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ES2878118T3 - Inhibidores de beta-lactamasa - Google Patents

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ES2878118T3
ES2878118T3 ES13861198T ES13861198T ES2878118T3 ES 2878118 T3 ES2878118 T3 ES 2878118T3 ES 13861198 T ES13861198 T ES 13861198T ES 13861198 T ES13861198 T ES 13861198T ES 2878118 T3 ES2878118 T3 ES 2878118T3
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ES
Spain
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optionally substituted
cr6r7
nr4r5
group
compound
Prior art date
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Active
Application number
ES13861198T
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English (en)
Inventor
Christopher Burns
Denis Daigle
Bin Liu
Daniel Mcgarry
Daniel C Pevear
Robert E Lee Trout
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VenatoRx Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
VenatoRx Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en donde: L es un enlace, -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; m y n son 0; p es 1 o 2; X1 y X2 se seleccionan independientemente de -OH, -OR8 o F; Z es >C=O; CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno; Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1- C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -NR4R5 y -SR10; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1- C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10 y -NR4R5, o R1 y R2 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada Rd, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, y un sacárido opcionalmente sustituido; o R4 y R5 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, y un grupo éster boronato farmacéuticamente aceptable; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; y cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR4R5, - NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6,-(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, - (CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, - NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, - C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)vHeteroarilo, y -O(CR6R7)vNR4R5; cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1- C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)NR5, - C(O)OR5, -C(O)NR4R5, -C(=NR5)NR4R5, -NR4SO2R5, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada v es independientemente 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de beta-lactamasa
CAMPO TÉCNICO
La presente descripción se refiere a compuestos, composiciones, preparaciones que contienen boro y su uso como inhibidores de enzimas beta-lactamasas y como agentes antibacterianos.
ANTECEDENTES
Los antibióticos son los fármacos más eficaces para curar clínicamente enfermedades infecciosas por bacterias. Tienen un amplio mercado debido a sus ventajas de buen efecto antibacteriano con efectos secundarios limitados. Entre ellos, la clase de antibióticos betalactámicos (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas y carbapenems) se usan ampliamente porque tienen un fuerte efecto bactericida y baja toxicidad.
Para contrarrestar la eficacia de las diversas beta-lactamas, las bacterias han evolucionado para producir variantes de enzimas desactivadoras de beta-lactamas llamadas betalactamasas, y en la capacidad de compartir esta herramienta entre especies e intraespecies. Estas beta-lactamasas se clasifican como basadas en "serina" o "metalo", respectivamente, en presencia de una serina o zinc clave en el sitio activo de la enzima. La rápida expansión de este mecanismo de resistencia bacteriana puede limitar gravemente las opciones de tratamiento con beta-lactamas en el hospital y en la comunidad.
El documento WO 2014/110442 A1 (también EP 2943204 A1; Venatorx Pharmaceuticals, Inc.; 17 de julio de 2014) describe compuestos, composiciones y preparaciones que contienen boro y su uso como inhibidores de enzimas betalactamasas y como agentes antibacterianos.
El documento US 2010/292185 A1 (Burns et al., 18 de noviembre de 2020) describe ácidos a-aminoborónicos y sus derivados que actúan como inhibidores de beta-lactamasas, así como composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.
El documento WO 2010/056827 A1 (Protez Pharmaceuticals, Inc.; 20 de mayo de 2010) describe ácidos aaminoborónicos y sus derivados que actúan como inhibidores de las enzimas betalactamasas, así como composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.
El documento US 7271186 B1 (Shoichet et al.; 18 de septiembre de 2007) describe inhibidores de análogos del estado de transición del ácido carboxifenil-glicilborónico, que actúan como inhibidores eficaces de la p-lactamasa AmpC de clase C.
Oliv Eidam et al. (J. Med. Chem, 2010, vol. 53 pág. 7852-7863) describe ácidos sulfonamida borónicos, que actúan como inhibidores de p-lactamasa mostrando altas eficiencias de ligando y constantes de unión.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000003_0001
en donde:
L es un enlace, -CR1R2- o =CR1-;
M es un enlace;
m y n son 0;
p es 1 o 2;
X1 y X2 se seleccionan independientemente de -OH, -OR8 o F;
Z es >C=O;
CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -NR4 R5 y -SR10;
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10 y -NR4 R5 ,
o R1 y R2 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada Rd, R4 , y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, y un sacárido opcionalmente sustituido;
o R4 y R5 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, y un grupo éster boronato farmacéuticamente aceptable;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido;
y cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR4 R5 , - NR4C(=NR5)NR4 R5 , -C(=NR4)NR4 R5 , -N(R4)C(=NR5)R6 ,-(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vOR10, -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR5C(=NR5)NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -NR5C(O)CR6(NR4 R5)(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , -C(=NR4)NR4C(O)R6 , -NR4(CR6 R7)vHeteroarilo y - O(CR6R7)vNR4 R5 ;
cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10, -NR4 R5 , -NR4C(O)R5 , -NR4C(O)OR5 , -NR4C(O)NR5 , -C(O)OR5 , -C(O)NR4 R5 , -C(=NR5)NR4 R5 , -NR4SO2R5 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
cada v es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En una realización, Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, fluoro o cloro.
En una realización, R3 es hidrógeno.
En una realización, X1 y X2 son -OH.
En una realización, Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4.
En una realización, L es -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; y m y n son 0.
En una realización,
Figure imgf000004_0001
es
Figure imgf000004_0002
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo representado por las siguientes estructuras:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una forma cíclica cerrada de acuerdo con la fórmula I y como se muestra en las estructuras anteriores, una forma acíclica abierta de acuerdo con la fórmula Ia, o mezclas de las mismas.
En una realización, el compuesto se representa por la siguiente estructura:
Figure imgf000011_0002
o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una forma cíclica cerrada de acuerdo con la fórmula I y como se muestra en las estructuras anteriores, una forma acíclica abierta de acuerdo con la fórmula Ia, o mezclas de las mismas.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero, N-óxido o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para usar en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto mamífero, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto o una composición farmacéutica del segundo aspecto, para usar en un medicamento, en un sujeto mamífero, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico.
DESCRIPCIÓN
Se describen en el presente documento compuestos que modulan la actividad de beta-lactamasas. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben beta-lactamasas. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Se describen en el presente documento compuestos de fórmula I o fórmula la, o sales, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, metabolitos, N-óxidos o isómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000012_0001
en donde:
L es un enlace, -C R 1R2-, >C=O o = C R 1-;
M es un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, SO2- o -N(R4)-;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
con la condición de que
cuando n es 0 , entonces M es un enlace;
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
con la condición de que
cuando p es 0 , entonces L es -C R 1R2- o = C R 1-;
X 1 y X2 se seleccionan independientemente de -OH, -O R 8 o F;
Z es >C=O, >C=S o >SO2;
CycA es un carbociclo no aromático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde un grupo funcional olefina opcional del carbociclo no aromático no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -NR4 R5 y -SR10;
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10 y -NR4 R5 ,
o R1 y R2 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o un profármaco farmacéuticamente aceptable;
cada Rd, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, y un sacárido opcionalmente sustituido;
o R4 y R5 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos;
R8 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo éster boronato farmacéuticamente aceptable;
R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido y cada Y es independientemente un grupo que comprende 1-50 átomos no hidrógeno seleccionados del grupo que consiste en C, N, O, S y P.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -NR4 R5 y -SR10. En ciertas realizaciones, Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, fluoro o cloro. En realizaciones preferidas, Ra, Rb y Rc son hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo o isopropilo. En realizaciones preferidas, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, X1 y X2 son -OH.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4. En realizaciones preferidas, Rd es hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Z es Z es >C=O o >SO2. En realizaciones preferidas, Z es >C=O.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, L es -CR1R2- o =CR1-; M es -O-, -S-, -SO2- o -N(R4)-; m es 0 o 1; y n es 1 o 2. En ciertas realizaciones, L es un enlace, -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace u -O-; m es 0; y n es 1 o 2. En realizaciones adicionales, L es un enlace o >C=O; M es un enlace o -N(R4)-; y m y n son 0. En otras realizaciones, L es un enlace; M es un enlace; y m o n son 1. En algunas realizaciones, L es -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; y m y n son 0. En ciertas realizaciones, L es -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; y m o n son 1.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno, en donde el grupo funcional olefina del ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En ciertas realizaciones, CycA es ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En otras realizaciones, CycA se selecciona del grupo que consiste en biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano. En realizaciones preferidas, CycA es ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, al menos un Y se selecciona del grupo fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, =O, -OH, -OR10, -SR10, -NR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vR6 , -NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -O(CR6 R7)vNR4 R5 , -S(O) ü,1,2 (CR 6 R 7 ) v NR 4 R 5 , -N(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vOR1ü, NR4(CR6 R7)vS(O)o,i,2R10, -C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -S(O)o,i,2NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR5C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -OC(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR5C(=NR7)NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -N(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -O(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -S(O)o,i,2(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -O(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -S(O)o,i,2(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -O(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -S(O)o,i,2(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5 , -NR4 (CR6 R7)vNR4C(=NR4)NR4 R5 , -O(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5 , -S(O)o,i,2-(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5 , -NR4C(=NR5)NR4 R5 , -C(=NR4)NR4 R5 , -C(=NR4)NR4C(O)R6 , -NR4SO2R6 , -NR4C(O)R6 , -NR4C(=O)OR6 , -C(O)NR4 R5 , -(CR6 R7)vC(O)NR4 R5, -SO2NR4 R5 , -Heteroaril-NR4 R5 , -Heterociclil-NR4 R5 , -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -N(R4)-Heteroaril-NR4 R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeteroaril-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeterociclil-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4 R5,-(CR6 R7)vHeteroarilo, -(CR6 R7)vHeterociclilo, -O-Heteroarilo, -O-Heterociclilo, -NR4(CR6 R7)vHeteroarilo, -NR4(CR6 R7)vHeterociclilo, -O(CR6 R7)vHeteroarilo, -O(CR6 R7)vHeterociclilo, -NR4(CR6 R7)vNR5-Heteroarilo, -NR4(CR6 R7)vNR5-Heterociclilo, -O(CR6 R7)vNR5-Heteroarilo, -O(CR6 R7)vNR5-Heterociclilo, -O(CR6 R7)vO-Heterociclilo, -NR4 R5 R9+Q-, -(CR6 R7)vNR4 R5 R9+Q-, -NR4(CR6 R7)vNR4 R5 R9+Q-, -NR4 R9+(CR6 R7)vNR4 R5 R9+Q-2 , -(CR6 R7)v(T)+Q-, y -O(CR6 R7)vNR4 R5R9+Q-;
en donde:
cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en piridin-1 -ilo, pirimidin-1 -ilo y tiazol-3-ilo;
cada Q es independientemente un contraión farmacéuticamente aceptable; y
cada v es independientemente i , 2, 3 o 4;
o Y considerado junto con el átomo de carbono al que está unido forma espiro-carbociclo opcionalmente sustituido o espiro-heterociclo opcionalmente sustituido;
o dos Y considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C i -C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -SR10, -NR4 R5 , -NR4C(O)R5 , -NR4C(O)OR5 , -NR4C(O)NR5 , -C(O)OR5 , -C(O)NR4 R5 , -C(=NR5)NR4 R5 , -NR4SO2R5 , heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
cada R9 es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 1-6 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 1,2 o 3 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 2 átomos de nitrógeno básicos.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, =O, -OH, -OR10,-NR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5, -NR4(CR6 R7)vR6 , -NR4(CR6 R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vNR4C(=NR4)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5, -O(CR6 R7)vNR4 R5, -N(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5, -(CR6 R7)vN(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , -C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -S(O)o,i,2NR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR5C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -OC(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -N(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -O(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5, -N R4(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -O(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -O(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5, -O(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5, -NR4C(=NR5)NR4 R5, -C(=NR4)NR4 R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6 , -NR4SO2 R6 , -NR4C(O)R6 , -NR4C(=O)OR6 , -C(O)NR4 R5, -(CR6 R7)vC(O)NR4 R5, -Heteroaril-NR4 R5, -Heterociclil-NR4 R5, -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -N(R4)-Heteroaril-NR4 R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeteroaril-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeterociclil-NR4 R5, -(CR6 R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vHeteroarilo, -(CR6 R7)vHeterociclilo, -O-Heteroarilo, -O-Heterociclilo, -NR4(CR6 R7)vHeteroarilo, -NR4(CR6 R7)vHeterociclilo, -O(CR6 R7)vHeteroarilo, -O(CR6 R7)vHeterociclilo, y -O(CR6 R7)vO-Heterociclilo. En ciertas realizaciones, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -NR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vR6 , -NR4(CR6 R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vNR4C(=NR4)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5, -NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -O(CR6 R7)vNR4 R5, -C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -NR5C(O)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6 R7)vNR4 R5, -N(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)R6 , -(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vC(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4 R5, -(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5, -NR4(CR6 R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4 R5, -NR4C(=NR5)NR4 R5, -C(=NR4)NR4 R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6 , -NR4C(O)R6 , (CR6R7)vC(O)NR4 R5 , -Heterociclil-NR4 R5 , -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -N(R4)-Heterociclil-NR4 R5 , -(CR6R7)vHeterociclil-NR4 R5 , -(CR6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -(CR6 R7)vHeterociclilo y -NR4 (CR6 R7)vHeterociclilo. En realizaciones adicionales, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en -Heteroaril-NR4 R5 , -Heterociclil-NR4 R5 , -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 , -N(R4)-Heteroaril-NR4 R5 ,-N(R4)-Heterociclil-NR4 R5 , -Heteroaril-C(=NR5)NR4 R5 , -Heterociclil-C(=NR5)NR4 R5 , -(CR6R7)vHeteroaril-NR4 R5 , -(CR6R7)vHeterociclil-NR4 R5 , -(CR6R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4 R5 y -(CR6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4 R5. En realizaciones preferidas, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en -NR4 R5 , -NR4C(=NR5)NR4 R5 , -C(=NR4)NR4 R5 , -N(R4)C(=NR5)R6 ,-(CR6 R7)vNR4 R5 ,-(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 ,-NR4(CR6R7)vNR4 R5 , -NR4 (CR6R7)vOR10, -(CR6 R7)vNR4 (CR6R7)vNR4 R5 , NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4 R5 , -NR4 (CR6 R7)vN(R4)C(=NR5)NR4 R5 ,-NR5C(O)CR6(NR4 R5)(CR6R7)vNR4 R5 , -(CR6R7)vC(=NR5)NR4 R5 , -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4 R5 , -C(=NR4)NR4C(O)R6 , -NR4 (CR6R7)vHeteroarilo y -O(CR6R7)vNR4 R5.
En algunas realizaciones, p es 0, 1,2, 3 o 4. En ciertas realizaciones, p es 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido. En realizaciones preferidas, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -NR4 R5 y heterociclilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos. En realizaciones preferidas, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, fluoro o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones,
Figure imgf000015_0001
es
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En algunas realizaciones,
Figure imgf000015_0003
es
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En algunas realizaciones, Y es -NR4(CR6 R7)vNR4 R5. En algunas realizaciones, Y es -NR4 (CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4 R5. En algunas realizaciones, Y es -NR4 R5. En otras realizaciones, Y es -NR4C(=NR4)NR4 R5. En algunas realizaciones, Y es -(CR6 R7)vNR4 R5. En algunas realizaciones, Y es -(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4 R5. En algunas realizaciones, v es 2. En algunas realizaciones, v es 1. En algunas realizaciones, cada R4 y R5 se selecciona de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 , R6 y R7 es H.
En ciertas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, el compuesto se selecciona del grupo representado por las siguientes estructuras:
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o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero, profármaco, metabolito, N-óxido o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una forma cíclica, cerrada de acuerdo con la fórmula I y como se muestra en las estructuras anteriores, una forma acíclica abierta de acuerdo con la fórmula Ia, o mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es el estereoisómero representado por cualquiera de las estructuras anteriores. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es un enantiómero del estereoisómero representado por cualquiera de las estructuras anteriores. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es un diastereómero del estereoisómero representado por cualquiera de las estructuras anteriores. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es una mezcla de enantiómeros y/o diastereómeros del estereoisómero representado por cualquiera de las estructuras anteriores. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es un racemato del estereoisómero representado por cualquiera de las estructuras anteriores.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o fórmula Ia como se describe en el presente documento, o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero, profármaco, metabolito, N-óxido o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas realizaciones, el antibiótico betalactámico es una penicilina, cefalosporina, carbapenem, monobactam, monobactam con puente o una combinación de los mismos.
En el presente documento se describen métodos para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico. En determinadas realizaciones, los métodos para tratar una infección bacteriana en un sujeto comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento en combinación con un antibiótico betalactámico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las beta-lactamasas se agrupan típicamente en 4 clases: las clases A, B, C y D de Ambler, según sus secuencias de aminoácidos. Las enzimas de las clases A, C y D son betalactamasas de sitio activo de serina, mientras que las enzimas de la clase B son dependientes de Zn. Las cefalosporinas y los carbapenémicos de generación más nueva se desarrollaron en parte basándose en su capacidad para evadir el efecto desactivador de las primeras variantes de beta-lactamasa basadas en serina. Sin embargo, un aumento reciente de nuevas versiones de beta-lactamasas basadas en serina, por ejemplo, enzimas beta-lactamasas de espectro extendido de clase A (BLEE), carbapenemasas de clase A (p. ej. KPC-2), cefalosporinasas de clase C mediadas por plásmidos y cromosómicas (AmpC, CMY, etc.) y oxacilinasas de clase D, así como metalo-beta-lactamasas de clase B (p. ej. VIM, NDM) ha comenzado a disminuir la utilidad de la familia de antibióticos betalactámicos, incluyendo los fármacos betalactámicos de generación más reciente, conduciendo a un problema médico grave. De hecho, el número de beta-lactamasas basadas en serina catalogadas se ha disparado de menos de diez en la década de 1970 a más de 750 variantes (véase, p. ej., Jacoby y Bush, "Amino Acid Sequences for TEM, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant p-Lactamases", en la web de la Clínica Lahey).
Los inhibidores de betalactamasas disponibles comercialmente (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) se desarrollaron para tratar las betalactamasas que eran clínicamente relevantes en la década de 1970 y 1980 (p. ej., penicilinasas). Estos inhibidores de betalactamasas son poco activos contra la diversidad de enzimas betalactamasas (tanto basadas en serina como metalo) que ahora están surgiendo clínicamente. Además, estos inhibidores enzimáticos están disponibles solo como combinaciones fijas con derivados de penicilina. No se dispone clínicamente de combinaciones con cefalosporinas (o carbapenems). Este hecho, combinado con el mayor uso de cefalosporinas y carbapenems de la generación más nueva, está dirigiendo la selección y propagación de las nuevas variantes de betalactamasa (BLEE, carbapenemasas, oxacilinasas de clase C, clase D cromosómicas y mediadas por plásmidos, etc.). Aunque mantienen una buena actividad inhibidora contra las BLEE, los inhibidores de betalactamasa heredados son en gran medida ineficaces contra las nuevas carbapenemasas de Clase A y Clase B, contra las cefalosporinasas de Clase C cromosómicas y mediadas por plásmidos y contra muchas de las oxacilinasas de Clase D.
Para abordar esta creciente vulnerabilidad terapéutica, y debido a que hay tres clases moleculares principales de betalactamasas basadas en serina y una clase principal de metalobetalactamasas, y cada una de estas clases contiene un número significativo de variantes de betalactamasa, los autores de la invención han identificado un procedimiento para desarrollar nuevos inhibidores de beta-lactamasa con funcionalidad de amplio espectro. En particular, han identificado un procedimiento para desarrollar compuestos que sean activos contra las enzimas beta­ lactamasas tanto basadas en serina como metalo. Los compuestos de la descripción actual demuestran una potente actividad en las cuatro clases principales de beta-lactamasas.
La presente descripción se dirige a ciertos compuestos basados en boro (ácidos borónicos y ésteres de ácido borónico cíclicos) que son inhibidores de beta-lactamasa y compuestos antibacterianos. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles solos y en combinación con antibióticos betalactámicos para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente infecciones bacterianas resistentes a antibióticos. Algunas realizaciones incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, uso y preparación de los mismos.
Definiciones
En la siguiente descripción, se establecen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la descripción se puede poner en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito estructuras bien conocidas en detalle para evitar que se enturbien innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprende" y las variaciones de la misma, tales como "comprende" y "comprender" deben interpretarse en un sentido abierto, inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no se limita a". Además, los títulos proporcionados en el presente documento son solo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de la descripción reivindicada.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "cierta realización" o "una realización" significa que una propiedad, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en cierta realización" o "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, las propiedades, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Además, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se usa en general en el sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
El término "antibiótico" se refiere a un compuesto o composición que disminuye la viabilidad de un microorganismo o que inhibe el crecimiento o la proliferación de un microorganismo. La frase "inhibe el crecimiento o la proliferación" significa aumentar el tiempo de generación (es decir, el tiempo necesario para que la célula bacteriana se divida o que la población se duplique) en al menos aproximadamente 2 veces. Los antibióticos preferidos son aquellos que pueden aumentar el tiempo de generación en al menos aproximadamente 10 veces o más (p. ej., al menos aproximadamente 100 veces o incluso indefinidamente, tal como en la muerte celular total). Como se usa en esta descripción, se pretende además que un antibiótico incluya un agente antimicrobiano, bacteriostático o bactericida. Los ejemplos de antibióticos adecuados para su uso con respecto a la presente descripción incluyen penicilinas, cefalosporinas y carbapenems.
La expresión “antibiótico p-lactámico” se refiere a un compuesto con propiedades antibióticas que contiene una funcionalidad p-lactama. Los ejemplos no limitantes de antibióticos p-lactámicos útiles con respecto a la descripción incluyen penicilinas, cefalosporinas, penems, carbapenems y monobactamas.
El término "p-lactamasa" denota una proteína capaz de inactivar un antibiótico p-lactámico. La p-lactamasa puede ser una enzima que cataliza la hidrólisis del anillo de p-lactama de un antibiótico p-lactámico. Son de particular interés en el presente documento las p-lactamasas microbianas. La p-lactamasa puede ser, por ejemplo, una serina p-lactamasa o una metalo-p-lactamasa. Las p-lactamasas de interés incluyen las descritas en un sitio web en curso que supervisa la nomenclatura de las beta-lactamasas (www.lahey.org) y en Bush, K. y G. A. Jacoby. 2010. "An updated functional classification of p-lactamases" Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976. Las p-lactamasas de particular interés en el presente documento incluyen p-lactamasas que se encuentran en bacterias tales como p-lactamasas de clase A, incluyendo las subclases SHV, CTX-M y KPC, p-lactamasas de clase B tales como VIM, p-lactamasas de clase C (tanto cromosómicas como mediadas por plásmido) y p-lactamasas de clase D. La expresión "inhibidor de plactamasa" se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad de la p-lactamasa. Inhibir la actividad de la p-lactamasa significa inhibir la actividad de una p-lactamasa de clase A, B, C o D. Para aplicaciones antimicrobianas, la inhibición a una concentración inhibidora de 50% se logra preferiblemente en o por debajo de aproximadamente 100 microgramos/ml, o en o por debajo de aproximadamente 50 microgramos/ml, o en o por debajo de aproximadamente 25 microgramos/ml. Los términos p-lactamasas de "clase A", "clase B", "clase C" y "clase D" son entendidos por los expertos en la técnica y se describen en Bush, K. y G. A. Jacoby. 2010. "An updated functional classification of p-lactamases" Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976.
Los términos a continuación, como se usan en el presente documento, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al radical -CN.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Oxima" se refiere al sustituyente =N-OH.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" se refiere a un monorradical hidrocarbonado saturado de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, en el que se une un carbono hibridado en sp3 del resto alquilo al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tercamilo y hexilo, y grupos alquilo más largos tales como heptilo, octilo y similares. Cuando quiera que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquilo C1-C6" o "alquilo C1-6", significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa intervalo numérico. Salvo que se especifique de otra forma en esta memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe más adelante, por ejemplo, con oxo, amino, nitrilo, nitro, hidroxilo, alquilo, alquileno, alquinilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y similares.
"Alquenilo" se refiere a un monorradical hidrocarbonado de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono, en donde un carbono hibridado sp2 del resto alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. El grupo puede estar en la conformación cis o trans alrededor del o de los dobles enlaces, y debe entenderse que incluye ambos isómeros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etenilo (-CH=CH2), 1-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo [-C(CH3)=CH2], butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Cuando quiera que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquenilo C2-C6" o "alquenilo C2-6", significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" donde no se designa intervalo numérico.
"Alquinilo" se refiere a un monorradical hidrocarbonado de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Cuando quiera que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "alquinilo C2-C6" o "alquinilo C2-6", significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" donde no se designa intervalo numérico.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada. A menos que se indique específicamente de otra forma en esta memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe más adelante.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido. A menos que se indique específicamente de otra forma en esta memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido como se describe más adelante.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno, de 6 a 30 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a radicales arilo derivados de sistemas de anillos hidrocarbonados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique específicamente de otra forma en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") se pretende que incluya radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Cicloalquilo" o "carbociclo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico, no aromático, estable que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente, que están saturados o insaturados. Los cicloalquilos o carbociclos representativos incluyen, pero no se limitan a cicloalquilos que tienen de tres a quince átomos de carbono, de tres a diez átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono, de tres a cinco átomos de carbono o de tres a cuatro átomos de carbono. Los cicloalquilos o carbociclos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos o carbociclos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, y biciclo[3.3.2]decano, y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique específicamente de otra forma en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes restos:
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"Aralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es arilo como se ha definido antes.
Cicloalquilalquilo significa un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo como se ha definido antes; p. ej., ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexilmetilo, y similares.
"Condensada" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que está condensada a una estructura de anillo existente. Cuando el anillo condensado es un anillo heterociclilo o un anillo de heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura del anillo existente que se convierta en parte del anillo de heterociclilo condensado o el anillo de heteroarilo condensado puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido antes, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se ha definido antes, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalcoxi" se refiere de manera similar a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical haloalquilo como se ha definido. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Heterocicloalquilo" o "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 24 miembros que comprende de 2 a 23 átomos de carbono y de uno a 8 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1, 1 -dioxo-tiomorfolinilo, 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, 21-corona-7, aza-18-corona-6, diaza-18-corona-6, aza-21-corona-7 y diaza-21-corona-7. A menos que se indique específicamente de otra forma en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen:
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y similares. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillos de los carbohidratos, incluyendo, pero no limitados a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluyendo los heteroátomos) que forman el heterocicloalquilo (es decir, los átomos de la cadena principal del anillo heterocicloalquilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los propósitos de esta descripción, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente de otra forma en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
Todos los grupos anteriores pueden estar sustituidos o no sustituidos. El término "sustituido" como se usa en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (p. ej., alquilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo) puede estar además funcionalizado en donde al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un enlace con un sustituyente que no es átomo de hidrógeno. A menos que se indique específicamente en la memoria descriptiva, un grupo sustituyente puede incluir uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, amino, -CO2H, nitrilo, nitro, hidroxilo, tiooxi, alquilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, trialquilamonio (-N+R3), N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, grupos triarilsililo, perfluoroalquilo o perfluoroalcoxi, por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un enlace de orden superior (p. ej., un enlace doble o triple) con un heteroátomo tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazones y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2 Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y -SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores. Además, cualquiera de los grupos anteriores puede estar sustituido para incluir uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno internos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de oxígeno internos para formar un grupo éter o poliéter. De manera similar, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de azufre internos para formar un tioéter, disulfuro, etc.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos donde ocurre dicho suceso o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa "alquilo" o "alquilo sustituido" como se ha definido antes. Además, un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (p. ej., -CH2CH3), completamente sustituido (p. ej., -CF2CF3), monosustituido (p. ej., -CH2CH2F) o sustituido en un nivel en cualquier lugar entre completamente sustituido y monosustituido (p. ej., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Los expertos en la técnica entenderán con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrón de sustituciones (p. ej., alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente sin límite) que son estéricamente imposibles y/o sintéticamente inviables. Por lo tanto, debe entenderse en general que cualquier sustituyente descrito tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1.000 daltons, y más típicamente de hasta aproximadamente 500 daltons.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto administrado a un sujeto mamífero, ya sea como una dosis única o como parte de una serie de dosis, que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado.
"Tratamiento" de un individuo (p. ej., un mamífero, tal como un ser humano) o una célula es cualquier tipo de intervención usada en un intento de alterar el curso natural del individuo o la célula. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye la administración de una composición farmacéutica, posterior al inicio de un suceso patológico o contacto con un agente etiológico e incluye la estabilización de la afección (p. ej., la afección no empeora) o el alivio de la afección. En otras realizaciones, el tratamiento también incluye tratamiento profiláctico (p. ej., la administración de una composición descrita en el presente documento cuando se sospecha que un individuo padece una infección bacteriana).
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden existir como tautómeros. Los tautómeros son compuestos que son interconvertibles por migración de un átomo de hidrógeno, acompañado de un cambio de un enlace simple y un enlace doble adyacente. En las disposiciones de enlaces donde es posible la tautomería, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Están contempladas todas las formas tautómeras de los compuestos descritos en el presente documento. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de interconversiones de tautómeros incluyen:
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Un "metabolito" de un compuesto descrito en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. La expresión "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, tales como reacciones de oxidación) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que las uridinadifosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Se puede obtener más información sobre el metabolismo en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9S edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden identificar por administración de compuestos a un hospedante y el análisis de muestras de tejido del hospedante, o por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son bien conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los metabolitos de un compuesto se forman por procesos oxidativos y corresponden al correspondiente compuesto que contiene hidroxi. En algunas realizaciones, un compuesto se metaboliza a metabolitos farmacológicamente activos.
Compuestos
En el presente documento se describen compuestos que modulan la actividad de la beta-lactamasa. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben la beta-lactamasa. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En algunas realizaciones, la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio superior o inferior, una infección del tracto urinario, una infección intraabdominal o una infección de la piel.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula I o fórmula Ia, o sales, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, tautómeros, profármacos, metabolitos, N-óxidos o isómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables:
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en donde:
L es un enlace, -C R 1R2-, >C=O o = C R 1-;
M es un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, SO2- o -N(R4)-;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
con la condición de que
cuando n es 0 , entonces M es un enlace;
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
con la condición de que
cuando p es 0 , entonces L es -C R 1R2- o = C R 1-;
X 1 y X2 se seleccionan independientemente de -OH, -O R 8 o F;
Z es >C=O, >C =S o >SO2;
CycA es un carbociclo no aromático de 3 - 1 0 miembros opcionalmente sustituido, en donde un grupo funcional olefina opcional del carbociclo no aromático no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno; Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -O R 10, -NR4 R5 y -S R 10;
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -O R 10, -S R 10 y -NR4 R5,
o R1 y R2 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o un profármaco farmacéuticamente aceptable;
cada Rd, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, y un sacárido opcionalmente sustituido;
o R4 y R5 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos;
R8 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo éster boronato farmacéuticamente aceptable;
R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido;
y cada Y es independientemente un grupo que comprende 1-50 átomos no hidrógeno seleccionados del grupo que consiste en C, N, O, S y P.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OH, -OR10, -NR4 R5 y -SR10. En ciertas realizaciones, Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, fluoro o cloro. En realizaciones preferidas, Ra, Rb y Rc son hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo o isopropilo. En realizaciones preferidas, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, X1 y X2 son -OH.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, Rd es metilo. En realizaciones preferidas, Rd es hidrógeno.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Z es Z es >C=O o >SO2. En realizaciones preferidas, Z es >C=O.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, L es -CR1R2- o =CR1-. En ciertas realizaciones, L es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, M es -O-, -S-, -SO2- o -N(R4)-. En ciertas realizaciones, M es un enlace o -O-. En realizaciones adicionales, M es un enlace. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, m es 0 o 1. En ciertas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, n es 1 o 2. En ciertas realizaciones, n es 1. En realizaciones adicionales, n es 0. En otras realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, m y n son 0. En ciertas realizaciones, y m o n son 1.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, L es -CR1R2- o =CR1-; M es -O-, -S-, -SO2- o -N(R4)-; m es 0 o 1; y n es 1 o 2. En ciertas realizaciones, L es un enlace, -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace u -O-; m es 0; y n es 1 o 2. En realizaciones adicionales, L es un enlace o >C=O; M es un enlace o -N(R4)-; y m y n son 0. En algunas realizaciones, L es >C=O; M es -N(R4)-; y m y n son 0. En ciertas realizaciones, L es un enlace; M es un enlace; y m y n son 0. En otras realizaciones, L es un enlace; M es un enlace; y m o n son 1. En algunas realizaciones, L es -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; y m y n son 0. En ciertas realizaciones, L es -CR1R2- o =CR1-; M es un enlace; y m o n son 1.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno, en donde el grupo funcional olefina del ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En ciertas realizaciones, CycA es ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En otras realizaciones, CycA se selecciona del grupo que consiste en biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano. En algunas realizaciones, CycA es ciclopentano. En realizaciones preferidas, CycA es ciclohexano. En algunas realizaciones, CycA es ciclohexano unido covalentemente a un Y y L; dichos enlaces covalentes en disposición 1,4-trans.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada Y se selecciona del grupo que consiste en
fluoro, cloro, bromo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, =O, -OH, -OR10, -SR10, -NR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vR6 , -NR4(CR6 R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4 R5 , -N R4(CR6 R7)vN R4C(=NR4)NR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vNR4(CR6 R7)vNR4 R5 , -NR4(CR6 R7)vNR4R5 , -O(CR6 R7)vNR4 R5 , -S(O)0,1,2(CR6 R7)vNR4 R5 , -N(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , -(CR6 R7)vN(R4)C(O)(CR6 R7)vNR4 R5 , (CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -NR4(CR6R7)vS(O)0,i,2R10, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,i,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -N R5C(O)NR4(CR6R7)vN R4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vC(=NR5)NR4R5, -N R4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O (CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -O (CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR 6R7)vC(O)NR4R5, -SO 2 NR4R5, -Heteroaril-NR4R5, -Heterociclil-NR4R5, -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-Heteroaril-NR4R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4R5,-(CR6R7)vHeteroaril-NR4R5, -(CR 6R7)vHeterociclil-NR4R5, -(CR 6R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vHeteroarilo, -(CR 6R7)vHeterociclilo, -O-Heteroarilo, -O-Heterociclilo, -NR4(CR6R7)vHeteroarilo, -NR4(CR6R7)vHeterociclilo, -O (CR6R7)vHeteroarilo, -O (CR6R7)vHeterociclilo, -NR4(CR6R7)vNR5-Heteroarilo, -NR4(CR6R7)vNR5-Heterociclilo, -O (CR6R7)vNR5-Heteroarilo, -O (CR6R7)vNR5-Heterociclilo, -O (CR6R7)vO-Heterociclilo, -NR4R5R9+Q-, -(CR 6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-, -NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q-2, -(CR 6R7)v(T)+Q- y -O (CR6R7)vNR4R5R9+Q-;
en donde:
cada T es independientemente piridina-1-ilo, pirimidin-1-ilo o tiazol-3-ilo;
Q es un contraión farmacéuticamente aceptable; y
cada v es independientemente 1, 2, 3 o 4;
o Y considerado junto con el átomo de carbono al que está unido forma un espiro-carbociclo opcionalmente sustituido o espiro-heterociclo opcionalmente sustituido;
o dos Y considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)NR5, -C(O)OR5, -C(=NR5)NR4R5, -OH, -O R 10, -S R 10, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4SO 2 R5, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
o R6 y R7 considerados juntos forman un oxo, oxima o un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
y cada R9 es independientemente un alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, =O, -OH, -O R 10,-NR4R5, -(CR 6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O (CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR 6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -O(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -O (CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -O (CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -O(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4SO2R6, -NR4C(O)R6, -NR4C(=O)OR6, -C(O)NR4R5, -(CR 6R7)vC(O)NR4R5, -Heteroaril-NR4R5, -Heterociclil-NR4R5, -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-Heteroaril-NR4R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4R5, -(CR6R7)vHeteroaril-NR4R5, -(CR 6R7)vHeterociclil-NR4R5, -(CR 6R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vHeteroarilo, -(CR 6R7)vHeterociclilo, -O-Heteroarilo, -O-Heterociclilo, -NR4(CR6R7)vHeteroarilo, -NR4(CR6R7)vHeterociclilo, -O (CR6R7)vHeteroarilo, -O (CR6R7)vHeterociclilo, y -O(CR6R7)vO-Heterociclilo. En ciertas realizaciones, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en fluoro, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, -OH, -NR4R5, -(CR 6R7)vNR4R5, -(CR 6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vHeterociclil-C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -O (CR6R7)vNR4R5, -C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vN R4R5, -NR5C(=NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4(CR6R7)vC(=NR4)NR5C(=NR4)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4C(O)R6, -(CR6R7)vC(O)NR4R5, -Heterociclil-NR4R5, -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4R5, (CR6R7)vHeterociclil-NR4R5, -(CR 6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vHeterociclilo, y -NR4(CR6R7)vHeterociclilo. En realizaciones adicionales, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en -Heteroaril-NR4R5, -Heterociclil-NR4R5, -Heteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -Heterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5, -N(R4)-Heteroaril-NR4R5, -N(R4)-Heterociclil-NR4R5, -Heteroaril-C(=NR5)NR4R5, -Heterociclil-C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vHeteroaril-NR4R5, -(CR 6R7)vHeterociclil-NR4R5, -(CR 6R7)vHeteroaril-N(R4)C(=NR5)NR4R5, y -(CR6R7)vHeterociclil-N(R4)C(=NR5)NR4R5. En realizaciones específicas, al menos un Y es 2-(NR4R5)-piridilo, 2-(NR4R5)-pirimidinilo, 2-(NR4R5)-tiazolilo, 2-(NR4R5)-imidazolilo, 3-(NR4R5)-pirazolilo, 3-(R4R5N)-isotiazolilo, 2-(R4R5N)-oxazolilo, piperidina, pirrolidina, 4-amino-piperidinilo, 3-amino-pirrolidinilo, piperazina o 4-carboximidoil-piperazinilo. En realizaciones preferidas, al menos un Y se selecciona del grupo que consiste en -NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR 6R7)vNR4R5, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -(CR 6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR 6R7)vC(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)vHeteroarilo, y -O (CR6R7)vNR4R5.
En algunas realizaciones, p es 0, 1, 2, 3 o 4. En ciertas realizaciones, p es 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 2. En otras realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido. En realizaciones preferidas, cada R4 y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido, -OH, -NR4R5, y heterociclilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos. En realizaciones preferidas, cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno, fluoro o alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, -OH, -NR4R5 y heterociclilo opcionalmente sustituido, o R6 y R7 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos. En realizaciones preferidas, R6 y R7 son independientemente lquilo C 1-C 6 opcionalmente
/ " H
/ \
/ \ c
(Y)p- i CycA 1^—
Figure imgf000034_0001
sustituido. En algunas realizaciones, es algunas realizaciones,
Y , * En algunas realizaciones, Y es -NR 4 (CR 6 R 7 )vNR 4 R5. En algunas realizaciones, R 4 C(=NR 4 )NR 4 R5. En algunas realizaciones, Y es -NR 4 R5. En otras realizaciones, Y 5. En algunas realizaciones, Y es -(CR 6R7)vNR4R5. En algunas realizaciones, Y
Figure imgf000034_0002
R4)NR4R5. En algunas realizaciones, v es 2. En algunas realizaciones, v es 1. En algunas
realizaciones, cada R4 y R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4, R6 y R7 es H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada Y se define con inclusión de átomos no hidrógeno. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada Y comprende al menos 1 ,2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 50 o 60 átomos no hidrógeno. En algunas realizaciones cada Y comprende menos de 50, 40, 36, 32, 28, 24, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o 2 átomos no hidrógeno. En algunas realizaciones, cada Y es independientemente un grupo que comprende 1-50 átomos no hidrógeno. En algunas realizaciones, los átomos no hidrógeno son cualquier átomo que no es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones, los átomos no hidrógeno son átomos que se encuentran en general en moléculas orgánicas. En algunas realizaciones, los átomos no hidrógeno son átomos seleccionados del grupo que consiste en C, N, O, S y P. En algunas realizaciones, cada Y es independientemente un grupo que comprende 1-50 átomos no hidrógeno seleccionados del grupo que consiste en C, N, O, S y P.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada Y se define por su fórmula molecular. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada Y tiene la fórmula CwHxNyOz; en donde cada w es independientemente 0-30; cada x es independientemente 1-69; cada y es independientemente 1-8; y cada Z es independientemente 0-10. En algunas realizaciones, cada Y tiene la fórmula CwHxNyOz; en donde cada w es independientemente 0-10; cada x es independientemente 1-25; cada y es independientemente 1-4; y cada Z es independientemente 0-3. En algunas realizaciones, cada y es 2.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada Y se define por su peso molecular. En algunas realizaciones, cada Y tiene un peso molecular menor que 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110 , 100, 90, 80, 75, 70 o 50 daltons, por ejemplo. En algunas realizaciones, cada Y tiene un peso molecular menor que 200 daltons. En algunas realizaciones, cada Y tiene un peso molecular menor que 150 daltons. En algunas realizaciones, cada Y tiene un peso molecular entre 30 y 280 daltons.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, cada Y se define por el número de átomos de nitrógeno básicos que comprende. Por ejemplo, cada Y puede comprender 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, cada Y comprende 1-6 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, cada Y comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, cada Y comprende 2 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 1-6 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, al menos un Y comprende 2 átomos de nitrógeno básicos. Un átomo de nitrógeno básico es un átomo de nitrógeno que puede estar al menos parcialmente protonado en un tampón acuoso sustancialmente neutro. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno básico puede ser un átomo de nitrógeno de un grupo amina o un átomo de nitrógeno en un grupo funcional tal como una alquilamina, una cicloalquilamina, un grupo heterocicloalquilo, un grupo heteroarilo que comprende un nitrógeno, una amidina o una guanidina.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es un grupo que comprende 2 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, los átomos de nitrógeno básicos son cada uno un átomo dentro de un grupo amina, y grupo amidina, un grupo guanidina, un grupo heterociclo-alquilo, y grupo heteroarilo o un grupo alquilamino. En algunas realizaciones, Y comprende dos grupos amina. En algunas realizaciones, Y comprende dos grupos guanidinas. En algunas realizaciones, Y comprende un grupo amina y grupo guanidina.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y tiene la fórmula CwHxNyOz; en donde w es 0-10; x es 1-25; y es 1-4; y Z es 0-3. En algunas realizaciones, y es 2. En algunas realizaciones, y es 4.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd, y R3 son H; X 1 es OH; X 2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y tiene un peso molecular entre 30 y 280 daltons e Y comprende al menos 1 átomo de nitrógeno básico. En algunas realizaciones, Y tiene un peso molecular entre 30 y 280 daltons e Y comprende al menos 2 átomos de nitrógeno básicos. En algunas realizaciones, Y es un grupo alquilo que comprende 2 grupos amino, e Y tiene un peso molecular entre 30 y 280 daltons.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -NR4(CR6R7)vNR4R5; y v es 2. En algunas realizaciones, cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo u OH. En algunas realizaciones, cada R6 y R7 es independientemente H o metilo. En algunas realizaciones, cada R6 y R7 es H. En algunas realizaciones, cada R4 es H. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo y H. En algunas realizaciones, cada R4, R6 y R7 es H, y R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente H o alquilo C 1-C 3 opcionalmente sustituido; cada R6 y R7 son H; y R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es un grupo guanidina. En algunas realizaciones, R5 es un grupo amidina. En algunas realizaciones CycA es trans-1,4-ciclohexilo.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -NR4R5. En algunas realizaciones, R4 y R5 se selecciona cada uno del grupo que consiste en H, guanidina, amidina, alquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, R4 y R5 son cada uno H. En algunas realizaciones, R5 es un grupo amidina. En algunas realizaciones, R5 es a grupo guanidina.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -(CR 6R7)vNR4R5; y v es 1 o 2. En algunas realizaciones, R4 y R5 se selecciona cada uno del grupo que consiste en H, guanidina, amidina, alquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno H, alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C 3 -C 6. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -(CR 6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5; y v es 1 o 2. En algunas realizaciones, R4 y R5 se selecciona cada uno del grupo que consiste en H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno H, alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C 3 -C 6. En algunas realizaciones, v es 1; R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -NR4(CR6R7)vNR4C(=NR4)NR4R5; y v es 2. En algunas realizaciones, R4 y R5 se selecciona cada uno del grupo que consiste en H, alquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones; R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 y R7 son cada uno H; y R4 y R5 son cada uno H, alquilo C 1-C 6 o cicloalquilo C 3 -C 6. En algunas realizaciones, R6 y R7 son cada uno H o metilo; y R4 y R5 son cada uno H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es 1,4-ciclohexilo; e Y es -(CR 6R7)v; v es 1 o 2; cada R7 es H o metilo; y al menos un R6 es -C(=NR5)NR4R5. En algunas realizaciones, cada R4 y R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R4 y R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 y cicloalquilo C 3 -C6. En algunas realizaciones, cada R4 y R5 se selecciona de H y metilo. En algunas realizaciones, cada R4 y R5 es H.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH, Z es >C=O; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; Y es -NR4(CR6R7)vNR4R5; y v es 2; cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo u OH; cada R4 es H; R5 se selecciona de H, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido; y CycA es un carbociclo no aromático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde un grupo funcional olefina opcional del carbociclo no aromático no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En algunas realizaciones, CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno, en donde el grupo funcional olefina del ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En ciertas realizaciones, CycA es ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno. En otras realizaciones, CycA se selecciona del grupo que consiste en biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano. En algunas realizaciones, CycA es ciclopentano. En realizaciones preferidas, CycA es ciclohexano. En algunas realizaciones, CycA es ciclohexano unido covalentemente a un Y y L; dichos enlaces covalentes en disposición 1,4-trans.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula I o fórmula la, Ra, Rb, Rc, Rd y R3 son H; X 1 es OH; X2 cuando está presente es OH; n es 0; m es 1; p es 1; M y L son cada uno un enlace; R1 y R2 son cada uno H; CycA es ciclohexano, ciclopentano o ciclobutano; Y es -NR4(CR6R7)vNR4R5; y v es 2; cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, metilo o OH; cada R4 es H; R5 se selecciona de H, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido; y Z se selecciona del grupo que consiste en >C=O, >C =S o >SO 2.
Preparación de compuestos
En el presente documento se describen compuestos de fórmula I o fórmula Ia que inhiben la actividad de las betalactamasas y procedimientos para su preparación. También se describen en el presente documento sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I o fórmula Ia se pueden sintetizar usando reacciones sintéticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o usando métodos conocidos en la técnica. Las reacciones se pueden emplear en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos o se pueden usar para sintetizar fragmentos que se unen posteriormente por métodos conocidos en la técnica.
El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se puede sintetizar o se puede obtener de fuentes comerciales, tales como, pero no limitadas a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) o Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri). Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se pueden sintetizar usando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001); Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 -17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Otros métodos para la síntesis de compuestos descritos en el presente documento se pueden encontrar en la publicación de patente internacional N° WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167­ 2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Los métodos generales para la preparación del compuesto como se describe en el presente documento pueden derivar de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones se pueden modificar mediante el uso de reactivos y condiciones adecuados, como reconocerá el experto en la técnica, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas que se proporcionan en el presente documento.
Los productos de las reacciones se pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como un solo isómero o una mezcla de isómeros.
Formas adicionales de compuestos descritos en el presente documento
Isómeros
En algunas realizaciones, debido a la naturaleza oxofílica del átomo de boro, los compuestos descritos en el presente documento se pueden convertir o existir en equilibrio con formas alternativas, particularmente en un medio que contiene agua (solución acuosa, plasma, etc.). Por consiguiente, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en equilibrio entre la forma cíclica "cerrada" mostrada en la fórmula I y la forma acíclica "abierta" mostrada en la figura la. Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden asociar en dímeros, trímeros intramoleculares y combinaciones relacionadas.
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como las correspondientes mezclas de las mismas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, que resultan de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisómeras cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan por cromatografía quiral, o preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, después se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades por administración de compuestos marcados con isótopos como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento y los metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta descripción. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiado, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados con isótopos, la sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado de los mismos farmacéuticamente aceptables se preparan por cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se marcan por otros medios, que incluyen, pero no se limitan al uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades por administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades por administración de sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la descripción, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuados y aislando la sal así formada.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos descritos en el presente documento con un ácido orgánico, mineral o base inorgánica, incluyendo dichas sales acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, yhidroxibutirato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilenosulfonato.
Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitados a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido (butil terciario)acético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. En algunas realizaciones, otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, se emplean en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos de la descripción y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento que comprenden un grupo ácido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales representativas incluyen las sales alcalinas o alcalinotérreas, tales como las de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, y sales de aluminio y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquilo C1-4)4 y similares.
Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico que contengan. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga boro que contengan. Dicha cuaternización podría ser resultado del tratamiento del boro ácido de Lewis con una base de Lewis para formar un complejo o una sal. En algunas realizaciones, los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen por dicha cuaternización.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. La descripción proporciona métodos para tratar enfermedades por administración de dichos solvatos. La descripción proporciona además métodos para tratar enfermedades por administración de dichos solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar o formar convenientemente durante los procedimientos descritos en el presente documento. Sólo a modo de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar convenientemente mediante recristalización en una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.
Polimorfos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como polimorfos. La descripción proporciona métodos para tratar enfermedades por administración de dichos polimorfos. La descripción proporciona además métodos para tratar enfermedades por administración de polimorfos como composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas sus formas cristalinas, conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. En ciertos casos, los polimorfos tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, varios factores, tales como el disolvente de recristalización, velocidad de cristalización y temperatura de almacenamiento, hacen que domine una forma monocristalina.
Profármacos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma de profármaco. La descripción proporciona métodos para tratar enfermedades por administración de dichos profármacos. La descripción proporciona además métodos para tratar enfermedades por administración de profármacos como composiciones farmacéuticas.
Los profármacos son generalmente precursores de fármacos que, tras la administración a un individuo y la absorción subsiguiente, se convierten en una especie activa o más activa mediante algún proceso, como la conversión por una ruta metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que lo vuelve menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que el grupo químico se ha escindido y/o modificado del profármaco, se genera el fármaco activo. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, están biodisponibles por administración oral, mientras que el original no lo está. En ciertos casos, el profármaco también tiene una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas frente al fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto como se describe en el presente documento que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el resto activo. (Véase, por ejemplo, Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, 113-191).
En algunas realizaciones, los profármacos se diseñan como derivados de fármacos reversibles, para usar como modificadores para mejorar el transporte de fármacos a tejidos específicos del sitio. El diseño de profármacos hasta la fecha ha sido aumentar la solubilidad en agua eficaz del compuesto terapéutico para dirigirse a regiones donde el agua es el principal disolvente.
Además, los derivados de profármacos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar por métodos descritos en el presente documento que son conocidos en la técnica (para más detalles, véase Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Sólo a modo de ejemplo, se pueden preparar profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado con un agente de carbamilación adecuado, tal como, pero no limitado a, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenil-carbonato, o similares. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se expone en el presente documento, están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. De hecho, algunos de los compuestos descritos en el presente documento son profármacos para otro derivado o compuesto activo.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de compuestos de la presente descripción. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos naturales y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un resto de ácido nucleico, o un oligonucleótido de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de ácido nucleico se une covalentemente a un compuesto de la presente descripción.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también incluyen, pero no se limitan a ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato. Los compuestos que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar como amidas o ésteres de alquilo. En ciertos casos, todos estos restos de profármaco incorporan grupos que incluyen, pero no se limitan a, grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico.
Los profármacos hidroxi incluyen ésteres, tales como, pero no limitados a ésteres de aciloxialquilo (p. ej., aciloximetilo, aciloxietilo), ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de aminas incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos:
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así como sulfonamidas y fosfonamidas.
En ciertos casos, los sitios en cualquier parte del anillo aromático son susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por lo tanto, la incorporación de sustituyentes adecuados en las estructuras de anillos aromáticos puede reducir, minimizar o eliminar esta ruta metabólica.
Metabolitos
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o fórmula Ia son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la incorporación de sustituyentes adecuados en la estructura reducirá, minimizará o eliminará una ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente adecuado para disminuir o eliminar la susceptibilidad de un anillo aromático a reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno o un grupo alquilo.
En realizaciones adicionales u otras realizaciones, los compuestos de fórmula I o fórmula Ia descritos en el presente documento son metabolizados tras la administración a un organismo que lo necesita para producir un metabolito que después se usa para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o fórmula Ia como se describe en el presente documento, o una sal, polimorfo, solvato, profármaco, N-óxido o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas realizaciones, el antibiótico betalactámico es una penicilina, cefalosporina, carbapenem, monobactam, monobactam con puente o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de una manera convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede encontrar un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I o fórmula Ia y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de fórmula I o fórmula Ia se mezcla con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una composición farmacéutica, como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia con otros componentes químicos (es decir, ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables), tales como vehículos, excipientes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de suspensión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes disgregantes, agentes dispersantes, tensioactivos, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humectantes, plastificantes, estabilizadores, potenciadores de la penetración, agentes humectantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, conservantes o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un sujeto mediante vías de administración adecuadas, que incluyen, pero no se limitan a las vías de administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas farmacéuticas orales sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, grageas, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I o fórmula Ia se fabrican de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, por medio de procedimientos de mezclamiento, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto de fórmula I o fórmula Ia como ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento incluyen el uso de W-óxidos (si es adecuado), formas cristalinas, fases amorfas, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma sin solvatar o en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que se describen en el presente documento.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se añaden agentes disgregantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. En algunas realizaciones, se añaden colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificar o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se administran por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión contienen los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizantes.
En determinadas realizaciones, se pueden emplear sistemas de suministro de compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En determinadas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Tratamiento de combinación
Los compuestos de fórmula I o fórmula Ia se pueden usar en combinación con uno o más antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas. Dichos antibióticos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para esto, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de fórmula I o Ia. Cuando un compuesto de fórmula I o Ia se usa simultáneamente con uno o más antibióticos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de la presente descripción. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de fórmula I o IA y uno o más antibióticos se administran en diferentes programas que se solapan. También está contemplado que cuando se usan en combinación con uno o más antibióticos, los antibióticos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usa cada uno por separado.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción también incluyen aquellas que contienen uno o más antibióticos, además de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o fórmula Ia. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o Ia comprende además un antibiótico betalactámico. En determinadas realizaciones, el antibiótico betalactámico es una penicilina, cefalosporina, carbapenem, monobactam, monobactam con puente o una combinación de los mismos.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de fórmula I o Ia no solo con un antibiótico, sino también con dos o más antibióticos. Asimismo, los compuestos de fórmula I o Ia, ya sea en combinación con un antibiótico o por sí mismos, se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de infecciones bacterianas o afecciones asociadas con infecciones bacterianas. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para esto, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de fórmula I o Ia. Cuando un compuesto de fórmula I o Ia se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente descripción. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I o Ia. La relación en peso del compuesto de fórmula I o Ia al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno.
En algunas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la fórmula I o fórmula Ia se usan en combinación con uno o más antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio superior o inferior, una infección del tracto urinario, una infección intraabdominal o una infección de la piel. En algunas realizaciones, el uno o más antibióticos se seleccionan de antibióticos plactámicos. Los antibióticos de p-lactama incluyen, pero no se limitan a, penicilinas, penems, carbapenems, cefalosporinas, cefamicinas, monobactamas o combinaciones de los mismos. Las penicilinas incluyen, pero no se limitan a amoxicilina, ampicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, benzatina bencilpenicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, bencilpenicilina (G), carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, hetacilina, mecilinam, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, feneticilina, fenoximetilpenicilina (V), piperacilina, pivampicilina, pivmecilinam, procaína bencilpenicilina, propicilina, sulbenicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina. Los penems incluyen, pero no se limitan a faropenem. Los carbapenems incluyen, pero no se limitan a biapenem, ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem, panipenem. Las cefalosporinas/cefamicinas incluyen, pero no se limitan a cefacetrilo, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefaloglcina, cefalonium, cefaloridina, cefalotina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefovecina, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima, cefprozil, cefquinoma, cefquinoma, cefradina, cefroxadina, cefsulodina, ceftarolina fosamil, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftiofur, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, flomoxef, latamoxef, loracarbef. Las monobactamas incluyen, pero no se limitan a aztreonam, carumonam, nocardicina A, tigemonam.
Administración de la composición farmacéutica
Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, sólo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o fórmula Ia y composiciones de los mismos se administran de cualquier manera adecuada. La forma de administración se puede elegir basándose, por ejemplo, en si se desea un tratamiento local o sistémico y en el área que se va a tratar. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por vía oral, parenteral (p. ej., inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular), por inhalación, vía extracorpórea, tópica (incluyendo transdérmica, oftálmica, vaginal, rectal, intranasal) o similares.
La administración parenteral de la composición, si se usa, en general se caracteriza por inyección. Los productos inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Un enfoque revisado más recientemente para la administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida de modo que se mantenga una dosificación constante.
Ensayos de actividad antibacteriana
Los ensayos para la inhibición de la actividad de beta-lactamasa son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede usar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de beta-lactamasa en un ensayo de inhibición de enzimas convencional (véase, por ejemplo, Page, Biochem J, 295: 295-304 (1993)). Las betalactamasas para usar en dichos ensayos se pueden purificar a partir de fuentes bacterianas o, preferiblemente, se producen por técnicas de ADN recombinante, ya que se conocen genes y clones de ADNc que codifican muchas betalactamasas (véase, por ejemplo, Cartwright y Waley, Biochem J 221: 505-12 (1984)).
Alternativamente, se puede determinar la sensibilidad de las bacterias conocidas, o modificadas, para producir una beta-lactamasa a un inhibidor. Otros ensayos de inhibición bacteriana incluyen difusión en disco de agar y dilución en agar (véase, p. ej., Traub y Leonhard, Chemotherapy 43 159-67 (1997)). Por lo tanto, una beta-lactamasa se puede inhibir poniendo en contacto la enzima beta-lactamasa con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o poniendo en contacto bacterias que producen las enzimas beta-lactamasas con una cantidad eficaz de dicho compuesto de modo que la beta-lactamasa en la bacteria se pone en contacto con el inhibidor. El contacto puede tener lugar in vitro o in vivo. "Poner en contacto" significa que la beta-lactamasa y el inhibidor se ponen juntos para que el inhibidor pueda unirse a la beta-lactamasa. Las cantidades de un compuesto eficaces para inhibir una betalactamasa se pueden determinar empíricamente, y el hacer dichas determinaciones está dentro de los conocimientos de la técnica. La inhibición incluye tanto la reducción como la eliminación de la actividad de beta-lactamasa.
Métodos
La presente descripción también proporciona métodos para inhibir el crecimiento bacteriano, por ejemplo, reduciendo la resistencia bacteriana a un antibiótico p-lactámico, comprendiendo dichos métodos poner en contacto un cultivo de células bacterianas o un cultivo, tejido u organismo de células infectadas por bacteria con un inhibidor de betalactamasa descrito en el presente documento. Preferiblemente, las bacterias que se van a inhibir por administración de un inhibidor de beta-lactamasa de fórmula I o Ia son bacterias que son resistentes a antibióticos betalactámicos. El término "resistente" es bien entendido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38767-772 (1994), Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120- 1126 (1995)).
Estos métodos son útiles para inhibir el crecimiento bacteriano en una variedad de contextos. En determinadas realizaciones, se administra un compuesto de fórmula I o Ia a un cultivo celular experimental in vitro para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a beta-lactamas. En otras determinadas realizaciones, se administra un compuesto de fórmula I o Ia a un mamífero, incluido un ser humano, para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a beta-lactamas in vivo. El método según esta realización comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de beta-lactamasa durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz a un mamífero, incluido un ser humano. Preferiblemente, el inhibidor de beta-lactamasa se administra en forma de una composición farmacéutica como se ha descrito antes. En algunas realizaciones, se coadministra un antibiótico betalactámico con el inhibidor de beta-lactamasa como se ha descrito antes.
En el presente documento se describen métodos para tratar una infección bacteriana, método que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o fórmula Ia, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los métodos para tratar una infección bacteriana en un sujeto comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico. En algunas realizaciones, la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio superior o inferior, una infección del tracto urinario, una infección intraabdominal o una infección de la piel.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacterpylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupos de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, o Staphylococcus saccharolyticus.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, o Bacteroides splanchnicus.
EJEMPLOS
Lista de abreviaturas
Como se ha usado antes, y a lo largo de la descripción, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados:
ACN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de terc-butilo
BOP benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio
t-Bu terc-butilo
Cbz carbamato de bencilo
Cy Ciclohexilo
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano (CH2CI2)
DIC 1,3-diisopropilcarbodiimida
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina
reactivo DMP reactivo peryodinano de Dess-Martin
DMF dimetilformamida
DMA N,N-Dimetilacetamida
DME 1,2-Dimetoxi-etano
DMSO dimetilsulfóxido
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDCI 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl
eq equivalente(s)
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT 1-hidroxibenztriazol
HOSu N-hidroxisuccinamida
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LAH anhídrido de litio y aluminio
Me metilo
MeI yoduro de metilo
MeOH metanol
MOMCl cloruro de metoximetilo
MOM metoximetilo
MS espectroscopía de masas
NMP W-metil-pirrolidin-2-ona
RMN resonancia magnética nuclear
PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitris-pirrolidino-fosfonio SPHOS 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBD 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]-dec-5-eno
RP-HPLC cromatografía de líquidos de alta presión-fase inversa TBS ferc-butildimetilsililo
TBSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo
TBTU O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEO C Carbamato de 2-trimetilsililetilo
TFA ácido trifluoroacético
Tf2O anhídrido triflato
TMG 1,1,3,3-Tetrametilguanidina
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
TLC cromatografía en capa fina
XPHOS 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Ejemplos generales para la preparación de compuestos
Los materiales de partida y los productos intermedios para los compuestos se pueden preparar por aplicación o adaptación de los métodos descritos a continuación, sus equivalentes químicos obvios o, por ejemplo, como se describe en la bibliografía tal como The Science of Synthesis, Volúmenes 1-8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme Publishers (2001-2008). Los detalles de las opciones de reactivos y reacciones también están disponibles por búsquedas de estructura y reacción usando motores de búsqueda informáticos comerciales tales como Scifinder (www.cas.org) o Reaxys (www.reaxys.com).
Ciertos compuestos (I) (ESQUEMA 1) se preparan a partir de los correspondientes ésteres de ácido borónico protegidos por grupo funcional (II) por tratamiento con un ácido de Lewis tal como BCh, en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura entre -78°C y 0°C seguido de inactivación acuosa.
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Alternativamente, (I) se obtiene a partir de (II) por tratamiento de (II) con ácido clorhídrico acuoso (alrededor de 3-5 Molar) en dioxano a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C.
Los ésteres de ácido borónico (II) necesarios se obtienen (ESQUEMA 2) por acoplamiento de la amina (III) con el ácido (carboxílico o sulfónico) (IV). Esta transformación se efectúa activando primero el grupo funcional ácido como un cloruro de ácido, anhídrido o éster reactivo (Va, Vb o Vc), seguido de tratamiento del sustrato activado con (III) en un disolvente tal como DMF, DMA, NMP, THF o diclorometano (o una mezcla de los mismos) a aproximadamente temperatura ambiente, normalmente en presencia de una base no nucleófila tal como 4-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina.
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La formación del cloruro de ácido (Va) implica el tratamiento de (IV) con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, en un disolvente tal como diclorometano, en presencia de un catalizador tal como DMF, a aproximadamente temperatura ambiente. En ciertos casos, también se usa DMF como codisolvente. La formación del anhídrido (Vb) (Z es C=O) implica el tratamiento de (IV) con un cloruro de ácido o cloroformiato estéricamente impedido, tal como cloruro de trimetilacetilo o cloroformiato de isopropilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base no nucleófila, tal como trietilamina o diisopropilamina a temperatura ambiente o inferior. La formación del éster activado (Vc) implica el tratamiento de (IV) con un sistema de reactivos de activación tales como EDCI, DCC/HOBt, HATU, reactivos BOP o TBTU, en un disolvente tal como DMF, DMA, NMP o diclorometano a temperatura ambiente o inferior (In ternationa l Jou rna l o f P harm aceutica l Sciences R eview and Research (2011), 8 (1), 108-119).
Los ácidos necesarios (IV) se preparan por una serie de secuencias de reacción diferentes. Aunque hay temas y estrategias comunes entre los ejemplos ilustrativos citados a continuación, la selección de una secuencia de reacción adecuada (incluyendo los requisitos del grupo protector) está dictada por la naturaleza y disposición del grupo funcional presente en la molécula diana y, por lo tanto, puede implicar adaptaciones obvias de los métodos ilustrados con el fin de ser aplicados en un caso particular.
En el caso donde Y 1 está unido a CycA por un grupo funcional amina, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 3) se preparan convenientemente a partir de una cetona carbocíclica adecuadamente sustituida (VI). Por ejemplo, el tratamiento de (VI) con una amina adecuada (VII) en presencia de un agente reductor tal como tri-acetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, metanol, ácido acético o una mezcla de los mismos, a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente da el éster (VIII). En el caso en que se requiera el uso de una amina primaria (VII, R5 = H), (VIII) también se puede preparar por tratamiento de una mezcla equimolar de (VI) y (VII, R5 = H) con un ácido de Lewis/desecante, tal como Ti(OEt)4, en un disolvente tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, a temperatura ambiente o superior para proporcionar la imina intermedia. A esto le sigue la reducción de la imina con borohidruro sódico en un disolvente tal como metanol, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente.
El ácido (IV) se obtiene a partir del éster (VIII) mediante hidrólisis formal del grupo funcional éster. Las condiciones de reacción empleadas dependen del tipo de éster usado. En el caso de un metilo, etilo u otro alquilo simple, la hidrólisis se logra normalmente por breve tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en una mezcla de disolventes de THF, agua y metanol. Sin embargo, también se pueden usar otros grupos protectores de ácido, tales como bencilo, alilo, 2-trimetilsilil-etilo o 2,2,2-tricloroetilo. En estos casos, la conversión del éster en el ácido correspondiente se logra usando los procedimientos de desprotección convencionales en la bibliografía (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Cuarta edición. John Wiley & Sons, Inc. 2006).
En ciertos casos, es conveniente llevar a cabo la secuencia de aminación reductora usando un derivado cetoácido (VI, R = H). En este caso, el tratamiento de una mezcla equimolar de cetoácido (VI, R = H) y amina (VII) con hidrógeno gaseoso en un disolvente tal como metanol, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono proporciona el ácido (IV) directamente.
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En otro enfoque de los sistemas con enlaces con amino (ESQUEMA 4), el tratamiento de la cetona (VI) con un agente reductor, tal como el borohidruro de sodio en metanol a aproximadamente 0°C o L-Selectride en THF, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente da el alcohol (IX). El tratamiento del alcohol (IX) con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base no nucleófila, tal como trietilamina o DIEA, en un disolvente tal como diclorometano o piridina, a aproximadamente 0°C proporciona el correspondiente éster sulfonato (X). El desplazamiento del grupo sulfonato con azida por tratamiento de (X) con azida de sodio o una azida de tetra-alquilamonio en un disolvente tal como DMA, DMF, NMP, acetonitrilo o DMSO, a una temperatura entre temperatura ambiente y 120°C, produce la azida (XI). La reducción de la azida con trifenilfosfina y agua en THF a aproximadamente temperatura ambiente (reacción de Staudinger) produce la amina primaria (XII). La derivatización adicional de (XII), cuando sea adecuado, se puede lograr por aminación reductora con un aldehido o cetona adecuados, usando las condiciones ya descritas para dar (XV).
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Alternativamente, la formación del derivado N-BOC de (XII) por tratamiento con BOC2O, en presencia de una base no nucleófila tal como trietilamina o DIEA, en un disolvente tal como diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente da el carbamato (XIII). El tratamiento de (XIII) con un haluro o sulfonato de alquilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o tetrametilguanidina, en un disolvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, DMPU o etanol (o una mezcla de los mismos), a temperatura ambiente o inferior, proporciona (XIV). La escisión del grupo BOC con un ácido, tal como TFA en diclorometano o HCl en dioxano, acetato de etilo o éter, a aproximadamente temperatura ambiente, proporciona la amina secundaria (XV). La derivatización adicional de (XV), cuando sea adecuado, se puede lograr por aminación reductora con un aldehido o cetona adecuados, usando las condiciones ya descritas para dar (VIII). La hidrólisis de (VIII) como ya se ha indicado proporciona (IV).
En el caso en que Y1 es una guanidina, el grupo guanidino se obtiene a partir de la amina carbocíclica primaria (XII) o secundaria (XV) adecuada (ESQUEMA 5) por tratamiento con un reactivo tal como 1,3-di-terc-butiloxicarbonil-S-metilisotiourea, en un disolvente tal como DMF, (Synthesis, (2004), 37-42) o piridina a temperatura ambiente o superior, o por tratamiento con W,W'-Bis-(BOC)-1H-pirazol-1-carboxamidina en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un disolvente tal como DMF o DMA a aproximadamente temperatura ambiente. La escisión selectiva del grupo funcional éster, como ya se ha descrito, proporciona el correspondiente ácido (IV).
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Alternativamente, el grupo guanidinilo se puede introducir por tratamiento de un alcohol carbociclico adecuado (IX) con un reactivo tal como Cbz-guanidina, en presencia de trifenilfosfina y azo-dicarboxilato de dietilo, en un disolvente tal como THF (condiciones de Mitsunobu: Chemical Reviews, (2009), 109, 2551-2651) para dar (VIII) directamente.
En el caso en que Y1 es una amidina unida a Cyc A través de nitrógeno, los ácidos requeridos (ESQUEMA 6) se preparan a partir de la amina primaria (XII) o secundaria (XV) adecuada por tratamiento con un tioimidato de alquilo adecuado, tal como el derivado de 2-naftilmetiltioimidato (XVI), en un disolvente tal como etanol a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente (Tetrahedron Letters, (1997), 38 (2), 179-182) para dar (XVII). La protección de la amidina (XVII) como un derivado de carbamato, tal como BOC o Cbz en condiciones convencionales, seguida de hidrólisis selectiva del éster proporciona el ácido (IV).
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En el caso en que Yi es una amidina unida a CycA a través de carbono, el grupo funcional amidina (ESQUEMA 7) se introduce por conversión de una cetona carbocíclica adecuada (XVIII) en el correspondiente nitrilo exocíclico (XIX) por tratamiento de (XVIII) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo (Journal of Organic Chemistry (1977), 42 (19), 3114-18) en presencia de una base tal como KOBut en un disolvente tal como DMSO o DME que contenga aproximadamente 2% de t-butanol o etanol a una temperatura entre 0°C y 502C. Al tratamiento de (XIX) con HCl en metanol para formar el correspondiente éster de imidato (XX) le sigue la reacción de este compuesto intermedio con una amina adecuada (R4R5NH), en un disolvente tal como metanol o THF aproximadamente a temperatura ambiente para dar la amidina (XXI). En ciertos casos, es conveniente efectuar la formación directa de amidina a partir del nitrilo (XIX) usando una amida de metilcloroaluminio adecuada, en un disolvente tal como tolueno a aproximadamente 80°C (Tetrahedron Letters, (1990), 31 (14), 1969-1972). Además, en el caso en el que R5 = H, el grupo funcional amidina también se pueda introducir por tratamiento del nitrilo carbocíclico adecuado (XIX) con hidroxilamina o una O-alquil-hidroxilamina para dar la N-hidroxil-(o alcoxi)-amidina (XXII, R5 = OH, OR). A esto le sigue la eliminación de los grupos protectores por hidrogenolisis catalítica para proporcionar la amidina (XXIII). La acilación selectiva del grupo funcional amidina en (XXIII) por tratamiento con anhídrido BOC o cloruro de Cbz, como se ha descrito previamente, da el alcohol primario (XXIV) . La conversión del alcohol primario (XXIV) en el ácido correspondiente (IV) se logra usando uno de una serie de protocolos de oxidación tales como NaIO4 con RuCl3 catalítico en una mezcla de disolventes de agua/CCL/CHaCN en la proporción 3/2/2, a aproximadamente temperatura ambiente (Journal of Organic Chemistry, (1981), 46(19), 3936­ 8) o con dicromato de piridinio en DMF (Tetrahedron Letters, (1979). 20 (52), 399).
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En ciertos casos, el alcohol primario (XXIV) se oxida al ácido carboxílico correspondiente usando un procedimiento de dos etapas, que implica la oxidación inicial al aldehído usando un sistema oxidante basado en DMSO, tal como la oxidación de Swern (Organic Reactions. (1990), 39, 297-572) o por tratamiento con periodinano de Dess Martin en exceso en un disolvente tal como diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente. La oxidación posterior del aldehído se logra por tratamiento con clorito de sodio/dihidrogenofosfato de sodio en presencia de tetrametiletileno, en un disolvente tal como t-butanol/agua a aproximadamente temperatura ambiente (Journal of Organic Chemistry, (1980), 45, 4825).
En el caso en que Y1 es un grupo metileno sustituido con nitrógeno, los ácidos requeridos (ESQUEMA 8) se preparan a partir de las cetonas carbocíclicas adecuadas (XVIII) por conversión del grupo funcional cetona en, primero, el derivado de hidroxil-metilo correspondiente por tratamiento con un reactivo de olefinación tal como bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de hexametildisilazida de sodio, en un disolvente tal como THF a aproximadamente 0°C (reacción de Wittig) o por tratamiento con trimetilsililmetano de litio/CeCl3 a aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, en un disolvente tal como THF o éter (reacción de Peterson) (Journal of Organic Chemistry, (1987) 52 (2), 281-3) o por reacción con el reactivo de Tebbe modificado con Petasis (diciclpentadienil-dimetiltitanio) en THF/tolueno a aproximadamente 60°C (Journal of the American Chemical Society, (1990), 112 (17) 6392-6394 para dar (XXV). A esto le sigue la oxidación por hidroboración del alqueno exocíclico en (XXV) con un reactivo tal como borano THF o un derivado de alquilo, a aproximadamente 0°C, en un disolvente tal como THF, seguido de tratamiento oxidativo con peróxido de hidrógeno y NaOH ac. para proporcionar (XXVI). La conversión del hidroximetilo (XXVI) en el derivado amino-metilo funcionalizado (XXVII) se logra por conversión en el tosilato, azida y amina primaria correspondientes como se ha descrito antes. Alternativamente, la oxidación de (XXVI) al aldehído (XXVIII) seguida de aminación reductora de (XXVIII) con una amina (R4R5NH), tal como ya se ha descrito, también proporciona la amina (XXVII). La conversión de (XXVII) en el ácido requerido (IV) se logra por modificación de la cadena lateral como se ha descrito previamente.
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En un enfoque alternativo para los sistemas en donde Y 1 es un grupo metileno sustituido con nitrógeno, CycA es un carbociclo de 5-7 miembros y Z es un grupo carbonilo, los ácidos carboxílicos (IV) requeridos se preparan a partir de un derivado de acrilamida (XXIX) (ESQUEMA 9). (XXIX) se condensa, en una reacción de Diels Alder, con un dieno adecuadamente sustituido, tal como el siloxi-dieno (XXX), en un disolvente inerte tal como tolueno, xileno o DMA a una temperatura entre 70° y 190°C para dar el silil-enol-éter carbocíclico (XXXI).
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Después, el silil-enol-éter carbocíclico (XXXI) se elabora para proporcionar varios de los ácidos carboxílicos (IV) necesarios por aplicación de transformaciones conocidas de grupos funcionales. Por ejemplo (ESQUEMA 10), el tratamiento de (XXXI) con N-fenil-triflimida y C sF en un sistema sellado, usando un disolvente tal como DME, a temperatura ambiente o inferior, proporciona el triflato de enol correspondiente (XXXII) (Journa l o f the Am erican C hem ica l Society, (2002) 124, 11290 -11291). La metoxicarbonilación de (XXXII) con monóxido de carbono/metanol en presencia de una base no nucleófila, tal como trietilamina y un catalizador, tal como Pd(OAc)2 , junto con 1,3-(bisdifenilfosfino)-propano, en un disolvente tal como DMSO, a una temperatura entre 50 y 1002C proporciona el éster insaturado (XXXMI). El éster insaturado (XXXIII) se reduce usando un catalizador heterogéneo de Pd, Rh o Pt, tal como Pd al 10 % sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso (1-4 atm), en un disolvente tal como acetato de etilo, metanol o THF (o una mezcla de los mismos) de temperatura ambiente a 70°C para dar el éster saturado (XXXIV). Alternativamente, en ciertos casos, el éster insaturado (XXXIII) se puede reducir por tratamiento con exceso de magnesio, en un disolvente tal como metanol, a aproximadamente temperatura ambiente ( Tetrahedron Letters, (1986); 27 (21), 2409-2410) para proporcionar (XXXIV).
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En casos adecuados, la reducción selectiva del grupo funcional amida del compuesto intermedio (XXXIV) para proporcionar la amina correspondiente (XXXV) (ESQUEMA 11) se logra por tratamiento de (XXXIV) con un agente reductor de silano, tal como difenilsilano y un catalizador de rodio tal como hidrocarboniltrifenilfosfina de rodio, en un disolvente tal como THF, a aproximadamente temperatura ambiente (Tetrahedron Letters, (1998); 39(9), 1017) o por tratamiento con 1,1,3,3-tetrametildisiloxano y una cantidad catalítica de hidrato de ácido cloroplatínico, en un disolvente tal como el tolueno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 90°C (Journal of the American Chemical Society, (2009); 131(41), 15032-15040).
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El grupo funcional éster en (XXXV) se hidroliza para dar el ácido requerido (IV) por breve tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como THF/metanol/agua, a aproximadamente temperatura ambiente.
Alternativamente, la reducción del grupo funcional amida en (XXXIV), con reducción concomitante del grupo éster, para dar (XXXVI) se logra por tratamiento de (XXXIV) con un agente de reducción hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tipo éter tal como como THF, éter dietílico, dimetoxi-etano o éter de metilo y f-butilo, a una temperatura entre 02C y 652C. La conversión del aminoalcohol resultante (XXXVI; R4, R5 = H) en el correspondiente ácido (IV) se logra por derivatización de la amina y oxidación del alcohol primario como ya se ha descrito.
El correspondiente ácido carboxílico homólogo en un carbono (IV) donde Cyc A es un anillo de seis miembros, L, M = enlace, m = 0, n = 1, Yi = (R4R5NCH2) (ESQUEMA 12) también se prepara a partir de éter silílico de enol carbocíclico. (XXXI). El tratamiento de (XXXI) con carbonato de potasio en metanol a aproximadamente temperatura ambiente o con hidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente tal como THF (y, cuando sea adecuado, tamponado con una cantidad equimolar de ácido acético) proporciona la cetona (XXXVII). El tratamiento de (XXXVII) con un fosfonoacetato de trialquilo, tal como fosfonoacetato de trietilo, en un disolvente tal como THF, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, a una temperatura entre aproximadamente -5°C y la temperatura ambiente da el correspondiente éster a,p-insaturado (XXXVIII) (Liebigs Annalen/Recueil, (1997), 7, 1283-1301). La reducción del grupo funcional alqueno y amida en (XXXVIII) y el procesamiento posterior (hidrólisis del éster u oxidación del alcohol), análogo al descrito anteriormente, proporciona el ácido requerido (IV).
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El ácido carboxílico (IV) donde Cyc A es un anillo de seis miembros, L, M = enlace, m = 0, n = 2, Y1 = (R4R5NCH2) (ESQUEMA 13) se prepara a partir de alcohol (XXXVI) por oxidación al correspondiente aldehído (XXXIX) en condiciones estándar seguido de una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, tal como se ha descrito antes, para proporcionar el éster a,p-insaturado (XL). La reducción del alqueno en (XL) y la hidrólisis del éster análoga a la descrita anteriormente proporciona el ácido requerido (IV).
El ácido carboxílico (IV) donde Cyc A es un anillo de seis miembros, L = O, M = enlace, m = 0, n = 1, Y 1 = R4R5NCH2) (ESQUEMA 14) se prepara a partir de la cetona (XXXVII) por tratamiento con un reactivo tal como borohidruro de sodio en metanol a aproximadamente 0°C o L-Selectride en THF, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente para dar el alcohol (XLI). La condensación de (XLI) con diazoacetato de etilo en presencia de un catalizador tal como el dímero Rh(acac) en un disolvente tal como el diclorometano proporciona el derivado de alcoxiacetato (XLII). La reducción selectiva de la amida y la hidrólisis del éster de (XLII) como ya se ha descrito proporciona (IV).
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ESQUEMA 13
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ESQUEMA 14
El ácido carboxílico (IV) donde Cyc A es un anillo de seis miembros, L = NR4 , M = enlace, m = 0, Yi = (R4R5NCH2 ) (ESQUEMA 15) se prepara a partir de la cetona (XXXVII) por tratamiento con un aminoéster adecuado (XLIII) bajo las condiciones de aminación reductora ya descritas para producir (XLIV). La reducción de amida selectiva y la hidrólisis del éster de (XLIV), como ya se ha descrito, proporciona el ácido requerido (IV).
Se accede a los sistemas carbocíclicos de siete miembros (IV) (ESQUEMA 16) por expansión del anillo de éter silílico de enol carbocíclico (XXXI).
Por ejemplo, el tratamiento de (XXXI) con un equivalente sintético de carbeno, tal como el reactivo de Simmons Smith, seguido de una oxidación suave del ciclopropano resultante, usando un reactivo tal como FeCh (Journa l o f O rganic C hem istry , (1985), 50(4), 531 -534) o CAN/NaOAc (O rganic Letters , (2007), 9(7), 1323-1326) proporciona la enona de siete miembros (XLV). El tratamiento de (XLV) con un silano, tal como PhMe2 SiH, en presencia de un catalizador, tal como el catalizador de Wilkinson (Ph3P)3RhCl, puro o en un disolvente tal como benceno o tolueno, proporciona el éter silílico de enol de anillo expandido (XLVI). Este carbociclo de siete miembros se procesa de una manera directamente análoga al anillo de seis miembros análogo (XXXI) descrito antes, para proporcionar los ácidos necesarios (IV, CycA = heptano).
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En ciertos casos, es conveniente preparar los sistemas carbocíclicos (IV, CycA = ciclopentano) (ESQUEMA 17) a partir de la cetona (XXXI) por transposición de Favorskii de la correspondiente a-halo-cetona (XLVII) (C urrent O rganic Chemistry (2005), 9 (17), 1713-1735). Por ejemplo, el tratamiento de (XXXI) con un reactivo de halogenación, tal como bromo, NCS o tribromuro de piridinio en un disolvente inerte tal como diclorometano o hexano, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente, proporciona la a-halo-cetona. (XLVII). La aplicación de las condiciones de transposición de Favorskii a (XLVII) (adición lenta a una suspensión de metóxido de sodio en éter, a aproximadamente temperatura ambiente) proporciona entonces el carbociclo sustituido con éster de anillo contraído (XLVIII).
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Este compuesto intermedio se procesa de una manera directamente análoga al anillo de seis miembros análogo (XXXIV) descrito anteriormente, para proporcionar los ácidos necesarios (IV).
En ciertos casos, los sistemas carbocíclicos (IV, CycA = ciclopentano) se preparan por una reacción de cicloadición entre un derivado de acrilamida (XXIX) y acetato de 2-((trimetilsilil)metil)alilo (XLIX), en un disolvente tal como THF, tolueno o xileno, en presencia de un catalizador tal como bis(difenilfosfinopropano)/acetato de paladio, a una temperatura entre 70° y 160°C (Journal of the American Chemical Society. (1979), 101(21), 6429-6431) para dar (L). La olefina exocíclica en (L) se escinde oxidativamente por tratamiento con cantidades catalíticas de tetróxido de osmio (Org. Synth. Oxid. Met. Compd. (1986), 633-93. Editorial: Plenum, Nueva York) en presencia de un co-oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina, en un disolvente tal como terc-butanol/agua para dar el correspondiente derivado di-hidroxi (LI). Después, este diol se escinde oxidativamente usando peryodato de sodio, en un disolvente tal como THF/agua, a aproximadamente temperatura ambiente, para dar (LII).
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A continuación, se procesa la cetona carbocíclica (LII) de una manera directamente análoga al anillo de seis miembros análogo (XXXVII) para proporcionar los ácidos correspondientes (IV).
En el caso en que Y 1 e Y 2 son ambos grupos metileno sustituidos con nitrógeno, de modo que Y 1 e Y 2 estén en posiciones vecinales en el carbociclo, los ácidos requeridos (IV) se preparan como se ha ilustrado antes (ESQUEMAS 9-18) excepto que se empieza con una diamida de ácido fumárico o maleico en lugar de acrilamida.
En el caso en el que CycA es un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros en donde Y 3 e Y 4 considerados juntos forman un anillo, los ácidos carboxílicos (IV) necesarios (ESQUEMA 19) se preparan por los métodos descritos antes, excepto que se un emplea siloxi-dieno cíclico tal como (LIII) en la reacción de Diels Alder para proporcionar el éter silílico de enol bicíclico (LIV). Las estructuras de dieno de partida se preparan a partir de la cetona a,p-insaturada (LV) correspondiente por tratamiento de la enona adecuada con triflato de trialquilsililo en presencia de una base tal como trietilamina, esponja de protones o DBU en un disolvente tal como éter a 0°C o superior.
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En el caso en el que CycA es un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros, M = enlace, O, NR4, Y i e Y2 están unidos a CycA a través de un átomo de nitrógeno e Y1 e Y2 están en posiciones vecinales entre sí en el carbociclo, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 20) se preparan a partir de las olefinas cíclicas adecuadas (LVI). Por ejemplo, el tratamiento de (LVI) con azida sódica, en presencia de un oxidante suave, tal como Mn(OAc)3(H2O)2 y un ácido tal como ácido acético o ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura entre -302C y 0°C proporciona la diazida (LVII) predominantemente en la configuración de isómeros trans (Synthetic Communications, 28 (10), 1913-1922; 1998). La reducción posterior de la bis-azida por tratamiento con un agente reductor, tal como trifenilfosfina, en un disolvente tal como THF, seguida de la hidrólisis in situ del aza-fosforano intermedio por adición de un exceso de agua, da la bis-amina (LVIII). En ciertos casos, la reducción de la bis azida también se logra por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como THF o metanol.
Esta bis-amina primaria (LVIII) está protegida como un BOC, Cbz u otro derivado W-protegido adecuado (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis; 4a edición: John Wiley & Sons, Inc., 2006). Por ejemplo, el tratamiento de (LVIII) con un anhídrido o cloroformiato adecuado, en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente tal como THF o diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente proporciona el carbamato intermedio (LIX). Cuando sea adecuado, el carbamato se derivatiza adicionalmente por tratamiento con un agente alquilante adecuado, en presencia de una base, tal como K2 CO3 , en un disolvente tal como DMF, DMA o acetonitrilo para dar (LX). La eliminación del grupo protector carbamato, seguido del tratamiento de la amina secundaria resultante con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, metanol o THF a aproximadamente temperatura ambiente proporciona (LXI). La hidrólisis del éster de (LXI), tal como se ha descrito antes, da el ácido deseado (IV).
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Alternativamente, el tratamiento de la olefina cíclica adecuada (LVI) (ESQUEMA 21) con un oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico en un disolvente tal como diclorometano a aproximadamente 0°C proporciona el epóxido cíclico correspondiente (LXII). La apertura de anillo del epóxido por tratamiento con azida de sodio y cloruro de amonio en un disolvente tal como etanol, polietilenglicol o DMF/agua a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C, proporciona la trans hidroxilazida (LXIII). La reacción de (LIII) con cloruro de metanosulfonilo en piridina a aproximadamente 0°C produce el mesilato (LXIV). El tratamiento de (LXIV) con azida de tetrabutilamonio en un disolvente tal como el tolueno proporciona la bis-azida con orientación cis (LXV). El procesamiento del compuesto intermedio (LXV) se lleva a cabo como se ha descrito previamente para proporcionar los ácidos (IV).
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Cuando sea adecuado, las olefinas cíclicas (LVI) (ESQUEMA 22) se preparan a partir de materiales de partida acíclicos por metátesis de olefinas. Por ejemplo, el tratamiento del éster (LXVI) con una base fuerte, tal como LDA en un disolvente tal como THF, THF/DMPU o DME a una temperatura entre -782C y 0°C forma el correspondiente enolato de litio. Este enolato de litio se trata con una haloalquil-olefina adecuada para dar la bis-olefina (LXVII). El tratamiento de (LXVII) con uno de una variedad de catalizadores de metátesis de Grubb o Schrock (Tetrahedron, (2012), 68(2) 397-421: Organic Letters, (2007), 9(23), 4885-4888: Tetrahedron, (2004), 60, 7117-7139) en un disolvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente o superior o, en una solución acuosa de éter dimetílico-PEG500, proporciona la olefina cíclica (LVI, M = enlace, n = 0).
Cabe señalar que los éteres silílicos de enol cíclicos o éteres alquílicos de enol correspondientes a (LVI) que son precursores de cetonas cíclicas también se preparan convenientemente por este procedimiento empleando un éter silílico o alquílico de enol acíclico adecuado en la reacción de metátesis de cierre de anillo (Tetrahedron Letters, (2001), 42 (45), 8023).
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ESQUEMA 22
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Las transformaciones de grupos funcionales convencionales posteriores en el grupo alcoxicarbonilo exocíclico de (LVI, M = enlace, n = 0) proporcionan una variedad de olefinas cíclicas sustituidas con alcoxicarbonil-alquilo homólogas (ESQUEMA 23). Por ejemplo, la reducción del grupo funcional éster por tratamiento con un agente reductor tal como DIBALH, en un disolvente tal como tolueno, THF o diclorometano a una temperatura entre -78° y 0°C proporciona el alcohol primario (LXVIII). La oxidación de (LXVIII) con uno de una variedad de oxidantes descritos antes, (tales como periodinano de Dess-Martin), en un disolvente tal como el diclorometano da el aldehido correspondiente (LXIX). La olefinación Wittig de (LXIX) usando un éster de trifenilfosforanilidina-acetato (LXX), en un disolvente tal como tolueno o THF, a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C, proporciona el éster insaturado (LXXI). La reducción selectiva del doble enlace conjugado en (LXXI) al correspondiente éster saturado (LVI, n = 2) se logra por tratamiento con cinta de magnesio, en un disolvente tal como metanol, a aproximadamente temperatura ambiente.
Alternativamente, el tratamiento del alcohol (LXVIII) con cloruro de p-toluenosulfonilo, en un disolvente tal como piridina o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina o DMAP, a una temperatura entre -20°C y temperatura ambiente proporciona el derivado de tosilato (LXXII). El desplazamiento del grupo tosilo en (LXXII) por tratamiento con cianuro de sodio en DMF, DMA o DMSO, a una temperatura entre temperatura ambiente y 1602C proporciona el nitrilo (LXXIII). La solvolisis de este nitrilo por tratamiento con HCl en un alcohol adecuado (tal como metanol o etanol) da (LVI, M = enlace, n = 1).
La metátesis de cierre de anillo se puede usar para proporcionar acceso a (LVI, M = O NR4) usando el sustrato bisalqueno sustituido con alcoxi o amino adecuado (ESQUEMA 24). Por ejemplo, el acoplamiento de un aldehído o imina adecuadamente sustituidos (LXXIV) con un reactivo de Grignard adecuado proporciona el alcohol secundario (sulfinamina) (LXXV). La alquilación o aminación reductora de (LXXV) en condiciones convencionales proporciona (LXXVI). La exposición de (LXXVI) a condiciones de metátesis de cierre de anillo, como se ha descrito antes, proporciona el alqueno carbocíclico (LVI, M = O, NR4 ).
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En el caso en que CycA es un carbociclo de 4-7 miembros. Y1 es un grupo 1-amino-t-amino-alquilo (t = 2, 3, 4) los ácidos requeridos (IV) (ESQUEMA 25) se preparan generalmente por instalación secuencial del grupo funcional amino en el correspondiente armazón de carbonos sustituido con hidroxilo o sustituido con carboxi. Por ejemplo, la reducción selectiva del grupo funcional éster en (LXXVIII) al correspondiente alcohol (LXXIX) se logra por tratamiento con un agente reductor, tal como borano:THF, en un disolvente tal como THF, a aproximadamente temperatura ambiente. La oxidación del alcohol primario al aldehído correspondiente (LXXX) se logra mediante uno de una amplia variedad de protocolos de oxidación convencionales, tal como la oxidación de Swern o la oxidación con periodano de Dess-Martin. Después, el aldehído se trata con un reactivo de Grignard de alquilo sustituido con olefina, en un disolvente tal como THF, éter dietílico o DME a una temperatura entre aproximadamente -50°C y temperatura ambiente para dar el alcohol secundario (LXXXI). En ciertos casos, donde el alquilo sustituido con olefina requerido es un alilo (t = 1), la condensación con el aldehído (LXXX) también se puede efectuar usando un alil-boronato o alil-silano en presencia de un ácido de Lewis tal como TiCl4 o eterato de BF3 en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente. El alcohol secundario sustituido con olefina (LXXXI) se convierte después en la amina correspondiente por tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina o DMAP, en un disolvente tal como diclorometano o piridina, a una temperatura entre -20°C y temperatura ambiente para producir el correspondiente tosilato (LXXXII). Después, el tosilato se trata con una sal azida tal como azida sódica, azida de tetrabutilamonio en un disolvente tal como DMF, DMA o DMSO a una temperatura entre temperatura ambiente y 160°C para dar la azida correspondiente (LXXXIII). Este compuesto intermedio se reduce a la amina primaria (LXXXIV) y posteriormente se derivatiza como se ha descrito antes para dar (LXXXV). Alternativamente, la introducción del grupo funcional amino primario se efectúa por conversión del alcohol secundario (LXXXI) en la ftalimida correspondiente (LXXXVI) en condiciones de Mitsunobu (Chemical Reviews, (2009) 2551-2651) seguida de la desprotección de la ftalimida por tratamiento con hidrazina en exceso en un disolvente tal como etanol a temperatura ambiente o superior para proporcionar la amina primaria (LXXXIV).
La instalación de un segundo grupo funcional amino en (LXXXV) se logra por escisión oxidativa de la olefina como se ha descrito antes, para proporcionar el aldehído (LXXXVII). Este compuesto intermedio se convierte en la amina requerida (LXXXVIII) por alquilación reductora directa o por reducción al alcohol primario usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como THF/metanol a una temperatura entre -78°C y 0°C, seguido de derivatización del alcohol primario resultante (a través del tosilato, azida y amina primaria correspondientes) como se ha descrito antes. El procesamiento de la cadena lateral de (LXXXVIII) como se ha descrito antes da (IV).
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En el caso particular en el que Yi es un grupo 1 -amino-2-amino-etilo opcionalmente sustituido, la instalación del grupo funcional diamina se puede lograr por aminación directa del alqueno exocíclico adecuado (Mn(OAc)3/NaN3/TFA y después reducción). La olefina exocíclica requerida se prepara por olefinación de tipo Wittig, Peterson o Tebbe de (LXXX) como ya se ha descrito.
En el caso en que CycA es un carbociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, Y1 es un grupo t-amino-alquilo opcionalmente sustituido (t = 1,2, 3, 4), Y2 es una amina opcionalmente sustituida y tanto Y1 como Y2 están unidos al mismo carbono del anillo de CycA, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 26) se preparan a partir del precursor de cetona carbocíclica adecuado (LXXXIX) por tratamiento con f-butilsulfinamina (Chemical Reviews, (2010), 110(6), 3600-3740), típicamente en un disolvente tal como THF o metanol, en presencia de Ti(OEt)4 , a una temperatura entre temperatura ambiente y 60°C. La f-butilsulfinimina resultante después se condensa con un reactivo organometálico adecuado, tal como un reactivo de Grignard de alquilo sustituido con olefina (o cuando sea adecuado, un reactivo de Grignard modificado con CeCta) en un disolvente tal como THF, éter, diclorometano o tolueno a una temperatura entre -60°C y 0°C para proporcionar el carbociclo sustituido con sulfinamina (XC). La eliminación del grupo sulfinilo se efectúa por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente para dar la amina primaria correspondiente (XCI, R4, R5 = H). La amina primaria se derivatiza o protege, según sea adecuado, por métodos descritos antes. El procesamiento del grupo funcional alqueno para proporcionar la amina adecuada se efectúa por escisión oxidativa (OsO4/NMO después NaIO4) y después aminación reductora del aldehido resultante para dar (XCII). Alternativamente, la reducción con hidruro del aldehido y la derivatización del alcohol, como se ha descrito antes, también proporciona (XCII). La conversión de (XCII) en el ácido requerido se logra procesando el grupo precursor Y de la cadena lateral del ácido como ya se ha descrito.
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En el caso específico en que t = 1, (IV) se prepara a partir de la cetona (LXXXIX) por una reacción de Strecker (Synthesis, (2007), 1230-1234. Organic Letters, (2008), 10, 1509-1512) seguido de la reducción del grupo nitrilo resultante. El procesamiento posterior de este compuesto intermedio para proporcionar (IV) se lleva a cabo como ya se ha descrito.
En una variación del sistema anterior en donde CycA es un carbociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, Y1 es un grupo t-amino-alquilo (t = 2, 3, 4), Y2 es una amina, tanto Y1 como Y2 están unidos al mismo carbono del anillo de CycA e Y1 e Y2 están conectados entre sí a través de sus sustituyentes (por un grupo CH2), los ácidos requeridos (IV) (ESQUEMA 27) se preparan a partir del compuesto intermedio (XCI) por tratamiento con OsO4 en un disolvente tal como acetona/agua en presencia de un oxidante tal como W-óxido de W-metil-morfolina para producir el diol correspondiente. Este compuesto intermedio se trata con peryodato de sodio en THF/agua para formar el aldehído truncado (XCIII). Después, (XCIII) se condensa con un derivado de éster de a-fosfonoglicina, tal como el éster trimetílico de a-fosfono-glicina protegido con BOC, en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura entre -78°C y -50°C para dar el éster insaturado (XCIV) (Tetrahedron, (2001), 57, 6463). (XCIV) se hidrogena selectivamente usando un catalizador catiónico de fosfina-fosfito de rodio para dar el correspondiente amino éster saturado protegido con BOC-TCEOC. Este compuesto intermedio se desprotege en condiciones convencionales (zinc/ácido acético en THF) para producir el aminoéster protegido con BOC (XCV).
La ciclación del aminoéster, en presencia de una base tal como DBU, en un disolvente tal como tolueno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 110°C proporciona la lactama (XCVI). La reducción selectiva de la amida terciaria en (XCVI) usando un agente reductor de silano en presencia de hidrocarboniltrifenilfosfina de rodio o ácido cloroplatínico, como se ha descrito antes, seguida de derivatización de amina proporciona (XCVII). El procesamiento posterior de la cadena lateral Y, como se ha descrito previamente, proporciona los ácidos necesarios (IV).
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En el caso en que CycA es un carbociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, Yi es un grupo t-amino-alquilo opcionalmente sustituido (t = 2, 3, 4), Y 2 es una amina opcionalmente sustituida y el carbono del anillo de CycA unido a Y 1 y el carbono del anillo de CycA unido a Y 2 están en posiciones vecinales entre sí, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 28) se pueden preparar a partir de la cetona cíclica adecuada (XCVMI). Por ejemplo, en el caso en que t = 2, el tratamiento de (XCVIII) con un triflato de trialquilsililo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como éter proporciona el correspondiente éter silílico de enol (XCIX). La reacción de este compuesto intermedio con una nitroolefina (R6R7C = C R 6NO2 ) en presencia de un ácido de Lewis tal como TiCU/(TiOiPr)4 o SnCl4 en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente proporciona la cetona cíclica sustituida con nitro-alquilo (C) (Journa l o f the Am erican C hem ica l Society, 106(7), 2149-56; 1984; Helvética Chim ica Acta, 82(11), 1829-1842; 1999; Canadian Journa l o f Chemistry, 65(4), 836-50; 1987). La reducción con hidruro de este compuesto intermedio usando un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF a una temperatura entre -20°C y temperatura de reflujo proporciona el aminoalcohol (CI). El grupo amino de (CI) se derivatiza selectivamente como se ha descrito antes para dar (CII). La instalación del segundo grupo amino se efectúa por derivatización del alcohol carbocíclico (CII) usando métodos descritos antes para proporcionar (CIII). La eliminación del grupo protector éter bencílico y la oxidación del alcohol primario resultante se efectúan como se ha descrito antes para dar el ácido carboxílico (IV) requerido.
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Para el caso en que t = 1 (ESQUEMA 29), la instalación del grupo funcional de la cadena lateral adecuado se logra por reacción de éter silílico de enol (XCIX) con una sal de iminio (cuando sea adecuado, generada in situ a partir del N,O-acetal y triflato de trimetilsililo) en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura entre -782C y temperatura ambiente para proporcionar la aminocetona (CIV). El procesamiento de la cetona en (CIV), como se ha descrito previamente, proporciona el armazón funcionalizado con diamino (CV). Después, la eliminación del éter bencílico y la oxidación del alcohol primario resultante de la manera habitual da el ácido deseado (IV).
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Para el caso en que t = 3 (ESQUEMA 30), la instalación del grupo funcional de la cadena lateral adecuado se logra por reacción del éter silílico de enol (XCIX) con metil-litio, en un disolvente tal como THF, a una temperatura entre -20°C y 0°C para generar el correspondiente enolato de litio de forma regioselectiva. A esto le sigue el tratamiento del enolato con un electrófilo tal como una acrilamida (o acrilonitrilo) para dar (CIV). El procesamiento de la cetona como ya se ha descrito proporciona la amida funcionalizada con amina (CVII). La reducción de la amida con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF a una temperatura entre -10 °C y temperatura de reflujo produce la diamina (CVIII). Este compuesto intermedio después se procesa, como se ha descrito antes (desbencilación y después oxidación), para proporcionar el ácido requerido (IV).
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ESQUEMA 30
En el caso en que A es un carbociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, Yi es un grupo r-amino-alquilo opcionalmente sustituido (t = 2, 3, 4), Y 2 es un amino-metileno opcionalmente sustituido, y tanto Y 1 como Y 2 están unidos al mismo carbono del anillo de A, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 31) se preparan a partir de la cetona carbocíclica (CIX). Por ejemplo, la conversión de (CIX) en el correspondiente nitrilo exocíclico (CX) se logra por tratamiento con TOSMIC y base como se ha descrito previamente. El tratamiento de (CX) con una base tal como LDA, LHMDS o NaHMDS en un disolvente tal como THF y una imina, tal como t-butilsulfinimina (C hem ica lR eview s, (2010), 110(6), 3600-3740) proporciona el nitrilo sustituido con t-butilsulfinamino-metilo (CXI). La eliminación del grupo sulfinilo por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético en diclorometano seguido de derivatización de la amina primaria como se ha descrito antes proporciona el aminonitrilo (CXII). La reducción del nitrilo (CXII) con hidruro de litio y aluminio, como se ha descrito antes, da la amina primaria (CXIII). Esta amina se derivatiza adicionalmente, cuando sea adecuado, como se ha descrito antes (esto también puede incluir la derivatización temporal usando un grupo protector fácilmente eliminable) para dar (CXIV). El procesamiento posterior del éter bencílico exocíclico en (CXIV), usando los procedimientos habituales, proporciona el ácido requerido (IV).
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En el caso en que CycA es un carbociclo de 6 o 7 miembros, Y i es un grupo r-amino-alquilo opcionalmente sustituido (t = 1,2 , 3), Y 2 es una amina opcionalmente sustituida y el carbono del anillo en CycA unido a Y 1 y el carbono del anillo de CycA unido a Y 2 están separados por un metileno, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 32) se preparan a partir de una enona carbocíclica adecuadamente sustituida tal como (CXV). Por ejemplo, en el caso en que t = 1, se instala una unidad de un carbono adecuadamente funcionalizada por tratamiento de la enona carbocíclica (CXV) con un sistema de reactivo de cianación tal como cianuro de trimetilsililo o cianuro de hidrógeno en presencia de una base tal como KF, C s 2 COa, Bu4 NF o tetrametilguanidina en un disolvente adecuado, tal como metanol, THF, DMA o acetonitrilo para dar (CXVI). La introducción del nitrilo también se puede lograr por tratamiento de la enona (CXV) con cianuro de dietilaluminio en un disolvente tal como benceno, tolueno o diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente -20°C y temperatura ambiente. La posterior derivatización de la cetona carbocíclica (CXVI), (por aminación reductora, conversión en la azida; reducción de azida y posterior derivatización de la amina primaria resultante), como se ha descrito previamente, produce el carbociclo sustituido con 1-amino-3-ciano (CXVII). Este compuesto intermedio se convierte en el derivado de aminometilo requerido por reducción del nitrilo y funcionalización de la amina primaria resultante (CXVIII) como ya se ha descrito para proporcionar (CXIX). El procesamiento de la cadena lateral de la manera habitual proporciona (IV).
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En el caso en que t = 2 o 3 (ESQUEMA 33), el armazón de carbono adecuadamente funcionalizado se prepara por tratamiento de la enona carbocíclica (CXV) con un alil-silano en un disolvente no coordinante tal como el diclorometano en presencia de un ácido de Lewis tal como TiCU, SnCl4 o eterato de BF3 , a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente para dar la cetona carbocíclica funcionalizada con olefina (CXX). El procesamiento del grupo funcional cetona en (CXX), como ya se ha descrito, da (CXXI). La escisión oxidativa de la olefina en (CXXI) y el procesamiento del aldehido resultante a la amina correspondiente, como ya se ha indicado, proporciona (CXXII). Este compuesto intermedio después se convierte en el ácido requerido (IV, t = 2) por procesamiento de la cadena lateral de la manera habitual. Alternativamente, la hidroboración de la olefina (CXXI) por tratamiento con un borano, tal como 9-BBN en un disolvente tal como THF a aproximadamente 0°C seguido de tratamiento oxidativo (NaOH/H2 O2 ) proporciona (CXXIII). El procesamiento posterior de (CXXIII) como ya se ha descrito, instala el grupo funcional amina para dar (CXXIV). El procesamiento de la cadena lateral de este compuesto intermedio da el ácido (IV, t = 3).
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En el caso en que A es un carbociclo de 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, Yi es una amina opcionalmente sustituida, Y 2 es una amina opcionalmente sustituida y el carbono del anillo en CycA unido a Y 1 y el carbono del anillo en CycA unido a Y 2 están separados por un metileno, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 34) se preparan a partir de una enona carbocíclica adecuadamente sustituida tal como (CII) por tratamiento con una amina adecuada en presencia de un catalizador tal como RuCh, Cu(acac)2 , FeCl3 , Ce(NH4 )NO3 Pd(acac)2NH4PF6 en un disolvente tal como agua o polietilenglicol (G reen Chemistry, (2006), 8 (4), 356-358; Synthesis, (2005), (13), 2129 -2136; Helvética Chim ica Acta, (2004), 87(6), 1522-1526 ; A dvanced Synthesis & Catalysis, (2005), 347(6), 763-766; Synthetic letters, (2006), (10), 1549 -1553) a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C para dar la p-amino-cetona (CXXV). El procesamiento posterior del grupo funcional cetona como se ha descrito antes da la diamina (CXXVI). La conversión de (CXXVI) en el ácido (IV) se logra por procesamiento de la cadena lateral como se ha descrito previamente.
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En el caso en que Yi es un amino-alquil-oxi opcionalmente sustituido, los ácidos necesarios (IV) (ESQUEMA 35) se preparan por tratamiento de un alcohol carbocíclico adecuado (CXXVII) con un haluro de alquilo sustituido con ftalimido o azido en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como DMF, DMA, DMSO, a una temperatura entre 5°C y 802C (también se puede usar un catalizador tal como yoduro de tetrabutilamonio) para dar los correspondientes alcoxi-carbociclos sustituidos con amino latente (CXXVIII y CXXIX) respectivamente. El desenmascaramiento de la amina latente por tratamiento de (CXXVIII) con hidrazina en etanol, o el tratamiento de (CXXIX) con trifenilfosfina y agua en THF proporciona la correspondiente amina primaria (CXXX). La derivatización de la amina como se ha descrito antes da (CXXXI). El procesamiento de (CXXXI) por el método convencional proporciona el ácido requerido (IV).
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Alternativamente (ESQUEMA 36), el tratamiento del alcohol (CXVII) con un sistema reactivo tal como yodo/imidazol/Ph3P o NBS/Ph3P o con un cloruro (o anhídrido) de sulfonilo adecuado en presencia de una base tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como THF o diclorometano proporciona el correspondiente yoduro, bromuro o sulfonato (CXXXII). La reacción de (CXXXII) con un alcohol adecuado en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como THF, DMF, DMA o TBTU, o una mezcla de los mismos, proporciona los carbociclos sustituidos con alcoxi (CXXVIII) y (CXXIX). La conversión de estos compuesto intermedios en (IV) se lleva a cabo como ya se ha descrito.
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La fórmula (I) se posibilita en el caso en que Y 1 e Y 2 , considerados junto con el átomo de carbono o los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Un caso específico de esta condición (ESQUEMA 37) es donde CycA es un ciclohexano, Y 1 es un grupo (N-metilguanidinil)-metilo. Y 2 es un grupo metilo. Y 1 e Y 2 están en posiciones vecinales entre sí en CycA e Y 1 e Y 2 se unen entre sí por fusión formal de dos grupos metilo para formar una piperidina sustituida. En este caso particular, los ácidos requeridos (IV) se preparan a partir de una piperidinona adecuada tal como (CXXXIII). Por ejemplo, el tratamiento de (CXXXIII) con a-metil-bencilamina (B ioorganic and m edic ina l C hem istry Letters, (2008), 18(4), 1312 ­ 1317) y un derivado de metilvinilcetona adecuado en tolueno seguido de ciclación con metóxido de sodio en metanol proporciona la cetona bicíclica (CXXXIV). La hidrogenación de (CXXXIV) usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como metanol y la instalación del grupo guanidinilo como ya se ha descrito, produce la cetona (CXXXV). El procesamiento de la cetona (CXXXV) como ya se ha descrito, proporciona los ácidos necesarios (IV, M = enlace; n = 1,2). Alternativamente, la reducción de (CXXXV) con un agente reductor hidruro tal como el borohidruro de sodio en metanol a una temperatura entre -78°C y 0°C proporciona el alcohol correspondiente que se trata con diazoacetato de etilo y una cantidad catalítica de dímero de Rh(acac) 2 en un disolvente tal como diclorometano para producir el éster (CXXXVI). La saponificación de (CXXXVI) por tratamiento breve con hidróxido de litio en THF/metanol/agua proporciona el ácido (IV, M = O, n = 1).
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En el caso en que Z es un grupo sulfonilo (ESQUEMA 38), el ácido sulfónico necesario se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico activado (V) por tratamiento con hidroxitiopiridona de sodio en un disolvente tal como diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente para dar el éster de Barton intermedio (CXXXVII). (CXXXVII) se trata con yodoformo en C C L con una lámpara UV de tungsteno a aproximadamente la temperatura de reflujo para proporcionar el producto de yodación descarboxilativa (CXXXVIII) (Journa l o f O rganic C hem istry , 75(19), 6489-6501; 2010). Alternativamente, el tratamiento del ácido (IV) con diacetato de yodoso-benceno y yodo en CCl4, con una lámpara UV de tungsteno, a aproximadamente la temperatura de reflujo (Journa l o f O rganic Chemistry, (1986), 51, 402) proporciona directamente (CXXXVIII). El tratamiento de (CXXXVIII) con sulfito de sodio en etanol acuoso, isopropanol o acetona, a una temperatura entre 60 y 90°C, seguido de acidificación da el ácido sulfónico (IV). Alternativamente, el tratamiento de (CXXXVIII) con tiourea en acetona, a aproximadamente 60°C, proporciona el derivado de sal de isotiouronio (CXXXIX) (S ynthetic Letters, (2010), 7, 1037). La escisión de (CXXXVIII) con tiosulfato de sodio ac. da el tiol (CXL). El tratamiento de (CXL) con ácido perfórmico (ácido fórmico y H2 O2 acuoso entre 0°C y temperatura ambiente) proporciona (IV).
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Ejemplos sintéticos
Las siguientes preparaciones de los compuestos de fórmula I o fórmula la y compuestos intermedios se dan para permitir que los expertos en la técnica entiendan más claramente y pongan en práctica la presente descripción. No deben considerarse como limitantes del alcance de la descripción, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma.
Los ejemplos y/o partes de los ejemplos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas están incluidos como ejemplos de referencia. Los ejemplos de referencia están marcados con un asterisco (*).
EJEMPLO 1: ácido (R)-3-(trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
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Etapa 1: Síntesis de 3-((2R)-2-(trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tnciclo[6. 1.1.02f3]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Se añadió gota a gota a CH 2 G 2 anhidro (0,61 ml, 9,4 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera de argón a -100 °C (MeOH/N2 liq.) n-BuLi (2,7 ml, 2,5 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió una solución en THF (5 ml) de éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico (2,37 g, 5,92 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min. Después de 20 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción después se enfrió a -78°C, se añadió lentamente LHMDS (8,0 ml, 1 M en THF) y la mezcla de reacción resultante se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente gradualmente durante la noche. Se añadió MeOH anhidro (0,29 ml, 7,1 mmol) a -10 °C , la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h.
En un matraz separado que contenía 0,386 g de ácido 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxílico (1,5 mmol), se añadió CH 2 C l2 anhidro (12 ml). A esta mezcla de reacción se añadió NMM (0,22 ml, 2 mmol), seguido de HATU (0,570 g, 1,5 mmol). Se añadió DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 1 h, momento en el que se añadió al matraz una porción de la solución de la reacción anterior (1,5 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó por adición de agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2) para dar el producto (200 mg, 20%). ESI-MS m/z 669,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A una solución de 3-((2R)-2-(trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo de la etapa 1 (200 mg, 0.30 mmol) en CH 2 G 2 anhidro (5 ml) a -78°C se añadió BCh (2,1 ml, 1 M en DCM, 2,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h, momento en el que la mezcla de reacción se calentó hasta 0°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h adicional. La reacción se inactivó por adición de agua (5 ml) a 0°C. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización para dar el producto (30 mg) como un sólido blanco. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
EJEMPLO 2: Ácido (R)-3-(trans-4-aminociclohexanocarboxamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
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Etapa 1: Síntesis de 3-((2R)-2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6. 1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido tran-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 655,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(trans-4-aminociclohexanocarboxamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir de 3-((2R)-2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 333 (MH)+.
EJEMPLO 3: Ácido (R)-3-(2-trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-((2R)-2-(2-trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tnciclo[6. 1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 683,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(2-trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir de 3-((2R)-2-(2-trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 361 (MH)+.
EJEMPLO 4: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(guanidinometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000078_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(guanidinometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 3 (12 mg) en MeOH (2 ml) se añadió (1 H-pirazol-1 -il)metanodiilidenodicarbamato de terc-butilo (12 mg) y se agitó durante 4 h. El disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en HCl 4 N en dioxano (2 ml) y se agitó durante 2 h. El disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
EJEMPLO 5: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)acetamido)metil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000078_0002
Etapa 1: Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Al 3-((2R)-2-(2-(trans-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo (422 mg, 0,75 mmol del ejemplo 3, etapa 1) en un matraz se añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La eliminación de los disolventes proporcionó el producto como una espuma amarilla.
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)acetamido)metil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilo 1)etil)-2-metoxibenzoico.
Al ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico de la etapa 1 en THF (5 ml), se añadió TEA (0,35 ml), seguido de bromuro de 2-bromoacetilo (0,07 ml, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto bruto, el cual se disolvió en THF (5 ml) y se añadió dimetilamina (1 ml, 2 N en THF). Después de agitar a TA durante 8 h, los componentes volátiles se separaron a vacío y el residuo se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS m/z 612,1 (MH)+.
Etapa 3: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)acetamido)metil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)acetamido)metil)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilo 1)etil)-2-metoxibenzoico y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 446 (m H)+.
EJEMPLO 6: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 613,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
EJEMPLO 7: Acido (R)-3-(2-(cis-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-((2R)-2-(2-(cis-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(cis-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Hexano/EtOAc, 2:1 a 1:2). ESI-MS m/z 613,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(cis-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(cis-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
EJEMPLO 8: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-N-metilacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000079_0003
Etapa 1: Ácido [4-(benciloxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acético.
Se añadieron cloroformiato de bencilo (1,5 ml, 10,5 mmol) e hidróxido de sodio (12,5 ml, 1 N, 12,5 mmol) a una solución de ácido trans-(4-aminometilciclohexil)acético (2,08 g, 10,0 mmol) en THF (32 ml) y H2 O (16 ml). La reacción se agitó a TA durante 17 h. La reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1,91 g (62%) del producto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-M S m/z 306 (MH)+.
Etapa 2: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(bBenciloxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido [4-(benciloxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexano al 10 -100 %) ESI-MS m/z 717 (MH)+.
Etapa 3: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-[2-(4-aminometil-ciclohexil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Una solución del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-ciclohexil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (1.56 g, 2.18 mmol) en MeOH (22 ml) se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió paladio sobre carbono (10 % , 0.153 g), se extrajo el aire del matraz, y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6.5 h. La reacción se filtró a través de una frita de filtro con Celite, se lavó con MeOH y DCM, y se concentró para proporcionar 1,29 g del producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-M S m/z 583 (MH)+.
Etapa 4: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{[2-(4-dimetilaminometil-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
A una solución de éster de terc-butilo del ácido 3-[2-[2-(4-aminometil-ciclohexil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,208 g, 0,357 mmol) en DCM (3,8 ml) en atmósfera de argón se añadió DIEA (0,18 ml, 1,03 mmol) y yodometano (0,068 ml, 1,09 mmol). La reacción se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con MeOH, se concentró y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-M S m/z 611 (MH)+.
Etapa 5: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((dimetilamino)metil)ciclohexil)-N-metilacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{[2-(4-dimetilaminometil-ciclohexil)-acetil]-metil-amino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
EJEMPLO 9: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-guanidinociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000080_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-guanidinociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Preparado a partir del ácido 3-((R)-2-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-boronoetil)-2-hidroxibenzoico (ejemplo 6) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4. ESI-MS m/z 389 (MH)+.
EJEMPLO 10: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-aminoetilamino)metil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000080_0002
Etapa 1: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-(2-{4-[(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-metil]-ciclohexil}-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Un tubo de reacción sellable se cargó con éster de terc-butilo del ácido 3-[2-[2-(4-aminometil-ciclohexil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico (0,205 g, 0,352 mmol), carbonato de potasio (0,057 g, 0,412 mmol), bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (0,095 g, 0,424 mmol) y DMF (3,0 ml). El tubo se selló y la reacción se calentó a 65°C durante 24 h. La reacción se enfrió a TA. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de LiCl al 5 % (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 0,120 g del producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS m/z 726 (MH)+.
E tap a 2: Á c id o (R )-3 -(2 -(tra n s -4 -((2 -a m in o e tila m in o )m e til)c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-(2-{4-[(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-metil]-ciclohexil}-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
EJEMPLO 11: Ácido (3R)-3-(2-(4-(aminometil)ciclohexilideno)acetamido)-2-hidroxi-3.,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Éster etílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acético.
Se añadió terc-butóxido de potasio (0,479 g, 4,27 mmol) a una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,85 ml, 4,28 mmol) en DMF (6,5 ml) en atmósfera de argón y la reacción se agitó a TA durante 10 min. Se añadió gota a gota éster de terc-butilo del ácido (4-oxo-ciclohexilmetil)-carbámico (0,643 g, 2,83 mmol) en DMF (6,5 ml) a lo largo de 8 min. Después de 20 min de agitación, se observó un precipitado y se añadió DMF adicional (6,5 ml) y la reacción se agitó durante 17 h adicionales. La reacción se vertió en H2 O enfriada con hielo y se extrajo con Et2 O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2 O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano al 0-30%) proporcionó 0,784 g (93%) de producto. e S i-MS m/z 298 (MH)+.
Etapa 2: Ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acético.
A una solución de éster etílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acético (0,518 g, 1,74 mmol) en MeOH (16 ml) y THF (4 ml) se añadió hidróxido de sodio (9,0 ml, 1 N, 9,0 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 23 h. La reacción se inactivó con H2 O y se extrajo con EtOAc (2x). La capa acuosa se acidificó a pH ~ 1 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,300 g (64%) de producto. ESI-MS m/z 270 (MH)+.
Etapa 3: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-2-(trimetilsilanil-amino)-etil]-benzoico y ácido [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-ciclohexilideno]-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexano al 0 -100%). ESI-M S m/z 681 (MH)+.
Etapa 4: Ácido (3R)-3-(2-(4-(aminometil)ciclohexilideno)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 359 (MH)+.
EJEMPLO 12*: Ácido (R)-3-(2-(4-(aminometil)-1 -(nitrometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000081_0002
Etapa 1: Éster etílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-1-nitrometil-ciclohexil]-acético.
Un tubo de reacción sellable se cargó con 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (0,16 ml, 0,450 mmol) y THF (1,0 ml) en atmósfera de argón. Se añadió nitrometano (0,23 ml, 4,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se enfrió 0°C durante 15 min. Se añadió lentamente éster etílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexilideno]-acético (0,261 g, 0,878 mmol) en THF (1,5 ml) y la reacción se agitó a TA durante 15 min. El tubo se selló y la reacción se calentó a 70°C durante 17 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 0,5 M, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,304 g de producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS m/z 359 (MH)+.
Etapa 2: Ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-1 -nitrometil-ciclohexil]-acético.
A una solución del éster etílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-1-nitrometil-ciclohexil]-acético (0,304 g, 0,848 mmol) en MeOH (5,0 ml) y THF (1,5 ml) se añadió hidróxido de sodio (4,2 ml, 1 N, 4,2 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 5 h. La reacción se acidificó a pH ~2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,308 g de producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS m/z 331 (MH)+.
Etapa 3: Éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-1-nitrometil-ciclohexil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-[2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-2-(trimetilsilanil-amino)-etil]-benzoico y ácido [4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-1 -nitrometil-ciclohexil]-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc/hexano al 0 -100%). e S i-MS m/z 742 (MH)+.
Etapa_____ 4l Ácido (R)-3-(2-(4-(aminometil)-1-(nitrometil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-1 -nitrometil-ciclohexil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 420 (MH)+.
EJEMPLO 13: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((S)-2,3-diaminopropanamido)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000082_0001
Síntesis de ácido 3-((R)-2-borono-2-(2-trans-4-((S)-2,3-diaminopropanamido)ciclohexil)acetamido)etil)-2-hidroxibenzoico.
Al ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (85 mg, 0,25 mol) en DCM/DMF (4 ml, 1/1) se añadió NMM (1,2 eq) seguido de HATU (95 mg, 0,26 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. En un vial separado, el éster de terc-butilo del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)-acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico (133 mg, 0,2 mmol del ejemplo 6) se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, el disolvente se separó a presión reducida. A este residuo se le añadió el éster activo preparado antes y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat., salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el producto (0,100 g) como un aceite marrón sin purificación adicional. ESI-MS m/z 833,1 (MH)+. Después el residuo se disolvió en MeOH y se añadió cat. de Pd sobre carbono (20 mg) y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. Después de filtración y eliminación del disolvente, el residuo se trató con BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 433 (MH)+.
EJEMPLO 14: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000082_0002
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (10,0 mg del ejemplo 6) en MeOH (5 ml) se añadió formaldehído (1,0 ml, solución al 37 %), seguido de Pd/C al 10 % (20 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó con balón de H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se separó a vacío. El producto final se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 433 (MH)+.
EJEMPLO 15: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino -8 -carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6, 15 mg) en MeOH (2 ml) se añadió 2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (20 mg). Se añadió Pd/C (al 10 % en peso, 10 mg) y la mezcla de reacción se agitó con balón de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y después el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS m/z 490,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (20 mg) en un matraz se le añadió 1 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 390 (MH)+.
EJEMPLO 16: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000083_0002
Etapa 1: Síntesis de ácido 2-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)ciclohexil)acético.
Al ácido 2-(4-oxociclohexil)acético (0,576 g, 3,7 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,700 g, 3,7 mmol) en MeOH, se añadió Pd sobre carbono (80 mg), y la mezcla de reacción resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó a presión reducida para dar el ácido como un sólido blanco (1,2 g. 99%).
Etapa 2: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 4-(4-{3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1 -(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)-etilcarbamoil]-metil}-ciclohexil)-piperazina-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 638,1 (MH)+.
Etapa 3: Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 4-(4-{3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)-etilcarbatnoil]-metil}-ciclohexil)-piperazina-carboxílico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el isómero trans como el producto mayoritario, que se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 416 (MH)+.
EJEMPLO 17: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(cis-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000084_0001
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(cis-4-(piperazin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 4-(4-{3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)-etilcarbamoil]-metil}-ciclohexil)-piperazina-carboxílico (del ejemplo 16, etapa 2) y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el isómero cis como el producto minoritario, que se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 416 (MH)+.
EJEMPLO 18: Ácido (3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-bis(aminometil)ciclohexil]acetil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y ácido (3R)-3-[[2-[(1 R,3R,4R)-3,4-bis(aminometil)ciclohexil]acetil]aminol-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: Síntesis de (E)-N,N,N',N'-tetrabencilbut-2-enodiamida.
A una solución enfriada (-5°C) de N,N-dibencilamina (19,3 ml, 100 mmol) en DCM (200 ml) se añade TEA (13,8 ml, 100 mmol). A esta solución se añade, gota a gota a lo largo de 5 minutos, cloruro de fumaroilo (4,2 ml, 40 mmol). Al completarse la adición, se retira el baño frío y se continúa agitando durante 1 h. Esta disolución se diluye con DCM, se lava con HCl (aprox. 100 ml de 1 M ac.) después agua (2x), se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo sólido se cristaliza en tolueno caliente (109°C) para dar el compuesto del título (17,9 g) como un sólido blanco. ESI-MS (m/z) 475 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de (trans)-N,N,N',N'-tetrabencil-4-oxo-ciclohexano-1,2-dicarboxamida.
A una suspensión de (E)-N,N,N',N'-tetrabencilbut-2-enodiamida (10,6 g, 22 mmol) en o-xileno (106 ml) se añade hidroquinona (180 mg, 1,63 mmol) seguido de 2-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (9,48 g, 66 mmol). La mezcla resultante se lava por barrido de argón y después se sella. La mezcla después se calienta a 135°C y se agita a esta temperatura durante 87 h. La solución resultante se enfría y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (240 g de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo en hexano) para dar 12,81g de producto como un aceite. Este producto bruto se recoge en THF (10 ml) y MeOH (40 ml). A esta solución se añade carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol). La mezcla resultante es se agita durante 10 min después se diluye con Et2 O, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (160 g de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/20% de diclorometano en hexano) para dar el compuesto del título (10,11 g) como un aceite. ESI-MS (m/z) 545 (MH)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-[(trans)-3,4-bis(dibencilcarbamoil)ciclohexilideno]acetato de etilo.
A una suspensión enfriada (-5°C) de hidruro sódico (846 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 21,2 mmol) en THF (60 ml) se añade, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (4,2 ml, 21,2 mmol). Al completarse la adición, el baño frío se retira y se continúa agitando durante 20 min. La solución resultante se enfría a -5°C. A esta solución se añade una solución de (trans)-N,N,N ',N ’-tetrabencil-4-oxo-ciclohexano-1,2-dicarboxamida (10,11 g, 18,4 mmol) en THF (10 ml). Al completarse la adición, el baño frío se retira y se continúa agitando durante 30 min. A esta solución se añade HCl (30 ml, 1 M acuoso). La mezcla resultante se diluye con Et2O, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (160 g de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/ 10% de diclorometano en hexano) para dar el compuesto del título (9,89 g) como un aceite (mezcla 4:1 de isómeros y Z). ESI-MS (m/z) 615 (MH)+.
Etapa 4: Síntesis de (racémico)-2-[(1 R,3R,4R)-3,4-bis(dibencilcarbamoil)ciclohexil]acetato de metilo.
A una solución de 2-[(trans)-3,4-bis(dibencilcarbamoil)ciclohexilideno]acetato de etilo (9,27 g, 15 mmol) en MeOH seco (75 ml) se añade cinta de magnesio (1,08 g, 45 mmol). La suspensión se agitó durante 5 h. A esta solución homogénea se añade un lote adicional de cinta de magnesio (200 mg, 8,2 mmol). Esta mezcla se agita durante 17 h. La solución resultante se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (eluyendo con 20 % de acetato de etilo/ 10 % de diclorometano en hexano) para dar el compuesto del título (8,27 g) como una espuma. ESI-MS (m/z) 617 (MH)+.
Etapa 5: Síntesis de (racémico)-2-[(1 R,3R,4R)-3,4-bis[(dibencilamino)metil]ciclohexil]etanol.
A una solución enfriada (-10°C) de (racémico)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-bis(dibencilcarbamoil)ciclohexil]acetato de metilo (8,18 g, 13,5 mmol) en THF (40 ml) se añade, gota a gota, hidruro de litio y aluminio (50 ml, 1 M en THF). Al completarse la adición, el baño frío se retira y se continúa agitando durante 15 min. La solución resultante se calienta 55°C y se agita a esta temperatura durante 2,5 h. Esta solución se enfría a 0°C. A la solución resultante se añade, gota a gota, agua (1,9 ml) después NaOH (1,9 ml, 5 M acuoso) y después agua (0,95 ml). La mezcla resultante se diluye con Et2 O (100 ml), se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra a vacío para dar el compuesto del título como un aceite (8,1 g). ESI-MS (m/z) 547 (MH)+.
Etapa_______ 6: Síntesis de (racémico)-N-[[(1S,2S,4S)-2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-4-(2 hidroxietil)ciclohexil]metil]carbamato de terc-butilo.
A una mezcla de (racémico)-2-[(1R,3R,4R)-3,4-bis[(dibencilamino)metil]ciclohexil]etanol (8,1 g, 13 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (1,0 g, al 20 % en peso de paladio) se añade MeOH (70 ml). La mezcla resultante se lava por barrido con hidrógeno gaseoso (1 atm) y se agita durante 17 h. Después el sistema se lava por barrido con argón, se diluye con DCM y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra a vacío. El residuo se recoge en DCM (30 ml) y THF (20 ml). A esta solución se añade DIEA (4,6 ml, 26 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (5,66 g, 26 mmol). La solución resultante se agita durante 2 h después se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (160 g de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 80%) para dar el compuesto del título (3,1 g) como un aceite viscoso. 1 H RMN (CDCh) 5 0,7-1,0 (m, 1 H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,4 -1,75 (m, 4H), 1,46 (s, 18H), 1,75-1,96 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,05-3,75 (bm, 5H), 4,6-4,8 (bd, 1 H), 4,95 (s a, 1 H).
Etapa 7: Síntesis de ácido (racémico)-2-[(1S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acético.
A una solución de (racémico)-N-[[(1S,2S,4S)-2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-4-(2-hidroxietil)ciclohexil]metil]-carbamato de terc-butilo (772 mg, 2 mmol) en acetonitrilo (3 ml), tetracloruro de carbono (3 ml) y agua (4,5 ml) se añade peryodato de sodio (1,28 g, 6 mmol) seguido de RuCl3.H2O (21 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 h después se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se recoge en solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se acidifica con HCl (2 M acuoso) y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Este residuo se purifica por cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (394 mg) como un aceite viscoso. 1 H RMN (DMSO-ds) 5 0,7-1,0 (m, 1 H), 1,0-1,9 (m, 9H), 1,39 (s, 18H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,6-3,18 (m, 4H), 6,6-6,8 (bm, 2H).
Etapa 8: Síntesis de 3-((2R)-2-(-[(1 S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tnciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparados a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido (racémico)-2-[(1 S,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. Excepto que el producto bruto se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % y después acetato de etilo en hexano al 60%) para proporcionar el compuesto del título ESI-MS (m/z) 834 (MNa)+.
Etapa 9: Síntesis de ácido (3R)-3-[[2-[(1S,3S,4S)-3,4-bis(aminometil)ciclohexil]acetil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y ácido (3R)-3-[[2-[(1 R,3R,4R)-3,4-bis(aminometil)ciclohexil]acetil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico.
Preparados a partir del 3-((2R)-2-(-[(IS,3S,4S)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-(-[(1R,3R,4R)-3,4-bis[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclohexil]acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. ESI-MS (m/z) 390 (MH)+.
EJEMPLO 19: Ácido (3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-diaminociclopentanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y ácido (3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-diaminociclopentanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: Síntesis de (racémico)-(3S,4S)-3,4-diazidociclopentanocarboxilato de etilo.
A una suspensión enfriada (-20°C) de triacetato de manganeso (8,02 g, 30 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se añade azida de sodio (3,4 g, 50 mmol). A esta mezcla se añade, gota a gota, una solución de ciclopent-3-eno-1-carboxilato de etilo (1,4 g, 10 mmol) en TFA (14 ml) a lo largo de aproximadamente 10 min. La mezcla resultante se agita a una temperatura entre -25 °C y -19 °C durante 3 h, después se deja calentar a TA y se agita durante 17 h. A esta mezcla se añade tiosulfato de sodio (30 ml, al 10 % acuoso). Esta mezcla se agita durante 5 min y después se extrae con hexano. El extracto de hexano se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio (3x), después salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Este residuo se purifica por cromatografía en sílice (90 g de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % ) para dar el compuesto del título (1,278 g) como un aceite. 1HRMN (DMSO-d6) 5 1,15 (t, J = 7Hz, 3H), 1,68-1,91 (m, 2H), 2,13-2,35 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,05 (c, J = 7Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis de (racémico) (3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxilato de etilo.
A una solución de (racémico)-(3S,4S)-3,4-diazidociclopentanocarboxilato de etilo (3,8 g, 16,9 mmol) en THF (85 ml) se añade trifenilfosfina (9,7 g, 37,18 mmol). La solución resultante se agita durante 17 h. A esta solución se añade agua (4,2 ml). La solución resultante se agita durante 6 h. A esta solución se añade DIEA (8,9 ml, 51 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (11,05 g, 51 mmol). Esta mezcla se agita durante 2 h y después se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (230 g de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20%) para dar el compuesto del título (3,79 g) como un sólido blanco. 1 H r Mn (DMSO-d6) 5 1,15 (t, J = 7Hz, 3H), 1,36 (s, 18H), 1,5-1,66 (m, 2H), 1,91 -2 ,11 (m, 2H), 2,81 (m, 1 H), 3,61 (bm, 2H), 4,01 (c, J = 7Hz, 2), 6,8 (s a, 2H).
Etapa 3: Síntesis de (racémico)-(3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxilato.
A una solución de (racémico) (3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxilato de etilo (790 mg, 2 ,12 mmol) en MeOH (3 ml), THF (6 ml) se añade hidróxido de sodio (3 ml, 1 M acuoso). La solución resultante se agita durante 20 min y después se acidifica con HCl (1 M, acuoso). Esta mezcla se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar el compuesto del título (671 mg) como un sólido. 1 HRMN (DMSO-d6) 5 1,38 (s, 18H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,87-2,11 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,6 (bm, 2H), 6,75 (s a, 2H), 12 ,15 (s a, 1H). Etapa 4: Síntesis de 3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-bis(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tnciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparados a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y (racémico)-(3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxilato siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. Excepto que el producto bruto se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % y después acetato de etilo en hexano al 60%) para proporcionar el compuesto del título ESI-MS (m/z) 778 (MNa)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (3R)-3-[[(3S,4S)-3,4-diaminociclopentanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y ácido (3R)-3-[[(3R,4R)-3,4-diaminociclopentanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico.
Preparados a partir del 3-((2R)-2-((3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-(3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. ESI-MS (m/z) 334 (MH)+.
EJEMPLO 20: Ácido (3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-diaminociclohexanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y (3R)-3-[[(1R,3R,4R)-3,4-diaminociclohexanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: Síntesis de (racémico)-(1S,3R,4R)-3,4-diazidociclohexanocarboxilato de metilo.
Preparado a partir de ciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo, usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 19. Este material se usó sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de (racémico)-(1S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo. Preparado a partir de (racémico)-(3R,4R)-3,4-diazidociclohexanocarboxilato de metilo usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 19. 1H RMN (CDCh) 5 1,3 -1,45 (m, 3H), 1,40 (s, 18H), 1,91 (m, 1H), 2,10 (m,1 H), 2,41 (m, 1 H)m, 2,72 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,68 (s,3H), 4,79 (s a, 1 H), 4,93 (s a, 1 H). Etapa 3: Síntesis de ácido (racémico)-(1S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico.
Preparado a partir de (racémico)-(1S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 19. 1H RMN (CDCh) 5 1,28-1,62 (m, 3H), 1,42 (s, 18H), 1,86 (m, 1H), 2,20 (m,1H), 2,47 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,91 (bd, 1 H), 5,55 (bd, 1 H).
Etapa 4: Síntesis de 3-((2R)-2-((1 S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparados a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido (racémico)-(1S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. Excepto que el producto bruto se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % y después acetato de etilo en hexano al 60%) para proporcionar el compuesto del título ESI-M S (m/z) 792 (MNa)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (3R)-3-[[(1S,3S,4S)-3,4-diaminociclohexanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico y ácido (3R)-3-[[(1 R,3R,4R)-3,4-diaminociclohexanocarbonil]amino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-1,2-benzoxaborinino-8-carboxílico.
Preparados a partir del 3-((2R)-2-((1S,3R,4R)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y 3-((2R)-2-((1R,3S,4S)-3,4-bis(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. ESI-M S (m/z) 348 (MH)+.
EJEMPLO 21*: Ácido (R)-3-(3-(trans-4-aminociclohexil)propanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000087_0002
Etapa 1: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-((2R)-2-(3-(trans-4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclohexil)propanamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 3-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)propanoico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 683,1 (MH)+.
E tap a 2: S ín te s is de ác ido (R )-3 -(3 -(tra n s -4 -a m in o c ic lo h e x il)p ro p a n a m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico .
Preparado a partir de éster de terc-butilo del ácido 3-((2R)-2-(3-(trans-4-(tercbutoxicarbonilamino)ciclohexil)propanamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 361 (MH)+.
EJEMPLO 22*: Ácido (R)-3-(3-(trans-4-guanidinociclohexil)propanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000088_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(3-(trans-4-guanidinociclohexil)propanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(3-(trans-4-aminociclohexil)propanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 21) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4. ESI-M S m/z 403 (MH)+.
EJEMPLO 23: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000088_0002
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 15) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14. ESI-MS m/z 432 (MH)+.
EJEMPLO 24: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(4-carbamimidoilpiperazin-1-il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000088_0003
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(4-carbamimidoilpiperazin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(cis-4-(piperazin-1-il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 17) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4. ESI-M S m/z 458 (MH)+.
EJEMPLO 25: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-guanidinoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000089_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-guanidinoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 15) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4. ESI-M S m/z 432 (MH)+.
EJEMPLO 26: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-hidroxietilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8 -carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 15) y 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 15. e S i-MS m/z 505 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-hidroxietilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico de la etapa 1 (100 mg) en un matraz se añadió 4 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 391 (MH)+.
EJEMPLO 27: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piridin-3-ilmetilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000089_0003
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-guanidinoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A 40 mg del ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) en MeOH (5 ml) se añadió TEA (0,03 ml), seguido de nicotinaldehído (20 mg), AcOH (0,01 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Después el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 438 (MH)+.
EJEMPLO 28: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(carboximetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) en MeOH se añadió TEA (2,5 eq), seguido de bromoacetato de etilo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. A esta mezcla de reacción después se añadió NaOH 1 N y se agitó durante 6 h. Después de concentración a vacío, se añadió HCl 1 N para ajustar el pH a 1. La mezcla de reacción se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 405 (MH)+.
EJEMPLO 29: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000090_0001
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 15) en MeOH se añadió DIEA (2,5 eq), seguido de hidrocloruro de formimidato de isopropilo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Después la mezcla se concentró a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 400 (MH)+.
EJEMPLO 30: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-formimidamidociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000090_0002
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) en MeOH se añadió DIEA (2,5 eq), seguido de hidrocloruro de formimidato de isopropilo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Después la mezcla se concentró a vacío y el producto bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 374 (MH)+.
EJEMPLO 31 *: Ácido (R)-3-(2-ciclohexilacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000090_0003
Etapa 1: Síntesis de 3-((2R)-2-(2-ciclohexilacetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-ciclohexilacético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Hexano/EtOAc).
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-3-(3-(trans-4-aminociclohexil)propanamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del 3-((2R)-2-(2-ciclohexilacetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 332 (MH)+.
EJEMPLO 32: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piridin-2-ilmetilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
S ín te s is de ác ido (R )-2 -h id ro x i-3 -(2 -(tra n s -4 -(p ir id in -2 - ilm e tila m in o )c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) y picolinaldehído siguiendo el procedimiento en el ejemplo 27. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 438 (MH)+.
EJEMPLO 33: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piperidin-4-ilmetilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000091_0001
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piperidin-4-ilmetilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) y 4-formilpiperidina-1-carboxilato terc-butilo de siguiendo el procedimiento en el ejemplo 27. El grupo Boc se eliminó por tratamiento con HCl 4 N en dioxano. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 444 (MH)+.
EJEMPLO 34: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((1 -carbamimidoilpiperidin-4-il)metilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000091_0002
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((1 -carbamimidoilpiperidin-4-il)metilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(piperidin-4-ilmetilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 33) y (1H-pirazol-1-il)metanodiilidenodicarbamato de terc-butilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 4. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 486 (MH)+.
EJEMPLO 35: Ácido (3R)-3-(2-(4-(3-aminoazetidin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000091_0003
Síntesis de ácido (3R)-3-(2-(4-(3-aminoazetidin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 402 (MH)+.
EJEMPLO 36: Ácido (3R)-3-(2-(4-(azetidin-3-ilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
S ín te s is de ác ido (3 R )-3 -(2 -(4 -(a z e tid in -3 - ila m in o )c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico .
Preparado a partir del 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 402 (MH)+.
EJEMPLO 40: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(4-morfolinociclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000092_0001
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(4-morfolinociclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir de morfolina y ácido 2-(4-oxociclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 417 (MH)+.
EJEMPLO 41: Ácido (3R)-3-(2-(4-(3-guanidinoazetidin-1-il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000092_0002
Síntesis de ácido (3R)-3-(2-(4-(3-guanidinoazetidin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (3R)-3-(2-(4-(3-aminoazetidin-1-il)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 35) y (1H-pirazol-1-il)metanodiilidenodicarbamato de terc-butilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 4. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 444 (MH)+.
EJEMPLO 42*: Ácido (R)-3-((R)-2-amino-2-ciclohexilacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000092_0003
Síntesis de ácido (R)-3-((R)-2-amino-2-ciclohexilacetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclohexilacético usando el procedimiento descrito en la etapa 1 y etapa 2, ejemplo 1. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 347 (MH)+.
EJEMPLO 43*: Ácido 3-{12-[4-(2-amino-etilamino)-1 -hidroxi-ciclohexil]-acetilamino}-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000092_0004
Etapa 1: Síntesis de éster bencílico del ácido (1-hidroxi-4-oxo-ciclohexil)-acético.
A una suspensión de zinc en polvo (2,06 g, 31,5 mmol) en éter dietílico (50 ml) en atmósfera de argón se añadió cloruro de trimetilsililo (3,0 ml, 23,6 mmol) y la reacción se agitó durante 15 min a TA. La reacción después se calentó a temperatura de reflujo durante 25 min. Se añadieron bromoacetato de bencilo (3,9 ml, 24,6 mmol) y monoetilenacetal de la 1,4-ciclohexanodiona (3,05 g, 19,6 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 1,3 h. La reacción después se enfrió a TA, se inactivó con HCl 1 N (125 ml) y se agitó durante la noche. La capa acuosa se extrajo con Et2 O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc:Hexano al 0-60%) para proporcionar 2,79 g (54%) del producto puro. ESI-M S m/z 285 (M+Na)+.
Etapa 2: Síntesis de éster bencílico del ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-1-hidroxi-ciclohexil]-acético. Se añadió etóxido de titanio (0,47 ml, 2,24 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido (1-hidroxi-4-oxociclohexil)-acético (1,22 g, 4,65 mmol) y 2-(Boc-amino)etilamina (0,97 g, 6,05 mmol) en DCM (5,0 ml) en atmósfera de argón. La reacción se agitó a TA durante 5 h. La reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con metanol (23 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a -78oC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,49 g, 7,03 mmol) en una porción y la reacción se dejó calentar lentamente a TA durante la noche. La reacción se inactivó con Na2CO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se continuó con el producto bruto sin purificación. ESI-MS m/z 407 (MH)+. Etapa 3: Síntesis de éster bencílico del ácido {4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1-hidroxiciclohexil}-acético.
Se añadieron trietilamina (1,1 ml, 7,89 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,22 g, 5,59 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-1-hidroxi-ciclohexil]-acético (1,89 g, 4,65 mmol) en DCM (46 ml) en atmósfera de argón. La reacción se agitó a TA durante 17 h. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc:Hexano al 0 -75%). ESI-MS m/z 507 (MH)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido {4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1-hidroxiciclohexil}-acético. Una solución del éster bencílico del ácido {4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1-hidroxiciclohexil}-acético (0,540 g, 1,07 mmol) en metanol (15 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se añadió paladio sobre carbono (10 % , 0 ,127 g), se extrajo el aire del matraz y la reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 19 h. La reacción se filtró a través de una frita de filtración con tapón de Celite, se lavó con metanol y DCM, y se concentró. Se continuó con el producto bruto sin purificación. ESI-MS m/z 439 (M+Na)+.
Etapa 5: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-[2-(2-{4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1-hidroxi-ciclohexil}-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido {4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1 -hidroxi-ciclohexil}-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc:Hexano al 5-100%). ESI-M S m/z 828 (MH)+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 3-{2-[4-(2-amino-etilamino)-1-hidroxi-ciclohexil]-acetilamino}-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-(2-{4-[terc-butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-1-hidroxi-ciclohexil}-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxibenzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. e S i-MS m/z 406 (MH)+.
EJEMPLO 44*: Ácido 3-[2-(4-amino-1-hidroxi-ciclohexil)-acetilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
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Etapa 1: Síntesis de éster bencílico del ácido (4-bencilamino-1-hidroxi-ciclohexil)-acético.
Preparado a partir del éster bencílico del ácido (1-hidroxi-4-oxo-ciclohexil)-acético y bencilamina siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 43. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH3OH:CH2Cl2 al 0 -10 %). ESI-MS m/z 354 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclohexil)-acético.
Una solución de éster bencílico del ácido (4-bencilamino-1 -hidroxi-ciclohexil)-acético (1,41 g, 3,99 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,952 g, 4,36 mmol) en etanol (35 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se añadió hidróxido de paladio (20%, 0,608 g), se extrajo el aire del matraz y la reacción se agitó en atmósfera de H2 a 65°C durante 43 h. La reacción se enfrió a TA, se filtró a través de una frita de filtración con tapón de Celite, se lavó con metanol y DCM, y se concentró. Se continuó con el producto bruto sin purificación. ESI-MS m/z 296 (M+Na)+.
Etapa 3: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-1 -hidroxi-ciclohexil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclohexil)-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (5-100 % EtOAc:Hexano). ESI-M S m/z 685 (MH)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 3-[2-(4-amino-1-hidroxi-ciclohexil)-acetilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroxi-ciclohexil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 363 (MH)+.
EJEMPLO 45: Ácido 3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
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Etapa 1: Síntesis de éster bencílico del ácido (4-terc-Butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-acético.
A una suspensión de trans-N-Boc-1,4-diaminociclohexano (0,256 g, 1,19 mmol) y carbonato de potasio (0,663 g, 4,80 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y DMF (5 ml) se añadió bromoacetato de bencilo (0,21 ml, 1,33 mmol) en atmósfera de argón y la reacción se agitó a TA durante 19 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se continuó con el producto bruto sin purificación. ESI-MS m/z 363 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de éster bencílico del ácido [terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acético.
Preparado a partir del éster bencílico del ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilamino)-acético y dicarbonato de di-terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 43. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc:Hexano al 0-50%). e S i-MS m/z 463 (MH)+.
Etapa 3: Síntesis de ácido [terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acético.
Una solución de éster bencílico del ácido [terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acético (0,277 g, 0,599 mmol) en metanol (6 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se añadió hidróxido de paladio (20%, 0,053 g), se extrajo el aire del matraz, y la reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 19 h. La reacción se filtró a través de una frita de filtro con tapón de Celite, se lavó con metanol y DCM, y se concentró. Se continuó con el producto bruto sin purificación. ESI-MS m/z 395 (M+Na)+.
Etapa 4: Síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido [terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc:Hexano al 5 -100%). ESI-MS m/z 784 (MH)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 3-[2-{2-[terc-butoxicarbonil-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-amino]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)-etil]-2-metoxi-benzoico y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 362 (MH)+.
EJEMPLO 46: Ácido (R)-3-(2-(cis-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000095_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(cis-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(cis-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 7) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 10. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 390 (MH)+.
EJEMPLO 47*: Ácido (3R)-2-hidroxi-3-(2-(4-hidroxiciclohexil)acetamido)-3.4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000095_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-((2R)-2-(hexahidrobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(4-oxociclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Hexano/EtOAc). ESI-MS m/z 568,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (3R)-2-hidroxi-3-(2-(4-hidroxiciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
El ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(4-oxociclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico se preparó a partir del 3-((2R)-2-(hexahidrobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo como se describe en la etapa 2, ejemplo 1. Al producto bruto en H2O y MeOH se añadió NaBH4. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de eliminación del MeOH, el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 348 (MH)+.
EJEMPLO 48: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
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Etapa 1: Síntesis de diester de (+)-pinanodiolato del ácido [(1 S)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1 -cloroetil]borónico.
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Etapa 1a: Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido 3-carboxi-2-metoxi-fenil-borónico.
A una mezcla de ácido 3-carboxi-2-metoxi-fenil-borónico (35,0 g, 178,5 mmol) y (+)-pinanodiol (30,35 g, 178,5 mmol) se añadió tolueno (400 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h, después se concentró a vacío (28 mm de Hg, temperatura del baño 40°C). El sólido resultante se secó por destilación azeotrópica con tolueno (2 veces, aproximadamente 100 ml). Este residuo se secó a vacío (aprox. 1 mm de Hg) a temperatura ambiente durante 17,5 h para dar el compuesto del título bruto que se puede usar sin purificación adicional. Se recristalizaron 48,06 g de este producto bruto en 150 ml de cloroformo/hexano (1:5 v/v) para dar el compuesto del título puro. Las aguas madre de la cristalización se concentraron y purificaron por cromatografía en sílice (120 g de sílice eluida con acetato de etilo en hexano al 40-100%) para dar un lote adicional del compuesto del título.
Etapa 1b: Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido 3-terc-butiloxicarbonil-2-metoxi-fenil-borónico.
Al diéster de (+)-pinanodiolato del ácido 3-carboxi-2-metoxi-fenil-borónico (9,90 g, 30 mmol) recristalizado se añadió cloruro de tionilo (20 ml, calidad reactivo) y el matraz de reacción se ventiló a través de una trampa de CaCl2. La solución resultante se calentó en un baño de aceite mantenido a 95°C y se agitó durante 1 h. Esta solución se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 10 min después se concentró a presión reducida (20-30 mm de Hg, 35°C) hasta lograr un peso constante de 10,57 g
En un matraz separad, a una solución enfriada (-5°C) de t-BuOH (3,7 ml, 39 mmol) en THF (100 ml) se añadió, gota a gota, BuLi (14,4 ml, 2,5 M en hexano, 36 mmol) a lo largo de aproximadamente 5 min. Al completarse la adición, la solución resultante se agitó durante 20 min. A esta solución se añadió el cloruro de ácido bruto (anterior) (10,57 g, 30 mmol) en THF (15 ml) a lo largo de aproximadamente 30 s. Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 4 h. A esta solución se añadió HCl (50 ml, 0,2 M ac). La mezcla (pH =3) se extrajo con éter y el extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (120 g de sílice eluida con acetato de etilo en hexano al 2-20%) para dar el compuesto del título como un sólido de color crema.
Etapa 1c: Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido (3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)metilborónico.
A una solución enfriada (temperatura externa de -100°C) de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido 3-terc-butiloxicarbonil-2-metoxifenil-borónico (34,6 g, 89,6 mmol) y cloro-yodometano (10,3 ml, 140 mmol) en THF (250 ml) se añadió, gota a gota por el lateral del matraz, BuLi (54 ml, 2,5 M en hexanos, 135 mmol) a lo largo de 80 min. Al completarse la adición, la solución de la reacción se agitó 15 min. A la solución resultante se añadió ZnCl2 (90 ml, 1 M en éter), gota a gota por el lado del matraz, a lo largo de aproximadamente 40 min. Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 16,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl (300 ml, solución acuosa saturada) y acetato de etilo (700 ml). El extracto orgánico separado se lavó con una porción adicional de solución saturada ac. de NH4Cl (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (224 g de sílice eluida con hexano (1 litro) y después acetato de etilo en hexano al 10% (2 litros) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material cristalizó lentamente a -10°C.
Etapa 1d: Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1S)-2-(3-íerc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetilojborónico
Método 1: A una solución enfriada (temperatura externa de -100°C) de diclorometano (2,27 ml, 35 mmol) en THF (44 ml) se añadió, gota a gota por el lado del matraz, BuLi (8,88 ml, 2,5 M en hexanos, 22 mmol) a lo largo de 45 min. Después de añadir aprox. 80% del BuLi, se formó un precipitado blanco. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó 30 min. A esta mezcla se añadió, gota a gota por el costado del matraz, diéster de (+)-pinanodiolato del ácido (3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)metilborónico (8,0 g, 20 mmol) en THF (20 ml) a lo largo de aproximadamente 30 min. Al completarse la adición, la solución resultante se agitó durante 5 minutos. A esta solución se añadió ZnCl2 (22 ml, 1 M en éter) gota a gota por el costado del matraz, a lo largo de aproximadamente 12 min. Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se sustituyó por un baño a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 h. A esta solución se añadió éter helado (300 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl helada (125 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (120 g de sílice eluidos con acetato de etilo en hexano al 2-20%) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Este material cristalizó lentamente a -10°C.
Método 2: El diéster de (+)-pinanodiolato del ácido (3-terc-butoxicarbon¡l-2-metox¡-fen¡l)met¡lborónico (2,0 g, 5 mmol) y diclorometano (1,6 ml, 25 mmol) en THF (20 ml) se agitó a -602C durante 30 min. A esta solución se añadió LDA (6,5 mmol, solución 2 M de Aldrich) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a -60°C durante 20 min. Se añadió ZnCl2 (8,75 mmol, solución 1 M en éter) a -60°C lentamente. La mezcla de reacción se agitó de -50 a -60°C durante 30 min. Esta mezcla resultante se calentó hasta 0°C a lo largo de un periodo de 1 h, momento en el que se añadió solución de H2 SO 4 al 10 % (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después de separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica después se secó y se concentró a vacío. El residuo después se purificó por cromatografía en sílice ultrarrápida (EtOAc/Hexano: 4/1) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: Síntesis de 2-[4-[2-(2-piridilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(N-[2-(amino)-etil]-amino)-piridina (685 mg, 5 mmol) y 2-(4-oxociclohexil)acetato de etilo (786 mg, 4 mmol) se añadió diclorometano (4 ml) seguido de etóxido de titanio (420 gl, 2 mmol, calidad técnica). La mezcla resultante se agitó durante 4 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (10 ml) y se enfrió a - 78°C. A esta solución se añadió borohidruro sódico (228 mg, 6 mmol). Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 1,25 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se vertió en solución saturada de carbonato de sodio (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el compuesto del título bruto como una mezcla 6:1 de isómeros trans:cis. Esta mezcla se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: Síntesis de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-[terc-butoxicarbonil(2-piridil)amino]etil]amino]ciclohexil]acetato de etilo.
A una solución de 2-[4-[2-(2-piridilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo (1,31 g, 4 mmol) en diclorometano (12 ml) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (2,18 g, 10 mmol) seguido de diisopropiletilamina (1,76 ml, 10 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (30 g de sílice; eluida con 20 % de acetato de etilo / 10 % de diclorometano en hexanos) para dar el compuesto del título como una mezcla 6:1 de isómeros trans:cis.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-[terc-butoxicarbonil(2-piridil)amino]etil]amino]ciclohexil]acético. A una solución de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-[terc-butoxicarbonil(2-piridil)amino]etil]amino]ciclohexil]acetato de etilo (968 mg, 1,91 mmol) en THF (3 ml); metanol (3 ml) y agua (6 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (397 mg, 9,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 2,25 h, después se acidificó a pH 3 con HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (10 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 40-100%) para dar el compuesto del título como una mezcla 6:1 de isómeros trans:cis.
Etapa 5: Síntesis de 2-metoxi-3-((2R)-2-(2-(trans-4-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02-6]dec-4-il)etil)benzoato de terc-butilo.
A una solución enfriada (-78°C) de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1S)-2-(3-ferc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico (de la etapa 1) (1,35 g, 3 mmol) en THF (9 ml) se añadió gota a gota una solución de bistrimetilsililamida de litio (3,0 ml, 1 M en THF, 3 mmol). Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 16,75 horas. La solución resultante, que era aproximadamente 0,25 M de ácido benzoico, 3-[(2R)-2-[bis(trimetilsilil)amino]-2-[(3aS,4S,6S,7afí)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil]-2-metoxi, éster de 1, 1 -dimetiletilo en THF se usó sin purificación adicional.
En un matraz separado a una mezcla de ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-[terc-butoxicarbonil(2-piridil)amino]etil]amino]ciclohexil]acético (477 mg, 1 mmol) y HATU (418 mg, 1,1 mmol) se añadió DMA (3 ml) seguido de N-metil-morfolina (120 gl, 1,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 90 minutos. A esta solución se añadió una solución de ácido benzoico, 3-[(2fí)-2-[bis(trimetilsilil)amino]-2-[(3aS,4S,6S,7afí)-hexahidro-3a,5,5-trimetil-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil]-2-metoxi, éster de 1,1 -dimetiletilo (4 ml, 0,25 M en THF 1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas, se diluyó con acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (10 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 20 -100%) para dar el compuesto del título.
Etapa 6: Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A una solución de 2-metoxi-3-((2R)-2-(2-(trans-4-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)etil)benzoato de terc-butilo (396 mg, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió HCl (6 ml, 3 M en agua). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 3,5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter (2X). La solución acuosa que quedaba se purificó directamente por HPLC de fase inversa con columna Fenomenex Luna C 18 35x75 mm; Caudal 40 ml/min; eluida con 5 -70 % de CH 3 CN en H2 O/TFA al 0 ,1 % a lo largo de 8 minutos. El compuesto del título se aisló como la sal de TFA por liofilización.
EJEMPLO 49: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metilsulfonamido)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000098_0001
Etapa 1: Síntesis de N-[2-(metanosulfonamido)etil]carbamato de terc-butilo.
A una solución enfriada (-10°C) de N-(2-aminoetil)carbamato de 2-terc-butilo (1,60 g, 10 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió trietilamina (1,38 ml, 10 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (770 pl, 10 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 minutos, después se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de N-(2-aminoetil)metanosulfonamida; sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético.
A una solución de N-[2-(metanosulfonamido)etil]carbamato de terc-butilo (2,23 g, 9,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (7,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1,5 horas después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: Síntesis de 2-[4-[2-(metanosulfonamido)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(4-oxociclohexil)acetato de etilo (736 mg, 4 mmol) y N-(2-aminoetil)metanosulfonamida; sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,26 g, 5 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió trietilamina (690 pl, 5 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (420 pl, 2 mmol, calidad técnica). La mezcla turbia resultante se agitó durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (6 ml). Esta mezcla se enfrió a -78°C. A la mezcla resultante se añadió borohidruro sódico (187 mg, 4,8 mmol). Al completarse la adición, se dejó que el baño frío se terminara y se continuó agitando durante 15,5 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar una pasta espesa. Este residuo se recogió en diclorometano (40 ml). A esta mezcla se añadió Na2CO3 (5,5 ml, solución acuosa saturada). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. A esta mezcla se añadió celite (1 ,8 g). Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado es se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el compuesto del título como una mezcla 6:1 de isómeros trans:cis. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil] acetato de etilo
A una solución de 2-[4-[2-(metanosulfonamido)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo (1,1 g, 4 mmol) en diclorometano (12 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,74 g, 8 mmol) seguido de diisopropiletilamina (1,4 ml, 8 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 horas, después se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 5-50%) para dar el compuesto del título como un aceite de isómeros trans:cis 6:1.
Etapa 5: Síntesis de ácido trans 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acético.
A una solución de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetato de etilo (0,842 g, 2,06 mmol) en metanol (4 ml); THF (4 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (252 mg, 6 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas y después se acidificó con HCl (7 ml, 1 M ac.), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido.
Etapa 6: Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1R)-1-[[2-[4-[íerc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-íerc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico
El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 48; etapa 4 excepto que se usó el ácido trans-2-[4-[íerc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-[terc-butoxicarbonil(2-piridil)amino]etil]amino]ciclohexil]acético.
Etapa 7: Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metilsulfonamido)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A una solución de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1R)-1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico (460 mg, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió HCl (4 ml, 3 M en agua). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 3,5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter (2 veces). La solución acuosa que quedaba se concentró hasta 25 % del volumen y el residuo se purificó directamente por HPLC de fase inversa con columna Fenomenex Luna C 1835x75 mm; Caudal 40 ml/min; eluida con 5 -70 % de CH 3 CN en H2 O/TFA al 0 ,1 % a lo largo de 8 minutos. El compuesto del título se aisló como la sal de TFA por liofilización.
EJEMPLO 50: Ácido (S)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000099_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-yodo-2-metoxi-benzaldehído.
A una solución de 3-yodo-2-hidroxi-benzaldehído (4,0 g, 16,06 mmol) en DMA (32 ml) se añadió carbonato de cesio (5,85 g, 18 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,12 ml, 18 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4,75 horas, después se diluyó con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (50 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para dar el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-yodo-2-metoxi-benzoico.
A una solución de 3-yodo-2-metoxi-benzaldehído (3,68 g, 14 mmol) en tere-butanol (70 ml) se añadió 2,3-dimetil-but-2-eno (7 ml) seguido de una solución que comprende hidrogenofosfato de disodio monohidrato (7,56 g 56 mmol) y clorito sódico (7,56 g, aprox. 66 mmol, calidad técnica) en agua (70 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El sólido residual se recristalizó en ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 3-yodo-2-metoxi-benzoilo.
Al ácido 3-yodo-2-metoxi-benzoico (8,29 g, 29,8 mmol) se añadió cloruro de tionilo (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 minutos, después se calentó a 82°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de 3-yodo-2-metoxi-benzoato de tere-butilo.
A una solución enfriada (-5°C) de tere-butanol (12,87 ml, 30 mmol) en THF (30 ml) se añadió, gota a gota, BuLi (12,0 ml, 2,5 M en hexanos, 30 mmol). Al completarse la adición, la solución se agitó durante 20 minutos. A esta solución se añade una solución de cloruro de 3-yodo-2-metoxi-benzoilo (8,8 g, 29,8 mmol) en THF (12 ml). Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 1,5 horas. Esta solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (50 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para dar el compuesto del título como un aceite.
Etapa 5: Síntesis de diéster de (-)-pinanodiolato del ácido (3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)metilborónico A una solución enfriada (-40°C) de 3-yodo-2-metoxi-benzoato de tere-butilo (3,34 g, 10 mmol) en THF (25 ml) se añadió, gota a gota, complejo de cloruro de isopropilmagnesio:cloruro de litio (7,69 ml, 1,3 M en THF, 10 mmol). Al completarse la adición, la solución se agitó durante 20 minutos, después se enfrió a -78°C. A esta solución se añadió, gota a gota por el lado del matraz, diéster de (-)-pinanodiolato del ácido cloro-metilborónico (2,28 g, 10 mmol) en THF (2 ml) (el diéster de (-)-pinanodiolato del ácido cloro-metilborónico se preparó según Strynadka et al. Bioehem istry 2000, 39, 5312; excepto que se usó el (-)-pinanodiol en lugar del (+)-pinanodiol). La solución resultante se agitó durante 45 minutos. A esta solución se añadió, gota a gota, ZnCl2 (10 ml, 1 M en éter, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, después se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 2 horas. Esta mezcla se diluyó con éter, se lavó con HCl 0,1 M y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (50 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para dar el compuesto del título como un aceite. Este material cristaliza al reposar a -10 °C .
Etapa 6: Síntesis de diéster de (-)-pinanodiolato del ácido [(1R)-2-(3-tere-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetiljborónico
A una solución enfriada ( -100°C) de diclorometano (518 gl, 8 mmol) en THF (10 ml) se añadió, gota a gota por el lado del matraz, BuLi (2,0 ml, 2,5 M en hexanos, 5 mmol) a lo largo de aproximadamente 20 minutos. Se forma un precipitado después de añadir aproximadamente 75 % del BuLi. Al completarse la adición, la solución turbia resultante se agitó durante 40 minutos. A esta mezcla se añadió, gota a gota por el lado del matraz, una solución de diéster (-)-pinanodiolato del ácido (3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)metilborónico (1,8 g, 4,5 mmol) en THF (4 ml). Al completarse la adición, se añadió una solución de ZnCl2 (5 ml, 1 M en éter, 5 mmol), gota a gota, a lo largo de aproximadamente 8 minutos. El baño de -100°C se sustituyó por un baño de -10 °C y la mezcla resultante se dejó agitar durante 1 hora. A esta mezcla se añadió una solución saturada de NH4Cl fría seguido de éter frío (5°C). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para dar el compuesto del título como un aceite. Este material cristaliza al reposar a -10 °C .
Etapa 7: Síntesis de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título (aislado como una mezcla 6,8:1 de isómeros trans:cis) se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 2 excepto que se usó el 2-[4-[3-(tercbutoxicarbonilamino)etilamino]ciclohexil]acetato terc-butilo etilo en lugar del 2-[4-[2-(2-piridilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
Etapa 8: Síntesis de ácido trans-2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 63, etapa 3 excepto que se usó el 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acetato de etilo en lugar del 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acetato de etilo.
Etapa 9: Síntesis de diéster de (-)-pinanodiolato del ácido [(1S)-1-[[2-[trans-4-[terc-butoxicarbonil-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico
A una solución enfriada (-20°C) de diéster de (-)-pinanodiolato del ácido [(1 R)-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico (430 mg, 1 mmol) en THF (2 ml) se añadió, gota a gota, una solución de bistrimetilsililamida de litio (1,0 ml, 1 M en THF, 1 mmol). Al completarse la adición, se retiró el baño frío y se continuó agitando durante 1 hora. La solución resultante de aproximadamente 0,29 M en diéster (-)-pinanodiolato del ácido [(1 S)-1 -[bis(trimetilsilil)amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)etil]borónico se usó sin acción adicional.
En un matraz separado, a una mezcla de ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético (400 mg, 1 mmol) y HATU (418 mg, 1,1 mmol) se añadió DMA (2 ml) seguido de N-metil-morfolina (120 pl, 1,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 90 minutos. A esta solución se añadió la solución de aproximadamente 0,29 M en diéster de (-)-pinanodiolato del ácido [(1 S)-1 -[bis(trimetilsilil)amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)etil]borónico preparado antes. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (10 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 20 -100%) para dar el compuesto del título como una espuma.
Etapa 10: Síntesis de ácido (S)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A una solución enfriada (-78°C) de diéster de (-)-pinanodiolato del ácido [(1S)-1-[[2-[trans-4-[terc-butoxicarbonil-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acetiÍ]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico (468 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió, gota a gota, una solución de BCh (3 ml, 1 M en CH 2 C l2 , 3 mmol). Al completarse la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos después se calentó a 0°C durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió agua (6 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos. Esta mezcla se extrajo con éter y la fase acuosa que quedaba se purificó por HPLC de fase inversa (columna Fenomenex Luna C 18 35x75 mm; Caudal 40 ml/min; eluida con 5 -45 % de CH 3 CN en H2 O/TFA al 0 ,1 % a lo largo de 8 minutos). El compuesto del título se aisló como la sal de TFA por liofilización.
ESI-MS m/z 390 (MH)+.
EJEMPLO 51: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000100_0001
Preparado a partir del ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)-ciclohexil)acético usando el procedimiento descrito en la etapa 1 y etapa 2, Ejemplo 1. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
EJEMPLO 52: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-imino-3-metilimidazolidin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000101_0001
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-imino-3-metilimidazolidin-1 -il)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 51 (10 mg) en MeOH (1 ml) se añadió (1 H-pirazol-1 -il)metanodiilidenodicarbamato de terc-butilo (12 mg) y TEA (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h. El disolvente se separó a vacío. El residuo se trató con una mezcla de TFA (3 ml) y DCM (2 ml) y se agitó durante 1 h. Después el disolvente se separó a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. E S I-m S m/z 429 (MH)+.
EJEMPLO 53: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((S)-2-aminopropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000101_0002
Etapa 1 : Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Al 3-((2R)-2-(2-(tran-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo de la etapa 1 del ejemplo 6 (640 mg) se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió éter dietílico para precipitar el producto como un sólido blanco (500 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 : Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino) ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-amino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico y (S)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 27.
Etapa 3 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((S)-2-aminopropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico de la etapa 2 en un matraz se añadió HCl acuoso 3 N y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 409 (MH)+.
EJEMPLO 54: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metoxicarbonilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000101_0003
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metoxicarbonilamino) etilamino) ciclohexil) acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 51 (39 mg) en una mezcla de H2 O (1 ml), THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaHCO3 (200 mg), seguido de cloroformiato de metilo (1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Después el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 448 (MH)+.
EJEMPLO 55: Ácido (R)-3-(2-(3-(2-aminoethilamino)cyctobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000102_0001
Etapa 1 : Síntesis de 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino)ciclobutil)acetato de metilo.
Al 2-(3-oxociclobutil)acetato de metilo (284 mg) y 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (336 mg) en un matraz se añadió MeOH (10 ml) y Pd/C (10 % , 50 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. Al final de la reacción, el catalizador se filtró a través de almohadilla de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto (577 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acetato de metilo. Al producto de la etapa 1 en DCM (15 ml) se añadió TEA (0,35 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (480 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. La eliminación de los disolventes a presión reducida proporcionó el producto (1,0 g) sin caracterización adicional.
Etapa 3 : Síntesis de ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acético.
Al 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acetato de metilo de la etapa 2 en una mezcla de MeOH y H2 O se añadió NaOH 1 N (8 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. Se eliminó la mitad de los disolventes a presión reducida y se añadió HCl 1 N para ajustar el pH de la solución a 4. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas después se secaron y se concentraron a vacío para dar el ácido (0,9 g).
Etapa 4 : Síntesis de 3-((R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-M S m/z 784,1 (MH)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(3-(2-aminoetilamino)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del 3-((R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02f3]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 362 (MH)+.
EJEMPLO 56: Ácido (R)-3-(2-(3-aminociclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000102_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-(2,4-dimetoxibencilamino)ciclobutil)acetato de metilo.
Al 2-(3-oxociclobutil)acetato de metilo (426 mg) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (501 mg) en un matraz se añadió MeOH (20 ml) y Pd/C (10 % , 100 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite. La eliminación de los disolventes dio el producto bruto (850 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibencil) amino)ciclobutil)acetato de metilo.
Al producto de la etapa 1 en DCM (20 ml) se añadió TEA (0,56 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (900 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación de los disolventes a presión reducida dio el producto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (0,75 g).
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibencil)amino)ciclobutil)acético.
Al 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibencil)amino)ciclobutil)acetato de metilo de la etapa 2 en una mezcla de MeOH, THF y H2 O se añadió NaOH 1 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron la mitad de los disolventes a presión reducida y se añadió HCl 1 N para ajustar el pH de la solución a 4. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Después las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío para dar el ácido (0,67 g).
Etapa 4 : Síntesis de 3-((2R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonil(2,4-dimetoxibencil)amino)ciclobutil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2). ESI-MS m/z 641,1 (MH)+.
Etapa 5. Síntesis de ácido (R)-3-(2-(3-(2-aminoetilamino)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del 3-((2R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCh siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 319 (MH)+.
EJEMPLO 57*: Ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)-1-(2-(3-(2-aminoetil)ureido)etil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(3-(2-aminoetilamino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Preparado a partir del 3-((R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)amino)ciclobutil)acetamido)-2(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo (Etapa 4 del ejemplo 55) y HCl 4 N siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 53.
Etapa 2 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)-1-(2-(3-(2-aminoetil)ureido)etil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al 1,1'-carbonildiimidazol (180 mg) en DCM (5 ml) se añadió 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (160 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1 h. Una parte de esta solución (1 ml) después se añadió al ácido 3-((2R)-2-(2-(3-(2-aminoetilamino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico de la etapa 1 (20 mg) en DMF y TEA (2 eq) en un matraz diferente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío para dar el producto que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)-1-(2-(3-(2-aminoetil)ureido)etil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)-1-(2-(3-(2-aminoetil)ureido)etil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 534 (MH)+.
EJEMPLO 58*: Ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000104_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(3-(3-(2-aminoetil)ureido)ciclobutil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del 3-((2R)-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de te rc-butilo (etapa 4 del ejemplo 56) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 57. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-M S m/z 405 (Mh )+.
EJEMPLO 59*: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(3-(2-aminoetil)ureido)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000104_0002
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(3-(2-aminoetil)ureido)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico (etapa 1 del ejemplo 53) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 57. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 433 (MH)+.
EJEMPLO 60: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(3-aminopropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000104_0003
Etapa 1 : Síntesis de 2-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título (aislado como una mezcla 4:1 de isómeros trans:cis) se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 1 excepto que se usó el N-(3-aminopropil)carbamato de terc-butilo en lugar de la 2-(N-[2-(amino)-etil]-amino)-piridina.
Etapa 2 : Síntesis de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título (aislado como una mezcla 4:1 de isómeros trans:cis) se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 2 excepto que se usó el 2-[4-[3-(tercbutoxicarbonilamino)propilamino]ciclohexil]acetato de terc-butilo etilo en lugar del 2-[4-[2-(2-piridilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
Etapa 3. Síntesis de ácido trans- 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acético.
A una solución de 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acetato de etilo (1,53 g, 3,47 mmol) en metanol (3 ml) y THF (3 ml) se añadió NaOH (7,5 ml, 1 M acuoso). La solución resultante se agitó durante 2,75 horas, se acidificó con HCl (8 ml, 1 M acuoso). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se recogió en éter (5 ml). A esta solución se añadió (-)-a-metil-bencilamina (428 ^ , 347 mmol) y la solución resultante se dejó reposar durante la noche. La masa cristalina se filtró, se lavó con éter y el sólido recogido se recristalizó en isopropanol/éter para dar 1 ,1g de sólido. Este material se suspendió en acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso 1 M, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el compuesto del título.
Etapa 4 : Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1 -[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-te/"c-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 50; etapa 9, excepto que se usó el ácido trans- 2-[4-[íerc-butoxicarbonil-[3-(íerc-butoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
Etapa 5 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(3-aminopropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 49; etapa 7 excepto que se usó el diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1-[[2-[4-[íerc-butoxicarbonil-[3-(íercbutoxicarbonilamino)propil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-íerc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico en lugar del diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1R)-1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
EJEMPLO 61: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(2-hidroxietilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000105_0001
Etapa 1 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 15 (92 mg) en MeOH (2 ml) se añadió TEA (70 pl), ácido acético (30 pl), 2-(tercbutildimetilsililoxi)acetaldehído (35 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(2-hidroxietilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Al compuesto de la etapa 1 se añadió una mezcla de TFA (2 ml) y H2 O (0,2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. Después los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 434 (MH)+.
EJEMPLO 62: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-((S)-2-aminopropilamino)etilamino)cvclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000105_0002
Etapa 1 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)etilamino) ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 15 (92 mg) en MeOH (2 ml) se añadió TEA (70 pl), acético ácido (30 pl), (S)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (86 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se eliminó y el producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-((S)-2-aminopropilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al compuesto de la etapa 1 se añadió HCl 3 N (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 447 (MH)+.
EJEMPLO 63: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-aminoetil)(metil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título (aislado como una mezcla 6,5:1 de isómeros trans:cis) se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 1 excepto que se usó el N-(3-aminoetil)carbamato de terc-butilo en lugar del 2-(N-[2-(amino)-etil]-amino)-piridina.
Etapa 2 : Síntesis de 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metil-amino]ciclohexil]acetato de etilo.
A una solución de 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo (326 mg, 1 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió formalina (97 pl, 1,2 mmol) seguido de acético ácido (60 pl, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (255 mg, 1,2 mmol). La solución turbia resultante se agitó durante 19 horas. A esta mezcla se añadió carbonato de sodio (2 ml, solución acuosa saturada). La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se separó. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (10 g de sílice; eluida con metanol en diclorometano al 2 -20 %) para dar el compuesto del título.
Etapa 3 : Síntesis de ácido 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metil-amino]ciclohexil]acético.
A una solución de 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metil-amino]ciclohexil]acetato de etilo (231 mg, 0,67 mmol) en metanol (2 ml) y THF (2 ml) se añadió NaOH (1 ml, solución acuosa 2 M). La solución resultante se agitó durante 2,75 horas, después se concentró a presión reducida a aproximadamente % del volumen original. El residuo se acidificó con HCl (3 ml, solución acuosa 1 M). Esta solución se purificó directamente por cromatografía en sílice de fase inversa (30 g de sílice C 18 ; eluida con 5 -100 % de acetonitrilo/agua/TFA al 0 ,1% ) para dar el compuesto del título.
Etapa 4 : Síntesis de diéster de (+)-pinanodilato del ácido [1-[[2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metilamino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)etil]borónico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 50; etapa 9, excepto que se usó el ácido 2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metil-amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
Etapa 6: Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((2-aminoetil)(metil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 49; etapa 7 excepto que se usó el diéster de (+)-pinanodilato del ácido [1-[[2-[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-metilamino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)etil]borónico en lugar del diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1 R)-1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
EJEMPLO 64: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-(trans-4-(2-(metilamino)etilamino)ciclohexil)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000106_0002
Etapa 1 : Síntesis de 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)ciclohexil)-acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo.
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1 :2).
Etapa 2. Síntesis de 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)ciclohexil)-3-hidroxipropanamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de tercbutilo.
Al 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02’6]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo (110 mg) en THF (5 ml) se añadió LDA (2 M en benceno, 160 pl) a -76°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min antes de añadir formaldehído (20 mg). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 4 h. Se añadió salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 : Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-(trans-4-(2-(metilamino)etilamino)ciclohexil)propanamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)amino)-ciclohexil)-3-hidroxipropanamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo y BCl3 siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 434 (MH)+.
EJEMPLO 65: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((R)-2-amino-3-hidroxipropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-[trans-4-(amino)-ciclohexil]acetato de bencilo.
A una solución de ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil]acético (1,0 g, 4 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2 CO 3 (600 mg, 4 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,5 ml, 4,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16,75 horas, se diluyó con éter, se lavó con agua (2X) seguido de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se recogió en diclorometano (12 ml). A esta solución se añadió TFA (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2,5 horas después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio seguido de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2 : Síntesis de (3R)-4-[[[4-(2-benciloxi-2-oxo-etil)ciclohexil]-terc-butoxicarbonil-amino]metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo.
A una solución de (3R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (460 mg, 2 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió 2-[trans-4-(amino)-ciclohexil]acetato de bencilo (494 mg, 2 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3 mmol) y acético ácido (120 pl, 2 mmol). La solución resultante se agitó durante 16,75 horas. A esta solución se añadió carbonato de sodio (solución acuosa saturada). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se recogió en diclorometano (6 ml). A esta solución se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (654 mg, 3 mmol) seguido de trietilamina (460 pl, 3,3 mmol). Esta solución se agitó durante 2 horas, después se diluyó con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 10-40%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3 : Síntesis de ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acético.
A una solución del (3R)-4-[[[4-(2-benciloxi-2-oxo-etil)ciclohexil]-terc-butoxicarbonil-amino]metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (520 mg, 0,928 mmol) en acetato de etilo (4 ml) se añadió paladio sobre carbono (56 mg, 10 % de paladio sobre carbón seco en polvo). La mezcla se desgasificó se lavó por barrido de hidrógeno gaseoso y se agitó bajo esta atmósfera durante 20 minutos. El sistema se desgasificó de nuevo, después se lavó por barrido con argón. Esta mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4 : Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1 -[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 50; etapa 9, excepto que se usó el ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
E tap a 5: S ín tes is de ác ido (R )-3 -(2 -(tra n s -4 -((R )-2 -a m in o -3 -h id ro x ip ro p ila m in o )c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [e ][1 ,2 ]o x a b o rin in o -8 -c a rb o x ílic o .
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 49; etapa 7 excepto que se usó el diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1-[[2-[4-[te/'c-butoxicarbonil-[[(3R)-3-te/'c-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-te/"c-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico en lugar del diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1R)-1-[[2-[4-[íerc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-te/"c-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
EJEMPLO 66: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metiltio)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000108_0001
Etapa 1 : Síntesis de 2-[4-(2-metilsulfaniletilamino)ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 1 excepto que se usó la 2-(metiltio)-etilamina en lugar de la 2-(N-[2-(amino)-etil]-amino)-piridina.
Etapa 2 : Síntesis de 2-[4-[te/-e-butoxicarbonil(2-metilsulfaniletil)amino]ciclohexil]acetato de etilo.
El compuesto del título (aislado como una mezcla 6,8:1 de isómeros trans:cis) se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 48, etapa 2 excepto que se usó el 2-[4-(2-metilsulfaniletilamino)ciclohexil]acetato de etilo en lugar del 2-[4-[2-(2-piridilamino)etilamino]ciclohexil]acetato de etilo. Etapa 3 : Síntesis de ácido 2-[4-[te/-c-butoxicarbonil(2-metilsulfaniletil)amino]ciclohexil]acético.
A una solución de 2-[4-[íerc-butoxicarbonil(2-metilsulfaniletil)amino]ciclohexil]acetato de etilo (2,11 g, 5,89 mmol) en metanol (10 ml) y THF (10 ml) se añadió NaOH (10 ml, acuoso 1 M). La solución resultante se agitó durante 3,75 horas después se acidificó con HCl (2 M, acuoso a pH 2). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (25 g de sílice; eluida con acetato de etilo en hexanos al 20-60%) para dar el compuesto del título como una mezcla 6,9:1 de isómeros trans a cis.
Etapa 4 : Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-[[2-[4-[íercbutoxicarbonil(metilsulfanilmetil)amino]ciclohexil]acetil]amino]etil]borónico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 50; etapa 9, excepto que se usó el ácido 2-[4-[te/-c-butoxicarbonil(2-metilsulfaniletil)amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
Etapa 5 : Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(metiltio)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 49; etapa 7 excepto que se usó el diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-[[2-[4-[íercbutoxicarbonil(metilsulfanilmetil)amino]ciclohexil]acetil]amino]etil]borónico en lugar del diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1 R)-1-[[2-[4-[íe/'c-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-íe/'cbutoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
EJEMPLO 67: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((S)-2-amino-3-hidroxipropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000108_0002
Etapa 1 : Síntesis de (3S)-4-[[[4-(2-benciloxi-2-oxo-etil)ciclohexil]-íerc-butoxicarbonil-amino]metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de tere-butilo.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 65; etapa 2 excepto que se usó el (3S)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de te c -b u tilo en lugar del (3R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de te/e-butilo.
Etapa 2 : Síntesis de ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3S)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acético.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo 65; etapa 3 excepto que se usó el (3S)-4-[[[4-(2-benciloxi-2-oxo-etil)ciclohexil]-terc-butoxicarbonilamino]metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo en lugar del (3R)-4-[[[4-(2-benciloxi-2-oxo-etil)ciclohexil]-terc-butoxicarbonilamino]metil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 3 : Síntesis de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3S)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 50; etapa 9, excepto que se usó el ácido 2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3S)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acético en lugar del ácido 2-[4-trans-[terc-butoxicarbonil-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etil]amino]ciclohexil]acético.
Etapa 4 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((S)-2-amino-3-hidroxipropilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
El compuesto del título se preparó usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 49; etapa 7 excepto que se usó el diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[[(3S)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidin-4-il]metil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico en lugar del diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1R)-1-[[2-[4-[terc-butoxicarbonil-[2-(metanosulfonamido)etil]amino]ciclohexil]acetil]amino]-2-(3-terc-butoxicarbonil-2-metoxifenil)etil]borónico.
EJEMPLO 68*: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoacetamido)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico
Figure imgf000109_0001
Etapa 1 : Síntesis de ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamido)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico.
Al ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (175 mg) en un matraz se añadió HATU (380 mg) y N-metil-morfolina (0,56 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, esta solución se añadió al ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico de la etapa 1 del ejemplo 53 (110 mg) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoacetamido)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamido)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 62. El producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 404 (MH)+.
EJEMPLO 69: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(bis((1 H-imidazol-2-il)metil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000109_0002
S ín te s is de ác ido (R )-3 -(2 -(tra ns -4 -(b is ((1 H - im id a z o l-2 - il)m e til)a m in o )c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico .
Preparado a partir de preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) y 1 H-imidazol-2-carbaldehído siguiendo el procedimiento en el ejemplo 27. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 507 (MH)+.
EJEMPLO 70: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2] oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000110_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-aminociclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico (Ejemplo 6) y 1H-imidazol-5-carbaldehído siguiendo el procedimiento en el ejemplo 27. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 427 (MH)+.
EJEMPLO 71: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(isopropilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][2,1]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000110_0002
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-(trans-4-(2-(isopropilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 15 (92 mg) en MeOH (2 ml) se añadió TEA (70 pl), acético ácido (30 pl), acetona (0,1 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se eliminó y el producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 432 (MH)+.
EJEMPLO 72: Ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-trans-4-(2-(pirimidin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000110_0003
Síntesis de ácido (R)-2-hidroxi-3-(2-trans-4-(2-(pirimidin-2-ilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Al ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico del ejemplo 15 (46 mg) en MeOH (2 ml) se añadió TEA (70 pl) y 2-cloropirimidina (25 mg). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. El disolvente se eliminó y el producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 468 (MH)+.
EJEMPLO 73: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(ciclopentilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000111_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(ciclopentilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico y ciclopentanona siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 71. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 458 (MH)+.
EJEMPLO 74: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(ciclopropilmetilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000111_0002
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(ciclopropilmetilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico y ciclopropanocarbaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 71. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 444 (MH)+.
EJEMPLO 75: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(bis(ciclopropilmetil)amino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000111_0003
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(bis(ciclopropilmetil)amino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico y ciclopropanocarbaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 71. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-MS m/z 498 (MH)+.
EJEMPLO 76: ácido (R)-3-(2-(trans-4-(1,3-diaminopropil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000111_0004
Síntesis de ácido 2-(trans-4-(2,2,12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-6-il)ciclohexil)acético.
Etapa 1 : Síntesis de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)acetato de etilo.
A una suspensión enfriada (0°C) de NaH (60%, 4,4 g, 110 mmol) en THF (200 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (25,16 g, 110 mmol) a una velocidad para producir evolución de gas suave. Después de completarse la adición, la solución homogénea se agitó durante 30 min. A esta solución se añadió monoetilencetal de la 1,4-ciclohexanodiona (15,62 g, 100 mmol) en THF (40 ml) a lo largo de 10 min. Después de completase la adición, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 3 h. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El producto bruto anterior (25,3 g, 100 mmol) se disolvió en MeOH (80 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (1 g). La mezcla resultante se hidrogenó a 2,45 kg/cm2 (35 psi) durante 3 h. Después de filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 % hasta 30%) para dar el producto como aceite incoloro (20 g, 87%).
Etapa 2 : Síntesis de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)etanol.
A una solución de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)acetato de etilo de la etapa 1 (3,31 g, 14,5 mmol) en Et2 O (80 ml) a 0°C en atmósfera de N2 se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 13,66 ml, 13,66 mmol) en 15 min. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante otros 20 min y se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el alcohol como un sólido blanco (2,76 g, 100%). LC/MC: 187,1 (MH)+.
Etapa 3 : Síntesis de 8-(2-(benciloxi)etil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano.
A una suspensión previamente enfriada (0°C) de NaH (60% en aceite mineral, 0,44 g, 11 mmol) en THF (20 ml) se añadió 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)etanol (1,86 g, 10 mmol) en THF (10 ml). La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 min, y se dejó calentar a TA, y se agitó durante 1 h. A la mezcla anterior se añadió bromuro de bencilo (1,78 g, 15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 % hasta 30%) dio el producto (2,3 g, 83%). LC/MC: 277,1 (MH)+.
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexanona.
A una solución de 8-(2-(benciloxi)etil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano (2,30 g, 8,32 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se añadió solución de HCl 6 N y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después de eliminar el acetonitrilo por evaporación, el residuo se neutralizó mediante NaHCO3 sólido, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio la cetona como un sólido blanco (1,84 g, 95,5%).
Etapa 5 : Síntesis de ((2-(4-metileneciclohexil)etoxi)metil)benceno.
A una solución enfriada (-78°C) mezcla de Ph3PCH2Br (5,42 g, 14,88 mmol) en THF (25 ml) se añadió KOtBu (1 M en THF, 17,05 ml, 17,05 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó a TA durante otra 1,5 h. La mezcla de reacción después se enfrió a -40°C, se añadió una solución de 4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexanona (1,8 g, 7,75 mmol) en THF (15 ml) gota a gota. La mezcla después se agitó a TA durante la noche y se inactivó con salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2 SO 4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 % hasta 30%) dio el producto del título (1,77 g, 99%). LC/MC: 231,1 (MH)+.
Etapa 6: Síntesis de (trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)metanol
A una solución enfriada (0 C) de ((2-(4-metileneciclohexil)etoxi)metil)benceno (9,68 g, 41,66 mmol) en THF (200 ml) se añadió complejo de B2 H6 y Me2 S (2 M en THF, 41,66 ml, 83,32 mmol) en atmósfera de N2. Después de agitar a 0°C durante 2 h y a TA durante otras 2 h, la solución se enfrió a 0°C y se añadió una mezcla de solución acuosa de NaOH 3 M (34 ml) y solución de peróxido de hidrógeno al 30 % (34 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y a TA durante 1,5 h. El tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 40%) dio el producto como un aceite amarillo (7,04 g, 68%). LC/MC: 249,1 (MH)+. Etapa 7 : Síntesis de (trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexanocarbaldehído.
Una solución de DMSO (2,20 ml, 31 mmol) en DCM (45 ml) se añadió gota a gota a una solución previamente enfriada (-78°C) de cloruro de oxalilo (2,9 ml, 33,8 mmol) en Dc M (45 ml) en atmósfera de N2. Después de agitar a -78°C durante 10 min, se añadió gota a gota una solución de (trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)metanol (7,0 g, 28,18 mmol) en DCM (45 ml). La solución resultante se agitó a -78°C durante 15 min, y se añadió TEA (23,6 ml, 169,1 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 15 min y a TA durante 20 min. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de HCl 1 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 %) dio el producto aldehído como un aceite amarillo (6,86 g, 98,8%).
Etapa 8: Síntesis de (R,E)-N-((trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
A una solución de (trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexanocarbaldehído (6,45 g, 26,18 mmol) y (R)-(+)-tercbutilsulfinamida (3,49 g, 28,8 mmol) en THF (66 ml) se añadió etóxido de titanio(IV) (8,78 ml, 41,89 mmol) en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó a TA durante 20 h y se inactivo por adición gota a gota de solución saturada de NaHCÜ3. La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min y se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 % hasta 30%) dio el producto del título (8,38 g, 92%). LC/MC: 350,1 (MH)+.
Etapa 9: Síntesis de (R)-N-(1 -(trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
A una solución enfriada (0°C) de (R,E)-N-((trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida en DCM (65 ml) se añadió gota a gota cloruro de alilmagnesio (2 M en THF, 5,87 ml, 11,74 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y se inactivó por adición de solución saturada de NH4 Cl, se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20%) dio el producto (2,57 g, 100%). LC/MC: 392,1 (MH)+.
Etapa 10 : Síntesis de 1-((trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)but-3-enilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (R)-N-(1-(trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)but-3-enil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,56 g, 6,5 mmol) en MeOH (3,5 ml) se añadió solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (3,25 ml, 13 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 30 min y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto bruto.
A una solución enfriada (0°C) del producto bruto anterior en DCM (40 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,75 g, 7,8 mmol) y TEA (3,62 ml, 26 mmol). La mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl, se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM y los extractos de DCM combinados se lavaron con ácido cítrico al 20 % , salmuera, se secaron sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 %) dio el producto como gel incoloro (2,78 g, 40%). LC/MC: 388,1 (MH)+.
Etapa 11 : Síntesis de 1-(trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo.
A una solución de 1 -((trans-4-(2-(benciloxi)etil)ciclohexil)but-3-enilcarbamato de terc-butilo (6,5 mmol) en 1,4-dioxano (118 ml) y agua (38 ml) se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (1,52 g, 13 mmol) y OsO4 (4 % en peso en agua, 1,4 ml, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h y se añadió NaIO4 (4,87 g, 22,75 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h y se inactivó por adición de solución acuosa saturada de Na2 S 2 O3. Después de tratamiento acuoso, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 10 % hasta 30%) para dar el aldehído como un aceite incoloro (2,36 g, 89,7%). LC/MC: 412,1 (MNa)+.
Etapa 12 : Síntesis de 1-(trans-4-(2-hidroxietil)ciclohexil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo.
A una solución del aldehído de la etapa anterior (2,36 g, 6,06 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C al 10 % (0,2 g). La mezcla resultante se hidrogenó mediante balón de H2 a TA durante la noche. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto como un gel incoloro (1,87 g, 100%). LC/MS: 322,1 (MNa) .
Etapa 13 : Síntesis de 2-(trans-4-(1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropil)ciclohexil)acetato de etilo.
A una solución de 1 -(trans-4-(2-hidroxietil)ciclohexil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (1,88 g, 6,28 mmol) en DCM (60 ml) se añadió DMAP (cantidad cat.), seguido de la adición de TEA (2,63 ml, 18,84 mmol) y anhídrido acético (0,89 ml, 9,42 mmol) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a TA durante 3 h, y se diluyó con DCM, se inactivo por adición de solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 40%) dio el producto como un gel incoloro (1,90 g, 88,6%).
Etapa 14 : Síntesis de 2-(trans-4-(1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil)ciclohexil)acetato de etilo.
A una solución enfriada (etilenglicol hielo seco) de 2-(trans-4-(1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropil)ciclohexil)acetato de etilo (1,88 g, 5,5 mmol) en etanol (90 ml) se añadió NaBH4 (0,212 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a -10 ~ 15 °C durante 10 min y 0°C durante 10 min, y después se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y salmuera (30 ml). Después de eliminar los compuestos volátiles por evaporación, el residuo acuoso se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 30 % hasta 40%) dio el producto alcohol (1,0 g, 53%). LC/MC: 366,1 (MNa)+.
Etapa 15 : Síntesis de 2-(trans-4-(3-azido-1-(terc-butoxicarbonilamino)propil)ciclohexil)acetato de etilo
A una solución enfriada (0°C) de 2-(trans-4-(1 -(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil)ciclohexil)acetato de etilo (1,0 g, 2,9 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TEA (0,81 ml, 5,82 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,34 ml, 4,35 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a TA durante 3 h y se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 40%) dio el mesilato como un aceite amarillo (0,96 g, 79%). LC/MC: 444,1 (MNa)+.
Una mezcla del mesilato (0,95 g, 2,25 mmol) y NaN3 (1,17 g, 18 mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 80°C durante la noche. Después de tratamiento acuoso, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 30%) para dar la azida como un aceite amarillo (0,74 g, 89%). LC/MS: 391,1 (MNa)+. Etapa 16 : Síntesis de 2-(trans-4-(3-amino-1-(terc-butoxicarbonilamino)propil)ciclohexil)acetato de etilo.
Una mezcla de la azida de la etapa 15 (0,72 g, 1,95 mmol) y Pd/C al 10 % (0,1 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó mediante un balón de H2 a TA durante 18 h. La filtración y evaporación hasta sequedad da la amina con un rendimiento cuantitativo. LC/MS: 343,1 (MH)+.
Etapa 17 : Síntesis de 2-(trans-4-(2,2,12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-6-il)ciclohexil)acetato de etilo.
A una solución enfriada (0°C) de 2-(trans-4-(3-amino-1-(terc-butoxicarbonilamino)propil)ciclohexil)acetato de etilo (1,95 mmol) en DCM (15 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,53 g, 2,34 mmol) y TEA (1,09 ml, 7,8 mmol). La mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó a TA durante la noche. Después de inactivarla mediante solución acuosa de NH4Cl, la reacción se extrajo con DCM, se lavó con solución acuosa de HCl 0,5 N, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad proporcionó el producto bruto. LC/MS: 465.1 (MNa)+. Etapa 18 : Síntesis de 1-(4-(2-hidroxietil)ciclohexil)propano-1,3-diildicarbamato de terc-butilo.
A una solución de 2-(trans-4-(2,2,12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-6-il)ciclohexil)acetato de etilo (1,95 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió K2 CO 3 (0,135 g, 0,975 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa de NH4 CL Después de eliminación del MeOH por evaporación, el residuo se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto como una espuma blanca (0.71 g, 91% ). LC/MS: 423,1 (MNa)+.
Etapa 19 : Síntesis de ácido 2-(trans-4-(2,2,12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-6-il)ciclohexil)acético.
Una mezcla del 1-(4-(2-hidroxietil)ciclohexil)propano-1,3-diildicaibamato de terc-butilo (1,95 mmol), cloruro de rutenio (III) hidrato (0,008 g, 0,039 mmol), peryodato de sodio (1,67 g, 2,8 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml), acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió HCl 0,5 N (10 ml), se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 40%) dio el ácido del título como una espuma blanca (0,67 g, 83%). LC/MC: 437,1 (MNa)+. Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(1,3-diaminopropil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
A una solución enfriada (-25°C) de diéster de (+)-pinanodiolato del ácido [(1 S)-2-(3-íe/'c-butoxicarbonil-2-metoxi-fenil)-1-cloroetil]borónico (ejemplo 48, etapa 1,0 ,41 g, 0,92 mmol) en THF (2 ml) se añadió LHMDS (1 ml, 1 M en THF) gota a gota en atmósfera de N2. Después de completar la adición, la reacción se agitó a TA durante 1,5 h. Mientras tanto, en un matraz separado, a una mezcla de ácido 2-(trans-4-(2,2,12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-6-il)ciclohexil)acético (0,38 g, 0,92 mmol) y HATU (0,38 g, 1 mmol) se añadió DMA (2 ml) y 4-metilmorfolina (0,11 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA en atmósfera de N2 durante 1,5 h. Después de 1,5 h, las dos soluciones se mezclaron y se agitaron a TA durante la noche. Después de tratamiento acuoso, el residuo se purificó por cromatografía FC (eluyente: EtOAc en hexanos del 30 % al 40%, al 50%) para dar el producto (0,25 g, 33%). LC/MS: 848,2 (MNa)+.
A una solución del producto anterior (0,22 g, 0,266 mmol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) se añadió HCl acuoso 3 N (3 ml). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 3 h. Después de enfriar a TA, el residuo se extrajo con éter y el residuo acuoso se concentró. La HPLC de fase inversa y liofilización del producto recogido dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS: 404,1 (MH)+.
EJEMPLO 77: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(1,2-diaminoetil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000114_0001
Síntesis de ácido 2-(trans-4-(2,2,11,11 -tetrametil-4,9-dioxo-3,10-dioxa-5,8-diazadodecan-6-il)ciclohexil)acético. Etapa 1 : Síntesis de 2-(4-oxociclohexil)acetato de etilo.
A una solución de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)acetato de etilo (de la etapa 1, ejemplo 77, 4,71 g, 19,44 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió solución acuosa de HCl 6 N (45 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y se neutralizó con NaHCO3 sólido a pH 8, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto cetona como un aceite incoloro (2,97 g, 78 ,1%). Etapa 2 : Síntesis de 2-(4-metileneciclohexil)acetato de etilo.
A una suspensión enfriada (0°C) de bromuro de metil-trifenilfosfonio (8,58 g, 23,5 mmol) en THF (60 ml) se añadió KOfBu (3,17 g, 28,3 mmol) en porciones en atmósfera de N2. La reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se añadió una solución de 2-(4-oxociclohexil)acetato de etilo (2,9 g, 15,7 mmol) en THF (15 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a 50°C durante la noche. Después de enfriar a TA, La reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 20 %) dio el producto como un aceite incoloro (2,11 g, 73,7%).
Etapa 3 : Síntesis de 2-(trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetato de etilo.
Se añadió 9-BBN (0,5 N en THF, 57,5 ml, 28,75 mmol) a una solución de 2-(4-metileneciclohexil)acetato de etilo (2,10 g, 11,5 mmol) en THF (20 ml) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a TA y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una mezcla de solución de NaOAc al 20 % (40 ml) y H2 O2 al 30 % (30 ml). La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante 40 min, se inactivó con solución saturada de NH4 Cl, se diluyó con EtOAc, y se separó. La fase orgánica se lavó con solución saturada de Na2 S 2 O3 , salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos del 30 % al 40%) dio el producto alcohol como un aceite incoloro (1,66 g, 72 ,1% ) . LC/MC: 201,1 (MH)+.
Etapa 4 : Síntesis de 2-(trans-4-formilciclohexil)acetato de etilo.
Se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,64 ml, 9,06 mmol) en DCM (2 ml) a una solución previamente enfriada (-78°C) de cloruro de oxalilo (0,85 ml, 9,9 mmol) en DCM (2 ml) en atmósfera N2. Después de agitar a -78°C durante 10 min, se añadió gota a gota una solución de 2-(trans-4-(hidroximetil)ciclohexil)acetato de etilo (1,65 g, 8,23 mmol) en DCM (12 ml). La solución resultante se agitó a -78°C durante 15 min, y se añadió TEA (6,89 ml). La solución se agitó a -78°C durante 15 min y a TA durante 20 min. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de HCl 1 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos del 20 % al 30%) dio el producto cetona como un aceite amarillo (0,76 g, 47%). LC/MC: 199,1 (MH)+.
Etapa 5 : Síntesis de 2-(trans-4-(amino(ciano)metil)ciclohexil)acetato de etilo.
Una mezcla de 2-(trans-4-formilciclohexil)acetato de etilo (0,75 g, 3,78 mmol), NaCN (0,21 g, 4,28 mmol), solución acuosa saturada de NH4 OH (0,53 ml) y NH4Cl (0,24 g) en EtOH (22 ml) y agua (11 ml) se calentó a 70°C durante la noche. Después de eliminar el disolvente orgánico, el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dio el producto bruto. LC/MC: 225,1 (MH)+.
Etapa 6: Síntesis de 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)(ciano)metil)ciclohexil)acetato de etilo.
A una solución de 2-(trans-4-(amino(ciano)metil)ciclohexil)acetato de etilo (3,70 mmol) en THF (25 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,25 g, 5,55 mmol) y NaHCO3 (0,62 g, 7,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. El tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos al 30%) dieron el producto (0,54 g, 45%). LC/MC: 347,1 (MNa)+.
Etapa 7 : Síntesis de 2-(trans-4-(2-amino-1-(terc-butoxicarbonilamino)etil)ciclohexil)acetato de etilo
A una solución de 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)(ciano)metil)ciclohexil)acetato de etilo (1,63 mmol) en ácido acético (15 ml) se añadió Pd(OH)2 (0,2 g). La mezcla resultante se hidrogenó a TA a 3,9 kg/cm2 (55 psi) durante 3 días. La filtración y evaporación hasta sequedad dieron el producto bruto. LC/MC: 329,1 (MH)+.
Etapa 8: Síntesis de 2-(trans-4-(2,2,11,11-tetrametil-4,9-dioxo-3,10-dioxa-5,8-diazadodecan-6-il)ciclohexil) acetato de etilo.
Una mezcla de 2-(trans-4-(2-amino-1 -(terc-butoxicarbonilamino)etil)ciclohexil)acetato de etilo (1,63 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,44 g, 1,96 mmol) y TEA (2,27 ml, 16,3 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a t A durante la noche. La reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl y se separó. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc en hexanos del 20 % al 30%) dio el producto como un aceite incoloro (0,58 g, 83%). LC/MC: 451,1 (MNa)+.
Etapa 9: Síntesis de ácido 2-(trans-4-(2,2,11,11-tetrametil-4,9-dioxo-3,10-dioxa-5,8-diazadodecan-6-il)ciclohexil)acético.
A una solución de 2-(trans-4-(2,2,11,11-tetrametil-4,9-dioxo-3,10-dioxa-5,8-diazadodecan-6-il)ciclohexil)acetato de etilo (0,58 g, 1,35 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se añadió NaOH 3 N (2,25 ml, 6,75 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de eliminar los compuestos volátiles por evaporación, el residuo se acidificó con solución de HCl 0,5 N a pH ~4,5 y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación hasta sequedad dieron el ácido con un rendimiento cuantitativo. LC/MS: 423,1 (MNa)+.
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(1,2-diaminoetil)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido 2-(trans-4-(2,2,11,11-tetrametil-4,9-dioxo-3,10-dioxa-5,8-diazadodecan-6-il)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento de acoplamiento y desprotección descrito en el ejemplo 76. El producto se obtuvo como un sólido blanco. LC/MS: 390,1 (MH)+.
EJEMPLO 78: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(etilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,21oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000116_0001
Síntesis de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(etilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico.
Preparado a partir del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinino-8-carboxílico y acetaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 71. El producto se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. ESI-M S m/z 418 (MH)+.
EJEMPLO 79: Ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-(dimetilamino)etilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,21oxaborinino-8-carboxílico.
Figure imgf000116_0002
Etapa 1 : Síntesis de ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(dimetilamino)etil)amino)ciclohexil)acético.
Al ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)acético (1,47 g) en DMF (10 ml) se añadió Na2CO3 (0,907 g) y bromuro de bencilo (0,75 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. Después se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,60 g). A este sólido se añadió HCl 4 N (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción para precipitar la sal de HCl del 2-(trans-4-aminociclohexil)acetato de bencilo como un sólido blanco.
A la sal de HCl del 2-(trans-4-aminociclohexil)acetato de bencilo (860 mg) en DMF se añadió K2 CO 3 (414 mg) y sal de HBr de la 2-bromo-N,N-dimetiletanamina (700 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante la noche. Después se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
Al producto anterior en DCM (20 ml) se añadió TEA (1 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC. A este producto en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (10 % , 50 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(dimetilamino)etil)amino)ciclohexil)acético como una espuma amarilla (250 mg).
Etapa 2 : Síntesis de 3-((2R)-2-(2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(dimetilamino)etil)amino)ciclohexil)acetamido)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)etil)-2-metoxibenzoato de terc-butilo
Preparado a partir del éster de terc-butilo del ácido 2-metoxi-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico y ácido 2-(trans-4-(terc-butoxicarbonil(2-(dimetilamino)etil)amino)ciclohexil)acético siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
E tap a 3 : S ín tes is de ác ido (R )-3 -(2 -(tra n s -4 -(2 -(d im e tila m in o )e tila m in o )c ic lo h e x il)a c e ta m id o )-2 -h id ro x i-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n zo [e ][1 ,2 ]o xa b o rin in o -8 -ca rb o x ílico .
Al compuesto de la etapa 2 (40 mg) se añadió HCl 3 N (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se secó usando liofilización. ESI-MS m/z 418 (MH)+.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos
Los ejemplos de referencia están marcados con un asterisco (*).
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EJEMPLO 107: Composición parenteral de un compuesto de fórmula I o fórmula la
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de un compuesto de fórmula I o fórmula la, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable soluble en agua, en DMSO y después se mezclan con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección.
EJEMPLO 108: Composición oral de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan íntimamente 400 mg de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia y los siguientes ingredientes y se prensan en comprimidos de una sola ranura.
Formulación de comprimidos
Ingrediente Cantidad por comprimido mg compuesto 400 almidón 50 croscarmelosa sódica 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
Formulación de cápsulas
Ingrediente Cantidad por cápsula mg
compuesto 200 lactosa secada por atomización 148 estearato de magnesio 2
Ejem plos biológicos
EJEM PLO I: Método experimental para ensayos de enzimas p-lactamasa
Aislamiento de lactamasas.
Para las p-lactamasas SHV-5, Kpc-2, p99AmpC y OXA-1, se cultivaron células bacterianas E. co li BL21 (DE3) que llevaban plásmidos de expresión (expresados como proteínas nativas no marcadas) para las p-lactamasas individuales en 1 litro de Superbroth (Teknova Inc. Hollister, CA) complementado con selección de kanamicina 100 pg/ml y 1x 5052 (glicerol al 0 ,5%, glucosa al 0 ,05% y a-lactosa al 0 ,2%) a 35°C durante 18-20 horas. Las células se recogieron por centrifugación (4.000 x g, 4°C, 20 min), se volvieron a suspender en 50 ml de H EPES 10 mM pH 7,5 (1/20 del volumen inicial). Las células se lisaron por sonicación (5 pulsos de 45 segundos) a 45 W en hielo. Los lisados se clarificaron por centrifugación a 10.000 x g durante 40 minutos a 4°C. Las muestras se diluyeron 5 veces en acetato de sodio 50 mM a pH 5,0, se almacenaron durante la noche a 4°C, después de lo cual se centrifugaron a 10.000 x g durante 30 minutos para clarificar y se filtraron a través de filtros de 0,45 pm. Las muestras se cargaron en una columna de intercambio catiónico de sefarosa Capto S de 5 ml (GE Healthcare) preequilibrada con acetato de sodio 50 mM, pH 5,0. La columna se lavó con 5 volúmenes de columna de acetato de sodio 50 mM pH 5,0 para eliminar por lavado la proteína no unida y se usó un gradiente lineal de NaCl (0 a 500 mM) para eluir la proteína (más de 16 VC) de la columna. Se ensayó la actividad de p-lactamasa en las fracciones usando Centa (Calbiochem, Gibbstown, NJ) o nitrocefina (EMD Milliporechemical, Darmstadt, Alemania) como sustrato indicador de p-lactamasa para la actividad en las fracciones aisladas. Las fracciones activas se combinaron, se concentraron y se purificaron más por cromatografía de filtración en gel en una columna de filtración en gel de calidad prep. Superdex 75 (GE Healthcare, Piscataway, NJ) preequilibrada en Hepes 50 mM a pH 7,5, NaCl 150 mM. Las fracciones activas se concentraron combinadas, se cuantificaron por determinación de proteína BCA (Thermo Scientific, Rockford, IL), se dializaron en PBS y se congelaron a -80°C en glicerol al 20 % hasta su uso.
Para la metalo p-lactamasa Vim-2, el procedimiento fue idéntico con las siguientes excepciones, primero no se ajustó el pH de la proteína a pH 5 con acetato de sodio 50 mM, segundo, la etapa de cromatografía se cambió a una columna de intercambio aniónico de Q-sefarosa de 5 ml preequilibrada con Hepes 50 mM pH 7,5, y la elución de la proteína se consiguió mediante un gradiente lineal de NaCl (0-600 mM). Finalmente, la purificación de VIM-2 requirió una segunda ejecución (3a etapa) en la columna de intercambio aniónico de Q-sefarosa para lograr una pureza aceptable (> 90%). Inhibición de la p-lactamasa.
Para determinar el nivel de inhibición de las enzimas p-lactamasas, los compuestos se diluyeron en PBS a pH 7,4 para dar concentraciones en el intervalo de 100 a 0,00005 pM en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se añadió un volumen igual de solución madre de enzima diluida y las placas se incubaron a 37°C durante 15 min. Se usó nitrocefina como sustrato para p99 AmpC, VIM-2 y OXA-1 y se dispensó en cada pocillo a una concentración final de 100 pM. La absorbancia a 486 nm se controló inmediatamente durante 10 minutos usando un espectrofotómetro de microplacas Biotek Powerwave X S2 usando el paquete de software GEN5 (Biotek Instruments, Winooski VT). De manera análoga, se usó imipenem como sustrato para Kpc-2 y cefotaxima para SHV-5, mientras que los cambios en la absorbancia tras la hidrólisis del anillo de p-lactama se siguieron a 300 nm y 260 nm respectivamente en placas de ensayo de microtitulación de 96 pocillos. Se compararon las velocidades máximas de hidrólisis con las de los pocillos de control (sin inhibidores) y se calcularon los porcentajes de inhibición enzimática para cada concentración de inhibidor. La concentración de inhibidor necesaria para reducir la velocidad inicial de hidrólisis del sustrato en 50 % (CI50 ) se calculó como la actividad residual de la p-lactamasa a 486 nm usando el paquete de software de cinética GraFit versión 7 (Erithacus Software, Surrey, Reino Unido).
EJEM PLO II: Inhibición de diversas p-lactam asas por compuestos de ejemplo
Usando la metodología descrita antes, se evaluaron ejemplos de la descripción actual para determinar su capacidad para inhibir las enzimas p-lactamasa de las cuatro clasificaciones de Ambler (A a D). Los resultados de estos ensayos se resumen en la Tabla 3 para enzimas representativas de diferentes subtipos (nota: SHV-5 representa p-lactamasas de espectro extendido de Ambler Clase A, KPC-2 ilustra una carbapenemasa Clase A, P99 representa AmpC cromosómica Clase C, OXA- 1 representa una oxacilinasa de clase D y VIM-2 representa una metalo-p-lactamasa dependiente de zinc de clase B que también tiene actividad carbapenemasa), donde A representa una CI50 de 10-100 pM, B representa una CI50 de 1 a 10 pM, C representa una CI50 de 0,1 a 1 pM y D representa una CI50 de <0,1 pM. NT = No ensayado.
Tabla 3. Inhibición de diversas B-lactam asas por compuestos de ejemplo EJEM PLO C lase A C lase B C lase C Clase D SH V-5 K PC-2 VIM-2 AmpC OXA-1
1 B C C D D
2 A C C D C
3 D C B D D
4 D D C D D
5 D D B D D
6 D D C D D
7 D D B D C
8 D D B D C
9 D D C D D
10 D D C D C
11 C B B D C
12* C C B D C
13 D D C D D
14 D D C D D
15 D D D D C
16 D D B D D
17 C D B D C
18 D D D D D
19 C D D D D
20 B C D D C
21* D D B D D
22* D D C D D
23 D D C D C C lase A C lase B C lase C SH V-5 K PC-2 VIM-2 AmpC
D D B D
D D D D
D D B D
D D C D
D D B D
D D C D
D D C D
* D D B D
D D C D
D D C D
D D C D
D D C D
D D B D
B D C D
D C C D
D D B D
C D D D
D D C D
* C D B D * D D D D * C C B C
D D B D
C D C D
* D D B D
D D C D
D D C D
C C C C
D D D D
D D A D
D D D D
D D C C
D D D D
C D C D
* D D C D EJEM PLO C lase A C lase B C lase C Clase D SHV-5 K P C -2 VIM-2 AmpC OXA-1
58* D D C D D
59* D D C D D
60 D D D D D
61 D D D D D
62 D D D D D
63 D D D D D
64 D C D D D
65 D D D D D
66 D D B D D
67 D D C D D
68* D D C D D
69 D D D D D
70 D D C D D
71 D D D D D
72 D D C D D
73 D D D D D
74 D D D D D
75 D D D D D
76 D D D D D
77 D C C D D
78 D D D D D
79 D D D D D
EJEM PLO III: Ensayos antibacterianos in vitro de inhibición de p-lactamasa
Para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para potenciar la inhibición del crecimiento de cepas bacterianas que producen enzimas beta-lactamasas, se emplearon ensayos clásicos de MIC de microdilución en caldo basado en células. Se usaron seis cepas de bacterias productoras de enzimas beta-lactamasas: E. c o l ique expresa la beta-lactamasa de espectro extendido de clase A CTX-M -15 (BLEE), E. cloacae que expresa P99 de clase C, K. pneum oniae que expresa la carbapenemasa KPC -2 de clase A, P. aeruginosa que expresa la carbapenemasa de clase B VIM-2, K. pneum oniae que expresa la carbapenemasa de clase A KPC-2 y la carbapenemasa de clase B VIM-4, y S. aureus que produce la penicilinasa de clase A P C -1. El ensayo se llevó a cabo en caldo Mueller Hinton con ajuste de cationes (CAMHB, BD n° 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD). Las cepas de bacterias se cultivaron durante 3-5 horas en caldo CAMBH. Los compuestos de ensayo se añadieron a una placa de microvaloración en diluciones seriadas de 2 veces en CAMHB en un intervalo de concentración final de 32 gg/ml a 0,25 gg/ml. Se añadió una capa superpuesta de CAMHB que contenía una beta-lactama a los compuestos a una concentración estática final de 4 gg/ml. Se usó ceftazidima (CAZ, Sigma n° C3809-1G, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) como antibiótico asociado para E. co li que expresa CTX-M -15 Clase A de Ambler ESBL (CMI sola > 128 gg/ml), y E. cloacae que expresa P99 de Clase C (CMI sola = 128 gg/ml). Se usó meropenem (Mero, USP n° 1392454, u S Pharmacopeia, Rockville, MD) como antibiótico asociado para K. pneum oniae que expresa la carbapenemasa clase A de Ambler KPC-3 (CMI sola > 128 gg/ml), P. aeruginosa que expresa la carbapenemasa de clase A VIM-2 (CMI sola = 16 gg/ml) y K. pneum oniae que expresa la carbapenemasa Clase A de Ambler KPC-2 y la carbapenemasa Clase B de Ambler VIM-4 (CMI sola = 64 gg/ml). Se usó piperacilina (Pip, Fisher n° ICN15626801, MP Biomidicals, Solon, OH) como el antibiótico asociado para S. aureus que produce la penicilinasa de Clase A PC-1 (CMI sola = 64 gg/ml). La valoración de los compuestos de ensayo con lectura de la CMI indica la concentración del artículo de ensayo necesaria para inhibir suficientemente la actividad de enzima beta-lactamasa y proteger la actividad antibacteriana intrínseca de la beta-lactama. Además de la valoración de los compuestos de ensayo, también se analizan las CMI de un panel de beta-lactamas de control para garantizar que las cepas se están comportando de manera uniforme de un ensayo a otro. Una vez que se añaden el compuesto de ensayo y los antibióticos, las placas se pueden inocular de acuerdo con el método de microdilución en caldo CLSI. Después de la inoculación, las placas se incuban durante 16-20 horas a 37°C y después se determina visualmente la concentración mínima inhibidora (CMI) del compuesto de ensayo.
Usando la metodología descrita antes, se evaluaron los ejemplos de la descripción actual para determinar su capacidad para inhibir el crecimiento de bacterias productoras de p-lactamasa en presencia de un antibiótico de plactámico.
Los resultados representativos se muestran en la Tabla 3 donde A representa una CMI > 16 pg/ml, B representa una CMI entre 1 y 16 pg/ml inclusive, y C representa una CMI de <1 pg/ml. NT = No ensayado.
EJEM PLO IV: Actividad antibacteriana in vitro de compuestos de ejemplo
Usando la metodología descrita antes en el EJEMPLO III, se evaluó la capacidad de los compuestos de ejemplo de fórmula I o fórmula Ia para inhibir el crecimiento de bacterias productoras de p-lactamasa en presencia de un antibiótico p-lactámico.
Los resultados representativos se muestran en la Tabla 4 donde A representa una CMI del antibiótico p-lactámico fija en presencia de > 32 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos de ejemplo, B representa la CMI en presencia de entre 8 y 32 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos de ejemplo, y C representa la CMI en presencia de < 4 pg/ml de un inhibidor de p-lactamasa de compuestos de ejemplo. Nt = No ensayado.
Tabla 4: Inhibición de amplio espectro del crecimiento bacteriano. La CMI de los compuestos de ejemplo de la descripción en presencia de una cantidad fija (4 pg/ml) de los antibióticos p-lactámicos designados ceftazidima (CAZ), meropenem (Mero), piperacilina (Pip).
CMI (pg/ ml) de compuestos de ejemplo en presencia de p-lactam as fijas
CA Z fija Mero fija Pip fija E S B L (Clase A y C) Carbapenem asas (Clases A y B) Penicilinasa
E. c o l i E. cl. K.P. P. ae rug . K.P. S. a u re u s ESBL4 144200 156319 Ps296
A -1797 M SSA- 7 EJEM PLO CTX-M -15 p99 AmpC K PC-3 VIM-2 KPC-2 PC-1
VIM-4
1 C C C C C B
2 C C C C C B
3 C C C C B C
4 C C C C B C
5 C C B C A C
6 C C C C C C
7 C C C A A B
8 C C B B A C
9 C C C B B C
10 C C C B C C
11 C C C B B NT
12* C C B B A NT
13 C C B C B C CMI (pg/ ml) de compuestos de ejemplo en presencia de p-lactamas fijas CA Z fija Mero fija Pip fija E S B L (Clase A y C) Carbapenem asas (Clases A y B) Penicilinasa
E. c o l i E. cl. K.P. P. ae rug . K.P. S. a u re u s ESBL4 144200 156319 Ps296
A -1797 M SSA- 7 CTX-M -15 p99 AmpC K PC-3 VIM-2 KPC-2 PC-1 VIM-4
C C C C C C C C C B A C C C C A A C C C C C B NT C C C C C NT C C C C B NT
* C C C B A C * C C C B C C C C C A A C C C C B C C C C C C C C C C C C C C C C C B B C C C C B A C C C C B A C C C C B B C
* C C B B A C C C C B A C C C C B B C C C C C B C C C C C B C C C C C B C C C C C B C C C C C C C C C C B B C C C C A A C C C C B C C C C C C B B CMI (pg/ ml) de compuestos de ejemplo en presencia de p-lactamas fijas CA Z fija Mero fija Pip fija E S B L (Clase A y C) Carbapenem asas (Clases A y B) Penicilinasa
E. c o l i E. cl. K.P. P. ae rug . K.P. S. a u re u s ESBL4 144200 156319 Ps296
A -1797 M SSA- 7 CTX-M -15 p99 AmpC K PC-3 VIM-2 KPC-2 PC-1 VIM-4
* C C C B C B C C C B B C C C C C C C
* C C C B A C C C C B B C C C C B B C C C A C B C C C C C C C C C B A A C C C C C C C C C C C B C C C C C C C C C C C C C
* C C C C B C * C C C C C C * C C C C B C C C C C C C C C C C C C C C C B C C C C C C C C C C C C C C C C C B C C C C C B B C C C C C C C
* C C C B B C C C C C A C C C C C B C C C C C C C CMI (pg/ ml) de compuestos de ejemplo en presencia de p-lactamas fijas
CA Z fija Mero fija Pip fija E S B L (Clase A y C) Carbapenem asas (Clases A y B) Penicilinasa
E. c o l i E. cl. K.P. P. ae rug . K.P. S. a u re u s ESBL4 144200 156319 Ps296
A -1797 M SSA- 7 EJEM PLO CTX-M -15 p99 AmpC K PC-3 VIM-2 KPC-2 PC-1
VIM-4
73 C C C C C C
74 C C C C C C
75 C C C C C C
76 C C C B C C
77 C C C C B C
78 C C C C C C
79 C C C C C C
Aunque se han mostrado y descrito en el presente documento realizaciones preferidas de la presente descripción, será obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan solo a modo de ejemplo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (la), una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000138_0001
en donde:
L es un enlace, -C R 1R2- o = C R 1-;
M es un enlace;
m y n son 0;
p es 1 o 2;
X 1 y X2 se seleccionan independientemente de -OH, -O R8 o F;
Z es >C=O;
CycA se selecciona del grupo que consiste en ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o ciclohexeno, en donde el grupo funcional olefina del ciclohexeno no está directamente unido a un sustituyente oxígeno, azufre o nitrógeno;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -O R 10, -NR4R5 y -S R 10;
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido, -OH, -O R 10, -S R 10 y -NR4R5,
o R1 y R2 considerados juntos forman un oxo, oxima, o un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido con el carbono al que están unidos;
R3 es hidrógeno o alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
cada Rd, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -CN, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (polietilenglicol)-etilo, y un sacárido opcionalmente sustituido;
o R4 y R5 considerados juntos forman un heterociclo opcionalmente sustituido con el nitrógeno al que están unidos; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido, y un grupo éster boronato farmacéuticamente aceptable;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido;
y cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR4R5, - NR4C(=NR5)NR4R5, -C(=NR4)NR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6,-(CR6R7)vNR4R5, -(CR 6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vOR10, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(=NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5, -(CR 6 R7)vC (=NR5)NR4R5, -(CR 6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -C(=NR4)NR4C(O)R6, -NR4(CR6R7)vHeteroarilo, y -O (CR6R7)vNR4R5;
cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 6 opcionalmente sustituido, -OH, -O R 10, -S R 10, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)OR5, -NR4C(O)NR5, -C(O)OR5, -C(O)NR4R5, -C(=NR5)NR4R5, -NR4SO 2 R5, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
cada v es independientemente 1, 2 , 3 o 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, fluoro o cloro.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en donde R3 es hidrógeno.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde X 1 y X 2 son -OH.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde Rd es hidrógeno o alquilo C 1-C 4.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde:
L es -C R 1R2- o = C R 1-;
M es un enlace; y
m y n son 0.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 en donde
Figure imgf000139_0001
es
Figure imgf000139_0002
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo representado por las siguientes estructuras:
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Ċ
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una forma cíclica cerrada de acuerdo con la fórmula I y como se muestra en las estructuras anteriores, una forma acíclica abierta de acuerdo con la fórmula Ia, o mezclas de las mismas.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la siguiente estructura:
Figure imgf000149_0002
o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una forma cíclica cerrada de acuerdo con la fórmula I y como se muestra en las estructuras anteriores, una forma acíclica abierta de acuerdo con la fórmula Ia, o mezclas de las mismas.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 o una sal, solvato, polimorfo, estereoisómero, tautómero, N-óxido o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que además comprende un antibiótico betalactámico.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 o una composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11, para usar en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto mamífero, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 o una composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11, para usar en un medicamento, en un sujeto mamífero, opcionalmente en combinación con un antibiótico betalactámico.
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