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ES2880174T3 - Derivado de piperazina - Google Patents

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ES2880174T3
ES2880174T3 ES17830975T ES17830975T ES2880174T3 ES 2880174 T3 ES2880174 T3 ES 2880174T3 ES 17830975 T ES17830975 T ES 17830975T ES 17830975 T ES17830975 T ES 17830975T ES 2880174 T3 ES2880174 T3 ES 2880174T3
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ES
Spain
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compound
alkyl
salt
tert
substituted
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Application number
ES17830975T
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English (en)
Inventor
Takashi Sugane
Norio Asai
Hiroyuki Moritomo
Daisuke Yamashita
Naomi Hosogai
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Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo: [Fórm. quím. 19] **(Ver fórmula)** (en la que, el anillo A representa [Fórm. quím. 20] **(Ver fórmula)** R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un heteroanillo saturado que puede estar sustituido, R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R2a y R2b no representan simultáneamente H, en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado, R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido, R4a representa H, alquilo C1-6, -C(O)R9 o -S(O)2R9, R4b representa H o alquilo C1-6, X representa CR8 o N, R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o halógeno, R9 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y n representa 0 ó 1).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piperazina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de piperazina o a una sal del mismo que tiene una acción agonista del receptor de melanocortina 4 (denominado a continuación en el presente documento receptor de MC4) y que puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica tal como una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias.
Antecedentes de la técnica
El almacenamiento de la orina y la micción son funciones importantes de las vías urinarias bajas y están regulados por una acción coordinada de la vejiga y la uretra. Es decir, durante el almacenamiento de la orina, el músculo liso de la vejiga se relaja mientras que el músculo liso de la uretra y el esfínter uretral externo se contraen, mediante lo cual se mantiene un estado de alta resistencia uretral, y se mantiene la continencia urinaria. Por otro lado, durante la micción, se contrae el músculo liso de la vejiga, se relaja el músculo liso de la uretra y también se suprime la contracción del esfínter uretral externo. Los ejemplos de disfunciones en las vías urinarias bajas incluyen disfunciones del almacenamiento de la orina tales como vejiga hiperactiva, en las que la orina no puede retenerse durante el almacenamiento de la orina, y disfunciones de la micción, en las que la orina no puede drenarse suficientemente durante la micción debido a un aumento en la resistencia uretral o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga. En algunos casos, estas dos disfunciones se desarrollan simultáneamente.
Las disfunciones de la micción están provocadas por un aumento en la resistencia uretral o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga durante la micción, y conducen a dificultad para la micción, tenesmo vesical, atenuación del chorro urinario, extensión del tiempo de micción, un aumento de la orina residual, una disminución en la eficiencia de la micción o similares. Como causa de un aumento en la resistencia uretral, se conoce bien una disfunción de la micción acompañada por hiperplasia prostática benigna, que se caracteriza por una obstrucción parcial de la uretra debido a una hipertrofia nodular de los tejidos de la próstata. Actualmente, se están usando antagonistas de los receptores adrenérgicos a 1 como fármacos terapéuticos para la disfunción de la micción asociada con hiperplasia prostática benigna (Pharmacology, 65, 119-128 (2002)). Un aumento en la resistencia uretral también está provocado por la obstrucción funcional en la disinergia del detrusor-esfínter uretral externo o similar, que es el resultado de enfermedades neurológicas o trastornos neurológicos. En pacientes con estas enfermedades, la eficacia de los antagonistas de los receptores adrenérgicos a 1 no está clara (Journal of Pharmacological Sciences, 112, 121-127 (2010)).
Al mismo tiempo, como factor para disminuir la fuerza contráctil de la vejiga durante la micción, se conocen el envejecimiento, la diabetes, la hiperplasia prostática benigna, enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, daño nervioso provocado por cirugía pélvica y similares (Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)). Como fármacos terapéuticos para una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga durante la micción, se conocen el cloruro de betanecol, que es un agonista no selectivo del receptor muscarínico, y el bromuro de distigmina, que es un inhibidor de colinesterasa. Sin embargo, estos fármacos se conocen por tener efectos secundarios colinérgicos tales como diarrea, dolor abdominal, sudoración y similares. Además, la crisis colinérgica se expresa como un efecto secundario grave en algunos casos y, por consiguiente, se requiere precaución en el uso de los fármacos (prospecto de UBRETID (marca registrada), comprimido de 5 mg, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., prospecto de Besacolin (marca registrada), polvo al 5%, Eisai Co., Ltd.).
En disfunciones de la micción provocadas por un aumento en la resistencia uretral o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga tal como se describieron anteriormente, en algunos casos puede observarse orina residual después de la micción. El aumento de la orina residual puede provocar una disminución en la capacidad efectiva de la vejiga, y esto conduce a síntomas de vejiga hiperactiva tales como polaquiuria o a síntomas graves tales como hidronefrosis en algunos casos. Por tanto, existe la demanda de un fármaco terapéutico que sea más eficaz en enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, o síntomas de las mismas, provocadas por un aumento en la resistencia uretral durante la micción o una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga (Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)).
Las melanocortinas son péptidos generados por el procesamiento de proopiomelanocortina, y los ejemplos de las mismas incluyen una hormona adrenocorticotrópica y las hormonas estimulantes de melanocitos a, p y y (a, p y y-MSH). Hasta ahora, se han notificado cinco subtipos (MC1 a MC5) de receptor de melanocortinas (receptor de MC). Cualquiera de los subtipos pertenece a un receptor acoplado a proteína G de una clase A y activa una adenilato ciclasa a través de las proteínas G para aumentar la cantidad de cAMP. Los receptores de MC4 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, y se sabe que desempeñan un papel importante en el comportamiento de la alimentación, la regulación del metabolismo energético, la función sexual y similares (Folia Pharmacologica Japonica, 128, 53-55 (2006)).
Como agonistas del receptor de MC4 , se han notificado los siguientes compuestos.
Se describe que un compuesto representado por la fórmula (A) tiene una acción agonista del receptor de MC4 y es útil para tratar y/o prevenir enfermedades que se relacionan con la activación del receptor de MC4 , tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual (en particular, disfunción eréctil). (Documento de patentes 1).
[Fórm. quím. 1]
Figure imgf000003_0001
(En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido con R3 o similares, R2 representa fenilo que puede estar sustituido con R3 o similares, X representa alquilo C1-8 que puede estar sustituido con R3 o similares y m representa 0 o similar. Véase el documento de patentes 1 para otros símbolos).
Además, los documentos de patentes WO03/061660 y JP2005503369 divulgan compuestos que tienen una actividad de unión con respecto al receptor de MC4 humano.
Se describe que algunos compuestos que incluyen los compuestos de las siguientes fórmulas (B) y (C) tienen una actividad de unión con respecto a un receptor de MC4 humano. (Documento no de patentes 1)
[Fórm. quím. 2]
Figure imgf000003_0002
Se describe que un compuesto representado por la fórmula (D) tiene una acción agonista del receptor de MC4 y es útil para tratar y/o prevenir enfermedades que se relacionan con la activación del receptor de MC4 , tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual (en particular, disfunción eréctil). (Documento de patentes 2)
[Fórm. quím. 3]
Figure imgf000003_0003
(En la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con R3 o similares y R2 representa fenilo que puede estar sustituido con R9 o similares. Véase el documento de patentes 2 para otros símbolos).
Se describe que un compuesto representado por la fórmula (E) puede usarse como ligando de un receptor de melanocortinas, para tratar enfermedades tales como trastorno de la alimentación, obesidad, inflamación, dolor, dolor crónico, trastorno de la piel, pigmentación de la piel y del vello, disfunción sexual, xeroftalmia, acné, neurosis de angustia, depresión, enfermedad de Cushing y similares. (Documento de patentes 3)
[Fórm. quím. 4]
Figure imgf000004_0001
(En la fórmula, A representa cicloalquilo C5-7, arilo o heteroarilo, X1 y X3 representan CR5R6 o similares, X2 representa NR8 y R3 representa arilo que puede estar sustituido. Véase el documento de patentes 3 para otros símbolos). Se describe que algunos compuestos que incluyen los compuestos de las siguientes fórmulas (F) y (G) tienen una actividad de unión con respecto a un receptor de MC4 humano. (Documento no de patentes 2)
[Fórm. quím. 5]
Figure imgf000004_0002
Técnica relacionada
Documentos de patentes
[Documento de patentes 1] WO 2004/078717
[Documento de patentes 2] WO 2006/020277
[Documento de patentes 3] WO 2005/040109
[Documento de patentes 4] WO03/061660
[Documento de patentes 5] JP2005503369
Documentos no de patentes
[Documento no de patentes 1] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(15), 4483
[Documento no de patentes 2] Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(24), 6825
Divulgación de la invención
Problemas que van a resolverse mediante la invención
La presente invención proporciona un derivado de piperazina que tiene una acción agonista del receptor de MC4 y que puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores realizaron extensos estudios para crear un nuevo fármaco terapéutico para enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias. Como resultado, encontraron que un agonista del receptor de MC4 relaja la uretra y disminuye la presión uretral. Además, los presentes inventores han encontrado que, en modelos de rata con disfunción de la micción inducida por fármacos, existe una disminución en la acción de inhibición en la eficiencia de la micción y un aumento en la acción de inhibición en la cantidad de la orina residual (documento WO2017/022733).
Por otro lado, cada uno de los agonistas del receptor de MC4 conocidos tiene una acción sobre el sistema nervioso central, tal como trastornos de la alimentación, obesidad, trastorno sexual y similares. En el caso en el que los agonistas se usan para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, no es preferible que los agonistas del receptor de MC4 expresen una acción sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, una acción que induce la erección) cuando se administran en una cantidad eficaz. Desde este punto de vista, los presentes inventores han considerado que es preferible separar la acción sobre las enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias de la acción sobre el sistema nervioso central. Por tanto, con el propósito de crear un compuesto que tenga una potente acción sobre enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, los presentes inventores han realizado extensos estudios adicionales.
Como resultado, los presentes inventores han encontrado que un derivado de piperazina, como un compuesto de fórmula (I), tiene una excelente actividad agonista del receptor de MC4, y también han descubierto que el derivado de piperazina puede usarse como fármaco para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, completando así la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo, así como a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[Fórm. quím. 6]
Figure imgf000005_0001
(en la que,
el anillo A representa
[Fórm. quím. 7]
Figure imgf000005_0002
R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un heteroanillo saturado que puede estar sustituido,
R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R2a y R2b no representan simultáneamente H,
en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado,
R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido,
R4a representa H, alquilo C1-6, -C(O)R9 o -S(O)2R9,
R4b representa H o alquilo C1-6,
X representa CR8 o N,
R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o halógeno,
R9 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y
n representa 0 ó 1).
Además, a menos que se especifique lo contrario, cuando los símbolos en una determinada fórmula química en la presente memoria descriptiva también se usan en otra fórmula química, el mismo símbolo representa el mismo significado.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La composición farmacéutica incluye un agente para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias; al uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias; al compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias; y a un método para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo que es un agonista del receptor de MC4 ; al compuesto de fórmula (I) o a una sal del mismo para su uso como agonista del receptor de MC4 ; y a un agonista del receptor de MC4 que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Además, el “sujeto” es un humano u otro animal que necesita tal prevención o tratamiento y, en una determinada realización, un humano que necesita tal prevención o tratamiento.
Efectos de la invención
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor de MC4 periférico. La acción sobre enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias puede separarse de la acción sobre el sistema nervioso central. Por tanto, se espera que el compuesto o una sal del mismo sea útil como principio activo de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
A continuación en el presente documento, se describirá específicamente la presente invención. En la presente memoria descriptiva, las “enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias” se refieren a, por ejemplo, disfunciones de la micción en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurógena, insuficiencia de la relajación uretral, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, vejiga hiperactiva, polaquiuria, nicturia, incontinencia urinaria, hiperplasia prostática benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica, cálculo uretral y similares; y, en un determinado aspecto, disfunciones de la micción en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurógena, insuficiencia de la relajación uretral, disinergia del detrusoresfínter uretral externo e hiperplasia prostática benigna.
El “alquilo C W se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. (A continuación en el presente documento, el número de átomos de carbono se describirá de la misma manera). En un determinado aspecto, alquilo C1-6 es alquilo C1-4 ; en un determinado aspecto, metilo, isopropilo o tercbutilo; en un determinado aspecto, isopropilo o terc-butilo; en un determinado aspecto, metilo; y en un determinado aspecto, terc-butilo.
El “cicloalquilo C3-8” se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, que puede tener un puente. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. En un determinado aspecto, cicloalquilo C3-8 es cicloalquilo C3-6 ; en un determinado aspecto, ciclopropilo; y en un determinado aspecto, ciclohexilo.
El “heteroanillo saturado” se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno como átomo constituyente del anillo, en el que el azufre o nitrógeno como átomo de anillo puede estar oxidado para formar un óxido o un dióxido. Los ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
El “heteroanillo saturado que contiene oxígeno” se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno como átomos constituyentes del anillo, de entre los heteroanillos saturados mencionados anteriormente. Los ejemplos del mismo incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo y dioxanilo. En un determinado aspecto, el heteroanillo saturado que contiene oxígeno es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; en un determinado aspecto, tetrahidrofuranilo; y en un determinado aspecto, tetrahidropiranilo.
El “halógeno” significa F, Cl, Br o I. En un determinado aspecto, el halógeno es F o Cl; y en un determinado aspecto, F.
En el caso en el que R2a y R2b en un anillo de piperazina que constituye el anillo A están unidos al mismo carbono, el anillo hidrocarbonado saturado que se forma junto con R2a, R2b y los átomos de carbono a los que están unidos es, en un determinado aspecto, un anillo hidrocarbonado saturado C3-8 ; en un determinado aspecto, anillo hidrocarbonado saturado C3-6 ; y en un determinado aspecto, ciclopropano.
En la presente memoria descriptiva, “puede estar sustituido” significa que un grupo no tiene ningún sustituyente o tiene de 1 a 5 sustituyentes. En el caso en el que un grupo tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos de sustituyentes aceptables en el “alquilo C1-6 que puede estar sustituido”, el “cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido”, el “heteroanillo saturado que puede estar sustituido” y el “fenilo que puede estar sustituido” incluyen alquilo C1-6 , -O-(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano y similares.
En un determinado aspecto, el sustituyente aceptable en el “alquilo C1-6 que puede estar sustituido” en R1 es -O-(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-8 , halógeno o ciano; en un determinado aspecto, cicloalquilo C3-8; y en determinado aspecto, ciclopropilo.
En un determinado aspecto, el sustituyente aceptable en el “alquilo C1-6 que puede estar sustituido” en R2a y R2b es -O-(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-8 , halógeno o ciano; en un determinado aspecto, -O-(alquilo C1-6); y en un determinado aspecto, metoxilo.
En un determinado aspecto, el sustituyente aceptable en el “alquilo C1-6 que puede estar sustituido” en R3 es -O-(alquilo C1-6) o halógeno.
En un determinado aspecto, el sustituyente aceptable en el “cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido” en R3 es alquilo C1-6 , -O-(alquilo C1-6) o halógeno; en un determinado aspecto, alquilo C1-6 o halógeno; y en un determinado aspecto, metilo o F.
En un determinado aspecto, el sustituyente aceptable en el “fenilo que puede estar sustituido” en R3 es halógeno o ciano; y en un determinado aspecto, F, Cl o ciano.
A continuación se mostrarán algunos aspectos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
(1) Un compuesto o una sal de mismo, en el que el anillo A es
[Fórm. quím. 8]
Figure imgf000008_0001
En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que el anillo A es
[Fórm. quím. 9]
Figure imgf000008_0002
En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que el anillo A es
[Fórm. quím. 10]
Figure imgf000008_0003
(2) Un compuesto o una sal de mismo, en el que R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un heteroanillo saturado que puede estar sustituido. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R1 representa alquilo C1-6 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal del mismo, en el que R1 representa alquilo C1-6. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R1 representa terc-butilo.
(3) Un compuesto o una sal de mismo, en el que R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido; R2a y R2b no representan simultáneamente H; y en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal del mismo, en el que R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido; R2a y R2b no representan simultáneamente H; y en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado C3-8. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 ; y R2a y R2b no representan simultáneamente H. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o metilo; y R2a y R2b no representan simultáneamente H.
(4) Un compuesto o una sal de mismo, en el que R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 o fenilo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y ciano. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 o fenilo que puede estar sustituido con un grupo ciano. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que cuando n representa 0, R3 representa cicloalquilo C3-8 , y cuando n representa 1, R3 representa alquilo C1-6. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que cuando n representa 0, R3 representa ciclohexilo, y cuando n representa 1, R3 representa isopropilo o terc-butilo.
(5) Un compuesto o una sal de mismo, en el R4a representa H, alquilo C1-6 , -C(O)R9 o -S(O)2R9; y R4b representa H o alquilo C1-6. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R4a representa H, alquilo C1-6 , -C(O)R9 o -S(O)2R9; R4b representa H o alquilo C1-6; en el caso en el que R4a representa H, R4b también representa H; y en el caso en el que R4a representa alquilo C1-6 , R4b también representa alquilo C1-6. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R4a representa -C(O)R9 o -S(O)2R9; y R4b representa H. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R4a representa -C(O)R9; y R4b representa H.
(6) Un compuesto o una sal de mismo, en el X representa CR8 o N. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que X representa CR8.
(7) Un compuesto o una sal de mismo, en el que R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o halógeno. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R5 representa H, R6 representa halógeno; R7 representa H; y R8 representa H o halógeno. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R5 representa H; R6 representa F o Cl; R7 representa H; y R8 representa H o F.
(8) Un compuesto o una sal de mismo, en el que R9 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R9 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R9 representa alquilo C1-6. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que R9 representa metilo.
(9) Un compuesto o una sal del mismo, en el que n representa 0 ó 1. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal de mismo, en el que n representa 0. En un determinado aspecto, un compuesto o una sal del mismo, en el que n representa 1.
(10) Un compuesto que es una combinación de dos o más grupos descritos anteriormente en (1) a (9).
Específicamente, los ejemplos de la combinación descrita anteriormente en (10) incluyen los siguientes aspectos. (11) El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en el que
el anillo A es
[Fórm. quím. 11]
Figure imgf000009_0001
R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno, R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R2a y R2b no representan simultáneamente H,
en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado,
R3 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido,
R4a representa H, alquilo C1-6, -C(O)R9 o -S(O)2R9,
R4b representa H o alquilo C1-6,
en el caso en el que R4a representa H, R4b también representa H, y en el caso en el que R4a representa alquilo C1-6, R4b también representa alquilo C1-6,
X representa CR8 o N,
R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o halógeno,
R9 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, y
n representa 0 ó 1.
(12) El compuesto o una sal de mismo descrito en (11), en el que
el anillo A es
[Fórm. quím. 12]
Figure imgf000010_0001
R1 representa alquilo C1-6 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno,
R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6,
R2a y R2b no representan simultáneamente H,
R3 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo que pueden estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y ciano,
R4a representa -C(O)R9 o -S(O)2R9,
R4b representa H,
R5 representa H,
R6 representa halógeno,
R7 representa H,
R8 representa H o halógeno, y
R9 representa alquilo C1-6.
(13) El compuesto o una sal de mismo descrito en (12), en el que
el anillo A es
[Fórm. quím. 13]
Figure imgf000010_0002
(14) El compuesto o una sal de mismo descrito en (13), en el que
R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 o fenilo que puede estar sustituido con un grupo ciano, R4a representa -C(O)R9,
R4b representa H, y
X representa CR8
(15) El compuesto o una sal de mismo descrito en (14), en el que
R1 representa alquilo C1-6 ,
cuando n representa 0, R3 representa cicloalquilo C3-8 , y
cuando n representa 1, R3 representa alquilo C1-6.
(16) El compuesto o una sal de mismo descrito en (15), en el que
R1 representa terc-butilo,
R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o metilo,
R2a y R2b no representan simultáneamente H,
cuando n representa 0, R3 representa ciclohexilo,
cuando n representa 1, R3 representa isopropilo o terc-butilo,
X representa CR8,
R6 representa F o Cl,
R8 representa H o F, y
R9 representa metilo.
Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxoetil}acetamida,
N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida,
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida,
N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida, y
N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxopentan-2-il}acetamida.
En el compuesto de fórmula (I), puede existir un tautómero o un isómero geométrico dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) se describe en una sola forma isomérica en algunos casos. Sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, y también incluye compuestos a partir de los que se separan los isómeros, o mezclas de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) tiene átomos de carbono asimétricos o quiralidad de eje en algunos casos y, por tanto, pueden existir isómeros ópticos basándose en tales casos. La presente invención también incluye los compuestos a partir de los que se separan los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I), o mezclas de los mismos. La presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares a través de solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Molecular Design, 163­ 198.
La sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, y sales con cationes metálicos, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, sales con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina, sales con diversos aminoácidos y derivados de aminoácidos, tales como acetil-leucina, lisina y ornitina, sales de amonio y similares.
La presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Método de preparación)
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede prepararse aplicando diversos métodos de síntesis conocidos usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes del mismo. En el momento de la preparación, dependiendo del tipo de grupo funcional, desde el punto de vista de la tecnología de preparación, en algunos casos es eficaz sustituir el grupo funcional relevante con un grupo protector apropiado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) durante las etapas desde el material de partida hasta el producto intermedio. Los ejemplos del grupo protector mencionado anteriormente incluyen los grupos protectores descritos en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)”, P. G. M. Wuts y T. W. Greene y similares, y el grupo protector puede seleccionarse y usarse de manera apropiada dependiendo de las condiciones de reacción de los mismos. En este método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector y llevando a cabo una reacción, y luego retirando el grupo protector cuando sea necesario.
Además, pueden preparase profármacos del compuesto de fórmula (I) introduciendo un grupo específico o llevando a cabo adicionalmente la reacción usando el compuesto de fórmula (I) obtenido durante las etapas desde el material de partida hasta el producto intermedio, como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo aplicando métodos conocidos por un experto en la técnica, tales como esterificación, amidación y deshidratación habituales.
A continuación en el presente documento, se describirán métodos de preparación típicos para el compuesto de fórmula (I). Cada procedimiento de producción también puede llevarse a cabo con referencia a los documentos de referencia adjuntos a la descripción del procedimiento de producción. Los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los siguientes ejemplos.
(Procedimiento de producción 1)
[Fórm. quím. 14]
Figure imgf000012_0001
Esta reacción es un método para preparar un compuesto de fórmula (la), en la que R4a representa -C(O)R9 en la fórmula (I) que representa el compuesto de la presente invención.
Esta reacción se lleva a cabo usando el compuesto de fórmula (a) y el compuesto de fórmula (b) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, agitando una mezcla en un disolvente que es inerte a la reacción en presencia de un reactivo de condensación, con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a de -20°C a 60°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días. El disolvente usado en el presente documento no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, agua y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del reactivo de condensación incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1 '-carbonildiimidazol y difenilfosforilazida y oxicloruro de fósforo. En algunos casos, es preferible usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol) para la reacción. Además, en algunos casos, para un progreso suave de la reacción, es ventajoso realizar la reacción en presencia de bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, o bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares.
Además, también es posible usar un método en el que el compuesto de fórmula (b) se convierte en un derivado reactivo y luego se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (a). Los ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico incluyen haluros de ácido que pueden obtenerse mediante la reacción con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares, anhídridos de ácido mixtos obtenidos mediante la reacción con cloroformiato de isobutilo y similares y ésteres activos obtenidos mediante condensación con 1-hidroxibenzotriazol y similares. La reacción entre estos derivados reactivos y el compuesto de fórmula (a) puede realizarse en un disolvente que es inerte a la reacción tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y similares, con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -20°C a 60°C. En algunos casos, para el progreso suave de la reacción, es ventajoso realizar la reacción en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares.
[Documento]
“Organic Functional Group Preparations (2a edición)”, S. R. Sandler y W. Karo, vol. 1, Academic Press Inc., 1991
“Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” editado por La Sociedad Química de Japón, vol. 16 (2005) (Maruzen)
(Procedimiento de producción 2)
[Fórm. quím. 15]
Figure imgf000013_0001
Esta reacción es un método para preparar el compuesto de fórmula (lb), en la que el anillo A en el compuesto de fórmula (I) es
[Fórm. quím. 16]
mediante una reacción de amidación entre el compuesto de fórmula (c) y el compuesto de fórmula (d).
Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento de producción 1.
En este caso, “el compuesto de fórmula (lb)” y “el compuesto de fórmula (I)” tienen el mismo significado y se refieren
al mismo compuesto.
(Síntesis del material de partida 1)
[Fórm. quím. 17]
Figure imgf000014_0001
(En las fórmulas, PG representa un grupo protector tal como un grupo terc-butoxicarbonilo).
Este procedimiento de producción es un método para preparar el compuesto de fórmula (a) que es un compuesto de
partida del procedimiento de producción 1 y el compuesto de fórmula (c) que es un compuesto de partida del
procedimiento de producción 2.
(Etapa 1)
Esta etapa es un método para preparar un
Figure imgf000014_0003
compuesto
Figure imgf000014_0002
de fórmula (g) mediante una reacción de amidación en compuesto de fórmula (e) y el compuesto de fórmula (f). Las condiciones de reacción son las mismas que procedimiento de producción 1.
(Etapa 2)
Esta etapa es un método para preparar el compuesto de fórmula (c) desprotegiendo el compuesto de fórmula (g). La
etapa de desprotección puede llevarse a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición)”
Greene y Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2006.
(Etapa 3)
Esta etapa es un método para preparar el
Figure imgf000014_0005
compuesto
Figure imgf000014_0004
de fórmula (j) mediante una reacción de amidación en compuesto de fórmula (c) y el compuesto de fórmula (h). Las condiciones de reacción son las mismas que procedimiento de producción 1.
(Etapa 4)
Esta etapa es un método para preparar el compuesto de fórmula (a) desprotegiendo el compuesto de fórmula (j). Como
en la etapa 2, la etapa de desprotección puede realizarse con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis
(4a edición)” Greene y Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2006.
(Síntesis del material de partida 2)
[Fórm. quím. 18]
Figure imgf000015_0001
(En la fórmula, R4aa representa R9C(O) o R9S(O)2).
Este procedimiento de producción es un método para preparar el compuesto de fórmula (p), en la que R4a representa R4aa y R4b representa H en el compuesto de fórmula (d) que es un compuesto de partida del procedimiento de producción 2.
Esta reacción puede realizarse en un disolvente que es inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y similares, con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -20°C a 60°C. En algunos casos, para el progreso suave de la reacción, es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares.
El compuesto de fórmula (I) se purifica aislándose como un compuesto libre, una sal, un hidrato, un solvato o una sustancia cristalina polimórfica del mismo. La sal del compuesto de fórmula (I) también puede prepararse mediante una reacción de formación de sales convencional.
El aislamiento y la purificación pueden realizarse a través de una operación química general, tal como extracción, cristalización fraccionada y diversos tipos de técnicas de cromatografía fraccionada.
Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando compuestos de partida apropiados o mediante separación usando las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, pueden obtenerse isómeros ópticos por medio de un método general de resolución óptica para isómeros racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada para inducir sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos y cromatografía usando una columna quiral o similares). Además, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) se confirmaron mediante las siguientes pruebas.
(Ejemplos de prueba)
Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) se confirmaron mediante las siguientes pruebas. En la presente memoria descriptiva, las dosis de los compuestos de prueba se expresan en cuanto al peso de las formas libres.
A menos que se especifique lo contrario, los presentes ejemplos de prueba pueden realizarse según métodos conocidos. En el caso en el que se usan reactivos, kits y similares disponibles comercialmente, los presentes ejemplos de prueba pueden realizarse según las instrucciones adjuntas a los productos disponibles comercialmente.
Ejemplo de prueba 1: prueba para evaluar la activación del receptor de MC humano, usando células que expresan los receptores de MC4, MC1 y MC3 humanos
Método del experimento
(1) Construcción del vector que expresa el receptor de MC humano
Un gen del receptor de MC4 humano (n.° de registro de GenBank: NM_005912.2), un gen del receptor de MC1 humano (n.° de registro de GenBank: NM_002386.3) o un gen del receptor de MC3 humano (n.° de registro de GenBank: NM_019888.3) se introdujo en un vector de expresión pcDNA™ 3.1/V5-His TOPO (marca registrada) (Thermo Fisher Scientific Inc.)
(2) Construcción de células que expresan de manera transitoria el receptor de MC humano
Un vector de expresión para un receptor de MC4, MC1 o MC3 humano se introdujo en células FreeStyle™ 293-F (Thermo Fisher Scientific Inc., número de producto: R790-07). Para la introducción, se empleó electroporación. Es decir, 1 x 107 células FreeStyle™ 293-F se suspendieron en 80 |ul de un tampón de electroporación (Thermo Fisher Scientific Inc., número de producto: B201-100) y se añadieron al mismo 20 ug del vector de expresión. El compuesto resultante se colocó en una cubeta (OC-100 Processing Assembly, MaxCyte, Inc.) y se sometió a electroporación con MaxCyte STX (marca registrada) (MaxCyte, Inc.). Las células se cultivaron durante un día, se suspendieron en Cell Banker (marca registrada) 1 (TAKARA BIO INC. o JUJI FIELD Inc., número de producto: BLC-1) y se almacenaron congeladas hasta que se usaron.
(3) Medición de la cantidad de producción de cAMP
La medición se llevó a cabo usando un kit de cAMP LANCE (marca registrada) Ultra (PerkinElmer, Inc.) según las instrucciones adjuntas. Es decir, después de la disolución en DMSO, el compuesto de prueba (una concentración final de 1 pM a 30 |uM) diluido con un tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (HEPES) 5 mM, 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM, albúmina sérica bovina al 0,1%, pH 7,4) o a-MSH (Bachem Inc., una concentración final de 1 pM a 30 |uM) se añadió a OptiPlate-384 (PerkinElmer, Inc.). Además, la suspensión de las células que expresan de manera transitoria el receptor de MC4 , MC1 o MC3 humano preparado usando el tampón de ensayo se añadió a la misma a 1.000 células/pocillo y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después de esto, se añadieron a la misma una disolución indicadora de Eu-cAMP y una disolución de ULight™-anti-cAMP y luego se dejó reposar la disolución resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La cantidad de cAMP se calculó usando EnVision (marca registrada) (PerkinElmer Inc.).
Para determinar la actividad agonista, se calculó la eficacia (CE50 (|uM)) mediante un método de regresión no lineal con un modelo de Emáx. sigmoideo, definiendo la reacción máxima usando a-MSH como el 100% y la reacción usando el vehículo solo como el 0%, respectivamente.
Los valores de CE50 de algunos compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la tabla 1. Ej. representa el n.° de ejemplo del compuesto de prueba y NT representa no sometido a prueba.
[Tabla 1]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que los compuestos de ejemplo de la presente invención tienen una actividad agonista contra el receptor de MC4 humano. También se confirmó que, de entre los compuestos de ejemplo de la presente invención, en los compuestos de ejemplo evaluados en cuanto a los receptores de MC1 y MC3 humanos, los valores de CE50 para los receptores de MC1 y MC3 humanos están en mayores concentraciones que los valores de CE50 para el receptor de MC4 humano y los compuestos actúan de manera selectiva sobre el receptor de MC4.
Ejemplo de prueba 2: prueba para evaluar la activación del receptor de MC4 de rata, usando células que expresan el receptor de MC4 de rata
Método del experimento
(1) Construcción del vector de expresión del receptor de MC4 de rata
Un gen de receptor de MC4 de rata (n.° de registro de GenBank: NM_013099.3) se introdujo en un vector de expresión pcDNA™ 3.1/V5-His TOPO (marca registrada) (Thermo Fisher Scientific Inc.).
(2) Construcción de células que expresan de manera transitoria el receptor de MC4 de rata
Un vector de expresión para un receptor de MC4 de rata se introdujo en células FreeStyle™ 293-F (Thermo Fisher Scientific Inc.). Para la introducción, se empleó electroporación. Es decir, 1 x 107 células FreeStyle™ 293-F se suspendieron en 80 |ul de un tampón de electroporación (Thermo Fisher Scientific Inc.) y se añadieron al mismo 20 ug del vector de expresión. El compuesto resultante se colocó en una cubeta (OC-100 Processing Assembly, MaxCyte, Inc.) y se sometió a electroporación con MaxCyte STX (marca registrada) (MaxCyte, Inc.). Las células se cultivaron durante un día, se suspendieron en Cell Banker (marca registrada) 1 (TAKARA BIO INC. o JUJI FIELD Inc.) y se almacenaron congeladas hasta que se usaron.
(3) Medición de la cantidad de producción de cAMP
La medición se llevó a cabo según las instrucciones adjuntas, usando un kit de cAMP LANCE (marca registrada) Ultra (PerkinElmer, Inc.). Es decir, después de la disolución en DMSO, el compuesto de prueba (una concentración final de 1 pM a 30 |uM) diluido con un tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank, HEPES 5 mM, IBMX 0,5 mM, albúmina sérica bovina al 0,1%, pH 7,4) o a-MSH (Bachem Inc., una concentración final de 1 pM a 30 |uM) se añadió a OptiPlate-384 (PerkinElmer, Inc.). Además, la suspensión de las células que expresan de manera transitoria el receptor de MC4 de rata que se preparó usando el tampón de ensayo se añadió a la misma a 1.000 células/pocillo y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después de esto, se añadieron a la misma una disolución indicadora de Eu-cAMP y una disolución de ULight™-anti-cAMP y se dejó reposar la disolución compuesto resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La cantidad de cAMP se calculó usando EnVision (marca registrada) (PerkinElmer Inc.).
Para determinar la actividad agonista, se calculó la eficacia (CE50 (|uM)) mediante un método de regresión no lineal con un modelo de Emáx. sigmoideo, definiendo la reacción máxima usando a-MSH como el 100% y la reacción usando un vehículo solo como el 0%, respectivamente.
Los valores de CE50 de algunos compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la tabla 2. Ej. representa el n.° de ejemplo del compuesto de prueba.
[Tabla 2]
Figure imgf000017_0002
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que los compuestos de ejemplo de la presente invención tienen una actividad agonista contra el receptor de MC4 de rata.
Ejemplo de prueba 3: efecto sobre la presión uretral en ratas
Método del experimento
El presente ejemplo de prueba se realizó modificando parcialmente la técnica notificada como un sistema de pruebas para evaluar la acción de reducción de la resistencia uretral (European Journal of Pharmacology, 679, 127-131 (2012)). Se anestesiaron ratas Wistar macho (Charles River Laboratories Japan, Inc.) con uretano (1,2 g/kg i.p.) y se inmovilizaron en decúbito supino. Se realizó la incisión de línea media en la parte abdominal inferior de manera que se expuso la vejiga. Se practicó una incisión del vértice vesical y, desde el sitio de incisión, se insertó un catéter transductor de presión de microchip (3.5 Fr, Millar, Inc) y se implantó en el interior de la uretra. Además, se implantó una cánula para la administración de fármacos en la vena femoral. Después de estabilizar la presión uretral, se administró por vía intravenosa clorhidrato de fenilefrina (Sigma-Aldrich Co. LLC., 30 |ig/kg) para inducir un aumento en la presión uretral. En un intervalo de aproximadamente 30 minutos, se repitió la operación anterior dos veces o más para confirmar la estabilidad de la reacción de aumento de la presión uretral inducido por clorhidrato de fenilefrina. Luego, se administró por vía intravenosa un compuesto de prueba (disuelto en dimetilacetamida al 20%, Cremophor (marca registrada) al 10% y solución salina fisiológica al 70%) y, después de 5 minutos, se administró clorhidrato de fenilefrina. El procedimiento de la administración del compuesto de prueba y la administración de clorhidrato de fenilefrina se repitió en un intervalo de aproximadamente 30 minutos, y se evaluaron de 3 a 5 dosis del compuesto de prueba (el compuesto de prueba se administró en dosis crecientes). Los datos obtenidos se introdujeron en un ordenador personal a través de PowerLab (marca registrada) (ADInstruments, Inc.) y se analizaron usando LabChart (marca registrada) (ADInstruments, Inc.). Para la evaluación, se determinó el valor (valor de AUC, mmHgs) del área bajo la presión uretral durante un minuto antes y después de la administración de clorhidrato de fenilefrina para calcular la diferencia (valor de AAUC) entre el valor de AUC antes de la administración de clorhidrato de fenilefrina y el valor de AUC después de la administración de clorhidrato de fenilefrina. El valor de AAUC obtenido antes de administrar el compuesto de prueba se consideró como el 100% y, basándose en esto, se calculó la razón (velocidad de reacción) del valor de AAUC del compuesto de prueba en cada dosis. La dosis a la que la velocidad de reacción obtenida era del 60% (el 40% como una tasa de inhibición) se definió como DI40, y los valores de DI40 de los compuestos de prueba se calcularon mediante regresión no lineal.
Los valores de DI40 de algunos compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la tabla 3. Ej. representa el n.° de ejemplo del compuesto de prueba.
[Tabla 3]
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A partir de los resultados anteriores, se encontró que los compuestos de ejemplo de la presente invención tienen un efecto inhibidor sobre el aumento de presión uretral inducido por fenilefrina.
Ejemplo de prueba 4: efecto sobre modelo de rata de disfunción de la micción inducida por fármacos
Método del experimento
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley (SD) macho (Japan SLC, Inc.) con isoflurano y se colocó una cánula en la vejiga, el estómago y la vena yugular. Luego, se despertó a las ratas en una jaula Ballman (Natsume Seisakusho Co., Ltd ). Después de un periodo de estabilización posoperatorio, se administró por infusión de manera continua solución salina fisiológica en la vejiga mediante una bomba de infusión (Terumo Corporation, número de producto: TE-331S, STC-528) para inducir la micción. La infusión de la solución salina fisiológica se detuvo tan pronto como comenzó la micción, y se midió la cantidad de orina miccionada usando una balanza electrónica de carga superior instalada debajo de la jaula Ballman. Después de terminar la micción, se recogió la orina residual por gravedad a través de una cánula implantada en la vejiga y se pesó, y el peso se tomó como la cantidad de la orina residual. Además, se midió la presión intravesical mediante un transductor de presión (Nihon Kohden Corporation, números de producto: DX-100) a través de la cánula de la vejiga. El compuesto de prueba o el vehículo se administró en el estómago, y se administraron por vía intravenosa sulfato de atropina (Sigma-Aldrich Co. LLC., 0,01 mg/kg) como fármaco anticolinérgico y clorhidrato de midodrina (Sigma-Aldrich Co. LLC., 0,3 mg/kg) como agonista del receptor adrenérgico a 1 para inducir la disfunción de la micción. Se midieron la eficiencia de la micción (= [cantidad miccionada/(cantidad miccionada cantidad de orina residual)] x 100) y la cantidad de la orina residual antes y después de la administración del compuesto de prueba o el vehículo, y se evaluó la cantidad cambiada. El valor obtenido mediante la administración del vehículo y el valor obtenido mediante la administración del compuesto de prueba se compararon en una prueba de comparación múltiple de Dunnett con una diferencia estadísticamente significativa (P < 0,05), y la dosis mínima a la que la acción inhibidora sobre una disminución en la eficiencia de la micción o sobre un aumento de la cantidad de orina residual observada se definió como una dosis eficaz mínima (4 ratas por grupo).
Las dosis eficaces mínimas de algunos compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en la tabla 4. Ej. representa el n.° de ejemplo del compuesto de prueba. DEM representa una dosis eficaz mínima.
[Tabla 4]
Figure imgf000019_0001
A partir de los resultados anteriores, se encontró que los compuestos de ejemplo de la presente invención tienen un efecto inhibidor sobre la disminución en la eficiencia de la micción o sobre un aumento de la cantidad de orina residual. Ejemplo de prueba 5: acción de inducción de la erección en ratas
Método del experimento
Se usaron ratas SD macho (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Se administraron por vía intravenosa algunos compuestos de prueba (10 mg/kg) o vehículos (dimetilacetamida al 20%, Cremophor (marca registrada) al 10% y solución salina fisiológica al 70%) a través de la vena de la cola. Después de la administración, se colocaron las ratas en jaulas de observación transparentes de plástico y se midió si se producía o no la erección del pene durante hasta 1 hora después de la administración. Como resultado del uso de algunos de los compuestos de ejemplo de la presente invención como compuesto de prueba, se confirmó que el compuesto de ejemplo no tiene un efecto de inducción de la erección, que es un efecto sobre el sistema nervioso central.
Ejemplo de prueba 6: prueba de inhibición del citocromo P4503A4
(1) Prueba de inhibición I (cálculo de la actividad restante I)
Un compuesto de prueba y microsomas hepáticos humanos (0,1 mg de proteína/ml) se incubaron en un tampón fosfato 100 mmol/l (pH 7,4) que contenía EDTA 0,1 mmol/l y NADPH 1 mmol/l con midazolam como sustrato durante 20 minutos a 37°C. Luego, se añadió al mismo una disolución acuosa que contenía acetonitrilo para detener la reacción. Después de esto, se analizó la muestra con CL-EM/EM y se calculó la actividad restante I usando la siguiente ecuación. Actividad restante I (%) = A í , i / Aq , i x 100
A í , i : la cantidad de metabolito producido después de la reacción en presencia de un compuesto de prueba a una concentración conocida en la prueba inhibición I
A01: la cantidad de metabolito producido después de la reacción en ausencia de un compuesto de prueba en la prueba de inhibición I
(2) Prueba de inhibición II (cálculo de la actividad restante II)
Un compuesto de prueba y microsomas hepáticos humanos (0,1 mg de proteína/ml) se incubaron en un tampón fosfato 100 mmol/l (pH 7,4) que contenía EDTA 0,1 mmol/l y NADPH 1 mmol/l durante un periodo de tiempo definido a 37°C, seguido por incubación con midazolam como sustrato durante un periodo de tiempo definido a 37°C. Luego, se añadió al mismo una disolución acuosa que contenía acetonitrilo para detener la reacción. Después de esto, se analizó la muestra con CL-EM/EM y se calculó la actividad restante II usando la siguiente ecuación.
Actividad restante II (%) = (A í , ii / Aq , i i) / (actividad restante I (%) / 100) x 100
A í i i : la cantidad de metabolito producido después de la reacción en presencia de un compuesto de prueba a una concentración conocida en la prueba inhibición II
Aq i i : la cantidad de metabolito producido después de la reacción en ausencia de un compuesto de prueba en la prueba de inhibición II
Ejemplo de prueba 7: prueba para determinar la estabilidad metabólica en microsomas hepáticos humanos
Un compuesto de prueba y microsomas hepáticos humanos (0,2 mg de proteína/ml) se incubaron en un tampón fosfato 100 mmol/l (pH 7,4) que contenía EDTA 0,1 mmol/l y NADPH 1 mmol/l durante un periodo de tiempo definido a 37°C. Luego, se añadió al mismo una disolución acuosa que contenía acetonitrilo para detener la reacción. Después de esto, se analizó la muestra con CL-EM/EM y se calculó el aclaramiento in vitro mediante un gráfico de integración.
Tal como resulta evidente a partir de los resultados de cada una de las pruebas anteriores, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una actividad agonista selectiva del receptor de MC4 humano y que el compuesto tiene un efecto inhibidor sobre el aumento de la presión uretral inducido por fenilefrina in vivo. Además, se confirmó que en un modelo de rata con una disfunción de la micción, el compuesto tiene un efecto inhibidor sobre la disminución en la eficiencia de la micción y un aumento de la cantidad de orina residual. Además, se confirmó que algunos de los compuestos de fórmula (I) no presentan un efecto de inducción de la erección, que es un efecto sobre el sistema nervioso central. Por consiguiente, se espera que el compuesto de fórmula (I) sea útil para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, particularmente, disfunciones de la micción en enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias. Por ejemplo, se espera que el compuesto de fórmula (I) sea útil para prevenir o tratar disfunciones de la micción en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurógena, insuficiencia de la relajación uretral, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, vejiga hiperactiva, polaquiuria, nicturia, incontinencia urinaria, hiperplasia prostática benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica, cálculo uretral o similares. Particularmente, se espera que el compuesto de fórmula (I) sea útil para prevenir o tratar disfunciones de la micción en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurógena, insuficiencia de la relajación uretral, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo e hiperplasia prostática benigna.
Una composición farmacéutica que contiene una clase o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo puede prepararse usando excipientes usados generalmente en la técnica relacionada, es decir, excipientes para preparación farmacéutica, portadores para preparación farmacéutica y similares, según los métodos usados generalmente. La administración puede lograrse o bien mediante administración oral usando comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones y similares o bien mediante administración parenteral, tal como inyecciones tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, colirios, pomadas oftálmicas, disoluciones transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, disoluciones transmucosa, parches transmucosa, inhaladores y similares.
Se usan composiciones sólidas para administración oral en forma de comprimidos, polvos, gránulos o similares. En tales composiciones sólidas, una clase o dos o más clases de principios activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. Según los métodos convencionales, las composiciones pueden contener aditivos inactivos tales como lubricantes, agentes disgregantes, estabilizadores y agentes que ayudan a la solubilización. Si es necesario, los comprimidos o las píldoras pueden recubrirse con azúcar o películas de sustancias gastrosolubles o enterosolubles.
Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables o similares, y también incluyen diluyentes inertes usados generalmente tales como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, las composiciones líquidas también pueden contener agentes auxiliares tales como agentes que ayudan a la solubilización, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, sabores, compuestos aromáticos o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Los disolventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. Los ejemplos de los disolventes no acuosos incluyen alcoholes tales como etanol. Estas composiciones pueden contener además agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, estabilizadores o agentes que ayudan a la solubilización. Por ejemplo, estas se esterilizan mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, mezclando con un bactericida o mediante radiación. Además, estas también pueden usarse preparando composiciones sólidas estériles y disolviendo o suspendiendo las composiciones sólidas en agua estéril o disolventes estériles para inyección antes de su uso.
Los agentes para uso externo incluyen pomadas, emplastos, cremas, geles, apósitos, pulverizadores, lociones, colirios, pomadas oftálmicas y similares. Los agentes contienen bases de pomada, bases de loción, disoluciones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas usadas generalmente y similares.
Como agentes transmucosa tales como inhaladores o agentes transnasales, se usan aquellos en forma de estado sólido, líquido o semisólido, y pueden prepararse según los métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, puede añadirse de manera apropiada a los mismos excipientes conocidos, agentes reguladores del pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizadores o agentes espesantes. Para administrar los agentes transmucosa, pueden usarse dispositivos apropiados para inhalación o soplado. Por ejemplo, usando un dispositivo o pulverizador conocido tal como un dispositivo de inhalación de administración dosificador, el compuesto puede administrarse solo, administrarse como polvo de una mezcla formulada o administrarse como una disolución o suspensión en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables. Los inhaladores de polvo seco o similares pueden usarse para una única dosificación o múltiples dosificaciones, y pueden usarse cápsulas que contienen polvo o polvo seco. De manera alternativa, estos pueden ser un pulverizador de aerosol a presión que usa agentes de expulsión tales como un gas adecuado que incluye clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similares.
Para administración oral, la dosis diaria es de manera general de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg y más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, por peso corporal, y la composición se administra a la dosis anterior en una porción o en de 2 a 4 porciones divididas. Para administración intravenosa, una dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por peso corporal, y la composición se administra una vez al día o varias veces al día. Además, un agente transmucosa se administra a una dosis de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o varias veces al día. Las dosis se determinan de manera apropiada según el individuo teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y similares.
Aunque varía dependiendo de las vías de administración, las formulaciones, los sitios de administración o los tipos de excipientes o aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 0,01% en peso al 100% en peso y, en una determinada realización, del 0,01% en peso al 50% en peso, de una o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un principio activo.
El compuesto de fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes para tratar o prevenir las enfermedades para las que el compuesto de fórmula (I) se considera que es eficaz. La preparación combinada puede administrarse simultáneamente, o por separado y de manera continua, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones administradas simultáneamente pueden ser una preparación de combinación o pueden prepararse individualmente.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, se describirá más específicamente el método para preparar el compuesto de fórmula (I) con referencia a los ejemplos, pero la presente invención no está limitada a los siguientes compuestos descritos a continuación. Los procedimientos de producción para los compuestos de partida se describirán en los ejemplos de preparación. El método para preparar el compuesto de fórmula (I) no está limitado a los métodos de preparación en los ejemplos específicos mostrados a continuación, y el compuesto de fórmula (I) puede prepararse según una combinación de estos métodos de preparación o métodos evidentes para un experto en la técnica.
En las tablas mostradas a continuación, en algunos casos se usan las siguientes abreviaturas.
PEj.: n.° de ejemplo de preparación, Ej.: n.° de ejemplo, PSin.: método para preparar el ejemplo (el número en la columna de PSin. indica que el compuesto se prepara usando el material de partida correspondiente mediante el mismo método que el usado para preparar el compuesto con el número como el n.° de compuesto de ejemplo de preparación; por ejemplo, un compuesto con 3 en la columna de PSin. significa que el compuesto se prepara mediante el mismo método que el usado para preparar el compuesto del ejemplo de preparación 3), Sin.: método para preparar el compuesto de ejemplo (el número en la columna de Sin. indica que el compuesto se prepara usando el material de partida correspondiente mediante el mismo método que el usado para preparar el compuesto con el número como el n.° de compuesto de ejemplo; por ejemplo, un compuesto con 1 en la columna de Sin. significa que el compuesto se prepara mediante el mismos método que el usado para preparar el compuesto del ejemplo 1), Estr.: fórmula estructural química, DAT: datos fisicoquímicos, Me: metilo
ESI+: valores de m/z en espectroscopía de masas (ionización ESI, que representa [M+H]+ a menos que se especifique), ESI-: valores de m/z en espectroscopía de masas (ionización ESI, que representa [M-H]- a menos que se especifique), APCI/ESI+: (ionización APCI/ESI; APCI/ESI significa que se realizan simultáneamente APCI y ESI; que representa [M+H]+ a menos que se especifique), El: valores de m/z en espectroscopía de masas (ionización El, que representa [M]+ a menos que se especifique), CI+: valores de m/z en espectroscopía de masas (ionización CI, que representa [M]+ a menos que se especifique)
RMN1: valor de 8 (ppm) de señales en 1H-RMN en piridina-d5, RMN2: valor de 8 (ppm) de señales en 1H-RMN en CDCl3 , s: singlete, m: multiplete
A menos que se especifique lo contrario, el compuesto representa un isómero óptico que tiene una configuración estérica absoluta descrita en la fórmula estructural química. El compuesto marcado con “#” representa un isómero óptico que tiene la configuración estérica absoluta descrita en la fórmula estructural química y en la que la configuración estérica en el resto del carbono asimétrico sin descripción de la configuración estérica es única pero indeterminada. El compuesto marcado con “*” indica que el compuesto tiene la configuración estérica indicada, en la que la forma estérica en el resto del carbono asimétrico sin descripción de la configuración estérica es una mezcla de isómeros R yS.
En el caso en el que HCl se muestra en una fórmula estructural química, significa que el compuesto es un monoclorhidrato. En el caso en el que 2HCl se muestra en una fórmula estructural química, significa que el compuesto es diclorhidrato.
Para facilitar, la concentración mol/l se representa por M. Por ejemplo, una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M significa una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l.
Ejemplo de preparación 1
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (5 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (5,5 g) a una mezcla de (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxilato de 1 -terc-butilo (4 g), monoclorhidrato del éster terc-butílico del ácido (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico (3 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por agitación. Se añadió agua a la mezcla de reacción y luego se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así éster terc-butílico del ácido (2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico (5,80 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 10
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 30 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico (5,80 g) y etanol (50 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniendo así diclorhidrato de [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il][(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]metanona (5,28 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 18
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (6,2 ml), N-(terc-butoxicarbonil)-4-metil-L-leucina (3 g) y hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (4,8 g) a una mezcla de diclorhidrato de [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il][(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]metanona (4,68 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por agitación. Se añadió agua a la mezcla de reacción y luego se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Después se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así éster terc-butílico del ácido {(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}carbámico (6,30 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 33
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 25 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido {(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}carbámico (5,80 g) y etanol (60 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente y luego se añadió a la misma cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniendo así diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-tercbutil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetilpentan-1-ona (5,35 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 45
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 27 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-carboxílico (10,22 g) y etanol (100 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo obtenido y luego se realizó la extracción usando cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il][(2S)-2-metilpiperazin-1-il]metanona (7,65 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 47
Se añadió anhídrido acético (0,9 ml) a una suspensión de 3-cidopentil-L-alanina (1 g) y una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (20 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH de la misma para que fuera de 1 a 2, seguido por agitación durante 30 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó durante 3 horas a 40°C a presión reducida. Se lavó el sólido obtenido con diisopropil éter, se recogió mediante filtración y se secó, obteniendo así N-acetil-3-ciclopentil-L-alanina (597 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 49
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 15 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-(2-clorofenil)-1-oxopropan-2-il]carbámico (4,03 g) y etanol (60 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo y se realizó la extracción usando cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-(2-clorofenil)propan-1-ona (2,51 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 51
Se enfrió con hielo una mezcla de (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metanol (5,18 g) y diclorometano (60 ml) y se añadió a la misma tribromuro de fósforo (3,80 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano), obteniendo así 1-(bromometil)-4,4-dimetilciclohexeno (5,60 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 52
Se añadieron N-(difenilmetiliden)glicinato de terc-butilo (4,80 g) y bromuro de (R)-4,4-dibutil-2,6-bis(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-dihidro-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]azepinio (122 mg) a una mezcla de 1-(bromometil)-4,4-dimetilciclohexeno (5,60 g) y tolueno (54 ml). Después se enfrió con hielo la mezcla de reacción, se añadió a la misma una disolución acuosa (54 ml) de hidróxido de potasio (27 g), seguido por agitación durante 15 horas con enfriamiento con hielo. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando dietil éter. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 100:0 a 93:7), obteniendo así 3-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-N-(difenilmetiliden)-L-alaninato de tercbutilo (5,47 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 53
Se añadió una disolución acuosa (33 ml) de ácido cítrico (12,5 g) a una mezcla de 3-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-N-(difenilmetiliden)-L-alaninato de terc-butilo (5,47 g) y tetrahidrofurano (66 ml), seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió diisopropil éter a la mezcla de reacción y se separó la fase acuosa. Se añadió carbonato de potasio a la fase acuosa, se realizó la extracción usando cloroformo y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster terc-butílico de 3-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-L-alanina (2,78 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 54
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (540 mg) a una mezcla de éster terc-butílico de 3-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-L-alanina (2,68 g) y etanol (53,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se añadió Celite a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron etanol (53,0 ml) e hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (540 mg) al residuo a temperatura ambiente. Bajo una atmósfera de hidrógeno a 3 atm, se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato del éster terc-butílico de 3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (2,67 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 56
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,352 ml) y cloruro de acetilo (0,088 ml) a una mezcla de monoclorhidrato del éster terc-butílico de 3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (300 mg) y diclorometano (3 ml), seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster terc-butílico de N-acetil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (360 mg) como un aceite.
Ejemplo de preparación 60
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 1,2 ml) a una mezcla de éster terc-butílico de N-acetil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (360 mg) y etanol (3,6 ml), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 3 ml) a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante 1 día a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción, obteniendo así N-acetil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (292 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 61
Se colocó zinc (4,0 g) en un recipiente de reacción y se secó calentando con una pistola de calentamiento a presión reducida. Se añadieron N,N-dimetilformamida (5 ml) y yodo (96 mg) al recipiente de reacción, seguido por agitación durante 3 minutos a temperatura ambiente. Se añadió yodo (96 mg) a la mezcla de reacción y luego se añadió a la misma una disolución en N,N-dimetilformamida (10 ml) de éster metílico de N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-L-alanina (5,0 g), seguido por agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (696 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxifenilo (624 mg) y éster 4,4-difluorociclohex-1-en-1-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (4,5 g), seguido por agitación durante 1 día a 60°C. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se filtró la mezcla resultante a través de Celite. Se extrajo la fase acuosa usando acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 75:25), obteniendo así éster metílico de N-(tercbutoxicarbonil)-3-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-L-alanina (4,73 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 62
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (89 mg) a una mezcla de éster metílico de N-acetil-3-(4,4-difluorociclohexil)-L-alanina (223 mg), tetrahidrofurano (4,5 ml) y agua (1,2 ml), seguido por agitación durante 1 día a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así N-acetil-3-(4,4-difluorociclohexil)-L-alanina (111 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 63
Se añadió N,N-dimetilformamida (22 |il) a una suspensión en diclorometano (15 ml) de ácido 4-fluorocinámico (1,00 g) a temperatura ambiente. Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución en diclorometano (7 ml) de cloruro de oxalilo (1 ml) a la mezcla de reacción enfriada con hielo durante aproximadamente 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (7 ml). Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota la disolución a una suspensión en diclorometano (15 ml) de (4S)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona (1,1 g), cloruro de litio (1,29 g) y trietilamina (4,3 ml) enfriados con hielo durante aproximadamente 10 minutos. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% a la mezcla de reacción y se separaron una fase acuosa y una fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 95:5), obteniendo así (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (1,42 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 65
Se enfrió con hielo una mezcla de {2-[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-oxoetil}fosfato de dietilo (8,55 g) y tetrahidrofurano (100 ml) y luego se añadió a la misma hidruro de sodio (dispersión en aceite al 55%, 1,2 g), seguido por agitación durante 10 minutos. Se añadió a la misma 4-cloro-3,5-difluorobenzaldehído (4,64 g) y luego se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se sometió a extracción la mezcla de reacción usando acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 95:5), obteniendo así (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-(4-cloro-3,5-difluorofenil)prop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (6,04 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 66
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,20 ml) a una mezcla de {2-[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-oxoetil}fosfato de dietilo (2,10 g), cloruro de litio (315 mg) y acetonitrilo (42,0 ml) enfriados con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le añadió 5-cloro-2-piridincarboxaldehído (840 mg), seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recogió el sólido generado mediante filtración y se lavó con agua. Se secó el sólido obtenido a presión reducida a 60°C, obteniendo así (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-(5-cloropiridin-2-il)prop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (1,65 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 67
Se añadió ácido trifluoroacético (30 |il) a una mezcla de (4S)-4-bencil-3-[(2E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (400 mg) y diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente y luego se añadió a la misma una disolución en diclorometano (2 ml) de N-(metoximetil)-2-metil-N-[(trimetilsilil)metil]propano-2-amina (350 mg), seguido por agitación durante la noche. Se añadió ácido trifluoroacético (140 |il) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego se añadió a la misma una disolución en diclorometano (1 ml) de N-(metoximetil)-2-metil-N-[(trimetilsilil)metil]propano-2-amina (150 mg), seguido por agitación durante 3 días. Se añadieron cloroformo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se separaron una fase acuosa y una fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10), obteniendo así (4S)-4-bencil-3-{[1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,3-oxazolidin-2-ona (203 mg, una fracción eluida antes, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) como un sólido. Además, se obtuvo un único isómero (110 mg, ejemplo de preparación 67, una fracción eluida más tarde), en el que las configuraciones estéricas de la posición 3 y la posición 4 de pirrolidina eran diferentes, como un sólido.
Ejemplo de preparación 71
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,19 g) a una mezcla de (4S)-4-bencil-3-{[1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,3-oxazolidin-2-ona (6 g, ejemplo de preparación 67, una fracción eluida más tarde, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada), tetrahidrofurano (90 ml) y agua (30 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M (28,3 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se añadió a la misma acetato de etilo para separar una fase acuosa y una fase orgánica. Se extrajo la fase orgánica usando agua y se combinaron las fases acuosas y se concentraron a presión reducida. Se realizó destilación azeotrópica tres veces usando etanol, obteniendo así ácido 1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (5,74 g, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) como un sólido.
Ejemplo de preparación 74
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron carbonato de potasio (5,11 g) y 4-terc-butilbencenotiol (5 ml) a una mezcla de N-[(2S)-4,4-dimetil-1-{(3S)-3-metil-4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-oxopentan-2-il]acetamida (8,41 g) y N,N-dimetilformamida (84 ml), seguido por agitación durante 3,5 horas. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción, se añadió agua a la misma y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se extrajo la fase orgánica usando ácido clorhídrico 1 M y luego se añadió carbonato de potasio a la fase acuosa para basificar la fase acuosa. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo. Se extrajo la fase acuosa usando un disolvente mixto de cloroformo-metanol (5:1). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se realizó destilación azeotrópica tres veces en el residuo obtenido usando tolueno, obteniendo así N-{(2S)-4,4-dimetil-1-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-oxopentan-2-il}acetamida (1,74 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 75
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó una mezcla de complejo de borano-N,N-dietilanilina (46,2 g), (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxaoxazaborolidina (disolución en tolueno 1 M, 5 ml) y terc-butil metil éter (250 ml) hasta 35°C. Luego, se añadió gota a gota a la misma una disolución de 2-cloro-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona (51 g) en terc-butil metil éter (300 ml) a 40°C durante 2 horas. Después de finalizar la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante la noche mientras se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió gota a gota a la misma metanol (150 ml). Luego, se añadió gota a gota a la misma una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (80 ml) y agua (220 ml), seguido por agitación durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Se extrajo la mezcla de reacción usando terc-butil metil éter. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió hexano (100 ml) al residuo obtenido y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y luego durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Se recogió el sólido generado mediante filtración y se lavó con hexano enfriado con hielo. Se secó el sólido obtenido a presión reducida a temperatura ambiente, obteniendo así (1S)-2-cloro-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanol (42,4 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 76
Se enfrió con hielo una mezcla de (1S)-2-cloro-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanol (8 g) y metanol (4 ml) y se añadieron a la misma tetrahidro-2H-piran-4-amina (20 ml) e hidróxido de sodio (1,7 g). Se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua (320 ml), seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recogió el sólido generado mediante filtración y se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida. Se añadió el sólido obtenido a una disolución mixta de hexano (160 ml) y diisopropil éter (16 ml) y se agitó la mezcla durante 4 horas a 70°C, y luego se agitó durante la noche mientras se dejaba enfriar hasta temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a presión reducida a 50°C, obteniendo así (1S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (7,90 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 77
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de (1S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (7,9 g) y acrilonitrilo (34 ml) durante 47 horas a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 6:4 a 0:10), obteniendo así 3-{[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino}propanonitrilo (9,38 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 78
Bajo una atmósfera de argón, se añadió clorofosfato de dietilo (4,33 ml) a una mezcla de 3-{[(2S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino}propanonitrilo (9,38 g) y tetrahidrofurano (47 ml) a -15°C. Luego, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (disolución en tetrahidrofurano 1,1 M, 60 ml) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura a -5°C o menor. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a una temperatura dentro de un intervalo de -7°C a -15°C y luego se añadió a la misma agua (110 ml), seguido por extracción usando diisopropil éter. Después de lavarse con salmuera, se enfrió con hielo la fase orgánica y se extrajo usando ácido clorhídrico 3 M. Se basificó la fase acuosa obtenida mediante la adición de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% y se extrajo usando diisopropil éter. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así 3-ambo-(3R,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-carbonitrilo (8,96 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 79
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (4,30 ml) a una mezcla de 3-ambo-(3R,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-carbonitrilo (8,96 g) y etanol (40 ml), seguido por agitación durante 5 horas a 100°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se añadieron a la misma etanol (45 ml) y metanol (80 ml). Se enfrió con hielo la mezcla y se añadió a la misma ácido sulfúrico concentrado (2,20 ml). Se añadieron sulfato de sodio anhidro y Celite a la mezcla y luego se retiró el material insoluble mediante filtración a través de Celite. Se lavó el sólido con una disolución mixta de etanol:metanol (1:1) y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió 2-propanol (25 ml), seguido por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego, se le añadió al mismo terc-butil metil éter (80 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a 70°C y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se recogió el sólido generado mediante filtración, se lavó con una disolución mixta de 2-propanol:terc-butil metil éter (1:3) y luego se secó a 50°C a presión reducida, obteniendo así ácido (3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-carboxílico (5,55 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 80
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (800 |il) y cloruro de propionilo (180 |il) a una mezcla de monoclorhidrato de (2S)-2-amino-4,4-dimetil-1-{(3S)-3-metil-4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-1-il}penta-1-ona (827 mg) y diclorometano (16 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la disolución de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente y se enfrió con hielo. Se añadió a la misma una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por agitación. Se añadió cloroformo a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa usando cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así N-[(2S)-4,4-dimetil-1-{(3S)-3-metil-4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-1-oxopentan-2-il]propanamida (861 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 81
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (6,7 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 30 minutos a una mezcla de 2-cloro-L-fenilalanina (5 g), agua (100 ml) y trietilamina (10 ml) con enfriamiento con hielo. Después de agitarse durante 3 horas a temperatura ambiente, se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió gota a gota a la misma ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH era 1. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y luego se realizó la extracción usando cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, se añadieron cloroformo y dietil éter al residuo obtenido y se concentró el compuesto resultante de nuevo. Se trituró el residuo obtenido con dietil éter y luego se recogió mediante filtración, obteniendo así 2-cloro-N-[(2-nitrofenil)sulfonil]-L-fenilalanina (3,06 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 82
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (2,9 g) y trietilamina (2 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (2,88 g) y diclorometano (30 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 4 días a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster metílico del ácido (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-3-carboxílico (5,53 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 83
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron carbonato de potasio (2,43 g) y 4-terc-butilbencenotiol (2,2 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2S)-4-{2-cloro-N-[(2-nitrofenil)sulfonil]-L-fenilalanina}-2-metilpiperazin-1-carboxílico (4,99 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10), obteniendo así éster terc-butílico del ácido (2S)-4-(2-cloro-L-fenilalanina)-2-metilpiperazin-1-carboxílico (3,11 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 84
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 4 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2S)-4-(N-acetil-2-cloro-L-fenilalanina)-2-metilpiperazin-1-carboxílico (3,35 g) y etanol (35 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a la misma cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 4 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron dietil éter y etanol al residuo obtenido, seguido por concentración a presión reducida hasta que la cantidad del disolvente era de aproximadamente 15 ml. Se separó el sólido precipitado mediante filtración y se concentró el filtrado, obteniendo así un sólido. Se mezclaron juntos ambos sólidos, se añadió a los mismos una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se realizó la extracción usando cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10), obteniendo así N-{(2S)-3-(2-clorofenil)-1-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-oxopropan-2-il}acetamida (968 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 85
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron carbonato de potasio (340 mg) y 4-terc-butilbencenotiol (0,33 ml) a una mezcla de N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-3-il}carbonil)-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (650 mg) y N,N-dimetilformamida (6,5 ml), seguido por agitación durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y luego se agitó la mezcla de reacción para separar la fase acuosa y la fase orgánica. Se extrajo la fase orgánica usando ácido clorhídrico 1 M y se basificó la fase acuosa usando carbonato de potasio. Se recogió la totalidad de las fases acuosas y se extrajo usando cloroformo. Se extrajo la fase acuosa de nuevo usando un disolvente mixto de cloroformo-metanol (5:1). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió el compuesto obtenido a destilación azeotrópica usando tolueno, obteniendo así N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (404 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 86
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico de samario (III) (100 mg) a una mezcla de (4S)-4-bencil-3-{[1-terc-butil-4-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,3-oxazolidin-2-ona (925 mg, ejemplo de preparación 70, una fracción eluida más tarde, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) y metanol (15,0 ml), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (cloroformo), obteniendo así 1-terc-butil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (504 mg, un único estereoisómero en el que la configuración de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) como un aceite.
Ejemplo de preparación 87
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6,00 ml) a una mezcla de 1-terc-butil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (500 mg, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) y dioxano (6,00 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas a 60°C. Después de dejarse enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo obtenido, seguido por concentración a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en 2-propanol y luego se diluyó con diisopropil éter. Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se recogió el sólido generado mediante filtración. Se secó el sólido obtenido a 50°C a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato del ácido 1-terc-butil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico (493 mg, un único estereoisómero en el que la configuración absoluta de la posición 3 y la posición 4 del anillo de pirrolidina está indeterminada) como un sólido.
Ejemplo de preparación 88
Se añadieron agua (10 ml) e hidróxido de litio monohidratado (1,09 g) a una mezcla de éster metílico del ácido (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-3-carboxílico (5,53 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos. Se añadieron tetrahidrofurano (50 ml) y agua (15 ml) a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante 3 horas. Se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M (25,9 ml) con enfriamiento con hielo y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así ácido (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]pirrolidin-3-carboxílico (5,04) como un sólido.
Ejemplo de preparación 89
Se añadieron ácido acético (30 |il), una disolución de formaldehído (disolución acuosa al 37%, 41 |il), acetato de sodio (90 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg) a una mezcla de diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-2-ciclohexiletanona (300 mg) y diclorometano (6 ml), seguido por agitación durante 6 días a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (hexano:acetato de etilo = de 100:0 a 0:100), obteniendo así (2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-2-ciclohexil-2-(metilamino)etanona (87 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 90
Se añadió ácido perclórico (70%, 0,47 ml) a una mezcla de monoclorhidrato del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (890 mg) y acetato de terc-butilo (11 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, de manera que el pH era 8, y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (889 mg) como un aceite.
Ejemplo de preparación 91
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 6,6 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-isopropilpirrolidin-3-carboxílico (822 mg) y dioxano (6,6 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-isopropilpirrolidin-3-carboxílico (769 mg) como un sólido.
Ejemplo de preparación 92
Se añadió ácido trifluoroacético (4,5 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2S)-4-[(2S)-2-acetamida-2-cidohexilacetil]-2-metilpiperazin-1-carboxílico (4,50 g) y diclorometano (45 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (4,5 ml) a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante 2 días a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo y se realizó la extracción usando cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así N-{(1S)-1-ciclohexil-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-oxoetil}acetamida (2,84 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 94
A una mezcla de éster metílico del ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (4,67 g) y 1,2-dicloroetano (75 ml) se le añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (4,50 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a 90°C. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió metanol (75 ml) al residuo obtenido, seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se lavó el sólido obtenido con diisopropil éter y luego se secó a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato del éster metílico del ácido (3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (3,99 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 96
A una mezcla de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (800 mg), 4-dimetilaminopiridina (111 mg) y piridina (7,4 ml) se le añadió cloruro de p-bromobencenosulfonilo (2,55 g) a 5°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y luego se añadieron a la misma ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo para realizar la separación de líquidos. Se lavó la fase orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster (3S)-tetrahidrofuran-3-ílico del ácido 4-bromobencenosulfónico (1,57 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 98
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de éster (3S)-tetrahidrofuran-3-ílico del ácido 4-bromobencenosulfónico (388 mg), N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (250 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,43 ml) y N-metil-2-pirrolidona (2,5 ml) durante 5 horas a 110°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se añadió a la misma acetato de etilo, seguido por lavado con agua y secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así N-{(2S)-1-[(3S)-4-({(3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirrolidin-3-il}carbonil)-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (85 mg) como un aceite.
Ejemplo de preparación 101
Se añadió carbonato de potasio (42 g) a una mezcla de clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (14 g) y acetonitrilo (500 ml), seguido por agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron clorometiltrimetilsilano (22 ml) y yoduro de potasio (19 g) a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante 36 horas a 60°C. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se separó el sólido mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = de 95:5 a 90:10), obteniendo así N-[(trimetilsilil)metil]tetrahidro-2H-piran-4-amina (16,8 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 102
Se añadieron carbonato de potasio (620 mg) y metanol (7,3 ml) a una disolución acuosa de formaldehído (37%, 15 ml) con enfriamiento con hielo. Se añadió gota a gota N-[(trimetilsilil)metil]tetrahidro-2H-piran-4-amina (16,8 g) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a de 10°C a 15°C. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió a la misma carbonato de potasio (25 g), seguido por agitación durante 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se añadió dietil éter a la mezcla de reacción y se retiró el material insoluble mediante decantación. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró a presión reducida (baño de agua a 21°C, 100 mbar), obteniendo así N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]tetrahidro-2H-piran-4-amina (19,1 g) como un aceite.
Ejemplo de preparación 103
A una mezcla de (2R)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,40 g), trietilamina (6,5 ml) y diclorometano (60 ml) se le añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (9,48 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo obtenido para realizar la separación de líquidos. Se lavó la fase orgánica con agua, ácido clorhídrico 0,5 M, agua, una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniendo así éster terc-butílico del ácido (2R)-2-metil-4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-1-carboxílico (16,2 g) como un sólido.
Ejemplo de preparación 104
A temperatura ambiente, se añadieron acetona (0,74 ml), ácido acético (0,19 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,07 g) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico (889 mg) y diclorometano (14 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se separó el material insoluble mediante filtración. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = de 100:0 a 98:2), obteniendo así éster terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-isopropilpirrolidin-3-carboxílico (822 mg) como un aceite.
Ejemplo 1
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml) y cloruro de acetilo (320 |il) a una mezcla de diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetilpentan-1-ona (2,39 g) y diclorometano (25 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio con enfriamiento con hielo mientras se agitaba y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (1,57 g) como un sólido.
Ejemplo 4
A temperatura ambiente, se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 700 |il) a una mezcla de N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (1 g) y dietil éter (20 ml), seguido por agitación durante 30 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y luego se secó a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(2S)-1- [(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (1,01 g) como un sólido.
Ejemplo 6
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (48 ml) y cloruro de acetilo (5,3 ml) a una mezcla de diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-2-ciclohexiletanona (40,43 g) y diclorometano (600 ml) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se enfrió con hielo, y se añadió a la misma una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (500 ml), seguido por agitación durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa usando cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, luego se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = de 100:0 a 80:20), obteniendo así un sólido. Se añadió acetato de etilo (600 ml) al sólido obtenido y luego se separó el material insoluble mediante filtración. Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 18 ml) al filtrado con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió dietil éter (250 ml) al residuo bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 30 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y luego se secó a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1 -il]-1 -ciclohexil-2- oxoetil}acetamida (31,3 g) como un sólido.
Ejemplo 16
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron N-acetil-3-ciclopentil-L-alanina (119 mg), hexafluorofosfato de O-(7-aza 1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (291 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml) a una mezcla de [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il][(2S)-2-metilpiperazin-1-il]metano (200 mg) y N,N-dimetilformamida (4 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la fase acuosa usando acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10), obteniendo así un aceite. Se disolvió el aceite obtenido en acetato de etilo (2 ml) y se añadió al mismo cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 1 ml), seguido por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y luego se convirtió el compuesto resultante en polvo usando dietil éter. Se lavó el sólido obtenido con dietil éter y luego se secó, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclopentil-1-oxopropan-2-il}acetamida (186 mg) como un sólido.
Ejemplo 18
Se añadieron diclorhidrato de [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il][(2S)-2-metilpiperazin-1-il]metanona (272 mg), hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (284 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,319 ml) a una mezcla de N-acetil-3-(4,4-dimetilciclohexil)-L-alanina (150 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml), seguido por agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y luego con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 92:8). Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 0,311 ml) al aceite obtenido en una disolución en acetato de etilo (2 ml), seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se lavó el sólido obtenido con hexano y se secó, obteniendo así monoclorhidrato de N-[(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-(4,4-dimetilciclohexil)-1-oxopropan-2-il]acetamida (78 mg) como un sólido.
Ejemplo 20
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron ácido (3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-carboxílico (145 mg), hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (185 mg) y N,N-diisopropiletilamina (85 |il) a una mezcla de N-{(2S)-4,4-dimetil-1-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-oxopentan-2-il}acetamida (100 mg) y N,N-dimetilformamida (2 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 7 horas a temperatura ambiente. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción y se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por agitación. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20). Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 200 |il) a una mezcla del compuesto obtenido y acetato de etilo (2 ml), seguido por agitación. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió dietil éter al residuo obtenido para convertir el residuo en polvo. Se recogió el sólido mediante filtración y luego se secó a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (141 mg) como un sólido.
Ejemplo 24
A temperatura ambiente, se añadieron acetona (55 |il) y ácido acético (15 |il) a una mezcla de N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (120 mg) y diclorometano (2,4 ml), seguido por agitación durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg) a la mezcla con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción de manera que se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20). Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 200 |il) a una mezcla del compuesto obtenido y acetato de etilo (2 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación. Se concentró la mezcla de reacción y se trituró el residuo obtenido con dietil éter, luego se recogió mediante filtración y se secó, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-isopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida (89 mg) como un sólido.
Ejemplo 28
Se añadieron ácido acético (20 |il) y una disolución de formaldehído (disolución acuosa al 37%, 145 |il) a una mezcla de (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-(2-clorofenil)propan-1-ona (200 mg) y diclorometano (4 ml), seguido por agitación. Se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 23 horas. Se añadieron cloroformo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa usando cloroformo y se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 90:10). Se disolvió el compuesto obtenido en acetato de etilo (3 ml) y se añadió al mismo cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 200 |il) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción, obteniendo así un sólido. Se lavó el sólido obtenido con dietil éter y luego se secó, obteniendo así diclorhidrato de (2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-3-(2-clorofenil)-2-(dimetilamino)propan-1-ona (114 mg) como un sólido.
Ejemplo 29
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron trietilamina (90 |il) y cloruro de metanosulfonilo (15 |il) a una mezcla de diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpentan-1-ona (100 mg) y diclorometano (2 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción. Se separó la fase acuosa y se extrajo usando cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = de 100:0 a 80:20). Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en acetato de etilo 4 M, 200 |il) a una mezcla del compuesto obtenido y acetato de etilo (2 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación. Se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar un residuo. Se trituró el residuo obtenido con dietil éter. Se recogió el sólido mediante filtración y luego se secó a presión reducida, obteniendo así monoclorhidrato de N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxopentan-2-il}metanosulfonamida (85 mg) como un sólido.
Ejemplo 30
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución en dioxano 4 M, 165 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido {(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxoetil}carbámico (39,9 g) y etanol (400 ml) con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniendo así diclorhidrato de (2S)-2-amino-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-2-ciclohexiletanona (40,6 g) como un sólido.
Los compuestos de los ejemplos de preparación y los ejemplos mostrados en las siguientes tablas se prepararon mediante el mismo método que en los ejemplos de preparación y los ejemplos descritos anteriormente.
[Tabla 5]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
[Tabla 6]
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
[Tabla 7]
Ċ
Figure imgf000034_0002
[Tabla 8]
Figure imgf000035_0002
[Tabla 9]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
[Tabla 10]
Ċ
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
[Tabla 11]
Ċ
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0002
[Tabla 12]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
[Tabla 13]
Ċ
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0002
[Tabla 14]
Ċ
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0002
[Tabla 15]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
[Tabla 16]
Ċ
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
[Tabla 17]
Ċ
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
[Tabla 18]
Figure imgf000044_0002
[Tabla 19]
PEj. PSin. Estr. DAT
Figure imgf000045_0003
[Tabla 20]
PEj.
Figure imgf000045_0001
Estr.
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
[Tabla 21]
Figure imgf000047_0001
[Tabla 22]
Figure imgf000047_0002
Ċ
Figure imgf000048_0001
[Tabla 23]
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0002
[Tabla 24]
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
[Tabla 25]
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
[Tabla 27]
Figure imgf000052_0002
[Tabla 28]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
[Tabla 29]
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
[Tabla 30]
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
[Tabla 31]
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
[Tabla 32] Ċ
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
[Tabla 33] Ċ
Figure imgf000057_0002
[Tabla 34]
Figure imgf000058_0001
[Tabla 35]
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0002
[Tabla 36]
Ċ
Figure imgf000059_0001
[Tabla 37]
Figure imgf000060_0001
[Tabla 38]
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0002
[Tabla 40] Ċ
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
[Tabla 41] Ċ
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0002
[Tabla 42] Ċ
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
[Tabla 43]
Ċ
Figure imgf000065_0002
[Tabla 44]
Figure imgf000066_0001
Ċ [Tabla 45]
Figure imgf000067_0001
[Tabla 46]
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
[Tabla 47] 5
Figure imgf000068_0002
Aplicabilidad industrial
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor de MC4 y se espera que sea útil como principio activo de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias, particularmente, vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurógena, insuficiencia de la relajación uretral, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo y disfunciones de la micción en hiperplasia prostática benigna.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo:
    [Fórm. quím. 19]
    Figure imgf000069_0001
    (en la que,
    el anillo A representa
    [Fórm. quím. 20]
    Figure imgf000069_0002
    R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un heteroanillo saturado que puede estar sustituido,
    R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R2a y R2b no representan simultáneamente H,
    en el caso en el que R2a y R2b están unidos al mismo carbono, R2a, R2b y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado,
    R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido,
    R4a representa H, alquilo C1-6, -C(O)R9 o -S(O)2R9,
    R4b representa H o alquilo C1-6,
    X representa CR8 o N,
    R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o halógeno,
    R9 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y n representa 0 ó 1).
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que
    R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo C3-8 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno,
    R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o fenilo que puede estar sustituido, R4a representa H, alquilo C1-6, -C(O)R9 o -S(O)2R9,
    R4b representa H o alquilo C1-6,
    en el caso en el que R4a representa H, R4b también representa H, y en el caso en el que R4a representa alquilo Ci-6, R4b también representa alquilo C1-6, y
    R9 representa alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que
    el anillo A es
    [Fórm. quím. 21]
    Figure imgf000070_0001
    R1 representa alquilo C1-6 o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno,
    R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-6,
    R2a y R2b no representan simultáneamente H,
    R3 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y ciano,
    R4a representa -C(O)R9 o -S(O)2R9,
    R4b representa H,
    R5 representa H,
    R6 representa halógeno,
    R7 representa H,
    R8 representa H o halógeno, y
    R9 representa alquilo C1-6.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que
    el anillo A es
    [Fórm. quím. 22]
    Figure imgf000070_0002
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, en el que
    R3 representa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8 o fenilo que puede estar sustituido con un grupo ciano, R4a representa -C(O)R9,
    R4b representa H, y
    X representa CR8.
    6. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5, en el que
    R1 representa alquilo C1-6 ,
    cuando n representa 0, R3 representa cicloalquilo C3-8 , y
    cuando n representa 1, R3 representa alquilo C1-6.
    7. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 6, en el que
    R1 representa terc-butilo,
    R2a y R2b son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o metilo,
    R2a y R2b no representan simultáneamente H,
    cuando n representa 0, R3 representa ciclohexilo,
    cuando n representa 1, R3 representa isopropilo o terc-butilo,
    X representa CR8,
    R6 representa F o Cl,
    R8 representa H o F, y
    R9 representa metilo.
    8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del siguiente grupo:
    N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxoetil}acetamida,
    N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida,
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida,
    N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida, y
    N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxopentan-2-il}acetamida.
    9. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-{(1S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxoetil}acetamida.
    10. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-{(2S)-1-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1 -terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-metilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il}acetamida.
    11. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-il}acetamida.
    12. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-{(2S)-1-[(2R,5S)-4-{[1-terc-butil-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1 -il]-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il}acetamida.
    13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-{(2S)-1-[(2R)-4-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-2-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxopentan-2-il}acetamida.
    14. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 8, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su uso en método de prevención o tratamiento de enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias.
    16. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 8, para su uso en un método de prevención o tratamiento de enfermedades de la vejiga y/o las vías urinarias.
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