3,32), 8,307 (3,57), 8,321 (3,16), 8,324 (3,16), 8,842 (11,93), 8,998 (2,83), 9,015 (2,77).

Síntesis de 8-(3,5-d¡clorofeml)-W-[(4S)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-M]-4-et¡l quinolin-3-carboxamida (Ejemplo 350).

Una solución de dietilcinc en heptano (400 jl, 1,0 M, 400 |jmol) se añadió gota a gota a una mezcla de 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4, ejemplo 4) (97 mg, 200 jmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) y diclorometano (32,7 mg, 40,0 jmol) en dioxano (2 ml) y se agitó a 90 °C durante una noche en atmósfera de argón. Se añadieron ácido fórmico 5 M (160 jl, 5,0 M, 800 jmol) y DMSO (1 ml) y la mezcla filtrada se purificó dos veces por HPLC preparativa (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento: 52 mg (98 % de pureza, 53 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,35 min; MS (ESI pos): m/z = 477 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 1,303 (2,43), 1,322 (5,61), 1,341 (2,50), 3,252 (2,09), 3,271 (2,06), 4,250 (1,06), 4,259 (1,62), 4,268 (1,95), 4,275 (1,54), 4,284 (1,06), 5,305 (0,92), 5,325 (0,92), 6,783 (1,53), 6,785 (1,66), 6,803 (1,75), 6,806 (1,83), 6,911 (0,78), 6,914

,83), 6,930 (1,72), 6,932 (1,71), 6,948 (1,03), 6,951 (1,00), 7,149 (0,86), 7,153 (0,89), 7,170 (1,43)

7,350 (1,48), ,370 (1,41), 7,652 (16,00), 7,752 (1,09), 7,770 (1,68), 7,791 (1,47), 7,871 (1,93), 7,874 (2,04), 7,889

(1,44), 7,892 (1,42), 8,319 (1,50), 8,322 (1,58), 8,340 (1,43), 8,343 (1,39), 8,839 (5,77), 9,102 (1,60), 9,123 (1,55).

Aislam iento de 8-(3-cloro-5-et¡lfeml)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-et¡lqumolm-3-carboxam¡da (Ejemplo 351).

La separación por HPLC preparativa descrita en el ejemplo 350 proporcionó el compuesto del título en forma de un producto secundario.

Rendimiento: 12 mg (100 % de pureza, 13 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,36 min; MS (ESI pos): m/z = 471 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): ⁸[ppm]= 9,10 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7 ,31 7,40 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,27-5,35 (m, 1H), 4,22-4,31 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H) superpuesto por la señal del agua, 2,64-2,73 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2 ,01-2 ,11 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).

S íntesis de 8-(3,5-diclorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-(prop-1-en-2-il)qumolm-3-carboxamida (Ejemplo 317)

En atmósfera de argón y con sonicación continua, se disolvió carbonato potásico (571 mg, 4,13 mmol) en un recipiente de paredes gruesas en una mezcla 5:1 desgasificada de dioxano y agua (7,0 ml). Se añadieron complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) y diclorometano (84,4 mg, 103 |jmol) y 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (etapa 4, ejemplo 4) (1,00 g, 2,07 mmol), seguido de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,49 ml, 4,1 mmol). El recipiente se tapó y se agitó a 80 °C durante 4 h. Se añadieron ácido fórmico 5 M (1,3 ml) y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (50 g), eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (7-16 %).

Rendimiento: 885 mg (87 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,39 min; MS (ESI pos): m/z = 489 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): Desplazamiento [ppm] = 8,88-9,00 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,67 (s, 3H), 7,32 (d a, 1H), 7 ,11 -7 ,22 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,18-5,30 (m, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,16-4,33 (m, 2H), 2,12-2,26 (m, 4H), 1,95-2,06 (m, 1H).

S íntesis de 8-(3,5-d¡clorofeml)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-¡soprop¡l-qumolm-3-carboxam¡da (Ejemplo 359)

En atmósfera de argón, se disolvió 8-(3,5-diclorofenil)-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(prop-1-en-2-il)quinolin-3-carboxamida (del ejemplo 317) (150 mg, 306 jm ol) en acetato de etilo (7 ml) y etanol (3,5 ml). Se añadió Pd sobre carbón vegetal (44 mg, 10 % ) y la mezcla se hidrogenó a presión normal a temperatura ambiente durante 1,5 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, se lavó con una mezcla de acetato de etilo/etanol (2:1) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al ^{0 , 1}%/acetonitrilo).

Rendimiento: 64 mg (42 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,41 min; MS (ESI pos): m/z = 491 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): Desplazamiento [ppm] = 9,12 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,61-7,66 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7 ,17 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,25-5,31 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 2H), 3,82 3,92 (m, 1H), 2,21 (td, 1H), 2,06 (ddd, 1H), 1,56 (d a, 3H), 1,53 (d a, 3H).

S íntes¡s de c¡ano{8-(3,5-d¡clorofen¡l)-3-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡lcarbamo¡l]qu¡nol¡n-4-¡l}acetato de et¡lo (Ejemplo 354)

En atmósfera de argón, se añadió hidruro sódico (165 mg, contenido del 60 % , 4 ,13 mmol) a 0 °C a una solución de etil-cianoacetato (0,44 ml, 4,1 mmol) en W-metil pirrolidona seca, se agitó a temperatura ambiente durante 15 min hasta que cesó el desprendimiento de gas. Después se añadió 4-cloro-8-(3,5-diclorofenil)-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]quinolin-3-carboxamida (1,00 g, 2,07 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron ácido fórmico 5 M (1,2 ml, 6,2 mmol) y agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (100 g) con ciclohexano/acetato de etilo (5-50 % ).

Rendimiento: 650 mg (96 % de pureza, 54 % teórico)

LC-M S (Método L⁶): Tr = 2,46 min; MS (ESI pos): m/z = 560 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: -0,008 (3,55), 0,008 (3,23), 0,146 (0,40), 0,890 (0,44), 1,157 (2,49), 1,175 (7,53), 1,188 (4,41), 1,193 (9,23), 1,205 (8,20), 1,211 (4,25), 1,215 (2,56), 1,223 (4,21), 1,233 (2,01), 1,245 (1,50), 1,250

(2,12), 1,264 (0,77), 1,268 (1,05), 1,988 (9,00), 2,083 (0,45), 2,092 (0,48), 2,104 (0,46), 2 ,116 (0,65), 2,129 (0,70), 2,163 (1,14), 2,176 (1,60), 2,187 (1,26), 2,327 (0,47), 2,366 (0,41), 2,523 (1,67), 2,669 (0,54), 2,710 (0,46), 3,998

(2,03), 4,002 (0,89), 4,021 (2,14), 4,038 (2,14), 4,056 (0,79), 4,133 (0,51), 4,151 (0,98), 4,168 (0,93), 4,175 (0,83), 4,186 (0,84), 4,193 (1,11), 4,202 (2,21), 4,210 (1,51), 4,219 (4,66), 4,228 (3,20), 4,236 (4,66), 4,246 (3,73), 4,254

(2,15), 4,263 (1,53), 4,272 (0,85), 4,287 (1,21), 4,298 (1,72), 4,309 (1,16), 5,226 (0,78), 5,245 (0,83), 5,266 (0,79), 5,285 (0,73), 6,794 (1,56), 6,804 (5,05), 6,815 (1,91), 6,826 (4,30), 6,837 (0,92), 6,856 (1,42), ^{6 , 86 6}(0,52), 6,875

(0,87), 6,917 (0,71), 6,936 (1,45), 6,955 (0,86), 7,142 (0,96), 7,145 (0,95), 7,163 (1,28), 7 ,173 (0,83), 7 ,177 (0,93), 7,194 (1,20), 7 ,212 (0,58), 7,387 (1,34), 7,408 (1,79), 7,429 (1,14), 7,599 (0,99), 7,603 (1,04), 7,683 (16,00), 7,702 (0,43), 7,875 (1,05), 7,879 (1,00), 7,897 (2,37), 7,914 (1,62), 7,918 (1,55), 8,002 (3,30), 8,019 (2,41), 8,408 (1,18), 8,423 (1,48), 8,443 (1,15), 9 ,112 (4,72), 9,124 (4,29), 9,517 (1,49), 9,525 (1,44), 9,537 (1,51), 9,544 (1,34).

S íntesis de 4-(c¡anomet¡l)-8-(3,5-d¡dorofeml)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qumolm-3-carboxam¡da (Ejemplo 355)

Una solución de ciano{8-(3,5-diclorofenil)-3-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamoil]quinolin-4-il}acetato de etilo (ejemplo 354) (300 mg, 0,54 mmol) en DMSO (2,4 ml) se trató con cloruro sódico (63 mg, 1,1 mmol) y agua (0,24 ml) y se calentó con agitación durante una noche a 90 °C. Se añadió agua (2,5 ml), el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.

Rendimiento: 250 mg (99 % de pureza, 95 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,24 min; MS (ESI pos): m/z = 488 [M+H]+

Lista de máximos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸[ppm]: 2,099 (0,43), 2,136 (0,80), 2,145 (0,69), 2,205 (0,64), 2,224 (0,67), 2,239 (0,54), 4,266 (1,68), 4,277 (2,29), 4 ,711 (6,99), 5,278 (0,45), 5,294 (1,03), 5,312 (1,04), 5,326 (0,45), 6,798 (2,04), 6,818 (2,30), 6,899 (1,01), 6,917 (2,07), 6,936 (1,19), 7,163 (1,04), 7,182 (1,68), 7,200 (0,79), 7,387 (1,76), 7,405 (1,62), 7,677 (16,00), 7,883 (1,06), 7,903 (1,92), 7,922 (1,56), 7,988 (2,46), 8,006 (1,65), 8,417 (1,93), 8,437 (1,73), 9,029 (5,73), 9,379 (1,69), 9,399 (1,68).

Síntesis de 4-(2-ammo-2-oxoetN)-8-(3,5-didorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]qumolm-3-carboxamida (Ejemplo 360)

Una suspensión de 4-(c¡anomet¡l)-8-(3,5-d¡clorofen¡l)-W-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (ejemplo 355) (150 mg, 307 |jmol) en ác¡do clorhídr¡co conc. (0,77 ml, 37 % ) y d¡oxano (0,5 ml) se ag¡tó 3 días a temperatura amb¡ente. El sól¡do se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón, se lavó con d¡oxano y se secó al vacío.

Rend¡m¡ento: 90 mg (92 % de pureza, 53 % teór¡co)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,13 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 506 [M+H]+

L¡sta de máx¡mos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: -0,149 (0,40), 0,008 (3,42), 2,068 (0,55), 2,085 (0,61), 2,095 (0,80), 2,208 (0,74), 2,220 (0,70), 2,229 (0,68), 2,242 (0,51), 2,327 (0,61), 2,366 (0,61), 2,670 (0,57), 2,710 (0,54), 2,794 (0,77), 3,568 (2,60), 4,179 (0,56), 4,197 (0,56), 4,216 (3,94), 4,225 (3,86), 4,238 (1,19), 4,264 (1,32), 4,283 (1,00), 5,270 (0,46), 5,285 (1,06), 5,304 (1,07), 5,319 (0,51), 6,779 (1,94), 6,800 (2,15), 6,883 (0,98), 6,899 (2,02), 6,918 (1,20), 7,147 (1,02), 7,164 (1,67), 7,185 (0,81), 7,349 (2,28), 7,369 (1,67), 7,659 (16,00), 7,764 (1,23), 7,782 (1,93), 7,803 (1,67), 7,894 (2,35), 7,910 (1,74), 7,989 (1,55), 8,349 (1,83), 8,368 (1,68), 8,949 (6,32), 9,468 (1,76), 9,488 (1,75).

El f¡ltrado se ajustó a pH ⁶med¡ante la ad¡c¡ón de b¡carbonato sód¡co acuoso (7 ml, 1,5 M) y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se evaporaron y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. (C18, grad¡ente: ác¡do fórm¡co ac. al 0,1 %/aceton¡tr¡lo) proporc¡onando un segundo cult¡vo (40 mg, 100 % de pureza, 26 % teór¡co.)

S íntesis de 4-ciano-8-(3,5-didorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M] quinolin-3-carboxam ida (Ejemplo 362)

En atmósfera de argón, un rec¡p¡ente de m¡croondas de paredes gruesas se cargó con 4-cloro-8-(3,5-d¡clorofen¡l)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (1,00 g, 2,07 mmol), c¡anuro de cobre (l) (185 mg, 2,07 mmol), carbonato sód¡co(219 mg, 2,07 mmol), complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (ll) y d¡clorometano (169 mg, ^{0 , 21}mmol) y W-met¡l p¡rrol¡dona (7,2 ml), se tapó y se calentó durante una noche con ag¡tac¡ón a 120 °C. La mezcla de reacc¡ón se añad¡ó a una mezcla 3:1 de cloruro de amon¡o ac. saturado/amon¡aco acuoso conc. (120 ml) y acetato de et¡lo, se ag¡tó durante 30 m¡n y se f¡ltró a través de cel¡te. Las fases se separaron, la fase orgán¡ca se lavó tres veces con una mezcla 3:1 de cloruro de amon¡o ac. saturado/ amon¡aco ac. conc., después salmuera y se secó. El res¡duo (1,06 g) se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre síl¡ce (100 g) con c¡clohexano/acetato de et¡lo (3-30 %).

Rend¡m¡ento: 760 mg (93 % de pureza, 72 % teór¡co)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,44 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 474 [M+H]+

L¡sta de máx¡mos de la RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: -0,008 (0,70), 0,008 (0,49), 1,398 (16,00), 1,988 (0,45), 2,519 (0,43), 6,790 (0,48), 6,849 (0,44), 6,851 (0,45), 6,870 (0,51), 6,872 (0,48), 6,966 (0,40), 7,673 (0,41), 7,696 (4,12), 7,933 (0,43), 7,951 (0,60), 7,953 (0,54), 7,972 (0,53), 8,054 (0,67), 8,057 (0,62), 8,071 (0,49), 8,075 (0,41), 9,279 (0,96), 9,311 (0,50).

S íntesis de 8-(2,3-diclorofenM)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-(dimetMammo)-2-metMqumoMn-3-carboxamida (ejemplo 481).

Etapa 1

8-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolin-3-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de tres bocas se cargó con hidruro sódico (910 mg, 22,7 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) y DMF seca (50 ml). Se añadió anhídrido 3-bromoisatoico (5 g, 20,6 mmol) lentamente (0,42 g, 4 mmol), seguido de la adición gota a gota de 3-oxobutanoato de ferc-butilo (3,6 g, 22,7 mmol) disuelto en 50 ml de DMF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 10 minutos. Después el disolvente se eliminó a presión reducida y el material restante se dispersó en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente gradiente de ciclohexano/acetato de etilo).

Rendimiento: 1,05 g (2,96 mmol, 15 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 10,48 (s, 1H), 8,10-8,08 (d, 1H), 8,02-7,99 (d, 1H), 7 ,31-7,27 (t, 1H), singulete de metilo en señal de D ^mSO, 1,51 (s, 9H).

Etapa 2

Cloruro de 8-bromo-4-cloro-2-metilquinolin-3-carbonilo

Un matraz de tres bocas se cargó con 8-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolin-3-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 3,54 mmol)) y oxicloruro de fósforo (42 g, 274 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se redujo al vacío y se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 3

8-bromo-4-cloro-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-2-metilquinolin-3-carboxamida

Se disolvió cloruro de 8-bromo-4-cloro-2-metilquinolin-3-carbonilo (producto en bruto de la etapa 2) (1 g, 3 ,13 mmol) en 60 ml acetonitrilo y se mezcló con clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (582 mg, 3,13 mmol) y trietilamina (951 mg, 9,4 mmol) a 0 °C . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta la conversión completa. El disolvente se eliminó a presión reducida; la solución restante se extrajo dos veces con diclorometano.

Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente gradiente de ciclohexano/acetato de etilo).

Rendimiento: 766 mg (1,77 mmol, 55 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸9,29 (d, 1H, NH), 8,26-8,22 (t, 2H), 7,66-7,62 (dd, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,20-7,16 (t, 1H), 6,97-6,93 (t, 1H), 6,82-6,80 (d, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,28 2,22 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H).

Etapa 4

8-bromo-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(dimetilamino)-2-metilquinolin-3-carboxamida

La 8-bromo-4-cloro-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-2-metilquinolin-3-carboxamida (etapa 3) (766 mg, 1,77 mmol) en 30 ml de dioxano se distribuyó en tres matraces de microondas (volumen de 20 ml). Cada uno de estos se cargó con 3,7 ml de solución acuosa de dimetilamina (40 % , combinada 8,87 mmol). Las mezclas de reacción se calentaron en un horno microondas (Anton Paars Monowave 400) a 100 °C durante 40 minutos. Las mezclas de reacción se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente gradiente de ciclohexano/acetato de etilo).

Rendimiento: 625 mg (1,42 mmol, 73 % teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸9,07 (d, 1H, NH), 8,08-8,02 (2d, 2H), 7,41-7,37 (t, 1H), 7,32-7,31 (d, 1H), 7,20-7,16 (t, 1H), 6,96-6,92 (t, 1H), 6,82-6,79 (d, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,01 (s, ⁶H), 2,61 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H).

Etapa 5

8-(2,3-diclorofenil)-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(dimetilamino)-2-metilquinolin-3-carboxamida (Ejemplo 481)

A una mezcla desgasificada (1 min, argón) de 8-bromo-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(dimetilamino)-2-metilquinolin-3-carboxamida (etapa 4) (200 mg, 0,45 mmol), ácido (2,3-diclorofenil)borónico (130 mg, 0,68 mmol), carbonato potásico (125,5 mg, 0,90 mmol), agua (3,5 ml) y dioxano (12 ml) se le añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (ll) (18,5 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 85 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente gradiente de ciclohexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.

Rendimiento: 159 mg (0,31 mmol, ⁶⁶% teórico.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸9,06 (d, 1H, NH), 8 ,17-8,15 (d, 1H), 7,68-7,66 (d, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,42-7,42 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7 ,17 -7 ,15 (t, 1H), 6,93-6,91 (t, 1H), 6,80-6,78 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,04 (s, ⁶H), singulete de metilo en señal de DMSO, 2,24-2,18 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H).

S íntesis de 8-(3,5-diclorofeml)-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-(tetrahidro-2H-piran-4-N)qumolm-3-carboxamida (Ejemplo 539).

En atmósfera de argón, se disolvió 8-(3,5-d¡clorfen¡l)-A/-[(4S)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-il)chinolin-3-carboxamida (60,0 mg, 113 |jmol) en acetato de et¡lo/etanol (2:1, ⁶ml). Se añad¡ó el catal¡zador, palad¡o al ¹⁰% sobre carbón vegetal ^{( 20}mg), se reemplazó el argón por h¡drógeno y la mezcla se ag¡tó a pres¡ón atmosfér¡ca de h¡drógeno durante 4,5 h. Se añad¡ó más palad¡o al 10 % sobre carbón vegetal (20 mg) en atmósfera de argón y la h¡drogenac¡ón cont¡nuó a pres¡ón atmosfér¡ca durante ⁶h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre cel¡te, se aclaró con acetato de et¡lo y se concentró al vacío. El res¡duo ^{( 66}mg) se pur¡f¡có por HPLC prep. (C18, grad¡ente: ác¡do fórm¡co ac. al ^{0 , 1}%/aceton¡tr¡lo).

Rend¡m¡ento: 11 mg ( 18 % teór¡co.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,28 m¡n; MS (ESI pos): m/z = 533 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 0,008 (2,51), 1,235 (0,43), 1,676 (1,54), 1,713 (2,60), 1,751 (1,67), 2,057 (0,97), 2,072 (1,11), 2,085 (1,87), 2,218 (1,33), 2,231 (1,31), 2,240 (1,26), 2,252 (0,92), 2,327 (0,56), 2,366 (0,60), 2,429 (2,14), 2,460 (2,25), 2,670 (0,69), 2,710 (0,67), 3,464 (1,07), 3,493 (1,97), 3,520 (2,14), 3,546 (2,15), 3,575 (1,18), 3,738 (1,26), 4,010 (3,17), 4,023 (2,81), 4,038 (2,85), 4,219 (0,82), 4,240 (2,21), 4,247 (1,78), 4,260 (2,15), 4,268 (2,70), 4,279 (2,21), 4,295 (1,97), 5,293 (0,94), 5,307 (2,08), 5,327 (2,08), 5,342 (0,90), 5,754 (5,00), 6,785 (3,97), 6,804 (4,38), 6,918 (1,97), 6,937 (4,07), 6,956 (2,40), 7,158 (2,10), 7,176 (3,37), 7,193 (1,61), 7,405 (3,52), 7,423 (3,20), 7,613 (13,15), 7,617 (16,00), 7,648 (4,20), 7,653 (5,68), 7,748 (2,29), 7,766 (3,65), 7,787 (3,20), 7,856 (4,95), 7,874 (3,52), 8,510 (3,43), 8,531 (3,17), 8,777 (12,63), 9,140 (3,54), 9,161 (3,54).

Síntesis de W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-4-(metoximetM)-8-(2,3,5-tNfluorofeml)qumolm-3-carboxamida (Ejemplo ^{6 8 6}).

Etapa 1

8-bromo-4-met¡lqu¡nol¡n-3-carbox¡lato de et¡lo

A una soluc¡ón de 8-bromo-4-h¡drox¡-qu¡nol¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (3,00 g, 9,54 mmol) (Gharat, al., documento WO 2013/118071) en THF (45 ml) se le añad¡ó en atmósfera de acet¡lacetonato de cobalto (ll) (2,45 g, 9,54 mmol). La mezcla se calentó en un baño de aceite de 60 °C, se añadió dimetilcinc (solución en tolueno, 1,9 ml, 2,0 M, 3,8 mmol) gota a gota y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Durante un periodo de 4,5 h se añadió más dimetilcinc (solución en tolueno, 6,2 ml, 2,0 M, 12,4 mmol) a esta temperatura en varias porciones hasta que se consumió casi todo el material de partida (control por HPLC). La mezcla se vertió en agua (250 ml), que contenía ácido acético (1,8 ml), los disolventes orgánicos se evaporaron en gran medida a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (100 g), eluyente: ciclohexano/acetato de etilo ( 3 -10 % ) proporcionando el compuesto del título (1,25 g, 45 % teórico)

LC-M S (Método L4): Tr = 3,06 min; MS (ESI pos): m/z = 294 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,369 (4,76), 1,387 (9,98), 1,405 (4,89), 2,934 (16,00), 4,393 (1,57), 4,411 (4,77), 4,429 (4,71), 4,447 (1,51), 7,615 (1,30), 7,634 (2,23), 7,655 (1,46), 8,253 (1,85), 8,271 (1,76), 8,340 (2,09), 8,361 (1,99), 9,185 (3,32).

Etapa 2

8-bromo-4-(bromometil)quinolin-3-carboxilato de etilo

Se disolvió etil-8-bromo-4-metilquinolin-3-carboxilato (1,50 g, 5,10 mmol) en THF (23 ml). Tribromuro de feniltrimetilamonio (3,07 g, 8,16 mmol,) y ácido acético (1,5 ml, 25 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.

Se añadió más tribromuro de feniltrimetilamonio (0,96 g, 2,5 mmol) y se agitó durante 3 d a temperatura ambiente. Se añadieron otra porción de tribromuro de feniltrimetilamonio (0,96 g, 2,5 mmol) y ácido acético (0,9 ml, 15,3 mmol) y la agitación continuó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secaron y se concentraron al vacío a 30 °C.

El residuo se agitó durante 1 h en MTBE (80 ml). El sólido se eliminó por filtración, se lavó con MTBE y se secó al vacío. El producto en bruto (3,23 g) se purificó por cromatografía en columna, eluyente ciclohexano/acetato de etilo (3-22 %).

Rendimiento: 985 mg (90,5 % de pureza, 47 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,11 min; MS (ESI pos): m/z = 371 [M+H]+

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,401 (7,41), 1,415 (16,00), 1,429 (7,42), 1,435 (0,41), 4,441 (2,26), 4,455 (7,12), 4,470 (6,98), 4,484 (2,13), 5,479 (11,96), 5,758 (1,31), 7,721 (2,28), 7,736 (2,76), 7,738 (2,62), 7,753 (2,43), 8,311 (2,94), 8,314 (3,02), 8,326 (2,85), 8,329 (2,69), 8,446 (2,62), 8,448 (2,54), 8,463 (2,57), 8,465 (2,29), 9,311 (8,57).

Etapa 3

Ácido 8-bromo-4-(metoximetil)quinolin-3-carboxílico

Una suspensión de 8-bromo-4-(bromometil)quinolin-3-carboxilato de etilo (1,14 g, 3,06 mmol) en metanol (15 ml) se trató gota a gota con metóxido sódico (solución en metanol, 5,4 M) a temperatura ambiente durante lo cual se produjo la disolución y después precipitó un sólido. Después de 1,5 h se añadieron THF (5 ml) y agua (3 ml) y la agitación continuó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó después con 20 ml de agua y el pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido acético (5 M). Después de concentrar al vacío para eliminar la mayoría de los disolventes orgánicos, la mezcla restante se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. Este material (363 mg, 91 % de pureza, 37 % teórico) fue adecuado para su uso posterior. La fase acuosa se concentró a un volumen pequeño a presión reducida, se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo) proporcionando un segundo cultivo (270 mg, 100 % de pureza, 30 % teórico).

LC-M S (Método L1): Tr = 0,69 min; MS (ESI pos): m/z = 296 [M+H]+

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,221 (0,47), 3,184 (0,52), 5,199 (16,00), 7,611 (3,54), 7,627 (5,28), 7,643 (3,76), 8,238 (4,81), 8,252 (4,56), 8,351 (4,61), 8,367 (4,38), 9,215 (10,02).

Etapa 4

8-bromo-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(metoximetil)quinolin-3-carboxamida

Una solución de ácido 8-bromo-4-(metoximetil)quinolin-3-carboxílico (360 mg, 1,22 mmol) en THF ^{( 6}ml) se trató con clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (1:1) y trimetilamina (680 |jl, 4,9 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C, se añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solución en acetato de etilo, 23 ml, contenido del 50 % , 39 mmol), se retiró el calentamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de diluir con agua (pH 8-9) el TH F se eliminó al vacío. El precipitado se eliminó por filtración y se disolvió en aprox. 10 ml de acetona templada. Se añadió agua templada ^{( 10}ml) y la mezcla se dejó enfriar a TA. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con acetona/agua (¹:²) y se secó al vacío.

Rendimiento: 391 mg (95 % de pureza, 72 % teórico)

LC-M S (Método L1): Tr = 0,96 min; MS (ESI pos): m/z = 427 [M+H]+

RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1,235 (0,52), 2,090 (2,20), 2,230 (2,15), 3,287 (16,00), 4,241 (2,66), 4,293 (2,83), 4,998 (8,92), 5,314 (2,68), 6,800 (2,83), 6,811 (3,13), 6,943 (3,04), 7,183 (3,03), 7,397 (3,01), 7,612 (3,03), 8,211 (2,99), 8,221 (3,08), 8,311 (2,87), 8,324 (2,94), 8,998 (4,49), 9,207 (2,80).

Etapa 5

A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(metoximetil)-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolin-3-carboxamida (Ejemplo ^{6 8 6})

En atmósfera de argón se cargó un recipiente con 8-bromo-W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-4-(metoximetil)quinolin-3-carboxamida (90 mg, 211 jmol), ácido 2,3,5-trifluorobenceno borónico (55,6 mg, 316 jmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll) diclorometano (8,60 mg, 10,5 jmol), carbonato potásico (58,2 mg, 421 jm ol) y con una mezcla 5:1 desgasificada de dioxano y agua (0,73 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 70 °C. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (C18, gradiente: ácido fórmico ac. al 0,1 %/acetonitrilo.

Rendimiento: 31 mg (31 % teórico.)

LC-M S (Método L1): Tr = 1,14 min; MS (ESI pos): m/z = 479 [M+H]+

RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) ⁸[ppm]: 0,005 (1,04), 2,043 (0,47), 2,048 (0,60), 2,053 (0,96), 2,058 (1,04), 2,065 (1,12), 2,069 (1,07), 2,077 (1,37), 2,081 (1,20), 2,087 (2,11), 2,092 (0,63), 2,193 (0,58), 2,199 (0,86), 2,202 (0,81), 2,207 (1,32), 2 ,213 (0,97), 2,216 (1,31), 2,221 (1,32), 2,230 (0,99), 2,236 (0,64), 2,239 (0,62), 2,244 (0,46), 2,793 (0,55), 3,345 (8,00), 4,220 (0,71), 4,225 (0,87), 4,234 (0,90), 4,239 (2,32), 4,244 (1,61), 4,253 (1,77), 4,258 (1,47), 4,268 (1,42), 4,273 (1,80), 4,279 (1,58), 4,285 (1,91), 4,292 (0,78), 4,298 (0,84), 4,303 (0,65), 5,037 (16,00), 5,287 (0,91), 5,297 (1,95), 5,310 (1,96), 5,320 (0,92), 6,790 (3,66), 6,791 (3,76), 6,803 (4,00), 6,804 (3,99), 6,917 (1,85), 6,918 (1,84), 6,929 (3,75), 6,931 (3,68), 6,942 (2,14), 6,943 (2,05), 7,159 (1,78), 7,161 (1,80), 7,173 (3,01), 7,184 (1,56), 7,187 (1,49), 7,259 (1,51), 7,267 (1,49), 7,274 (1,49), 7,376 (3,08), 7,388 (2,95), 7,609 (0,49), 7,614 (0,63), 7,619 (0,75), 7,624 (1,18), 7,628 (1,14), 7,633 (1,23), 7,638 (1,18), 7,642 (1,18), 7,646 (0,74), 7,651 (0,65), 7,657 (0,56), 7,800 (2,66), 7,812 (3,85), 7,814 (3,18), 7,826 (3,61), 7,873 (4,17), 7,875 (4,29), 7,885 (3,06), 7,887 (2,94), 8,416 (3,61), 8,418 (3,65), 8,430 (3,48), 8,432 (3,27), 8,890 (12,74), 9,184 (3,52), 9,197 (3,43).

S íntesis de W-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-N]-4-(oxetan-3-M)-8-(2,3,5-t ^N fluorofeml)qumolm-3-carboxamida (Ejemplo 660).

En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una mezcla de 4-cloro-A/-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-8-(2,3,5-trifluorofenil)quinolin-3-carboxamida (500 mg, 1,066 mmol), hidróxido de litio anhidro (51 mg, 2,133 mmol), 3-bromooxetano (0,133 ml, 1,600 mmol), hexafluorofosfato de [4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridin-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifiuorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridio (lll) (24 mg, 0,021 mmol) y tris(trimetilsilil)silano (0,329 ml, 1,066 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasificó purgando con argón. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una mezcla de complejo de cloruro de níquel (lI) y dimetil éter de etilenglicol (14 mg, 0,064 mmol) y 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina (17 mg, 0,064 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se calentó ligeramente con una pistola de calor, se purgó con argón y se agitó durante cinco minutos. Mediante una jeringa, la mitad de esta mezcla de catalizador de níquel (5 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se purgó con argón durante cinco minutos y posteriormente se agitó con irradiación con luz LED azul durante 18 h mientras se enfriaba con un ventilador. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml). Se añadió agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (80 g; heptano, 10 % -6 0 % de acetato de etilo) y HPLC preparativa (Método 11) proporcionó 0,054 g (0,110 mmol; 10 % teórico) del compuesto del título.

LC-M S (Método 2): Tr = 3,65 min; m/z = 491 (M+H)+

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸9,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,70-7,57 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5 ,31-5 ,11 (m, 4H), 4,84-4,70 (m, 2H), 4,34-4,21 (m, 2H), 2 ,25-2 ,15 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H).

TA B LA 1: Ejem plos

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TA B LA 2: Datos de LC-M S y RMN

Las formas de los máximos de RMN se indican como aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden superior.

Listas de máximos de RMN

Los datos de RMN 1H de los ejemplos seleccionados se escriben en forma de listas de máximos de RMN ¹H. Para cada máximo de señal se lista el valor de ⁸en ppm y la intensidad de la señal entre paréntesis. Entre el valor de ⁸-los pares de intensidad de la señal hay puntos y coma o comas que funcionan como separadores.

La lista de máximos de un ejemplo tiene, por tanto, la forma:

⁸¹(intensidadi); ⁸²(intensidad²);....... ; Si (intensidadi);...... ; Sn (intensidadn) o

⁸¹(intensidadi); ⁸²(intensidad²);....... ; Si (intensidadi);...... ; Sn (intensidadn)

La intensidad de las señales agudas se relaciona con la altura de las señales en un ejemplo impreso de un espectro de RMN en cm y muestra las relaciones reales de las intensidades de la señal. A partir de las señales amplias se pueden mostrar diversos máximos o el centro de la señal y su intensidad relativa en comparación con la señal más intensa en el espectro.

Para calibrar el desplazamiento químico para los espectros de 1H, los inventores usaron tetrametilsilano y/o el desplazamiento químico del disolvente usado, en especial en el caso de los espectros medidos en DMSO. Por lo tanto, en las listas de máximos de RMN, el máximo del tetrametilsilano puede aparecer pero no necesariamente.

Las listas de máximos de RMN 1H son similares a las impresiones clásicas de RMN 1H y, por lo tanto, normalmente contienen todos los máximos, que se enumeran en la interpretación clásica de RMN.

Además pueden mostrar como impresiones clásicas de RMN 1H las señales de disolventes, estereoisómeros de los compuestos diana, los cuales son también objeto de la invención y/o máximos de impurezas.

Para mostrar las señales de los compuestos en el intervalo delta de disolventes y/o agua, los máximos habituales de los disolventes, por ejemplo, los máximos de DMSO en DMSO-D6y el máximo de agua, se muestran en nuestras listas de máximos de RMN 1H y habitualmente tienen en promedio de intensidad alta.

Los máximos de los estereoisómeros de los compuestos diana y/o los máximos de las impurezas habitualmente tienen en promedio una intensidad menor que los máximos de los compuestos diana (por ejemplo con una pureza > 90 %). Dichos estereoisómeros y/o impurezas pueden ser normales para el proceso de preparación específico. Por lo tanto, sus máximos pueden ayudar a reconocer la reproducción de nuestro proceso de preparación a través de "huellas de productos secundarios".

Un experto, que calcula los máximos de los compuestos diana con métodos conocidos (MestreC, simulación ACD, pero también con valores de expectativa evaluados de manera empírica) puede aislar los máximos de los compuestos diana según sea necesario, opcionalmente usando filtros de intensidad adicionales. Este aislamiento sería similar a la recogida de máximos relevantes en la interpretación clásica de la RMN 1H.

Más detalles sobre la descripción de los datos de la RMN se encuentran en la publicación "Citation de NMR Peaklist Data within Patent Applications" of the Research Disclosure Database Number 564025.

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Tabla 4: LC-M S y RMN o lista de máximos de RMN de los productos intermedios

941 504 412 891

continuación

continuación

SECCIO N EXPERIM EN TAL - EN SA YO S BIO LO GICO S

Los ejemplos se probaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueba más de una vez, los datos se informan como valores promedio o como valores de mediana, en donde

• el valor promedio, también denominado el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividido por el número de veces probado y

• el valor de la mediana representa el número de en medio del grupo de valores cuando se clasifica en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor de en medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores de en medio.

Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetiza más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o valores de mediana calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la prueba de uno o más lotes sintéticos.

La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención puede demostrarse en los siguientes ensayos: Ensayo 1 in vitro: C . e legan s S lo -1a - Acción en una línea celular de C . e legan s recombinante Generación de una línea celular CHO de C. elegans estable

Se obtuvo una línea celular CHO de A TCC, código A TC C CRL-9096. Para la transfección con ADN plasmídico para expresar Slo -1a C. elegans (número de registro AAL28102) las células CHO se hicieron pasar a una confluencia del 40 % antes de añadir la solución de transfección al cultivo celular. La solución de transfección incluyó 300 pl de OptiMEM (Life Technologies, N.°: 31985), 2 pl (= ⁶pg) de ADN plasmídico que contiene el gen Slo 1a de C. elegans y 9 pl de FugeneHD (Promega, N.°: E 2311) y se añadió a las células antes de la incubación durante 48 horas a 37 °C, CO ²al 5 % . El medio de transfección se cambió por el medio de selección que contiene G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, N.°: 10131) y las células se sembraron en placas de 384 pocillos (300 células/pocillo). Después de algunas semanas, las células supervivientes restantes se probaron con un colorante sensible al voltaje (Membrane Potential Assay Kit, Molecular Devices N.°: R8034) para la expresión del canal de K+. Los clones de células positivas se purificaron mediante la técnica de dilución limitada. Para esto, el clon con la señal más alta y más robusta en el ensayo de colorante sensible al voltaje se subclonó (se incubó) adicionalmente en placas de 384 pocillos (0,7 células/pocillo) para obtener pureza clonal. Esto generó una línea celular CHO estable final que expresaba Slo-1a C. elegans. Condiciones de cultivo celular

Las células se cultivaron a 37 °C y 5 % de CO ²en MEMalpha con Gutamax I (Invitrogen, N.°: 32571), suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (v/v) (Invitrogen, N.°: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, N.°: 10131). Las células se separaron usando Accutase (Sigma, N.°: A6964).

Mediciones del potencial de membrana

Las pruebas de compuestos de laboratorio se realizaron en placas de microtitulación de 384 pocillos (MTP, Greiner, N.°: 781092). Se sembraron 8000 células/pocillo en MTP de 384 pocilios y se cultivaron durante 20 a 24 horas a 37 °C y C O ²al 5 % . Después de la retirada celular del medio de cultivo celular, las células se lavaron una vez con tyrode (NaCl 150 mM, KCl 0,3 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, NaH²PO ⁴0,8 mM, Glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4) y después se cargó con el colorante sensible al voltaje del kit de ensayo de potencial de membrana diluido en tyrode durante ¹h a temperatura ambiente.

Después de iniciar la medición de la fluorescencia con un FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm.

565-625 nm), se añadieron los compuestos de prueba seguidos de la adición de tyrode KCI (concentración final del ensayo: KCl 70 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, NaH²PO⁴0,8 mM, Glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4, incluyendo el tinte sensible al voltaje). La medición se completó después de 7 minutos.

Estadísticas

Los datos se evaluaron usando el software ActivityBase XLfit (IDBS) para el ajuste de la curva y el cálculo de la concentración semimáxima eficaz (CE50) y se informan como logaritmo decenio negativo (pE⁵⁰).

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pE⁵⁰>5, 3 - ⁶, 5 para: 27, 28, 85, 87, ^{8 8}, 109, 131, 182, 183, 243, 345, 361, 363, 402, 424, 440, 510, 511, 521, 534, 547, 555, 580, 592, 599, 656.

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pE⁵⁰>⁶, 5-7, 5 para: 1, 62, ^{6 8}, 69, 71, 95, 114, 120, 122, 125, 129, 136, 148, 185, 216, 230, 241, 242, 246, 264, 276, 289, 299, 324, 346, 354, 372, 379, 389, 390, 399, 401, 424, 432, 439, 456, 459, 474, 512, 513, 514, 519, 546, 560, 568, 578, 581, 584, 625, 632, 634, 654, 665.

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pE⁵⁰>7, 5-8, 5 para: 2, 3, 4, 5, ⁶, 23, 55, 58, 63, 64, 65, ^{6 6}, 73, 74, 90, 93, 98, 102, 110, 117 , 119 , 124, 127, 128, 144, 145, 147, 150, 152, 154, 158, 159, 163, 173, 180, 188, 195, 196, 203, 204, 212, 213, 218, 219, 224, 229, 231, 232, 236, 245, 252, 253, 255, 257, 258, 259, 263, 266, 268, 269, 270, 273, 280, 284, 287, 288, 291, 295, 297, 301, 304, 308, 311, 312, 317, 319, 320, 321, 323, 325, 342, 343, 344, 348, 360, 370, 375, 378, 380, 381, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 393, 394, 397, 403, 405, 412, 429, 433, 434, 443, 447, 454, 457, 458, 460, 461, 463, 464, 466, 471, 472, 473, 475, 476, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 493, 494, 495, 499, 500, 501, 502, 503, 507, 508, 509, 515, 517, 518, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 536, 537, 538, 541, 545, 550, 551, 559, 561, 562, 563, 566, 567, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 577, 579, 585, 590, 593, 595, 597, 602, 615, 619, 620, 621, 622, 623, 626, 630, 633, 635, 640, 643, 661.

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pE⁵⁰>⁸, 5 para: 7, ⁸, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 60, 61, 70, 72, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 89, 100, 101, 108, 112 , 115, 121, 130, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 146, 151, 153, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 184, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 200, 201, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 214, 215, 217, 220, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 244, 247, 248, 249, 250, 251, 254, 256, 260, 261, 262, 265, 267, 271, 272, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 290, 292, 293, 294, 296, 298, 300, 302, 305, 307, 309, 310, 313, 314, 315, 316, 318, 322, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 338, 339, 340, 341, 349, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 362, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 371, 373, 374, 376, 377, 382, 387, 388, 395, 396, 398, 400, 404, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 455, 462, 465, 467, 468, 469, 470, 477, 478, 479, 485, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 496, 497, 498, 504, 505, 506, 516, 517, 520, 539, 540, 542, 543, 544, 548, 549, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 564, 565, 576, 582, 583, 586, 587, 588, 589, 591, 594, 596, 598, 600, 601, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 616, 617, 618, 624, 627, 628, 629, 631, 636, 637, 638, 639, 641, 642, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 655, 657, 658, 659, 660, 662, 663, 664, ^{6 6 6}.

Ensayo 2 in vitro: N ip po stro navlus b ra silie n sis (NIPOBR)

Nippostrongylus brasiliensis adultos se lavaron con tampón salino que contenía penicilina 100 U/ml, estreptomicina 0,1 mg/ml y anfotericina B 2,5 pg/ml. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y los gusanos se incubaron en medio a una concentración final de 10 pg/ml (10 ppm) respectivamente 1 pg/ml (1 ppm). Se usó una alícuota del medio para determinar la actividad de la acetilcolina esterasa en comparación con un control negativo. El principio de la medición de acetilcolina esterasa como lectura de la actividad antihelmíntica se describió en Rapson et al (1986) y Rapson et al (1987).

Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación con el control negativo) fue más alto que el 80 % a 10 pg/ml: ⁸, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22 , 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, ^{6 6}, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 87, 89, 95, 100, 101, 104, 108, 112 , 115 , 116, 119, 122, 123, 127, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 349, 362, 363, 364, 373, 609, 610, 611,612 , 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623, 630.

Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación con el control negativo) fue más alto que el 80 % a 1 pg/ml: ⁸, 9, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, ^{4 1}, ^{4 2}, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 60, 61, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 92, 93, 95, 100, 101, 108, 112 , 114, 115, 116, 117 , 118, 119, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 143, 144, 146, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 161, 162

163, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 176, 178, 181, 182, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195.

197, 198, ^{2 0 0}, ^{2 0 1}, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, ^{2 1 0}, ^{2 1 1}, ^{2 1 2}, 214, 215, 217, 218, ^{2 2 0}, ^{2 2 1}, ^{2 2 2}, 223, 224

225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 247, 249, 250, 251, 254, 256, 257, 260

261, 262, 263, 265, 266, 268, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 287, 288, 289

290, 291, 292, 293, 294, 301, 302, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 318, 319, 321, 322, 326, 327, 328, 329

330, 331, 332, 333, 334, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 347, 349, 350, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362

364, 365, 367, 369, 370, 373, 374, 375, 377, 382, 384, 385, 386, 388, 392, 394, 395, 396, 397, 400, 403, 404, 406

407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432

433, 434, 435, 436, 437, 441, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 458, 460, 461, 462

463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 476, 477, 478, 479, 482, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492

495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 516, 517, 520, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533

535, 536, 537, 538, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 561, 562, 563

564, 565, 566, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583, 585, 586, 587, 588, 590, 594

596, 597, 598, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 620, 623

624, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 650

651, 652, 653, 657,

Ensayo 3 in vitro: Microfilarias D iro filaria im m itis (DIROIM L1)

> 250 microfilarias Dirofilaria immitis, que fueron recién purificadas de sangre, se añadieron a los pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Los compuestos se probaron en un ensayo de concentración-respuesta por duplicado. Las larvas expuestas a DMSO y ningún compuesto de prueba se usaron como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. La efectividad se determinó como la reducción de la motilidad en comparación con el control negativo. Basado en la evaluación de un amplio intervalo de concentración, se calcularon las curvas de concentración-respuesta, así como los valores de C E ⁵⁰.

Para los siguientes ejemplos, la CE50 fue <0,1 ppm: 1, 4, 5, ⁶, 7, ⁸, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 61, 64, 65, 69, 73, 74, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 101, 103, 108, 111, 112 , 115 , 117 , 119, 124, 125, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, ^{1 4 3}, ^{14 4}, ^{14 5}, ^{14 6}, 147, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 196, 197, 200, 201, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, , 244, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, , 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 290, 292, 293, 296, 300, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 317, 319, 322, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 340, 341, 342, 344, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 373, 374, 375, 376, 377, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 388, 390, 391, 392, 394, 395, 396, 400, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, ^{4 7 3}, ^{4 7 4}, ^{4 7 5}, ^{4 7 6}, 477, 478, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 487, 488, 490, 491, 492, 493, 495, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 516, 517, 521, 522, 523, 524, 525, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 581, 582, 583, 584, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 594, 596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651,652, 653, 655, 657, 658, 660.

Para los siguientes ejemplos, la CEsüfue < 1 ppm: 3, 11, 19, 49, 55, 62, 63, ^{6 6}, 67, 70, 71, 72, 75, ^{8 6}, 90, 93, 94, 95, 99-1, 100, 102, 104, 105, 116, 135, 136, 137, 148, 182, 183, 184, 193, 195, 199, 213, 216, 230, 241, 242, 243, 245, 246, 252, 254, 263, 282, 288, 289, 291, 292, 294, 295, 299, 316, 320, 321, 323, 325, 343, 345, 348, 354, 361, 370, 371, 372, 373, 378, 379, 380, 401, 416, 424, 440, 456, 580, 585, 621, 630, 654.

Para los siguientes ejemplos, la C E ⁵⁰fue < ¹⁰ppm: ², 9, 13, 14, 18, ^{2 0}, ^{2 1}, 27, 28, 59, 67, ^{6 8}, 78, 87, ^{8 8}, 91, 92, 96, 99-2, 106, 113 , 114, 118 , 120, 122, 123, 126, 131, 149, 198, 202, 264, 284, 285, 286, 287, 288, 301, 302, 318, 324, 328, 335, 336, 337, 346, 347, 349, , 363, 387, 389, 393, 397, 398, 399, 402, 412, 432, 439, 481,484, 485, 489, 491, 492, 494, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 526, 534, 535, 555, 595, 599, 625, 631, 637, 640, 643, 644, 656, 659.

Ensayo 4 in vitro : D iro filaria im m itis (DIROIM L4)

10 larvas de Dirofilaria immitis de tercer estadio, que se aislaron recientemente de su vector (hospedador intermedio),

se añadieron a los pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba

en DMSO. Los compuestos se probaron en un ensayo de concentración-respuesta por duplicado. Las larvas expuestas

a DMSO y ningún compuesto de prueba se usaron como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de

72 h de incubación con el compuesto. Dentro de estas 72 h de incubación, la mayoría de las larvas en control negativo

mudan a larvas de cuarto estadio. La efectividad se determinó como la reducción de la motilidad en comparación con

el control negativo. Basado en la evaluación de un amplio intervalo de concentración, se calcularon las curvas de

concentración-respuesta, así como los valores de C E ⁵⁰.

Para los siguientes ejemplos, la C E ⁵⁰fue <^{0 , 1}ppm: 7, ⁸, 9, ^{1 0}, ^{1 1}, ^{1 2}, 13, 15, 16, 17, 18, 19, ^{2 1}, ^{2 2}, 23, 24, 25, 26,

29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60,

61, 62, 63, 64, 65, ^{6 6}, 69, 73, 74, 75, 76, 77 81, 82, 83, 89, ^{1 0 1}, 108, ^{1 1 2}, 117, 119, 124, 125, 127, 130, 132, 133.

134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164.

165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 186, 190, 191, 192, 194, 196, 197, ^{20 0}

203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, ^{2 1 0}, ^{2 1 1}, ^{2 1 2}214, 215, 217, 218, ^{2 2 0}, ^{2 2 1}, ^{2 2 2}, 223, 224, 225, 226, 227, 228

229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239 240, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 256, 257, 258, 259, 260, 261

262, 265, 267, 268, 271, 272, 275, 277, 278, 279 280, 281, 283, 290, 300, 304, 309, 310, 313, 314, 315, 319, 322

326, 327, 330, 331, 332, 333, 334, 336, 338, 339 340, 341, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 362

365, 366, 367, 374, 376, 377, 382, 384, 385, 386 388, 390, 392, 394, 395, 396, 400, 403, 404, 405, 406, 407, 408

409, 410, 411, 413, 414, 415, 417, 418, 419, 420 421, 422, 423, 425, 426, 427, 429, 430, 431, 433, 434, 436, 437

438, 441, 442, 443, 444, 446, 447, 448, 449, 450 451, 452, 453, 454, 455, 457, 462, 463, 465, 466, 467, 468, 469

470, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487 488, 490, 491, 492, 493, 495, 496, 497, 498, 499, 504, 505, 506

507, 516, 517, 523, 525, 527, 528, 529, 530, 531 532, 533, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 548

549, 550, 551, 552, 553, 554, 556, 557, 558, 559 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 570, 571, 572, 573, 575

576, 577, 578, 579, 582, 583, 584, 587, 589, 590 591, 596, 597, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610

611, 612, 613, 614, 615, 617, 618, 619, 629, 635, 638, 660.

Para los siguientes ejemplos, la CEsüfue < 1 ppm: 1, 2, 3, 14, 20, 54, 80, 115 , 150, 201,244, 266, 364, 373.

Para los siguientes ejemplos, la CEsüfue <10 ppm: 133, 187

Ensayo 5 in vitro: Lito m o so ides siam o d o ntis (LTMOSI L3)

10 larvas de Litomosoides sigmodontis de tercer estadio, que se aislaron recientemente de la cavidad pleural de un

roedor infectado, se añadieron a los pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el

compuesto de prueba en DMSO. Los compuestos se probaron en un ensayo de concentración-respuesta por

duplicado. Las larvas expuestas a DMSO y ningún compuesto de prueba se usaron como controles negativos. Las

larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. La efectividad se determinó como la reducción

de la motilidad en comparación con el control negativo. Basado en la evaluación de un amplio intervalo de

concentración, se calcularon las curvas de concentración-respuesta, así como los valores de C E ⁵⁰.

Para los siguientes ejemplos, la C E ⁵⁰fue <^{0 , 1}ppm: ⁸, 9, ^{1 0}, ^{1 2}, 13, 16, 17, 18, 19, ^{2 0}, ^{2 1}, ^{2 2}, 23, 24, 25, 29, 32, 33,

34, 35, 36, 37, 45, 46, 48, 52, 53, 54, 74, 76, 77, 112 , 133, 134, 141, 143, 339, 341, 350, 376, 382, 384, 385, 386, 394,

395, 396.

Para los siguientes ejemplos, la CE50 fue < 1 ppm: 3, 15, 44, 73, 373.

Ensayo ⁶ in vitro: Coop eria cu rtice i (COOPCU L3)

Disolvente: dimetilsulfóxido

Para producir una preparación adecuada de compuesto activo, se disuelven 10 mg de compuesto activo en 0,5 ml de

disolvente y el concentrado se diluye con "solución de Ringer" hasta la concentración deseada.

Aproximadamente 40 larvas de nematodos (Cooperia curticei) se transfieren a un tubo de ensayo que contiene la

solución del compuesto.

Después de 5 días se registra el porcentaje de mortalidad larvaria. 100 % de eficiencia significa que todas las larvas

mueren; ⁰% de eficiencia significa que no mueren las larvas.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad

del 100 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: ⁸, 9, 10, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 139, 143, 150, 153, 155, 156, 157, 166, 167, 169, 170, 172, 191, 192, 193, 194, 195,

196, 197, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 214, 215, 217, 218, 221, 222, 224, 226, 235, 236, 237, 247, 265, 266, 274, 280, 300, 309, 326, 327, 329, 332, 341, 350, 353, 356, 357, 359, 373, 377, 384, 385, 386, 395, 396, 407, 408, 410, 411, 415, 419, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 45

464, 477, 479, 486, 496, 497, 504, 505, 506, 507, 516, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 537, 538

541, 542, 545, 551, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 600, 603, 604, 605, 60

624, 628, 631, 637, 642, 647, 651,652, 655, 657, 658, 659, 660.

del 90 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: 16, 31, 40, 48, 50, 54, 60, 80, 108, 125, 142, 152, 176, 178, 179, 191,

201, 203, 220, 223, 229, 240, 251, 257, 259, 260, 271, 275, 276, 281, 292, 314, 330, 331, 333, 338, 339, 358, 382,

400, 406, 435, 444, 446, 462, 465, 467, 469, 473, 476, 491, 500, 509, 540, 543, 548, 552, 553, 601, 602, 615, 640,

648.

del 80 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: 15, 21, 30, 41, 42, 44, 47, 49, 51, 58, 65, 70, 75, 89, 135, 146, 154, 1 163, 181, 211, 212, 228, 238, 239, 250, 272, 294, 298, 307, 310, 315, 318, 322, 328, 367, 394, 404, 409, 432, 460, 471,482, 485, 490, 492, 495, 508, 556, 583, 587, 614, 650.

del 100 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: ⁸, 13, 17, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 36, 37, 45, 46, 52, 53, 57, 76, 77, 81,

83, 132, 133, 134, 143, 151, 153, 155, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 195, 197, 200, 205, 207, 209, 210, 214, 215, 217,

222, 226, 237, 265, 266, 273, 274, 300, 309, 327, 329, 332, 350, 353, 359, 373, 384, 385, 386, 395, 395, 396, 407,

408, 410, 411, 415, 420, 421, 426, 431, 438, 445, 449, 450, 451, 453, 455, 477, 479, 487, 488, 496, 497, 499, 504,

505, 529, 530, 531, 532, 533, 536, 539, 541, 542, 545, 554, 557, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576,

596, 600, 604, 607, 608, 628, 631, 637, 638, 639, 642, 647, 651,652, 655, 657, 658, 659, 660.

del 90 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: 9, 29, 31, 40, 54, 60, 125, 139, 142, 152, 156, 157, 166, 191, 193, 196,

208, 218, 221, 223, 229, 235, 236, 247, 271, 275, 292, 326, 330, 338, 341, 356, 357, 358, 419, 435, 446, 462, 464,

469, 476, 500, 506, 507, 540, 551, 552, 601,603, 605, 648.

del 80 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: 10, 16, 39, 42, 44, 47, 48, 50, 51, 58, 80, 108, 146, 163, 171, 178, 201,

203, 206, 211, 212, 224, 240, 258, 260, 280, 281, 286, 318, 333, 339, 400, 406, 409, 430, 437, 444, 465, 467, 486,

491, 508, 509, 516, 528, 537, 548, 583, 602, 614, 624, 640.

del 80 % a una tasa de aplicación de 0,8 ppm: 190, 549.

Ensayo 7 in vitro: H aem onchus contortus (HAEMCO L3)

Disolvente: dimetilsulfóxido

Aproximadamente 40 larvas del gusano rojo del estómago (Haem onchus contortus) se transfieren a un tubo de ensayo

que contiene una solución de compuesto.

mueren, ⁰% de eficiencia significa que no mueren las larvas.

del 100 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: ⁸, 13, 15, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 33, 34, 36, 37, 46, 47, 48, 50, 52, 53,

57, 60, 76, 77, 81, 83, 132, 133, 134, 135, 139, 142, 143, 153, 155, 166, 167, 169, 170, 172, 192, 194, 197, 200, 205,

206, 207, 214, 215, 218, 221, 222, 224, 226, 235, 237, 247, 265, 266, 274, 275, 280, 300, 331, 332, 350, 353, 359, 373, 377, 384,

385, 386, 395, 396, 407, 410, 411, 415, 450, 455, 497, 504, 505, 506, 509, 528, 529, 530, 531, 533, 537, 538, 539, 541, 542, 545, 551, 552, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 604, 605, 608, 628, 631,637, 638, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.

del 90 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: 10, 31, 44, 45, 51, 74, 75, 136, 146, 150, 156, 179, 191, 203, 204, 209,

210, 217, 220, 223, 229, 236, 249, 250, 251, 258, 260, 271, 272, 327, 356, 357, 358, 400, 408, 421, 435, 438, 444,

^{4 4 5}, ^{4 4 9}, ^{4 5 1}, ^{4 5 3}, 460, 469, 476, 508, 532, 540, 548, 553, 557, 600, 602, 603, 615, 640, 642, 648, 657.

del 80 % a una tasa de aplicación de 20 ppm: 12, 16, 39, 40, 42, 70, 125, 137, 138, 152, 157, 176, 178, 180, 208, 257,

259, 273, 276, 281, 292, 307, 310, 333, 341, 388, 392, 394, 419, 420, 432, 434, 446, 464, 473, 479, 491, 499, 500, 507, 516, 535, 543, 619, 624, 645, 646, 650.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 100 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: ⁸, 9, 13, 17, 22, 23, 24, 29, 32, 34, 36, 37, 40, 46, 52, 57, 60, 76, 77, 81, 132, 133, 134, 139, 142, 143, 153, 155, 170, 192, 197, 200, 205, 214, 222, 237, 247, 265, 266, 274, 309, 330, 332, 339, 350, 359, 373, 384, 385, 386, 395, 410, 411, 455, 477, 488, 496, 497, 504, 509, 530, 531, 539, 541, 542, 545, 554, 558, 562, 563, 564, 565, 569, 572, 573, 575, 576, 596, 605, 608, 628, 631, 637, 639, 647, 651, 652, 655, 658, 659, 660.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 90 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: 10, 15, 31, 33, 45, 47, 50, 83, 135, 146, 151, 166, 167, 169, 191, 194, 207, 209, 221, 226, 229, 235, 236, 271, 272, 275, 300, 326, 329, 353, 357, 358, 396, 400, 407, 408, 415, 421, 435, 436, 438, 445, 450, 451,476, 487, 505, 508, 528, 529, 533, 536, 537, 540, 552, 600, 603, 604, 638, 640, 648.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 80 % a una tasa de aplicación de 4 ppm: 42, 44, 48, 51, 53, 74, 75, 150, 156, 172, 195, 206, 210, 215, 217, 218, 223, 232, 260, 281, 307, 327, 341, 356, 377, 392, 394, 403, 419, 42, 426, 444, 449, 453, 469, 470, 471,479, 486, 500, 506, 507, 551, 557, 642, 645, 650, 657.

Ejemplo de formulación

Las formulaciones ilustrativas consistieron en el principio activo en Transcutol al 10 % , Cremophor EL al 10 % y solución salina isotónica al 80 % . Primero se disolvió el principio activo en Transcutol. Después de la solución en Transcutol, se añadieron Cremophor y solución salina isotónica. Estas formulaciones se usaron como formulaciones de servicio en el siguiente ensayo in vivo.

Un ejemplo para una formulación de acuerdo con la presente invención es el siguiente Ejemplo F1 de formulación. En el mismo, la sustancia activa se disolvió en Transcutol para formar una solución madre A. Después se tomaron 0,100 ml de esta solución madre A y se añadieron 0,100 ml de Cremophor EL y 0,800 ml de solución salina isotónica. La formulación líquida resultante (ejemplo de formulación F1) tuvo un volumen de 1 ml.

Solución madre A:

4,0 mg compuesto del ejemplo ⁸,

0,100 ml Transcutol.

Ejemplo de Formulación F1:

0,100 ml solución madre A,

0,100 ml Cremophor EL y

0,800 ml solución salina isotónica

Ensayo in vivo

Haem onchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / jerbo

Los jerbos, infectados experimentalmente con Haem onchus y/o Trichostrongylus, se trataron una vez durante la preparación tardía. Los compuestos de prueba se formularon como soluciones o suspensiones y se aplicaron por vía oral o intraperitoneal. Para ambas aplicaciones se usó la misma formulación de servicio. El volumen de la aplicación ascendió normalmente a 20 ml/kg como máximo. A modo de ejemplo, un jerbo con 40 g de peso corporal se trató con 0,200 ml de la formulación del ejemplo de formulación F1. Esto correspondió a un tratamiento con 20 mg/kg de peso corporal.

La efectividad se determinó por grupo como la reducción del recuento de gusanos en el estómago y el intestino delgado, respectivamente, después de la necropsia en comparación con el recuento de gusanos en un grupo control infectado y tratado con placebo.

Los siguientes ejemplos se probaron y tuvieron una actividad de >70 % o más en el tratamiento dado:

Claims

REIVINDICACIO NES

1. Un compuesto de fórmula general (I):

en el cual:

A es A1 o A2,

o es 0, 1, 2, 3 o 4,

R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴y -SO ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C R ⁷R⁸, O, S y N-R⁹, en donde al menos uno de X e Y es C R ⁷R⁸o

X, Y forman juntos un miembro del anillo seleccionado entre el grupo que consiste en -C(O)-O-, -C(O)-NR ⁹-, -S(O)-NR⁹-, -S O ²-N R ⁹- y -S O ²-O-,

R ¹se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, halocicloalquilo C ³-C ⁶que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C ³-C ⁴, alquinilo C ³-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alquilo C ¹-C ³, ciano-alquilo C ¹-C ⁴, -NH-alquilo C ¹-C ⁴, -N(alquilo C ¹-C ⁴)², NH²-alquil C ¹-C ⁴-, alquil C ¹-C ⁴-NH-alquil C ¹-C ⁴-, (alquil C ¹-C ⁴)²N-alquil C ¹-C ⁴-, alquil C ¹-C ⁴-C (^o)-, haloalquil C ¹-C ⁴-C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C ¹-C ⁴-alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenil-alquilo C ¹-C ⁴, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO², ciano, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO², ciano, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R²se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C4)2;

-N R ¹²R ¹³;

-O R ¹⁴;

-S R ¹⁵, -S(O )R ¹⁵, -S O ²R ¹⁵;

alquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO ², ciano, alquil C i-C ⁴-C(O)-, alcoxi C i-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH(C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquil C ¹-C ⁴)(C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO ², ciano, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, alquil C ¹-C ⁴-C(O)--, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-alquil C ¹-C ⁴-, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R³es hidrógeno o alquilo C ¹-C ⁴,

R⁴se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴,

R⁵se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴,

R⁶se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴,

R⁷se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R⁸se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

o R⁷y R⁸juntos forman un grupo oxo (=O),

o R⁷y R⁸forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a ⁶miembros seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo C ³-C ⁶y heterocicloalquilo de 3 a ⁶miembros,

R⁹se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C ¹-C ⁴,

R ¹⁰se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R ¹¹se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

o R ¹⁰y R ¹¹forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a ⁶miembros seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo C ³-C ⁶y heterocicloalquilo de 3 a ⁶miembros,

R ¹²y R ¹³se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -OH, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquil C ¹-C ⁴)(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alcoxi C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ^{1 , 2}0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -N(alquil C ¹-C ⁴)(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C ¹-C ⁴)²P(=O)-;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C ⁵-C ⁶, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

-NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q se selecciona entre el grupo que consiste en arilo de ⁶o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, S F ⁵, ciano, -CHO, nitro, oxo, alquilo C ¹-C ⁴, hidroxialquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alcoxi C ¹-C ⁴, ciano-alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N H -SO ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -N(SO²-[alquil C ¹-C ⁴])(alquilo C ¹-C ⁴), (alcoxiimino C ¹-C ⁴)-alquilo C ¹-C ⁴, heterociclilo de 4 a ⁶miembros, el cual está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -C H ²-O-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-N(alquilo C ¹-C ⁴)², metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a ⁶miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -C H ²-S-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(alquilo C ¹-C ⁴), -S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C ¹-C ⁴), -CONH(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(alquilo C ¹-C ⁴), -NHCO(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R9, ninguno de R7, R8, R10 y R11 es -OH y en donde, cuando X es O, S o N-R9, ninguno de R7 y R8 es -OH,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -OH, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alcoxi C ¹-C ⁴;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -N(alquil C ¹-C ⁴)-(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH ², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C i-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C ¹-C ⁴)²P(=O)-;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C ⁵-C ⁶, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z 1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, S F ⁵, ciano, -CHO, nitro, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alcoxi C ¹-C ⁴, ciano-alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N H -SO ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -N (SO ²-[alquil C ¹-C ⁴])(alquilo C ¹-C ⁴), (alcoxiimino C ¹-C ⁴)-alquilo C ¹-C ⁴, heterociclilo de 4 a ⁶miembros, el cual está opcionalmente sustituido con ¹o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -C H ²-O -(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-N(alquilo C ¹-C ⁴)², metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a ⁶miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -C H ²-S-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(alquilo C ¹-C ⁴), -S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -SO ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C ¹-C ⁴), -CONH(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(alquilo C ¹-C ⁴), -NHCO(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Z 1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 5 o ⁶miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z3, Z4y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, S F ⁵, ciano, CHO, nitro, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alcoxi C ¹-C ⁴, ciano-alcoxi C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N H -SO ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -N(SO ²-[alquil C ¹-C ⁴])(alquilo C ¹-C ⁴), (alcoxiimino C ¹-C ⁴)-alquilo C ¹-C ⁴, heterocicloalquilo de 4 a ⁶miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -C H ²-O-(alquilo C ¹C ⁴), -C H ²-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-N(alquilo C i-C ⁴)², metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a ⁶miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -C H ²-S-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(alquilo C ¹-C ⁴), -S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C ¹-C ⁴), -CONH(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(alquilo C ¹-C ⁴), -NHCO(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un anillo heterocíclico saturado 0 parcialmente saturado, de 5 o ⁶miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z 1, Z4y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, S F ⁵, ciano, CHO, nitro, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alcoxi C ¹-C ⁴, ciano-alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N H -SO ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -N(SO ²-[alquil C ¹-C ⁴])(alquilo C ¹-C ⁴), (alcoxiimino C ¹-C ⁴)-alquilo C ¹-C ⁴, heterocicloalquilo de 4 a ⁶miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -C H ²-O-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-N(alquilo C ¹-C ⁴)², metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a ⁶miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -C H ²-S-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -C H ²-S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(alquilo C ¹-C ⁴), -S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴), -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C ¹-C ⁴), -CONH(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(alquilo C ¹-C ⁴), -NHCO(cicloalquilo C ³-C ⁶), -NHCO(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la cual:

Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²o

Q es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la cual:

Z 10, Z 11 y Z 12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, Z 14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno halógeno, ciano, alquilo C i-C 4, haloalquilo C i-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C i-C 4, haloalcoxi C i-C 4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C ¹-C ⁴, NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH-CO-alquilo C ¹-C ⁴y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual

Z 17, Z 18, Z 19 y Z 20 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q⁶)

en la cual:

T 1-T 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z 21 y N-Z22, en donde no más de uno de T 1-T 4 es O, no más de uno de T 1-T 4 es S, no más de uno de T 1-T 4 es N-Z22 y en donde cada Z 21 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

cada Z22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-cicloalquilo C ³-C ⁶, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴o Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

U1-U4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y C -Z 23, en donde no más de tres de U1-U4 son N y en donde

cada Z23 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde:

o es ⁰, ¹o ²,

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴, ciano, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9, en donde al menos uno de X e Y es C R 7R8,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ³-C ⁴, alquinilo C ³-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquil C ³-C ⁶-alquilo C ¹-C ³, ciano-alquilo C ¹-C ⁴,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C4)2:

-N R 12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -S O ²R ¹⁵;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH(C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquil C ¹-C ⁴)(C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O )-ⁿH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², alquilo C ¹-C ⁴, alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxi-alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴-alquil C ¹-C ⁴-, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁴,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁴,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C ¹-C ⁴,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

R11 es hidrógeno,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alcoxi C ¹-C ⁴;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NH(alquilo C ¹-C ⁴), -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -N(alquil C ¹-C ⁴)-(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C ¹-C ⁴)²P(=O)-;

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C ⁵-C ⁶, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R ¹⁴se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶y

heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C ¹-C 4, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

R ¹⁵se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C ¹-C ⁴, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno; heterociclil-alquilo C ¹-C 4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno;

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹, Z ², Z³, Z ⁴y Z⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², heterociclilo de 4 a ⁶miembros, el cual está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -S-(alquilo C ¹-C ⁴), -S(O)-(alquilo C ¹-C ⁴), -S O ²-(alquilo C ¹-C ⁴) o Z ¹y Z ²forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un heterocicloalquilo de 5 o ⁶miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z ³, Z⁴y Z⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, alcoxi C i-C ⁴-C(O)-, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno o

Z²y Z ³forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 5 o ⁶miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo y

Z ¹, Z⁴y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la cual:

Z⁶, Z⁷, Z⁸y Z ⁹se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo ^{0 1 - 0 4})²o

Q es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la cual:

Z ¹⁰, Z ¹¹y Z ¹²se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo ^{0 1 - 0 4})²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z ¹³, Z ¹⁴, Z ¹⁵y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C ¹-C ⁴, NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo ^{0 1 - 0 4})², -NH-Co-alquilo C ¹-C ⁴y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C i-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C i-C ⁴), -N(alquilo C i-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z ¹⁷, Z ¹⁸, Z ¹⁹y Z ²⁰se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)²o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q⁶)

en la cual:

T ¹-T ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z ²¹y N-Z²², en donde no más de uno de T ¹-T ⁴es O, no más de uno de T ¹-T ⁴es S, no más de uno de T ¹-T ⁴es N-Z²²y en donde cada Z ²¹se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴y

cada Z ²²se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-cicloalquilo C ³-C ⁶, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴o Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

U¹-U ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y C -Z ²³, en donde no más de tres de U¹-U ⁴son N y en donde

cada Z ²³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴,

en donde cuando Y es O, S o N-R⁹, R ¹⁰no es -OH,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde:

o es ⁰, ¹o ²,

R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C ¹-C ⁴y alcoxi C ¹-C ⁴,

Rp se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴,

X se selecciona entre el grupo que consiste en C R 7R8, O, S y N-R9,

Y es C R 7R8 u O,

R1 es hidrógeno o alquilo C ¹-C ⁴,

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)²;

-N R 12R13;

-O R 14;

-S R 15, -S(O )R15, -S O ²R ¹⁵;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴o cicloalquenilo C ³-C ⁶, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)- y -C(O)-NH², alcoxi C ¹-C ⁴, -NH², -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N(alquil C ¹-C ⁴)(C(O)-alquilo C ¹-C ⁴) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², alquilo C ¹-C ⁴, alquil C ¹-C ⁴-C(O)-, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi-alquil C ¹-C ⁴-, alcoxi C ¹-C ⁴-alquil C ¹-C ⁴-, -NH², -N(alquilo C ¹-C ⁴)²y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O h , ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴,

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴,

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁴,

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁴,

o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo (=O),

R9 es alquilo C ¹-C ⁴,

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alquilo C ¹-C ⁴,

R11 es hidrógeno,

R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴), alcoxi C ¹-C ⁴;

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -COOH, alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-N(alquilo C ¹-C ⁴)², -NH-C(O)-alquilo C ¹-C ⁴, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S-alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴y (alcoxi C ¹-C ⁴)²P(=O)-; heterociclil-alquilo C ¹-C ⁴, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C ¹-C ⁴;

fenilo y benzo-cicloalquilo C ⁵-C ⁶, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de ⁶miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R14 se selecciona entre el grupo que consiste en

alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴y cicloalquilo C ³-C ⁶y

heterocicloalquilo de 4 a ¹⁰miembros,

R15 se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C ¹-C ⁴, el cual está opcionalmente sustituido con ¹, ²o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en-OH y -CO O H y

un heteroarilo de ⁶miembros,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Z²y Z ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C ¹-C ⁴) y un heterocicloalquilo de 4 a ⁶miembros y

Z³se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y -N(alquilo C ¹-C ⁴)²o

Z ¹y Z ²forman, junto con los átomos de carbono a los cuales están conectados, un heterocicloalquilo de 5 miembros o un heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor y oxo,

Z³y Z ⁵son hidrógeno y

Z⁴se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C ¹-C ⁴-C(O)- o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z ¹³, Z ¹⁴, Z ¹⁵y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, alcoxi C ¹-C ⁴, hidroxialquilo C ¹-C ⁴, NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -N H -CO -alquilo C ¹-C ⁴y heterociclos monocíclicos seleccionados entre el grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo heteroarilo se conecta con el anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de ¹a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴, haloalcoxi C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶, -NH², -NH(alquilo C ¹-C ⁴), -N(alquilo C ¹-C ⁴)², -S -alquilo C ¹-C ⁴, -S(O)-alquilo C ¹-C ⁴, -S O ²-alquilo C ¹-C ⁴, -S-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S O ²-(haloalquilo C ¹-C ⁴) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z ¹⁸y Z ¹⁹son hidrógeno y

Z ²⁰es halógeno o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q⁶)

en la cual:

T ¹-T ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C -Z ²¹y N-Z²², en donde no más de uno de T ¹-T ⁴es O, no más de uno de T ¹-T ⁴es S, no más de uno de T ¹-T ⁴es N-Z²²y en donde cada Z ²¹se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴y

cada Z ²²se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C ¹-C ⁴-cicloalquilo C ³-C ⁶, alcoxi C ¹-C ⁴-alquilo C ¹-C ⁴o Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la cual:

U¹-U ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y C -Z ²³, en donde no más de tres de U¹-U ⁴son N y en donde

cada Z ²³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ⁴, haloalquilo C ¹-C ⁴que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C ¹-C ⁴,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde:

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R ¹es hidrógeno o metilo,

R²se selecciona entre el grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, yodo, -C(O)-N(CH ³)²,

-N R ¹²R ¹³;

-O R ¹⁴;

-S R ¹⁵, -S(O )R ¹⁵, -S O ²R ¹⁵;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etenilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OH, ciano, etoxi-C(O)-, -C(O)-NH², metoxi, NH², N(CH³)², N(CH³)(C(O)CH³) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2.3 - dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, ⁸-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3,4-tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirimidina, tetrahidropirimidina, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH², metilo, metil-C(O)-, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH², -NMe², pirrolidina,

R³es hidrógeno o metilo,

R⁴se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y NH²,

R⁵se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo, R⁶se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo y metoxi,

R ¹²y R ¹³se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, ¹-feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NMe², -NH-C(O)-metilo, metilo, metoxi, ciclopropilo, -NH², NMe², S-metilo, S(O)-metilo, SO ²-metilo y (EtO)²P(=O)-; heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, morfolina, pirazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo y metilo;

fenilo;

2.3 - dihidro-1H-indeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, piridina y pirazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo, metilo;

R ¹⁴se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, metilo, metoxi y ciclopentilo y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina y tetrahidropirano, R ¹⁵se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo y etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en-OH y -COOH y

piridina,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi,

Z ²y Z ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, etilo, ferc-butilo, -NHMe, -NMe², trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y

Z ³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z ¹³, Z ¹⁴, Z ¹⁵y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH², -NHMe-NMe², -NH-C(O)-Me, morfolinilo o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z ¹⁸y Z ¹⁹son hidrógeno y

Z ²⁰es flúor, cloro o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

en las cuales:

cada Z ²¹se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y

Z ²²es hidrógeno, metilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

en las cuales:

cada Z ²³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

⁶. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, en donde:

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R ¹es hidrógeno o metilo,

R²se selecciona entre el grupo que consiste en

cloro, yodo, -C(O)-N(CH ³)²,

-N R ¹²R ¹³;

-O R ¹⁴;

-S R ¹⁵, -S(O )R ¹⁵, -S O ²R ¹⁵;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etenilo, propenilo, cada uno de los cuales está

opcionalmente sustituido con ¹o ²sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste

en -OH, ciano, etoxi-C(O)-, -C(O)-NH², metoxi, NH², N(CH³)², N(CH³)(C(O)CH³) y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidina, oxetano, pirrolidina,

tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, tiofeno,

imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3,4-tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirimidina, tetrahidropirimidina, cada uno de

los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el

grupo que consiste en flúor, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH², metilo,

metil-C(O)-, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH², -NMe², pirrolidina,

R³es hidrógeno o metilo,

R⁴se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometil R⁵se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -OH, ciano, metilo, trifl R⁶se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo y m R ¹²y R ¹³se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, ¹-feniletilo, cada uno de los cuales

está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que

consiste en flúor, -OH, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, ferc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH², -C(O)-NMe², -NH-C(O)

metilo, metilo, metoxi, ciclopropilo, -NH ², -NMe², SO ²-metilo y (EtO)²P(=O)-;

heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, pirazol, imidazol 1,2,4-oxadiazol, morfolina, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo y metilo;

fenilo;

2,3-dihidro-1H-indeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo de oxetano, morfolina, tetrahidropirano, piridina y pirazol;

R ¹⁴se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, -OH, metilo, metoxi y ciclopentilo y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina y tetrahidropirano, R ¹⁵se selecciona entre el grupo que consiste en

metilo y etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con ¹sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en-OH y -COOH y

piridina,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo,

Z ²y Z ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, etilo, ferc-butilo, -NHMe, -NMe², trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y

Z ³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z ¹⁴y Z ¹⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH², morfolinilo y

Z ¹³y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la cual:

Z 17, Z ¹⁸y Z ¹⁹son hidrógeno y

Z ²⁰es flúor o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

0 un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

7. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶, comprendiendo dicho método la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

en la cual A, R 1, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1F:

R2H 1F,

en la cual R²es NR ¹²R 13, O R ¹⁴o S R 15, cada uno como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en la cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

o la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1T:

en la cual A, R ¹, R², R³, R⁴, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶y la que Hal es halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1H:

Q-B(OR)²1H,

en la cual Q es como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶y cada R puede ser individualmente H o Me o ambos R son pinacolato,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en la cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

o la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1W:

en la cual Q, R2, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1M:

HN'A

1M,

en la cual R ¹y A son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en la cual A, R1, R2, R3, R4, R5, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

o la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1X:

en la cual Q, A, R 1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1Y:

R2H 1Y,

en la cual R²es O R ¹⁴como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en la cual A, R ¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶y R²es alcoxi C ¹-C ⁴que está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶, o la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

en la cual Q, A, R1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 2A:

R²Met-X 2A,

en la cual R2 es alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C6-C6, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C6-C6, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶, Met es magnesio o cinc y X es cloro, bromo o yodo, dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en la cual A, R1, R3, R4, R5, R6 y Q son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶y R2 es alquilo C ¹-C ⁴, cicloalquilo C ³-C ⁶, alquenilo C ²-C ⁴, cicloalquenilo C ³-C ⁶, alquinilo C ²-C ⁴o fenil-alquilo C ¹-C ⁴, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶.

⁸. Un compuesto de fórmula general (II):

en la cual:

R²es -OH o como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

R3, R4, R5, R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

Q es un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (Q1)

en la cual:

Z ¹y Z ⁵se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

Z ²y Z ⁴se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, ciano, metilo, etilo, ferc-butilo, -NHMe, -NMe², trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, -SMe y morfolinilo y

Z ³se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi y -NMe²o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la cual:

Z 13, Z 14, Z ¹⁵y Z ¹⁶se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH², -NHMe-, NMe², -NH-C(O)-Me, morfolinilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

en las cuales:

cada Z ²¹se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y

Z ²²es hidrógeno, metilo o

Q se selecciona entre el grupo que consiste en

y

RA es H o alquilo C ¹-C ⁴,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

9. Un compuesto de fórmula general (III):

en la cual:

R²es -OH o como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶,

A, R1, R3, R4, R⁵y R⁶son como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶y

Hal es halógeno,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

10. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶para su uso en el control, el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶o 14 a 17 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶o 14 a 17 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación ^{1 1}para su uso en el control, el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, en particular una infección helmíntica.

13. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶o 14 a 17 para su uso en un método para controlar infecciones helmínticas en seres humanos y/o animales administrando una cantidad antihelmínticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones ¹a ⁶a un ser humano o un animal que lo necesita.

14. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (l-a)

15. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (l-b)

16. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (l-c)

17. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁶en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (l-d)