ES2881334T3 - Método para preparar una solución antiséptica estéril - Google Patents
Método para preparar una solución antiséptica estéril Download PDFInfo
- Publication number
- ES2881334T3 ES2881334T3 ES15735217T ES15735217T ES2881334T3 ES 2881334 T3 ES2881334 T3 ES 2881334T3 ES 15735217 T ES15735217 T ES 15735217T ES 15735217 T ES15735217 T ES 15735217T ES 2881334 T3 ES2881334 T3 ES 2881334T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sterilization
- temperature
- time
- purity
- antiseptic solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 211
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 202
- 230000008859 change Effects 0.000 claims abstract description 43
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 17
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 15
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 11
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 8
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 3
- -1 6-aminohexyl Chemical group 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RXAPWIUBMWHNDN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2h-pyridin-1-yl)decyl]-2h-pyridine Chemical class C1C=CC=CN1C(CCCCCCCCC)N1CC=CC=C1 RXAPWIUBMWHNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUUWVFEOGQPTR-UHFFFAOYSA-N 1-[N'-[6-[[amino-[(E)-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]carbamimidoyl]-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC(NCCCCCCNC(NC(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=N)=N)=N MEUUWVFEOGQPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSCPTPJOWXCZFC-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-[6-(diaminomethylideneamino)hexyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 JSCPTPJOWXCZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- LATUPHDTTULFOL-UHFFFAOYSA-N [n'-[6-[[amino-[[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]carbamimidoyl]urea Chemical compound NC(=O)NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 LATUPHDTTULFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylurea Natural products NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
- A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de una solución antiséptica estéril que comprende las etapas de: proporcionar un recipiente que contenga una solución antiséptica, donde la solución antiséptica tiene una pureza inicial y comprende: isopropanol aproximadamente al 70 % v/v; agua aproximadamente al 30 % v/v; y gluconato de clorhexidina aproximadamente al 2,0 % p/v; seleccionar una temperatura de esterilización de 85 °C a 135 °C y un tiempo de esterilización de 1 minuto a 19 horas; calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada; mantener la solución antiséptica a la temperatura de esterilización durante el tiempo de esterilización seleccionado; y finalizar el calentamiento de la solución antiséptica cuando se cumple el tiempo de esterilización seleccionado, proporcionando de este modo la solución antiséptica estéril, donde la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se seleccionan de manera que después de finalizar el calentamiento, la solución antiséptica estéril tiene una pureza posesterilización de al menos el 98 % y un cambio en puntos porcentuales en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posesterilización de un máximo del 2 %, y donde "aproximadamente" significa ± el 5 % del valor proporcionado.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar una solución antiséptica estéril
Campo de la invención
Los aspectos de la presente invención se relacionan con el campo de la esterilización y, en particular, con la esterilización de soluciones antisépticas tópicas.
Antecedentes de la invención
En los Estados Unidos actualmente no existen una normativa con respecto a los requisitos de esterilización de soluciones antisépticas tópicas. Por lo tanto, las soluciones antisépticas que se venden actualmente en los Estados Unidos generalmente no se someten a un procedimiento de esterilización. En otras jurisdicciones, sin embargo, tales como los países de la Unión Europea (UE), se requiere cierto grado de esterilización. Una solución antiséptica conocida que contiene gluconato de clorhexidina al 2 % p/v en isopropanol al 70 % v/v en agua, fabricada por CareFusion Corp., se esteriliza para los países de la UE mediante un método de esterilización conocido. Otra solución antimicrobiana conocida que tiene la misma composición se divulga en los artículos de la bibliografía de J.S. Hibbard (Hibbard JS et al., J Inf Nurs 2002, 25:4, 244-249) y por D. Adams (Adams, D. et al., J Hosp Inf, 2005, 61, 287-290).
El método conocido de esterilización implica el tratamiento térmico de ampollas de vidrio que contienen la solución de gluconato de clorhexidina en un horno de convección a 76-80 °C durante 24-31 horas. Actualmente, se cree que son necesarios una temperatura relativamente baja y un tiempo de procesamiento relativamente largo para esterilizar suficientemente la solución sin degradar excesivamente las moléculas antimicrobianas, evitando de este modo reducir la concentración y pureza del gluconato de clorhexidina contenido en la misma como antiséptico. La degradación de las moléculas antimicrobianas crea impurezas no deseadas y reduce la concentración total de la fracción de fármaco activo. Las normativas en los Estados Unidos y en los países de la UE limitan la cantidad de impurezas que pueden estar presentes en la solución antiséptica. Adicionalmente, un horno de convección, que utiliza aire para conducir calor, es un procedimiento ineficaz debido a que el calentamiento inicial de la solución desde temperatura ambiente (también denominado en el presente documento tiempo de "ascenso" (ramp up)) y el enfriamiento final de la solución hasta temperatura ambiente (también denominado en el presente documento tiempo de "enfriamiento" (cool down)) es relativamente largo. Por ejemplo, el tiempo de ascenso para que la solución alcance la temperatura de esterilización puede ser de 2-6 horas, mientras que el período de enfriamiento puede ser de 1-2 horas. Por consiguiente, el tiempo que la solución de gluconato de clorhexidina se expone a la temperatura de esterilización (es decir, el tiempo a 76-80 °C) en el método conocido puede ser de 22 a 24 horas, mientras que el tiempo total de procesamiento (es decir, incluido el tiempo de ascenso, de esterilización y de enfriamiento) puede ser de alrededor de 25 a 32 horas.
La industria tiene la convicción de que la esterilización a alta temperatura no es adecuada debido a la degradación esperada. Véanse, por ejemplo, Kelly M. Pyrek, "Sterility of Antiseptic Products: FDA Investigates, Deliberates on Potential Recommendations", Infection Control Today (julio d 2013): 24-26 y Block, Seymour S. Disinfection, Sterilization, and Preservation. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkens, 322 - 323. 2001.
El artículo científico de Yoshiyuki Kagawa et al. ("Heat-resistant Properties in Autoclaving of new Polycarbonate Bottles containing a Disinfectant of Chlorohexidine Digluconate Solution" en Jpn. J. Hosp. Pharm. 1994, 20(5), 361 367) divulga la esterilización en autoclave de recipientes con una solución de digluconato de clorhexidina realizada a 115 °C durante 30 minutos.
La patente de Estados Unidos N.° 4.338.011 (Howes, JGB), divulga un método para esterilizar una solución antiséptica de gluconato de clorhexidina que comprende proporcionar un recipiente que contiene la solución antiséptica y esterilizar dicha solución a 116 °C durante 30 minutos.
La patente china N.° 10299306 (Gansu Research Institute of Chemical Industry) divulga un método para la síntesis de clorhexidina, donde la pureza de la clorhexidina puede alcanzar el 97 %.
Por tanto, existe una necesidad no satisfecha en la técnica de un método de esterilización de soluciones antisépticas que tenga un tiempo de procesamiento más corto y más eficaz, y que proporcione una solución estéril mientras se mantiene una pureza suficiente de la solución antiséptica para cumplir con los requisitos normativos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de una solución antiséptica estéril como se define en la reivindicación 1.
Los aspectos de la presente invención superan los problemas identificados anteriormente, así como otros, al
proporcionar sistemas, métodos y dispositivos para esterilizar de forma eficaz soluciones antimicrobianas mientras se mantiene la eficacia antimicrobiana como antiséptico y la pureza de la fracción de fármaco activo para cumplir con los requisitos normativos.
En un aspecto de ejemplo, el método para esterilizar una solución antiséptica comprende proporcionar un recipiente que contiene la solución antiséptica, teniendo la solución antiséptica una pureza inicial; seleccionar una temperatura de esterilización de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 135 °C y un tiempo de esterilización de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 19 horas; calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada; mantener la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada durante el tiempo de esterilización seleccionado; y terminar el calentamiento de la solución antiséptica cuando se cumple el tiempo de esterilización seleccionado. Después de terminar el calentamiento, la solución antiséptica tiene una pureza posesterilización. La temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se seleccionan de manera que después de terminar el calentamiento, la solución antiséptica sea estéril y tenga una pureza posesterilización de al menos aproximadamente el 98 % y el cambio en puntos porcentuales en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posesterilización sea como máximo de aproximadamente el 5 %.
En otro aspecto, la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización pueden seleccionarse de manera que el tiempo de esterilización seleccionado y la temperatura de esterilización seleccionada satisfagan la siguiente relación:
a) 85 °C < y < 125 °C,
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552, e
y < -10,38 ■ In x 156,9 para 21,5 <x < 1123; o
b) 125 °C < y < 135 °C,
x > 1 e
y < -10,38 ■ In x 156,9 para 9,1 < x < 21,5,
donde y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos.
En otro aspecto de ejemplo, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 95 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 6,5 horas. En otro aspecto, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 110 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 6 minutos a aproximadamente 90 minutos. En otro aspecto, la temperatura de esterilización es de aproximadamente 120 °C y el tiempo de esterilización es de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 35 minutos.
Ventajas adicionales y características novedosas relacionadas con aspectos de la presente invención se expondrán en parte en la siguiente descripción.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un gráfico de la temperatura de esterilización y los datos de tiempo de esterilización en conformidad con determinados aspectos de la presente invención.
Descripción detallada
Los aspectos de la presente invención superan los problemas identificados anteriormente, así como otros, al proporcionar sistemas, métodos y dispositivos para esterilizar una solución antiséptica mientras se mantiene la eficacia antimicrobiana y se cumplen los requisitos normativos.
Se pueden ilustrar diversos aspectos de un aplicador antiséptico con referencia a una o más realizaciones ilustrativas. Como se usa en el presente documento, el término "ilustrativo" significa "que sirve como ejemplo, supuesto o ilustración, " y no debe interpretarse necesariamente como preferido o ventajoso sobre otras realizaciones de los métodos de esterilización divulgados en el presente documento.
El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento significa preferentemente ± el 5 % y más preferentemente ± el 1 % del valor proporcionado.
Los aspectos de la presente invención incluyen un método de esterilización de una solución antiséptica contenida en un recipiente. El método puede incluir calentar la solución antiséptica contenida dentro de un recipiente o ampolla a una determinada temperatura y mantener la temperatura durante una determinada cantidad de tiempo suficiente para esterilizar la solución mientras se mantiene una pureza suficiente de la solución antiséptica para cumplir con los requisitos normativos. La eficacia antimicrobiana se relaciona directamente con la pureza de la solución antiséptica. En general, cuando la pureza de las moléculas antisépticas es demasiado baja, la solución no es tan eficaz como una solución antimicrobiana. Adicionalmente, niveles más altos de impurezas dentro de una solución antiséptica pueden tener un efecto nocivo en la salud del paciente.
El recipiente es preferentemente una estructura independiente, formada por un material adecuado para contener la solución antiséptica. En un aspecto, el recipiente puede estar hecho de un material frágil de modo que al aplicar una fuerza suficiente el recipiente se fracture. Por ejemplo, el material puede comprender plástico o vidrio. Los términos "recipiente" y "ampolla" se usan indistintamente en el presente documento. La pared del recipiente puede tener un grosor suficiente para soportar el procedimiento de esterilización, transporte y almacenamiento. Cuando el recipiente sea frágil, el material y el grosor también pueden ser suficientes para permitir que el recipiente se fracture con la aplicación de presión localizada. La gama de grosores puede variar dependiendo el tamaño del recipiente. Los grosores de ejemplo incluyen de aproximadamente 0,15 mm a aproximadamente 0,45 mm. En otro aspecto de ejemplo, el recipiente puede comprender un material que no sea frágil, tal como un metal, tal como acero, aluminio, etc., capaz de resistir el procedimiento de esterilización.
Si bien las soluciones antisépticas son de especial interés en el presente documento, el recipiente puede contener alternativamente medicamentos, composiciones químicas, agentes de limpieza, cosméticos o similares. Por ejemplo, el recipiente puede llenarse con composiciones antisépticas (por ejemplo, composiciones que comprenden una o más moléculas antisépticas), preferentemente una composición de gel o líquido antimicrobiano.
La solución antiséptica comprende un disolvente alcohólico, específicamente isopropanol. La cantidad de disolvente puede ser de aproximadamente el 70 % v/v. El volumen restante de la solución puede ser agua.
El recipiente puede contener una solución antiséptica en cantidad suficiente, concentración suficiente y pureza suficiente para aplicarse a una superficie deseada y tener un efecto antimicrobiano sobre la superficie deseada. En un aspecto, la superficie deseada es la piel de un paciente. Se apreciará que la cantidad de solución antiséptica puede variar. En un aspecto, la cantidad de solución antiséptica puede ser de 0,01-100 ml de antiséptico. Más preferentemente, la cantidad de solución antiséptica necesaria puede ser de aproximadamente 0,5-60 ml y aún preferentemente puede ser de aproximadamente 0,5-30 ml. Los ejemplos incluyen 0,67, 1, 1,5, 3, 10,5 y 26 ml de antiséptico.
Las moléculas antisépticas adecuadas incluirían derivados de bis-(dihidropiridinil)-decano, sales de octenidina, tensioactivos catiónicos, biguanidas y moléculas antisépticas generalmente catiónicas. Los agentes antisépticos preferidos incluirían octenidina, tal como diclorhidrato de octenidina, y clorhexidina, tal como gluconato de clorhexidina. La concentración del antiséptico puede variar dependiendo de la especie antiséptica específica utilizada o del efecto antimicrobiano deseado. De acuerdo con la invención, se utiliza clorhexidina o una sal de clorhexidina, y la concentración puede ser de aproximadamente el 2,0 % p/v.
En un aspecto, se utiliza clorhexidina o una sal de clorhexidina, y la pureza de la solución, cuando se aplica a la piel (por ejemplo, después del método de esterilización descrito en el presente documento), puede ser al menos aproximadamente el 98 % pura. Como se usa en el presente documento, pureza significa la concentración porcentual de moléculas antisépticas en solución con respecto a la concentración total de moléculas antisépticas más la concentración de sustancias obtenidas de o relacionadas con la molécula antiséptica. Por ejemplo, una solución antiséptica pura al 95% significa que, si hay 100 moléculas que son moléculas antisépticas o moléculas obtenidas de o relacionadas con la molécula antiséptica, 95 de las moléculas son la molécula antiséptica y 5 de las moléculas se obtienen de o están relacionadas con la molécula antiséptica. Estas moléculas obtenidas de o relacionadas con la molécula antiséptica tienen una actividad antimicrobiana reducida o nula. Por tanto, una solución de menor pureza tendrá menor eficacia antimicrobiana ya que se suministran menos moléculas antisépticas diana a la piel del paciente. Además, una solución de menor pureza no cumplirá con los requisitos normativos. Midiendo la concentración de moléculas antisépticas en solución en comparación con la concentración de moléculas antisépticas y moléculas obtenidas de o relacionadas con la molécula antiséptica, se puede determinar la pureza de la solución y si la pureza es suficiente para cumplir con los requisitos normativos.
En un aspecto preferido, la solución antiséptica proporcionada en el recipiente comprende disolvente alcohólico al 70 % v/v en agua y moléculas antisépticas al 2,0 % p/v, el disolvente es isopropanol y la molécula antiséptica es gluconato de clorhexidina.
Se ha descubierto que cuando la solución antiséptica dentro del recipiente se lleva a una temperatura particular y se mantiene a esa temperatura durante un período de tiempo particular, la solución está suficientemente esterilizada manteniendo una eficacia antimicrobiana suficiente como antiséptico, mientras se satisfacen los requisitos normativos. En un aspecto de la presente invención, la solución antiséptica puede llevarse a una temperatura (también denominada en el presente documento "temperatura de esterilización") de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 135 °C, más preferentemente de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 125 °C, y aún más preferentemente de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 120 °C.
Como se usa en el presente documento, la expresión "tiempo de esterilización" significa el tiempo durante el cual la solución está a la temperatura de esterilización. Es decir, el "tiempo de esterilización" no incluye el tiempo que tarda una solución en alcanzar la temperatura de esterilización (es decir, no incluye el tiempo de "ascenso") y tampoco incluye el tiempo que tarda la solución en volver a la temperatura en la que estaba antes del calentamiento (es decir, no incluye el tiempo de "enfriamiento"). El tiempo que tarda la temperatura de la solución en alcanzar la temperatura
de esterilización se denomina en el presente documento tiempo de "ascenso" y el tiempo para volver a la temperatura inicial se denomina en el presente documento tiempo de "enfriamiento". Como se usa en el presente documento, la expresión "temperatura de esterilización" significa la temperatura o intervalo de temperatura que la solución alcanza y mantiene durante el tiempo de esterilización, independiente de la temperatura inicial de la solución. Solo con fines ilustrativos, un tiempo de esterilización de 90 minutos y una temperatura de esterilización de 95 °C para una solución, partiendo de 21 °C, significaría que el período de tiempo que comienza en el momento en que la solución alcanza los 95 °C y termina en el momento en que la solución cae por debajo de 95 °C durante el inicio del procedimiento de enfriamiento es de 90 minutos. Por tanto, el tiempo que tarda la solución en subir de 21 °C a 95 °C (es decir, el tiempo de ascenso) y el tiempo que tarda la solución en volver a 21 °C (es decir, el tiempo de enfriamiento) no están incluidos en el tiempo de esterilización.
En un aspecto, el tiempo de esterilización puede ser de no más de aproximadamente 19 horas, más preferentemente de no más de aproximadamente 13 horas, más preferentemente de no más de aproximadamente 5 horas, más preferentemente de no más de aproximadamente 3 horas, más preferentemente de no más de 2 horas, más preferentemente de no más de 1 hora, más preferentemente de no más de 40 minutos, más preferentemente de no más de aproximadamente 25 minutos, más preferentemente de no más de 6 minutos y más preferentemente de no más de 1 minuto.
Se ha descubierto que pueden seleccionarse combinaciones de la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización para proporcionar una solución antiséptica esterilizada que tenga la pureza suficiente para cumplir con los requisitos normativos cuando se utilice como antiséptico. Por ejemplo, para una temperatura de esterilización de aproximadamente 85 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 9 horas hasta aproximadamente 19 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 95 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 1,5 horas y hasta aproximadamente 6,5 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 105 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 17 minutos hasta aproximadamente 2,5 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 110 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 6 minutos y hasta aproximadamente 90 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 115 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 55 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 120 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 2 minutos y hasta aproximadamente 35 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 125 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 22 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 130 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 1 minuto y hasta 14 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 135 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 9 minutos. En un aspecto de la presente invención, las temperaturas de esterilización y los tiempos de esterilización de ejemplo anteriores pueden aplicarse a una solución antiséptica que comprende aproximadamente isopropanol al 70 % v/v y gluconato de clorhexidina aproximadamente al 2,0 % p/v, u otras soluciones antisépticas descritas anteriormente.
Se ha descubierto que calentar la solución antiséptica contenida en el recipiente a las temperaturas de esterilización anteriores y mantener la temperatura durante los tiempos de esterilización anteriores, esteriliza suficientemente la solución, mientras se mantiene una pureza suficiente para cumplir con los requisitos normativos. La cantidad de degradación de la molécula antiséptica puede cuantificarse midiendo la pureza inicial de la solución antiséptica antes del tiempo de ascenso (es decir, antes del procedimiento de llevar la solución hasta la temperatura de esterilización) y medir la pureza posesterilizada de la solución antiséptica después del tiempo de enfriamiento (es decir, después de que la solución antiséptica vuelve a la temperatura a la que estaba antes del procedimiento de llevar la solución hasta la temperatura de esterilización). Por tanto, como se usa en el presente documento, la "pureza inicial" es la pureza antes del ascenso y la "pureza posesterilización" es la pureza de la solución después del enfriamiento. En un aspecto de la presente invención, la pureza inicial de la solución antiséptica, por ejemplo, gluconato de clorhexidina, puede ser al menos de aproximadamente el 94 %, preferentemente de al menos aproximadamente el 97 % y más preferentemente de al menos aproximadamente el 98 %. El significado de pureza se proporciona anteriormente. Se ha encontrado que la solución posesterilizada resultante tiene suficiente pureza para proporcionar la eficacia antimicrobiana deseada como antiséptico y cumplir con los requisitos normativos.
En un aspecto de ejemplo, se ha descubierto que las moléculas de gluconato de clorhexidina se degradan en una o más de las siguientes moléculas cuando se tratan térmicamente: N-[[6-[[[(4-clorofenil)carbamimidoil]carbamimidoil]-amino]hexil]carbamimidoil]urea, W-(4-clorofenil)guanidina, W-(4-clorofenil)urea, 1-(6-aminohexil)-5-(4-clorofenil) biguanida, N-(4-clorofenil)-N'-[[6-[[[(4-clorofenil)carbamimidoil]carbamimidoil] amino]hexil]carbamimidoil]urea, 1-(4-clorofenil)-5-[6-[[(fenilcarbamimidoil) carbamimidoil]amino]hexil]biguanida, 1-[6-(carbamimidoilamino)hexil]-5-(4-clorofenil)-biguanida y 4-cloroanilina. Por tanto, en un aspecto de ejemplo, la pureza de la solución puede determinarse comparando la cantidad de clorhexidina con todas las sustancias relacionadas con el gluconato de clorhexidina enumeradas anteriormente. Sin embargo, cabe señalar que el listado anterior no es exhaustivo. Un experto en la materia sería capaz de determinar qué moléculas son degradantes de la molécula antiséptica después del procedimiento de esterilización.
Como se señaló anteriormente, la pureza de la solución antiséptica después de que se ha terminado el calentamiento y cuando la solución ha vuelto a la temperatura a la que se encontraba antes del procedimiento de llevar la solución hasta la temperatura de esterilización (por ejemplo, temperatura ambiente) se denomina en el presente documento esterilización posesterilización. Como se señaló anteriormente, la pureza posesterilización se mide preferentemente cuando la solución antiséptica se ha enfriado debido a que puede producirse degradación durante el enfriamiento. En un aspecto de la presente invención, seleccionando una combinación adecuada de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización, la pureza posesterilización puede mantenerse relativamente cercana a la pureza inicial, sin dejar de estar estéril. En particular, la combinación de la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se elige de modo que el cambio en puntos porcentuales en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posesterilización sea como máximo de aproximadamente el 5 %, más preferentemente como máximo de aproximadamente el 4 %, más preferentemente como máximo de aproximadamente el 3 % y muy preferentemente de al menos aproximadamente el 2 %. Debe entenderse que cambio en puntos porcentuales se refiere a la diferencia en puntos porcentuales absolutos entre la pureza inicial y la pureza posesterilización. Por ejemplo, un cambio en la pureza inicial del 95 % con respecto a una pureza posesterilización del 90 % es un cambio en puntos porcentuales del 5 %.
Además de mantener una pureza suficiente, se ha descubierto que puede seleccionarse la combinación adecuada de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización de modo que la solución esté estéril. Como se usa en el presente documento, estéril significa "esterilidad de 7 días" según lo analizado siguiendo los procedimientos descritos en el Capítulo 55 de la Convención de Farmacopea de EE.UU. (USP, forma siglada de U.S. Pharmacopeial Convention) "Biological Indicators - Resistance Performance Tests", USP 36; oficial desde el 1 de mayo de 2013. Estéril también significa completamente exento de microbios, inmediatamente después de la esterilización. En un aspecto, se puede utilizar como microbio de prueba Geobacillus stearothermophilus. Por tanto, en un aspecto, una solución estéril no tendría crecimiento de Geobacillus stearothermophilus demostrado por el análisis de 'esterilidad de 7 días' descrito anteriormente. En otro aspecto, una solución inoculada con Geobacillus stearothermophilus estaría completamente exenta de Geobacillus stearothermophilus viables inmediatamente después del método de esterilización.
En otro aspecto de la presente invención, se descubrió que el método de la invención tiene un nivel de garantía de esterilidad (SAL, forma siglada de sterility assurance level) de al menos aproximadamente 10"6 con una combinación particular de temperatura de esterilización y tiempo de esterilización. El SAL es una medida de la probabilidad de que exista un microorganismo en un artículo después de un procedimiento de esterilización. Un SAL de 10"6 significa que hay una probabilidad de 1 en 1.000.000 de que exista un microorganismo viable en un producto esterilizado. Por tanto, el SAL mide la probabilidad de que un método de esterilización dé como resultado un producto no esterilizado. El cálculo para determinar el SAL se describe con más detalle a continuación en los ejemplos. Por ejemplo, se ha descubierto que un método para exponer la solución antiséptica a una temperatura de 100 °C durante aproximadamente 50 minutos, a una temperatura de 105 °C durante aproximadamente 17 minutos, o a 110 °C durante aproximadamente 6 minutos, tendría cada uno un SAL de al menos 10"6 (es decir, una probabilidad de 1/1.000.000 de que un microbio viable esté presente en una solución esterilizada).
Como se señaló anteriormente, una vez finalizado el tiempo de esterilización, la solución puede enfriarse. Por ejemplo, puede llevar aproximadamente 10 a aproximadamente 40 minutos enfriar la solución antiséptica después del tiempo de esterilización. El tiempo se puede acortar utilizando un dispositivo de enfriamiento. Este tiempo adicional se correlaciona con la temperatura de esterilización particular. Por ejemplo, una temperatura de esterilización más alta (por ejemplo, 125 °C) en comparación con de una esterilización más baja (por ejemplo, 85 °C) tardaría más en volver a temperatura ambiente después de la esterilización. Por tanto, el tiempo total de procesamiento, incluido el enfriamiento, puede incluir de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos más que el tiempo de esterilización.
Está dentro del alcance de la invención que se pueda utilizar cualquier máquina capaz de calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización y de mantener la solución a la temperatura de esterilización durante el tiempo de esterilización, mientras que preferentemente limite el tiempo de ascenso. El equipo de ejemplo que puede incluir un esterilizador de agua en cascada. Cuando se utiliza el esterilizador de agua en cascada, el tiempo de ascenso puede ser de aproximadamente 15 minutos, mientras que el tiempo de enfriamiento puede ser de aproximadamente 25 minutos. El esterilizador de agua en cascada proporciona un chorro constante de agua que calienta la solución a la temperatura de esterilización, mantiene la temperatura de esterilización durante todo el tiempo de esterilización y finalmente enfría la solución.
Como se indica anteriormente, las combinaciones de ejemplo de tiempo de esterilización y temperatura de esterilización que proporcionan una solución esterilizada con suficiente pureza para satisfacer los requisitos normativos son las siguientes. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 85 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 9 horas hasta aproximadamente 19 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 95 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 1,5 horas y hasta aproximadamente 6,5 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 105 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 17 minutos hasta aproximadamente 2,5 horas. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 110 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos
aproximadamente 6 minutos y hasta aproximadamente 90 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 115 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 55 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 120 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 2 minutos y hasta aproximadamente 35 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 125 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 22 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 130 °C, el tiempo de esterilización puede ser de al menos aproximadamente 1 minuto y hasta 14 minutos. Para una temperatura de esterilización de aproximadamente 135 °C, el tiempo de esterilización puede ser desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 9 minutos.
Ejemplos
Una muestra de solución antiséptica de isopropanol al 70 % v/v, agua al 30 % v/v y gluconato de clorhexidina al 2,0 % p/v contenida en una ampolla de vidrio se analizó en cada uno de los siguientes ejemplos. Se introdujo un inóculo de más de 1.000.000 pero menos de 10.000.000 de esporas de prueba de Geobacillus stearothermophilus y selló dentro del recipiente. En los siguientes ejemplos, se colocó una muestra de 10 ml de solución antiséptica a temperatura ambiente en un baño de agua o de aceite (baño de agua para temperaturas de < 95 °C; baño de aceite para temperaturas > 100 °C) con una temperatura preestablecida (es decir, la temperatura de esterilización). La ampolla que contenía la solución de gluconato de clorhexidina y las esporas de prueba se colocó en el medio de calentamiento. La muestra con las esporas de prueba se extrajo en un momento determinado (es decir, el tiempo de esterilización), se dejó enfriar a temperatura ambiente, a continuación, se analizó e incubó durante un período de siete días para determinar el crecimiento bacteriano. Se analizaron muestras de solución antiséptica también almacenadas a la temperatura preestablecida en cuanto a la degradación del gluconato de clorhexidina. El análisis del crecimiento bacteriano de 7 días siguió los procedimientos descritos en el Capítulo 55 de la Convención de Farmacopea de EE.UU. (USP) "Biological Indicators - Resistance Performance Tests", USP 36; oficial desde el 1 de mayo de 2013. Las tablas 1-6 muestran los datos recogidos para la pureza y esterilidad de una solución de gluconato de clorhexidina que era el 98,67 % pura antes del tratamiento térmico. Los valores porcentuales de pureza enumerados en las tablas son la pureza absoluta del gluconato de clorhexidina después del tratamiento térmico y del enfriamiento a temperatura ambiente. Los valores porcentuales de Apureza son el cambio en puntos porcentuales con respecto a la pureza inicial. Por ejemplo, en la Tabla 1, a 78 °C y 4 horas la pureza del gluconato de clorhexidina fue del 98,05 %, que es un cambio en puntos porcentuales del 0,62 % desde la pureza inicial de 98,67 %.
T l 1 - 7 ° P r z ini i l l 7 ñ
T l 2
-
° . P r z ini i l l 7 ñ
T l - 2 ° P r z ini i l l 7 ñ
T l 4 - ° P r z ini i l l 7 ñ
continuación
T l - ° P rz iniil l 7 ñ
Se realizaron experimentos adicionales en un baño de aceite para probar los cambios de pureza a 105 °C y 115 °C. Se sometieron ampollas de vidrio conteniendo la solución antiséptica a los tiempos de esterilización y las temperaturas de esterilización mostrados en la Tabla 7 y la Tabla 8, utilizando un baño de aceite. Se midió el cambio en % de pureza para la solución antiséptica después del tiempo de esterilización y se comparó con los valores de % de pureza iniciales. Las mediciones se tomaron después de que la solución volvió a la temperatura ambiente.
T - ° te
Ta - ° ite
Los datos anteriores se utilizaron luego para preparar una ecuación de Arrhenius utilizando el método convencional en la técnica. El uso de una ecuación de Arrhenius es un método muy conocido y aceptado de modelado de la dependencia de la temperatura de la velocidad de reacción. Utilizando la ecuación de Arrhenius, se obtuvieron los siguientes valores previstos de pureza:
TABLA 9 Pureza prevista utilizando la ecuación de Arrhenius
Temperatura de esterilización (°C) Tiempo máximo de esterilización para mantener un cambio de pureza especificado (min)
2% 3% 4% 5%
85 N/D 670 900 1123 90 260 390 525 654 95 155 230 310 386 100 92 140 185 231 105 55 85 113 140
110 35 52 70 86
115 22 32 43 54
120 14 20 27 34
125 9 13 17,5 21,5
130 5,5 8,5 11 14
135 3,7 5,5 7,3 9,1
A continuación, se muestra el impacto medido de diversas temperaturas de esterilización y tiempos de esterilización sobre las características del antiséptico. La Tabla 10 resume el cambio en % de pureza para el gluconato de clorhexidina después de la exposición a diversas temperaturas de esterilización y tiempos de esterilización. El cambio porcentual en la pureza se realiza comparando la pureza de la solución antes del tiempo de ascenso (es decir, antes del procedimiento de llevar la solución hasta la temperatura de esterilización) con la pureza de la solución después del tiempo de enfriamiento (es decir, después de que la solución vuelva a la temperatura ambiente). 'W' indica que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado un cambio de pureza de no más del 2 %. Las 'X', 'Y' y 'Z' indican que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado respectivamente un cambio de pureza de no más del 3 %, el 4 % y el 5 %. Finalmente, y 'A' indica que la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización darían como resultado un cambio de pureza mayor al 5 %.
Tabla 10 - Efecto del calor y la temperatura sobre la estabilidad química
Tiempo de esterilización (horas)
LEYENDAS:W = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 2 %
X = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 3 %
Y = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 4 %
Z = la solución tuvo un cambio en la pureza de no más del 5 %
A = la solución tuvo un cambio de pureza superior al 5 %
La Tabla 11 resume la esterilidad medida de una solución antiséptica que contiene más de o igual a 1.000.000 pero menos de 10.000.000 de esporas de prueba de Geobacillus stearothermophilus después de la exposición a diversas temperaturas y tiempos de esterilización.
Tabla 11 - Efecto del calor y la temperatura sobre la esterilidad
Tiempo de esterilización (horas)
LEYENDAS: Y = la solución estaba estéril como se muestra por la ausencia de esporas bacterianas viables N = la solución no estaba estéril como lo demuestra el crecimiento de esporas bacterianas viables
Como se muestra en las tablas anteriores, al variar el tiempo y la temperatura de esterilización, hay una ventana particular en que la solución antiséptica tratada es estéril y tiene un cambio en la pureza de menos de un determinado porcentaje, por ejemplo, del 5 %. Cabe señalar que debido a que los datos anteriores son un análisis de umbral, pueden extrapolarse los resultados para otros tiempos de esterilización. Una vez que se encuentra que el cambio en la pureza es de al menos el 5 % a una temperatura y un tiempo particulares, se puede suponer que tiempos de esterilización más largos a la misma temperatura degradarán aún más la solución. Además, se puede suponer que todas las muestras que parten del mismo valor de pureza inicial y que se esterilizan durante tiempos más cortos a la misma temperatura por debajo del tiempo en el que se ha encontrado un cambio de pureza inferior al 5 % también tendrán un cambio de pureza inferior al 5 %. Por ejemplo, la muestra analizada a 95 °C durante 4 horas tenía una pureza del 95,53 %, mientras que la muestra analizada a 95 °C durante 6 horas tenía una del 94,74 %. Por consiguiente, puede extrapolarse que todos los tiempos de esterilización de más de 6 horas a 95 °C tendrán una pureza inferior al 95,74 %, mientras que todos los tiempos de esterilización inferiores a 4 horas a 95 °C tendrán al menos un 95,53 % de pureza. De manera similar, con respecto a la prueba de esterilidad de siete días de la USP, una vez que se encuentra que una muestra tiene una esterilidad de siete días a una temperatura y un tiempo de esterilización en particular, se puede suponer que un tiempo de esterilización más largo a la misma temperatura también presentará una esterilidad de siete días (es decir, esterilidad a largo plazo). Por tanto, se puede suponer que todas las muestras esterilizadas durante tiempos más largos a la misma temperatura más allá del tiempo en el que se ha encontrado que tienen esterilidad de siete días también tendrán una esterilidad de siete días. Además, se puede suponer que todas las muestras esterilizadas con tiempos más cortos, pero a la misma temperatura, en comparación con una muestra para la que se ha encontrado que no tiene esterilidad de siete días, tampoco tendrán esterilidad de siete días. Por ejemplo, la muestra analizada a 95 °C durante 1,25 horas era estéril después de siete días, mientras que la muestra analizada a 95 °C durante 0,5 horas tuvo crecimiento bacteriano al cabo de cuatro
días (es decir, no tuvo esterilidad de siete días). Por consiguiente, puede extrapolarse que todos los tiempos de esterilización de más de 1,25 horas a 95 °C serán estériles después de siete días, mientras que todos los tiempos de esterilización inferiores a 0,5 horas a 95 °C tendrán crecimiento bacteriano al cabo de siete días.
Lo mismo puede hacerse para otros valores de umbral (por ejemplo, cambios en la pureza por debajo o por encima del 5 %, tal como del 2 %, el 3 % y el 4 %).
Además de los análisis anteriores, se realizaron análisis adicionales para determinar en qué momento puede alcanzarse un Nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6 a una determinada temperatura. Se siguieron los procedimientos USP 55 "Biological Indicators - Resistance Performance Tests" para determinar el SAL. Se introdujeron más de o igual a 1.000.000 de esporas de prueba de Geobacillus stearothermophilus, pero menos de 10.000.000, en una muestra de 1 ml de solución antiséptica que comprendía isopropanol al 70% v/v en agua y gluconato de clorhexidina al 2,0% p/v. Las muestras se analizaron a 100 °C, 105 °C y 110 °C durante diversos tiempos. Se analizaron diez muestras en cada punto temporal. Los resultados fueron los siguientes:
T l 12 - R l l r rili r l n li i l AL
Los resultados anteriores se expresan como el número de positivos registrados en diez muestras analizadas. Por ejemplo, "10" significa que 10 de cada 10 muestras dieron positivo para microbios (no estériles). Los datos anteriores se utilizaron luego para calcular los "valores D", en conformidad con los procedimientos USP 55. La expresión valor D tiene el significado normal que se utiliza en microbiología. Específicamente, se refiere al tiempo de reducción decimal y es el tiempo necesario a una determinada temperatura para destruir el 90 % de los organismos que se están estudiando. Por tanto, después de que una colonia se reduce en 1 D, solo queda el 10 % de los organismos originales, es decir, el número de la población se ha reducido en un decimal en el esquema de recuento. Los valores D se pueden calcular utilizando el método de Holcomb-Spearman-Karber (HSK), que es un análisis de datos conocido en la técnica (véanse los procedimientos USP 55 y Block, Seymour S. "Disinfection, Sterilization, and Preservation". Filadelfia, PA: Lippincott Williams & Wilkens, 120 - 122. 2001). Aplicando el método de HSK a los datos de la Tabla 12 anterior, se calcularon los valores D resultantes junto con los límites de confianza superior e inferior:
T l 1 - V l r D
Los valores D pueden utilizarse para calcular un Nivel de garantía de esterilidad (SAL) (véanse los procedimientos USP 55). SAL es un término utilizado en microbiología para describir la probabilidad de que una unidad individual no sea estéril después de haberla sometido a un procedimiento de esterilización. Un SAL de 10"6 significa que existe una probabilidad de 1/1.000.000 de que un único microbio viable permanezca en los artículos esterilizados. Extrapolando las tasas de reducción logarítmica tras una contaminación inicial extrema, artificialmente alta, el procedimiento de esterilización debe abarcar 12 incrementos logarítmicos (multiplicando el valor D por 12), en condiciones de exceso, para verificar un SAL de 10"6. Como medida de precaución, se utilizaron los valores D del límite de confianza superior para calcular el siguiente tiempo para lograr un SAL de 10"6:
T l 14 - Ti m r n AL 1 -
Por tanto, como se indica en la Tabla 14, exponer la solución antiséptica a una temperatura de 100 °C durante unos 48,58 minutos, a una temperatura de 105 °C durante aproximadamente 16,97 minutos, o a 110 °C durante aproximadamente 6,17 minutos, tendría cada uno un SAL de 10-6 (es decir, una probabilidad de 1/1.000.000 de que un microbio viable esté presente después del procedimiento de esterilización).
Utilizando modelos matemáticos convencionales, se utilizaron los cuatro puntos de datos del valor D anteriores de la Tabla 14 para preparar una función predictiva exponencial que tiene la siguiente fórmula:
y= 1.553.000.000 ■ e(-01747x) (I) en que y es el tiempo en minutos y x es la temperatura en grados Celsius. Por tanto, la Fórmula (I) indica, a una temperatura dada, el tiempo mínimo para lograr al menos un SAL de 10-6 Utilizando la Fórmula (I), se generaron los siguientes puntos de datos predictivos:
T l 1 - Ti m r i iv r n AL 1 -
Los tiempos que se encuentran en las Tablas 14 y 15 se han redondeado de la siguiente manera en la Tabla 16:
- -
Los puntos de datos redondeados se representan en la FIG. 1. La FIG. 1 ilustra los tiempos y temperaturas de esterilización que se ajustan a las funciones que capturan el espacio de parámetros (tiempo y temperatura) para mantener un cambio específico en la pureza después del procedimiento de esterilización (área entre curvas). Los puntos de datos de la FIG. 1 incluyen puntos de datos de la Tabla 9 y la Tabla 16 anteriores. Los cuadrados negros representan los puntos de datos de 85 °C a 120 °C, en que los tiempos correspondientes fueron estériles. Los cuadrados grises representan los puntos de datos de 125 °C a 135 °C, en que los tiempos correspondientes fueron estériles. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos de los cuadrados de 85 °C a 125 °C:
y =-6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552 (II)
en que y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. De 125 °C a 135 °C, el tiempo x es 1 minuto constante.
Los puntos de datos encontrados en la Tabla 9 anterior también se representaron en la Figura 1. Los rombos negros representan los puntos de datos de 85 °C a 135 °C en que los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual de la pureza del 5 %. Los triángulos negros representan los puntos de datos de 85 °C a 135 °C en que los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual de la pureza del 4 %. Los círculos negros representan los puntos de datos de 85 °C a 135 °C en que los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un % de cambio de la pureza del 3 %. Los triángulos grises representan puntos de datos de 90 °C a 135 °C en que los tiempos correspondientes tuvieron como máximo un cambio porcentual de la pureza del 2 %. No hubo ningún tiempo a 85 °C en que la solución tuviera como máximo un cambio porcentual en la pureza del 2 %, La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos de los rombos negros (es decir, los puntos que tienen como máximo un cambio en la pureza del 5 %):
y =-10,38 ■ In x 156,9 para 9,1 < x < 1123 (III) La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos de los triángulos negros (es decir, los puntos que tienen como máximo un cambio en la pureza del 4 %):
y = -10,37 ■ In x 154,6 para 7,3 < x < 900 (IV) en que y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos de los círculos negros (es decir, los puntos que tienen como máximo un cambio en la pureza del 3 %):
y = -10,4-In x 151,7 para 5,5 < x < 670 (V) en que y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos. La siguiente fórmula logarítmica natural se ajustó a los puntos de datos de los triángulos grises (es decir, los puntos que tienen como máximo un cambio en la pureza del 2 %):
y = -10,6 ■ In x 148,3 para 3,7 < x < 260 (VI) en que y es la temperatura en grados Celsius y x es el tiempo en minutos.
Como se puede observar en la FIG. 1, el área por encima de la Fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (III), dentro del intervalo de temperaturas de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 5 %. Por tanto, esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552
e
y < -10,38 ■ In x 156,9 para 21,5 < x < 1123,
en que y es temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos. De manera similar, dentro del intervalo de temperaturas de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x =1 y por debajo de la fórmula (III) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 5 %. Esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
x > 1
e
y<-10,38 ■ lnx 156,9 para 9,1 < x < 21,5
en que y es la temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos.
Como se puede observar en la FIG. 1, el área por encima de la Fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (IV), dentro del intervalo de temperaturas de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 4 %. Por tanto, esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552
e
y < -10,37 ■ In x 154,6 para 17,5 < x < 900,
en que y es temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos. De manera similar, dentro del intervalo de temperaturas de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x =1 y por debajo de la fórmula (IV) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 4 %. Esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
x > 1
e
y<-10,37 ■ In x 154,6 para 7,3 < x < 17,5
en que y es la temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos.
Como se puede observar en la FIG. 1, el área por encima de la Fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (V), dentro del intervalo de temperaturas de 85 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 3 %. Por tanto, esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552
e
y < -10,4 ■ In x 151,7 para 13 < x < 670
en que y es temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos. De manera similar, dentro del intervalo de temperaturas de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x =1 y por debajo de la fórmula (V) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 3 %. Esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
x > 1
e
y < -10,4 ■ In x 151,7 para 5,5 < x < 13,
en que y es la temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos.
Como se puede observar en la FIG. 1, el área por encima de la Fórmula (II) pero por debajo de la fórmula (VI), dentro del intervalo de temperaturas de 90 °C a 125 °C, representa combinaciones de temperatura y tiempo que proporcionan una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 2 %. Por tanto, esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552
e
y < -10,6 ■ In x 148,3 para 9 < x < 260
en que y es temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos. De manera similar, dentro del intervalo de temperaturas de 125 °C a 135 °C, el área por encima de la línea constante x =1 y por debajo de la fórmula (VI) representa la combinación de temperatura y tiempo que proporciona una solución estéril con un cambio máximo de pureza del 2 %. Esta área puede presentarse mediante la siguiente relación:
x > 1
e
y <-10,6 ■ In x+ 148,3 3,7 < x < 9
en que y es la temperatura en grados Celsius y x es tiempo en minutos.
Claims (15)
1. Un método para la preparación de una solución antiséptica estéril que comprende las etapas de: proporcionar un recipiente que contenga una solución antiséptica, donde la solución antiséptica tiene una pureza inicial y comprende:
isopropanol aproximadamente al 70 % v/v;
agua aproximadamente al 30 % v/v; y
gluconato de clorhexidina aproximadamente al 2,0 % p/v;
seleccionar una temperatura de esterilización de 85 °C a 135 °C y un tiempo de esterilización de 1 minuto a 19 horas;
calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada;
mantener la solución antiséptica a la temperatura de esterilización durante el tiempo de esterilización seleccionado; y
finalizar el calentamiento de la solución antiséptica cuando se cumple el tiempo de esterilización seleccionado, proporcionando de este modo la solución antiséptica estéril,
donde la temperatura de esterilización y el tiempo de esterilización se seleccionan de manera que después de finalizar el calentamiento, la solución antiséptica estéril tiene una pureza posesterilización de al menos el 98 % y un cambio en puntos porcentuales en la pureza desde la pureza inicial hasta la pureza posesterilización de un máximo del 2 %, y
donde "aproximadamente" significa ± el 5 % del valor proporcionado.
2. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de esterilización seleccionado y la temperatura de esterilización seleccionada satisfacen la siguiente relación:
a) 85 °C < y < 125 °C,
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552, e
y < -10,38 ■ In x 156,9 para 21,5 < x < 1123; o
b) 125 °C < y <135 °C,
x > 1 e
y < -10,38 ■ In x+ 156,9 para 9,1 < 5 < 21,5,
donde y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos.
3. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de esterilización seleccionado y la temperatura de esterilización seleccionada satisfacen la siguiente relación:
a) 85 °C < y < 125 °C,
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552, e
y < -10,37 ■ In x 154,6 para 17,5 < x < 900, o
b) 125 °C < y <135 °C,
x > 1 e
y < -10,37 ■ In x 154,6 para 7,3 < x < 17,5,
donde y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos.
4. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de esterilización seleccionado y la temperatura de esterilización seleccionada satisfacen la siguiente relación:
a) 85 °C < y < 125 °C,
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552, e
y < -10,4 ■ In x 151,7 para 13 < x < 670, o
b) 125 °C < 135 °C,
x > 1 e
y < -10,4 ■ In x+ 151,7 para 5,5 < x < 13,
donde y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos.
5. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de esterilización seleccionado y la temperatura de esterilización seleccionada satisfacen la siguiente relación:
a) 90 °C < y < 125 °C,
y > -6,14 ■ In x 123,2 para 1 < x < 552, e
y < -10,6 ■ In x 148,3 para 9 < x < 260, o
b) 125 °C < y <135 °C,
x > 1, e
y < -10,6 ■ In x 148,3 para 3,7 < x < 9
donde y es la temperatura de esterilización y x es el tiempo de esterilización en minutos.
6. El método de la reivindicación 1, donde la solución antiséptica estéril está completamente exenta de microbios.
7. El método de la reivindicación 1, donde el tiempo de esterilización es de 6 minutos a una hora.
8. El método de la reivindicación 1, donde la temperatura de esterilización es de 95 °C y el tiempo de esterilización es de 1,5 horas a 6,5 horas.
9. El método de la reivindicación 1, donde la temperatura de esterilización es de 110 °C y el tiempo de esterilización es de 6 minutos a 90 minutos.
10. El método de la reivindicación 1, donde la temperatura de esterilización es de 120 °C y el tiempo de esterilización es de 2 minutos a 35 minutos.
11. El método de la reivindicación 1, donde el recipiente comprende vidrio o plástico.
12. El método de la reivindicación 1, donde el método comprende además la etapa de:
proporcionar un esterilizador de agua en cascada que produce una caída de agua en cascada constante, donde calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada y mantener la temperatura de esterilización seleccionada comprende poner en contacto el recipiente con la caída de agua en cascada durante la duración del tiempo de esterilización.
13. El método de la reivindicación 1, donde el método comprende además enfriar la solución antiséptica estéril después de finalizar el calentamiento.
14. El método de la reivindicación 1, donde antes de calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada, el recipiente y la solución antiséptica tienen una temperatura de 20 °C a 35 °C.
15. El método de la reivindicación 1, donde el recipiente se sella antes de calentar la solución antiséptica a la temperatura de esterilización seleccionada.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/150,488 US11027032B2 (en) | 2014-01-08 | 2014-01-08 | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions |
| PCT/US2015/010465 WO2015105864A1 (en) | 2014-01-08 | 2015-01-07 | Sterilization of topical antiseptic solutions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2881334T3 true ES2881334T3 (es) | 2021-11-29 |
Family
ID=53494414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15735217T Active ES2881334T3 (es) | 2014-01-08 | 2015-01-07 | Método para preparar una solución antiséptica estéril |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11027032B2 (es) |
| EP (1) | EP3092013B1 (es) |
| CN (2) | CN105899239A (es) |
| AU (1) | AU2015204911B2 (es) |
| CA (1) | CA2935930C (es) |
| ES (1) | ES2881334T3 (es) |
| MX (1) | MX389909B (es) |
| WO (1) | WO2015105864A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11027032B2 (en) | 2014-01-08 | 2021-06-08 | Carefusion 2200, Inc. | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions |
| WO2017004412A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Carefusion 2200, Inc. | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions |
| US9895455B2 (en) * | 2015-06-30 | 2018-02-20 | Carefusion 2200, Inc | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions |
| US10188598B1 (en) | 2015-11-25 | 2019-01-29 | Sage Products, Llc | Sterilized chlorhexidine article and method of sterilizing a chlorhexidine article |
| US10264788B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-04-23 | Carefusion 2200, Inc. | Antimicrobial wipe |
| KR20200034722A (ko) * | 2017-06-28 | 2020-03-31 | 콜리디온, 인코포레이티드 | 세척, 소독 및/또는 살균을 위한 조성물, 방법 및 용도 |
| WO2019140408A1 (en) | 2018-01-14 | 2019-07-18 | Collidion, Inc. | Compositions, kits, methods and uses for cleaning, disinfecting, sterilizing and/or treating |
| US12357594B1 (en) | 2021-06-30 | 2025-07-15 | Sage Products, Llc | Antimicrobial solution for pre-operative preparation |
| US12295476B2 (en) | 2022-11-07 | 2025-05-13 | Becton, Dickinson And Company | Skin preparation device for cleaning catheter line and hub |
| WO2025032506A1 (en) * | 2023-08-09 | 2025-02-13 | Solventum Intellectual Properties Company | Methods of sterilization |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4106654A (en) | 1977-03-10 | 1978-08-15 | American Hospital Supply Corporation | Container with side sealing closure and method of forming the seal thereof |
| EP0055515B1 (en) | 1980-12-18 | 1985-02-20 | Smith and Nephew Associated Companies p.l.c. | Lens sterilising solutions and their use |
| US4338011A (en) | 1981-03-03 | 1982-07-06 | Polaroid Corporation | Photographic camera apparatus |
| US4646629A (en) | 1984-02-10 | 1987-03-03 | Fmc Corporation | Sterilizing apparatus |
| US6582711B1 (en) | 1997-01-09 | 2003-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Hydroalcoholic compositions thickened using polymers |
| CA2447383A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Biovitrum Ab | Process for bulk autoclaving |
| US6916133B2 (en) * | 2003-06-02 | 2005-07-12 | Becton, Dickinson And Company | Patient preparatory applicator with a back plug activator |
| GB0410995D0 (en) | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
| US8110144B2 (en) | 2004-09-17 | 2012-02-07 | Chemence Medical, Inc. | Process for sterilization of and cyanoacrylate adhesives compositions and devices |
| US7868016B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-01-11 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride |
| US20070178051A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations |
| CN100576286C (zh) | 2008-06-20 | 2009-12-30 | 同济大学 | 渗流-坡面流耦合侵蚀过程的实验方法及渗流装置 |
| EP2474352A4 (en) * | 2009-09-03 | 2015-05-06 | Univ Osaka | METHOD AND DEVICE FOR SUPPLYING IONES TO A LIQUID, AND A STERILIZATION METHOD AND DEVICE |
| DE202011102490U1 (de) * | 2011-04-07 | 2012-06-28 | Klosterfrau Berlin Gmbh | Sterilisation von medizinischen Instrumenten für die Injektion und/oder Instillation |
| FR2977801B1 (fr) | 2011-07-11 | 2013-08-16 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Dispositif et procede pour la sterilisation a ultra-haute temperature d'une emulsion, notamment dermo-cosmetique, instable a la temperature de sterilisation |
| CN103071167B (zh) | 2011-10-06 | 2014-08-27 | 佳能市场营销日本株式会社 | 灭菌装置、灭菌方法、程序 |
| US10004820B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-26 | Scican Ltd. | Container for washing sterilization, transportation and sterile storage of articles |
| CN102895698A (zh) * | 2012-11-07 | 2013-01-30 | 孙立伟 | 一种隐形眼镜护理液 |
| CN102993056A (zh) | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 甘肃省化工研究院 | 一种双氯苯双胍己烷化合物的制备方法 |
| CN103202827A (zh) | 2013-03-30 | 2013-07-17 | 江苏健裕健康医疗器械有限公司 | 葡萄糖酸洗必泰和异丙醇混合杀菌消毒剂 |
| US9724437B2 (en) * | 2013-08-08 | 2017-08-08 | Lernapharm (Loris) Inc. | Heat sterilization techniques for chlorhexidine based antiseptic formulations |
| US11027032B2 (en) | 2014-01-08 | 2021-06-08 | Carefusion 2200, Inc. | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions |
-
2014
- 2014-01-08 US US14/150,488 patent/US11027032B2/en active Active
- 2014-03-05 US US14/198,457 patent/US9078934B1/en active Active
-
2015
- 2015-01-07 MX MX2016009021A patent/MX389909B/es unknown
- 2015-01-07 WO PCT/US2015/010465 patent/WO2015105864A1/en not_active Ceased
- 2015-01-07 CN CN201580003960.6A patent/CN105899239A/zh active Pending
- 2015-01-07 EP EP15735217.0A patent/EP3092013B1/en active Active
- 2015-01-07 CN CN202210285895.2A patent/CN114632163A/zh active Pending
- 2015-01-07 ES ES15735217T patent/ES2881334T3/es active Active
- 2015-01-07 CA CA2935930A patent/CA2935930C/en active Active
- 2015-01-07 AU AU2015204911A patent/AU2015204911B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-18 US US16/164,244 patent/US20190046669A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-07 US US17/143,958 patent/US20210121586A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3092013A1 (en) | 2016-11-16 |
| WO2015105864A1 (en) | 2015-07-16 |
| US20210121586A1 (en) | 2021-04-29 |
| US20150190536A1 (en) | 2015-07-09 |
| MX2016009021A (es) | 2017-01-16 |
| EP3092013B1 (en) | 2021-06-30 |
| CN114632163A (zh) | 2022-06-17 |
| MX389909B (es) | 2025-03-20 |
| US11027032B2 (en) | 2021-06-08 |
| US20190046669A1 (en) | 2019-02-14 |
| AU2015204911B2 (en) | 2018-11-08 |
| EP3092013A4 (en) | 2017-06-21 |
| CA2935930C (en) | 2022-01-11 |
| US9078934B1 (en) | 2015-07-14 |
| AU2015204911A1 (en) | 2016-07-21 |
| US20150190535A1 (en) | 2015-07-09 |
| CA2935930A1 (en) | 2015-07-16 |
| CN105899239A (zh) | 2016-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2881334T3 (es) | Método para preparar una solución antiséptica estéril | |
| CN111787956B (zh) | 光生物调节设备 | |
| US9339575B2 (en) | Sterilization process design for a medical adhesive | |
| US9511156B2 (en) | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions | |
| ES2948111T3 (es) | Sistemas, métodos y dispositivos para esterilizar soluciones antisépticas | |
| AU2016287486B2 (en) | Systems, methods, and devices for sterilizing antiseptic solutions | |
| Chojecka et al. | Neutralization efficiency of alcohol based products used for rapid hand disinfection | |
| RU2588481C2 (ru) | Жидкость для отбора микробиологических проб при отрицательных температурах | |
| WO2025032506A1 (en) | Methods of sterilization |