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ES2877509T3 - Sistema de liberación controlada - Google Patents

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ES2877509T3
ES2877509T3 ES12732887T ES12732887T ES2877509T3 ES 2877509 T3 ES2877509 T3 ES 2877509T3 ES 12732887 T ES12732887 T ES 12732887T ES 12732887 T ES12732887 T ES 12732887T ES 2877509 T3 ES2877509 T3 ES 2877509T3
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ES
Spain
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diseases
active ingredient
disease
control release
polymer chains
Prior art date
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Active
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ES12732887T
Other languages
English (en)
Inventor
Cristianne Rijcken
Martin Stigter
Josephus Holthuis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cristal Delivery BV
Original Assignee
Cristal Delivery BV
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Publication date
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Abstract

Sistema de liberación de control para su uso en el tratamiento de una enfermedad en el que el sistema de liberación de control se administra por vía subcutánea o intraperitoneal, en el que el sistema de liberación de control es una nanopartícula y en el que el sistema de liberación de control se obtiene al (i) mezclar un ingrediente activo que comprende un resto reactivo con una solución o dispersión acuosa que comprende cadenas de polímero que comprenden al menos un resto reactivo, capaz de reaccionar con el resto reactivo del ingrediente activo, siendo las cadenas de polímero además capaces de reticularse intra o intermolecularmente; y (ii) someter esta mezcla a reticulación formando una matriz polimérica en tales condiciones que simultáneamente con la formación de la matriz polimérica el ingrediente activo queda atrapado covalentemente en esta matriz polimérica, en la que las cadenas poliméricas son cadenas poliméricas termosensibles seleccionadas entre (co)polímeros basados en ésteres modificados hidrófobamente de aminoácidos N-hidroxialquil(met)acrilamida o N-(met)acriloil, y en los que el ingrediente activo se mezcla en el medio acuoso, en los que también las cadenas poliméricas no reticuladas están inicialmente presentes a una temperatura más baja que la Temperatura Inferior de la Solución Crítica (LCST), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura más alta que la LCST; o a una temperatura inferior a la temperatura crítica de formación de micelas (CMT), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura superior a la CMT.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de liberación controlada
La presente invención se refiere a sistemas de liberación controlada que pueden administrarse mediante múltiples vías de administración.
Antecedentes
Se considera que el sistema de liberación controlada y los vehículos poliméricos nanoparticulados, como las micelas, son considerados como candidatos prometedores para la administración dirigida de fármacos. Dichos dispositivos poliméricos para la administración dirigida pueden contener una amplia variedad de ingredientes bioactivos, entre los que se encuentran los fármacos hidrófobos. Se hace referencia al documento WO2010/033022 en el que se describe un método para la preparación de un sistema de liberación de control controlado. Este divulga un método para atrapar compuestos en vehículos poliméricos para la liberación controlada de ingredientes activos, preferiblemente ingredientes bioactivos, tales como fármacos. Este método da como resultado un sistema para la liberación controlada de ingredientes activos y especialmente para la administración controlada de fármacos.
De acuerdo con la presente invención, el término “ liberación controlada” abarca todos los tipos de liberación controlada, incluida la liberación lenta, la liberación sostenida y retardada. Particularmente, la presente invención da como resultado ingredientes activos, atrapados o de otra manera incorporados o acoplados a vehículos poliméricos o dispositivos poliméricos, tales como micelas, nanopartículas, microesferas, hidrogeles y otros tipos de vehículos poliméricos o dispositivos para liberación controlada; los ingredientes activos están unidos y especialmente unidos covalentemente a estos dispositivos o vehículos poliméricos.
Los vehículos de nanopartículas y los sistemas de liberación controlada a menudo se administran por vía intravenosa, sin embargo, sería deseable tener otras vías de administración disponibles. Se han utilizado otras vías de administración, como la administración subcutánea, la administración intralinfática, de liposomas y micelas, pero con resultados mixtos. Véase, por ejemplo, Dhanikula et al Curr Drug Deliv. Enero de 2005; 2 (1): 35-44, Sakakura, et al. Anti-Cancer Drugs 3 (1992), págs. 233-236, Reddy et al, J. Control Release 105 (2005) 185-198, Cai et al, J Surg Res 147, (2008) 247-252, Maincent, Pharmac Res 9 (1992) vol 12, Nishioka y Yoshino, Adv Drug Deliv Rev 47 (2001) 55­ 64.
Tras la administración subcutánea, los nanovehículos no tienen acceso directo al torrente sanguíneo. Ellos entran en los capilares linfáticos que drenan el lugar de la inyección o permanecen en el lugar de la inyección. Una vez que las nanopartículas atraviesan el intersticio para ingresar a los capilares linfáticos, atraviesan el sistema linfático donde son capturadas por los ganglios linfáticos o continúan llegando al torrente sanguíneo. Para aquellas partículas que permanecen en el lugar de la inyección, la desestabilización y degradación tienen lugar con el tiempo, liberando así posiblemente los agentes terapéuticos. Esta liberación del agente terapéutico en el lugar de la inyección, incluida la liberación prematura o por explosión como resultado de una partícula inestable, puede tener un efecto tóxico y puede dañar el lugar de la inyección, provocando inflamación y malestar al paciente. Las pequeñas moléculas resultantes (PM <16k Dalton) pueden atravesar los poros de las paredes de los capilares sanguíneos mientras las partículas grandes son transportadas por los linfáticos. La etapa de moléculas pequeñas, por ejemplo, agente terapéutico, directamente en el torrente sanguíneo a menudo no es deseable. La encapsulación de un agente en una nanopartícula estaba destinada a menudo a proporcionar una liberación lenta o sostenida del agente terapéutico. Cuando el agente terapéutico se libera directamente en el torrente sanguíneo, ya no es posible tal liberación sostenida. Cuando la nanopartícula también está dirigida para ir a un sitio específico, cuando la nanopartícula se degrada en el sitio de inyección y solo el agente terapéutico se libera en la sangre, la acción de focalización tampoco está presente.
De acuerdo con Oussoren y Storm (Adv Drug Del Rev 50 (2001) 143-156), el tamaño es un factor decisivo que influye en la absorción linfática y la absorción de los ganglios linfáticos de la administración subcutánea. Generalmente, otros factores como la composición de lípidos, la carga y la presencia de un recubrimiento de PEG hidrófilo en la superficie del liposoma pueden afectar la absorción linfática y la absorción de los ganglios linfáticos de los liposomas administrados s.c. sin embargo, los resultados, como se muestra en la técnica anterior, son muy variados y, a menudo, se contradicen entre sí. Se encontró que aproximadamente el 1-2 % de la dosis inyectada es absorbida por los ganglios linfáticos regionales. Para liposomas neutros pequeños (0.1 pm), el grado de absorción linfática puede alcanzar niveles de hasta el 70 % de la dosis inyectada. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que incluso después de la inyección de dispersiones de liposomas con un tamaño medio pequeño, una fracción sustancial de la dosis inyectada permanece en el lugar de la inyección. También se demostró que el sitio anatómico de inyección tenía una gran influencia en la absorción después de inyección s.c. (Oussoren 2001, Adv. Drug Del Rev 50 págs 143-156). Después de la inyección en el costado, los liposomas permanecieron principalmente en el lugar de la inyección (aproximadamente el 95 %), mientras que la inyección en el pie, aproximadamente el 40 % de la dosis inyectada se extrajo del lugar de la inyección. Además, la absorción en los ganglios linfáticos fue significativamente menor para la inyección en el costado (menos del 0.1 %) que para la inyección en el lado dorsal del pie o la planta del pie (aproximadamente 0.5-0.8 %). Se cree que la presión en el tejido intersticial es un factor importante que determina la absorción de liposomas en el lugar de la inyección. En las ratas, hay menos espacio intersticial en el pie que en el tejido suelto del costado. La inyección en el pie puede inducir un aumento de la presión intersticial local en el pie debido al espacio limitado y contribuir así a una mayor absorción de los liposomas inyectados. Desafortunadamente, el pie no es el lugar de primera elección para la inyecciones s.c..
Por lo tanto, existe la necesidad de un sistema de liberación de control, como nanopartículas y micelas, que puedan administrarse de forma distinta a la intravenosa. Preferiblemente, estas partículas son absorbidas fácilmente por el sistema linfático y luego son absorbidas por el ganglio linfático y/o pasadas a través del torrente sanguíneo. Preferiblemente, las nanopartículas permanecen estables en el sitio de administración y no se degradan para liberar el agente terapéutico o activo. También es deseable tener una partícula de liberación controlada que pueda llevar diferentes agentes activos sin tener un efecto sobre la absorción y/o estabilidad de la partícula de liberación controlada. Preferiblemente, la partícula de liberación controlada puede comprender enlazadores, tales como enlazadores degradables, de modo que el agente activo atrapado covalentemente pueda liberarse en un lugar o tiempo deseados. Preferiblemente, la partícula de liberación de control puede acomodar diferentes enlazadores sin un efecto sobre la absorción y/o estabilidad de la partícula de liberación de control.
Todos los sistemas de liberación de control del documento WO20100/033022 se han administrado por vía intravenosa. Estas partículas muestran tiempos de circulación prolongados en la circulación sanguínea y debido a que los fármacos se unen covalentemente a las partículas a través de enlaces biodegradables, muestran niveles plasmáticos sostenidos, incluidos los niveles terapéuticos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el sistema de liberación de control del documento WO2010/033022 también tiene buenas propiedades cuando se administra por vías distintas de la intravenosa.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de liberación de control para su uso en el tratamiento de una enfermedad en el que el sistema de liberación de control se administra por vía subcutánea o intraperitoneal. El sistema de liberación de control es uno de los sistemas descritos en el documento WO2010/033022.
Descripción detallada
En el documento WO2010/033022 se proporciona un método para preparar un sistema de liberación de control en el que los ingredientes activos, como las moléculas de fármaco, se atrapan primero de forma no covalente en fases de polímero, y especialmente en fases ricas en polímero, en un entorno acuoso, y posteriormente se conjugan a una red de polímero 3D.
El sistema de liberación controlada del documento WO2010/033022 es adecuado para una administración distinta a la intravenosa.
La invención se refiere a un sistema de liberación de control para su uso en el tratamiento de una enfermedad en el que el sistema de liberación de control se administra por vía subcutánea o intraperitoneal, en el que el sistema de liberación de control es una nanopartícula y en el que el sistema de liberación de control se obtiene al
(i) mezclar un ingrediente activo que comprende un resto reactivo con una solución o dispersión acuosa que comprende cadenas de polímero que comprenden al menos un resto reactivo, capaz de reaccionar con el resto reactivo del ingrediente activo, siendo las cadenas de polímero además capaces de reticularse intra o intermolecularmente; y
(ii) someter esta mezcla a reticulación formando una matriz polimérica en tales condiciones que, simultáneamente con la formación de la matriz polimérica, el ingrediente activo queda atrapado covalentemente en esta matriz polimérica, en la que las cadenas poliméricas son cadenas poliméricas termosensibles seleccionadas entre (co)polímeros basados en ésteres hidrófobamente modificados de N-hidroxialquil-(met)acrilamida o N-(met)acriloil aminoácidos, y en los que el ingrediente activo se mezcla en el entorno acuoso, en el que también están presentes inicialmente las cadenas de polímero no reticulado a una temperatura más baja que la Temperatura Inferior de la Solución Crítica (LCST), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura más alta que la LCST; o a una temperatura inferior a la temperatura crítica de formación de micelas (CMT), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura superior a la CMT.
En la presente solicitud, ingrediente activo y molécula activa se usan indistintamente y significan un agente con una cierta actividad, por ejemplo, terapéutico, preventivo (por ejemplo, vacunación), contraste, imagenología, luminiscencia, radiante. Debe entenderse que por molécula de fármaco se entiende una molécula activa, por lo que no solo es terapéutica, sino que también incluye otras actividades.
En la etapa (i), las cadenas de polímero interactúan preferiblemente entre sí (véase más adelante en el presente documento) formando subfases de polímero en una fase acuosa. Es decir, se crean fases relativamente ricas en cadenas poliméricas y relativamente pobres en cadenas poliméricas. En el mejor modo, el ingrediente activo tiene preferencia por estar presente en las fases ricas en cadenas de polímero. Se produce una sububicación de los ingredientes activos en las subfases ricas en cadenas de polímero en base a interacciones físicas entre los ingredientes activos y las cadenas de polímero.
En la etapa (i), los ingredientes activos no forman conjugados covalentes con las cadenas poliméricas. Solo en la etapa de reticulación (ii) los ingredientes activos y las cadenas de polímero juntas forman una red 3D.
Los ingredientes activos se unen covalentemente al vehículo polimérico simultáneamente con la reticulación de los polímeros que forman el vehículo o dispositivo polimérico. Los conjugados de ingrediente activo reticulado-polímero que se forman usando el método del documento WO2010/033022 exhiben una mayor estabilidad termodinámica que las partículas de polímero no reticulado. Además, se evita que las moléculas de fármaco atrapadas se liberen rápidamente debido a la unión covalente al vehículo polimérico.
El método de WO2010/033022 no requiere el acoplamiento de ingrediente activo, tal como moléculas de fármaco, directamente a cadenas de un solo polímero por adelantado, conservando así completamente las propiedades iniciales de los polímeros utilizados, tales como propiedades termosensibles y/o la facilidad de formación de micelas cargadas de fármaco. El uso de un tipo fijo de polímero, por ejemplo, copolímeros de bloque biodegradables termosensibles, proporciona una tecnología de plataforma de amplia aplicación que permite un cambio/optimización rápido y fácil de la composición de los dispositivos cargados de ingrediente activo.
El método es aplicable a todos los ingredientes activos que interactúan de forma no covalente con cadenas poliméricas que son capaces de formar vehículos poliméricos después de la reticulación. En la fase acuosa, las cadenas de polímero (antes de la etapa de reticulación) se ensamblan preferiblemente en una determinada estructura, o al menos en dominios ricos en cadenas de polímero; y los ingredientes activos se localizan en estos conjuntos. Son posibles todos los tipos de interacciones físicas (véase más adelante) pero en una realización preferida, los ingredientes activos son bastante hidrófobos, o al menos no hidrófilos.
El único requisito adicional es que el ingrediente activo contenga un resto (o pueda modificarse con un sustituyente reactivo) que sea capaz de reaccionar con un resto de las cadenas poliméricas que forman la base del dispositivo o vehículo polimérico.
Mediante el atrapamiento covalente del ingrediente activo, tal como moléculas de fármaco, en el núcleo del vehículo, tal como en el núcleo micelar, el ingrediente activo se beneficiará de la circulación prolongada del vehículo reticulado en el cuerpo y, en consecuencia, conducirá a concentraciones elevadas de ingrediente activo en el tejido deseado, por ejemplo, tumor, infección, órgano o articulación.
Además, los productos preparados por el método del documento WO2010/033022 pueden obtener una estabilidad del producto a largo plazo sometiéndolos a liofilización. Por ejemplo, las micelas cargadas de ingrediente activo preparadas de acuerdo con el método de WO2010/033022 pueden liofilizarse fácilmente y posteriormente resuspenderse sin pérdida de morfología; como polvo seco, obteniendo una larga vida útil.
Por lo tanto, los productos obtenidos mediante el método del documento WO2010/033022 comprenden el atrapamiento no covalente de moléculas activas (fármaco) en vehículos poliméricos en un entorno acuoso, por lo que las cadenas poliméricas del vehículo polimérico contienen al menos un resto reactivo. Este atrapamiento no covalente va seguido de una reacción de reticulación simultánea entre las moléculas activas (de fármaco) opcional, aunque generalmente modificadas, y las cadenas de polímero, formando así una red entrelazada.
Los dispositivos poliméricos cargados con ingrediente activo resultantes, tales como micelas, no muestran una liberación prematura del ingrediente activo, sino demuestran una circulación prolongada. Esto da como resultado, por ejemplo, una acumulación (enormemente) mejorada en el tejido deseado, tal como un tumor, una infección, un órgano o una articulación. También se encontró que el sistema de liberación de control para uso en el método de la invención y realizaciones del mismo tienen una estabilidad incrementada que da como resultado que ellos permanecen intactos durante más tiempo en el sitio de administración.
Cuando el ingrediente activo queda atrapado mediante un enlazador degradable, se asegura una liberación constante del compuesto terapéuticamente activo. La liberación controlada de las moléculas activas (fármaco) del vehículo se logra mediante la escisión del enlazador o grupo de enlace, preferiblemente degradable, entre el ingrediente activo, como una molécula de fármaco, y el vehículo polimérico en condiciones fisiológicas o mediante desencadenantes ambientales locales o estímulos externos como se explica y elabora a continuación. Un ejemplo adecuado de enlazador degradable se puede encontrar en WO2012/039602.
Dicho enlazador puede ejemplificarse mediante la siguiente fórmula: HOQ-(CnH2n)-S(R1)(R2)-(CmH2m)-CH2-A,
- en la que n y m son enteros de 0 a 20, y preferiblemente de 1 a 10. En realizaciones preferidas, n es un entero de 1 a 5, más preferiblemente de 1 a 3; y m es un entero de 1 a 7; más preferiblemente de 1 a 5;
- en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente entre sí de un par de electrones solitarios, un resto de oxígeno, tal como = O, un resto de nitrógeno, tal como =N-Rx, en la que Rx es un grupo de átomos homogéneo o heterogéneo, y preferiblemente, independientemente, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado, cuyo grupo alquilo o alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, grupos hidroxilo, grupos amino o amino sustituidos, grupos ácido carboxílico, grupos nitro o grupos ciano; o grupos aromáticos, y preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes mencionados para los grupos alquilo y alquenilo; o un grupo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo amino sustituido (siendo los sustituyentes uno o dos grupos alquilo C1-C3), un grupo ácido carboxílico, un grupo nitro o un grupo ciano;
- en la que A es un resto de conjunción; y
- en la que Q es un enlace directo, un grupo C=O, C=NH o C=NRp, en la que Rp es un alquilo C1-C3. En esta fórmula, el grupo HO-Q puede reemplazarse por un grupo HRgN-Q, en la que Rg puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci -C3.
En la siguiente fórmula enlazadora preferida, el grupo HO-Q es un grupo de ácido carboxílico y el resto de conjugación
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Los grupos de conjugación adecuados son restos polimerizables de fórmula -PL-RvC=CRuRw, en la que -PL- es un grupo de enlace tal como un -O-, un -NH-, un -N sustituido-, siendo el sustituyente un Alquilo C1-C3, un -OC(O)-, un -O-(C(O))r-C6H26-, en la que r es 0 o 1, y b es un entero de 1 a 6; y Ru, Rv y Rw, independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo Ci -C3.
Además, la encapsulación evita la exposición del tejido a niveles máximos de ingredientes activos tóxicos que de otro modo estarían presentes inmediatamente después de las administraciones del ingrediente activo libre. Más importante aún, al prevenir la migración del fármaco a los tejidos normales, se pueden disminuir los efectos tóxicos agudos. A la inversa, las moléculas activas (fármaco) están completamente protegidas del entorno mediante el confinamiento en la red tridimensional formada del vehículo de polímero reticulado, como un núcleo micelar reticulado, evitando así una degradación prematura y/o remoción. Estos aspectos únicos administran el fármaco en el lugar y el momento correctos y en una dosis eficaz anticipada.
El sistema de liberación de control de la presente invención y las realizaciones del mismo pueden derivarse de un ligando objetivo, es decir, para crear una nanopartícula objetivo activa. Un ligando objetivo puede ser cualquier cosa, desde un átomo (radiactivo), una molécula pequeña, una estructura peptídica hasta un anticuerpo completo o estructuras igualmente grandes. La conjugación de una molécula objetivo al exterior del sistema de liberación de control de la presente invención y realizaciones del mismo se pueden hacer en una etapa o en múltiples etapas, opcionalmente seguidas de una purificación posterior para eliminar los ligandos no conjugados. Esta purificación se puede realizar mediante, por ejemplo, diálisis o centrifugación por membrana. Las condiciones específicas de la conjugación de un ligando objetivo dependen de las propiedades del ligando y están dentro de las habilidades de un experto. El tejido/células objetivo puede ser local en el área subcutánea o ganglio linfático, por ejemplo, células dendríticas o puede ser sistémico, por ejemplo, células cancerosas en tumores sólidos o en circulación. Además, estos sistemas de liberación de control objetivo pueden ser parte de una terapia o terapia preventiva, tal como la vacunación. La focalización se puede utilizar en diversas indicaciones, como tumores, enfermedades cardiovasculares, inflamación y más.
El método escalonado del documento WO2010/033022 comprende dos etapas consecutivas esenciales.
En la primera etapa, se mezclan un polímero reticulable y un ingrediente activo en un entorno acuoso. Esto se consigue preferentemente añadiendo el ingrediente activo, opcionalmente en un disolvente adecuado que preferentemente es agua o un disolvente miscible en agua tal como un alcohol inferior como etanol o tetrahidrofurano, a una solución o dispersión acuosa de polímero. El polímero presente y el ingrediente activo se seleccionan de manera que el polímero y el ingrediente activo estén en contacto íntimo y, en una realización preferida, el ingrediente activo tiene preferencia por estar en contacto con las cadenas del polímero. Dicho en otras palabras, en la primera etapa, las interacciones físicas no covalentes entre las cadenas poliméricas y el ingrediente activo dan como resultado la localización selectiva de compuestos en regiones específicas de un dispositivo polimérico.
Como resultado de la primera etapa, las moléculas que forman los ingredientes activos quedan atrapadas de forma no covalente en y entre las cadenas de polímero en solución. En la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas, el concepto de “ interacción no covalente” significa cualquier interacción que no es covalente, es decir, cualquier enlace débil entre átomos o enlaces cuya unión no implica compartir pares de electrones. Ejemplos de interacción no covalente son interacciones hidrófobas, aromáticas, de enlace de hidrógeno, electrostáticas, estereocomplejas y de iones metálicos.
En la segunda etapa esencial del método del documento WO2010/033022, los ingredientes activos atrapados de forma no covalente se acoplan covalentemente a la red polimérica recién formada/formada. Es decir, se lleva a cabo una reacción en la que las cadenas de polímero están reticuladas. Esto puede ocurrir tanto inter como intramolecularmente, pero las reticulaciones intermoleculares son claramente preferidas y cualquier etapa que favorezca la reticulación intermolecular son realizaciones preferidas del proceso actualmente reivindicado. Simultáneamente con la etapa de reticulación, los restos reactivos de los ingredientes activos también se reticulan conjuntamente y se forma una red entrelazada de los polímeros y los ingredientes activos. A menudo, esta etapa requiere iniciadores, pero también las circunstancias físicas pueden llevar a que las reacciones formen retículas y conjugados. En caso de que se requieran iniciadores, estos se pueden agregar a la solución de polímero junto con el ingrediente activo, pero también se pueden agregar al sistema de reacción en una etapa anterior o posterior.
Cantidades adecuadas de ingredientes activos son cantidades de 0.1 a 30 % en peso, preferiblemente de 0.5 a 15 % en peso, tales como cantidades de 1 a 10 % en peso extraídas del peso de polímero ingredientes activos. Dado que el grado de incorporación del ingrediente activo puede ser tan alto como 95-100 %, se pueden incorporar cantidades similares en la red 3D formada.
La partícula de liberación de control para su uso en el método de la presente invención y/o realizaciones de la misma tiene preferiblemente un diámetro hidrodinámico que es menor de 100 nm, preferiblemente 30-90 nm, más preferiblemente, de 35 a 85 nm, más preferiblemente de 45 a 80 nm, más preferiblemente de 50 a 75 nm, incluso más preferiblemente de 55 a 70 nm, y lo más preferiblemente de 60 a 65 nm. Los diámetros hidrodinámicos adecuados están entre 60 y 80 nm, más adecuados entre 62 y 77 nm, más adecuados entre 66 y 73 nm y más adecuados entre 68 y 71 nm. Los diámetros hidrodinámicos de partículas pueden medirse mediante dispersión dinámica de luz, por ejemplo, como se describe en la sección experimental.
Preferiblemente, las partículas de liberación de control para su uso en el método de la presente invención y/o realizaciones de las mismas muestran una distribución de tamaño estrecha, es decir, preferiblemente los tamaños de las partículas son homogéneos. El índice de polidispersidad (PD) es una medida de la distribución de una masa o tamaño molecular en una muestra de partículas. En el contexto de la presente invención, un PD de 1 significa que las partículas son completamente heterogéneas de tamaño, mientras que 0 significa 100 % uniforme. En una realización preferida de la presente invención y/o realizaciones de la misma, las partículas de liberación de control tienen un PD de menos de 0.25. Más preferiblemente, las partículas de liberación de control de la presente invención tienen un PD de menos de 0.2, más preferiblemente menos de 0.18. Adecuadamente, las partículas de liberación de control de la presente invención tienen un PD entre 0.001 y 0.22, más adecuadamente un PD entre 0.01 y 0.15, incluso más adecuadamente entre 0.05 y 0.12 y más adecuadamente entre 0.07 y 0.1.
En una realización preferida, la partícula de liberación de control para usar en un método de la invención y realizaciones de la misma tiene una carga superficial que es neutra o esencialmente neutra. En otra realización preferida, la partícula de liberación de control para usar en un método de la invención y realizaciones de la misma tiene una carga superficial que es negativa o positiva. Un recubrimiento diferente puede cambiar la carga de la superficie, así como los ligandos dirigidos. Una persona experta sabrá cómo ajustar la carga superficial de una partícula de liberación de control.
De acuerdo con un método preferido de WO2010/033022, los polímeros anfifílicos pueden disolverse completamente en un disolvente;
Los compuestos (bio) activos pueden estar presentes en el disolvente o pueden añadirse después de la disolución de dichos polímeros, y los compuestos (bio) activos formarán una distribución general sobre la solución de polímero;
luego, este sistema puede estar sujeto a un cambio de ciertas circunstancias (por ejemplo, temperatura, pH, disolvente) que conducen a una situación en la que al menos partes de los polímeros muestran un comportamiento diferente al de otras partes de los polímeros y se produce la agrupación;
debido a las propiedades físicas de los agentes (bio) activos, estos agentes se localizan en ciertas regiones de la solución polimérica agrupada recién formada;
después de esta localización, tiene lugar la reticulación para fijar los compuestos (bio) activos en sus regiones preferidas.
En una realización preferida del método de WO2010/033022, se utilizan copolímeros de bloques termosensibles. Por ejemplo, el ingrediente activo se mezcla en un entorno acuoso, en el que también está presente un copolímero de bloque termosensible no reticulado a una temperatura más baja que su temperatura de solución crítica más baja (LCST) o más baja que su temperatura crítica de formación de micelas (CMT). A cualquier temperatura por debajo de esta LCST, el sistema está en solución; a cualquier temperatura por debajo de esta CMT, no se produce la formación de micelas. Sin embargo, calentando tales sistemas, se forman partículas o micelas atrapando así los ingredientes hidrófobos activos en su núcleo hidrófobo. A continuación, la reacción de reticulación que forma la red micelar entrelazada en el núcleo también se lleva a cabo a una temperatura superior a la LCST o la CMT. Esta reacción de reticulación puede acelerarse mediante la adición de un iniciador, ya sea antes del calentamiento de la solución de polímero o después de la formación de las partículas o micelas no reticuladas.
Las cadenas de polímero adecuadas que se pueden usar en el documento WO2010/033022 son, por ejemplo, copolímeros de bloques termosensibles. En particular, se prefieren los copolímeros basados en PEG-b-poli(N-hidroxialquil metacrilamida-oligolactatos) con unidades de oligolactato parcialmente metacriladas. Se pueden usar diversos otros ésteres de (met) acrilamida para construir el bloque termosensible, por ejemplo, ésteres, y preferiblemente ésteres de (oligo)lactato, de HPMAm (hidroxipropil metacrilamida) o HEMAm (hidroxietilmetacrilamida), y ésteres de N-(met)acriloil aminoácidos. Los copolímeros de bloques termosensibles preferidos se derivan de monómeros que contienen grupos funcionales que pueden ser modificados por grupos metacrilato, tales como polímeros HPMAm-lactato.
Otros tipos de (co)polímeros funcionales termosensibles, que pueden usarse, son poli(N-hidroxialquil)(met)acrilamidas hidrófobamente modificadas, composiciones de copolímeros de N-isopropilacrilamida (NIPAAm) con monómeros que contienen grupos funcionales reactivos (por ejemplo, acrilamidas ácidas y otros restos tales como N-acriloxisuccinimida) o copolímeros similares de poli(alquil)2-oxazalinas, etc. Otros grupos termosensibles preferidos pueden basarse en NIPAAm y/o alquil-2-oxaxolinas, cuyos monómeros pueden reaccionar con monómeros que contienen un grupo funcional reactivo como (met) acrilamidas o (met) acrilatos que contienen grupos hidroxilo, carboxilo, amina o succinimida. Polímeros termosensibles adecuados se describen en el documento u S-B-7.425.581 y en el documento EP-A-1 776400.
Sin embargo, también se pueden usar otros tipos de copolímeros de bloques anfifílicos o micelas iónicas que contienen o pueden modificarse con grupos reactivos reticulables. En tales casos, se pueden usar métodos del estado de la técnica para formar las micelas, tales como disolución directa, diálisis y evaporación del solvente.
Estos otros tipos de polímeros que conforman fases ricas en polímero en agua (por ejemplo, debido a interacciones hidrófobas o interacciones iónicas) y que contienen restos reactivos o contienen restos que pueden usarse para acoplar restos reactivos, por ejemplo, PEG-PLA-metacrilato (por ejemplo, como se describe en detalle en Kim et al., Polym. Adv. Technol., 10 (1999), 647-654), PLA-PEG-PLA metacrilada (por ejemplo, como se describe por Lee et al. En Macromol. Biosci. 6 (2006) 846-854), PEG-policaprolactona metacrilada (por ejemplo, como se describe por Hu et al. En Macromol. Biosci. 9 (2009), 456-463), así como otros restos reactivos que contienen (co)polímeros de bloque basados en ácido poliláctico, ácido poliláctico ácido glicólico, y/o policaprolactonas.
Además, se pueden usar polímeros capaces de formar micelas debido a interacciones iónicas, tales como complejos de ionómero de bloque de poli (óxido de etileno) -b-poli (copolímeros de ácido metacrílico y cationes metálicos divalentes (por ejemplo, como se describe por Kim et al. en J. Control. Rel. 138 (2009) 197-204, y por Bontha et al. en J. Control. Rel. 114 (2006) 163-174) complejos poliiónicos basados en copolímeros de bloque de poli (etilenglicol) y poli (aminoácido) (por ejemplo, como se enseña en Lee et al., Angew. Chem 121 (2009) 5413-4516; en Nishi yama et al. en Cancer Res. 63 (2003), 8977-8983, o en Miyata et al., J. Control. Rel. 109 (2005) 15-23.
En general, se pueden utilizar todos los polímeros definidos en las reivindicaciones que son capaces de crear diferentes subfases en un sistema disolvente adecuado, junto con agentes (bio) activos que pueden localizarse selectivamente en tales subfases.
Los ingredientes activos que van a quedar atrapados en los polímeros incluyen, pero no se limitan a, moléculas de fármacos, péptidos/proteínas, agentes de formación de imágenes, material genético o una combinación de estos compuestos. Preferiblemente, estos ingredientes activos deben ser de una naturaleza tal que tiendan a interactuar de una manera física no covalente con las cadenas poliméricas de los polímeros descritos anteriormente en el presente documento. En una realización preferida y cuando se utilizan polímeros termosensibles, el método del documento WO2010/033022 es especialmente útil para la encapsulación de compuestos hidrófobos. Se obtienen buenos resultados con ingredientes activos que tienen un logP superior a 1, preferiblemente superior a 2. Para la definición de logP se hace referencia a Chemical Reviews 1971, volumen 71, número 6.
Las cadenas poliméricas y los ingredientes activos contienen o pueden modificarse de modo que contengan restos reactivos y/o polimerizables, y especialmente restos polimerizables por radicales libres, que incluyen, entre otros, dobles enlaces terminales (por ejemplo, grupos vinilo, (met) acrilato, (met) acrilamida) y compuestos insaturados (por ejemplo, cadenas lineales que contienen dobles enlaces carbono-carbono). No hace falta decir que el ingrediente activo se selecciona o modifica de tal manera que la iniciación de radicales libres solo conduce a un enlace formado a partir del grupo reactivo. Esto garantiza que el ingrediente activo mantenga sus efectos deseados en la aplicación de uso final prevista.
Los polímeros utilizados pueden contener preferentemente un número suficientemente elevado de sustituyentes reactivos capaces de reticularse y reaccionar con los grupos reactivos de los ingredientes activos. Se obtienen resultados adecuados cuando, por ejemplo, el 10-15% de las unidades monoméricas del polímero tienen un sustituyente reactivo; sin embargo, también se puede derivar hasta el 100% de las unidades de monómero con sustituyentes reactivos.
La velocidad de liberación de los ingredientes activos se puede controlar fácilmente usando diferentes tipos de enlazadores para conjugar el resto reactivo con los ingredientes activos. Los tipos adecuados de moléculas enlazadoras degradables bien conocidas incluyen, pero no se limitan a, ésteres, carbonatos, carbamatos, succinato u ortoésteres, cetales, acetales, hidrazona y enlazadores enzimáticamente degradables (por ejemplo, péptidos) o una combinación de estos. Además, también se pueden usar todo tipo de enlazadores sensibles a estímulos bien conocidos, tales como enlazadores sensibles a foto/temperatura/ultrasonidos y otros enlazadores. Al modificar los ingredientes bioactivos, se cuida el tipo de conjugación de tal manera que, al ser liberados, solo se libera la molécula original y no derivados, para asegurar su actividad terapéutica. Mediante el uso de un enlace biodegradable, el ingrediente activo original, tal como una molécula de fármaco, se liberará de acuerdo con un perfil de liberación controlada específico y posteriormente ejercerá su actividad y especialmente su efecto terapéutico.
Los productos obtenidos por el método del documento WO2010/033022 son vehículos de polímero, tales como micelas, nanopartículas, microesferas, hidrogeles y otros tipos de vehículos de polímero o dispositivos que comprenden ingredientes activos atrapados o incorporados de otra manera para liberación controlada, tales como dispositivos con un Recubrimiento con ingredientes activos atrapados. El sistema de liberación de control o partícula de liberación de control puede comprender un sistema o partícula seleccionada del grupo que consiste en micelas, liposomas, nanopartículas, microesferas, hidrogeles y otros tipos de vehículos o dispositivos poliméricos con un recubrimiento con ingredientes activos atrapados. En un sistema de liberación de control o partícula de liberación de control de la presente invención y/o realizaciones del mismo, la partícula de liberación de control es una nanoparticula.
Como se dijo, en la segunda etapa esencial del método de WO2010/033022, se efectúa la reticulación y la conjugación. Para ello, se pueden usar varios tipos de iniciadores (de radicales libres) para la reticulación inducida por polimerización, que incluyen, pero no se limitan a, KPS (persulfato de potasio)/TEMED, fotoiniciadores, iniciadores termolábiles, iniciadores redox y ligandos metálicos para polimerización de metátesis por apertura de anillo. También se pueden emplear técnicas de polimerización de radicales libres vivos (por ejemplo, polimerización de radicales de transferencia de átomo (ATRP) y transferencia de cadena de fragmentación de adición reversible (RAFT). Dependiendo de la aplicación de uso final de los ingredientes activos encapsulados, los residuos de los iniciadores pueden eliminarse mediante lavados repetidos o mediante otras técnicas conocidas.
A modo de ejemplo, se describe la formación de una realización específica del método del documento WO2010/033022. En esta realización, se parte de copolímeros basados en PEG-b-poli (N-hidroxialquil metacrilamidaoligolactatos) con unidades de oligolactato parcialmente metacriladas. Las moléculas hidrófobas (fármaco) se derivatizan con un resto polimerizable que se une a la molécula del fármaco mediante un enlazador degradable, como un éster de carbamato. Posteriormente se mezcla una solución acuosa de dichos copolímeros de bloque termosensibles con una pequeña cantidad de una solución concentrada (típicamente con una relación en volumen de 10: 1) de moléculas de fármaco (ligeramente) hidrófobas en un disolvente orgánico miscible en agua (preferiblemente con una temperatura de ebullición baja) por ejemplo, etanol o tetrahidrofurano) a una temperatura por debajo de los polímeros CMT, es decir, que no permite la formación de micelas. Luego, se agrega una solución de iniciador (KPS-TEMED), seguida inmediatamente por un calentamiento rápido hasta por encima de la temperatura crítica de formación de micelas (CMT). Esto da como resultado la formación de micelas poliméricas monodispersas (tamaño alrededor de 70 nm) donde los compuestos (del fármaco) se localizan de forma no covalente en el núcleo hidrófobo a través de interacciones hidrófobas. Después de la formación de las micelas, se crea una atmósfera de nitrógeno. De ese modo, los radicales iniciadores inducirán la polimerización de los polímeros metacrilados y los compuestos farmacológicos polimerizables que tienen un resto reactivo. Este proceso de reticulación da como resultado la formación de una red entrelazada y fija el fármaco covalentemente dentro del núcleo micelar, sin afectar el tamaño micelar o la uniformidad.
Por lo tanto, las moléculas (de fármaco) quedan atrapadas covalentemente en las micelas reticuladas. Las micelas en esta realización se hinchan en un entorno fisiológico por hidratación después de la hidrólisis (parcial) de las unidades de oligolactato sin modificar, donde después el fármaco se libera tras la escisión del enlazador degradable. Esta escisión también puede ser el resultado de desencadenantes ambientales locales o estímulos externos.
El método del documento WO2010/033022 no se limita al uso de polímeros que pueden formar micelas. También permite el atrapamiento no covalente y la reticulación covalente subsiguiente de moléculas (de fármacos) en nanopartículas poliméricas, microesferas, hidrogeles o recubrimientos. Con respecto a la aplicación de estos dispositivos que contienen compuestos (de fármacos), el documento WO2010/033022 abarca las siguientes realizaciones no limitantes:
(a) liberación controlada de moléculas activas (fármaco) atrapadas en las micelas reticuladas tras la administración in vivo, por ejemplo, por aplicación oral, inyección en el torrente sanguíneo o inyección directa en un órgano o tumor;
(b) liberación controlada de la molécula activa (fármaco) y/o proteínas atrapadas en microesferas poliméricas reticuladas o un hidrogel tras la administración localizada; y
(c) liberación controlada de moléculas activas (fármaco) tras el recubrimiento de un dispositivo con moléculas de fármaco atrapadas, como mediante la pulverización doble de solución polimérica acuosa helada y solución de fármaco (en disolvente orgánico) en un dispositivo médico que se mantiene por encima de la temperatura de transición de fase del polímero termosensible. Después de la reticulación posterior y la evaporación de los disolventes, se forma un revestimiento reticulado.
En una realización preferida, el sistema de liberación de control para usar en un método de la invención y realizaciones del mismo tiene una densidad superficial que está entre 0.1 y 0.3 g/cm3, preferiblemente entre 0.15 y 0.2 g/cm3 Además, el sistema de control de liberación para su uso en un método de la invención y realizaciones del mismo pueden comprender cadenas de polímero en la superficie del sistema de control de liberación, por ejemplo, cadenas PEG. El área superficial de la cubierta de partículas de liberación de control por cadena de PEG (S/Nagg) es preferiblemente de 5 a 25 nm2 El área de superficie (S) de la cubierta de la partícula del sistema de liberación de control calculada en base al radio hidronámico (Rh) se divide por el número de agregación de la partícula de liberación de control (Nagg). Preferiblemente, la S/Nagg está entre 7 y 20 nm2, más preferiblemente entre 9 y 15 nm2, y lo más preferiblemente entre 10 y 13 nm2. La pequeña área superficial por cadena de PEG (es decir, mayor densidad de injerto) indica que las partículas de liberación de control tienen una estructura compacta en comparación con otros sistemas micelares, por ejemplo, copolímeros de PEG-PLA.
La distancia entre las cadenas de polímeros, como las cadenas de PEG, en la superficie de las partículas de liberación de control tiene influencia sobre la adsorción de proteínas plasmáticas. Por ejemplo, se ha reportado de que una disminución en la distancia entre las cadenas de PEG en la superficie del poliestireno de 6.2 a 5.1 nm disminuye drásticamente la adsorción de apolipoproteínas hasta en un 90 %. La distancia d se puede calcular mediante x(4S)/5. Preferiblemente, el sistema de liberación de control para usar en un método de la invención y realizaciones del mismo tiene una distancia entre las cadenas de polímero vecinas en la superficie de la partícula de liberación de control de entre 2 y 10 nm, preferiblemente entre 2.5 y 8 nm, más preferiblemente entre 3 y 6 nm, más preferiblemente entre 3.2 y 4.5 nm, y lo más preferiblemente entre 3.5 y 4 nm. De forma adecuada, la partícula de liberación de control comprende cadenas de PEG en su superficie. Preferiblemente, la distancia entre polímeros en la superficie del sistema de liberación de control es pequeña, de modo que se evita en su mayor parte la adsorción de proteínas séricas. De forma adecuada, la partícula de liberación de control tiene una distancia entre cadenas de polímero vecinas, como PEG, de entre 3 y 4 nm, más adecuadamente entre 3.2 y 3.8 nm, y más adecuadamente entre 3.4 y 3.6 nm.
La superficie del sistema de liberación de control de la presente invención y realizaciones del mismo es preferiblemente hidrófila. La superficie del sistema de liberación de control de la presente invención y realizaciones del mismo también pueden ser hidrófobas. La hidrofilicidad/hidrofobicidad de la superficie depende de las cadenas de polímero que están presentes en la superficie de la partícula de liberación de control y, por lo tanto, puede ajustarse al deseo. De forma adecuada, la superficie de la partícula de liberación de control está compuesta por cadenas de PEG y entonces será hidrófila. Otras moléculas de superficie adecuadas son los ligandos dirigidos que pueden influir en la hidrofilicidad o hidrofobicidad del sistema de liberación de control.
En la presente invención y/o sus realizaciones, el sistema de liberación de control se administra mediante una ruta seleccionada del grupo que consiste en subcutánea (debajo de la piel) e intraperitoneal (infusión o inyección en el peritoneo, que también abarca la diálisis intraperitoneal). Ejemplos de inyección subcutánea son por encima de la rodilla, en el abdomen, en la oreja, en el brazo y en la mano. Preferiblemente, las inyecciones subcutáneas se realizan en áreas donde la piel está algo suelta, de modo que una inyección puede colocarse fácilmente debajo de la piel. Para los pacientes, es más cómodo inyectarse por vía subcutánea en un área donde hay algo de piel flácida. Además, el lugar de inyección es preferiblemente de fácil acceso, especialmente cuando las personas deben inyectarse ellas mismas, por ejemplo, pacientes con diabetes u otros pacientes crónicos. Cabe señalar que la presente invención ha demostrado que las partículas de liberación de control tienen una absorción mejorada desde el lugar de la inyección con piel flácida. Esto contrasta con la técnica anterior, donde solo la inyección en la almohadilla del pie, o en el sitio dorsal del alimento, donde la piel está tensa, muestra una absorción considerable, mientras que la inyección en el costado con piel flácida muestra que casi toda la dosis inyectada permanece en el lugar de la inyección. Por lo tanto, la presente invención permite la inyección subcutánea en lugares más cómodos para los pacientes.
De acuerdo con la presente invención y/o sus realizaciones, el sistema de liberación controlada se utiliza en el tratamiento de una enfermedad. Cualquier tipo de enfermedad puede tratarse con el sistema de liberación controlada de la presente invención. El sistema de liberación controlada de la presente invención es adecuado para el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limita a, enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer, infección, enfermedades oftalmológicas, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, infección por mucoplasma, infección por parásitos, inflamación, Enfermedades dermatológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad autoinmune, enfermedades proliferativas, artritis, enfermedades psicóticas, psoriasis, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedades pulmonares, enfermedades respiratorias, enfermedades pulmonares, EPOC, enfermedades del sistema muscoesquelético, enfisema, edema, enfermedades hormonales. El sistema de liberación controlada de la presente invención también es adecuado para la administración de anestésicos, para su uso en vacunación, ya sea terapéutico o preventivo.
Más específicamente, el sistema de liberación controlada de la presente invención y/o realizaciones del mismo es adecuado para el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limita a, enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en lesiones de la médula espinal, ataques cardíacos, isquemia, artritis, infecciones fúngicas, dolor posoperatorio, dolor, cáncer de pulmón de células no pequeñas (o cáncer de pulmón de células pequeñas, vejiga, linfoma no Hodgkin, gastrointestinal general, colorrectal, cabeza y cuello, mama, sólido general), leucemia linfocítica aguda y mielógena aguda, cáncer de mama, cáncer de cerebro, leucemia general, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, linfoma general, cáncer de ovario, cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón general, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, linfoma de Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, melanoma, síndrome mielodisplásico, leucemia de células pilosas, piel general, vejiga, cabeza y cuello, pulmón de células no pequeñas, esofágico, ovárico, melanoma, leiomiosarcoma, biliar, mama, próstata, lupus eritematoso sistémico, mesotelioma, sarcoma general.
Además, el sistema de liberación de control de la presente invención y/o realizaciones del mismo es adecuado para el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades de los ojos, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades autoinmunes y/u otras enfermedades como diabetes insípida, poliuria, polidipsia, dolor posquirúrgico y/o lesiones de la médula espinal.
Las enfermedades infecciosas se pueden seleccionar del grupo que incluye infecciones bacterianas que incluyen infecciones por gramnegativos, infecciones de la piel y/o infecciones fúngicas.
Las enfermedades inflamatorias se pueden seleccionar del grupo que incluye artritis reumatoide, diabetes tipo I, diabetes tipo II, apendicitis, bursitis, colitis, cistitis, dermatitis, meningitis, flebitis, rinitis, tendinitis, amigdalitis y/o vasculitis.
El cáncer se puede seleccionar del grupo que incluye cáncer de próstata sensible a hormonas, cáncer de mama sensible a hormonas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga, linfoma no Hodgkin, cáncer gastrointestinal general, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza cuello, cáncer de mama, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, cáncer de mama, cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de testículo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de células escamosas, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de estómago, Linfoma de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, melanoma, síndrome mielodisplásico, leucemia de células pilosas, cáncer de piel, leiomiosarcoma, cáncer de próstata, lupus eritematoso sistémico, mesotelioma y/o sarcoma.
Las enfermedades de los ojos pueden seleccionarse del grupo que incluye degeneración macular, edema macular por endoftalmitis aguda posoperatoria y/o cataratas.
Las enfermedades cardiovasculares se pueden seleccionar del grupo que incluye vasoconstricción, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad arterial coronaria, miocardiopatía, enfermedad cardíaca hipertensiva, insuficiencia cardíaca, cor pulmonale, arritmias cardíacas, enfermedad cardíaca inflamatoria, endocarditis, cardiomegalia inflamatoria, miocarditis, enfermedad cardíaca valvular, accidente cerebrovascular y enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, hipertensión y/o aterosclerosis.
Las enfermedades del sistema nervioso central pueden seleccionarse del grupo que incluye encefalitis, poliomielitis, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes e inflamatorias como la esclerosis múltiple o encefalomielitis diseminada aguda y trastornos genéticos como la enfermedad de Krabbe, enfermedad de Huntington y/o adrenoleucodistrofia.
Las enfermedades autoinmunes pueden seleccionarse del grupo que incluye encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, síndrome antisintetasa, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmune, cardiomiopatía autoinmune, enteropatía autoinmune, Anemia hemolítica autoinmune, Hepatitis autoinmune, Enfermedad autoinmune del oído interno, Síndrome linfoproliferativo autoinmune, Neuropatía periférica autoinmune, Pancreatitis autoinmune, Síndrome poliendocrino autoinmune, Dermatitis autoinmune por progesterona, Purpura trombositopenica autoinmune, urticaria autoinmune, Ubeitis autoinmune, Enfermedad de Baló, Esclerosis concéntrica de Baló, enfermedad de Behget, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide ampolloso, cáncer, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad por crioaglutininas, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, síndrome CREST, enfermedad de Crohn, síndrome de Cushing, angiitis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, Dermatitis herpetiforme, Dermatomiositis, Diabetes mellitus tipo 1, Esclerosis sistémica cutánea difusa, Síndrome de Dressler, Lupus inducido por fármacos, Lupus eritematoso discoide, Eccema, Endometriosis, Artritis relacionada con entesitis, Fascitis eosinofílica, gastroenteritis EosinofÍlica, epidérmolisis ampollar adquirida, Eritema nodos, Eritroblastosis fetal, Crioglobulinemia mixta esencial, Síndrome de Evan, Fibrodisplasia osificante progresiva, Alveolitis fibrosante (o fibrosis pulmonar idiopática), Gastritis, Penfigoide gastrointestinal, Arteritis de células gigantes, Glomerulonefritis, Síndrome de Goodpasture S, enfermedad de Graves, Síndrome de Guillain-Barré (SGB), encefalopatía de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, Herpes gestationis también conocido como penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, síndrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática (PAC purpura trombositopenica autoinmune), nefropatía IgA, miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cistitis intersticial, artritis idiopática juvenil también conocida como artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso enfermedad IgA lineal (LAD), enfermedad de lou gehrig (también esclerosis lateral amiotrófica), hepatitis lupoide también conocida como hepatitis autoinmune, lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Méniére, poliangeítis microscópica, síndrome de Miller-Fisher ver síndrome de Guillain-Barre, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann también conocida como pitiriasis lichenoides et varioliformis acuta, esclerosis múltiple, miastenia gravis, miositis, narcolepsia [46] [47], neuromielitis óptica (también enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclonus myoclonus, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, (PANDAS), trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, planitis de Pars, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome de POMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, Cirrosis biliar primaria, Colangitis esclerosante primaria, Neuropatía inflamatoria progresiva, Psoriasis, Artritis psoriásica, Pioderma gangrenoso, Aplasia pura de glóbulos rojos, Encefalitis de Rasmussen, Fenómeno de Raynaud, Policondritis recidivante, Síndrome de Reiter, Síndrome de piernas inquietas, Fibrosis retroperitoneal, Artritis reumatoide fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt otra forma de a Ps , síndrome de Schnitzler, escleritis, esclerodermia, enfermedad del suero, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, enfermedad de Still ver Artritis reumatoide juvenil, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), Síndrome de Susac, Síndrome de Sweet, corea de Sydenham ver PANDAS, Oftalmia simpática, Lupus eritematosis sistémico ver Lupus eritematosis, Arteritis de Takayasu, Arteritis temporal (también conocida como “arteritis de células gigantes”), Trombocitopenia, Síndrome de Tolosa-Hunt, Mielitis transversa, colitis ulcerativa (uno de los dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal idiopática “EN”), enfermedad indiferenciada del tejido conectivo diferente de la enfermedad mixta del tejido conectivo, espondiloartropatía indiferenciada, vasculitis urticariana, vasculitis, vitiligo y/o granulomatosis de Wegener.
Pueden seleccionarse otras enfermedades del grupo que incluye diabetes insípida, poliuria y/o polidipsia, prurito, dolor posoperatorio por pluritus y/o lesión de la médula espinal, incluida paraplejía.
Las realizaciones adecuadas para la administración subcutánea incluyen artritis y artritis reumatoide, diabetes tipo I y diabetes tipo II, cáncer de próstata y cáncer de mama, incluyendo cáncer de próstata sensible a hormonas y cáncer de mama sensible a hormonas, enfermedades cardiovasculares que incluyen vasoconstricción, enfermedades del sistema nervioso central incluyendo encefalitis, poliomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Huntington, otras enfermedades tales como diabetes insípida, poliuria y/o polidipsia.
Para el contexto de la presente invención, un organismo es un organismo multicelular y preferiblemente comprende un sistema circulatorio tal como un sistema sanguíneo y/o preferiblemente comprende un tracto digestivo y/o preferiblemente es móvil. Para la presente invención, los animales se incluyen en el término organismo. En una realización preferida, un organismo es preferiblemente un vertebrado y/o un mamífero, y lo más preferiblemente un mamífero o un ser humano.
La invención se ilustrará ahora mediante el siguiente ejemplo no limitativo.
Ejemplo
Ejemplo 1:
El paclitaxel se modificó con una unidad de metacrilato mediante un enlazador derivado de éster degradable. El paclitaxel modificado fue atrapado físicamente por la realización específica basada en PEG-b-poli (N-2-hidroxipropil metacrilamida-oligolactato) con unidades de oligolactato parcialmente metacriladas (CMT de aproximadamente 10 °C), y posteriormente, covalentemente unido al núcleo micelar reticulado. Para obtener más detalles, consulte a continuación y WO2010/033022.
Montaje del estudio:
Ratones sanos (aproximadamente 8 semanas - 23 gramos) reciben una inyección subcutánea o intraperitoneal (i.p.) y se determinan los niveles en sangre de paclitaxel (libre y total) después de 2, 4 y 21 horas. En el último momento, se sacrifican los animales y se determinan las concentraciones de paclitaxel (libre y total). En otro experimento, los animales reciben una inyección s.c. o i.p. La inyección y los niveles en sangre se determinan después de 3, 8 y 24 horas, así como la determinación de paclitaxel libre y total en los tejidos indicados como se indica a continuación.
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 2: sistemas de liberación de control con enlazador degradable
Se usaron dexametasona y paclitaxel como compuestos de fármaco modelo. Estas moléculas de fármaco hidrófobo se derivaron con dichos enlazadores, formando así profármacos biodegradables:
Figure imgf000012_0001
En este esquema de síntesis, R es azufre mono o dioxidado; es decir, enlazadores L1 (S), L2 (SO) o L3 (SO2) Ver también WO2012/039602.
2-(2-(2-((8S,9R,10S,11S,16R,17R)-9-fluoro-11.17-dihidroxM0,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-il)-2-oxoetoxi)-2-oxoetiltio)etil metacrilato (DMSL1): 4 (0.25 g, 1.2 mmol, 1.05 eqv.) y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) (0.077 g, 0.63 mmol, 0.5 eqv.) Se disolvieron en C ^ C h seco (20 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y luego se añadió N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC) (0.29 g, 1.4 mmol, 1.1 eqv.) A la mezcla junto con DMS (0.5 g, 1.3 mmol, 1 eqv.) Disuelto en THF seco (20 ml). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y, después de agitar durante la noche, se confirmó la finalización de la reacción mediante TLC (EtOAc/Hex, 3: 2 (v/v), Rf: 0.76). La mayor parte del disolvente se evaporó y la mezcla restante se purificó en una columna de gel de sílice de 15 cm (EtOAc/Hex, 3: 2 (v/v), Rf: 0.44). Se obtuvieron 0.5 g (rendimiento del 70 %) de DMSL1 en forma de un sólido esponjoso de color blanco.
1 H-RMN (DMSO): 5 (ppm) 7.26 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H*), 5.68 (s, 1H*), 5.39 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.27 (t, 2H*), 3.51 (s, 2H*), 2.91 (t, 2H*), 1.87 (s, 3H*), 1.46 (s, 3H), 0.86 (s, 3H),
13
0.78 (d, 3H); C-RMN (DMSO): 5 (ppm) 20.54 (CH3), 21.66 (CH3), 23.42 (CH3*), 28.44 (CH3), 32.73 (CH2), 35.61 (CH2*), 35.7 (CH2), 37.35 (CH2), 38.02 (CH2*), 39.19 (CH), 40.87 (CH2), 41.09 (CH), 48.73 (CH), 53.42 (CH2), 68.55 (CH*), 74.11 (CH), 75.68 (C), 76.16 (C), 95.93 (CH2), 105.54 (CH), 107.85 (C), 129.52 (C), 131.43 (CH*), 134.41 (CH), 141.14 (C*), 158.15 (CH), 171.77 (C*), 172.46 (CH), 174.93 (C*), 190.68 (C); ESI-MS: [M+H]+, calculado = 579.69 d, encontrado = 578.85 d. [2M+H]+, calculado = 1158.38 d, encontrado = 1157.25 d
2-(2-(2-((8S,9R,10S,11S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetoxi)-2-oxoetilsulfinil)etil metacrilato (DMSL2): 5 Se disolvió (0.54 g, 2.4 mmol, 1.05 eqv.) En THF seco (5 ml) y se añadió DMAP (0.14 g, 1.2 mmol, 0.5 eqv.) A la solución bajo nitrógeno. Después de enfriar en hielo, se añadió a la mezcla una solución de dexametasona (0.91 g, 2.3 mmol, 1 eqv.) En THF seco (25 ml) y DCC (0.525 g, 2.5 mmol, 1.1 eqv.). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a TA. La finalización de la reacción se confirmó mediante TLC (EtOAc/Hex, 20:1 (v/v), Rf: 0.24). La mayor parte del disolvente se evaporó y la solución restante se purificó en una columna de gel de sílice de 20 cm (EtOAc/Hex, 20:1 (v/v)). Se obtuvo 1 g (rendimiento del 73 %) de DMSL2 en forma de un sólido esponjoso de color amarillo.
1 H-RMN (DMSO): 5 (ppm) 7.29 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.99 (s, 1H*), 5.71 (s, 1H*), 5.40 (d, 1H), 5.19 (s, OH), 5.18 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.5 (t, 2H*), 4.18 (s, 1H), 4.15 (d, 1H*), 4.00 (d, 1H*), 2.86 (s, 1H), 1.88
13
(s, 3H*), 1.47 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (d, 3H); C-RMN (DMSO): 5 (ppm) 20.51 (C H ), 21.62 (C H ), 23.32 (C H *), 28.34 (C H ), 32.69 (C H ), 35.68 (C H *), 35.84 (C H ), 37.32 (C H ), 39.80 (CH), 41.07 (CH), 48.72 (CH), 53.66 (C H ), 55.53 (C H *), 61.67(C H *), 62.72(C H *), 74.11 (CH), 75.66 (C), 76.14 (C), 95.92(C H ), 105.54(CH), 107.85(C), 129.53(C), 131.78(CH *), 134.42 (CH), 140.94 (C*), 158.17 (CH), 170.98 (C*), 171.60 (CH*), 172.48 (C), 190.71 (C); ESI-MS: [M+H]+, calculado = 595.69 d, encontrado = 595.10 d. [2M+H]+, calculado = 1190.38 d, encontrado = 1189.65 d
2-(2-(2-((8S,9R,10S,11S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetoxi)-2-oxoetilsulfonil)etil metacrilato (DMSL3): Se disolvió 8 (67 mg, 0.28 mmol, 1.05 eqv.) En DCM seco (10 ml) y se añadió DMAP (0.017 g, 0.14 mmol, 0.5 eqv.) A la mezcla de reacción bajo nitrógeno. Se disolvió dexametasona (0.11 g, 0.27 mmol, 1 eqv.) En THF seco (10 ml). Después de enfriar la mezcla en hielo, se añadió DCC (0.21 g, 0.46 mmol, 1.1 eqv.) A la mezcla junto con dexametasona. La reacción se agitó durante la noche a TA y la finalización se confirmó mediante TLC (EtOAc/Hex, 7:3 (v/v), Rf: 0.47). La mayor parte del disolvente se evaporó y la solución restante se purificó en una columna de gel de sílice de 20 cm (EtOAc/Hex, 7:3 (v/v)). Se obtuvieron 0.1 g (rendimiento del 60 %) de DMSL3 como un sólido blanco.
1 H-RMN (DMSO): 5 (ppm) 7.29 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.99 (s, 1H*), 5.71 (s, 1H*), 5.40 (d, 1H), 5.19 (s, OH), 5.18 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.59 (s,2H*), 4.51 (t, 2H*), 3.78 (t, 2H*), 1.87 (s, 3H*), 1.47 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77 (d, 3H); 13C-RMN (DMSO): 5 (ppm) (C H ), (C H ), 15.79 (C H ), 16.93 (C H ), 18.55 (C H ), 23.63 (C H ), 25.16 (C H ), 27.98 (C H ) 30.96 (CH), 32.59 (CH), 34.04 (CH), 36.36 (CH), 44.00 (CH), 48.75 (CH), 52.77 (CH), 58.24 (CH), 70.09 (C), 71.40 (C), 91.18 (C H ), (CH), 124.80 (C), 127.25 (C), 129.69 (CH), 136.05 (CH), 153.42 (C), 163.,23 (CH), 166.74 (C), 167.73 (CH), 185.96 (C), 204.66 (C); ESI-MS: [M+H]+, calculado = 611.69 d, encontrado = 611.05 d. [2M+H]+, calculado = 1222.38 d, encontrado = 1221.20 d
Los correspondientes compuestos basados en paclitaxel, PTXL1, PTXL2, PTXL3, se prepararon por analogía.
Ejemplo 3: síntesis de polímeros
Los copolímeros de bloques usados se prepararon como describen Rijcken et al., En Biomacromolecules, 2005.
6 (4): pág. 2343-2351 y en Biomaterials, 2007. 28(36): pág. 5581-5593. Los polímeros contienen un bloque monometoxi-PEG hidrófilo (Mn de 5000 g/mol) y un bloque termosensible compuesto por el monolactato (36 %) y dilactato (64 %) de N-2-hidroxipropil metacrilamida (HPMAm)). Posteriormente, una fracción (10-15 %) de las cadenas laterales de lactato se metacrilaron tras la reacción con anhídrido metacrílico como se describió previamente en la referencia de Biomateriales. El peso molecular de los copolímeros de bloque y la temperatura crítica de la micela fue en todos los casos ~ 25 kDa y 8 - 12 °C, respectivamente.
Ejemplo 4: preparación de micelas cargadas con fármaco
En términos generales, y en experimentos típicos, los copolímeros de bloques se basaron en PEG-b-poli(N-hidroxialquil metacrilamida-oligolactatos) con unidades de oligolactato parcialmente metacriladas (polímero termosensible). Más específicamente, se utilizaron 2 tipos de cadenas principales poliméricas: 2-hidroxipropilmetacrilamida (HPMAm). Se mezcló una solución acuosa de un copolímero de bloques termosensible (típicamente con una relación en volumen de 10:1) con una pequeña cantidad de una solución concentrada de uno de los profármacos mencionados anteriormente en un solvente orgánico miscible en agua (preferiblemente con una temperatura de ebullición baja, por ejemplo, etanol o tetrahidrofurano) a una temperatura que no permite la formación de micelas. Luego, se agregó una solución de iniciador (KPS-TEMED, capaz de producir radicales libres, también se pueden usar otros iniciadores de radicales libres), seguido inmediatamente por un calentamiento rápido hasta por encima de la temperatura crítica de formación de micelas (CMT). Esto dio como resultado la formación de micelas poliméricas monodispersas en las que el profármaco se localizó de forma no covalente en el núcleo hidrófobo mediante interacciones hidrófobas. Después de la formación de las micelas, se creó una atmósfera de nitrógeno. De ese modo, los radicales iniciadores indujeron la polimerización de los polímeros metacrilados y los compuestos profármacos polimerizables. Este llamado proceso de reticulación dio como resultado la formación de una red entrelazada y fijó el profármaco covalentemente dentro del núcleo micelar reticulado (CCL PM).
Se prepararon micelas cargadas con DMS y ligador de DMS usando el polímero basado en HPMAm metacrilación al 14 %). Se mezcló una solución de polímero tamponada con acetato de amonio (pH 5) enfriada con hielo (8.3 volúmenes, disueltos durante la noche a 4 °C) con KPS (0.45 volúmenes) y TEMED (0.25 volúmenes). Se añadió DMS (profármacos) en etanol (1 volumen), seguido de calentamiento rápido a 50 °C durante 1 minuto mientras se agitaba vigorosamente. Las concentraciones finales de polímero, KPS, TEMED y fármaco fueron 20, 1.35, 3 y 2 mg/ml, respectivamente. Los polímeros que constituyen cada micela se reticularon posteriormente bajo una atmósfera de N2 durante 1 hora a Ta como describen Rijcken et al. en el artículo citado anteriormente en Biomateriales. Las concentraciones de KPS y TEMED se optimizaron para asegurar la conversión completa de metacrilato (como describen Stenekes y Hennink en Polymer, 2000, 41 (15), 5563-5569) sin afectar la morfología micelar por polimerización prematura. De manera similar, se prepararon micelas cargadas con PTX y ligador de PTX.
Se prepararon liposomas cargados con DMS-P como se describió anteriormente (Banciu et al. J. Contr. Release, 2008, 127 (2), 131-136; Schiffelers et al., Neoplasia, 2005, 7 (2), 118 -127). En resumen, cantidades adecuadas de dipalmitoilfosfatidilcolina (Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemania), colesterol (Sigma, San Luis, EE. UU.) y polietilenglicol 2000-diestearoilfosfatidiletanolamina (Lipoid GmbH) en una proporción molar de 1.85:1.0:0.15, respectivamente, se disolvieron en etanol en un matraz de fondo redondo. Se creó una película de lípidos mediante evaporación rotatoria. La película se hidrató con una solución de 100 mg/ml de DMS-P. El tamaño de los liposomas se redujo mediante múltiples etapas de extrusión a través de membranas de policarbonato (Nuclepore, Pleasanton, EE. UU.) Con un tamaño de poro final de 50 nm. El tamaño medio de partícula de los liposomas se determinó mediante dispersión dinámica de luz. El DMS-P no encapsulado se eliminó mediante diálisis en un casete Slide-A-Lyzer con un límite de peso molecular de 10 kDa a 4 °C con cambios repetidos de tampón. La fase acuosa después de la extracción se utilizó para determinar el contenido de fosfato de glucocorticoides mediante cromatografía líquida de alta resolución como se describió anteriormente [8] y contenía aproximadamente 5 mg/ml de DMS-P.
Ejemplo 5 - Caracterización de partículas
Tamaño y distribución de tamaño
Se utilizó dispersión dinámica de luz (DLS) para determinar el diámetro hidrodinámico de las partículas (ZAve) y su polidisperisidad (PD). El equipo consistía en un goniómetro multiangular Malvern CGS-3 (Malvern Ltd., Malvern, Reino Unido) con láser He-Ne JDS Uniphase (1 14 632.8 nm, potencia de salida de 22 mW), un detector de fibra óptica, un correlacionador LV/LSE-5003 digital un controlador de temperatura (Julabo Waterbath). Las funciones de correlación de tiempo se analizaron utilizando el software ALV-60.0 V.3.X proporcionado por Malvern. Se midió la dispersión de las soluciones de partículas (a 1 - 2 mg/ml) en un ángulo de 90 ° y a 25 °C en una celda de borosilicato de 8 ml de calidad óptica. Una polidispersidad (PD) de 0 es una mezcla completamente homogénea, una polidispersidad de 1 es una mezcla completamente heterogénea.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0002
Las mediciones del potencial zeta se basan en la movilidad de las partículas inducidas por la carga. Inherente al principio de medición, las partículas neutras dan una señal baja y, por lo tanto, no se les puede asignar un ZP de manera confiable (de ahí las grandes desviaciones Zeta). Todos los valores entre -10 y 10 mV se pueden considerar como 0. En estas mediciones, todos los valores de ZP estaban entre -1 y 1 mV y, por lo tanto, se consideraron neutrales.
Carga superficial - potencial zeta
Figure imgf000015_0001
Densidad de superficie
Se calculó el área superficial de la cubierta de partículas disponible por cadena de PEG (S/Nagg) para las micelas de PEG5000-b-p((80 %HEMAmLac2)-(20 %HEMAmLac4)) y PEG5000-b-p(HPMAmLac2) no reticuladas. Para ello, el S (área de superficie de la capa de micelas calculada en base al radio hidrodinámico (Rh)) se dividió por Nagg (número de agregación de la micela). Para las micelas PEG5000-b-p((80 %HEMAmLac2)-(20 %HEMAmLac4)), la Fmic y S/Nagg son 0.167 g/cm3 y 10.2 nm2, respectivamente. Las micelas de PEG5000-b-p(HPMAmLac2) (Mn es 11 900) dieron resultados comparables con una Fmic de 0.16 g/cm3 y S/Nagg de 12.7 nm. La pequeña área superficial por cadena de PEG (es decir, mayor densidad de injerto) indica que las micelas tienen una estructura compacta en comparación con otros sistemas micelares, por ejemplo, copolímeros de PEG-PLA.
La distancia entre las cadenas de PEG en la superficie de las nanopartículas (d) es crítica para evitar la adsorción de proteínas plasmáticas. Por ejemplo, se ha reportado de que una disminución en la distancia entre las cadenas de PEG en la superficie del poliestireno de 6.2 a 5.1 nm disminuye drásticamente la adsorción de apolipoproteínas hasta en un 90 %. La distancia d se puede calcular mediante x (4S)/5. Para las micelas PEG5000-b-p((80 %HEMAmLac2)-(20 %HEMAmLac4)), se calculó que la distancia entre las cadenas de PEG vecinas es de 3.6 nm, lo que probablemente evitará la adsorción de proteínas séricas.
Hidrofilicidad superficial
La superficie de todas las nanopartículas está decorada con cadenas de PEG5000, que se sabe que son bastante hidrófilas y que evitan interacciones con los componentes del suero.
Ejemplo 6 - Administración del sistema de liberación de control: subcutáneo e intraperitoneal.
Se administró PTXL1 en HPMAm NP (CriPec) como equivalente de 25 mg de paclitaxel por kg a ratones macho C57Bl/6J sanos. Las ubicaciones eran inyección s.c. en el tejido suelto en la ubicación del hueso superior del muslo que se conecta al costado e inyección i.p en el espacio abdominal. El lugar de la inyección s.c. se eligió aquí ya que dicho lugar de inyección es más cómodo para el animal que la inyección en el pie, como se hizo con Oussoren et al. (Adv Drug Del Rev 50 (2001) 143-156).
Un grupo consistía de 6 ratones y se tomaron muestras de sangre entre 2 y 24 horas (2-4-21 y 3-8-24). Los animales se sacrificaron después de 21 y 24 horas, respectivamente, y se extrajeron los tejidos principales. A continuación, se determinaron los niveles de paclitaxel libre y total en plasma y tejido.
Análisis de paclitaxel libre en plasma
Se diluye un volumen de plasma con un volumen de tampón de acetato de amonio 0.5 M pH 5. A continuación, se extrae paclitaxel libre usando 4 volúmenes de acetonitrilo (% final = 66 % v/v).
Análisis de paclitaxel total (liberado más atrapado) en plasma
Se diluye un volumen de plasma con 1 volumen de tampón fosfato 0.5 M pH 7.4 complementado con azida al 0.05 % y se incuba a 60 °C hasta que el paclitaxel atrapado se libera cuantitativamente. A continuación, el paclitaxel liberado se extrae usando acetonitrilo en 4 volúmenes (% final = 66 % v/v).
Análisis de paclitaxel libre en tejido
A una alícuota de tejido, se añade 1 volumen de tampón de acetato de amonio 0.5 M pH 5 y el tejido se homogeneiza con el homogeneizador Bertin durante 3 x 20 segundos a 5000 RPM. El homogeneizado se centrifuga unos segundos a 5000 RPM. A continuación, se extrae paclitaxel libre utilizando 2 volúmenes de acetonitrilo.
Análisis de paclitaxel total (liberado más atrapado) en tejido
A una alícuota de tejido, se le añade 1 volumen de tampón fosfato 0.5 M pH 7.4 complementado con azida al 0.05 %. El tejido se homogeneiza con el homogeneizador Bertin durante 3 x 20 segundos a 5000 RPM. El homogeneizado se centrifuga unos pocos segundos a 5000 RPM y luego se incuba a 60 °C hasta que el paclitaxel atrapado se libera cuantitativamente. A continuación, se extrae paclitaxel libre utilizando 2 volúmenes de acetonitrilo.
Método UPLC:
Figure imgf000016_0001
Gradiente para extractos de plasma y tejidos
Figure imgf000016_0002
Tiempo de retención de componentes
Figure imgf000017_0004
Análisis de CriPec® dexametasona
Análisis de dexametasona libre en plasma
Se diluye un volumen de plasma con un volumen de tampón de acetato de amonio 0.5 M pH 5. A continuación, se extrae dexametasona libre usando cuatro volúmenes de acetonitrilo (% final v/v = 66 %) y las muestras se centrifugan durante 10 minutos a 10000 RPM. El sobrenadante se diluye 1:1 con agua antes del análisis (% final de acetonitrilo = 33 % v/v).
Análisis de dexametasona total (liberada más atrapada) en plasma
Se mezcla un volumen de plasma con dos volúmenes de acetonitrilo mediante agitación con vórtex durante 10 segundos. Después de centrifugar durante 2 minutos a 10000 RPM, se recoge el sobrenadante y se añaden seis volúmenes de tampón fosfato 0.5 M pH 12. Las muestras se incuban a 37 °C hasta que la dexametasona atrapada se libera cuantitativamente y se analiza directamente.
UPLC: UPLC-4
Figure imgf000017_0003
Configuración de UPLC
Figure imgf000017_0001
Propuesto: Gradiente UPLC
Figure imgf000017_0002
Se demostró que las partículas de paclitaxel son absorbidas por la circulación sistémica en su mayor parte intactas.
Se encontró que al menos el 25 % de la dosis inyectada se absorbió después de 28 horas. Esta es una absorción notablemente mayor que la mostrada por Oussoren (Adv Drug Del Rev 50 (2001) 143-156). Cabe señalar que el sitio de inyección utilizado en este experimento es el tejido suelto que conecta la parte superior del muslo con el costado. En Oussoren, más del 95 % de la dosis de inyección permaneció en el sitio de inyección, mientras que en el sistema de la invención como se muestra aquí, menos del 75 % permaneció en el sitio inyectado. Esta es una gran mejora de la absorción de la dosis inyectada en comparación con la técnica anterior.
En un ratón se midió la absorción en la linfa. Se tomaron 108 ng/mg en los ganglios linfáticos, esto corresponde al 16 %/g de tejido de la dosis inyectada, asumiendo que en t = 0 min 100 % de distribución igual del cuerpo.
Se demostró que también a través de la vía i.p. las partículas de paclitaxel son absorbidas por la circulación sistémica en su mayor parte intactas. Además, la absorción en sangre después de la inyección i.p es casi del 100 %.
Comparación entre s.c. y i.v.
Configuración
Se administró PTXL1 en HPMAm NP (CriPec) como equivalente de 25 mg de paclitaxel por kg a ratones macho C57Bl/6J sanos. Las ubicaciones eran Inyecciones s.c en la conexión del hueso superior del muslo al costado. Se asignaron 7 grupos de tres ratones por grupo a cada sitio de inyección (por lo que un total de 21 ratones por vía de inyección). Los siete grupos se sacrificaron entre 1 y 14 días. De cada ratón, se tomaron 3 muestras de sangre en los puntos de tiempo temprano, medio y tardío. Tras el sacrificio, se extrajeron los tejidos principales. A continuación, se determinaron los niveles de paclitaxel libre y total como se describió anteriormente.
Resultados
Se recogieron PTXL1 HPMAm NP (CriPec) en el torrente sanguíneo tras la inyección s.c. y circular por el torrente sanguíneo durante al menos 96 horas. Después de eso, la concentración estuvo por debajo del nivel de detección. La biodisponibilidad de la inyección subcutánea se determina dividiendo el área bajo la curva de la inyección s.c. por el AUC de una inyección intravenosa (dosis igual):
AUC s.c./AUC i.v. * 100 = 4348/12723 = 34 % para CriPec paclitaxel (PTXL1)
Administración de dexametasona s.c.
Configuración
Se determinó el perfil farmacocinético de DMSL1 (CriPec) dexametasona tras la administración i.v. y s.c. versus DMS libre y liposomal a ratones sanos. Para ello, se administró una dosis de aproximadamente 15 mg/kg (rango 13.8-20 mg/kg) a ratones C57Bl/6J machos sanos como DMSL1, DMSL2 y DMSL3 en HPMAm NP o dexametasona libre o dexametasona liposomal. Se tomaron muestras de sangre entre 1 y 96 horas. De cada ratón, se tomaron 3 muestras de sangre en los puntos de tiempo temprano, medio y tardío. En cada punto de tiempo, se tomaron muestras de tres ratones. Cada producto se evaluó en 3 grupos (es decir, 9 ratones). Tras el sacrificio, se extrajeron los tejidos principales. A continuación, se determinaron los niveles de paclitaxel libre y total en plasma y en tejido como se describió anteriormente.
Se mostró la absorción de la partícula de liberación de control total con dexametasona acoplada al enlazador L1 en plasma tras la inyección i.v. y s.c.
AUC total DMSL1 NP s.c./AUC total DMSL1 NP i.v. = 1522/5899 * 100 % = 25.8 % (dosis ~20 mg/kg)
Se mostró la absorción de la partícula de liberación de control total con dexametasona acoplada al enlazador L2 en plasma tras la inyección i.v. y s.c..
AUC total DMSL2 NP s.c./AUC total DMS2 NP i.v. = 814/4344 * 100 % = 18.7 % (dosis -15 mg/kg).
Se mostró la absorción de la partícula de liberación de control total con dexametasona acoplada al enlazador L3 en plasma tras la inyección i.v. y s.c.
AUC total DMSL3 NP s.c./AUC total DMSL3 NP i.v. = 546/2697 * 100 % = 20 % (dosis -15 mg/kg)
En general, este estudio demuestra que las partículas de liberación de control de dexametasona son adoptadas en un grado similar como partículas de liberación de control de paclitaxel. Los diferentes tipos de enlazadores utilizados dan como resultado una absorción reproducible, entre el 20 y el 25 %.
Se mostró que con el sistema de liberación de control de la presente invención tras la administración s.c. e i.p. que la partícula permanece intacta:
Se adoptó como una partícula entera y muestra una absorción sustancial y reproducible. También se demostró que la absorción era independiente del tipo de fármaco atrapado e independiente del enlazador utilizado. No se encontró toxicidad local.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Sistema de liberación de control para su uso en el tratamiento de una enfermedad en el que el sistema de liberación de control se administra por vía subcutánea o intraperitoneal, en el que el sistema de liberación de control es una nanopartícula y en el que el sistema de liberación de control se obtiene al
(i) mezclar un ingrediente activo que comprende un resto reactivo con una solución o dispersión acuosa que comprende cadenas de polímero que comprenden al menos un resto reactivo, capaz de reaccionar con el resto reactivo del ingrediente activo, siendo las cadenas de polímero además capaces de reticularse intra o intermolecularmente; y
(ii) someter esta mezcla a reticulación formando una matriz polimérica en tales condiciones que simultáneamente con la formación de la matriz polimérica el ingrediente activo queda atrapado covalentemente en esta matriz polimérica, en la que las cadenas poliméricas son cadenas poliméricas termosensibles seleccionadas entre (co)polímeros basados en ésteres modificados hidrófobamente de aminoácidos N-hidroxialquil(met)acrilamida o N-(met)acriloil, y en los que el ingrediente activo se mezcla en el medio acuoso, en los que también las cadenas poliméricas no reticuladas están inicialmente presentes a una temperatura más baja que la Temperatura Inferior de la Solución Crítica (LCST), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura más alta que la LCST; o a una temperatura inferior a la temperatura crítica de formación de micelas (CMT), después de lo cual la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura superior a la CMT.
2. Sistema de liberación de control para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las cadenas poliméricas contienen grupos funcionales metacrilados, tales como (co)polímeros de N-hidroxialquil metacrilamida-oligolactatos, incluyendo (oligo)lactato ésteres de HPMAm (hidroxipropil metacrilamida) o HEMAm (hidroxietilmetacrilamida).
3. Sistema de liberación de control para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las cadenas de polímero son copolímeros de dos o tres bloques con PEG.
4. Sistema de liberación de control para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las cadenas de polímero y los ingredientes activos contienen restos polimerizables, y especialmente restos polimerizables por radicales libres, preferiblemente los restos polimerizables y especialmente polimerizables por radicales libres comprenden dobles enlaces terminales, y preferiblemente grupos vinilo, grupos (met) acrilato, grupos (met) acrilamida; o son compuestos insaturados, y preferiblemente cadenas lineales que contienen dobles enlaces carbono-carbono.
5. Sistema de liberación de control para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el resto polimerizable se acopla al ingrediente activo mediante un enlace degradable.
6. Sistema de liberación de control para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, infección, enfermedades oftalmológicas, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, infección por micoplasma, infección por parásitos, inflamación, enfermedades dermatológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad autoinmune, enfermedades proliferativas, artritis, enfermedades psicóticas, psoriasis, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedades pulmonares, enfermedades respiratorias, enfermedades del pulmón, EPOC, enfermedades del sistema muscoesquelético, enfisema, edema, demencia, y enfermedades hormonales.
7. Sistema de liberación de control para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sistema de liberación de control se usa para la administración de anestésicos, o se usa en vacunación, ya sea terapéutica o preventiva.
8. Sistema de liberación de control para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sistema de liberación de control es para uso en el tratamiento de una enfermedad en un organismo seleccionado del grupo que consiste en vertebrado, mamífero y ser humano.
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