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ES2873926T3 - Método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad - Google Patents

Método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad Download PDF

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ES2873926T3
ES2873926T3 ES17168747T ES17168747T ES2873926T3 ES 2873926 T3 ES2873926 T3 ES 2873926T3 ES 17168747 T ES17168747 T ES 17168747T ES 17168747 T ES17168747 T ES 17168747T ES 2873926 T3 ES2873926 T3 ES 2873926T3
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ES
Spain
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snp
patient
copeptin
receptor antagonist
avp
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ES17168747T
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Joachim Struck
Florian Holsboer
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Original Assignee
BRAHMS GmbH
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Abstract

Método in vitro para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente, y en donde una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V1B.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad
Campo de la Invención
La presente invención se refiere además a métodos para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista de V-m en pacientes con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad.
Antecedentes de la Invención
Las hipótesis sobre el desarrollo de la depresión y los trastornos de ansiedad apuntan entre otros al papel de los neuropéptidos, implicados en la regulación central de las hormonas del estrés. Además de la hormona liberadora de corticotropina, la vasopresina también puede jugar un papel importante en este sentido (Griebel y Holsboer (2012); Neuropeptide receptor Ugands as drugs for psychiatric diseases: the end of the beginning?; Nat Rev Drug Discov 11 : 462-479).
La vasopresina (también denominada como arginina vasopresina (AVP), vasopresina argipresina u hormona antidiurética (ADH)) es un neuropéptido que se sintetiza en el hipotálamo de mamíferos y ejerce su acción a través de diferentes receptores, por ejemplo, los subtipos de receptor VIA y V-m ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (SNC) (Griebel y Holsboer (2012); Neuropeptide receptor Ugands as drugs for psychiatric diseases: the end of the beginning?; Nat Rev Drug Discov 11: 462-479).
En estudios en humanos la hipótesis de que la vasopresina juega un papel importante en la depresión y los trastornos de ansiedad se soporta por una secreción aumentada de la AVP de las neuronas hipotalámicas. Los experimentos con animales también apuntan a un papel central de la vasopresina en el desarrollo de la depresión y los trastornos de ansiedad (Landgraf (2006); The Involvement of the Vasopressin System in Stress-Related Disorders; CNS & Neurological Disorders 5 : 167-179).
Estos hallazgos conducen a programas de investigación y desarrollo de la industria farmacéutica que apuntan al desarrollo de antagonistas de la vasopresina útiles en el tratamiento de la depresión y/o los trastornos de ansiedad. Sin embargo, hasta ahora los ensayos clínicos no tienen éxito.
Por tanto, todavía existe la necesidad de fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos eficaces en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en varios trastornos psiquiátricos así como también de métodos para predecir las respuestas al tratamiento con los antagonistas de V-m en pacientes que padecen síntomas depresivos y/o de ansiedad.
Resumen de la Invención
Ahora se encontró que a pesar de los ensayos clínicos hasta ahora infructuosos, un grupo específico de pacientes que muestran síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, es decir pacientes que muestran un nivel elevado de arginina vasopresina y/o un nivel elevado de copeptina, se benefician del tratamiento con antagonistas de V-m.
También se encontró que la respuesta al tratamiento a los antagonistas de V-m puede predecirse mediante la determinación de la concentración de copeptina en una muestra de sangre de un paciente y/o mediante la determinación de la concentración de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente.
Un hallazgo adicional descrito en la presente descripción es que la presencia de una variante polimórfica en el gen del receptor de vasopresina 1B (AVPR1B) en combinación con uno o más marcadores adicionales es indicativa de un nivel elevado de arginina vasopresina y/o copeptina y por tanto de una respuesta al tratamiento a los antagonistas de V1B.
La invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V--b en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente y en donde una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V--b.
Además, esta descripción de patente describe aspectos relacionados que son ejemplos comparativos pero que no se comprenden en la presente invención. Estos aspectos no comprendidos en las reivindicaciones no se denominan como modalidades de la invención, sino que simplemente se describen en la presente descripción.
Se describe además en la presente descripción un antagonista del receptor de vasopresina 1B (V--b) para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de arginina vasopresina (AVP) y/o un nivel elevado de copeptina. Por ejemplo, lo descrito es un antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP. Se describe además un antagonista del receptor V-m en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de copeptina, y un antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y un nivel elevado de copeptina.
Además, se describe en la presente descripción el antagonista del receptor V-m para usar como se describió anteriormente, en donde el nivel elevado de AVP y/o el nivel elevado de copeptina en dicho paciente se determina mediante la medición de AVP y/o mediante la medición de copeptina.
La medición de copeptina se realiza en una muestra de sangre de dicho paciente.
Por lo tanto se describe un antagonista del receptor de vasopresina 1B (V-m) para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de copeptina en la sangre.
En otra modalidad de la invención, el paciente se pretrató con dexametasona antes de realizar la medición de copeptina y la medición opcional de AVP.
Se describe también el antagonista del receptor V-m para usar como se describió anteriormente, en donde un nivel elevado de AVP se indica por una concentración de copeptina en sangre de al menos 5 pmol/L, opcionalmente en el intervalo de 5 a 7 pmol/L.
Se describe el antagonista del receptor V-m para usar como se describió anteriormente, en donde la medición de AVP se realiza en una muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente.
Se describe además un antagonista del receptor de vasopresina -B (V-m) para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP en el líquido cefalorraquídeo.
Como se usa en la presente descripción, un paciente que muestra un nivel elevado de AVP puede tener una concentración de AVP de al menos 4 pg/ml de AVP, opcionalmente en el intervalo de 4 a 6 pg/ml de AVP.
Se describe además un antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción, en donde un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina se detecta mediante la determinación de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR- B en combinación con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR- B.
La variante polimórfica en el gen AVPR- B y/o en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR- B puede ser un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP).
En particular, la variante polimórfica en el gen AVPR- B puede ser SNP rs28373064, que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 2, en donde en uno o dos alelos del nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
Como se describió en la presente descripción, la al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR- B puede seleccionarse del grupo de biomarcadores que comprende:
SNP rs9880583 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 3, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs -3099050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 4, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C,
SNP rs744-352 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 5, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs730258 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 6, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs-2654236 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 7, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs -709-872 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 8, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs -22542-9 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 9, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs- -575663 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: -0, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
• SNP rs7080276 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 11, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
• SNP rs7416 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 12, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
• SNP rs1 2424513 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 13, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
• SNP rs1 035050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 14, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
• SNP rs9959162 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 15, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C, y/o
• SNP rs8088242 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 16, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
Se describe además un antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción, en donde el grupo de biomarcadores comprende al menos 2, al menos 5, al menos 8 o al menos 1 1 de los biomarcadores definidos en la presente descripción como variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B.
El grupo de biomarcadores puede consistir en los biomarcadores como se definió en la presente descripción como variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B.
La combinación de la presencia o ausencia del SNP rs28373064 con al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13 o todos los biomarcadores como se definió en la presente descripción como variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B puede determinarse.
La presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 puede determinarse. Además, la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede determinarse. Adicionalmente, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs11575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 y la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede determinarse.
También se describe en la presente descripción un antagonista del receptor V-m para usar como se describió anteriormente, en donde el antagonista de V-m se selecciona del grupo que consiste en SRR149415 (SSR149415), Org 52186, ABT-436 y/o ABT-558.
El antagonista del receptor V-m para usar como se describió anteriormente puede administrarse en combinación con al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional adecuado para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad.
El al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional puede seleccionarse de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, inhibidores de la recaptación de dopamina, antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina, desinhibidores de norepinefrina-dopamina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina, antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa, psicoestimulantes, estabilizadores del estado de ánimo, precursores de amina, antagonistas de la serotonina e inhibidores de la recaptación, anticonvulsivos, nicotina, fitofarmacéuticos, antagonistas del receptor de melatonina, antagonistas de 5-HT, benzodiazepinas, buspirona, azapironas, barbitúricos, hidroxicina, pregabalina, antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina, antagonistas del receptor de neuroquinina, antagonistas del receptor de oxitocina y glucocorticoides.
También se describe el antagonista del receptor V-mpara usar como se describió anteriormente, en donde la respuesta al tratamiento al antagonista del receptor V-m se predice por el método de la invención.
Además del método de la invención, también se describe en la presente descripción un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V--b en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad que comprende las siguientes etapas:
(i) determinar la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1 B en una muestra de ácido nucleico de dicho paciente y
(ii) determinar la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B en una muestra de ácido nucleico de dicho paciente,
en donde la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1 B en combinación con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B es indicativa de la respuesta al tratamiento.
En una modalidad de dicho método, la variante polimórfica en el AVPR1 B y/o en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Por ejemplo, la variante polimórfica en el gen AVPR1 B es un SNP. En otra modalidad ilustrativa, la variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B es un SNP.
Una variante polimórfica en el gen AVPR1 B puede ser el SNP rs28373064 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 2, en donde en uno o dos alelos del nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
La al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el AVPR1 B puede seleccionarse del grupo de biomarcadores que comprende:
SNP rs9880583 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 3, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs 13099050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 4, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C,
SNP rs7441352 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 5, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs730258 que se representa por un cambio polimórfico único en
la posición 27 de SEQ ID NO: 6, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs12654236 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 7, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs17091872 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 8, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs 12254219 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 9, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs11575663 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 10, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs7080276 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 11, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs7416 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 12, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs12424513 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 13, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs1035050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 14, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs9959162 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 15, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C, y/o
SNP rs8088242 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 16, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
Además, el grupo de biomarcadores para el que se determina la presencia o ausencia en donde el grupo de biomarcadores puede comprender al menos 2, al menos 5, al menos 8 o al menos 11 de los biomarcadores en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B definido en la presente descripción. Por ejemplo, la presencia o ausencia de al menos 2, al menos 5, al menos 8 o al menos 11 variantes polimórficas o biomarcadores como se definió anteriormente se determina en la etapa (ii) del método descrito anteriormente.
El grupo de biomarcadores para los que se determina la presencia o ausencia puede consistir en los biomarcadores en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B definidos en la presente descripción. Por ejemplo, la presencia o ausencia de todas las 14 variantes polimórficas o biomarcadores en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1 B como se definió anteriormente se determinan en la etapa (ii) del método descrito anteriormente.
Como se describió en la presente descripción, la combinación de la presencia o ausencia del SNP rs28373064 con la presencia o ausencia de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13 o todos los biomarcadores en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B como se definió en la presente descripción puede determinarse.
Además, se determinó la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 puede determinarse. Además, la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede determinarse. Además, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 y la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede determinarse.
Como se indicó anteriormente, la presente invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente se determina, y en donde una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor Vm
En otra modalidad de la invención, el paciente se pretrató con dexametasona, y el método comprende determinar posteriormente la concentración de copeptina en la muestra de sangre y/o la concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo.
En una modalidad adicional de la invención, el paciente se sometió a al menos una prueba combinada de dexametasona/hormona liberadora de corticotropina (prueba dex/CRH).
En otra modalidad del método descrito anteriormente, la concentración de copeptina indicativa para un paciente que responde a un tratamiento con un antagonista del receptor de vasopresina es al menos 5 pmol/L, opcionalmente en el intervalo de 5-7 pmol/L.
También se describe en la presente descripción una concentración elevada de AVP indicativa para un paciente que responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-m es al menos 4 pg/ml de AVP, opcionalmente de 4 a 6 pg/ml de AVP.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1: Niveles plasmáticos de copeptina en la primera prueba dex/CRH en 75 pacientes con desregulaciones bajas y 75 pacientes con desregulaciones altas del eje HPA de acuerdo con esta prueba.
Figura 2: Gráfico de la distribución fenotípica de ln(AABC) al ingreso del paciente. El eje X muestra el ln del ABC de la respuesta de ACTH y el eje Y la frecuencia en N/bin total. #
Descripción Detallada de la Invención
Donde el término "comprende" o "que comprende" se usa en la presente descripción y reivindicaciones, no excluye otros elementos o etapas. A los fines de la presente invención, el término "que consiste en se considera una modalidad opcional del término "que comprende. Si de aquí en adelante se define que un grupo comprende al menos un cierto número de modalidades, también debe entenderse que esto describe un grupo que opcionalmente consiste sólo de estas modalidades.
Donde se usa un artículo indefinido o definido cuando se hace referencia a un sustantivo singular tal como "un" o "uno" o "el", esto incluye una forma plural de ese sustantivo a menos que se indique específicamente. Viceversa, cuando se usa la forma plural de un sustantivo también se refiere a la forma singular. Por ejemplo, cuando los antagonistas de V-m se mencionan, esto también debe entenderse como un único antagonista de V-m.
Además, los términos primero, segundo, tercero, (a), (b), (c) o (i), (ii), (iii) y similares en la descripción y en las reivindicaciones se usan para distinguir entre elementos similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico. También, si las etapas del método se describen en la presente descripción en un cierto orden, debe entenderse que dichas etapas no tienen que realizarse necesariamente en el orden secuencial o cronológico descrito. Debe entenderse que los términos así usados o las etapas del método descritas son intercambiables bajo circunstancias apropiadas y que las modalidades de la invención descritas en la presente descripción pueden funcionar en otras secuencias que las descritas o ilustradas en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción "modulación de la actividad mediada por el receptor" incluye el bloqueo de la actividad mediada por el receptor así como también el aumento de la actividad mediada por el receptor.
Definiciones adicionales de los términos se darán más abajo en el contexto en el que se usan los términos.
Si bien hasta ahora los ensayos clínicos fallaron en demostrar la superioridad de los antagonistas de V-m en el tratamiento de los síntomas de depresión y/o ansiedad, ahora se encontró que un cierto grupo de pacientes que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, es decir pacientes que muestran un nivel elevado de arginina vasopresina y/o un nivel elevado de copeptina, responde al tratamiento con antagonistas de V-m.
Se describe en la presente descripción un antagonista de V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de arginina vasopresina (AVP), por ejemplo un nivel elevado de AVP en el líquido cefalorraquídeo.
Se describe además un antagonista de V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de copeptina, por ejemplo un nivel elevado de copeptina en la sangre.
Además, los ejemplos comparativos descritos en la presente descripción se refieren a un antagonista de V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra ambos, un nivel elevado de arginina vasopresina y un nivel elevado de copeptina.
El paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina puede ser un paciente que muestra síntomas depresivos. Alternativamente, el paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina puede ser un paciente que muestra síntomas de ansiedad. Alternativamente, el paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina puede ser un paciente que muestra ambos, síntomas depresivos y de ansiedad.
Los síntomas depresivos comprenden, entre otros, bajo estado de ánimo, baja autoestima, pérdida de interés o placer, psicosis, poca concentración y memoria, aislamiento social, agitación/retraso psicomotor, pensamientos de muerte o suicidio, cambio de peso significativo (pérdida/ganancia), fatiga, y un sentimiento de inutilidad. Los trastornos depresivos pueden durar desde semanas hasta un trastorno de por vida con episodios depresivos recurrentes periódicos. Para la evaluación de la gravedad de la depresión (por ejemplo depresión moderada o grave) puede usarse la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) (Hamilton, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1960). El modo de depresión también puede evaluarse por escalas alternativas como el Inventario de Depresión de Beck (BDI), la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la Escala de Depresión Geriátrica (GDS), la Escala de Autoevaluación para la Depresión de Zung (ZSRDS). Se entiende que dentro del significado de la presente descripción que el antagonista de V-m para usar como se describió en la presente descripción puede usarse en el tratamiento de cualquiera de los síntomas depresivos mencionados anteriormente o una combinación de cualquiera de los síntomas depresivos mencionados anteriormente en un paciente que muestra un nivel elevado de arginina vasopresina y/o un nivel elevado de copeptina.
Los síntomas de ansiedad comprenden entre otros trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobias y trastorno de estrés postraumático. Los síntomas típicos de la ansiedad son el comportamiento evasivo que puede conducir al aislamiento social, dolencias físicas como taquicardia, mareos y sudoración, aprensión mental, estrés y tensiones. La fuerza de estos síntomas oscila desde el nerviosismo y la incomodidad hasta el pánico y el terror en humanos o animales. La mayoría de los trastornos de ansiedad pueden durar por semanas o incluso meses, algunos de ellos incluso años y empeorar si no se tratan adecuadamente. Para medir la gravedad de los síntomas de ansiedad, puede usarse la Escala de Evaluación de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A) o la Escala de Evaluación de la Ansiedad de Estado-Rasgo (STAI). Se entiende dentro del significado de la presente descripción que el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción puede usarse en el tratamiento de cualquiera de los síntomas de ansiedad mencionados anteriormente o una combinación de cualquiera de los síntomas de ansiedad mencionados anteriormente en un paciente que muestra un nivel elevado de arginina vasopresina y/o un nivel elevado de copeptina.
También, los antagonistas del receptor V-m pueden usarse para el tratamiento de un paciente que padece cualquiera de los síntomas depresivos descritos en la presente descripción y cualquiera de los síntomas de ansiedad como se describió en la presente descripción que muestran un nivel elevado de arginina vasopresina y/o un nivel elevado de copeptina.
"Individuo sano", como se usa en la presente descripción, denota cualquier persona que no padezca ansiedad y/o síntomas depresivos. En particular, un individuo sano denota cualquier persona que tenga una puntuación de 0-7 de acuerdo con la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton y/o una puntuación de 0-6 en la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg y/o una puntuación de 20-44 en la Escala de Autoevaluación para la Depresión de Zung y/o una puntuación de menos de M en la Escala de Evaluación de la Ansiedad de Hamilton. Además, o alternativamente, un individuo sano denota cualquier persona que tenga una puntuación considerada normal en cualquiera de las escalas conocidas para la evaluación de la depresión y/o la ansiedad.
El neuropéptido arginina vasopresina (también denotada como vasopresina, vasopresina argipresina u hormona antidiurética (ADH)) es un nonapéptido que se produce en el núcleo paraventricular del hipotálamo y el núcleo supraóptico.
La vasopresina tiene la siguiente secuencia, por lo que Cys y Cys se conectan mediante un enlace disulfuro intramolecular:
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 1)
Los pacientes que muestran niveles elevados de arginina vasopresina como se usa en la presente descripción incluyen pacientes que muestran una actividad génica aumentada de los genes que codifican para AVP. Además o alternativamente, los pacientes que muestran niveles elevados de AVP como se usa en la presente descripción pueden incluir pacientes que muestran una combinación de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica de los genes que codifican para el receptor de arginina vasopresina (AVPR), en particular para el receptor de arginina vasopresina IB (AVPR1B), con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR IB como se definió en la presente descripción. Los pacientes que muestran niveles elevados de arginina vasopresina también incluyen pacientes que muestran niveles elevados de AVP en el líquido cefalorraquídeo y/o pacientes que muestran niveles elevados de AVP en sangre. Específicamente, los pacientes que muestran un nivel elevado de AVP muestran un nivel elevado de AVP central, es decir concentraciones elevadas de AVP en el SNC.
Los ejemplos comparativos se refieren a un antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción, en donde un nivel elevado de AVP en dicho paciente se determina mediante la medición de AVP. La medición de AVP puede realizarse en una muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente. Las muestras de líquido cefalorraquídeo pueden obtenerse del paciente por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo por punción lumbar.
Los métodos para la determinación de los niveles de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo de un paciente se conocen en la técnica e incluyen inmunoensayos, por ejemplo radioinmunoensayos. Por tanto, en una modalidad de la invención el nivel de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente se mide mediante inmunoensayo, opcionalmente mediante radioinmunoensayo.
Como se usa en la presente descripción, un nivel elevado de AVP denota cualquier nivel de AVP más alto que el nivel de AVP medido en muestras de sangre y/o muestras del líquido cefalorraquídeo de individuos sanos. Específicamente, un nivel elevado de AVP en un paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se indica por una concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo de al menos 4 pg/ml de AVP, al menos 5 pg/ml de AVP, al menos 6 pg/ml de AVP, al menos 7 pg/ml de AVP, al menos 8 pg/ml de AVP, al menos 10 pg/ml de AVP, al menos de 20 pg/ml AVP, al menos 30 pg/ml de AVP, al menos 50 pg/ml de AVP, al menos 70 pg/ml de AVP o al menos 90 pg/ml de AVP. Los niveles elevados de AVP pueden indicarse por una concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo en el intervalo de 4 a 8 pg/ml de AVP, opcionalmente en el intervalo de 4 a 6 pg/ml de AVP.
La copeptina (también denotada como proAVP C-terminal) es un glicopéptido de una longitud de 39 aminoácidos que se produce de la parte C-terminal del precursor de AVP. La AVP y la copeptina se liberan del precursor de AVP en una cantidad equimolar. Dado que la copeptina es estable en la sangre (es decir plasma sanguíneo, suero sanguíneo y/o sangre completa), proporciona la ventaja de que puede usarse como marcador indirecto para los niveles de AVP en el plasma sanguíneo, suero sanguíneo y/o sangre completa.
Un ejemplo comparativo adicional se refiere por tanto a un antagonista del receptor V ib para usar como se describió en la presente descripción, en donde un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina en dicho paciente se determina mediante la medición de copeptina.
Los métodos para la determinación de los niveles de copeptina en una muestra de sangre derivada de un paciente se conocen en la técnica e incluyen inmunoensayos, por ejemplo inmunoensayos tipo sándwich. Ejemplos de tales inmunoensayos son el Kit Copeptin El A proporcionado por BioSupply UK, el ensayo Thermo Scientific B R A H M S copeptin Kryptor y el ensayo Thermo Scientific B R A H M S copeptin Kryptor us proporcionados por ThermoScientific.
Por tanto, en otra modalidad de la invención, el nivel de AVP y/o el nivel de copeptina del paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se determina mediante un inmunoensayo, opcionalmente mediante un inmunoensayo tipo sándwich. En otra de sus modalidades, el nivel de copeptina se determina en una muestra de sangre del paciente como se definió en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, "muestra de sangre" se refiere a sangre completa, suero sanguíneo y/o plasma sanguíneo. La muestra de sangre puede obtenerse del paciente por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo con una aguja estéril. En una modalidad específica de la invención, el nivel de copeptina se determina en el plasma sanguíneo derivado de la muestra de sangre de dicho paciente. Se conoce en la técnica que el plasma sanguíneo puede obtenerse por centrifugación de una muestra de sangre a la que se añadió un anticoagulante.
Como se usa en la presente descripción, un nivel elevado de copeptina denota cualquier nivel de copeptina más alto que el nivel de copeptina medido en muestras de sangre de individuos sanos. Específicamente, un nivel elevado de copeptina y por lo tanto también un nivel elevado de AVP en un paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se indica por una concentración de copeptina en sangre de al menos 5 pmol/L, al menos 6 pmol/L, al menos 7 pmol/L, al menos 8 pmol/L, al menos 9 pmol/L, al menos 10 pmol/ml, al menos 20 pmol/ml, al menos 30 pmol/ml, al menos 40 pmol/ml, al menos 50 pmol/ml, al menos 60 pmol/ml, al menos 70 pmol/ml, al menos 80 pmol/ml, al menos 90 pmol/ml o al menos 100 pmol/ml.
Los niveles elevados de copeptina y por lo tanto también los niveles elevados de AVP pueden indicarse por una concentración de copeptina en sangre en el intervalo de 5 a 9 pmol/L, opcionalmente en el intervalo de 5 a 7 pmol/L.
También se incluye en la invención que ambos el nivel elevado de copeptina y el nivel elevado de AVP se determinan en el paciente mediante la medición de copeptina y la medición de a Vp .
Además, se encontró que la presencia o ausencia de polimorfismos de un solo nucleótido específicos en el genoma humano sin incluir el gen del receptor de vasopresina 1B (AVPR IB) en combinación con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica específica dentro del gen del receptor de vasopresina IB (AVPR1B) influye en la respuesta de la corticotropina en una prueba de provocación endocrina, por ejemplo en una prueba combinada de supresión con dexametasona (dex) estimulación con la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La prueba combinada dex/CRH se describió por Heuser y otros (The combined dexamethasone/CRH test: a refined laboratory test for psychiatric disorders., J Psychiatr Res, 1994, 28:341-356) y puede usarse para detectar compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. La prueba dex/CRH se describe más abajo con respecto al método de acuerdo con la invención. Un aumento de corticotropina (ACTH) observado en esta prueba combinada de supresión con dexametasona/estimulación con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) puede considerarse como un marcador indirecto de un aumento del nivel de vasopresina, lo que indica por tanto los pacientes que responden al tratamiento con antagonistas del receptor V-m. Dado que los polimorfismos de un solo nucleótido específicos en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1 B descritos en la presente descripción en combinación con una variante polimórfica específica en el gen AVPR1 B influyen en la respuesta de la corticotropina en la prueba combinada dex/CRH, tales variantes polimórficas pueden usarse para identificar pacientes que muestran síntomas depresivos y/o de ansiedad que tienen un nivel elevado de copeptina y/o vasopresina y, por tanto, muestran una respuesta al tratamiento a los antagonistas de V-m.
Por tanto, en otra modalidad, el nivel elevado de AVP y/o copeptina en un paciente que padece síntomas depresivos y/o de ansiedad puede indicarse mediante la determinación de la combinación de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en los genes que codifican para el AVPR1 B en una muestra de ácido nucleico de dicho paciente con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B.
Un "sitio polimórfico" o "variante polimórfica" como se usa en la presente descripción se refiere a la posición de un polimorfismo o SNP como se describió en la presente descripción dentro del genoma o porción de un genoma de un sujeto, o dentro de un elemento genético derivado del genoma o porción de un genoma de un sujeto. En modalidades específicas descritas en la presente descripción, el término "variante polimórfica" se refiere a un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP).
En particular, la variante polimórfica en el gen AVPR1 B y/o el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). El término "polimorfismo de un solo nucleótido" se entiende bien por el experto y se refiere a una mutación puntual en una cierta posición en la secuencia de nucleótidos. En otras palabras, solo un nucleótido difiere en una cierta región.
En una modalidad específica, la variante polimórfica en el gen AVPR1 B es el SNP rs28373064. Específicamente, el SNP rs28373064 se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 2, en donde en uno o dos alelos del nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
Además, la variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B puede seleccionarse del grupo de biomarcadores que comprende:
SNP rs9880583,
SNP rs13099050,
SNP rs7441352,
SNP rs730258,
SNP rs12654236,
SNP rs 17091872,
SNP rs 12254219,
SNP rs1 1575663,
SNP rs7080276,
SNP rs7416,
SNP rs12424513,
SNP rs1035050,
SNP rs9959162, y/o
SNP rs8088242.
Los SNP como se describió en la presente descripción pueden presentarse en la cadena de Watson o Crick, con presencia de la base correspondiente. Si, por ejemplo, un polimorfismo se presenta en la cadena de Watson como A, se presenta en la cadena de Crick como T, si el polimorfismo se presenta en la cadena de Watson como T, se presenta en la cadena de Crick como A, si el polimorfismo se presenta en la cadena de Watson como G, se presenta en la cadena de Crick como C, y si el polimorfismo se presenta en la cadena de Watson como C, se presenta en la cadena de Crick como G, y viceversa. También la inserción o deleción de bases puede detectarse en la cadena de Watson y/o Crick, con correspondencia como se definió anteriormente. Para fines analíticos la identidad de la cadena puede definirse, o fijarse, o puede elegirse a voluntad, por ejemplo, en dependencia de factores tales como la disponibilidad de elementos de unión, el contenido de GC, etc. Además, en aras de la exactitud, el SNP puede definirse en ambas cadenas (Crick y Watson) al mismo tiempo y, en consecuencia, analizarse.
El término "alelo" o "secuencia alélica" como se usa en la presente descripción se refiere a una forma particular de un gen o un nucleótido particular, por ejemplo una secuencia de ADN en una ubicación cromosómica específica o locus. En ciertos ejemplos comparativos descritos en la presente descripción, un SNP como se definió en la presente descripción puede encontrarse en o sobre uno de dos alelos en el genoma humano de un solo sujeto. En modalidades específicas adicionales, un SNP como se definió en la presente descripción también puede encontrarse en o sobre ambos alelos en el genoma humano de un solo sujeto. La presencia de un nucleótido indicador o un triplete indicador como se definió en la presente descripción sobre ambos alelos puede tener un valor predictivo más alto que la presencia de un nucleótido indicador o un triplete indicador sobre un solo alelo, el otro alelo comprende un genotipo silvestre.
El nucleótido que se presenta en la mayoría de la población también se denomina como alelo silvestre o alelo principal. El término puede referirse además a la secuencia del alelo no asociado al fenotipo con la prevalencia más alta dentro de una población, por ejemplo dentro de una población Caucásica. Como se usa en la presente descripción, este estado se define como "ausencia de un SNP".
El nucleótido específico que se presenta en la minoría de la población también se denomina como la mutación puntual, nucleótido mutado o alelo menor. Como se usa en la presente descripción, este estado se define como "presencia de un SNP", "la presencia de una variante polimórfica" o "la presencia de un marcador".
En teoría, el alelo silvestre podría mutarse a tres nucleótidos diferentes. Sin embargo, el evento de una mutación a un primer nucleótido en las células reproductivas de un individuo que se establece en una población ocurre muy raramente. El evento de que la misma posición se mute a un segundo nucleótido y se establezca en la población prácticamente nunca ocurre y por lo tanto puede ignorarse. Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, una cierta posición de nucleótido en el genoma de un individuo puede tener dos estados, el estado silvestre (ausencia de un SNP) y el estado mutado (presencia de un SNP).
Como se describió anteriormente, la combinación de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1 B con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B como se describió en la presente descripción en una muestra de un paciente es indicativa de un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina y, por tanto, de una respuesta positiva al tratamiento a los antagonistas del receptor V-m. La al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B puede seleccionarse de un grupo de biomarcadores, en particular de un grupo de SNP.
El término "biomarcador", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier secuencia de ácido nucleico de cualquier longitud, o un derivado de la misma, que comprende una variante polimórfica tal como la variante polimórfica en el gen AVPR1B o las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1 B como se definió en la presente descripción. En particular, el término "biomarcador" puede referirse a los SNP.
Además de la combinación de la presencia o ausencia de la al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1 B con la presencia o ausencia de una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1B como se describió en la presente descripción, la presencia de uno o más marcadores adicionales para un nivel elevado de AVP y/o copeptina, tales como marcadores clínicos también puede determinarse.
En el contexto de la presente descripción, "un conjunto de biomarcadores" o "grupo de biomarcadores" se refiere a una combinación de variantes polimórficas en el genoma del paciente, incluidas las combinaciones de variantes polimórficas en el gen AVPR1B y/o en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B. En particular, tal conjunto o grupo de biomarcadores puede referirse a un conjunto que comprende al menos 2, al menos 5, al menos 8 o al menos 1 1 de las variantes polimórficas en el gen AVPR1 B y/o en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B descritas en la presente descripción en la Tabla 1. Se entiende que el conjunto o grupo de biomarcadores puede comprender cualquier biomarcador adicional no descrito explícitamente en la presente descripción pero considerado adecuado por el experto en la técnica. En un ejemplo comparativo un conjunto/grupo de biomarcadores puede consistir solo en las variantes polimórficas en el gen AVPRIB y/o el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1 B como se describió en la presente descripción en la Tabla 1.
"Combinaciones de variantes polimórficas" como se usa en la presente descripción puede referirse a la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B en combinación con la presencia o ausencia de un conjunto o grupo de variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B en una muestra de un paciente, por ejemplo a la presencia de una combinación de una variante polimórfica en el gen AVPR1B en combinación con la presencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B en la Tabla 1. Las combinaciones de variantes polimórficas pueden referirse a la presencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, en combinación con la presencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B. Las combinaciones de variantes polimórficas también pueden referirse a la ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, en combinación con la ausencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B. Las combinaciones de variantes polimórficas también pueden referirse a la presencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1 B, opcionalmente el SNP rs 28373064, en combinación con la ausencia de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B. Las combinaciones de variantes polimórficas también pueden referirse a la ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, en combinación con la presencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B. En una modalidad, las combinaciones de variantes polimórficas se refieren a la presencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, en combinación con la presencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1 B. En otra modalidad, las combinaciones de variantes polimórficas se refieren a la ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, en combinación con la ausencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B.
La presencia de una combinación de variantes polimórficas puede asociarse con un factor de ponderación específico que describe el impacto de la presencia de tal combinación en la predicción de la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m. Por tanto, un factor de ponderación específico que describe el impacto de la presencia o ausencia de tal combinación sobre la predicción de la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m puede asociarse con el hecho de que
• al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, se presenta y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 (que excluyen el SNP rs28373064) para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B se presenta/presentan,
• al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, se ausenta y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 (que excluyen el SNP rs28373064) para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B se ausenta/ausentan,
• al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, se presenta y 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 (que excluyen el SNP rs28373064) para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B se ausenta/ausentan,
• al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B, opcionalmente el SNP rs28373064, se ausenta y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción en la Tabla 1 (que excluyen el SNP rs28373064) para las variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B se presenta/presentan.
La Tabla 1 proporciona una sobreV-mw sobre los SNP (dentro y fuera del gen AVPR1B) que son, solos o en combinación, indicativos de un nivel elevado de AVP y/o copeptina y por tanto, para seleccionar pacientes que padecen síntomas depresivos y/o de ansiedad que deben responder a un tratamiento con un antagonista de V-m. Por tanto, en una modalidad, el conjunto o grupo de biomarcadores consiste en los biomarcadores descritos en la Tabla 1, por lo que la presencia o ausencia de los cambios polimórficos indicados (es decir la presencia de los nucleótidos indicadores) como se describió en la presente descripción es indicativa de un nivel elevado de AVP y/o copeptina. El término "nucleótido indicador" se refiere a un nucleótido no silvestre en las posiciones de SEQ ID NO: 2 a 16 como se describió en la Tabla 1.
Tabla 1: SNP (junto con secuencias flanqueantes) que pueden usarse para predecir la respuesta a los antagonistas del receptor V-m en pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. La posición del SNP se indica como [nucleótido silvestre/nucleótido indicador].
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Un ejemplo comparativo se refiere a un antagonista del receptor V iB para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el nivel elevado de AVP y/o copeptina se detecta o puede indicarse mediante la determinación de combinaciones de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B con al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1B como se describió en la Tabla 1.
En otra modalidad más, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 es indicativa de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B. En otra modalidad más, la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 es indicativa de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B. En una modalidad, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 y la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 es indicativa de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B. Sin embargo debe entenderse que el análisis de otros factores, tales como el sexo del paciente y la presencia o ausencia de cada uno de los SNP definidos en la Tabla 1 puede añadir más al análisis de predicción para la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V1B.
Un experto en la técnica puede derivar la posición exacta, secuencia de nucleótidos, y secuencia indicadora de la nomenclatura rs identificada anteriormente, por ejemplo de entradas de bases de datos adecuadas y sistemas de información asociados, por ejemplo la Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) que se incorpora en la presente descripción por referencia. La información también puede recuperarse en caso de cambios en la nomenclatura, o en los elementos de secuencia circundantes, por ejemplo basados en funciones historiales de una base de datos adecuada.
El término "determinar la presencia o ausencia de un biomarcador" o "determinar la presencia o ausencia de una variante polimórfica" como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier método o técnica adecuados para detectar la identidad de un SNP, por ejemplo en las posiciones de los biomarcadores descritos en la presente descripción. El método de determinación puede ser una técnica de secuenciación o una técnica basada en la unión complementaria de los ácidos nucleicos. El contexto de las posiciones indicadas, así como también la cadena pueden diferir, por ejemplo de un paciente a otro, o de una muestra a otra, etc.
El antagonista del receptor de vasopresina 1B (ViB) como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente a un receptor V1B para modular la actividad mediada por el receptor. Los antagonistas del receptor de vasopresina 1B (V1B) como se usa en la presente descripción incluyen los antagonistas del receptor V1B que se probaron en ensayos clínicos así como también antagonistas del receptor V1B que se prueban actualmente en ensayos clínicos o que ya se admitieron en el mercado. Varios antagonistas del receptor V1B se describieron en la bibliografía y se probaron en ensayos clínicos. Los antagonistas ilustrativos del receptor V1B que se probaron en ensayos clínicos comprenden SSR149415 (también denotado como Nelivaptan; Sanofi-Aventis), Org 52186 (Organon), A bT-436 (Abbott) y ABT-558 (Abbott).
Un ejemplo comparativo se refiere a un antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el antagonista del receptor V1B se selecciona del grupo que consiste en SSR149415, Org 52186, a Bt -436 y/o ABT 558. En algunas modalidades, una combinación de cualquiera de los antagonistas del receptor V1B antes mencionados puede usarse para el tratamiento de síntomas depresivos y/o de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o niveles elevados de copeptina. En otras modalidades, un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en SSR149415, Org 52186, ABT-436 y/o ABT 558 puede usarse en combinación con un antagonista adicional del receptor V1B como se definió en la presente descripción para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina. Un ejemplo comparativo específico se refiere a un antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el antagonista del receptor V1B es SSR149415. El antagonista del receptor V1B SSR149415 (también denotado como Nelivaptan) desarrollado por Sanofi-Aventis es un antagonista del receptor V1B no peptídico que es activo por vía oral (Serradeil-Le Gal y aZ. (2002); Characterization of (2S, 4R)-I-(5-chloro-I-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-3-yl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidine carboxamide (SSR149415), a Selective and Orally Active Vasopressine V 1B Receptor Antagonist; JPET 300: 1122-1 130).
SSR149415 es una (2S, 4R)-I-(5-cloro-I-[(2,4-dimetoxifenil) sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-IH-indol-3-il)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidincarboxamida que tiene la fórmula estructural
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Otro ejemplo comparativo se refiere a un antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el antagonista de V1B es Org 52186. Un ejemplo comparativo adicional específico se refiere a un antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el antagonista del receptor V1B es ABT-436. En otra modalidad específica la presente invención se refiere a un antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o copeptina, en donde el antagonista del receptor V1B es ABT-558.
Se describe que el paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina se trata con dexametasona antes de la medición de copeptina o la medición de AVP. El paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina también puede tratarse con dexametasona antes de la medición de copeptina y la medición de AVP.
Cuando una o más pruebas combinadas de dexametasona/hormona liberadora de corticotropina (prueba combinada dex/CRH) deban realizarse posteriormente, la muestra de sangre del paciente y/o la muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente puede obtenerse después de que el paciente se trató con dexametasona pero antes de que el paciente se trate con CRH.
El paciente puede pretratarse con 0.5 mg a 3 mg de dexametasona, opcionalmente con 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 2.75 mg o 3 mg de dexametasona. En particular, el paciente puede pretratarse con 1.5 mg de dexametasona. La muestra de sangre y/o la muestra de líquido cefalorraquídeo pueden tomarse de 12 a 36 horas después de que el paciente se pretrató con dexametasona, opcionalmente de 15 a 24 horas después de que el paciente se pretrató con dexametasona.
Además de la medición de copeptina y/o la medición de AVP, se pueden realizar al menos una, opcionalmente dos pruebas combinadas de supresión con dexametasona estimulación con CRH (prueba dex/CRH). Si se realiza más de una prueba combinada dex/CRH, estas pruebas se realizan en ciertos intervalos, por ejemplo intervalos de días, semanas o meses. Específicamente, las pruebas combinadas dex/CRH pueden realizarse en un intervalo de aproximadamente 30 o aproximadamente 60 días. Sin embargo se entiende, que la longitud del intervalo puede adaptarse por el experto en la técnica.
La prueba combinada dex/CRH se describió por Heuser y otros {The combined dexamethasone/CRH test: a refined laboratory test for psychiatric disorders., J Psychiatr Res, 1994, 28:341-356) y puede usarse para detectar compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. La prueba dex/CRH se describe más abajo con respecto a los métodos para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad de acuerdo con la invención y se entiende que todos los aspectos de dicha prueba como se describe más abajo también son relevantes con respecto a la prueba combinada dex/CRH cuando se realiza además de la medición de copeptina y/o la medición de AVP.
En otra modalidad, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síndromes depresivos y/o síndromes de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de arginina vasopresina (AVP) y/o un nivel elevado de copeptina se administra en combinación con al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional adecuado para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. Los compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m como se describió en la presente descripción incluyen en particular compuestos marcados para usar en el tratamiento de síndromes depresivos y/o síndromes de ansiedad, compuestos actualmente estudiados en ensayos clínicos para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad y/o cualquier otro compuesto que sea adecuado para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad (por ejemplo uso de compuestos conocidos no aprobados por las agencias competentes para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad pero que se usan al margen de las especificaciones). Se entiende dentro del significado de la presente descripción que cada compuesto mencionado en la presente descripción puede usarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción ya sea solo o en combinación con un compuesto adicional mencionado en la presente descripción.
Una lista no exhaustiva de compuestos adecuados para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad incluye inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotoninanorepinefrina, inhibidores de la recaptación de dopamina, antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina, desinhibidores de norepinefrina-dopamina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina, antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa, psicoestimulantes, estabilizadores del estado de ánimo, precursores de amina, antagonistas de la serotonina e inhibidores de la recaptación, anticonvulsivos, nicotina, fitofarmacéuticos, antagonistas del receptor de melatonina, antagonistas de 5-HT, benzodiazepinas, buspirona, azapironas, barbitúricos, hidroxizina, pregabalina, antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina, antagonistas del receptor de neuroquinina, oxitocina, antagonistas del receptor de glucocorticoides.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son compuestos que bloquean específicamente el transportador involucrado en la recaptación de serotonina y constituyen una de las clases de antidepresivos más comúnmente usadas. Los ejemplos de ISRS incluyen citalopram, escitalopram, dapoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se usa en combinación con al menos un ISRS que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en citalopram, escitalopram, dapoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona. El antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción puede usarse en combinación con un ISRS. Opcionalmente, este ISRS se selecciona del grupo que consiste en citalopram, escitalopram, dapoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona. Un ejemplo comparativo se refiere a SSR149415 para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina usado en combinación con al menos un ISRS, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en citalopram, escitalopram, dapoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona.
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina) (IRN) ejercen su actividad a través del bloqueo del transportador de norepinefrina y también pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usarse como se describió en la presente descripción. Los IRN como se usa en la presente descripción también incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina así como también los IRN que tienen actividad en un sitio diferente. Los IRN ilustrativos son compuestos tales como atomoxetina, mazindol, reboxetina, esreboxetina, viloxazina, amedalina, daledalin, CP-39,332, edivoxtin, lortalamina, talopram, talsupram, tandamina, bupropión, ciclazindol y teniloxazina. Como se describió en la presente descripción, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción puede administrarse en combinación con al menos un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, que se selecciona opcionalmente de atomoxetina, mazindol, reboxetina, esreboxetina, viloxazina, amedalina, daledalin, CP-39,332, edivoxtin, lortalamina, talopram, talsupram, tandamina, bupropión, ciclazindol y teniloxazina. En un ejemplo de la presente descripción, el antagonista del receptor V ib para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un inhibidor de la recaptación de norepinefrina es SSR149415.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) también pueden usarse para el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. Los IRSN ilustrativos son desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán y venlafaxina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un IRSN, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán y venlafaxina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un IRSN es SSR149415.
Los inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD, IRDA) son compuestos que bloquean la actividad del transportador de dopamina e incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina así como también otros IRD. Ejemplos de IRD son amineptina, nomifensina, medifoxamina, metilfenidato, ácido amfonélico, benzotiofenilciclohexilpiperidina (BTCP), así como también Chaenomeles speciosa. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un IRD, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en amineptina, nomifensina, medifoxamina, metilfenidato, ácido amfonélico, benzotiofenilciclohexilpiperidina (BTCP), así como también Chaenomeles speciosa. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un IRD es SSRM94-5.
Los compuestos adicionales que pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción son los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA). Los ejemplos de NaSSA incluyen aptazapina, mianserina y mirtazapina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un NaSSA que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en aptazapina, mianserina y mirtazapina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un NaSSA es SSR-494-5.
Los potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina tales como tianeptina también pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción que se administra en combinación con al menos un potenciador selectivo de la recaptación de serotonina es S SR -494-5.
Los desinhibidores de norepinefrina-dopamina denotan una clase de compuestos que inhiben la liberación de norepinefrina y dopamina tales como agomelatina y también pueden usarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción. En una modalidad específica, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un desinhibidor de norepinefrina-dopamina es SSR-494-5.
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND) son compuestos que bloquean la norepinefrina así como también el transportador de dopamina. Los IRND ilustrativos son bupropión, pipradrol, dexmetilfenidato, mesocarb, metilfenidato y pirovalerona. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un IRND, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en bupropión, pipradrol, dexmetilfenidato, mesocarb, metilfenidato y pirovalerona. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un IRND es SSR-494-5.
Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son compuestos químicos cíclicos o heterocíclicos que tienen tres ciclos que son útiles en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. Ejemplos de antidepresivos tricíclicos son amineptina, amitriptilina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, imipraminóxido, iprindol, lofepramina, metiltracen, metapramina,
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nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina y trimipramina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un ATC, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en amineptina, amitriptilina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, imipraminóxido, iprindol, lofepramina, metiltracen, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina y trimipramina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un ATC es SSR149415.
Los antidepresivos tetracíclicos (TeCA) también se caracterizan por su estructura química y son compuestos cíclicos o heterocíclicos que tienen cuatro anillos. Los TeCA incluyen compuestos tales como amoxapina, aptazapina, ciclazindol, maprotilina, mianserina, mirtazepina, oxaprotilina y setiptilina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un TeCA, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en amoxapina, aptazapina, ciclazindol, maprotilina, mianserina, mirtazepina, oxaprotilina y setiptilina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un TeCA es SSR-494-5.
Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) denotan compuestos que bloquean la degradación de las aminas mediante la inhibición de la actividad de la enzima monoamino oxidasa. Como se usa en la presente descripción, los IMAO incluyen IMAO irreversibles, reversibles y pseudoirreversibles así como también compuestos que inhiben selectivamente a ya sea la monoamino oxidasa tipo A (MAO-A) o la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B) o que muestran una inhibición no selectiva de la MAO. Los IMAO ilustrativos incluyen isocaboxazida, moclobemida, fenelzina, selegilina y trancilcipromina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un IMAO, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en isocaboxazida, moclobemida, fenelzina, selegilina y trancilcipromina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un IMAO es SSR-494-5.
Como se usa en la presente descripción, los psicoestimulantes incluyen cualquier compuesto que actúa mediante la estimulación en un cuerpo por ejemplo mediante la mejora de la función mental y/o física del cuerpo.
Los tipos de psicoestimulantes ilustrativos incluyen xantinas, derivados de piperazina y derivados de anfetamina (tales como metilfenidato). En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un psicoestimulante, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en xantinas, derivados de piperazina y derivados de anfetamina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un psicoestimulante es SSRM94-5.
Los estabilizadores del estado de ánimo que pueden usarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción son cualquier compuesto útil para el tratamiento de cambios del estado de ánimo rápidos e inestables. Los ejemplos de estabilizadores del estado de ánimo incluyen litio, ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina, oxacabezipina, riluzol y gabapentina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un estabilizador del estado de ánimo, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en litio, ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina, oxacabezipina, riluzol y gabapentina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un estabilizador del estado de ánimo es SSR-494-5.
Los compuestos adicionales que pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción son los precursores de amina, es decir precursores metabólicos de los neurotransmisores monoamina (tales como dopamina, noradrenalina, serotonina y acetilcolina). Los precursores de los neurotransmisores monoamina incluyen L-triptófano, fenilalanina, 5-hidroxitriptófano, dopamina, L-tirosina, colina y L-DOPA. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un precursor de amina, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en L-triptófano, fenilalanina, 5-hidroxitriptófano, dopamina, L-tirosina, colina y L-DOPA. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un precursor de amina es SSRM94-5.
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Los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (AIRS) ejercen su actividad al antagonizar con los receptores de serotonina e incluyen compuestos tales como nefazodona, etoperidona, lorpiprazol, lubazodona, trazodona y mepiprazol. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos una AIRS, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en nefazodona, etoperidona, lorpiprazol, lubazodona, trazodona y mepiprazol. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un AIRS es SSR149415.
El anticonvulsivo como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier compuesto útil en el tratamiento y/o prevención de convulsiones, tales como barbitúricos, benzodiazepinas, carboxamidas, ácido valproico y derivados de la hidantoína. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un anticonvulsivo, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en barbitúricos, benzodiazepinas, carboxamidas, ácido valproico y derivados de la hidantoína. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un anticonvulsivo es SSR149415.
En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con nicotina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con nicotina es SSR-494-5.
Los fitofármacos como se usa en la presente descripción incluyen cualquier composición en donde los ingredientes activos se derivan únicamente de plantas (por ejemplo de la hierba de San Juan) y que son útiles en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un fitofármaco. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un fitofármaco es SSR-494-5.
Los compuestos útiles en el tratamiento de los síntomas de ansiedad (los llamados ansiolíticos) incluyen por ejemplo benzodiazepinas, azapironas, barbitúricos, pregabalina, hidroxizina y buspirona. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un ansiolítico, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en benzodiazepinas, azapironas, barbitúricos, pregabalina, hidroxizina y buspirona. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un ansiolítico es SSR-494-5.
Los compuestos adicionales que pueden administrarse en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción incluyen antagonistas adicionales del receptor tales como antagonistas del receptor de 5-HT, antagonistas del receptor de melatonina, antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), antagonistas del receptor de neuroquinina y antagonistas del receptor de glucocorticoides. Opcionalmente, los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), los antagonistas del receptor de neuroquinina y los antagonistas del receptor de glucocorticoides se administran en combinación con el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción.
Los antagonistas del receptor de 5-HT (5-hidroxitriptamina, serotonina) como se usa en la presente descripción se refieren a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente a un receptor de 5-HT para modular la actividad mediada por el receptor. Varias familias de receptores de 5-HT, es decir la familia del receptor de 5-HTi, la familia del receptor de 5-HT2, la familia del receptor de 5-HT3, la familia del receptor de 5-HT4, la familia del receptor de 5-HT5, la familia del receptor de 5-HT6 y la familia del receptor de 5-HT7 se conocen en la técnica, que pueden subdividirse además en varios subtipos. Los antagonistas del receptor de 5-HT como se usa en la presente descripción pueden dirigirse contra cualquiera de las familias del receptor de 5-HT mencionadas anteriormente y contra cualquier subtipo conocido de estas familias, en particular contra la familia 5-HT2, específicamente contra el subtipo 5-HT2A, 5-HT2B y/o 5-HT2c. Los antagonistas del receptor de 5-HT ilustrativos incluyen azapironas (antagonistas del receptor de 5-HTiA y 5-HT2A), aripiprazol (5-HT2A) y agomelatina (antagonistas del receptor de 5-HT2c). En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V -m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un antagonista del receptor de 5-HT, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en antagonistas contra la familia del receptor de 5-HTi, la familia del receptor de 5-HT2, la familia del receptor de 5-HT3, la familia del receptor de 5-HT4, la familia del receptor de 5-HT5, la familia del receptor de 5-HT6 y la familia del receptor de 5-HT7. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un
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antagonista del receptor de 5-HT es SSR149415. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un antagonista del receptor de 5-HT se selecciona del grupo que consiste en antagonistas contra un receptor de la familia del receptor de 5-HTi, la familia del receptor de 5-HT2, la familia del receptor de 5-HT3, la familia del receptor de 5-HT4, la familia del receptor de 5-HT5, la familia del receptor de 5-HT6 y la familia del receptor de 5-HT7 es SSR149415.
Los antagonistas del receptor de melatonina como se usa en la presente descripción se refieren a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente al receptor de melatonina para modular la actividad mediada por el receptor. Un ejemplo de un antagonista del receptor de melatonina es el antidepresivo melatonérgico agomelatina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un antagonista del receptor de melatonina, que es opcionalmente agomelatina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un antagonista del receptor de melatonina es s Sr 149415.
Los antagonistas del receptor de CRH como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente a un receptor 1 de CRH o un receptor 2 de CRH para modular la actividad mediada por el receptor. Los antagonistas de CRHRl se conocen bien en la bibliografía y se describen por ejemplo en los documentos WO 94/13676, EP 0773023, WO 2004/047866, WO 2004/094420, WO 98/03510, WO 97/029109, WO 2006/044958, WO 2001/005776 y WO 95/033750. Los antagonistas ilustrativos de CRHRI comprenden NBI30775/R121919 (Neurocrine), CP316.311 (Pfizer), CP154,526 (Pfizer), Emicerfont (Glaxo), ONO-2333Ms (Ono Pharmaceutical), Pexacerfont (Bristol-Myers-Squibb), SSR125543 (Sanofi-Aventis), NBI-34101 (Neurocrine) y TAI041 (Taisho). En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos una antagonista del receptor de CRH, particularmente un antagonista de CRHRI, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en NBI30775/R121919, CP316.311, CP154,526, Emicerfont, ONO-2333Ms, Pexacerfont, SSR125543, NBI-34101 y TAI041. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V-m para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un antagonista del receptor CRHR2. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V--b para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un antagonista del receptor de CRH es SSR149415.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina (NK) (también conocidos como antagonistas del receptor de taquicinina), como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente a un receptor de neuroquinina (por ejemplo NKI NK2 o NK3) para modular la actividad mediada por el receptor. En particular, los antagonistas del receptor de NK son antagonistas del receptor de NKi. Los antagonistas ilustrativos del receptor de NK son los antagonistas del receptor de NKi vestipitant, L-733,060, Orveptitan, AV608, LY686017, 6R205171, L759274, CPR2721, Casopitant, Aprepitant, el antagonista del receptor de NK2 saredutant y los antagonistas del receptor de NK3 osanetant y talnetant. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V1B para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un antagonista del receptor de NK, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en vestipitant, L-733,060, Orveptitan, AV608, LY686017, 6R205171, L759274, CPR2721, Casopitant, Aprepitant, saredutant, osanetant y talnetant. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V--b para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un antagonista del receptor de NK, opcionalmente en combinación con al menos un antagonista del receptor de NKi es SSR149415.
Los antagonistas del receptor de glucocorticoides como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier compuesto capaz de unirse directa o indirectamente a un receptor de glucocorticoides para modular la actividad mediada por el receptor tales como los compuestos RU-43044 y RU 38486 (mifepristona). En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V--b para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con al menos un antagonista del receptor de glucocorticoides, que se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en RU-43044 y RU 38486 (mifepristona). En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V--b para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con al menos un antagonista del receptor de glucocorticoides es S SRI 49415.
En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V 1b para usar en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina como se describió en la presente descripción se administra en combinación con oxitocina. En un ejemplo comparativo, el antagonista del receptor V--b para usar como se describió en la presente descripción administrado en combinación con oxitocina es SSR149415.
El antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción y el al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes puntos de tiempo. El antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción puede administrarse primero, seguido de la administración del al menos un compuesto farmacéuticamente activo mencionado en la presente descripción o viceversa. Cualquier secuencia de administración del antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción y el al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional se incluye en la presente descripción, por ejemplo el antagonista del receptor V-m para usar como se describió en la presente descripción también puede administrarse entre dos compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra modalidad del uso del antagonista del receptor V-m como se describió en la presente descripción, un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina se identifica mediante (i) la determinación en la muestra de un paciente del estado de un biomarcador o un grupo de biomarcadores como se describió en la presente descripción; y (ii) la identificación del paciente como elegible para una terapia con un antagonista del receptor V-m donde la muestra del paciente se clasifica como si muestra la presencia o ausencia de nucleótidos indicadores como se define en la presente descripción más abajo.
En otra modalidad, un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina se identifica mediante la predicción de la respuesta al tratamiento del paciente al antagonista del receptor V-m por los métodos de predicción que se describen en la presente descripción más abajo.
En particular, un ejemplo comparativo de la presente descripción se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, que comprende las siguientes etapas:
(i) determinar la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR- B en una muestra de ácido nucleico de dicho paciente y
(ii) determinar la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR-B en una muestra de ácido nucleico de dicho paciente,
en donde la combinación de la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el gen AVPR-B con la presencia o ausencia de al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR-B es indicativa de la respuesta al tratamiento.
La variante polimórfica en el gen AVPR-B y/o en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR-B puede ser un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP).
El término "determinar la presencia o ausencia de un biomarcador" o "determinar la presencia o ausencia de una variante polimórfica en el gen AVPR-B" o "determinar la presencia o ausencia de una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR-B" como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier método o técnica adecuado para detectar la identidad de un SNP, por ejemplo en las posiciones de los biomarcadores descritos en la presente descripción en una muestra derivada del paciente. El método de determinación puede ser una técnica de secuenciación o una técnica basada en la unión complementaria de los ácidos nucleicos. El contexto de las posiciones indicadas, así como también la cadena pueden diferir, por ejemplo de un paciente a otro, o de una muestra a otra, etc.
Una "muestra de ácido nucleico" o "muestra de paciente" como se usa en la presente descripción puede ser cualquier muestra derivada de cualquier parte o porción adecuada del cuerpo de un sujeto tal como una muestra de sangre, una muestra de cabello, una muestra de piel o una muestra de salvia del paciente del que los ácidos nucleicos pueden extraerse. En algunas modalidades, se usan muestras de sangre o saliva. La muestra usada en el contexto de la presente invención para detectar la presencia de una variante polimórfica o un SNP debe colectarse de una manera clínicamente aceptable, en particular en una manera que se conserven los ácidos nucleicos y/o proteínas. Generalmente, el ácido nucleico o el ADN se extrae o se aísla o se purifica de la muestra antes de determinar la presencia o ausencia de las variantes polimórficas descritas en la presente descripción, por ejemplo en la Tabla 1 Cualquier método conocido en la técnica puede usarse para la extracción o el aislamiento o la purificación del ácido nucleico o ADN. Los métodos adecuados comprenden entre otros etapas tales como etapas de centrifugación, etapas de precipitación, etapas de cromatografía, etapas de diálisis, etapas de calentamiento, etapas de enfriamiento y/o etapas de desnaturalización.
En el contexto de este método, la variante polimórfica en el gen AVPR- B para la que se determina la presencia o ausencia es el SNP rs28373064 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 2, en donde en uno o dos alelos del nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
En un ejemplo comparativo, la al menos una variante polimórfica en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR-B para la que se determina la presencia o ausencia se selecciona del grupo de biomarcadores que comprende:
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SNP rs9880583 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 3, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs 13099050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 4, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C,
SNP rs7441352 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 5, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs730258 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 6, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs12654236 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 7, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs 17091872 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 8, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs 12254219 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 9, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs1 1575663 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 10, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs7080276 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 11, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs7416 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 12, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G,
SNP rs1 2424513 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 13, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs1 035050 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 14, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre C se reemplaza por el nucleótido indicador T,
SNP rs9959162 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 15, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador C, y/o
SNP rs8088242 que se representa por un cambio polimórfico único en la posición 27 de SEQ ID NO: 16, en donde en uno o dos alelos el nucleótido silvestre A se reemplaza por el nucleótido indicador G.
En otro ejemplo comparativo, la al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B y/o en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B para la que se determina la presencia o ausencia se selecciona de un conjunto/grupo de biomarcadores que comprende al menos 2, en al menos 5, al menos 8 o al menos 11 de los marcadores como se definió en la Tabla 1. En una modalidad, la al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B y/o en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B para la que se determina la presencia o ausencia se selecciona de un conjunto o grupo de biomarcadores que consiste en los biomarcadores como se definió en la Tabla 1.
La combinación de la presencia o ausencia del SNP rs28373064 con la presencia o ausencia de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13 o al menos 14 variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B como se definió en la Tabla 1 (que excluye el SNP rs28373064) puede determinarse.
La presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 puede ser indicativa de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-ib. La ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede ser indicativa de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m. La presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 y la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, Sn P rs7441352 y SNP rs12424153 puede ser indicativo de una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m. Sin embargo debe entenderse que el análisis de otros factores, tales como el sexo del paciente y la presencia o ausencia de cada uno de los SNP definidos en la Tabla 1 puede añadir más al análisis de predicción para la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m.
Se entiende que adicionalmente la presencia de uno o más marcadores adicionales, tales como marcadores clínicos puede determinarse además de la presencia de los marcadores descritos en la presente descripción. Tales marcadores clínicos pueden incluir el nivel de AVP y/o copeptina.
De acuerdo con el método descrito en la presente descripción, la presencia o ausencia de la variante polimórfica en el gen AVPR1 B y la presencia o ausencia de uno o más marcadores adicionales pueden determinarse por análisis de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido. El término "análisis de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)" como se usa en la presente descripción se refiere a una prueba para determinar en uno o varios pacientes la presencia o ausencia de al menos un SNP, típicamente varios SNP, y en algunas modalidades todos los SNP (conocidos) en el genoma humano, incluidas las regiones endógenas y exógenas.
Por ejemplo, la determinación de la secuencia de nucleótidos y/o la estructura molecular puede llevarse a cabo a través de análisis de transferencia por puntos de oligonucleótido específico del alelo (ASO), ensayos de extensión de cebadores, genotipado de SNP iPLEX, genotipado de hibridación Dinámica específica de alelo (DASH), el uso de balizas moleculares, ARMS-PCR con tetracebadores, un ensayo de invasión con la endonucleasa flap, un ensayo de la ligasa de oligonucleótidos, análisis de PCR-polimorfismo de conformación de cadena simple (SSCP), ensayo de PCR cuantitativo en tiempo real, análisis basado en micromatrices de SNP, polimorfismo de longitud de fragmentos de enzima de restricción (RFLP), análisis de resecuenciación dirigida y/o análisis de secuenciación del genoma completo.
El análisis de genotipado de SNP puede realizarse por métodos conocidos en la técnica tales como análisis de micromatrices o análisis de secuenciación o métodos relacionados con PCR o espectrometría de masas o ensayos de nucleasa 5 ' o hibridación específica de alelos o variantes de alto rendimiento de estas técnicas o combinaciones de las mismas. Estos y otros métodos se conocen en la técnica. Véase por ejemplo, Rampal, DNA Arrays: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) 2010; Graham & Hill, DNA Sequencing Protocols (Methods in Molecular Biology) 2001; Schuster, Nat. Methods, 2008 y Brenner, Nat. Biotech., 2000; Mardis, Annu Rev Genomics Hum Genet., 2008. Los arreglos de genoma completo pueden comprarse de diferentes proveedores tales como Illumina y Affymetix.
En otra modalidad de la presente invención, un paciente que muestra un nivel elevado de AVP y/o un nivel elevado de copeptina puede identificarse mediante (i) la determinación en la muestra de un paciente del estado de un biomarcador o un grupo de biomarcadores como se definió anteriormente; y (ii) la identificación del paciente como elegible para una terapia con un antagonista del receptor V-m, donde el algoritmo proporcionado por el método descrito más abajo predice que el paciente responde al tratamiento con un antagonista del receptor Vm
Se describe en la presente descripción la provisión de tal algoritmo para predecir una respuesta al tratamiento a los antagonistas del receptor V ib en pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. El método puede comprender las siguientes etapas:
(a) realizar un análisis de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en un grupo de pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad;
(b) determinar un valor indicativo de la actividad de CRH en cada paciente del grupo, en donde un valor indicativo de la hiperactividad de CRH es indicativo o predictivo de un paciente que responde a un tratamiento con un antagonista del receptor Vib ;
(c) determinar si la presencia o ausencia de al menos un SNP y la combinación de la presencia o ausencia de al menos dos SNP se asocia con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH como se determinó en la etapa (b);
(d) determinar el algoritmo por aprendizaje automático de la asociación del al menos un SNP identificado en la etapa (c) con el valor indicativo de hiperactividad de CRH y la asociación de las interacciones de al menos dos SNP identificados en la etapa (c) con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH.
En una etapa (a), se realiza un análisis de genotipado de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en un grupo de pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad.
Un "grupo de pacientes" como se usa en la presente descripción comprende al menos dos pacientes, tales como al menos -0 pacientes, o al menos 100 pacientes, o al menos 150 pacientes. Los pacientes incluidos en el análisis de la etapa (a) pueden presentar al menos un modo depresivo de moderado a grave. El grupo de pacientes puede comprender pacientes con hiperactividad de CRH y/o pacientes con actividad de CRH normal.
El análisis de genotipado de SNP puede realizarse por métodos conocidos en la técnica tales como los métodos mencionados en la presente descripción.
En algunas modalidades, cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción comprende la determinación del haplotipo para dos copias del cromosoma que comprende los SNP identificados en la presente descripción.
Típicamente, un SNP se considera en el análisis de genotipado si ocurre en un cierto porcentaje en la población, por ejemplo en al menos el 5 % o al menos el 10 % de la población. En otras palabras, la frecuencia del alelo menos común (MAF) es mayor que 0.05 o 0.10 (MAF > 0.05 o MAF > 0.10).
Para el análisis de genotipado de SNP puede usarse una muestra de ácido nucleico o ADN de un paciente. La muestra de ácido nucleico o ADN puede ser una muestra de sangre, una muestra de cabello, una muestra de piel o una muestra de salvia del paciente. Cualquier otra muestra obtenible del paciente y que contenga el ácido nucleico o ADN del paciente también puede usarse. La muestra puede colectarse del paciente por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, una muestra de sangre puede tomarse de un paciente mediante el uso de una aguja estéril. La colección de salvia de la boca y garganta del paciente puede realizarse mediante el uso de un bastoncillo de algodón estéril o mediante el enjuagado de dicha zona y la colección de la solución de aclarado.
Generalmente, el ácido nucleico o ADN se extrae o se aísla o se purifica de la muestra antes del análisis de genotipado de SNP. Cualquier método conocido en la técnica puede usarse para la extracción o el aislamiento o la purificación del ácido nucleico o ADN. Los métodos adecuados comprenden entre otros etapas tales como etapas de centrifugación, etapas de precipitación, etapas de cromatografía, etapas de diálisis, etapas de calentamiento, etapas de enfriamiento y/o etapas de desnaturalización. Para algunas modalidades, un cierto contenido de ácido nucleico o ADN en la muestra puede alcanzarse. El contenido de ácido nucleico o ADN puede medirse por ejemplo mediante espectrometría UV como se describe en la bibliografía. Sin embargo, en modalidades alternativas el análisis de genotipado de SNP también puede realizarse mediante el uso de una muestra no extraída o no purificada.
La amplificación del ácido nucleico o ADN también puede ser útil antes de la etapa de análisis de SNP. Cualquier método conocido en la técnica puede usarse para la amplificación del ácido nucleico o ADN. La muestra puede por tanto proporcionarse en una concentración y solución apropiadas para el análisis de SNP.
Los SNP analizados pueden representarse por valores de 0, 1 o 2. El valor "0" puede indicar que el SNP no se presenta en ninguno de los dos cromosomas homólogos. El valor "1" puede indicar que el SNP se presenta en uno de los dos cromosomas homólogos. El valor "2" puede indicar que el SNP se presenta en ambos cromosomas homólogos. Los cromosomas homólogos se corresponden entre sí en términos de longitud cromosómica, loci de genes y patrón de tinción. Uno se hereda de la madre, el otro del padre.
En una etapa (b) del método para proporcionar un algoritmo de predicción, un valor indicativo de la actividad de CRH se determina en cada paciente.
Un "valor indicativo de la actividad de CRH", un "valor indicativo de la hiperactividad de CRH" y/o un "valor indicativo de la actividad normal de CRH" puede obtenerse mediante la determinación de la concentración o actividad de CRH y/o de una diana río abajo del receptor CRHRI. El análisis generalmente se establece de manera que pueda excluirse que la modulación de la actividad o la concentración de una diana río abajo del receptor CRHRI se deba a otra alteración que la actividad de CRH. Por ejemplo, las concentraciones o actividades de adrenocorticotropina (ACTH) y/o Cortisol son biomarcadores útiles para determinar un valor indicativo de la hiperactividad de CRH.
Típicamente, la hiperactividad de CRH en cada paciente puede determinarse mediante la medición de la respuesta del nivel de ACTH y/o Cortisol a una prueba combinada de supresión con dexametasona/estimulación con CRH como se describió en la presente descripción.
Las etapas (c) y (d) del método para proporcionar un algoritmo de predicción pueden analizar la asociación de los SNP analizados con el valor indicativo de la hiperactividad de CRH y/o la actividad normal de CRH y generar un algoritmo para predecir la respuesta al tratamiento a antagonistas del receptor V-m. Además o alternativamente, las etapas (c) y (d) del método para proporcionar un algoritmo de predicción pueden analizar la asociación de una combinación de la presencia o ausencia de al menos dos de los SNP analizados, en particular una combinación de la presencia o ausencia de al menos un SNP en el gen AVPR1 B con la presencia o ausencia de al menos un SNP en el genoma del paciente que excluye el gen AVPR1 B con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH y/o la actividad normal de CRH y generar un algoritmo para predecir la respuesta al tratamiento a los antagonistas del receptor V-m. Adicionalmente, las etapas (c) y (d) del método para proporcionar un algoritmo de predicción pueden analizar la asociación del sexo del paciente del cual se derivó la muestra con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH y/o la actividad normal de CRH y generar una algoritmo para predecir la respuesta al tratamiento a los antagonistas del receptor V-m.
En una modalidad ilustrativa, el grupo de pacientes puede dividirse en dos conjuntos de tamaño similar y valores similares para descriptores tales como los descriptores demográficos o los descriptores clínicos. Estos dos conjuntos también se denominan de aquí en adelante como "conjunto de entrenamiento" y "conjunto de prueba".
En la etapa (c) del método de esta modalidad ilustrativa, al menos un SNP asociado con el valor indicativo de la hiperactividad de CRH y/o la actividad normal de CRH como se determinó en la etapa (b) se identifica en el conjunto de entrenamiento. Además o alternativamente, en la etapa (c) la asociación de una combinación de los SNP analizados con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH y/o la actividad normal de CRH como se determinó en la etapa (b) puede identificarse en el conjunto de entrenamiento. Opcionalmente, en la etapa (c) la asociación del sexo del paciente del que se derivó la muestra con un valor indicativo de la hiperactividad de c Rh y/o la actividad normal de CRH como se determinó en la etapa (b) se identifica en el conjunto de entrenamiento.
Además, puede haber al menos dos alternativas para el resultado proporcionado por el algoritmo de predicción. Primero, el resultado puede ser una respuesta categórica si el paciente responde al tratamiento con el antagonista del receptor V-m o no. Segundo, el algoritmo de predicción puede proporcionar la respuesta de en qué grado el paciente responde o no responde al tratamiento. En dependencia del resultado deseado proporcionado por el algoritmo de predicción la manera de determinar el algoritmo puede diferir.
Como alternativa el algoritmo de predicción analizará si un paciente responde o no responde al tratamiento con el antagonista del receptor V-m, los valores indicativos de la actividad de CRH pueden proporcionarse como variables de datos lógicos (tipo Booleano; 0 vs. 1; verdadero vs. falso, respondedor alto vs. bajo).
Por lo tanto, si la prueba realizada para determinar valores indicativos de la hiperactividad de CRH proporciona un intervalo de datos, los pacientes pueden dicotomizarse por un umbral en respondedores altos vs. bajos.
Como alternativa la prueba analizará en qué grado o probabilidad el paciente puede responder o no responder al tratamiento con el antagonista del receptor V-m, los valores indicativos de la actividad de CRH pueden proporcionarse como valores numéricos.
Típicamente, los SNP que se modifican en un porcentaje significativo de la población se usan en el método para proporcionar un algoritmo de predicción. Por ejemplo, solo los SNP con una frecuencia del alelo menos común (MAF) superior a 0.05 o 0.10 pueden seleccionarse para un análisis adicional. Esto significa que solo los SNP que se modifican en al menos el 5 % o el 10 % de la población se seleccionan para un análisis adicional.
La asociación de todos los SNP o combinaciones de SNP con el valor indicativo de la actividad de CRH se prueba por un análisis de asociación que prueba la probabilidad de que un paciente sea CRH hiperactivo vs. CRH no hiperactivo en dependencia del genotipo de dicho paciente. Dicho análisis de asociación puede realizarse por ejemplo por un modelo genético aditivo y/o por una regresión logística. Un SNP o una combinación de al menos dos SNP se identifica por ejemplo para asociarse con un valor indicativo de la hiperactividad de CRH si el valor p correspondiente es al menos 1 x l0"3 o al menos 1 x 10"4 o al menos 1 x 10"5. Cuanto menor es el valor p más se asocia el SNP con un valor indicativo de
la hiperactividad de CRH. En consecuencia, un SNP o una combinación de al menos dos SNP se identifica por ejemplo para asociarse con un valor indicativo de la actividad normal de CRH si el valor p correspondiente es al menos 1 x 10"3 o al menos 1 x 10"4 o al menos 1 x 10"5. Además, solo se pueden usar SNP o combinaciones de SNP con un valor p de <1 x 10"5.
En la etapa (d) de esta modalidad ilustrativa, el algoritmo para predecir una respuesta de tratamiento al antagonista del receptor V-m puede determinarse mediante el uso de SNP o combinaciones de SNP en el conjunto de prueba por un método de aprendizaje automático.
El término "algoritmo para predecir" como se usa en la presente descripción puede referirse a una función de clasificación (también conocida como prueba de clasificación binaria).
El término "aprendizaje automático" como se usa en la presente descripción puede referirse a un método conocido por el experto en la técnica del aprendizaje automático. En particular, el aprendizaje automático se ocupa del diseño y desarrollo de algoritmos que permiten que las computadoras desarrollen comportamientos basados en datos empíricos, tales como datos de sensores o bases de datos. Puede seleccionarse del grupo que consiste en aprendizaje de redes neurales artificiales, aprendizaje basado en árbol de decisión, aprendizaje automático de vectores de soporte, aprendizaje de red Bayesiana, agrupamiento, y análisis de regresión.
El término "predicción confiable de la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m" como se usa en la presente descripción puede referirse a un alto rendimiento del algoritmo de predicción. La evaluación del rendimiento del algoritmo de predicción puede depender del problema para el que se aplica el algoritmo. Si el algoritmo se usa para identificar a los pacientes que probablemente respondan al tratamiento con antagonistas del receptor V-m, el rendimiento se expresa generalmente por una alta exactitud y/o sensibilidad y/o precisión. Si deben identificarse pacientes que probablemente no respondan al tratamiento con el antagonista del receptor V--b, la especificidad y/o el valor predictivo negativo son medidas estadísticas típicas para describir el rendimiento del algoritmo de predicción.
Para optimizar el rendimiento de predicción del algoritmo, la etapa de determinar el algoritmo por un método de aprendizaje automático en un primer subconjunto del conjunto de prueba y probar el rendimiento de predicción en un segundo subconjunto independiente del conjunto de prueba puede repetirse basado en diferentes números y grupos de SNP, hasta que se alcance el rendimiento de predicción deseado.
La exactitud, la sensibilidad, la precisión, la especificidad y el valor predictivo negativo son una medida estadística ilustrativa del rendimiento del algoritmo de predicción. A continuación, se dan ejemplos para determinar el rendimiento del algoritmo de predicción.
Como se usa en la presente descripción, la exactitud puede calcularse como (número de verdaderos positivos número de verdaderos negativos) / (número de verdaderos positivos número de falsos positivos número de verdaderos negativos número de falsos negativos), por ejemplo (número de pacientes correctamente
diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V--b + número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V--b) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista del receptor V-m). La exactitud de la predicción puede ser por ejemplo al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 % o al menos 90 %.
Como se usa en la presente descripción, la sensibilidad puede calcularse como (verdaderos positivos) / (verdaderos positivos falsos negativos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V-m) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista del receptor V-m). La sensibilidad de la predicción puede ser al menos 60 %>, al menos 70 %>, al menos 80 % o al menos 90 %.
Como se usa en la presente descripción, la precisión (también denominada como valor predictivo positivo) puede calcularse como (verdaderos positivos) / (verdaderos positivos falsos positivos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V-m) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista del receptor V-m). La precisión de la predicción puede ser al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 % o al menos 90 %.
Como se usa en la presente descripción, la especificidad se calcula como (verdaderos negativos) / (verdaderos negativos falsos positivos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V-m) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista del receptor V-m). La especificidad de la predicción puede ser al menos 60 %>, al menos 70 %, al menos 80 % o al menos 90 %.
Como se usa en la presente descripción, el valor predictivo negativo se calcula como (verdaderos negativos) / (verdaderos negativos falsos negativos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V-m) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista del receptor V-m número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista del receptor V-m). El valor predictivo negativo puede ser al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 % o al menos 90 %.
Otras medidas estadísticas útiles para describir el rendimiento del algoritmo de predicción son la media geométrica de sensibilidad y especificidad, la media geométrica del valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo, la medida F y el área bajo la curva ROC, y las relaciones de probabilidad positiva y negativa, la tasa de descubrimiento falso y el coeficiente de correlación de Matthews. Estas medidas y el método para su determinación se conocen bien en la técnica.
En general, un algoritmo de predicción con alta sensibilidad puede tener baja especificidad y viceversa. La decisión de seleccionar un algoritmo que tenga ciertas características estadísticas tales como exactitud, sensibilidad o especificidad también puede depender de los costos asociados con un tratamiento con un antagonista del receptor V-m si la predicción es positiva y/o si tal tratamiento es perjudicial en los casos donde el resultado es un falso positivo.
Para predecir si es probable que un paciente responda al tratamiento con antagonistas del receptor V-m, el algoritmo de predicción puede basarse en varios SNP y/o combinaciones de SNP suficientes para lograr una sensibilidad y/o precisión de predicción de al menos 55 %, opcionalmente al menos 80 %.
Para la predicción de si es poco probable que un paciente responda al tratamiento con antagonistas del receptor V-m, el algoritmo de predicción puede basarse en varios SNP y/o combinaciones de SNP suficientes para lograr una especificidad de predicción y/o valor predictivo negativo de al menos 55 %, opcionalmente al menos 80 %>.
Para predecir si un paciente responde a un tratamiento con antagonistas del receptor V-m o no el algoritmo de predicción puede basarse en varios SNP y/o combinaciones de SNP suficientes para lograr sensibilidad y/o precisión y/o especificidad y/o valor predictivo negativo de al menos 55 %, opcionalmente al menos 80 %.
En una modalidad, un número N de SNP y/o combinaciones de SNP se asocia con un valor indicativo de hiperactividad de CRH o actividad normal de CRH en la etapa (c) del método para proporcionar un algoritmo, en donde N es suficiente para proporcionar una exactitud de al menos 80 % y una sensibilidad de al menos 70 % y una especificidad de al menos 70 %. En otra modalidad, N es suficiente para proporcionar una exactitud de al menos 85 % y una sensibilidad de al menos 80 % y una especificidad de al menos 80 %. En una
modalidad, un número suficiente N de SNP y/o combinaciones de SNP comprende al menos una variante polimórfica en el gen AVPRH3 en combinación con un conjunto o grupo de variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluye el gen AVPRH3, por ejemplo a una combinación de una variante polimórfica en el gen AVPR- B, opcionalmente el SNP rs28373064, con al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, o al menos 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción para variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B.
En otra modalidad, la presencia o ausencia de un número M de SNP y/o combinaciones de SNP se determina en la etapa (a) del método para predecir una respuesta al tratamiento, en donde M es suficiente para proporcionar una exactitud de al menos 80 % y una sensibilidad de al menos 70 % y una especificidad de al menos 70 %. En otra modalidad, M es suficiente para proporcionar una exactitud de al menos 85 % y una sensibilidad de al menos 80 % y una especificidad de al menos 80 %. En una modalidad, un número suficiente M de SNP y/o combinaciones de SNP comprende al menos una variante polimórfica en el gen AVPR1B en combinación con un conjunto o grupo de variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B, por ejemplo a una combinación de una variante polimórfica en el gen AVPR1 B, opcionalmente el SNP rs28373064, con al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, o al menos 14 variantes polimórficas como se describió en la presente descripción para variantes polimórficas en el genoma del paciente que excluyen el gen AVPR1B.
Típicamente, se usan al menos 2, al menos 5, al menos 8 o al menos 11 SNP y/o combinaciones de SNP se usan para la determinación del algoritmo en la etapa (d) del método para proporcionar un algoritmo de predicción.
El experto en la técnica sabe que el uso de diferentes métodos de aprendizaje automático y los parámetros de adaptación usados en los mismos también pueden usarse para mejorar la confiabilidad de la predicción. Todo el flujo de trabajo estadístico puede automatizarse por una computadora.
Por tanto, en una modalidad el método para predecir una respuesta al tratamiento a los antagonistas del receptor V-m comprende además una etapa (iii), en donde la respuesta al tratamiento a los antagonistas del receptor V-m se predice mediante la vinculación del algoritmo proporcionado por el método para proporcionar un algoritmo de predicción con la presencia o ausencia de al menos un SNP y combinación de SNP como se determinó en las etapas (i) y (ii) de dicho método. En particular, dichos SNP corresponden a los SNP mostrados en la presente descripción en la Tabla 1 y las combinaciones de SNP descritas en la presente descripción.
"Vincular un algoritmo para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en pacientes que tienen síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad con la presencia o ausencia de al menos un SNP y/o combinación de SNP" como se usa en la presente descripción puede referirse al uso de tal algoritmo para predecir la respuesta al tratamiento basado en la presencia o ausencia determinada de al menos un SNP y/o combinación de SNP, por ejemplo mediante la integración del al menos un SNP y/o combinación de SPC determinado en la etapa (a) del método anterior por el algoritmo. En una modalidad, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 puede integrarse por el algoritmo. En otra modalidad la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs1 3099050, SNP rs7441352 y SNP rs12424153 puede integrarse por el algoritmo. En particular, la presencia del SNP rs28373064 en combinación con la presencia del SNP rs9880583, SNP rs730258, SNP rs12654236, SNP rs17091872, SNP rs12254219, SNP rs1 1575663, SNP rs7080276, SNP rs7416, SNP rs1035050, SNP rs9959162 y SNP rs8088242 y la ausencia del SNP rs28373064 en combinación con la ausencia del SNP rs13099050, SNP rs7441352 y Sn P rs12424153 puede integrarse por el algoritmo. Como ya se mencionó anteriormente, factores adicionales, tales como el sexo del paciente y la presencia o ausencia de los SNP definidos en la presente descripción en la Tabla 1 también pueden integrarse por el algoritmo.
La invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente y en donde una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-m.
En particular, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente y en donde la presencia de una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-m.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptorV-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina ambas la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente y la concentración de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente y en donde la presencia de ambas, una concentración elevada de copeptina y de AVP es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-IB.
El paciente puede ser un paciente que muestre síntomas depresivos. Alternativamente, el paciente puede ser un paciente que muestre síntomas de ansiedad. Alternativamente, el paciente puede ser un paciente que presente ambos, síntomas depresivos y de ansiedad.
El término "respuesta al tratamiento con un antagonista de V-m en pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad" en el sentido de la invención se refiere a una respuesta en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad durante y/o después del tratamiento con uno o más antagonistas de V-m en comparación con el estado antes del tratamiento. La respuesta puede oscilar desde un alivio parcial de los síntomas hasta una remisión completa de los síntomas, indicada por el cambio de la fuerza de los síntomas y/o la frecuencia de recaída de los síntomas individuales y/o el cambio medio en una escala de depresión, por ejemplo como se describió en la presente descripción. La respuesta puede ocurrir poco después del tratamiento o después de un cierto período de tiempo. Una disminución de la gravedad de los síntomas del pretratamiento del 25 % o más generalmente se considera un alivio parcial de los síntomas. La remisión puede definirse como lograr un valor de 8 o menos en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) o valores equivalentes en otras escalas de evaluación mencionadas en la presente descripción.
La muestra de sangre y la muestra de líquido cefalorraquídeo pueden obtenerse del paciente por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, una muestra de sangre puede tomarse de un paciente mediante el uso de una aguja estéril y una muestra de líquido cefalorraquídeo puede tomarse por punción lumbar. También se entiende que todos las etapas necesarias para preparar la muestra para la medición respectiva también se incluyen en el método de acuerdo con la invención. Tales etapas de preparación incluyen por ejemplo la preparación de la muestra de sangre para obtener plasma sanguíneo como se describió anteriormente y se conocen por el experto en la técnica.
En una modalidad específica del método descrito en la presente descripción, la muestra de sangre del paciente y/o la muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente se toman después de que el paciente se trató con dexametasona. Posteriormente, se determina la concentración de copeptina en la muestra de sangre y/o la concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente.
Cuando al menos una prueba combinada de dexametasona/ hormona liberadora de corticotropina (prueba combinada dex/CRH) deba realizarse posteriormente, la muestra de sangre del paciente y/o la muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente puede obtenerse después de que el paciente se trató con dexametasona pero antes de que dicho paciente se trate con CRH en el transcurso de cada prueba combinada dex/CRH.
El paciente puede pretratarse con 0.5 mg a 3 mg de dexametasona, opcionalmente con 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 2.75 mg o 3 mg de dexametasona. En particular, el paciente puede pretratarse con 1.5 mg de dexametasona. La muestra de sangre puede tomarse de 12 a 36 horas después de que el paciente se trató con dexametasona, opcionalmente de 15 a 24 horas después de que el paciente se trató con dexametasona.
En una modalidad del método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad como se describió en la presente descripción el paciente se somete adicionalmente a al menos una prueba combinada de supresión con dexametasona estimulación con CRH (prueba dex/CRH). Cuando se realiza más de una prueba combinada dex/CRH, estas pruebas se realizan en ciertos intervalos, por ejemplo intervalos de días, semanas o meses. Opcionalmente, el paciente se somete a al menos una, en particular dos pruebas combinadas dex/CRH, por lo que las pruebas se realizan en un intervalo de aproximadamente 30 días o de aproximadamente 60 días. Sin embargo, se entiende que la longitud del intervalo entre las pruebas puede adaptarse según lo considere necesario el experto en la técnica.
La prueba combinada dex/CRH se describió por Heuser y otros {The combined dexamethasone/CRH test: a refined laboratory test for psychiatric disorders., J Psychiatr Res, 1994, 28:341-356) y puede usarse para detectar compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. En detalle, en la prueba combinada dex/CRH los sujetos de prueba pretratan con dexametasona (por ejemplo 1.5 mg de dexametasona) y se extrae sangre en ciertos intervalos después del tratamiento con dexametasona. Esta muestra de sangre muestra la supresión de Cortisol por la dexametasona. El pretratamiento se realiza normalmente la noche antes del día de la administración de CRH. La CRH humana (por ejemplo 100 |jg de CRH) se administra después del primer pretratamiento con dexametasona, por ejemplo 16 horas después del pretratamiento. Posteriormente, se extraen muestras de sangre (por ejemplo en intervalos de 15 minutos) del paciente y se determinan las concentraciones plasmáticas de ACTH y/o Cortisol. La respuesta neuroendocrina a la prueba dex/CRH puede analizarse mediante el uso del área total bajo la curva (ABC) de la respuesta de ACTH. Los pacientes que padecen depresión normalmente muestran una liberación aumentada de Cortisol y de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en respuesta al tratamiento combinado con dexametasona y c Rh realizado durante la prueba, lo que indica por tanto una desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). Los pacientes con una alta desregulación del eje HPA muestran valores de ABC de Cortisol entre 3000 y 18000
Las unidades de ABC (ng/ml x 75 min) y/o valores de ABC de ACTH entre 1000 y 6500 unidades de ABC (pg/ml x 75 min). Los pacientes que tienen una desregulación baja del eje HPA muestran valores de ABC de Cortisol entre 300 y 2500 unidades de ABC (ng/ml x 75 min) y/o valores de ABC de ACTH entre 250 y 1000 unidades de ABC (pg/ml x 75 min). Varios antidepresivos conducen a una reducción de estos niveles aumentados de Cortisol y ACTH en una prueba combinada dex/CRH realizada después del tratamiento con los antidepresivos. La respuesta al tratamiento a los antidepresivos puede determinarse por tanto mediante la realización de una segunda prueba dex/CRH después del tratamiento con el antidepresivo y la comparación de la respuesta neuroendocrina con la mostrada en una prueba combinada dex/CRH realizada antes del tratamiento con el antidepresivo.
En una modalidad del presente método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-ib en un paciente con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad como se describió en la presente descripción, un nivel elevado de AVP en dicho paciente se determina mediante la medición de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo de dicho paciente. Las muestras de líquido cefalorraquídeo pueden obtenerse del paciente por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo por punción lumbar.
Los métodos para la determinación de los niveles de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo de un paciente se conocen en la técnica e incluyen inmunoensayos, por ejemplo radioinmunoensayos. Por tanto, en otra modalidad de la invención el nivel de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente se mide mediante inmunoensayo, opcionalmente mediante radioinmunoensayo.
Como se usa en la presente descripción, un nivel elevado de AVP denota cualquier nivel de AVP más alto que el nivel de AVP medido en muestras de sangre y/o muestras del líquido cefalorraquídeo de individuos sanos. Específicamente, un nivel elevado de AVP en un paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se indica por una concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo de al menos 4 pg/ml de AVP, al menos 5 pg/ml de AVP, al menos 6 pg/ml AVP, al menos 7 pg/ml de AVP, al menos 8 pg/ml de AVP, al menos 10 pg/ml de AVP, al menos 20 pg/ml de AVP, al menos 30 pg/ml de AVP, al menos 50 pg/ml de AVP, al menos 70 pg/ml de AVP o al menos 90 pg/ml de AVP. Los niveles elevados de AVP pueden indicarse por una concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo en el intervalo de 4 a 8 pg/ml de AVP, opcionalmente en el intervalo de 4 a 6 pg/ml de AVP. Tales concentraciones elevadas de AVP son indicativas de un paciente que responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V ib como se describió en la presente descripción.
En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V ib en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad como se describió en la presente descripción, en donde un nivel elevado de copeptina en dicho paciente se determina mediante la medición de copeptina.
Los métodos para la determinación de los niveles de copeptina en una muestra de sangre derivada de un paciente se conocen en la técnica e incluyen inmunoensayos, por ejemplo inmunoensayos tipo sándwich. Ejemplos de tales inmunoensayos son el kit Copeptin EI A proporcionado por BioSupply UK, el ensayo Thermo Scientific B R A H M S copeptin Kryptor y el ensayo Thermo Scientific B R A H M S copeptin Kryptor us proporcionados por ThermoScientific.
Por tanto, en otra modalidad del método de acuerdo con la invención, el nivel de AVP y/o el nivel de copeptina del paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se determina mediante un inmunoensayo, opcionalmente mediante un inmunoensayo tipo sándwich. De acuerdo con el método de la invención, el nivel de copeptina se determina en una muestra de sangre del paciente como se definió en la presente descripción. La muestra de sangre puede obtenerse del paciente por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo con una aguja estéril. En una modalidad específica de la invención, el nivel de copeptina se determina en el plasma sanguíneo derivado de la muestra de sangre de dicho paciente. Se conoce en la técnica que el plasma sanguíneo puede derivarse por centrifugación de una muestra de sangre a la que se le añadió un anticoagulante.
Como se usa en la presente descripción, un nivel elevado de copeptina denota cualquier nivel de copeptina más alto que el nivel de copeptina medido en muestras de sangre de individuos sanos. Específicamente, un nivel elevado de copeptina y por lo tanto también un nivel elevado de AVP en un paciente que muestra síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad se indica por una concentración de copeptina en sangre de al menos 5 pmol/L, al menos 6 pmol/L, al menos 7 pmol/L, al menos 8 pmol/L, al menos 9 pmol/L, al menos 10 pmol/ml, al menos 20 pmol/ml, al menos 30 pmol/ml, al menos 40 pmol/ml, al menos 50 pmol/ml, al menos 60 pmol/ml, al menos 70 pmol/ml, al menos 80 pmol/ml, al menos 90 pmol/ml o al menos 100 pmol/ml. Los niveles elevados de copeptina y por lo tanto también los niveles elevados de AVP pueden indicarse por una concentración de copeptina en sangre en el intervalo de 5 a 9 pmol/L, opcionalmente en el intervalo de 5 a 7 pmol/L. Tales niveles elevados de copeptina son indicativos de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V ib como se describió en la presente descripción.
También se incluye en la invención que ambos, el nivel elevado de copeptina en una muestra de sangre del paciente y el nivel elevado de AVP en una muestra de líquido cefalorraquídeo del paciente se determinan en el paciente mediante la medición de copeptina y la medición de AVP para predecir la respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m.
Los métodos descritos anteriormente no se restringen a métodos que predicen una respuesta al tratamiento a los antagonistas de V ib en pacientes con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad. La respuesta al tratamiento de pacientes con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad a una administración combinada de un antagonista del receptor V-m como se describió en la presente descripción y un compuesto farmacéuticamente activo adicional adecuado en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad como se describió en la presente descripción también puede predecirse por los métodos descritos en la presente descripción. Además, la respuesta al tratamiento a cualquier otro compuesto, fármaco o biomolécula que sea capaz de tratar síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en pacientes que tienen un nivel elevado de copeptina también puede predecirse por los métodos descritos en la presente descripción. En particular, se puede entender que la descripción significa que el término "antagonistas del receptor V-m" puede reemplazarse por cualquier otro compuesto que interfiera con la vía mediada por el receptor V-m y conduzca a una reducción y/o remisión de los síntomas depresivos y/o el trastorno de ansiedad en pacientes con niveles elevados de copeptina.
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos que tienen únicamente el fin de ilustrar modalidades específicas de la invención, y tampoco deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos de la invención y ejemplos comparativos
Ejemplo 1
Descripción de la Muestra
Se incluyeron a los pacientes que participan en el proyecto Munich Antidepressant Response Signature (MARS). Los criterios de selección fueron:
150 pacientes hospitalizados que padecían depresión mayor unipolar, quienes se dividieron en 75 pacientes con desregulaciones del eje HP A altas vs. bajas, cada uno, mediante el uso de extremos emparejados de acuerdo con los resultados de una prueba combinada dex/CRH en el momento del ingreso 123 pacientes hospitalizados con dos pruebas dex/CRH consecutivas durante la hospitalización, la primera al ingreso, la segunda en promedio 60 días después
Debido a la superposición parcial entre los pacientes seleccionados de acuerdo con los dos criterios, el número total de sujetos incluidos en este análisis es 202. La copeptina se midió en las muestras de plasma de la prueba combinada dex/CRH mediante el uso de la primera muestra, que se obtuvo bajo supresión con dex, pero antes de la estimulación con CRH.
Asociaciones entre Copeptina y el Resultado de la Prueba Dex/CRH
Los pacientes del proyecto MARS se dividieron en 75 con altas y 75 con bajas desregulaciones del eje HPA de acuerdo con los resultados de una primera prueba combinada dex/CRH, que se realizó en promedio 6 días después del ingreso en el hospital. Hubo una diferencia significativa entre ambos grupos en los niveles plasmáticos de copeptina de la primera prueba dex/CRH (véase la Figura 1).
Este efecto grupal no se encontró en los niveles plasmáticos de copeptina de la segunda prueba dex/CRH (p = .595; en promedio 60 días después del ingreso), aunque todavía hubo un fuerte efecto sobre el resultado de la prueba dex/CRH (por ejemplo, ABC de ACTH: p = .005; A b C de Cortisol: p < .001).
A continuación probamos las asociaciones entre la copeptina plasmática de la primera y segunda prueba dex/CRH y las respuestas de ACTH y Cortisol a la prueba respectiva. Como puede verse en la Tabla 2, observamos asociaciones positivas robustas entre las medidas integrativas de la respuesta de ACTH y Cortisol a ambas pruebas dex/CRH (ABC, Máx) y los niveles de copeptina. También el Cortisol neto, y en parte también las respuestas de ACTH neta que reflejan particularmente los efectos de la CRH muestran asociaciones significativas con la copeptina.
Tabla 2. Asociaciones entre las respuestas de ACTH y Cortisol a la primera (en promedio seis días después del ingreso) y la segunda prueba dex/CRH (en promedio después de 60 días) y los respectivos niveles plasmáticos de copeptina (N = 194 en la primera prueba dex CRH; N = 118 en la segunda prueba dex/CRH; resultados corregidos por los efectos de la edad y el sexo).
Figure imgf000029_0002
Asociaciones entre Copeptina y los Síntomas de depresión
Para evaluar los efectos de la copeptina y las medidas del eje HPA sobre los síntomas concurrentes de depresión, evaluamos las asociaciones entre estas medidas y la puntuación total en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAMD) de 21 preguntas obtenida el día de la prueba (o muy cerca del día de la prueba). Los resultados pueden encontrarse en la Tabla 3.
Tabla 3. Asociaciones entre las respuestas de ACTH, Cortisol y copeptina a la primera (en promedio seis días después del ingreso) y la segunda prueba dex/CRH (en promedio después de 60 días) y los síntomas de depresión evaluados con la escala HAMD (N = 194 en la primera prueba dex/CRH; N = 118 en la segunda prueba dex/CRH;
resultados corregidos por los efectos de la edad y el sexo).
Figure imgf000029_0001
Asociaciones entre el Cambio en la Copeptina y el Resultado del Tratamiento
En el siguiente análisis, evaluamos el cambio en los parámetros del eje HPA y la copeptina entre ambas pruebas dex/CRH como predictores del resultado de la depresión. Para este análisis, incluimos solo pacientes con una puntuación HAMD de al menos 14 que indica una gravedad de depresión moderada en el momento de la primera prueba dex/CRH. Además, solo los pacientes con una segunda prueba dex/CRH dentro de las primeras 8 semanas de hospitalización se consideraron (tiempo promedio de la segunda prueba dex/CRH: 31 días después del ingreso). El resultado se evaluó como respuesta después de las 8 semanas y como remisión al final de la hospitalización. Todos los datos disponibles se incluyeron. Los resultados se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4. Asociaciones entre el cambio en las respuestas de ACTH, Cortisol y copeptina a una segunda prueba dex/CRH después de 8 semanas (en promedio después de 31 días) y la respuesta después de 8 semanas así como también la remisión al alta como resultado de la depresión (N = 209/159 para ACTH y cortisol, N = 52/51 para copeptina; resultados corregidos por los efectos de la edad y el sexo).
Figure imgf000030_0001
Resumen y Discusión
Dividir a los pacientes hospitalizados deprimidos en aquellos con desregulaciones altas vs. bajas del eje HPA en el momento del ingreso en el hospital resultó en un efecto claro sobre la copeptina plasmática, que se colectó en la primera de cinco muestras de sangre colectadas durante la prueba dex/CRH. Este hallazgo soporta el papel de los niveles elevados de vasopresina hipotalámica como un factor clave de las desregulaciones del eje HPA en la depresión. En consonancia con este hallazgo, observamos asociaciones de medias a fuertes entre los parámetros de la respuesta de ACTH y Cortisol a la prueba dex/CRH y niveles plasmáticos de copeptina elevados.
Ejemplo 2 (ejemplo comparativo)
Los polimorfismos genéticos que influyen el alcance de la respuesta de ACTH en la prueba combinada Dex/CRH en pacientes con depresión actual de moderada a grave se identificaron mediante el análisis de SNP de epistasis de todo el genoma con variación genética en el gen AVPR1B, un elemento clave en las vías relacionadas con la prueba combinada Dex/CRH. Estos polimorfismos describen variaciones genéticas que en interacción con la variación genética en el gen AVPR1B conducen a una depresión mayor con hiperimpulsión de CRH. Los pacientes portadores de los alelos/genotipos asociados con una mayor respuesta de Cortisol o ACTH en la prueba dex/CRH deben por lo tanto beneficiarse del tratamiento de la depresión y la ansiedad con antagonistas de V-m.
Pacientes:
Los pacientes con depresión unipolar o bipolar ingresados como pacientes hospitalizados en el Instituto de Psiquiatría Max Planck (MPI), Munich, Alemania, para el tratamiento de un episodio depresivo se incluyeron en el estudio. Los pacientes se diagnosticaron por psiquiatras de acuerdo con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM) IV. Los pacientes con trastorno bipolar o trastorno depresivo debido a una afección médica o neurológica general se excluyeron, así como los pacientes con un diagnóstico de por vida de abuso de fármacos y síntomas depresivos secundarios al abuso o dependencia de alcohol o sustancias. El origen étnico se registró mediante el uso de una hoja de auto-informe para la nacionalidad, el primer idioma y el origen étnico del paciente y de todos los cuatro abuelos.
Todos los pacientes eran Caucásicos y formaban parte del proyecto Munich-Antidepressant-Response-Signature (MARS) (Hennings y otros, Clinical characteristics and treatment outcome in a representative sample of depressed inpatients - findings from the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project. J Psychiatr Res. Jan 2009:43(3):215-229; www.mars-depression.de). Se trataron con medicamentos antidepresivos de acuerdo con la elección del médico. La gravedad de los síntomas depresivos se evaluó en el momento del ingreso y en el momento de la prueba dex-CRH por evaluadores capacitados mediante el uso de la escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 preguntas (Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960; 23: 56-62). 352 pacientes que cumplían los criterios de al menos un episodio depresivo de moderado a grave (HAM-D>18) en ambos puntos de tiempo y a quienes se les había administrado una prueba dex-CRH dentro de los 10 días posteriores al ingreso de los pacientes hospitalizados y tenían datos de SNP de todo el genoma se incluyeron en este análisis. El estudio se aprobó por el Comité de Ética de la Universidad Ludwig Maximilians en Munich, Alemania, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos.
Prueba Dex-CRH:
La prueba dex-CRH se administró como se describe en detalle en Heusery otros. En breve, los sujetos se pretrataron con 1.5 mg de dexametasona por vía oral a las 11 pm. Al día siguiente, a las 3 pm, 3.30 pm, 3.45 pm, 4 pm y 4.15 pm, se extrajo sangre. Un bolo intravenoso de 100 |jg de CRH humana (F erring, Kiel, Alemania) se administró a las 3.02 pm. Las concentraciones plasmáticas de ACTH se evaluaron por un ensayo inmunométrico sin extracción (Nichols Institute, San Juan Capistrano, California; EE. UU.). La respuesta neuroendocrina a la prueba dex/CRH se analizó mediante el uso del área total bajo la curva (ABC) de la respuesta de ACTH.
Genotipado de SNP:
Después de la inscripción en el estudio se extrajeron 40 ml de sangre con EDTA de cada paciente. El ADN se extrajo de sangre fresca mediante el uso del kit Puregene® whole blood DNA-extraction (Gentra Systems Inc; MN).
El genotipado se realizó en arreglos de genotipado quad Illumina Human 610k (Illumina Inc., San Diego, EE. UU.) de acuerdo con los protocolos estándares del fabricante. La tasa de llamada promedio excedió el 99 %, y las muestras más abajo del 98 % se volvieron a introducir o se excluyeron del estudio. La reproducibilidad de las muestras genotipadas dos veces fue del 99.99 % o mejor.
Análisis de los datos:
Para identificar los predictores genéticos de la respuesta de ACTH a la prueba dex/CRH en pacientes con depresión moderada a grave, se usó la muestra completa de 352 pacientes. Después de la transformación logarítmica natural del ABC de la respuesta de ACTH en la prueba dex-CRH, un análisis de epistasis (interacción gen por gen con el SNP deAVPR1B
rs28373064) se usó para determinar los SNP asociados con el logaritmo natural del fenotipo cuantitativo del ABC de la respuesta de ACTH. Este análisis se hizo en todo el genoma y solo los SNP con un valor P de < 1 * 10 ~5 se conservaron para la construcción del predictor genético. Esto resultó en un total de 14 SNP. Para el análisis de predicción, los pacientes se dicotomizaron en respondedores altos vs. bajos mediante la selección del cuartil superior e inferior del fenotipo. Esto condujo a un número de 88 pacientes en cada grupo. Para el grupo respondedor bajo el logaritmo natural del ABC de la ACTH osciló de 5.704 a 6.384, para el grupo respondedor alto, el intervalo del logaritmo natural del ABC de la ACTH osciló de 7.399 a 8.980. Vea el histograma correspondiente en la Figura 2 para la distribución de rasgos en los dos grupos
Los 14 SNP conservados se usaron entonces para predecir el enfoque de aprendizaje automático de vectores de soporte del estado de respuesta de ACTH (implementación DTREG 10.6.21 www.dtreg.com). Todos los valores se derivaron de la validación cruzada de dejar uno fuera.
Resultados:
Las 14 asociaciones principales con la respuesta de ACTH en interacción con el estado de la variación genética de AVPR1 B se dan en la tabla 5. Los genotipos para los 14 SNP cada uno se usaron luego para predecir el estado de respuesta de ACTH alto vs. bajo mediante el uso de la interacción con la variación genética de AVPR1 B mediante la aplicación de una validación cruzada de dejar uno fuera.
Tabla 5: Lista de 14 SNP usados para predecir el estado de respuesta de ACTH alto vs bajo que permite la interacción con la variación enética en el en AVPR1 B.
Figure imgf000031_0001
Los resultados de la predicción se resumen más abajo:
Para la predicción del estado de respuesta de ACTH dicotomizado en alto vs bajo en la prueba dex-CRH se lograron los siguientes valores de predicción en la validación cruzada de dejar uno fuera:
ACTH:
Exactitud = 75.00 %
Verdadero positivo (VP) = 69 (39.2 %)
Verdadero negativo (v N) = 63 (35.8 %)
Falso positivo (FP) = 25 (14.2 %)
Falso negativo (FN) = 19 (10.8 %)
Sensibilidad = 78.41 %
Especificidad = 71.59 %
Media geométrica de sensibilidad y especificidad = 74.92 %
Valor predictivo positivo (VPP) = 73.40 %
Valor predictivo negativo (Vp N) = 76.83 %
Media geométrica de Vp P y v Pn = 75.10 %
Precisión = 73.40 %
Exhaustividad = 78.41 %
Medida F = 0.7582
Área bajo la curva ROC (ABC) = 0.780475
Resumen y Discusión
Mediante el uso de datos de asociación de SNP de todo el genoma para la respuesta de ACTH en la prueba dex/CRH, se identificó un subconjunto de 14 SNP que, junto con el SNP rs28373064, pueden usarse para una predicción exacta, sensible y específica de estos fenotipos en los pacientes. El aumento de la secreción de ACTH en esta prueba se vincula con un posible aumento en la función central de CRH/CRHRI. Es sorprendente que los polimorfismos genéticos, que actúan en interacción con la variación genética en el gen AVPR1 B, sin tomar en cuenta otros factores tales como las medidas endocrinas, sean predictores adecuados de la respuesta de ACTH en la prueba dex/CRH.
Estas variantes pueden usarse para identificar pacientes que pueden tener hiperactividad del sistema CRH cuando se deprimen. Los pacientes con depresión o trastornos de ansiedad, clasificados en el grupo de alta respuesta de ACTH de acuerdo con los genotipos de los 14 SNP presentados y el SNP rs28373064 tendrán más probabilidad de responder al tratamiento con antagonistas de V-m. Esto permite un enriquecimiento de tales pacientes para estudios de tratamiento con antagonistas de V-m quienes deberían responder a este tratamiento específico.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Método in vitro para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista del receptor V-m en un paciente con síntomas depresivos y/o trastorno de ansiedad, en donde se determina la concentración de copeptina en una muestra de sangre de dicho paciente, y en donde una concentración elevada de copeptina en comparación con las concentraciones de copeptina en individuos sanos es indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-m.
2. Método in vitro de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente se pretrató con dexametasona, el método comprende determinar posteriormente la concentración de copeptina en la muestra de sangre y/o la concentración de AVP en la muestra de líquido cefalorraquídeo.
3. Método in vitro de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la concentración elevada de copeptina indicativa de que un paciente responde a un tratamiento con un antagonista del receptor V-m es al menos 5 pmol/L, opcionalmente en el intervalo de 5-7 pmol/L.
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