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ES2878585T3 - Compuestos de indazol para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas - Google Patents

Compuestos de indazol para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas Download PDF

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ES2878585T3
ES2878585T3 ES17784404T ES17784404T ES2878585T3 ES 2878585 T3 ES2878585 T3 ES 2878585T3 ES 17784404 T ES17784404 T ES 17784404T ES 17784404 T ES17784404 T ES 17784404T ES 2878585 T3 ES2878585 T3 ES 2878585T3
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ES
Spain
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indazol
amino
methyl
sulfonyl
methylbenzenesulfonamide
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ES17784404T
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English (en)
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Badry Bursulaya
Andreas Fisch
James Paul Lajiness
Rainer Machauer
Swapnil Malekar
Hank Michael James Petrassi
Farshad RAMAZANI
Anne-Catherine REMOND
Thomas Ullrich
Peggy Usselmann
Eric Vangrevelinghe
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable **(Ver fórmula)** en donde, R1 se selecciona de alquilo C1-C3, halógeno y alcoxi C1-C3; R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y halógeno; n es 1 o 2; R3 se selecciona de H y alquilo C1-C3, y R4 se selecciona de un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido una o más de una vez con R5; un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, opcionalmente sustituido una o más de una vez independientemente con hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; en donde R4 no es 4- hidroxiciclohexilo o tetrahidrofurano; o R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, estando dicho anillo sustituido una o más de una vez con R6; R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3, halógeno, alquilo C1-C2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, ciano; R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3, C(O)NH2, hidroxilo, alquilo C1-C3, ciano, haloalquilo C1-C3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indazol para su uso en lesiones tendinosas y/o ligamentosas
Campo de la invención
La invención proporciona compuestos de indazol, el uso de los mismos para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas y métodos para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas utilizando dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los tendones y ligamentos constituyen una parte esencial del sistema musculoesquelético al conectar los músculos a los huesos y los huesos a los huesos, respectivamente. Tanto los tendones como los ligamentos se generan mediante el mismo proceso de diferenciación (Schweitzer, R. et al. Development, octubre de 2001;128(19):3855-66). Si bien se ha encontrado que varios factores de crecimiento y factores de transcripción específicos están involucrados en la tenogénesis durante los procesos de desarrollo y reparación, una comprensión detallada de las patologías de los tendones aún está en sus inicios.
Una revisión de la biología de los tendones (Duprez D. et al., Nature, 2015, 11, 223-233) resume los avances realizados en la biología de los tendones hasta la fecha y destaca que todavía existe la necesidad de tratamientos eficaces para las lesiones tendinosas.
Hasta la fecha, el tratamiento habitual para la rotura tendinosa es la cirugía, mientras que para la degeneración tendinosa se utiliza la fisioterapia.
Las terapias celulares y el plasma rico en plaquetas son algunas de las estrategias que se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para las lesiones tendinosas.
Sumario de la invención
Existe una necesidad de desarrollar compuestos que sean útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y ligamentosas. Dicho compuesto tendría aplicaciones, entre otras cosas, en el tratamiento de lesiones tendinosas y ligamentosas, particularmente para la reparación de tendones y ligamentos.
La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y combinaciones de los mismos, cuyos compuestos son inductores de la expresión del gen de escleraxis. La invención proporciona además métodos para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas, que comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invención.
En determinados aspectos, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000002_0001
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) como se definen en el presente documento y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) como se definen en el presente documento y uno o más agentes terapéuticamente activos.
En otra realización más, la invención se refiere a un método para tratar lesiones tendinosas y/o ligamentosas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) como se definen en el presente documento.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) para su uso como un medicamento.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000003_0001
R1 se selecciona de alquilo C1-C3 , halógeno y alcoxi C1-C3 ;
R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y halógeno;
n es 1 o 2;
R3 se selecciona de H y alquilo C1-C3 , y
R4 se selecciona de un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido una o más de una vez con R5 ; un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, opcionalmente sustituido una o más de una vez independientemente con hidroxilo, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 ; en donde R4 no es 4-hidroxiciclohexilo o tetrahidrofurano;
o
R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, estando dicho anillo sustituido una o más de una vez con R6;
R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3 , halógeno, alquilo C1-C2 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, ciano;
R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3 , C(O)NH2 , hidroxilo, alquilo C1-C3 , ciano, haloalquilo C1-C3.
A menos que se especifique de otro modo, las expresiones "compuesto o compuestos de la presente invención" o "compuesto o compuestos de la invención", se refieren a uno o más compuestos de fórmula (I) o a subfórmulas de la misma (I-1), (II), (II-1), (III), (III-1) y a sales de los mismos, así como a todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros, productos de adición interna isomérica y compuestos marcados isotópicamente (incluidas las sustituciones de deuterio), así como a restos formados intrínsecamente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-C3" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a tres átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. El término "alquilo C1-C2" debe interpretarse en consecuencia. Los ejemplos de alquilo C1-C3 incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo).
Como se usa en el presente documento, la expresión "hidroxialquilo C1-C3" se refiere a un radical de fórmula -Ra-OH, en donde Ra es alquilo C1-3 como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de hidroxialquilo C1-C3 incluyen, pero sin limitación, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo C3-C6" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos saturados de 3-6 átomos de carbono. La expresión "cicloalquilo C4-C6" debe interpretarse en consecuencia. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C3" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, en donde Ra es un radical alquilo C1-C3 como generalmente se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.
"Halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "halógeno-alquilo C1-C3" o "haloalquilo C1-C3" se refiere a un radical alquilo C1-C3 , como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de halógeno-alquilo C1-C3 incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "meso" se refiere a un isómero no ópticamente activo que comprende al menos 2 estereocentros.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S" cuando se refiere a R4 , se refiere a un anillo saturado o insaturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono en el anillo o un anillo saturado o insaturado de 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono en el anillo e incluye, pero sin limitación, tetrahidropirano, pirrolidina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S", cuando se refiere a R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos, se refiere a un anillo saturado o insaturado que contiene N de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S e incluye, pero sin limitación, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina. Preferentemente, es pirrolidina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido una o más de una vez" significa preferentemente una, dos o tres veces.
Como se usa en el presente documento, "tendón" se refiere al tejido conjuntivo que conecta el músculo al hueso y es capaz de resistir la tensión. Preferentemente, el tendón se refiere al tendón de Aquiles o al tendón del manguito rotador.
Como se usa en el presente documento, "ligamento" se refiere al tejido conjuntivo que conecta hueso con hueso.
Como se usa en el presente documento, la expresión "lesión tendinosa" o "lesiones tendinosas" incluye lesiones tanto agudas como crónicas. Las lesiones agudas son el resultado de un episodio traumático que conduce, por ejemplo, a la rotura parcial o completa del tendón. Las lesiones crónicas son las que conducen a la degeneración tendinosa sin rotura del tendón. También pueden producirse lesiones agudas, además de lesiones crónicas, que conducen a una posible rotura posterior parcial o completa del tendón degenerado.
Como se usa en el presente documento, la expresión "lesión ligamentosa" o "lesiones ligamentosas" incluye lesiones tanto agudas como crónicas. Las lesiones agudas son el resultado de un episodio traumático que conduce, por ejemplo, a la rotura parcial o completa del ligamento. Las lesiones crónicas son las que conducen a la degeneración ligamentosa sin rotura del ligamento. También pueden producirse lesiones agudas, además de lesiones crónicas, que conducen a una posible rotura posterior parcial o completa del ligamento degenerado.
Como se usa en el presente documento, el término "tenogénesis" se refiere a la generación de tejido tendinoso o ligamentoso. La tenogénesis se puede lograr mediante la inducción de la expresión del gen de escleraxis, la expresión del gen de tenomodulina y/o de colágeno tipo I (Col1a2).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-1) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000005_0001
en donde Ri, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I). En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000005_0002
en donde R1, R2 , R3 , R5 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I), m es 0, 1, o 2 y
x es 1 o 2.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en donde
Ri, R2 , R3 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I),
R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3 , halógeno, alquilo C1-C2 ;
m es 0 o 1; y
x es 1 o 2.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (11-1)
Figure imgf000005_0003
en donde R1 y R2 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I), y cada R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3 , halógeno, alquilo C1-C2.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (III) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0001
Ri y R2 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I),
R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3 , C(O)NH2 , hidroxilo, alquilo C1-C3 , ciano, haloalquilo C1-C3 ;
p es 0, 1 o 2 y
y es 1,2 o 3.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (NM) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000006_0002
R1 y R2 son como se definen en el presente documento en relación con un compuesto de fórmula (I),
R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , hidroxilo; y
y es 1,2 o 3.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas diastereoisoméricas, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Como se usan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácidos o adición de bases de un compuesto de la invención. "Sales" incluye, en particular, "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), (II) o (III) en forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, camforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), (II) o (III) en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computerizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar, generalmente, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en el presente documento, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada uno de los átomos de deuterio designados), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención, incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Dichos procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, la invención proporciona un cocristal que comprende un compuesto de fórmula (I) y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido cítrico.
Como se usa en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención, se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, mejorar los síntomas, aliviar las afecciones.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o del trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas.
Como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento, si desde un punto de vista de la biología, médico o de calidad de vida, dicho sujeto se beneficia de dicho tratamiento.
Como se usa en el presente documento, debe interpretarse que los términos "un", "uno/a", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones), incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o se contradiga claramente en el contexto.
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otro modo en el presente documento o se contradiga claramente en el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento, pretende simplemente explicar mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención, puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Cualquiera de las mezclas resultantes de isómeros puede separarse, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diastereómeros, racematos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquiera de losracematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en lasantípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Por tanto, en particular se puede emplear un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, high pressure liquid chromatography) utilizando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos intrínsecamente o mediante diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas proporcionados más adelante. Esquema 1
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Un compuesto de fórmula (I) en donde n, R1, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1 mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (I-3), en donde R1 es como se define en el presente documento y X 1 es un halógeno, por ejemplo, cloro, o un derivado de ácido borónico con un compuesto de fórmula (I-2), en donde n, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento y X2 es un halógeno o un derivado de ácido borónico en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano, 1,2-dimetoxietano o acetonitrilo, y un catalizador adecuado, preferentemente un catalizador basado en paladio, tal como, por ejemplo, dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (PdCl2 dppf), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2Ch) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4), o un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) con triciclohexilfosfina (PCy3). Cuando X2 es un derivado de ácido borónico, tal como, por ejemplo, pinacolato de ácido borónico, y X 1 es halógeno, el acoplamiento puede hacerse en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio. Cuando X2 es un halógeno, tal como, por ejemplo, bromuro, y X 1 es halógeno, el acoplamiento puede hacerse en presencia de un estannano, tal como, por ejemplo, hexametildiestaño.
Cuando X 1 es un derivado de ácido borónico, tal como pinacolato de ácido borónico y X2 es halógeno, por ejemplo, bromo, el acoplamiento puede hacerse en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio y un catalizador adecuado, preferentemente un catalizador basado en paladio, tal como, por ejemplo, dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (PdCl2 dppf), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2Cl2) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4), o un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) con triciclohexilfosfina (PCy3).
Los compuestos de fórmula (I-3) y (I-2) se pueden obtener como se describe en los esquemas y ejemplos más adelante. Esquema 2
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Un compuesto de fórmula (I), en donde n, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, también puede prepararse de acuerdo con el Esquema 2.
Etapa 1: Un compuesto de fórmula (I-4), en donde Ri es como se define en el presente documento, puede obtenerse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (I-6) en donde Ri es como se define en el presente documento y X3 es un halógeno, por ejemplo, bromo, con un agente de boración, tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de potasio.
Etapa 2: Un compuesto de fórmula (I-5), en donde n, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, puede obtenerse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (I-2), en donde n, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, y en donde X2 es un halógeno, por ejemplo, bromo, con un compuesto de fórmula (I-4), en donde Ri es como se define en el presente documento, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano o i,2-dimetoxietano, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y un catalizador adecuado, por ejemplo, dicloruro de [i,i'-Bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) (PdCh(dppf)).
Etapa 3: Un compuesto de fórmula (I), en donde n, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, puede obtenerse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (I-5), en donde n, Ri, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, con una solución que contiene hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de fórmula (I-6), en donde Ri es como se define en el presente documento, y en donde X3 es un halógeno, por ejemplo, bromo, pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 3
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Un compuesto de fórmula (I-2), en donde n, R2 , R3 y R4 son como se definen en el presente documento, y en donde X2 es un halógeno, tal como, por ejemplo, bromo, puede obtenerse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (III-i), en donde n y R2 son como se definen en el presente documento, y en donde X2 es un halógeno, tal como, por ejemplo, bromo, con un compuesto de fórmula (III-2), en donde R3 y R4 son como se definen en el presente documento, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o piridina.
En algunos casos, se puede realizar una modificación adicional de los grupos R3 y R4 siguiendo el acoplamiento de un compuesto de fórmula (III-i) con el compuesto de fórmula (III-2). Estas reacciones pueden incluir oxidaciones de alcohol, reducciones de carbonilo y reacciones organometálicas, tales como adiciones de Grignard a carbonilos. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de:
i0
a) acoplar un compuesto de fórmula (I-3) como se define en el presente documento, con un compuesto de fórmula (I-2) como se define en el presente documento; y
c) recuperar el compuesto de fórmula (I) que se puede obtener de este modo en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de:
a) tratar un compuesto de fórmula (I-5) como se define en el presente documento, con hidrazina;
d) recuperar el compuesto de fórmula (I) que se puede obtener de este modo en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) como se definen en el presente documento, son útiles en la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) o sales del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) o sales del mismo en la fabricación de un compuesto de fórmula (I).
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utiliza un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida y se realizan las etapas restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención y los productos intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en el presente documento. A efectos de la presente invención, a menos que se designen de otro modo, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración intratendinosa, intraligamentosa, peritendinosa o periligamentosa. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden constituir en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75 %, o contienen aproximadamente el 1-50 %, del principio activo. En formulaciones inyectables que comprenden el compuesto de la invención se puede usar acetato isobutirato de sacarosa (SAIB, del inglés sucrose acetate isobutyrate) y etanol.
La presente invención también se refiere, en una realización particular adicional, a formulaciones de liberación sostenida en forma de formulaciones de micropartículas (especialmente para inyección), que comprenden, como principio activo (sustancia farmacéutica), un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más polímeros de polilactida-co-glicolida (PLGA).
La sustancia farmacéutica se incorpora aquí en una matriz polimérica biodegradable que consiste en 2 o más polímeros de polilactida-co-glicolida (PLGa ) diferentes. Los PLGA tienen una relación de monómero de lactida:glicolida de 100:0 a 0:100, preferentemente de 75:20 a 20:75, más preferentemente de 50:50.
Preferentemente, el PLGA o los PLGA tienen un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 10 a 70 kDa,
Preferentemente, la formulación de micropartículas contiene un copolímero de DL-lactida y glicolida en una relación molar de 50:50 hasta una relación molar de 75:25 con una viscosidad intríseca que varía de 0,15 a 0,60 dl/g con un grupo terminal éster o ácido, ya sea ramificado o lineal o una combinación de ambos copolímeros más la sustancia farmacéutica. La sustancia farmacéutica incorporada en las micropartículas varía preferentemente del 10 % al 42 % (p/p). Las micropartículas se formulan con respecto a un intervalo de masa media preferentemente de 5 a 100 micrómetros de tamaño. La población de micropartículas se formula para suministrarse a través de agujas de calibre 22 o superior.
Pueden añadirse excipientes adicionales a las formulaciones de micropartículas, tales como, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, manitol o poloxámero o combinaciones de dos o todos ellos, para lograr la isotonicidad y promover la inyectabilidad.
La formulación de micropartículas puede elaborarse de acuerdo con las siguientes etapas del método (a) a (e):
(a) Disolver la sustancia farmacéutica en una solución orgánica de copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) que comprenda un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes para producir una solución farmacéutica; (b) Tratar la solución de sustancia farmacéutica-PLGA para eliminar el disolvente de modo que permanezca en una cantidad de 10.000 ppm o menor, por ejemplo, de 100 a 5000 ppm, por ejemplo, utilizando una cámara de calentamiento; y emulsionar la solución resultante en microgotitas añadiéndola a una fase acuosa que contiene un emulsionante adecuado, tal como alcohol polivinílico, por ejemplo, en una cantidad del 0,5 al 2 % en peso, tal como del 1 % en peso;
(c) Preferentemente, recoger las micropartículas de liberación controlada o sostenida utilizando una filtración al vacío o preferentemente centrifugación;
(d) Preferentemente, usar una segunda etapa de secado para eliminar los disolventes residuales, especialmente liofilización; y
(e) Preferentemente, tamizar las micropartículas de liberación controlada o sostenida recogidas utilizando un tamiz, por ejemplo, un tamiz de 150 micrómetros.
Los disolventes orgánicos particulares utilizados para la preparación de micropartículas en la Etapa (a) son, por ejemplo, diclorometano (DCM) y acetato de etilo (Ae ) ya sea solos o en combinación, por ejemplo, la proporción de volumen de DCM en la mezcla de DCM/EA puede variar del 5 % al 50 %.
Los compuestos de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, inducen marcadores tendinosos tales como genes de escleraxis, tenomodulina y/o de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) cadena abajo, tales como colágeno tipo 1a2, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro y ex vivo como se proporcionan en los ejemplos y, por lo tanto, están indicados para terapia o para su uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de referencia.
Los compuestos particularmente interesantes de la invención, tienen buena potencia en los ensayos biológicos descritos en el presente documento. En otro aspecto, deberían tener un perfil de seguridad favorable. En otro aspecto, deberían poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Además, el fármaco candidato ideal estará en una forma estable, no higroscópica y de fácil formulación.
Se encontró que los compuestos de la invención tenían propiedades inductoras de escleraxis. La escleraxis es un factor de transcripción específico de las células tendinosas. Basándose en la bibliografía, la escleraxis parece actuar temprano en la vía de diferenciación de las células tendinosas, es un marcador tanto de progenitores de células tendinosas (células madre tendinosas) como de tenocitos en maduración in vivo. Por tanto, sin desear quedar ligado a la teoría, se cree que estas propiedades son indicativas de que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
La inducción de la escleraxis se puede medir mediante los ensayos in vitro y ex vivo descritos en los Ejemplos.
Los compuestos preferidos de la invención también tienen propiedades inductoras de tenomodulina y/o colágeno tipo I (Col1a2). Se ha demostrado que en las células tendinosas hay un enriquecimiento de genes de tenomodulina (Tnmd) y que se asocia con la tenogénesis, mientras que un aumento del colágeno tendinoso tipo I (Col1a2) es secundario a la diferenciación tenogénica y se cree que es necesario para una curación adecuada. Por tanto, sin desear quedar ligado a la teoría, se cree que estas propiedades son indicativas de que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
La inducción de tenomodulina y colágeno tipo I (Col1a2) puede medirse mediante los ensayos ex vivo descritos en los Ejemplos.
Teniendo en cuenta su actividad como inductores de escleraxis, los compuestos de fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de afecciones que están mediadas por la actividad de proteínas de escleraxis, tales como lesiones tendinosas y/o ligamentosas y/o que responden (es decir, especialmente de una manera terapéuticamente beneficiosa) a la inducción de la escleraxis.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa crónica, que puede conducir a degeneración tendinosa. También pueden ser útiles en el tratamiento de una degeneración tendinosa. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa aguda, tal como un desgarro parcial o completo del tendón. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión ligamentosa crónica, que puede conducir a degeneración ligamentosa. También pueden ser útiles en el tratamiento de una degeneración ligamentosa. Pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión ligamentosa aguda, tal como un desgarro parcial o completo del ligamento. El desgarro parcial o completo de tendones y ligamentos se puede determinar mediante técnicas conocidas por los expertos, tales como IRM (imagen por resonancia magnética) o ultrasonido.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa, degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
Un médico experto puede identificar lesiones tendinosas y ligamentosas utilizando técnicas tales como IRM (imagen por resonancia magnética) y ultrasonido.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
En otra realización, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se trata mediante la inducción de escleraxis que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse mediante la inducción de escleraxis. En otra realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de forma adecuada lesión tendinosa y/o ligamentosa, más adecuadamente rotura tendinosa y/o ligamentosa parcial, rotura tendinosa y/o ligamentosa completa o degeneración tendinosa y/o ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura tendinosa parcial, rotura tendinosa completa o degeneración tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura ligamentosa parcial, rotura ligamentosa completa o degeneración ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura tendinosa parcial, rotura tendinosa completa o degeneración tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura ligamentosa parcial, rotura ligamentosa completa o degeneración ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (RH1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonM)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una lesión ligamentosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura tendinosa parcial, rotura tendinosa completa o degeneración tendinosa.
En una realización de la presente invención, se proporciona (R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol para su uso en el tratamiento de una rotura ligamentosa parcial, rotura ligamentosa completa o degeneración ligamentosa.
En una realización de la presente invención, el tendón es el tendón de Aquiles. En otra realización, el tendón es un tendón del manguito rotador.
Además, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 como inductores de la escleraxis y otros genes relacionados con los tendones (tenomodulina y colágeno) también pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
Por tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de la Tabla 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Tabla 1
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Tabla 1
n.d.: no determinado
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 también presentan actividad bioquímica como inhibidores de JAK1, JAK2, JAK3 y/o TYK2.
A continuación se describen los ensayos utilizados para medir la actividad de JAK1, JAK2, JAK3 y/o TYK2:
Se estableció un panel de selectividad de cinasas que medía la fosforilación del péptido de sustrato para la Jak1 (aa 866-1154), Jak2 (aa808-1132), Jak3 (aa811-1124) y Tyk2 (aa888-1187) humanas recombinantes. La tecnología utilizada para el ensayo descrito se basa en la separación y cuantificación de sustrato y producto en un campo eléctrico. En el curso de la reacción de cinasa, el sustrato peptídico se fosforila con una cinasa. La transferencia de un residuo de fosfato también provoca la introducción de dos cargas negativas adicionales y, por lo tanto, un cambio en la carga neta del fosfopéptido en comparación con el péptido no fosforilado. Debido a esta diferencia de carga, los péptidos fosforilados y no fosforilados migran con diferentes velocidades en un campo eléctrico.
En el método aplicado, esta separación se realiza dentro de un chip que contiene un complejo sistema capilar para el análisis simultáneo de 12 muestras ("chip de 12 succionadores", Caliper Technologies Corp., Mountain View, e E.UU.). Para permitir la detección y la cuantificación de los péptidos en el sistema capilar, los péptidos llevan un marcador fluorescente (fluoresceína). Con este marcador se pueden cuantificar los péptidos por intensidad de fluorescencia a través del láser de los instrumentos y el sistema de detección (LC3000, Caliper Life Sciences).
Los ensayos se realizaron en placas de ensayo de microvaloración de bajo volumen de 384 pocillos en un volumen de reacción final de 9 ul. Las curvas de dosis-respuesta se generaron incubando 3 nM de cada cinasa junto con 2 uM de un péptido de sustrato marcado con fluorescencia específico para cada enzima (sustrato de Jak1 y Jak3 FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2, sustrato de Jak2 y Tyk2 5(6)-carboxifluoresceína-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK) en Hepes 50 mM a pH 7,5, Tween 20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DTT 1 mM, Na3VO4 10 uM, P-Glicerolfosfato 10 mM, concentraciones específicas de MgCl2 (Jak1 12 mM, Jak2 y Tyk2 9 mM, Jak3 1,5 mM) y ATP 45 uM durante 60 min a 30 °C en presencia o ausencia del compuesto diluido en DMSO. La reacción de cinasa se terminó añadiendo 15 ul de tampón STOP (HEPES 100 mM a pH 7,5, DMSO al 5 %, reactivo de revestimiento Caliper al 0,1 %, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %.
Las placas con reacciones de cinasa terminadas se transfirieron a la estación de trabajo Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Mountain View, EE.UU.) para su lectura. La cantidad relativa de péptido fosforilado r, se calculó utilizando las alturas del pico de sustrato, s, y el pico de producto, p:r = p/(p+s).
Teniendo en cuenta su actividad bioquímica mostrada en la Tabla 1, y sin quedar ligado a la teoría, se plantea la hipótesis de que la inhibición de JAK1 y/o JAK2 y/o JAK3 y/o TYK2 puede tener un efecto positivo sobre una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Teniendo en cuenta su actividad conocida como inhibidores de JAK, los siguientes compuestos que se muestran en la Tabla 2 también pueden ser útiles en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
Tabla 2
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Tabla 2
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que sea terapéuticamente activo o potencie la actividad terapéutica cuando se administre a un paciente en combinación con un compuesto de la invención.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden elaborarse y/o formularse por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden integrarse en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios médicos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una lesión tendinosa y/o ligamentosa, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio o principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5­ 100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, de la composición farmacéutica o de las combinaciones de los mismos, depende del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o de la enfermedad que se están tratando o de la gravedad de los mismos. Un médico, facultativo o veterinario experto, puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir la evolución del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía peritendinosa o intratendinosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
Figuras
La figura 1 A) muestra los datos de tensión de rotura obtenidos con el compuesto del Ejemplo 32 ("Compuesto de prueba") de forma gráfica en un ensayo fascicular ex vivo descrito en el Ejemplo 93 (D).
La figura 1 B) muestra los datos del Módulo de Young obtenidos con el compuesto del Ejemplo 32 ("Compuesto de prueba") de forma gráfica en un ensayo fascicular ex vivo descrito en el Ejemplo 93 (D).
La figura 2A muestra una representación de la liberación acumulada de formulaciones de micropartículas (F = 1-5) del compuesto del Ejemplo 32 a lo largo del tiempo en tampón PBS a pH 7,4, Tween® 20 al 1 % (v/v), primera parte, haciendo referencia los números a los números de las composiciones de la Tabla 4.
La figura 2B muestra una representación de la liberación acumulada de formulaciones de micropartículas (F = 6-12) del compuesto del Ejemplo 32 a lo largo del tiempo en tampón PBS a pH 7,4, Tween® 20 al 1 % (v/v), primera parte, haciendo referencia los números a los números de las composiciones de la Tabla 4.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otro modo, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mmHg (milímetros de mercurio) y 100 mmHg (= 20­ 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, componentes básicos, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica. Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Abreviaturas
5 desplazamiento químico
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
API-MS espectroscopía de masas combinada con ionización a presión atmosférica
DCM cloruro de metileno
DIPEA diisopropiletilamina
DMSO-d6 dimetilsulfóxido-d6
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
ESI-MS espectroscopía de masas combinada con ionización por electronebulización
FIA-MS espectroscopía de masas combinada con análisis de inyección de flujo
h hora
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
K2CO3 carbonato de potasio
KOAc acetato de potasio
l litro
LiAl H4 hidruro de litio y aluminio
M molar
mg miligramo
mM milimolar
MeOH metanol
min minuto
ml mililitro
MgSO4 sulfato de magnesio
MHz megahercio
MW microondas
N normal
Na2SO4 sulfato de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
RMN resonancia magnética nuclear
PCy3 triciclohexilfosfina
PdCh(dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
ppm partes por millón
TA temperatura ambiente
ac. sat. acuoso saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
UPLC-MS espectroscopía de masas combinada con cromatografía líquida de ultra alto rendimiento
Métodos UPLC-MS analíticos
MÉTODO A
Columna: Waters Acquity HSS T3, 1,8 |jm, 2,1 x 50 mm, estufa a 60 °C. Flujo: 0,9 ml/min. Gradiente: del 10 % al 90 % de B en 1,35 min, después el 100 % de B durante 0,30 min, después el 10 % de B durante 0,35 min; A = agua TFA al 0,05 % (v/v), B = acetonitrilo TFA al 0,035 % (v/v). Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-1000 Da.
MÉTODO B
Columna: Waters Acquity HSS T3, 1,8 jm , 2,1 x 50 mm, estufa a 60 °C. Flujo: 0,9 ml/min. Gradiente: del 10 % al 100 % de B en 1,35 min, después el 100 % de B durante 0,60 min, después el 10 % de B durante 0,05 min; A = agua TFA al 0,05 % (v/v), B = acetonitrilo TFA al 0,035 % (v/v). Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-1000 Da.
MÉTODO C
Columna: Waters Acquity HSS T3, 1,8 jm , 2,1 x 50 mm, estufa a 60 °C. Flujo: 1,0 ml/min. Gradiente: del 5 % al 98 % de B en 1,40 min, después el 98 % de B durante 0,40 min, del 98 % al 5 % de B en 0,10 min, el 5 % de B durante 0,10 min; A = agua ácido fórmico al 0,05 % acetato de amonio 3,75 mM, B = acetonitrilo ácido fórmico al 0,04 %. Detección UV/VIS (DAD), ESI (+/-). Intervalo del espectrómetro de masas: 100-1200 Da.
Métodos de cromatografía preparativa
MÉTODO 1: HPLC preparativa de fase inversa
Bomba binaria Waters 2525 o 2545
Detector UV Waters 2488
Espectrómetro de masas Waters QDA, ZQ o 3100
Automuestreador/Colector de fracciones Waters 2767
Bomba de flujo auxiliar Waters 515
Columna: 10 um 19x50 mm Waters Atlantis T35u C18
Caudal: 100 ml/min
Tiempo del ciclo: 4,25 minutos
Disolvente A: H2O+TFA al 0,05 %
Disolvente B: ACN+TFA al 0,035 %
MÉTODO 2: Cromatografía en columna preparativa de fase inversa (RPCC)
Sistema Teledyne ISCO CombiFlash
Columna: Redisep Rf Gold C18 de alto rendimiento, columnas rellenadas previamente de 15 g o 50 g, 20-40 um de tamaño de partícula, 10 nm de tamaño de poro promedio
Fase móvil: Agua y acetonitrilo
MÉTODO 3: Cromatografía en columna ultrarrápida (FCC) sobre gel de sílice
Sistema Teledyne ISCO CombiFlash
Columna: Gel de sílice normal Redisep Rf Gold, columnas rellenadas previamente de 12 g, 24 g, 40 g u 80 g, 20­ 40 um de tamaño de partícula, 6 nm de tamaño de poro promedio
Fases móviles: metanol al 0-20 % en diclorometano; acetato de etilo al 0-100 % en hexanos o heptano; (3:1 de acetato de etilo/etanol) al 0-100 % en hexanos o heptano
Intermedios
Intermedio 1: 2-cloro-6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Una mezcla de 3-bromo-2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (500 mg, 2,133 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (812 mg, 3,20 mmol), KOAc (523 mg, 5,33 mmol), PdCl2(dppf) (78 mg, 0,107 mmol) y dioxano (15 ml) se roció con nitrógeno y se calentó a 110 °C en un vial sellado durante 2 horas con agitación por irradiación de microondas. Las dos mezclas de reacción replicadas se combinaron, se filtraron y se concentraron y el residuo resultante se usó sin más purificación o análisis. La identidad del Intermedio I se estableció mediante la conversión en el Intermedio 5.
Intermedio 2: 6-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
A una solución de 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzonitrilo (CAS número 1255207-46-6) (1000 mg, 4,67 mmol) en dioxano se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (Sigma-Aldrich) (1780 mg, 7,01 mmol), KOAc (1146 mg, 11,68 mmol) y PdCl2(dppf) (171 mg, 0,234 mmol). La mezcla se desgasificó mediante dos breves ciclos de vacío/relleno con gas nitrógeno y a continuación se calentó a 110 °C en un vial sellado durante 2 h con agitación por irradiación de microondas. La mezcla enfriada se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se diluyó con hexanos y a continuación se filtró a través de gel de sílice para dar un filtrado de color amarillo, que se concentró. El residuo se usó sin más purificación o análisis. La identidad del Intermedio 2 se estableció mediante la conversión en el Intermedio 6.
Intermedio 3: 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 2-cloro-6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio 1), utilizando 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo en lugar de 3-bromo-2-cloro-6-fluorobenzonitrilo. El residuo en bruto se usó sin más purificación o análisis. La identidad del Intermedio 3 se estableció mediante la conversión en el Intermedio 7.
Intermedio 5: 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina
Una solución de 2-cloro-6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo en bruto (Intermedio 1) (1,2 g, 4,26 mmol) e hidrazina hidrato (1,07 g, 21,3 mmol) en etanol (43 ml), se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó por FCC (siglas del inglés flash column chromatography) para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-m S, MÉTODO B) tR 1,54 min; API-MS 294,2 [M+H]+.
Intermedio 6: 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina
A una solución de 6-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio 2) (1,0 g, 3,83 mmol) en etanol se le añadió hidrazina (0,601 ml, 19,15 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 6 h, a continuación la mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,42 min; API-MS 274,1 [M+H]+.
Intermedio 7: 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), utilizando 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio 3) en lugar de 2-cloro-6-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio 1). Se combinaron dos ciclos de reacción diferentes para la purificación por FCC para proporcionar el compuesto del título 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina y el subproducto separado 4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina. Compuesto del título: (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,43 min; API-MS 278,1 [M+H]+.
Intermedio 8: 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-3-amina
Etapa 1: Una solución de 2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo (10 g, 66,2 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (100 ml) a 0 °C se trató con N-bromosuccinimida (12,4 g, 69,5 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con hielo y se hizo básica con KOH 6 M, y el sólido resultante se recogió por filtración. La torta de filtro se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla aproximadamente 1:1 de 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzonitrilo y 3-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación o análisis. Etapa 2: Una solución de la mezcla en bruto anterior de 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzonitrilo y 3-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo (6,7 g, 29,1 mmol en combinación), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,14 g, 32,0 mmol), acetato de potasio (6,29 g, 64,1 mmol) y Siliacat DPP-Pd (2,5 g, 29,1 mmol) en 2-propanol (291 ml), se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 95 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, a continuación se añadió hidrazina hidrato (7,08 ml, 146 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió Celite, y la mezcla se concentró, y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina y el subproducto separado 4-metoxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina. Compuesto del título: (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,36 min; API-MS 290,2 [M+H]+.
Intermedio 9: 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Una solución de (1s,3s)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutanol (249 mg, 1,30 mmol) en piridina (6,5 ml), se trató con cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo (350 mg, 1,30 mmol) y se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto resultante se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,67 min; API-MS 388,0 [M+H]+.
Intermedio 10: ((2S,4S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando ((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,46 min; API-MS 352,1 [M+H]+.
Intermedio 11: meso-(3R,4S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,4-difluoropirrolidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando meso-(3R,4S) -3,4-difluoropirrolidina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,91 min; API-MS 340,0 [M+H]+.
Intermedio 12: (R)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (R)- pirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,65 min; API-MS 334,0 [M+H]+.
Intermedio 13: (R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (R)-pirrolidin-3-ol. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 60 min. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. (UPLC-MS, MÉTODO C) tR 0,91 min; ESI-MS 340,0/342,1 [M+H]+.
Intermedio 14: (R)-1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1-sulfonilo y (R)-pirrolidin-3-ol. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,46 min; API-MS 324,0 [M+H]+.
Intermedio 15: (R)-1 -((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (R)-pirrolidin-3-ol. (Up LC-Ms , MÉTODO B) tR 1,42 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 16: 1-((S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etan-1-ol (mezcla diastereomérica)
Etapa 1: (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidina-2-carbaldehído
Una solución de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22, véase más adelante) (150 mg, 0,47 mmol) en DCM (4,7 ml), se trató con peryodinano de Dess-Martin (298 mg, 0,70 mmol) a TA y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. Se añadió Celite y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,66 min; API-MS 332,0 [M+H]+.
Etapa 2: 1-((S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etanol
Una solución de (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidina-2-carbaldehído (150 mg, 0,452 mmol) en THF (Volumen: 4,5 ml) a 0 °C, se trató con una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 181 pl, 0,542 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat., se diluyó con DCM y se pasó a través de un separador de fases. La capa de DCM se concentró y se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,68 min; a Pi-MS 348,0 [M+H]+.
Intermedio 17: (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Una solución de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (120 mg, 0,69 mmol) en piridina (3,5 ml), se trató con cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) y se agitó a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,66 min; API-MS 390,0 [M+H]+.
Intermedio 18: (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (S)-(pirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,02 min; ESI-MS 356,0 [M+H]+.
Intermedio 19: (S)-(1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1-sulfonilo y (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,85 min; API-MS 374,0 [M+H]+.
Intermedio 20: (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Una solución de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (CAS número 771473-90-6) (258 mg, 1,48 mmol) en piridina (7,4 ml) se trató con cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo (CAS número 77256-93-0) (400 mg, 1,48 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,67 min; API-MS 370,0 [M+H]+.
Intermedio 21: (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (S)-azetidin-2-il)metanol. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,61 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 22: (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (S)-(pirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,66 min; API-MS 334,1 [M+H]+.
Intermedio 23: (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (S)- 4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,78 min; API-MS 383,0 [M+H]+.
Intermedio 24: (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (S)-pirrolidin-3-ol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,41 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 25: 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina
A una solución agitada de cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) en piridina (4 ml), se le añadió 3,3-dimetilazetidina (59 mg, 0,69 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h más. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica filtrada se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,69 min. API-MS 337,9 [M+H]+.
Intermedio 26: 1 -((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pi rrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (R)-1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 14). (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,46 min; API-MS 324,0 [M+H]+.
Intermedio 27: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,59 min; API-MS 388,1 [M+H]+.
Intermedio 28: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3,3-difluoroazetidina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,98 min; API-MS 326,0 [M+H]+.
Intermedio 29: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoropiperidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3,3-difluoropiperidina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,99 min; API-MS 354,1 [M+H]+.
Intermedio 30: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoropirrolidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3,3-difluoropirrolidina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,96 min; API-MS 340,0 [M+H]+.
Intermedio 31: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilazetidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3-metilazetidin-3-ol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,57 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 32: 1 -((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilpirrolidi n-3-ol
Etapa 1: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando pirrolidin-3-ona para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,65 min; API-MS 318,0 [M+H]+.
Etapa 2: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilpirrolidin-3-ol
Una solución de 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ona (70 mg, 0,22 mmol) en THF (2,2 ml) a 0 °C, se trató con una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 88 pl, 0,264 mmol), se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución adicional de bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 88 pl, 0,264 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat., se diluyó con DCM y se pasó a través de un separador de fases. La capa de DCM se concentró y se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,59 min; API-MS 334,1 [M+H]+.
Intermedio 33: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropiperidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 4,4-difluoropiperidina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 2,03 min; API-MS 354,1 [M+H]+.
Intermedio 34: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4-cianopiperidina
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 4-cianopiperidina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,76 min; API-MS 343,0 [M+H]+.
Intermedio 35: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-azetidin-3-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando azetidin-3-ol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,51 min; API-MS 306,0 [M+H]+.
Intermedio 36: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando azetidin-3-carbonitrilo para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,65 min; API-MS 315,0 [M+H]+.
Intermedio 37: 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando piperidin-4-ol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,62 min; API-MS 334,0 [M+H]+.
Intermedio 38: 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) utilizando (1R,2S)-2-hidroxiciclopentilamina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,68 min; API-MS 354,0 [M+H]+.
Intermedio 39: 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) utilizando (1s,3s)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,68 min; API-MS 408,0 [M+H]+.
Intermedio 41: 4-bromo-3-metil-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1R,2S)-2-hidroxiciclopentilamina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,67 min; API-MS 334,1 [M+H]+.
Intermedio 43: 4-bromo-3-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 1-aminotetrahidro-2H-pirano para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,62 min; API-MS 334,1 [M+H]+.
Intermedio 44: 4-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando -(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,66 min; API-MS 348,1 [M+H]+.
Intermedio 45: 4-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,56 min; API-MS 334,0 [M+H]+.
Intermedio 46: 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1R,2S)-2-hidroxiciclohexilamina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,68 min; API-MS 348,1 [M+H]+.
Intermedio 47: 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Etapa 1: (1S,2R)-2-(metilamino)ciclopentanol
Una solución de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (200 mg, 1,45 mmol) y DIPEA (0,76 ml, 4,4 mmol) en THF (14,5 ml), se trató con cloroformiato de metilo (225 pl, 2,91 mmol) y la solución se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se trató con una solución de LiAlH4 (1,0 M, 7,3 ml, 7,3 mmol) y se calentó a 60 °C durante 4 h.
La mezcla de reacción enfriada se trató con agua, NaOH 1 N y agua, y la mezcla se filtró. La solución resultante se concentró, y el residuo se usó sin purificación adicional. (UPLC-MS, METODO B) tR 0,39 min; API-MS 116,2 [M+H]+. Etapa 2: 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Una solución de (1S,2R)-2-(metilamino)ciclopentanol en bruto (167 mg, 1,45 mmol) en piridina (7,3 ml) se trató con cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo (390 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,95 min; API-MS 348,1 [M+H]+.
Intermedio 48: 4-bromo-N-((1R,3R)-3-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carbonitrilo para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,64 min; API-MS 357,1 [M+H]+.
Intermedio 49: 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1r,3r)-3-aminociclobutan-1-ol para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,47 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 50: 4-bromo-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1R,3S)-3-hidroxiciclopentilamina para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,55 min; API-MS 334,0 [M+H]+.
Intermedio 51: 4-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilamina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,68 min; API-MS 334,1 [M+H]+.
Intermedio 52: 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutilamina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,49 min; API-MS 334,0 [M+H]+.
Intermedio 53: 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilamina para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,49 min; API-MS 356,0 [M+Na]+.
Intermedio 54: 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (1s,3s)-3-aminociclobutanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,45 min; API-MS 340,0 [M+H]+.
Intermedio 55: 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y (1s,3s)-3-aminociclobutanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,46 min; API-MS 320,0 [M+H]+.
Intermedio 56: 4-bromo-N-((1s,4s)-4-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1s,4s)-4-aminociclohexano-1-carbonitrilo para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,58 min; API-MS 357,1 [M+H]+
Intermedio 57: 4-bromo-N-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando (3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,44 min; API-MS 350,0 [M+H]+.
Intermedio 58: 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-clorobenceno-1-sulfonilo y 1-amino-3,3-difluorociclobutano para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,72 min; API-MS 360,0 [M+H]+.
Intermedio 59: 4-bromo-N-(3,3-difluorocidobutil)-3-metilbencenosulfonamida metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 1-amino-3,3-difluorociclobutano para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,60 min; API-MS 340,0 [M+H]+.
Intermedio 60: 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Una mezcla de 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 80) (100 mg, 0,29 mmol), carbonato de potasio (81 mg, 0,59 mmol) y DMF (4 ml), se trató con yoduro de metilo (0,037 ml, 0,588 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno durante una noche. El residuo resultante se recogió en DCM, se filtró y se purificó directamente por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,71 min; API-MS 354,1 [M+H]+.
Intermedio 61: 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Etapa 1: 4-bromo-3-metil-N-(3-oxociclobutil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 3-aminociclobutanona para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,59 min; API-MS 318,0 [M+H]+.
Etapa 2: 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Una solución de 4-bromo-3-metil-N-(3-oxociclobutil)bencenosulfonamida (25 mg, 0,079 mmol) en 2-Me-THF (1,6 ml) a 0 °C, se trató con una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 0,31 ml, 0,157 mmol), se agitó y se dejó calentar lentamente a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat., se diluyó con DCM y se pasó a través de un separador de fases. La capa de DCM se concentró y se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,61 min; API-MS 382,0 [M+Na]+.
Intermedio 62: 4-bromo-N-(3-etil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 82) utilizando bromuro de etilmagnesio en la Etapa 2 en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,60 min; API-MS 370,0 [M+Na]+.
Intermedio 63: 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 47) utilizando (1s,3s)-3-amino-1-(trifluorometil)ciclobutanol en lugar de (1S,2R)-2-aminociclopentanol en la Etapa 1 para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,90 min; API-MS 402,1 [M+H]+.
Intermedio 64: 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-fenilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 61) utilizando bromuro de fenilmagnesio en la Etapa 2 en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio, para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,73 min; API-MS 418,1 [M+Na]+.
Intermedio 65: 4-bromo-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando cloruro de 4-bromo-3-metilbenceno-1-sulfonilo y (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carbonitrilo para dar el compuesto del título (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,46 min; API-MS 348,1 [M+H]+.
Intermedio 66: 4-bromo-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) utilizando 4,4-difluorociclohexanamina para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,58 min; API-MS 368,0 [M+H]+.
Intermedio 67: (S)-(1-((4-bromo-2-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), utilizando cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1-sulfonilo y (S)-4,4-(difluoropirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,55 min; API-m S 370,1 [M+H]+.
Intermedio 68: (S)-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Se añadió cloruro de 4-bromo-2-fluorobenceno-1-sulfonilo (95 mg, 0,35 mmol) a una solución de clorhidrato de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (60 mg, 0,35 mmol) y DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,50 min; API-MS 374,1 [M+H]+.
Intermedio 69: (S)-(1-((4-bromo-3,5-difluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a (S)-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 68), utilizando cloruro de 4-bromo-3,5-difluorobenceno-1-sulfonilo y (S)-4,4-(difluoropirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,58 min; API-MS 392,0 [M+H]+.
Intermedio 70: N-(3-bencil-3-hidroxiciclobutil)-4-bromo-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 61) utilizando bromuro de bencilmagnesio en la Etapa 2 en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio, para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,74 min; API-MS 432,1 [M+Na]+.
Intermedio 71: ((2S,4R)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), utilizando ((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,47 min; API-MS 352,1 [M+H]+.
Intermedio 72: (R)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), utilizando (R)-4,4-(difluoropirrolidin-2-il)metanol para dar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,56 min; API-MS 370,0 [M+H]+.
Ejemplo 1:
5-(2-cloro-4-((3,3-dimetilazetidin-1 -il)sulfonil)fenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000029_0001
Una solución de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) (20 mg, 0,073 mmol), 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25) (25 mg, 0,073 mmol), carbonato de cesio (72 mg, 0,220 mmol) y PdCh(dppf) (5,4 mg, 7,3 ^mol), se evacuó por alto vacío y a continuación se purgó con gas nitrógeno. Se añadió DME desgasificado/agua (4:1,2 ml) en el matraz, y la mezcla se calentó a 150 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite, y a continuación la mezcla de reacción se purificó por RPCC (MÉTODO 2). (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,52 min; API-MS 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 2:
(R)-1 -((4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-M)-3-dorofeml)sulfoml)pirroMdm-3-ol
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando (R)-1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 13) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,24 min; API-MS 407,05 [M+H]+.
Ejemplo 3:
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0003
Etapa 1: 2',4-difluoro-4'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 26) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25), y utilizando 6-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermedio 2) en lugar de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6). La mezcla de reacción en bruto se diluyó con acetato de etilo y agua y a continuación la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin más purificación o análisis. La identidad del producto de reacción se estableció mediante su conversión en 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol en la Etapa 2.
Etapa 2: 1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
A una solución de 2',4-difluoro-4'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (preparada en la Etapa 1) (30 mg, 0,079 mmol) en etanol se le añadió hidrazina (0,025 ml, 0,793 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente por RPCC (MÉTODO 2). (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,20 min; API-MS 391,1 [M+H]+.
Ejemplo 4:
(R)-1 -((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando (R)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 15) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). La mezcla de reacción filtrada se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MÉTODO 1). El producto inicial se recogió en metanol y se pasó a través de una resina stratosphere SPE PL-HCO3 MP de Varian Inc. El eluyente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,25 min; API-MS 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 5:
(S)-1 -((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 24) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). La mezcla de reacción filtrada se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MÉTODO 1). El producto inicial se recogió en metanol y se pasó a través de una resina stratosphere SPE PL-HCO3 MP de Varian Inc. El eluyente se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO A) tR 1,25 min; API-MS 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 6:
(R)-1 -((4-(3-ammo-4-doro-1H-mdazol-5-M)-3-fluorofenM)sulfoml)pirroMdm-3-ol
Figure imgf000030_0003
Una mezcla de 4-doro-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5) (20 mg, 0,068 mmol), (R)-1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 14) (24 mg, 0,075 mmol), triciclohexilfosfina (4,6 mg, 0,016 mmol), Pd2(dba)3 (6,2 mg, 6,8 pmol), K3 PO4 (43 mg, 0,20 mmol) y dioxano/agua (6:1, 3,4 ml) se roció con nitrógeno y se calentó a 150 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó directamente por FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 5 12,02 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 3H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 1,87 - 1,60 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,34 min; API-MS 411,1 [M+H]+.
Ejemplo 7:
(R)-1 -((4-(3-ammo-4-doro-1H-mdazol-5-N)-3-metNfeml)sulfoml)pirroNdm-3-ol
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6, utilizando (R)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 15) en lugar de (R)-1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 14). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,32 min; API-MS 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 8:
(R)-1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0002
Se desgasificó 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6), 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49) (10 mg, 0,037 mmol), (-, 0,040 mmol), triciclohexilfosfina (6,3 pl, 8,8 pmol), Pd2(dba)3 (3,3 mg, 3,66 pmol), K3PO4 (23 mg, 0,110 mmol) y dioxano (6:1,5,5 ml) con nitrógeno y se calentó a 150 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 3H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 9,8, 7,9, 3,9 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,02 min; API-MS 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 10:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-2-il)metanol
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 55) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 3H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 9,8, 7,9, 3,9 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,11 min; API-MS 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 13:
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilazetidin-3-ol
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilazetidin-3-ol (Intermedio 31) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,58 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,66 - 3,51 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,25 min; API-MS 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 14:
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)piperidin-4-ol
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)piperidin-4-ol (Intermedio 37) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,21 (ddd, J = 10,7, 6,5, 3,4 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (dtd, J = 11,8, 8,0, 3,6 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,26 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 15
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 45) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,24 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 -1,66 (m, 2H), 1,54 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,37 (dtd, J = 11,0, 7,3, 6,8, 4,4 Hz, 1H), 1,28 (td, J = 12,8, 7,5 Hz, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,26 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 16:
4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-M)-N-((1R,2R)-2-hidroxicidohexM)-3-metMbencenosulfonamida
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-bromo-N-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-3- metilbencenosulfonamida (Intermedio 44) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,55 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 3,24 (dc, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,79 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,13 (dc, J = 19,4, 11,4, 10,5 Hz, 4H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,35 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 17:
4- (3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-bromo-N-((1 R,2S)-2-hidroxiciclohexil)-3- metilbencenosulfonamida (Intermedio 46) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,36 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 18:
4- (3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-bromo-3-metil-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 41) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,28 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 19:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,38 - 3,29 (m, 2H), 3,15 (cd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,81 (dc, J = 11,7, 7,1,5,3 Hz, 2H), 1,47 (dt, J = 16,7, 6,9 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,33 min; API-MS 401,2 [M+H]+. Ejemplo 20:
(R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000034_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando (R)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 12) en lugar de 4-bromo-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 49). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,38 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,54 -1,40 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,28 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 21:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 59) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,33 min; API-MS 407,2 [M+H]+.
Ejemplo 25:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 65) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,17 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 26:
4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-M)-N-((1R,3R)-3-danoddohexM)-3-metMbencenosulfonamida
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-((1R,3R)-3-cianociclohexil)-3- metilbencenosulfonamida (Intermedio 48) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,31 min; API-MS 424,1 [M+H]+.
Ejemplo 27:
4- (3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-M)-N-((1s,4s)-4-danoddohexM)-3-metMbencenosulfonamida
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-((1s,4s)-4-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 56) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,31 min; API-MS 424,2 [M+H]+.
Ejemplo 28:
(S)-(1-((4-(3-ammo-4-doro-1H-mdazol-5-M)-3-metMfeml)sulfoml)pirroMdm-2-M)metanol
Figure imgf000036_0004
Una mezcla de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5) (25 mg, 0,085 mmol), (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22) (31 mg, 0,094 mmol), PdCl2(dppf) (3,1 mg, 4,3 ^mol), carbonato de potasio (24 mg, 0,17 mmol) y 4:1 de dioxano/agua (5 ml) se roció con nitrógeno y se calentó a 150 °C durante 1 h con irradiación de microondas. A la mezcla de reacción enfriada se la añadió celite, se concentró y se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,47 (dc, J = 17,5, 7,0, 5,7 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,37 min; API-MS 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 29:
4-(3-ammo-4-doro-1H-mdazol-5-M)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentM)-3-metMbencenosulfonamida
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) (10 mg, 0,037 mmol), 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) (14 mg, 0,037 mmol), PdCh(dppf) (1,339 mg, 1,831 ^mol), carbonato de potasio (10 mg, 0,073 mmol) y dioxano/agua (4:1,0,7 ml) se roció con nitrógeno y a continuación se calentó a 150 °C durante 1 h. Se añadió Celite y la mezcla se concentró, a continuación el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,41 min; API-MS 455,2 [M+H]+.
Ejemplo 32:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) (200 mg, 0,732 mmol), (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 20) (298 mg, 0,805 mmol), PdCh(dppf) (27 mg, 0,037 mmol), carbonato de potasio (304 mg, 2,20 mmol) y dioxano/agua (4:1, 15 ml) se roció con nitrógeno y a continuación se calentó a 150 °C con irradiación de microondas durante 1 h.
La mezcla de reacción se añadió a celite y a continuación se concentró. El residuo adsorbido con celite se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título.
Se calentó a reflujo una mezcla de 900 mg del producto cromatografiado y 45 ml de alcohol isopropílico. A la solución resultante se le añadieron 180 ml de agua y se formó un precipitado de color blanco. La mezcla se calentó a 90 °C y la solución se volvió transparente. La mezcla se dejó enfriar a TA y a continuación se puso en un congelador a -20 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla se dejó reposar a TA durante 20 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado. El precipitado se recogió para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,72 (dt, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (td, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,91 (ddd, J = 8,6, 6,3, 3,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,67 (m, 2H), 3,61 (dp, J = 11,0, 5,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,27 min; API-MS 437,2 [M+H]+.
Ejemplo 33:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)metanol
Figure imgf000038_0002
Una mezcla de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) (10,02 g, 36,7 mmol), (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 20) (14,94 g, 40,4 mmol), PdCh(dppf) (1,34 g, 1,83 mmol), carbonato de potasio (15,2 g, 110 mmol) y dioxano/agua (4:1, 366 ml), se roció con argón y a continuación se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió Celite a la mezcla de reacción enfriada y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 220 g, gradiente de [3:1 de acetato de etilo:etanol] al 0-100 %/DCM). A continuación, la mezcla de producto parcialmente purificada se sometió a RPCC (MÉTODO 2) para dar el producto principal (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol en forma de un sólido amorfo de color blanco y (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)metanol en forma de un producto secundario. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,57 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,27 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 4,18 (s a, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 34:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxicidobutil)bencenosulfonamida
Figure imgf000038_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-clorobencenosulfonamida (Intermedio 54) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,69 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (dt, J = 10,7, 6,6 Hz, 2H), 1,63 (c, J = 9,2 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,11 min; API-MS 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 35:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-((1R,3S)-3-hidroxicidopentN)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 50) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cicíobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,12 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 36:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 52) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,87 (h, J = 7,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,11 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 37:
4-(3-ammo-4-cloro-1H-mdazol-5-M)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometN)ciclobutN)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,96 (s, 1H), 8,18 (d,J = 8,3Hz, 1H), 7,75 (d,J = 1,4Hz, 1H), 7,67 (dd,J = 8,0, 1,7Hz, 1H), 7,38 (d,J = 8,0Hz, 1H), 7,30 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,09 (d,J = 8,5Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 1H), 2,55 (dd,J = 6,9, 2,9Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,39 min; API-MS 475,1 [M+H]+.
Ejemplo 38:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-dorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 18) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ¿ 11,64 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 3,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 10,8, 6,8 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,34 min; API-MS 421,2 [M+H]+. Ejemplo 39:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 38) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ddobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,74 (dd, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 3H), 1,37 (dd, J = 12,7, 8,5 Hz, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,33 min; API-MS 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 40:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 53) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,82 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,12 min; API-MS 401,2 [M+H]+. Ejemplo 41:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 19) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,71 (s, 1H), 7,84 (d,J = 9,3Hz, 1H), 7,78 (dd,J = 8,1, 1,5Hz, 1H), 7,71 (t,J = 7,6Hz, 1H), 7,15 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,08 (d,J = 8,5Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (t,J = 5,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,74 (ddd,J = 23,6, 13,0, 6,9Hz, 1H), 3,61 (t,J = 4,9Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,35 (ddd,J = 28,4, 15,9, 6,2Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,26 min; API-MS 457,2 [M+H]+. Ejemplo 42:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 19) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,65 (s, 1H), 7,85 (dd,J = 9,2, 1,8Hz, 1H), 7,78 (dd,J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t,J = 7,7Hz, 1H), 7,16 (d,J = 8,6Hz, 1H), 7,05 (d,J = 8,6Hz, 1H), 5,13 (t,J = 5,7Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,95 (c,J = 11,5, 8,0Hz, 2H), 3,74 (ddd,J = 23,4, 13,0, 7,0Hz, 1H), 3,62 (t,J = 5,1 Hz, 2H), 2,44 - 2,40 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,26 min; API-MS 441,2 [M+H]+. Ejemplo 43:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 66) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,50 min; API-MS 435,2 [M+H]+.
Ejemplo 44: (S)-(1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,30 min; API-MS 441,2 [M+H]+.
Ejemplo 45:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4-bromo-N-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 57) en lugar de 1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-3,3-dimetilazetidina (Intermedio 25). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,22 min; API-MS 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 46:
(S)-(1-((4-(3-ammo-4-fluoro-1H-mdazol-5-M)-3-clorofeml)sulfoml)-4,4-difluoropirroMdm-2-M)metanol
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,93 (s, 1H), 8,07 (d,J = 1,9Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,70 (d,J = 8,1Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,13 (t,J = 5,7Hz, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,75 (ddd, J = 23,3, 13,0, 7,0Hz, 1H), 3,62 (t,J = 5,2Hz, 2H), 2,40 (ddt,J = 18,9, 14,5, 7,3Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,32 min; API-MS 461,2 [M+H]+.
Ejemplo 47:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 19) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,03 (s, 1H), 7,89 (dd,J = 9,2, 1,8Hz, 1H), 7,81 (dd,J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,33 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,21 (d,J = 8,5Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,13 (t,J = 5,7Hz, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,75 (ddd,J = 23,0, 13,0, 7,1Hz, 1H), 3,62 (t,J = 5,1Hz, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,31 min; API-MS 461,1 [M+H]+.
Ejemplo 48:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 51) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). El calentamiento se realizó con irradiación de microondas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (s, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,70 (dt, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 3H), 1,36 (td, J = 12,1, 11,5, 7,1 Hz, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,28 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 49:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-etil-3-hidroxicidobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-(3-etil-3-hidroxicidobutil)-3- metilbencenosulfonamida (Intermedio 62) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,32 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 50:
4- (3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 61) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,33 min; API-MS 427,2 [M+H]+.
Ejemplo 51:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-bencil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando N-(3-bencil-3-hidroxiciclobutil)-4-bromo-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 70) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,50 min; API-MS 477,2 [M+H]+.
Ejemplo 52:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-fenilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000043_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-(3-hidroxi-3-fenilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 64) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,46 min; API-MS 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 53:
(S)-(1-((4-(3-ammo-4-cloro-1H-mdazol-5-N)-3-clorofeml)sulfoml)-4,4-difluoropirroNdm-2-N)metanol
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1H), 8,07 (d,J = 1,9Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,1Hz, 1H), 7,32 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,13 (dd,J = 8,5, 0,8Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,14 (t,J = 5,7 Hz, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,75 (ddd,J = 23,5, 13,0, 6,9Hz, 1H), 3,62 (t,J = 5,1Hz, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,35 min; API-MS 477,1 [M+H]+.
Ejemplo 54:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 20) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,42 min; API-MS 457,1 [M+H]+.
Ejemplo 55:
4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-N)-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorom etil)cidobutil)bencenosulfonam ida
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 39) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,28 min; API-MS 475,1 [M+H]+.
Ejemplo 56:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9),con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,63 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,0, 3,6, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,74 (ddd, J = 24,0, 13,1, 6,9 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,40 min; API-MS 457,1 [M+H]+.
Ejemplo 57:
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilpirrolidin-3-ol
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilpirrolidin-3-ol (Intermedio 32) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min.
1RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,50 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,68 (dt, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 1,06 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,32 min; API-MS 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 58: 4-(3-amino-4-metil-1 H-indazol-5-il)-N-((1 S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida y Ejemplo 59:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-2-metilcidopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000045_0003
Etapa 1: 4-bromo-3-metil-N-(2-oxociclopentil)bencenosulfonamida
Una solución de 4-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 51) (104 mg, 0,311 mmol) en DCM (3 ml) a Ta se trató con peryodinano de Dess-Martin (198 mg, 0,467 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró sobre celite y se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,63 min; API-MS 332,0 [M+H]+.
Etapa 2: 4-bromo-N-((1 S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida y 4-bromo-N-((1 S,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (mezcla diastereomérica)
Una solución de 4-bromo-3-metil-N-(2-oxocidopentil)bencenosulfonamida (81 mg, 0,24 mmol) en THF (24 ml) a 0 °C se trató con una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M, 98 pl, 0,29 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. El análisis por LCMS mostró formación de producto (masas como M-18 y M+23). La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat., se diluyó con DCM y se pasó a través de un separador de fases. La capa de DCM se concentró y se purificó por FCC para proporcionar 4-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (principal) y 4-bromo-N-((1 S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (secundario) en forma de una mezcla inseparable en una relación de aproximadamente 2:1. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,59 min (principal) y 1,69 min (secundario); API-MS 371,0 [M+Na]+.
Etapa____________ 3: 4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida y 4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Los compuestos del título se prepararon de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando la mezcla de 4-bromo-N-((1 S,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (principal) y 4-bromo-N-((1 S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (secundario) de la Etapa 2 en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min.
Ejemplo 58: 4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (producto secundario) 1H RMN (400 MHz,
DMSO-CÍ6) 511,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,48 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 1H), 1,04 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,38 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 59: 4-(3-amino-4-metil-1 H-indazol-5-il)-N-((1 S,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida (producto principal) 1H RMN (400 MHz,
DMSO-CÍ6) 511,57 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1,73 (dt, J = 13,6, 7,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 60:
1-((S)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etan-1 -ol
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 1-((S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etan-1-ol (Intermedio 16) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,58 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 6,9, 4,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,94 - 1,65 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,11 - 1,05 (m, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 61:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 19) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,95 (s, 1H), 7,89 (dd,J = 9,5, 1,7Hz, 1H), 7,81 (dd,J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,18 (d,J = 8,6Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,13 (t,J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (ddd,J = 20,3, 12,8, 7,2Hz, 1H), 3,62 (t,J = 5,1Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 445,1 [M+H]+.
Ejemplo 62:
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Intermedio 27) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 2o min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,57 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (dt,J = 7,9, 2,0Hz, 1H), 7,34 (d,J = 7,9Hz, 1H), 7,12 (d,J = 8,5Hz, 1H), 6,90 (d,J = 8,5Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,47 (dd,J = 11,4, 2,4Hz, 1H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,35 min; API-MS 455,2 [M+H]+.
Ejemplo 63:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 60) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 1 h. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) 5 11,57 (s, 1H), 7,73 (d,J = 1,7Hz, 1H), 7,64 (dd,J = 7,9, 1,7Hz, 1H), 7,34 (d,J = 8,0Hz, 1H), 7,11 (d,J = 8,5Hz, 1H), 6,91 (d,J = 8,5Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (tdd,J = 8,0, 4,7, 1,4Hz, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,44 min; API-MS 421,2 [M+H]+.
Ejemplo 64:
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorom etil)ciclobutil)bencenosulfonam ida
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3- (trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 39) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 12,01 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 16,4, 8,2 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 12,9, 8,0 Hz, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,52 min; API-MS 495,0 [M+H]+.
Ejemplo 65:
4- (3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorom etil)ciclobutil)bencenosulfonam ida
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 39) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,45 min; API-MS 491,1 [M+H]+.
Ejemplo 66:
4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 59) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,95 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,75 (tdd, J = 14,5, 8,0, 3,9 Hz, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,53 min; API-MS 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 67:
4-(3-ammo-4-doro-1H-mdazol-5-N)-3-doro-N-(3,3-difluoroddobutN)bencenosulfonamida
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-clorobencenosulfonamida (Intermedio 58) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 512,00 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 2,80 (tdd, J = 13,3, 8,1,5,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,55 min; API-MS 447,1 [M+H]+.
Ejemplo 68:
4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-M)-3-doro-N-(3,3-difluoroddobutM)bencenosulfonamida
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando 4-bromo-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-clorobencenosulfonamida (Intermedio 58) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3 metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento por irradiación de microondas a 150 °C durante 30 min.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,95 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,75 (tdd, J = 14,5, 8,0, 3,9 Hz, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,49 min; API-MS 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 69:
4-(3-amino-4-doro-1H-mdazol-5-M)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentM)bencenosulfonamida
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 38) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), y calentamiento a 150 °C con calentamiento por irradiación de microondas durante 30 min. Tras la FCC, el producto se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (MÉTODO 1), seguido de un pase del producto resultante a través de una resina stratosphere SPE PL-HCO3 MP de Varian Inc., para proporcionar el compuesto del título. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,39 min; API-MS 441,0 [M+H]+.
Ejemplo 70:
4-(3-ammo-4-metoxMH-mdazol-5-N)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometN)ddobutN)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,28 min; API-MS 471,0 [M+H]+.
Ejemplo 71:
4-(3-ammo-4-fluoro-1H-mdazol-5-N)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometN)ddobutN)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 10,10 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 7,17 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (dddd, J = 12,7, 6,5, 2,7, 1,3 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,37 min; API-MS 459,0 [M+H]+.
Ejemplo 72:
4-(3-ammo-4-fluoro-1H-mdazol-5-N)-3-doro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorom etil)cidobutil)bencenosulfonam ida
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida (Intermedio 39)) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,93 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 2,58 (ddd, J = 11,1,8,1,3,0 Hz, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,39 min; API-MS 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 73:
4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando: 4-bromo-3-metil-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 41) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,61 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,79 (dt, J = 4,3, 2,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,32 - 3,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,61 (tt, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 1,52 - 1,38 (m, 3H), 1,38 - 1,31 (m, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,23 min; API-MS 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 74:
4-(3-ammo-4-metoxMH-mdazol-5-N)-3-doro-N-((1R,2S)-2-hidroxiddopentN)bencenosulfonamida
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 38) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,68 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,39 - 3,36 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,53 -1,32 (m, 4H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 437,1 [M+H]+.
Ejemplo 75:
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-3-metil-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 41) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 3o min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,86 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (tc, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,63 (dtt, J = 12,9, 8,2, 3,6 Hz, 2H), 1,47 (ddd, J = 14,2, 8,7, 5,1 Hz, 3H), 1,41 - 1,31 (m, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,27 min; API-MS 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 76:
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 7) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida (Intermedio 38) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,91 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 1,63 (ct, J = 7,5, 3,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 3H), 1,41 - 1,34 (m, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,31 min; API-MS 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 77:
5-(4-((3,3-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoropirrolidina (Intermedio 30) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H Rm N (400 m Hz , DMs O-cí6) 5 11,58 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,65 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37 (tt, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,84 min; API-MS 407,2 [M+H]+.
Ejemplo 78:
5-(4-((3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6 ) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoroazetidina (Intermedio 2 8 ) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 m Hz , DMs O-cí6) 5 11,59 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J = 12,8 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,78 min; API-MS 393,1 [M+H]+.
Ejemplo 79:
5-(4-((3,3-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6 ) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,3-difluoropiperidina (Intermedio 29) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H Rm N (400 m Hz , DMs O-cí6) 5 11,58 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (dc, J = 13,8, 6 ,8 , 6,2 Hz, 2H), 1,74 (p, J = 6,5 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1, 8 8 min; API-MS 421,2 [M+H]+.
Ejemplo 80:
5-(4-((4,4-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6 ) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropiperidina (Intermedio 33) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6 ) 5 11,58 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,19 - 3,10 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 7H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,88 min; API-MS 421,2 [M+H]+.
Ejemplo 81:
(S)-1 -((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000052_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6 ) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2 carboxamida (Intermedio 23) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 13,4, 8,1 Hz, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,28 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,53 min; API-MS 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 82:
Meso-5-(4-(((3R,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1 -il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando meso-(3R,4S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-3,4-difluoropirrolidina (Intermedio 11) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,58 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,23 (m, 1H), 5,17 (dt, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,67 (ddd, J = 21,2, 11,5, 5,4 Hz, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,64 min; API-MS 407,2 [M+H]+.
Ejemplo 83:
4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-N)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometN)ciclobutN)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 63) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 30 min. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,77 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,37 min; API-MS 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 84:
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando 4-bromo-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida (Intermedio 47) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 3,7, 3,2 Hz, 1H), 3,83 (ddt, J = 12,2, 7,7, 4,1 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (dtd, J = 16,6, 13,0, 12,2, 8,0 Hz, 3H), 1,44 (dd, J = 12,9, 3,6 Hz, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 415,3 [M+H]+.
Ejemplo 85:
(SH1-((4-(3-ammo-4-metoxMH-mdazol-5-N)-3-metNfeml)sulfoml)-4,4-difluoropirroNdm-2-N)metanol
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 20) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,62 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,60 (dp, J = 10,9, 6,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,46 -2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,27 min; API-MS 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 86:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 8) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 17) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22), con calentamiento a 150 °C por irradiación de microondas durante 20 min. 1H RMN (400 MHz, Dm So -cí6) 5 11,68 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 5,17 - 5,13 (m, 2H), 5,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,75 (dc, J = 17,6, 6,5 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,36 (dddd, J = 20,5, 16,6, 13,2, 7,1 Hz, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 473,2 [M+H]+.
Ejemplo 87:
((2S,4r )-1 -((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando ((2S,4R)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 71) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento por irradiación de microondas. (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,20 min; API-MS 419,2 [M+H]+.
Ejemplo 88:
(R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando (R)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 72) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento por irradiación de microondas. La purificación por FCC seguida de cristalización en iPrOH/agua (7:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,55 (s, 1H), 7,82 (dd, J=3,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,9, 3,9, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (td, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 2H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,29 min; API-MS 437,2 [M+H]+.
Ejemplo 89:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3,5-difluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando S)-(1-((4-bromo-3,5-difluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 69) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 57,70 - 7,62 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,06 - 3,68 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (ddd, J = 22,8, 10,6, 5,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,38 min; API-MS 459,1 [M+H]+.
Ejemplo 90:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 68) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22). 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,96 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,57 - 2,37 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,37 min; API-MS 441,1 [M+H]+.
Ejemplo 91:
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, utilizando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 6) en lugar de 4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 5), y utilizando (S)-(1-((4-bromo-2-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 67) en lugar de (S)-(1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 22). 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,89 (td, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 3,74 - 3,57 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,41 min; API-MS 437,1 [M+H]+.
Ejemplo 92:
((2S,4S)-1-((4-(3-ammo-4-metiMH-mdazol-5-il)-3-metilfeml)sulfoml)-4-fluoropirrolidm-2-il)metanol
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, utilizando ((2S,4S)-1-((4-bromo-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol (Intermedio 10) en lugar de 4-bromo-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida (Intermedio 9), con calentamiento por irradiación de microondas.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d,J = 7,9Hz, 1H), 7,34 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J = 8,5Hz, 1H), 6,91 (dd,J = 8,5, 0,8Hz, 1H), 5,23 (dt,J = 53,2, 3,8Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,95 (d,J = 5,8Hz, 1H), 3,71 (tc,J = 9,5, 4,8Hz, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 1H) 3,37 - 3,33 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,73 (dtd,J = 42,8, 9,9, 4,9Hz, 1H). (UPLC-MS, MÉTODO B) tR 1,22 min; API-MS 419,2 [M+H]+.
Ejemplo 93 - Ensayos in v itro , ex vivo e in vivo
(A) Ensayos SCX-LUC in v itro
La escleraxis (Scx) es un factor de transcripción específico de células tendinosas. Basándose en la bibliografía, la Scx parece actuar temprano en la vía de diferenciación de las células tendinosas. Se clonó un tramo de 1,5 kb de secuencia genómica cadena arriba de la región codificante de Scx en la construcción indicadora lentiviral pGreenFire1. Esta construcción se usó para crear una línea estable en células inmortalizadas TT-D6 que expresa luciferasa después de la activación transcripcional de Scx.
Para determinar la activación transcripcional del gen de escleraxis (Scx) después del tratamiento con los compuestos de la invención, primero se sembró una línea celular TT-D6 Scx-luciferasa (ScxL) inmortalizada de ratón en una placa de color blanco de fondo sólido de 384 pocillos (Greiner, cat. N.° 789163-G) en 50 ul de medio (Alpha MEM, FBS al 10 %, pen./estrep. al 1 %; Gibco, cat. N.° 12571048 y 15140122) complementado con TGF01 1 ng/ml (PeproTech, cat. N.° 100-21) a una densidad de 6.000 células/pocillo. A continuación, las células se trataron con una dilución en serie (1:3) de los compuestos de la invención o Dm SO solo durante cuatro días a 37 °C. Después del período de incubación, se eliminó el medio y a los pocillos se les añadieron 20 ul de reactivo Bright-Glo (Promega, cat. N.° E2620). Inmediatamente, se leyó la luminiscencia de la luciferasa en un lector de placas SprectraMax M5E con integración de 50 ms.
Los resultados se muestran más adelante en la tabla.
(B) Ensayos ex vivo
La diferenciación tenogénica se midió ex vivo observando los niveles de ARNm para genes de matriz tanto tenogénica como extracelular. Se ha demostrado que en las células tendinosas hay un enriquecimiento de genes de escleraxis (Scx) y tenomodulina (Tnmd) y que se asocia con la tenogénesis, mientras que un aumento del colágeno tendinoso tipo I (Col1a2) es secundario a la diferenciación tenogénica y es necesario para una curación adecuada.
Para determinar los cambios de la expresión génica ex vivo después de la estimulación con los compuestos de la invención, primero se eliminaron los fascículos tendinosos de las colas de rata Sprague Dawley macho de aproximadamente 2-3 meses de vida. Los fascículos tendinosos se lavaron en una solución salina equilibrada de Hank (HBSS, Hyclone, GE cat. N.° SH30268.01) antes de cortarlos en trozos de 2,5 cm de longitud. A continuación, se colocaron dos trozos de fascículo tendinoso por pocillo en una placa de cultivo tisular de 48 pocillos que contenía 1 ml de medio de crecimiento de células madre mesenquimatosas (MSCGM, Lonza, cat. N.° pT-3001) con diluciones en serie (1:2) de compuestos o DMSO solo. A continuación, se estimularon los fascículos tendinosos a 37 °C durante cuatro días en una incubadora de cultivo celular. Después del período de incubación, el ARN se aisló de los fascículos tendinosos utilizando el kit RNeasy 96 (Qiagen, cat. N.° 74181). A continuación, el ADNc se sintetizó a partir del ARN utilizando qScript Supermix de Quanta (VWR, cat. N.° 101414-106) y el protocolo del termociclador: 25 °C durante 5 minutos, 42 °C durante 45 minutos, 85 °C durante 5 minutos, mantenimiento a 4 °C. Utilizando SYBR green (Roche, cat. N.° 04707516001), las reacciones por qPCR (reacción en cadena de la polimerasa, cuantitativa), se realizaron en un termociclador Lightcycler 480 II de Roche (versión del programa informático: 1.5.0 SP3, Roche cat. N.° 05015243001) utilizando el siguiente protocolo de ciclado: preincubación durante 10 minutos a 95 °C seguido de 45 ciclos de amplificación de 10 segundos a 95 °C, 10 segundos a 60 °C y 20 segundos a 72 °C. Finalmente, los datos de expresión génica se calcularon utilizando el método delta-delta Ct utilizando el promedio de 3 genes constitutivos (Gadph, B-actina y 36b4).
Secuencias de cebador
Figure imgf000057_0001
Los resultados se muestran más adelante en la tabla (Tabla 3) y muestran que los compuestos de la invención Para el ensayo Scx-Luc, los valores de CE50 se obtuvieron utilizando la lectura de luminiscencia de luciferasa en un lector de placas SprectraMax M5E.
Para los ensayos ex vivo, los cálculos de CE50 se realizaron utilizando valores de delta-delta Ct para cada gen calculado utilizando el promedio de 3 genes constitutivos.
Tabla 3:
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Los compuestos 4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida y (3S,4S)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-3-ol mostraron una CE50 >10 uM en los ensayos descritos anteriormente.
Los datos mostrados en la tabla anterior muestran que los compuestos de la invención tienen actividad como inductores de escleraxis, tenomodulina y colágeno tipo I (col1a2), lo que sugiere que los compuestos son útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas.
(C) Ensayo in vivo
Los animales se trataron 3 días después de la cirugía con 1 mg del compuesto del ejemplo 32 en 10 ul de vehículo suministrado mediante inyección bajo la piel en la región peritendinosa. Los tendones se extirparon 25 días después del tratamiento. Se pudo observar una intensa tinción con azul alcián en la lesión en el grupo tratado con vehículo, lo cual es típico de la formación de tejido endocondral que se osifica aún más con el tiempo. El tratamiento con el compuesto del ejemplo 32 pudo contrarrestar parte de la curación inadecuada causada por una diferenciación anómala hacia los linajes condrogénicos y osteogénicos. Se usó el programa informático Definiens Tissue Studio para el análisis cuantitativo de imágenes del área positiva para azul alcián. Para la cuantificación se usaron secciones escalonadas en serie que abarcaban 2 mm de la lesión.
Figure imgf000061_0001
Los resultados de la tabla anterior sugieren que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de lesiones tendinosas y/o ligamentosas al prevenir la curación inadecuada causada por la deposición de matriz extracelular anómala visualizada por la formación ósea endocondral en el lugar de la lesión.
(D) Ensayo fascicular ex vivo:
Preparación de la muestras
Se extirpó la cola de una rata esquelética madura (Sprague Dawley, hembra, 30-50 semanas de vida) y se mantuvo en hielo. Se cortó un segmento de una longitud de aproximadamente 40 mm de la parte media de la cola. Se extirparon cuidadosamente del segmento fascículos de cola de rata (n = 12). A continuación, los fascículos se seleccionaron aleatoriamente en tres grupos, sanos (n = 4), vehículo (n = 4) y tratados con (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (en lo sucesivo en el presente documento Compuesto de prueba A) (n = 4). Las propiedades biomecánicas se midieron inmediatamente después de la extracción para el grupo sanos. Se colocaron muestras de los grupos de vehículo y del Compuesto de prueba A en placas de 6 pocillos (2 fascículos/pocillo) en 2 ml/pocillo de medio de cultivo tisular sin suero que consistía en DMEM/F12 (Gibco®, número de catálogo: 31331093), complemento N2 (concentración 1x, Gibco®, número de catálogo: 17502048), ácido ascórbico (300 ug/ml, número de catálogo de Wako: 013-10641) y Pen.- Estrep. (1 %, Gibco®, número de catálogo: 15140122). Para el grupo de Compuesto de prueba, se añadió 1 uM de Compuesto de prueba A a los pocillos. Se añadió la misma cantidad de DMSO al grupo de vehículo. Ambos grupos se incubaron a 37 °C durante 4 semanas. Los medios se renovaron una vez por semana.
Pruebas mecánicas
Las muestras se sujetaron para pruebas mecánicas utilizando una máquina de prueba de materiales uniaxial estándar (ElectroPuls E3000, celda de carga 50 N, Instron, EE.UU.) en una cámara para pruebas ambientales personalizada cargada con PBS. Las muestras se cargaron previamente en una posición en la que desapareció el rizado (ondulación macroscópica del fascículo) y se registró la longitud inicial (L0) basada en la distancia entre los puntos de sutura. Las imágenes del fascículo se tomaron desde perspectivas ortogonales utilizando dos lentes telecéntricas (FABRIMEX T80 1.0L, Fabrimex AG, Suiza) para caracterizar el área de la sección transversal elipsoidal de cada muestra. Las muestras se estiraron hasta la rotura a una velocidad de deformación constante de L0 al 0,025 %/s. Para calcular la tensión y la deformación técnica se registraron las longitudes de las muestras y las fuerzas correspondientes. Los módulos de Young se calcularon a partir de la región lineal de las curvas de tensión-deformación. La tensión de rotura se obtuvo en el punto donde se alcanzó la tensión máxima.
Resultados:
En la condición descargada, se observa degeneración tendinosa in vitro, mostrada por cambios morfológicos en la estructura del tendón y disminución de las propiedades biomecánicas (tensión de rotura y módulo de Young). El Compuesto de prueba A podría prevenir la degeneración manteniendo tanto la estructura del tendón como las propiedades biomecánicas durante hasta un mes. Los resultados detallados se muestran en la figura 1 (el Compuesto de prueba es el Compuesto de prueba A).
Ejemplo 94: Formulaciones de m icropartículas
Se formularon formulaciones de micropartículas que contenían un copolímero de DL-lactida y glicolida en una relación molar de 50:50 (hasta una relación molar de 75:25) y un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 10 a 70 kDa con una viscosidad intrínseca que variaba de 0,15 a 0,60 dl/g con un grupo terminal éster o ácido, ya sea ramificado o lineal o una combinación de dos copolímeros más (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (en los sucesivo en el presente documento Compuesto de prueba A).
La cantidad total de Compuesto de ensayo A incorporada en las micropartículas varió del 10 % al 42 % (p/p). Las micropartículas se formularon con respecto a un intervalo de masa media de 5 a 100 micrómetros de tamaño. La población de micropartículas se formuló en jeringas para suministrar a través de agujas de calibre 22 o superior (véase la Tabla 4). Los disolventes orgánicos usados para la preparación de micropartículas fueron diclorometano (DCM) y acetato de etilo (AE) solos o en combinación, por ejemplo, la relación de DCM con respecto a AE varió del 5 % al 50 % (v/v).
Los métodos usados para la fabricación de las micropartículas son: Primero, en una etapa (a) se elaboró una solución del Compuesto de prueba A mezclándolo con la respectiva solución de copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) en DCM, DEA o ambos (en los ejemplos de la Tabla 4, 400 mg de PLGA en 1,7 ml de acetato de etilo). A continuación, la solución se emulsionó en una etapa (b) añadiendo 3,5 ml de PVA al 1 % (pH 7,4, tampón PBS (solución salina tamponada con fosfato)) a la fase orgánica con homogeneización durante 30 segundos (11.000 rpm) utilizando un homogeneizador Ultraturrax. La emulsión formada se diluyó en 36,5 ml del mismo PVA al 1 % con agitación suave (500 rpm). La emulsión se agitó (300 rpm) durante una noche bajo una campana extractora (sin vacío) utilizando una cámara de calentamiento (de 22 °C a 60 °C en 9 horas y se enfrió de nuevo a 22 °C) para eliminar el disolvente orgánico residual.
A continuación, las gotitas resultantes se recogieron en una etapa (c) mediante centrifugación. Las partículas se centrifugaron a 1000 rpm durante 2 min y se eliminó el sobrenadante. A continuación, se añadieron 40 ml de agua destilada seguido de agitación vorticial. Este proceso de lavado se repitió 3 veces.
En una etapa adicional (d), las micropartículas resultantes se sometieron a continuación a liofilización durante una noche utilizando un liofilizador Christ® (temperatura a -60 °C y presión de 0,200 mbar).
Finalmente, en una etapa (e), las micropartículas resultantes se tamizaron utilizando un tamiz de 150 micrómetros dando como resultado las formulaciones de micropartículas.
Figure imgf000062_0001
Los PLGA se especifican de la siguiente manera:
Figure imgf000063_0001
Se transfirió 1 mg del Compuesto de prueba A incorporado en las micropartículas a 21 ml de tampón PBS a pH 7,4, Tween® 20 a 37 °C utilizando el material de la etapa (e) anterior, y proporcionó una liberación inicial (ráfaga) de aproximadamente 5-10 % de fármaco durante un período de 1 a 2 días in vitro seguido de una liberación de fármaco en estado estable durante un período de 14 a 30 días (véanse las figuras 2A y 2B).
In vivo, las micropartículas podrían extender la liberación del Compuesto de prueba A durante 3 semanas en un modelo de rata. Después de la inyección cerca del tendón, se observó una mejora significativa en la función del tendón en este modelo de tenotomía parcial de rata que se midió mediante diagnóstico por imagen.
Se usó un método de gradiente para detectar el Compuesto de prueba A de las muestras liberadas. La fase móvil A era un 95 % de agua y un 5 % de acetonitrilo y la fase móvil B era un 5 % de agua y un 95 % de acetonitrilo, conteniendo ambas un 0,05 % de ácido trifluoroacético. La temperatura de la columna (Acquity UPLC BEH C18, 1,7 mm, Waters) se ajustó a 30 °C y el Compuesto de prueba A se detectó a una lambda máx. de 220 nm y el tiempo de retención fue de 5,8 min utilizando un aparato UPLC (Agilent) y el programa informático Chromeleon. El patrón del Compuesto de prueba A se preparó en la mezcla de 50/50 de acetonitrilo/agua. Véase a continuación el método de gradiente para mezclar el disolvente:
Gradiente: Tiempo 0 1 8 10 11 11,1 13,0
[min]
% de B 5 5 50 95 95 5 5

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000067_0001
Ri se selecciona de alquilo C1-C3 , halógeno y alcoxi C1-C3 ;
R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y halógeno;
n es 1 o 2;
R3 se selecciona de H y alquilo C1-C3 , y
R4 se selecciona de un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido una o más de una vez con R5 ; un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, opcionalmente sustituido una o más de una vez independientemente con hidroxilo, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 ; en donde R4 no es 4-hidroxiciclohexilo o tetrahidrofurano;
o
R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, estando dicho anillo sustituido una o más de una vez con R6;
R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3 , halógeno, alquilo C1-C2 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, ciano;
R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3 , C(O)NH2 , hidroxilo, alquilo C1-C3 , ciano, haloalquilo C1-C3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable de fórmula 1-1
Figure imgf000067_0002
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R1 se selecciona de metilo, cloro, flúor o metoxi; y
R2 se selecciona de metilo o cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R3 es H;
R4 es un cicloalquilo C4-C6 sustituido una o dos veces con R5.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R5 se selecciona independientemente de hidroxilo, haloalquilo C1-C3 , halógeno, alquilo C1-C2.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 sustituido una, dos o tres veces con R6.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R6 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxialquilo C1-C3 , hidroxilo, alquilo C1-C3.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de
5-(2-cloro-4-((3,3-dimetilazetidin-1-il)sulfonil)fenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
1 -((4-(3-amino-4-metil-1 H-i ndazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pi rrolidin-3-ol;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
1 -((4-(3-amino-4-cloro-1 H-i ndazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pi rrolidin-3-ol;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-3-ol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilazetidin-3-ol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pi peridin-4-ol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metil-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)bencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-3-carbonitrilo;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pi peridin-4-carbonitrilo;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxiciclobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-1-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4,4-difluorociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-etil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-bencil-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-fenilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-metilpirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-(1-((4-(3-amino-4-metil-1 H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etan-1-ol;
1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-N-(3,3-difluorocidobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(3,3-difluorocidobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(3,3-difluorocidobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-ammo-4-metoxMH-indazol-5-N)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometN)cidobutN)-3-metNbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-ammo-4-fluoro-1H-indazol-5-N)-N-(2-hidroxicidopentN)-3-metNbencenosulfonamida;
4- (3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-(2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
5- (4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
5-(4-((3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
5-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
5-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
Meso-5-(4-((3,4-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-(2-hidroxicidopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida;
1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3,5-difluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol; y
1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de
(R)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
(R) -1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
(S) -1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
(R)-1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
(R)-1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
(R) -1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S) -(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)azetidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
(R) -(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,3R)-3-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,4s)-4-cianociclohexil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S) -(1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida; (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoro-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida; (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-cloro-N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((3R,4R)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)-3-metilbencenosulfonamida; (S)-(1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-clorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-cloro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; (S)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-2-metilcidopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
1-((S)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)etan-1-ol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-doro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)-3-metilbencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)bencenosulfonamida; 4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-3-metilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-doro-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)bencenosulfonamida;
(S)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
Meso-5-(4-(((3R,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-indazol-3-amina;
4-(3-amino-4-metiMH-indazol-5-il)-N-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida;
4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-N-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-N,3-dimetilbencenosulfonamida;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(S)-(1-((4-(3-amino-4-metoxi-1H-indazol-5-il)-3-dorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
((2S,4R)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol;
(R)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(s)-(1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3,5-difluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(s)-(l-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-fluorofenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol;
(s)-(l-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-2-metilfenil)sulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol; y ((2S,4S)-1-((4-(3-amino-4-metil-1H-indazol-5-il)-3-metilfenil)sulfonil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanol.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición está en forma de una formulación de liberación sostenida.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde la composición se formula para inyección.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la composición está en forma de una formulación de micropartículas y comprende uno o más polímeros de polilactida-co-glicolida (PLGA).
14. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticamente activos.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una lesión tendinosa y/o ligamentosa.
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