[go: up one dir, main page]

ES2882952T3 - Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo - Google Patents

Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo Download PDF

Info

Publication number
ES2882952T3
ES2882952T3 ES15804824T ES15804824T ES2882952T3 ES 2882952 T3 ES2882952 T3 ES 2882952T3 ES 15804824 T ES15804824 T ES 15804824T ES 15804824 T ES15804824 T ES 15804824T ES 2882952 T3 ES2882952 T3 ES 2882952T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
thiazol
ethyl
benzamide
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15804824T
Other languages
English (en)
Inventor
Adam James Davenport
Nico Braeuer
Oliver Martin Fischer
Andrea Rotgeri
Antje Rottmann
Ioana Neagoe
Jens Nagel
Anne-Marie Godinho-Coelho
Juergen Klar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52015966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2882952(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2882952T3 publication Critical patent/ES2882952T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa alquilo C1-C4; R2 representa tetrahidrofuran-3-ilo sin sustituir, R3 representa alquilo C1-C4; A representa CF3-pirimidinilo; o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
La presente invención se refiere a compuestos de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo de fórmula general (I) como se describen y definen en el presente documento, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno neurogénico, ya sea como agente único o en combinación con otros ingredientes activos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben el receptor P2X3. El purinoceptor P2X 3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen P2RX3 (Garcia-Guzman M, Stuhmer W, Soto F (septiembre, 1997), "Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor", Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). El producto de este gen pertenece a la familia de purinoceptores para ATP. Este receptor funciona como un canal iónico regulado por ligando y transduce la activación de nociceptores evocados por ATP.
Los purinorreceptores P2X constituyen una familia de canales iónicos regulados por ligando que son activados por ATP. Hasta la fecha, se han clonado siete miembros de esta familia, que comprende P2X1-7 [Burnstock 2013, Front Cell Neurosci 7: 227]. Estos canales pueden existir como homómeros y heterómeros [Saul 2013, Front Cell Neurosci 7: 250]. Se ha reconocido que las purinas, tales como el ATP, son importantes neurotransmisores y al actuar por medio de sus respectivos receptores se han relacionado con varios roles fisiológicos y fisiopatológicos [Burnstock 1993, Drug Dev Res 28: 196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95: 229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4: 83-101].
Entre los miembros de la familia P2X, se ha reconocido en particular al receptor P2X3 como un mediador importante de la nocicepción [Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716: 24-40; North 2003, J Physiol 554: 301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53: 553-568]. Se expresa principalmente en los ganglios de la raíz dorsal en un subconjunto de neuronas sensoriales nociceptivas. Durante una inflamación, aumenta la expresión del receptor P2X3 y se ha descrito que la activación del receptor P2X3 sensibiliza los nervios periféricos [Fabretti 2013, Front Cell Neurosci 7: 236].
El rol prominente del receptor P2X3 en la nocicepción fue descrito en varios modelos de animales, incluyendo modelos de ratón y rata, para el dolor agudo, crónico e inflamatorio. Los ratones noqueados para el receptor P2X3 muestran una respuesta reducida al dolor [Cockayne 2000, Nature 407: 1011-1015; Souslova 2000, Nature 407: 1015-1017]. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor P2X3 actúan como antinociceptivos en diferentes modelos de dolor y de dolor inflamatorio [Ford 2012, Purin Signal 8 (Suplemento 1): S3-S26]. También se ha demostrado que el receptor P2X3 integra diferentes estímulos nociceptivos. Se ha demostrado que la hiperalgesia inducida por PGE2, ET-1 y dopamina está mediada en todos los casos por liberación de ATP y activación del receptor p2X3 [Prado 2013, Neuropharm 67: 252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89].
Además de su rol prominente en la nocicepción y en las enfermedades relacionadas con el dolor, que comprende tanto dolor crónico como dolor agudo, se ha demostrado que el receptor P2X3 está involucrado en afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinal y respiratorios, incluyendo vejiga hiperactiva y tos crónica [Ford 2013, Front Cell Neurosci 7: 267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1): 3-50]. En estos 2 ejemplos el ATP es liberado por células epiteliales, lo cual a su vez activa al receptor P2X3 e induce la contracción de los músculos de vejiga y pulmones, respectivamente, que conduce a un vaciado o tos prematuros.
Las subunidades de P2X3 no solo forman homotrímeros sino también heterotrímeros con las subunidades de P2X2. Las subunidades de P2X3 y las subunidades de P2X2 también se expresan sobre las fibras nerviosas que inervan la lengua, y allí las papilas gustativas [Kinnamon 2013, Front Cell Neurosci 7: 264]. En un entorno fisiológico, los receptores que contienen subunidades de P2X3 y/o P2X2 están involucrados en la transmisión del gusto desde la lengua (amargo, dulce, salado, umami y ácido). Datos recientes muestran que si bien es importante el bloqueo del receptor homomérico P2X3 solamente para lograr eficacia antinociceptiva, el bloqueo no selectivo tanto del receptor homomérico P2X3 como del receptor heteromérico P2X2/3 conduce a cambios en la percepción del gusto que podrían limitar el uso terapéutico de antagonistas no selectivos de los receptores P2X3 y P2X2/3 [Ford 2014, Purines 2014, libro de resúmenes página 15]. Por ello, son altamente deseables los compuestos que pueden distinguir los receptores P2X3 de los receptores P2X2/3.
Los compuestos que bloquean tanto los canales iónicos que contienen exclusivamente a la subunidad P2X3 (homómero de P2X3) así como el canal iónico compuesto por las subunidades P2X2 y P2X3 (heterotrímero de P2X2/3) se denominan antagonistas no selectivos de receptores P2X3 y P2X2/3 [Ford, Pain Manag 2012]. Los Estudios Clínicos de Fase II demuestran que AF-219, un antagonista de P2X3, conduce a trastornos del gusto en los sujetos tratados porque afectan la sensación del gusto en la lengua [por ejemplo, Abdulqawi y col., Lancet 2015; Strand y col., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Resumen 2240]. Este efecto secundario se ha atribuido al bloqueo de los canales P2X2/3, es decir, el heterotrímero [A. Ford, Londres 2015, Pain Therapeutics Conference, informe del congreso]. Ambas subunidades de P2X2 y P2X3 se expresan sobre las fibras nerviosas sensoriales que inervan la lengua. Los animales noqueados deficientes en las subunidades de P2X2 y P2X3 tienen una sensación de gusto reducida y hasta la pérdida del gusto [Finger y col., Science 2005], en tanto los noqueos simples de la subunidad de P2X3 presentan un cambio leve o ningún cambio en el fenotipo con respecto al gusto. Aún más, se han descrito 2 poblaciones distintas de neuronas en el ganglio geniculado que expresan ya sea las subunidades de P2X2 y de P2X3 o la subunidad de P2X3 solamente. En una evaluación de la preferencia del gusto por un endulzante artificial mediante un dispositivo contador de lamidas, en un entorno in vivo, solamente se observaron efectos sobre el gusto a niveles plasmáticos muy altos (> 100 |j M), lo cual indica que en realidad cumple una función más importante la población que expresa las subunidades de P2X2 y P2X3 en la sensación de gusto que la población que expresa la subunidad P2X3 [Vandenbeuch y col., J Physiol. 2015]. Por ende, dado que una percepción modificada del gusto tiene efectos profundos sobre la calidad de vida de los pacientes, se considera que los antagonistas selectivos para el receptor homomérico P2X3 son superiores ante los antagonistas no selectivos del receptor y asimismo se considera que representan una solución para el problema de cumplimiento insuficiente por los pacientes durante un tratamiento crónico como se observa con los elevados índices de abandono durante los Estudios de Fase II [Strand y col., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Resumen 2240 y A. Ford, Londres, 2015, Pain Therapeutics Conference, informe del congreso].
En la técnica anterior se han divulgado compuestos derivados de benzamida para el tratamiento o la profilaxis de diferentes enfermedades:
Los documentos WO2009/058298 y WO2009/058299 (Merck) divulgan nuevos antagonistas del receptor tipo P2X3 que tienen una estructura de núcleo de benzamida sustituida con una porción fenilo o piridilo, pero no un tiazol, lo que hace que dichos compuestos sean diferentes de los compuestos de la presente invención.
El documento W02008/000645 (Roche) está dirigido a compuestos antagonistas del receptor P2X3 y/o P2X2/3 que son de utilidad el tratamiento de las enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1, los compuestos de benzamida están sustituidos con tetrazol. Aún más, pueden tener sustituyentes como fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo. Sin embargo, no se divulga ningún sustituyente tiazolilo.
Los documentos WO2009/077365, WO2009/077366, WO2009/077367 y WO2009/077371 (Roche) divulgan una serie de derivados benzamida sustituidas ya sea con imidazol, triazol, pirazol o tetrazol que se describen como de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1, los compuestos de benzamida pueden contener los sustituyentes adicionales R6, R7 y R8 que pueden ser alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, átomos de halógeno o ciano. Sin embargo, no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100152203 (Roche) divulga benzamidas sustituidas en las que R1 es tiadiazolilo y R2 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo como compuestos que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, se refieren a antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3 que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios. Más específicamente, los compuestos de benzamida pueden estar sustituidos además con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, átomos de halógeno o ciano. Sin embargo, no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100324056 (Roche) divulga benzamidas sustituidas en las que R1 es fenilo, tienilo, pirimidinilo, piridazinilo o piridinilo como compuestos que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos p2x y, más particularmente, se refieren a antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3 que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios. No se divulgan éteres sustituidos con los grupos funcionales como -alquil C2-C6-OR4- -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-C6.
El documento US20100324069 (Genentech) divulga benzamidas sustituidas con oxazolona y pirrolidinona y su uso para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que están asociadas con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. De acuerdo con la fórmula general de la reivindicación 1 los compuestos de benzamida están sustituidos además con una piridina o fenilo. No se divulgan grupos que comprenden éter en la estructura del núcleo de la benzamida.
El documento WO2006119504 (Renovis) se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de la clase de las tetrahidronaftiridinas y tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
El documento WO2008123963 (Renovis) se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de la clase de las tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. También se proporcionan procedimientos para prevenir y/o tratar afecciones en mamíferos, tales como (pero no limitadas a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto de miocardio, síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad del intestino inflamatorio y trastornos autoinmunes y promover la neuroprotección, usando los compuestos heterocíclicos condensados y composiciones farmacéuticas de los mismos.
El documento WO2008130481 (Renovis) divulga compuestos heterocíclicos condensados de 2-cianofenilo de la clase de las tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
El documento WO2010033168 (Renovis) divulga una serie de benzamidas sustituidas con fenilo o piridilo que se describen como de utilidad para el tratamiento de las enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, con antagonistas del receptor P2X3 y/o del receptor P2X2/3. Sin embargo, no se divulgan benzamidas con grupos éter adicionales.
El documento WO2009110985 (Renovis) se refiere a compuestos de benzamidas sustituidas fenilo y piridilo y con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, pero no con benzamidas sustituidas con tiazol, por lo cual dichos compuestos son diferentes de los compuestos de la presente invención.
WO2008/055840 (Roche) se refiere a benzamidas sustituidas con tiazol y oxazol sustituidas en las que R2 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiofenilo, que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y, más particularmente, como antagonistas de los receptores P2X3 y/o P2X2/3. Sin embargo, las benzamidas sustituidas con tiazol de hecho comprenden grupos alquilo C1-Ca , alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, átomos de halógeno o ciano, pero no se divulgan éteres sustituidos con grupos funcionales como -alquil C2-Ca-OR4-, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-(heterobicicloalquilo de 6 a 12 miembros), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), -(CH2)q-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -alquinilo C2-Ca .
Por lo tanto, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de benzamidas sustituidos con tiazol específicos de fórmula general (I) de la presente invención como se definen en el presente documento o un enantiómero, un diastereómero, un racemato, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos, como se describen y definen en el presente documento y denominados en lo sucesivo en el presente documento “compuestos de la presente invención” o su actividad farmacológica.
Se ha encontrado ahora y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención presentan propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invención inhiben eficazmente al receptor P2X3 y por ello se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de las siguientes enfermedades:
• enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el dolor;
•enfermedades ginecológicas incluyendo dismenorrea (dismenorrea primaria y secundaria), dispareunia, endometriosis y adenomiosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas son, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia; proliferación asociada con endometriosis; hipersensibilidad pélvica;
• patologías del tracto urinario asociadas con una obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria tales como capacidad reducida de la vejiga, mayor frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia prostática; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga hiperactiva y síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, en los que dichos síntomas son en particular mayor frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia de urgencia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopática [Ford 2014, Purines 2014, libro de resúmenes página 15];
• síndromes de dolor (incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático), preferentemente dolor inflamatorio, dolor lumbar, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, periodontitis, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con enfermedades fibróticas, dolor central, dolor debido al síndrome de boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, cefaleas en racimo, dolor debido a lesiones de nervios, dolor debido a neuritis, neuralgias, dolor debido a intoxicación, dolor debido a una lesión isquémica, dolor debido a cistitis intersticial, dolor por cáncer, dolor debido infecciones víricas, parasitarias o bacterianas, dolor debido a lesiones traumáticas de nervios, dolor debido a lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), dolor debido a neuralgia del trigémino, dolor asociado con neuropatías de fibras pequeñas, dolor asociado con una neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor lumbar crónico, dolor de cuello, dolor de miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor asociado con una distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas y dolor asociado con cáncer, dolor resistente a morfina, dolor asociado con quimioterapia, neuropatía por VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH y dolor asociado con enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como el síndrome de intestino irritable) y artritis (tales como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante);
• epilepsia, convulsiones generalizadas y parciales;
• trastornos respiratorios incluyendo trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) [Ford 2013, European Respiratory Society Annual Congress 2013], asma [Ford 2014, 8° Pain&Migraine Therapeutics Summit], broncoespasmo, fibrosis pulmonar, tos aguda, tos crónica incluyendo tos idiopática crónica y refractaria crónica;
• trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (SII), enfermedad de intestino inflamatoria (SII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea predominante, reflujo gastroesofágico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn y similares;
• trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral y lesión traumática cerebral;
• infarto de miocardio, trastornos lipídicos;
• enfermedades o trastornos asociados al dolor seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como el síndrome de intestino irritable), gota, artritis (tal como osteoartritis [Ford 2.014, 8 Pain&Migraine Therapeutics Summit], artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de la boca ardiente, quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, lesión traumática de los nervios, lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, cáncer, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, prurito; alteración de la cicatrización de heridas y enfermedades del esqueleto como la degeneración de las articulaciones;
• prurito.
Los compuestos de la presente invención presentan una elevada inhibición del receptor P2X3 y también más selectividad con respecto al receptor P2X2/3. La inhibición selectiva del receptor P2X3 con respecto al receptor P2X2/3 significa una selectividad de por lo menos 3 veces más con respecto al receptor P2X2/3. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una selectividad de por lo menos 10 veces más con respecto al receptor P2X2/3. Además de ello, los compuestos más preferidos de la presente invención presentan otras propiedades ventajosas que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proporcionan una estabilidad metabólica y biodisponibilidad oral adecuadas. Además de ello, los compuestos aún más preferidos de la presente invención presentan propiedades ventajosas que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proporcionan una estabilidad metabólica y biodisponibilidad oral adecuada, y por lo menos una propiedad ventajosa adicional seleccionada entre un perfil cardiovascular ventajoso y un perfil de inhibición de CYP adecuado.
Sumario de la invención
La presente invención abarca compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
en la que
R1 representa alquilo C1-C4;
R2 representa tetrahidrofuran-3-ilo sin sustituir,
R3 representa alquilo C1-C4;
A representa CF3-pirimidinilo;
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula general (Ia),
Figure imgf000006_0001
compuestos, al uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos y para el tratamiento de dolores que están asociados con dichas enfermedades.
Descripción detallada de la invención
Los términos mencionados en el presente texto preferentemente tienen los significados siguientes:
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, con el número de átomos de carbono especificado y que tiene como regla, de 1 a 4 para todos los demás sustituyentes alquilo, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y como preferencia un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, /so-propilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, o un isómero de lo mismos. En particular, dicho grupo tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo C1-C4”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo C1-C3”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo y, aún más particularmente, 1 o 2 átomos de carbono (“alquilo C1-C2”), por ejemplo, un grupo metilo o etilo.
En particular, sin limitarse a los mismos, R2 en la fórmula (I) o (Ia) puede ser en una forma de realización más preferida, (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo o (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
El término “C1-C4”, según se usa en todo este texto, se refiere a un grupo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir 1,2, 3 o 4 átomos de carbono, por ejemplo, en el contexto de la definición de “alquilo C1-C4”, se debe entender que se refiere a un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir 1,2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término “C1-C3”, según se usa en el contexto de la definición de “alcoxi C1-C3”, se refiere a un grupo alcoxi, que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir 1,2 o 3 átomos de carbono.
Lo mismo se aplica a otros “alquilo”, alquinilo o “alcoxi” mencionados, como se indican en el presente documento y como comprenderá un experto.
Se comprenderá además que, por ejemplo, un término “C1-C6” se interpretará como cualquier subrango comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C6 , C2-C3, C2-C6 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 ; en particular C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4.
De manera similar, lo mencionado anteriormente se aplica a “alquilo C1-C4”, “alquilo C1-C3”, “alcoxi C1-C3”, “alquilo C1-C2” o “alcoxi C1-C2” opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos que son iguales o diferentes.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes y que el resultado de dicha sustitución sea un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas pero solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de otra manera, los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como sea posible, mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un sustituyente distinto de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Habitualmente, la cantidad de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 5, en particular de 1 a 3.
Según se usa en el presente documento, la expresión “uno o más”, por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos, tres o cuatro, más en particular uno, dos o tres, aún más en particular uno o dos”.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo es reemplazado por un átomo con el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que habitualmente o predominantemente existe en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F y 36Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radioactivos, tales como 3H o 14C, son de utilidad en los estudios de la distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren en particular por lo fáciles que son de preparar y detectar. Además, la sustitución con isótopos, tal como deuterio, puede conferir determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, por lo que pueden resultar preferibles bajo determinadas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como mediante procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones que se describen más adelante en los ejemplos usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o una base ópticamente activos o por formación de diastereómeros covalentes. Son ejemplos de ácidos apropiados el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas, empleando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos son liberados después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para CLAR), con o sin una derivatización convencional, elegidas óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas quirales de CLAR apropiadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas las cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. De manera similar, los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener por síntesis quiral, usando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isómeros entre sí, se puede recurrir a la Sección E de las reglas de la IUPAC como referencia (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros.
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención en forma de tautómeros individuales o en forma de cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
La presente invención también se refiere a formas que son de utilidad de los compuestos divulgados en el presente documento, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y coprecipitados. Cuando en el presente documento se usa la forma en plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que también comprende un solo compuesto, sal, polimorfo, hidrato, solvato o similar.
Un “compuesto estable” o una “estructura estable” representa un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento, con un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de hidrato, o en forma de solvato, en los que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular, por ejemplo, agua, metanol o etanol, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de los disolventes polares, en particular el agua, puede estar presente en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, un hidrato, son posibles los hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc, solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos dichos hidratos o solvatos. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre o como un ácido libre o como un zwiterión o pueden existir en la forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, utilizada habitualmente en la técnica farmacéutica.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que comprenda un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalinodisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropandiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de una diversidad de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada utilizando diversos procedimientos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención en forma de sales individuales o en forma de cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
A menos que se indique de otra manera, los compuestos de la presente invención también se refieren a isómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos, hidratos, solvatos o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. Según se usa en el presente documento, la expresión “éster que puede hidrolizarse in vivo" se entiende que significa un éster que puede hidrolizarse in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o el animal para producir el ácido o el alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular ésteres de bencilo, ésteres de alcoximetilo C1-C6, por ejemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-C6, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi C3-C8-carboniloxi-alquilo C1-C6, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-C6, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tal como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la ruptura del éster por hidrólisis in vivo para dar el grupo hidroxi parental. Los ejemplos de ésteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloximetoxilo. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi comprende alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención abarca todos dichos ésteres.
Aún más, la presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos, posibles de los compuestos de la presente invención, ya sea en forma de polimorfos individuales o en forma de una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (Ia):
Figure imgf000009_0001
en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I), preferentemente R3 representa alquilo C1-C4, más preferentemente metilo
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
Adicionalmente se prefieren los compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo y
en la que A, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente se prefieren los compuestos de fórmula general (la), en la que
R1 representa alquilo C1-C4, preferentemente metilo o etilo y
en la que A, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (la),
o un isómero, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
También se prefieren los compuestos de fórmula general (I), más preferentemente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que
R3 representa C1-C4-alquilo, preferentemente metilo; y
en la que R1, R2 y A tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa CF3-pirimidinilo, preferentemente 2-CF3-pirimidin-5-ilo y
en la que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia), en la que A representa CF3-pirimidinilo, preferentemente 2-CF3-pirimidin-5-ilo y
en la que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (Ia),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R2 representa tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia), en la que R2 representa tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido y
en en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (Ia),
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En aún otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
R2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido o (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I),
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos. En aun otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
R2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I)
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En aun otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia), en la que
R2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido o (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (la),
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En aun otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia), en la que
R2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo no sustituido y
en la que R1, A y R3 tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (la)
o un, enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Concretamente, se describen los compuestos siguientes,
1) 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 2) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
3) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
4) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(lR)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
5) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
6) N-[l-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
7) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
8) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(lR)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
9) 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 10) 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
11) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
12) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
13) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 14) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 15) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 16) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 17) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
18) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 19) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
20) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 21) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida 22) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida
23) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 24) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 25) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 26) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
27) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 28) N-[(1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 29) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 30) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 31) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
32) N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
33) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
34) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
35) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
36) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 37) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
38) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 39) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzamida
40) 3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
41) 3-(but-2-in-1-iloxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
42) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
43) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
44) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
45) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
46) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
47) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
48) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
49) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
50) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
51) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
52) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) N-[(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) N-[(lR)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2s)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) N-[l-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[(lR)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[l-(3-doro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)irietil]-3-(5-iTietiM,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iliTietoxi]benzaiTiida ) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[(lR)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) N-[l-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi] benzamida ) 3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilirietoxi]-N-((1R)-1-[6-(trifluoroiTietil)pindazin-3-il]etil}benzamida
) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida ) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida ) N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida ) N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida ) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida 0) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
1) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
2) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
3) 3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 4) N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
5) 3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 6) 3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
7) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
108) 3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 109) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 110) N-[(lR)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida 111) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
112) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)benzamida
113) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)benzamida
114) N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)benzamida
115) N-[(1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etil]-3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzamida
116) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 117) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida 118) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida 119) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida 120) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
121) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida 122) 3-(5-ddobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-irietilpindazin-3-il)iTietilí-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iliTietoxi]benzaiTiida 123) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
124) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida 125) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida 126) N-[(1R)-1-(2-metilpiniriidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
127) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida 128) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida 129) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 130) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 131) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
132) N-[1-(3-doro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 133) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
134) N-[1-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 135) 3-(5-ddobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-iTietilpindazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iliTietoxi]benzaiTiida 136) 3-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
137) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
138) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 139) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 140) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 141) 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
142) 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
143) 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 144) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 145) 3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifíuoroiTietil)pmiTiidin-5-il]etil}benzamida
146) 6-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo
147) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]etil}benzamida 148) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida También se describen concretamente los compuestos siguientes:
149) 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
150) 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 151) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 152) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
153) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida 154) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida 155) 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5
il]etil}benzamida
) 3-[(3-metiloxetan-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida ) 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) Isómero trans 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero trans 2; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
) 3-{[trans-3-(dimetilamino)cidobutil]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida
) 3-[(3R)-1-azabicido[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-[(3R)-1-azabicido[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3R)-1-azabiddo[2.2.2]oct-3-Noxi]-5-(5-etN-1,3-tiazol-2-N)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometN)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3S)-1-azabicido[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) Isómero trans 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) Isómero trans 1; 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5 il]etil}benzamida
) Isómero cis 1; 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero trans 1; 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) Isómero cis 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero trans 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero trans 2; 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
) 3-(but-2-in-1-iloxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
) 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Enantiómero 1; 3-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-(-1-[5-(trifluorometN)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Enantiómero 2; 3-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-(-1-[5-(trifluorometN)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Enantiómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1 -[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Enantiómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(2-azaespiro[3.3]hept-6-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-{[3-fluoropiperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de isómeros cis
) Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[2-metil-2-azabicido[2.2.1]hept-5-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de un único isómero desconocido
) 3-{[1-(dimetilamino)cidopropil]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(2-metil-2-azaespiro[3.3]hept-6-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-{(1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etil}-3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida ) 3-{[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-metNoctahidroddopenta[b][1,4]oxazin-7-N]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-metNoctahidroddopenta[b][1,4]oxazin-7-N]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-1-(propan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de metilo
) 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de etilo
) (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de etilo
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 1; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) Isómero cis 2; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3 il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida ) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-cidobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida ) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida ) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida ) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzamida ) N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzamida ) N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzamida
) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida ) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida ) 3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
) Diastereoisómero 1; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-N)metoxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-N)metoxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
) Diastereoisómero 1; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-N)metoxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-N)metoxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
) Diastereoisómero 1; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de isómeros cis
) Isómero cis 1; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Isómero cis 2; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
) Estereoisómero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Estereoisómero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
) 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
) 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
) Diastereoisómero 1; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 1; 3-{[3-fluoro-1-metNpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-{[3-fluoro-1-metNpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[4,4-difluoropiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de estereoisómeros
) 3-{[4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de estereoisómeros
) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida ) N-{(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}-3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil}benzamida ) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-(propan-2-il)morfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-(propan-2-il)morfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
) Diastereoisómero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metNpiperidin-3-N]iTietoxi}-5-(5-iTietiM,3-tiazol-2-N)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) Diastereoisómero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
) 3-{[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
) (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
) 3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida ) 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5
il]etil}benzamida
397) 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
398) 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
399) 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
400) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
401) 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
402) 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
403) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
404) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros 405) 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
406) 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, como una mezcla de 2 diastereoisómeros
407) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-1-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
408) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(5-propil-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
409) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
410) 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de etilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
411) 3-{[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
412) (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
413) 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida 414) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 415) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida 416) 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
417) 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
418) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
419) 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
También se describen concretamente los compuestos siguientes:
3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida;
3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida;
3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-((1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3s)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida. Concretamente, los compuestos preferidos son los siguientes:
3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida. Un compuesto aun más preferido es 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
Debe comprenderse que la presente invención también se refiere a cualquier combinación de las formas de realización preferidas descritas precedentemente.
Síntesis de los compuestos de fórmula general (I)/(Ia) de la presente invención
Los compuestos de fórmula general (I) con el significado de R1-R3 y A como se definió para la fórmula general (I), se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general representado en el esquema 1 comenzando a partir de los sintones de fórmula (II) o (IV), respectivamente.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (Ia) con el significado de R1-R3 y A como se definió para la fórmula general (Ia), se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento general representado en el esquema 1 comenzando a partir de los sintones de fórmula (II) o (IVa), respectivamente. Los intermediarios representados en los esquemas 2 y 3 que tienen una porción éster -C(O)O', se denominan éster de metilo, etilo o propilo, respectivamente (R': metilo, etilo, propilo).
Un ácido carboxílico de fórmula (II) puede reaccionar con una amina de fórmula (III) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los compuestos de fórmula general (I).
La reacción tiene lugar, por ejemplo, cuando un ácido carboxílico de fórmula (II) se activa con reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), N-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metilmetanaminio (HATU) o anhídrido propilfosfónico (T3P). Por ejemplo, la reacción con HATU tiene lugar en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o dimetilsulfóxido en presencia de la amina apropiada de fórmula (III) y una amina terciaria (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) a temperaturas de entre -30 °C y 60 °C.
También es posible convertir un ácido carboxílico de fórmula (II) en el correspondiente cloruro de ácido carboxílico con un cloruro de un ácido inorgánico (tales como pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o cloruro de tionilo) y luego en los compuestos diana de fórmula general (I), en piridina o un disolvente inerte (tal como N,N-dimetilformamida), en presencia de la amina apropiada de fórmula (III) y una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) a temperaturas de entre -30 °C y 60 °C.
De manera totalmente análoga, un ácido carboxílico de fórmula (II) puede reaccionar con una amina de fórmula (IIIa) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los compuestos de fórmula general (Ia). De la misma manera, los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IV) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula (V) por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y opcionalmente agua) y adición de una base (tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio) y una mezcla de catalizador-ligando, por ejemplo, de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), bis(difenilfosfino)ferrocen-dicloro-paladio (II), a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (Ia) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IVa) mediante reacción con bromo-tiazoles de fórmula (V).
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los ésteres de fórmula (VI) por saponificación del éster en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes (por ejemplo, metanol, etanol o tetrahidrofurano) con la adición de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, a temperaturas de entre 10 °C y 60 °C (Esquema 2).
De la misma manera, los ácidos carboxílicos de fórmula (XII) se pueden obtener a partir de los ésteres de fórmula (X) (Esquema 3) y los ácidos carboxílicos de fórmula (XX) a partir de los ésteres de fórmula (XXI) (Esquema 4). Como alternativa, los ácidos carboxílicos de fórmula (II) se pueden obtener a partir de los nitrilos de fórmula (XXXIV) mediante hidrólisis del nitrilo en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido o etanol) con la adición de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, a temperaturas de entre 80 °C y 130 °C (Esquema 5).
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (IX) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula general (V) (Esquema 2), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (IV).
De la misma manera, los compuestos de fórmula (VII) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres borónicos de fórmula (VIII) y los bromo-tiazoles de fórmula (V) (Esquema 2).
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los fenoles de fórmula general (VII) mediante reacción con los electrófilos R2-LG (LG: grupo saliente) de fórmula general (XXIV) (Esquema 2), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, dimetilsulfóxido) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio y carbonato de cesio) a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
Un grupo saliente adecuado puede incluir, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o nonafluorobutanosulfoniloxi.
Además, los fenoles de fórmula general (VII) pueden reaccionar con los alcoholes R2-LG (LG: OH) para dar los compuestos de fórmula general (VI) (Esquema 2), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo, a temperaturas de entre -20 °C y 40 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden obtener a partir de los fenoles de fórmula general (VII) mediante reacción con los oxiranos de fórmula general (XXV) (Esquema 2) como electrófilos (en la que R'', R''' pueden ser, de manera independiente, H o alquilo C1-C4), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) a temperaturas de entre 10 °C y 120 °C.
De la misma manera que se describió previamente, los compuestos de fórmula (X) se pueden obtener a partir del éster del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico de fórmula (XXVI) y los compuestos de fórmula (XXIV) o de fórmula (XXV), respectivamente (Esquema 2).
Además, los compuestos de fórmula (VI) también se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXVIII) mediante reacción con un alcohol heteroaromático de fórmula (XXIV) (LG: OH, R2: sistema heteroaromático de 5-10 miembros), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidinona) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y cloruro de cobre (I), mediante calentamiento de la mezcla de reacción en un microondas, a temperaturas de entre 100 °C y 220 °C (Esquema 2).
Después del procesamiento y la purificación, puede suceder que al seguir el procedimiento descrito se obtenga un ácido carboxílico de fórmula general (II) en lugar del éster de fórmula (VI) mencionado previamente.
Los compuestos de fórmula general (XXXIV) se pueden obtener a partir de los fluoruros de arilo de fórmula (XXXII) mediante reacción con los alcoholes R2-OH de fórmula general (XXXIII) (Esquema 5), mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C.
Los compuestos de fórmula general (XXXII) se pueden obtener a partir de los pinacol ésteres de ácido borónico de fórmula general (XXXI) mediante reacción con los bromo-tiazoles de fórmula (V) (Esquema 5), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula general (IV) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XI) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano (Esquema 3) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano) en presencia de acetato de potasio y un catalizador (por ejemplo, complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) a temperaturas de entre 60 °C y 100 °C.
Por analogía, los compuestos de fórmula general (IVa) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XIa).
De la misma manera, los compuestos de fórmula (IX) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (X) y asimismo los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden obtener a partir de los ésteres del ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico de fórmula (XXVI) (Esquema 2).
De manera similar, compuestos de fórmula general (XXXI) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXX) (Esquema 5).
Los compuestos de fórmula general (XI) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XII) mediante reacción con las aminas de fórmula general (III) (Esquema 3), de manera análoga a la síntesis de los compuestos de fórmula (I) a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III).
Por analogía, los compuestos de fórmula general (XIa) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XII) mediante reacción con las aminas de fórmula general (IIIa).
Los compuestos de fórmula general (XXVIII) se pueden obtener a partir de los bromuros de arilo de fórmula general (XXVII) mediante reacción con lo tiazoles de fórmula (XXIX) (Met: por ejemplo, tributilestananilo) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) y la adición de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y una mezcla de catalizador-ligando (por ejemplo, de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)) a temperaturas de entre 40 °C y 120 °C (Esquema 2).
Las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden obtener a partir de las sulfinamidas de fórmula general (XIII) o (XIV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, 2-propanol, éter dietílico) y la adición de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) a las concentraciones apropiadas (por ejemplo, 4 M en dioxano, 3 M en 2-propanol, 2 M en éter dietílico, 12 M en agua) a temperaturas de entre 0 °C y 40 °C (Esquema 4). Las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden obtener como la sal mono, bis o tris (por ejemplo, las sales clorhídricas/diclorhídricas). Como alternativa, la sal de amina se puede convertir en la base libre mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las aminas de fórmula general (III) y (IIIa) se pueden usar como la base libre o la sal de estequiometría no definida de acuerdo con, pero no limitadas a, las divulgaciones de síntesis del presente documento para obtener los compuestos de fórmula general (I)/ (Ia) y de fórmula general (XI)/(XIa).
Las sulfinamidas de fórmula general (XIII) se pueden obtener a partir de las cetonas de fórmula general (XVII) que son convertidas in situ en las sulfinimidas de fórmula general (XV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano) y adición de etóxido de titanio (IV) y (S)-2-terc-butilsulfinamida, a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C. Las sulfinimidas (XV) se pueden convertir directamente en las sulfinamidas de fórmula (XIII) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) y la adición de L-selectrida, a temperaturas de entre -80 °C y -70 °C (Esquema 4).
Las sulfinamidas de fórmula general (XIV) se pueden obtener a partir de los aldehídos de fórmula general (XVIII) que se convierten en las sulfinimidas de fórmula general (XVI) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano) y la adición de sulfato de cobre (II) y (R)-2-tercbutilsulfinamida, a temperaturas de entre 10 °C y 80 °C. Las sulfinimidas (XVI) se pueden convertir en sulfinamidas de fórmula (XIV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico) y la adición de un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br), a temperaturas de entre -70 °C y -20 °C (Esquema 4).
Las aminas que tienen una estereoquímica opuesta a la estereoquímica que se describió para las aminas de fórmula general (IIIa) se pueden sintetizar de manera análoga a lo descrito para las aminas (IIIa) comenzando a partir de la cetona (XVII) y usando (R)-2-terc-butilsulfinamida en lugar de (S)-2-terc-butilsulfinamida. De manera similar, se puede comenzar a partir del aldehído (XVIII) y usar (S)-2-terc-butilsulfinamida en lugar de (R)-2-terc-butilsulfinamida. Las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de las amidas de Weinreb de fórmula general (XIX) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butilmetil éter o tolueno) y la adición de un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I), a temperaturas de entre -20 °C y 0 °C (Esquema 4).
Asimismo, las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de los nitrilos de fórmula general (XXII) y un reactivo de Grignard R3MgX (X: Cl, Br, I).
Además, las cetonas de fórmula general (XVII) se pueden obtener a partir de los haluros de fórmula general (XXIII) (Hal: Cl, Br) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), tributil(1-etoxivinil)estanano y un catalizador (por ejemplo, diclorobis(trifenil-fosfina)-paladio(II)), a temperaturas de entre 40 °C y 100 °C y posterior escisión del intermediario enol éter bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso), en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) a temperaturas de entre 10 °C y 40 °C (Esquema 4).
Las amidas de Weinreb de fórmula general (XIX) se pueden obtener a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XX) y N-metoximetanamina de manera análoga a la descrita para las amidas de fórmula (I) a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula (II).
Los aldehídos de fórmula general (XVIII) se pueden obtener a partir de las amidas de fórmula (XIX) mediante procedimientos de reducción conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) y un agente reductor (por ejemplo, hidruro de aluminio y litio) a temperaturas de entre -80 °C y -70 °C (Esquema 4).
Los bromo-tiazoles de fórmula general (V) se pueden generar a partir de los amino-tiazoles de fórmula (XXXV) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un medio de reacción adecuado (por ejemplo, ácido bromhídrico acuoso/nitrito de sodio, bromuro de cobre (II)/nitrito de terc-butilo) en acetonitrilo o N,N-dimetilformamida a temperaturas de entre 0 °C y 40 °C (Esquema 4).
Además, los compuestos de fórmula general Ia, IIIa, IVa y XIa se pueden obtener directamente a partir de sus mezclas racémicas, respectivamente diastereoisoméricas, de las fórmulas generales I, III, IV y XI por separación de dichas mezclas usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, CLAR quiral preparativa).
Esquema 1
Figure imgf000026_0001
Esquema 3
Ċ
Figure imgf000027_0001
Esquema 4
Figure imgf000027_0002
Esquema 5
Figure imgf000028_0001
Sección experimental
Los experimentos de ensayo de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de ejemplos.
Figure imgf000028_0002
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
Procedimientos de análisis
CL-EM, Procedimiento A: Análisis de alto rendimiento de rutina
Figure imgf000030_0002
(continuación)
Figure imgf000031_0003
CL-EM, Procedimiento B: Análisis de alto rendimiento de rutina
Figure imgf000031_0002
CL-EM, Procedimiento C: Análisis de alto rendimiento de rutina a pH alto
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0003
CL-EM, Procedimiento analítico D:
Figure imgf000032_0001
CL-EM, Procedimiento analítico E: pH alto
Figure imgf000032_0002
(continuación)
Figure imgf000033_0001
CL-EM, Procedimiento analítico F:
Figure imgf000033_0002
Procedimiento de CLEM analítica 1, pH bajo:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min al 1-99 % de B, 1,6-2,0 min al 99 % de B; caudal 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; escaneo DAD: 210-400 nm.
Procedimiento de CLEM analítica 2, pH alto:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750 x 2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol de amoníaco acuoso (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2.0 min 32 % de B; caudal 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; barrido DAD: 210-400 nm.
Procedimientos de análisis quiral:
Figure imgf000034_0001
Procedimientos analíticos de CLAR quiral
Procedimiento A:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; Columna: Chiralpak IE 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: ferc-butilmetil éter 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 95 % de A 5 % de D; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 325 nm
Procedimiento B:
Instrumento: Agilent: 1260, módulo Aurora SFC; columna: Chiralpak IF 5 pm 100 x 4,6 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: etanol; isocrático: 16 % de B; caudal 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; MWD @ 254 nm Procedimiento C:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano; eluyente B: 2-propanol; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD @ 254 nm Procedimiento D:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 80 % de A 20 % de B; caudal 1,0 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm
Procedimiento E:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IC 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 50 % de A 50 % B; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm
Procedimiento F:
Instrumento: Agilent: 1260, módulo Aurora SFC; columna: LUNA HILIC 5 pm 100 x 4,6 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: metanol 0,2 % en vol de dietilamina (99 %); isocrático: 20 % de B; caudal 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 100 bar; MWD @ 254 nm
Procedimiento G:
Instrumento: Agilent HPLC 1260; columna: Chiralpak IF 3 p 100 x 4,6 mm; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; MWD @ 220 nm
Procedimientos de purificación:
Sistema de cromatografía Biotage Isolera™ usando cartuchos de silicio preempaquetados y de silicio preempaquetados modificados.
CLAR preparativa, Procedimiento A: pH alto
Figure imgf000035_0001
CLAR preparativa, Procedimiento B: pH bajo
Figure imgf000036_0002
Procedimientos de CLAR preparativa
CLAR preparativa - procedimiento 1:
Sistema: Sistema de autopurificación Waters: Bomba 2545, organizador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Columna: XBrigde C185 pm 100 x 30 mm; Disolvente: A = H2O 0,1 % en vol de ácido fórmico (99 %), B = acetonitrilo; gradiente: 0-8 min, 10-100% de B, 8-10 min, 100% de B; caudal: 50 ml/min; temperatura: temp amb; solución: máx 250 mg/máx 2,5 ml de DMSO o. DMF; inyección: 1 x 2,5 ml; detección: escaneo DAD, intervalo 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z.
CLAR preparativa, procedimiento 2:
Sistema: Sistema de autopurificación Waters: Bomba 2545, organizador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; Columna: XBrigde C185 pm 100 x 30 mm; Disolvente: A = H2O 0,1 % en vol de amoníaco (99 %), B = acetonitrilo; gradiente: 0-8 min, 10-100% de B, 8-10 min, 100% de B; caudal: 50 ml/min; temperatura: temp amb; solución: máx 250 mg/máx 2,5 ml de DMSO o. DMF; inyección: 1 x 2,5 ml; detección: escaneo DAD, rango 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, intervalo de escaneo 160-1000 m/z.
Procedimientos de purificación quiral:
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
Procedimientos de CLAR quiral preparativa
Procedimiento A:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000; columna: Chiralpak IE 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: etanol 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: terc.-butilmetil éter; isocrático: 5 % de A 95 % de B; caudal 50,0 ml/min; UV 325 nm
Procedimiento B:
Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: Chiralpak IF 5 pm 250 x 30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: etanol; isocrático: 16 % de B; caudal 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 150 bar; MWD @ 254 nm Procedimiento C:
Instrumento: Agilent Prep CLAR 1200, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 20 mm; eluyente A: hexano; eluyente B: 2-propanol; isocrático: 70 % de A 30 % de B; caudal 15,0 ml/min; UV @ 254 nm
Procedimiento D:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 80 % de A 20 % de B; caudal 50,0 ml/min; UV 254 nm
Procedimiento E:
Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IC 5 p 250 x 30 mm; eluyente A: hexano 0,1 % en vol de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 70 % de A 30 % B; caudal 50,0 ml/min; UV 254 nm
Procedimiento F:
Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: LUNA HILIC 5 pm 250 x 30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: metanol 0,5 % en vol de amoníaco (32 %); isocrático: 20 % de B; caudal 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 9 MPa; MWD @ 254 nm
Ejemplos
La asignación de los nombres químicos de los ejemplos y los productos intermedios se efectuó usando el software ACD de ACD/LABS o el software Marvin de ChemAxon.
Los tiempos de reacción se especifican explícitamente en los protocolos de la sección experimental o las reacciones se ejecutaron hasta completarlas. Las reacciones químicas fueron monitoreadas y su terminación se determinó usando procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como cromatografía en capa fina, por ejemplo, sobre placas recubiertas con gel de silicio o mediante procedimientos de CLEM.
Producto intermedio 1: 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000038_0001
Una solución de ácido 3-bromo-5-hidroxibenzoico (47,7 g, 0,22 mol) y cloruro de acetilo (31,5 ml, 0,44 mol) en metanol (500 ml) se agitó a reflujo durante 16 h. El análisis por CCF indicó una conversión completa a un único producto. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 49,9 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino, que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,74 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,25 -7 ,16 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
Producto intermedio 2: 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000038_0002
Se disolvió 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (26 g, 112,5 mmol), bis(pinacolato)diborano (31,4 g, 123,8 mmol) y acetato de potasio (33,1 g, 337,6 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml) y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (4,6 g, 5,62 mmol) y la solución resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante otros 5 min antes de agitar la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc en heptanos 0­ 25 %). Las fracciones que contenían producto se concentraron, el material se suspendió en heptano y el sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título, 30,1 g (96 % de rendimiento), en forma de un polvo de color crema.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Producto intermedio 3: 3-hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000039_0001
El producto intermedio 2 (1,0 g, 3,60 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (0,451 ml, 4,32 mmol) se disolvieron en solución acuosa 1 M de K2CO3 (8,63 ml) y THF (58,7 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se agregó dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (395,3 mg, 0,539 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 17 h hasta completarse la reacción (controlada mediante CCF). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 12-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 359,7 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,06 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,62 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 3A: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000039_0002
Una mezcla del producto intermedio 2 (7,08 g, 25,5 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (4,51 g, 30,5 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio (II) (3,12 g, 3,82 mmol) y K2CO3 (31 ml, 2,0 M, 61 mmol) en THF (420 ml) se agitó a reflujo hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 2,54 g (38 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,26 - 1,32 (m, 3 H) 2,89 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,52 (dd, 1 H) 7,66 (t, 1 H) 7,87 (t, 1 H) 10,24 (s, 1 H).
Producto intermedio 3B: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000039_0003
Una mezcla del producto intermedio 2 (30,1 g, 50 % de pureza, 54,2 mmol), 2-bromo-5-cloro-1,3-tiazol (14,0 g, 70,4 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio (II) (6,63 g, 8,13 mmol) y K2CO3 (65 ml, 2,0 M, 130 mmol) en THF (890 ml) se agitó a reflujo hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 5,21 g (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 3,85 - 3,90 (m, 3 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,84 (t, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 10,35 (s. a., 1 H).
Producto intermedio 4A: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000040_0001
El Producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), (bromometil)ciclopropano (331 ul, 3,41 mmol) y carbonato de potasio (554 mg, 4,01 mmol) se agitaron en acetonitrilo a 100 °C durante 4 h. La reacción se trató nuevamente con (bromometil)ciclopropano (331 ul, 3,41 mmol) y se agitó a 100 °C durante otras 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-40 % en una columna HP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar el compuesto del título, 498,4 mg (74 % de rendimiento), en forma de un sólido semicristalino de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 -7 ,64 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 5H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,26 (m, 1H), 0,73 - 0,60 (m, 2H), 0,38 (q, J= 4,7 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A): Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 304 (M+H)+.
Producto intermedio 5A: ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000040_0002
El Producto intermedio 4A (498,4 mg, 1,48 mMol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó más LiOH 1 M (1 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se combinaron para dar el compuesto del título 389,5 mg (91 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,27 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 0,68 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 0,39 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CL-EM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 290 (M+H)+.
Producto intermedio 6B: 4-metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000040_0003
Una solución de (3S)-tetrahidrofuran-3-ol (23,6,0 g, 268 mmol), TEA (56 ml, 402 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (2,6 g, 27 mmol) se agitó en DCM (500 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (63,8 g, 335 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano 50 %) indicó que se había consumido completamente el alcohol. El exceso de cloruro de 4­ metilbencenosulfonilo se hizo reaccionar con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (8,8 ml, 80 mmol). La mezcla de reacción en bruto se lavó con HCl 1 M (2 x 500 ml) y la porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título 64,6 g (99 % de rendimiento) de un aceite viscoso de color naranja.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (tt, J = 4,7, 2,3 Hz, 1H), 3,91 -3 ,78 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,12 -2 ,07 (m, 2H).
Producto intermedio 7: 3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000041_0001
Una mezcla del producto intermedio 1 (15 g, 4,33 mmol), el producto intermedio 6B (20,4 g, 84,4 mmol) y carbonato de cesio (42,3 g, 129,8 mmol) se agitaron en acetonitrilo (250 ml) a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc y el material filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-50 % en una columna de HP-SO preempaquetada de 340 g) para dar el compuesto del título, 18,12 g (92 % de rendimiento), en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,23 -7 ,19 (m, 1H), 4,96 (ddt, J = 6,2, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,06 -3 ,86 (m, 7H), 2,33 -2 ,19 (m, 1H), 2,18 -2 ,05 (m, 1H).
Producto intermedio 8: 3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000041_0002
El producto intermedio 7 (18,1 g, 59,8 mmol), bis(pinacolato)diborano (16,7 g, 65,7 mmol) y acetato de potasio (17,6 g, 179,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (200 ml) y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (2,4 g, 2,99 mmol) y la solución resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante otros 10 min antes de agitar la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc en heptanos 0-25 %). El material se purificó de nuevo suspendiéndolo en heptano para dar el compuesto del título 16,57 g (80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 5,03 (ddt, J = 6,4, 4,4, 2,0 Hz, 1H), 4,07 -3 ,86 (m, 7H), 2,32 -2 ,08 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
Producto intermedio 4B: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000041_0003
El producto intermedio 8 (5,2 g, 14,9 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (1,87 ml, 17,9 mmol) y carbonato de cesio (12,2 g, 37,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (75 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (517,7 mg, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-40 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 100 g) para dar el compuesto del título 3,06 g (64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,63 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,07 (td, J = 4,1, 2,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,86 (m, 7H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,35 -2 ,09 (m, 2H). CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 5B: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000042_0001
Análogamente al producto intermedio 5A, la reacción de 8 g (25,0 mmol) del producto intermedio 4B con hidróxido de litio 1 M (20 ml) dio el compuesto del título 5,83 g (76 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,30 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,12 - 3,87 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,39 -2,11 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 305,9 (M+H)+.
Producto intermedio 6C: 4-metilbencenosulfonato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000042_0002
Una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (18,0 g, 204 mmol), TEA (43 ml, 306 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (1,95 g, 20 mmol) se agitó en DCM (625 ml) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (42,8 g, 2255 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El exceso de cloruro de 4-metilbencensulfonilo se hizo reaccionar con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (26 ml, 245 mmol). Se agregó agua y la mezcla de reacción en bruto se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 41 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 2,08 (dtd, J = 14,29, 8,32, 8,32, 6,08 Hz, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,61 - 3,80 (m, 4 H) 5,12 (ddt, J = 5,83, 3,87, 1,62, 1,62 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,11 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,36 Hz, 2 H).
Producto intermedio 4C: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000042_0003
El producto intermedio 3 (4,5 g, 18,2 mmol), el producto intermedio 6C (5,3 g , 21,8 mmol) y carbonato de cesio (8,9 g, 27,3 mmol) se agitaron en DMF (100 ml) a 90 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 3,9 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 3,74 - 3,82 (m, 1 H) 3,82 - 3,94 (m, 6 H) 5,19 - 5,26 (m, 1 H) 7,48 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,39 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5C: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000043_0001
El producto intermedio 4C (3,9 g, 12,2 mmol) se disolvió en MeOH (200 ml). Se agregó NaOH 2 M (30,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 2,3 g (62 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,19 - 2,30 (m, 1 H) 3,73 - 3,94 (m, 4 H) 5,20 (dd, J = 5,96, 4,44 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 2,41, 1,65 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 13,06 - 13,46 (m, 1 H).
Producto intermedio 4D: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzoato
Figure imgf000043_0002
A una solución del producto intermedio 3 (300 mg, 1,203 mmol) en acetona (15 ml) se le agregó K2CO3 (831,6 mg, 6,017 mmol) y 3-bromoprop-1-ino (201,1 pl, 1,805 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h bajo reflujo, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El material en bruto se colocó en DCM y se lavó con NaOH 1 M (ac) y salmuera. La fase orgánica se evaporó a sequedad para dar un polvo de color castaño oscuro, 489 mg (>100% de rendimiento). La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de sílice preempaquetada de 10 g eluyendo con EtOAC/heptanos 0-100 %) dio el compuesto del título 335 mg (97 % de rendimiento) en forma de un polvo de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,16 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,55 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Producto intermedio 5D: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)benzoico
Figure imgf000043_0003
Análogamente al producto intermedio 5A, la reacción de 300 mg (0,625 mmol) del producto intermedio 4D con hidróxido de litio 1 M (0,9 ml) dio 159 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 8,07 - 7,94 (m, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
Producto intermedio 4E: 3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000044_0001
A una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol) disuelto en acetona (10 ml) se le agregó K2CO3 (693 mg, 5,0 mmol) y 1-bromo-2-butino (175,4 pl, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se colocó en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se evaporó a presión reducida para dar 300,9 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color castaño.
RMN 1H (250 MHz, CDCla) 6 [ppm] 8,15 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 -7 ,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 4,75 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (t, J = 2,3 Hz, 3H).
CLe M (Analítico procedimiento A) Tr = 1,43 min, Ms (Ie N pos): m/z = 302 (M+H)+.
Producto intermedio 5E: ácido 3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000044_0002
A una solución del producto intermedio 4E (300 mg, 1,00 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se le agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se secó en el horno de vacío para dar 245,1 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 68,00 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (q, J = 1,4 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 2,3 Hz, 3H).
Producto intermedio 4F: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000044_0003
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), tosilato de oxetan-3-ilo (357 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (588 mg, 1,81 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h, luego a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice eluyendo con heptanos-acetato de etilo 9:1 a 2:3) para dar 163,5 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,29 min, MS (IEN pos): m/z = 309,95 (M+H)+.
Producto intermedio 5F: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico
Figure imgf000045_0001
Se agitó 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoato de metilo (163,5 mg, 0,52 mmol) en LiOH 1 M (1 ml), THF (2 ml) y MeOH (2 ml) durante 1 h. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 151,8 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,31 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,12 min, MS (IEN pos): m/z = 219,95 (M+H)+.
Producto intermedio 4G: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000045_0002
A una solución del producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (245 mg, 2,4 mmol) y PPh3 (789 mg, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó DIAD (0,6 ml, 3,0 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en heptanos 20-60 %) para dar 550 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,36 -4 ,23 (m, 1H), 4,12 -4 ,03 (m, 2H), 3,99 -3,91 (m, 4H), 3,88 -3,81 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 -2 ,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F): Tr = 3,64 min, m S (IEN pos); m/z = 33 (M+H)+.
Producto intermedio 5G: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo (600 mg, 1,83 mmol) y LiOH 1 M (10 ml, 10 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se neutralizó con HCl 1 M (10 ml) a 0 °C, antes de la adición de 10 ml de tampón (pH = 6,5). La fase acuosa se extrajo con CHCl3/ iPrOH (1:1, 4 x 5 ml) y la fase orgánica combinada se secó (sobre Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con EtOAc en heptano 50 % y luego MeOH en DCM 10 %) para dar 520 mg (84 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,15 - 3,77 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -1,66 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico A): Tr = 1,22 min, MS (IEN pos); m/z = 391 (M+H)+.
Producto intermedio 4H: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000046_0001
A una suspensión del producto intermedio 3 (600 mg, 2,4 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (295 mg, 2,9 mmol) y trifenilfosfina (950 mg, 3,6 mmol). Se agregó DIAD (0,7 ml, 3,6 mmol) a ~10 °C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en THF (10 ml) y se trató nuevamente con (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (150 mg, 1,4 mmol), trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol), DIAD (0,7 ml, 3,6 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 12-100 % en una columna de KP-NH SiO2 preempaquetada de 55 g) para dar 973 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 -7 ,67 (m, 1H), 7,66 -7 ,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 -4 ,25 (m, 1H), 4,19 -4 ,04 (m, 3H), 3,93 (s, 4H), 3,91 -3,81 (m, 2H), 3,80 -3 ,67 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr= 1,39, MS (IEN pos): m/z = 334,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5H: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico
Figure imgf000046_0002
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo (973.mg, ~45 % de pureza, 1,31 mmol) en THF (1,8 ml) y metanol (1,3 ml) se le agregó LiOH 1 M (1,84 ml, 1,84 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos, se diluyó con NaOH 1 M (13 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en el horno de vacío para dar 258 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,27 (s, 0,5H), 8,05 - 7,91 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,72 -3,66 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,77 -1 ,64 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+h )+.
Producto intermedio 4I: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000046_0003
A una suspensión del producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (185 mg, 1,8 mmol) y trifenilfosfina (475 mg, 1,8 mmol) en DCM (10 ml) se agregó DIAD (355 pl, 1,8 mmol) y la solución resultante se agitó durante el fin de semana (~65 horas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 35:65) para dar 700 mg (91 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,09 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,96 - 3,88 (m, 5H), 3,83 - 3,77 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,77 (hept, J = 6,8, 6,2 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,5, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (td, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H).
Producto intermedio 5I: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000047_0001
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo (939 mg, 1,41 mmol, ~50 % de pureza) en THF (3 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 M (3 ml). La reacción se agitó enérgicamente durante 18 h a temperatura ambiente, se agregó una porción más de hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 ml) y la reacción se agitó enérgicamente durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y los materiales orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M (4 x 20 ml). La fase acuosa se concentró (hasta ~20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Los materiales orgánicos en DCM y EtOAc combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron para dar 600 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,22 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 0H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,58 (d, J = 0,8 Hz, 0H), 2,23 -2 ,12 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,86 -1,76 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,20 min, MS (IEN pos) m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4J: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000047_0002
A una solución en agitación de PPh3 (552 mg, 2,11 mmol) y DIAD (415 pl, 2,11 mmol) en THF (8 ml) se le agregó el producto intermedio 3 (350 mg, 1,40 mmol) y (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (215 mg, 2,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo se colocó en DCM y se lavó con agua, se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso de color ámbar. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en gel de sílice KP-NH, eluyendo con heptanos-DCM, 1:0 a 7:3) para dar 566 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,08 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 5H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,46 (td, J = 7,7, 2,8 Hz, 4H), 4,07 -3 ,87 (m, 7H), 3,79 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 2,83 -2 ,70 (m, J = 7,2, 6,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (dtd, J = 13,6, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 1,76 (dq, J = 12,9, 7,1 Hz, 1H), 1,36 - 1,17 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos) m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5J: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000048_0001
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo (566 mg, 0,80 mmol, ~50 % de pureza) en THF (1,2 ml) y metanol (0,5 ml) se le agregó hidróxido de litio acuoso 1 M (1,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 6 ml). La fase acuosa se acidificó a pH ~4 causando la precipitación de un sólido de color blanco. La filtración dio 264 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,20 min, MS (IEN pos) m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4K: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoato de metilo
Figure imgf000048_0002
A una solución del producto intermedio 3 (700 mg, 2,81 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,386 ml, 3,65 mmol) y trifenilfosfina (957 mg, 3,65 mmol) en THF (10 ml) se le agregó lentamente DIAD (0,724 ml, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material resultante se purificó mediante cromatografía usando gel de sílice (gradiente: hexano/EE) para dar 571 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Las fracciones impuras de la cromatografía se purificaron nuevamente usando las mismas condiciones para dar otros 981 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 88,11 -8 ,06 (m, 1H), 7,72 -7 ,68 (m, 1H), 7,60 -7 ,58 (m, 1H), 7,53 -7 ,48 (m, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H).
Producto intermedio 5K: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoico
Figure imgf000048_0003
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-benzoato de metilo (565 mg, 1,49 mmol) en THF/MeOH (1:1, 6 ml) se le agregó LiOH 1 M (2,24 ml, 2,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH ~3 con HCl 1 M, luego se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (usando un separador de fases Biotage) y se concentraron al vacío para dar 516 mg (90 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,36 - 8,21 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 4,75 - 4,58 (m, 1H), 4,08 -3 ,94 (m, 2H), 3,71 -3 ,54 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,17 -1 ,99 (m, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4L: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000049_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 3 (250 mg, 1 mmol) y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (449 mg, 2,51 mmol) en MeCN anhidro (7 ml) se le agregó dicarbonato de potasio (347 mg, 2,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía usando gel de sílice (gradiente: hexano/EE) para dar 1,0 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 2,53 - 2,52 (m, 3H), 2,14 -2 ,03 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,45 min, MS (IEN pos): m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5L: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000049_0002
A una solución de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo (1 g, 2,88 mmol) en THF (6 ml) y MeOH (6 ml) se le agregó LiOH 1 M (4,3 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se recogió en agua y se acidificó a pH 4 con HCl 1 M causando la formación de un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar 179 mg (16 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El material filtrado se extrajo con IPA/cloroformo 50:50, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron para dar 302 mg (27 % de rendimiento) de un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,97 (s, 1H), 7,66 -7 ,64 (m, 1H), 7,62 -7 ,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5M: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]benzoico
Figure imgf000049_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (1,0 g, 3,81 mmol), 4-fluoro-2-metilpiridina (0,63 g, 5,71 mmol) y Cs2CO3 (2,48 g, 7,6 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH acuoso 1 M (5 ml) y se agitó durante 30 min. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 4 con HCl acuoso 1 M. Al agregar EtOAc (40 ml) se formó un precipitado que se recogió mediante filtración al vacío para dar 722 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color naranja.
RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4): 6 [ppm] = 8,39 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96 min, MS (IEN pos) m/z = 327 (M+H)+.
Producto intermedio 9: 3,5-dibromobenzoato de metilo
Figure imgf000050_0001
Una solución de ácido 3,5-dibromobenzoico (10,5 g, 37,5 mmol) y cloruro de acetilo (6,7 ml, 93,8 mmol) en metanol (212 ml) se agitó a reflujo durante 17 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 11,0 g (99 % de rendimiento).
Producto intermedio 10: 3-bromo-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000050_0002
El producto intermedio 9 (3,5 g, 11,91 mmol) y 5-metil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol (4,62 g, 11,91 mmol) se disolvieron en DMF (105 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (550 mg, 0,476 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,72 g (42% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 2,53 (d, J = 1,27 Hz, 3 H) 3,89 - 3,94 (m, 3 H) 7,71 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,08 -8,11 (m, 1 H) 8,27 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,35 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5N: ácido 3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000050_0003
El producto intermedio 10 (1,29 g, 4,14 mmol), 5-hidroxi-2-metilpiridina (903 mg, 8,28 mmol), 2,2,6,6­ tetrametilheptan-3,5-diona (0,11 ml, 0,83 mmol), Cu(I)Cl (165 mg, 1,65 mmol) y Cs2CO3 (4,05 g, 12,4mmol)en NMP (51 ml) se agitaron a 220 °C durante 20 minutos usando un microondas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 1,0 g (70 % de pureza, 52 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 7,31 (d, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,31 (d, 1 H).
Producto intermedio 4O: 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000051_0001
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,5mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 4:1 a 3:7). Las fracciones mixtas se purificaron nuevamente por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 3:7). Las fracciones limpias de ambas purificaciones se combinaron y se concentraron para dar 204,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,33 min, MS (IEN pos) m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5O: ácido 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000051_0002
A una solución en agitación de 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (204,9 mg, 0,59 mmol) en MeOH (2,5 ml) y THF (2,5 ml) se le agregó LíOh 1 M (2,5 ml). Después de 1 h la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M hasta pH ~3 para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración al vacío para dar 128,6 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,15 minutos, MS (IEN pos) m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5P: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-iloxi)benzoico
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0mmol), 2-bromotiazol (246,7 mg, 1,5mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se trató con LiOH 1 M (2 ml) y se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 3 con Hcí 1 M y la solución se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar 328,3 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 -8 ,05 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos) m/z = 319 (M+H)+.
Producto intermedio 11: 3-bromo-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0001
Una mezcla del producto intermedio 1 (1,92 g, 8,33 mmol), 2,2-dimetiloxirano (3 g, 41,5 mmol) y K2CO3 (2,3 g, 16,6 mmol) en d Ms O (23 ml) se agitó a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con agua y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 2,1 g (87 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,16 - 1,23 (m, 6 H) 3,80 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,66 (s, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 12: ácido 3-bromo-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoico
Figure imgf000052_0002
Se agregaron 637 mg de NaH (60 %, 15,9 mmol) a una solución del producto intermedio 11 (1,92 g, 6,64 mmol) en THF (21 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de agregar yoduro de metilo (1,24 ml, 19,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,9 g, >100% de rendimiento) que se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Producto intermedio 13: 3-bromo-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0003
Una mezcla del producto intermedio 12 en bruto (2,9 g) y cloruro de acetilo (1,7 ml, 23,9 mmol) en MeOH (130 ml) se agitó a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,66 g (79% de rendimiento al cabo de dos pasos a partir del producto intermedio 11).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm] 1,21 (s, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 (s, 2 H) 7,45 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,49 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 14Q: 3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000053_0001
Una mezcla del producto intermedio 13 (1,66 g, 5,23 mmol), bis(pinacolato)diborano (3,32 g, 13,08 mmol), acetato de potasio (1,8 g, 18,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (383 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo tres veces con DCM y se concentró al vacío nuevamente. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 1,2 g (63 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,22 (s, 6 H) 1,31 (s, 12 H) 3,16 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,92 (s, 2 H) 7,41 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 2,64, 1,70 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H).
producto intermedio 15Q: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000053_0002
El producto intermedio 14Q (1,15 g, 3,16 mmol), 2-bromo-5-cloro-1,3-tiazol (752 mg, 3,79 mmol) y Pd(dppf)Ch (347 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (7,58 ml) y THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y durante otro día a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 790 mg (70 % de rendimiento).
Producto intermedio 15Q: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzoico
Figure imgf000053_0003
El producto intermedio 15Q (790 mg, 2,22 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml). Se agregó NaOH 2 M (5,55 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 460 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 7,57 (dd, J = 2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 2 H) 13,22 - 13,43 (m, 1 H).
Producto intermedio 16: 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000054_0001
El producto intermedio 1 (5,1 g, 22,1 mmol), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (4,35 g, 24,3 mmol) y carbonato de cesio (36 g, 110 mmol) se agitaron en DMF (150 ml) a 120 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto (7,1 g) contenía el compuesto del título junto con el ácido carboxílico correspondiente.
Esta mezcla se agitó en metanol (150 ml) y cloruro de acetilo (4,23 g, 53,9 mmol) a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 6,02 g (83 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,26 - 1,39 (m, 2 H) 1,66 (dd, J = 12,80, 1,90 Hz, 2 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 3,85 - 3,90 (m, 5 H) 3,92 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 14R: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000054_0002
Una mezcla del producto intermedio 16 (6,2 g, 18,8 mmol), bis(pinacolato)diborano (11,96 g, 47,1 mmol), acetato de potasio (6,47 g, 65,9 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,38 g, 1,88 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se agitó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 9,2 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 -1,41 (m, 14 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 1,93 -2,06 (m, 1 H) 3,33 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 3,84 - 3,94 (m, 7 H) 7,38 (dd, J = 2,79, 0,76 Hz, 1 H) 7,53 - 7,55 (m, 1 H) 7,83 - 7,85 (m, 1 H).
Producto intermedio 15R: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo
Figure imgf000054_0003
El producto intermedio 14R (717 mg, 1,9 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)-1,3-tiazol (531 mg, 2,29 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (209 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (4,5 ml) y THF (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título en una mezcla con ácido borónico sin reaccionar (300 mg).
Producto intermedio 5R: ácido 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoico
Figure imgf000055_0001
El producto intermedio 15R (300 mg, 0,75 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml). Se agregó NaOH 2 M (1,87 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con
HCl 2 N, la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM y los materiales orgánicos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para dar 230 mg del compuesto del título en bruto (55 % de pureza según CLEM), que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15S: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0002
El producto intermedio 14R (667 mg, 1,77 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (369 mg, 2,13 mmol) y Pd(dppf)Ch
(194 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO3 1 M (4,25 ml) y THF (28 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 180 mg (26 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,33 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (dd, J = 12,67, 1,77 Hz, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,15 (td, J = 9,00, 2,53 Hz, 2 H) 2,40 - 2,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,76 - 3,84 (m, 1 H)
3,86 - 3,91 (m, 5 H) 3,97 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5S: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000055_0003
El producto intermedio 15S (180 mg, 0,46 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml). Se agregó NaOH 2 M (1,16 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con
HCl 2 N y el material sólido precipitado se filtró para dar 160 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,27 - 1,44 (m, 2 H) 1,62 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,07 (m, 2
H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 -2,45 (m, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,81 (s, 1 H) 3,88 (dd, J = 11,37, 2,78 Hz, 2 H) 3,96
(d, J = 6,57 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,98
(t, J = 1,52 Hz, 1 H) 13,17 -13,32 (m, 1 H).
Producto intermedio 17A: 4-metilbencenosulfonato de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetilo
Figure imgf000056_0001
Una solución de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (3,0 g, 29,4 mmol), TEA (6,1 ml, 44 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (281 mg, 2,9 mmol) se agitó en DCM (90 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,16 g, 32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (3,8 ml, 35 mmol) y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 6,45 g (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,45 (td, J = 13,09, 6,97 Hz, 1 H) 1,79 - 1,96 (m, 1 H) 1,83 - 1,83 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 1 H) 3,48 - 3,68 (m, 3 H) 3,88 - 4,01 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,75 - 7,84 (m, 2 H).
Producto intermedio 18: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000056_0002
El producto intermedio 1 (4,85 g, 21 mmol), el producto intermedio 17A (6,45 g, 25,2 mmol) y carbonato de cesio (10,2 g, 31,5 mmol) se agitaron en DMF (81 ml) a 50 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (7,47 g) que se usó la etapa siguiente sin más purificación.
Producto intermedio 14T: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000056_0003
El producto intermedio 18 (7,47 g, 23,7 mmol), bis(pinacolato)diborano (15,05 g, 59,3 mmol), acetato de potasio (8,14 g, 83 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,73 g, 2,37 mmol) en 1,4-dioxano (91 ml) se agitaron a 90 °C durante 80 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo con DCM, se lavó con agua y la fase orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 9,3 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,31 (s, 12 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,95 - 2,07 (m, 1 H) 2,58 - 2,69 (m, 1 H) 3,54 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) 3,66 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, J = 19,07, 7,20 Hz, 2 H) 7,39 (dd, J = 2,78, 0,76 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 2,65, 1,64 Hz, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H).
Producto intermedio 15T: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000057_0001
El producto intermedio 14T (1 g, 2,76 mmol), 2-doro-5-cidobutiM,3-tiazol (623 mg, 3,59 mmol) y Pd(dppf)ChCH2Cl2 (338 mg, 0,41 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO3 1 M (6,63 ml) y THF (45 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 770 mg (75 % de rendimiento).
Producto intermedio 5T: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000057_0002
El producto intermedio 15T (770 mg, 2,06 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y THF (20 ml). Se agregó NaOH 2 M (4,12 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se agregó agua y la fase acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y los materiales orgánicos se concentraron a presión reducida para dar 765 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15U: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000057_0003
El producto intermedio 14R (1,05 g, 2,79 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (495 mg, 3,34 mmol) y Pd(dppf)Ch (306 mg, 0,42 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO3 1 M (6,6 ml) y THF (42 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 450 mg (44 % de rendimiento).
Producto intermedio 5U: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
El producto intermedio 15U (450 mg, 1,25 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml). Se agregó NaOH 2 M (3,1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, la mezcla se extrajo tres veces con EE y los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 50 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,97 - 2,08 (m, 1 H) 2,90 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,84 - 3,92 (m, 2 H) 3,95 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H).
Producto intermedio 15V: 3-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000058_0001
El producto intermedio 14R (716 mg, 1,90 mmol), 2-cloro-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (370 mg, 2,28 mmol) y Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2 (233 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (4,6 ml) y THF (28 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 90 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 330 mg (46 % de rendimiento).
Producto intermedio 5V: ácido 3-(5-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzoico
Figure imgf000058_0002
El producto intermedio 15V (330 mg, 0,88 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml). Se agregó NaOH 2 M (2,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, la mezcla se extrajo tres veces con EE y los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 140 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 17B: 4-metilbencenosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo
Figure imgf000058_0003
Una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (25,0 g, 245 mmol), TEA (51 ml, 367 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (2,34 g, 24,5 mmol) se agitó en DCM (750 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos y se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (51,3 g, 269 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (31,6 ml, 294 mmol) y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 58,5 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,74 (dq, J = 13,04, 3,65 Hz, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 3,39 (ddd, J = 11,75, 8,97, 3,03 Hz, 2 H) 3,71 (dt, J = 11,81, 4,71 Hz, 2 H) 4,69 (tt, J = 8,65, 4,23 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).
Producto intermedio 14W: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000059_0001
El producto intermedio 24 (0,85 g, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,71 g, 6,74 mmol), acetato de potasio (0,93 g, 9,44 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,20 g, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitaron a 80 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto restante se extrajo con DCM y la fase orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 1,06 g (rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,60 (s, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,78 -3,87 (m, 5 H) 4,66 - 4,74 (m, 1 H) 7,42 (dd, J = 2,76, 0,75 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 2,51, 1,51 Hz, 1 H) 7,83 - 7,86 (m, 1 H).
Producto intermedio 15W: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000059_0002
El producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (288 mg, 1,66 mmol), Pd(dppf)Ch (151 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (3,3 ml) y THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 320 mg (62 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 - 1,69 (m, 2 H) 1,91 (s. a., 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 3 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H) 2,43 (dt, J = 8,27, 3,19 Hz, 2 H) 3,53 (ddd, J = 11,68, 9,03, 3,03 Hz, 2 H) 3,81 -3,91 (m, 6 H) 4,79 (s, 1 H) 7,53 (dd, J = 2,40, 1,39 Hz, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,00 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5W: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoico
Figure imgf000060_0001
El producto intermedio 15W (320 mg, 0,86 mmol) se disolvió en MeOH. Se agregó NaOH 2 M (2,1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y se concentró a presión reducida para dar 114 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15X: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000060_0002
El producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (245 mg, 1,66 mmol) y Pd(dppf)Ch (151 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en solución acuosa de K2CO31 M (3,3 ml) y THF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material restante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Los materiales orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 320 mg (62 % de rendimiento).
Producto intermedio 5X: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoico
Figure imgf000060_0003
El producto intermedio 15X (450 mg, 1,29 mmol) se disolvió en MeOH. Se agregó NaOH 2 M (2,59 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se ajustó a pH 2 con HCl 2 N, se extrajo con EE y se concentró a presión reducida para dar 251 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 15Y: 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000061_0001
Una mezcla del producto intermedio 1 (300 g, 1,3 mol), 2-bromoetilmetiléter (330 g, 2,37 mol), K2CO3 (330 g, 2,39 mol) y NaI (2 g) en acetonitrilo (2500 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con acetonitrilo (1000 ml) y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida para dar un aceite oscuro. Se agregó éter de petróleo (2500 ml) y la solución formada se filtró a través de una capa de óxido de aluminio. El material filtrado se evaporó a presión reducida para dar 250,3 g del compuesto del título (67 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,30 (s, 3 H) 3,61 - 3,69 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,14 - 4,24 (m, 2 H) 7,43 (dd, J = 2,45, 1,32 Hz, 1 H) 7,48 (t, J = 2,17 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,51 Hz, 1 H).
Producto intermedio 5Y: ácido 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)benzoico
Figure imgf000061_0002
El producto intermedio 15Y (5,0 g, 17,3 mmol) se disolvió en MeOH (52 ml). Se agregó NaOH 2 M (17,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 3 con HCl 1 N, se extrajo con EE, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 5,12 g (>100 %) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,30 (s, 3 H) 3,65 (dd, J = 5,27, 3,58 Hz, 2 H) 4,18 (dd, J = 5,27, 3,58 Hz, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,61 (t, J = 1,51 Hz, 1 H) 13,26 - 13,53 (m, 1 H).
Producto intermedio 19Z: 4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000061_0003
El producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (807 mg, 4,0 mmol) y trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) se combinaron en THF y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (0,788 ml, 4,0 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera (5 ml) y solución de cloruro de amonio (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de SO2 preempaquetada de 50 g, eluyendo con EtOAc en heptano 0-100 %) dio 1000 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,47 - 3,31 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,55 (m, 5H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,65 min, MS (IEN pos): m/z = 433 (M+H)+.
Producto intermedio 5Z: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000062_0001
A una solución de 4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1000 mg, 1,85 mmol) en THF (2,5 ml) se le agregó LiOH 1 M (2,7 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y la fase acuosa se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se evaporó para dar 682 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 19AA: 3-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000062_0002
A una solución del producto intermedio 3 (150 mg, 0,60 mmol), (3S)-1 -metilpirrolidin-3-ol (121 mg, 1,20 mmol) y trifenilfosfina (631 mg, 2,41 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C se le agregó DIa D (236 pl, 1,20 mmol) por goteo. La solución se agitó durante otros 5 minutos a 0 °C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM y se lavó con salmuera, NaHCO3 saturado, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-NH preempaquetada, eluyendo con heptano-acetona 5:1 a 1:4) para dar 143 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite traslúcido.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,10 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 4,99 -4 ,89 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,95 -2 ,76 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (s, 5H), 2,12 -1 ,95 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos) m/z = 534 (M+H)+.
Producto intermedio 19AB: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000062_0003
A una solución en agitación a 0 °C del producto intermedio 3 (150 mg, 0,60 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (225 mg, 1,20 mmol) y trifenilfosfina (63 mg, 2,40 mmol) en THF (3 ml) se le agregó DIAD (236 pl, 1,20 mmol) por goteo. La solución se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM y se lavó con salmuera, NaHCO3 saturado, se secó (sobre Mg2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo.
La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (cartucho preempacado de 10 g, eluyendo con heptano-EtOAc, 15:3 a 0:1) para dar un aceite incoloro (620 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y la solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en DCM (1 ml) y se agitó durante 15 minutos en bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se recogió y se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 400 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,10 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,25 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96, MS (IEN pos) m/z = 319 (M+H)+.
Producto intermedio 20: 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000063_0001
Se combinó 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]benzoato de metilo (420 mg, 0,40 mmol), formaldehído (solución en agua 37 %, 59 pl, 0,79 mmol) y ácido fórmico (59 pl, 1,58 mmol) en THF y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 65 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 6H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06 -4 ,93 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 2,92 -2 ,82 (m, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,51 - 2,36 (m, 5H), 2,10 - 2,00 (m, 2H).
Producto intermedio 21: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000063_0002
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol), 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (511 mg, 1,80 mmol) y carbonato de cesio (780 mg, 2,39 mmol) se combinaron en dimetilformamida seca (3 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se vertió sobre salmuera (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-terebutilmetiléter, 3:1 a 0:1) para dar 440 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó al dejarse en reposo. RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 6 [ppm] = 1,45 (s, 9H), 2,52 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (dd, 2H), 4,36 (dd, 2H), 5,00 (tt, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,48 -7 ,58 (m, 2H), 8,12 (t, 1H).
Producto intermedio 22: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0001
Se agitó 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (440 mg, 0,98 mmol) en HCl en dioxano 4 M (2,5 ml) durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad y el sólido resultante se disolvió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM/metanol (9:1, 2 x 25 ml). La fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró a sequedad para dar 259 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,92 min, MS (IEN pos) m/z = 305 (M+H)+.
Producto intermedio 23: 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (255 mg, 0,84 mmol) en DCE (0,5 ml) se le agregó formaldehído (solución acuosa al 37 %, 1 ml) y ácido acético (0,048 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (213 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se basificó hasta pH 9 con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ para dar 80 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, MeOD): 8 [ppm] = 2,53 (d, 3H), 3,27 - 3,31 (m, 2H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (p, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 8,04 (t, 1H).
Producto intermedio 24: 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000064_0003
El producto intermedio 1 (1,5 g, 6,49 mmol), el producto intermedio 17B (2,5 g, 9,74 mmol) y carbonato de cesio (3,17 g, 9,74 mmol) se agitaron en DMF (25 ml) a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 0,85 g (42 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,59 (s, 2 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 3,49 (s, 2 H) 3,80 - 3,86 (m, 5 H) 4,65 - 4,81 (m, 1 H) 7,45 (dd, J = 2,41, 1,39 Hz, 1 H) 7,52 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 (t, J = 1,52 Hz, 1 H).
Producto intermedio 4AC: 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000065_0001
h.
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,5mmol) y carbonato de cesio (654 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó en el microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera (10 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 226,6 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,39 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos): m/z = 347,9 (M+H)+.
Producto intermedio 5AC: ácido 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000065_0002
El producto intermedio 4AC (226 mg, 0,65 mmol) se agitó en MeOH (2,5 ml), THF (2,5 ml) y LiOH 1 M (2,5 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M hasta pH ~3 y el precipitado formado se recogió mediante filtración al vacío para dar 198,6 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,30 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 -8 ,10 (m, 1H), 7,94 -7 ,89 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,08 min, MS (IEN pos): m/z = 333,9 (M+H)+.
Producto intermedio 4AD: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000065_0003
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol), 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (443 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (784 mg, 2,04 mmol) se combinaron en MeCN (5 ml) y se calentaron a 100 °C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se filtró antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 303,7 mg (57% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,57 -7 ,55 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,05 -4 ,97 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 10,0, 6,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 9,8, 3,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 405,05 (M+H)+.
Producto intermedio 5AD: ácido 3-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000066_0001
El producto intermedio 4AD (303 mg, 0,68 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se le agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y la solución se extrajo con DCM (3 x 5 ml) para dar 205,6 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,28 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,02 (ddd, J = 10,4, 6,3, 4,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,9, 6,5 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 2H), 2,58 -2,49 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,19 min, MS (IEN pos): m/z = 391,00 (M+H)+.
Producto intermedio 4AE: (3S)-3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000066_0002
A una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 1,0 mmol), (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (375 mg, 2 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) en THF (5 ml) enfriada a 0 °C se le agregó DIAD (394 pl, 2 mmol) por goteo. La solución se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 72 h. La mezcla de reacción luego se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 20:1 a 2:3) para dar 745 mg (88 % de rendimiento, 50 % de pureza) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 8 [ppm] 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr= 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 419,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AE: ácido 3-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-il]oxi-5-(5-metiltiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000067_0001
A una solución del producto intermedio 4AE (745 mg, 50 % de pureza, 0,89 mmol) disuelto en THF (2 ml) y MeOH (5 ml) se agregó LiOH 1 M (2,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M luego se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 296,3 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,99 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 39,9, 10,7 Hz, 4H), 2,08 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr= 1,21 min, MS (IEN pos): m/z = 405,10 (M+H)+.
Producto intermedio 4AF: 3-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0002
El producto intermedio 3 (1,3 g, 3,65 mmol, 70 % de pureza), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,47 g, 7,3 mmol) y trifenilfosfina (3,8 g, 14,6 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (1,43 ml, 7,3 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se recogió en DCM (20 ml) luego se lavó con salmuera (10 ml) y cloruro de amonio (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 209 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 -7 ,63 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,32 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,59 - 3,25 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 -1,72 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,60 min, m/z = 433 (M+H)+.
Producto intermedio 5AF: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000067_0003
A una solución del producto intermedio 4AF (367 mg, 0,76 mmol, 90 % de pureza) en THF (2 ml) se le agregó LiOH 1 M (1,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (~1 ml) y se basificó hasta pH 4 con HCl 1 M para precipitar un sólido de color blanco que se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una goma incolora que se secó por congelamiento para dar 264 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr= 1,39, MS (IEN pos) m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 4AG: 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000068_0001
A una solución del producto intermedio 3 (200 mg, 0,80 mmol), 1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etanona (126 mg, 0,88 mmol) y trifenilfosfina (630 mg, 2,40 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C se le agregó DIAD (0,3 ml, 1,53 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM mostró una conversión completa al producto deseado por lo que la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con NH4Cl (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 20:3) para dar 182 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,69 (tt, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 -3,61 (m, 3H), 3,52 -3 ,34 (m, 1H), 2,52 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 -1 ,79 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr= 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 375,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AG: ácido 3-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000068_0002
A una solución del producto intermedio 4AG (182 mg, 0,44 mmol, 90 % de pureza) en THF (1 ml) se le agregó solución de LiOH 1 M (0,65 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (4 ml), se acidificó hasta pH 4 con solución de HCl 1 M luego se extrajo con IPA/cloroformo 1:1 (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 120 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 7,96 (t, 1H), 7,65 -7 ,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 4,85 -4 ,75 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,72 -3 ,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,72 -1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento Analítico A) Tr = 1,13 min, MS (IEN pos) m/z = 361 (M+H)+.
Producto intermedio 4AH: 6-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000069_0001
Una solución del producto intermedio 3 (250 mg, 0,702 mmol, 70 % de pureza), 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (225 mg, 1,06 mmol) y trifenilfosfina (735 mg, 2,80 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se agregó DIAD (0,2 ml, 1,07 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) mostró aprox. 50 % de conversión al producto. Se agregó otra porción de DIAD (0,1 ml, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 24 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) aún mostró una conversión incompleta por lo que se agregó otra porción de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,19 mmol) y DIAD (0,1 ml, 0,54 mmol) y se agitó durante otras 16 h. La mezcla luego se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con heptano para precipitar óxido de trifenilfosfina que se eliminó mediante filtración. El residuo se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 2:3) para dar 250 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 -7 ,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,69 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,93 (d, J = 3,7 Hz, 5H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,40 -2,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,64 min, MS (IEN pos) 445 (M+H)+.
Producto intermedio 5AH: ácido 3-{[2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3.3]hept-6-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000069_0002
A una solución del producto intermedio 4AH (250 mg, 0,534 mmol, 95 % de pureza) en THF (1 ml) se le agregó solución de LiOH 1 M (0,8 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (1 ml) y se acidificó a pH 5 con HCl 1 M para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 160 mg (66 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 7,96 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,78 (q, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,81 -2 ,65 (m, 2H), 2,35 -2 ,19 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
CLEM (MS17, 2 min) Tr = 1,42 min, MS (IEN pos) m/z = 431 (M+H)+.
Producto intermedio 47: 3-({trans-3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}oxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0001
El producto intermedio 3 (500 mg, 2,00 mmol), cis-3-hidroxicidobutilcarbamato de ferc-butilo (488,2 mg, 2,6 mmol) y trifenilfosfina (2104 mg, 8,0 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se agregó DIAD (0,79 ml, 4,0 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 96 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 9:1 a 3:7) para dar 1,6 mg (74% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,53 min, MS (IEN pos): m/z = 419,05 (M+H)+.
Producto intermedio 48: 3-[(trans-3-aminociclobutil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0002
El producto intermedio 47 (1,6 g, 39 % de pureza, 1,5 mmol) se agitó en ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 1,5 ml, 6,0 mmol) y DCM (10 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (15 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH 8 con solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cargó en metanol sobre un cartucho SCX-2 prelavado, que se lavó con más metanol, seguido por NH3 en MeOH 2 M para eluir el producto. El material se purificó de nuevo por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:3 a 0:1) para dar 477 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,98 -4 ,94 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (tt, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 (ddt, J = 10,8, 7,2, 3,4 Hz, 2H), 2,30 -2 ,19 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,95 min, MS (IEN pos): m/z = 319,0 (M+H)+.
Producto intermedio 49: 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0003
El producto intermedio 48 (477 mg, 80 % de pureza, 1,19 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y ácido acético (0,5 ml). Se agregó formaldehído (133 pl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) mostró una conversión incompleta, por lo que la reacción se trató nuevamente con formaldehído (133 pl, 4,79 mmol) seguido por STAB (762 mg, 3,60 mmol) y se agitó durante otras 4 h. El análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) aún mostró una conversión incompleta, por lo que la reacción se trató nuevamente con formaldehído (266 pl, 9,58 mmol) seguido por STAB (1,53 g, 7,2 mmol) y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en NaHCO3 saturado (30 ml) y la solución se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 477,7 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,09 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 4,87 (tt, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,01 -2 ,89 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,48 - 2,30 (m, 4H), 2,18 (s, 7H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos): m/z = 347,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AI: ácido 3-{[trans-3-(dimetilamino)ciclobutil]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000071_0002
El producto intermedio 49 (477 mg, 80 % de pureza, 1,1 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 6 con HCl 1 M y la solución se extrajo con IPA/cloroformo 1:1 (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 230 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 2,88 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,43 -2 ,33 (m, 2H), 2,24 -2 ,16 (m, 2h ), 2,10 (s, 6H). grupo metil tiazol oscurecido por el disolvente.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,92 min, MS (IEN pos): m/z = 333,0 (M+H)+.
Producto intermedio 6AJ: 3-fluoro-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000071_0001
Se agitó 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (750 mg, 3,42 mmol), trimetilamina (0,72 ml, 5,13 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (33 mg, 0,34 mmol) en DCM (15 ml). Se agregó cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (815 mg, 4,28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano al 50 %) mostró una reacción completa, por lo que la mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (225 pl, 2,05 mmol) para consumir el TsCl sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (2 x 5 ml) antes de secarse sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 10:1 a 1:1) para dar 606,1 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 48,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 52,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Producto intermedio 4AJ: 3-fluoro-4-[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000072_0001
El producto intermedio 3 (426 mg, 73% de pureza, 1,25 mmol), el producto intermedio 6AJ (606 mg, 1,62 mmol) y carbonato de cesio (610 mg, 1,87 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a 120 °C en el microondas durante 3 x 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite® antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 387,6 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,12 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,52 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 - 3,77 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 -2 ,10 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,41 min, Ms (Ie N pos): m/z = 451,1 (M+H)+.
Producto intermedio 5AJ: ácido 3-{[-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de estereoisómeros
Figure imgf000072_0002
El producto intermedio 4AJ (387 mg, 83% de pureza, 0,71 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 105,2 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 22,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 58,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 1,80 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,16 min, MS (IEN pos): m/z = 437,15 (M+H)+.
Producto intermedio 5AK: ácido 3-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000073_0001
Una solución del producto intermedio 3 (130 mg, 0,52 mmol), 3-bromo-6-metil-piridazina (135 mg, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (340 mg, 1,04 mmol) en DMF (2,5 ml) se calentó en el microondas a 120 °C durante 45 min, luego durante otros 20 min a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (5 ml) y se trató con LiOH 1 M (2,5 ml). Después de 1,5 h, la reacción se concentró para eliminar los materiales orgánicos, antes de eluirse con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó a ~pH 4 con HCl 2 M, luego se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 143 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 328,05 (M+H)+.
Producto intermedio 4AY: 3-({1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}metoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000073_0002
El producto intermedio 3 (400 mg, 1,6 mmol), [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (390,5 mg, 2,01 mmol) y trifenilfosfina (1683 mg, 6,4 mmol) se combinaron en THF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó DIAD (0,63 ml, 3,2 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de dejarse calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 96 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1). Una segunda purificación por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 20:3) dio 208,9 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,47 min, Ms (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 5AY: ácido 3-({1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}metoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000073_0003
El producto intermedio 4AY (208,9 mg, 0,369 mmol) se agitó en metanol (5 ml) y LiOH 1 M (2,5 ml) durante 1 h. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 M, antes de extraer con DCM (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 48,1 mg (32 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,20 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,94 (d, J = 19,3 Hz, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,31 min, MS (Ie N pos): m/z = 405 (M+H)+.
Producto intermedio 30: ácido 3-hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000074_0001
A una solución del producto intermedio 3 (500 mg, 2,0 mmol) disuelto en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le agregó LiOH 2 M (2,5 ml, 5 mmol) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió luego se concentró para eliminar el MeOH/THF y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 1 M y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se secó en el horno de vacío para dar 281,1 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 14,89 (s, 1H), 12,60 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 12,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,27 -12,22 (m, 1H), 12,14 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 235,95 (M+H)+.
Producto intermedio 32: 3-Hidroxi-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000074_0002
El producto intermedio 30 (486 mg, 1,86 mmol), el producto intermedio VI (465,5 mg, 2,05 mmol) y DIPEA (1,30 ml, 7,44 mmol) se combinaron en DMF (10 ml) y se agregó HATU (848,3 mg, 2,23 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción en bruto se detuvo mediante la adición de agua (~15 ml). La emulsión resultante se evaporó para dar un aceite fluido. Se agregó agua (~15 ml) y el precipitado resultante se separó mediante filtración y se lavó con una alícuota más de agua, luego se dejó secar al aire para dar 660 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,05 (s, 1H), 9,13 - 9,09 (m, 3H), 7,79 (t, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 1,2, 1H), 7,46 -7 ,39 (m, 1H), 7,37 -7 ,29 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,1, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,87 min, m S (IEN pos): m/z = 409,1 (M+H)+.
Producto intermedio 63: 3-Hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, mezcla de 2 isómeros trans
Figure imgf000074_0003
A una solución de ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (145 mg, 0,47 mmol), el producto intermedio VI (129 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,42 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (269 mg, 0,71 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-7 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 222 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,45 (dt, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 1,32 - 1,23 (m, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,22 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Producto intermedio 76: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[trans-3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico, en forma de una mezcla de isómeros trans
Figure imgf000075_0001
A una solución de 3-hidroxi-5-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (500 mg, 1,67 mmol) y trans-2,3-epoxibutano (0,63 ml, 6,67 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó carbonato de cesio (2,17 g, 6,67 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH, 1:0 a 4:1) seguida por CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 306 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,47 -4 ,32 (m, 1H), 3,85 -3 ,69 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,84 min, MS (IEN pos): m/z = 327,97 (M+H)+.
La mezcla de isómeros trans se separó usando purificación quiral (Procedimiento 1) para dar el producto intermedio 77 (Isómero trans 1) y el producto intermedio 78 (Isómero trans 2)
Producto intermedio 77: Isómero trans 1; ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 296 mg del producto intermedio 76 dio 98,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 96,2 % de e.e. Tr = 2,71 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,52 -4,28 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 78: Isómero trans 2; ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}benzoico La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 296 mg del producto intermedio 76 dio 93,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 97,2 % de e.e. Tr = 3,18 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 -4 ,33 (m, 1H), 3,85 -3 ,70 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 87: ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de isómeros trans
Figure imgf000076_0001
A una solución del producto intermedio 3 (300 mg, 0,88 mmol) y trans-2,3-epoxibutano (0,32 ml, 3,51 mmol) en DMSO (3 ml) se le agregó carbonato de cesio (1145 mg, 3,51 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó con HCl concentrado para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con IPA/CHCh (1:3) (2 x 25 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 500 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
La mezcla de isómeros trans se separó usando purificación quiral (Procedimiento 1) para dar el producto intermedio 88 (Isómero trans 1) y el producto intermedio 89 (Isómero trans 2)
Producto intermedio 88: Isómero trans 1; ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 298,2 mg del producto intermedio 87 dio 183,6 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 100 % de e.e. Tr = 2,17 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,96 -7 ,92 (m, 1H), 7,66 -7 ,59 (m, 2H), 7,51 -7 ,47 (m, 1H), 4,43 -4 ,32 (m, 2H), 3,82 -3,71 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Producto intermedio 89: Isómero trans 2; ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 1) sobre 298,2 mg del producto intermedio 89 dio 46,7 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 1): 100 % de e.e. Tr = 2,41 min.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,25 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 4,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,43 -4,31 (m, 1H), 3,82 -3 ,70 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H.
Producto intermedio 92: ácido 3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000076_0002
A una solución del producto intermedio 3 (780 mg, 3,13 mmol) y cis-2,3-epoxibutano (1,09 ml, 12,5 mmol) en DMSO (10 ml) se le agregó carbonato de cesio (4,08 g, 12,5 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h, luego se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con IPA/CHCl3 (1:1) (30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar 565 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
Producto intermedio 25: 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000077_0001
Se combinó 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (30 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diborano (41,9 g, 0,15 mol) y acetato de potasio (44,2 g, 0,45 mol) en 1,4-dioxano (300 ml) y se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se agregó dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (5,5 g, 7,5 mmol) y la mezcla se desgasificó con N2 durante otros 10 min antes de calentarse a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El material filtrado se lavó con salmuera, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante filtración a través de un lecho de sílice, eluyendo con EtOAc y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar 43,7 g (rendimiento cualitativo supuesto, 84 % de pureza) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,31 (s, 12H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,4 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,91 min.
Producto intermedio 26: 3-fluoro-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000077_0002
El producto intermedio 25 (15 g, 51 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (5,9 ml, 56 mmol) y carbonato de potasio (17,6 g, 127,5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (200 ml). La solución se trató con N2 durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2 g, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:0 a 4:1). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se trituraron con heptano y el precipitado se recogió y se secó mediante filtración al vacío. El licor madre y las fracciones mixtas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1). Los dos lotes se combinaron para dar 7,06 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 9,2, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 218,85 (M+H)+.
Producto intermedio 29: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000077_0003
El producto intermedio 26 (5 g, 17 mmol), 2-cloro-5-etil-1,3-tiazol (3 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (14 g, 42,5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua 4:1 (50 ml). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (982 mg, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de heptano para dar 2,5 g (63 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,7, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 3,01 -2 ,82 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (IEN pos): m/z = 232,9 (M+H)+.
Producto intermedio 54: (3-endo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000078_0001
A una solución de (3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (3 g, 23,6 mmol) y trietilamina (5,1 ml, 36,6 mmol) en DCM (30 ml) se le agregó dicarbonato de di-tere-butilo (10,3 g, 47,2 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, luego la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, luego se trituró con heptano para dar 4,16 g (77% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 (s, 9H), 1,61 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,96 (m, 4H), 2,12 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 19,0 Hz, 3H), 4,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Producto intermedio 27AL: (3-endo)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octane-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000078_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 54 (1,56 g, 8,86 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral 60 %, 274 mg, 6,85 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (1,0 g, 4,58 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 18 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se detuvo con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 1,25 g (58% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,67 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 -7 ,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 9H), 1,47 (d, J = 4,7 Hz, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,49 min, MS (IEN pos) m/z = 426 (M+H)+.
Producto intermedio 28AL: ácido 3-{[(3-endo)-8-(tere-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000079_0001
A una solución del producto intermedio 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó NaOH 2 M (2 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó lentamente con HCl 2 M hasta pH ~ 5 para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración. Los sólidos se secaron en un horno de vacío, lo que dio como resultado la fusión del compuesto, dando 290 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos) m/z = 445 (M+H)+.
Producto intermedio 63: (3-exo)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de (3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,95 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (3,27 g, 15,0 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, luego la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,65 g (97 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,41 -3 ,95 (m, 3H), 2,00 - 1,53 (m, 9H), 1,45 (s, 9H).
Producto intermedio 27AM: (3-exo)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octane-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000079_0003
A una solución en agitación del producto intermedio 63 (0,68 g, 2,98 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %,120 mg, 3,00 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (0,5 g, 2,29 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 531 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 7,68 -7 ,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,75 (tt, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 4H), 1,93 - 1,65 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,46 min, MS (IEN pos): m/z = 426,05 (M+H)+.
Producto intermedio 28AM: ácido 3-{[(3-exo)-8-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000080_0001
A una solución del producto intermedio 27AL (1,25 g, 2,64 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 ml) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó lentamente con HCl acuoso 2 M hasta pH ~ 5 para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración. Los sólidos se secaron en un horno de vacío para dar 0,56 g (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,35 min, MS (IEN pos) m/z = 445 (M+H)+.
Producto intermedio 27AN: 3-[(3-metiloxetan-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000080_0002
A una solución de 3-metiloxetan-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) en DMF seco (2 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 55 mg, 1,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (200 mg, 0,92). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis por CCF (EtOAc-heptano, 1:1) indicó que no se había consumido completamente el material de partida. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se agregó a una solución previamente en agitación de 3-metiloxetan-3-ol (121 mg, 1,37 mmol) y NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 55 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, punto en el cual el análisis por CCF indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 2:3) para dar 140 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,73 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H)
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,18 min, MS (IEN pos) m/z = 287 (M+H)+.
Producto intermedio 28AN: ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000081_0001
El producto intermedio 27AN (140 mg, 0,46 mmol) se agitó en NaOH 2 M (2,3 ml) y DMF (1 ml) a 110 °C durante 14 h en un tubo cerrado herméticamente. Se agregó THF para facilitar la disolución y la solución resultante se calentó durante 16 h a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente. Se agregó otra porción de solución de NaOH 2 M (2 ml) y se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 2 M para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 118 mg (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos) m/z = 306 (M+H)+.
Producto intermedio 27AO: (3S)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0002
A una solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (415 mg, 2,06 mmol) en DMF seco (3 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 88 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (300 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 510 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,36 (tt, J = 6,8, 3,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,11 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,26 (m, 9H).
Producto intermedio 57: 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000081_0003
A una solución del producto intermedio 27AO (510 mg, 1,28 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se disolvieron en DCE (3 ml) luego se agregó formaldehído, solución en agua al 37 % (1 ml, 1,08 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de agregar STAB (540 mg, 2,55 mmol) en porciones y luego se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para dar 172 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título. CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,85 min, MS (IEN pos) m/z = 314 (M+H)+.
Producto intermedio 28AO: ácido 3-{[(3S)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000082_0001
El producto intermedio 57 (172 mg, 0,55 mmol) y NaOH 2 M (5,5 ml, 11,0 mmol) se calentaron juntos a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se acidificó a pH 11 y se extrajo con IPA/CHCh (1:4) (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar 130 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,80 min, MS (IEN pos) m/z = 333 (M+H)+.
Producto intermedio 27AP: (3R)-3-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000082_0002
A una solución de (3S)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (415 mg, 2,06 mmol) en DMF seco (3 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 88 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar el producto intermedio 26 (300 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 452 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 4,38 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 4,02 -3 ,09 (m, 4H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,95 -1,71 (m, 2H), 1,61 - 1,30 (m, 10H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,38 min, MS (IEN pos) m/z = 400 (M+H)+.
Producto intermedio 58: 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000083_0001
Al producto intermedio 27AP (452 mg, 1,28 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,4 ml, 5,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió sobre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se disolvieron en DCE (3 ml) luego se agregó formaldehído, solución en agua al 37 % (0,4 ml, 5,33 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de agregar STAB (480 mg, 2,27 mmol) en porciones y luego se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se vertió sobre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-TBME, 2:3 a 0:1) para dar 183 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título. CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,84 min, MS (IEN pos) m/z = 314 (M+H)+.
Producto intermedio 28AP: ácido 3-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000083_0002
El producto intermedio 58 (183 mg, 0,58 mmol) y NaOH 2 M (5,8 ml, 11,6 mmol) se calentaron juntos a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se acidificó a pH 11 y se extrajo con IPA/CHCh (1:4) (3 x 15 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 185 mg (5 %95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,81 min, MS (IEN pos) m/z = 333 (M+H)+.
Producto intermedio 27AR: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000083_0003
A una solución en agitación de clorhidrato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,29 g, 1,79 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 137 mg, 3,44 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (0,3 g, 1,38 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 258,8 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo, que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,70 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 4H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 (ddt, J = 14,0, 9,3, 4,3 Hz, 1H), 1,67 -1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AR: ácido 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - ácido fórmico
Figure imgf000084_0001
El producto intermedio 27AR (258 mg, 0,7 mmol) se agitó en NaOH 2 M (3,5 ml) y DMSO (3,5 ml) a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2, antes de concentrarse a presión reducida para dar el material en bruto en DMSO. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 146,4 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,44 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,04 -2 ,77 (m, 4H), 2,21 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,51 (s, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,91 min, MS (IEN pos): m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 27AS: 3-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000084_0002
A una solución en agitación de quinuclidin-4-ol (250 mg, 1,97 mmol) en DMF seco (4 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 78 mg, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se le agregó el producto intermedio 26 (286 mg, 1,31 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó otra porción de NaH (78 mg, 1,95 mmol) junto con DBU (1 ml) y finalmente el producto intermedio 26 (286 mg, 1,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 111 mg (26 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color beis.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 -7 ,49 (m, 1H), 7,25 -7,21 (m, 1H), 3,11 -2 ,97 (m, 6H), 2,53 (d, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos) m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AS: ácido 3-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-iloxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000085_0001
El producto intermedio 27AS (111 mg, 0,34 mmol) se suspendió en NaOH 2 M (2,5 ml) y se calentó a 120 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h para dar una solución de color amarillo. La mezcla se acidificó a pH 6 y se concentró a presión reducida para dar 531 mg (>100% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El material en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación.
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos) m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 65: 4-hidroxi-2-(trifluorometil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000085_0002
Se agregó borohidruro de sodio (71 mg, 1,87 mmol) a -10 °C a una solución de 1-boc-2-trifluorometil-piperidin-4-ona (250 mg, 0,94 mmol) en MeOH (8 ml) y la reacción se agitó a -10 °C durante 1 h. Se agregó NH4Cl acuoso saturado (3 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa resultante se extrajo con DCM (4 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 247,6 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,84 -4 ,62 (m, 1H), 4,15 -3 ,95 (m, 2H), 3,39 -3 ,18 (m, 1H), 2,10 -2 ,00 (m, 1H), 1,91 - 1,57 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
Producto intermedio 27AT: -4-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-2-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000085_0003
A una solución en agitación del producto intermedio 65 (125 mg, 0,467 mmol) en DMF seco (2 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 19 mg, 0,49 mmol) para dar un precipitado de color blanco. Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (85 mg, 0,39 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 100:1 a 3:2) para dar 111,1 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 -7 ,65 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,76 -4 ,72 (m, 1H), 4,15 -4 ,06 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,13 -1,97 (m, 3H), 1,90 -1,81 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,48 min, MS (IEN pos): m/z = 468 (M+H)+.
Producto intermedio 28AT: ácido 3-{[1-(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de 2 isómeros cis
Figure imgf000086_0001
El producto intermedio 27AT (111 mg, 0,22 mmol) se agitó en NaOH 2 M (1,5 ml) y DMSO (1,5 ml) a 130 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida, luego el residuo se diluyó con agua (3 ml) y lentamente se acidificó a pH ~4 con HCl 1 M luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 104,8 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 88,19 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,85 -4 ,70 (m, 2H), 4,07 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,14 -2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,34 min, MS (lEN pos): m/z = 487 (M+H)+.
Producto intermedio 27AU: 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000086_0002
Se disolvió (S)-quinuclidin-3-ol (0,758 g, 5,96 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente con agitación. Se agregó NaH, (dispersión al 60 % en aceite mineral, 458 mg, 11,46 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 15 min. Se agregó el producto intermedio 26 (1,0 g, 4,58 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La reacción se detuvo con agua antes de concentrarse a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 0:1) para dar 386 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,82 (t, J = 1,3, 1H), 7,67 (d, J = 1,2, 1H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,3, 1,3, 1H), 4,65 (dd, J = 7,3, 3,3, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 4H), 2,52 (d, J = 0,9, 3H), 2,08 (q, J = 2,9, 1H), 1,81 (dddt, J = 12,5, 10,0, 5,1, 2,9, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 2H), 1,35 (dtd, J = 11,4, 8,1, 7,6, 2,9, 1H) CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 1,91 min, MS (IEN pos): m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 28AU: ácido 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000087_0001
El producto intermedio 27AU (386 mg, 1,04 mmol, 88 %) se disolvió en EtOH (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente con agitación y se agregó NaOH 2 M (1,57 ml, 3,13 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 5 h y luego a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se detuvo con HCl 2 M (1,57 ml, 3,13 mmol) antes de concentrarse a presión reducida para dar 449 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,2, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 4,52 -4 ,44 (m, 1H), 3,26 -3 ,18 (m, 1H), 2,84 -2 ,59 (m, 5H), 2,49 (s, 3H), 2,05 (q, J = 3,0, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,55 (dddd, J = 12,5, 8,9, 6,3, 2,8, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos): m/z = 345 (M+H)+.
Producto intermedio 27AV: 3-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000087_0002
A una solución en agitación de clorhidrato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,37 g, 2,24 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %, 172 mg, 4,3 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 29 (0,4 g, 1,72 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 374,9 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,51 -4 ,44 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 14,3, 7,9, 2,0 Hz, 1H), 3,04 -2 ,76 (m, 7H), 2,19 (q, J = 3,1 Hz, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,79 (ddt, J = 14,0, 9,6, 4,3 Hz, 1H), 1,60 (dtd, J = 13,4, 6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,48 -1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 28AV: ácido 3-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000087_0003
El producto intermedio 27AV (375 mg, 1,11 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,7 ml). La reacción se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,7 ml) y se concentró a presión reducida para dar 602 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,97 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 3,04 -2 ,80 (m, 6H), 2,28 -2 ,15 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,62 -1,42 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 359 (M+H)+.
Producto intermedio 27AW: 3-[(3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000088_0001
A una solución en agitación de (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,29 g, 2,24 mmol) en DMF seco (5 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (103 mg, 2,6 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 29 (0,4 g, 1,72 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 406 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 -7 ,63 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 14,4, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,03 -2 ,75 (m, 7H), 2,20 -2 ,14 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,77 (ddt, J = 14,1, 9,9, 4,3 Hz, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 28AW: ácido 3-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-5-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000088_0002
El producto intermedio 27AW (365 mg, 1,08 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,6 ml). La reacción se agitó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,6 ml) y se concentró a presión reducida para dar 502 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,97 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 2H), 4,82 - 4,67 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,79 (m, 7H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,08 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,95 min, MS (IEN pos): m/z = 359 (M+H)+.
Producto intermedio 6AX: 4-metilbencenosulfonato de 2-metil-2-nitropropilo
Se agitó 2-metil-2-nitropropan-1-ol (0,5 g, 4,2 mmol), trietilamina (0,878 ml, 6,3 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (40 mg, 0,42 mmol) en DCM (10 ml) y se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,2 g, 6,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El análisis por CCF (EtOAc en heptano 70%) mostró una reacción completa, por lo que la mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (0,28 ml, 2,52 mmol) para consumir el TsCl sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (10 ml), luego agua (10 ml) antes de secarse sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,16 g (99% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).
Producto intermedio 27AZ: 5-[3-ciano-5-(5-metiltiazol-2-il)fenoxi]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0001
A una solución en agitación de 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (254 mg, 1,19 mmol) en DMF seco (4 ml) se le agregó NaH (60 %, 55 mg, 1,37 mmol). Después de agitar la mezcla durante 90 minutos, se agregó el producto intermedio 26 (200 mg, 0,92 mmol) a la reacción en una porción. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo y se vertió sobre salmuera y se extrajo usando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice básico, eluyendo con heptano-EtOAc, 6:2 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1) para dar 388 mg (86% de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,07 -2,98 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 5H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,47 min, MS (IEN pos): m/z = 356 (M+H)+.
Producto intermedio 28AZ: ácido 3-[(2-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)oxi]-5-(5-metiltiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000089_0002
Una solución en agitación del producto intermedio 27AZ (388 mg, 0,94 mmol) en NaOH 2 M (4,71 ml) y DMSO (4,5 ml) se calentó a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2, antes de secarse usando un Genevac para dar el material en bruto en el residuo de DMSO. El material en bruto se colocó en una cantidad mínima de MeOH y la sal se eliminó mediante filtración. El MeOH se eliminó y el material se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B) para dar 49 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,24 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 3H),4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,30 (d, J = 62,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 54,7, 10,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,42 -2,30 (m, 1H), 1,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H),1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,36 min, MS (IEN pos): m/z = 431 (M+H)+.
Producto intermedio 27BA: 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]benzonitrilo
Figure imgf000090_0001
Se preparó una solución de 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (465 mg, 4,11 mmol) y DMF seco (3 ml). Se agregó NaH (al 60 % en aceite mineral, 205 mg, 5,14 mmol) y la solución se agitó durante 90 minutos, después de lo cual se agregó el producto intermedio 26 (747 mg, 3,42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó salmuera a la reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH, 1:0 a 4:1) dio 604 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido ceroso.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,09 min, Ms (IEN pos): m/z = 333,95 (M+H)+.
Producto intermedio 28BA: ácido 3-(5-metiltiazol-2-il)-5-[2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi]benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000090_0002
El producto intermedio 27BA (604 mg, 1,94 mmol) se disolvió en EtOH (4 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,91 ml). La reacción se agitó en el microondas a 130° C durante 1 h. Una vez completa, la reacción se detuvo con HCl 2 M (2,91 ml) y se concentró a presión reducida para dar 572 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,60 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 5,0 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,00 min, MS (IEN pos): m/z = 333(M+H)+.
Producto intermedio 27BC: (4aS,7R,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-octahidrociclopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000091_0001
A una solución en agitación de (4aS,7R,7aR)-7-hidroxi-octahidrocidopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (215 mg, 0,88 mmol) en DMF seco (3 ml) en un recipiente de tres bocas secado con pistola de calor en atmósfera de nitrógeno, se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (37 mg, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregar el producto intermedio 26 (161 mg, 0,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (x 2).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 262 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,74 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 -7 ,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,62 (ddd, J = 9,3, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 11,6, 3,5, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 1H), 3,07 -2 ,78 (m, 2H), 2,58 -2 ,54 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 (dq, J = 14,3, 9,3 Hz, 1H), 2,16 - 1,94 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,3, 10,6, 4,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,43 min, MS (IEN pos): m/z = 442,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BC: ácido 3-{[(4aS,7R,7aR)-4-[(ferc-butoxi)carbonil]-octahidrociclopenta[b]morfolin-7-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000091_0002
El producto intermedio 27BC (258 mg, 2,01 mmol) se agitó en NaOH 2 M (2,8 ml) y DMSO (2,8 ml) a 110 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó lentamente a pH ~4 con HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color rosáceo. Éste se filtró y se secó por filtración al vacío para dar 155 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color rosa claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,31 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,68 (td, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,09 -3 ,99 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,1, 7,9 Hz, 1H), 3,05 -2 ,89 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,52 -2 ,49 (m, 1H), 2,36 (dq, J = 14,2, 9,1 Hz, 1H), 2,07 (dt, J = 22,4, 10,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 461,1 (M+H)+.
Producto intermedio 27BD:
(4aS,7S,7aR)-7-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-octahidrociclopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0001
A una solución en agitación de (4aS,7S,7aR)-7-hidroxi-octahidrocidopenta[b]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (215 mg, 0,88 mmol) en DMF seco (3 ml) en un recipiente de tres bocas secado con pistola de calor en atmósfera de nitrógeno, se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (37 mg, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregar el producto intermedio 26 (161 mg, 0,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 3:2) para dar 338 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color rosa claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 -7 ,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,05 (ddd, J = 11,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 13,6, 11,9, 3,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,40 min, MS (IEN pos): m/z = 442,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BD: ácido 3-{[(4aS,7S,7aR)-4-[(ferc-butoxi)carbonil]-octahidrociclopenta[b]morfolin-7-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000092_0002
El producto intermedio 27BD (333 mg, 0,62 mmol) se disolvió en EtOH (3 ml) y se agregó NaOH 2 M (1,2 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante 24 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío para dar 244 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20 -4 ,08 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,78 -3 ,68 (m, 1H), 3,52 (td, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 -2 ,47 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 20,9, 10,1 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 461,1 (M+H)+.
Producto intermedio 83: (2S)-2-[(benciloxi)metil]-1,4-dioxano
A una solución de (2R)-3-(benciloxi)propan-1,2-diol (2 g, 11 mmol) y bromuro de tetra-N-butilamonio (0,71 g, 2,2 mmol) en dicloroetano (52 ml) se le agregó hidróxido de sodio (26,3 g, 0,66 mol) como una solución en agua (25 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. Se agregó más dicloroetano (52 ml) e hidróxido de sodio (26,3 g, 0,66 mol) como una solución en agua (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante otras 48 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 1,25 g (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,57 (m, 6H), 3,52 - 3,37 (m, 3H).
Producto intermedio 84: (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetanol
Figure imgf000093_0001
A una solución del producto intermedio 83 (1,25 g, 4,74 mmol) en etanol (20 ml) se le agregó paladio, al 10 % sobre carbono (192 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc y se concentró a presión reducida para dar 630 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,85 - 3,67 (m, 5H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,1, 10,0 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H).
Producto intermedio 27BE: 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000093_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 84 (250 mg, 1,76 mmol) en DMF seco (7 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (88 mg, 2,20 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min, se le agregó el producto intermedio 26 (385 mg, 1,76 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción luego se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para dar 460 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 4,11 -4 ,05 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,93 -3 ,85 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,1, 2,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,68 (td, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H)
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,17 min, m S (IEN pos): m/z = 317,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BE: ácido 3-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000093_0003
El producto intermedio 27BE (455 mg, 1,44 mmol) se disolvió en EtOH (7 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,9 ml). La reacción se agitó en un microondas a 130 °C durante 1 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío durante la noche para dar 480 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 88,33 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,17 -4 ,10 (m, 1H), 4,09 4.00 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,83 (td, J = 11,7, 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 11,3, 3.0 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos): m/z = 336,0 (M+H)+.
Producto intermedio 85: (2R)-2-[(benciloxi)metil]-1,4-dioxano
Figure imgf000094_0001
A una solución de (2S)-3-(benciloxi)propan-1,2-diol (0,8 g, 4,4 mmol) y bromuro de tetra-N-butilamonio (283 mg, 0,88 mmol) en dicloroetano (21 ml) se le agregó hidróxido de sodio (10,5 g, 0,26 mol) como una solución en agua (10 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. Se agregó más dicloroetano (21 ml) e hidróxido de sodio (10,5 g, 0,26 mol) como una solución en agua (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante otras 48 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:1 a 1:1) para dar 560 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,86 - 3,60 (m, 6H), 3,52 - 3,38 (m, 3H).
Producto intermedio 86: (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetanol
Figure imgf000094_0002
A una solución del producto intermedio 85 (560 mg, 2,47 mmol) en etanol (10 ml) se le agregó paladio, al 10 % sobre carbono (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La solución se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc y se concentró a presión reducida para dar 260 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,87 - 3,66 (m, 5H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,95 (s, 1H).
Producto intermedio 27BF: 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000094_0003
A una solución en agitación del producto intermedio 86 (250 mg, 2,12 mmol) en DMF seco (7 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 60 % (88 mg, 2,20 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min, se agregó el producto intermedio 26 (385 mg, 1,76 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción luego se vertió sobre salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 20:9) para dar 400 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,11 -4 ,05 (m, 1H), 4,05 -3 ,98 (m, 2H), 3,92 -3 ,86 (m, 2H), 3,82 (td, J = 11,7, 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,4, 9,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,17 min, MS (|En pos): m/z = 317,0 (M+H)+.
Producto intermedio 28BF: ácido 3-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000095_0001
El producto intermedio 27BF (395 mg, 1,25 mmol) se disolvió en etanol (6 ml) y se agregó NaOH 2 M (2,5 ml). La reacción se agitó en un microondas a 130 °C durante 2 h. La reacción se detuvo, se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó a ~pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, punto en el cual se formó un precipitado de color blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó en horno de vacío durante la noche para dar 380 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 13,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,15 -4,04 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,47 -3 ,40 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,05 min, MS (IEN pos): m/z = 336,0 (M+H)+.
Producto intermedio 34: 3-[3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}carbamoil)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000095_0002
A una solución del producto intermedio 5AD (185 mg, 0,47 mmol), el producto intermedio XVIII (130 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (248 pl, 1,42 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (270 mg, 0,71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó DCM (1 ml) y el producto de reacción en bruto se lavó con agua (1 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 9:1 a 1:9) para dar 248 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,91 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,49 min, MS (IEN pos): m/z = 508,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 34, se prepararon los siguientes intermediarios usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000095_0003
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0002
Producto intermedio 33: 3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000097_0001
El producto intermedio 5AD (205,6 mg, 0,527 mmol), el producto intermedio VI (121 mg, 0,632 mmol) y DIPEA (367 |j|, 2,1 mmol) se combinaron en DCM (5 ml) y se agregó T3P (470 jl, 0,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 4:1 a 1:4) para dar 226 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,98 (ddd, J = 10,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 9,6, 6,5 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,33 min, m S (IEN pos): m/z = 508 (M-tBu)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 33, se prepararon los siguientes intermediarios usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000097_0003
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0003
Producto intermedio 35: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000099_0001
A una solución del producto intermedio 33 (226 mg, 0,40 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,3 ml, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta haber cesado el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3, produciendo un precipitado. Éste se recogió mediante filtración a presión reducida y se secó en el horno de vacío para dar 188,7 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,42 - 9,09 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,17 -4 ,92 (m, 1H), 4,03 -3 ,76 (m, 2H), 3,62 -3,51 (m, 2H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 464,0 (M+H)+.
Producto intermedio 36: 3-(azetidin-3-iloxi)-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000099_0002
A una solución del producto intermedio 34 (248 mg, 0,30 mmol, 68 % de pureza) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,1 ml) luego se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se basificó hasta pH ~4 con solución de NaOH 10 M para dar un precipitado de color blanquecino que se recogió mediante filtración para dar 81 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 5,52 -5 ,45 (m, 1H), 5,17 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 -3,61 (m, 2H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,88 min, MS (IEN pos) m/z 464 (M+H+).
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 36, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc apropiados.
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
Producto intermedio 6AY: 4-metilbencenosulfonato de 1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (660 mg, 4,39 mmol), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (922 mg, 4,83 mmol), TEA (920 pl, 6,6 mmol), clorhidrato de trimetilamina (42,0 mg, 439 pmol) en DCM ( 5,4 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó DCM y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 1,03 g (77 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,16 -0,84 (m, 1 H) 1,99 -2,18 (m, 4 H) 2,43 (s, 3 H) 3,01 -3,24 (m, 4 H) 4,83 (dt, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,85 (d, 2 H).
Producto intermedio 4AZ: 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000102_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (519 mg, 2,08 mmol), el producto intermedio 6AY (951 mg, 3,13 mmol), Cs2COa (1,02 g, 3,13 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 680 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,10 min, MS ES+ m/z = 382 (M+H)+.
Producto intermedio 5AZ: ácido 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000102_0003
Una mezcla del producto intermedio 4AZ (680 mg, 1,78 mmol), una solución acuosa de NaOH (356 mg, 8,91 mmol, 2 M) y MeOH (50 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida y se agregó una solución acuosa de HCl (2 M) para ajustar el valor del pH a pH: 6. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 288 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,92 min, m S ES+ m/z = 368 (M+H)+.
Producto intermedio 4BA: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000103_0001
Una mezcla del producto intermedio 8 (950 mg, 2,73 mmol), 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (681 mg, 3,55 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (334 mg, 409 |jmol) y K2CO3 (6,5 ml, 1,0 M, 6,5 mmol) en THF (45 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 265 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BA: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000103_0002
Una solución de intermediario 4BA (265 mg, 94 % de pureza, 780 jmol) en MeOH (5 ml), THF (5 ml) y una solución acuosa de NaOH (780 jl, 2,0 M, 1,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 252 mg (100% de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4BB: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000103_0003
Una mezcla del producto intermedio 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (564 mg, 3,25 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (306 mg, 375 jmol) y K2CO3 (6,0 ml, 1,0 M, 6,0 mmol) en THF (41 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 390 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 5BB: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000104_0001
Una solución del producto intermedio 4BB (390 mg, 94 % de pureza, 1,02 mmol) en MeOH y una solución acuosa de NaOH (1,5 ml, 2,0 M, 3,1 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 334 mg (95 %) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
Producto intermedio 4BC: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000104_0002
Una mezcla del producto intermedio 8 (870 mg, 2,50 mmol), 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (669 mg, 3,25 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (306 mg, 375 pmol) y K2CO3 (6,0 ml, 1,0 M, 6,0 mmol) en THF (41 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 451 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,41 min, MS ES+: MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BC: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000104_0003
Una solución del producto intermedio 4BC (390 mg, 94 % de pureza, 1,06 mmol) en MeOH y una solución acuosa de NaOH (1,6 ml, 2,0 M, 3,2 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 400 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 6AZ: (3R)- 4-metilbencenosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000104_0004
Una mezcla de (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (18 g, 204 mmol), TEA (42,7 ml, 306 mmol), clorhidrato de trimetilamina (1,95 g, 20,4 mmol) en DCM (626 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (42,8 g, 225 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. A la mezcla de reacción se le agregó N,N-dimetiletilendiamina (26,4 ml, 245 mmol) y se agitó durante 30 min para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/DCM/MeOH) para dar 41,0 g (83% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,08 (dtd, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 3,57 -3,81 (m, 4 H) 5,12 (ddt, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,81 (d, 2 H).
Producto intermedio 95: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000105_0001
Una mezcla del producto intermedio 1 (3,00 g, 13,0 mmol), el producto intermedio 6AZ (4,72 g, 19,5 mmol) y Cs2CO3 (6,35 g, 19,5 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 80 °C hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró a través de Celite® y se lavó con DMF. El material filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 2,63 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 301 (M+H)+.
Producto intermedio 94: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000105_0002
Una mezcla del producto intermedio 95 (2,63 g, 8,73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (5,54 g, 21,8 mmol), acetato de potasio (3,00 g, 30,6 mmol) y dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (638 mg, 873 pmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La mezcla se filtró a través de Celite® y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE/MeOH) para dar 4,36 g del compuesto del título. CLEM, procedimiento 1, tr: 1,31 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 4BD: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000105_0003
Una mezcla del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol), 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (662 mg, 3,45 mmol), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (II) (352 mg, 431 |jmol) y K2CO3 (6,9 ml, 1,0 M, 6,9 mmol) en THF (47 ml) se agitó a reflujo hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 327 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,33 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BD: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000106_0001
Una solución del producto intermedio 4BD (327 mg, 94 % de pureza, 922 jmol) en MeOH (8,5 ml), THF (8,5 ml) y una solución acuosa de NaOH (920 jl, 2,0 M, 1,8 mmol) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. Se agregó agua y el valor del pH se ajustó a pH: 2. La fase acuosa se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 299 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,10 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 4BE: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000106_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (648 mg, 3,73 mmol) dio 410 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 5BE: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000106_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BE (410 mg, 94 % de pureza, 1,07 mmol) dio 413 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,22 min, MS ES+ m/z = 346 (M+H)+.
Producto intermedio 4BF: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000107_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (1,00 g, 2,87 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (710 mg, 3,45 mmol) dio 374 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,41 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BF: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000107_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BF (374 mg, 94 % de pureza, 1,01 mmol) dio 333 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BG: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000107_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 94 (500 mg, 1,44 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) dio 347 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 5BG: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000107_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BG (347 mg, 1,02 mmol) dio 300 mg (90 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,12 min, MS ES+ m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 4BH: 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-N)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo
Figure imgf000108_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 8 al producto intermedio 4BA, la reacción del producto intermedio 8 (500 mg, 1,44 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (288 mg, 1,87 mmol) dio 249 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 5BH: ácido 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico
Figure imgf000108_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BA al producto intermedio 5BA, la saponificación del producto intermedio 4BH (239 mg, 703 pmol) dio 282 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, tr: 1,11 min, m S ES+ m/z = 326 (M+H)+.
Producto intermedio 4BI: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzoato de metilo
Figure imgf000108_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 14W (500 mg, 1,38 mmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (255 mg, 1,66 mmol) dio 380 mg (78% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
Producto intermedio 5BI: ácido 3-(5-cloro-1.3-t¡azol-2-¡l)-5-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)benzo¡co
Figure imgf000109_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BI (300 mg, 848 |jmol) dio 353 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 6BA: 4-metilbencenosulfonato de (3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetilo
Figure imgf000109_0002
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetanol (5,4 g, 52,87 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (11,09 g, 58,16 mmol) dio 12,26 g (90% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,02 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 97: 3-bromo-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000109_0003
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (2,25 g, 9,75 mmol) con el producto intermedio 6BA (3,0 g, 11,7 mmol) dio 3,44 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 317 (M+H)+.
Producto intermedio 96: 3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000109_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 97 (4,11 g, 13,0 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,28 g, 32,6 mmol) dio 5,16 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,43 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,26 - 1,33 (m, 12 H) 1,61 -1,74 (m, 1 H) 1,92 -2,11 (m, 1 H) 2,56 -2,75 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 3,65 (d, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,96 (d, 1 H) 4,00 (d, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,84 (d, 1 H).
Producto intermedio 4BJ: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000110_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 96 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 493 mg (51% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BJ: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000110_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BJ (490 mg, 94 % de pureza, 1,33 mmol) dio 448 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BK: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000110_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 96 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 445 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BK: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000110_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BK (450 mg, 94 % de pureza, 1,17 mmol) dio 400 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 6BB: 4-metilbencenosulfonato de (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo
Figure imgf000111_0001
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (4,00 g, 39,2 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (8,21 g, 43,1 mmol) dio 10,1 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,05 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 99: 3-bromo-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000111_0002
Análogamente a la reacción de los producto intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,94 g, 21,4 mmol) con el producto intermedio 6BB (6,58 g, 25,7 mmol) dio 6,26 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título.
Producto intermedio 98: 3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000111_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 99 (6,26 g, 19,9 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (12,6 g, 49,7 mmol) dio 6,26 g (87 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,23 - 1,39 (m, 12 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,94 -2,04 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,94 -4,08 (m, 2 H) 4,11 -4,22 (m, 1 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 -7,89 (m, 1 H).
Producto intermedio 4BL: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000111_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 182 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,39 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BL: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000112_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BL (188 mg, 94 % de pureza, 509 |jmol) dio 185 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,17 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BM: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000112_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) dio 329 mg (32% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
Producto intermedio 5BM: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000112_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BM (329 mg, 94 % de pureza, 828 jmol) dio 316 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,30 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 4BN: 3-[5-(propan-2-¡l)-1.3-t¡azol-2-il1-5-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡1benzoato de metilo
Figure imgf000112_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 98 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 386 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BN: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-t¡azol-2-¡l]-5-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmetox¡]benzoico
Figure imgf000113_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BN (386 mg, 94 % de pureza, 1,00 mmol) dio 401 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,26 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 101: 3-bromo-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000113_0002
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,85 g, 21,0 mmol) con el producto intermedio 17A (6,45 g, 25,2 mmol) dio 7,47 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
Producto intermedio 100: 3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000113_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 101 (7,47 g, 23,7 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (15,0 g, 59,3 mmol) dio 9,27 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,36 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,27 - 1,33 (m, 12 H) 1,63 - 1,78 (m, 1 H) 1,94 -2,07 (m, 1 H) 2,56 -2,72 (m, 1 H) 3,54 (dd, 1 H) 3,66 (d, 1 H) 3,73 - 3,83 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (dd, 2 H) 7,39 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,81 -7,89 (m, 1 H).
Producto intermedio 4BO: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000113_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 538 mg (56% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BO: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000114_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BO (538 mg, 94 % de pureza, 1,46 mmol) dio 525 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BP: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000114_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 570 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,46 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BP: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000114_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BP (570 mg, 94 % de pureza, 1,48 mmol) dio 534 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,22 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 4BQ: 3-(5-cloro-1.3-t¡azol-2-il)-5-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lmetox¡1benzoato de metilo
Figure imgf000114_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 100 (100 mg, 276 pmol) con 2,5-dicloro-1,3-tiazol (51,0 mg, 331 pmol) dio 77,8 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,42 min, MS ES+ m/z = 354 (M+H)+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,71 (d, 1 H) 1,98 -2,11 (m, 1 H) 2,61 -2,75 (m, 1 H) 3,57 (dd, 1 H) 3,67 (td, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,98 - 4,05 (m, 1 H) 4,06 - 4,16 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H).
Producto intermedio 5BQ: ácido 3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000115_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BQ (347 mg, 981 |jmol) dio 329 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 340 (M+H)+.
Producto intermedio 6BC: 4-metilbencenosulfonato de (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetilo
Figure imgf000115_0002
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol (3,00 g, 29,4 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,16 g, 32,3 mmol) dio 6,22 g (83% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 257 (M+H)+.
Producto intermedio 103: 3-bromo-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000115_0003
Análogamente a la reacción de los producto intermedios 1 y 6AZ para dar el producto intermedio 95, la reacción del producto intermedio 1 (4,94 g, 21,4 mmol) con el producto intermedio 6BC (6,58 g, 25,7 mmol) dio 4,08 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,26 min, MS ES+ m/z = 315 (M+H)+.
Producto intermedio 102: 3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000115_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 95 al producto intermedio 94, la reacción del producto intermedio 103 (4,08 g, 12,9 mmol) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (8,22 g, 32,4 mmol) dio 6,62 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES- m/z = 641 (M-H)-.
Producto intermedio 4BR: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000116_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-etil-1,3-tiazol (583 mg, 3,04 mmol) dio 480 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BR: ácido 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000116_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BR (480 mg, 94 % de pureza, 1,30 mmol) dio 552 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,19 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 4BS: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000116_0003
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-cloro-5-ciclobutil-1,3-tiazol (527 mg, 3,04 mmol) dio 590 mg (58% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,52 min, MS ES+ m/z = 374 (M+H)+.
Producto intermedio 5BS: ácido 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000116_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BS (594 mg, 94 % de pureza, 1,50 mmol) dio 634 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,31 min, MS ES+ m/z = 360 (M+H)+.
Producto intermedio 4BT: 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo
Figure imgf000117_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 94 al producto intermedio 4BD, la reacción del producto intermedio 102 (1,00 g, 2,76 mmol) con 2-bromo-5-(propan-2-il)-1,3-tiazol (626 mg, 3,04 mmol) dio 485 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,47 min, MS ES+ m/z = 362 (M+H)+.
Producto intermedio 5BT: ácido 3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico
Figure imgf000117_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BT (490 mg, 94 % de pureza, 1,27 mmol) dio 444 mg (100% de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 104: 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol
Figure imgf000117_0003
Una mezcla de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ona (2,40 g, 13,2 mmol), NaBH4 (1,50 g, 39,7 mmol) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se redujeron a sequedad a presión reducida para dar 2,14 g (88 % de rendimiento) que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6BD: 4-metilbencenosulfonato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo
Figure imgf000117_0004
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción del producto intermedio 104 (2,14 g, 11,7 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (2,45 g, 12,9 mmol) dio 3,70 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,59 (m, 2 H) 1,65 - 1,79 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,70 (m, 2 H) 3,14 (q, J = 10,31 Hz, 2 H) 4,52 (dt, 1 H) 7,47 (d, 2 H) 7,75 - 7,86 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BU: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzoato de metilo
Figure imgf000118_0001
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (1,89 g, 7,59 mmol) con el producto intermedio 6BD (3,7 g, 90 % de pureza, 9,87 mmol) dio 2,0 g (64 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,69 (d, 2 H) 1,93 (d, 2 H) 2,58 - 2,69 (m, 2 H) 2,78 - 2,92 (m, 2 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,55 - 4,69 (m, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,97 (t, 1 H).
Producto intermedio 5BU: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]oxi}benzoico
Figure imgf000118_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BU (2,0 g, 4,83 mmol) dio 1,9 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,58 - 1,77 (m, 2 H) 1,95 (dd, 2 H) 2,57 - 2,69 (m, 2 H) 2,76 - 2,94 (m, 2 H) 3,20 (q, 2 H) 4,46 - 4,67 (m, 1 H) 7,50 (dd, 1 H) 7,53 - 7,69 (m, 2 H) 7,95 (t, 1 H).
Producto intermedio 105: 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ol
Figure imgf000118_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 104, la reducción de 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ona (2,70 g, 16,5 mmol) dio 2,20 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6BE: 4-metilbencenosulfonato de 1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilo
Figure imgf000118_0004
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción del producto intermedio 105 (2,20 g, 13,3 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (2,79 g, 14,7 mmol) dio 4,80 g del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, Ms ES+ m/z = 320 (m +H)+.
Producto intermedio 4BV: 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000119_0001
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (2,25 g, 9,02 mmol) con el producto intermedio 6BE (4,80 g, 90 % de pureza, 13,5 mmol) dio 2,1 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,94 min, MS ES+ m/z = 397 (M+H)+.
Producto intermedio 5BV: ácido 3-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000119_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BV (2,10 g, 5,30 mmol) dio 600 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,76 y 0,83 min, MS ES+ m/z = 383 (M+H)+.
Producto intermedio 6BF: 4-metilbencenosulfonato de (3-metiloxetan-3-il)metilo
Figure imgf000119_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3-metiloxetan-3-il)metanol (630 mg, 6,17 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,29 g, 6,79 mmol) dio 1,20 g (76% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 - 1,23 (m, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 4,11 (s, 2 H) 4,15 -4,20 (m, 2 H) 4,22 -4,28 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BW: 3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000119_0004
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (200 mg, 802 pmol) con el producto intermedio 6BF (308 mg, 1,20 mmol) dio 80,0 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,24 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5BW: ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000120_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BW (80,0 mg, 240 |jmol) dio 75,0 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,03 min, MS ES+ m/z = 320 (M+H)+.
Producto intermedio 6BG: 4-metilbencenosulfonato de (2-metiltetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo. mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000120_0002
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (2-metiltetrahidrofuran-2-il)metanol racémico (944 mg, 8,13 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,70 g, 8,94 mmol) dio 1,68 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 0,99 - 1,12 (s, 3 H) 1,47 - 1,65 (m, 1 H) 1,66 - 1,89 (m, 3 H) 2,37 -2,47 (s, 3 H) 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 3,78 - 3,92 (m, 2 H) 7,49 (d, 2 H) 7,72 - 7,96 (d, 2 H).
Producto intermedio 5BX: ácido 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000120_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (400 mg, 1,60 mmol), el producto intermedio 6BG (650 mg, 2,40 mmol) y Cs2COa (783 mg, 2,40 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a 90 °C durante 3 días. La mezcla se filtró y y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 2,34 del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 6BH: 4-metilbencenosulfonato de (3-metiltetrahidrofuran-3-il]metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000120_0004
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanol racémico (1,00 g, 8,61 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,81 g, 9,47 mmol) dio 2,00 g (82 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 0,93 - 1,05 (m, 3 H) 1,54 (ddd, 1 H) 1,69 (ddd, 1 H) 2,37 - 2,47 (m, 3 H) 3,22 (d, 1 H) 3,45 (d, 1 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H) 3,81 - 3,92 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H).
Producto intermedio 4BY: 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000121_0001
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (1,11 g, 4,44 mmol) con el producto intermedio 6BH (2,00 g, 90 % de pureza, 6,66 mmol) dio 1,10 g (75 % de pureza, 53 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,37 min, MS ES+ m/z = 348 (M+H)+.
Producto intermedio 5BY: ácido 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000121_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BY (1,10 g, 3,17 mmol) dio 700 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,67 (ddd, 1 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 2 H) 3,90 - 4,03 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,98 (t, 1 H).
Producto intermedio 4BI: 4-metilbencenosulfonato de 1-metil-6-oxopiperidin-3-ilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000121_0003
Análogamente a la síntesis de producto intermedio 6AZ, la reacción de 5-hidroxi-1-metilpiperidin-2-ona racémica (800 mg, 6,19 mmol) con cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,33 g, 6,81 mmol) dio 1,33 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,74 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 -2,01 (m, 1 H) 2,15 -2,25 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,53 (dd, 1 H) 4,88 - 5,02 (m, 1 H) 7,49 (d, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 2 H).
Producto intermedio 4BZ: 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000122_0001
Análogamente a la reacción de los productos intermedios 3A y 6AY para dar el producto intermedio 4AZ, la reacción del producto intermedio 3 (702 mg, 2,82 mmol) con el producto intermedio 4BI (1,33 g, 90 % de pureza, 4,22 mmol) dio 350 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,06 (s. a., 2 H) 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,81 (s, 3 H) 3,41 -3,46 (m, 1 H) 3,65 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,99 - 5,13 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 5BZ: ácido 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000122_0002
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4BZ (350 mg, 971 pmol) dio 330 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,31 - 2,42 (m, 1 H) 2,79 - 2,84 (m, 3 H) 3,39 - 3,45 (m, 2 H) 3,66 (dd, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,62 - 7,71 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).
Producto intermedio 4CA: 3-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, mezcla de dos trans estereoisómeros
Figure imgf000122_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (360 mg, 1,44 mmol), 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (182 mg, 2,17 mmol), KOtBu (16,2 mg, 144 pmol) en DMF (11 ml) se agitó a 130 °C durante 6 horas. A esta mezcla se le agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 800 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,21 min, MS ES+ m/z = 334 (M+H)+.
Producto intermedio 5CA: ácido 3-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros trans
Figure imgf000123_0001
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4CA (500 mg, 1,50 mmol) dio 380 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 5CB: ácido 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros trans
Figure imgf000123_0002
El producto intermedio 3 (600 mg, 2,4 mmol) y cis-2,3-epoxibutano (840 pl, 9,6 mmol) en THF (18,0 ml) se trataron con NaOH (14,4 ml, 1,0 M, 14,4 mmol) y se calentaron a reflujo durante 72 horas. El valor del pH se ajustó a pH: 5, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 1,30 g del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,97 min, MS ES+ m/z = 308 (M+H)+.
Producto intermedio 4CC: 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000123_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (221 mg, 887 pmol), 2,2-dimetiloxirano (320 mg, 4,43 mmol) y K2CO3 (245 mg, 1,77 mmol) en DMSO (17 ml) se agitó durante 3 horas a 130 °C. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 230 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título.
Producto intermedio 5CC: ácido 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000123_0004
Análogamente a la conversión del producto intermedio 4BD al producto intermedio 5BD, la saponificación del producto intermedio 4CC (230 mg, 716 pmol) dio 180 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
Producto intermedio 106: 9-[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonan-7-carboxilato de ferc-butilo, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000124_0001
A una solución de 9-hidroxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de ferc-butilo (mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti), 900 mg, 3,70 mmol) en DMF (12 ml) se le agregó NaH (148 mg, 60% de pureza, 3,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el producto intermedio 26 (621 mg, 2,85 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con EE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCl, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 665 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,40 min, MS ES+ m/z = 442 (M+H)+.
Producto intermedio 107: ácido 3-{[7-(ferc-butoxicarbonil)-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000124_0002
A una solución del producto intermedio 106 (670 mg, 1,52 mmol) en DMSO (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio (7,6 ml, 2,0 M, 15 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla se acidificó con solución acuosa de HCl 2 M y el valor del pH se ajustó a pH: 5. La solución se extrajo con EE, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 808 mg del compuesto del título el cual se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,23 min, MS ES+ m/z = 461 (M+H)+.
Producto intermedio 108: 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de ferc-butilo, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000125_0001
Una mezcla del producto intermedio 107 (1,61 g, 3,50 mmol), el producto intermedio VI (1:1) (1,11 g, 4,89 mmol), HATU (3,19 g, 8,39 mmol) y DIPEA (3,0 ml, 17 mmol) en DMF (160 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para dar 1,35 g (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,38 min, MS ES+ m/z = 634 (m H)+.
Producto intermedio 109: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, mezcla de dos estereoisómeros (syn/anti)
Figure imgf000125_0002
Una mezcla del producto intermedio 108 (1,32 g, 2,08 mmol) y TFA (3,2 ml, 42 mmol) en DCM (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para dar (818 mg, 73 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 534 (M+H)+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,11 -2,19 (m, 1 H) 2,20 -2,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 2 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,83 - 3,94 (m, 2 H) 4,05 - 4,20 (m, 2 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,18 - 5,37 (m, 1 H) 7,66 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 9,12 (d, 2 H) 9,17 - 9,28 (m, 1 H).
Producto intermedio 6CD: (2S)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metilo) morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000125_0003
A (2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 23 mmol), TEA (4,8 ml, 34,5 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (210 mg, 2,2 mmol) en DCM (60 ml) se le agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,6 g, 34,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (1,5 ml, 13,8 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M y agua. La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 10,1 g (99 %rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que solidificó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,55 - 2,71 (m, 1H), 2,71 - 2,89 (m, 1H), 3,24 -3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,59 - 3,84 (m, 3H), 3,92 - 4,14 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Producto intermedio 110: (2R)-2-[(benciloxi)metil]morfolina
Figure imgf000126_0001
A una mezcla en agitación de (2R)-2-[(benciloxi)metil]oxirano (27,7 g, 0,17 mol) y NaOH (54,0 g, 1,3 mol) en agua (130 ml) y MeOH (50 ml) se le agregó hidrogenosulfato de 2-aminoetilo (100 g, 0,7 mol) en porciones. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se trató con otra porción de NaOH (40,5 g, 1,0 mol), seguida por tolueno (200 ml) y se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con tolueno y agua. La fase de tolueno se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Producto intermedio 111: (2R)-2-[(benciloxi)metil]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000126_0002
Una solución del producto intermedio 110 en acetona (400 ml) y agua (120 ml) se enfrió a 0 oC y se le agregó carbonato de potasio (70 g, 0,5 mol) seguido por dicarbonato de di-ferc-butilo (44 g, 0,2 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La acetona se eliminó a presión reducida y la solución acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-25 % en una columna de gel de sílice preempaquetada de 340 g) para dar 19,8 g (38 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 4,03 - 3,73 (m, 3H), 3,69 - 3,34 (m, 4H), 3,05 - 2,86 (m, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,27 min, MS (IEN pos): m/z = 252 (M-tBu)+.
Producto intermedio 112: (2R)-2-(h¡droximet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de ferc-butilo
Figure imgf000126_0003
El producto intermedio 111 (19,8 g, 64,4 mmol) se agitó en atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10 %/C (1,98 g, 1,86 mmol) durante 16 h. El catalizador se eliminó mediante filtración al vacío y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar 13,98 g (100% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro, que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,98 - 3,75 (m, 3H), 3,73 -3,41 (m, 4H), 3,03 -2 ,83 (m, 1H), 2,82 -2 ,65 (m, 1H), 2,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
Producto intermedio 6CE: (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metilo) morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
El producto intermedio 112 (5,96 g, 27,4 mmol), trietilamina (5,74 ml, 41,1 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (262 mg, 2,74 mmol) se agitaron en diclorometano (62 ml), luego se agregó cloruro de 4-toluenosulfonilo (7,85 g, 41,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se trató con N,N-dimetiletan-1,2-diamina (1,81 ml, 16,5 mmol) para consumir el cloruro de 4-toluenosulfonilo sin reaccionar. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (2 x 100 ml) y agua (50 ml). La fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (11,4 g, 100% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02 (qd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,94 - 3,74 (m, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,46 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,28 min, MS (IEN pos): m/z = 394 (M+Na)+.
Producto intermedio 4CF: 2-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000127_0001
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,2 mmol), 2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (424,2 mg, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (439,4 mg, 1,32 mmol) se agitaron en acetonitrilo (5 ml) a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 5-70 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 331,1 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,72 -7 ,68 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 -4 ,05 (m, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,07 -2 ,80 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
Producto intermedio 4CE: (2R)-2-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000127_0002
El producto intermedio 3 (23,17 g, 70,6 mmol), el producto intermedio 6CE (28,9 g, 77,7 mmol) y carbonato de cesio (34,52 g, 105,9 mmol) se combinaron en acetonitrilo (300 ml) y se agitaron a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-50 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 340 g) para dar 27,22 g (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,13 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,18 -3 ,78 (m, 11H), 3,67 -3 ,54 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,40 min, MS (IEN pos): m/z = 449 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 4CE, se prepararon los siguientes intermediarios usando los materiales de partida fenol y tosilato correspondientes.
Figure imgf000128_0001
Producto intermedio 4CG: 4-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000129_0001
El producto intermedio 3 (300 mg, 1,20 mmol),1-Boc-4-bromometilpiperidina (4,35 mg, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (784 mg, 2,04 mmol) se combinaron en MeCN (5 ml) y se calentaron a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-40 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 272,2 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,84 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 -1,23 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,50 min, MS (IEN pos): m/z = 447 (M+H)+.
Producto intermedio 4CL: 3-fluoro-3-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000129_0002
A una solución en agitación a 0 °C del producto intermedio 3 (300 mg, 1,201 mmol), 3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (321 mg, 1,56 mmol) y trifenilfosfina (1,26 g, 4,81 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le agregó DIAD (472 pl, 2,41 mmol) por goteo. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se agregó más DIAD (200 pl, 1,02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó más DIAD (200 pl, 1,02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano 0-100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 1,43 g (41 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. El material se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 437 (M+H)+.
Producto intermedio 6CV: 3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000130_0001
Una mezcla de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 3,20 mmol), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (672 mg, 3,52 mmol), TEA (670 jl, 4,8 mmol), clorhidrato de trimetilamonio (30,6 mg, 320 |jmol) en DCM (3,2 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 800 mg (73 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,34 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,73 -2,87 (m, 1H), 3,46 (s. a., 2H), 3,74 -3,91 (m, 2H), 4,16 (d, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 2H), 7,74 - 7,85 (m, 2H).
Producto intermedio 4CV: 3-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000130_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (389 mg, 1,56 mmol), el producto intermedio 6CV (389 mg, 1,56 mmol) y Cs2COa en DMF (11 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 300 mg (46 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 - 1,44 (m, 9H), 2,90 - 3,05 (m, 1H), 3,66 - 3,80 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,93 -4,04 (m, 2H), 4,26 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 -7,69 (m, 2H), 8,00 (t, 1H).
Producto intermedio 149: N-[(2R)-1-(benciloxi)-3-hidroxipropan-2-il]-2-cloroacetamida
Figure imgf000130_0003
Se disolvió (2R)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) en acetonitrilo (87 ml) y MeOH (16 ml) y se agregó TEA (4,6 ml, 33 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (2,4 ml, 30 mmol) en acetonitrilo por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexano) para dar 5,46 g (77 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm] 2,57 (s. a., 1 H) 3,51 - 3,71 (m, 3 H) 3,81 (dd, 1 H) 3,95 - 4,10 (m, 3 H) 4,42 - 4,52 (m, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 5 H).
Producto intermedio 150: (5S)-5-[(benciloxi)metil]morfolin-3-ona
Figure imgf000130_0004
A una solución de terc-butóxido de potasio (980 mg, 8,73 mmol) en 2-metilbutan-2-ol se le agregó por goteo una solución del producto intermedio 149 (2,25 g, 8,73 mmol) en 2-metilbutan-2-ol a lo largo de dos horas. Después de 12 horas, se le agregó 1 equivalente más de terc-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h.
El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 1,50 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,39 - 3,48 (m, 1 H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,16 (d, 2 H) 4,55 (d, 2 H) 6,33 (s. a., 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H).
Producto intermedio 151: (5S)-5-[(benciloxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000131_0001
Una solución del producto intermedio 150 (619 mg, 2,8 mmol) en THF (25 ml) se agregó por goteo a una suspensión de NaH (134 mg, 60 %, 3,36 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0 °C y se agregó Mel (870 pl, 14 mmol). Después de 15 minutos la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) se agregó a 0 °C y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgSO4. El disolvente se destiló a presión reducida para dar 650 mg (99 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 236 (M+H)+.
Producto intermedio 152: (5S)-5-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000131_0002
El producto intermedio 151 (617 mg, 2,62 mmol) se disolvió en EtOH, se le agregó Pd(OH)2 (92 mg, 20 % sobre carbono, 131 pmol) y se agitó durante 10 h en atmósfera de hidrógeno. Se agregó más Pd(OH)2 (0,025 eq.) y la mezcla se agitó durante 3 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOH. La fase orgánica se concentró a sequedad a presión reducida para dar 398 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 1,96 (t, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 3,29 (td, 1 H) 3,79 - 3,96 (m, 3 H) 4,08 -4,28 (m, 3 H).
Producto intermedio 6CX: 4-metilbencenosulfonato de [(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000131_0003
Una mezcla del producto intermedio 152 (322 mg, 2,22 mmol), TEA (460 pl, 3,3 mmol) y clorhidrato de trimetilamina en DCM se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (465 mg, 2,44 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (290 pl, 2,7 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró a sequedad para dar 505 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 2,43 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,75 (d, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,82 (d, 2 H).
Producto intermedio 4CX: 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000132_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (280 mg, 1,12 mmol), el producto intermedio 6CX (505 mg, 1,69 mmol) y CS2CO3 (550 mg, 1,69 mmol) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EtOAc) para dar 530 mg del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,09 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
Producto intermedio 153: (5S)-5-(Hidroximetil)morfolin-3-ona
Figure imgf000132_0002
El producto intermedio 150 (650 mg, 2,94 mmol) se disolvió en MeOH (53 ml), se agregó Pd(OH)2 (103 mg, al 20 % sobre carbono, 147 pmol) y se agitó durante 8 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOH y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar 322 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,88 (s. a., 1 H) 3,59 - 3,79 (m, 4 H) 3,82 - 3,97 (m, 1 H) 4,06 - 4,25 (m, 2 H) 7,18 (s. a., 1 H).
Producto intermedio 6CY: 4-metilbencenosulfonato de [(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000132_0003
Una mezcla del producto intermedio 153 (322 mg, 2,46 mmol), TEA (510 pl, 3,7 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (23,5 mg, 246 pmol) en DCM (7,2 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (515 mg, 2,70 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (320 pl, 2,9 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla en bruto y la fase acuosa recogida se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 526 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4CY: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000133_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (306 mg, 1,23 mmol), el producto intermedio 6CY (526 mg, 1,84 mmol) y CS2CO3 (601 mg, 1,84 mmol) en DMF (120 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) dio 834 mg del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,03 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 154: (2S)-3-[bencil(metil)amino]propan-1,2-diol
Figure imgf000133_0002
Una solución de (2R)-oxiran-2-ilmetanol (4,71 g, 63,6 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (7,9 ml, 61 mmol) en MeOH (350 ml) se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 12,6 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
Producto intermedio 155: (2S)-3-(Metilamino)propan-1,2-diol
Figure imgf000133_0003
Una mezcla del producto intermedio 154 (12,6 g, 64,5 mmol) y paladio sobre carbono (4,12 g, 5 %, 1,94 mmol) en MeOH (78 ml) se hidrogenó a 0,5 MPa durante 18 h a 23 °C. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 6,07 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,45 (s, 3 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,71 - 2,77 (m, 1 H) 2,89 - 2,98 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,67 - 3,74 (m, 1 H) 3,79 (ddt, 1 H).
Producto intermedio 156: (5S)-5-(Hidroximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona
Figure imgf000133_0004
A una mezcla del producto intermedio 155 (3,25 g, 30,9 mmol) y carbonato de dietilo (22 ml, 190 mmol) se le agregó ferc-butóxido de potasio (173 mg, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 100 °C y se evaporó a sequedad para dar 1,44 g (31% de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,53 (t, 2 H) 4,46 (ddd, 1 H) 5,09 (s, 1 H).
Producto intermedio 6CZ: 4-metilbencenosulfonato de [(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
Figure imgf000134_0001
Una mezcla del producto intermedio 156 (2,24 g, 17,1 mmol), TEA (3,6 ml, 26 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (163 mg, 1,71 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con cloruro de 4-metilbencensulfonilo en 3 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (2,2 ml, 20 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 4,67 g (91 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,47 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,44 (dd, 1 H) 3,65 (t, 1 H) 4,06 - 4,21 (m, 2 H) 4,61 - 4,73 (m, 1 H) 7,38 (d, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H).
CLAR quiral analítica, procedimiento G: tiempo de retención: 5,04 min (78,4%) y 5,48 min (21,6%), valor de ee: 56,8 %.
Producto intermedio 4CZ: 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000134_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (582 mg, 2,34 mmol), el producto intermedio 6CZ (1,00 g, 3,50 mmol) y Cs2COa (1,14 g, 3,50 mmol) en DMF (17 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 844 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,07 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 157: (2R)-3-[bencil(metil)amino]propan-1,2-diol
Figure imgf000134_0003
Una solución de (2S)-oxiran-2-ilmetanol (3,77 g, 50,9 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (6,3 ml, 49 mmol) en MeOH (280 ml) se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 9,72 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, MS ES+ m/z = 196 (M+H)+.
Producto intermedio 158: (2R)-3-(Metilamino)propan-1,2-diol
Figure imgf000134_0004
Una mezcla del producto intermedio 157 (9,72 g, 49,8 mmol) y paladio sobre carbono (3,18 g, 5 %, 1,49 mmol) en MeOH (60 ml) se hidrogenó a 0,5 MPa durante 18 h a 23 °C. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH y el material filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 5,35 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 2,43 - 2,47 (m, 3 H) 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 2,72 - 2,79 (m, 1 H) 2,91 (s. a., 3 H) 3,57 - 3,63 (m, 1 H) 3,68 - 3,75 (m, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H).
Producto intermedio 159: (5R)-5-(Hidroximetil)-3-metil-1,3-oxazolidin-2-ona
Figure imgf000135_0001
A una solución del producto intermedio 158 (2,58 g, 24,5 mmol) en carbonato de dietilo (18 ml, 150mmol) se le agregó ferc-butóxido de potasio (138 mg, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 100 °C y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 861 mg (27 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 2,72 (s, 3 H) 3,27 (dd, 1 H) 3,47 (dd, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 2 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 5,10 (t, 1 H).
Producto intermedio 6DA: 4-metilbencenosulfonato de [(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
Figure imgf000135_0002
Una mezcla del producto intermedio 159 (2,74 g, 20,9 mmol), TEA (4,4 ml, 31 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (200 mg, 2,09 mmol) en DCM (61 ml) se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (4,38 g, 23,0 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (2,7 ml, 25 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para dar 5,97 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,43 (s, 3 H) 2,66 - 2,73 (m, 3 H) 3,17 (dd, 1 H) 3,57 (t, 1 H) 4,09 - 4,17 (m, 1 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 4,69 (dt, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H).
CLAR quiral analítica, procedimiento G: tiempo de retención: 5,46 min (88,0%) y 5,05 min (12,0%), valor de ee: 76,0 %.
Producto intermedio 4DA: 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000135_0003
Una mezcla del producto intermedio 6DA (582 mg, 2,34 mmol), el producto intermedio 3 (1,00 g, 3,50 mmol) y Cs2COa (1,14 g, 3,50 mmol) en DMF (17 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se le agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 609 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,79 (s, 3 H) 3,33 (s, 2 H) 3,43 (dd, 1 H) 3,70 (t, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,22 - 4,31 (m, 1 H) 4,32 - 4,40 (m, 1 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,66 (q, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 160: 2-cloro-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-N-metilacetamida
Figure imgf000135_0004
A una solución del producto intermedio 158 (2,80 g, 26,6 mmol) en acetonitrilo (84 ml) y MeOH (16 ml) se le agregó TEA (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Una solución de cloruro de cloroacetilo (2,3 ml, 29 mmol) en acetonitrilo se agregó por goteo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se destiló para dar 4,53 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,45 min, MS ES+ m/z = 183 (M+H)+.
Producto intermedio 161: (6R)-6-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000136_0001
A una solución de rerc-butóxido de potasio (5,60 g, 49,9 mmol) en 2-metilbutan-2-ol se le agrego por goteo una solución del producto intermedio 160 (4,53 g, 24,9 mmol) en 2-metilbutan-2-ol a lo largo de dos horas. Después de 4 horas se había completado la conversión. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 4,63 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 2,85 (s, 3 H) 3,21 - 3,27 (m, 2 H) 3,37 - 3,54 (m, 2 H) 3,78 (dq, 1 H) 4,01 -4,06 (m, 2 H) 4,91 (t, 1 H).
Producto intermedio 6DB: 4- metilbencenosulfonato de [(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000136_0002
Una mezcla del producto intermedio 161 (4,63 g, 31,9 mmol), TEA (6,7 ml, 48 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (305 mg, 3,19 mmol) en DCM (94 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (6,69 g, 35,1 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (4,2 ml, 38 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y la fase orgánica se concentró a sequedad para dar 3,43 g (36 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DB: 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000136_0003
Una mezcla del producto intermedio 3 (1,90 g, 7,64 mmol), el producto intermedio 6DB (3,43 g, 11,5 mmol) y Cs2CO3 (3,73 g, 11,5 mmol) en DMF (56 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida para dar 2,76 g (96 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+H)+.
Producto intermedio 162: 2-cloro-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]acetamida
Figure imgf000137_0001
Se disolvió (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (5,00 g, 54,9 mmol) en acetonitrilo (170 ml) y MeOH (32 ml) y se agregó TEA (9,2 ml, 66 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (4,8 ml, 60 mmol) en acetonitrilo, por goteo y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se destiló a presión reducida y el residuo restante se purificó mediante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano/ MeOH) para dar 10,5 g del compuesto del título.
Producto intermedio 163: (6S)-6-(Hidroximetil)morfolin-3-ona
Figure imgf000137_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (14,0 g, 125 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del intermediario 162 en 2-metilbutan-2-ol se agregó por goteo a lo largo de dos horas y la mezcla de reacción se agitó hasta completarse la conversión. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 7,46 g (27 % de rendimiento).
Producto intermedio 6DC: 4-metilbencenosulfonato de [(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000137_0003
Una mezcla del producto intermedio 163 (7,46 g, 56,9 mmol), TEA (12 ml, 85 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (544 mg, 5,69 mmol) en DCM se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se le agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (11,9 g, 62,6 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (7,5 ml, 68 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y la fase orgánica se concentró a sequedad a presión reducida para dar 5,23 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,86 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4DC: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000137_0004
Una mezcla del producto intermedio 3 (3,05 g, 12,2 mmol), el producto intermedio 6DC (5,23 g, 18,3 mmol) y Cs2COa (5,97 g, 18,3 mmol) en DMF (89 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó y se agregó DCM y agua. La mezcla se extrajo con DCM (tres veces), las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/ EtOH) para dar 2,14 g (48 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,00 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 164: 2-doro-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-N-metilacetamida
Figure imgf000138_0001
El producto intermedio 155 se disolvió en acetonitrilo (84 ml) y MeOH (16 ml), se agregó TEA (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Una solución de cloruro de cloroacetilo (2,3 ml, 29 mmol) en acetonitrilo se agregó por goteo y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El disolvente se destiló a presión reducida para dar 8,64 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 165: (6S)-6-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000138_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (8,01 g, 71,4 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del producto intermedio 164 en 2-metilbutan-2-ol se agregó por goteo a lo largo de dos horas. La mezcla se agitó durante la noche y luego el disolvente de reacción se destiló a presión reducida para dar 3,63 g (53 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DD: 4-metilbencenosulfonato de [(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metilo
Figure imgf000138_0003
Una mezcla del producto intermedio 165 (4,00 g, 27,6 mmol), TEA (5,8 ml, 41 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (263 mg, 2,76 mmol) en DCM (81 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (5,78 g, 30,3 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (3,6 ml, 33 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/MeOH) para dar 2,55 g (31 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DD: 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000138_0004
Una mezcla del producto intermedio 3 (1,42 g, 5,68 mmol), el producto intermedio 6DD (2,55 g, 8,52 mmol) y Cs2COa (2,78 g, 8,52 mmol) en DMF (41 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 1,57 g (73 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,06 min, MS ES+ m/z = 377 (M+h )+.
Producto intermedio 166: N-[(2S)-1-(benciloxi)-3-hidroxipropan-2-il]-2-doroacetamida
Figure imgf000139_0001
Se disolvió (2S)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol (5,00 g, 27,6 mmol) en acetonitrilo (87 ml) y MeOH (16 ml) y se agregó TEA (4,6 ml, 33 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C y se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (2,4 ml, 30 mmol) en acetonitrilo por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y los disolventes de reacción se destilaron para dar 10,91 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación. CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 258 (M+h )+.
Producto intermedio 167: (5R)-5-[(benciloxi)metil]morfolin-3-ona
Figure imgf000139_0002
Se disolvió ferc-butóxido de potasio (3,96 g, 35,3 mmol) en 2-metilbutan-2-ol. Una solución del intermediario 166 (5,68 g, 17,6 mmol) en 2-metilbutan-2-ol (160 ml en total) se agregó por goteo a lo largo de dos horas y la mezcla se agitó hasta completarse la conversión. El disolvente de reacción se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/EtOH) para dar 3,57 g (89 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,56 (dd, 1 H) 3,63 (dd, 1 H) 3,71 - 3,81 (m, 1 H) 3,87 (dd, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 4,49 - 4,60 (m, 2 H) 6,39 (s. a., 1 H) 7,29 - 7,43 (m, 5 H).
Producto intermedio 168: (5R)-5-[(benciloxi)metil]-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000139_0003
Una solución del producto intermedio 167 (2,00 g, 9,04 mmol) en THF (25 ml) se agregó por goteo a una suspensión de NaH (434 mg, 60 % de pureza, 10,8 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó Mel (2,8 ml, 45 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada (50 ml) de NH4Cl se agregó a 0°C y los disolventes se destilaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se destiló a presión reducida para dar 1,78 g (78% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d): 6 [ppm] 3,03 (s, 3 H) 3,40 (ddd, 1 H) 3,62 - 3,81 (m, 3 H) 4,03 - 4,24 (m, 3 H) 4,51 - 4,61 (m, 2 H) 7,29 - 7,41 (m, 5 H).
Producto intermedio 169: (5R)-5-(Hidroximetil)-4-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000139_0004
El producto intermedio 168 (1,78 g, 7,57 mmol) se disolvió en MeOH (140 ml), se agregó Pd(OH)2 (266 mg, al 20 % sobre carbono, 378 pmol) y la mezcla se agitó durante 10 horas en atmósfera de hidrógeno. Se agregó otro 0,0025 equivalente de catalizador y y la mezcla se agitó durante otras 3 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOH y el material filtrado a presión reducida para dar 1,12 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DE: 4-metilbencenosulfonato de [(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000140_0001
Una mezcla del producto intermedio 169, TEA (1,6 ml, 12 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (73,7 mg, 772 |jmol) en DCM (23 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,62 g, 8,49 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (1,0 ml, 9,3 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 917 mg (40% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,89 min, MS ES+ m/z = 300 (M+H)+.
Producto intermedio 4DE: 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000140_0002
Una mezcla del producto intermedio 3 (312 mg, 1,25 mmol), el producto intermedio 6DE (450 mg, 1,50 mmol) y Cs2COa (612 mg, 1,88 mmol) en DMF (6,3 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se destiló a presión reducida, se agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/ hexano) para dar 294 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 3,00 (s, 3 H) 3,71 - 3,79 (m, 1 H) 3,83 - 3,92 (m, 4 H) 4,01 (d, 1 H) 4,08 (d, 2 H) 4,29 (d, 1 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 170: (5R)-5-(hidroximetil)morfolin-3-ona
Figure imgf000140_0003
El producto intermedio 167 se disolvió en MeOH (120 ml), se agregó Pd(OH)2 (244 mg, al 20 % sobre carbono, 348 jmol) y se agitó durante 10 h en atmósfera de hidrógeno. Se agregaron otros 0,025 equivalentes de catalizador y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOH. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,16 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Producto intermedio 6DF: 4-metilbencenosulfonato de [(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metilo
Figure imgf000140_0004
Una mezcla del producto intermedio 170 (1,16 g, 8,85 mmol), TEA (1,8 ml, 13 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (84,5 mg, 885 |jmol) en DCM (26 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1,86 g, 9,73 mmol) en 3 porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (1,2 ml, 11 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc/MeOH) para dar 1,06 g (42 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,83 min, MS ES+ m/z = 286 (M+H)+.
Producto intermedio 4DF: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoato de metilo
Figure imgf000141_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (364 mg, 1,46 mmol), el producto intermedio 6DF (500 mg, 1,75 mmol) y Cs2COa (714 mg, 2,19 mmol) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc/MeOH) para dar 349 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 3,76 (d, 1 H) 3,84 - 3,88 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 4,08 (dd, 1 H) 4,20 (dd, 1 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H) 7,98 - 8,05 (m, 1 H) 8,30 (d, 1 H).
Producto intermedio 6DJ: 1-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de terc-butilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000141_0002
Una mezcla de 1-(hidroximetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,36 mmol), TEA (910 jl, 6,5 mmol) y clorhidrato de trimetilamina (41,7 mg, 436 jmol) en DCM (13 ml) se enfrió a 0 °C y se agitó durante 10 minutos. Después se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (915 mg, 4,80 mmol) en 3 porciones y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con N,N-dimetiletilendiamina (570 jl, 5,2 mmol) para consumir el cloruro de 4-metilbencensulfonilo sin reaccionar. Se agregó agua a la mezcla, la fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/EtOAc/MeOH) para dar 1,41 g (84 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,38 (d, 9 H) 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 3,04 - 3,24 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,37 (d, 3 H) 7,49 (d, 2 H) 7,75 - 7,85 (m, 2 H).
Producto intermedio 4DG: 1-{[3-(metoxicarbonil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de terc-butilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000142_0001
Una mezcla del producto intermedio 3 (450 mg, 1,81 mmol), el producto intermedio 6DJ, CS2CO3 (882 mg, 2,71 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a 90 °C hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc) para dar 635 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,35 - 1,47 (m, 9 H) 1,84 - 1,96 (m, 2 H) 3,35 - 3,48 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 4 H) 4,34 - 4,57 (m, 3 H) 7,55 (dd, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 8,01 (t, 1 H).
Producto intermedio 171: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetoxi)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000142_0002
Una mezcla del producto intermedio 4DG, TFA (4,4 ml, 57 mmol) y DCM (44 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 530 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 2,02 (m, 1 H) 2,12 (m, 1 H) 3,35 (t, 2 H) 3,85 - 3,93 (m, 4 H) 3,97 - 4,18 (m, 2 H) 4,45 (s. a., 1 H) 4,50 - 4,67 (m, 2 H) 7,56 (dd, 1 H) 7,64 - 7,76 (m, 2 H) 8,02 (t, 1 H).
Producto intermedio 173: 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000142_0003
Una mezcla del producto intermedio 171 (257 mg, 712 pmol), formaldehído (530 pl, 37%, 7,1 mmol), ácido acético (410 pl, 100 %, 7,1 mmol) y 1,2-dicloretano (6,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 ml, 2,1 mmol) cuidadosamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregaron cantidades adicionales de formaldehído, ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio para completar la reacción. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano/ EtOAc) para dar 100 mg (38% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,68 - 1,75 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,90 - 2,97 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,62 - 3,68 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,96 - 4,01 (m, 1 H) 4,37 (s, 1 H) 4,41 (s, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 8,01 (s, 1 H).
Producto intermedio 174: 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000143_0001
El producto intermedio 174 (150 mg, 54 %) se sintetizó a partir del producto intermedio 171 (250 mg, 694 pmol) y acetona (200 pl, 2,8 mmol) análogamente a la conversión del producto intermedio 171 al producto intermedio 173. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,96 - 1,07 (m, 6 H) 1,70 - 1,85 (m, 2 H) 2,61 - 2,77 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,99 (d, 1 H) 4,30 - 4,47 (m, 2 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H).
Producto intermedio 5CF: ácido 3-{[4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000143_0002
El producto intermedio 4CF (331 mg, 0,59 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y THF (5 ml). Se agregó LiOH 1 M (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl 1 M y se extrajo con DCM (2 x 5 ml) y IPA/CHCh 1:1 (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se colocó en MeCN/agua y se secó por congelamiento para dar 231,2 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d): 8 [ppm] 7,99 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 3,99 - 3,81 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,36 min, MS (IEN pos): m/z = 435 (M+H)+.
Producto intermedio 5CE: ácido 3-{[(2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000144_0001
El producto intermedio 4CE (27,2 g, 48,6 mmol) se disolvió en THF (200 ml). Se agregó LiOH 1 M (100 ml, 100 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó más THF (50 ml), LiOH 1 M (50 ml, 50 mmol) y metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH/THF y la fase acuosa se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl concentrado y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos en DCM y EtOAc combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 28,21 g (94 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,27 - 3,48 (m, 7H), 3,11 - 2,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,23 min, MS (IEN pos): m/z = 435 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 5CF, se prepararon los siguientes intermediarios usando los materiales de partida éster correspondientes.
Figure imgf000144_0002
(continuación)
Figure imgf000145_0001
Producto intermedio 5CV: ácido 3-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-N]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-N)benzoico Una mezcla del producto intermedio 4CV (100 mg, 239 |jmol), NaOH (600 jl, 2,0 M, 1,2 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El MeOH se evaporó y se le agregó solución acuosa de HCl (2 N) y el pH se ajustó a pH 4. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad para dar 95 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,28 min, MS ES+ m/z = 405 (M+H)+.
Producto intermedio 5CX: ácido 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000146_0001
A una solución del producto intermedio 4CX (530 mg, 1,41 mmol) en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,8 ml, 2,0 M, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 417 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,90 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5CY: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3R)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoico
Figure imgf000146_0002
A una solución del producto intermedio 4CY (834 mg, 50 % de pureza, 1,15 mmol) en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,4 ml, 2,0 M, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se agregó 1 ml más de solución acuosa de NaOH (2,0 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 466 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5CZ: ácido 3-{[(5S)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000146_0003
A una mezcla del producto intermedio 4CZ en MeOH (15 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (2,9 ml, 2,0 M, 5,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida y el pH se ajustó a pH 5. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y la fase orgánica se evaporó a sequedad para dar 617 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,93 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5DA: ácido 3-{[(5R)-3-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000147_0001
A una solución del producto intermedio 4DA (609 mg, 1,68 mmol) en MeOH (6,4 ml) y THF (6,4 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (2,1 ml, 2,0 M, 4,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 3. Luego la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 518 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 2,79 (s, 3 H) 3,43 (dd, 1 H) 3,70 (t, 1 H) 4,22 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,38 (m, 1 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 2 H) 8,00 (t, 1 H) 13,00 - 13,56 (m, 1 H).
Producto intermedio 5DB: ácido 3-{[(2R)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000147_0002
A una mezcla del producto intermedio 4DB en MeOH (28 ml) y THF (28 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (9,2 ml, 2,0 M, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a pH: 3. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para dar 1,65 g (59 % de rendimiento) del compuesto del título. CLEM, procedimiento 1, tr: 0,91 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DC: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(2S)-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}benzoico
A una mezcla del producto intermedio 4DC en MeOH (38 ml) y THF (38 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (7,4 ml, 2,0 M, 15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 434 mg (21% de rendimiento) del compuesto del título
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,77 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 5DD: ácido 3-{[(2S)-4-metil-5-oxomorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000148_0001
A una solución del producto intermedio 4DD (1,57 g, 4,17 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se le agregó una solución acuosa de NaOH (3,1 ml, 2,0 M, 6,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 2,24 g del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,87 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DE: ácido 3-{[(3S)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000148_0002
A una mezcla del producto intermedio 4DE en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (980 pl, 2,0 M, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El pH se ajustó a pH: 5, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a sequedad a presión reducida para dar 315 mg del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,89 min, MS ES+ m/z = 363 (M+H)+.
Producto intermedio 5DF: ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[(3S)-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}benzoico
Figure imgf000148_0003
A una mezcla del producto intermedio 4DF en MeOH se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,2 ml, 2,0 M, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El valor del pH se ajustó a pH: 5 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se retiró por filtración y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar 330 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,84 min, MS ES+ m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 172: ácido 3-{[5-(terc-butoxicarbonil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000149_0001
Una mezcla del producto intermedio 4DG (630 mg, 1,37 mmol), solución acuosa de NaOH (3,4 ml, 2,0 M, 6,8 mmol) y MeOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El MeOH se evaporó a presión reducida. Se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad para dar 600 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,36 - 1,49 (m, 9 H) 1,82 -2,01 (m, 2 H) 3,32 - 3,47 (m, 2 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 1 H) 4,36 - 4,55 (m, 3 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,65 (d, 2 H) 7,91 - 8,05 (m, 1 H) 12,94 - 13,73 (m, 1 H). Producto intermedio 175: ácido 3-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000149_0002
Una mezcla del producto intermedio 173 (100 mg, 267 pmol) y una solución acuosa de NaOH (670 pl, 2,0 M, 1,3 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7. La fase acuosa se recogió y se evaporó a sequedad para dar 50 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,68 min, MS ES+ m/z = 361 (M+H)+.
Producto intermedio 176: ácido 3-[(5-isopropil-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de dos enantiómeros
Figure imgf000150_0001
Una mezcla del producto intermedio 174 (150 mg, 373 |jmol) y una solución acuosa de NaOH (930 jl, 2,0 M, 1,9mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. El disolvente se evaporó a presión reducida, se agregó DCM y agua y el valor del pH se ajustó a pH: 7. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 70,0 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título. CLEM, procedimiento 1, tr: 0,73 min, MS ES+ m/z = 389 (M+H)+.
Producto intermedio 114: 2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Figure imgf000150_0002
A una solución del producto intermedio 5CF (497 mg, 0,995 mmol), el producto intermedio VI (228 mg, 1,19 mmol), DIPEA (693 jl, 3,98 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó T3P (889 jl, 1,49 mmol, solución en EtOAc 50%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml). Los materiales orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 30 - 80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 520,4 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,78 -6,71 (m, 1H), 5,41 -5 ,32 (m, 1H), 4,18 -4 ,02 (m, 3H), 3,99 -3 ,77 (m, 3H), 3,65 -3,55 (m, 1H), 3,13 -2 ,73 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 608 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 114, se prepararon los siguientes intermediarios usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0002
Producto intermedio 123: (2S)-2-[[3-(5-clorotiazol-2-il)-5-[[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]carbamoil]fenoxi]metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000152_0001
A una solución del producto intermedio 5CJ (150 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,94 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó el producto intermedio VI (86 mg, 0,38 mmol) seguido por HATU (121 mg, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo en bruto que se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 25 - 100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 115 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 3H), 4,00 - 3,83 (m, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,09 -2,91 (m, 1H), 2,95 -2 ,72 (m, 1H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,47 min, MS (IEN pos): m/z = 650 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 123, se preparó el siguiente intermediario usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000153_0003
Producto intermedio 148: 3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}azetidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000153_0001
Una mezcla del producto intermedio 5CV (90,0 mg, 223 pmol), el producto intermedio VI (53,2 mg, 234 pmol), HATU (118 mg, 312 pmol) y DIPEA (150 pl, 890 pmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La DMF se evaporó a presión reducida, se agregó agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los materiales orgánicos combinados se evaporaron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano / EtOAc) para dar 90 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,39 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
Producto intermedio 116: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000153_0002
A una solución del producto intermedio 115 (206 mg, 0,34 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,26 ml, 3,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 173,6 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,98 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,47 - 5,31 (m, 1H), 3,99 -3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,56 -2 ,40 (m, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,73 (m, 5H). CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 116, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y el material de partida protegido con N-Boc correspondiente.
Figure imgf000154_0001
(continuación)
Figure imgf000155_0003
Producto intermedio 126: [(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metanol
Figure imgf000155_0001
A una solución de ferc-butiléster de ácido 3-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico (750 mg, 3,45 mmol) en THF anhidro (16,5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le agregó solución de LiAlH4 (2,4 M en THF, 8,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 °C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se detuvo con la adición por goteo de agua (1 ml), NaOH acuoso 15 % (1 ml) y agua (3 ml). Los subproductos inorgánicos se eliminaron mediante filtración a través de Celite®. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 475 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que se usó sin más purificación.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 3,87 - 3,73 (m, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 2,41 (td, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 -2 ,15 (m, 1H).
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 126, se preparó el siguiente intermediario usando LiAlH4 y el material de partida protegido con N-Boc correspondiente.
Figure imgf000155_0004
Producto intermedio 130: 3-fluoro-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000155_0002
A una solución a 0 °C de ácido 1-Boc-3-fluoropiperidin-3-carboxílico (750 mg, 3,03 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se le agregó borano (1 M en THF, 9,1 ml, 9,10 mmol) por goteo y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se detuvo mediante la adición cuidadosa de metanol y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-60 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) dio 650 mg (95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro, que solidificó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 4,00 -2 ,86 (m, 6H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Producto intermedio 27CQ: (2R)-2-{[3-ciano-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000156_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 112 (896 mg, 4,12 mmol) en DMF seco (7,5 ml) se le agregó dispersión de NaH en aceite mineral al 600 % (172 mg, 4,30 mmol). Después de agitar la mezcla durante 15 min se agregó el producto intermedio 26 (750 mg, 3,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 5 - 60 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar 870,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,75 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 -7 ,68 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,17 -3 ,74 (m, 6H), 3,67 -3 ,54 (m, 1H), 3,10 -2 ,77 (m, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr= 1,33 min, MS (IEN pos): m/z = 416 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 27CQ, se prepararon los siguientes intermediarios usando NaH y los materiales de partida fluoro-benzonitrilo y alcohol correspondientes.
Figure imgf000156_0002
(continuación)
Figure imgf000157_0001
(continuación)
Figure imgf000158_0002
El producto intermedio 5CE también puede sintetizarse a partir del producto intermedio 27CQ como se ilustra a continuación.
Producto intermedio 5CE: ácido 3-{[(2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000158_0001
Una solución en agitación del producto intermedio 27CQ (0,87 g, 2,01 mmol), DMSO (10 ml) e hidróxido de sodio acuoso 2 M (10 ml) se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~4, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 672,1 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una espuma.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,94 -3,80 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,20 min, MS (IEN pos): m/z = 435,55 (M+H)+.
Producto intermedio 28CM: ácido 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico - cloruro de sodio (1:3)
Figure imgf000159_0001
A una solución del producto intermedio 27CM (304 mg, 0,83 mmol) en etanol (2 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,24 ml) y la mezcla resultante se calentó a 120 °C mediante irradiación de microondas durante 30 min. La solución enfriada se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se separó, se neutralizó con HCl 1 M (0,88 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo luego se secó en un horno de vacío hasta peso constante para dar 381 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título, que se usó sin más purificación.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,80 min, MS (IEN pos) m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 28CN: clorhidrato de ácido 3-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico (1:1)
Figure imgf000159_0002
A una solución en agitación del producto intermedio 27CN (200 mg, 0,53 mmol) en DMSO (3 ml) se le agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó lentamente a pH ~2 con HCl y se concentró a presión reducida para dar el material en bruto en DMSO. El residuo se repartió entre agua y cloroformo/isopropanol (1:1). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo/isopropanol (1:1). La fracción orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El análisis por CL-EM (Procedimiento A) indicó que restaba producto en la fase acuosa. Las fases acuosa y orgánica se secaron para eliminar el DMSO residual, dando 75 mg (36 % de rendimiento) y 100 mg (49 % de rendimiento, no corregido por contenido de cloruro de sodio). Las fracciones combinadas se usaron en la etapa siguiente sin más purificación.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 10,76 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,86 -3 ,79 (m, 1H), 3,78 -3 ,68 (m, 2H), 3,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 28CP: ácido 3-{[1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000160_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 27CP (400 mg, 0,83 mmol) en etanol (5 ml) se le agregó hidróxido de sodio 2M (1,25 ml, 2,50 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo acuoso se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl 2 M para precipitar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración y se secó para dar 310 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,26 min, MS (IEN pos): m/z = 451,6 (M+H)+.
Producto intermedio 28CR: ácido 3-{[(2S)-4-(ferc-butoxicarbonil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000160_0002
Una solución en agitación del producto intermedio 27CR (510 mg, 1,191 mmol) en EtOH (5 ml) y NaOH 2 M (1,79 ml) se calentó a 130 °C durante 3 horas con irradiación de microondas. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (2 M, 1,79 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo blanco se suspendió en cloroformo y se eliminó el material inorgánico mediante filtración. El material filtrado se evaporó a presión reducida para dar 571 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,29 - 8,25 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 -3 ,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,48(s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,22 min, MS (IEN pos): m/z = 434,95 (M+H)+.
Producto intermedio 28CS: ácido 3-{[(2R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000160_0003
Una solución en agitación del producto intermedio 27CS (0,348 g, 0,76 mmol) en etanol (2 ml) y NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. Se agregó otra porción de NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se acidificó para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,31 g (81 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) Tr= 1,34 min, MS (IEN pos) m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 28CT: ácido 3-{[(2S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000161_0001
Una solución en agitación del producto intermedio 27CT (0,318 g, 0,69 mmol) en etanol (2 ml) y NaOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2 mmol) se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua y se acidificó para formar un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,11 g (35 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) Tr= 1,33 min, MS (IEN pos): m/z = 419 (M+H)+.
Producto intermedio 28CU: ácido 3-{[1-(ferc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)benzoico, en forma de una mezcla de enantiómeros
Figure imgf000161_0002
Una solución en agitación del producto intermedio 27CU (340 mg, 0,68 mmol) en etanol (1 ml) y hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 ml, 2 mmol) se calentó mediante irradiación de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado para dar un precipitado de color blanco que se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 199 mg (62 % de rendimiento) del compuesto del título.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,31, MS (IEN pos): m/z = 469 (M+H)+.
Producto intermedio 128: 3-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000162_0001
A una solución del producto intermedio 27CO (330 mg, 0,8 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó TFA (4 ml) y la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con IPA/CHCh 1:1 (2 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 243,7 mg (5 %95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 -7 ,79 (m, 1H), 7,62 -7 ,59 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 4,16 - 3,94 (m, 4H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 304 (M+H)+.
Producto intermedio 129: 3-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000162_0002
El producto intermedio 128 (246 mg, 0,77 mmol), solución de formaldehído en agua 37% (289 pl, 3,86 mmol) y ácido acético (5 pl) se combinaron en metanol (10 ml) y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (491 mg, 2,82 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se colocó en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 222,6 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,76 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,55 -7 ,53 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 21,6, 9,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,86 min, MS (IEN pos): m/z = 318 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 28CM, se preparó el siguiente intermediario usando NaOH y el material de partida benzonitrilo correspondiente.
Figure imgf000163_0002
Producto intermedio 131: 3-fluoro-3-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
Figure imgf000163_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 28CP (150 mg, 0,33 mmol), el producto intermedio VI (91 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol) en diclorometano (4 ml) se le agregó HATU (189 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 25 - 90 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) dio 162 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,09 (s, 2H), 8,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,84 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,57 -7 ,53 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,35 -4 ,16 (m, 2H), 4,12 -3 ,95 (m, 1H), 3,85 -3 ,64 (m, 1H), 3,46 -3 ,16 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,49 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr= 1,44 min, MS (IEN pos) m/z = 624 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 131, se prepararon los siguientes intermediarios usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000163_0003
(continuación)
Figure imgf000164_0002
Producto intermedio 139: (2R)-2-{[3-({(1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etil}carbamoil)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000164_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 5CE (80 mg, 0,18 mmol), el producto intermedio LIV (46 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (solución en EtOAc 50%, 0,21 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 ml) y los materiales orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-2 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 25 g) para dar 58 mg (53 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 -7 ,54 (m, 1H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,81 -6 ,46 (m, 2H), 5,46 - 5,32 (m, 1H), 4,22 - 3,75 (m, 6H), 3,69 - 3,51 (m, 1H), 3,07 - 2,78 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos): m/z = 589 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 139, se preparó el siguiente intermediario usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000165_0002
Producto intermedio 138: 3-(5metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000165_0001
A una solución del producto intermedio 137 (126 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (5 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (0,28 ml, 3,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX (lavando con metanol y eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) para dar 85 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido vitreo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 -7 ,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 -7 ,55 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 -7 ,36 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,21 -3 ,82 (m, 4H), 3,73 (td, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 3,15 -2 ,64 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,69 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,96 min, MS (IEN pos): m/z = 507 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el producto intermedio 138, se prepararon los siguientes intermediarios usando TFA y los materiales de partida protegidos con N-Boc correspondientes.
Figure imgf000165_0003
(continuación)
Figure imgf000166_0002
Producto intermedio 133: trifluoroacetato de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]benzoico (1:1)
Figure imgf000166_0001
A una solución del producto intermedio 5CE (120 mg, 0,276 mmol) en DCM se le agregó ácido trifluoroacético (2 ml, 25,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo y se concentró a presión reducida para dar 200 mg (rendimiento cuantitativo; TFA residual presente) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,85 min, MS (IEN pos): M/Z = 335 [M+H]+.
Producto intermedio 134: ácido 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico
Figure imgf000167_0001
A una solución del producto intermedio 133 (200 mg, 0,45 mmol), formaldehído (37 % en agua, 167,1 pl, 2,23 mmol) y ácido acético (38,3 pl, 1,05 mmol) en MeOH (2 ml) se le agregó STAB (283,6 mg, 1,34 mmol) y mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se basificó hasta pH 8-9 usando NaHCO3 saturado y se extrajo en DCM (3 x 5 ml). La fase acuosa se neutralizó hasta pH 7 con ácido y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, 859 mg (rendimiento cuantitativo; sales inorgánicas presentes).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 7,92 - 7,91 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 4,03 - 4,00 (m, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 3H), 3,55 (td, J = 11,2, 8,8 Hz, 3H), 2,81 - 2,77 (m, 1H), 2,62 - 2,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (td, 1H), 1,90 (t, J = 10,7 Hz, 1H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,93 min, MS (IEN pos): m/z = 349 (M+H)+.
Producto intermedio 147: 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000167_0002
A una solución del producto intermedio 132 (55 mg, 0,1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó formaldehído (37 % en agua, 16 ul, 0,21 mmol) y ácido acético (6 ul, 0,1 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó STAB (33 mg, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX (lavando con metanol, eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) y se concentró a presión reducida para dar 52 mg (91 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un vidrio de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,27 (d, J = 22,1 Hz, 2H), 2,62 -2 ,53 (m, 2H), 2,39 -2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 1H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,19 min, MS (IEN pos): m/z = 538 (M+H)+.
Producto intermedio I: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000167_0003
Nota: La reacción se dividió en dos lotes de 37,5 g y el producto aislado se combinó en un lote.
A una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (37,5 g, 142,9 mmol) en etanol (750 ml) se le agregó DIPEA (68 ml, 392,3 mmol), Pd/C al 10 % (50 % de humedad, 3 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se colocó en EtOAc (500 ml), se lavó con agua (500 ml), HCl acuoso 1 M (500 ml), NaHCO3 acuoso saturado (500 ml), se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro se trituró con heptano y el sólido se recogió mediante filtración. El material filtrado se concentró y se repitió la trituración con heptano. Los licores madre de ambos lotes se combinaron y se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 1-30 % en una columna de KP-SÍO2 de 100 g). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se trituró con heptano. Se combinaron todos los sólidos para dar 56,8 g (90 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,43 (s, 2H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,24 min, MS (IEN pos): m/z = 220,9 (M+H)+.
Producto intermedio II: ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000168_0001
A una solución de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (56,8 g, 252,8 mmol) disuelto en THF (500 ml) se le agregó LiOH acuoso 1 M (380 ml, 379,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y la fase acuosa restante se acidificó a pH 1 con HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 44,4 g (91 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 9,44 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,81 min, MS (ESI neg): m/z = 190,9 (M)-.
Producto intermedio NI: N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000168_0002
Se combinó ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (44,39 g, 231,1 mmol), clorhidrato de metoximetanamina (33,8 g, 346,6 mmol) y DIPEA (119,5 ml, 924,3 mmol) en DCM (750 ml), luego se agregó HATU (105,4 g, 277,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 300 ml), la fase orgánica se recogió, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso amarillo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (eluyendo con EtOAc en heptano 0-40 %) para dar 54,2 g (95 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite fluido de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,22 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,03 min, MS (IEN pos): m/z = 235,9 (M+H)+.
Producto intermedio IV: 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona
Figure imgf000168_0003
Se disolvió N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida (54,9 g, 218,9 mmol) en THF seco (550 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se agregó bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF, 188 ml, 262,7 mmol) por goteo a lo largo de 30 minutos. La reacción se agitó durante otros 10 min a 0 °C, se detuvo lentamente con HCl 1 M (260 ml) y se agitó durante otros 30 minutos antes de extraerse con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido de color amarillo. El análisis por CLEM y RMN 1H mostró la presencia de ~20 % en moles de intermediario no hidrolizado, por lo que el sólido se agitó en una mezcla de HCl 2 M (200 ml) y DCM (200 ml) durante 20 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 33,57 g (80 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,36 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,99 min, MS (IEN pos): m/z = 191,0 (M+H)+.
Producto intermedio V: (S)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000169_0001
A una solución en agitación de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona (20,65 g, 107,5 mmol) y etóxido de titanio (IV) (69,4 ml, 215,1 mmol) en Et2O (1 L) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (14,3 g, 118,3 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (118,3 ml, solución en THF 1 M) por goteo manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 h, después de lo cual el análisis por CLEM (Procedimiento analítico A) mostró producto intermedio de imina residual. La mezcla de reacción se trató nuevamente con L-Selectride (12 ml, solución en THF 1 M) y se agitó durante 1 h. El análisis por CLEM mostró una conversión completa de la imina. La reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (500 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un tapón de celite, lavando con EtOAc. El material filtrado se lavó con salmuera (500 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O y el precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar 18,12 g (57 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,14 min, MS (IEN pos): m/z = 296,0 (M+H)+.
Producto intermedio VI: clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1-amina (1:1)
Figure imgf000169_0002
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]propan-2-sulfinamida (14,37 g, 48,66 mmol) disuelta en metanol (140 ml) se le agregó HCl en dioxano 4 M (120 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se agregó éter dietílico para precipitar el compuesto del título, 10,06 g (91 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanquecino después de recogerse mediante filtración al vacío.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,28 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLAR analítica: Columna: Chiralpak a D-H 25 cm; Fase móvil: Heptano: Etanol 90:10; Caudal: 0,3 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 70 minutos; Tr = 49,44 min; 100 % de ee.
Producto intermedio VII: (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000169_0003
Se disolvió 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona (1,6 g, 11,8 mmol) y (S)-terc-butilsulfinamida (1,4 g, 11,8 mmol) en THF (20 ml). Se agregó etóxido de titanio (IV) (que contenía 33 % de TO2) (6,1 g, 17,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (solución en THF 1 M, 11,8 ml, 11,8 mmol) por goteo a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se detuvo con MeOH (2 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). El sólido resultante se eliminó por filtración al vacío, el material filtrado se recogió y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se colocó en salmuera (40 ml) y se extrajo con TBME (2 x 60 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0 - 20 %) para dar 1,25 g (34 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,46 (d, J = 2,2, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 4,57 (qd, J = 6,7, 6,7, 6,7, 3,4, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,7, 3H), 1,18 (s, 9H).
Producto intermedio VIII: clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina
Figure imgf000170_0001
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida (1,25 g, 4,1 mmol) en 2-propanol (5 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo se le agregó HCl en 2-propanol 5M (4 ml, 20 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con TBME para dar 616 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,98 (s, 3H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,24 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio IX: 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona
Figure imgf000170_0002
Se disolvió 5-metilpirazin-2-carbonitrilo (25,0 g, 210 mmol) en éter dietílico (500 ml) y se enfrió a -15 °C. A esto se le agregó yoduro de metilmagnesio (3 M en THF, 84 ml, 241 mmol) por goteo durante 1 hora y se mantuvo la temperatura interna por debajo de -10 °C. Se formó un precipitado turbio de color naranja durante la adición del reactivo. La reacción se detuvo agregando lentamente la mezcla sobre HCl acuoso 1 M (250 ml) y hielo picado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado. Se agregó TBME (300 ml) y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 18,4 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Producto intermedio X: (S)-2-metil-metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000170_0003
Se calentó 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona (27,2 g, 200 mmol), (S)-terc-butilsulfinamida (24,24 g, 200 mmol) y etóxido de titanio (IV) (102 g, 300 mmol; que contenía 33 % de TO2) en THF (1000 ml) a 80 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por CCF (EtOAc/acetona 1:1) indicó que se había consumido el producto intermedio IX. La mezcla se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (1 m en THF, 200 ml, 200 mmol) por goteo a lo largo de 60 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se detuvo agregando por goteo MeOH (50 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Al agregar agua (100 ml) se formó un precipitado de color blanco que se recogió mediante filtración y se lavó con TBME (2 l). La fase acuosa del material filtrado se separó y se lavó con TBME (2 x 200 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (gel de sílice, eluyendo con acetona en EtOAc 0­ 60 %) para dar 35,8 g (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 5,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,56 -4 ,44 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,08 (s, 5H).
Producto intermedio XI: diclorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina
Figure imgf000170_0004
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]propan-2-sulfinamida (35 g, 63,7 mmol) en 2-propanol (200 ml) se le agregó HCl en 2-propanol 5 M (65 ml, 325 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, formándose un precipitado. Después de agitar durante 1 hora el precipitado se recogió mediante filtración. La recristalización desde TBME caliente (200 ml) dio 19,8 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 8,70 (s, 4H), 8,59 (s, 1H), 4,57 (dq, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Producto intermedio XII: 6-metilpiridazin-3-carbonitrilo
Figure imgf000171_0001
Una solución de 3-cloro-6-metilpiridazina (50 g, 389 mmol) en DMA (1250 ml) se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, luego se agregó cianuro de zinc (II) (27,4 g, 233 mmol), polvo de zinc (1017 mg, 15,6 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (12,7 g, 15,6 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (1 l) y se filtró a través de celite, lavando con más DCM. El material filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con TBME) para dar 34,9 g (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).
Producto intermedio XIII: 1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-ona
Figure imgf000171_0002
Una solución de 6-metilpiridazin-3-carbonitrilo (23,8 g, 200 mmol) en TBME (1,2 L) se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -15 °C. Se agregó yoduro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 80 ml, 240 mmol) durante ~20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -15 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h antes de detenerse mediante la adición de HCl 2 M (120 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, la fase orgánica se recogió, se secó (sobre Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. La fase acuosa se basificó hasta pH 8-9 con NaHCO3, se extrajo con DCM (4 x 200 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los dos lotes se combinaron para dar 26,2 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Producto intermedio XIV: (S)-2-metil-metil-N-[(1R)-1-[6-metilpiridazin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000171_0003
A una solución en agitación de 1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-ona (26,2 g en bruto, 19,90 g masa corregida por pureza, 146,2 mmol) y etóxido de titanio (IV) (61,3 ml, 292,3 mmol) en THF seco (600 ml) se le agregó (S)-2-tbutilsulfinamida (17,71 g, 146,2 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 60 min. La solución se enfrió a -70 °C y se agregó L-Selectride (1 M en THF, 146,2 ml, 142 mmol) por goteo, manteniendo la temperatura interna por debajo de -72 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se detuvo mediante la adición lenta de metanol (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (800 ml) y agua (800 ml) para dar un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (3 x 400 ml). Cada filtrado de EtOAc 3 x ~400 ml se usó para extraer la fase acuosa. Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó parcialmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con EtOAc seguido por acetona). Una nueva purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con acetona en EtOAc 50%) dio 21,4 g (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 87,40 [ppm] (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,84 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 1,3 H), 2,70 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 9H).
Producto intermedio XV: clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etan-1-amina
Figure imgf000172_0001
Se disolvió (S)-2-metil-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]propan-2-sulfinamida (21,3 g, 88,3 mmol) en metanol (400 ml) y se enfrió a 0 °C antes de agregar lentamente HCl en agua 12 M (73,6 ml, 883 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporar al vacío. El residuo se incluyó en una mezcla azeotrópica dos veces con isopropanol (100 ml) y se trituró con isopropanol caliente (100 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar 11,8 g (55 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,90 (s, 3H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,14 (m, 2H), 4,71 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: Chiralpak AD-H 25 cm; Fase móvil: Heptano:Etanol 90:10 DEA al 1 %; Caudal: 1 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 60 minutos; Tr= 28,64 min; 100 % de ee.
Producto intermedio XVI: 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanona
Figure imgf000172_0002
A una solución desgasificada de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (17,26 g, 94,6 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (38,3 ml, 113,5 mmol) en DMF (400 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (0,66 g, 0,95 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter dietílico (800 ml) y se trató con solución acuosa de KF (27 g de KF en 800 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de celite. El material filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 (400 ml) y salmuera (400 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (400 ml) y se le agregó HCl 2 M (400 ml). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse para eliminar el THF y se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice en seco (eluyendo con DCM) para dar 11,2 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 190,9 (M+H)+.
Producto intermedio XVII: (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000172_0003
A una solución en agitación de 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanona (1,27 g, 6,68 mmol) y etóxido de titanio (IV) (2,80 ml, 13,36 mmol) en THF seco (27,5 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (0,81 g, 6,68 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 60 minutos. La reacción se enfrió por debajo de -70 °C y se agregó L-Selectride (1 M, 6,7 ml) por goteo, manteniendo la temperatura interna por debajo de -68 °C. Después de completarse la adición, la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 60 minutos antes de detenerse agregando por goteo metanol (1,4 ml), seguido por EtOAc (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se recogió por decantación y el residuo sólido se agitó con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se recogió por decantación y se repitió el procedimiento tres veces. Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron, se diluyeron con heptano (20 ml) y se evaporaron sobre sílice (5 g). El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en seco (eluyendo con TBME, seguido por EtOAc, luego acetona) para dar 1,09 g (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 [ppm] = 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).
Producto intermedio XVIII: clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (1:1)
Figure imgf000173_0001
A una solución de (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil]propan-2-sulfinamida (998 mg, 3,38 mmol) en metanol (12 ml) a 0°C se le agregó HCl concentrado (12 M, 2,8 ml, 883 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se incluyó en una mezcla azeotrópica con isopropanol (2 x 30 ml). El residuo se trituró con acetona seca y el precipitado se recogió mediante filtración al vacío. El licor madre se concentró y el residuo se trituró con EtOAc. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío y se combinaron los lotes para dar 738 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 8,95 (s, 3H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio XIX: [(2R)-1-(2-acetilhidrazinil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000173_0002
Se disolvió N-Boc-D-alanina (1 g, 5,29 mmol) en DCM (15 ml). Se agregó EEDQ (1,3 g, 5,29 mmol) en una porción, seguido por hidrazida acética (0,47 g, 6,34 mmol) y la solución se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con acetona en heptano 20 -100 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 25 g) para dar 917,7 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Producto intermedio XX: [(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000173_0003
Se disolvió [(2R)-1-(2-acetilhidrazinil)-1-oxopropan-2-il]carbamato de ferc-butilo (917,7 mg, 3,74 mmol) en THF seco (50 ml) y se agregó reactivo de Lawesson (1,66 g, 4,12 mmol) en una porción. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El residuo en bruto evaporado se purificó parcialmente por cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-50 % en una columna de gel de sílice Isolute preempaquetada de 25 g) para dar una goma de color amarillo. La purificación se llevó a cabo disolviendo en EtOAc (20 ml) y agitando con carbón decolorante (2 x 4 g) durante 10 minutos. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 876,6 mg (96 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma transparente que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 85,32 -5 ,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,04 min, MS (|En pos): m/z = 244,0 (M+H)+.
Producto intermedio XXI: clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina
Figure imgf000173_0004
A una solución a 0°C de [(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]carbamato de ferc-butilo (876,6 mg, 3,6 mmol) en MeOH (12 ml) se le agregó HCl en dioxano 4 M (9 ml, 36,0 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con Et2O. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para dar 565 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 87,21 (s, 3H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
CLAR analítica: Columna: YMC Amy-C (150 mm x 4,6 mm, 5 um); Fase móvil: Heptano/Etanol (1:1) (se agregó DEA como modificador); Caudal: 1 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 10 minutos; Tr = 5,13 min; 92,1 % de ee.
Producto intermedio XXII: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído
Figure imgf000174_0001
Se disolvió N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida (1 g, 4,25 mmol) en THF anhidro (25 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió a -78 °C. Se agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 2,66 ml, 6,34 mmol) por goteo y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (10 ml) y HCl 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se recogió y se extrajo con EtOAc (10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 577,2 mg (77 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, CDCla): 8 [ppm] 10,26 (s, 1H), 9,35 (s, 2H).
Producto intermedio XXIII: (R)-2-metil-metil-N-{(E)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metilidene}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000174_0002
A una solución de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído (0,58 g, 3,28 mmol) en DCE (10 ml) se le agregó (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,44 g, 3,60 mmol) y sulfato de cobre (II) (1,05 g, 6,55 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, lavando con DCM. El material filtrado se concentró a presión reducida para dar 697,8 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, CDCla): 89,30 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 1,30 (s, 9H).
Producto intermedio XXIV: (R)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000174_0003
A una solución de (R)-2-metil-N-{(E)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metilidene}propan-2-sulfinamida (697,8 mg, 2,5 mmol) en THF (10 ml) a -70 °C se le agregó bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 2,75 ml, 2,75 mmol). La mezcla se agitó a -70 °C durante 15 minutos. La mezcla se detuvo con NH4Cl saturado y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice básico, eluyendo con EtOAc en heptanos 0-60 %) para dar 445,2 mg (52 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,87 (s, 2H), 4,42 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,12 (tt, J = 14,0, 7,3 Hz, 1H), 1,89 (dp, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 10H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,19 min, MS (Ie N pos): m/z = 310 (M+H)+.
Producto intermedio XXV: clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1-amina
Figure imgf000175_0001
A una solución de (R)-2-metil-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}propan-2-sulfinamida (445,2 mg, 1,31 mmol) en éter dietílico (5 ml) se le agregó ácido clorhídrico (2 M en Et2O), 3,3 ml, 6,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó en el horno de vacío para dar 283,0 mg (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,26 (s, 2H), 8,81 (s, 3H), 4,45 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,19 - 1,89 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Producto intermedio XXVI: (R)-2-metil-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propan-2-sulfinamida
Figure imgf000175_0002
A una solución en agitación de 1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanona (331 mg, 1,74 mmol) y etóxido de titanio (IV) (0,73 ml, 3,5 mmol) en THF (10 ml) se le agregó (R)-2-t-butilsulfinamida (211 mg, 1,74 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó L-Selectride (1,74 ml, solución en THF 1 M) por goteo manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de MeOH (1 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y luego EtOAc (100 ml) y mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio, lavando con EtOAc (2 x 50 ml). El material filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con MeOH en EtOAc 0-10 %) y luego se trituró con TBME para dar 170 mg (28 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 [ppm] = 8,88 (s, 2H), 4,75 (qd, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 3,48 -3 ,38 (m, 1H), 1,68 -1 ,62 (m, 3H), 1,24 (s, 9H).
Producto intermedio XXVII: clorhidrato de (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (1:1)
Figure imgf000175_0003
Se disolvió (R)-2-metil-N-[(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]propan-2-sulfinamida (0,17 g, 0,58 mmol) en metanol (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó HCl acuoso concentrado (0,55 ml) por goteo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse al vacío. El aceite de color amarillo obtenido se sonicó con éter dietílico para dar un sólido de color blanco que se recogió mediante filtración para dar 0,107 g (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,25 (s, 2H), 8,79 (s, 3H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLAR analítica: Columna: Chiralpak AD-H 25 cm; Fase móvil: Heptano:Etanol 90:10; Caudal: 0,3 ml/min; Detección: UV 254 nm.; Tiempo de ejecución: 70 minutos; Tr = 37,79 min; 100 % de ee.
Producto intermedio XXVIII: (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
Figure imgf000175_0004
El producto intermedio XXVIII se sintetizó siguiendo la descripción de WO2008/130481.
Producto intermedio XXXIX: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000176_0001
El producto intermedio II (1 g, 5,2 mmol), cloruro de amonio (0,56, 10,4 mmol) y trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano. Se agregó T3P (50 % en EtOAc, 7,3 ml, 12,5 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La reacción se trató nuevamente con T3P (50 % en EtOAc, 3,65 ml, 6,25 mmol) y se calentó durante otras 6 h. La reacción se trató nuevamente con cloruro de amonio (0,56, 10,4 mmol) y trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) y se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 1:1) para dar 642 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,19 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,96 min.
Producto intermedio XL: clorhidrato de 1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metanamina
Figure imgf000176_0002
A una solución del producto intermedio XXXIX (500 mg, 2,9 mmol) en etanol (10 ml) se le agregó ácido clorhídrico 6 M (1 ml), Pd/C (10 % en peso, 50 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración a presión reducida y los sólidos se lavaron con MeOH. El material filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para dar 381,3 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,22 (s, 2H), 8,71 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), contiene el 19 % en peso de NH4CL
Producto intermedio XLI: 1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]etanona
Figure imgf000176_0003
Se agitó 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (10,0 g, 44,3 mmol), agua (40 ml), DMF (120 ml), carbonato de potasio (12,2 g, 88,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (621 mg, 2 % en moles) y tributil(1-etoxietenil)estanano (19,2 g, 53,1 mmol) y se calentó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico (120 ml) y se agregó KF (12,8 g en 50 ml de agua). La mezcla de reacción resultante se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de Celite®. La fase orgánica luego se lavó con NaHCO3 acuoso saturado seguido por salmuera y luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en THF (200 ml) y Hcl 2 M (60 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los materiales orgánicos se eliminaron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 10:1) para dar 4,90 g (56 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,15 min, MS (IEN pos): m/z = 190,0 (M+H)+.
Producto intermedio XLII: 2-metil-N-[(1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]etil]propan-2-sulfinamida
Figure imgf000177_0001
A una solución en agitación del producto intermedio XLI (5,44 g, 28,8 mmol) y etóxido de titanio (IV) (18,6 ml, 57,5 mmol) en éter dietílico (120 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (3,85 g, 31,6 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a -78 °C y se agregó tri-s-butilborohidruro de litio (1 M en THF, 34,5 ml, 34,5 mmol) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (20 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de filtrarse a través de un lecho de Celite® (lavando con acetato de etilo). El material filtrado se lavó con salmuera (40 ml) y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo (40 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O y los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío para dar 5,15 g (61 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,71 (d, J = 1,6, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,0, 1H), 7,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,70 (qd, J = 6,7, 2,6, 1H), 3,44 -3 ,39 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8, 3H), 1,21 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,13 min, MS (IEN pos): m/z = 295,05 (M+H)+.
Producto intermedio XLIII: clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina
Figure imgf000177_0002
A una solución del producto intermedio XLII (5,15 g, 17,5 mmol) en 2-propanol (20 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo se le agregó HCl concentrado (5 ml, 60 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 20 minutos se agregó metanol (5 ml) para facilitar la disolución. La reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y se recogió mediante filtración al vacío para dar 3,28 g (83 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J = 8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,7, 3H), 1,41 (s, 9H).
Producto intermedio XLIV: {(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000177_0003
A una solución del producto intermedio XLIII en DCM (40 ml) se le agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (2,91 g, 13,3 mmol) y trietilamina (5,1 ml, 36,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de lavarse con solución saturada de NH4Cl (40 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3,7 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H), 7,64 (d, J = 8,1, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,7, 3H), 1,41 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,37 min, MS (IEN pos): m/z = 290,95 (M+H)+.
Producto intermedio XLVII: (5-bromopirimidin-2-il)(difluoro)acetato de etilo
Figure imgf000177_0004
A una mezcla de polvo de zinc (9,6 g, 147,4 mmol) en triglima (100 ml) se le agregó TMSBr (1,9 ml, 14,4 mmol) en atmósfera de N2 y la reacción se agitó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó bromo(difluoro)acetato de etilo (15,3 ml, 119,3 mmol) por goteo y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de enfriarse a ~10 °C. Se agregó 5-bromo-2-yodo-pirimidina (10 g, 35,1 mmol) en DMA (100 ml) por goteo, luego la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó bromuro de cobre (I) (21,1 g, 147,4 mmol) en porciones a lo largo de 40 minutos, luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una solución fría de NaCl al 10 % (100 ml), HCl 5 M (100 ml) y tolueno (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 7:3) para dar 10,34 g (82% de rendimiento, 78 % de pureza) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,92 (s, 2H), 4,41 (qd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr= 1,10 min, MS (IEN pos): m/z = 280,9 / 282,9 (M+H)+.
Producto intermedio XLVIII: (5-acetilpirimidin-2-il)(difluoro)acetato de etilo
Figure imgf000178_0001
A una solución desgasificada del producto intermedio XLVII (4,5 g, 12,5 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (5,06 ml, 15,0 mmol) en DMF seco (45 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (88 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (90 ml) y se trató con solución acuosa de KF (7,26 mg de KF en 90 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El material filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 seguida por salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (90 ml) y se agregó HCl 1 M (90 ml). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, antes de concentrarse para eliminar el THF, luego se extrajo con DCM (3 x 90 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 1:1) para dar 1,37 g (45% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,32 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,01 min, MS (IEN pos): m/z = 244,95 (M+H)+.
Producto intermedio XLIX: 1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etanona
Figure imgf000178_0002
Una mezcla del producto intermedio XLVIII (1,05 g, 4,3 mmol), KF (1,25 g, 21,5 mmol) y agua (387,3 pl, 21,5 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 170 °C en atmósfera de N2 durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (3 x 40 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2) para dar 493 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó al dejarse en reposo.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,33 (s, 2H), 6,71 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,69 min, MS (IEN pos): m/z = 172,90 (M+H)+.
Producto intermedio L: (S)-N-[(1R)-1-[2-(Difluorometil)pirimidin-5-il]etil]-2-metilpropane-2-sulfinamida
Figure imgf000179_0001
A una solución en agitación del producto intermedio XLIX (492 mg, 2,86 mmol) y etóxido de titanio (IV) (1,84 ml, 3,14 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (381 mg, 3,14 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a -78 °C y se le agregó L-Selectride (3,7 ml, solución en THF 1 M) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 45 min, luego la reacción se detuvo mediante la adición de salmuera (5 ml), antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc. El material filtrado se lavó con salmuera (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 365,1 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,84 (s, 2H), 6,67 (t, J = 54,5 Hz, 1H), 4,72 (qd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 277,95 (M+H)+.
Producto intermedio LI: clorhidrato de (1R)-1-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]etanamina
Figure imgf000179_0002
El producto intermedio L (982 mg, 3,54 mmol) se agitó en HCl en éter 1 M (35 ml) durante 4 h para formar un precipitado de color blanco. El material se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para dar 780 mg (90 % de rendimiento) como un vidrio amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (s, 2H), 8,87 (s, 2H), 7,01 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,68 -4 ,55 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio LII: 1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etanona
Figure imgf000179_0003
A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (1 g, 4,81 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estanano (1,95 ml, 5,77 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de N2 se le agregó PdCh(PPh3)2 (34 mg, 0,05 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (40 ml) y se trató con solución acuosa de KF (1,4 g de KF en 40 ml de agua). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h antes de filtrarse a través de Celite®. El material filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se suspendió en THF (20 ml) y se agregó HCl 2 M (20 ml). La solución se agitó enérgicamente durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de concentrarse para eliminar el THF, luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 1:0 a 4:1) para dar 730 mg (87 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,94 min, MS (IEN pos): m/z = 171,9 (M+H)+.
Producto intermedio LIII: (S)-N-[(1R)-1-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]etil]-2-metilpropane-2-sulfinamida
Figure imgf000180_0001
A una solución en agitación del producto intermedio LII (725 mg, 4,19 mmol) y etóxido de titanio(IV) (2,73 ml, 8,47 mmol) en éter dietílico (40 ml) se le agregó (S)-2-t-butilsulfinamida (565 mg, 8,47 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se enfrió adicionalmente a -78 °C y se agregó L-Selectride (4,66 ml, solución en THF 1 M) por goteo. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h más, luego se detuvo mediante la adición de salmuera (25 ml), antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con acetato de etilo. El material filtrado se lavó con salmuera (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido de color amarillo en bruto se trituró con éter dietílico para dar 525 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,99 min, MS (IEN pos): m/z = 276,95 (M+H)+.
Producto intermedio LIV: clorhidrato de (1R)-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etanamina
Figure imgf000180_0002
A una solución del producto intermedio LIII (517 mg, 2,23 mmol) en metanol (2 ml) enfriada a 0 °C en un baño de hielo, se le agregó HCl en 2-propanol 5M (1,87 ml, 9,35 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró en éter dietílico para dar 450 mg (97 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,84 - 8,79 (m, 1H), 8,65 (s, 3H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Producto intermedio LV: (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de metilo
Ffe
Ffe
Figure imgf000180_0003
A una solución de clorhidrato de metiléster de D-alanina (5 g, 35,8 mmol) y carbonato ácido de sodio (9,0 g, 107 mmol) en agua (100 ml) se le agregó dicarbonato de di-terc-butilo (11,7 g, 53,7 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis por RMN del producto en bruto indicó grandes cantidades de dicarbonato de di-terc-butilo sin reaccionar, por lo que el material se colocó en DCM (50 ml) y se trató con N,N-dimetiletilendiamina (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. La solución se lavó con HCl 1 M (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,35 g (73 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 85,04 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Producto intermedio LVI: [(2R)-1-hidrazin-1-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000180_0004
A una solución del producto intermedio LV (5,35 g, 26,3 mmol) en etanol (140 ml) se le agregó hidrato de hidrazina (19,8 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con heptano. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó en el horno de vacío para dar 5,00 g (93 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO): 8 [ppm] 8,96 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,03 - 3,81 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Producto intermedio LVII: {(2R)-1-oxo-1-[2-(trifluoroacetil)hidrazino]propan-2-il}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000181_0001
A una solución del producto intermedio LVI (3,96 g, 19,5 mmol) y DIPEA (4,07 ml, 23,4 mmol) en MeCN (100 ml) a -45 °C en atmósfera de N2 se le agregó anhídrido trifluoroacético (3,03 ml, 21,4 mmol). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se repartió entre H2O (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2) para dar 4,30 g (69 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma sólida blanca.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 0,90 min, MS (IEN pos): m/z = 321,95 (M+Na)+.
Producto intermedio LVIII: {(1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000181_0002
El producto intermedio LVII (1,25 g, 4,18 mmol) se disolvió en THF seco (50 ml) y se agregó reactivo de Lawesson (1,86 g, 4,6 mmol) en una porción. La suspensión resultante luego se calentó a reflujo durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10-25 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se decoloraron con ~5 g de carbón activado (agitando durante 1 h). La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,63 g (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 5,30 -5,21 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H). CLEM (Procedimiento analítico A) Tr = 1,18 min, MS (IEN pos): m/z = 241,85 (M+H)+.
Producto intermedio LIX: clorhidrato de (1R)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina
Figure imgf000181_0003
El producto intermedio LVIII (571 mg, 1,92 mmol) se agitó en ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 M (4,5 ml, 16 mmol) durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para dar 384 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,03 (s, 3H), 5,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 1: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000181_0004
A una solución en agitación del producto intermedio 5A (46 mg, 0,16 mmol), el producto intermedio VI (40,1 mg, 0,176 mmol), DIPEA (0,111 ml, 0,64 mmol) y DMAP (3,9 mg, 0,032 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSÜ4) y se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cristalización a partir de acetonitrilo para dar 43,4 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,22 (m, 1H), 0,71 - 0,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
CL-EM analítica (Procedimiento analítico D) 99 % @ Tr = 4,57, MH+ = 463.
Ejemplo 2: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000182_0001
Análogamente al Ejemplo 1, la reacción de 50 mg del producto intermedio 5A con 22 mg (0,18 mmol) de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina y la purificación consecutiva mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) dio 38,2 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (m, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d+s, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 1H), 0,72 - 0,66 (m, 2H), 0,40 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CL-EM analítica (Procedimiento analítico F): 98,5 % @ Tr = 2,90, MH+ = 395.
Ejemplo 3: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000182_0002
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (22 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (84 |jl, 0,48 mmol) y HATU (73 mg , 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSÜ4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 36 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,57 -8,51 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 -7 ,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,44 -7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,29 (dqt, J = 9,5, 7,1, 4,8 Hz, 1H), 0,69 -0 ,64 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,19 min, MS (IEN pos) m/z = 395 (M+H)+.
Ejemplo 4: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000182_0003
A una suspensión de 3-(cidopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (30 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (84 | j l , 0,48 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 43 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 8,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 0,68 - 0,63 (m, 2H), 0,36 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,42 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 5: N-[1-(3-cloro-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000183_0001
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (47,5 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (35 mg, 0,17 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (80 jl, 0,46 mmol) y HATU (70 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con éter dietílico para dar 31 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una mezcla de dos enantiómeros.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,54 -7 ,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,76 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,30 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 0,71 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,18 min, MS (IEN pos) m/z = 446 (M+H)+.
Ejemplo 6: N-[1-(5-cloro-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000183_0002
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (47,5 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (35 mg, 0,17 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (80 jl, 0,46 mmol) y HATU (70 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con acetonitrilo para dar 30 mg (43 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una mezcla de dos enantiómeros.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,57 -7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 5,70 -5,62 (m, 1H), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,31 (ddd, J = 12,8, 8,0, 5,3 Hz, 1H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,38 (q, J = 4,7 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,19 min, MS (IEN pos) m/z = 446 (M+H)+.
Ejemplo 7 : 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000184_0001
A una solución de ácido 3-(cidopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (58 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en Dc M (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, solución en EtOAc 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material se trituró con Et2O para dar 46,8 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 -1,24 (m, 1H), 0,70 -0 ,63 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,7 Hz, 2H). CLe M (Procedimiento analítico F) Tr = 3,33 min, MS (IEN pos): m/z = 415 (M+H)+.
Ejemplo 8: 3-(ciclopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000184_0002
A una solución de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (46 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (30,6 mg, 0,18 mmol), DIPeA (0,11 ml, 0,64 mmol) y DmAP (3,9 mg, 0,032 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (73,0 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa (Procedimiento A) luego se trituró con Et2O para dar 29,7 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,96 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 9: 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000184_0003
A una solución de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (60 mg, 0,21 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (51 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (144 pl, 0,83 mmol) en Dc M (1 ml) se le agregó HATU (95 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 61,2 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (dtd, J = 14,7, 7,4, 6,8, 4,7 Hz, 1H), 0,70 -0,61 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,84 min, MS (IEN pos) m/z = 463 (M+H)+.
Ejemplo 10: 3-(cidopropilmetoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000185_0001
A una suspensión de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de sodio (50 mg, 0,16 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (24 mg, 0,18 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIp Ea (85
|j|, 0,48 mmol) y HATU (73 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml) y la fase orgánica se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar 37,4 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título, RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 [ppm] = 8,69 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,39 - 0,33 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,17 min, MS (IEN pos) m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 11: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000185_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico, es decir el producto intermedio 5B, (6,8 g, 22,3 mmol), el producto intermedio VI (6,8 g, 26,7 mmol) y DIPEA (15,5 ml, 89,1 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó T3P (19,5 ml, 33,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM
(2 x 50 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida.
El residuo se trituró con Et2O para dar 7,51 g (70 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 5 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 -7 ,52 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5
Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 4,05 -3,97 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,27 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 -2,12 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,16 min, MS (IEN pos) m/z = 479 (M+H)+.
Ejemplo 12: N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000186_0003
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (40 mg, 0,13 mmol), diclorhidrato de 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (30,8 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (91 pl, 0,52 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (74,7 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (2 x 1 ml), se secó (sobre una frita hidrófoba) y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 35,1 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 8,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,10 (ddt, J = 5,9, 4,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,11 - 3,98 (m, 3H), 3,94 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 2,24 -2 ,14 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,66 min, MS (IEN pos) m/z = 411 (M+H)+.
Ejemplo 13: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000186_0001
El producto intermedio 5B (70 mg, 0,23 mmol), (+/-)1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (44 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) y HATU (123 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,27 min) para dar el compuesto del título, 65 mg (60 % de rendimiento), en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,49 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,95 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (d, J = 7,86 Hz, 1 H) 3,73 -3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,24 (m, 1 H) 5,54 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,49, 2,66 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 14: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000186_0002
El producto intermedio 5B (74 mg, 0,24 mmol), (+/-) 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (126 mg, 0,97 mmol) y HATU (130 mg, 0,34 mmol) se disolvieron en DMF (3,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,27 min) para dar el compuesto del título, 65 mg (57 % de rendimiento), en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 -5,24 (m, 1 H) 5,42 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,90 -7,96 (m, 1 H) 8,06 (dd, J = 10,01, 1,90 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 15: N-[(1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000187_0001
El producto intermedio 5B (80 mg, 0,26 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etanamina (56 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) y HATU (139 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,21 min) para dar el compuesto del título, 60 mg (51 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,94 -2,06 (m, 1 H) 2,26 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 3,75 -3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,26 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,13 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,48, 2,64 Hz, 1 H) 7,93 - 7,98 (m, 1 H) 8,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 16: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000187_0002
El producto intermedio 5B (80 mg, 0,26 mmol), (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (40 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,05 mmol) y HATU (139 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,04 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (35% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 - 2,05 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,18 -5,26 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,26 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 17: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000187_0003
El producto intermedio 5B (77 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (34 mg, 0,28 mmol), DIPEA (130 mg, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,91 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (48 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,02 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 2,26 (dd, J = 13,43, 6,08 Hz, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,73 - 3,95 (m, 4 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 5,14 - 5,23 (m, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 4 H) 7,64 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,39 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 18: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000188_0001
El producto intermedio 5B (69 mg, 0,23 mmol), el producto intermedio XV (43 mg, 0,25 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) y HATU (120 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,95 min) para dar el compuesto del título, 30 mg (31 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,58 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,01 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 - 3,95 (m, 4 H) 5,15 - 5,25 (m, 1 H) 5,36 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 19: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000188_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (48 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (113 pl, 0,65 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (74 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 39,5 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 5,60 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,06 (ddt, J = 6,1, 4,0, 1,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,26 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,32 min, MS (IEN pos) m/z = 479 (M+H)+.
Ejemplo 20: N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000188_0003
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). La fase orgánica combinada se secó (sobre MgSO4), se evaporó y el material resultante se trituró con Et2O para dar 42,0 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5 [ppm] = 7,85 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,69 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,08 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,28 (dtd, J = 14,4, 8,4, 6,1 Hz, 1H), 2,22 -2 ,14 (m, 1H), 1,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,72 min, MS (IEN pos): m/z = 431 (M+H)+.
Ejemplo 21: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-[[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metil}benzamida
Figure imgf000189_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (40 mg, 0,13 mmol), monoclorhidrato de 1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]metanamina (31 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (68 pl, 0,52 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó T3P (solución en EtoAc 50 %, 117 pl, 0,20 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 13 mg (21 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 [ppm] = 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 4,04 - 3,95 (m, 3H), 3,90 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30 -2,20 (m, 1H), 2,19 -2 ,10 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,05, m/z = 465 (M+H)+.
Ejemplo 22: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propil}benzamida
Figure imgf000189_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]propan-1-amina (58 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 70,6 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 [ppm] = 8,91 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,32 -2 ,23 (m, 1H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,60 min, MS (IEN pos): m/z = 493,3(M+H)+.
Ejemplo 23: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000190_0001
El producto intermedio 5B (70 mg, 0,23 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (53 mg, 0,25 mmol), DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) y HATU (122 mg, 0,32 mmol) se disolvieron en DMF (3,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,97 min) para dar el compuesto del título, 45 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,74 -3,95 (m, 4 H) 5,12 -5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,27, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 -7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 24: N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000190_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (61 mg, 0,2 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina (33 mg, 0,24 mmol) y DIPeA (0,17 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó T3P (0,23 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material se trituró con Et2O para dar 50,7 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 - 5,03 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 3H), 3,91 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,32 -2 ,22 (m, 1H), 2,19 -2 ,12 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,06, MS (IEN pos) m/z = 424 (M+H)+.
Ejemplo 25: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000190_0003
El producto intermedio 5C (240 mg, 0,79 mmol), el producto intermedio XV (191 mg, 1,1 mmol), TEA (0,22 ml, 1,57 mmol) y HATU (329 mg, 0,87 mmol) se disolvieron en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Sistema: Labomatic Vario 2000, bomba HPLC HD-3000; Columna: Chromatex C18 10 |jm 125x30 mm; caudal: 150 ml/min; disolvente: acetonitrilo/ agua; A = 85 %, B = 15 % hasta A = 0 %, B = 100 %; tr: 6,26-6,77 min) para dar el compuesto del título, 150 mg (44 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,59 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,17 - 5,24 (m, 1 H) 5,37 (t, J = 7,20 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,13 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 26: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometM)pirimidin-5-N]etil}benzamida
Figure imgf000191_0001
El producto intermedio 5C (230 mg, 0,75 mmol), diclorhidrato de (1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etan-1 -amina (239 mg, 0,9 mmol), TEA (0,42 ml, 3,01 mmol) y HATU (430 mg, 1,13 mmol) se disolvieron en DMF (6,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Sistema: Labomatic Vario 2000, bomba HPLC HD-3000; Columna: Chromatex C1810 pm 125x30 mm; caudal: 150 ml/min; disolvente: acetonitrilo/ agua; A = 70 %, B = 30 % hasta A = 0 %, B = 100 %; tr: 6,46-7,42 min) para dar el compuesto del título, 205 mg (57 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,61 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,02 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 2,19 -2,33 (m, 1 H) 3,74 -3,96 (m, 4 H) 5,15 -5,36 (m, 2 H) 7,47 -7,55 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 9,09 -9,20 (m, 3 H).
Ejemplo 27 : N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000191_0002
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (106 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 ml, 1,18 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,22 min) para dar el compuesto del título, 100 mg (57% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,53 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,97 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,32 (m, 1 H) 3,76 - 3,95 (m, 4 H) 5,14 - 5,26 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 28: N-[(1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000191_0003
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpiridin-2-il)etanamina (95 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (3,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,15 min) para dar el compuesto del título, 93 mg (56 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,50 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,20 - 2,31 (m, 4 H) 3,75 - 3,95 (m, 4 H) 5,12 - 5,24 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 7,86 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,33 - 8,40 (m, 1 H) 9,00 (d, J = 7,86 Hz, 1 H).
Ejemplo 29: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000192_0001
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), diclorhidrato de ((1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (116 mg, 0,55 mmol), TEA (0,16 ml, 1,18 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,04 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (30 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 1,54 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,97 -2,06 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,75 -3,94 (m, 4 H) 5,17 -5,28 (m, 2 H) 7,49 -7,54 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000192_0002
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000192_0003
(continuación)
Figure imgf000193_0001
(continuación)
Figure imgf000194_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000194_0002
Ejemplo 42: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000195_0001
El producto intermedio 5F (81 mg, 0,28 mmol), (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (44 mg, 0,32 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y HATU (148 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (3,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,00 min) para dar el compuesto del título, 20 mg (18% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 4,55 - 4,63 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 5,23 (s, 1 H) 5,46 (s, 1 H) 7,37 (t, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ejemplo 43: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000195_0002
El producto intermedio 5F (73 mg, 0,25 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (58 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,93 min) para dar el compuesto del título, 48 mg (47 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 4,55 - 4,62 (m, 2 H) 4,91 - 4,99 (m, 2 H) 5,16 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 5,41 - 5,50 (m, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,07 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 44: N-[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000195_0003
El producto intermedio 5F (74 mg, 0,25 mmol), (+/-)1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (49 mg, 0,28 mmol), DIPEA (131 mg, 1,02 mmol) y HATU (136 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en DMF (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 50 mg (43 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,36 -5,49 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J = 9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8,50 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,12 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 45: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000196_0001
El producto intermedio 5F (73 mg, 0,25 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (34 mg, 0,27 mmol), DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,87 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (40% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 2,61 (s, 3 H) 4,59 (dd, J = 7,86, 4,82 Hz, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,84 Hz, 2 H) 5,40 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 2,53, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (s, 2 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,01 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,41 (t, J = 5,96 Hz, 1 H).
Ejemplo 46: N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000196_0002
El producto intermedio 5F (81 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (59 mg, 0,31 mmol), DIPEA (144 mg, 1,11 mmol) y HATU (148 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en DMF (3,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,17 min) para dar el compuesto del título, 20 mg (17 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,59 (ddd, J = 7,16, 4,63, 2,66 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,19 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 5,42 - 5,50 (m, 1 H) 7,36 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 8,62 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 47: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000196_0003
El producto intermedio 5F (72 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (producto intermedio XV, 47 mg, 0,27 mmol), DIPEA (128 mg, 0,99 mmol) y hAt U (132 mg, 0,35 mmol) se disolvieron en DMF (3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,92 min) para dar el compuesto del título, 30 mg (30 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,59 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 4,59 (ddd, J = 7,10, 4,44, 2,91 Hz, 2 H) 4,96 (t, J = 6,72 Hz, 2 H) 5,36 (t, J = 7,35 Hz, 1 H) 5,46 (t, J = 5,32 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 7,51 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 -7,62 (m, 1 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 9,16 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 48: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000197_0001
El producto intermedio 5F (76 mg, 0,26 mmol), el producto intermedio VI (65 mg, 0,29 mmol), DIPEA (135 mg, 1,04 mmol) y HATU (139 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en DMF (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 80 mg (65 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,96 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 5,29 (s, 1 H) 5,46 (t, J = 4,94 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 1,01 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 49: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000197_0002
El producto intermedio 5F (79 mg, 0,27 mmol), (+/-)1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (52 mg, 0,30 mmol), DIPEA (140 mg, 1,08 mmol) y HATU (144 mg, 0,38 mmol) se disolvieron en DMF (3,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 60 mg (50 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,49 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 4,54 - 4,62 (m, 2 H) 4,95 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 5,41 -5,48 (m, 1 H) 5,53 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,07 Hz, 1 H).
Ejemplo 50: N-[(1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000197_0003
Se disolvió ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico (58,3 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina (43 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol) en DCM (2 ml). Se agregó t 3p (0,23 ml, 0,4 mmol, solución en EtOAc 50 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2 M (2 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ sobre gel de sílice (eluyente: heptanoacetona, 0 a 1:1) para dar 44,7 mg (54 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] = 7,87 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,33 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,61 min, MS (IEN pos): m/z = 417 (M+H)+.
Ejemplo 51: N-[(1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzamida
Figure imgf000198_0001
Se disolvió ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)benzoico (210 mg, 0,72 mmol), (1R)-1-(6-metilpiridin-3-il)etanamina (37 mg, 0,27 mmol), DIPEA (191 pl, 1,1 mmol) y HATU (125 mg, 0,33 mmol) en Dc M (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó dos veces mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 16,8 mg (6 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,21 -7,11 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 -5,26 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 1,76 min, MS (IEN pos): m/z = 409 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000198_0002
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 54: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000199_0001
Una mezcla de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (100 mg, 0,313 mmol), (6-metilpiridazin-3-il)metanamina (46 mg, 0,376 mmol), HATU (142 mg, 0,376 mmol) y DIp Ea (60 mg, 0,47 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (sílice, eluyendo con EtOAc 100 % seguido por MeOH en DCM 1 - 6 %) para dar 110 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma blancuzca.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,89 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,29 (qd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 4,04 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,50 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,07 (dtd, J = 12,4, 7,6, 5,5 Hz, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,76 (dq, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,53 min, MS (IEN pos): m/z = 424 (M+H)+.
Ejemplo 55: N-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000199_0002
Una mezcla de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (100 mg, 0,313 mmol), clorhidrato de (5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanamina (74 mg, 0,376 mmol), HATU (143 mg, 0,376 mmol) y DIPeA (101 mg, 0,783 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 95,2 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 4H), 4,81 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,32 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 8.2, 6,7 Hz, 1H), 3,89 -3 ,83 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,14 -2 ,06 (m, 1H), 2,03 -1,91 (m, 2H), 1,77 (ddt, J = 12.2, 8,4, 7,1 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,53 min, MS (IEN pos): m/z = 461 (M+H)+.
Ejemplo 56: N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000199_0003
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (26,9 mg, 0,169 mmol), DIPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 39,8 mg (61 % de rendimiento) del compuesto del título como un vidrio incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,31 (qd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,7, 3,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,7, 6,5 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 3,88 -3 ,82 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,15 -2 ,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,79 min, MS (IEN pos): m/z = 425,1 (M+H)+.
Ejemplo 57 : N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000200_0001
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (29,3 mg, 0,169 mmol), DlPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 29,7 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título como un vidrio anaranjado.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,7, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 3,88 -3,83 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,4, 7,7, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,97 (tq, J = 15,8, 6,0, 5,2 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 15,6, 12,3, 7,1 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,96 min, MS (Ie N pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 58: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000200_0002
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), el producto intermedio VI (38,4 mg, 0,169 mmol), DIPeA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa (Procedimiento A). El material se purificó adicionalmente por trituración a partir de acetonitrilo para dar 17,5 mg (23% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (qd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 (dtd, J = 12,3, 7,6, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 1,97 (qt, J = 12,1, 5,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,59 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 59: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000201_0001
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (49 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (29,3 mg, 0,169 mmol), DiPEA (0,107 pl, 0,614 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (70,0 mg, 0,184 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 3 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). El material se purificó de nuevo por trituración a partir de acetonitrilo para dar 31,9 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,08 (qd, J = 9,7, 5,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,15 -2 ,05 (m, 1H), 1,97 (qt, J = 12,3, 6,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,67 min, Ms (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 60: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000201_0002
A una solución en agitación de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzoico (50 mg, 0,157 mmol), clorhidrato de (1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etanamina (39 mg, 0,171 mmol) y DIPEA (109 pl, 0,626 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó HATU (71 mg, 0,187 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 34,7 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1.5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 5,53 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 (qd, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 4.05 - 3,94 (m, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,93 -1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,50 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 61: N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000201_0003
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (29 mg, 0,167 mmol) y DIPEA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 45 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 -7,41 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,49 - 5,40 (m, 1H), 4,32 -4 ,24 (m, 1H), 4,09 -4,00 (m, 2H), 3,96 -3 ,89 (m, 1H), 3,86 -3 ,78 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,02 -1 ,86 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,66 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 62: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000202_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (25 mg, 0,203 mmol) y DIPEA (87 pl, 0,499 mmol) en Dc M (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 44 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 7,89 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,34 -4 ,23 (m, 1H), 4,09 -4,01 (m, 2H), 3,96 -3 ,90 (m, 1H), 3,87 -3 ,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,55 min, MS (IEN pos): m/z = 425,2 (M+H)+.
Ejemplo 63: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000202_0002
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), el producto intermedio VI (33 mg, 0,190 mmol) y DiPEa (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 42 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 4,33 -4 ,23 (m, 1H), 4,07 -3 ,90 (m, 3H), 3,90 -3,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, J = 7,3, 6,6 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 4H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,60 min, MS (IEN pos): m/z = 493,1 (M+H)+.
Ejemplo 64: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000203_0001
A una solución de ácido 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoxi]benzoico (40 mg, 0,125 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (33 mg, 0,190 mmol) y DIPEA (87 pl, 0,499 mmol) en DCM (2 ml) se le agregó HATU (60 mg, 0,158 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar 49 mg (85 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,42 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 -4 ,22 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 2H), 3,98 -3,91 (m, 1H), 3,88 -3,81 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,14 -2 ,04 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CLe M (Procedimiento analítico F) Tr = 3,03 min, MS (IEN pos): m/z = 439,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000203_0002
(continuación)
Figure imgf000204_0001
(continuación)
Figure imgf000205_0001
(continuación)
Figure imgf000206_0001
(continuación)
Figure imgf000207_0001
(continuación)
Figure imgf000208_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000209_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000209_0002
(continuación)
Figure imgf000210_0001
(continuación)
Figure imgf000211_0001
(continuación)
Figure imgf000212_0002
Ejemplo 106: 3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etM]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000212_0001
Ácido 3-bromo-5-í(2-metilpiridin-4-il)oxilbenzoico
El producto intermedio 1 (2,3 g, 9,95 mmol), 4-bromo-2-metilpiridina (2,05 g, 11,95 mmol) y Cs2CO3 (19,5 g, 59,7 mmol) en DMF (150 ml) se agitaron a 120 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 1,1 g (36 % de rendimiento).
3-bromo-5-[(2-metilDiridin-4-il)oxil-N-[(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)etillbenzamida
Se disolvió ácido 3-bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]benzoico (273 mg, 0,89 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (205 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,76 ml, 4,4 mmol) y HATU (371 mg, 0,97 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó más diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (205 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,76 ml, 4,4 mmol) y HATU (371 mg, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,52 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 5,13 (s, 1 H) 6,78 - 6,82 (m, 1 H) 6,87 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,39 Hz, 2 H) 7,99 (t, J = 1,64 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 9,03 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ácido (3-í(2-metilDÍridin-4-il)oxil-5-{ínR)-1-(2-metilDÍrimidin-5-il)etincarbamoil}fenil)borónico
Se disolvió 3-bromo-5-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida (0,97 g, 77% de pureza, 1,75 mmol), bis(pinacolato)diborano (1,11 g, 4,37 mmol) y acetato de potasio (0,58 g, 5,94 mmol) en 1,4-dioxano. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (80 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 96 mg (14 % de rendimiento).
3-!(2-met¡lD¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡l-N-!(1R)-1-(2-met¡lD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡ll-5-(5-met¡l-1.3-t¡azol-2-¡l)benzam¡da
Se disolvió ácido (3-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]-5-{[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]carbamoil}fenil)borónico (96 mg, 0,24 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (65 mg, 0,37 mmol) en solución acuosa de K2CO31 M (0,59 ml) y THF (4 ml). Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (30 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,03 min) para dar el compuesto del título, 27 mg (25 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 5,17 (s, 1 H) 6,84 (dd, J = 5,65, 2,45 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 5,65 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,14 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1 se preparó el siguiente ejemplo usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000213_0002
Ejemplo 108: 3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000213_0001
El producto intermedio 5N (375 mg, 1,15 mmol), el producto intermedio VI (242 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 ml, 4,6 mmol) y HATU (612 mg, 1,61 mmol) se disolvieron en DMF (13,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se extrajo tres veces con EE y se evaporó a sequedad nuevamente. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,16 min) para dar el compuesto del título 18,5 mg (3,2 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 5,24 - 5,33 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 8,49, 2,91 Hz, 1 H) 7,60 (t, J = 1,39 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,12 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,11 (s, 2 H) 9,23 -9,29 (m, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7 se prepararon los siguientes ejemplos usando el ácido carboxílico y la amina apropiados como materiales de partida.
Figure imgf000214_0001
(continuación)
Figure imgf000215_0002
Ejemplo 115: N-[(1R)-1-(5-doropiridin-2-il)etil]-3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)benzamida
Figure imgf000215_0001
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etanamina (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,44 min) para dar el compuesto del título, 81 mg (50 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,25 (s, 6 H) 1,53 (d, J = 6,97 Hz, 3 H) 3,18 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 (d, J = 7,16 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,48, 2,45 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,41 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,58 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 116: 3-(5-cloro-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000216_0001
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), el producto intermedio VI (77 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,41 min) para dar el compuesto del título, 97 mg (56 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,22 - 1,25 (m, 6 H) 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,57 -7,63 (m, 2 H) 7,93 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,18 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 117: 3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]benzamida
Figure imgf000216_0002
El producto intermedio 5Q (115 mg, 0,34 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (58 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,35 mmol) y HATU (179 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 38 mg (23 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,23 - 1,25 (m, 6 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 5,19 -5,28 (m, 1 H) 7,56 -7,59 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,08 -9,14 (m, 1 H).
Ejemplo 118: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-[5-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida
Figure imgf000216_0003
El producto intermedio 5R (55% de pureza, 110 mg, 0,156 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (19 mg, 0,156 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) y HATU (83 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,19 min) para dar el compuesto del título, 14 mg (18 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 - 1,43 (m, 2 H) 1,70 (s. a., 2 H) 1,97 - 2,12 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 3,32 -3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,12, 3,28 Hz, 2 H) 4,00 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,74 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 7,54 (s, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 2 H) 8,12 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,51 -8,64 (m, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Ejemplo 119: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000217_0001
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (18 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,22 min) para dar el compuesto del título, 31 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,30 - 1,43 (m, 2 H) 1,66 - 1,74 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,14 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 2,43 (d, J = 8,11 Hz, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J = 6,59 Hz, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 7,50 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,35 - 9,42 (m, 1 H).
Ejemplo 120: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000217_0002
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), el producto intermedio VI (27 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,47 min) para dar el compuesto del título, 40 mg (52% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,61 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,67 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,39 - 2,47 (m, 2 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,86 - 3,92 (m, 2 H) 3,97 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 5,25 - 5,35 (m, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 1 H) 7,55 - 7,58 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,13 -9,16 (m, 1 H).
Ejemplo 121: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000217_0003
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (105 mg, 0,5 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,31 min) para dar el compuesto del título, 38 mg (19 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 2,03 (dd, J = 10,65, 9,38 Hz, 2 H) 2,10 -2,21 (m, 2 H) 2,44 (dt, J = 8,24, 3,11 Hz, 2 H) 2,47 - 2,49 (m, 3 H) 2,62 - 2,76 (m, 1 H) 3,58 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,68 (d, J = 7,10 Hz, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,13 (m, 2 H) 5,24 (s, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 122: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000218_0001
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), clorhidrato de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (93 mg, 0,58 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMF (4,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,19 min) para dar el compuesto del título, 13 mg (6 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,70 (dd, J = 13,31, 5,96 Hz, 1 H) 1,84 - 1,95 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,47 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,67 (q, J = 7,69 Hz, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 4 H) 7,68 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 9,39 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 123: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]-N-{(1R)-1 -[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000218_0002
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), el producto intermedio VI (104 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,42 min) para dar el compuesto del título, 100 mg (45 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,02 (td, J = 9,06, 1,90 Hz, 2 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,63 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63 - 3,71 (m, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J = 7,10 Hz, 1 H). Ejemplo 124: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000218_0003
El producto intermedio 5S (53 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 21 mg (29 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,31 - 1,44 (m, 2 H) 1,55 (d, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,66 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,15 (s, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,35 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,85 - 3,92 (m, 2 H) 3,96 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 5,13 - 5,23 (m, 1 H) 7,48 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J = 2,40, 1,64 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,01 - 9,06 (m, 1 H).
Ejemplo 125: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000219_0001
El producto intermedio 5U (50 mg, 0,14 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (20 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) y HATU (77 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,16 min) para dar el compuesto del título, 23 mg (34 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,37 (dd, J = 12,55, 4,18 Hz, 2 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,65 - 1,76 (m, 2 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,84 - 2,95 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,15, 3,04 Hz, 2 H) 3,96 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 5,17 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,47 -7,51 (m, 1 H) 7,53 - 7,56 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,91 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 126: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)benzamida
Figure imgf000219_0002
El producto intermedio 5V (70 mg, 0,19 mmol), (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (27 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,14 ml, 0,78 mmol) y HATU (103 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,23 min) para dar el compuesto del título, 11 mg (11 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,33 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 1,37 (d, J = 8,62 Hz, 2 H) 1,55 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,70 (d, J = 10,65 Hz, 2 H) 1,97 -2,10 (m, 1 H) 2,57 -2,60 (m, 3 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,34 -3,39 (m, 2 H) 3,89 (dd, J = 11,41, 2,28 Hz, 2 H) 3,96 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 5,10 - 5,23 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,92 (t, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 8,99 - 9,09 (m, 1 H).
Ejemplo 127: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
Figure imgf000219_0003
El producto intermedio 5W (57 mg, 0,16 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (37 mg, 0,17 mmol), TEA (0,03 ml, 0,24 mmol) y HATU (66 mg, 0,17 mmol) se disolvieron en DMSO (1,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 27 mg (36 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,56 - 1,69 (m, 5 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 -2,06 (m, 3 H) 2,09 -2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,76 - 3,91 (m, 3 H) 4,76 (s, 1 H) 5,32 - 5,41 (m, 1 H) 7,50 -7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,96 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
Ejemplo 128: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)benzamida
Figure imgf000220_0001
El producto intermedio 5X (62 mg, 0,19 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (43 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 ml, 0,28 mmol) y HATU (78 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMSO (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 12 mg (14 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,55 - 1,69 (m, 5 H) 2,00 (d, J = 11,15 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,85 - 2,96 (m, 2 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,76 (s, 1 H) 5,36 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,50 -7,62 (m, 4 H) 7,67 (s, 1 H) 7,92 - 7,97 (m, 1 H) 9,13 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 129: 3-(5-etil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000220_0002
El producto intermedio 5X (62 mg, 0,19 mmol), el producto intermedio VI (47 mg, 0,21 mmol), TEA (0,04 ml, 0,28 mmol) y HATU (78 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMSO (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 15 mg (16 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,29 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 1,57 - 1,68 (m, 5 H) 2,00 (dd, J = 12,42, 2,53 Hz, 2 H) 2,90 (qd, J = 7,48, 0,89 Hz, 2 H) 3,47 - 3,57 (m, 2 H) 3,81 - 3,90 (m, 2 H) 4,71 - 4,81 (m, 1 H) 5,29 (t, J = 7,10 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 1 H) 7,68 (t, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,15 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 130: N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000220_0003
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (1,79 g, 4,72 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,98 min) para dar el compuesto del título, 87 mg (52% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,95 -2,05 (m, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 3,77 -3,93 (m, 4 H) 5,12 -5,23 (m, 2 H) 7,48 (dd, J = 2,28, 1,52 Hz, 1 H) 7,50 -7,53 (m, 1 H) 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 131: N-[(1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etil]-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-5-(5-metM-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000221_0001
El producto intermedio 5N (375 mg, 1,15 mmol), clorhidrato de (1R)-1-(5-metilpirazin-2-il)etanamina (219 mg, 1,26 mmol), DIPEA (0,8 ml, 4,6 mmol) y HATU (612 mg, 1,61 mmol) se disolvieron en DMF (13,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se extrajo tres veces con EE y se evaporó a sequedad nuevamente. El material restante en bruto se purificó mediante CLAr preparativa (procedimiento 1, tr: 0,97 min) para dar el compuesto del título, 13 mg (2,5% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,53 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 5,22 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 3 H) 8,13 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 9,17 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Ejemplo 132: N-[1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000221_0002
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (3,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 95 mg (52% de rendimiento) en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,49 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 3,75 - 3,94 (m, 4 H) 5,20 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 5,54 (t, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,27 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,44 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,62, 2,53 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,79 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 133: N-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000221_0003
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de 1-(6-metilpiridazin-3-il)metanamina (88 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 0,91 min) para dar el compuesto del título, 70 mg (42% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 2,03 (s. a., 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 1 H) 2,61 (s, 3 H) 3,77 - 3,94 (m, 4 H) 4,73 (d, J = 5,83 Hz, 2 H) 5,16 - 5,23 (m, 1 H) 7,53 (dt, J = 6,72, 2,09 Hz, 2 H) 7,57 (s, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,40 (t, J = 5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 134: N-[1-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etil]-3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida
Figure imgf000222_0001
El producto intermedio 5C (120 mg, 0,39 mmol), (+/-) 1-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)etanamina (96 mg, 0,55 mmol), TEA (0,08 ml, 0,59 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en DMF (4,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, tr: 1,28 min) para dar el compuesto del título, 75 mg (41 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 2,24 (s, 1 H) 3,77 - 3,93 (m, 4 H) 5,19 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 5,42 (s, 1 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,27 Hz, 1 H) 7,93 (q, J = 1,27 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J = 9,89, 2,03 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 135: 3-(5-ciclobutil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etil]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetoxi]benzamida
Figure imgf000222_0002
El producto intermedio 5T (150 mg, 0,42 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanamina (96 mg, 0,46 mmol), TEA (0,09 ml, 0,63 mmol) y HATU (175 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en DMSO (4,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 2, tr: 1,24 min) para dar el compuesto del título, 57 mg (29 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,59 (d, J = 7,10 Hz, 3 H) 1,71 (d, J = 7,60 Hz, 1 H) 1,91 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,68 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 3,58 (dd, J = 8,62, 5,58 Hz, 1 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 3 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 5,37 (t, J = 7,22 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 1,39 Hz, 1 H) 9,14 (d, J = 7,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 136: 3-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000222_0003
3-bromo-5-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilDÍrimidin-5-il)etillbenzamida
El producto intermedio 5Y (5,12 g, 18,6 mmol), diclorhidrato de (1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (5,08 g, 24,2 mmol), DIPEA (16,2 ml, 93 mmol) y HATU (7,78 g, 20,5 mmol) se disolvieron en DMF (25 ml) a 60 °C. Se agregó agua y EE, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título 5,45 g (74 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,51 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,61 -3,69 (m, 2 H) 4,13 -4,20 (m, 2 H) 5,12 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,69 (s, 2 H) 8,95 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
3-(2-metoxietoxi)-N-í(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)et¡n-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Se disolvió 3-bromo-5-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida (5,3 g, 13,4 mmol), bis(pinacolato)diborano (6,83 g, 26,9 mmol) y acetato de potasio (4,62 g, 47 mmol) en 1,4-dioxano y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó Pd(dppf)Ch (984 mg, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante otros 5 minutos y luego se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EE y agua. La fase acuosa se extrajo con EE, los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) dio el compuesto del título 2,51 g (42 % de rendimiento).
3-(2-metoxietoxi)-N-í(1R)-1-(2-metilDirimidin-5-il)et¡n-5-(5-metil-1.3-tiazol-2-il)benzamida
Se disolvió 3-(2-metoxietoxi)-N-[(1R)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (150 mg, 0,34 mmol) y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol (91 mg, 0,51 mmol) en solución acuosa de K2CO3 1 M (0,84 ml) y THF. Se agregó Pd(dppf)ChCH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento 1) para dar el compuesto del título, 80 mg (57 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,69 (dd, J = 5,18, 3,67 Hz, 2 H) 4,19 - 4,25 (m, 2 H) 5,17 (t, J = 7,16 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,72 (s, 2 H) 9,05 (d, J = 7,54 Hz, 1 H).
Ejemplo 137: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000223_0001
A una solución de ácido 3-{[1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoico (682 mg, 1,63 mmol), el producto intermedio VI (408 mg, 1,79 mmol) y DiPeA (1,14 ml, 6,52 mmol) en DCM (6 ml) se le agregó T3P (1,43 ml, 2,44 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (6 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (columna de SO2 preempaquetada eluyendo con EtOAc) para dar el compuesto del título, 130 mg (46 % de rendimiento), en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): 8 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,58 -7 ,47 (m, 2H), 7,44 -7 ,34 (m, 1H), 6,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 5H), 1,46 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 5,13, MS (IEN pos) m/z = 592 (M+H)+.
Ejemplo 138: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000223_0002
A una solución de 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,169 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,13 ml, 1,69 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta haber cesado el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en DCM y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, 72 mg (85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,95 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,10 -3 ,03 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,19 -2 ,12 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,14, MS (IEN pos) m/z = 491 (M+H)+.
Ejemplo 139: 3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000224_0001
A clorhidrato de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida (80 mg, 0,15 mmol) suspendido en DCE (1 ml) se le agregó solución de formaldehído en agua 37 % (0,045 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó material de partida sin reaccionar. La reacción se trató nuevamente con solución de formaldehído 37 % (1 ml) y 3 gotas de ácido acético y se agitó durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó una conversión completa al producto. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la fase acuosa restante se basificó hasta pH ~8-9 y se extrajo con EtOAc (2 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se concentró y se purificó mediante c La R preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 39,6 mg (52 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,34 -2,25 (m, 5H), 2,07 -2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 0H), 1,90 -1,81 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,23, MS (IEN pos) m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 140: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000224_0002
A una solución en agitación de clorhidrato de 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida (80 mg, 50 % de pureza, 0,076 mmol) en DCE (1 ml) se le agregó acetona (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó STAB (20 mg, 0,094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó ~20 % de conversión. Se agregó otra porción de acetona (1 ml) y STAB (20 mg, 0,094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 40 °C. El análisis por CLEM (Procedimiento A) indicó ~50 % de conversión. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se basificó con NaOH 10 M para formar un precipitado de color blanco que se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 20 mg (49 % de rendimiento) en forma de un polvo de color castaño.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,07 -2 ,00 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,36, MS (IEN pos) m/z = 534 (M+H)+.
Ejemplo 141: 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000225_0001
A una solución de 3-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (143 mg, 0,32 mmol) en THF (1 ml) se le agregó hidróxido de litio 1 M (0,48 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH 4, luego se concentró a sequedad. El residuo de la reacción, el producto intermedio VI (88 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,29 mmol) se combinaron en DCM (1 ml) y se agregó T3P (50 % en EtOAc, 0,14 ml, 0,48 mmol) y la solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con salmuera (1 ml), se secó (sobre Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título, 42 mg (26 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,95 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 5H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,16, MS (IEN pos) m/z = 492 (M+H)+.
Ejemplo 142: 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000225_0002
A 3-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (64 mg, 0,19 mmol) en THF se le agregó hidróxido de litio 1 M (0,3 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se acidificó con HCl 2 M y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM y se le agregó el producto intermedio VI (48 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,13 ml, 0,77 mmol) y HATU (110 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml) y se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título 23,9 mg (25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] = 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,37 -7 ,32 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,97 -4 ,90 (m, 1H), 2,93 -2,84 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 -2 ,32 (m, 5H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,18 min, MS (IEN pos) m/z = 492 (M+H)+.
Ejemplo 143: 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000226_0001
A 3-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo (80 mg, 0,25 mmol) en THF (1 ml) se le agregó solución de hidróxido de litio 1 M (0,37 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó a pH 5 con HCl 1 M, luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se agregó el producto intermedio VI (67 mg, 0,29 mmol), DIPEA (0,17 ml, 0,99 mmol) y HATU (140 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se lavó con agua (1 ml), se secó (sobre MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) para dar el compuesto del título 41,3 mg (35 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,69 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,52 (d, 3H), 3,11 - 3,18 (m, 2H), 3,78 - 3,85 (m, 2H), 4,82 (p, 1H), 5,34 (p, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,92 (s, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,03 min, MS (IEN pos) m/z = 478 (M+H)+.
Ejemplo 144: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(prop-2-in-1-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000226_0002
El producto intermedio 5D (540 mg, 1,98 mmol), (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (415 mg, 2,17 mmol), TEA (0,41 ml, 2,96 mmol) y HATU (826 mg, 2,17 mmol) se disolvieron en DMSO (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 600 mg (68 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,64 (t, J = 2,35 Hz, 1 H) 4,95 (d, J = 2,26 Hz, 2 H) 5,30 (t, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
Ejemplo 145: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{(1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000226_0003
El producto intermedio 5K (530 mg, 1,66 mmol), (1S)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (349 mg, 1,83 mmol), TEA (0,35 ml, 2,49 mmol) y HATU (694 mg, 1,83 mmol) se disolvieron en DMSO (17 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta una conversión completa y se evaporó a sequedad. El material restante en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar el compuesto del título, 600 mg (73 % de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,54 - 1,70 (m, 5 H) 1,93 - 2,07 (m, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,80 - 3,91 (m, 2 H) 4,69 - 4,82 (m, 1 H) 5,29 (t, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,51 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,64 (d, J =1,13 Hz, 1 H) 7,91 (t, J = 1,32 Hz, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,16 (d, J = 7,16 Hz, 1 H).
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 1, se prepararon los siguientes ejemplos usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000227_0001
(continuación)
Figure imgf000228_0001
(continuación)
Figure imgf000229_0001
(continuación)
Figure imgf000230_0002
El producto intermedio 63 se formó en forma de una mezcla de dos isómeros trans. La purificación quiral (Procedimiento 2) dio el ejemplo 162 (Isómero trans 1) y el ejemplo 163 (Isómero trans 2).
Figure imgf000230_0001
Ejemplo 162: Isómero trans 1; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 2) sobre 189 mg del producto intermedio 63 dio 72 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 100 % de e.e., Tr = 1,25 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,43 (qd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,14 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Ejemplo 163: Isómero trans 2; 3-{[3-hidroxibutan-2-il]oxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 2) sobre 189 mg del producto intermedio 63 dio 77,2 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 99,4 % de e.e., Tr = 1,42 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 6,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,47 (qd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (qd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,15 min, MS (IEN pos) m/z = 481 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 7, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000231_0001
(continuación)
Figure imgf000232_0001
(continuación)
Figure imgf000233_0001
(continuación)
Figure imgf000234_0001
(continuación)
Figure imgf000235_0001
(continuación)
Figure imgf000236_0001
(continuación)
Figure imgf000237_0002
Ejemplo 190: (3R)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, en forma de una mezcla de diastereoisómeros
Figure imgf000237_0001
A una solución del producto intermedio 5AF (200 mg, 0,44 mmol), el producto intermedio VI (121 mg, 0,53 mmol) y DIPEA (0,231 ml, 1,33 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó T3P (solución en EtOAc 50 %, 0,198 ml, 0,66 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CLEM indicó que no se había consumido completamente el material de partida. Se agregó HATU (50 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (1 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0-80 % en una columna de KP-SÍO2 preempaquetada) dio un aceite incoloro que se secó por congelamiento para dar 195 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,08 (s, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 -7 ,47 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 4,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,68 -3 ,23 (m, 4H), 2,07 - 1,59 (m, 6H), 1,60 -1,41 (m, 1H), 1,30 (d, J = 2,4 Hz, 9H). CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,27 min, MS (IEN pos): m/z = 592 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 190, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y HATU con los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados.
Figure imgf000238_0002
Los Ejemplos 193 a 200 se prepararon usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina apropiados. Las mezclas isoméricas se separaron por los procedimientos provistos en sus isómeros aislados.
Ejemplo 193 (Enantiómero 1) y Ejemplo 194 (Enantiómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-(1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 enantiómeros
Figure imgf000238_0001
El producto intermedio 5F (40 mg, 0,14 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (38 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) se disolvieron en dCm (2 ml). Se agregó T3P (0,16 ml, 0,28 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10 - 70% en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 31 mg (48 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una goma incolora.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 7,88 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 2H), 4,78 (ddd, J = 7,4, 5,0, 2,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,37 min, MS (IEN pos): m/z = 471,1 (M+H)+.
Ejemplo 193: Enantiómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-(1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 28,7 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 193) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 194) para dar 8,9 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,21 min.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,34 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,39 min, MS (IEN pos): m/z = 471,1 (M+H)+.
Ejemplo 194: Enantiómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(oxetan-3-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 28,7 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 193) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 194) para dar 11,7 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 99,2 % de e.e. Tr = 2,53 min.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,78 -5,71 (m, 1H), 5,37 -5,31 (m, 1H), 5,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,81 -4 ,76 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,40 min, MS (Ie N pos): m/z = 471,0 (M+H)+.
Ejemplo 195 (Enantiómero 1) y Ejemplo 196 (Enantiómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 enantiómeros
Figure imgf000239_0001
El producto intermedio 5K (96 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) y DlPEA (0,261 ml, 1,5 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,35 ml, 0,6 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se trituró con Et2O para dar 112 mg (75 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 -7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (dq, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 4,03 -3 ,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,11 -2 ,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (dtd, J = 12,4, 8,1, 3,6 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,64 min, MS (IEN pos): m/z = 499,1 (M+H)+.
Ejemplo 195: Enantiómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 112 mg de la mezcla del enantiómero 1 (Ejemplo 195) y el enantiómero 2 (Ejemplo 196) para dar 47,8 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,21 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,84 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,70 -4,61 (m, 1H), 4,03 -3 ,96 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,12 -2 ,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,62 min, MS ( iEn pos): m/z = 499,1 (M+H)+.
Ejemplo 196: Enantiómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 112 mg de la mezcla del Enantiómero 1 (Ejemplo 195) y el Enantiómero 2 (Ejemplo 196) para dar 49,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,70 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,85 (s, 1H), 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,71 -4 ,62 (m, 1H), 4,04 -3 ,94 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 2H). CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,62 min, m S (IEN pos): m/z = 499,2 (M+H)+.
Ejemplo 197 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 198 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000240_0001
El producto intermedio 5B (92 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (84 mg, 0,36 mmol) y DlpEA (0,261 ml, 1,5 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,35 ml, 0,6 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 10 - 70% en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 86,1 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (q, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,13 -5 ,03 (m, 1H), 4,07 -3 ,97 (m, 3H), 3,92 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,34 -2 ,23 (m, 1H), 2,23 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 197: Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 86 mg de la mezcla del diastereoisómero 1 (Ejemplo 197) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 198) para dar 34,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,39 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,78 -5 ,70 (m, 1H), 5,10 -5 ,06 (m, 1H), 4,06 -3 ,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (td, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 2,21 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 198: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 86 mg de la mezcla del Diastereoisómero 1 (Ejemplo 197) y el Diastereoisómero 2 (Ejemplo 198) para dar 36,9 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 99,8 % de e.e. Tr = 2,75 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,87 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,81 -5 ,69 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (td, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,37 -2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,49 min, MS (IEN pos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 199 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 200 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000241_0001
El producto intermedio 5C (61 mg, 0,2 mmol), 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanamina (56 mg, 0,24 mmol) y DiPeA (0,174 ml, 1 mmol) se disolvieron en DCM (3 ml). Se agregó T3P (0,234 ml, 0,4 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml) y la fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 20-80 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 10 g) para dar 41,1 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 8 [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,09 -3 ,97 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 (td, J = 14,3, 8,3 Hz, 1H), 2,24 -2 ,13 (m, 1H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,43 min, MS (IEN pos): m/z = 485,95 (M+H)+.
Ejemplo 199: Diastereoisómero 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 41 mg de la mezcla del diastereoisómero 1 (Ejemplo 199) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 200) para dar 13,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 1,74 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,56 -7 ,53 (m, 1H), 7,53 -7 ,52 (m, 1H), 7,41 -7 ,38 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,10 -5 ,05 (m, 1H), 4,07 -3 ,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,33 -2 ,25 (m, 1H), 2,21 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,45 min, m S (IEN pos): m/z = 485,05 (M+H)+.
Ejemplo 200: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{1-[5-(trifluorometil)-1.3.4- tiadiazol-2-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación por CFS quiral (Procedimiento 3) sobre 41 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 199) y el diastereómero 2 (Ejemplo 200) para dar 16,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 3): 100 % de e.e. Tr = 2,81 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,11 -5 ,03 (m, 1H), 4,06 -3 ,99 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,35 -2,24 (m, 1H), 2,22 -2 ,14 (m, 1H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,45 min, MS (IEN pos): m/z = 485,0 (M+H)+.
Ejemplo 201: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-4-iloxi)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000241_0002
A una solución del producto intermedio 41 (178 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,23 ml, 3,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se detuvo con NaOH 1 M (5 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml) y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (gel de sílice, eluyendo con heptanos-EtOAc, 1:4 a 0:1 seguido por EtOAc-MeOH, 1:0 a 4:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 101,3 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,53 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 3,19 -3 ,10 (m, 2H), 2,80 -2,71 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,02 min, MS (IEN pos): m/z = 492,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 201, se prepararon los siguientes ejemplos usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc apropiados.
Figure imgf000242_0002
Ejemplo 205 (Diastereoisómero 1) y Ejemplo 206 (Diastereoisómero 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000242_0001
A una solución del ejemplo 190 (189 mg, 0,32 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó TFA (0,25 ml, 3,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en agua (1 ml) y se basificó hasta pH 12 con solución de NaOH 10 M para dar un precipitado de color blanco. El precipitado se disolvió y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 160 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 -7 ,55 (m, 1H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 205: Diastereoisómero 1; 3-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación quiral CLAR (Procedimiento 4) sobre 60 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 205) y el diastereómero 2 (Ejemplo 206) para dar 24,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 4): 100 % de e.e. Tr = 10,2 min.
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 [ppm] 9,18 (d, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,55 -7,51 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,48 (tt, 1H), 3,18 -3,11 (m, 1H), 2,85 -2 ,77 (m, 1H), 2,67 -2 ,54 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 492 (MH)+.
Ejemplo 206: Diastereoisómero 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-(piperidin-3-iloxi)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Se llevó a cabo la purificación quiral CLAR (Procedimiento 4) sobre 60 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 205) y el diastereómero 2 (Ejemplo 206) para dar 24,6 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 4): 96 % de e.e. Tr = 12,4 min.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,57 -7 ,54 (m, 2H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,42 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,16 -3 ,07 (m, 1H), 2,85 -2,74 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,41 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 492 (MH)+.
El producto intermedio 67 se formó en forma de una mezcla de dos isómeros cis. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 5) dio el ejemplo 207 (Isómero cis 1) y el ejemplo 208 (Isómero cis 2).
Figure imgf000243_0001
Ejemplo 207: Isómero cis 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 5) sobre 46,9 mg del producto intermedio 67 dio 15,3 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 2): 99,6 % de e.e., Tr = 1,66 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,47 (ddd, J = 15,5, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,80 (td, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68 - 1,60 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,69 min, MS (IEN pos): m/z = 560 (M+H)+.
Ejemplo 208: Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral (Procedimiento 5) sobre 46,9 mg del producto intermedio 67 dio 14,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 5): 99,6 % de e.e., Tr= 1,87 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,48 -4 ,38 (m, 1H), 3,32 -3 ,19 (m, 2H), 2,78 (td, J = 12,6, 2,3 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,35 -2 ,29 (m, 1H), 2,23 -2 ,15 (m, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,70 min, MS (IEN pos): m/z = 560 (M+H)+.
Ejemplo 209: 3-{[2-metil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]oxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-H2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000244_0001
El producto intermedio 74 (30 mg, 0,06 mmol), formaldehído (37 % en agua) (22,32 pl, 0,3 mmol) y ácido acético (5,12 pl, 0,09 mmol) se combinaron en MeOH (2 ml) y se agregó STAB (37,88 mg, 0,18 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se colocó en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 13,7 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,43 -2 ,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 -2 ,09 (m, 1H), 1,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,21 min, MS (IEN pos): m/z = 518,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 220/ejemplo 221, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina apropiados.
Figure imgf000244_0002
(continuación)
Figure imgf000245_0001
(continuación)
Figure imgf000246_0001
Ejemplo 220 (Diastereoisómero 1) y ejemplo 221 (Diastereoisómero 2): 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada como una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000247_0001
El producto intermedio 40 (93 mg, 0,189 mmol), solución de formaldehído en agua 37 % (0,07 ml, 0,946 mmol) y ácido acético (0,02 ml, 0,378 mmol) se combinaron en metanol (1 ml) y se agregó STAB (60 mg, 0,28 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en agua (1 ml) y se basificó hasta pH 5 con solución de hidróxido de sodio 10 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó a presión reducida y se secó por congelamiento para dar 59 mg (62 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,59 -7 ,55 (m, 1H), 7,54 -7 ,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 11,8, 4,4 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 30,0, 8,9 Hz, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (ddt, J = 13,1, 9,3, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 220: Diastereoisómero 1; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 6) sobre 56 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 220) y el diastereómero 2 (Ejemplo 221) dio 29 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 6): 99,8 % de e.e., Tr = 2,01 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 6,80 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 4H), 2,39 (s, 1H), 2,29 (s, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,63 (dd, J = 10,6, 5,5 Hz, 2H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,16 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 221: Diastereoisómero 2; 3-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 6) sobre 56 mg de la mezcla del diastereómero 1 (Ejemplo 220) y el diastereómero 2 (Ejemplo 221) dio 20,1 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 6): 95,1 % de e.e., Tr = 2,19 min.
RMN 1H (250 MHz, MeOD): 8 [ppm] 9,01 (s, 2H), 7,91 (t, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 5,34 (q, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,67 - 2,29 (m, 9H), 2,06 - 1,82 (m, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,15 min, MS (IEN pos): m/z = 506 (M+H)+.
Ejemplo 222 (Isómero cis 1) y ejemplo 223 (Isómero cis 2): 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000247_0002
El producto intermedio 67 (50 mg, 0,09 mmol), solución de formaldehído en agua al 37 % (33 pl, 0,45 mmol) y ácido acético (5 pl) se combinaron en metanol (3 ml) y se agregó STAB (57 mg, 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. El análisis por CLEM mostró una conversión incompleta. La mezcla de reacción se trató nuevamente con solución de formaldehído en agua al 37 % (33 pl, 0,45 mmol) y STAB (57 mg, 0,27 mmol) y se agitó durante otras 1 h. La reacción requirió cinco tratamientos adicionales para completar la reacción. La mezcla de reacción en bruto se concentró a presión reducida, el residuo resultante se recogió en solución de NaHCO3 saturado (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 2 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró a presión reducida y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 46,6 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,39 (dq, J = 9,9, 4,8, 4,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,80 -2,71 (m, 1H), 2,56 -2 ,50 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,36 -2 ,28 (m, 1H), 2,17 -2 ,08 (m, 1H), 1,88 -1,74 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,31 min, MS (IEN pos): m/z = 574,1 (M+H)+.
Ejemplo 222: Isómero cis 1; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 7) sobre 43,9 mg de la mezcla del isómero cis 1 (Ejemplo 222) y el isómero cis 2 (Ejemplo 223) dio 11,7 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 7): 98,2 % de e.e., Tr= 1,51 min
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,49 -4 ,35 (m, 1H), 3,09 -3,02 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,56 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 -2 ,40 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,26 min, MS (IEN pos): m/z = 574 (M+H)+.
Ejemplo 223: Isómero cis 2; 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 7) sobre 43,9 mg de la mezcla del isómero cis 1 (Ejemplo 222) y el isómero cis 2 (Ejemplo 223) dio 9,5 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 7): 98,6 % de e.e., Tr= 1,76 min
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,40 (dt, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 3,06 -3 ,00 (m, 1H), 2,82 -2 ,68 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,80 (p, J = 12,4 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,27 min, MS (IEN pos): m/z = 574 (M+H)+.
Ejemplo 224: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]oxi}-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000248_0001
El ejemplo 201 (50 mg, 0,1 mmol) en DCE (1 ml), acetona (1 ml) y ácido acético (50 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó STAB (65 mg, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató nuevamente con acetona (1 ml) y STAB (65 mg, 0,3 mmol) y se agitó durante la noche. La reacción se trató nuevamente con acetona (3 ml) y STAB (130 mg, 0,6 mmol) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua para dar 48,0 mg (88 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 7,74 (d, J = 8,7, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 1,5, 1H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,2, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6, 1H), 5,64 -5 ,55 (m, 1H), 4,51 -4,42 (m, 1H), 2,84 -2 ,72 (m, 3H), 2,53 (d, J = 1,1, 3H), 2,50 -2 ,38 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,76 (d, J = 7,0, 3H), 1,07 (d, J = 6,5, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,22 min, MS (IEN pos): m/z = 534,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 224, se preparó el siguiente ejemplo usando STAB y los materiales de partida cetona y amina apropiados.
Figure imgf000249_0003
Ejemplo 226: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000249_0001
A una solución del ejemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (0,028 ml, 0,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 53 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,62 (tt, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 5H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,99 -1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,53, MS (IEN pos) m/z = 550 (M+H)+.
Ejemplo 227: 4-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]piperidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000249_0002
A una solución del ejemplo 138 (60 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (0,035 ml, 0,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SÍO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 53 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 -7 ,37 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,66 -4 ,58 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 -3 ,68 (m, 2H), 3,45 -3 ,36 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,70, MS (IEN pos) m/z = 564 (M+H)+.
Ejemplo 228: (3S)-3-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000250_0001
A una solución del ejemplo 203 (40 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (73 pl, 0,42 mmol) en DCM (1 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (24 pl, 0,25 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía Biotage Isolera™ (en una columna de KP-SO2 preempaquetada, eluyendo con heptano-EtOAc, 3:2 a 0:1). El material purificado se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 32,5 mg (71 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,95 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,44 - 5,25 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (m, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,52 min, MS (IEN pos): m/z = 550,15 (M+H)+.
Ejemplo 229: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-{[1-(propan-2-il)azetidin-3-il]oxi}-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000250_0002
Una solución del producto intermedio 35 (20 mg, 0,043 mmol), 2-bromopropano (6,1 pl, 0,065 mmol) y carbonato de potasio (11,9 mg, 0,086 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se calentó en el microondas a 60 °C durante 10 minutos, luego a 100 °C durante 30 minutos. La reacción se trató nuevamente con un exceso de 2-bromopropano (~50 pl) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CCF preparativa, eluyendo con NH31 % en MeOH en DCM 5 %. El material luego se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 12,9 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,34 min, MS (IEN pos): m/z = 506,1 (M+H)+.
El producto intermedio 93 se formó en forma de una mezcla de isómeros cis. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) dio el ejemplo 230 (Isómero cis 1) y el ejemplo 231 (Isómero cis 2).
Figure imgf000251_0001
Ejemplo 230: Isómero cis 1; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metM-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) sobre 243 mg del producto intermedio 93 dio 45,8 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 10): 100 % de e.e., Tr = 1,59 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,27 (d, J = 7,0, 1H), 8,24 (d, J = 8,8, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,2, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 5,54 - 5,41 (m, 1H), 4,85 (d, J = 4,7, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 3,84 -3,71 (m, 1H), 2,54 -2,51 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7,2, 3H), 1,21 (d, J = 6,2, 3H), 1,12 (d, J = 6,4, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,11 min, MS (IEN pos): m/z = 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 231: Isómero cis 2; 3-[(-3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 10) sobre 243 mg del producto intermedio 93 dio 43,8 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 10): 100 % de e.e., Tr = 2,51 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 9,27 (d, J = 7,0, 1H), 8,24 (d, J = 8,8, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,2, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 5,52 - 5,45 (m, 1H), 4,84 (d, J = 4,8, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 3,83 -3 ,75 (m, 1H), 2,54 -2,51 (m, 3H), 1,65 (d, J = 7,2, 3H), 1,22 (d, J = 6,2, 3H), 1,11 (d, J = 6,4, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,10 min, MS (IEN pos): m/z = 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 232: 3-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000251_0002
Una mezcla del producto intermedio 5AZ (158 mg, 430 jmol), el producto intermedio VI (103 mg, 451 jmol), HATU (229 mg, 602 |jmol) y DIPEA (300 jl, 1,7 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la conversión. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el material restante se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1) para dar 90 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,14 min, MS ES+ m/z = 541 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,25 (d, 4 H) 3,08 - 3,32 (m, 4 H) 4,93 (s. a., 1 H) 5,30 (t, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 9,05 - 9,25 (m, 3 H).
Análogamente al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 232 se prepararon los siguientes derivados:
Figure imgf000252_0001
(continuación)
Figure imgf000253_0001
(continuación)
Figure imgf000254_0001
(continuación)
Figure imgf000255_0001
(continuación)
Figure imgf000256_0001
(continuación)
Figure imgf000257_0001
(continuación)
Figure imgf000258_0001
(continuación)
Figure imgf000259_0001
(continuación)
Figure imgf000260_0001
(continuación)
Figure imgf000261_0001
(continuación)
Figure imgf000262_0001
(continuación)
Figure imgf000263_0001
(continuación)
Figure imgf000264_0001
(continuación)
Figure imgf000265_0001
(continuación)
Figure imgf000266_0002
Ejemplo 329: 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000266_0001
El Ejemplo 329 (69 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BX análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,30 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,24 - 1,32 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,74 (m, 1 H) 1,93 (m, 3 H) 3,70 -3,84 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 5,20 - 5,40 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).
El Ejemplo 329 (54,5 mg, 108 pmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento A, 54,5 mg en 2,5 ml etanol) para dar el ejemplo 330 (Diastereoisómero 1, 16 mg, tr: 5,6-7,4 min) y el ejemplo 331 (Diastereoisómero 2, 16 mg, tr: 8,0-10,1 min).
Ejemplo 330 Diastereoisómero 1; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento A, tr: 2,61 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,28 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,75 (m, 1 H) (m, 3 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 3,95 (d, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,23 (m, 3 H).
Ejemplo 331 Diastereoisómero 2; 3-[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento A, tr: 3,16 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,28 (s, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,65 - 1,77 (m, 1 H) 1,93 (m, 3 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,05 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 332 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000267_0001
El Ejemplo 332 (1070 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BY análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,32 min, MS ES+ m/z = 507 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,55 - 1,74 (m, 4 H) 1,93 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,47 - 7,71 (m, 3 H) 7,92 (t, 1 H) 9,07 - 9,25 (m, 3 H).
El Ejemplo 332 (1000 mg, 1,97 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento B, 1000 mg en 7 ml de DCM/ metanol (1:1)) para dar el ejemplo 333 (Diastereoisómero 1, 294 mg, tr: 6,0-8,0 min) y el ejemplo 334 (Diastereoisómero 2, 276 mg, tr: 9,0-10,0 min).
Ejemplo 333 Diastereoisómero 1; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento B, tr: 2,89 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,61 (m, 4 H) 1,88 -2,03 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,81 (td, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,48 - 7,60 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,04 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 334 Diastereoisómero 2; 3-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)metoxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento B, tr: 4,26 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,21 (s, 3 H) 1,51 - 1,74 (m, 4 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 3,39 (d, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 3,80 (td, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 5,30 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,92 (t, 1 H) 9,06 - 9,25 (m, 3 H).
Ejemplo 335 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros
Figure imgf000267_0002
El Ejemplo 335 (760 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5BZ análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,09 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,60 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,18 - 2,43 (m, 2 H) 2,82 (s, 3 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,60 - 3,75 (m, 1 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,20 - 5,36 (m, 1 H) 7,52 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,04 - 9,23 (m, 3 H). El Ejemplo 335 (700 mg, 1,35 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento E, 700 mg en 6 ml de DCM/metanol (1:1)) para dar el ejemplo 336 (Diastereoisómero 1, 150 mg, tr: 7,00-9,00 min) y el ejemplo 337 (Diastereoisómero 2, 140 mg, tr: 10,00-12,60 min).
Ejemplo 336 Diastereoisómero 1; 3-[(1 -metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento E, tr: 2,11 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 2,07 (m, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 - 2,43 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,39 - 3,50 (m, 1 H) 3,64 - 3,75 (m, 1 H) 5,05 (m, 1 H) 5,30 (m, 1 H) 7,56 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 9,06 - 9,23 (m, 3 H).
Ejemplo 337 Diastereoisómero 2; 3-[(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento E, tr: 2,88 min
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 2,01 -2,14 (m, 2 H) 2,21 -2,30 (m, 1 H) 2,33 -2,42 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 4,95 - 5,12 (m, 1 H) 5,22 - 5,37 (m, 1 H) 7,55 - 7,71 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,12 (s, 3 H).
Ejemplo______ 338 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de isómeros cis
Figure imgf000268_0001
El Ejemplo 338 (154 mg) se preparó a partir del producto intermedio 5CB análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 232.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,18 min, MS ES+ m/z = 481 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,11 (d, 3 H) 1,21 (dd, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 3,68 -3,86 (m, 1 H) 4,34 -4,48 (m, 1 H) 4,87 (dd, 1 H) 5,20 - 5,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 9,06 - 9,22 (m, 3 H).
El Ejemplo 338 (646 mg, 1,34 mmol) se separó en dos diastereoisómeros por CLAR quiral preparativa (procedimiento D, 646 mg en 5 ml de DCM/ metanol (1:1)) para dar el ejemplo 339 (Isómero cis 1, 197 mg, tr: 9,7­ 10,8 min) y el ejemplo 340 (Isómero cis 2,, 198 mg, tr: 11,7-13,4 min).
Ejemplo 339 Isómero cis 1; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento D, tr: 5,73 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 1,09 - 1,12 (m, 6 H) 1,21 (d, 3 H) 1,61 (d, J = 7,35 Hz, 3 H) 3,69 - 3,85 (m, 1 H) 4,43 (m, 1 H) 4,86 (d, 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (t, 1 H) 9,05 - 9,22 (m, 3 H). Ejemplo 340 Isómero cis 2; 3-[(3-hidroxibutan-2-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR quiral analítica, procedimiento D, tr: 6,97 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,09 - 1,14 (m, 3 H) 1,20 (d, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 3,64 - 3,87 (m, 1 H) 4,33 - 4,50 (m, 1 H) 4,87 (d, 1 H) 5,18 - 5,38 (m, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,89 (t, 1 H) 9,05 - 9,24 (m, 3 H).
Ejemplo 341
3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000269_0001
Una mezcla del producto intermedio 109 (100 mg, 187 |jmol), formaldehído (140 jl, solución al 37 %, 1,9mmol), ácido acético (107 jl, 100 %, 1,9 mmol) en 1,2-dicloretano (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (113 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3- y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 57 mg (55 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 0,92 min, MS ES+ m/z = 548 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,61 (d, 6 H) 1,91 (s. a., 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,16 (s, 6 H) 2,55 - 2,64 (m, 2 H) 2,71 - 2,86 (m, 2 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,90 - 4,05 (m, 4 H) 4,58 - 4,69 (m, 1 H) 4,71 - 4,85 (m, 1 H) 5,20 - 5,37 (m, 2 H) 7,51 - 7,69 (m, 6 H) 7,94 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,25 (m, 2 H). El Ejemplo 341 (281 mg, 0,51 mmol) se separó en dos estereoisómeros mediante CLAR preparativa (procedimiento F, 281 mg en 4 ml DMSO) para dar el ejemplo 342 (estereoisómero 1, 125 mg, tr: 7,0-8,0 min) y el ejemplo 343 (estereoisómero 2, 100 mg, tr: 9,0-11,0 min).
Ejemplo 342 Estereoisómero 1; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR analítica, procedimiento F, tr: 2,38 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,91 (s. a., 2 H) 2,17 (s, 3 H) 3,05 (d, 2 H) 3,65 (d, 2 H) 3,98 (d, 2 H) 4,63 (s. a., 1 H) 5,29 (m, 1 H) 7,51 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,19 (d, 1 H).
Ejemplo 343 Estereoisómero 2; 3-[(7-metil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
CLAR analítica, procedimiento F, tr: 2,89 min
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,62 (d, 3 H) 2,00 (s. a., 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,54 - 2,64 (m, 2 H) 2,69 - 2,82 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,95 (m, 2 H) 4,77 (s. a., 1 H) 5,21 - 5,38 (m, 1 H) 7,49 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,17 -9,26 (m, 1 H).
Ejemplo______344 3-[(7-isopropil-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]non-9-il)oxi]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000269_0002
El Ejemplo 344 (66,7 mg) se preparó a partir del producto intermedio 109 (100 mg, 187 jmol) análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 341.
CLEM (procedimiento 1): tr: 0,95 min, MS ES+ m/z = 576 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 0,99 (m, 12 H) 1,61 (d, 6 H) 1,92 (s. a., 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,60 - 2,78 (m, 6 H) 2,93 - 3,08 (m, 2 H) 3,62 (m, 2 H) 3,80 (m, 2 H) 3,91 (m, 4 H) 4,54 - 4,67 (m, 1 H) 4,71 - 4,84 (m, 1 H) 5,29 (m, 2 H) 7,50 - 7,67 (m, 6 H) 7,93 (s, 2 H) 9,12 (s, 4 H) 9,17 - 9,30 (m, 2 H).
Ejemplo 345 9-[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de dos estereoisómeros
Figure imgf000270_0001
A una mezcla del producto intermedio 109 (100 mg, 187 |jmol) y DIPEA (160 jl, 940 |jmol) en DCM (4,6 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (43 jl, 560 jmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se agregó agua y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 75 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título.
CLEM (procedimiento 1): tr: 1,20 min, MS ES+ m/z = 592 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 1,61 (d, 6 H) 1,81 -1,95 (m, 2 H) 1,99 (m, 2 H) 3,21 - 3,32 (m, 2 H) 3,35 - 3,46 (m, 2 H) 3,58 (d, 6 H) 3,64 - 3,81 (m, 4 H) 3,97 (m, 6 H) 4,16 - 4,43 (m, 2 H) 4,84 - 4,99 (m, 2 H) 5,21 - 5,37 (m, 2 H) 7,54 -7,72 (m, 6 H) 7,95 (d, 2 H).
Ejemplo 346: (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000270_0002
A una solución del producto intermedio 5CE (28,21 g, 45,4 mmol), el producto intermedio VI (11,4 g, 50,0 mmol) y DIPEA (31,6 ml, 181,8 mmol) en acetato de etilo (400 ml) se le agregó T3P (32 ml, 54,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se agregó más producto intermedio VI (1 g, 4,55 mmol), DIPEA (3 ml, 17,7 mmol) y T3P (4 ml, 6,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con EtOAc en heptano 0 - 100% en una columna de KP-SO2 preempaquetada) para dar 14,8 g (49% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,96 -7 ,88 (m, 1H), 7,58 -7 ,53 (m, 1H), 7,54 -7 ,52 (m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,79 (s a, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 4,15 - 3,76 (m, 6H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,07 - 2,77 (m, 2H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 4,02 min, MS (IEN pos): m/z = 608 (M+H)+.
Ejemplo 347: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000271_0001
A una solución del ejemplo 346 (14,7 g, 22,3 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó TFA (17,1 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con hidróxido de sodio 2 M (100 ml), luego solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 8. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 10,5 g (93% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. Una muestra se usó para preparar el ejemplo 348 sin más purificación.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,96 (s, 2H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46 -7,45 (m, 1H), 7,40 -7 ,37 (m, 1H), 7,33 -7 ,28 (m, 1H), 5,42 -5 ,32 (m, 1H), 4,14 -3 ,53 (m, 6H), 3,21 -3 ,13 (m, 1H), 3,02 -2 ,93 (m, 2H), 2,86 -2 ,74 (m, 1H), 2,49 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento A) Tr = 1,04 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Una alícuota del ejemplo 347 (150 mg) se purificó de nuevo por cromatografía SCX eluyendo con metanol, luego amoníaco en metanol 7 N. Las fracciones relevantes se concentraron a presión reducida, luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 145 mg del compuesto del título para la caracterización y el análisis quiral.
Análisis por CLa R quiral (Procedimiento 11): 99,3 % de e.e. Tr = 10,51 min.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,94 - 7,80 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 -7,49 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,47 -5 ,27 (m, 1H), 4,16 -3 ,64 (m, 5H), 3,13 -2,69 (m, 4H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,16 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000271_0002
El Ejemplo 347 (10,3 g, 19,3 mmol), formaldehído (7,2 ml, solución en agua 37 %, 96,4 mmol) y ácido acético (1,10 ml) se combinaron en metanol (250 ml) y se agregó STAB (12,3 g, 57,8 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0-10% en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 340 g). Las fracciones relevantes se concentraron, luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 6,75 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 12): 100 % de e.e. Tr = 5,09 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 -7,50 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,29 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 -2 ,15 (m, 1H), 2,08 -2 ,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,15 min, MS (IEN pos) m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 349: (2S)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000272_0001
El producto intermedio 5CD (800 mg, 1,84 mmol), el producto intermedio VI (460 mg, 2,02 mmol) y DIPEA (0,96 ml, 5,51 mmol) se combinaron en DCM (7 ml) y se agregó HATU (1050 mg, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con más DCM y los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0 -10 % en una columna de KP-SO2 preempaquetada de 50 g) para dar 1,6 g (100 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,45 -5 ,30 (m, 1H), 4,21 -3 ,49 (m, 10H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 1,32 min, MS (IEN pos) m/z = 608 (M+H)+.
Ejemplo 350: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000272_0002
A una solución del ejemplo 349 (1,6 g, 1,98 mmol) en DCM (16 ml) se le agregó TFA (3 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 0,87 g (87 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 9,04 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 88,93 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,81 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,31 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 2H), 3,98 -3 ,86 (m, 2H), 3,75 -3 ,66 (m, 1H), 3,06 -2 ,99 (m, 1H), 2,98 -2 ,90 (m, 1H), 2,90 -2 ,84 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 11,9, 10,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,14 min, MS (IEN pos) m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000272_0003
El Ejemplo 350 (238 mg, 0,47 mmol), formaldehído (solución acuosa al 37 %, 0,07 ml, 0,94 mmol) y ácido acético (0,03 ml, 0,47 mmol) en DCE (3 ml) se agitaron durante 15 min antes de agregar de STAB (149 mg, 0,70 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa a pH alto (Procedimiento A) para dar 144 mg (59 % de rendimiento) del compuesto del título, que se secó por congelamiento para dar un polvo de color blanco.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 12): 92,4 % de e.e. Tr = 4,5 min.
RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,43 -5 ,30 (m, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,10 -2 ,75 (m, 4H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,06 min, m S (IEN pos) 522 (M+H)+.
El Ejemplo 347 y el ejemplo 350 también pueden prepararse en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 352) y luego separarse mediante purificación quiral CLAR (Procedimiento 11).
Ejemplo 352: 3-(5-metil-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla del ejemplo 347 (Diastereoisómero 1) y el ejemplo 350 (Diastereoisómero 2)
Figure imgf000273_0001
A una solución del producto intermedio 114 (197 mg, 0,30 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0,5 ml, 6,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 177,0 mg (100 % de rendimiento) del compuesto del título como una espuma.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,91 - 8,87 (m, 2H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 2H), 3,00 -2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 3H), 1,66 - 1,62 (m, 3H).
CL-EM (Procedimiento A) Tr = 0,98 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 347: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 11) se llevó a cabo sobre 60 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 352 para dar 22 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 95,4 % de e.e. Tr = 10,81 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,92 (s, 2H), 7,85 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 -7.48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 3H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,96 -2.82 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, m S (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
Ejemplo 350: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 11) se llevó a cabo sobre 60 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 352 para dar 13,8 mg del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 9,39 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 2H), 7,50 -7.48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 4H), 4,00 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,97 -2.83 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 11,9, 10,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,08 min, MS (IEN pos): m/z = 508 (M+H)+.
El Ejemplo 348 y el ejemplo 351 también pueden prepararse en forma de una mezcla de diastereoisómeros (Ejemplo 353) y luego separarse mediante purificación quiral CLAR (Procedimiento 12).
Ejemplo 353: 3-{[4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida, formada en forma de una mezcla del ejemplo 348 (Diastereoisómero 2) y el ejemplo 351 (Diastereoisómero 1)
Figure imgf000274_0001
La mezcla del ejemplo 347 y el ejemplo 350 (94,4 mg, 0,19 mmol), formaldehído (solución en agua 37%, 70 pl, 0,93 mmol) y ácido acético (100 pl) se combinó en metanol (2 ml) y se agregó STAB (118 mg, 0,56 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se colocó en solución saturada de NaHCO3 (5 ml), luego se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto se secó por congelamiento a partir de acetonitrilo / agua para dar 78,7 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,42 -7 ,38 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,40 -5,31 (m, 1H), 4,16 -4 ,08 (m, 1H), 4,08 -4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 -2 ,15 (m, 1H), 2,09 -2 ,00 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,17 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 348: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 12) se llevó a cabo sobre 52,4 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 353 para dar 22,9 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 96,4 % de e.e. Tr = 5,15 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,17 -4 ,10 (m, 1H), 4,09 -4 ,02 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,11 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 351: 3-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación quiral CLAR (Procedimiento 12) se llevó a cabo sobre 52,4 mg de la mezcla de diastereoisómeros del ejemplo 353 para dar 21,6 mg (41 % de rendimiento) del compuesto del título.
Análisis por CLAR quiral (Procedimiento 11): 100 % de e.e. Tr = 4,58 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,16 -4,01 (m, 3H), 4,00 -3 ,93 (m, 1H), 3,81 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 3,31 min, MS (IEN pos): m/z = 522 (M+H)+.
El producto intermedio 132 se formó como una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 354) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 355).
Figure imgf000274_0002
Ejemplo 354: Diastereoisómero 1; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) sobre 55,2 mg del producto intermedio 132 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 14 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 13): 100 % de e.e. Tr = 2,17 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,97 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 2H), 3,43 -3 ,22 (m, 1H), 3,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 29,1, 13,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 3H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 -1.60 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,14 min, MS (IEN pos): m/z = 524,4 (M+H)+.
Ejemplo 355: Diastereoisómero 2; 3-(fluoropiperidin-3-il)metoxi}-5-(5-metiM,3-tiazol-2-il)-N-((1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 13) sobre 55,2 mg del producto intermedio 132 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 15 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 13): 98,2 % de e.e. Tr = 3,26 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,90 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,40 -5 ,20 (m, 1H), 4,15 -3 ,90 (m, 2H), 3,38 -3 ,19 (m, 1H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 29,9, 13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1.60 - 1,55 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,12 min, MS (IEN pos): m/z = 524,4 (M+H)+.
El producto intermedio 147 se formó en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 356) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 357).
Figure imgf000275_0001
Ejemplo 356: Diastereoisómero 1; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) sobre 46 mg del producto intermedio 147 dio 11 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 14): 100 % de e.e. Tr = 2,56 min.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 9,02 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 2,70 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 26,8, 12,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,77 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 -1,63 (m, 1H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,18 min, MS (IEN pos): m/z = 538 (M+H)+.
Ejemplo 357: Diastereoisómero 2; 3-{[3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 14) sobre 46 mg del producto intermedio 147 seguida por purificación en cartucho SCX-2 dio 10 mg del compuesto del título.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 14): 97,6 % de e.e. Tr = 3,06 min.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4): 8 [ppm] 9,02 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 -7 ,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 5,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 -4 ,06 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,61 -2 ,47 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,83 -1,66 (m, 5H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,15 min, MS (IEN pos): m/z = 538,4 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 346, se prepararon los siguientes ejemplos usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc correspondientes.
Figure imgf000276_0002
Ejemplo 360: 3-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000276_0001
A una solución en agitación del producto intermedio 28CM (129 mg, 0,37 mmol), el producto intermedio VI (92,7 mg, 0,41 mmol) y DIPEA (128,98 pl, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente se le agregó HATU (211,17 mg, 0,56 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material se disolvió en MeCN, agua y DMSO y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A). Las fracciones puras se evaporaron antes de secarse por congelamiento para dar 107 mg (54,9 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido floculento blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 6 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 6,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 2,61 -2 ,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 -2 ,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,09 min, MS (IEN pos): m/z = 522,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 360, se prepararon los siguientes ejemplos usando HATU y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000277_0001
(continuación)
Figure imgf000278_0003
Ejemplo 366: 3-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}benzamida
Figure imgf000278_0001
A una solución del producto intermedio 138 (82 mg, 0,16 mmol) en metanol (2 ml) se le agregó formaldehído (solución acuosa al 37%, 0,02 ml, 0,32 mmol) y ácido acético (0,009 ml, 0,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX (lavando con metanol, eluyendo con amoníaco en metanol 7 N) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó en un horno de alto vacío para dar 37 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido color beige.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] 9,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,12 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,64 -3,45 (m, 1H), 2,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,67 -2 ,57 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (td, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,18 min, MS (IEN pos): m/z = 521,2 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 366, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina y aldehido o cetona correspondientes.
Figure imgf000278_0002
(continuación)
Figure imgf000279_0001
(continuación)
Figure imgf000280_0001
(continuación)
Figure imgf000281_0001
(continuación)
Figure imgf000282_0001
El Ejemplo 383 se formó en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros. La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) dio el diastereoisómero 1 (Ejemplo 384) y el diastereoisómero 2 (Ejemplo 385).
Ejemplo 384: Diastereoisómero 1; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) sobre 90,3 mg del ejemplo 383 dio 32,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Análisis por CFS quiral (Procedimiento 15): 99,2 % de e.e. Tr = 1,71 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,54 -7,52 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,79 -2 ,72 (m, 1H), 2,65 -2 ,56 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,41 -2,31 (m, 4H), 2,31 -2 ,20 (m, 1H), 2,14 -2 ,00 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,32 min, MS (IEN pos): m/z = 556 (M+H)+.
Ejemplo 385: Diastereoisómero 2; 3-{[4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
La purificación por CFS quiral (Procedimiento 15) sobre 90,3 mg del ejemplo 383 dio 27 mg del compuesto del título. Análisis por CFS quiral (Procedimiento 15): 99,9 % de e.e. Tr = 2,06 min.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,84 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,65 -2 ,55 (m, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,39 -2,31 (m, 4H), 2,26 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,32 min, MS (IEN pos): m/z = 556 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 346, se prepararon los siguientes ejemplos usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000283_0001
Ejemplo 390: 3-{[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-[(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000284_0001
Una solución del ejemplo 347 (80 mg, 0,15 mmol), yodoetano (14,5 pl, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (31 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. La reacción se trató nuevamente con yodoetano (14,5 pl, 0,18 mmol) y se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) y se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 40,4 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,9, 4,1 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (td, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico F) Tr = 2,17 min, MS (IEN pos): m/z = 536 (M+H)+.
Ejemplo 391: 3-{[(2R)-4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000284_0002
Una mezcla en agitación del ejemplo 347 (100 mg, 0,19 mmol), 1,1-difluoro-2-yodoetano (20 pl, 0,21 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se calentó a 80 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. Se agregó más 1,1-difluoro-2-yodoetano (40 pl, 0,42 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C mediante irradiación de microondas durante 20 minutos. Se agregó una cantidad adicional de 1,1-difluoro-2-yodoetano (100 pl, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h mediante irradiación de microondas. Se agregó más 1,1-difluoro-2-yodoetano (100 pl, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante CLAR preparativa (Procedimiento B), luego se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua para dar 64 mg (58 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,93 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 9,8, 5,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,8, 4,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 3H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,48 (td, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CL-EM (Procedimiento analítico F) Tr = 3,24 min, MS (IEN pos): m/z = 572 (M+H)+.
Ejemplo 392: (2R)-2-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000285_0001
A una solución del ejemplo 347 (35 mg, 69,0 |jmol) en DCM (1 ml) se le agregó DIPEA (24 jl, 138 |jmol) y cloroformiato de metilo (8,0 jl, 103 jmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h, luego se diluyó con DCM (3 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Las fases en DCM combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Biotage Isolera™ (eluyendo con MeOH en DCM 0 - 20 % en una columna de KP-SiO2 preempaquetada de 10 g) y el producto se secó por congelamiento a partir de MeCN/agua para dar 31,8 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d): 8 [ppm] 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,54 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
CLEM (Procedimiento analítico D) Tr = 4,31 min, MS (IEN pos): m/z = 566 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 392, se preparó el siguiente ejemplo a partir de los materiales de partida amina secundaria y cloroformiato correspondientes.
Figure imgf000285_0003
Ejemplo 394: 3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000285_0002
Una mezcla del producto intermedio 148 (90,0 mg, 156 jmol), TFA (60 jl, 780 jmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 0,85 min) para dar 15,0 mg (18 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 3,10 - 3,21 (m, 1 H) 3,63 - 3,78 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,27 (d, 2 H) 5,19 - 5,39 (m, 1 H) 7,49 - 7,70 (m, 3 H) 7,88 - 7,99 (m, 1 H) 9,12 (s, 2 H) 9,20 - 9,33 (m, 1 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,85 min, MS Es + m/z = 478 (M+H)+.
Ejemplo 395: 3-{[(3R)-4-metil-5-oxomorfolin-3-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000286_0001
Una mezcla del producto intermedio 5CX (417 mg, 1,15 mmol), el producto intermedio VI (367 mg, 1,61 mmol), HATU (1,05 g, 2,76 mmol) y DIPEA (980 pl, 5,8 mmol) en DMF (52 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de hexano/EE) para dar 313 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSOA): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,89 (d, 1 H) 3,96 - 4,12 (m, 3 H) 4,22 - 4,41 (m, 2 H) 5,30 (s, 1 H) 7,50 - 7,70 (m, 3 H) 7,96 (t, 1 H) 9,06 - 9,27 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,15 min, MS ES+ m/z = 536 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento de síntesis descrito para el ejemplo 395, se prepararon los siguientes ejemplos a partir de los materiales de partida respectivos:
Figure imgf000286_0002
(continuación)
Figure imgf000287_0001
(continuación)
Figure imgf000288_0003
Ejemplo 407: 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetoxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometM)pirimidin-5-il]etil}benzamida, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000288_0001
Una mezcla del ejemplo 404 (610 mg, 984 |jmol), TFA (5,0 ml, 65 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a hasta completarse la conversión. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida. Se agregó agua, NaHCO3 acuoso saturado y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 0,90 min) para dar 480,0 mg (94 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 2 H) 3,62 - 3,84 (m, 3 H) 4,36 - 4,53 (m, 2 H) 5,30 (t, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 3 H) 7,93 (t, 1 H) 9,08 - 9,24 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 0,88 min, MS ES+ m/z = 520 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento de síntesis descrito para el ejemplo 366, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina y aldehido o cetona correspondientes y se purificó mediante CLAR preparativa (procedimiento 1):
Figure imgf000288_0002
Ejemplo 409: 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de metilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000289_0001
A una mezcla del ejemplo 407 (105 mg, 202 |jmol), DIPEA (180 jl, 1,0mmol) en DCM (5 ml) se le agregó carbonocloridato de metilo (47 jl, 610 jmol) y la mezcla se agitó a hasta completarse la conversión. Se agregó agua y DCM y se evaporaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 1,19 min) para dar 70,0 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] 1,61 (d, 3 H) 1,92 (s, 2 H) 3,34 - 3,54 (m, 2 H) 3,61 (d, 3 H) 3,73 - 3,93 (m, 2 H) 4,39 - 4,61 (m, 3 H) 5,30 (s, 1 H) 7,53 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,07 - 9,26 (m, 3 H).
CLEM, procedimiento 1, tr: 1,19 min, MS ES+ m/z = 578 (M+H)+.
Ejemplo 410: 1-{[3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}carbamoil)fenoxi]metil}-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-carboxilato de etilo, en forma de una mezcla de 2 diastereoisómeros
Figure imgf000289_0002
A una mezcla del ejemplo 407 (50,0 mg, 96,2 jmol), DIPEA (84 jl, 480 jmol) en DCM (2,4 ml) se le agregó carbonocloridato de etilo (31,3 mg, 289 jmol) y la mezcla se agitó a hasta completarse la conversión. Se agregó agua y DCM y se evaporaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por CLAR preparativa (procedimiento 1, CLEM, Tr: 1,25 min) para dar 40,0 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,19 (q, 3 H) 1,61 (d, 3 H) 1,91 (s. a., 2 H) 3,35 -3,57 (m, 2 H) 3,71 -3,91 (m, 2 H) 3,99 - 4,14 (m, 2 H) 4,38 - 4,58 (m, 3 H) 5,30 (s, 1 H) 7,51 - 7,71 (m, 3 H) 7,94 (t, 1 H) 9,07 - 9,24 (m, 3 H). ClEm , procedimiento 1, tr: 1,25 min, MS ES+ m/z = 592 (m +H)+.
Ejemplo 411: 3-{[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]metoxi}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida
Figure imgf000289_0003
El Ejemplo 350 (50 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DCE (1 ml) a temperatura ambiente. Se agregó acetaldehído (55 jl) y ácido acético (5 j l) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó STAB (63 mg, 0,30 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado (2 ml) y se extrajo con DCM (2 x 2 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un producto crudo. La purificación mediante CLAR preparativa (Procedimiento A) en dos inyecciones dio 11 mg (20 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,01 (t, J = 7,2, 3H), 1,61 (d, J = 7,1, 3H), 1,93 (t, J = 10,6, 1H), 2,01 (td, J = 11,3, 3,2, 1H), 2,35 (q, J = 7,2, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,66 - 2,74 (m, 1H), 2,85 - 2,92 (m, 1H), 3,55 (td, J = 11,2, 2,4, 1H), 3,77 -3 ,86 (m, 2H), 4,07 -4 ,15 (m, 2H), 5,25 -5 ,34 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,3, 2H), 7,64 (d, J = 1,2, 1H), 7,92 (t, J = 1,4, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,15 (d, J = 7,1, 1H).
CL-EM (Procedimiento analítico A) Tr = 2,17 min, MS (IEN pos): m/z = 536,1 (M+H)+.
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 346, se preparó el siguiente ejemplo usando T3P y los materiales de partida ácido carboxílico y amina primaria correspondientes.
Figure imgf000290_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 347, se prepararon los siguientes ejemplos usando TFA y los materiales de partida amina protegida con N-Boc correspondientes.
Figure imgf000290_0002
(continuación)
Figure imgf000291_0001
Análogamente al procedimiento descrito para el ejemplo 366, se prepararon los siguientes ejemplos usando STAB y los materiales de partida amina y aldehído o cetona correspondientes.
Figure imgf000291_0002
(continuación)
Figure imgf000292_0001
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para obtener un efecto farmacológico deseado al administrarse a un paciente que las necesita. Un paciente, a los efectos de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita de un tratamiento para una afección o enfermedad particular. Por ello, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas compuestas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferentemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente, a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del principio activo, de modo que los efectos colaterales que pueden adjudicarse al vehículo no perjudicarán los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto es preferentemente una cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular a tratar. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte, usando cualquier forma de dosificación convencional efectiva, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y demorada, de administración oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y semejantes.
Para una administración por vía oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas, tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas, grageas, líquidos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender una cápsula, que puede ser del tipo de las cápsulas de gelatina convencionales, duras o blandas, que contienen, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención se pueden conformar en comprimidos con bases para comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores dirigidos a contribuir a la degradación y la disolución del comprimido una vez administrado, tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes dirigidos a mejorar el flujo de granulación del comprimido y a evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los colorantes del comprimido y los envases, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o zinc, tinturas, agentes colorantes y agentes saborizantes, tales como menta salvaje, aceite de té del Canadá o sabor a cereza, dirigidos a mejorar las cualidades estéticas de los comprimidos y volverlos más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para su uso en formas de dosificación orales líquidas incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Puede haber diversos materiales adicionales, tales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos dispersables y los gránulos son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Proveen el principio activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo, los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes que se describieron previamente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser (1) gomas naturales, tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos naturales, tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquís, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, phidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un demulcente y un conservante, tal como metil y propil parabeno y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferentemente en un diluyente fisiológicamente aceptable, con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos, tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil1,1-dioxolan4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionantes y otros coadyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de aceites que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención son los aceites de petróleo de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos apropiados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de ácidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolamina, los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquilamonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y poli(oxietilen-oxipropileno), o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente van a contener entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 25 % en peso de principio activo en solución. Ventajosamente, también se pueden usar conservantes y soluciones amortiguadoras. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un agente tensioactivo no iónico que tenga un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferentemente de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de agente tensioactivo en dicha formulación preferentemente varía entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 15 % en peso. El agente tensioactivo puede ser un único componente con el HLB indicado previamente, o puede ser una mezcla de dos o más componentes con el HLB deseado.
Los agentes tensioactivos ilustrativos usados en las formulaciones parenterales son aquellos de la clase de los ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con a una base hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de suspensiones acuosas estériles inyectables. Dichas suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos, usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser un fosfátido natural, tal como la lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de un óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para uso parenteral. Los diluyentes y los disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, comúnmente se pueden emplear aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para tal fin, se puede emplear cualquier aceite blando fijo, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de soluciones inyectables.
También se puede administrar una composición de la invención, bajo la forma de supositorios, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado, que sea sólido a temperaturas comunes, pero líquido a la temperatura del recto y, de este modo, se funde en el recto para liberar dicho fármaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol. Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica (“parches”). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para obtener una infusión continua o discontinua de los compuestos de acuerdo con la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en el arte (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. n.°: 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en el presente documento a modo de referencia). Dichos parches se pueden construir para lograr una administración continua, pulsátil o basada en la demanda de los agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para una administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, formulaciones de microesferas poliméricas y formulaciones de geles poliméricos, que son conocidas en el arte. Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente mediante un dispositivo de administración mecánica. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en el arte. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente en el cerebro, comprenden comúnmente la colocación de un catéter de suministro del fármaco en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Uno de estos sistemas de administración por implantación, usado para transportar los agentes a regiones anatómicas específicas en el cuerpo, se describe en la Patente de los EE.UU. n.°: 5.011.472, publicada el 30 de Abril de 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composiciones convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se lo desee. Se pueden usar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en las formas de dosificación apropiadas.
Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los que se describirán en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos de uso común que se pueden emplear, como fuera apropiado, para formular la composición destinada a una ruta de administración determinada, incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, soluciones de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado); propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CChF2, F2ClC-CClF2 y CClFa);
agentes de desplazamiento aéreo (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidrato);
agentes de transporte (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyecciones bacteriostáticas de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, edetato disódico y ácido edético);
colorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Naranja N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo y óxido férrico rojo);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes de encapsulamiento (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, gelatina y acetato de ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta salvaje y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de araquís, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases de ungüentos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, lanolina, ungüentos hidrofílicos, ungüentos de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofílica, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosa); potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o no saturados, ésteres grasos saturados o no saturados, ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de maní, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);
agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, ceras de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
agentes tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitano);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolina, metilcelulosa, tragacanto y goma vee);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y talco); aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelificado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico, caolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico);
desintegradores para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, poloacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc);
opacantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio);
agentes de acabado de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnuba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina); agentes para proporcionar tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio); agentes para incrementar la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heptadecaetilen-oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol y estearato de polioxietileno).
Terapias combinadas
En el presente documento invención, el término “combinación” se usa de una manera conocida por los expertos en la técnica y se puede tratar de una combinación fija, una combinación no fija o un conjunto de partes.
En el presente documento invención, una “combinación fija” se usa de una manera conocida por los expertos en la técnica y se define como una combinación en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes juntos en una dosificación individual o una sola entidad. Un ejemplo de una “combinación fija” es una composición farmacéutica en la que están presentes dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo combinados para una administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una “combinación fija” es una combinación farmacéutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en una unidad, pero no combinados.
En el presente documento invención, una combinación no fija o un “conjunto de partes” se usa de una manera conocida por los expertos en la técnica y se define como una combinación en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o un conjunto de partes es una combinación en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes separados. Los componentes de la combinación no fija o el conjunto de partes se pueden administrar de manera separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como un agente farmacéutico único o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, en los que la combinación no posee efectos adversos inaceptables. La presente invención también se refiere a dichas combinaciones.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes terapéuticos hormonales conocidos.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales se pueden administrar por la ruta oral, subcutánea, transdérmica, intrauterina o intravaginal, por ejemplo, como Anticonceptivos Orales Combinados (COC) o como Píldoras de Progestina Solamente (POP) o en dispositivos que contienen hormonas como implantes, parches o anillos intravaginales.
Los COC incluyen, pero no se limitan a, píldoras para el control de la natalidad o un procedimiento de control de la natalidad que incluye una combinación de un estrógeno (estradiol) y un progestágeno (progestina). La parte estrogénica en la mayoría de los COC es etinilestradiol. Algunos COC contienen estradiol o estradiol valerato.
Dichos COC contienen las progestinas noretinodrel, noretindrona, noretindrona acetato, etinodiol acetato, norgestrel, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, drospirenona, dienogest o nomegestrol acetato.
Las píldoras para el control de la natalidad incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, Yasmin, Yaz, ambas contienen etinilestradiol y drospirenona; Microgynon o Miranova que contienen levonorgestrel y etinilestradiol; Marvelon que contiene etinilestradiol y desogestrel; Valette que contiene etinilestradiol y dienogest; Belara y Enriqa que contiene etinilestradiol y clormadinonacetato; Qlaira que contiene estradiol valerato y dienogest como ingredientes activos; y Zoely que contiene estradiol y normegestrol.
Las POP son píldoras anticonceptivas que solamente contienen progestágenos sintéticos (progestinas) y no contienen estrógeno. Se conocen coloquialmente como minipíldoras.
Las POP incluyen, pero no se limitan a, Cerazette que contiene desogestrel; Microlut que contiene levonorgestrel y Micronor que contiene noretindrona.
Otras formas con progestágeno solamente son los dispositivos intrauterinos (IUD), por ejemplo, Mirena que contiene levonorgestrel o inyectables, por ejemplo, Depo-Provera que contiene medroxiprogesterona acetato, o implantes, por ejemplo, Implanon que contiene etonogestrel.
Otros dispositivos que contienen hormonas con efecto anticonceptivo que son adecuadas para una combinación con los compuestos de la presente invención son los anillos vaginales como Nuvaring que contiene etinilestradiol y etonogestrel o sistemas transdérmicos como un parche anticonceptivo, por ejemplo, Ortho-Evra o Apleek (Lisvy) que contienen etinilestradiol y gestodeno.
Una forma de realización preferida de la presente invención es la administración de un compuesto de fórmula general (I) en combinación con un COC o una POP o con otras formas con progestina solamente, así como anillos vaginales o parches anticonceptivos como se mencionó previamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes terapéuticos o ingredientes activos que ya fueron aprobados o que aún están bajo desarrollo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades relacionadas o mediadas por el receptor P2X3.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades del tracto urinario, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con cualquier sustancia que se pueda aplicar como un agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
estados de enfermedad del tracto urinario asociados con una obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria tal como una capacidad reducida de la vejiga, mayor frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostática benigna; hiperplasia prostática; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga hiperactiva y síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, en los que dichos síntomas son en particular una mayor frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia de urgencia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopática.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de una vejiga hiperactiva y los síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación, de manera independiente o además de una terapia de tipo conductual como la dieta, el estilo de vida o entrenamiento de la vejiga, con anticolinérgicos como oxibutinina, tolterodina, propiverina, solifenacina, darifenacina, trospio, fesoterdina; agonistas 13-3 como mirabegrona; neurotoxinas como onabutolinumtoxina A; o antidepresivos como imipramina, duloxetina.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de una cistitis intersticial, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación, de manera independiente o además de una terapia de tipo conductual como la dieta, el estilo de vida o el entrenamiento de la vejiga, con pentosanos como Elmiron; AlNE (Fármacos Antiinflamatorios No Esteroides) ya sea un AINE no selectivo como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, ketoprofeno, indometacina; así como un AINE selectivo para Cox-2 como Parecoxib, Etoricoxib, Celecoxib; antidepresivos como amitriptilina, imipramina; o antihistaminas como loratadina.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades ginecológicas, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con cualquier sustancia que se pueda aplicar como un agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
dismenorrea, incluyendo dismenorrea primaria y secundaria; dispareunia; endometriosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas son, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de dismenorrea, incluyendo dismenorrea primaria y secundaria; dispareunia; endometriosis y dolor asociado con endometriosis, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con medicamentos para el dolor, en particular AINE como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, ketoprofeno, indometacina; así como un AINE selectivo para Cox-2 como Parecoxib, Etoricoxib, Celecoxib; o en combinación con un tratamiento de inhibición de la ovulación, en particular los COC mencionados previamente o parches anticonceptivos como Ortho-Evra o Apleek (Lisvy); o con progestágenos como dienogest (Visanne); o con análogos de GnRH, en particular agonistas y antagonistas de GnRH, por ejemplo, leuprorelina, nafarelina, goserelina, cetrorelix, abarelix, ganirelix, degarelix; o con andrógenos: danazol.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que están asociadas con el dolor, o con síndromes de dolor, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con cualquier sustancia que se pueda aplicar como un agente terapéutico en las siguientes indicaciones:
dolor asociado a enfermedades o trastornos como la hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tal como el síndrome de intestino irritable) y la artritis (tales como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de boca ardiente, quemaduras, migraña o cefalea en racimo, lesiones de los nervios, lesiones traumáticas de los nervios, lesiones postraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, neuropatía inducida por VIH y por el tratamiento del VIH.
Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros agentes y compuestos farmacológicos destinados al tratamiento de enfermedades inflamatorias, dolor inflamatorio o afecciones de dolor general.
Además de los medicamentos bien conocidos que ya fueron aprobados y se encuentran en el mercado, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con inhibidores de PTGES (prostaglandina E sintasa), con inhibidores de IRAK4 (quinasa 4 asociada con el receptor de interleucina-1) y con antagonistas del receptor EP4 prostanoide (receptor 4 de prostaglandina E2).
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con agentes farmacológicos para la endometriosis, destinados al tratamiento de enfermedades inflamatorias, dolor inflamatorio o afecciones de dolor general y/o la interferencia con una proliferación endometriósica y síntomas asociados con una endometriosis, es decir, con inhibidores de la aldo-ceto-reductasa1C3 (AKR1C3) y con anticuerpos de bloqueo funcionales del receptor de prolactina.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de una tos crónica y síntomas relacionados con una tos crónica, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación o como una comedicación con supresores de la tos como dextrometorfán, benzonatato, codeína o hidrocodona; con agentes inhaladores para tratar una bronquitis eosinofílica, EPOC o asma como budesonida, beclometasona, fluticasona, teofilina, ipatropiobromida, montelukast o salbutamol; con fármacos como inhibidores de la bomba de protones que se usan para tratar el reflujo ácido, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, ranitidina, famotidina, cimetidina; y agentes promotilidad tal como metoclopramida; con glucocorticoides nasales o tópicos como fluticasona o mometasona o triamcinolona; o con antihistaminas orales como loratadina, fexofenadina o cetirizina.
Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros agentes y compuestos farmacológicos destinados al tratamiento, la prevención o el manejo de cáncer.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleuquina, alemtuzumab, ácido alendrónico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de hexilo, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol-ditioletiona, angiotensina II, antitrombina III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecán, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximabvedotina, busulfán, cabazitaxel, cabozantinib, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, capromab, carboplatino, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, ceritinib, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina-alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, depreotida, deslorelina, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogacolactitol, diclofenaco, docetaxel, dolasetrón, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoetina-alfa, epoetin-beta, epoetinzeta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanilo, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetrón, factor estimulante de colonias de granulocitos, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, lansoprazol, ácido ibandrónico, ibritumomab-tiuxetán, ibrutinib, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, indisetrón, ácido incadrónico, mebutato de ingenol, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecán, itraconazol, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, Iasocolina, lenalidomida, lenograstim, lentinán, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina de sodio, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalén, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximoles, nafarelina, naloxona pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatino, nelarabina, ácido neridrónico, nivolumabpentetreotida, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreotide, ofatumumab, mepesuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetrón, oprelvekin, orgoteína, orilotimod, oxaliplatino, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia génica con p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, palonosetrón, ácido pamidrónico, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetin-beta (metoxi PEG-epoetinabeta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferón-alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanilo, pilocarpina, pirarubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona hialuronato de sodio, polisacárido-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero de sodio, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetrón, ramucirumab, ranimustina, rasburicasa, razoxano, refametinib , regorafenib, ácido risedrónico, etidronato de renio-186, rituximab, romidepsina, romiplostim, romurtida, roniciclib, samario (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretina, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleuquina, tecnecio (99mTc) nofetumomab merpentán, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur gimeracilo oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina-alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfán, tretinoína, trifluridina tipiracilo, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoyetina, triptofano, ubenimex, valatinib, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoldrónico, zorubicina.
Aún más, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con ingredientes activos que son bien conocidos para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer y dolor crónico. Dichas combinaciones incluyen, pero no se limitan a, AINE (ya sea los AINE no selectivos como ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, naproxeno, ketoprofeno e indometacina; y los AINE selectivos para Cox-2 como Parecoxib, Etoricoxib y Celecoxib), opioides de paso II como codeína fosfato, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, Tramadol), opioides de paso III como morfina, fentanilo, buprenorfina, oximorfona, oxicodona e hidromorfona; y otras medicaciones usadas para el tratamiento del dolor por cáncer tal como esteroides como dexametasona y metilprednisolona; bisfosfonatos como etidronato, clodronato, alendronato, risedronato y zoldronato; antidepresivos tricíclicos como amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina y doxepina; antiarrítmicos de clase I como mexiletina y lidocaína; anticonvulsivantes como carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoína, pregabalina, topiramato, alprazolam, diazepam, flurazepam, pentobarbital y fenobarbital.
Procedimientos de tratamiento
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y composiciones con los mismos, para inhibir al receptor P2X3.
La presente invención también provee un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, para inhibir selectivamente al receptor P2X3 con respecto al receptor P2X2/3, lo cual significa por lo menos 3 veces más selectividad con respecto al receptor P2X2/3.
La presente invención también provee un procedimiento para usar los compuestos preferidos de la presente invención y con composiciones con los mismos, para inhibir selectivamente al receptor P2X3 con respecto al receptor P2X2/3, con por lo menos 10 veces más selectividad con respecto al receptor P2X2/3. Además de ello, la presente invención también provee un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo trastornos y enfermedades en humanos, usando los compuestos más preferidos de la presente invención que presentan propiedades ventajosas adicionales que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proporcionan una estabilidad metabólica y una biodisponibilidad oral adecuadas. Además de ello, se provee un procedimiento de tratamiento de un mamífero, incluyendo trastornos y enfermedades en humanos, usando compuestos aún más preferidos de la presente invención que presentan propiedades ventajosas adicionales que son beneficiosas para su uso como medicamentos, tales como perfiles farmacocinéticos deseables que proveen una estabilidad metabólica y una biodisponibilidad oral adecuadas y por lo menos una propiedad ventajosa adicional seleccionada entre un perfil cardiovascular ventajoso y un perfil de inhibición de CYP adecuado.
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de un mamífero, incluyendo trastornos y enfermedades en humanos, que incluyen pero no se limitan a:
• enfermedades, afecciones y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorios y relacionados con el dolor;
• enfermedades ginecológicas incluyendo dismenorrea (dismenorrea primaria y secundaria), dispareunia, endometriosis y adenomiosis; dolor asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en las que dichos síntomas son, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia; proliferación asociada con endometriosis; hipersensibilidad pélvica;
• patologías del tracto urinario asociadas con una obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria tales como una capacidad reducida de la vejiga, mayor frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés o hiperreactividad de vejiga; hipertrofia prostética benigna; hiperplasia prostética; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga urinaria hiperactiva y síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, en los que dichos síntomas son en particular una mayor frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia de urgencia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis, en particular cistitis intersticial; hipersensibilidad de vejiga idiopética;
• dolor relacionado con el cáncer;
• epilepsia, convulsiones generalizadas y parciales;
• trastornos respiratorios incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, tos aguda, tos crónica incluyendo tos idiopética crónica y tos crónica refractaria, broncoespasmo;
• trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (SII), enfermedad de intestino inflamatoria (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea predominante, reflujo gastroesofégico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn y similares;
• trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, isquemia de cerebro y lesión de cerebro traumático;
• prurito.
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de trastornos asociados con el dolor en mamíferos, incluyendo trastornos y enfermedades humanos, que incluyen pero no se limitan a
• enfermedades o trastornos asociados al dolor seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tal como el síndrome de intestino irritable), gota, artritis (tal como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante), síndrome de boca ardiente, quemaduras, migraña o dolores de cabeza, lesión nerviosa, lesión traumética de los nervios, lesiones postrauméticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, céncer, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH y por el VIH, prurito; alteración de la cicatrización de heridas y enfermedades del esqueleto como la degeneración de las articulaciones;
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de un mamífero, incluyendo trastornos y enfermedades en humanos, que estén asociadas con el dolor o síndromes de dolor que comprenden en particular:
• síndromes de dolor (incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropético), preferentemente dolor inflamatorio, dolor lumbar, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, periodontitis, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor asociado con enfermedades fibróticas, dolor central, dolor debido al síndrome de boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, cefaleas en racimo, dolor debido a lesiones de nervios, dolor debido a neuritis, neuralgias, dolor debido a envenenamiento, dolor debido a una lesión isquémica, dolor debido a cistitis intersticial, dolor por céncer, dolor debido infecciones virales, parasitarias o bacterianas, dolor debido a lesiones de nervios trauméticas, dolor debido a lesiones postrauméticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), dolor debido a neuralgia del trigémino, dolor asociado con neuropatías de fibras pequeñas, dolor asociado con una neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor lumbar crónico, dolor de cuello, dolor de miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor asociado con una distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas y dolor asociado con céncer, dolor resistente a morfina, dolor asociado con una quimioterapia, Neuropatía por VIH y neuropatía inducida por el tratamiento del VIH; y dolor asociado con enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (tales como el síndrome del intestino irritable) y artritis (tales como osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante).
La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente y composiciones con los mismos en el tratamiento de una inflamación, en particular una inflamación neurogénica. Se considera entonces que el término "inflamación" también incluirá cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección a la cual está asociado un componente inflamatorio y/o cualquier afección caracterizada por una inflamación como síntoma, incluyendo, entre otros, una inflamación aguda, crónica, ulcerosa, específica y alérgica; reacciones inmunes debido a hipersensibilidad, ingreso de cuerpos extraños, lesiones físicas y necróticas y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. El término incluye también, a los efectos de esta invención, el dolor inflamatorio, el dolor en general y/o fiebre. La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos en el tratamiento de fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales (por ejemplo, gripe, resfriado, Herpes zoster, hepatitis C común y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, procedimientos quirúrgicos o dentales, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, artritis reumatoide de inicio juvenil, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, accidente cerebrovascular, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, colitis ulcerosa leve a moderadamente activa, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad cardíaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio. La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo trastornos y enfermedades en humanos que no están relacionados con mecanismos inflamatorios, tal como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las enfermedades que se pueden mencionar en este sentido incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontológicas.
Sobre la base de la actividad inhibidora del receptor P2X3 de los compuestos de la presente invención, la presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación de una variedad de afecciones incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, cefalea, migraña (tratamiento agudo y profiláctico), dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota aguda y espondilitis anquilosante, síndromes de dolor musculoesquelético agudo, subagudo y crónico, tales como bursitis, quemaduras, heridas y dolor tras cirugía (dolor postoperatorio) y procedimientos dentales, así como el tratamiento preventivo del dolor quirúrgico. El dolor puede ser dolor leve, dolor moderado, dolor intenso, dolor musculoesquelético, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor lumbar tal como dolor visceral incluyendo dolor visceral agudo, neuropatías, traumatismo agudo, estados de dolor de mononeuropatía inducidos por una quimioterapia, estados de dolor por polineuropatía (como neuropatía periférica por diabetes y/o neuropatía inducida por una quimioterapia), estados de dolor de neuropatía autónomos, lesión del sistema nervioso periférico (SNP) o lesión del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad relacionada con los estados de dolor, poliradiculopatías de tipo cervical, lumbar o ciático, síndrome de cauda equina, síndrome piriforme, paraplejia, tetraplejia, estados de dolor relacionados con varias afecciones de polineuritis subyacentes de diversas infecciones, lesiones químicas, exposición a radiación, enfermedad o deficiencia de afecciones subyacentes (tales como beriberi, deficiencias vitamínicas, hipotiroidismo, porfiria, cáncer, VIH, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal, fibromialgia, lesión de los nervios, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, dolor post ictus, trastornos inflamatorios, esofagitis, trastorno de reflujo gastroeosofágico (ERGE, por sus siglas en inglés), síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, estómago, úlcera duodenal, dolor muscular, dolor debido a cólicos y dolor referido. La presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de artropatía hemofílica y enfermedad de Parkinson.
Una forma de realización preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de una enfermedad ginecológica, preferentemente dismenorrea, dispareunia o endometriosis, dolor asociado con endometriosis u otros síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas comprenden, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario, en particular vejiga hiperactiva o cistitis, preferentemente cistitis intersticial.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y con composiciones con los mismos, en el tratamiento de un trastorno respiratorio, preferentemente tos, en particular tos crónica.
Otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invención y las composiciones con los mismos, en el tratamiento de artritis, en particular artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.
Todos estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y pueden tratarse administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término “tratar” o “tratamiento”, según se estableció en todo este documento se usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la afección, la enfermedad o el trastorno tal como una enfermedad ginecológica, una enfermedad del tracto urinario, un trastorno respiratorio o artritis.
Dosis y administración
La dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades mediados por el receptor P2X3, se puede determinar fácilmente en base a las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las afecciones identificadas previamente en mamíferos y por comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La cantidad de principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado y la naturaleza y la extensión de la afección a tratar.
La cantidad total de principio activo que será administrada varía en general en el intervalo de entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una administración preferida del compuesto de la presente invención incluye, pero no se limitan a, entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación clínicamente útiles varían en un intervalo de entre una dosificación de una a tres veces por día y una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Además, el “descanso del fármaco" durante el cual un paciente no recibe ninguna dosis del fármaco por un período de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre el efecto farmacológico y la capacidad de tolerancia. Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg de principio activo y puede ser administrada una o más veces por día o menos de una vez por día. Una dosificación unitaria oral preferida para la administración de los compuestos de la presente invención incluye, pero no se limitan a, entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, una a tres veces por día hasta una vez por semana. La dosificación diaria promedio para una administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales y el uso de técnicas de infusión, será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferentemente de entre 0,1 y 200 mg, en el que las dosis se administran entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación comprenderá preferentemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo específico para cada paciente varía de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afección como lo podrá determinar el médico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto específico empleado, la edad y la condición general del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal, un éster o una composición del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser evaluados por los expertos en la técnica, usando pruebas de tratamiento convencionales.
Preferentemente, las enfermedades tratadas con dicho procedimiento son trastornos ginecológicos, más preferentemente dismenorrea, dispareunia o endometriosis, dolor asociado con endometriosis u otros síntomas asociados con una endometriosis, en los que dichos síntomas comprenden, en particular, dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia. Otras enfermedades que se pueden tratar con dicho procedimiento comprenden osteoartritis, neuropatía diabética, síndrome de boca ardiente, reflujo gastroesofágico, trastornos de migraña, tos crónica, asma, prurito, enfermedad de intestino irritable, vejiga urinaria hiperactiva, hiperplasia prostática, cistitis intersticial.
Preferentemente, el procedimiento de tratamiento de las enfermedades mencionadas previamente no se limita al tratamiento de dicha enfermedad sino que también incluye el tratamiento de dolor relacionado o asociado con dichas enfermedades.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapia y en prevención, es decir profilaxis, de una enfermedad, una afección o un trastorno genitourinario, gastrointestinal, respiratorio o relacionado con el dolor.
Los procedimientos para evaluar una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los experimentos de ensayo de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Ensayos biológicos
Los ejemplos fueron evaluados una o más veces en ensayos biológicos seleccionados. A menos que se defina de otra manera, cuando se evaluaban más de una vez, los datos se informan ya sea como valores promedio o como valores de la mediana, en los que
• al valor promedio, también conocido como el valor de la media aritmética, representa la suma de los valores obtenidos dividida por la cantidad de veces evaluada y
• el valor de la mediana representa el número del medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores del conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si el número de valores del conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaban más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan los valores promedio o los valores de la mediana calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la evaluación de uno o más lotes de síntesis.
Medición del calcio intracelular para evaluar la actividad antagonista en los receptores P2X3 humanos y P2X2/3 humanos
Se utilizó un lector de placas para obtención de imágenes fluorescentes (FLEX/FLIPR Station; Molecular Devices) para monitorear los niveles de calcio intracelulares usando el colorante quelante de calcio Fluo-4 (Molecular Probes). Las longitudes de onda de excitación y emisión usadas para monitorear la fluorescencia fueron de 470-495 nm y 515-575 nm, respectivamente. Las células que expresan los receptores purinérgicos P2X3 (humano) o P2X2/3 (humano) se colocaron a una densidad de 15.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos recubiertos con colágeno aproximadamente 20 horas antes de comenzar el ensayo. El día del ensayo, se agregaron 20 pl de solución amortiguadora de carga (solución de sales equilibrada de Hank, 20 mM de HEPES, 0,5 mM de CaCh, 0,5 mM de MgCl2, 1 %0,1 % de BSA, 5 mM de Probenecid, 10 mM de D-glucosa monohidrato, 2 pM de Fluo-4 y 5 unidades/ml de hexoquinasa, pH = 7,4) y se dejó que se cargara el colorante en las células por 90 min a 37 °C. Se eliminó el sobrenadante de colorante y se reemplazó por 45 pl de solución amortiguadora con Probenecid (solución salina equilibrada de Hank, 20 mM de He Pe S, 0,5 mM de CaCh, 0,5 mM de MgCh, 1 %0,1 % de BsA, 5 mM de Probenecid, 10 mM de D-glucosa monohidrato, pH = 7,4). El compuesto de prueba se agregó en un volumen de 5 pl y se dejó incubar durante 30 min a 37 °C. La concentración de ensayo final de DMSO es de un 1 %. El agonista, a,p-Me-ATP, se agregó en un volumen de 20 pl a una concentración que representa el valor de ECs0. La fluorescencia se midió durante un intervalo de 90 seg con intervalos de 2 seg y se analizó basado en el aumento de unidades de fluorescencia relativa (RFU) del pico en comparación con la fluorescencia basal. La fluorescencia del pico se utilizó para determinar la respuesta al agonista obtenida para cada concentración del compuesto de prueba según la siguiente ecuación:
% de respuesta = 100 (RFU(compuesto de prueba) RFU(control))/(RFU(DMSO) RFU (control)) Los ejemplos fueron evaluados por triplicado por placa y los valores promedio se graficaron con Excel XLFit para determinar los valores de CI50 de los receptores P2X3 humano y P2X2/3 humano, el porcentaje de inhibición máxima y los coeficientes de Hill.
Figure imgf000303_0001
(continuación)
Figure imgf000304_0001
(continuación)
Figure imgf000305_0001
(continuación)
Figure imgf000306_0001
(continuación)
Figure imgf000307_0001
(continuación)
Figure imgf000308_0001
(continuación)
Figure imgf000309_0001
(continuación)
Figure imgf000310_0001
(continuación)
Figure imgf000311_0001
(continuación)
Figure imgf000312_0001
(continuación)
Figure imgf000313_0001
(continuación)
Figure imgf000314_0001
(continuación)
Figure imgf000315_0001
(continuación)
Figure imgf000316_0001
Ensayos de solubilidad
La solubilidad en agua de un fármaco es un importante parámetro fisicoquímico que cumple un rol significativo en diversos procedimientos físicos y biológicos. In vivo, una solubilidad inadecuada de la dosis deseada da como resultado una absorción incompleta de los fármacos administrados por vía oral y causa una baja biodisponibilidad oral. Los datos de solubilidad se usan para evaluar los parámetros de absorción, distribución, metabolismo y eliminación y para desarrollar formulaciones para las pruebas de seguridad, preclínicos y uso clínico temprano. Determinación de alto rendimiento de la solubilidad acuosa de los compuestos de prueba (100 mmolar en DMSO)
El ensayo se ejecutó en un formato de placas de 96 pocillos. Cada pocillo se llenó con un compuesto individual. Todos las etapas de pipeteo se realizaron usando una plataforma robótica.
Se concentraron 100 pl de una solución 10 mmolar del compuesto de prueba en DMSO mediante evaporación al vacío y se resolvieron en 10 pl de DMSO para obtener una solución de DMSO 100 mmolar. Se agregaron 990 pl de una solución amortiguadora de fosfato 0,1 M, pH 6,5. El contenido de DMSO alcanza un 1 %. La placa para multititulación se colocó sobre un agitador y se mezcló durante 24 h a temperatura ambiente. Se transfirieron 150 pl de la suspensión a una placa de filtración. Después de la filtración usando un colector al vacío el filtrado se diluyó 1:400 y 1:8000. Una segunda placa para microtitulación con 20 pl de una solución 10 mM del compuesto de prueba en DMSO sirvió para la calibración. Se prepararon dos concentraciones (0,005 pM y 0,0025 pM) por dilución en DMSO/agua 1:1 y se usaron para la calibración. Las placas de filtrado y de calibración se cuantificaron por CLAR-EM/EM.
Sustancias químicas:
Preparación de tampón fosfato 0,1 M, pH 6,5:
Se disolvieron 61,86 g de NaCl y 39,54 mg de KH2 PO4 en agua y se rellenó hasta 1 l. La mezcla se diluyó 1:10 con agua y el pH se ajustó en 6,5 con NaOH.
Materiales: Placa Millipore MultiScreenH T S -HV de 0,45 pm
Las condiciones cromatografías fueron como sigue:
Columna de CLAR: Ascentis Express C182,7 |jm, 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: 1 j l
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: Agua/0,05 % de HCOOH
B: Acetonitrilo/0,05 % de HCOOH
0 min ^ 95 % de A, 5 % de B
0,75 min ^ 5 % de A, 95 % de B
2.75 min ^ 5 % de A, 95 % de B
2.76 min ^ 95 % de A, 5 % de B
3 min ^ 95 % de A, 5 % de B
Las áreas de las inyecciones de muestra y de calibración se determinaron usando el software (AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3. y Analyst 1.6.1) de espectrometría de masa (AB Sciex Triple Quad 6500). El valor de la solubilidad (en mg/l) se calculó a partir de las curvas de muestra y calibración.
Ensayo de solubilidad en equilibrio en frasco de agitación
La solubilidad termodinámica se determinó con un procedimiento en frasco de agitación en equilibrio [Bibliografía: Edward H. Kerns y Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, páginas 276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Se preparó una solución saturada del compuesto de prueba en solución amortiguadora de fosfato 0,1 M (pH 6,5) y la solución se mezcló durante 24 h para asegurar que se haya alcanzado el equilibrio. La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución por CLAR-UV usando una curva de calibración estándar.
Para preparar la muestra, se pesaron 1,5 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se agregó 1 ml de solución amortiguadora de fosfato 0,1 M (pH 6,5). La suspensión se colocó sobre un agitador y se mezcló durante 24 h a temperatura ambiente. Después se centrifugó la solución. Para preparar la muestra para la calibración estándar, se disolvieron 0,6 mg de muestra sólida en 19 ml de acetonitrilo/agua, 1:1. Después de una sonicación, la solución se completó con acetonitrilo/agua, 1:1, a 20 ml.
La muestra y los estándares se cuantificaron por CLAR con detección UV. Para cada muestra, se prepararon dos volúmenes de inyección (5 y 50 jl) por triplicado. Se prepararon tres volúmenes de inyección (5 jl, 10 j l y 20 jl) para el estándar.
Sustancias químicas:
Preparación de tampón fosfato 0,1 M, pH 6,5:
Se disolvieron 61,86 g de NaCl y 39,54 mg de KH2PO4 en agua y se rellenó hasta 1 l. La mezcla se diluyó 1:10 con agua y el pH se ajustó en 6,5 con NaOH.
Las condiciones cromatográficas fueron como sigue:
Columna de CLAR: Xterra MS C182,5 jm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3 x 5 j l y 3 x 50 j l
Estándar: 5 jl, 10 jl, 20 j l
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: Agua/0,01 % de TFA
B: Acetonitrilo
0 min ^ 95 % de A, 5 % de B
0-3 min ^ 35 % de A, 65 % de B, gradiente lineal
3-5 min ^ 35 % de A, 65 % de B, isocrático
5-6 min ^ 95 % de A, 5 % de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cerca de la máxima de absorción (entre 200 y 400 nm) Las áreas de las inyecciones de muestra y de estándar, así como el cálculo del valor de la solubilidad (en mg/l) se determinaron usando el software de CLAR (Waters Empower 2 FR).
Ensayo de permeabilidad bidireccional en células Caco-2
Se sembraron células Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células por pocillo sobre placas de 24 pocillos, de 0,4 pm de tamaño de poro y se cultivaron durante 15 días en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, adquirido de GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (adquirido de GIBCO) y 1 % de aminoácidos no esenciales (100 x). Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de conducir el ensayo de permeabilidad, se reemplazó el medio de cultivo por una solución amortiguadora de transporte de Hepes-carbonato libre de suero (pH 7,2). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se agregaron a la cámara donante que representa el compartimento ya sea apical o basolateral en una concentración final de 2 pM. Antes y después de 2 h de incubación a 37 o C se tomaron muestras de ambos compartimentos (cámara donante y receptora). El análisis de las concentraciones de compuesto se efectuó después de precipitación con metanol. El análisis se realizó por cromatografía líquida de alta presión y un detector de espectrometría de masa en tándem usando un sistema de cromatografía líquida Agilent 1200 y un espectrómetro de masa triple cuadrupolo AB Sciex API4000 aplicando los parámetros, que se optimizaron para obtener una intensidad de señal máxima del correspondiente compuesto de prueba. La permeabilidad (Papp) se calculó en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación: Pa p p = (Vr/P0 )(1/S)(P 2 /t), en la que Vr es el volumen del medio en la cámara receptora; Po es el área del pico medida del compuesto de prueba en la cámara donante a t = 0 h; S es el área de superficie de la monocapa; P2 es el área del pico medida del compuesto de prueba en la cámara aceptora después de 2 h de incubación; y t es el tiempo de incubación. La relación del eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculó dividiendo el valor de Pa p p B-A por el valor de Pa p p A-B.
El ensayo de permeabilidad bidireccional en células Caco-2 es un procedimiento bien establecido para predecir la absorción in vivo de fármacos a través de la pared intestinal midiendo el índice de transporte de un compuesto a través de la monocapa de Caco-2. Dado que las células Caco-2 diferenciadas expresan las proteínas de transporte de eflujo funcionales como P-gp, también se usan en la identificación de compuestos con perjuicios de eflujo. El eflujo intestinal puede disminuir las concentraciones plasmáticas sistémicas de un compuesto administrado en dosis orales al afectar la absorción intestinal de un compuesto. Los ejemplos preferidos de la presente invención presentan una permeabilidad Pa p p A-B >50 nm/s y una relación de eflujo <5. Los ejemplos más preferidos de la presente invención presentan una permeabilidad Pa p p A-B >80 nm/s y una relación de eflujo <2.
Tabla 1: Ensayo de permeabilidad bidireccional en células Caco-2 con compuestos de prueba
Figure imgf000318_0001
Ensayos de estabilidad metabólica in vitro
Determinación de la estabilidad metabólica in vitro en microsomas (incluyendo los cálculos de depuración sanguínea hepática (CL) in vivo y de la biodisponibilidad oral máxima (F m á x ))
La estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de prueba se determinó incubando dichos compuestos a una concentración 1 pM con una suspensión de microsomas de hígado en solución amortiguadora de fosfato 100 mM, pH 7,4 (NaH 2 PO 4 x H 2 O Na 2 HpO 4 x 2H 2 O) y a una concentración de proteínas de 0,5 mg/ml a 37° C. Los microsomas se activaron por adición de una mezcla de cofactores que contiene 8 mM de glucosa-6-fosfato, 4 mM de MgCh; 0,5 mM de NADP y 1 lU/ml de G-6-P-deshidrogenasa en solución amortiguadora de fosfato, pH 7,4. El ensayo metabólico se inició poco después por adición del compuesto de prueba a la incubación a un volumen final de 1 ml. El disolvente orgánico en las incubaciones se limitó a <0,01 % de dimetilsulfóxido (DMSO) y <1 % de acetonitrilo. Durante la incubación, las suspensiones microsómicas eran agitadas de manera continua a 580 rpm y se tomaron alícuotas a los 2, 8, 16, 30, 45 y 60 min, a las cuales se agregaron inmediatamente volúmenes iguales de metanol frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante la noche, a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 3000 rpm y el sobrenadante se analizó con un sistema de CLAR Agilent 1200 con detección CLEM/EM. La vida media de un compuesto de prueba se determinó a partir del gráfico de concentración-tiempo. Las depuraciones intrínsecas se calcularon a partir de la vida media (kel: pendiente del gráfico de concentración-tiempo; vida media = ln2/kel). Se calcularon los valores de depuración sanguínea hepática (CL) in vivo y de biodisponibilidad oral máxima (F m á x ) junto con los parámetros adicionales de flujo sanguíneo de hígado, peso específico de hígado y contenido de proteínas microsómicas para las diferentes especies. La depuración sanguínea (CL s a n g r e ) hepática in vivo y la biodisponibilidad oral máxima (F m á x ) se calcularon usando las siguientes fórmulas: CL'intrínseca [ml/(min*kg)] = kel [1/min]/((mg de proteína/volumen de incubación [ml]) * fu,inc) * (mg de proteína /peso de hígado [g]) * (peso específico del hígado [g de hígado/kg de peso corporal]); CLsangre bien agitada [l/(h*kg)] = (QH [l/(h*kg)] * fu,sangre * CL'intrínseca [l/(h*kg)])/(QH [l/(h*kg)] fu,sangre * CL'intrínseca [l/(h*kg)]); Fmáx = 1-CLsangre/QH y usando los siguientes valores de parámetros: flujo sanguíneo de hígado (QH) - 1,32 l/h/kg (humano), 2,1 l/h/kg (perro), 4,2 l/h/kg (rata); peso específico de hígado - 21 g/kg (humano), 39 g/kg (perro), 32 g/kg (rata); contenido de proteínas microsomales - 40 mg/g.; fu,inc y fu,sangre se considera como 1.
Determinación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata (incluyendo los cálculos de la depuración sanguínea (CL) hepática in vivo)
Se aislaron hepatocitos de ratas Han Wistar utilizando un procedimiento de perfusión de 2 pasos. Después de la perfusión, el hígado se retiró cuidadosamente de la rata, se abrió la cápsula hepática y los hepatocitos se colocaron cuidadosamente en una caja de Petri con medio Williams E helado. La suspensión de células resultante se filtró a través de una gasa estéril en tubos Falcon de 50 ml y se centrifugó a 50 * g durante 3 min a temperatura ambiente. El pélet de células se resuspendió en 30 ml de WME y se centrifugó 2 veces a través de un gradiente Percoll® a 100 * g. Los hepatocitos se lavaron nuevamente con WME y se resuspendieron en un medio que contiene 5 % de FCS. La viabilidad celular se determinó por exclusión con azul Trypan.
Para el ensayo de estabilidad metabólica, se distribuyeron células hepáticas en WME que contiene 5 % de FCS en viales de vidrio a una densidad de 1,0 * 10 6 células vivas/ml. El compuesto de prueba se agregó a una concentración final de 1 pM. Durante la incubación, las suspensiones de hepatocitos eran agitadas de manera continua a 580 rpm y se tomaron alícuotas a los 2, 8, 16, 30, 45 y 90 min, a las cuales se agregaron inmediatamente volúmenes iguales de metanol frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante la noche, a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 3000 rpm y el sobrenadante se analizó con un sistema de CLAR Agilent 1200 con detección CLEM/EM.
La vida media de un compuesto de prueba se determinó a partir del gráfico de concentración-tiempo. Los valores de depuración intrínseca se calcularon a partir de la vida media (kel: pendiente del gráfico de concentración-tiempo; vida media = ln2/kel) junto con los parámetros adicionales de flujo sanguíneo en hígado, cantidad de células hepáticas in vivo e in vitro. La depuración sanguínea (CL s a n g r e ) hepática in vivo y la biodisponibilidad oral máxima (F m á x ) se calcularon usando las siguientes fórmulas: CL'intrínseco [ml/(min*kg)] = kel [1/min]/((N° células/volumen de incubación [ml]) * fu,inc) * (N° células/peso del hígado [g]) * (peso específico del hígado [g de hígado/kg de peso corporal]); CLsangre bien agitada [l/(h*kg)] = (QH [l/(h*kg)] * fu,sangre * CL'intrínseco [l/(h*kg)])/(QH [l/(h*kg)] fu,sangre * CL'intrínseco [l/(h*kg)]); Fmáx = 1-CLsangre/QH y usando los siguientes valores de parámetros: flujo sanguíneo de hígado (QH) - 4,2 l/h/kg de rata; peso específico del hígado - 32 g/kg de peso corporal de rata; células de hígado in vivo - 1,1 x 108 células/g de hígado, células de hígado in vitro - 1,0 x 106/ml; fu,inc y fu,sangre se considera como 1.
Investigación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos humanos crioconservados (incluyendo los cálculos de la depuración sanguínea (CL) hepática in vivo)
Se descongelaron brevemente hepatocitos crioconservados (por ejemplo, de Celsis In Vitro Technologies), se lavaron con 45 ml de medio GRO HT precalentado in vitro y se centrifugaron durante 5 min a 50xg. El pélet de células se resuspendió en 5 ml de solución amortiguadora de Krebs-Henseleit (KHB). La viabilidad celular se determinó por exclusión con azul Trypan.
Para el ensayo de estabilidad metabólica, se distribuyeron células hepáticas en medio de Williams (WME) que contiene 5 % de FCS en viales de vidrio a una densidad de 0,5 * 10 6 células vivas/ml. El compuesto de prueba se agregó a una concentración final de 1 pM. Durante la incubación, las suspensiones de hepatocitos eran agitadas de manera continua a 580 rpm y se tomaron alícuotas a los 2, 8, 16, 30, 45 y 90 min, a las cuales se agregaron inmediatamente volúmenes iguales de metanol frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante la noche, a continuación se centrifugaron durante 15 minutos a 3000 rpm y el sobrenadante se analizó con un sistema de CLAR Agilent 1200 con detección CLEM/EM.
La vida media de un compuesto de prueba se determinó a partir del gráfico de concentración-tiempo. Los valores de depuración intrínseca se calcularon a partir de la vida media (kel: pendiente del gráfico de concentración-tiempo; vida media = ln2/kel) junto con los parámetros adicionales de flujo sanguíneo en hígado, cantidad de células hepáticas in vivo e in vitro. Se calcularon la depuración sanguínea (CLsangre) hepática in vivo y la biodisponibilidad oral máxima (Fmáx). La depuración sanguínea (CLsangre) hepática in vivo y la biodisponibilidad oral máxima (Fmáx) se calcularon usando las siguientes fórmulas: CL'intrínseco [ml/(min*kg)] = kel [1/min]/((N° células/volumen de incubación [ml]) * fu,inc) * (N° células/peso del hígado [g]) * (peso específico del hígado [g de hígado/kg de peso corporal]); CLsangre bien agitada [l/(h*kg)] = (QH [l/(h*kg)] * fu,sangre * CL'intrínseco [l/(h*kg)])/(QH [l/(h*kg)] fu,sangre * CL'intrínseco [l/(h*kg)]); Fmáx = 1-CLsangre/QH y usando los siguientes valores de parámetros: flujo sanguíneo de hígado - 1,32 l/h/kg humano; peso específico del hígado - 21 g/kg de peso corporal de rata; células de hígado in vivo- 1,1 x 108 células/g de hígado, células de hígado in vitro - 1,0 x 106/ml.; fu,inc y fu,sangre se considera como 1.
Ensayos de estabilidad en microsomas de hígado y hepatocitos
La inestabilidad metabólica a menudo es el principal mecanismo de depuración de xenobiótica que conduce a una CL elevada y una baja biodisponibilidad que eventualmente puede dar como resultado una vida media corta y una baja exposición después de una administración por vía oral. Por consiguiente, una reducción de la susceptibilidad a una degradación metabólica habitualmente conduce a un perfil farmacocinético más favorable. Cuando se usan microsomas de hígado como matriz de incubación en las principales reacciones metabólicas de fase I, típicamente se describen reacciones oxidorreductoras por las enzimas citocromo P450 y flavina monooxigenasas (FMO) y reacciones hidrolíticas por esterasas/amidasas/epoxidhidrolasas. Cuando la incubación del compuesto de prueba se conduce en una matriz de hepatocitos están cubiertos todos los procedimientos metabólicos hepáticos potenciales (fase I y fase II). Los ejemplos preferidos de la presente invención presentan estabilidad metabólica (dada como la Fmáx) de > 40 % de Fmáx en microsomas de hígado humano, así como en preparaciones de hepatocitos humanos y de rata. Los ejemplos más preferidos de la presente invención presentan estabilidad metabólica (dada como la Fmáx) de > 50 % de Fmáx en microsomas de hígado humano, así como en preparaciones de hepatocitos humanos y de rata.
Tabla 2: Valores de estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de prueba
Figure imgf000320_0001
Ensayo de estabilidad en citosol de hígado humano
El uso de citosol de hígado humano para evaluar la estabilidad metabólica de un nuevo fármaco candidato muestra eficazmente su susceptibilidad a una biotransformación oxidativa no mediada por CYP. Si un compuesto es un sustrato fuerte de aldehído oxidasa o de xantina oxidasa, la depuración metabólica por esta vía puede conducir una biodisponibilidad baja en humanos. Como ambas enzimas son activas en el citosol de hígado humano, se puede predecir y comparar la susceptibilidad de los compuestos de prueba al metabolismo mediado por la aldehido o la xantina oxidasa mediante determinación del recambio del compuesto de prueba, así como la formación del correspondiente metabolito oxidado después de incubación en el citosol de hígado humano. Los ejemplos más preferidos de la presente invención tienen <15% de recambio después de 4 h de tiempo de incubación en preparaciones de citosol de hígado humano.
Descripción del procedimiento: Se incubó citosol de hígado humano (agrupado, >30 donantes masculinos y femeninos) con compuestos de prueba individuales con el fin de comparar el grado de reducción del compuesto de prueba y la formación del metabolito oxidado respectivo. El medio de incubación consistió en 50 mM de solución amortiguadora de fosfato y potasio (pH 7,4) y 1 mg/ml de proteínas citosólicas de hígado humano. Se utilizó un volumen de incubación de 1000 pl. El compuesto de prueba se agregó de una solución madre en acetonitrilo a una concentración de 1 o 10 pM en la incubación. Las incubaciones se condujeron a 37 °C. Las reacciones se detuvieron a las 0 h y 4 h después de la incubación por adición de 100 pl de acetonitrilo a 250 pl de mezcla de incubación. Las proteínas precipitadas se eliminaron por centrifugación a aproximadamente 3000 rpm. Los sobrenadantes se guardaron a aproximadamente -20 °C hasta el momento de su análisis. La determinación de la reducción del compuesto de prueba y la formación de los metabolitos se efectuaron mediante separación cromatográfica (Aquity BEH300 C450 x 2,1 mm, 1,7 pm, gradiente: 10 mM de acetato de amonio/acetonitrilo) y detección simultánea por espectrometría de masa y UV usando una bomba Accela UPLC y un detector de UV acoplado a un espectrómetro de masa LTQ-FT (Thermo Fisher Scientific, Bremen, Alemania).
Análisis de los datos: La reducción del compuesto de prueba y la formación de los correspondientes metabolitos se determinaron por disminución o aumento del correspondiente área pico en el cromatograma después de detección UV a aproximadamente 300 nm, 4 h después de la incubación en comparación con la de las 0 h después de la incubación. La identidad de los analitos bajo los picos fue confirmada por CL-EM/EM.
Tabla 3: Estabilidad de compuestos de prueba en citosol de hígado humano
Figure imgf000321_0001
Ensayos de inhibición de preincubación de CYP e inhibición de CYP
Se ha demostrado que el uso de ensayos in vitro para evaluar el potencial de inhibición de nuevos candidatos de fármacos en el metabolismo mediado por CYP es eficaz como parte de una estrategia para minimizar las probabilidades de interacciones del fármaco con otros fármacos coadministrados. Se determinó la potencia inhibidora del compuesto de prueba para 5 isoformas de la citocromo P450 humana (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2D6 y 3A4). Los ejemplos más preferidos de la presente invención presentan una inhibición de CYP con un valor de CI 50 ^ 10 pM.
Para CYP3A4, también se evaluó el potencial inhibidor dependiente del tiempo por aplicación de un tiempo de preincubación de 30 min del compuesto de prueba en un sistema de incubación metabólicamente activo. Si se observa inhibición dependiente del tiempo de CYP3A4, es un indicio de una inhibición basada en un mecanismo irreversible de la actividad de CYP3A4 por el compuesto de prueba. Los ejemplos más preferidos de la presente invención presentan una inhibición de preincubación de CYP con un valor de CI 50 ^20 pM.
Descripción del procedimiento en el ensayo de inhibición de CYP
Se incubaron microsomas de hígado humano (agrupados, >30 donantes masculinos y femeninos) con sondas estándar selectivas para una isoforma individual de CYP (fenacetina para CYP1A2, amodiquina para CYP2C8, diclofenaco para CYP2C9, dextrometorfán para CYP2D6 y midazolam para CYP3A4) en la ausencia y presencia de concentraciones crecientes del compuesto de prueba con el fin de comparar el grado de formación del respectivo metabolito. Además, se utilizó un juego de incubación en ausencia del compuesto de prueba como un control negativo. Aún más, se incluyó la potencia inhibidora de inhibidores estándar como controles positivos (fluvoxamina para CYP1A2, montelukast para CYP2C8, sulfafenazol para CYP2C9, fluoxetina para CYP2D6, ketoconazol para CYP3A4 y mibefradil para preincubación con CYP3A). Las condiciones de incubación (concentración de sustrato de sondas y proteína, tiempo de incubación) se optimizaron con respecto a la linealidad y el recambio de metabolitos. El medio de incubación consistía en 50 mM de solución amortiguadora de fosfato y potasio (pH 7,4) que contiene 1 mM de EDTA, un sistema de regeneración de NADPH (1 mM de NADP, 5 mM de glucosa 6-fosfato, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (1,5 U/ml). Las sucesivas diluciones e incubaciones se condujeron en una estación de trabajo Genesis (Tecan, Crailsheim, FRG) en placas de 96 pocillos a 37 °C. Se utilizó un volumen de incubación final de 20o |jl. Las reacciones se detuvieron por adición de 100 j l de acetonitrilo que contiene al respectivo estándar interno. Las proteínas precipitadas se eliminaron por centrifugación de la placa de pocillos, se combinaron los sobrenadantes y se condujeron análisis por CL-EM/EM. La cuantificación por CL-EM/EM de los metabolitos paracetamol (CYP1A2), desetilamodiaquina (CYp2C8), 4-hidroxidiclofenac (CYP2C9), dextrorfán (CYP2D6) y 1-hidroximidazolam (CYP3A4) se realizó con un sistema de LC/MS/MS PE SCIEX API 3000 (Applied Biosystems, MDS Sciex, Concord, Ontario, Canadá).
Análisis de los datos: Las actividades mediadas por CYP en presencia de inhibidores se expresaron como porcentajes de los correspondientes valores control. Se ajustó una curva con forma sigmoidea a los datos y se calculó el valor de CI50 del parámetro de inhibición de la enzima usando un análisis de regresión por cuadrados mínimos no lineal del gráfico de porcentaje de actividad de control versus la concentración del inhibidor de prueba.
Tabla 4: Efecto inhibidor de los compuestos de prueba sobre la enzimas CYP
Figure imgf000322_0001
Ensayo de electrofisiología con patch-clam p (pinza de tensión) del canal hERG
La disfunción de los canales iónicos cardíacos puede conducir, en algunos casos, a arritmias cardíacas. Por ese motivo, se recomienda o hasta sería obligatoria (hERG) la investigación de los efectos de los compuestos sobre los canales iónicos cardíacos, según los lineamientos de farmacología de seguridad1. El canal de potasio hERG es el blanco más importante para una prolongación QT inducida por fármacos23, que es un efecto secundario indeseado que puede conducir al tipo de arritmias torsade de pointes que pueden ser una amenaza para la vida.
1 The ICH Steering Committee, The nonclinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarizaiton (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals, S7B, 10 de junio de 2004
2 Roden, DM., New England Journal of Medicine, 35010; 2004: 1013-1022.
3 Netzer, R., Ebneth, A., Bischoff, U., Pongs, O., Drug Discovery Today, 2001, 6, 78-84.
El objetivo de este ensayo fue evaluar si un compuesto de prueba tiene un efecto intrínseco sobre la corriente de K+ hERG en células HEK293 transfectadas de manera estable. El compuesto de prueba se evaluó in vitro a concentraciones de 0,1, 1 y 10 jmol/l (aproximadamente 5-6 minutos por concentración).
Se utilizó la técnica de pinza de voltaje en célula completa (sistema automático de 8 canales: Patchliner, Nanion, Alemania) con el software PatchControlHT (Nanion) para controlar el sistema Patchliner y para manejar la adquisición y el análisis de los datos. El control de la pinza de voltaje fue provista por dos amplificadores e PC-10 Quadro bajo el control del software PatchMasterPro (ambos de: HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemania) y con chips (Nanion) de resistencia media NPC-16 (~2 MW) que sirven como sustrato plano a temperatura ambiente. Las corrientes de cola entrantes mediadas por hERG se generaron mediante pasos de voltaje hiperpolarizantes de 20 mV a -120 mV (duración 500 ms); el potencial de retención era de -80 mV, el potencial de activación era de 20 mV (duración 1000 ms), el protocolo de la pinza (clamp) se repitió cada 12 s. Composición de la solución extracelular (en mmol/l): NaCl 140, KCl 4, CaCh 2, MgCh 1, glucosa 5, HEPES 10, pH 7,4 (NaOH); composición de la solución intracelular (en mmol/l): NaCl 10, KCl 50, KF 60, EGTA 20, HEPES 10, pH 7,2 (KOH). Los efectos del compuesto de prueba se compararon con los valores control de prefármaco (es decir, en ausencia del compuesto de prueba) y con aquellos inducidos por el control positivo E-4031, un bloqueante potente y selectivo del canal de K+ hERG (Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK, Two components of cardiac delayed rectifier K+ current; Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents; J Gen Physiol 1990; 96: 195-215).
La exposición de células HEK293 transfectadas de manera estable con el canal de K+ hERG al compuesto de prueba se asoció con una inhibición dependiente de la concentración de la amplitud de la corriente de cola mediada por hERG. Se utilizó la concentración (|jM) del compuesto de prueba que alcanzó concentraciones inhibidoras medio máximas (CI50 ) para evaluar si el compuesto de prueba tiene un efecto intrínseco sobre la corriente de K+ hERG. Los ejemplos más preferidos de la presente invención tienen un valor CI50 hERG > 5 j M.
Modelo de CFA en rata in vivo
Se usaron ratas macho Sprague Dawley. La hiperalgesia mecánica se indujo mediante inyección de 25 j l de adyuvante de Freund completo (CFA) en la superficie plantar de una pata posterior. La hiperalgesia mecánica se midió usando el aparato de medición de la aplicación de presión (Ugo Basile, Gemonio, Italia). Brevemente, se aplico presión linealmente creciente a un área de ~ 50 mm2 del lado plantar de la pata posterior hasta que se observa una respuesta de conducta (retiro de la pata) o hasta que la presión alcanzó 1000 gf. La presión a la cual se produjo la respuesta de conducta se registró como el “Umbral de Retiro de Pata” (PWT). Se determinaron ambos PWT de inyección de CFA y contralaterales para cada rata, en cada grupo de tratamiento y en cada punto de tiempo de los estudios. La prueba de hiperalgesia mecánica se condujo antes de inyectar c Fa , 22 horas después del tratamiento con CFA (nivel basal prefármaco) y 2, 4 y 6 horas después de administrar las dosis de compuesto. Los compuestos fueron administrados 24 horas después de la inyección de CFA. Los dato se expresaron como el PWT promedio para cada grupo de tratamiento y en cada punto de tiempo. Los datos fueron analizados mediante un ANOVA de dos vías con mediciones repetidas (tiempo x tratamiento). Se condujo una comparación planificada de las medias (cada una versus el vehículo) usando una prueba post hoc de Dunnett, siempre que se detectara un efecto importante. Cuando los valores p eran menores que 0,05 se consideró que los resultados eran estadísticamente significativos.
Los modelos de eficacia preclínicos in vivo , tal como el modelo de CFA en rata in vivo , se usan en el descubrimiento de fármacos para evaluar la respuesta de eficacia y para demostrar la duración de acción deseable de los nuevos candidatos de fármacos. Los ejemplos más preferidos de la presente invención muestran una eficacia de CFA en rata in vivo en la medición del 'Umbral de retiro de pata 6 horas de post-fármaco' cuando se administran dosis de 3 mg/kg p.o.
Tabla 5: Datos de PWT en el modelo de CFA en rata in vivo para los compuestos de prueba
Figure imgf000323_0001
Tabla 6: Datos de PWT del modelo de CFA en rata in vivo para el ejemplo 348 a dosis menores
Figure imgf000324_0001
Modelo de CFA en ratón in vivo
Se usaron ratones hembra C57BL/6 para evaluar los efectos de antagonistas del receptor P2X3 sobre la hiperalgesia mecánica inducida por CFA. Se inyectaron 30 jl del adyuvante de Freund completo (CFA, 1 mg/ml) en la superficie plantar de una pata posterior. La hiperalgesia mecánica se midió usando filamentos de von Frey. Brevemente, los filamentos de von Frey se usaban para estimular la pata posterior del animal y se midió la respuesta de conducta dependiendo de la fuerza del filamento de von Frey utilizado. La fuerza del filamento se expresó en [g] y se registró el umbral cuando se observaba una respuesta del animal. Se determinaron ambos umbrales de respuesta contralateral y de inyección con CFA para cada ratón y en cada grupo de tratamiento 72 h después de la inyección de CFA. La aplicación del compuesto se realizó p.o. b.i.d., comenzando una hora antes de la inyección de CFA. Los datos se expresaron como el umbral promedio para cada grupo de tratamiento. Los datos se analizaron mediante un ANOVA de una vía para los diferentes grupos de dosis. Se condujo una comparación planificada de las medias (cada una versus el vehículo) usando una prueba post hoc de Dunnett, siempre que se detectara un efecto importante. Cuando los valores p eran menores que 0,05 se consideró que los resultados eran estadísticamente significativos.
Figure imgf000324_0002
Modelo de dispareunia en rata
La dispareunia se indujo quirúrgicamente en ratas hembra Sprague Dawley por autotransplante en arterias abdominales de pequeños fragmentos de cuerno uterino, que crecen formando quistes vascularizados. Se utilizó la respuesta visceromotora (VMR) a la distensión vaginal en animales conscientes como una medida objetiva de sensibilidad vaginal.
Brevemente, animales en fase de estro recibieron implantes quirúrgicos de biopsias de cuerno uterino izquierdo (3 x 3 mm) alrededor de arterias mesentéricas en cascada alternadas que suministran al intestino delgado (4 fragmentos) y sobre la pared del colon distal (2 fragmentos). Para medir la respuesta de VMR, se suturaron 2 electrodos de alambre recubiertos con Teflon en el músculo abdominal oblicuo externo y se tunelizaron subcutáneamente exteriorizándolos por la base del cuello para su acceso futuro. El día de la evaluación del VMR, se insertó un pequeño balón lubricado (1 cm de longitud) en el canal medio-vaginal. El catéter de balón se aseguró a la base de la cola y se conectó a un dispositivo temporal/controlador de volumen (bomba de infusión) para la distensión del balón. El balón vaginal se infló a intensidades de distensión escalonadas (incrementos de 0,05 ml cada 20 seg) hasta un volumen máximo de 0,8 ml. Los electrodos se conectaron a un amplificador (Animal Bio Amp, ADInstruments) y se registró la señal electromiográfica abdominal usando un sistema de adquisición de datos (PowerLab, ADInstruments) para el análisis fuera de línea usando LabChart versión 7. El número de contracciones del músculo abdominal se contó manualmente para cada paso de distensión de 0,1 ml, como un índice del dolor vaginal.
Se administró el ejemplo 11 o vehículo por vía oral, dos veces por día (b.i.d.), durante 2 semanas consecutivas, de la semana 4 a la semana 5 después del implante de los fragmentos de cuerno uterino. El Ejemplo 11 se administró a dosis de 15 mg/kg b.i.d. y el vehículo (Tween 80/0,5 % de carboximetilcelulosa en agua (5/95, vol/vol)), se administró a dosis de 5 ml/kg b.i.d. Luego se condujeron las pruebas de VMR/distensión vaginal 5 (con fármaco) y 6 (sin fármaco) semanas después del implante, cuando los animales ya se encontraban en la fase de proestro.
Análisis estadístico
Todos los datos se expresaron como la media ± desviación estándar (d.e.), para el número (n) de ratas medidas por grupo. Los análisis se condujeron con el software GraphPad Prism 6.03. Se analizaron dos (2) parámetros por cada animal: 1) se calculó el número acumulado de contracciones abdominales y se graficó contra el volumen de distensión vaginal; 2) se calculó la correspondiente área bajo la curva (AUC) usando GraphPad Prism versión 6.03. Se condujo una prueba de Grubbs con valores AUC individuales para revelar las potenciales desviaciones. Se utilizó análisis de la varianza de dos vías (ANOVA) de mediciones repetidas para analizar el número acumulado de contracciones (volumen de distensión x tratamiento). Se condujo una comparación planificada de las medias (volumen equivalente versus el vehículo) usando una prueba post hoc de Bonferroni, siempre que se detectara un efecto importante. Se utilizó una prueba t no paramétrica de Mann-Whitney para comparar las medias de AUC versus vehículo. Cuando los valores p eran menores que 0,05 se consideró que los resultados eran estadísticamente significativos.
Resultados
En los animales tratados con vehículo (5 ml/kg oral, b.i.d.), el número acumulado de contracciones abdominales aumentaba en función del volumen de distensión vaginal, 5 y 6 semanas después del implante de los fragmentos de cuerno uterino, lo cual confirma la existencia de hiperalgesia vaginal. Los animales tratados con el ejemplo 11 (15 mg/kg oral, b.i.d. durante 2 semanas) presentaron una menor hiperalgesia vaginal en comparación con los animales tratados con vehículo. Aún más, se observó una disminución en el número acumulado de contracciones abdominales como respuesta al volumen de distensión equivalente, asociada con una disminución significativa en el correspondiente AUC (véase la siguiente tabla). Esta disminución en la hiperalgesia vaginal se observó 5 semanas después del implante (p<0,05), mientras los animales aún recibían tratamiento con el fármaco y 6 semanas después (p<0,01), cuando los animales ya no recibían tratamiento con el fármaco.
Figure imgf000325_0001
El efecto del ejemplo 11 sobre las áreas bajo la curva (AUC, trazado del número acumulado individual de contracciones abdominales contra el volumen de distensión vaginal) 5 y 6 semanas después del implante de los fragmentos de cuerno uterino. Los datos representan la media ± d.e. (n en cada grupo). * p<0,05, ** p< 0,01, diferente del grupo de vehículo.
Farmacocinética in vivo en ratas, perros y monos
Para los experimentos farmacocinéticos in vivo, los compuestos de pruebas fueron administrados a ratas macho Wistar, perros Beagle o monos Cynomolgus por vía intravenosa a dosis de entre 0,3 y 1 mg/kg y por vía intragástrica a dosis de entre 0,5 y 10 mg/kg formuladas como soluciones usando solubilizantes, tal como PEG400, en cantidades bien toleradas.
En las ratas también se aplicaron administraciones de casetes de hasta 3 compuestos administradas juntas a dosis bajas.
Para la farmacocinética después de la administración intravenosa, los compuestos de prueba fueron administrados en las ratas macho como un bolo i.v. y en perros y monos como una infusión corta (15 min). Se tomaron muestras de sangre, por ejemplo, a los 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de las dosis, de la vena yugular (ratas) o de la vena safena (perros, monos). Para la farmacocinética después de la administración intragástrica, los compuestos de prueba fueron administrados por vía intragástrica a ratas, perros y monos en ayuno. Se tomaron muestras de sangre, por ejemplo, a los 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de las dosis. Se recolectó sangre en tubos con litio-heparina (Monovetten®, Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm. Se tomaron alícuotas de 100 pl del sobrenadante (plasma) y se hicieron precipitar por adición de 400 pl de acetonitrilo frío y se congelaron a -20 °C durante la noche. A continuación, las muestras se descongelaron y centrifugaron a 3000 rpm, a 4°C durante 20 minutos. Las alícuotas de los sobrenadantes se tomaron para las pruebas analíticas usando un sistema de CLAR Agilent con detección por CLEM/EM. Los parámetros PK se calcularon mediante análisis no compartamental usando un software para cálculos de PK, (por ejemplo, Phoenix WinNonlin®, Certara USA, Inc.).
Parámetros PK derivados de los perfiles de concentración-tiempo después de i.v.: CLplasma (en l/kg/h): depuración total del plasma del compuesto de prueba calculada por dosis (en pg/kg) dividida por el área bajo la curva de concentración-tiempo desde t = 0 h hasta infinito (extrapolado) (AUCinf en pg*h/l); CLsangre: depuración total de la sangre del compuesto de prueba: CLplasma*Cp/Cb (en l/kg/h), en el que Cp/Cb es la relación entre las concentraciones del compuesto de prueba en plasma y en sangre. Los parámetros PK tomados o calculados directamente a partir de los perfiles de concentración- tiempo después de i.g.: Cmáx: concentración plasmática máxima (tomada directamente del perfil en mg/l); Cmáxnorm: Cmáx dividida por la dosis administrada (en kg/l); Tmáx: punto de tiempo en el cual se observó la Cmáx (en h). Parámetros calculados a partir de ambos perfiles de concentración-tiempo, i.v. y i.g.: AUCnorm: área bajo la curva de concentración-tiempo de t = 0 h a infinito (extrapolado) dividida por la dosis administrada (en kg*h/l); AUC(0-túltimo)norm: área bajo la curva de concentracióntiempo de t = 0 h al último punto de tiempo en el cual se pudieron medir concentraciones en plasma dividida por la dosis administrada (en kg*h/l); t1/2: vida media terminal (en h); F: biodisponibilidad oral: AUCnorm después de la administración intragástrica dividida por la AUCnorm después de la administración intravenosa (en %).
La farmacocinética describe la relación entre la dosis y la concentración de fármaco no unido en el sitio de acción y el transcurso de tiempo de la concentración del fármaco en el cuerpo. La disposición del fármaco es un término amplio que abarca todos los procedimientos que el cuerpo emplea en el manejo de sustancias químicas extrañas (incluyendo fármacos). Abarca absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).
La vida media terminal (t1/2) después de administrar dosis por vía oral e intravenosa y la biodisponibilidad (BA) son importantes propiedades farmacocinéticas de los fármacos. Los ejemplos preferidos de la presente invención presentan una vida media de eliminación > 6 horas y una biodisponibilidad > 50 % en perros. Los ejemplos más preferidos de la presente invención tienen una vida media de eliminación > 7 horas y una biodisponibilidad > 70 % en perros.
Tabla 7: Propiedades farmacocinéticas en perros de los compuestos de prueba
Figure imgf000326_0001
Vejiga hiperactiva inducida por ciclofosfamida (ratas)/cistitis inducida por ciclofosfamida (ratas)
La finalidad de este estudio es evaluar la eficacia de antagonistas del receptor P2X3 sobre la vejiga hiperactiva así como sobre la cistitis en ratas tratadas con ciclofosfamida.
La configuración experimental es una adaptación de un protocolo descrito previamente (Lecci A y col., Br J Pharmacol 130: 331-38, 2000).
Brevemente, se albergan ratas hembra Sprague Daley (~ 200 g) bajo condiciones normales para ratas de laboratorios bajo un ciclo de luz:oscuridad de 12:12 h. El compuesto de prueba es administrado por gavaje oral (30 mg/kg) una hora antes de la aplicación de ciclofosfamida (100 mg/kg) mediante inyección i.v.. Después de otras 1,5 horas después de la administración de ciclofosfamida, cada rata es transferida a una jaula metabólica y se registra la frecuencia de vaciado durante las siguientes 15 horas. Se registra la micción/por hora y se calcula el AUC durante la fase plateau de la micción (4-10 horas después de la transferencia a las jaulas metabólicas) para cada animal con el programa GraphPad Prism 6.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000327_0001
en la que
R 1 representa alquilo C 1 -C 4;
R 2 representa tetrahidrofuran-3-ilo sin sustituir,
R 3 representa alquilo C 1 -C 4 ;
A representa CF 3 -pirimidinilo;
o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula general (Ia):
Figure imgf000327_0002
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que
R 1 representa metilo o etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que R 3 representa metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que A representa 2-CF 3 -pirimidin-5-ilo.
6. Um compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R 2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo o (3S)-tetrahidrofuran-3-ilo sin sustituir.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 2 representa (3R)-tetrahidrofuran-3-ilo sin sustituir.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, concretamente3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida;
3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, concretamente 3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-N-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}benzamida.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de os mismos y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de los mismos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un enantiómero, diastereómero, racemato, hidrato, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad es una enfermedad seleccionada entre el grupo de enfermedad, afección o trastorno genitourinario, gastrointestinal, respiratorio o relacionado con el dolor; enfermedades ginecológicas que incluyen dismenorrea, dispareunia y endometriosis; dolos asociado con endometriosis; síntomas asociados con endometriosis, en los que dichos síntomas son dismenorrea, dispareunia, disuria o disquecia; patologías de tracto urinario asociadas con obstrucción de la salida de la vejiga; afecciones de incontinencia urinaria (capacidad reducida de la vejiga, mayor frecuencia de micción, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés o hiperreactividad de la vejiga); hipertrofia prostética benigna; hiperplasia prostética; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; vejiga hiperactiva y síntomas relacionados con una vejiga hiperactiva, e los que dichos síntomas son mayor frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria o incontinencia de urgencia; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; prostatodinia; cistitis; hipersensibilidad de la vejiga idiopética; epilepsia; ataques parciales y generalizados; trastornos respiratorios que incluyen trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma, broncoespasmo, tos crónica y similares; trastornos gastrointestinales que incluyen síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea predominante, reflujo gastroesofégico, distensión gastrointestinal, enfermedad de Crohn; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; infarto de miocardio, trastornos lipídicos y enfermedades asociadas con dolor seleccionadas entre el grupo que consiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino (síndrome del intestino irritable), artritis (osteoartritis, artritis reumatoide), quemaduras, migrañas o cefaleas en racimo, lesiones de nervios, neuritis, neuralgias, intoxicación, lesión isquémica, cistitis intersticial, lesión traumética de nervios, lesiones postrauméticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía diabética, artritis crónica y neuralgias relacionadas, neuropatía inducida por VIH y tratamiento de VIH, prurito.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad esté asociada con síndromes de dolor que incluyen dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropético.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el síndrome de dolor se selecciona entre el grupo de dolor inflamatorio, dolor por cirugía, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor asociado con endometriosis, dolor central, dolor debido al síndrome de la boca ardiente, dolor debido a quemaduras, dolor debido a migraña, cefaleas en racimo, dolor debido a lesión en los nervios, dolor debido a neuritis, neuralgias, dolor debido a intoxicación, dolor debido a lesión isquémica, dolor debido a cistitis intersticial, dolor por céncer, dolor debido a infecciones víricas, parasitarias o bacterianas, dolor debido a lesión traumética de los nervios, dolor debido a lesiones postrauméticas, dolor debido a fracturas o lesiones deportivas, dolor debido a neuralgia del trigémino, dolor asociado con neuropatía de las fibras pequeñas, dolor asociado con neuropatía diabética, dolor lumbar crónico, dolor del miembro fantasma, síndrome de dolor pélvico, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor asociado con distensión gastrointestinal, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas y dolor asociado con cáncer, dolor asociado con quimioterapia, neuropatía inducida por VIH y tratamiento de VIH y dolor asociado con enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que cosiste en hiperalgesia, alodinia, trastornos funcionales del intestino, (síndrome del intestino irritable) y artritis (osteoartritis, artritis reumatoide).
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es una enfermedad seleccionada entre el grupo de enfermedad ginecológica, dismenorrea, dispareunia, endometriosis, dolor asociado con endometriosis, síntomas asociados con endometriosis, disuria o disquecia.
ES15804824T 2014-12-09 2015-12-07 Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo Active ES2882952T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196954 2014-12-09
PCT/EP2015/078765 WO2016091776A1 (en) 2014-12-09 2015-12-07 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2882952T3 true ES2882952T3 (es) 2021-12-03

Family

ID=52015966

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19181710T Active ES2908822T3 (es) 2014-12-09 2015-12-07 Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
ES15804824T Active ES2882952T3 (es) 2014-12-09 2015-12-07 Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19181710T Active ES2908822T3 (es) 2014-12-09 2015-12-07 Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo

Country Status (42)

Country Link
US (5) US10174016B2 (es)
EP (2) EP3587417B9 (es)
JP (2) JP6544665B2 (es)
KR (2) KR102548799B1 (es)
CN (2) CN107207507B (es)
AR (2) AR102948A1 (es)
AU (1) AU2015359626B2 (es)
BR (1) BR112017012327B1 (es)
CA (1) CA2969952A1 (es)
CL (1) CL2017001488A1 (es)
CO (1) CO2017005742A2 (es)
CR (2) CR20210108A (es)
CU (1) CU24411B1 (es)
CY (2) CY1124486T1 (es)
DK (2) DK3587417T3 (es)
DO (2) DOP2017000137A (es)
EA (2) EA034273B1 (es)
EC (1) ECSP17036253A (es)
ES (2) ES2908822T3 (es)
HR (2) HRP20220371T1 (es)
HU (2) HUE058009T2 (es)
IL (6) IL252665B (es)
JO (1) JOP20150301B1 (es)
LT (2) LT3230281T (es)
MA (2) MA41135B1 (es)
MX (2) MX377651B (es)
MY (1) MY192690A (es)
NI (1) NI201700073A (es)
NZ (1) NZ761161A (es)
PE (2) PE20180227A1 (es)
PH (1) PH12017501079A1 (es)
PL (2) PL3587417T3 (es)
PT (2) PT3230281T (es)
RS (2) RS63014B1 (es)
SG (2) SG10202012274RA (es)
SI (2) SI3230281T1 (es)
SV (1) SV2017005461A (es)
TN (1) TN2017000244A1 (es)
TW (2) TWI780562B (es)
UA (1) UA120382C2 (es)
UY (1) UY36422A (es)
WO (1) WO2016091776A1 (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS63014B1 (sr) * 2014-12-09 2022-04-29 Bayer Ag 1,3-tiazol-2-il supstituisani benzamidi
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
CN106588785A (zh) * 2016-12-02 2017-04-26 山东吉田香料股份有限公司 一种乙酰基吡嗪的制备方法
US10111883B1 (en) * 2017-09-18 2018-10-30 Bellus Health Cough Inc. Selective P2X3 modulators
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
MX2020012202A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas a la sensibilizacion de fibras nerviosas.
MX2020012230A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Uso de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sensibilizacion de las fibras nerviosas.
AU2019353424B2 (en) 2018-10-05 2022-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for treating chronic cough
AU2019358327B2 (en) * 2018-10-10 2025-04-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Treatment of pruritus with P2X3 antagonists
WO2020174283A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
JOP20210272A1 (ar) * 2019-04-05 2023-01-30 Syngenta Crop Protection Ag مركبات دايازين - أميد نشطة بشكل مبيد للآفات
BR112021020386A2 (pt) * 2019-04-11 2021-12-07 Syngenta Crop Protection Ag Compostos de diazina-amida ativos pesticidamente
BR112021020279A2 (pt) 2019-05-31 2021-12-14 Chiesi Farm Spa Derivados de piridopirimidinas como inibidores de p2x3
BR112021022099A2 (pt) 2019-05-31 2021-12-28 Chiesi Farm Spa Derivados de amino quinazolina como inibidores de p2x3
EP3757103A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases
CN113082023B (zh) * 2019-12-23 2024-03-01 武汉朗来科技发展有限公司 P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
CN114072399B (zh) * 2020-05-25 2024-11-29 中国医药研究开发中心有限公司 芳甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022063205A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 中国医药研究开发中心有限公司 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022068930A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯甲酰胺类化合物及其用途
AU2021388923A1 (en) 2020-11-27 2023-05-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
ES3023558T3 (en) 2020-11-27 2025-06-02 Chiesi Farm Spa Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors
ES3026782T3 (en) 2020-11-27 2025-06-12 Chiesi Farm Spa (aza)quinoline 4-amines derivatives as p2x3 inhibitors
CN114591317A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 武汉人福创新药物研发中心有限公司 P2x3抑制剂及其用途
WO2022253945A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
WO2022253943A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
CN116396285A (zh) * 2022-01-04 2023-07-07 上海华汇拓医药科技有限公司 氘代四氢呋喃类化合物制备及其应用
US12024285B1 (en) 2022-03-10 2024-07-02 Skypad Tech, Inc. Modular mobility system including thrusters movably connected to a support structure
US20250214986A1 (en) * 2022-03-29 2025-07-03 Humanwell Heathcare (Group) Co., Ltd. P2x3 inhibitor compound, salt thereof, polymorph thereof and use thereof
CN118239941A (zh) * 2022-12-22 2024-06-25 人福医药集团股份公司 制备p2x3抑制剂的方法
WO2024240728A1 (en) 2023-05-22 2024-11-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process and intermediates for the preparation of a p2x3 inhibitor
CN117777048B (zh) * 2023-09-25 2024-09-20 上海科利生物医药有限公司 一种手性2-羟甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2025140586A1 (zh) * 2023-12-29 2025-07-03 人福医药集团股份公司 一种p2x3受体拮抗剂的固体分散体及其制备工艺

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2008000645A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamides
AU2007316681B2 (en) 2006-11-09 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
US8501933B2 (en) * 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CA2682162C (en) 2007-04-02 2016-05-10 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
PL2139334T3 (pl) 2007-04-17 2013-11-29 Evotec Ag Skondensowane związki heterocykliczne 2-cyjanofenylu i ich kompozycje i zastosowania
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
TW200906826A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Genelabs Tech Inc Anti-viral inhibitors and methods of use
WO2009058299A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
US8247401B2 (en) 2007-10-31 2012-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
BR122018070508B8 (pt) 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso
ES2570628T3 (es) 2007-12-17 2016-05-19 Hoffmann La Roche Nuevas arilamidas con sustitución imidazol
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
WO2009077371A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
MX2010009561A (es) * 2008-02-29 2010-09-24 Renovis Inc Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos.
JP5608655B2 (ja) 2008-09-18 2014-10-15 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
MX2011004570A (es) * 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
KR101347958B1 (ko) 2008-12-16 2014-02-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아디아졸-치환된 아릴아미드
ES2593405T3 (es) 2009-06-22 2016-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona
JP5476467B2 (ja) 2009-06-22 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013173441A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2884848C (en) 2012-09-28 2017-08-22 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
ES2895225T3 (es) 2013-01-31 2022-02-18 Bellus Health Cough Inc Compuestos de imidazopiridina y usos de los mismos
US10183937B2 (en) * 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
RS63014B1 (sr) * 2014-12-09 2022-04-29 Bayer Ag 1,3-tiazol-2-il supstituisani benzamidi
MX2020012202A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas a la sensibilizacion de fibras nerviosas.
MX2020012230A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Uso de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sensibilizacion de las fibras nerviosas.
EP3757103A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Bayer AG Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide for the treatment of neurogenic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3587417B1 (en) 2022-01-05
IL252665B (en) 2019-10-31
AU2015359626A1 (en) 2017-06-29
LT3587417T (lt) 2022-02-10
US10472354B2 (en) 2019-11-12
EA201891120A1 (ru) 2018-10-31
PE20220253A1 (es) 2022-02-16
EP3587417B9 (en) 2022-03-30
KR102548799B1 (ko) 2023-06-27
US11142523B2 (en) 2021-10-12
MX2017007658A (es) 2018-08-01
IL275183B (en) 2021-06-30
KR20230098368A (ko) 2023-07-03
MA50674A (fr) 2021-03-31
IL269661A (en) 2019-11-28
MX377651B (es) 2025-03-11
TWI716371B (zh) 2021-01-21
CR20170242A (es) 2018-02-02
JOP20150301B1 (ar) 2023-09-17
JP6544665B2 (ja) 2019-07-17
EP3230281A1 (en) 2017-10-18
CR20210108A (es) 2021-04-27
KR20170093203A (ko) 2017-08-14
SG11201704717VA (en) 2017-08-30
NZ733108A (en) 2022-03-25
SV2017005461A (es) 2018-04-30
HUE055290T2 (hu) 2021-11-29
IL283979A (en) 2021-07-29
PH12017501079A1 (en) 2017-10-18
MX2020005909A (es) 2021-10-28
DK3587417T3 (da) 2022-03-28
ECSP17036253A (es) 2017-06-30
US20230053411A1 (en) 2023-02-23
IL269467A (en) 2019-11-28
SG10202012274RA (en) 2021-01-28
US20180093980A1 (en) 2018-04-05
US20180118731A1 (en) 2018-05-03
PL3230281T3 (pl) 2021-12-13
CN110256418A (zh) 2019-09-20
MY192690A (en) 2022-09-01
TN2017000244A1 (en) 2018-10-19
CN107207507A (zh) 2017-09-26
CU20170077A7 (es) 2017-11-07
CN107207507B (zh) 2020-11-06
PE20180227A1 (es) 2018-01-31
US10174016B2 (en) 2019-01-08
BR112017012327A2 (pt) 2018-02-27
BR112017012327A8 (pt) 2021-02-23
IL269468A (en) 2019-11-28
HRP20211002T1 (hr) 2021-09-17
JP2017537122A (ja) 2017-12-14
MX387478B (es) 2025-03-18
CY1125083T1 (el) 2023-06-09
MA50674B1 (fr) 2022-11-30
NI201700073A (es) 2017-10-24
CN110256418B (zh) 2023-01-20
EA032312B1 (ru) 2019-05-31
UY36422A (es) 2016-06-30
LT3230281T (lt) 2021-07-12
AR102948A1 (es) 2017-04-05
IL269661B (en) 2020-07-30
TWI780562B (zh) 2022-10-11
EP3230281B1 (en) 2021-05-26
WO2016091776A1 (en) 2016-06-16
ES2908822T3 (es) 2022-05-04
US20200131169A1 (en) 2020-04-30
DK3230281T3 (da) 2021-08-16
DOP2017000137A (es) 2017-07-31
US10202369B2 (en) 2019-02-12
JP2019059742A (ja) 2019-04-18
DOP2018000182A (es) 2018-09-15
US20190185466A1 (en) 2019-06-20
SI3230281T1 (sl) 2021-08-31
PL3587417T3 (pl) 2022-06-13
CO2017005742A2 (es) 2017-09-20
HUE058009T2 (hu) 2022-06-28
CU24411B1 (es) 2019-05-03
CY1124486T1 (el) 2022-07-22
MA41135B1 (fr) 2021-10-29
BR112017012327B1 (pt) 2023-04-11
IL269467B (en) 2020-08-31
SI3587417T1 (sl) 2022-04-29
EP3587417A1 (en) 2020-01-01
PT3230281T (pt) 2021-08-19
CL2017001488A1 (es) 2018-02-23
JP6647371B2 (ja) 2020-02-14
CA2969952A1 (en) 2016-06-16
IL275183A (en) 2020-07-30
UA120382C2 (uk) 2019-11-25
PT3587417T (pt) 2022-03-16
AU2015359626B2 (en) 2020-07-23
NZ761161A (en) 2024-04-26
RS63014B1 (sr) 2022-04-29
TW201629053A (zh) 2016-08-16
TW202130637A (zh) 2021-08-16
HRP20220371T1 (hr) 2022-05-13
IL269468B (en) 2020-06-30
RS62227B1 (sr) 2021-09-30
EA034273B1 (ru) 2020-01-23
EA201791261A1 (ru) 2017-12-29
IL283979B (en) 2022-04-01
IL252665A0 (en) 2017-08-31
AR119761A2 (es) 2022-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2882952T3 (es) Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo
US20210317128A1 (en) Novel pyrazolo-pyrrolo-pyrimidine-dione derivatives as p2x3 inhibitors
US10183937B2 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
BR122021000921B1 (pt) Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il, seu uso, e composição farmacêutica
HK1239691B (zh) 1，3‑噻唑‑2‑基取代的苯甲酰胺
HK1239691A1 (zh) 1，3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺