[go: up one dir, main page]

ES2876411T3 - Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6 - Google Patents

Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6 Download PDF

Info

Publication number
ES2876411T3
ES2876411T3 ES17752493T ES17752493T ES2876411T3 ES 2876411 T3 ES2876411 T3 ES 2876411T3 ES 17752493 T ES17752493 T ES 17752493T ES 17752493 T ES17752493 T ES 17752493T ES 2876411 T3 ES2876411 T3 ES 2876411T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17752493T
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Carl Behenna
Ping Chen
Kevin Daniel Freeman-Cook
Robert Louis Hoffman
Mehran Jalaie
Asako Nagata
Sajiv Krishnan Nair
Sacha Ninkovic
Martha Alicia Ornelas
Cynthia Louise Palmer
Eugene Yuanjin Rui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of ES2876411T3 publication Critical patent/ES2876411T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4; R4 es H; R5A es SO2R7 o SO2NR8R9; R7 es alquilo C1-C4 y R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6
Referencia al listado de secuencias
Esta solicitud se registra por vía electrónica a través de EFS-Web e incluye un listado de secuencias presentado por vía electrónica en formato .txt. El fichero .txt contiene un listado de secuencias titulado "PC72302SEQLISTING_ST25.txt" creado el 17 de julio de 2017 y que tiene un tamaño de 2 KB. El listado de secuencias contenido en este fichero .txt es parte de esta memoria descriptiva.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmulas (VI), (VI-A), (VI-B) y (VI-C) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales y a los usos de los mismos. Los compuestos, sales y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o mejorar trastornos proliferativos celulares anormales, tal como cáncer.
Antecedentes
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son enzimas celulares importantes que realizan funciones esenciales en la regulación de la división y proliferación de células eucariotas. Las unidades catalíticas de quinasas dependientes de ciclina son activadas por subunidades reguladoras conocidas como ciclinas. Se han identificado al menos dieciséis ciclinas de mamíferos (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). La ciclina B/CDK1, la ciclina A/CDK2, la ciclina E/CDK2, la ciclina D/CDK4, la ciclina D/CDK6 y probablemente otros heterodinos son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular. Las funciones adicionales de los heterodinos ciclina/CDK incluyen la regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la diferenciación y la apoptosis (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
Se ha demostrado que los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina son útiles en el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que el aumento de la actividad o la activación temporalmente anormal de quinasas dependientes de ciclina da como resultado el desarrollo de tumores humanos, y el desarrollo de tumores humanos se asocia comúnmente a alteraciones en las mismas proteínas CDK o en sus reguladores (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Las amplificaciones de las subunidades reguladoras de CDK y ciclinas, y mutación, deleción de genes o silenciamiento transcripcional de inhibidores de CDK endógenos también se han informado (Smalley y col. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).
Los ensayos clínicos para los inhibidores de CDK4/6 palbociclib, ribociclib y abemaciclib están en curso para el cáncer de mama y otros cánceres, como agentes únicos o en combinación con otros productos terapéuticos. Palbociclib y ribociclib han sido aprobados para el tratamiento de receptores hormonales (HR)-positivos, cáncer de mama avanzado o metastásico negativo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en combinación con inhibidores de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas y para palbociclib, en combinación con fulvestrant después de la progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina, (O'Leary y col. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). Si bien los inhibidores de CDK4/6 han demostrado una efectividad clínica significativa en el cáncer de mama metastásico ER-positivo, al igual que con otras quinasas, sus efectos pueden verse limitados con el tiempo por el desarrollo de resistencias primarias o adquiridas.
La sobreexpresión de CDK2 se asocia a una regulación anormal del ciclo celular. El complejo ciclina E/CDK2 juega un papel importante en la regulación de la transición G1/S, la biosíntesis de histonas y la duplicación del centrosoma. La fosforilación progresiva de Rb por ciclina D/Cdk4/6 y ciclina E/Cdk2 libera el factor de transcripción G1, E2F y promueve la entrada en la fase S. La activación de ciclina A/CDK2 durante la fase S temprana promueve la fosforilación de sustratos endógenos que permiten la replicación del ADN y la inactivación de E2F, para la finalización de la fase S. (Asghar y col. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov.
2015; 14(2): 130-146).
La ciclina E, la ciclina reguladora para CDK2, se sobreexpresa frecuentemente en cáncer. La amplificación o sobreexpresión de ciclina E se ha asociado durante mucho tiempo con malos resultados en el cáncer de mama. (Keyomarsi y col., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). La sobreexpresión de ciclina E2 (CCNE2) se asocia a resistencia endocrina en células de cáncer de mama y se ha informado que la inhibición de CDK2 restaura la sensibilidad al tamoxifeno o inhibidores de CDK4 en células resistentes al tamoxifeno y que sobreexpresan CCNE2. (Caldon y col., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu y col., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cáncer, Cáncer Res. (2016) 76: 2301-2313). La amplificación de la ciclina E también contribuye a la resistencia a trastuzumab en el cáncer de mama HER2+. (Scaltriti y col. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). También se ha informado que la sobreexpresión de ciclina E juega un papel en el cáncer de mama basal y triple negativo (TNBC), así como cáncer de mama inflamatorio. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander y col., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911.)
La amplificación o sobreexpresión de ciclina E1 (CCNE1) también se asocia a malos resultados en cánceres de ovario, gástrico, endometrial y otros. (Nakayama y col., La amplificación del gen CCNE1 está relacionada con una escasa supervivencia y una posible diana terapéutica en el cáncer de ovario, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam y col., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung y col., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874; Ayhan y col., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi y col., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67; Noske y col., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805).
El inhibidor de molécula pequeña, dinaciclib (MK-7965) inhibe CDK1, CDK2, CDK5 y CDK9 y actualmente se encuentra en desarrollo clínico para cánceres de mama y hematológicos. Seliciclib (roscovitina o CYC202), que inhibe CDK2, CDK7 y CDK9, se está investigando para el tratamiento de tumores sólidos avanzados junto con quimioterapia. A pesar de los esfuerzos significativos, no hay agentes aprobados que se dirijan a CDK2 hasta la fecha. Cicenas y col. Highlights of the Latest Advances in Research on Cd K Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242. Los inhibidores de CDK útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares también se conocen del documento US 2006/142312, el documento US6.498.163 y el documento WO 03/062236. El documento WO 01/55148 desvela el uso de inhibidores de CDK5 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, existe la necesidad de descubrir inhibidores de CDK que tengan novedosos perfiles de actividad, en particular los que se dirigen a CDK2.
Sumario
La presente invención proporciona, en parte, compuestos de fórmulas (VI), (VI-A), (VI-B) y (VI-C) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos pueden inhibir la actividad de las CDK, que incluyen CDK2, CDK4 y/o CDK6, realizando de este modo funciones biológicas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y medicamentos, que comprenden los compuestos o las sales de la invención, solos o en combinación con agentes terapéuticos contra el cáncer o agentes paliativos adicionales.
La presente invención proporciona también, en parte, procedimientos para preparar los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones de la invención y los compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas VI, VI-A, VI-B o VI-C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende dos o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también compuestos para su uso en un tratamiento médico que comprende administrar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como agentes individuales o se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos contra el cáncer, en particular agentes de cuidado convencionales para el cáncer particular.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento, en particular un medicamento para tratar el cáncer.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal, en particular cáncer, en un sujeto.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un sujeto que lo necesita, cuya composición comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones frecuentes de los compuestos y los usos anteriores, el crecimiento celular anormal es cáncer.
En algunas realizaciones, los usos proporcionados dieron como resultado uno o más de los efectos siguientes: (1) inhibir la proliferación de las células cancerosas; (2) inhibir la invasividad de las células cancerosas; (3) inducir la apoptosis de las células cancerosas; (4) inhibir la metástasis de las células cancerosas o (5) inhibir la angiogénesis.
En otro aspecto, el trastorno tratado por los compuestos de la invención está mediado por CDK2. En algunas realizaciones, el cáncer está caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2.
En otro aspecto, el trastorno tratado por los compuestos de la invención está mediado por CDK2, CDK4 y/o CDK6.
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso descritos en el presente documento comprenden además la administración al sujeto de una cantidad de un agente terapéutico contra el cáncer o un agente paliativo adicional, cantidades que juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anormal. Cada una de las realizaciones de los compuestos de la presente invención descritas a continuación se pueden combinar con una o más de otras realizaciones de los compuestos de la presente invención descritas en el presente documento que no sean inconsistentes con la o las realizaciones con las cuales se combina.
Además, cada una de las realizaciones siguientes que describen la invención prevén dentro de su ámbito las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por consiguiente, la expresión "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la frecuencia de amplificación de ciclina E1/2 (CCNE1/2) por tipo de tumor (http://oasis.pfizer.com/).
La Figura 2 muestra datos de CI50 in vitro para el compuesto del Ejemplo 10 y palbociclib en (A) Rb ensayo ELISA de Ovcar3 (carcinoma de ovario amplificado con CCNE); (B) Rb Ensayo e L iSa HCC1806 (carcinoma de mama amplificado con CCNE); (C) ensayo de proliferación de células Ovcar3; y (D) ensayo de proliferación de células HCC1806.
La Figura 3 muestra la inhibición del crecimiento tumoral para el compuesto del Ejemplo de referencia 2 en el modelo de xenoinjerto de tumor de ratón Ovcar3 a 10 mpk Po QD, 50 mpk PO QD y 50 mpk PO BID.
La Figura 4 muestra la inhibición del crecimiento tumoral para el compuesto del Ejemplo 10 en el modelo de xenoinjerto de tumor de ratón HCC1806 a 30 mpk PO BID, 50 mpk PO BID y 75 mpk PO BID.
Descripción detallada
La presente invención se puede entender más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención y de los ejemplos incluidos en el presente documento. Debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es únicamente para el fin de describir realizaciones específicas y no pretender ser limitante. Debe entenderse además que, a menos que se defina específicamente en el presente documento, la terminología utilizada en el presente documento debe recibir su significado tradicional tal como se conoce en la técnica relevante.
Como se usa en el presente documento, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales salvo que se indique otra cosa. Por ejemplo, "un" sustituyente incluye uno o más sustituyentes.
La invención descrita en el presente documento se puede practicar de manera adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos no desvelados de manera específica en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso en el presente documento cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede ser reemplazado por cualquiera de las otras dos expresiones.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifático, saturado, que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los sustituyentes alquilo habitualmente contienen de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-C20"), preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-C12"), más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-C8") o de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-Ca") o de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-C4"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
En algunos casos, los grupos alquilo sustituidos se nombran específicamente por referencia al grupo sustituyente. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, que está sustituido con uno o más sustituyentes halo y habitualmente contiene 1-6 átomos de carbono o preferentemente 1-4 átomos de carbono o 1-2 átomos de carbono y 1,2 o 3 átomos halo (es decir, "haloalquilo C1-Ca", "haloalquilo C1-C4" o "haloalquilo C1-C2"). Más específicamente, los grupos alquilo fluorados se pueden denominar específicamente grupos fluoroalquilo, por ejemplo, grupos fluoroalquilo C1-Ca, C1-C4 o C1-C2, que están sustituidos habitualmente por 1, 2 o 3 átomos de flúor. Por lo tanto, un fluoroalquilo C1-C4 incluye trifluorometilo (-CF3), difluorometilo (-CF2H), fluorometilo (-CFH2), difluoroetilo (-CH2CF2H) y similares.
De manera similar, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, que está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi y habitualmente contiene 1-6 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono y 1,2 o 3 hidroxi (es decir, "hidroxialquilo C1-Ca"). Por lo tanto, el hidroxialquilo C1-Ca incluye hidroximetilo (-CH2OH) y 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH).
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, que está sustituido con uno o más sustituyentes alcoxi. Los grupos alcoxialquilo habitualmente contienen 1-a átomos de carbono en la porción alquilo y están sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes alquiloxi C1-C4. Dichos grupos en ocasiones se describen en el presente documento como alquiloxi C1-C4-alquilo C1-Ca.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, que está sustituido con uno o más grupos amino sustituidos o sin sustituir, como dichos grupos se definen con más detalle en el presente documento. Los grupos aminoalquilo habitualmente contienen 1-a átomos de carbono en la porción alquilo y están sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes amino. Por lo tanto, un aminoalquilo C1-Ca incluye, por ejemplo, aminometilo (-CH2NH2), N,N-dimetilaminoetilo (-CH2CH2N(CHa)2), 3-(A/-ciclopropilam¡no)prop¡lo (-CH2CH2CH2NH-cPr) y N-pirrolidiniletilo (-C^C^-N-pirrolidin ilo).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Habitualmente, los grupos alquenilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquenilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-C8") o de 2 a a átomos de carbono ("alquenilo C2-Ca") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1, 2 o 3-butenilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquinilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-C8") o de 2 a a átomos de carbono ("alquinilo C2-Ca") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1, 2 o 3-butinilo y similares.
"Alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente que tiene el número especificado de átomos de carbono que pueden unir a otros dos grupos. En ocasiones se refiere a un grupo -(CH2)t en el que t es 1-8 y preferentemente t es 1-4. Cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido con otros grupos y puede incluir uno o más grados de insaturación (es decir, un resto alquenileno o alquinileno) o anillos. Las valencias abiertas de un alquileno no necesitan estar en extremos opuestos de la cadena. Por lo tanto los grupos alquileno ramificados tales como -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- y -C(Me)2- también están incluidos dentro del ámbito del término 'alquilenos', al igual que los grupos cíclicos tales como ciclopropan-1,1-diilo y los grupos insaturados tales como etileno (-CH=CH-) o propileno (-CH2-CH=CH-).
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno como se ha descrito anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono no contiguos de la cadena alquileno están sustituidos por -N(R)-, -O- o -S(O)x-, en los que R es H o un grupo sustituyente adecuado (por ejemplo, Ra) y x es 0-2. Por ejemplo, el grupo -O-(CH2)1-4- es un grupo heteroalquileno 'C2-C5', en el que uno de los átomos de carbono del alquileno correspondiente se sustituye por O.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alcoxi habitualmente contienen de 1 a 8 átomos de carbono ("alcoxi C1-C8") o de 1 a a átomos de carbono ("alcoxi C1-Ca") o de 1 a 4 átomos de carbono ("alcoxi C1-C4"). Por ejemplo, alcoxi C1-C4 incluye metoxi, etoxi, isopropoxi, ferc-butiloxi (es decir, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3) y similares. Cuando los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos halo y en particular uno o más átomos flúor, hasta el número total de átomos de hidrógeno están presentes en la porción alquilo. Dichos grupos se denominan grupos "haloalcoxi" (o, cuando están fluorados, más específicamente "fluoroalcoxi") que tienen el número especificado de átomos de carbono y están sustituidos con uno o más sustituyentes halo, Habitualmente dichos grupos contienen entre 1-6 átomos de carbono, preferentemente 1-4 átomos de carbono y, en ocasiones, 1-2 átomos de carbono y 1, 2 o 3 átomos halo (es decir, "haloalcoxi C1-C6", "haloalcoxi C1-C4" o "haloalcoxi C1-C2"). Más específicamente, los grupos los alquilo fluorados se pueden denominar específicamente grupos fluoroalcoxi, por ejemplo, grupos fluoroalcoxi C1-C6, Ci-C4 o Ci-C2, que están sustituidos habitualmente por 1, 2 o 3 átomos de flúor. Por lo tanto, un fluoroalcoxi Ci-C4 incluye trifluorometiloxi (-OCF3), difluorometiloxi (-OCF2H), fluorometiloxi (-OCFH2), difluoroetiloxi (-OCH2CF2H) y similares.
De manera similar, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono y está opcionalmente sustituido en la porción alquilo con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo. Por ejemplo, un tioalcoxi C1-C4 incluye -SCH3 y -SCH2CH3.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos de carbono, el cual puede ser un sistema de anillo monocíclico espirocíclico, puenteado o condensado que está conectado a la molécula base a través de un átomo de carbono del anillo cicloalquilo. Habitualmente, los grupos cicloalquilo de la invención contienen de 3 a 12 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C12"), preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C8"). Los ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno, adamantano y similares.
Los ejemplos ilustrativos de anillos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Figure imgf000006_0001
ciclopropano ciclobutano ciclopentano ciclopenteno ciclohexano ciclohexeno (ciclopropanilo) (ciclobutanilo) (ciclopentanilo) (ciclopentenilo) (ciclohexanilo) (ciclohexanilo)
Figure imgf000006_0002
cicloheptano ciclohepteno octahidroindano octahidropentaleno decahidronaftaleno (cicloheptanilo) (cicloheptenilo) (octahidroindanilo) (octahidropentalenilo) (decahidronaftalenilo)
Figure imgf000006_0003
adamantano biciclo[1.1.1]pentano biciclo[2.2.1]heptano biciclo[2.2.2]octano (adamantilo) (biciclo[1.1.1]pentanilo) (biciclo[2.2.1]heptanilo) (biciclo[2.2.2]octanilo)
"Cicloalquilalquilo" se usa para describir un anillo cicloalquilo, habitualmente un grupo cicloalquilo C3-C8, el cual está conectado a la molécula base a través de un enlazador alquileno, habitualmente un alquileno C1-C4. Los grupos cicloalquilalquilo en ocasiones se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo carbocíclico y el enlazador y habitualmente contienen 4-12 átomos de carbono ("cicloalquilalquilo C4-C12"). Por lo tanto un grupo ciclopropilmetilo es un grupo cicloalquilalquilo C4 y un ciclohexiletilo es un cicloalquilalquilo C8-. En ocasiones se describen grupos cicloalquilalquilo en el presente documento, como el -L-cicloalquilo C3-C8, en el que el grupo cicloalquilo tiene el número de átomos de carbono indicado y -L- se refiere a un enlazador alquileno. Se entenderá que cuando -L -es un enlace, el grupo es cicloalquilo.
Las expresiones "heterociclilo", "heterocíclico" o "heteroalicíclico" en el presente documento se usan de manera intercambiable para referirse a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos en el anillo, que incluyen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo, en el que los átomos S están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)x, en el que x es 0, 1 o 2) y en el que el anillo heterocíclico está conectado a la molécula base a través de un átomo del anillo, el cual puede ser C o N. Los anillos heterocíclicos incluyen anillos espirocíclicos, puenteados o condensados con uno o más de otros anillos heterocíclicos o carbocíclicos, en los que dichos anillos espirocíclicos, puenteados o condensados pueden a su vez estar ellos mismos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos en la medida en la que la insaturación o aromaticidad tiene sentido químico, con la condición de que el punto de unión a la molécula base sea en un átomo de la porción heterocíclica del sistema de anillo. Preferentemente, los anillos heterocíclicos contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)q como miembros del anillo y más preferentemente de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, con la condición de que dichos anillos heterocíclicos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos. Si los grupos heterociclilo están sustituidos, dichos sustituyentes se pueden presentar en el anillo heterocíclico unido a la molécula base o en un anillo espirocíclico puenteado o condensado unido a la misma.
Habitualmente los heterociclos incluyen grupos heterociclilo de 3-12 miembros, preferentemente grupos heterociclilo de 3-10 miembros y más preferentemente grupos heterociclilo de 5-6 miembros, de acuerdo con la definición en el presente documento.
Los ejemplos ilustrativos de heterociclos saturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000007_0001
oxirano tiarano aziridina oxetano tiatano azetidina tetrahidrofurano (oxiranilo) (tiaranilo) (aziridinilo) (oxetanilo) (tiatanilo) (azetidinilo) (tetrahidrofuranilo)
Figure imgf000007_0002
tetrahidrotiofeno pirrolidina tetrahidropirano tetrahidrotiopirano piperidina (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinilo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopiranilo) (piperidinilo)
Figure imgf000007_0003
1,4-dioxano (1,4- 1,4-oxatiarano morfolina 1,4-ditiano (1,4- piperazina tiomorfolina dioxanilo) (1,4-oxatiaranilo) (morfolinilo) ditianilo) (piperazinilo) (tiomorfolinilo)
Figure imgf000007_0004
oxepano tiepano azepano 1,4-dioxepano 1,4-oxatiepano (oxepanilo) (tiepanilo) (azepanilo) (1,4-dioxepanilo) (1,4-oxatiepanilo)
Figure imgf000007_0005
1,4-oxaazepano 1,4-tieazepano 1,4-diazepano 1,4-ditiepano
(1,4-oxaazepanilo) (1,4-tieazapanilo) (1,-diazepanilo) (1,4-ditiepanilo) Los ejemplos ilustrativos de heterociclos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000007_0006
2H-pirano 3,4-dihidro-2H-pirano 5,6-dihidro-2H-pirano
(2H-piranilo) (3,4-dihidro-2H-piranilo) (5,6-dihidro-2H-piranilo)
Figure imgf000008_0001
1,2,3,4-tetrahidropiridina 1,2,5,6-tetrahidropiridina
(1,2,3,4-tetrahidropiridinilo) (1,2,5,6-tetrahidropiridinilo)
Los ejemplos ilustrativos de heterociclos puenteados, condensados y espiro incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000008_0002
2-oxa-5-azabiciclo- 3-oxa-8-azabiciclo- 3-azabiciclo- 2-azabiciclo- 8-azabiciclo- 2-azabiciclo-[2.2.1]heptano [3.2.1]octano [3.1.0]hexano [3.1.0]hexano [2.2.1]octano [2.2.1]heptano
Figure imgf000008_0003
3-oxooctahidro- 1,1- 1,1- -indoiizina dioxidohexahidropirido[1, dioxidohexahidropirido[1,2]tiazolo[2, 3-oxohexahidro[1,3]- 2,2-dioxido-2
2-d][1,3,4]-oxatiazina 3-a]-piridina oxazolo[3,4-a]piridina tiaespiro-[3.5]nonano
En realizaciones frecuentes, los grupos heterocíclicos contienen 3-12 miembros en el anillo, incluyendo tanto carbonos como heteroátomos no de carbono y, preferentemente, de 4-7 miembros en el anillo. En ciertas realizaciones preferidas, los grupos sustituyentes que comprenden heterociclos de 3-12 miembros se seleccionan entre los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Se entiende que no más de dos átomos N, O o S están normalmente conectados de manera secuencial, excepto cuando un grupo oxo está unido a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo o en el caso de ciertos anillos heteroaromáticos, tales como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol y similares.
El término "heterociclilalquilo" se puede usar para describir un grupo heterocíclico del tamaño especificado que está conectado a la molécula base a través de un enlazador alquileno de la longitud especificada. Habitualmente, dichos grupos contienen un heterociclo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido unido a la molécula base a través de un enlazador alquileno C1-C4. En ocasiones los grupos heterociclilalquilo se describen en el presente documento como -L-heterociclilalquilo, en el que el grupo heterociclilalquilo tiene el número de átomos en el anillo indicado y -L-se refiere a un enlazador alquileno. Se entenderá que cuando -L -es un enlace, el grupo es heterociclilo.
"Arilo" o "aromático" se refiere a un sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido o bicíclico o policíclico condensado que tiene las características de aromaticidad bien conocidas, en el que al menos un anillo contiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Habitualmente, los grupos arilo contienen de 6 a 20 átomos de carbono ("arilo C6-C20") como miembros del anillo, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono ("arilo C6-C14") o más preferentemente, de 6 a 12 átomos de carbono ("arilo C6-C12"). Los grupos arilo condensados pueden incluir un anillo arilo (por ejemplo, un anillo fenilo) condensado a otro anillo arilo o heteroarilo o condensado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, con la condición de que el punto de unión a la molécula base en dichos sistemas de anillo condensados sea un átomo de la porción aromática del sistema de anillo. Los ejemplos, sin limitación, de los grupos arilo incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
De manera similar, "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos o policíclicos condensados que tienen las características bien conocidas de aromaticidad, que contienen el número especificado de átomos en el anillo y que incluyen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como un miembro en el anillo en un anillo aromático. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros así como en anillos de 6 miembros. Habitualmente, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 20 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-20 miembros"), preferentemente de 5 a 14 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-14 miembros") y más preferentemente de 5 a 12 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-12 miembros"). Los anillos heteroarilo están unidos a la molécula base a través de un átomo en el anillo del anillo heteroaromático, de manera que se mantiene la aromaticidad. Por lo tanto, los anillos heteroarilo de 6 miembros pueden estar unidos a la molécula base a través de un átomo de C del anillo, mientras que los anillos heteroarilo de 5 miembros pueden estar unidos a la molécula base a través de un átomo de C o de N del anillo. Los grupos heteroarilo también pueden estar condensados a otro anillo arilo o heteroarilo o condensados a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, con la condición de que el punto de unión a la molécula base en dichos sistemas de anillo condensados es un átomo de la porción heteroaromática del sistema de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo sin sustituir a menudo incluyen, pero no se limitan a, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, triazina, naftiridina y carbazol. En realizaciones preferidas frecuentes, los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en anillos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000009_0001
pirrol furano tiofeno pirazol imidazol (pirrolilo) (furanilo) (tiofenilo) (pirazolilo) (imidazolilo)
Figure imgf000009_0002
isoxazol oxazol
Figure imgf000009_0003
1,2,3-triazol (1,2,3-
(isoxazolilo) (oxazolilo)
Figure imgf000009_0004
triazolilo)
O
Figure imgf000009_0005
Nx VN
1,3,4-triazol (1,3,4- 1-oxa-2,3-diazol 1-oxa-2,4-diazol 1-oxa-2,5-diazol triazolilo) (1-oxa-2,3-diazolilo) (1-oxa-2,4-diazolilo) (1-oxa-2,5-diazolilo)
Figure imgf000009_0006
1-oxa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol (1-tia- 1-tia-2,4-diazol (1 -tia-2,4- 1-tia-2,5-diazol (1-(1-oxa-3,4-diazolilo) 2,3-diazolilo) diazolilo) tia-2,5-diazolilo)
AN-~N
Figure imgf000009_0007
1-tia-3,4-diazol tetrazol piridina piridazina pirimidina
(1-tia-3,4-diazolilo) (tetrazolilo) (piridinilo) (piridazinilo) (pirimidinilo)
Figure imgf000010_0001
pirazina
(pirazinilo)
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000010_0002
benzofurano benzotiofeno indol benzoimidazol indazol (benzofuranilo) (benzotiofenilo) (indolilo) (benzoimidazolilo) (indazolilo)
Figure imgf000010_0003
benzotriazol pirrolo[2,3-b]piridina pirrolo[2,3-c]piridina pirrolo[3,2-c]piridina (benzotriazolilo) (pirrolo[2,3-b]piridinilo) (pirrolo[2,3-c] piridinilo) (pirrolol[3,2-c]piridinilo)
Figure imgf000010_0004
pirrolo[3,2-b]piridina (pirrolo[3,2- imidazo[4,5-b]piridina imidazo[4,5-c]piridina pirazolo[4,3-d]piridina b]piridinilo) (imidazo[4,5-b]piridinilo) (imidazo[4,5-c]piridinilo) (pirazolo[4,3-d]piridinilo)
Figure imgf000010_0005
pirazolo[4,3-c]piridina pirazolo[3,4-c]piridina pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000010_0006
(pirazolo[4,3-c]piridinilo) (pirazolo[3,4-c]piridinilo) (pirazolo[3,4-b]piridinilo)
Figure imgf000010_0007
Figure imgf000010_0008
indazol purina indolizina imidazo[1,2-a]piridina imidazo[1,5-a]piridina (indazolilo) (purinilo) (indolininilo) (imidazo[1,2-a]piridinilo) (imidazo[1,5-a]piridinilo)
Figure imgf000010_0009
pirazolo[1,5-a]piridina pirrolo[1,2-b]piridazina imidazo[1,2-c]pirimidina (pirazolo[1,5-a]piridinilo) (pirrolo[1-2,b]piridazinilo) (imidazo[1,2-c] pirimidinilo)
Figure imgf000011_0001
quinolina isoquinolina cinnolina quinazolina (quinolinilo) (isoquinolinilo) (cinnolinilo) (azaquinazolina)
Figure imgf000011_0002
quinoxalina ftalazina 1,6-naftiridina (1,6- 1,7-naftiridina (1,7-(quinoxalinilo) (ftalazinilo) naftiridinilo) naftiridinilo)
Figure imgf000011_0003
1,8-naftiridina 1,5-naftiridina 2,6-naftiridina 2,7-naftiridina
(1,8-naftiridinilo) (1,5-naftiridinilo) (2,6-naftiridinilo) (2,7-naftiridinilo)
Figure imgf000011_0004
pirido[3,2-d]pirimidina pirido[4,3-d]pirimidina pirido[3,4-d]pirimidina (pirido[3,2-d]pirimidinilo) (pirido[4,3-d]pirimidinilo) (pirido[3,4-d]pirimidinilo)
Figure imgf000011_0005
pirido[2,3-d]pirimidina pirido[2,3-b]pirazina pirido[3,4-b]pirazina (pirido[2,3-d]pirimidinilo) (pirido[2,3-b]pirazinilo) (pirido[3,4-b]pirazinilo)
Figure imgf000011_0006
pirimido[5,4-d]pirimidina pirazino[2,3-b]pirazina pirimido[4,5-d]pirimidina (pirimido[5,4-d]pirimidinilo) (pirazino[2,3-b]pirazinilo) (pirimido[4,5-d]pirimidinilo)
Un grupo "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se describe en el presente documento que está unido a la molécula base a través de un alquieno o un enlazador similar. Los grupos arilalquilo se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y el enlazador. Por lo tanto, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo C7 y un feniletilo es un arilalquilo Cs. Habitualmente, los grupos arilalquilo contienen 7-16 átomos de carbono ("arilalquilo C7-C16"), en los que la porción arilo contiene 6-12 átomos de carbono y la porción alquileno contiene 1-4 átomos de carbono. Dichos grupos también se pueden representar como -alquilen C1-C4-arilo C6-C12.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo como se ha descrito anteriormente que está unido a la molécula base a través de un enlazador alquileno y difiere de "arilalquilo" en que al menos un átomo del anillo del resto aromático es un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. En ocasiones los grupos heteroarilalquilo se describen en el presente documento de acuerdo con el número total de átomos distintos de hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y el enlazador combinados, excluyendo los grupos sustituyentes. Por lo tanto, por ejemplo, el piridinilmetilo se puede denominar "heteroarilalquilo C7". Habitualmente, los grupos heteroarilalquilo sin sustituir contienen 6-20 átomos distintos de hidrógeno (incluyendo átomos de C, N, S y O), en los que la porción heteroarilo habitualmente contiene 5­ 12 átomos y la porción alquileno habitualmente contiene 1-4 átomos de carbono. Dichos grupos también se pueden representar como -alquilen C1-C4-heteroarilo de 5-12 miembros. En ocasiones los grupos heteroarilalquilo se describen en el presente documento como -L-heteroarilalquilo, en el que el grupo heteroarilalquilo tiene el número de átomos en el anillo indicado y -L-se refiere a un enlazador alquileno. Se entenderá que cuando -L -es un enlace, el grupo es heteroarilo.
De manera similar, "arilalcoxi" y "heteroarilalcoxi" se refieren a grupos arilo y heteroarilo, unidos a la molécula base a través de un enlazador heteroalquileno (es decir, -O-alquileno-), en el que los grupos se describen de acuerdo con el número total de átomos distinto de hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y el enlazador combinados. Por lo tanto, los grupos -O-CH2-fenilo y - O-CH2-piridinilo podrían denominarse grupos arilalcoxi Cs y heteroarilalcoxi Cs, respectivamente.
Cuando se describe un grupo arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo o heteroarilalcoxi como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar o en la porción enlazadora divalente o en la porción arilo o heteroarilo del grupo.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Aciloxi" se refiere a un grupo monovalente -OC(O)alquilo, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono (habitualmente C1-C8, preferentemente C1-C6 o C1-C4) que están opcionalmente sustituidos con grupos adecuados para alquilo. Por lo tanto, aciloxi C1-C4 incluye un sustituyente -OC(O)alquilo C1-C4, por ejemplo, -OC(O)CHa.
"Acilo" se refiere a un grupo monovalente -C(O)alquilo, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono (habitualmente C1-C8, preferentemente C1-C6 o C1-C4).
"Acilamino" se refiere a un grupo monovalente, -NHC(O)alquilo o -NRC(O)alquilo, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono (habitualmente C1-C8, preferentemente C1-C6 o C1-C4). Por lo tanto, acilamino C1-C4 incluye un sustituyente -NHC(O)alquilo C1-C4 alquilo, por ejemplo, -NHC(O)CH3.
"Ariloxi" o "heteroariloxi" se refiere a -O-arilo u -O-heteroarilo, en cada caso en el que arilo y heteroarilo son como se definen con más detalle en el presente documento.
"Arilamino" o "heteroarilamino" se refieren a -NH-arilo o -NH-heteroarilo, en cada caso en el que arilo y heteroarilo son como se definen con más detalle en el presente documento.
"Ciano" se refiere a un grupo -CeN.
"Amino sin sustituir" se refiere a un grupo -NH2. Cuando el amino se describe como sustituido u opcionalmente sustituido, el término incluye grupos de la forma -NRxRy. Por ejemplo, "alquilamino" se refiere a un grupo -NRxRy, en el que uno de Rx y Ry es un resto alquilo y el otro es H y "dialquilamino" se refiere a -NRxRy en el que ambos de Rx y Ry son restos alquilo, en los que los restos alquilo tienen el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, -NH-alquilo C1-C4 o -N(alquilo C1-C4)2). Habitualmente, los sustituyentes alquilo en las aminas contienen de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. El término también incluye formas en las que Rx y Ry se toman junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (F, Cl, Br, I). Preferentemente, halo se refiere a fluoro o cloro (F o CI).
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede pero no es necesario que ocurra y la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia sucede y casos en los que no.
Las expresiones "opcionalmente sustituido" y "sustituido o si sustituir" se usan de manera intercambiable para indicar que el grupo particular que se está describiendo puede no tener sustituyentes distintos de hidrógeno (es decir, sin sustituir) o el grupo puede tener uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno (es decir, sustituidos). Si no se especifica de otro modo, el número total de sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos de H presentes en la forma sin sustituir de grupo que se está describiendo. Cuando se une un sustituyente opcional a través de un doble enlace, tal como un sustituyente oxo (=O), el grupo ocupa dos valencias disponibles, de modo que el número total de otros sustituyentes que están incluidos se reduce en dos. En el caso en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de manera independiente de una lista de alternativas, los grupos seleccionados son iguales o diferentes. A lo largo de la divulgación, deberá entenderse que el número y la naturaleza de los grupos sustituyentes estarán limitados en la medida en que dichas sustituciones tengan sentido químico.
Los compuestos de fórmula (I), excepto los comprendidos por las fórmulas VI, VI-A, VI-B o VI-C, son con fines de referencia no forman parte de la invención.
En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o cicloalquilo C3-C8 sustituido con R5B, en el que dicho heterociclilo de 3-10 miembros y cicloalquilo C3-C8 están opcionalmente sustituidos además con uno o más R6 ; cada R2 es independientemente F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4; R2A y R2B son independientemente H, F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4; en los que cada uno de dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 en R2, R2A y R2B está opcionalmente sustituido de manera independiente con OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4;
R3 es H, F, Cl, NH2, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH;
R4 es H, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2;
R5A es SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 o NHSO2NR8R9;
R5B es NHSO2R7 o NHSO2NR8R9 ;
cada R6 es independientemente F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4; R7 es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -L-(cicloalquilo C3-C8), -L-(heterociclilo de 5-6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros);
R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -L-(cicloalquilo C3-C8), -L-(heterociclilo de 5­ 6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros) o
R8 y R9 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros;
en los que cada uno de dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 en R7, R8 y R9 está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 o SO2Me y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros en R7, R8 y R9 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4;
L es un enlace o alquileno C1-C4, en el que dicho alquileno C1-C4 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4;
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
q es 0, 1 o 2 y
r es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula (I-A), (I-B) o (I-C):
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9, p, q y r se definen como para la fórmula (I).
Cada uno de los aspectos y realizaciones descritos en el presente documento con respecto a la fórmula (I) también es aplicable a los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C).
En los compuestos de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o cicloalquilo C3-C8 sustituido con R5B, en los que el heterociclilo de 3-10 miembros y el cicloalquilo C3-C8 están opcionalmente sustituido además con uno o más R6
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A y opcionalmente sustituido además con uno o más R6 En algunas de dichas realizaciones, R1 es un heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A y opcionalmente sustituido además con uno o más R6 En algunas de dichas realizaciones, R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A En realizaciones particulares, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros, sustituido con R5A. En algunas de dichas realizaciones, R1 es un anillo piperidinilo o pirrolidinilo. En realizaciones específicas, R1 es un piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo. En realizaciones frecuentes, R1 es un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno que está N-sustituido con R5A En realizaciones frecuentes, R1 es un piperidin-4-ilo para el cual el N1 del anillo piperidinilo está sustituido con R5A En otras realizaciones, R1 es un piperidin-3-ilo para el cual el N1 del anillo piperidinilo está sustituido con R5A En otras realizaciones, R1 es un pirrolidin-3-ilo para el cual el N1 del anillo pirrolidinilo está sustituido con R5A
En cada una de las realizaciones anteriores, R1 está opcionalmente sustituido además con uno o más R6 En algunas realizaciones, R1 está opcionalmente sustituido además con uno, dos o tres R6 En otras realizaciones, R1 está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6 En algunas realizaciones, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 3-10 miembros, sustituido con R5A y sustituido además con uno, dos o tres R6, en el que cada R6 es independientemente F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4, como se describe con más detalle en el presente documento. En algunas realizaciones, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 3­ 10 miembros, sustituido con R5A y sustituido además con uno o dos R6 , en el que cada R6 es independientemente F o CH3.
En realizaciones particulares, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros, que está N-sustituido con R5A, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
en los que * representa el punto de unión al sustituyente 2-amino.
En realizaciones particulares, R1 es
Figure imgf000015_0001
En algunas de dichas realizaciones, R5A es SO2R7 o SO2NR8R9.
En los compuestos de fórmula (I), R5A es SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 o NHSO2NR8R9 , en la que R7, R8 y R9 son como se define para la fórmula (I) y se describen con más detalle en el presente documento. En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 3-10 miembros y R5A es SO2R7 o SO2NR8R9 En otras realizaciones, R1 es heterociclilo de 3-10 miembros y R5A es NHSO2R7 o NHSO2NR8R9
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 3-10 miembros y R5A es SO2R7 o SO2NR8R9. En algunas de dichas realizaciones, R1 es piperidinilo o pirrolidinilo y R5A es SO2R7 o SO2NR8R9 En realizaciones particulares, R1 es un piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo y R5A es SO2R7 o SO2NR8R9 En realizaciones frecuentes, R1 es un piperidin-4-ilo para el que el N1 del anillo piperidinilo está sustituido con R5A, en el que R5A es SO2R7 o SO2NR8R9. En otras realizaciones, R1 es un piperidin-3-ilo para el que el N1 del anillo piperidinilo está sustituido con R5A, en el que R5A es SO2R7 o SO2NR8R9 En otras realizaciones, R1 es un pirrolidin-3-ilo para el que el N del anillo pirrolidinilo está sustituido con R5A, en el que R5A es SO2R7 o SO2NR8R9 En cada una de las realizaciones anteriores, R1 está opcionalmente sustituido además con uno o más R6.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 5-6 miembros y R5A es SO2R7 En otras realizaciones de fórmula (I), R1 es heterociclilo que contiene N de 5-6 miembros y R5A es SO2R7 En realizaciones frecuentes, R1 es heterociclilo que contiene N de 5-6 miembros sustituido en N con R5A, en el que R5A es SO2R7 En algunas de dichas realizaciones, R7 es CH3. En realizaciones específicas, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido en N1 con R5A, en el que R5A es SO2R7 y R7 es CH3.
En otras realizaciones más de fórmula (I), R1 es heterociclilo de 5-6 miembros y R5A es SO2NR8R9 En algunas de dichas realizaciones, R8 y R9 son independientemente H o CH3. En realizaciones particulares, R1 es un piperidin-4-ilo sustituido en N1 con R5A, en el que R5A es SO2NR8R9 y R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En otras realizaciones de fórmula (I), R1 es cicloalquilo C3-C8, en el que dicho cicloalquilo C3-C8 está sustituido con R5B y opcionalmente sustituido además con uno o más R6 En algunas de dichas realizaciones, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En cada uno de los anteriores, R1 está sustituido con R5B y opcionalmente sustituido además con uno o más R6 En otras realizaciones de fórmula (I), R5B es NHSO2R7 o NHSO2NR8R9
En los compuestos de fórmula (I), R7 es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -L-(cicloalquilo C3-C8), -L-(heterociclilo de 5-6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), en los que R7 está opcionalmente sustituido como se describe para la fórmula (I) anterior.
En los compuestos de fórmula (I), L es un enlace o alquileno C1-C4, en los que dicho alquileno C1-C4 está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 o SO2Me. En realizaciones particulares, R7 es alquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R7 es CH3. En otras de dichas realizaciones, R7 es CH2CH3. En otras realizaciones, R7 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con OH, OCH3 o SO2Me. En algunas realizaciones, R7 es fluoroalquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R7 es CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3 o CH2CF3.
En otras realizaciones, R7 es -L-(cicloalquilo C3-C8), en el que dicho cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, L es un enlace y R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo. En otras de dichas realizaciones, L es metileno (es decir -CH2-) y R7 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo.
En otras realizaciones más, R7 es -L-(heterociclilo de 5-6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que dicho heterociclilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, L es un enlace, resto metileno o etileno (es decir, enlace, -CH2- o -CH2CH2-) y R7 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo. En algunas de dichas realizaciones, L es un enlace. En otras de dichas realizaciones, L es un enlace, metileno o etileno y R7 es un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En una realización específica, L es un enlace y R7 es dioxidotetrahidrotiofenilo.
En algunas realizaciones R5A es SO2R7, en el que R7 se selecciona entre cada una de las realizaciones anteriores descritas para R7 En algunas realizaciones, R5A es SO2R7 y R7 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 o SO2Me. En realizaciones particulares, R5A es SO2R7 y R7 es alquilo C1-C4. En realizaciones específicas de cada una de las realizaciones específicas de R7 , R1 es piperidinilo o pirrolidinilo, en particular piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo y R5A es SO2R7.
En los compuestos de fórmula (I), R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, -L-(cicloalquilo C3-C8), -L-(heterociclilo de 5-6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros); o R8 y R9 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros, en el que R8 y R9 están opcionalmente sustituidos como se describe para la fórmula (I) anterior o se describen con más detalle en el presente documento.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R8 y R9 son independientemente H o CH3. En algunas realizaciones, tanto R8 como R9 son H. En otras realizaciones, R8 es H y R9 es CH3. En otras realizaciones más, tanto R8 como R9 son CH3. En otras realizaciones, uno de R8 y R9 es H y el otro es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, cada uno opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En algunas de dichas realizaciones, R8 es H y R9 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C1-C4, En otras realizaciones más, uno de R8 y R9 es H y el otro es -L-(cicloalquilo C3-C8), -L-(heterociclilo de 5-6 miembros) o -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), cada uno opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En algunas de dichas realizaciones, R8 es H y R9 es -L-(heterociclilo de 5-6 miembros), en el que L es un enlace, metileno o etileno. En realizaciones específicas, R8 es H y R9 es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en el que L es un enlace o tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo, en el que L es metileno. En algunas de dichas realizaciones, L es un enlace.
En algunas realizaciones R5A es SO2NR8R9 en el que R8 y R9 se seleccionan entre cada una de las realizaciones anteriores descritas para R8 y R9. En realizaciones particulares de cada una de las realizaciones anteriores de R8 y R9 , R1 es piperidinilo o pirrolidinilo, en particular piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo y R5A es SO2NR8R9.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R8 y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R8 y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidinilo opcionalmente sustituido. Además del N al cual R8 y R9 están unidos, dicho heterociclilo de 5-6 miembros puede incluir opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo, en el que los átomos S están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)x, en el que x es 0, 1 o 2). En algunas de dichas realizaciones, R8 y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R8 y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un morfolinilo opcionalmente sustituido o un anillo de piperazinilo.
En los compuestos de fórmula (I), cada R6 es independientemente F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En realizaciones frecuentes, R6 está ausente. En algunas de dichas realizaciones, cada R6 es independientemente F o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5­ 6 miembros, sustituido con R5A y sustituido además con uno, dos o tres R6 , en el que cada R6 es independientemente F o alquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros sustituido con R5A y además sustituido con un R6 , en el que R6 es F. En otras realizaciones, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno, de 5-6 miembros, sustituido con R5A y sustituido además con uno o dos R6, en el que cada R6 es CH3.
En los compuestos de fórmula (I), p es 0, 1, 2, 3 o 4, en el que p es un número entero que representa el número de grupos sustituyentes opcionales, R2.
En los compuestos de fórmula (I), cada R2 es independientemente F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4, en los que alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4. En realizaciones frecuentes, p es 0 y R2 está ausente. En otras realizaciones, p es 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 1 o 2 y cada R2 es independientemente F, OH o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, p es 1 o 2 y cada R2 es independientemente F, OH o CH3. En algunas de dichas realizaciones p es 1 y R2 es F o CH3.
En los compuestos de fórmula (I), R2A y R2B son independientemente H, F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4, en los que alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4.
En algunas realizaciones, R2Ay R2Bson independientemente H, OH o alquilo C1-C4. En realizaciones particulares, R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3.
En realizaciones preferidas de fórmula (I), al menos uno de R2A y R2B no es H. En realizaciones particulares, R2A y R2B son independientemente H, F, OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H. En realizaciones específicas, R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3. En otras realizaciones, uno de R2A y R2B es OH y el otro es H. En otras realizaciones, uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3.
En realizaciones específicas de fórmula (I), (I-A), (I-B) o (I-C), R2A es OH y R2B es CH3. En otras de dichas realizaciones, R2A es OH y R2B es H En otras realizaciones, R2A es H y R2B es CH3.
En otras realizaciones de fórmula (I), (I-A), (I-B) o (I-C), R2B es OH y R2A es CH3. En otras de dichas realizaciones, R2B es OH y R2A es H En otras realizaciones, R2B es H y R2A es CH3.
En los compuestos de fórmula (I), R3 es H, F, Cl, NH2, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dicho alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH. En otras realizaciones, R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H. En otras realizaciones de fórmula (I), R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y c Oo H. En algunas de dichas realizaciones, R3 es F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es H.
En otras realizaciones de fórmula (I), R3 es F o Cl. En algunas de dichas realizaciones, R3 es F. En otras de dichas realizaciones, R3 es Cl.
En otras realizaciones de fórmula (I), R3 es NH2. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOh . En algunas de dichas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH. En algunas de dichas realizaciones, R3 es alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con OH. En algunas realizaciones, R3 es CH3 o CH2CH3. En algunas realizaciones, R3 es CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3 o CH2CH2OCH3. En otras realizaciones, R3 es CH2CN, CH2CONH2 o CH2COOH. En otras realizaciones de fórmula (I), R3 es fluoroalquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH. En algunas de dichas realizaciones, R3 es fluoroalquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 y COOH. En algunas realizaciones de fórmula (I), R3 es alquilo C1-C2, opcionalmente sustituido con OH.
En algunas realizaciones, R3 es fluoroalquilo C1-C4. En otras realizaciones, R3 es fluoroalquilo C1-C2. En realizaciones específicas, R3 es CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 o CH2CH2F. En determinadas realizaciones, R3 es CHF2 o CH2CHF2. En algunas de dichas realizaciones, R3 es CHF2. En otras de dichas realizaciones, R3 es CH2CHF2. En los compuestos de fórmula (I), R4 es H, alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En realizaciones frecuentes, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C2, tal como CH3.
En realizaciones particulares, R4 es H y R3 es fluoroalquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, R4 es H y R3 es fluoroalquilo C1-C2. En realizaciones específicas, R4 es H y R3 es CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 o CH2CH2F. En ciertas realizaciones preferidas, R4 es H y R3 es CHF2 o CH2CHF2.
En algunas realizaciones de cada una de las realizaciones anteriores descritas para R3, R4 es H. En otras realizaciones de cada una de las realizaciones anteriores descritas para R3 , R4 es alquilo C1-C2 o fluoroalquilo C1-C2. En realizaciones particulares de cada una de las realizaciones anteriores descritas para R3, R4 es CH3, CH2CH3, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 o CH2CH2F.
En los compuestos de fórmula (I), q es 0, 1 o 2 y r es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, q es 1 y r es 0. En otras realizaciones, q es 0 y r es 1. En otras realizaciones, q es 1 y r es 1. En otras realizaciones más, q es 2 y r es 0. En otras realizaciones, q es 2 y r es 1. En algunas realizaciones, la suma de q y r es 0, 1, 2 o 3. En algunas de dichas realizaciones, el anillo comprende a q y r es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, sustituido con R2A y R2B y opcionalmente sustituido con R2. En realizaciones preferidas, el anillo comprende a q y r es un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, la suma de q y r es menor o igual a 3. En otras realizaciones, la suma de q y r es menor o igual a 2. En otras realizaciones más, la suma de q y r es 1 o 2.
También se desvelan compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0 o
q es 1 y r es 1;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
En otras realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6; p es 0 y R2 está ausente o
p es 1 o 2 y cada R2 es independientemente F, OH o CH3;
q es 1 y r es 0 o
q es 0 y r es 1 o
q es 1 y r es 1;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
En otras realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen tres o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0 o
q es 1 y r es 1;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen tres o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0 o
q es 1 y r es 1;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0;
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (I), (I-A), (I-B) y (I-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0;
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3;
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 ;
R6 está ausente y R7 es CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (I-B), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
q es 1 y r es 0;
R2A es H u OH y R2B es H o CH3 o
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es H;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7, en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3 y
R6 está ausente.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) o (II-C):
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1,
Figure imgf000020_0002
R4 , R5A, R5B, se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento para la fórmula (I) con respecto a R1, R2 , R2A, R2B, R3 , R4, R5A,
R5B, R6, R7 , R8 , R9 y p también son aplicables a los compuestos de las fórmulas (II), (II-A), (II-B) y (II-C) en la medida en que no sean inconsistentes.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6;
p es 0 y R2 está ausente o
p es 1 o 2 y cada R2 es independientemente F, OH o CH3;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más R6 ;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A; p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (II), (II-A), (II-B) y (II-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (II-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3 o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 ;
R6 está ausente y
R7 es CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (II-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A es H u OH y R2B es H o CH3 o
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es H;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 , en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3 y
R6 está ausente.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) o (III-C):
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R2A, R2B, R3, R4 , R5A, R5B, R6 , R7, R8, R9 y p se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento para la fórmula (I) con respecto a R1, R2 , R2A, R2B, R3 , R4, R5A, R5B, R6 , R7, R8, R9 y p también son aplicables a los compuestos de las fórmulas (III), (III-A), (III-B) y (III-C) en la medida en que no sean inconsistentes.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6;
p es 0 y R2 está ausente o
p es 1 o 2 y cada R2 es independientemente F, OH o CH3;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o más R6 ; p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (II-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A; p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A; p es 0 y R2 está ausente;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (III), (III-A), (III-B) y (III-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A; p es 0 y R2 está ausente;
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) o (IV-C):
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento para la fórmula (I) con respecto a R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 también son aplicables a los compuestos de las fórmulas (IV), (IV-A), (I V-B) y (I V-C) en la medida en que no sean inconsistentes.
En realizaciones específicas, los compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) tienen la estructura:
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I).
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV), (IV-A), (IV-B) y (IV-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A es Oh y R2B es H o R2A es OH y R2B es CH3 o R2A es H y R2B es CH3 o R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 ;
R6 está ausente y
R7 es CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (IV-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A es H u OH y R2B es H o CH3 o
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es H;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 , en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3 y
R6 está ausente.
También se desvelan compuestos de fórmula (iv), (iv-a), (iv-b) o (iv-c) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 , en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3 y
R6 está ausente.
También se desvelan compuestos de fórmula (iv-f) o (iv-g) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1 es piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R5A es SO2R7 , en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3 y
R6 está ausente.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) o (V-C):
Figure imgf000029_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R1. R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento para la fórmula (I) con respecto a R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 también son aplicables a los compuestos de las fórmulas (V), (V-A), (V-B) y (V-C) en la medida en que no sean inconsistentes.
En realizaciones específicas, los compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) tienen la estructura:
Figure imgf000030_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I).
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o R3 es fluoroalquilo C1-C4
o R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A o
R1 es heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con R5A, en los que dicho heterociclilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido además con uno o dos R6;
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente o
cada R6 es independientemente F o CH3;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H; R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (V), (V-A), (V-B) y (V-C) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R1 es piperidinilo, preferentemente piperidin-4-ilo, sustituido en N1 con R5A;
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R6 está ausente;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B) o (VI-C):
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7 , R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B) y (VI-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene las características siguientes:
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es alquilo C1-C4 o R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4 o R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B) y (VI-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona un compuesto de fórmula (VI), (VI-A), (VI-B) y (VIC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona compuestos de fórmula (VI-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
R2A es H u OH y R2B es H o CH3 o
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es CH3 o
R2A es H y R2B es H;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H y
R5A es SO2R7 , en el que R7 es CH3 o
R5A es SO2NR8R9 , en el que R8 es H o CH3 y R9 es CH3.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona compuestos de fórmula (VI-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen dos o más de las características siguientes:
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3 o
R2A es OH y R2B es H o
R2A es OH y R2B es CH3 o R2A es H y R2B es CH3;
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H y R5A es SO2R7 y
R7 es CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B) o (VII-C):
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que R2A, R2B, R3, R4 , R5A, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento para la fórmula (I) con respecto a R2A, R2B, R3 , R4, R5A, R7 , R8 y R9 también son aplicables a los compuestos de las fórmulas (VII), (VII-A), (VII-B) y (VII-C) en la medida en que no sean inconsistentes.
También se desvelan compuestos de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B) y (VII-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4;
R3 es H, F, Cl, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
También se desvelan compuestos de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B) y (VII-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4, en los que dichos alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OH o
R3 es fluoroalquilo C1-C4 o
R3 es fluoroalquilo C1-C2 o
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es alquilo C1-C4 o
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4 o R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B) y (VII-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
R2A y R2B son independientemente H, OH o CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
También se desvelan compuestos de fórmula (VII), (VII-A), (VII-B) y (VII-C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen dos o más de las características siguientes:
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es CH3 y
R8 y R9 son independientemente H o CH3.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;
(-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y
6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos ejemplificados en los ejemplos 7, 8, 10, 130-132, 176, 187 y 188 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención se optimizaron para selectividad contra CDK2 frente a CDK1. Preferentemente, los compuestos mostraron una selectividad de al menos 20 veces para CDK2 frente a CDK1 y más preferentemente, los compuestos mostraron una selectividad de al menos 30 veces para CDK2 frente a CDK1. Los compuestos de la invención se optimizaron también para potencias las propiedades fisicoquímicas, tales como solubilidad en agua mejorada y disminución del aclaramiento en modelos de microsoma hepático humano (MMH).
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o profármaco de los mismos como principio activo y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende dos o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente terapéutico contra el cáncer adicional.
En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas VI, VI-A, VI-B o VI-C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende dos o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente terapéutico contra el cáncer o un agente paliativo adicional. En algunas de dichas realizaciones, el al menos un agente adicional es un agente terapéutico contra el cáncer como se describe a continuación. En algunas de dichas realizaciones, la combinación proporciona un efecto contra el cáncer aditivo, mayor que aditivo o sinérgico.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un sujeto que lo necesita, en el que dicho compuesto se usa junto con una cantidad de un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer), cantidades que juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anormal.
En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer. Los compuestos de la invención se pueden administrar como agentes individuales o se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos contra el cáncer, en particular agentes de cuidado convencionales para el cáncer particular.
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso proporcionaron resultados en uno o las de los efectos siguientes: (1) inhibir la proliferación de las células cancerosas; (2) inhibir la invasividad de las células cancerosas; (3) inducir la apoptosis de las células cancerosas; (4) inhibir la metástasis de las células cancerosas o (5) inhibir la angiogénesis.
A menos que se indique de otro modo, todas las referencias en el presente documento a los compuestos de la invención incluyen referencias a las sales, solvatos, hidratos y complejos de los mismos y a los solvatos, hidratos y complejos de las sales de los mismos, incluyendo polimorfos, estereoisómeros y versiones marcadas isotópicamente de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales de adición de base de los compuestos de una de las fórmulas proporcionadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto precursor. La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.
Por ejemplo, los compuestos de la invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, normalmente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la presente invención se pueden preparar tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido deseada también puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato de ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, sales acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butin-1,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexin-1 ,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, y-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanosulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Los compuestos de la invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.
Aquellos compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y en particular, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la presente invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos en el presente documento. Estas sales se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similar. Estas sales se pueden preparar también tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después la solución restante a sequedad, preferentemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado.
Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas obtenidas a partir de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amina solubles en amonio o agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Un experto en la técnica conoce bien los procedimientos para producir sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
Las sales de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención mezclando soluciones del compuesto y el ácido o la base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizada a casi sin ionizar.
Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la invención en forma de base libre que tienen una funcionalidad básica se pueden convertir en sales de adición de ácido tratándolos con un exceso estequiométrico del ácido apropiado. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención se pueden reconvertir en la base libre correspondiente tratándolos con un exceso estequiométrico de una base adecuada, tal como carbonato potásico o hidróxido sódico, habitualmente en presencia de un disolvente acuoso y a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y 100 °C. La forma de base libre se puede aislar por medios convencionales, tales como extracción con un disolvente orgánico. Además, las sales de adición de base de los compuestos de la invención se pueden intercambiar aprovechando las solubilidades diferenciales de las sales, volatilidades o acidez de los ácidos o tratándolas con la resina de intercambio iónico apropiadamente cargada. Por ejemplo, el intercambio puede verse afectado por la reacción de una sal de los compuestos de la invención con un ligero exceso estequiométrico de un ácido de un pK inferior que el componente ácido de la sal de partida. Esta conversión se lleva a cabo habitualmente a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y el punto de ebullición del disolvente usado como el medio para el procedimiento. Cambios similares son posibles con sales de adición de base, habitualmente mediante la intermediación de la forma de base libre.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas. Cuando el disolvente o agua está fuertemente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está unido débilmente, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' es emplea cuando el disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
También están incluidos dentro del ámbito de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos de fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o sin ionizar. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Ciertos derivados de los compuestos de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad en sí mismos pueden, cuando se administran a un paciente, convertirse en los compuestos de la invención, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar más información sobre el uso de los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la invención con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos no limitantes de profármacos incluyen:
(i) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alquilo (Ci -Ce);
(ii) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alcanoiloximetilo (Ci -Ca) o con un grupo éter fosfato y
(iii) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R t H), una amida del mismo, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos con un grupo lábil metabólicamente adecuado, tal como una amida, carbamato, urea, fosfonato, sulfonato, etc.
En las referencias mencionadas anteriormente se pueden encontrar más ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos.
Por último, ciertos compuestos de la invención pueden por sí mismos actuar como profármacos de otros compuestos de la invención.
Los metabolitos de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento, es decir, los compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco, también se describen en el presente documento.
Los compuestos de las fórmulas proporcionadas en el presente documento pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden representar en el presente documento usando una línea sólida ( — — = ), una cuña sólida o una cuña discontinua (........). El uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono están incluidos. El uso de una cuña tanto sólida como discontinua para representar los enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solamente se presente incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para representar los enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se pretende que todos los estereoisómeros posibles estén incluidos y el estereocentro enlazado. Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea sólida para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña sólida o discontinua para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que está presente una mezcla de diastereómeros.
Los compuestos de la invención que tienen centros quirales pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como racematos, enantiómeros o diastereómeros.
Los estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas en el presente documento pueden incluir isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros (R) y (S) enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, atropisómeros, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos).
También se incluyen sales de adición de ácido o adición de base, en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o I-lisina o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) anteriormente citado en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprende cada una un enantiómero individual.
Los compuestos de la invención pueden exhibir los fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos pueden existir en diversas formas tautoméricas, que incluyen la forma enol e imina y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de los compuestos de la invención. Los tautómeros existen en forma de mezclas de una configuración tautomérica en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Incluso aunque solamente se describa un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de las fórmulas proporcionadas.
Además, algunos de los compuestos de la invención pueden formar atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos). Los atropisómeros son estereoisómeros conformacionales que se producen cuando la rotación alrededor de un enlace sencillo en la molécula se evita o se ralentiza en gran medida, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace sencillo son asimétricos. La interconversión de los atropisómeros es suficientemente lenta para permitir la separación y el aislamiento en condiciones predeterminadas. La barrera de energía para la racemización térmica se puede determinar por el impedimento estérico a la rotación libre de uno o más enlaces que forman un eje quiral.
Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (CLAP) o cromatografía de fluidos supercríticos (CFS).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base, tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, habitualmente CLAP, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, habitualmente heptano o hexano, que contienen isopropanol del 0 al 50 %, habitualmente del 2 al 20 % y del 0 al 5 % de una alquilamina, habitualmente dietilamina al 0,1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La pureza enantiomérica de los compuestos descritos en el presente documento se puede describir en términos de exceso enantiomérico (ee), el cual indica el grado al que una muestra contiene un enantiómero en mayores cantidades que el otro. Una mezcla racémica tiene un ee del 0 %, mientras que un enantiómero puro completamente único tiene un ee del 100%. De manera similar, la pureza diastereomérica se puede describir en términos de exceso diastereomérico (ed).
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en una de las fórmulas proporcionadas, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los compuestos de la invención marcados con isótopos generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos adecuado en lugar del reactivo no marcado con isótopos que de otro modo se emplea.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P 35S 18F y 36Cl. Algunos compuestos de la invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En particular se prefieren los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos o mezclas de los mismos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de agregados sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este fin puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia.
Procedimientos terapéuticos y usos
La invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usos terapéuticos solo o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes paliativos.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anormal en un sujeto. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, en combinación con una cantidad de un agente terapéutico contra el cáncer adicional.
En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la proliferación de las células cancerosas en un sujeto.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la invasividad de las células cancerosas en un sujeto.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para inducir la apoptosis en las células cancerosas en un sujeto.
En realizaciones frecuentes proporcionadas en el presente documento, el crecimiento celular anormal es cáncer, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (incluyendo CPNM, CPM, carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma), cáncer esofágico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de riñón (incluyendo CCR), cáncer de hígado (incluyendo CHC), cáncer de páncreas, cáncer de estómago (es decir, gástrico) y cáncer de tiroides. En otras realizaciones de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de hígado, cáncer pancreático y cáncer de estómago. En algunas de dichas realizaciones, el cáncer está caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama y cáncer de ovario. En algunas de dichas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama o cáncer de ovario caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2. En algunas de dichas realizaciones, el cáncer es (a) cáncer de mama o cáncer de ovario; (b) caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de la ciclina E1 (CCNE1) o la ciclina E2 (CCNE2) o (c) ambos (a) y (b).
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario. En algunas de dichas realizaciones, el cáncer de ovario está caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2.
En otras realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, que incluye, por ejemplo, cáncer de mama ER positivo/HR positivo, cáncer de mama HER2 negativo; cáncer de mama ER positivo/HR positivo, cáncer de mama HER2 positivo; cáncer de mama triple negativo (CMTN) o cáncer de mama inflamatorio. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama endocrino resistente, cáncer de mama resistente a trastuzumab o cáncer de mama que demuestra resistencia primaria o adquirida a la inhibición de CDK4/CDK6. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama avanzado o metastásico. En algunas realizaciones de cada uno de los anteriores, el cáncer de mama está caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de primera línea. En otras realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea después de tratamiento con un agente terapéutico endocrino y/o un inhibidor de CDK4/CDK6. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea después de tratamiento con un agente terapéutico endocrino. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea después de tratamiento con un inhibidor de CDK4/CDK6. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea después de tratamiento con uno o más regímenes de quimioterapia, por ejemplo, incluyendo taxanos o agentes de platino. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra como terapia de segunda (o posterior) línea después de tratamiento con agentes dirigidos a HER2, por ejemplo, trastuzumab. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto a administrar que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) la metástasis tumoral, (3) inhibir en cierta medida (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) el crecimiento del tumor o la invasividad del tumor y/o (4) aliviar en cierta medida (o, preferentemente, eliminar) uno o más signos o síntomas asociados con el cáncer.
Como se usa en el presente documento, "sujeto" se refiere a un ser humano o sujeto animal. En ciertas realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección a la que se le aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar como "tratar" se define inmediatamente arriba. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan de manera intercambiable en la presente memoria descriptiva.
"Crecimiento celular anormal", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere un crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). El crecimiento celular anormal puede ser benigno (con canceroso) o maligno (canceroso).
El crecimiento celular anormal incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que muestras expresión aumentada de CDK2; (2) tumores que proliferan por la activación aberrante de CDK2; (3) tumores caracterizados por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2 y (4) tumores que son resistentes a la terapia endocrina, antagonistas de HER2 o inhibición de CDK4/6.
La expresión "agente terapéutico contra el cáncer adicional", como se usa en el presente documento, significa cualquiera de uno o más agentes terapéuticos, distintos de un compuesto de la invención, que se usan o se pueden usar en el tratamiento de cáncer, tales como los agentes derivados de las clases siguientes: inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa I yd II, alcaloides vegetales, antagonistas y agentes hormonales, inhibidores del factor de crecimiento, radiación, inhibidores de las proteínas tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas, inhibidores del ciclo celular, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores enzimáticos, oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos, agentes citotóxicos e inmunooncológicos.
Como se usa en el presente documento, "cáncer" se refiere a cualquier crecimiento maligno y/o invasivo provocado por crecimiento celular anormal. El cáncer incluye tumores sólidos denominados según el tipo de células que los forman, cáncer de a sangre, la médula ósea o el sistema linfático. Los ejemplos de tumores sólidos incluyen sarcomas y carcinomas. Los cánceres de la sangre incluyen, pero no se limitan a, leucemia, linfoma y mieloma. El cáncer incluye también un cáncer primario que se origina en un sitio específico en el cuerpo, un cáncer metastásico que se ha extendido del lugar en el que comenzó a otras partes del cuerpo, una recurrencia del cáncer primario original después de la remisión y un segundo cáncer primario que es un cáncer primario nuevo en una persona con un historial previo de cáncer de un tipo diferente al último.
En algunas realizaciones de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de hígado, cáncer pancreático y cáncer de estómago. En algunas de dichas realizaciones, el cáncer está caracterizado por la amplificación o sobreexpresión de CCNE1 y/o CCNE2.
Formas y regímenes de dosificación
La administración de los compuestos de la invención se puede realizar por cualquier procedimiento que posibilita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración por vía tópica y rectal.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar de forma proporcional según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se desea conseguir y (b) las limitaciones inherentes en la técnica para preparar dicho compuesto activo para el tratamiento o la sensibilidad de los individuos.
Por lo tanto, el experto en la técnica apreciará, basándose en la divulgación proporcionada en el presente documento, que la dosis y el régimen de dosificación se ajusta de acuerdo con procedimientos bien conocidos en las técnicas terapéuticas. Es decir, la dosis máxima tolerable se puede establecer con facilidad y la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente se puede determinar también, así como los requisitos temporales para administrar cada agente para proporcionar un beneficio terapéutico al paciente. Por consiguiente, aunque en el presente documento se ejemplifican determinadas dosis y regímenes de administración, estos ejemplos de ningún modo limitan la dosis y el régimen de administración que se puede proporcionar a un paciente en la práctica de la presente invención.
Se debe indicar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a mejorar y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Debe entenderse además que para cualquier sujeto concreto, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son únicamente a modo de ejemplo y no pretenden limitar el ámbito o práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente invención abarca el aumento de dosis en un paciente según se determine por un experto en la técnica. La determinación de los regímenes y las dosificaciones apropiadas para la administración del agente quimioterapéutico se conoce bien en la técnica relevante y el experto en la técnica debería entender que está incluida una vez proporcionadas las enseñanzas desveladas en el presente documento.
La cantidad del compuesto de la invención administrada dependerá del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y el criterio del médico que la prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto ascendería a de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Formulaciones y vías de administración
Como se usa en el presente documento, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no provoca irritación significativa a un organismo y no anula la actividad y las propiedades biológicas del compuesto administrado.
El vehículo farmacéuticamente aceptado puede comprender cualquier vehículo o excipiente farmacéutico convencional. La elección del vehículo y/o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del vehículo o el excipiente en la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales, tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, se pueden emplear junto con diversos disgregantes, tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco a menudo son útiles para la formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los ejemplos no limitantes de materiales, por lo tanto, incluyen o lactosa o azúcar de lecho y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en las mismas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral en forma de comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución en suspensión, para inyección parenteral en forma de solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de ungüento o crema o para administración rectal en forma de supositorio.
Las formas de administración parenteral a modo de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas de manera adecuada, si se desea.
La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la invención y los procedimientos para su preparación serán evidentes de inmediato para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal o se puede emplear administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen materiales particulados, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo mucoadhesiva), óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas blandas o duras y habitualmente incluyen un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en formas de dosificación de disolución rápida disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion en Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede suponer desde un 1 % en peso hasta un 80 % en peso de la forma de dosificación, más habitualmente, desde un 5 % en peso hasta un 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25 % en peso, preferentemente, del 5 % en peso al 20 % en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes generalmente se usan para transmitir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden incluir opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80 y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos están habitualmente en cantidades del 0,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido y los emolientes habitualmente del 0,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente contienen también lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente están presentes en cantidades del 0,25 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido.
Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente el 80 % en peso de fármaco, de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0 % en peso a aproximadamente el 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos se pueden comprimir directamente o con un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de los comprimidos o las porciones de las mezclas se pueden granular en húmedo, en seco o por fusión, congelar por fusión o extruir antes de formar los comprimidos. La formulación final puede incluir una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir o encapsulada.
La formulación de los comprimidos se analiza en detalle en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247 -6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas se describen en la patente de Estados Unidos n.° 6.106.864. Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). En el documento WO 00/35298 se describe el uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada.
Administración parenteral
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales habitualmente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de manera más adecuada en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca para ser usada junto con un vehículo adecuado tal como agua libre de pirógenos, estéril.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede realizar fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, un semisólido o un líquido tixotrópico para su administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del principio activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis recubiertas con fármaco y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía intranasal o mediante inhalación, habitualmente en forma de un polvo seco (ya sea solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de partículas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de un pulverizador de aerosol dese un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio activo, uno o varios propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para su administración por inhalación (habitualmente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro de lecho fluido, procesamiento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), blísteres o cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferentemente lo último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para su uso en un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 |jg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 j l a 100 jl. Una formulación habitual incluye un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Sabores adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, se pueden añadir a aquellas formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen habitualmente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene una cantidad deseada del compuesto de la invención. La dosis diaria total se puede administrar en una única dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o por vía vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para los supositorios, pero se pueden usar diversas alternativas, según sea necesario.
Las formulaciones para la administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente al ojo o al oído, habitualmente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular u ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas en gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero, tal como un ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones se pueden administrar también mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
Otras tecnologías
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, en general se encuentra que son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como vehículo, diluyente o solubilizador. Las ciclodextrinas usadas más habitualmente son la alfa, la beta- y la gamma-, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las publicaciones PCT n.° WO 91/11172, WO 94/02518 y Wo 98/55148.
Dosificaciones
La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y el criterio del médico que la prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta ascendería a de aproximadamente 0,07 a aproximadamente 7000 mg/día, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 2500 mg/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden usar dosis aún más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con dichas dosis más grandes habitualmente divididas en varias dosis menores para su administración a lo largo del día.
Kit de partes
En la medida en que pueda ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del ámbito de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, se pueden combinar en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por lo tanto el kit de la invención incluye dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención y medios para mantener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit habitualmente incluye instrucciones para su administración y se puede proporcionar con una ayuda de memoria.
Terapia de combinación
Como se usa en el presente documento, la expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de un compuesto de la invención junto con un al menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (por ejemplo, un agente contra el cáncer), ya sea de forma secuencial o simultánea.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención se pueden usar junto con uno o más agentes contra el cáncer. La eficacia de los compuestos de la invención en determinados tumores se puede potenciar en combinación con otras terapias contras en cáncer aprobadas o experimentales, por ejemplo, radiación, cirugía, agentes quimioterapéuticos, terapias dirigidas, agentes que inhiben otras rutas de señalización que están desreguladas en los tumores y otros agentes potenciadores del sistema inmunológico, tales como antagonistas de PD-1 y similares.
Cuando se usa una terapia de combinación, el uno o más agentes contra el cáncer adicionales se pueden administrar de manera secuencias o simultánea con el compuesto de la invención. En una realización, el agente contra el cáncer adicional se administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. En otra realización, el agente contra el cáncer adicional se administra al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. En otra realización, el agente contra el cáncer adicional se administra al mamífero (por ejemplo, un ser humano) de forma simultánea con la administración del compuesto de la invención.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con uno o más (preferentemente de uno a tres) agentes terapéuticos contra el cáncer.
En realizaciones particulares, un compuesto de la invención se puede administrar junto con uno o más: agentes dirigidos, tales como inhibidores de la cinasa PI3, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, Ro s , MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 o Hsp90 o agentes inmunomoduladores, tales como antagonistas de PD-1 o PD-L1, agonistas de OX40 o agonistas de 4-1BB.
En otras realizaciones, un compuesto de la invención se puede administrar junto con un agente de cuidado estándar, tal como tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, cisplatino, capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, exemestano, letrozol, fulvestrant, anastrozol o trastuzumab.
Procedimientos sintéticos
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los procedimientos a modo de ejemplo proporcionados en el presente documento y las modificaciones a los mismos conocidas por los expertos en la técnica.
Se usan las abreviaturas siguientes a lo largo de los ejemplos: "Ac" significa acetilo, "AcO" u "OAc" significa acetoxi, "ACN" significa acetonitrilo, "ac" significa acuoso, "atm" significa atmósfera o atmósferas, "BOC", "Boc" o "boc" significa N-tere-butoxicarbonilo, "Bn" significa bencilo, "Bu" significa butilo, "nBu" significa normal-butilo, "tBu" significa terebutilo, "DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, "Cbz" significa benciloxicarbonilo, "DCM" (CH2Ch) significa cloruro de metileno, "ed" significa exceso diastereomérico, "DEA" significa dietilamina, "DIPEA" significa diisopropil etil amina, "DMA" significa N,N-dimetilacetamida, "DME" significa 1,2-dimetoxietano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EDTA" significa ácido etilendiaminatetraacético, "ee" significa exceso enantiomérico, "Et" significa etilo, "EtOAc" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "HOAc" o "AcOH" significa ácido acético, "i-Pr" o "Pr" significa isopropilo, "IPA" significa alcohol isopropílico, "LAH" significa hidruro de litio y aluminio, "LHMDS" significa hexametildisilazida de litio (bis(trimetilsilil)amida de litio), "mCPBA" significa ácido meta-cloroperoxi-benzoico, "Me" significa metilo, "MeOH" significa metanol, "EM" significa espectrometría de masas, "MTBE" significa metil tere-butil éter, "NCS" significa N-clorosuccinimida, "Ph" significa fenilo, "TBHP" significa hidroperóxido de tere-butilo, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "THF" significa tetrahidrofurano, "CFS" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "CCF" significa cromatografía de capa fina, "Fr" significa fracción de retención, "~" significa aproximadamente, "tr" significa tiempo de retención, "h" significa horas, "min" significa minutos, "equiv" significa equivalentes, "sat." significa saturado.
Preparación de intermedios sintéticos
Intermedio 1: (±)-4-{[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000047_0001
Una solución de 1-metil-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (n.° CAS 16240-42-9, 330 g, 3,36 mol) en hidróxido de amonio (28 % en peso en agua, 1,5 l) se agitó a 85 °C durante 24 h. La solución se concentró hasta una goma de color pardo, la goma se disolvió en agua (2,0 l) y THF (200 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadieron hidróxido sódico (287 g, 7,16 mol) y cloroformiato de bencilo (587 g, 3,44 mol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se extrajo con DCM (1000 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 10-33 % en éter de petróleo), para dar un sólido de color amarillo (550 g, 77 % puro según RMN). Este sólido se lavó con éter de petróleo/EtOAc (3000 ml/100 ml) y éter de petróleo/MTBE (2000 ml/500 ml) para dar (±)-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]carbamato de bencilo (1a, 239 g, 28 %, 90 % puro según RMN) en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-cfóJ 8 = 7,37 (t, J = 3,9 Hz, 5H), 5,16-4,95 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,59 (s a, 4H), 1,45-1,31 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 3H).
Una solución de (±)-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]carbamato de bencilo (1a, (109 g, 437 mmol) en MeOH (1000 ml) se trató con Pd/C húmedo (11 g). La suspensión de color negro se agitó a 20 °C en atmósfera de hidrógeno (137,90 kPa) durante 18 h. Después de eliminar los sólidos por filtración, el filtrado se concentró para dar (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciclopentanol (1b, 48,0 g, 95 %) en forma de una goma de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 2,86 (t, J=6,9 Hz, 1H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 4H), 1,28-1,17 (m, 1H), 1,08 (s, 3H).
Una solución de [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (n.° CAS 1044145-59-6, 6,6 g, 35 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciclopentanol (1b, 4,4 g, 46 mmol) y trietilamina (14,5 ml, 104 mmol) en ACN (86 ml) se agitó en un baño de aceite a 50 °C durante 16 h. La solución de reacción se evaporó a sequedad. Se añadieron agua (25 ml), NaCl ac. sat. (25 ml) y NaHCO3 ac. sat. (25 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad. El residuo (9,3 g de goma de color amarillo claro) se suspendió en EtOAc (50 ml) con sonicación para producir una suspensión espesa de color blanco. Esta suspensión se calentó a 60 °C con agitación. Se añadió heptano (-150 ml) lentamente a la suspensión calentada, después se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con heptano (30 ml) y se secó para dar (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol (1c, 6,91 g, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,82 (s, 1H), 6,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,30 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 1H), 1,09 (s, 3H). EM: 270 [M+H]+.
Se añadió dióxido de manganeso (33,4 g, 384 mmol) a una suspensión de (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilcidopentanol (1c, 6,9 g, 25,6 mmol) en EtOAc (384 ml) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 50 °C durante 7 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se eliminaron por filtración. El matraz y la torta de filtro se lavaron con EtOAc (-300 ml). Los filtrados combinados se filtraron otra vez para eliminar una pequeña cantidad de sólido residual de color negro, después se concentraron para dar (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 1, 5,84 g, 85 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,72 (s, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,39 (ddd, J = 6,5, 8,2, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (s a, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,91-1,70 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). EM: 268 [M+H]+.
Intermedio 2: 4-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000048_0001
Un matraz de cierre hermético de 150 ml se cargó con agua (50,9 ml) y bencilamina (10,9 g, 11,1 ml, 102 mmol), después se purgó con nitrógeno durante 5 min, antes de que se añadiera 1-metil-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (n.° CAS 16240-42-9, 10 g, 102 mmol). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 18 h, momento en el que se observó una mezcla bifásica. Después de enfriar a temperatura ambiente el matraz se volvió a enfriar en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl acuoso concentrado (~12 M, 13 ml) para ajustar el pH a 1. Las impurezas orgánicas se extrajeron con EtOAc (150 ml) y se apartaron. La capa acuosa ácida se enfrió en un baño de agua con hielo y se ajustó a pH 10 usando NaOH ac. 5 N. La mezcla bifásica resultante se extrajo con EtOAc (250 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un aceite de color pardo. La bencilamina restante se evaporó a alto vacío (~0,67 kPa) a 80 °C durante varias h, hasta que la RMN 1H de una muestra mostró que quedaban solamente un ~20 % en moles de bencilamina. El aceite residual se trituró con heptano (100 ml), provocando que se formaran cristales de color blanco. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron para dar (±)-(1R*,2R*)-2-(bencilamino)-1-metilciclopentanol (2a, 13 g, 62 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,36-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,75-1,53 (m, 5H), 1,37-1,27 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).
Una solución en agitación magnética de (±)-(1R*,2R*)-2-(bencilamino)-1-metilciclopentanol (2a, 100 g, 487 mmol) y EtOH (700 ml) en un matraz de 1 l se calentó en un baño de aceite de 80 °C durante 30 min. Un matraz de tres bocas de 5 l aparte, equipado con un agitador superior, termómetro interno y condensador refrigerado por agua, se cargó con ácido (2S)-[(3,5-dinitroben-zoil)amino](fenil)etanoico (n.° CAS 74927-72-3, 84,1 g, 244 mmol, 0,5 equiv.) y EtOH (1,4 l). Este matraz se calentó también en un baño de aceite a 80 °C con agitación hasta que el sólido se disolvió, ~15 min y la agitación continuó durante otros 30 min. La solución caliente de la amina 2a del primer matraz se vertió mediante un embudo, en un flujo constante durante 1 min, en la solución caliente, en agitación mecánica, del ácido quiral en el segundo matraz. La transferencia se cuantificó con EtOH (10 ml). La mezcla de reacción permaneció transparente durante aproximadamente 1 min, después comenzó la precipitación. Después de 5 min, se había formado una suspensión espesa de color blanco, pero no dificultó la agitación mecánica. La agitación continuó a 80 °C durante 4 h, después el calentamiento se interrumpió y la mezcla se agitó mientras se enfriaba gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOH (350 ml) y se secó en un horno de vacío (1,33 kPa, 40 °C) durante 1,5 días, proporcionando (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetato de (1R,2R)-A/-bencil-2-hidroxi-2-metilciclopentanaminio (2b-RR, 110,22 g, 82 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 = 9,64 (d, J=7,0 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,43-7,23 (m, 8H), 5,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,02-3,75 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). EM: 206 [M+H]+ para el catión de amina. Los rayos X de molécula pequeña de la estructura cristalina de esta sal confirmaron la estereoquímica absoluta (1R,2R) del anillo de ciclopentano.
La sal quiral (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetato de (1R,2R)-W-bencil-2-hidroxi-2-metilciclopentanaminio (2b-RR, 110,22 g, 200,2 mmol) se suspendió en agua (500 ml) y EtOAc (700 ml) en un embudo de decantación de 2 l. Se añadió HCl acuoso (4 M, 200 ml, 800 mmol) y la mezcla se agitó durante ~ 30 segundos. Se obtuvo una mezcla bifásica transparente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó otra vez con HCl acuoso (0,2 M, 125 ml x 2). Las capas acuosas ácidas se combinaron, se separaron en dos porciones y cada porción se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió NaOH acuoso (4 N, 150 ml, 600 mmol) a cada porción para llevar el pH a 10. A este pH se formó una suspensión de color blanco. Las dos porciones se combinaron, se diluyeron con NaCl ac. sat. (150 ml) y se extrajeron con EtOAc (250 ml x 4). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar (1R,2R)-2-(bencilamino)-1-metilciclopentanol (2b-00, 41,4 g, 100%, 96% de ee). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,36-7,25 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,78-3,65 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,86 (dt, J=3,9, 7,8 Hz, 1H), 1,73 (s a, 1H), 1,62-1,44 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H). Pureza quiral: 96 % de ee. Se llevó a cabo análisis por CFS/EM en una columna de 3 pm, AS-3, 4,6 x 100 mm, de Chiralpak calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y dietilamina al 5 % en etanol (20 mM v/v) en 1 min fluyendo a 3,5 ml/min y mantenida a una presión de salida de 16 MPa. Se añadió un gradiente al 50 % de modificador durante 3 min para eluir cualquier resto de contraiones. La detección se controló APCI(+)MS a 100-800 Da con monitorización de ion sencillo (SIM por sus siglas en inglés "single ion monitoring') a 206 Da. El máximo del producto tuvo un tiempo de retención de 1,81 min. La rotación óptica de una muestra hecha por este procedimiento dio [a]o22-42,6 (c 1,0, MeOH).
Dado que se deseaba mayor pureza quiral, la resolución clásica se repitió en la amina enantioenriquecida: Una solución de (1 R,2R)-2-(bencilamino)-1 -metilciclopentanol (2b-00, (41,0 g, 200 mmol, 96 % de ee) en EtoH (200 ml) se calentó a 80 °C con agitación durante 30 minutos. Un embudo de tres bocas separado, de 2 l, equipado con un agitador superior, termómetro interno y condensador refrigerado con agua se cargó con ácido (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)etanoico (n.° CAS 74927-72-3, 67 g, 194 mmol, 0,97 equiv; dado que la amina era ~96 % de ee) y EtOH (1,3 l). Este matraz se agitó y se calentó a 80 °C (internos) hasta que el sólido se disolvió (~15 min), después durante 30 min más. La solución de amina caliente se añadió a la solución de ácido caliente a través de un embudo en un flujo constante (menos de 1 min) y la transferencia se cuantificó con EtOH (10 ml). La precipitación comenzó en aproximadamente 1 min y en 5 min se había formado una suspensión espesa de color blanco, aunque no impidió la agitación. La agitación continuó a 80 °C durante 4 h, después se interrumpió el calentamiento y la reacción se agitó y se dejó enfriar de manera gradual a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOH (350 ml) y se secó (1,33 kPa, 40 °C) durante 1,5 días para dar (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetato de (1R,2R)-W-bencil-2-hidroxi-2-metilciclopentanaminio (2b-RR, 106 g, 99 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,66 (d, J=7,0 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,44-7,22 (m, 8H), 5,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,63 (s a, 1H), 3,96-3,79 (m, 2H), 3,66-2,97 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,16 (s, 3H). EM: 206 [M+H]+ para el catión de amina.
Una suspensión en agitación de (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetato de (1R,2R)-W-bencil-2-hidroxi-2-metilciclopentanaminio (2b-RR, 106 g, 193 mmol) en agua (500 ml) y EtOAc (700 ml) se trató con HCl ac. (4 M, 193 ml, 770 mmol) y se agitó durante ~30 segundos. Se obtuvo una mezcla bifásica transparente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más EtOAc (125 ml x 2). Las capas orgánicas se reservaron. La capa acuosa ácida se enfrió en un baño de agua con hielo y se basificó a pH 10 con NaOH ac. (4 N, 289 ml, 6 equiv, 1160 mmol). La suspensión de color blanco resultante se diluyó con NaCl ac. sat. (300 ml) y se extrajo con EtOAc (700 ml x 4). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar (1R,2R)-2-(bencilamino)-1-metilciclopentanol (2b-00, 38,5 g, 97 %, 98 % de ee). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,38-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 7,8, 8,4 Hz, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 4H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 1H), 1,25 (s, 3H). EM: 206 [M+H]+. Pureza quiral: 98 % de ee. Se llevó a cabo análisis por Cf S/EM en una columna de 3 pm, AS-3, 4,6 x 100 mm, de Chiralpak calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y dietilamina al 5 % en etanol (20 mM v/v) en 1 min fluyendo a 3,5 ml/min y mantenida a una presión de salida de 16 MPa. Se añadió un gradiente al 50 % de modificador durante 3 min para eluir cualquier resto de contraiones. La detección se controló APCI(+)MS a 100-800 Da con monitorización de ion sencillo (SIM por sus siglas en inglés "single ion monitoring') a 206 Da. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 1,82 min. La rotación óptica de este lote no se determinó.
A un matraz de tres bocas de 3 l lleno con nitrógeno se le añadió Pd(OH)2 al 20 %/C (Aldrich 212911-10G, Lot #SHBC7570V, 3,85 g) y 2-propanol (260 ml). Se añadió una solución de (1R2R)-2-(bencilamino)-1-metilciclopentanol (2b-00, 38,5, g, 188 mmol, 98 % de ee) en 2-propanol (1300 ml). La transferencia se cuantificó con 2-propanol (30 ml). La solución se purgó con gas hidrógeno durante ~2 min y después se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (tres globos) durante 16 h. Los globos se rellenaron con hidrógeno y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 6 h, momento en el que la RMN 1H de una alícuota indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se eliminó por filtración a través de una torta de Celite®. El matraz y la torta de filtro se lavaron con 2-propanol (500 ml). Una pequeña alícuota del filtrado combinado se evaporó para análisis. El resto del filtrado se concentró a presión reducida (~ 1,33 kPa, 20 °C) hasta aproximadamente 350 ml y el (1 R,2R)-2-amino-1 -metilciclopentanol (2c) en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 3,03 (t, J=7,4 Hz, 1H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,83-1,58 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). EM: 116 [M+H]+. Análisis por CFS quiral: 96 % de ee. Se realizó análisis por CfS/EM en una columna de 5 p ChiroSil RCA (+), 4,6 x 150 mm calentada a 40 °C y eluyendo con una fase móvil de ACN al 20 %, ácido fórmico al 60 % en MeOH(1 % v/v), formiato amónico al 20 % en MeOH (20 mM p/v) fluyendo a 1,5 ml/min. La detección fue IEN (+) EM controlada a 100-650 Da con monitorización de ion sencillo (SIM) a 116 Da. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 2,09 min. La rotación óptica de un lote anterior producido por este procedimiento dio [a]o22 -37,7 (c 0,3, MeOH).
A la solución en bruto de (1R,2R)-2-amino-1-metilciclopentanol (2c, 188 mmol teóricos) en 2-propanol (~350 ml) se le añadió [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol sólido (n.° Ca s 1044145-59-6, 34.8 g, 182 mmol) y DIPEA (95.3 ml, 547 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min, después a 80 °C durante 40 h. Los volátiles se eliminaron y el aceite residual (95 g) se repartió entre EtOAc (800 ml) y NaCl ac. sat (250 ml). La capa ac. se extrajo otra vez con EtOAc (500 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un aceite (75 g). Este aceite se disolvió en EtOAc (200 ml) y la solución transparente se calentó a 60 °C. Se observaron algunos sólidos de color blanco 5 min después del inicio del calentamiento. Cuando estaba a 60 °C, se añadió heptano (400 ml) lentamente a la suspensión y la agitación continuó a 60 °C durante 15 min. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de agua con hielo durante 15 min. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar (1R,2R)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol (2d, 47,8 g, 97%, 98% de ee). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,76 (s, 1H), 6,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,26 (ddd, J = 5,7, 8,2, 10,5 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (ddd, J = 3,5, 8,2, 12,1 Hz, 1H), 1,97 (dt, J=3,5, 7,7 Hz, 1H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). EM: 270 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 + 37,7 (c 1,0, MeOH). Pureza quiral: 98 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM en una columna de 3 pm, IC-3, 4,6 x 150 mm, de Chiralpak, calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y amoniaco al 30 % en metanol (20 mM v/v) fluyendo a 4,0 ml/min y mantenida a una presión de salida de 16 MPa. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 1,85 min.
A un matraz 3 de bocas, de 2 l, equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo se le añadió dióxido de manganeso sólido (10 pm de malla, calidad reactivo, 278 g, 2660 mmol), EtOAc (1,2 l, 0,14 M) y (1R,2R)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol sólido (2d, 47,7 g, 177 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 50 °C durante 4 h. Se añadió más dióxido de manganeso (80 g); la agitación y el calentamiento continuaron durante otras 16 h, hasta que la reacción se completó por CLEM. El sólido se eliminó por filtración y el matraz y la torta de filtro se lavaron con EtOAc (1 l). Los filtrados combinados se volvieron a filtrar para eliminar por completo los restos insolubles y después se evaporaron para dar 4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 2, 43,8 g, 93 %, > 98 % de ee) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,73 (s, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,39 (ddd, J = 6,5, 8,2, 9,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). EM: 268 [M+H]+. Rotación óptica [a]o22 +12,7 (c 1,0, CHCh). Pureza quiral: > 98 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM en una columna de 3 pm, IC-3, 4,6 x 150 mm, de Chiralpak, calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y amoniaco al 30 % en metanol (20 mM v/v) fluyendo a 4,0 ml/min y mantenida a una presión de salida de 16 MPa. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 2,83 min.
Intermedio 3: 4-{[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000051_0001
Una solución de [4-doro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (n.° CAS 1044145-59-6, 3,5 g, 18,4 mmol), (1R,3R)-3-aminociclohexanol (3,34 g, 22.0 mmol) [Brocklehurst, C.E.; Laumen, K.; La Vecchia, L.; Shaw, D.; Vogtle, M. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 294. [a]o22 -4,9 (c 1,2, MeOH)] y DIPEA (11,9 g, 16,3 ml) en EtOH (40 ml) se agitó a 85 °C durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y DCM. Los extractos orgánicos se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 0-30% en DCM) para dar (1R,3R)-3-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]aminolciclohexanol (3a, 4,80 g, 97 %) en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,62-7,47 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58-4,31 (m, 3H), 4,02 (d a, J=3,0 Hz, 1H), 2,54-2,34 (m, 3H), 1,88-1,71 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,43 (s a, 1 h ). EM: 270 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 0,14 (c 2 ,8, MeOH). Pureza quiral: >95 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM en una columna de 3 pm, AD-3, 4,6 x 150 mm, de Chiralpak, calentada a 40 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y un gradiente del 5 al 40 % de EtOH (DEA al 0,05 %) durante 5,5 min, fluyendo a 2,5 ml/min. El flujo al 40 % de EtOH (DEA a 0,05 %) continuó durante 3 min para eluir cualquier contraión restante. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 3,79 min.
Una suspensión de (1R,3R)-3-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol (3a, 4,80 g, 17,8 mmol) y dióxido de manganeso (15,5 g, 178 mmol) en cloroformo (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró, el matraz y la torta de filtro se aclararon con EtOAc (100 ml) y THF (100 ml) y los filtrados combinados se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-40% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-{[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 3, 3,70 g, 80 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 9,69 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,75-4,49 (m, 1H), 4,27-4,01 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,87­ 1,56 (m, 6H). EM: 268 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 2,8 (c 1,4, MeOH). Pureza quiral: 96 %. Se realizó análisis por CFS/EM en una columna de 3 pm, AD-3, 4,6 x 150 mm, de Chiralpak, calentada a 40 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y un gradiente del 5 al 40 % de EtOH (DEA al 0,05 %) durante 5,5 min, fluyendo a 2,5 ml/min. El flujo al 40 % de EtOH (DEA a 0,05 %) continuó durante 3 min para eluir cualquier contraión restante. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 4,42 min.
Intermedio 4: 4-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000051_0002
Por el mismo procedimiento que el intermedio 3, se usó clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (n.° CAS 68327­ 11-7) para producir 4-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (intermedio 4).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 8 = 9,70 (s, 1H); 8,72-8,62 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,93-1,60 (m, 4H). EM: 254 [M+H]+.
Intermedio 5: 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000052_0001
Una suspensión de 4-doro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (n.° CAS 5909-24-0, 16 g, 68,7 mmol), cicloheptilamina (9,34 g, 82,5 mmol) y DIPEA (17,8 g, 138 mmol) en THF (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se evaporaron, el residuo se disolvió en agua (150 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. sat. (150 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (5a, 21 g, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM: 310 [M+H]+.
Una solución enfriada (5 °C) de 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (5a, 21 g, 67,9 mmol) en THF (200 ml) se trató con LAH (solución 2,5 M en THF, 81,4 ml, 204 mmol) en porciones durante 1,5 h. La suspensión resultante se agitó a de 5 a 10 °C durante una hora más, después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió ligeramente (15 °C), después se añadieron agua (10 ml) y NaOH 2 N (10 ml) gota a gota para inactivar cualquier resto de LAH. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el matraz y la torta de filtro se aclararon con THF (300 ml x 4). Los filtrados combinados se concentraron para eliminar la mayoría del disolvente. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (250 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se recristalizó en éter de petróleo/EtOAc (200 ml/50 ml) para dar [4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (5b, 13,6 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanco. e M: 268 [M+H]+.
Se añadió dióxido de manganeso (43,3 g, 860 mmol) a una solución de [4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (5b, 13,6 g, 50 mmol) en cloroformo (200 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los sólidos se eliminaron por filtración. El matraz y la torta de filtro se aclararon con DCM (150 ml x 4). Los filtrados combinados se filtraron otra vez para eliminar los restos sólidos y se concentraron para dar 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 5, 12,9 g, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 9,68 (s, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,03­ 1,99 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 10H). EM: 266 [M+H]+.
Intermedio 6: 4-{[(1R,2S)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000052_0002
Por el mismo procedimiento que el intermedio 5, (1R,2S)-2-metilciclopentanamina [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] se usó para producir 4-{[(1R,2S)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5 carbaldehído (Intermedio 6). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 = 9,70 (s, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,65-4,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6 ,8, 3H). EM: 252 [M+H]+.
Intermedio 7 : 4-{[(1S,2R)-2-metilcidopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000053_0001
Por el mismo procedimiento que el intermedio 5, (1S,2R)-2-metilciclopentanamina [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] se usó para producir 4-{[(1S,2R)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 7). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 9,68 (s, 1H), 8,73-8,59 (m., 1H), 8,27 (s, 1H), 4,67-4,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,91 (d, J = 7,0, 3H). EM: 252 [M+H]+.
Intermedio 8: (±)-4-{[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-carbaldehído.
Figure imgf000053_0002
A una solución enfriada (0 °C) íerc-butil éster del ácido (±)-trans-(3-hidroxi-ciclopentil)-carbámico (2,03 g, 10,1 mmol) [Kulagowski, J.J. y col. J. Med. Chem. 201255, 5901] en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió HCl (4,0 ml de solución en 1,4-dioxano, 20 ml, 80 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se evaporaron, el residuo se disolvió DCM (50 ml) y se añadió una solución de NaOH (502,2 mg, 12,6 mmol) en agua (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se secó sobre una mezcla de carbonato sódico anhidro y sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar (±)-trans-(3-hidroxi-ciclopentilamina (8a, 0,68 g, 67 %) en forma de un líquido de color ámbar, que se usó sin más purificación en la reacción siguiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 = 4,29 (s a, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,35 (quint., J = 6,4 Hz, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,64 (ddd, J = 3,4, 6,9, 13,0 Hz, 1H), 1,54 (s a, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 1H).
Una solución de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (613,7 mg, 3,25 mmol) [Zheng, K.; Min Park, C.; Iqbal, S. Hernandez, P.; Parque, H.; LoGrasso, P.V.; Feng, Y. ACS Med. Chem. Lett. 20 l5 , 6, 413], (iJ-trans-fS-hidroxiciclopentil amina (8a, 0,68 g, 6,7 mmol) y DIPEA (3,0 ml, 17 mmol) en EtOH (32,5 ml) se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo gomoso de color pardo se disolvió en ACN (20 ml), causando que se formara un precipitado. La suspensión se concentró a sequedad, dejando diaducto de imina en bruto (8b, 0,90 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo oscuro, con impurezas secundarias. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9,96 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,51 (sxt, J=6,8 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,88 (quint., J = 6,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,10-1,78 (m, 5H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,63-1,45 (m, 4H), 1,38 (tdd, J = 6,2, 8,7, 12,7 Hz, 1H).
El diaducto de imina en bruto (8b, 0,90 g) se disolvió en THF (20 ml) y se trató con HCl (solución 4,0 M en 1,4-dioxano, 4,1 ml, 16,4 mmol). Inmediatamente se formó un precipitado de color claro en contacto con el ácido, impidiendo la agitación. Se añadió más THF (10 ml) y la mezcla se agitó de forma manual y se sometió a ultrasonidos hasta que se pudo reestablecer la agitación, después se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml). Mientras se agitaba, se añadió NaHCO3 ac. sat. (30 ml) gota a gota, causando un desprendimiento suave de gas. Las capas de la solución bifásica transparente resultante se separaron y la capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar (±)-4-{[(1 R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 8, 659,9 mg, 74 % a partir de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 4,59 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,66 (ddd, J = 5,9, 7,8, 13,4 Hz, 1H), 1,58-1,41 (m, 2H). EM: 254 [M+H]+.
Intermedio 9: 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamida
Figure imgf000054_0001
Una solución de 4-piperidinilcarbamato de bencilo (n.° CAS 182223-54-7, 7,0 g, 27 mmol) y trietilamina (3,27 g, 32,3 mmol) en DCM (80 ml) se añadió a una solución enfriada (0 °C) de cloruro de sulfurilo (3,99 g, 29,6 mmol) en DCM (70 ml), suficientemente lento para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió otra vez a 0 °C, después se añadió una solución de metilamina (2,0 M en THF, 26,9 ml, 53,8 mmol) y más trietilamina (15 ml, 108 mmol) en DCM (50 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Debido a que la CLEM indicó la presencia de intermedio de clorosulfonilo residual, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió más metilamina (2,0 M en THF, 40 ml, 80 mmol). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el cual no se pudo detectar intermedio de clorosulfonilo mediante CLEM. La reacción se repartió entre agua (100 ml) y DCM (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 50-80 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar [1-(metilsulfamoil)piperidin-4-il]carbamato de bencilo (9a, 4,0 g, 90 % de pureza, 45 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7,42-7,31 (m, 5H), 5,17-5,06 (m, 2H), 4,73 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,72 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H). EM: 350 [M+Na]+.
Una suspensión de [1-(metilsulfamoil)piperidin-4-il]carbamato de bencilo (9a, 4,0 g, 12 mmol) y Pd/C(50% H2O, 2 g) en THF (100 ml) se desoxigenó y se purgó con hidrógeno (3 ciclos), después se agitó en un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto (2,3 g, 85 % de pureza, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Múltiples lotes producidos por este procedimiento se combinaron para dar 45 g de producto en bruto, el cual se recristalizó después a partir de DCM caliente para dar 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamida pura (Intermedio 9, 40 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 = 3,45-3,37 (m, 2H), 2,75-2,59 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 2H). EM: 194 [M+H]+.
Intermedio 10: 4-amino-W-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamida.
Por el procedimiento del intermedio 9, se usó 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina para sintetizar 4-amino-N-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamida (Intermedio 10) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 = 4,54-4,42 (m, 1H), 3,67 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,88-2,76 (m, 3H), 1,89 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H)
Intermedio 11: 4-amino-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamida.
Figure imgf000055_0001
Por el procedimiento del intermedio 9, se usó 4-aminotetrahidropirano para sintetizar el compuesto 4-amino-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamida (Intermedio 11). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 4,24-4,13 (m, 1H), 3,95 (td, J = 3,6, 11,7 Hz, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,67 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,43 (dt, J=2,3, 11,7 Hz, 3H), 2,89-2,77 (m, 3H), 2,02-1,86 (m, 5H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,46-1,38 (m, 3H)
Se sintetizaron otras 4-amino-N-alquil-piperidin-1-sulfonamidas por el procedimiento del intermedio 9 y se usaron en bruto, sin purificación o caracterización, en la preparación de los compuestos de ejemplo de la tabla 1.
Intermedio 12: trifluoroacetato de 1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amina.
Figure imgf000055_0002
A una solución enfriada en un baño de hielo de 4-(N-Boc-amino)piperidina (300 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (303 mg, 3 mmol1) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (301 mg, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar {1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (12a, 300 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 4,47 (c, J=10,2 Hz, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 2H), 1,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,47-1,27 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de {1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (12a, 300 mg, 0,87 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo se secó al vacío para dar 1 -[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amina sal de TFA (Intermedio 12, 300 mg, 74 %) en forma de una goma de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 5 = 8,05 (s a, 3H), 4,65-4,35 (m, 2H), 3,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,66-1,38 (m, 2H).
Intermedio 13: metanosulfonato de 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amina.
Figure imgf000055_0003
Una solución de cloruro de but-3-in-1-sulfonilo (653 mg, 4,3 mmol) en DCM (36 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de acetona/hielo seco. La 4-(N-Boc-amino)piperidina sólida (714 mg, 3,6 mmol) se disolvió parcialmente en DCM (8 ml) y se añadió mediante una jeringa. Se añadió trietilamina (646 pl, 4,6 mmol) gota a gota durante 1 minuto. La mezcla se agitó en el baño de refrigeración en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Mientras estaba todavía fría, la reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y agua desionizada (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar (1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (13a, 1,08 g, 96% ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 4,45 (s a, 1H), 3,76 (d, J=12,7 Hz, 2H), 3,66-3,48 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,70 (dt, J=2,7, 7,6 Hz, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 2,9, 13,1 Hz, 2H), 1,54-1,35 (m, 11H).
A una solución de (1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (13a, 253 mg, 0,8 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (318 pl, 4,8 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en etil éter (15 ml). El éter se decantó y el sólido se secó a alto vacío a temperatura ambiente para dar metanosulfonato de 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amina (Intermedio 13, 248 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 7,90 (s a, 3H), 3,65 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (dt, J=2,6, 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 5H), 1,96 (d, J =10,5 Hz, 2H), 1,51 (dc, J=3,9, 12,0 Hz, 2H). EM: 217 [M+H]+.
Intermedio 14: (+/-)-c/s-3-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina.
Figure imgf000056_0001
Éster bencílico del ácido c/s-(3-fluoro-piperidin-4-il)-carbámico racémico [Array Biopharma Inc. Patent: Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitors, WO2010/22081 A1, 2010] se sulfonó por el procedimiento del intermedio 12 y se desprotegió por el procedimiento del intermedio 9 para dar (+/-)-c/s-3-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (Intermedio 14) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 = ppm 4,66 (d, J=48,4 Hz, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 36,9, 14,0 Hz, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,79-1,73 (m, 2H). EM: 197 [M+H]+.
Otras sulfonilpiperidin-4-aminas sustituidas con alquilo y sustituidas con arilo se sintetizaron por los procedimientos del intermedio 9, el intermedio 12 o el intermedio 13 y se usaron en bruto, sin purificación o caracterización, en la preparación de los compuestos de ejemplo en la tabla 1.
Intermedio 15: (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-etilciclopentan-1-ol.
Figure imgf000056_0002
La epoxidación de 1-etilciclopenteno (n.° CAS 2146-38-5) seguido de la apertura de anillo y la desprotección de Cbz por el procedimiento del intermedio 1 proporcionaron (±)-(1 R*,2R*)-2-amino-1 -etilciclopentan-1-ol (Intermedio 15) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 2,86 (dd, J=3,5, 6,3 Hz, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 4H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,20 (ddd, J = 3,9, 7,2, 13,1 Hz, 1H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
El intermedio 15 se elaboró adicionalmente por el procedimiento del intermedio 2 y el procedimiento A para producir los ejemplos 194 y 195, como se muestra en la tabla 1.
Intermedio 16: (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclopentan-1-amina.
Figure imgf000057_0001
A una solución de 2-metil-4-oxociclopent-2-en-1-carboxilato de etilo [Dolby, L. J. y col. J. Org. Chem. 1968, 33(12), 4508] (24,0 g, 119 mmol) en EtOAc (500 ml) se le añadió Pd al 10 % en peso/C (6,0 g). Se burbujeó gas hidrógeno a través de la mezcla durante aproximadamente 5 minutos, después se agitó la mezcla a 206,84 kPa de hidrógeno durante 48 h. La fuente de hidrógeno se retiró y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. El Pd/C se eliminó por filtración usando un lecho de Celite®, que se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar 24 g de un aceite de color amarillo. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 10/1 a 3/1) para dar (±)-(1R*,2S*)-2-metil-4-oxociclopentan-1-carboxilato de etilo (16a, 19,3 g, 80 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,16-4,09 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,63 (td, J = 7,4, 14,6 Hz, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Una solución de (±)-(1R*,2S*)-2-metil-4-oxociclopentan-1-carboxilato de etilo (16a, 10 g, 59 mmol) en etanol (300 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió borohidruro sódico (1,11 g, 29,4 mmol) en porciones pequeñas. La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de solución ac. sat de cloruro de amonio (50 ml), seguido de agua (50 ml) para disolver cualquier sólido. El etanol se eliminó a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con MTBE (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. sat. (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar (±)(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxilato de etilo (16b, 9,9 g, 97 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 4,24-4,16 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,57 (s a, 1H), 2,74 (dt, J=3,8, 7,4 Hz, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,89 (td, J = 3,6, 14,2 Hz, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,23-1,18 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Una mezcla de (±)(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxilato de etilo (16b, 9,9 g, 57 mmol) en NaOH acuoso (115 ml de 1 M, 115 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió MTBE (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 1 mediante la adición lenta de HCl acuoso (5 N). La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar ácido (±)-(1R*2S*4R*M-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxílico (16c, 7,9 g, 95% ) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 12,01 (s a, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,67 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 2,19 (td, J = 7,1, 14,1 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Una solución de ácido (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxílico (16c, 7,9 g, 55 mmol), terc-butil(cloro)difenilsilano (TBDPSCI, 15,8 g, 57,5 mmol) y DBU (10 g, 66 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre DCM y cloruro de amonio ac. sat. La capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con DCM al 100% a DCM/MeOH 20/1) para dar ácido (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((tercbutildifenilsilil)oxi)-2-metilciclopentan-1-carboxílico (18 g, 85 %) en forma de un aceite impuro de color amarillo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
A una solución de ácido (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclopentan-1-carboxílico (700 mg, 1,83 mmol), azida sódica (297 mg, 4,57 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 118 mg, 0,366 mmol) y triflato de cinc (200 mg, 0,549 mmol) en THF (20 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (599 mg, 2,74 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado herméticamente en atmósfera de argón a 60 °C durante 24 h, después se añadió terc-butanol (67,8 mg, 0,915 mmol) mediante una jeringa. La agitación continuó a 60 °C durante otras 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaNO2 acuoso al 10 % (10 ml). Se añadió acetato de etilo y la mezcla bifásica se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con NH4Cl ac. sat. (15 ml) y salmuera (15 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 16d en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Se realizaron un total de siete lotes individuales de forma separada a una escala de 700 mg como se ha descrito anteriormente, después los lotes se combinaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10/1) para dar (±) ((1R*,2S*,4R*)-4-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clopent¡l)carbamato de ferc-but¡lo (16d, 3,3 g, 56% de un total de siete lotes de 700 mg cada uno). EM: 476,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 7,62-7,57 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 6H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,77-3,61 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,66 (td, J = 6 ,6 , 12,9 Hz, 1H), 1,37 (s, 10H), 1,00 (s, 9H), 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3H). El anál¡s¡s por RMN 2D conf¡rmó la estereoquímica relat¡va as¡gnada de todos los cis.
Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (10 ml) a una soluc¡ón de (± )-((1R*,2S*,4R*)-4-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clopent¡l)carbamato de ferc-but¡lo (16d, 1,9 g, 4,2 mmol) en DCM (30 ml) y la soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró, el res¡duo se d¡luyó con DCM (100 ml) y se añad¡ó NaHCO3 ac. sat. (50 ml) para neutral¡zar el ác¡do res¡dual. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y se concentraron para dar la (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clopentan-1-am¡na en bruto (Intermedio 16,1,5 g) en forma de un ace¡te. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,72 (dd, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 1,5, 3,5, 7,8 Hz, 3H), 7,48-7,32 (m, 6H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,79 (s a, 1H), 1,68 (td, J = 3,2, 13,9 Hz, 1H), 1,51­ 1,39 (m, 1H), 1,13-0,95 (m, 12H).
El intermedio 16 se elaboró ad¡c¡onalmente usando el proced¡m¡ento del intermedio 5, por ad¡c¡ón de SNAr a 4-cloro-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carbox¡lato de et¡lo, reducc¡ón del éster por LAH y ox¡dac¡ón del alcohol resultante por MnO2. El grupo protector ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lo se esc¡nd¡ó de forma ¡nc¡dental durante la reducc¡ón por LAH. Síntes¡s poster¡ores s¡gu¡endo el procedimiento A produjeron los ejemplos 199 y 200, como se muestra en la tabla 1.
Intermedio 17 clorhidrato de (±)-(1R*3S*,4S*)-3-am¡no-4-fluoroc¡clohexan-1-ol.
Figure imgf000058_0001
En un rec¡p¡ente de prop¡leno cerrado hermét¡camente, una soluc¡ón de (±)-(1S*,3R*,6R*)-3-(benc¡lox¡)-7-azab¡c¡clo[4.1,0]heptan-7-carbox¡lato de (ferc-but¡lo [Crott¡, P. y col. J. Org. Chem. 1995, 60, 2514] (4,0 g, 13 mmol) y tr¡h¡drofluoruro de tr¡et¡lam¡na (12,8 g, 79,2 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 18 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se repart¡ó entre agua y acetato de etilo. La capa orgán¡ca se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre sulfato sód¡co, se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 10/1 a 1/1) para proporc¡onar 2,4 g del producto deseado pero con un 85 % de pureza por CLAR. Este mater¡al se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por CLAR preparativa para proporc¡onar (±)-((1S*,2s*,5R*)-5-(benc¡lox¡)-2-fluoroc¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (17a, 1,88 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 = 7,47-7,18 (m, 5H), 4,62-4,48 (m, 2H), 4,40-4,18 (m, 1H), 3,92 (dd a, J=3,9, 10,7 Hz, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,16 (dd a, J=1,8, 11,0 Hz, 1H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,57-1,39 (m, 11H).
Una soluc¡ón de (±)-((1 S*,2S*,5R*)-5-(benc¡lox¡)-2-fluoroc¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (17a, 1,88 g, 5,81 mmol) y Pd(OH)2/C (1,0 g) en metanol (100 ml) se agitó a 310,26 kPa de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 18 h. El catal¡zador se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró para proporc¡onar (±)-((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5-h¡drox¡c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (17b, 1,36 g, 100 %) en forma de un sól¡do de color blanco que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 = 4,42-4,15 (m, 1H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,33 (td, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
A una soluc¡ón de (±)-((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5-hidrox¡c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (17b, 1,36 g, 5,83 mmol) en MeOH (20 ml) se le añad¡ó HCl 4 M en MeOH (20 ml, 80 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, después se concentró y se l¡of¡l¡zó para dar clorhidrato de (±)-(1R*,3S*,4S*)-3-am¡no-4-fluoroc¡clohexan-1-ol (Intermedio 17, 0,985 g, 100%) en forma de un sól¡do h¡groscóp¡co de color blanco. EM: 134,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 = 4,75-4,52 (m, 1H), 4,23-4,09 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), RMN 19F (376 MHz, D2O) 8 = -179,8 (s, 1F).
El intermedio 17 se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón como se descr¡be para el intermedio 3 y el procedimiento A para proporc¡onar los ejemplos 217-220 mostrados en la tabla 1.
Intermedio 18: (1 S,2S,5R)-5-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohexan-1-am¡na.
Figure imgf000059_0001
Una solución de (1S,2S,5R)-5-h¡drox¡-2-met¡lcidohexan-1-carbox¡lato de etilo [Raw, A.S. y Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290] (6,25 g, 33,6 mmol), imidazol (6,85 g, 101 mmol) y ferc-buti^clorc^difenilsilano (18,4 g, 67,1 mmol) en DMF (80 ml) se agitó a 20 °C durante 40 h. La reacción se interrumpió con agua desionizada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo) para dar (1S,2S,5R)-5-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohexan-1-carbox¡lato de etilo (18a, 10,5 g, 74 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,72-7,62 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H), 4,21-4,02 (m, 3H), 2,67-2,50 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,52-1,32 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,07 (m, 9H), 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Una mezcla de hidróxido sódico (4,71 g, 118 mmol) y (1S,2S,5R)-5-((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxilato (18a, 5,0 g, 11,8 mmol) en etanol (80 ml) y agua desionizada (80 ml) se agitó a 80 °C durante 15 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo acuoso se neutralizó a pH 6 con HCl 1 N. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ácido (1S,2S,5R)-5-((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co (18b, 2,55 g, 55 %) en forma de un sólido de color gris claro. La CFS quiral no mostró epimerización. [Máximo principal a tr 2,72 min, Procedimiento de CFS quiral: Columna: ChiralCel OJ-H 150x4,6 mm I.D., 5 pm. Fase móvil: A: CO2 B: etanol (DEA al 0,05 %). Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y parada al 40 % durante 3 min, después 5 % de B durante 1,5 min. Caudal: 2,5 ml/min Temperatura de la columna a 40 °C].
Una solución de ácido (1S,2S,5R)-5-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co (18b, 4,0 g, 10,1 mmol), trietilamina (3,1 g, 30,3 mmol) y difenil fosforil azida (DPPA, 4,2 g, 15,1 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a 110 °C durante 3 h. Se añadió alcohol bencílico (5,5 g, 50,4 mmol) y la agitación continuó a 110 °C durante 32 h más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ((1 S,2S,5R)-5-((íerc-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclohexil)carbamato de bencilo (18c, 2,8 g, 55 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,79­ 7,62 (m, 4H), 7,48-7,31 (m, 11H), 5,26-5,07 (m, 2H), 4,49-4,37 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,92-3,71 (m, 1H), 2,11­ 1,92 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,35-1,19 (m, 3H), 1,14-1,01 (m, 12H). MS; 524 [M+Na]+.
((1S,2S,5R)-5-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lc¡clohex¡l)carbamato de bencilo (18c, 3,50 g, 6,98 mmol) en metanol (75 ml) se trató con paladio al 10 % sobre carbono (350 mg) y se agitó a 30 °C en un globo de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para dar (1 S^S^R^-^ferc-butNdifenilsiliOoxi)^-metilciclohexan-1-amina (Intermedio 18, 2,5 g, 98 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 8 = 7,77-7,61 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H), 4,26-4,09 (m, 1H), 2,95-2,77 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 2H), 1,09 (s, 12H). EM: 368 [M+H]+.
El intermedio 18 se empleó en la síntesis usando los procedimientos del intermedio 3 y el procedimiento A, con desprotección de sililo por TBAF como una etapa adicional antes de la oxidación de tioéter con OXONE®, para producir el ejemplo 216, como se muestra en la tabla 1.
Intermedio 19: (±)-(3S*4R*)-4-((5-(h¡drox¡met¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-ol.
Figure imgf000060_0001
Por el procedimiento del intermedio 5, la adición por SNAr de 4-doro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (n.° CAS 5909-24-0) (6,0 g, 26 mmol) y clorhidrato de (±)-(3S*,4R*)-4-amino-3-metiltetrahidrofuran-3-ol [Eli Lilly y Co. Patent: Selective Androgen Receptor Modulators. WO 2013/055577 A1, 2013] (6,1 g, 28 mmol) con diisopropiletil amina (20 g, 155 mmol) en etanol (120 ml) proporcionó (±)-4-(((3R*4S*)-4-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-3-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (19a, 6,2 g, 77 %), el cual después se redujo por LAH (1,91 g, 50,5 mmol) en THF (150 ml). Después del tratamiento acuoso, el isómero principal se aisló por CLAR preparativa, para dar (±)-(3S*4R*)-4-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-3-metiltetrahidrofuran-3-ol (Intermedio 19, 1,51 g, 33%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,80 (s, 1H), 6,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65-4,56 (m, 3H), 4,36 (dd, J = 9,16, 7,65 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,16, 6,90 Hz, 1H), 2,54-2,49 (m, 3H), 1,26 (s, 3H).
El intermedio 19 se oxidó hasta el aldehido correspondiente usando MnO2 por el procedimiento del intermedio 5 y se elaboró adicionalmente por el procedimiento A para sintetizar los ejemplos 197 y 198 y el ejemplo 198, como se muestra en la tabla 1.
Intermedio 20: (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol. Intermedio 21: (±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol. Intermedio 22: (±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol.
Figure imgf000060_0002
Una suspensión de W-(2-metil-3-oxociclopent-1-en-1-il)acetamida [Huang, K.; Guan, Z.-H.; Zhang, X., Tet. Lett., 2014, 55, 1686-1688] (17,6 g, 115 mmol), Pd(OH)2 al 20 % (húmedo) (4,4 g, 28,8 mmol) y DIPEA (37,2 g, 288 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se hidrogenó en un reactor de acero inoxidable a 2 MPa y 80 °C durante 18 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho de Celite® y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las capas bifásicas filtradas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar una mezcla de diastereómeros de W-(3-hidroxi-2-metilciclopentil)acetamida (20a, 2,32 g), en forma de un aceite de color amarillo. Una mezcla diferente de diastereómeros 20a permaneció en la capa acuosa, que no se aisló sino que se mantuvo en solución. Ambas fracciones se llevaron a la etapa siguientes sin más purificación.
Se añadió hidróxido potásico sólido (8,21 g, 146 mmol) en porciones a una solución de W-(3-hidroxi-2-metilcidopentil)acetamida (20a, 2,30 g, de los extractos orgánicos anteriores) en agua (100 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 72 h. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se añadieron di-fere-butil-dicarbonato (6,39 g, 29,3 mmol) y tetrahidrofurano (150,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después del tratamiento acuoso los productos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-80 % de acetato de etilo/heptano) para dar (3-hidroxi-2-metilciclopentil)carbamato de tere-butilo (20b, 3,15 g) en forma de una mezcla de diastereómeros. La capa acuosa de la primera etapa, que contenía una mezcla diferente de diastereómeros 20a, se hidrolizó y se protegió con Boc por el mismo procedimiento para dar un segundo lote de 20b (10,1 g, mezcla de diastereómeros).
Una solución de (3-hidroxi-2-metilciclopentil)carbamato de fere-butilo (20b, 9,3 g, 43,2 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se trató con ácido clorhídrico (216 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 864 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron, dejando clorhidrato de 3-amino-2-metilciclopentan-1-ol en bruto (20c, 7,0 g) en forma de una mezcla de diastereómeros, que se usó en la reacción siguiente sin más purificación. Los otros lotes de 20b se trataron de forma similar para obtener lotes de 20c con diferentes mezclas de diastereómeros.
Una solución de clorhidrato de 3-amino-2-metilciclopentan-1-ol en bruto (20c, 7,0 g, 60,78 mmol, mezcla de diastereómeros), diisopropiletil amina (39,3 g, 304 mmol), [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (n.° CAS 1044145-59-6) (11,6 g, 60,8 mmol) en DMSO (20 ml) se calentó a 50 °C durante 48 h. Se añadió trietilamina (18,5 g, 182 mmol) y el calentamiento continuó durante 20 h más. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (3 x 100 ml), se lavaron con agua desionizada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol en forma de una mezcla de diastereómeros. Los otros lotes de 20c se trataron de forma similar para obtener diferentes mezclas de diastereómeros.
Las diversas mezclas de diastereómeros de 3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol se resolvieron en cuatro pares racémicos separados en diversas etapas por cristalización, cromatografía ultrarrápida y CLAR preparativa no quiral. La estereoquímica de los pares enantioméricos resultantes se determinó por RMN 2-D.
(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol (Intermedio 20): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,81 (s, 1H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,24 (quint., J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,12-2,23 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 1,27-1,41 (m, 1H), 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM: 270 [M+H]+.
(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol (Intermedio 21): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,81 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,86-4,13 (m, 1H), 3,48-3,69 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,93-2,08 (m, 1H), 1,79-1,93 (m, 1H), 1,65-1,79 (m, 1H), 1,44-1,62 (m, 2H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM: 270 [M+H]+.
(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol (Intermedio 22): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,81 (s, 1H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57-4,70 (m, 2H), 4,25-4,41 (m, 2H), 3,74 (quint., J = 5,1 Hz, 1H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,00-2,12 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 1H), 1,31­ 1,47 (m, 1H), 0,74 (d, J=7,2 Hz, 3H). EM: 270 [M+H]+.
El cuarto de los cuatro pares posibles de enantiómeros también se aisló, pero no se usó en más análisis. (±)-(1R*,2S*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol: RMN 1H (400 MHz, Dm So -d6) 8 = 7,78 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,44-4,62 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,89-4,05 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,91-2,04 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,54-1,73 (m, 2H), 0,89 (d, J=7,1 Hz, 3H). EM: 270 [M+H]+.
El intermedio 20, intermedio 21 e intermedio 22 se oxidaron por separado para los aldehídos correspondientes mediante MnO2 usando el procedimiento del intermedio 1 y se elaboraron adicionalmente por el procedimiento A y otros procedimientos generales sintéticos descritos en el presente documento para sintetizar los ejemplos 201-210 mostrados en la tabla 1.
Intermedio 23: (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclohexan-1-ol
Figure imgf000062_0001
Una solución de W-(2-met¡l-3-oxoc¡dohex-1-en-1-il)acetam¡da [n.° CAS 36887-93-1] (20 g, 120 mmol), DIPEA (38,8 g, 300 mmol) y Pd al 20 %/C (2 g, 12 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se hidrogenó en un recipiente de acero inoxidable a 2 MPa de hidrógeno a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba aún caliente y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo caliente. El filtrado combinado se concentró y el residuo sólido se cristalizó en DCM/heptano para dar una mezcla de diastereómeros de AZ-^-hidroxi^-metilciclohexi^acetamida (23a, 10,0 g, 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadió hidróxido potásico sólido (22,9 g, 409 mmol) en porciones a una solución de W-(3-hidroxi-2-metilciclohexiOacetamida (23a, 7,0 g, 40 mmol) en agua (200,0 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 24 h y después a 90 °C durante 72 h más. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron dicarbonato de difere-butilo (9,8 g, 45,0 mmol) y tetrahidrofurano (150 ml). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 48 h. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los productos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en heptano) para dar ^-hidroxi^-metilciclohexi^carbamato de tere-butilo (23b, 2,50 g, 30 %) en forma de una mezcla diastereomérica. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 4,20-4,60 (m, 1H), 3,84-4,04 (m, 1H), 3,44-3,66 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 1,67-1,88 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14-1,42 (m, 2H), 0,95-1,12 (m, 3H).
Una solución de ^-hidroxi^-metilciclohexi^carbamato fere-butilo (23b, 2,50 g, 10,9 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se trató con ácido clorhídrico (40,9 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano, 164 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los volátiles se eliminaron y el residuo se secó en un horno de vacío durante 72 h para dar una mezcla de diastereómeros de clorhidrato de 3-am¡no-2-met¡lddohexan-1-ol (23c, 1,68 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,57-8,28 (m, 3H), 3,58-3,78 (m, 1H), 2,55-3,19 (m, 1H), 1,71-2,01 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,06-1,51 (m, 3H), 0,70-1,06 (m, 3H).
Una solución de ^-cloro^metilsulfaniOpinmidin^-i^metanol (n.° CAS 1044145-59-6) (2 g, 10,5 mmol), clorhidrato de 3-am¡no-2-met¡ld d ohexan-1-ol (23c 1,5 g, 11,7 mmol, mezcla de diastereómeros) y DIPEA (4,5 g, 35,1 mmol) en DMSO (20,0 ml) se calentó a 50 °C durante 20 h, después se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl ac. sat. (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en heptano. Este procedimiento se adecuó para separar el diastereómero deseado, (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(h¡drox¡met¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lc¡d ohexan-1-ol (Intermedio 23, 169 mg, 5,7%, el menos polar de los máximos del producto) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica relativa se determinó por RMN 2-D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,79 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 3,77 (s a, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,78-1,94 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,33-1,50 (m, 2H), 1,11-1,29 (m, 2H), 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H). EM: 284 [M+H]+.
El intermedio 23 se oxidó hasta el aldehído correspondiente con MnO2, después se elaboró adicionalmente por el procedimiento A para producir los ejemplos 221 y 222 mostrados en la tabla 1.
Ejemplos
Procedimientos generales y ejemplos representativos
Los ejemplos no cubiertos por las reivindicaciones adjuntas se proporcionan aquí como ejemplos de referencia.
Procedimiento A (ciclación aldólica)
Ejemplo 1: 8-c¡clopent¡l-2-(ri-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no)p¡ridor2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000063_0001
A una solución de 4-(ciclopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído [VanderWel. y col. J. Med. Chem. 2005.
48. 2371] (2.0 g. 8.4 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió EtOAc (2.23 g. 25.3 mmol) a -70 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. después se añadió LHMDS (1.0 M en THF. 29.5 mmol. 29.5 ml) gota a gota. La reacción se agitó a -70 °C durante 30 min y después a 20 °C durante 16 h. La solución se enfrió en un baño de hielo. se inactivó con agua y después se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl ac. (30 ml) y NaCl ac. sat. (30 ml). se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 10/1 a 3/1) para dar 8-ciclopentil-2-(metNsulfanN)pmdo[2.3-d]pmmidin-7(8H)-ona (1A. 2.01 g. 91 %) en forma de un sólido de color blanco. Em : 262 [M+H]+.
Se añadió OXONE®. (23.5 g. 38.3 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 8-ciclopentil-2-(metilsulfanil)pirido[2.3-d]pmmidin-7(8H)-ona (1A. 5.0 g. 19.13 mmol) en THF (100 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml). se lavó con agua (100 ml). se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 8-ciclopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2.3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto (1B, 5.40 g. 96% ) en forma de un sólido de color gris. EM: 315 [M+Na]+.
Una solución de 8-ciclopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2.3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto (1B, 5.40 g. 17.0 mmol). 4-amino-1-metanosulfonilpiperidina (n.° CAS 402927-97-3. 5.34 g. 24.9 mmol) y DIPEA (14.7 ml. 82.8 mmol) en d Ms O (70 ml) se agitó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml). se lavó con NH4O ac. (80 ml x 2). se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El producto en bruto se recristalizó con 1/2 EtOAc:éter de petróleo (50 ml) para dar 8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2.3-d]pirimidin-7(8H)-ona (ejemplo 1 ,4.65 g. 72 %) en forma de un sólido de color gris. r Mn 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 6 = 8.68-8.54 (m. 1H).
7.88 (d. J = 6.3 Hz. 1H). 7.68 (d. J = 9.3 Hz. 1H). 6.28-6.16 (m. 1H). 5.92-5.74 (m. 1H). 4.02-3.82 (m. 1H). 3.58 (d. J = 10.8 Hz. 2H). 2.96-2.82 (m. 5H). 2.33 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 2.19 (s a. 1H). 2.03-1.91 (m. 4H). 1.78-1.55 (m. 6H). EM: 392 [M+H]+.
Ejemplo 2: 8-[(1R2ffl-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfoml)pipendin-4-il]amino}pirído[2.3-d]pmmidin-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000064_0001
A un matraz de tres bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y un termómetro interno se le añadió 4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilcidopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído sólido (Intermedio 2, 34,2 g, 128 mmol), THF (400 ml) y EtOAc (33,4 ml, 333 mmol). La solución se purgó con nitrógeno y se enfrió en un baño de MeOH-hielo a -5 °C internos. Mediante una cánula, se añadió LHMDS (solución 1,0 M en THF, 4 x 100 ml botellas recién abiertas, 400 mmol), suficientemente lento para mantener la temperatura interna a -5 °C. Se comenzó a formar un precipitado de color amarillo claro después de haber añadido ~300 ml de una solución de LHMDS. La agitación continuó mientras la mezcla se dejaba calentar de forma gradual a temperatura ambiente durante una noche. La solución de color rojo resultante se enfrió en un baño de hielo-agua hasta -3 °C internos, después se añadió EtOH (224 ml, 3840 mmol) mediante una cánula, suficientemente lento para mantener la temperatura interna a -3 °C. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 hora, después el baño de refrigeración se retiró, la solución se dejó calentar a 20 °C internos y la agitación continuó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, el residuo se diluyó con agua (180 ml) y NaCl ac. sat. (180 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (700 ml, después 600 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta una espuma de color pardo amarillento claro (43,8 g). Esta espuma se disolvió en EtOAc (70 ml) y se sometió a sonicación para inducir la precipitación. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con EtOAc (10 ml) y se secó para dar 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2A, 21,4 g, 58 %, >99 % de ee) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 8,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,34-2,19 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). EM: 292 [M+H]+. Rotación óptica: [a]D22 = -12,9 (c 1,0, MeOH). Pureza quiral: >99 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna de 3 pm, AD-3, 4,6 x 100 mm, de Chiralpak calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y metanol al 40 % fluyendo a 4,0 ml/min y mantenida a una presión de salida de 12 MPa. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 0,85 min.
Las aguas madre de la precipitación anterior se evaporaron a sequedad. El residuo (24,5 g) se disolvió en EtOAc (30 ml) y la solución se sometió a sonicación para inducir la precipitación. Después de la filtración y secado, se obtuvo una segunda cosecha de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2A, 4,70 g, 13 %, >99 % de ee) en forma de un sólido de color blanco. El rendimiento total para ambas cosechas fue de 26,1 g (71 % a >99 % de ee) después de cristalización.
Una solución de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2A, >99 % de ee, 2,33 g, 8 mmol), 2-MeTHF (40 ml), agua (8 ml) y OXONE® (12,3 g, 20 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se enfrió en un baño de agua, se diluyó con agua (10 ml) y NaCl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se evaporaron hasta un aceite de color oscuro (3,76 g) y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 20-100 % de EtOAc en heptano) para dar 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2B, 2,2 g, 84 %) en forma de un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 8,96 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,92-2,73 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,14 (s, 3H). EM: 306 [M-18]+.
Una solución de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfonil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2B, 800 mg, 2,47 mmol) y 4-amino-1-metanosulfonilpiperidina (n.° Ca s 402927-97-3, 970 mg, 5,44 mmol) en 2-MeTHF (12,4 ml) se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (80 ml), agua (10 ml) y NaHCO3 ac. sat. (10 ml). La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (60 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo (1,23 g) se disolvió en EtOAc (11 ml), se añadieron cristales de siembra y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con EtOAc (3 ml) y se secó para dar 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentM]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-tí]pirimidin-7(8H)-ona (Ejemplo 2, 680 mg, 63 %, >99 % de ee) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 8 = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,34 (s a, 1H), 4,01 (s a, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,36 (s a, 1H), 2,29-2,14 (m, 3H), 2,03 (dt, J=2,9, 6,3 Hz, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,18 (s, 3H). EM: 422 [M+H]+. Rotación óptica: [a]D22 -17,0 (c 1,0, CHCh). Pureza quiral: > 99 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna Lux Cellulose-1,4,6 x 100 mm, de 3 pm calentada a 25 °C y eluyendo con una fase móvil de CO2 y 5-60 % de metanol gradiente en 3,0 min fluyendo a 4,0 ml/min y mantenida a una presión de salida de 12 MPa. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 2,37 min.
El filtrado de la cristalización anterior se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y la solución se lavó con HCl ac. (0,1 M, 12,4 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando un segundo lote de 8-[(1 R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Ejemplo 2, 361 mg, 31 %, 94 % de rendimiento total), con espectros de RMN y CLEM consistentes con el primer lote.
Ejemplo 3: 8-[(1R3ffl-3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000065_0001
Una solución de LHMDS (1,0 M en THF, 60,7 ml, 60,7 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada (-70 °C) de EtOAc (3,56 g, 40,4 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió una solución de 4-{[(1 R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 3, 2,70 g, 10,1 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. Cuando se completó la adición, la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se inactivó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-4% de MeOH en DCM) para dar 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3A, 1,46 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. Rm N 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8,57 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,58 (d a, J=9,3 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,37 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,97 (s a, 1H), 2,66-2,61 (m, 3H), 1,96-1,69 (m, 6 H), 1,61 (t a, J=13,4 Hz, 2H). EM: 292 [M+H]+. Rotación óptica: [a]D22 15,2 (c 1,8, MeOH).
Se añadió OXONE® sólida (13,8 g, 22,4 mmol) en porciones a una solución enfriada (0 °C) de 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3A, 2,18 g, 7,48 mmol) en Th F (30 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, mientras se dejaba calentar gradualmente a ~15 °C. La solución se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar una mezcla ~3:1 de sulfona 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y sulfóxido 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3B, 1,80 g, 79% ) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: 330 [M+Na]+ para el sulfóxido; 346 [M+Na]+ para la sulfona.
Una solución de la mezcla sulfona/sulfóxido preparados anteriormente (1,80 g, 5,6 mmol), 4-amino-1-metanosulfonilpiperidina (n.° CAS 402927-97-3, 2,08 g, 11,7 mmol) y DIPEA (3,60 g, 34,9 ml) en DMSO (30 ml) se agitó en un baño de aceite a 60 °C durante 2 h, después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre DCM (30 ml) y agua (30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-3 % de MeOH en DCM) para dar 8-[(1R,3R)-3-h¡drox¡c¡clohex¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡nolp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 3 , 2,12 g, 90 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,32 (d a, J=8,3 Hz, 1H), 5,94 (d a, J=9,0 Hz, 1H), 5,68 (s a, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, 3H), 2,86-2,78 (m, 3H), 2,67 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 2,21 (d a, J=11,5 Hz, 2H), 1,87-1,52 (m, 8H). EM: 444 [M+Na]+. Rotac¡ón ópt¡ca: [a]D22 7,9 (c 0,11, CHCh). Pureza quírai: 99 % de ee. Se real¡zó anál¡s¡s por CFS/EM qu¡ral en una columna Lux Cellulose-24,6x150 mm, de 3 pm calentada a 40 °C y eluyendo con una fase móv¡l de CO2 y EtOH al 40 % (DEA al 0,05 %) fluyendo a 2,5 ml/m¡n. El máx¡mo de producto tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 5,69 m¡n.
Ejemplo 4: 4-({6-(2-h¡drox¡et¡l)-8-[(1 R,2S)-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-cnp¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)-N-met¡lp¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da (referenc¡a).
Figure imgf000066_0001
Una soluc¡ón de LHMDS (1,0 M en THF, 3,58 ml, 3,58 mmol) se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (-78 °C) de Y-h¡drox¡but¡rato de et¡lo (237 mg, 1,79 mmol) en THF anh¡dro (3 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n, después se añad¡ó una soluc¡ón de 4-{[(1R,2S)-2-met¡lc¡clopent¡l]am¡no}-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído (Intermedio 6 , 150 mg, 0,597 mmol) en THF (2 ml) gota a gota. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura amb¡ente con ag¡tac¡ón durante 18 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con ác¡do acét¡co (573 mg, 9,55 mmol) y se repart¡ó entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron, se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyendo con 0-2% de MeOH en DCM) para dar 6-(2-h¡drox¡et¡l)-8-[(1R,2S)-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (4A, 181 mg, 95 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. EM: 320 [M+H]+.
Se añad¡ó OXONE® sól¡da (523 mg, 0,85 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 6-(2-h¡drox¡et¡l)-8-[(1 R,2S)-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (4A, 181 mg, 0,567 mmol) en THF (6 ml) y agua (3 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre sulfato sód¡co, se futraron y se concentraron hasta un sól¡do de color amar¡llo (178,2 mg). La CLEM mostró que este era una mezcla ~4:3 de productos sulfona y sulfóx¡do. Esta mezcla se d¡solv¡ó en DMSO (5 ml), Se añad¡eron 4-am¡no-A/-met¡lp¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da (Intermedio 9, 147 mg, 0,76 mmol) y DIPEA (196 mg, 1,52 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a 85 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a ta, la mezcla se repart¡ó entre agua (15 ml) y EtOAc (20 ml x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaCl ac. sat (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron, se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyendo con 0-3 % de MeOH en DCM). El mater¡al así obten¡do (182 mg, 81 % de pureza por CLEM) se pur¡f¡có otra vez por CLAR preparat¡va [columna DuraShell 150x25 mm x 5 pm; agua (NH4OH al 0,05 %)-ACN] para dar 4-({6-(2-h¡drox¡et¡l)-8-[(1R,2S)-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)-A/-met¡lp¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da (Ejemplo 4, 90 mg, 38 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 8,37 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,97 (c, J = 8,9 Hz, 1H), 4,59­ 4,45 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H), 3,83 (s a, 2H), 3,77-3,64 (m, 2H) 3,15-2,92 (m, 1H) 2,80 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,86 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,73-1,47 (m, 3H), 0,75 (d, J=7,0 Hz, 3H). EM: 465 [M+H]+. Rotac¡ón ópt¡ca: [a]o22 -10,3 (c 0,5 MeOH). Pureza qu¡ral: > 99 % de ee. Se real¡zó anál¡s¡s por CFS/EM qu¡ral en una columna Ch¡racel OD-34,6 x 100 mm, de 3 pm calentada a 40 °C y eluyendo con una fase móv¡l de CO2 y un grad¡ente del 5 al 40 % de EtOH (DEA al 0,05 %) durante 5,5 m¡n, fluyendo a 2,8 ml/min. El flujo al 40 % de EtOH (DEA a 0,05 %) continuó durante 2,5 min para eluir cualquier contraión restante. El máximo de producto tuvo un tiempo de retención de 4,049 min.
Procedimiento B (ciclación de Wittig)
Ejemplo 5: (+)-6-fluoro-8-[(1ft*,2ft*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il1amino}pirido[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona (referencia)
Ejemplo 6: (-)-6-fluoro-8-[(1ft*,2ft*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il1amino}pirido[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000067_0001
A una solución enfriada (-70 °C) de (dietoxifosforil)(fluoro)acetato de etilo (407 pl, 2 mmol) en THF (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,9 ml, 3 mmol), después la mezcla se agitó a -70 °C durante 40 min. A esta solución se le añadió una solución de (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-h¡drox¡-2-metilc¡clopent¡l]am¡no}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído (Intermedio 1, 267 mg, 1 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo, se añadió EtOH (2 ml), seguido de NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y EtOAc (80 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con heptano al 40 %/EtOAc al 60 %) para dar (±)-6-fluoro-8-[(1R*2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5A, 218 mg, 71%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 = 8,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,87-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,37 (td, J = 6,9, 13,9 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H). RMN 19F (377 MHz, CDCla) 6 = -125,5 (s, 1F). EM: 310 [M+H1+.
A una solución de (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona (5A, 374 mg, 1,2 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió mCPBA (70 %, 313 mg, 1,27 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-(metilsulfinil)-pirido-[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona en bruto (5B), que se usó inmediatamente sin más purificación en la etapa siguiente. EM: 308 [M+H1+.
A la (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona en bruto anterior (5B, ~1,2mmol) se le añadió DMSO (5 ml), 4-amino-1-metanosulfonilpiperidina (n.° c As 402927-97-3, 237 mg, 1,33 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,42 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadió ácido acético (69 |jl) y toda la mezcla de reacción se purificó por CFS preparativa quiral en una columna Chiralpak AD-H 30 mm x 250 mm a 40 °C y eluyendo con una fase móvil de MeOH al 42% p/dietilamina al 0,05% (v:v) en CO2 mantenido a 10 MPa, fluyendo a 9o ml/min, usando detección UV a 340 nm. Después de la liofilización de las fracciones de producto, se obtuvieron el ejemplo 5 (máximo 1, 178 mg, 34 %, >99 % de ee) y el ejemplo 6 (máximo 2, 193 mg, 36 %, ~98 % de ee) en forma de sólidos de color blanquecino. No se determinó la estereoquímica absoluta de cada isómero, pero se obtuvieron las medidas de rotación óptica.
Ejemplo 5: (+)-6-fluoro-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6 ) 6 = 8,59 (s a, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,89 (s a, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,09-3,78 (m, 1H), 3,68-3,44 (m, 2H), 3,01-2,69 (m, 6H), 2,17 (s a, 2H), 1,96 (s a, 2H), 1,90­ 1,77 (m, 2H), 1,73-1,41 (m, 3H), 0,98 (s a, 3H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6 ) 6 = -134,1 a -138,0 (m, 1F). EM 440 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 = 18,5 (c 0,1, CHCh). Pureza quiral: > 99 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna Chiralpak AD-3 4,6 mmx100 mm a ta, eluyendo con una fase móvil de CO2 al 70 %/MeOH al 30 % mantenida a 12 MPa y fluyendo a 4,0 ml/min. Este máximo tuvo un tiempo de retención de 1,33 min.
Ejemplo 6 : (-)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6 ) 6 = 8,59 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 5,89 (s a, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,06-3,84 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,96-2,73 (m, 6H), 2,40-2,12 (m, 2H), 1,96 (s a, 2H), 1,87 (s a, 2H), 1,73-1,41 (m, 3H), 0,97 (s a, 3H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6 ) 6 = -136,0 (d, J = 144,2 Hz, 1F). EM: 440 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 = - 15,9 (c 0,2, CHCh). Pureza quiral: -98 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna Chiralpak AD-34,6 mmx1 00 mm a ta, eluyendo con una fase móvil de CO2 al 70 %/MeOH al 30 % mantenida a 12 MPa y fluyendo a 4,0 ml/min. Este máximo tuvo un tiempo de retención de 2,47 min.
Procedimiento C (Acoplamiento/ciclación de Heck)
Ejemplo_____ 7:______(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1ft*,2ft*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-¡l1am¡nolp¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona.
Ejemplo_____ 8 ______ (-)-6-(2.2-difluoroetil)-8-f(1ff*.2ff*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil1-2-ff1-(metilsulfonil)piperidin-4-¡l1am¡no}p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona.
Figure imgf000068_0001
A una solución de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum, 3,76 g, 26,1 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C se le añadió difluoroanhídrido acético (3,25 ml, 26 mmol) seguido de trietilamina (9,09 ml, 65,2 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se vertió en un embudo de decantación, se lavó con HCl 6 N y NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se enfrió a 0 °C y se acidificó con ácido acético (16,4 ml, 287 mmol). A esta mezcla se le añadió después borohidruro sódico (2,17 g, 57,4 mmol) en tres porciones durante 0,5 h. La reacción se dejó en reposo at 4 °C durante una noche, después se inactivó con NaCI ac. sat. y se agitó vigorosamente durante 0,5 h. Se añadió más agua para disolver los sólidos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. y se concentró para dar 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1.3- dioxano-4,6-diona (7A, 2,78 g, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 6,50-6,17 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,64 (ddt, J=5,1, 6,1, 15,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
Una suspensión de 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (7A, 2,78 g, 12,51 mmol) en alcohol bencílico (10 ml, 97 mmol) se trató con yoduro de N,N-dimetilmetileniminio (sal de Eschenmoser, 5,86 g, 31,7 mmol) y se calentó a 65 °C durante 6 h. La mezcla se vertió en MTBE y se lavó con agua (2 x) y NaCl ac. sat. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano) para dar 4.4- difluoro-2-metilidenobutanoato de bencilo (7B, 2 ,52 g, 89% ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,40-7,35 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,01 (tt, J = 4,8, 56,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,95­ 2,83 (m, 2H).
A una solución de 2,4-dicloro-5-bromo pirimidina (0,735 g, 3,23 mmol) en ACN (20 ml) se le añadió (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciclopentanol (intermedio 1b, 0,400 g, 3,47 mmol) y trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 20-70 % de EtOAc en heptano) para dar (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-1-metilciclopentanol (7C, 0,774 g, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 8,18 (s, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,23 (ddd, J = 5,7, 8,1, 10,1 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,93-1,69 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,16 (s, 3H). EM: 306, 308 [M+H]+ (división de isótopos de Br+Cl).
A una solución de (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-1-metilciclopentanol (7C, 300 mg, 0. 978 mmol) en DMSO (0,80 ml) se le añadió 4-amino-1-metanosulfonilpiperidina (n.° c As 402927-97-3, 250 mg, 1,40 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,15 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h y a 110 °C durante 6 h más. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa de agua se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 50-90 % de EtOAc en heptano) para dar (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-1-metilciclopentanol (7D, 0,264 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. MS; 448, 450 [M+H]+ (división de isótopos de Br).
Una solución de 4,4-difluoro-2-metilidenobutanoato de bencilo (7B, 2,20 g, 9,72 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-1-metilciclopentanol (7D, 235 mg, 0,524 mmol) y trietilamina (0,290 ml, 2,10 mmol) en DMA (5,00 ml) se desgasificó rociando con nitrógeno durante 15 min. se añadieron acetato de paladio (II) (23,5 mg, 0,105 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (63,8 mg, 0,210 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar la solución a ta, se añadieron MeOH (1,00 ml), d Bu (1,0 ml, 6,4 mmol) y tiometóxido sódico (65 mg, 0,93 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM). El aceite oscuro resultante se purificó de nuevo por CFS preparativa en una columna Nacalai Cosmosil 3-Hydroxyphenyl bonded (20 x 150 mm 1. D., 5 |jm de tamaño de partícula) a un caudal de 60 ml/min y un gradiente de 15-25 % de metanol en CO2 a 3%/min, con la presión ajustada a 10 MPa. La mezcla racémica se separó por CFS quiral en una columna Chiralpak AD-H (250 x 21 mm I.D., 5 jm de tamaño de partícula) con metanol al 26 % en CO2 a un caudal de 60 ml/min y la presión ajustada a 10 MPa, proporcionando el ejemplo 7 (máximo 1, 18,54 mg, 7,2 %, >99 % de ee) y el ejemplo 8 (máximo 2, 19,56 mg, 7,7 %, >99 % de ee) en forma de polvos de color blanco. No se determinó la estereoquímica absoluta de cada isómero, pero se obtuvieron las medidas de rotación óptica.
Ejemplo 7: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 80 °C) 8 = 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (s a, 1H), 6,19 (td, J = 5,1, 57,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,10­ 2,99 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,14-1,83 (m, 5H), 1,76-1,53 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6 ) 8 = -114,9 a -114,2 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 31,9° (c 0,1, MeOH). Pureza quiral: > 99 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna Chiralpak AD-3 (100 x 4,6 mm I.D., 3 jm ) eluyendo con metanol al 30 % en CO2 y la presión ajustada a 12 MPa, fluyendo a 4 ml/min. Este máximo tuvo un tiempo de retención de 0,91 min
Ejemplo 8 : (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , 80 °C) 8 = 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 6,19 (td, J = 4,8, 57,1 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,10­ 2,99 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,14-1,82 (m, 5H), 1,76-1,50 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6 ) 8 = -114,6 a -114,4 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 -19,3 (c 0,1, MeOH). Pureza quiral: >99 % de ee. Se realizó análisis por CFS/EM quiral en una columna Chiralpak AD-3 (100 x 4,6 mm I.D., 3 jm ) eluyendo con metanol al 30 % en CO2 y la presión ajustada a 12 MPa, fluyendo a 4 ml/min. Este máximo tuvo un tiempo de retención de 1,615 min.
Procedimiento D (Cloración en C-6 después de ciclación)
Ejemplo 9: 6-c loro-8 -[(1R .2R )-2 -h ¡d rox¡-2 -m e t¡lc ¡c lopen t¡l1 -2 -{[1 -(m e t¡lsu lfon¡l)-p ¡per¡d ¡n -4 -¡l1am ¡no}p ¡r¡do [2 ,3 -d1 p irim id in -7 (8H )-ona (re fe re nc ia ).
Figure imgf000070_0001
Una solución de 8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡dopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfoml)-p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}p¡rido[2,3-d]pmm¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 2, 4,22 g, 10 mmol) y NCS (1,53 g, 11 mmol) en 2-MeTHF (100 ml) se agitó en un baño de ace¡te a 50 °C durante 44 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó EtOH (1,75 ml, 30 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La soluc¡ón se d¡luyó con EtOAc (120 ml) y se lavó con una mezcla de agua (15 ml) y NaHCO3 ac. sat. (15 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (80 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaCl ac. sat (15 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se añad¡ó etanol (45 ml) al res¡duo y la suspens¡ón resultante se ag¡tó en un baño de ace¡te a 55 °C durante 1 h, después se dejó enfr¡ar gradualmente con ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante una noche. El sólido de color blanco resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se aclaró con EtOH (3 ml) y se secó al vacío (~1,33 kPa, 50 °C) para dar 6-cloro-8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 9, 3,86 g, 84 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 8 = 8,71-8,54 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05-7,65 (m, 1H), 5,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46-4,28 (m, 1H), 4,03-3,81 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 2H), 2,98-2,77 (m, 5H), 2,46-2,27 (m, 1H), 2,18 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,99-1,77 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 3H), 0,96 (s a, 3H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (s a, 1H), 5,91 (dd, J = 7,4, 9,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,70-3,49 (m, 2H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,20 (dt, J=8,1, 11,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 1H), 1,01 (s, 3H). EM: 456/458 (patrón de ¡sótopos de Cl) [M+H]+. Rotac¡ón ópt¡ca: [a]o22 -31,4 (c 0,4, MeOH). Anál¡s¡s qu¡ral: > 99 % de ee. Se real¡zó anál¡s¡s CFS/EM qu¡ral en una columna Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6 x 100 mm 3 p a temperatura amb¡ente y eluyendo con una fase móv¡l de MeOH al 30 % en CO2 manten¡da a una pres¡ón de sal¡da de 12 MPa, fluyendo a 4 ml/m¡n. El máx¡mo de producto tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 1,52 m¡n.
Procedimiento E (d¡- y tr¡fluoromet¡lac¡ón en C-6 después de c¡clac¡ón)
Ejemplo 10:.6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R2ffl-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona
Figure imgf000070_0002
Una soluc¡ón de d¡fluorometanosulf¡nato de c¡nc (3,34 g, 11,4 mmol) y cloruro de h¡erro (II) (377 mg, 1,90 mmol) en agua (10 ml) se añad¡ó en porc¡ones a una soluc¡ón de 8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 2 , 1,60 g, 3,80 mmol) y TfA (0,290 ml, 3,80 mmol) en DMSO (60 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se trató con TBHP (soluc¡ón al 70 % en peso en agua, 0,400 ml, 342 mg, 3,80 mmol), causando un l¡gero aumento en la temperatura ¡nterna a 32 °C. La ag¡tac¡ón cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 19 h, momento en el que la CLEM mostró una convers¡ón de ~30 %. Se añad¡ó una segunda porc¡ón de soluc¡ón de TBHP (0,400 ml, 342 mg, 3,80 mmol y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 3 h. Se añad¡ó una tercera porc¡ón de soluc¡ón de TBHP (0,400 ml, 342 mg, 3,80 mmol) y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n, momento en el que la CLEM mostró una convers¡ón de ~50 %. Se añad¡eron más d¡fluorometanosulf¡nato de c¡nc (1,1 g, 3,7 mmol) y soluc¡ón de TBHP (0,400 ml, 342 mg, 3,80 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h. En este momento, la CLEM mostró una convers¡ón de ~90 %. La soluc¡ón de reacc¡ón se vert¡ó en una mezcla de EDTA sód¡co ac. al 10 % y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se saturó con NaCl y se volv¡ó a extraer con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con EDTA sód¡co ac. d¡lu¡do (50 ml) y NaCl ac. sat (50 ml). La capa orgán¡ca de color azul oscuro se trató con carbón act¡vado y sulfato sód¡co, se f¡ltró y se evaporó a sequedad. El res¡duo (1,49 g espuma) se purificó por CFS preparat¡va (columna D¡ol/Monol con MeOH/CO2) para dar 6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 10, 568 mg, 32 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,72 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,00-6,50 (m, 1H), 5,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 1H), 3,62 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,03 (s, 3H). RMN 19F (377 MHz, DMSO-d6) 5 = -125,7 a -113,3 (m, 2F). RMN 13C (101 MHz, DMSO-d6) Desplazamiento 159,5, 159,2, 154,9, 133,4, 110,3, 102,6, 102,0, 78,9, 61,5, 45,8, 43,0, 42,8, 40,2, 32,9, 28,5, 25,1,22,2, 21,8. EM: 472 [M+H]+. Rotación óptica: [a]o22 -35,8 (c 0,7, MeOH); [a]o22 -25,3 (c 0,6, CHCh). Análisis por CFS quiral: > 99 % de ee. Tiempo de retención 2,78 min en una columna Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6 x 100 mm de 3 |j (temp. ambiente); fase móvil: MeOH al 15 % en CO2, 12 MPa, 4 ml/min.
Ejemplo 133: (-)-6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1^*.3^*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l1-2-([1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-v1lam¡no)p¡r¡do[2,3-d1pir¡m¡din-7(8H)-ona(referenc¡a)
Ejemplo 134: (+)-6-(difluorometil)-8-[(1ft*,3ft*)-3-hidroxiciclopentil1-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il1amino}pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000071_0001
En un reactor de flujo configurado de acuerdo con el esquema siguiente, se prepararon las siguientes soluciones y se pasaron a través de las válvulas de mezclado correspondientes a 1 ml/min: hidroperóxido de ferc-butilo (TBHP, 0,632 g, 4,91 mmol, 0,675 ml) en 29 ml de DMSO; difluorometanosulfinato sódico (882 mg, 6,39 mmol) y sulfato de hierro (11,2 mg, 0,0737 mmol) en 3 ml de agua 27 ml de DMSO y (±)-8-[3-hidroxiciclopentil]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡nolp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (sintetizada a partir del Intermedio 8 por el procedimiento del ejemplo 1, 500 mg, 1,23 mmol) en 30 ml de DMSO.
Figure imgf000071_0002
La solución de DMSO que contenía la mezcla de producto se recogió en una botella individual. Después de que se consumiera la solución de sustrato, la mezcla de producto se vertió sobre una solución de ácido etilendiaminatetraacético (1,080 g, 3,68 mmol) y bicarbonato sódico (2,4 g, 28,57 mmol) en 150 ml de agua y hielo y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El concentrado en bruto se cargó en una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo/heptano 0-80 %. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color amarillo. Los enantiómeros se resolvieron por CFS usando una columna ChiralPak AD-H 21 x 250 mm a 40 °C eluyendo con IPA al 20 % en CO2 y mantenida a 12 MPa a un caudal de 85 ml/min.
Ejemplo 133: (-)-6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R*,3R*)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (82 mg, 15%) sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,76 (d, J=18,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,21-7,98 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,23-6,02 (m, 1H), 4,64-4,50 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,12­ 3,83 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, J=6,6 Hz, 2H), 2,94-2,81 (m, 5H), 2,42-2,10 (m, 2H), 2,09-1,87 (m, 3H), 1,75-1,52 (m, 4H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 = -120,0 a -115,8 (m, 2F). EM: 485 [M+H]+, Rotación óptica [a]o22-15,6 (c 0,1, MeOH); > 99 % de ee. Tiempo de retención 1,828 min en una columna ChiralPak AD-3 4,6 x 100 mm 3 j , fase móvil IPA al 20 %; 12 MPa a 4 ml/min.
Ejemplo 134: (+ )-6 -(d ¡fluo rom et¡l)-8 -[(1R *,3R *)-3 -h ¡d rox¡c ¡c lopen t¡l]-2 -{[1 -(m e t¡lsu lfon ¡l)p ¡pe r¡d ¡n -4 -¡l]am ¡no}p ¡r¡do [2 ,3 -d ]p ir im id in -7 (8 H )-o n a (76 mg, 14 % ) só lido de co lo r b lanco. R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d 6 ) 5 = 8 ,76 (d, J= 18 ,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,22-7,97 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,21-6,01 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,13­ 3,83 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, J=5,9 Hz, 2H), 2,92-2,81 (m, 5H), 2,41-2,13 (m, 2H), 2,11-1,89 (m, 3H), 1,75-1,53 (m, 4H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 ) 8 = -121,8 a -115,6 (m, 2F). EM: 485 [M+H]+, Rotación óptica [a]D22 14,8 (c 0,1, MeOH); > 99 % de ee. Tiempo de retención 3,08 min en una columna ChiralPak AD-3 4,6 x 100 mm 3 p, fase móvil IPA al 20 %; 12 MPa a 4 ml/min
Procedimiento F (Amidación post-ciclación y deshidratación a nitrilo)
Ejemplo 135: (8-c¡clopent¡l-2-([1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no)-7-oxo-7,8 dihidropirido[2,3-cnpirimidin-6-il)aceton¡trilo (referencia)
Figure imgf000072_0001
Se añadió succinato de dietilo (6,61 g, 37,9 mmol) gota a gota a una solución enfriada (-70 °C) de LiHMDS (1,0 M en THF, 75,8 ml, 75,8 mmol) en THF (100 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 4-(ciclopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído [VanderWel, y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (6,00 g, 25,3 mmol) en THF (40 ml) y la mezcla se agitó a -70 °C durante 30 minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (200 ml) y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). No se observó producto en las capas orgánicas combinadas por CCF. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl conc. El precipitado resultante se recogió por filtración por succión, se lavó con agua y éter de petróleo, se secó al vacío y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 2-5 % de MeOH en DCM) para dar ácido 2-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acético (135A, 5,00 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Una suspensión de ácido 2-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acético (135A, 5,00 g, 15,7 mmol) en EtOH (80 ml) se trató con ácido sulfúrico conc. (5 ml) y se calentó a 80 °C durante 18 h, proporcionando una solución transparente de color amarillo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se basificó a pH -8 con Na2CO3 ac. sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-20 % de EtOAc en DCM) para dar 2-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetato de etilo (135B, 4,90 g, 90 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Por el procedimiento del ejemplo 1, se usó 135B para producir 2-(8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetato de etilo (135C, ~87 % de pureza) en forma de una goma de color amarillo en bruto. Se disolvió una muestra de esta goma en bruto (150 mg, 0,31 mmol) en metanol (6 ml) y se burbujeó amoniaco anhidro gaseoso durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa [columna: DuraShell 150*25 mm*5um; fase móvil: del 25 % de a Cn en agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v) al 45 % de ACN en H2O (hidróxido de amonio al 0,05% v/v)] para dar 2-(8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida (135D, 40 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 8,59 (s., 1H), 7,85-7,49 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,93-5,75 (m, 1H), 4,07-3,80 (m, 1H), 3,57 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,93-2,82 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,79-1,55 (m, 6H). EM: 448,9 [M+H]+.
Un segundo procesado (135C, 260 mg, 0,54 mmol) en etanol (120 °C durante 12 h) proporcionó 135D en bruto (200 mg de ~60 % de pureza) en forma de un sólido de color pardo, que se usó sin purificación en la reacción de deshidratación posterior.
Una solución enfriada (0 °C) de 2-(8-ciclopentil-2-((1 -(metilsulfonil)-piperidin-4-il)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida en bruto (135D, 100 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (67,7 mg, 0,67 mmol) en DCM (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético anhídrido (56,2 mg, 0,27 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión de color amarillo resultante se lavó con agua desionizada (20 ml), después con NaCl ac. sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este producto en bruto se combinó con el del otro procesado (partiendo con 80 mg, 0,11 mmol, de 135D) para purificación por CLAR preparativa [columna: DuraShell 150*25 mm*5um; fase móvil: del 36% de ACN en agua (hidróxido de amonio al 0,05% v/v) al 56% de ACN en H2O(hidróxido de amonio 0,05% v/v)] para dar (8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonii)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitrilo (Ejemplo 135, 27,1 mg, 26 % de rendimiento para los lotes combinados) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 8 = 8,49 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,87 (quint., J = 8,9 Hz, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,92-3,73 (m, 2H), 3,66 (d, J=1,0 Hz, 2H), 2,95 (s a, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (s a, 2H), 2,21 (d a, J=9,8 Hz, 2H), 2,04 (s a, 2H), 1,86 (d a, J=9,5 Hz, 2H), 1,70 (s a, 4H). EM: 431 [M+H]+.
Procedimiento G (Funcionalización post-ciclación de piperidina)
Ejemplo 136: 8-c¡clopent¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-{[1-(propan-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no}p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000073_0001
Se sintetizó 8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (136A) a partir de 4-(ciclopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehído [VanderWel y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] y etil-yhidroxibutirato por el procedimiento del ejemplo 4. Una solución de 136A (95 mg, 0,284 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo [n.° CAS 87120-72-7] (78,9 mg, 0,394) y DIPEA (0,187 ml, 1,13 mmol) en DMSO (2,5 ml) se calentó a 65 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (8 ml), EtOAc (5m l) y NaOH 4 M (1 ml) y se separaron. La capa orgánica se concentró para dar 4-((8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡per¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo en bruto (136B, 130 mg, 100%) que se usó sin más purificación. EM: 458 [M+H]+.
Se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol) a una solución de 4-((8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-amino)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (136B, 130 mg, 0,284 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (6 ml). Se añadieron trietilamina (0,238 ml, 1,70 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,035 ml, 0,313 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (0,015 ml, 0,134 mmol) y después de otros 20 min se añadió una cantidad adicional de cloruro de isopropilsulfonilo (0,030 ml, 0,269 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos más, después se inactivó con NaOH 4 N (0,6 ml) y se agitó vigorosamente. La extracción con diclorometano y la purificación por CFS preparativos proporcionaron 8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-{[1-(propan-2-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Ejemplo 136, 28,3 mg, 22 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) 8 = 8,51 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,85 (quint., J = 8,9 Hz, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,70 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,31 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,32 (s a, 2H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 6H). 1H oscurecido por H2O. EM: 464 [M+H]+.
Procedimiento H (Reordenamiento de Curtius a C-6)
Ejemplo 137: 6-am¡no-2-([1-(but-3-¡n-1-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no)-8-c¡clopentilp¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000074_0001
Se añadió difenil fosforil azida (5,41 g, 19,6 mmol) a una solución a temperatura ambiente de ácido 8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico [Toogood, y col. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388-2406] (5,0 g, 16,37 mmol) y trietilamina (1,99 g, 19,6 mmol) en ferc-butanol (60 ml). La suspensión resultante se agitó a 79 °C durante 18 h. Los sólidos se eliminaron por filtración. La torta de filtro se aclaró con acetato de etilo (50 ml) y los filtrados combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo) para dar (8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirimidin-6-il)-carbamato de ferc-butilo (137A, 4,1 g, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 6 = 8,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). EM: 377 [M+H]+.
A una solución de (8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)carbamato de ferc-butilo (137A, 495 mg, 1,3 mmol) en DCM (13 ml) se le añadió mCPBA (~70 %, 389 mg, 1,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con Na2SO3 saturado (10 ml) y después con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar un sólido de color blanco que era una mezcla 9:1 de intermedios de sulfóxido y sulfona. EM: 393 ([M+H]+ sulfóxido) y 409 ([M+H]+ sulfona). Una porción de esta mezcla (235 mg, 0,6 mmol) se disolvió en DMSO (3 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol) y metanosulfonato de 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amina (Intermedio 13, 225 mg, 0,72 mmol). La mezcla se calentó a 55 °C durante 16 h, después a 65 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/heptano) para dar (2-((1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)carbamato de ferc-butilo (137B, 166 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,65 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,36 (m, 1H), 5,92 (s a, 1H), 4,02­ 3,80 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 3H), 2,59 (dt, J=2,7, 7,5 Hz, 2H), 2,37-2,09 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 4H), 1,79 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). EM: 545 [M+H]+.
Una solución de (2-((1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)carbamato de ferc-butilo (137B, 166 mg, 0,29 mmol) y ácido metanosulfónico (195 pl, 2,9 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad y el residuo se trató con hielo (10 g) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), causando algo de desprendimiento de gas. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después los sólidos se recogieron por filtración. El precipitado se lavó con agua y se secó en un horno de vacío (45 °C, 1,33 kPa) para dar 6-amino-2-{[1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-ciclopentilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Ejemplo 137, 119 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,41 (s, 1H), 7,16 (s a, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,70-4,31 (m, 2H), 3,89 (s a, 1H), 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 3H), 2,59 (dt, J=2,4, 7,4 Hz, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,08-1,89 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,68-1,44 (m, 4H). EM: 445 [M+H]+.
Procedimiento I (Acoplamiento catalizado por Pd en C-6)
Ejemplo 138: 8 -c ic lo p e n til-6 -e te n il-2 -{[1 -(m e tilsu lfo n il)p ip e rid in -4 -il1 a m in o }p ir id o [2 ,3 -d 1 p ir im id in -7 (8 H )-o n a (re fe re nc ia )
Figure imgf000075_0001
Se sintetizó 6-bromo-8-c¡clopent¡l-2-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (138A) a partir de 6-bromo-8-c¡clopent¡l-2-(met¡lsulf¡n¡l)p¡ndo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona [Toogood, y col. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406] por el proced¡m¡ento del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,55-8,68 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79-8,09 (m, 1H), 5,74-6,10 (m, 1H), 3,80-4,16 (m, 1H), 3,57 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,76-3,00 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,15 (s a, 1H), 1,97 (s a, 4H), 1,77 (s a, 2H), 1,61 (d, J=11,4 Hz, 4H). EM: 470/472 (d¡v¡s¡ón de ¡sótopos de Br, [M+H]+.
Una soluc¡ón de 6-bromo-8-c¡clopent¡l-2-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (138A, 5,00 g, 12,0 mmol) y tr¡-n-but¡l(eten¡l)estanano (3,80 g, 12,0 mmol) en THF (100 ml, 0,1 M) se desgas¡f¡có con n¡trógeno, después se añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na) de palad¡o (692 mg, 0,599 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 48 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có sobre síl¡ce (eluyendo 0-20 % de acetato de et¡lo/d¡dorometano). El producto después se recr¡stal¡zó a partir de DCM/éter d¡etíl¡co (1/10, 50 ml) para dar 8-c¡clopent¡l-6-eten¡l-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}p¡ndo[2,3-d]p¡nm¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 138, 2,5 g, 50 %), que aún contenía un 10 % de óx¡do de tr¡fen¡lfosf¡na.
Para ensayos b¡ológ¡cos, una muestra de este lote (102 mg, 0,244 mmol) se pur¡f¡có de nuevo por CFS preparat¡va para dar 8-c¡clopent¡l-6-eten¡l-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}p¡ndo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona analít¡camente pura (Ejemplo 138, 76,48 mg, 75 % de recuperac¡ón) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 8,44 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 11,25, 17,73 Hz, 1H), 5,79-5,99 (m, 2H), 5,12-5,44 (m, 2H), 3,95­ 4,17 (m, 1H), 3,81 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,90-3,06 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,27-2,47 (m, 2H), 2,21 (dd, J = 3,06, 13,08 Hz, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,64-1,79 (m, 4H). EM: 418 [M+H]+.
Ejemplo 139: 8-c¡clopent¡l-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no}-6-(prop-2-en-1-¡l)p¡r¡do2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (referenc¡a)
Figure imgf000075_0002
A un rec¡p¡ente con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 6-bromo-8-c¡clopent¡l-2-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]pmm¡d¡n-7(8H)-ona (138A, 470 mg, 1 mmol), DME (10 ml, 0,1 M), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-2-en-1-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (281 |j ¡, 1,5 mmol), CsF (304 mg, 2 mmol) y PdCh(dppf) (37 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 1 m¡nuto, después el rec¡p¡ente se tapó and y se colocó en un bloque de calentam¡ento a 80 °C durante 16 h. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de etilo (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La capa orgán¡ca se separó y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se concentraron y se pur¡f¡caron sobre síl¡ce (eluyendo con heptano/acetato de et¡lo) para dar 8-c¡clopent¡l-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6-(prop-2-en-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 139, 154 mg, 40 %) en forma de un sól¡do de color claro. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,58 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,95 (tdd, J = 6,69, 10,16, 17,04 Hz, 1H), 5,05-5,19 (m, 2H), 3,57 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 3,18 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79-2,96 (m, 7H), 1,99 (s, 6H), 1,53-1,69 (m, 4H). EM: 432 [M+H]+.
Procedimiento J (adición de radical en C-6)
Ejemplo 140: 6-(2.2-d¡fluoroet¡l)-8-[(1R.3R)-3-h¡drox¡c¡clohex¡l1-2-([1-(met¡lsulfon¡l)p¡perid¡n-4-¡l1am¡no)p¡r¡do[2.3-cf1p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (referencia)
Figure imgf000076_0001
A una solución de 8-[(1R,3R)-3-h¡drox¡c¡clohex¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}p¡rido[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 3, 0,161 g. 0,382 mmol) en DMSO (1.5 ml) se le añadió hexafluorofosfato de (4,4'-di-f-butil-2,2'-bipiridina)bis[3.5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kN)fenil-kC1¡ridio (III) (0.012 g. 0.0107 mmol). 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,27 ml. 3.1 mmol). carbonato potásico (0,150 g. 0,960 mmol) y trietilamina (30 pl. 0,22 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante diez minutos y después el recipiente se cerró herméticamente. La reacción se irradió con luz azul (Kessilo, H150-Blue, 34 W) durante 16 h. La reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (Waters SFC 200 Glacier/ 2-Cosmosil 3HOP 150 x 21,1 mm I.D.. columnas de 5 um. codisolvente metanol. 14 % de B durante 2.5 min, al 22 % en 7.5 min, al 50 % en 1 min, parada de 1 min a 10 MPa.
35C. 80g/min.) para dar 6-(2.2-difluoroetil)-8-[(1R.3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-¡l]am¡no}p¡rido[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona (Ejemplo 140, 29,35 mg. 16% de rendimiento). Rm N 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 6 = 8,58 (s. 1H). 7,85 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 7,70 (s. 1H). 6,22 (tt. J = 4.8. 57,2 Hz. 1H). 4,46 (s a. 1H). 4,12 (s a. 1H).
3.99 (s a. 1H). 3,66-3,55 (m. 2H). 3,02 (dt. J = 4.0. 17,1 Hz. 2H). 2.89 (s. 3H). 2,87-2,77 (m. 2H). 2,18-1,38 (m. 11H). EM: 486 [M+H]+. [a]D22 +18,0 (c 0.1. MeOH).
Se prepararon otros compuestos de la invención por modificaciones de los procedimientos expuestos a modo de ejemplo en el presente documento. Excepto cuando se indique de otro modo. todos los compuestos que tienen centros quirales se prepararon y/o aislaron en forma de un enantiómero individual que tiene una configuración relativa conocida. Los compuestos marcados con "estereoquímica absoluta desconocida" se prepararon habitualmente a partir de intermedios racémicos y se resolvieron en los enantiómeros individuales por un procedimiento de CFS preparativa quiral apropiado antes de la caracterización y ensayo. Cuando la estereoquímica absoluta es desconocida para un par de enantiómeros. la estereoquímica representada en la tabla 1 se asigna basándose en el signo de la rotación óptica (M d20) y la actividad biológica relativa. por analogía con los compuestos que tienen configuraciones absolutas conocidas. Los compuestos marcados con "estereoquímica absoluta conocida" se preparan habitualmente a partir de intermedios quirales que tienen estereoquímica conocida.
A continuación los compuestos seleccionados y sus datos de caracterización correspondientes se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000076_0002
continuación
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
continuación
Figure imgf000086_0001
continuación
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
continuación
Figure imgf000089_0001
continuación
Figure imgf000090_0001
continuación
Figure imgf000091_0001
continuación
Figure imgf000092_0001
continuación
Figure imgf000093_0001
continuación
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0001
continuación
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0001
continuación
Figure imgf000104_0001
continuación
Figure imgf000105_0001
continuación
Figure imgf000106_0001
continuación
Figure imgf000107_0001
continuación
Figure imgf000108_0001
continuación
,
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0001
continuación
Figure imgf000112_0001
continuación
Figure imgf000113_0001
continuación
Figure imgf000114_0001
continuación
Figure imgf000115_0001
continuación
Figure imgf000116_0001
continuación
Figure imgf000117_0001
continuación
Figure imgf000118_0001
(continuación)
Figure imgf000119_0001
continuación
Figure imgf000120_0001
continuación
Figure imgf000121_0001
continuación
Figure imgf000122_0001
continuación
Figure imgf000123_0001
continuación
Figure imgf000124_0001
continuación
Figure imgf000125_0001
continuación
Figure imgf000126_0001
continuación
Figure imgf000127_0001
continuación
Figure imgf000128_0001
continuación
Figure imgf000129_0001
continuación
Figure imgf000130_0001
continuación
Figure imgf000131_0001
continuación
Figure imgf000132_0001
continuación
Figure imgf000133_0001
continuación
Figure imgf000134_0001
continuación
Figure imgf000135_0001
continuación
Figure imgf000136_0001
continuación
Figure imgf000137_0001
continuación
Figure imgf000138_0001
continuación
Figure imgf000139_0001
continuación
Figure imgf000140_0001
continuación
Figure imgf000141_0001
continuación
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
continuación
Figure imgf000146_0001
continuación
Figure imgf000147_0001
continuación
Figure imgf000148_0001
continuación
Figure imgf000149_0001
continuación
Figure imgf000150_0001
continuación
Figure imgf000151_0001
continuación
Figure imgf000152_0001
continuación
Figure imgf000153_0001
continuación
Figure imgf000154_0001
Ensayos biológicos y datos
Ensayo de desplazamiento de movilidad CDK2/Ciclina E1
El fin del ensayo CDK2/Ciclina E1 es evaluar la inhibición (% de inhibición, valores Kiapp y Ki) de inhibidores de moléculas pequeñas mediante el uso de un ensayo de desplazamiento de movilidad de microfluidos basado en fluorescencia. CDK2/Ciclina E1 cataliza la producción de ADP a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo al sustrato péptido Fl-Péptido-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2) (SEQ ID NO:1). (CPC Scientific, Sunnyvale, CA). El ensayo de desplazamiento de movilidad separa electroforéticamente los péptidos marcados con fluorescencia (sustrato y producto fosforilado) después de la reacción de la quinasa. Tanto el sustrato como el producto se miden y la proporción de estos valores se usa para generar el % de conversión de sustrato a producto por el Lector LabChip EZ. El complejo enzimático CDK2 de longitud completa de tipo silvestre/Ciclina E1 de longitud completa de tipo silvestre se produjo internamente (expresión baculovírica, LJIC-2080/LJIC-2103) y se fosforiló mediante el complejo enzimático CDK7/Ciclina H1/Mat1 con una relación CDK2:CDK7 de 50:1 (concentración mg/ml) en presencia de MgCh 10 mM y ATP 5 mM a temperatura ambiente durante una hora. Las soluciones de reacción típicas (50 pl de volumen de reacción final) contenían 2 % de DMSO (± inhibidor), MgCh 4 mM, DTT 1 mM, ATP 150 pM (a Tp Km = 67,4 pM), Tween-20 al 0,005 %, FL-Péptido-18 3 pM y complejo enzimático CDK2/ciclina E1 de longitud completa de tipo silvestre fosforilado (sitio activo catalíticamente competente) 0,36 nM en tampón HEPES 25 mM a pH 7,15. El ensayo se inició con la adición de ATP, después de una preincubación de quince minutos de la enzima y el inhibidor a temperatura ambiente en la mezcla de reacción. La reacción se detuvo después de 45 minutos a temperatura ambiente mediante la adición de 50 pl de EDTA 80 mM, a pH 7,5. El valor de Ki se determinó a partir del ajuste de los datos a la ecuación de inhibición competitiva de unión estrecha de Morrison con la concentración de enzima como variable.
Ensayo de desplazamiento de movilidad CDK6/Ciclina D1
El fin del ensayo CDK6/Ciclina D1 es evaluar la inhibición (% de inhibición, valores Kiapp y Ki) en presencia de inhibidores de moléculas pequeñas mediante el uso de un ensayo de desplazamiento de movilidad de microfluidos basado en fluorescencia. CDK6/Ciclina D1 cataliza la producción de a Dp a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo al sustrato péptido 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFr Pa SPLRGPPK) (SEQ ID NO:2). El ensayo de desplazamiento de movilidad separa electroforéticamente los péptidos marcados con fluorescencia (sustrato y producto fosforilado) después de la reacción de la quinasa. Tanto el sustrato como el producto se miden y la proporción de estos valores se usa para generar el % de conversión de sustrato a producto por el Lector LabChip EZ. Las soluciones de reacción típicas contenían DMSO al 2 % (± inhibidor), MgCh 10 mM, DTT 1 mM, ATP 2 mM, Tween 20 al 0,005 % de (TN-20), 5-FAM-Dyrktide 3 pM, CDK6/Ciclina D1 (sitios activos) 3 nM en tampón HEPES 40 mM a pH 7,5.
Las determinaciones de Ki de inhibidor de CDK6/CiclinaD1 no fosforilado (LJIC-2003A2/1865) se iniciaron con la adición de ATP (50 |jl de volumen de reacción final), después de una preincubación de doce minutos de la enzima y el inhibidor a 22 °C en la mezcla de reacción. La reacción se detuvo después de 35 minutos mediante la adición de 50 j l de EDTA 25 mM. Las determinaciones de Ki se realizaron a partir de un gráfico de la velocidad fraccional como una función de la concentración de inhibidor ajustada a la ecuación de Morrison con la concentración de enzima como variable.
Para los ensayos de desplazamiento de movilidad de CDK2, CDK4 y CDK6, véase también Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286; y Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.
Ensayo de desplazamiento de movilidad CDK4/Ciclina D3
El fin del ensayo CDK4/Ciclina D3 es evaluar la inhibición (% de inhibición, valores Kiapp y Ki) en presencia de inhibidores de moléculas pequeñas mediante el uso de un ensayo de desplazamiento de movilidad de microfluidos basado en fluorescencia. CDK4/Ciclina D3 cataliza la producción de a Dp a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo al sustrato péptido 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRpASPLRGPPK) (SEQ ID NO:2). El ensayo de desplazamiento de movilidad separa electroforéticamente los péptidos marcados con fluorescencia (sustrato y producto fosforilado) después de la reacción de la quinasa. Tanto el sustrato como el producto se miden y la proporción de estos valores se usa para generar el % de Conversión de sustrato a producto por el Lector LabChip EZ. Las soluciones de reacción típicas contenían DMSO al 2 % (± inhibidor), MgCh 10 mM, d Tt 1 mM, ATP 2 mM, TW-20 al 0,005 %, 5-FAM-Dyrktide 3 jM , CDK4/Ciclina D3 (sitios activos) 2 nM en tampón HEPES 40 mM a pH 7,5.
Las determinaciones de Ki de inhibidor de CDK4/Ciclina D3 no fosforilado (LJIC-2007/2010) se iniciaron con la adición de ATP (50 j l de volumen de reacción final), después de una preincubación de doce minutos de la enzima y el inhibidor a 22 °C en la mezcla de reacción. La reacción se detuvo después de 35 minutos mediante la adición de 50 j l de EDTA 25 mM. Las determinaciones de Ki se realizaron a partir de un gráfico de la velocidad fraccional como una función de la concentración de inhibidor ajustada a la ecuación de Morrison con la concentración de enzima como variable.
Actividad biológica
Los datos de actividad biológica para compuestos seleccionados en los ensayos de desplazamiento de movilidad de CDK2, CDK6 y CDK4 se proporcionan en la Tabla 2 como Ki (nM).
Tabla 2.
Figure imgf000155_0001
continuación
Figure imgf000156_0001
continuación
Figure imgf000157_0001
continuación
Figure imgf000158_0001
continuación
Figure imgf000159_0001
Ensayos basados en células
Ensayo de proliferación celular
Se sembraron células OVCAR3 o HCC1806 a 3000 células/pocillo en placas de 96 pocilios en medio de crecimiento que contenía FBS al 10 % y se cultivaron durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 %. El día siguiente, los compuestos se diluyeron en serie a partir de una dosis superior de 10 mM para una curva de dilución de 3 veces en 11 puntos en DMSO. Los compuestos se diluyeron de forma intermedia 1:200 en medio de crecimiento antes de diluir 1:5 en las células para una concentración final de 10 pM a 0,1 nM en DMSO al 0,1 % en las células. Las células se incubaron a 37 °C en CO2 al 5 % durante 7 días. El ensayo de proliferación celular directa CYQUANT (Molecular Probes, Eugene, OR) se realizó después siguiendo las recomendaciones del fabricante para determinar los números de células viables relativos en el lector de etiquetas múltiples Perkin Elmer Envision 2104 a una excitación de 508 nM y longitudes de onda de emisión de 527 nM. Los valores de CI50 se calcularon mediante el ajuste de la curva de concentraciónrespuesta utilizando un procedimiento analítico de cuatro parámetros usando el software GraphPad Prism.
La Figura 2(C) muestra los resultados de CI50 para el Ejemplo 10 y palbociclib en el ensayo de proliferación celular OVCAR3. La Figura 2(D) muestra los resultados de CI50 para el Ejemplo 10 y palbociclib en el ensayo de proliferación celular HCC1806.
Rb ELISA Fosfoserina 807/811
Se sembraron células OVCAR3 o HCC1806 a 25.000 células/pocillo en 100 pl de medio de crecimiento y se dejaron adherir a 37 °C con CO2 al 5 % durante la noche. El día siguiente, los compuestos se diluyeron en serie a partir de una dosis superior de 10 mM para una curva de dilución de 3 veces en 11 puntos en DMSO. Los compuestos se diluyeron de forma intermedia 1:200 en medio de crecimiento antes de diluir 1:5 en las células para una concentración final de 10 pM a 0,1 nM en DMSO al 0,1 % en las células. Las células OVCAR3 se trataron durante 1 hora, mientras que las células HCC1806 se trataron durante la noche, a 37 °C con CO2 al 5 %. Las células se lisaron en 100 pl/pocillo de tampón de lisis CST sobre hielo y se transfirieron a placas ELISA anti-fosfo-Ser807/811 Rb prerrevestidas y bloqueadas para incubación durante la noche a 4 °C. Las placas se lavaron para retirar las proteínas celulares residuales, no unidas y se añadió anticuerpo de detección de Rb total durante 90 minutos a 37 °C. Después del lavado para retirar el anticuerpo Rb total no unido, se dejó que el anticuerpo marcado con HRP se uniera durante 30 minutos a 37 °C. Después del lavado para retirar el anticuerpo HRP no unido, se añadió el reactivo de sustrato Glo y se incubó protegido de la luz durante 5 a 10 minutos. Las placas se leyeron en modo de luminiscencia y se calcularon los valores de CI50.
La Figura 2(A) muestra los resultados de CI50 para el Ejemplo 10 y palbociclib en el ensayo ELISA Rb OVCAR3. La Figura 2(B) muestra los resultados de CI50 para el Ejemplo 10 y palbociclib en el ensayo ELISA Rb HCC1806.
Modelos de tumores
Modelo de tumor ovcar3

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000162_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R2A y R2B son independientemente H, OH o alquilo C1-C4, con la condición de que al menos uno de R2A y R2B no es H;
R3 es fluoroalquilo C1-C4;
R4 es H;
R5A es SO2R7 o SO2NR8R9;
R7 es alquilo C1-C4 y
R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que es de fórmula (VI-A):
Figure imgf000162_0002
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2 que es de fórmula (VI-B):
Figure imgf000163_0001
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2 que es de fórmula (VI-C):
Figure imgf000163_0002
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es fluoroalquilo C1-C2.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R3 es CF2H o CH2CF2H.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R7 es CH3.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 y R910son independientemente H o CH3.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en la que:
uno de R2A y R2B es OH y el otro es CH3 o
uno de R2A y R2B es OH y el otro es H o
uno de R2A y R2B es H y el otro es CH3;
R3 es CF2H o CH2CF2H;
R4 es H;
R5A es SO2R7 y
R7 es CH3.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;
(-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;
6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3 d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona;
(-)-4-({6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R*,2R*)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)-W-met¡lp¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da;
(+)-4-({6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R*,2R*)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)-W-met¡ip¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da;
8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona;
6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1S,2S)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡dopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona;
(-)-4-({6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R*,2R*)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da o
(+)-4-({6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R*,2R*)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-7-oxo-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡per¡d¡n-1-sulfonam¡da.
11. Un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3, que es 6-(d¡fluoromet¡l)-8-[(1R,2R)-2-h¡drox¡-2-met¡lc¡clopent¡l]-2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-ona.
12. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 11 que es:
Figure imgf000164_0001
13. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 y un vehículo o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
14. Un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 para su uso como un med¡camento.
15. Un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 para su uso en el tratam¡ento de crec¡m¡ento celular anormal.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 15 en el que d¡cho crec¡m¡ento celular anormal es cáncer.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 16, en el que el cáncer es (a) cáncer de mama o cáncer de ovar¡o; (b) caracterizado por ampl¡f¡cac¡ón o sobreexpres¡ón de la c¡cl¡na E1 (CCNE1) y la c¡cl¡na E2 (CCNE2) o (c) ambos (a) y (b).
18. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 15 a 17 en el que d¡cho compuesto se adm¡n¡stra de forma secuenc¡al o s¡multánea con al menos un agente farmacéut¡co o med¡c¡nal ad¡c¡onal.
19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 18 en el que d¡cho agente farmacéut¡co o med¡c¡nal ad¡c¡onal es un agente contra el cáncer.
20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 18 en el que d¡cho agente farmacéut¡co o med¡c¡nal ad¡c¡onal es tamox¡feno, docetaxel, pacl¡taxel, c¡splat¡no, capec¡tab¡na, gemc¡tab¡na, v¡norelb¡na, exemestano, letrozol, fulvestrant, anastrozol o trastuzumab.
ES17752493T 2016-08-15 2017-07-31 Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6 Active ES2876411T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662371602P 2016-08-15 2016-08-15
US201762533347P 2017-07-17 2017-07-17
PCT/IB2017/054655 WO2018033815A1 (en) 2016-08-15 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2876411T3 true ES2876411T3 (es) 2021-11-12

Family

ID=59631834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17752493T Active ES2876411T3 (es) 2016-08-15 2017-07-31 Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6

Country Status (43)

Country Link
US (4) US10233188B2 (es)
EP (1) EP3497103B1 (es)
JP (1) JP6563623B1 (es)
KR (1) KR102236605B1 (es)
CN (2) CN114394966B (es)
AU (1) AU2017311645B2 (es)
BR (1) BR112019002610A2 (es)
CA (1) CA2975033C (es)
CL (1) CL2019000368A1 (es)
CO (1) CO2019001240A2 (es)
CR (1) CR20190062A (es)
CU (1) CU24522B1 (es)
CY (1) CY1124206T1 (es)
DK (1) DK3497103T3 (es)
DO (1) DOP2019000030A (es)
EC (1) ECSP19011216A (es)
ES (1) ES2876411T3 (es)
GE (1) GEP20217234B (es)
HR (1) HRP20210871T1 (es)
HU (1) HUE055978T2 (es)
IL (1) IL264687B (es)
LT (1) LT3497103T (es)
MA (1) MA45920B1 (es)
MD (1) MD3497103T2 (es)
MX (1) MX389597B (es)
MY (1) MY198534A (es)
NI (1) NI201900013A (es)
NZ (1) NZ750410A (es)
PE (1) PE20190475A1 (es)
PH (1) PH12019500329A1 (es)
PL (1) PL3497103T3 (es)
PT (1) PT3497103T (es)
RS (1) RS61934B1 (es)
RU (1) RU2726115C1 (es)
SG (1) SG11201900799XA (es)
SI (1) SI3497103T1 (es)
SV (1) SV2019005836A (es)
TN (1) TN2019000039A1 (es)
TW (1) TWI663169B (es)
UA (1) UA124804C2 (es)
UY (1) UY37352A (es)
WO (1) WO2018033815A1 (es)
ZA (1) ZA201900716B (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114394966B (zh) * 2016-08-15 2024-10-11 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
JP6952747B2 (ja) * 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
JP2020097562A (ja) * 2018-09-25 2020-06-25 ファイザー・インク ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オンの合成
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
MX2021008645A (es) * 2019-01-17 2021-08-19 Pfizer Forma cristalina de un inhibidor de cinasa ciclinodependiente (cdk).
CA3130210A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CN114007697A (zh) * 2019-04-19 2022-02-01 辉瑞公司 用于治疗pah的抗增殖剂
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CA3141531A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CA3141452A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
WO2021014360A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Pfizer Inc. Oral modified release dosage forms
PH12022550361A1 (en) 2019-08-14 2023-02-27 Incyte Corp Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
JP7667147B2 (ja) * 2019-10-17 2025-04-22 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
JP2023515629A (ja) * 2020-02-28 2023-04-13 フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｃｄｋ２／４／６阻害剤としての化合物
TW202146017A (zh) * 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN113773315A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 无锡佰翱得生物科学有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶2（cdk2）高选择性氘代抑制剂
WO2021254384A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物
WO2022015670A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 Nikang Therapeutics, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
KR20230069983A (ko) 2020-09-15 2023-05-19 화이자 인코포레이티드 Cdk4 억제제의 고체 형태
TW202237585A (zh) 2020-11-27 2022-10-01 瑞士商瑞森製藥公司 Ｃｄｋ抑制劑
WO2022140472A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CN117858879A (zh) * 2021-01-15 2024-04-09 南京再明医药有限公司 Cdk2/4/6抑制剂及其制备方法和应用
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
US20240287065A1 (en) * 2021-06-09 2024-08-29 Tyk Medicines (Zhengzhou) , Inc. Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023281413A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Pfizer Inc. Methods and dosing regimens comprising pf-06873600 for the treatment of cancer
CN116390921A (zh) * 2021-09-29 2023-07-04 中国医药研究开发中心有限公司 具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
JP2024542205A (ja) * 2021-11-18 2024-11-13 オンコノヴァ セラピューティクス， インコーポレイテッド がんを処置するための方法および組成物
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023147372A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cdk4/6 kinase
CN119451967A (zh) * 2022-06-22 2025-02-14 霖康疗法公司 用于经由泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的含有吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物的双功能化合物
WO2024039903A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and uses thereof
CN120379671A (zh) 2022-10-18 2025-07-25 辉瑞公司 用于治疗癌症的化合物
WO2024173766A1 (en) * 2023-02-17 2024-08-22 Differentiated Therapeutics, Inc. Cyclin dependent kinase degraders and methods of use thereof
AR132848A1 (es) 2023-06-01 2025-08-06 H Lundbeck As Agonistas espiromacrocíclicos de receptores de orexina 2
CN120842218A (zh) * 2024-04-26 2025-10-28 郑州同源康医药有限公司 一种嘧啶并氮杂环类化合物的晶型及其制备方法及应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
PL357634A1 (en) * 2000-01-27 2004-07-26 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
SK12472002A3 (sk) 2000-03-06 2003-04-01 Warner-Lambert Company 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz
AU2002256615B2 (en) 2001-02-12 2007-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituted pyrido-pyrimidines
JP4291696B2 (ja) 2002-01-22 2009-07-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
PA8577501A1 (es) * 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
US6951769B2 (en) 2003-06-04 2005-10-04 Texas Instruments Incorporated Method for stripping sacrificial layer in MEMS assembly
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
JP5480503B2 (ja) * 2005-10-07 2014-04-23 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤
EP1940839B1 (en) * 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
AU2007297286A1 (en) 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
HRP20110621T2 (hr) * 2006-09-15 2013-12-06 Pfizer Products Inc. SPOJEVI PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDINONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORI PI3
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
ES2430614T3 (es) * 2007-04-10 2013-11-21 Exelixis, Inc. Métodos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de piridopirimidinona de PI3K alfa
WO2009132980A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
CN102177161A (zh) 2008-10-22 2011-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂
BR112013025798A2 (pt) * 2011-04-08 2016-12-20 Afraxis Holdings Inc 8-etil-6-(aril)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-onas para o tratamento de câncer e distúrbios de sistema nervoso
CN103635183A (zh) * 2011-04-29 2014-03-12 埃克塞利希斯股份有限公司 使用pi3k/mtor的吡啶并嘧啶抑制剂来治疗淋巴瘤的方法
TW201306842A (zh) * 2011-06-15 2013-02-16 Exelixis Inc 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
AR088082A1 (es) 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
CA2864142A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
CA2900322C (en) 2013-02-21 2019-03-26 Pfizer Inc. Solid forms of the selective cdk4/6 inhibitor compound acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US20160304466A1 (en) * 2013-12-04 2016-10-20 The Scripps Research Institute Novel compounds as jnk kinase inhibitors
US9734210B2 (en) 2014-07-31 2017-08-15 Linkedin Corporation Personalized search based on searcher interest
CZ201589A3 (cs) * 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
CN114394966B (zh) * 2016-08-15 2024-10-11 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019001240A2 (es) 2019-02-19
US11396512B2 (en) 2022-07-26
US10800783B2 (en) 2020-10-13
HRP20210871T1 (hr) 2021-07-09
CR20190062A (es) 2019-05-22
CL2019000368A1 (es) 2019-05-10
UA124804C2 (uk) 2021-11-24
SG11201900799XA (en) 2019-02-27
CN114394966B (zh) 2024-10-11
CN114394966A (zh) 2022-04-26
GEP20217234B (en) 2021-03-25
AU2017311645B2 (en) 2021-05-27
CU24522B1 (es) 2021-06-08
PL3497103T3 (pl) 2021-10-25
PH12019500329A1 (en) 2019-10-28
DK3497103T3 (da) 2021-06-14
NI201900013A (es) 2019-04-08
US20190135817A1 (en) 2019-05-09
PT3497103T (pt) 2021-06-17
MY198534A (en) 2023-09-04
WO2018033815A1 (en) 2018-02-22
JP6563623B1 (ja) 2019-08-21
UY37352A (es) 2018-03-23
IL264687B (en) 2021-04-29
CY1124206T1 (el) 2022-05-27
MX2019001849A (es) 2019-05-09
US20200392142A1 (en) 2020-12-17
JP2019527722A (ja) 2019-10-03
US10233188B2 (en) 2019-03-19
CU20190010A7 (es) 2019-10-04
CA2975033C (en) 2023-01-24
RU2726115C1 (ru) 2020-07-09
EP3497103B1 (en) 2021-05-05
TN2019000039A1 (en) 2020-07-15
EP3497103A1 (en) 2019-06-19
TW201819383A (zh) 2018-06-01
RS61934B1 (sr) 2021-07-30
CN109803968A (zh) 2019-05-24
US20220324872A1 (en) 2022-10-13
MA45920A (fr) 2019-06-19
TWI663169B (zh) 2019-06-21
MA45920B1 (fr) 2021-08-31
SV2019005836A (es) 2019-03-19
LT3497103T (lt) 2021-07-26
AU2017311645A1 (en) 2019-02-28
ZA201900716B (en) 2022-03-30
CA2975033A1 (en) 2018-02-15
KR102236605B1 (ko) 2021-04-05
HUE055978T2 (hu) 2022-01-28
MX389597B (es) 2025-03-20
DOP2019000030A (es) 2019-06-30
KR20190038915A (ko) 2019-04-09
NZ750410A (en) 2025-06-27
ECSP19011216A (es) 2019-03-29
SI3497103T1 (sl) 2021-07-30
BR112019002610A2 (pt) 2019-07-02
PE20190475A1 (es) 2019-04-04
MD3497103T2 (ro) 2021-08-31
US20180044344A1 (en) 2018-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2876411T3 (es) Inhibidores de piridopirimdinona CDK2/4/6
CA3116561C (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors
ES2702187T3 (es) Moduladores de tipo tetrahidropiridopirazinas de GPR6
ES2958948T3 (es) Derivados de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona como inhibidores de HPK1 para el tratamiento del cáncer
ES2718218T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína cinasa 1 D/E
ES2619125T3 (es) Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
JP2020164537A (ja) Ｓｙｋ阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン
CN115279763A (zh) Rip1抑制化合物以及制备和使用所述化合物的方法
ES2997267T3 (en) Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives
AU2017289315B2 (en) Heteroaromatic derivatives as NIK inhibitors
TWI762534B (zh) 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物
JP2025515285A (ja) 大環状複素環及びその使用
CA3200620A1 (en) Aromatic heterocyclic compound, and pharmaceutical composition and application thereof
JP2025525391A (ja) ４－アルコキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンならびにその製剤及び使用
US20240034731A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
US20230063457A1 (en) Dna-pk inhibiting compounds
EA036060B1 (ru) Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
HK40072682A (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
OA19219A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors.
NZ787918A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors
HK40002986A (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
EA046965B1 (ru) 3-карбониламино-5-циклопентил-1h-пиразольные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении cdk2