ES2875374T3

ES2875374T3 - Formulaciones de bendamustina

Info

Publication number: ES2875374T3
Application number: ES16020363T
Authority: ES
Inventors: Nagesh R Palepu; Philip Christopher Buxton
Original assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2021-11-10
Anticipated expiration: 2031-01-28
Also published as: HRP20161771T1; SI2528602T2; PT3158991T; EP2528602A1; EP2528602B2; US11872214B2; US20110184036A1; PL2528602T5; US9265831B2; US20250295637A1; ES2609106T5; CY1124262T1; SMT201700043T1; LT2528602T; HUE031208T2; US20180296536A1; RS55491B2; US12138248B2; US20240293373A1; SMT201700043B

Abstract

Una composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo, que comprende: a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende i) polietilenglicol y propilenglicol; y ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante; dicha composición que contiene bendamustina tiene menos del 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5ºC a 25ºC.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de bendamustina

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La bendamustina se utiliza en el tratamiento de un número de cánceres incluyendo leucemias, enfermedad de Hodgkins y mielomas múltiples. Bendamustina es el ingrediente activo del producto comercial Treanda™, un polvo liofilizado para reconstitución. El documento DD 1592 89 describe soluciones de inyección estables que comprenden bendamustina y propilenglicol.

[0003] La bendamustina exhibe una rápida degradación tras la reconstitución del producto liofilizado. La bendamustina se somete a hidrólisis por sustitución directa en lugar de un proceso de eliminación por adición debido a la presencia de átomos de cloro alifático altamente lábil. Algunos de los principales degradantes de la bendamustina son el compuesto monohidroxi conocido como HP1 (producto de hidrólisis 1) y el compuesto dihidroxi HP2 (producto de hidrólisis 2). El compuesto monohidroxi aparece como la impureza principal en el tiempo de retención relativo (RRT) 0.6 y el compuesto dihidroxi aparece como la impureza principal en el RRT 0.27. Aparecen picos menores en RRT 1.2, que actualmente se desconocen.

[0004] La estabilidad de bendamustina en agua se mide en horas, y por lo tanto, no es adecuado para almacenamiento a largo plazo en forma líquida. El liófilo posee una buena estabilidad química. Sin embargo, la reconstitución del liófilo es clínicamente inconveniente, tarda de 15 a 30 minutos con implicaciones de inestabilidad química. Se necesitan formulaciones de bendamustina listas para usar (RTU) que tienen una estabilidad mejorada.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0005] De acuerdo con la invención, se proporciona una composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo, que comprende: a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende i) polietilenglicol y propilenglicol; y ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante; dicha composición que contiene bendamustina tiene menos del 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") determinada por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C a 25°C. También se describe que las composiciones que contienen bendamustina pueden incluir DMSO (dimetilsulfóxido) como parte del fluido farmacéuticamente aceptable incluido en ellas. Independientemente del fluido farmacéuticamente aceptable incluido, la cantidad de bendamustina incluida en la composición es preferiblemente de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml. Otros aspectos más de la invención incluyen composiciones para usar en métodos de tratamiento que usan composiciones que contienen bendamustina.

[0006] Una de las ventajas de las composiciones líquidas de la invención es que tienen una estabilidad a largo plazo sustancialmente mejorada en comparación con las formulaciones actualmente disponibles. Por ejemplo, las composiciones de bendamustina de la invención están sustancialmente libres de impurezas después de al menos aproximadamente 15 meses a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. Las formulaciones de la invención están ventajosamente listas para usar o listas para dilución adicional. No se requiere la reconstitución de polvos liofilizados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0007] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.

[0008] Como se usa en este documento, RRT se calcula dividiendo el tiempo de retención del pico de interés por el tiempo de retención del pico principal. Cualquier pico con un RRT<1 eluye antes del pico principal, y cualquier pico con un RRT>1 eluye después del pico principal.

[0009] Para los propósitos de la presente invención, "sustancialmente libre de impurezas" se entenderá para incluir composiciones que contienen bendamustina en las que la cantidad de impurezas total es menos de aproximadamente 5%, calculado en una base de respuesta de área pico normalizada ("PAR") determinada por cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de un período de aproximadamente 15 meses a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. La cantidad de impurezas se calcula además basándose en la cantidad original de bendamustina (o sal de la misma) que está presente en la composición o formulación.

[0010] Para los propósitos de la presente invención, un fluido farmacéuticamente aceptable es un líquido que es adecuado para uso farmacéutico.

[0011] Preferiblemente, la cantidad de cualquier producto de degradación individual en las composiciones de la invención no excede de 2% PAR como se determinó por HPLC en una longitud de onda de 223nm después de períodos de almacenamiento de al menos aproximadamente 15 meses a una temperatura de desde aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. En algunos aspectos, la cantidad de tiempo que las composiciones de la invención demuestran estabilidad de almacenamiento a largo plazo es de al menos aproximadamente 18 meses y preferiblemente de al menos aproximadamente 2 años cuando se almacenan en las condiciones descritas en el presente documento.

[0012] De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones que contienen bendamustina estables de almacenamiento a largo plazo incluyendo:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende PEG y PG; y ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante, teniendo dicha composición que contiene bendamustina menos del 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") determinada por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C a 25°C y, por tanto, tener estabilidad a largo plazo durante al menos el mismo período de tiempo o más. Preferiblemente, las composiciones que contienen bendamustina demuestran a largo plazo estabilidad de almacenamiento durante al menos aproximadamente 2 años, especialmente cuando se almacena a temperaturas más bajas (refrigeradas). En una realización, la cantidad de impurezas totales en las composiciones de la invención que resultan de la degradación de la bendamustina es menos de aproximadamente 3% de PAR según se determina por HPLC a una longitud de onda de 223 nm después de al menos aproximadamente 2 años a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C.

[0013] En algunos aspectos de la invención, la concentración de bendamustina en las composiciones inventivas es de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, preferentemente 20 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml. Preferiblemente, la concentración de bendamustina en las composiciones de la invención es de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. Se entenderá que se contemplan composiciones que contienen cualquier concentración útil dentro de los intervalos, es decir, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 ... 100. En otras realizaciones, la concentración de bendamustina en la composición es de aproximadamente 50 mg/ml. En aspectos alternativos, la cantidad de bendamustina está fuera de estos intervalos, pero las cantidades serán suficientes para administraciones únicas o múltiples de dosis generalmente consideradas como cantidades eficaces.

[0014] En varias realizaciones de la invención, el líquido farmacéuticamente aceptable es no acuoso y puede ser, pero es no necesariamente, un disolvente para el bendamustina o sal del mismo. Por ejemplo, el fluido farmacéuticamente aceptable puede incluir aproximadamente un 50% de PEG y aproximadamente un 50% de PG. Alternativamente, el fluido farmacéuticamente aceptable incluye aproximadamente un 95% de PEG y aproximadamente un 5% de PG. La cantidad de PEG y PG también se puede variar dentro de los intervalos, es decir, la relación de PEG:PG en el fluido farmacéuticamente aceptable puede oscilar entre aproximadamente 95:5 y aproximadamente 50:50. Dentro de este intervalo, hay un fluido farmacéuticamente aceptable que contiene aproximadamente un 75% de PEG y aproximadamente un 25% de PG, y preferiblemente un 80% de PEG y un 20% de PG. En otra realización, un fluido farmacéuticamente aceptable puede incluir aproximadamente un 85% de PEG y aproximadamente un 15% de PG mientras que otro fluido farmacéuticamente aceptable preferido incluye aproximadamente un 90% de PEG y aproximadamente un 10% de PG. El peso molecular del PEG estará dentro del intervalo de pesos farmacéuticamente aceptables, aunque se prefiere el PEG 400 en muchos aspectos de la invención.

[0015] Sin querer estar limitado por ninguna teoría o hipótesis, el hidróxido de la molécula de polietilenglicol es menos reactivo que los hidróxidos de propilenglicol. Como resultado, el éster se forma a una velocidad más lenta en polietilenglicol que en propilenglicol y los degradantes de bendamustina resultantes se reducen de forma inesperada y sustancial durante períodos de tiempo prolongados cuando el PEG es una parte sustancial del fluido farmacéuticamente aceptable.

[0016] Las composiciones que contienen bendamustina de acuerdo con la invención incluyen una cantidad estabilizante de un antioxidante. Para los propósitos de la presente invención, se entenderá que "cantidad estabilizante" incluye aquellas cantidades que aumentan o mejoran la estabilidad de la bendamustina en las composiciones descritas en el presente documento. La presencia de uno o más antioxidantes descritos en este documento contribuye así, al menos en parte, a la estabilidad a largo plazo de la composición. Dentro de esta directriz, las concentraciones adecuadas de antioxidantes en las composiciones pueden oscilar entre aproximadamente 2,5 mg/ml y aproximadamente 35 mg/ml, y preferiblemente entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml o entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml. En algunas otras realizaciones, la concentración del antioxidante en la composición que contiene bendamustina es de aproximadamente 5 mg/ml.

[0017] Los antioxidantes adecuados para su inclusión incluyen aquellos que son farmacéuticamente aceptables para su uso en humanos y formulaciones veterinarias aunque no se limitan a los que actualmente se consideran como seguros por cualquier autoridad reguladora. Por ejemplo, el antioxidante puede seleccionarse entre ácido lipoico, tioglicerol (también conocido como monotioglicerol) y análogos de los mismos, galato de propilo, metionina, cisteína, metabisulfitos, sulfoxilato de formaldehído sódico, compuestos aromáticos y alifáticos que contienen fenol, ácido dihidrolipoico y mezclas de los anteriores. Preferiblemente, el antioxidante es tioglicerol, ácido lipoico o una mezcla de los mismos. Algunas realizaciones particularmente preferidas de la invención incluyen tioglicerol.

[0018] En vista de lo anterior, algunos preferido estable al almacenamiento a largo plazo en composiciones que contienen bendamustina- acuerdo con las composiciones de la invención incluyen:

I.

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que incluye

i) polietilenglicol y propilenglicol; y

ii) una cantidad estabilizadora de tioglicerol; o

II.

a) aproximadamente 50 mg/ml de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que incluye

i) aproximadamente un 90% de PEG y aproximadamente un 10% de PG; y

ii) aproximadamente 2,5 mg/ml de tioglicerol.

[0019] Cada una de estas composiciones tienen los mismos perfiles de estabilidad ya descritos, es decir, que tienen menos de aproximadamente 5% de impurezas totales, PAR como se determina por HPLC a una longitud de onda de 223nm, después de al menos aproximadamente 15 meses de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C.

[0020] También se describen composiciones que contienen bendamustina estables en almacenamiento a largo plazo, entre ellos:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que incluye uno o más de los siguientes: PG, etanol, PEG, alcohol bencílico y glicofurol; y

c) una cantidad estabilizante de una sal de cloruro.

[0021] Estas composiciones también tienen los bajos niveles de impurezas y estabilidad a largo plazo mencionados en este documento. Los fluidos farmacéuticamente aceptables preferidos incluyen PG, PEG o etanol en esta realización de la invención. Preferiblemente, el PEG es PEG 400. Si se desea, se puede añadir glicerina y/o ácido láctico al 88% (p/p) al fluido farmacéuticamente aceptable.

[0022] Sales de cloruro adecuadas incluyen, pero no se limitan a sales orgánicas de cloruro, cloruro de sodio, cloruro de colina, sales de hidrocloruro de aminoácidos y mezclas de los mismos. Por tanto, como apreciarán los expertos en la materia, se puede seleccionar entre una serie de sales de cloruro adecuadas e incluir todas las sales de cloruro que pueden incluirse en formulaciones que contienen bendamustina durante períodos prolongados sin tener un efecto perjudicial sobre el fármaco. En una realización de la invención, la concentración de sal de cloruro es de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg/ml. En otra realización, la concentración de sal de cloruro es de aproximadamente 50 a aproximadamente 215 mg/ml. En una realización preferida, la concentración de sal de cloruro es de aproximadamente 215 mg/ml.

[0023] De acuerdo con otro aspecto de la descripción, se proporcionan composiciones que contienen bendamustina estables al almacenamiento a largo plazo, incluyendo:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable, incluyendo DMSO.

[0024] Estas composiciones también tienen los bajos niveles de impurezas y estabilidad a largo plazo mencionados en este documento. En algunos aspectos, la concentración de bendamustina en estas composiciones es de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Preferiblemente, la concentración de bendamustina es de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En una realización alternativa, la concentración de bendamustina es de aproximadamente 50 mg/ml.

[0025] Otra realización de la invención proporciona composiciones para su uso en métodos de tratamiento del cáncer en mamíferos. Estos incluyen administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una de las composiciones que contienen bendamustina descritas en el presente documento. Dado que la porción de ingrediente activo de la composición inventiva es un fármaco aprobado por la FDA, los expertos en la materia reconocerán que las dosis de bendamustina empleadas en este aspecto de la invención serán similares a las empleadas en cualquier régimen de tratamiento diseñado para bendamustina comercializado bajo el nombre comercial TREANDA. El prospecto del paquete del paciente contiene información sobre la dosificación. Los métodos de tratamiento también incluyen la administración de las formulaciones inventivas para cualquier propósito o condición física para la que se ha indicado que la bendamustina es útil.

[0026] También se describen métodos de preparación de composiciones que contienen bendamustina descritas en este documento. Los métodos incluyen reconstituir bendamustina liofilizada en un fluido farmacéuticamente aceptable que contiene:

A)

i) PEG y PG; y

ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante;

B)

i) uno o más de PG, etanol, PEG, alcohol bencílico y glicofurol; y

ii) una cantidad estabilizante de una sal de cloruro; o

C) DMSO.

[0027] Los pasos se llevan a cabo bajo condiciones farmacéuticamente aceptables para la esterilidad y la fabricación.

[0028] También se describen métodos para controlar o prevenir la formación de impurezas en composiciones que contienen bendamustina durante el almacenamiento a largo plazo. Los métodos incluyen combinar una cantidad de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con una cantidad suficiente de un fluido farmacéuticamente aceptable que contenga uno de los siguientes:

A)

i) PEG y PG o mezclas de los mismos; y

ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante;

B)

i) uno o más de PG, etanol, PEG, glicofurol y alcohol bencílico; y

ii) una cantidad estabilizante de una sal de cloruro; o

C) DMSO.

[0029] Otras etapas opcionales de acuerdo con los mismos incluyen la transferencia de una o más dosis farmacéuticamente aceptables de las formulaciones en un recipiente sellable adecuado y almacenar el recipiente sellado a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. Como resultado de llevar a cabo estas etapas, es posible controlar o prevenir sustancialmente la formación de impurezas que de otro modo se producirían con las composiciones que contienen bendamustina durante el almacenamiento a largo plazo, de modo que el artesano disponga de formulaciones que contengan bendamustina que tengan PAR de impurezas totales de menos de aproximadamente el 5% determinadas por HPLC a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos aproximadamente 15 meses de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C.

[0030] Las composiciones de la presente invención se pueden envasar en cualquier ajuste vial o recipiente estéril adecuado para el almacenamiento estéril de una tal farmacéutica como bendamustina. Los recipientes adecuados pueden ser viales de vidrio, viales de polipropileno o polietileno u otros recipientes para fines especiales y tener un tamaño suficiente para contener una o más dosis de bendamustina.

[0031] También se describen kits que contienen bendamustina liofilizada o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un primer recipiente o vial; y, en un segundo recipiente, una cantidad suficiente de un fluido farmacéuticamente aceptable como los descritos en este documento, es decir, uno de los siguientes:

A)

i) PEG y PG o mezclas de los mismos; y

ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante;

B)

i) uno o más de PG, etanol, PEG, glicofurol y alcohol bencílico; y

ii) una cantidad estabilizante de una sal de cloruro; o

C) DMSO.

[0032] Para los fines de esta forma de realización, la cantidad de fluido que es suficiente es una cantidad que permite que la bendamustina se disuelva o se disperse en un grado que hace que la composición líquida esté lista para su uso.

[0033] Como se apreciará por los expertos habituales, el kit contendrá otros materiales farmacéuticamente necesarios para el almacenamiento y/o administración del fármaco, incluyendo instrucciones para almacenamiento y uso, diluyentes adicionales, si se desea, etc.

[0034] La invención proporciona una composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) polietilenglicol y propilenglicol; y

ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante;

dicha composición que contiene bendamustina tiene menos de aproximadamente 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos aproximadamente 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C a 25°C.

[0035] Preferiblemente, la concentración de bendamustina es de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml, preferiblemente la concentración de bendamustina es de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, aún más preferentemente la concentración de bendamustina es de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. Más preferiblemente, la concentración de bendamustina es de aproximadamente 50 mg/ml.

[0036] El disolvente comprende polietilenglicol y propilenglicol. Preferiblemente, el disolvente comprende aproximadamente 90% de polietilenglicol y aproximadamente 10% de propilenglicol, aún preferiblemente el disolvente comprende aproximadamente 85% de polietilenglicol y aproximadamente 15% de propilenglicol.

[0037] Preferiblemente, el antioxidante se selecciona del grupo que consta de tioglicerol, monotioglicerol, ácido lipoico, galato de propilo, metionina, cisteína, metabisulfitos, sulfoxilato de formaldehído sódico, y aromáticos que contienen fenol compuestos alifáticos y ácido dihidrolipoico.

[0038] Preferiblemente, el antioxidante es monotioglicerol o tioglicerol.

[0039] Preferiblemente, el antioxidante es ácido lipoico.

[0040] Preferiblemente, la cantidad estabilizadora del antioxidante es desde aproximadamente 2,5 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml, preferiblemente la cantidad estabilizadora del antioxidante es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.

[0041] Preferiblemente, la cantidad estabilizadora del antioxidante es de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

[0042] Preferiblemente, la cantidad estabilizadora del antioxidante es de aproximadamente 5 mg/ml.

[0043] Preferiblemente, dicho almacenamiento a largo plazo es al menos aproximadamente 2 años.

[0044] Preferiblemente, la composición que contiene bendamustina descrita anterior tiene menos de aproximadamente 3% de impurezas totales, PAR como se determina por HPLC a una longitud de onda de 223nm, después de al menos alrededor de 2 años de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C.

[0045] La invención también proporciona una composición que contiene bendamustina estable en almacenamiento a largo plazo, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) polietilenglicol y propilenglicol; y

ii) una cantidad estabilizadora de tioglicerol;

[0046] La invención también proporciona una composición que contiene bendamustina estable en almacenamiento a largo plazo, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) 90% de polietilenglicol y 10% de propilenglicol; y

ii) tioglicerol a una concentración de aproximadamente 2,5 mg/ml;

dicha composición que contiene bendamustina tiene menos de aproximadamente 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") determinada por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos aproximadamente 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C a 25°C.

[0047] También se describe una composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo, que comprende:

a) concentración de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de aproximadamente 50 mg/ml; y

b) un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende fluido de DMSO;

dicha composición que contiene bendamustina tiene menos de aproximadamente 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos aproximadamente 15 meses de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C.

[0048] La invención también proporciona una composición para uso en el tratamiento de cáncer en mamíferos, que comprende administrar una cantidad eficaz de una bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo que contiene cualquiera de la composición tal como se ha definido anteriormente a un mamífero en necesidad del mismo.

EJEMPLOS

[0049] Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar una apreciación adicional de la invención pero no están destinados en modo alguno a restringir el alcance eficaz de la invención.

Ejemplo de referencia 1

[0050] Las composiciones que contienen bendamustina que contienen se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 10 mg/ml en una de etanol, propilenglicol y alcohol bencílico tal como se indica en la Tabla 1 a continuación. Se añadieron 215 mg/ml de cloruro de colina a la mitad de las muestras como fuente de iones de cloruro solubles. Las muestras se mantuvieron a 40°C y se analizaron periódicamente para determinar el contenido de fármaco y las impurezas totales. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 - Estabilidad de Bendamustina HCl

[0051] Como se muestra en la Tabla 1, las formulaciones de bendamustina son muy estables en soluciones que contienen disolvente y cloruro de sal. La Tabla 1 muestra que la bendamustina, cuando se disuelve a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml, en un fluido farmacéuticamente aceptable, como etanol y propilenglicol, y que contiene una cantidad estabilizante de una sal de cloruro, como cloruro de colina, tiene menos de aproximadamente 5% después de al menos 7 días de almacenamiento a 40°C.

[0052] Los datos presentados en la Tabla 1 se traducen en composiciones que contienen bendamustina incluyendo un fluido farmacéuticamente aceptable y una cantidad estabilizante de una sal de cloruro que tiene una vida útil de al menos aproximadamente 15 meses a 5°C y 25°C.

[0053] La muestra incluyendo etanol solo exhibió más de 6,5 degradantes totales después de 7 días de almacenamiento a 40°C. La muestra que incluía alcohol bencílico solo exhibió más del 7,5% de degradantes totales después de 7 días de almacenamiento a 40°C. Las composiciones que contienen bendamustina con niveles tan altos de degradación no serían adecuadas para el almacenamiento a largo plazo.

Ejemplo de referencia 2

[0054] Las composiciones que contienen bendamustina que contienen se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 10 mg/ml en DMSO. Las muestras se mantuvieron a 40°C y se analizaron periódicamente para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 - Estabilidad de Bendamustina HCl en DMSO

[0055] La Tabla 2 muestra que la bendamustina, cuando se disolvió en DMSO, no tuvo sustancialmente ningún aumento en los degradantes totales. Los datos presentados en la Tabla 2 se traducen en composiciones que contienen bendamustina que incluyen DMSO que tienen una vida útil de al menos aproximadamente 15 meses a 5°C y 25°C. De hecho, se espera que tales composiciones tengan estabilidad a largo plazo durante períodos superiores a 15 meses, es decir, hasta 2 años o más.

Ejemplo de referencia 3

[0056] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 20 mg/ml en polietilenglicol 400 y 5 mg/ml de ácido lipoico se añadió como antioxidante estabilizador como se indica en la Tabla 3 a continuación. Las muestras se mantuvieron a 40°C o 25°C y se analizaron después de 15 días para determinar el contenido de fármaco y las impurezas. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3: Estabilidad de Bendamustina (20 mg/ml) en PEG 400 y Antioxidantes

[0057] Como se muestra en la Tabla 3, bendamustina, cuando se disuelve en un fluido farmacéuticamente aceptable, tal como polietilenglicol, en presencia de una cantidad estabilizante de un antioxidante, como el ácido lipoico, no tuvo un aumento sustancial en los degradantes totales después de un período de 15 días. Los datos presentados en la Tabla 3 se traducen en composiciones que contienen bendamustina que incluyen un fluido farmacéuticamente aceptable y una cantidad estabilizante de un antioxidante que tiene una vida útil de al menos aproximadamente 15 meses a 5°C y 25°C.

[0058] La muestra incluyendo PEG solo, por otra parte, que no contenía un antioxidante, no mostraron efectos estabilizadores a 40°C. Esta muestra tenía más de un 40% más de impurezas totales que la muestra que incluía ácido lipoico. Las composiciones que contienen bendamustina con niveles tan altos de impurezas totales no serían adecuadas para el almacenamiento a largo plazo.

Ejemplo 4

[0059] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 50 mg/ml en 90% de polietilenglicol 400 y 10% de propilenglicol. Se añadieron 5 mg/ml de tioglicerol, ácido a-lipoico o ácido dihidrolipoico como antioxidante estabilizador como se indica en la Tabla 4 a continuación. Las muestras se mantuvieron a 40°C y se analizaron después de 15 días o un mes para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas como se indica en la Tabla 4 a continuación. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Estabilidad de bendamustina (50 mg/ml) en 90% PEG 400, 10% propilenglicol y antioxidante

[0060] Como se muestra en la Tabla 4, bendamustina, cuando se disuelve en un fluido farmacéuticamente aceptable, tal como una combinación de polietilenglicol y propilenglicol, en presencia de una cantidad estabilizante de un antioxidante, tales como tioglicerol, ácido a-lipoico o ácido dihidrolipoico, tuvo sustancialmente ningún aumento en productos de degradación totales tras un periodo de 1 mes. Estos datos apoyan la posición de que las composiciones que contienen bendamustina de acuerdo con la invención tienen una vida útil de al menos aproximadamente 2 años cuando se almacenan a temperaturas entre 5°C y 25°C.

Ejemplo 5

[0061] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 50 mg/ml en una mezcla de polietilenglicol 400 y propilenglicol como se indica en la Tabla 5 a continuación. Se añadieron 5 mg/ml de ácido lipoico como antioxidante estabilizador. Las muestras se mantuvieron a 40°C, 25°C y 5°C y se analizaron después de 1 semana, 15 días o un mes para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas como se indica en la Tabla 5 a continuación. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Estabilidad de Bendamustina (50 mg/ml) y ácido lipoico (5 mg/ml) en PEG400 y propilenglicol

[0062] Como se muestra en la Tabla 5, bendamustina, cuando se disuelve en ciertas mezclas de polietilenglicol y propilenglicol y una cantidad estabilizante de ácido lipoico, tuvo sustancialmente ningún aumento de los degradantes totales después de un período de 1 mes. Los datos presentados en la Tabla 5 se traducen en composiciones que contienen bendamustina que tienen una vida útil de al menos aproximadamente 2 años cuando se almacenan a temperaturas entre 5°C y 25°C.

Ejemplo 6

[0063] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 50 mg/ml en polietilenglicol 90% 400 y 10% de propilenglicol y ácido a-lipoico se añadió como un antioxidante estabilizador, como se indica en la Tabla 6 debajo. Las muestras se mantuvieron a 40°C, 25°C y 5°C y se analizaron para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas como se indica en la Tabla 6 a continuación. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 6.

[0064] Los datos reportados en la Tabla 6 junto con los datos en la Tabla 5 demuestran que las soluciones de bendamustina son estables cuando se disuelven en mezclas de PEG y PG y 5-15 mg/ml de ácido a-lipoico. Como se muestra en la Tabla 6, la bendamustina, cuando se disolvió en combinaciones de polietilenglicol y propilenglicol, en presencia de una cantidad estabilizadora de ácido lipoico, tuvo un aumento de menos del 3% en los degradantes totales después de un período de 3 meses a 40°C. Además, los mismos compuestos no tuvieron un aumento sustancial en los degradantes totales después de un período de 6 a 12 meses a 5°C y 25°C. Los datos corresponden a que las soluciones de bendamustina son estables en condiciones ambientales o de almacenamiento refrigerado durante más de 2 años y, por lo tanto, son estables a largo plazo.

Ejemplo 7

[0065] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 50 mg/ml en 90% de polietilenglicol 400 y 10% de propilenglicol. Se añadieron 2,5 mg/ml de tioglicerol como agente antioxidante. Las muestras se mantuvieron a 40°C y 25°C y se analizaron para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas como se indica en la Tabla 7 a continuación. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 7.

[0066] La estabilidad es similar a la de muestras de ácido a-lipoico en el Ejemplo 6 anterior. Como se muestra en la Tabla 7, la bendamustina, cuando se disolvió en una combinación de polietilenglicol y propilenglicol, y una cantidad estabilizadora de tioglicerol, tuvo un aumento de menos del 3% en los degradantes totales después de un período de 3 meses a 40°C. Además, los mismos compuestos no tuvieron un aumento sustancial en los degradantes totales después de un período de 6 meses a 25°C. Los datos informados apoyan la conclusión de que estas soluciones de bendamustina son estables en condiciones de almacenamiento refrigeradas o ambientales durante aproximadamente 2 años.

Ejemplo 8

[0067] Las composiciones que contienen bendamustina se prepararon disolviendo bendamustina HCl a una concentración de 50 mg/ml en 85% de p Eg 400 y 15% de PG en presencia de 5 mg/ml de tioglicerol. Las muestras se mantuvieron a 40°C y 25°C y se analizaron para determinar el contenido de fármaco y el perfil de impurezas como se indica en la Tabla 8 a continuación. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8: Estabilidad de bendamustina en 85% PEG 400, 15% PG y tioglicerol

[0068] La estabilidad es similar a la de las muestras de tioglicerol en el Ejemplo 7 anterior. Como se indica en la Tabla 8, las impurezas totales no excedieron el 2% a 40°C o 25°C de almacenamiento durante un mes, o a 25°C y 5°C de almacenamiento después de tres meses. Los datos presentados en la Tabla 8 respaldan la conclusión de que estas soluciones de bendamustina son estables en condiciones de almacenamiento refrigeradas o ambientales durante al menos aproximadamente 2 años, si no más.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) polietilenglicol y propilenglicol; y

ii) una cantidad estabilizante de un antioxidante;

dicha composición que contiene bendamustina tiene menos del 5% de impurezas totales, sobre una base de respuesta de área de pico normalizada ("PAR") según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos 15 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C a 25°C.

2. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 1, en la que la concentración de bendamustina es de 20 mg/ml a 60 mg/ml.

3. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 2, en la que la concentración de bendamustina es de 25 mg/ml a 50 mg/ml.

4. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 1, en la que el fluido farmacéuticamente aceptable comprende aproximadamente 90% de polietilenglicol y aproximadamente 10% de propilenglicol.

5. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 4, en la que el fluido farmacéuticamente aceptable comprende aproximadamente 85% de polietilenglicol y aproximadamente 15% de propilenglicol.

6. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tioglicerol, monotioglicerol, ácido lipoico, galato de propilo, metionina, cisteína, metabisulfitos, sulfoxilato de formaldehído sódico, compuestos aromáticos y alifáticos que contienen fenol y ácido dihidrolipoico.

7. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad estabilizante del antioxidante es de 2,5 mg/ml a 35 mg/ml.

8. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 7, en la que la cantidad estabilizante del antioxidante es de 5 mg/ml a 20 mg/ml.

9. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho almacenamiento a largo plazo es de al menos 2 años.

10. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición que contiene bendamustina tiene menos del 3% de impurezas totales, PAR determinado por HPLC a una longitud de onda de 223 nm, después de al menos 2 años de almacenamiento. a una temperatura de 5°C a 25°C.

11. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 1, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) polietilenglicol y propilenglicol; y

ii) una cantidad estabilizadora de tioglicerol;

12. La composición que contiene bendamustina estable al almacenamiento a largo plazo de la reivindicación 1, que comprende:

a) bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml; y

b) un fluido farmacéuticamente aceptable que comprende

i) 90% de polietilenglicol y 10% de propilenglicol; y

ii) tioglicerol a una concentración de aproximadamente 2,5 mg/ml;

13. La composición estable al almacenamiento a largo plazo que contiene bendamustina de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento del cáncer en mamíferos.