ES2872003T3

ES2872003T3 - Inhibidores espirobicíclicos de la interacción de menina-MLL

Info

Publication number: ES2872003T3
Application number: ES17768428T
Authority: ES
Inventors: Patrick Angibaud; Vineet Pande; Barbara Herkert; Daniel Krosky; Olivier Querolle; Isabelle Pilatte; Aaron Patrick
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2037-09-13
Also published as: JP2019532100A; KR102493644B1; MX392051B; BR112019004691A2; KR20190045242A; IL265233A; MX2019002962A; AU2017326487A1; DK3512857T3; US11220517B2; CN109689663B; IL265233B; SI3512857T1; CN109689663A; HUE053907T2; AU2017326487B2; JP6975791B2; LT3512857T; HRP20210514T1; EP3512857A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2F, CHF2, y CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N, con la condición de que esté unido a N en el heterociclo tienopirimidinilo; y --L2-R3 se selecciona de (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g), donde (a) L2 se selecciona del grupo que consiste en >SO2, >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde (i) cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, después R4a y Rse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; (ii) cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1, después R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-5 o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde R6, R7a, R7b, R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y - C(=O)NR10aR10b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR11 y -NR10aR10b; donde R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o (b) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4cR4d y -CHR4cCHR5a-, donde R4c, R4d, y R5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** ; donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o un sustituyente -NH2; y -Oalquilo C1-6; o (c) --L2-R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o (d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; Ar; Het1; Het2; un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; -CH2-Ar; -CH2- Het1; -CH2-Het2; y -CH2-(un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros); cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1; o (e) --L2-R3 es -O-CHR5-R3 cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, donde Rse selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -OR14, y - NR15aR15b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R13a, R13b, R14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR16aR16b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR17 y -NR16aR16b; donde R16a, R16b y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; -CN; Ar, Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o (f) --L2-R3 es **(Ver fórmula)** donde R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor o un sustituyente -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR19 y - NR20aR20b; donde R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR22 y -NR21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R21a, R21b y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; R18b se selecciona del grupo que consiste en flúor, -Oalquilo C1-4, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes flúor; o R18a y R18b están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un cicloalquilo C3-5 o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o (g) --L2-R3 es **(Ver fórmula)**o **(Ver fórmula)** y donde Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, - NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y Het2 es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y - C(=O)NR27aR27b; donde R24, R25a, R25b, R26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y - C(=O)NR28aR28b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR29 y - NR28aR28b; donde R28a, R28b y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. siempre que se excluyan los siguientes compuestos y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables: **(Tabla)** .

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores espirobicíclicos de la interacción de menina-MLL

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a compuestos espirocíclicobicíclicos, a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, y a su uso como inhibidores de la interacción entre proteínas menina/MLL, útiles para tratar enfermedades tales como cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

Antecedentes de la invención

Los reordenamientos cromosómicos que afectan al gen de la leucemia de linaje mixto (MLL; MLL1; KMT2A) producen leucemias agudas agresivas en todos los grupos de edad y aún representan enfermedades en su mayor parte incurables, lo que enfatiza la necesidad urgente de nuevos enfoques terapéuticos. Las leucemias agudas que albergan estas translocaciones cromosómicas de MLL representan una enfermedad linfoide, mieloide o bifenotípica y constituyen del 5 al 10 % de las leucemias agudas en adultos y aproximadamente del 70 % en bebés (Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54; Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32).

MLL es una histona metiltransferasa que metila la histona H3 en la lisina 4 (H3K4) y funciona en complejos multiproteicos. El uso de alelos inducibles de pérdida de función de M ili demostró que Mll1 desempeña un papel esencial en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas (HSC) y en el desarrollo de linfocitos B, aunque su actividad de histona metiltransferasa es prescindible para la hematopoyesis (Mishra et al., Cell Rep 2011. 7(4), 1239-47).

La fusión de MLL con más de compañeros 60 diferentes se ha notificado hasta la fecha y se ha asociado con la formación/avance de la leucemia (Meyer et al., Leukemia 2013. 27, 2165-2176). De forma interesante, el dominio SET (Su(var)3-9, potenciador de zeste, y trithorax) de MLL no se retiene en las proteínas quiméricas, pero se reemplaza por el compañero de fusión (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). El reclutamiento de enzimas modificadoras de la cromatina como Dot1L y/o el complejo pTEFb por parte del compañero de fusión conduce a un aumento de la transcripción y el alargamiento transcripcional de los genes diana de MLL, incluidos los genes HOXA (por ejemplo, HOXA9) y el cofactor de HOX MEIS1 como los más destacados. La expresión aberrante de estos genes, a su vez, bloquea la diferenciación hematopoyética y aumenta la proliferación.

La menina codificada por el gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) se expresa de forma ubicua y se localiza predominantemente en el núcleo. Se ha demostrado que interactúa con numerosas proteínas y, por lo tanto, participa en una diversidad de procesos celulares. La función mejor entendida de la menina es su papel como cofactor oncógeno de las proteínas de fusión MLL. La menina interactúa con dos motivos dentro del fragmento N-terminal de MLL que se conserva en todas las proteínas de fusión, MBM1 (motivo de unión a meninaa 1) y MBM2 (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). La interacción menina/MLL conduce a la formación de una nueva superficie de interacción para el factor de crecimiento derivado del epitelio del cristalino (LEDGF). Aunque MLL se une directamente a LEDGF, la meninaa es obligatoria para la interacción estable entre MLL y LEDGF y el reclutamiento de cromatina específico del gen del complejo MLL a través del dominio PWWP de LEDGF (Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51; Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46). Además, numerosos estudios genéticos han demostrado que la menina es estrictamente necesaria para la transformación oncógena por las proteínas de fusión MLL, lo que sugiere que la interacción menina/MLL es un objetivo terapéutico atractivo. Por ejemplo, la eliminación condicional de Meni previene la leucomogénesis en células progenitoras de médula ósea que expresan ectópicamente fusiones de MLL (Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23). De manera similar, la interrupción genética de la interacción de fusión menina/MLL por mutaciones de pérdida de función anula las propiedades oncógenas de las proteínas de fusión MLL, bloquea el desarrollo de la leucemia in vivo y libera el bloque de diferenciación de los blastos leucémicos transformados con MLL. Estos estudios también demostraron que la menina es necesaria para el mantenimiento de la expresión del gen HOX por las proteínas de fusión MLL (Yokoyama et al., Cell 2005 123, 207-18). Además, se han desarrollado pequeños inhibidores moleculares de la interacción menina/MLL que sugieren la capacidad de conseguir un fármaco de esta interacción proteína/proteína y también han demostrado eficacia en modelos preclínicos de AML (Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602; Cierpicki y Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462). Junto con la observación de que la meninaa no es un cofactor requerido de MLL1 durante una hematopoyesis normal (Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046), estos datos validan la interrupción de la interacción menina/MLL como un nuevo enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de la MLL leucemia reordenada por MLL y otros cánceres con una firma activa del gen HOX/MEIS1. Por ejemplo, una duplicación interna parcial en tándem (PTD) dentro de la región 5' del gen MLL representa otra aberración importante que se encuentra predominantemente en la LMA secundaria de novo y secundaria, así como en los síndromes de displasia mieloide. Aunque el mecanismo molecular y la función biológica de MLL-PTD no se conocen bien, las nuevas estrategias terapéuticas de direccionamiento que afectan a la interacción menina/MLL también pueden resultar eficaces en el tratamiento de las leucemias relacionadas con MLL-PTD. Además, se ha demostrado que el cáncer de próstata resistente a la castración depende de la interacción menina/MLL (Malik et al., Nat Med 2015. 21,344-52).

Varias referencias describen inhibidores dirigidos a la interacción menina-MLL: documento WO2011029054, J Med Chem 2016, 59, 892-913 describe la preparación de derivados de tienopirimidina \y benzodiazepina; documento WO2014164543 describe derivados de tienopirimidina y tienopiridina; Nature Chemical Biology marzo 2012, 8, 277 284 y Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.07.074 describe derivados de tienopirimidina; J Med Chem 2014, 57, 1543-1556 describe derivados de hidroxi- y aminometilpiperidina; y Future Med Chem 2014, 6, 447-462 revisa compuestos de molécula pequeña y peptidomiméticos. El documento WO2017112768 describe inhibidores de la interacción menina-MLL.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I):

y los tautómeros y las formas estereoisoméricas de estos, donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en CH³, CH²F, CHF², y CF³;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N, con la condición de que esté unido a N en el heterociclo tienopirimidinilo; y

--L2-R3 se selecciona de (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g), donde

(a) L2 se selecciona del grupo que consiste en >SO², >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde

(i) cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, después R4a y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6;

-NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y

-NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

(ii) cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1, después R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-5o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde

R6, R7a, R7b, R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR10aR10b; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

-OR11 y -NR10aR10b; donde

R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4cR4d y -CHR4cCHR5a-, donde R4c, R4d, y R5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en

donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o un sustituyente -N H ²; y -Oalquilo C¹-⁶; o

(c) --L2-R3 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o

(d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^3-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; Ar; Het1; Het2; un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; -CH²-Ar; -CH²-Het1; -CH²-Het2; y -CH²-(un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros); cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1; o

(e) --L2-R3 es -O-CHR5-R3 cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, donde

R5 se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b;

alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -OR14, y -NR15aR15b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde

R13a, R13b, R14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR16aR16b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

-OR17 y -NR16aR16b; donde

R16a, R16b y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C¹-⁴; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; -CN; Ar, Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(f) --L2-R3 es

donde

R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor o un sustituyente -CN; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 19 y -NR20aR20b; donde

R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 22 y -N R 21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R21a, R21b y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C^1-4;

R18b se selecciona del grupo que consiste en flúor, -Oalquilo C^1-4, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes flúor; o

R18a y R18b están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

cicloalquilo C^3-5o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o

(g) --L2-R3 es

y donde

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN,

-OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b;

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

Het2 es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b;

Donde

r24, R25a, R25b, r26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR28aR28b; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR29 y -NR28aR28b; donde

R28a, R28b y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos;

siempre que se excluyan los siguientes compuestos y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables:

Debe entenderse que la condición anterior se aplica a todas las realizaciones de la presente invención descritas en lo sucesivo en el presente documento.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso como medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o en la prevención del cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o en la prevención del cáncer.

En una realización específica, dicho cáncer se selecciona entre leucemias, mieloma o un cáncer de tumor sólido (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, melanoma y glioblastoma, etc.). En algunas formas de realización, las leucemias incluyen leucemias agudas, leucemias crónicas, leucemias mieloides, leucemias mielógenas, leucemias linfoblásticas, leucemias linfocíticas, leucemias mielógenas agudas (AML), leucemias mielógenas crónicas (CML), leucemias linfoblásticas agudas (ALL), leucemias linfocíticas crónicas (CLL), leucemias prolinfocíticas de linfocitos T (T-PLL), leucemia de linfocitos grandes granulares, leucemia de células pilosas (HCL), leucemias reordenadas por MLL, leucemias MLL-PTD, leucemias amplificadas de MLL, leucemias positivas a MLL, leucemias que presentan firmas de expresión génica de HOX/MEIS1, etc.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

Además, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, caracterizada por que un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla perfectamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

Además, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa celular en un animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se han definido en el presente documento, o una composición o combinación farmacéuticas como se definen en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, representa flúor, cloro, bromo y yodo.

El sufijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros), como se utiliza en el presente documento, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C^1-6contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C^3-6contiene de 3 a 6 átomos de carbono, etc.

El término "alquilo C^1-4" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.

El término "alquilo C^2-4" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.

El término "alquilo C^1-6" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos definidos para alquilo C^1-4y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, y similares.

El término "alquilo C^3-6" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, /-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, y similares.

El término "cicloalquilo C^3-5" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo define un radical hidrocarburo saturado, cíclico que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

El término "espirobicíclico" como se usa en el presente documento, como un grupo o parte de un grupo, representa sistemas cíclicos donde dos ciclos están unidos en un solo átomo. Ejemplos de estos sistemas son los sistemas espiroheterobicíclicos saturados de 7 a 10 miembros que contienen uno o dos átomos de N, donde uno de los átomos de nitrógeno está siempre unido al heterociclo de tienopirimidinilo en los compuestos de Fórmula (I) como se define en el presente documento. Dichos sistemas espirocíclicos incluyen, pero sin limitación, sistemas resultantes de la combinación de, por ejemplo, anillos de piperidina, pirrolidina, azetidina y ciclobutano. Los ejemplos de dichos sistemas incluye, pero sin limitación, (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) a continuación, y similares

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirimidinilo. El experto entenderá que en estos ejemplos particulares, las opciones para --L2-R3 que se definen en el presente documento cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1, se aplican a los ejemplos (a)-(f); mientras que las opciones para --L2-R3 que se definen en el presente documento cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, se aplican al ejemplo (g).

Los ejemplos de sistemas espirocarbobicíclicos saturados de 7 a 10 miembros incluye, pero sin limitación

y similares.

En general, siempre que se utilice el término "sustituido" en la presente invención, a menos que se indique de otro modo, o que sea obvio por el contexto, se pretende que indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, más en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, del átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido" son reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente para superar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción.

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. "Compuesto estable" pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción.

El experto entenderá que cuando un átomo o radical está sustituido con "un sustituyente", significa que el átomo o radical al que se hace referencia está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo indicado.

El experto entenderá que el término "opcionalmente sustituido" significa que el átomo o radical indicado en la expresión usando "opcionalmente sustituido" puede estar o no sustituido (esto significa que está sustituido o no sustituido, respectivamente).

Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto, pueden reemplazar, cuando sea posible y, a menos que se indique de otro modo o resulte evidente a partir del contexto, los hidrógenos en el mismo átomo, o pueden reemplazar los átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.

Será evidente para el experto que, a menos que se indique de otro modo o sea evidente por el contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo.

En el contexto de esta invención, "saturado" significa "completamente saturado", si no se especifica de otro modo.

Un "grupo no aromático" incluye sistemas anulares insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y totalmente saturados. El término "parcialmente saturado" se refiere a los anillos, donde la estructura o estructuras del anillo contienen al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, N=C. El término "completamente saturado" se refiere a los anillos donde no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo. Por lo tanto, un "heterociclilo no aromático" es un sistema monocíclico o bicíclico no aromático, a menos que se especifique otra cosa, que tiene, por ejemplo, de 3 a 12 miembros de anillo, más generalmente de 5 a 10 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen de 4 a 7 miembros en el anillo, más usualmente, 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen de 8 a 12, más usualmente 9 o 10 miembros en el anillo.

Los ejemplos no limitantes de sistemas heterociclilo monocíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre (N, O, S) incluyen, pero sin limitación, sistemas heterociclilo de 4 a 7 miembros, tales como azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y 1, 1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo, en particular, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo. Los ejemplos no limitantes de sistemas heterociclilo bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre (N, O, S) incluyen, pero sin limitación, octahidro-1 H-indolilo,

indolinilo,

A menos que se especifique de otro modo, cada uno puede estar unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono disponible (unido a C) o átomo de nitrógeno (unido a N) del anillo, y puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en los átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con las realizaciones

Los ejemplos de un heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono disponible.

El término "heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno" como se usa en el presente documento, en solitario o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo saturado cíclico que contiene un átomo de oxígeno que tiene de 4 a 6 miembros en el anillo, tal como oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo.

Siempre que los sustituyentes estén representados por una estructura química, "---" representa el enlace de unión al resto de la molécula de fórmula (I).

Las líneas (tales como dibujadas hasta los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Het1 y Het2 pueden estar unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno en el anillo según sea apropiado, si no se especifica de otro modo.

Resultará evidente que un resto cíclico saturado puede, cuando sea posible, tener sustituyentes en ambos átomos de carbono y N, a menos que se indique de otro modo, o resulte obvio a partir del contexto.

Resultará evidente que, cuando L2 es >SO², esto equivale a L2 es -SO²-. Resultará evidente que cuando L2 es >CR4aR4b, esto equivale a L es

R4« R4b

-C -

Por ejemplo, en el compuesto 1, L2 es >CR4aR4b, donde tanto R4acomo R4b son hidrógeno.

De forma similar, resultará evidente que cuando L2 es >CR4cR4d, esto equivale a L es

r“ R4d

V

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., fórmula (I)), cada definición es independiente.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activos que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.

Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

Se pretende que el término "tratamiento", como se utiliza en el presente documento, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.

El término "compuesto o compuestos de la (presente) invención" o "compuesto o compuestos de acuerdo con la (presente) invención" como se usan en el presente documento, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

Como se utiliza en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.

Anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, el término "compuesto o compuestos de Fórmula (I)" pretende incluir los tautómeros de los mismos y las formas estereoisoméricas de los mismos.

Los términos "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento se utilizan de manera indistinta.

La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

Los enantiómeros son estereoisómeros que imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.

Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z.

Los sustituyentes en radicales saturados o parcialmente saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como la trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuración cis como en la trans.

Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos, siempre que sea químicamente posible.

Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos.

La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50 %, preferentemente menos de un 20 %, más preferentemente menos de un 10 %, aún más preferentemente menos de un 5 %, en particular menos de un 2 % y aún más preferentemente menos de un 1 %, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indique de forma explícita en la fórmula (I) anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se deduce que un compuesto sencillo puede existir tanto en su forma estereoisomérica como tautomérica.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Tales sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de una forma de ácido libre o base libre con uno o más equivalentes de una base o ácido adecuados, opcionalmente en un disolvente o en un medio donde la sal sea insoluble, con la posterior eliminación de dicho disolvente o dicho medio, utilizando técnicas estándar (p. ej., al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal por otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.

Se pretende que las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en el presente documento comprendan las formas de sales de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos puedan formar.

Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; u ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.

Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Inversamente, la forma de sal se puede convertir, mediante tratamiento con un ácido, en la forma de ácido libre.

El término solvato comprende las formas de adición de disolventes, así como también las sales de estas, que los compuestos de Fórmula (I) puedan formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adición de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de la invención, como se preparan en los procedimientos descritos más adelante, se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar una de otra siguiendo procesos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos y sales farmacéuticamente aceptables conlleva la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

La presente invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que sean idénticos a aquellos mencionados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el que se encuentra en la naturaleza de forma más abundante).

Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en el presente documento están contemplados en el alcance de los compuestos de la invención, ya sean los que tienen un origen natural como los que se han producido sintéticamente, ya sea con su abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es 2H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) pueden ser útiles, por ejemplo, en ensayos de distribución tisular del sustrato. Los isótopos de tritio (3H) y de carbono l4 (14C) son útiles porque pueden prepararse y detectarse fácilmente. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semivida in vivo o menos requerimientos de dosificación) y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. Por lo tanto, en una realización particular de la presente invención, R2 se selecciona de hidrógeno o deuterio, en particular, deuterio. En otra realización, L2 puede ser >C(2H)². Los isótopos emisores de positrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET). Las imágenes de PET en el cáncer encuentran utilidad para ayudar a localizar e identificar tumores, estadificar la enfermedad y determinar el tratamiento adecuado. Las células cancerosas humanas sobreexpresan muchos receptores o proteínas que son posibles dianas moleculares específicas de la enfermedad. Los marcadores radioactivos que se unen con alta afinidad y especificidad a dichos receptores o proteínas en las células tumorales tienen un gran potencial para el diagnóstico por imágenes y la terapia dirigida con radionúclidos (Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). Además, los radiomarcadores de PET específicos del objetivo se pueden usar como biomarcadores para examinar y evaluar la patología, por ejemplo, midiendo la expresión del objetivo y la respuesta al tratamiento (Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008).

La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las realizaciones, donde también se excluyen el siguiente compuesto y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos del mismo:

La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las realizaciones, donde se excluyen los intermedios y compuestos descritos en el documento WO2017/112768, en la medida en que están cubiertos por la presente invención.

La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I), como se define en el presente documento, y a los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, donde

R1 es CF³;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

--L2-R3 se selecciona de (a), (b), (c), (d), (f) o (g), donde

(a) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1; R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; y alquilo C^1-4;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o

R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-5o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde

R6, R7a, R7b, R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR11 y -NR10aR10b; donde

R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C^1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) L2 es >CR4cR4d, donde R4c y R4d son hidrógeno; y

R3 es

donde R12a, R12b, y R12c son alquilo C¹-⁶; o

(c) --L2-R3 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o

(d) L2 es O y R3 es -CH²-Ar; o

(f) --L2-R3 es

donde

R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y flúor;

R18a y R18b están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

cicloalquilo C^3-5; o

(g) --L2-R3 es

y donde

Ar es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo,

-OR24, y alquilo C ^1-4opcionalmente sustituido con -OR26;

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en indolilo, imidazopiridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -OR26, y -NR27aR27b; y

Het2 es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, y

alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con -OR26;

donde

R24, R26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y alquilo C^2-4sustituido con -N R 28aR28b; donde

R28a y R28b son hidrógeno;

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o >CR4aR4b forman un >cicloalcanodiilo C^3-5o un >heterociclodiilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde

-OR11 y -NR10aR10b; donde

R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C¹-⁴; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4cR4d y -CHR4cCHR5a-, donde R4c, R4d, y R5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C¹-⁴; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en

y

donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o un sustituyente -N H ²; o

(d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1; -CH²-Ar,

-CH²-Het1, y -CH²-(un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros); cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1; o

(e) --L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

R18 es hidrógeno; o

(f) --L2-R3 es

y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b;

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

Het2 es un heterociclilo no aromático seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo;

Donde

R26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

R1 se selecciona del grupo que consiste en CH³, CH²F, CHF², y CF³;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

--L2-R3 se selecciona de (a), (b), (d), (e), o (f), donde

(ii) cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1, después R4a se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR7aR7b; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-OR11 y -NR10aR10b; donde

(b) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4cR4d y -CHR4cCHR5a-, donde R4c, R4d, y R5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en

R5 se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b;

-OR17 y -NR16aR16b; donde

R16a, R16b y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

(f) --L2-R3 es

donde

R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 22 y -N R 21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde

R21a, R21b y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y

R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C^1-4;

R18a y R18b están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

cicloalquilo C^3-5o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno;

y donde

Donde

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

R1 es CF³;

(a) L2 es >CR4aR4b; donde

R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b;

alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; donde

R7a y R7b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y alquilo C²-⁴sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR11 y -NR10aR10b; donde

R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) L2 es >CR4cR4d, donde R4c y R4d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en

donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con un sustituyente -N H ²; o

(d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, -CH²-Ar,

(e) --L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

o

y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y 4- o 5-tiazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y

alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

Donde

R1 es CF³;

L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g)

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirimidinilo;

(a) L2 es >CH²; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) --L2-R3 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo; y

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y 4- o 5-tiazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C¹-⁴;

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

R1 es CF³;

R2 es hidrógeno;

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirimidinilo;

(b) -L2-R3 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo; y

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, e imidazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C^1-4;

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquier de las demás realizaciones donde se aplica una o más de las siguientes limitaciones:

(a) R¹es CF³;

(b) R2 es hidrógeno;

(c) L1 es un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) como se define en el presente documento; (d) L1 es un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), y (f) como se define en el presente documento; (e) L1 es un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (c) y (e);

(f) L2 es >CH²;

(g) L2 es >CH²; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros;

(h) --L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

Donde

R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor o -CN; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 19 y -N R 20aR20b; donde R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 22 y -N R 21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R21a, R21b y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; (i) Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes halo seleccionados independientemente;

(j) Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;

(k) Ar es fenilo;

(l) Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 4- o 5-tiazolilo, piridilo, piridazinilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, y pirazinilo; o es un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C¹-⁴opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR25, -NR26aR26b, y -C(=O)NR26aR26b; donde R25, R26a, y R26b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C¹-⁴;

(m) Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 4- o 5-tiazolilo, piridilo, piridazinilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, y pirazinilo; o es un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular, imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C¹-⁴opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -OR25, -NR²⁶aR26b, y -C(=O)NR26aR26b; donde R25, R26a, y R26b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C¹-⁴;

(n) Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, piridazinilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, y pirazinilo; o es un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular, imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4;

(o) Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridazinilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;

(p) Het1 es un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular, imidazo[1,2-a]piridinil-6-ilo o imidazo[1,2-a]piridinil-2-ilo;

(q) un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros es, en particular

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es CF³.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es CF³, y donde R2 es hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde L2 está unido a un átomo de carbono de L1.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (b).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (c).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (d).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (e).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (f).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (g).

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); (b), (d), (e) o (f); y R4a es distinto de hidrógeno. En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a) o (f); y R4a es distinto de hidrógeno. En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); y R4a es distinto de hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); y cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1 después R4a es distinto de hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a) o (f); y cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1 después R4a es distinto de hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a), (b), (d), (e) o (f); y cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1 después R4a es distinto de hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde L1 representa

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); R3 es Het1 o Het2.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); R3 es Het1.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); R3 es Het1; y Het1 es azetidinilo opcionalmente sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde --L2-R3 es (a); R3 es Het1 o Het2; Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, e imidazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

Het2 es un heterociclilo no aromático seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b;

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

Het2 es un heterociclilo no aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde

--L2-R3 es (a), donde

L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4a se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR7aR7b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-NR9aR9b;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros.

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4b es hidrógeno; y

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4b es hidrógeno; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, y Het2.

--L2-R3 es (a), donde

L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4a es -C(=O)NR7aR7b;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-NR9aR9b;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4a es -C(=O)NR7aR7b;

R4b es hidrógeno; y

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4a es -C(=O)NR7aR7b;

R4b es hidrógeno; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, y Het2.

--L2-R3 es (a), donde

L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4a es heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

-NR9aR9b;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4b es hidrógeno; y

--L2-R3 es (a), donde

L2 es >CR4aR4b; donde

L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1;

R4b es hidrógeno; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, y Het2.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1.

--L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

--L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

donde R18 es hidrógeno o metilo.

L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), e (i)

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirimidinilo.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het2 es un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, como se describe en las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het2 es un heterociclilo no aromático seleccionado de azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, 1, 1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo,

cada uno de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes como se describe en las otras realizaciones.

Het2 es un heterociclilo no aromático seleccionado de

Los compuestos particulares de Fórmula (I) son los compuestos 82, 84, 273, y 274, incluyendo las formas estereoisoméricas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular, las sales clorhidrato de los mismos, y los solvatos de los mismos.

Los compuestos particulares de Fórmula (I) son los compuestos 82, 84, 273, y 274.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ilustrados,

y sus bases libres, solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.

M^{é t o d o s p a r a l a p r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a}(I)

En esta sección, al igual que en todas las otras secciones, a menos que el contexto lo indique de otro modo, referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y ejemplos de los mismos según se define en el presente documento.

La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe aquí en lo que sigue y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o que se preparan por procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de modo alguno.

Como alternativa, compuestos de la presente invención también se pueden preparar mediante protocolos de reacción análogos como se describe en los esquemas de reacción que figuran más adelante, combinados con procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica.

El experto apreciará que en las reacciones descritas en los Esquemas, aunque esto no siempre se muestra explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando estos se desean en el producto final. , para evitar su participación no deseada en las reacciones. Por ejemplo, en el Esquema 1, el resto NH en el sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros L1 que contiene uno o dos átomos de N, puede estar protegido con un grupo protector ferc-butoxicarbonilo. En general, se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Los grupos protectores se podrán eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.

El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo en una atmósfera de gas de N².

Será evidente para el experto que puede ser necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento de la reacción (se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).

El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar un calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.

El experto apreciará que otra secuenc

ia de las reacciones químicas mostradas en los Esquemas a continuación, también puede dar como resultado el compuesto deseado de Fórmula (I).

La persona experta reconocerá que los compuestos intermedios y los compuestos finales mostrados en los Esquemas que figuran más adelante se pueden funcionalizar adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica. Los intermedios y compuestos descritos en el presente documento se pueden aislar en forma libre o como una sal.

E^{s q u e m a}1

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde todas las variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1. En el Esquema 1,

representa L1 como un sistema espiroheterobicíclico saturado de 7 a 10 miembros que contiene dos átomos de N y que está unido en N al heterociclo tienopirimidinilo, LG1 y LG2 representan cada uno un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo o metanosulfonilo; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo; R3a-P G 2 representa un R3 como se define en la Fórmula (I) con un grupo protector apropiado, tal como, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo, cuando el sustituyente R3 lleva un grupo amino. La X en la fórmula (XI) representa CH o N (en la fórmula (XI) L2 puede estar unido a un átomo de carbono o N). Todas las otras variables en el Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, tal como, variable de ta a 90 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o isopropanol, o etanol;

2: a una temperatura adecuada, en intervalo, tal como, por ejemplo, de 0 °C a temperatura ambiente, en presencia de condiciones de escisión adecuadas, tal como, por ejemplo, un ácido, tal como HCl o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como, acetonitrilo o diclorometano cuando PG1 es ferc-butiloxicarbonilo;

Como alternativa, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente en un disolvente adecuado, tal como, ácido acético

3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMSO;

4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente o 90 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico o 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMSO;

5: a una temperatura de reacción adecuada en intervalo, tal como, por ejemplo, de 0 °C a temperatura ambiente, en presencia de condiciones de escisión adecuadas, tal como, por ejemplo, un ácido, tal como HCl o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como, acetonitrilo o diclorometano, cuando PG2 es ferc-butiloxicarbonilo.

6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, eventualmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trimetilamina o un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano anhidro, dicloroetano o tetrahidropirano;

7: a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, NaBH(OAc)3, en un disolvente adecuado, tal como, diclorometano, dicloroetano o tetrahidropirano; produciendo un compuesto de Fórmula (I) donde L1 es un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene dos átomos de N y L2 es CH².

Las etapas 6 y 7 pueden realizarse de forma conveniente como un procedimiento de un único paso.

Como alternativa, la etapa 6 y 7 puede realizarse en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, un catalizador adecuado, tal como, óxido de platino, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C;

8: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 90 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o isopropanol. En la etapa 8, el reactivo de Fórmula (XI), X representa CH o N, y L2 y R3 son como se definen de acuerdo con el alcance de la invención. Los reactivos de Fórmula (XI) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, por ejemplo, por etapas de protección/desprotección apropiadas e interconversión de grupos funcional, a partir de materiales de partida, tal como 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ol (CAS[1256352-97-2]).

E^{s q u e m a}2

Los intermedios de Fórmula (II), donde R2 es metilo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 2, donde LG1 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo o metanosulfonilo. Todas las otras variables en el Esquema 2 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura de reflujo, en presencia de anhídrido acético y una base adecuada, tal como, por ejemplo, trimetilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno;

2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido potásico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol;

3: en condiciones de reacción adecuadas para formar un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, por ejemplo, por reacción con tricloruro de fosforilo a una temperatura adecuada, tal como 110 °C.

ESQUEMA 3

En general, los compuestos de Fórmula (I-a), donde las variables de definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, pero donde L2 se limita a L2a (las opciones que pueden obtenerse por este Esquema), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 3. Todas las demás variables en el Esquema 3 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento.

En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente o 45 °C, en presencia de etóxido de titanio (IV) o isopropóxido de titanio (IV), en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidropirano, dicloroetano o una mezcla de dicloroetano y metanol;

Como alternativa, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, con o sin un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidropirano;

2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidropirano, dicloroetano o una mezcla de dicloroetano y metanol;

Las etapas 1 y 2 pueden realizarse como un procedimiento de un único paso.

ESQUEMA 4

En general, los compuestos de Fórmula (I-b), donde R4a se limita a R4a1, que es alquilo C^1-4o un heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4. En el Esquema 4, halo significa cloro, bromo o yodo. Todas las demás variables en el Esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento.

En el esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente o 45 °C, en presencia de etóxido de titanio (IV) o isopropóxido de titanio (IV), en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidropirano;

2: a una temperatura adecuada, variable de 0 °C a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.

Las etapas 1 y 2 pueden realizarse como un procedimiento de un único paso.

ESQUEMA 5

En general, los compuestos de Fórmula (Ic), donde R3 se limita a R3c, que es

pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5. Todas las demás variables en el Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento. En el Esquema 5, L2 está unido a un átomo de N de L1.

En el esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un agente de acoplamiento de ácido adecuado, tal como, por ejemplo, (1-)3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (HBTU) o 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (DIPEA), en un disolvente adecuado, tal como, N,N-dimetilformamida (DMF);

ESQUEMA 6

En general, los compuestos de Fórmula (Id) donde L2 se limita a SO², pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6. Todas las demás variables en el Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento. En el Esquema 6, L2 (>SO²en el Esquema 6) está unido a un átomo de N de L1.

En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.

ESQUEMA 7

En general, los compuestos de Fórmula (le) y (If) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7. Tanto en (le) como en (If), la parte L2 de la molécula está unida a un átomo de nitrógeno de L1. Todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento.

En el esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 60 °C, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol.

Se apreciará que en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, compuestos de diversas fórmulas o cualesquiera compuestos intermedios utilizados en su preparación se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos estándares empleando reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Algunas estrategias de sustitución particulares incluyen los procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico pueden convertirse en las correspondientes formas salinas diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalización fraccionada o selectiva, y los enantiómeros se liberan de estas con álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la Fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica.

En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de funcionalidades remotas (p. ej., aminas primarias o secundarias) de los intermedios. La necesidad de una protección de este tipo variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores amino (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenooxicarbonilo (Fmoc). El experto en la técnica determinará fácilmente la necesidad de una protección de este tipo. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, remítase a T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., Wiley, Hoboken, Nueva Jersey, 2007.

Farmacología

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención bloquean la interacción de menina con proteínas MLL y proteínas de fusión MLL oncógenas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de enfermedades tales como cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del cáncer. De acuerdo con una realización, los cánceres que pueden beneficiarse de un tratamiento con los inhibidores de menina/MLL de la invención comprenden leucemias, mieloma o un cáncer de tumor sólido (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, melanoma y glioblastoma, etc.). En algunas formas de realización, las leucemias incluyen leucemias agudas, leucemias crónicas, leucemias mieloides, leucemias mielógenas, leucemias linfoblásticas, leucemias linfocíticas, leucemias mielógenas agudas (AML), leucemias mielógenas crónicas (CML), leucemias linfoblásticas agudas (ALL), leucemias linfocíticas crónicas (CLL), leucemias prolinfocíticas de linfocitos T (T-PLL), leucemia de linfocitos grandes granulares, leucemia de células pilosas (HCL), leucemias reordenadas por MLL, leucemias MLL-PTD, leucemias amplificadas de MLL, leucemias positivas a MLL, leucemias que presentan firmas de expresión génica de HOX/MEIS1, etc.

Por tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, para su uso como medicamento.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento.

La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de trastornos asociados con la interacción de menina con las proteínas MLL y las proteínas de fusión MLL oncógenas en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada o se facilita por el bloqueo de la interacción de menina con proteínas MLL y proteínas de fusión MLL oncógenas.

Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de trastornos asociados con la interacción de menina con las proteínas MLL y las proteínas de fusión MLL oncógenas en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada o se facilita por el bloqueo de la interacción de menina con proteínas MLL y proteínas de fusión MLL oncógenas.

La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, 0 una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las afecciones de enfermedad mencionadas anteriormente.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

En vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I), los tautómeros y las formas estereoisómeras de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

Dicho método comprende la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.

Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesite.

Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para tener una actividad terapéutica y que esta actividad varía, entre otras cosas, dependiendo del tipo de la enfermedad, la concentración del compuesto de la formulación terapéutica y el estado del paciente. En general, la cantidad de un compuesto de la presente invención que se va a administrar como agente terapéutico para tratar los trastornos a los que se hace referencia en el presente documento estará determinada en cada caso por el médico responsable.

Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrán determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de la prueba presentados más adelante en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz será de aproximadamente 0.005 mg/kg a 100 mg/kg, en particular, de 0.005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular, de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular, de 0.01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, mucho más preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz particular puede ser 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal, u 8 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que también se alude en el presente documento como el principio activo, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico puede variar naturalmente sobre una base de caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y del trastorno o enfermedad particular que esté siendo tratado. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Como se describe a continuación en el presente documento, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.

La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos a los que se hace referencia en el presente documento. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para los receptores de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18.a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Preparados farmacéuticos y su elaboración). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal, como principio activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para aumentar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a su fácil administración y a la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de estos.

Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Los compuestos se administran preferentemente por vía oral. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de Fórmula (I) utilizado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contenga un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de acuerdo con la presente invención y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la presente invención y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición posológica oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas orales independientes.

Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.

El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y modo que sea suficiente para garantizar que se logra un efecto conveniente y sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades posológicas respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, sus vía de administración, la afección particular, en particular el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. El experto en la técnica puede determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos y las pautas y cantidades posológicas utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en el presente documento.

El experto en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular entre el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendido en el intervalo de 1/10 a 10/1, más concretamente de 1/5 a 5/1, aún más concretamente de 1/3 a 3/1.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.

En lo sucesivo en el presente documento, los términos: "ACN" o "MeCN" significa acetonitrilo, "DCM' significa diclorometano, "DIPEA" significa N,N-diisopropiletilamina, "DIPE o "DiPE"" significa éter diisopropílico, "h" significa hora(s), "min" significa minuto(s), "DMF" significa dimetilformamida, "DSC" significa calorimetría diferencial de barrido, "TEA o "Et3N" significa trietil amina, "Et²O" significa éter dietílico, "EtOAc" o "AE" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento, "iPrOH" significa alcohol isopropílico, "LC/MS" significa cromatografía líquida/espectrometría de masas, "MeOH" significa metanol, "RMN" significa resonancia magnética nuclear, "ta" o "TA" significa temperatura ambiente, "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "OR" significa rotación óptica, "ac. sat." significa acuoso saturado. "AcCl" significa cloruro de acetilo, "AcOH" o "HOAc" significa ácido acético, "BOC" o "Boc" significa terc-butiloxicarbonilo, "Celite®" significa tierra de diatomeas, "CH³COONH⁴" significa acetato de amonio, "COMU®" significa hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio, "CO²" significa dióxido de carbono, "DCE" significa dicloroetano, "DMAP" significa dimetilaminopiridina, "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo, "DBU" significa 1 ,8 -diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "EDCI.HCl" significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "ee" significa exceso enantiomérico, "equiv." significa equivalente(s), "EtMgBr" significa bromuro de etil magnesio, "Et²O" significa éter dietílico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Et3N" o "TEA" significa trietilamina, "EtOH" significa etanol, "h" significa hora(s), "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluroniuo, "HCl" significa ácido clorhídrico, "HOBT" significa N-hidroxibenzotrizol monohidrato, "H²O" significa agua, "iPrMgCl" significa cloruro de isopropil magnesio, "iPrNH²" significa isopropilamina, "K²CO³" significa carbonato potásico, "Me-THF" significa 2-metil-tetrahidrofurano, "MeMgBr" o "CH3MgBr" significa bromuro de metil magnesio, "MeOH" significa metanol, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "min" significa minuto(s), "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiborohidruro sódico, "NaBH3CN" significa cianoborohidruro sódico, "Na2CO3" significa carbonato sódico, "NaH" significa hidruro sódico, "NaHCO3" significa hidrogenocarbonato sódico, "NaOH" significa hidróxido potásico, "Na2SO4" significa sulfato sódico, "NH⁴CÍ' significa cloruro de amonio, "NH⁴HCO³" significa bicarbonato de amonio, "NH⁴OH" significa solución acuosa al 30% de amonio, "Cuant. o cuant." significa cuantitativo, "Tr" significa tiempo de retención, "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "T" significa temperatura, "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBDMS" o "SMDBT" significa terc-butildimetilsililo, "TFA" o "CF³COOH" significa ácido trifluoroacético, "THF" significa tetrahidrofurano, "Ti(OEt)4" significa etóxido de titanio, "Ti(OiPr)4" significa isopropóxido de titanio, "v." significa volumen, "F³C" o "CF³" significa trifluorometilo, "HBTU" significa (1-)3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-benzotriazolio.

Como comprenderá un especialista en el arte, los compuestos sintetizados usando los protocolos indicados pueden existir como un solvato por ejemplo un hidrato, y/o contener solvente residual o impurezas menores. Los compuestos aislados como una forma de sal, pueden ser estequiométricos enteros, es decir mono o disales, o de estequiometría intermedia.

La configuración estereoquímica para los centros en algunos compuestos puede designarse "R" o "S" cuando la mezcla o las mezclas se separaron; para algunos compuestos, la configuración estereoquímica en los centros indicados se ha designado como "*R" (primera eluida de la columna en el caso en que las condiciones de la columna se describen en el protocolo de síntesis y cuando solo está presente un estereocentro) o "*S" (segunda eluida de la columna en el caso en que las condiciones de la columna se describen en el protocolo de síntesis y solo cuando está presente un estereocentro) cuando la estereoquímica absoluta es indeterminada (incluso si los enlaces se dibujan estereoespecíficamente), aunque el propio compuesto se ha aislado como un solo estereoisómero y es enantioméricamente puro.

Por ejemplo, será evidente que el compuesto 179

Los compuestos que tienen dos estereocentros de los cuales solo la configuración estereoquímica de un estereocentro se indica mediante * (por ejemplo, *R o *S) (véase, por ejemplo, el compuesto 186 o 281), siguen una regla similar a la anterior. Esto significa que la estereoconfiguración absoluta del estereocentro indicado por * es indeterminada (incluso si los enlaces se dibujan estereoespecíficamente) aunque el compuesto es enantioméricamente puro en el centro indicado.

Para compuestos tales como 188, 189, 190, 191, 235, 236, 237 y 238, donde la configuración estereoquímica de dos estereocentros está indicada por * (por ejemplo, *R o *S), la estereoquímica absoluta de los estereocentros es indeterminada (incluso si los enlaces se dibujan de forma estereoespecífica), aunque el propio compuesto se ha aislado como un estereoisómero individual y es enantioméricamente puro. En este caso, la configuración del primer estereocentro es independiente de la configuración del segundo estereocentro en el mismo compuesto.

Por ejemplo, para el Compuesto 188

esto significa que el compuesto es

Los párrafos anteriores sobre configuraciones estereoquímicas, también se aplican a los intermedios.

El término "enantioméricamente puro", como se usa en el presente documento, significa que el producto contiene al menos el 80 % en peso de un enantiómero y el 20 % en peso o menos del otro enantiómero. Preferentemente, el producto contiene al menos el 90% en peso de un enantiómero y el 10% en peso o menos del otro enantiómero. En la realización mucho más preferida, el término "enantioméricamente puro" significa que la composición contiene al menos el 99 % en peso de un enantiómero y el 1 % o menos del otro enantiómero.

Cuando un intermedio o compuesto en la parte experimental a continuación se indica como "sal de HCl", "sal de HCOOH" o "sal de TFA" sin indicación del número de equivalentes de HCl o TFA, esto significa que el número de equivalentes de HCl o TFA no se determinó.

Un experto comprenderá que, incluso cuando no se menciona explícitamente en los protocolos experimentales a continuación, típicamente después de una purificación por cromatografía en columna, las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó.

En caso de que no se indique ninguna estereoquímica en el espirociclo representado por L1, esto significa que es una mezcla de estereoisómeros, a menos que se indique de otro modo o resulte evidente a partir del contexto. Cuando se indica un estereocentro con "RS", significa que se obtuvo una mezcla racémica en el centro indicado, a menos que se indique de otro modo.

A. P^{r e p a r a c i ó n d e l o s i n t e r m e d i o s}

P^{r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o}1:

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (525 mg, 2.08 mmol) preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913, 2,7-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (550 mg, 2.29 mmol) y DIPEA (1.43 ml, 8.3 mmol) en ACN (12 ml) se calentó a ⁸⁰°C durante una noche. La solución se enfrió y la mezcla se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: irregular 15-40 gm 50 g, fase móvil: DCM/MeOH: gradiente de 100/0 a 99/1). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 770 mg (rendimiento del 81%) del intermedio 1.

Los compuestos en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio ¹, partiendo de los materiales de partida respectivos.

Una solución de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (11.4 g; 44.96 mmol), 2,6 diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc- butilo (10.5 g; 49.46 mmol) y d Ip e A (15.5 ml; 89.93 mmol) en iPrOH (183 ml) se calentó a 90 °C durante una noche. La solución se enfrió a ta y la solución se vertió en agua y después se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se eliminó por filtración.

Se eliminó por filtración un precipitado (en una capa acuosa), se lavó con poco DCM y se combinó con un filtrado anterior. El disolvente se evaporó para dar 19.9 g de un sólido de color pardo. El residuo se recogió con éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 18.5 g de un sólido de color pardo pálido del intermedio 3 (96%).

Preparación alternativa del intermedio 3:

A una mezcla de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (3.00 g, 11.9 mmol) y 2,6-diazaespiro[3.4] octano-2-carboxilato de terc-butilo (2.5 g, 11.8 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió en una porción DIPEA (2 g, 15.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó en AE (200 ml). La solución se lavó con agua (100 ml * 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el intermedio 3 (5.10 g, 11.9 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color pardo.

P^{r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 6 :}

Una mezcla del intermedio 1 (770 mg, 1.69 mmol), y una solución de HCl 4 N en dioxano (4.22 ml, 16.9 mmol) en ACN (45 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con NaOH 3 N, el producto se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó a sequedad, proporcionando 670 mg del intermedio 6 que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

Los compuestos en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 6, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o}9:

En un tubo sellado, 4-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)t¡eno[2,3-d]pir¡m¡d¡na (0.6 g, 2.37 mmol) preparada como se describe en Journal of Med¡c¡nal Chem¡stry (2016), 59(3), 892-913, 2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.57 g, 2.85 mmol), DIPEA (0.82 ml, 4.75 mmol) en ¡PrOH(l5 ml) se calentaron a 90 °C durante 2 h. La soluc¡ón se enfrió a ta y la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y después se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con agua, se secó con MgSO4, se f¡ltró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se cr¡stal¡zó en Et²O, proporc¡onando 0.6 g (rend¡m¡ento del 61%) del ¡ntermed¡o 9.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}10:

Una mezcla del ¡ntermed¡o 9 (4.43 g; 10.69 mmol) en ác¡do fórm¡co (24 ml) se agitó a TA durante una noche. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón. El res¡duo se recog¡ó dos veces con Et²O y se evaporó a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (S¡OH ¡rregular; 80 g; fase móv¡l: 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 1 % de NH⁴OH). Las fracc¡ones puras se recog¡eron y se evaporaron a sequedad, lo que produjo 3.34 g (99 %) del ¡ntermed¡o 10.

Una mezcla del ¡ntermed¡o 9 (0.55 g, 1.33 mmol) en ác¡do fórm¡co (3 ml) se ag¡tó a TA durante 20 h. La mezcla se evaporó al vacío para dar un res¡duo que se recog¡ó dos veces con Et²O y se evaporó a sequedad, dando 0.4 g (rend¡m¡ento del 96%) del ¡ntermed¡o 10b (sal del ác¡do fórm¡co). El producto en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa.

Los compuestos en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 10b, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io 11 :}

Una mezcla del intermedio 3 (8.57 g; 20 mmol) en ácido fórmico (51 ml) se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se agitó a ta durante el fin de semana. La mezcla se evaporó y el residuo se enfrió a 5 °C, se recogió con DCM y se neutralizó con una solución acuosa de NaOH 3 N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (7.63 g de aceite de color naranja) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sílice esencial irregular 120 g, fase móvil: 1 % de NH⁴OH, 85 % de DCM, 15 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 3.65 g del intermedio 11 en forma de aceite de color amarillo (56%).

Preparación alternativa del intermedio 11:

Se añadió TFA (17.9 ml; 233.38 mmol) a una solución del intermedio 3 (5 g; 11.67 mmol) en DCM (130 ml) a 5 °C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con heptano y se evaporó a sequedad (3x) para dar 10.7 g de aceite de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 40 gm; 220 g, fase móvil: 1 % de NH⁴OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se solubilizó con DCM y el producto se cristalizó. La mezcla se evaporó y se recogió varias veces con ACN, y el disolvente se evaporó para dar 4 g del intermedio 11 en forma un sólido de color amarillo pálido.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}11b:

Se añadió TFA (2.2 ml; 28 mmol) a una solución del intermedio 3 (600 mg; 1.4 mmol) en DCM (13 ml) a 0 °C y después la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar 1.26 g del intermedio 11b en forma de sal de TFA. El producto se usó directamente sin purificación.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}11c:

Una solución de HCl 4 M en dioxano (150 ml) se añadió al intermedio 3 (6.5 g; 15.17 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para dar 5.7 g de un sólido de color amarillo del intermedio 11c en forma de una sal de HCl. Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}13:

Se añadió gota a gota anhídrido acético (1 ml, 10.7 mmol) a ta, a una solución de 2-amino-5-(2,2,2-trifluoroetil)tiofeno-3-carboxamida (2 g, 8.92 mmol) en tolueno (50 ml) y trimetilamina (6.2 ml, 44.6 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 5 h, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó a sequedad, el producto en bruto se recogió con Et²O y el precipitado se filtró para proporcionar 1.5 g del intermedio 13 (rendimiento del 63%/sólido de color pardo).

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}14:

A una solución del intermedio 13 (1.5 g, 5.63 mmol) en EtOH (70 ml) a ta, se le añadió gota a gota una solución 1 M de KOH. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, y después la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se enfrió en hielo-agua, se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con DCM y se decantó. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en Et²O para dar 0.7 g del intermedio 14 (rendimiento del 50%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

P^{r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 1 5 :}

El intermedio 14 (0.7 g, 2.82 mmol) y tricloruro de fosforilo (5 ml) se calentaron a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se evaporó a sequedad. El residuo se recogió cuidadosamente con hielo y DCM, se basificó con una solución acuosa de K²CO³(¹⁰%) y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 0.75 g (rendimiento del 99%) del intermedio 15, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io 16 :}

Metanosulfonato de espiro[3.3]heptan-2-ilmetilo

A una solución de espiro[3.3]heptan-2-ilmetanol (153 mg, 1.08 mmol) en 4 ml de DCM se le añadió TEA (0.464 ml, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Después, se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0.184 g, 1.605 mmol), la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 acuoso (30 ml) y DCM (30 ml). La mezcla se separó, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴, y se evaporó para dar 300 mg del intermedio 16 en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}17:

A una solución del intermedio 11c (400 mg) y TEA (0.38 ml, 2.76 mmol) en un flujo de N²en DCM (20 ml) se le añadió 1-[2-(acetiloxi)etil]-1H-pirrol-2-carboxaldehído (200 mg, 1.11 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (390 mg, 1.84 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 48 h. Después, se vertió en hielo-agua, y la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 24 g, fase móvil: DCM/MeOH: 97/3). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo 180 mg del intermedio 17.

P^{r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o}35

Se diluyeron 1H-pirazol-4-carbaldehído (0.5 g; 5.2 mmol) y carbonato de cesio (3.39 g; 10.4 mmol) en ACN (10 ml). Después, se añadió 2-bromoetil metil éter (0.636 ml; 6.77 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre una solución saturada de NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.

El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular SiO², 120 g, DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron para proporcionar 439 mg (55%) del intermedio 35.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}20:

El intermedio 11 (150 mg, 0.46 mmol), alfa-bromofenilacetato de (+/-)-metilo (0.08 ml, 0.50 mmol) y K²CO³(127 mg; 0.92 mmol) en DMF (10 ml) se agitaron a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 24 g, fase móvil: DCM/MeOH (+10% de NH⁴OH): gradiente de 97/3 a 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 162 mg (rendimiento del 74%) del intermedio 20.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}32

Se añadió hidróxido de litio monohidrato (71 mg; 1.7 mmol), a ta, a una solución del intermedio 20 (162 mg; 0.34 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche, después se concentró y se acidificó con una solución acuosa de HCl 3 N (pH = 2-4). El precipitado se filtró y se secó para dar 33 mg (21%) del intermedio 32 (90% de pureza basándose en el análisis por LC/MS). La capa madre se evaporó hasta sequedad para dar 243 mg de una fracción impura del intermedio 32.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}54

El intermedio 11c (333 mg), 2-formilbenzoato de metilo (148.5 mg; 0.905 mmol), NaBH(OAc)3 (872 mg; 4.11 mmol) y trimetilamina (250 mg; 2.47 mmol) se mezclaron en dicloroetano (16 ml) y la reacción se agitó a TA durante una noche. Después, se añadió una solución acuosa de NaHCO3 (1 (ml) y la mezcla se extrajo con DCM (4*15 ml). Las capas orgánicas se separaron, se mezclaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 450 mg del intermedio 54 en forma de un sólido de color blanco.

Los intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 54, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}47

Una mezcla del intermedio 10b (150 mg), 1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-1H-p¡razol-4-carboxaldehído (225 mg; 1.249 mmol) y AcOH (24 pl; 0.416 mmol) en dicloroetano (4.5 ml) se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente t se añadió NaBH(OAc)3 (265 mg; 1.249 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con DCM. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de MeOH, 100% de DCM al 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 150 mg del intermedio 47.

Los intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 47, partiendo de los materiales de partida respectivos.

Una mezcla de (4S)-1-Boc-4-metil-L-prolina (174 mg, 0.761 mmol), HBTU (288 mg, 0.761 mmol) y DIPEA (0.65 ml, 3.804 mmol) en DMF (7.5 ml) se agitó durante 1 h. Después, se añadió una solución del intermedio 10 (250 mg, 0.761 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (490 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g; fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH: 0.5/95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 330 mg (rendimiento del 82%) del intermedio 25.

Los intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 25, partiendo de los materiales de partida respectivos.

Se añadió DIPEA (0.48 ml; 2.775 mmol) a una solución del intermedio 10b (200 mg), 3-carboxibenzaldehído (100 mg; 0.666 mmol) y HATU (317 mg; 0.833 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se decantó la fase orgánica, se lavó con agua después salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente de desde el 0% de MeOH, el 100% de DCM hasta el 10% de MeOH, el 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 62 mg del intermedio 104.

Preparación del compuesto intermedio 41:

En un flujo de N², a ta, a una solución del intermedio 11 (250 mg, 0.76 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió el intermedio 42 (246 mg, 0.91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió a 5 °C, se añadió NaBH(OAc)3 (323 mg, 1.52 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, se vertió en hielo-agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se cristalizó en Et²O y pentano. El precipitado de color blanco se eliminó por filtración y se secó al vacío, produciendo 55 mg (rendimiento del 100%) del intermedio 41.

Preparación del compuesto intermedio 43:

El intermedio 11 (500 mg, 1.52 mmol), ácido 2-(clorometil)-1, 1 -dimetiletil éster-1H-pirrol-1-carboxílico (493 mg, 2.28 mmol) y K²CO³(1.05 g, 7.61 mmol) en ACN (12 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 24 g, fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH: gradiente de 0.1/97/3 a 0.1/95/5). Las fracciones puras se mezclaron y se evaporaron, produciendo 100 mg (rendimiento del 14%) del intermedio 43.

Los intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 43, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}50:

En un flujo de N², a una solución del intermedio 11 (202 mg, 0.62 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron 4-formil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (133 mg, 0.68 mmol) y AcOH (35 gl, 0.62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (521 mg, 2.46 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche, se vertió en hielo-agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 24 g, fase móvil: DCM/MeOH (+10% de NH⁴OH): 97/3). Las fracciones puras se mezclaron y se evaporaron, produciendo 145 mg (rendimiento del 46%) del intermedio 50.

P^{r e p a r a c ió n d e l i n t e r m e d io}55:

En un tubo sellado, en un flujo de N², se añadieron el intermedio 53 (349 mg, 1.37 mmol) y Ti(OiPr)4 (436 |ul, 1.83 mmol) a una solución del intermedio 11 (300 mg, 0.914 mmol) en THF (6 ml). La solución se agitó a 50 °C durante 5 horas, después a ta durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl 2 N en THF (2.28 ml, 4.57 mmol). Se dejó elevar la temperatura de la mezcla de reacción lentamente a ta y se agitó durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³. El material insoluble se eliminó por filtración sobre celite®. Se decantó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g; fase móvil: MeOH/DCM: gradiente de 0/100 a 10/90). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo: 0.3 g (rendimiento del 54%) del intermedio 55.

Preparación del intermedio 63

intermedio 63a

e intermedio 63b

Una solución de 3-acetilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (364 mg; 1.83 mmol), el intermedio 11 (400 mg; 1.22 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (725 gl; 2.44 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 45 °C durante 30 min (la solución se volvió de color amarillo oscuro). Se añadieron etanol (12 ml) y NaBH4 (138 mg; 3.66 mmol) y la solución se volvió de color amarillo pálido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K²CO³y DCM. El producto insoluble se filtró a través de un lecho de celite®. La capa orgánica se decantó, se filtró a través de chromabond® y el disolvente se evaporó 624 mg de aceite de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO²; 25 g; fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 96% de DCM, 4% de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 223 mg (36%) del intermedio 63 en forma de una espuma de color blanco.

El intermedio 63 se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 gm 250 x 20 mm, Fase móvil: 92% de CO2, 8% de MeOH (0.3% de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 83 mg (13%) del intermedio 63a en forma de un aceite incoloro y 90 mg (14%) del intermedio 63b.

Los intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 63, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io 68}

^INTERMEDIO68a

^INTERMEDIO68b

y

COMPUESTO 61:

Una solución del intermedio 113 (1.67 g; 6.54 mmol) en THF (15 ml) se añadió a una solución del intermedio 11 (1.4 g; 4.36 mmol) y TFA (2 ml; 26.16 mmol) en THF (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Después, se añadió gota a gota NaBH(OAc)3 (2.77 g; 13.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 días. La solución se vertió en una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo (2.9 g; aceite de color amarillo) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO²; 40 g; eluyente: del 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.3% de NH⁴OH al 90% de DCM, 10% de MeOH, 1% de NH⁴OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 266 mg de aceite incoloro del intermedio 68, y 215 mg de aceite incoloro de la fracción 1.

El intermedio 68 se purificó por SFC quiral (Lux-cellulose-2 5 gm 250*30 mm, fase móvil: 50% de CO², 50% de MeOH (0.3% de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 114 mg (5%) de aceite incoloro del intermedio 68a y 109 mg (4%) de aceite incoloro del intermedio 68b.

La fracción 1 se purificó por fase inversa (YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm, fase móvil: gradiente del 65% de NH⁴HCO³al 0.2%, 35% de ACN al 25% de NH⁴HCO³al 0.2%, 75% de ACN). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (160 mg; aceite incoloro) se liofilizó con agua-ACN para dar 90 mg (6%) de sólido de color blanco del compuesto 61.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}69

^INTERMEDIO69a

^{E INTERMEDIO}69b

Una solución de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (5.07 g; 20.08 mmol), 2-BOC-2,7-diazaespiro[4.4]nonano (5 g; 22.09 mmol) y DIPEA (6.9 ml; 40.17 mmol) en iPrOH (80 ml) se calentó a 90 °C durante una noche. La solución se enfrió a ta y la solución se vertió en agua y después se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (9 g, sólido de color pardo pálido) se recogió con éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 8.4 g del intermedio 69 (95%, sólido de color blanquecino).

El intermedio 69 se purificó por SFC quiral (Chiralpak IG 5 gm 250*20 mm, fase móvil: 65 % de CO², 35 % de iPrOH (0.3 % de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 4.07 g del intermedio 69a (46%, espuma de color amarillo) y 4.29 g del intermedio 69b (48%, espuma de color amarillo).

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}70a:

El intermedio 70a se preparó usando un método análogo al descrito para la preparación alternativa del intermedio 11, partiendo del material de partida respectivo del intermedio 69a.

El intermedio en la Tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación alternativa del intermedio 11, partiendo de los materiales de partida respectivos.

Preparación del intermedio 71

intermedio 71a

e intermedio 71b

Método A :

Una mezcla del intermedio 11b (4.2 g) y el intermedio 72 (1.6 g; 7 mmol) en THF (50 ml) se agitó a TA durante una noche. Después, se añadió en porciones NaBH(OAc)³(3 g; 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se vertió sobre agua fría, se basificó con una solución acuosa de NaOH 3 N y se añadió EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 80 g, fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH (+10% de NH⁴OH) al 95% de DCM, 5% de MeOH (+10% de NH⁴OH)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 852 mg del intermedio 71.

Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (CHIRALCEL OD-H 5 gm 250*30 mm; fase móvil: 70 % de CO², 30 % de EtOH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 294 mg del intermedio 71a y 303 mg del intermedio 71b.

Método B :

El experimento se realizó 6 veces en la misma cantidad (640 mg; 1.95 mmol)

Se añadió Ti(OEt)⁴(0.8 ml; 3.9 mmol) a temperatura ambiente a una solución del intermedio 11 (640 mg; 1.95 mmol) y el intermedio 72 (665 mg; 2.92 mmol) en DCE (20 ml) y MeOH (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h, se enfrió a 10 °C y después se añadió en porciones NaBH³CN (367 mg; 5.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. Las soluciones se recogieron para el tratamiento: se vertieron en agua fría, se basificaron con polvo de K²CO³y se extrajeron con DCM. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se decantó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad.

El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, lo que produjo 1.7 g (28 %) del intermedio 71.

Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (Chiralcel OD-H 5 gm 250*30 mm; fase móvil: 70 % de CO², 30 % de EtOH (0.3 % de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 697 mg (11%) del intermedio 71a y 727 mg (12%) del intermedio 71b.

Los intermedios en la tabla a continuación se prepararon siguiendo el Método A como se describe para la preparación del intermedio 71 ,71a y 71b partiendo de los materiales de partida respectivos.

e intermedio 77b

Mezcla de reacción 1: En un tubo sellado, una solución del intermedio 78 (2 equivalentes), el intermedio 11 (100 mg; 0.305 mmol) y Ti(OiPr)4 (6 equivalentes) en EtOH (0.2 ml) se calentó a 45 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH (3 ml) y se añadió NaBH4 (2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas lo que indicó, según el análisis por LC/MS, la formación del 60 % del intermedio 77

Mezcla de reacción 2 y 3: La reacción se realizó dos veces en la misma cantidad:

En un tubo sellado, una solución del intermedio 78 (2 equivalentes), el intermedio 11 (450 mg; 1.37 mmol) y Ti(OiPr)4 (6 equivalentes) en EtOH (0.9 ml) se calentó a 45 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH (13 ml) y se añadió NaBH (2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.

Las tres mezclas de reacción se diluyeron con EtOAc y se vertieron en una mezcla de K²CO³al 10 % y salmuera. La suspensión se sometió a sonicación durante 30 min y se filtró a través de un lecho de Celite^®. La capa orgánica se decantó, se lavó con K²CO³acuoso al ¹⁰%, después con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (2.6g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 50 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.7% de NH⁴OH, 7% de MeOH, 93% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (1.5 g; 89%) se purificó una segunda vez por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g; fase móvil: 60% de Heptano, 35% de EtOAc, 5% de MeOH (+10% de NH⁴OH)). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 980 mg (58%; 82% puro basado en el análisis por LC/MS) del intermedio 77.

La fracción impura del intermedio 77 se purificó adicionalmente por SFC aquiral (DIETILAMINOPROPIL 5 gm 150 x 30 mm; fase móvil: Un 90 % de CO2, 10 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 620 mg (37%) del intermedio 77.

Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (Lux Cellulose-2 5 gm 250*30 mm; fase móvil: 50% de CO², 50% de MeOH (0.3% de iPrNH²)). Las fracciones que contenían los productos se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 276 mg (¹⁶%) del intermedio 77a y 269 mg (16%) del intermedio 77b.

Los intermedios en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 77, 77a y 77b partiendo de los materiales de partida respectivos.

En una atmósfera de N²a 5 °C, se añadió iPrMgCl 2 M en THF (19 ml; 38.33 mmol) a una solución del intermedio 73 (4.6 g; 18.83 mmol) en THF (70 ml). La solución se agitó a 5 °C durante 30 min, se dejó elevar lentamente a TA, se agitó durante 1 h y después se calentó a 40 °C durante 5 h.

La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre una mezcla de agua enfriada con hielo y una solución acuosa saturada de NH⁴Cl, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 4.7 g del intermedio 72 (cuantitativo).

Los intermedios en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 72 partiendo de los materiales de partida respectivos.

Preparación del intermedio 73

Se pusieron ácido 1-Boc-azetidin-3-carboxílico (5 g; 24.9 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3.64 g; 37.3 mmol) en un matraz de fondo redondo en una atmósfera de N². Se añadió DCM (75 ml) seguido de EDCI.HCl (7.15 g; 37.3 mmol), DMAP (155 mg; 1.27 mmol) y DIPEA (6.5 ml, 37.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se diluyó con DCM (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M (2 x 50 ml), una solución sat. de NaHCO3 (50 ml), y salmuera (50 ml). La fase orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 6.04 g (99%) del intermedio 73.

Los intermedios en la tabla a continuación se prepararon usando un método como se describe para la preparación del intermedio 73 partiendo de los materiales de partida respectivos.

En una atmósfera de N², una solución del intermedio 11 (204 mg; 0.62 mmol), el intermedio 86 (217 mg; 0.81 mmol) y Ti(OEt)⁴(0.26 ml; 1.24 mmol) en DCE (7 ml) se agitó a TA durante una noche. Se añadió NaBH³CN (129 mg; 2 mmol) y la solución se agitó durante 4 días. Se añadió gota a gota agua y después la solución se filtró a través de un lecho de celite^®. El filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 97% de DCM, 3% de MeOH (+10% de NH⁴OH) al 95% de DCM, 5% de MeOH (+10% de NH⁴OH)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad produciendo 209 mg (80%) de intermedio 85.

El intermedio en la tabla a continuación se preparó usando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 85 partiendo de los materiales de partida respectivos.

Se añadieron 2-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etanona (0.5 g; 2.46 mmol) en DMF (10 ml) a ftalimida potásica (0.46 g; 2.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h, se vertió en agua-hielo y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 24 g; fase móvil: 97 % de DCM, 3 % de MeOH (+10 % de NH⁴OH)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad produciendo 460 mg (69%) de intermedio 86.

Preparación del intermedio 89

En una atmósfera de N², se añadió n-BuLi 1.6 M en hexano (6.2 ml; 9.92 mmol) a -70 °C a una solución de 4-yodo-1-metil-1 H-pirazol (1.7 g; 8.17 mmol) en THF (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora y después se añadió gota a gota una solución del intermedio 73 (2 g; 8.19 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución se vertió en una mezcla de hielo-agua y se añadió una solución saturada de NH⁴Cl, y después EtOAc. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 50g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 98% de DCM, 2% de MeOH, 0.1% de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 320 mg (15%) del intermedio 89

Preparación del intermedio 92

En una atmósfera de N², se añadió HBTU (210 mg; 0.555 mmol) a una solución de BOC-L-prolina (; 119 mg; 0.555 mmol) y DIPEA (0.48 ml; 2.775 mmol) en DMF (10 ml). La solución se agitó durante 30 min. Después, se añadió el intermedio 10b (200 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0.5% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 168 mg del intermedio 92.

Los intermedios en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 92 partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}107

En una atmósfera de nitrógeno, una solución del intermedio 11 (250 mg; 0.761 mmol), W-Boc-4-formilpiperidina (195 mg; 0.914 mmol) en THF (7 ml) se agitó a ta durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)³(323 mg; 1.52 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron una solución acuosa al 10% de K²CO³y DCM. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM 0% de MeOH (0% de NH⁴OH) al 90% de DCM 10% de MeOH (10% de NH⁴OH)). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se evaporaron a sequedad, produciendo 383 mg (96%) del intermedio 107.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}110:

Se añadió DIPEA (0.45 ml, 3.24 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-(4-fluorofenil) propanol (CAS[59667-20-8]) (0.25 g, 1.62 mmol) en DCM (1.4 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.155 ml, 1.95 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a ta. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml). La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida produciendo 0.377 g del intermedio 110 . Este producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

P^{r e p a r a c ió n d e l in t e r m e d io}112:

Una solución del intermedio 111 (607 mg, 2.1 mmol) e isopropóxido de titanio (1.25 ml, 1.37 mmol) en EtOH (4.6 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente (durante un periodo de 5 a 10 min) a una mezcla del intermedio 11 (459 mg, 1.4 mmol) y NaBH³CN (264 mg, 4.2 mmol) en EtOH (9.2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³. La suspensión se filtró sobre un lecho de Celite®. Se decantó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: DCM/MeOH: gradiente de 100/0 a 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 0.521g (62%) del intermedio 112 (62%).

B. P^{r e p a r a c ió n d e l o s c o m p u e s t o s}

E^{j e m p l o}B1

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}1:

Se añadieron sucesivamente TEA (88.5 mg, 0.875 mmol) y benzaldehído (46.4 mg, 0.44 mmol) a una solución del intermedio 11 (190 mg, 0.44 mmol) en DCM anhidro (4 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Después, se añadieron NaBH(OAc)3 (185.4 mg, 0.875 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y DCM (10 ml) y la mezcla se decantó. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar un aceite de color amarillo. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna Gemini 150*25 5 um, fase móvil: agua (0.05% de hidróxido de amoniaco v/v)/ACN: gradiente de 55/45 a 25/75). Después, el residuo se liofilizó para dar 65 mg del compuesto 1 (rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color amarillo. E^{j e m p l o}B2

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}2:

El intermedio 11 (100 mg, 0.3 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (51 mg, 0.46 mmol) en DCM seco (3 ml) se agitaron a ta durante 1 h, después se añadió NaBH(OAc)3 (129 mg, 0.61 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en agua, después se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 24 g, fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 58 mg (45%) del compuesto 2, que se liofilizó con 20/80 de ACN/agua para dar 45 mg del compuesto 2.

Preparación de compuesto 13

Una mezcla del intermedio 11c (600 mg), isobutiraldehído (160 mg; 2.221 mmol), NaBH(OAc)³(1.57 g; 7.405 mmol) y Et³N (0.64 ml; 4.443 mmol) en DCE (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO³(20 ml) y DCM (20 ml). La capa orgánica se decantó y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: gradiente de éter de petróleo/EtOAc de 100/0 a 0/100, después EtOAc/MeOH de 100/0 a 85/15). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron, produciendo 320 mg del compuesto 13.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 2, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B3 P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}14:

El intermedio 10b (0.42 g), bromuro de bencilo (0.19 ml, 1.6 mmol), y K²CO³(0.55 g, 4.0 mmol) en ACN (20 ml) se agitaron a ta durante una noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 40g, fase móvil: NhUOH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 170 mg (31%) del compuesto 14, que se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó para dar 103 mg del compuesto 14.

Los compuestos e intermedios en la Tabla a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 14, partiendo de los materiales de partida respectivos.

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}20:

Una mezcla de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (150 mg, 0.59 mmol) preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913, 2-bencil 2,7-diaza-espiro-[4.4]nonano (CAS[885275-27-4]) (129 mg, 0.59 mmol) y DIPEA (0.31 ml, 1.78 mmol) en ACN (15 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió y se vertió en agua fría, el producto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: sílice esencial irregular 24 g, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 200 mg (rendimiento del 78%) del compuesto 20 (mezcla racémica).

Preparación de los enantiómeros 20a

y ²⁰b

Los enantiómeros se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Lux Cellulose-4 5 pm 250*21.2 mm, fase móvil: CO²/MeOH (0.3% de iPrNFb): 70/30). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 80 mg (rendimiento del 31%) de una primera fracción eluida F1 y 81 mg (rendimiento del 31%) de una segunda fracción eluida F2.

F1 (80 mg; 0.185 mmol) se disolvió en acetona, a 10 °C, y se añadió HCl 4 N en dioxano (2 equiv., 0.37 mmol, 93 pl) seguido de Et²O. La mezcla se evaporó a sequedad y se recogió con Et²O, un precipitado se filtró y se secó, dando 65 mg (rendimiento del 20%) del compuesto 20a en forma de una sal clorhidrato (1.95HCl . 1.^{2 5}H²O .0.19 Dioxano .

0.06 Et2O)

F2 (81 mg, 0.187 mmol) se disolvió en acetona, a 10 °C, y se añadió HCl 4 N en dioxano (2 equiv., 0.37 mmol, 93 pl) seguido de Et²O. La mezcla se evaporó a sequedad, se recogió con Et²O, un precipitado se filtró y se secó, dando 49 mg (rendimiento del 15%) del compuesto 20b en forma de una sal clorhidrato (2.0HCl . 1.⁸H²O).

E^{j e m p l o}B5

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}18:

Una mezcla del intermedio ⁶(222 mg, 0.63 mmol), bromuro de bencilo (82 pl, 0.685 mmol) y K²CO³(430 mg, 3.11 mmol) en ACN (20 ml) se agitó a ta durante una noche. La solución se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: irregular 15-40 pm 30 g, fase móvil: DCM/MeOH/NH⁴OH: gradiente de 100/0/0 a 97/3/0.1). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 170 mg (rendimiento del 61%) del compuesto 18 (mezcla racémica).

Preparación de enantiómeros del comp 21

y compuesto 21b

El compuesto 18 se separó en sus enantiómeros a través de SFC quiral (fase estacionaria: Lux Cellulose-2 5 pm 250*30 mm, fase móvil: CO²/MeOH: 75/25). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 72 mg (rendimiento del 26%) de una primera fracción eluida F1 y 76 mg (rendimiento del 27%) de una segunda fracción eluida F2 .

F1 se disolvió en acetona (3 ml), se añadió gota a gota una solución de HCl 4 N en dioxano (2 equiv., 80 pl, 0.32 mmol) a 10 °C, se añadió Et²O y después se 30 min, se filtró un precipitado y se secó, dando 54 mg (rendimiento del 16%) del compuesto 21 a en forma de una sal clorhidrato (1.8HCl .1.⁹H²O).

F2 se disolvió en acetona (3 ml), se añadió gota a gota una solución de HCl 4 N en dioxano (2 equiv., 85 pl, 0.34 mmol) a 10 °C, se añadió Et²O y después se 30 min, se filtró un precipitado y se secó, dando 34 mg (rendimiento del 10%) del compuesto 21b en forma de una sal clorhidrato (1.8HCl .².¹H²O).

E^{j e m p l o}B6

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}22:

A una solución del intermedio 11 (200 mg, 0.51 mmol) in ACN (5 ml) se le añadieron el intermedio 16 (220 mg, 1.08 mmol) y K²CO³(221.4 mg, 1.53 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante una noche. Se añadieron agua (10 ml) y DCM (10 ml) a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se evaporaron para dar un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Columna: Gemini 150*25 5u; fase móvil: agua (0.05% de hidróxido de amoniaco v/v)/CH³CN: gradiente de 42/58 a 12/88, tiempo de gradiente (min): 10; 100% de B Tiempo de mantenimiento (min): 2; caudal (ml/min): 25).

Las fracciones deseadas se recogieron y se secaron al vacío para dar el residuo. El residuo se liofilizó para dar 65 mg (rendimiento del 28%) del compuesto 22 en forma de un sólido de color amarillo claro.

E^{j e m p l o}B7

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}24:

El intermedio 17 (180 mg, 0.36 mmol) y NaOH 3 N (0.61 ml, 1.82 mmol) en MeOH (10 ml) se agitaron a ta durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua, produciendo 130 mg del compuesto 24 (rendimiento del 79%).

E^{j e m p l o}B8

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}25:

A 5 °C, a una solución del intermedio 43 (100 mg, 0.2 mmol) en DCM (10 ml), se le añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (246 gl, 0.99 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 15 h. La reacción se evaporó a sequedad. Después, el residuo se recogió con DCM, se lavó con NaHCo³. La fase orgánica se secó sobre MgSo⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 24 g, fase móvil: NH⁴OH/DCM/MeOH, gradiente de 0.5/95/5 a 1/90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua, produciendo 25 mg del compuesto 25 (rendimiento del 31%).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 25, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B9

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}26: 10

En un tubo sellado, 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidina (0.15 g, 0.594 mmol), 6-(fenilmetoxi)-2-azaespiro[3.3]heptano (0.145 g, 0.713 mmol) y DIPEA (0.205 ml, 1.19 mmol) en isopropanol (2 ml) se calentaron a 90 °C durante una noche. La solución se enfrió a ta, se vertió en agua, y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se cristalizó en Et²O y se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (15-40 |jm, 24 g, eluyente: heptano/EtOAc: De 80/20 a 20/80). Se mezclaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió por Et²O, se filtró y se secó, produciendo 0.111 g del compuesto 26 (rendimiento del 45%).

E^{j e m p l o}B10

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}28:

Una mezcla del intermedio 10b (200 mg), 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído (183 mg; 1.66 mmol) y AcOH (32 gl; 0.555 mmol) en DCE (6 ml) se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaBH(OAc)³(353 mg; 1.665 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con DCM. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 165 mg del compuesto 28 en forma de un aceite (73%). El compuesto 28 se disolvió en ACN y se añadió HCl (4 N en dioxano) (277 gl; 1.11 mmol). La sal de HCl se filtró pero reveló ser demasiado hidroscópica. Después, el residuo se disolvió en DCM/MeOH y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se disolvió en ACN y se añadió ácido fumárico (47 mg ; 0.404 mmol; 1 equiv.), y la solución se dejó en reposo hasta la cristalización (durante una noche). El precipitado se filtró, se lavó con ACN y después con Et²O y se secó, produciendo 188 mg del compuesto 28 en forma de la sal de fumarato (1 equivalente basado en la 1H RMN).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 28, partiendo de los materiales de partida respectivos.

A 10 °C, se añadió HCl 4 N en dioxano (0.7 ml; 2.85 mmol) a una solución del intermedio 50 (145 mg; 0.28 mmol) en ACN (7 ml). La solución se agitó a ta durante una noche. La solución se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en hielo-agua, se basificó con NH⁴OH y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 12g, fase móvil: DCM/MeOH/NH⁴OH 90/10/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua, produciendo 0.050 g (rendimiento del 43%) del compuesto 29.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 29, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B12

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}36:

En un flujo de N², a una solución del intermedio 11 (287 mg, 0.87 mmol) en DCM (14 ml) se le añadieron 1-isopropil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (133 mg, 0.68 mmol) y AcOH (51 pl, 0.87 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (742 mg, 3.5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en hieloagua y se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 24 g, fase móvil: DCM/MeOH (+10% de NH⁴OH): gradiente de 97/3 a 90/10. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó con acetonitrilo/agua: 20/80, produciendo 0.057 g (rendimiento del 15%) del compuesto 36.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 36, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B13

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}45

A una solución del intermedio 11c (200mg) en dicloroetano (10 ml) se le añadieron 2-metilbenzaldehído (59 mg; 0.494mmol), NaBH(OAc)³(523mg; 2.47mmol) y trietilamina (150 mg; 1.48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO³(10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml*2).

Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, y se evaporaron para dar 300 mg de un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (Columna: Kromasil 150*25 mm*10 um; Condiciones:

A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: MeCN, al comienzo: A (52%) y B (48%), al final: A: (22%) y B (78%), Tiempo de gradiente (min) 8; Caudal (ml/min) 30.

Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad para dar 150mg (70%) del compuesto 45 en forma de un sólido de color blanco.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 45, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B14 P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}108

Una mezcla de ácido S)-5-metil-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxílico (94 mg; 0.61 mmol), HBTU (231 mg; 0.61 mmol) y DIPEA (0.52 ml; 3.04 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 1 hora. Después, se añadió una solución del intermedio 10b (200 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H²O, después con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: gradiente del 3% de MeOH, 97% de d Cm al 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 144 mg de una fracción impura 1. Se realizó una segunda purificación (SiOH irregular, 40 g; fase móvil: 0.5 % de NH⁴OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 43 mg de una fracción impura 2.

La fracción 2 se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: gradiente del 3% de MeOH, 97% de DCM al 10% de MeOH, 90% de DCM). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se recogió con éter diisopropílico. El sólido filtró y se secó produciendo 17 mg del compuesto 108.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 108, partiendo de los materiales de partida respectivos.

Se añadió L iA lH (66 mg, 1.73 mmol) al intermedio 54 (450 mg, 0.693 mmol) en THF (12 ml). La reacción se agitó a ta durante 1.5 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (columna: Xtimate C18150*25 mm*10 um, condición: agua (0.05% de hidróxido de amoniaco, v/v)/ACN: gradiente de 52/48 a 42/58). A la capa acuosa se le añadieron 0.1 ml de HCl 1 N. La solución se liofilizó, produciendo 30 mg del compuesto 57 en forma de un sólido de color amarillo (sal de HCl).

E^{j e m p l o}B19

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}58:

A una solución del intermedio 8 (200 mg, 0.5 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron isobutiraldehído (70 pl, 0.77 mmol) y TEA (0.37 ml, 2.63 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)³(317 mg, 1.5 mmol) y la solución se agitó a ta durante una noche. La solución se vertió en agua enfriada y se basificó con polvo de K²CO³. El producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: sílice esencial irregular 40g, fase móvil: NH⁴OH/DcM/MeOH: 0.2/98/2). El residuo se disolvió en 5 ml de ACN, 2 equiv. de HCl 4 N en dioxano (117 pl; 0.47 mmol) se añadió gota a gota a 10 °C. Se añadió Et²O y después de 30 min, la solución se evaporó a sequedad, se añadió Et²O y un precipitado se filtró y se secó produciendo 38 mg del compuesto 58 (sal de HCl).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 58, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B21

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}62:

Se añadió gota a gota TBAF 1 M en THF (0.815 ml, 0.815 mmol) a una solución del intermedio 55 (0.248 g, 0.407 mmol) en Me-THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con K²CO³acuoso al 10% (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (80 g, 15-40 gm, eluyente: DCM/MeOH: 97/3 a 88/12). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó produciendo 0.043 g del compuesto 62 (rendimiento del 21 %).

E^{j e m p l o}B22

P^{r e p a r a c ió n d e l c o m p u e s t o}63:

Se añadieron 2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-carbaldehído (87 mg; 0.609 mmol) y NaBH(OAc)³(645 mg; 3.045 mmol) a ta a una solución del intermedio 11 (200 mg; 0.609 mmol) en DCE (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: NH⁴OH/MeOH/DCM: gradiente de 0/0/100 a 0.7/7/93). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó en agua /ACN (80/20; 10 ml), produciendo 155 mg del compuesto 63 (rendimiento del 56%).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 63, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B23

P^{r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o}64:

Una mezcla del intermedio 11 (150 mg, 0.457 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (69 pl, 0.502 mmol) y DBU (CAS[6674-22-2]) (136 pl, 0.914 mmol) en DMSO (3 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, después con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: NhUOH/MeOH/DCM gradiente de 0/0/100 a 0.7/7/93). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó una segunda vez por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: EtOAc/heptano: gradiente de 60/40 a 80/20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE, produciendo, después del secado al vacío a 50 °C, 100 mg del compuesto 64 (rendimiento del 53%).

E^{j e m p l o}B24

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}67:

En una atmósfera de N², a una solución del intermedio 11 (100 mg; 0.31 mmol), 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il))acetaldehído (48 gl; 0.37 mmol) en THF (3 ml) se agitaron a ta durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)³(129 mg; 0.61 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron una solución acuosa al 10% de K²CO³y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y el disolvente se evaporó.

El residuo (136mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO², 4 g; gradiente: del 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.5% de NH⁴OH al 90% de DCM, 10% de MeOH, 1% de NH⁴OH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 90 mg de aceite incoloro que se recristalizó con éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 45 mg (34%) del compuesto 67 en forma de un sólido de color blanco.

E^{j e m p l o}B25

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}71

En un tubo sellado, en una atmósfera de N², el intermedio 35 (211 mg; 1.37 mmol) y Ti(OiPr)⁴(436gl; 1.83 mmol) se añadieron a una solución del intermedio 11 (300 mg; 0.914 mmol) en THF (6 ml). La solución se agitó a 50 °C durante 5 horas y después a ta durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio 2 M en THF (2.28 ml; 4.57 mmol). La mezcla de reacción se dejó elevar lentamente a ta y se agitó durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³. El precipitado se eliminó por filtración sobre Celite^®. Se decantó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40g; fase móvil: gradiente del 0% de MeOH, 100% de DCM al 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 0.337 g de un residuo intermedio que se purificó de nuevo por cromatografía a través de fase inversa (fase estacionaria: YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm, fase móvil: gradiente de 55% de NH⁴HCO³al 0.2%, 45% de ACN al 0% de NH⁴HCO³al 0.2%, 100% de ACN). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua para proporcionar 120 mg (26%) del compuesto 71.

E^{j e m p l o}B26

P^{r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o}77:

Se añadió hidrazina (36 |l, 0.92 mmol) a una solución del intermedio 41(110 mg, 0.18 mmol) en etanol (5 ml). La solución se calentó a 70 °C durante 1 h 30. La reacción se enfrió a ta, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgsO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: sílice esencial irregular 40g, fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH: 1/85/15). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en 2 ml de ACN, se añadieron gota a gota 3 equiv. de HCl 6 N en iPrOH a 10 °C. Se añadió Et²O y después de 30 min, el precipitado se filtró y se secó, produciendo 83 mg del compuesto 77 (rendimiento del 37%).

E^{j e m p l o}B28

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}82:

Se añadió TFA (1.5 ml) a una solución del intermedio 25 (300 mg, 0.571 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se filtró sobre chromabond^®y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: NH⁴OH/MeOH/DCM: gradiente de 0.3/3/97 a 1.5/15/85). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE y se secó, produciendo 118 mg del compuesto 82 (rendimiento del 48%).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 82, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B29

P^{r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o}84:

El intermedio 11b (198 mg) y 4-fluorofenilacetona (68 pl, 0.51 mmol) en THF (5 ml) se agitaron a ta durante una noche. Después, se añadió en porciones NaBH(OAc)³(161 mg, 0.76 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h. La solución se vertió en agua enfriada y se basificó con una solución de NaOH 3 N, se añadió EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: sílice esencial irregular 40g, fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua, produciendo 30 mg del compuesto 84.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 84, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B32

P^{r e p a r a c ió n d e c o m p u e s t o}133

^{c o m p u e s t o}137

y ^{c o m p u e s t o}138

Se añadió Ti(OEt)⁴(251gl; 1.2mmol) a temperatura ambiente a una solución del intermedio 11 (200mg; 0.6mmol) y 2,5,6,7-tetrahidro-2-metil-4H-Indazol-4-ona (120mg; 0.8mmol) en dicloroetano (5ml) y MeOH (1.5ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 horas y después se añadió en porciones NaBH³CN (127mg; 2mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se vertió en agua enfriada y se añadió DCM. La mezcla se basificó con polvo de K²CO³, se filtró a través de un lecho de celite^®. El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad.

El residuo (361 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: sílice esencial irregular 40 g, Fase móvil: 0.5 % de NH⁴OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH). Las fracciones que contenía el producto se mezclaron y se concentraron para proporcionar 120 mg (43%) del compuesto 133.

La separación quiral del compuesto 133 se realizó a través de SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 gm 250*30 mm , Fase móvil: 70% de CO², 30% de MeOH (0.3% de iPrNH²)). Las fracciones que contenían los productos se mezclaron y se concentraron para proporcionar:

- 45 mg de la fracción 1 que se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua para dar 40 mg (43%) del compuesto 137 en forma de un polvo de color blanco.

- 46mg de la fracción 2 que se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua para dar 42mg (46%) del compuesto 138 en forma de un polvo de color blanco.

E^{j e m p l o}B33

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}145

^{O M P U E S T O}154

^{Y C O M P U E S T O}155

Una solución de 1-tetrahidro-2H-piran-4-iletanona (351 mg; 2.74 mmol), el intermedio 11 (600 mg; 1.83 mmol), Ti(OiPr)⁴(870 gl; 2.92 mmol) en EtOH (3 ml) se agitó durante 2 horas a 45 °C. Se añadió más cantidad de EtOH (18 ml) y NaBH⁴(138 mg; 3.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se vertió sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³. El material insoluble se eliminó por filtración sobre celite^®. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil : gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 487 mg (60%) del compuesto 145. Los enantiómeros del compuesto 145 se separaron por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 gm 250*30 mm; fase móvil: 70% de CO², 30% mezcla de EtOH/iPrOH, 50/50 v/v). Las fracciones que contenían los productos se recogieron y se evaporaron a sequedad. Los residuos se liofilizaron en agua/ACN (80/20; 10 ml) produciendo 171 mg (21%) del compuesto 154 y 178 mg (22%) del compuesto 155.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 145, partiendo de los materiales de partida respectivos. Las desviaciones menores más relevantes se indican en la columna "Número de compuesto".

P^{r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o}312 (Diastereoisómero A (mezcla de 2 compuestos (RR y SS) o (RS y SR)) y ^{c o m p u e s t o}313 (Diastereoisómero B (mezcla de 2 compuestos (RS y SR) o (RR y SS)):

Mezcla de reacción 1: Una solución de 3-metil-1-(6-oxaespiro[4.5]dec-9-il)-1-Butanona (1.5 equiv.), el intermedio 11 (100 mg; 0.285 mmol), Ti(OiPr)⁴(1.6 equiv.) en etanol (0.25 ml) se agitó durante 2 horas a 45 °C. Se añadió etanol (3 ml) y se añadió NaBH⁴(2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.

Mezcla de reacción 2: Una solución de 3-metil-1-(6-oxaespiro[4.5]dec-9-il)-1-Butanona (546 mg; 2.436 mmol; 2 equiv.), el intermedio 11 (400 mg; 1.22 mmol), Ti(OiPr)⁴(580 pl; 1.95 mmol) en etanol (1 ml) se agitó durante 2 horas a 45 °C. Se añadió etanol (12 ml) y se añadió NaBH⁴(92 mg; 2.436 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.

Las dos mezclas de reacción se recogieron y se diluyeron con EtOAc, se vertieron en una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se filtraron a través de un lecho de Celite^®. Se decantó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.9% de NH⁴OH, 9% de MeOH, 91% de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a sequedad.

El residuo (280 mg) se separó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: 67% de heptano, 33% de EtOAc (+ 5% de MeOH que contenía 10% de NH⁴OH)). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo:

- 100 mg (12%) del compuesto 312 (eluido primero; no lo suficientemente puro) que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.5% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. Las fracciones puras se liofilizaron en agua/ACN (80/20; 10 ml), produciendo 80 mg (10%) del compuesto 312.

- 110 mg (13%) del compuesto 313 (eluido segundo; no lo suficientemente puro) que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.5% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. Las fracciones puras se liofilizaron en agua/ACN (80/20; 10 ml), produciendo 70 mg (9%) del compuesto 313.

E^{j e m p l o}B34

P^{r e p a r a c i ó n d e c o}

^{m p u e s t o}147:

Una mezcla del intermedio 60a (216 mg; 0.4 mmol) y TFA (1 ml; 13.067 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se basificó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se filtró a través de Chromabond® y se evaporó a sequedad. El residuo (200 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: 85 % de DCM, 14 % de MeOH, 1 % de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó en agua/ACN (80/20; 10 ml), produciendo 136 mg del compuesto 147 (77%).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 147, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B35

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}156

^{c o m p u e s t o}193

^{c o m p u e s t o}162

^{Y C O M P U E S T O}157:

Una solución de 2-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-Propanona (1.66 g; 10.63 mmol) en THF (30 ml) se añadió a una

solución del intermedio 11 (2.33 g; 7.08 mmol) y TFA (3.3 ml; 42.5 mmol) en THF (45 ml). Se agitó la mezcla de

reacción a ta durante la noche. Después, se añadió en porciones NaBH(OAc)³(4.5 g; 21.25 mmol). La mezcla de

reacción se agitó a ta durante 7 días. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días. La solución se vertió en una

solución acuosa al 10 % de K²CO³, se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se

combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo (3.9

g; aceite de color amarillo) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO²; 40 g; eluyente: del 97% de DCM,

3% de MeOH, 0.3% de NH⁴OH al 90% de DCM, 10% de MeOH, 1% de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron

y el disolvente se evaporó para dar 666 mg de un sólido de color pardo pálido el compuesto 156.

El compuesto 156 se purificó por fase inversa (YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm, fase móvil: gradiente del 50%

de NH⁴HCO³al 0.2%, 50% de ACN al 0% de NH⁴HCO³al 0.2%, 100% de ACN). Las fracciones puras se recogieron

y el disolvente se evaporó para dar 66 mg del compuesto 157 (aceite incoloro) y 264 mg del compuesto 156 (8%;

aceite incoloro).

50 mg del compuesto 156 se liofilizó con agua-ACN para dar 47 mg del compuesto 156 (sólido de color blanco).

El compuesto 157 se liofilizó con agua-ACN para dar 53 mg del compuesto

157 (2%, sólido de color blanco).

El compuesto 156 (214 mg) se purificó por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 gm 250*30 mm, fase móvil: 75 % de CO²,

25 % de EtOH (0.3 % de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 82 mg del

compuesto 193 (aceite incoloro) y 82 mg del compuesto 162 (aceite incoloro).

El compuesto 193 se liofilizó con agua-ACN para dar 72 mg del compuesto

193 (2%, sólido de color blanco).

El compuesto 162 se liofilizó con agua-ACN para dar 77 mg del compuesto

162 (2%, sólido de color blanco).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la

preparación de compuesto 193, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B36

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}161

compuesto 166:

^{y c o m p u e s t o}167:

En un tubo sellado, en una atmósfera de N², se añadieron 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (284 mg; 2.28 mmol) y Ti(iPrO)⁴(727 pl; 3.05 mmol) a una solución del intermedio 11 (500 mg; 1.52 mmol) en THF (10 ml). La solución se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl (3.8 ml; 7.61 mmol). La mezcla de reacción se dejó elevar lentamente a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K²CO³y EtOAc. El producto insoluble se filtró a través de un lecho de celite® después, la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (866 mg, aceite de color pardo) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiO²; 40 g; eluyente: del 96% de DCM, 4% de MeOH, 0.4% de NH⁴OH al 93% de DCM, 7% de MeOH, 0.7% de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (496 mg, aceite de color amarillo) se recristalizó con éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 324 mg del compuesto 161 (45%, sólido de color blanco).

270 mg del compuesto 161 (se purificó por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 gm 250*30 mm, fase móvil: 70% de CO², 30% de iPOH (0.3% de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 128 mg del compuesto 166 (18%, aceite incoloro) y 131 mg del compuesto 167 (18%, aceite incoloro).

El compuesto 166 se liofilizó con agua-ACN para dar 110 mg del compuesto 166 (15%, sólido de color blanco). El compuesto 167 se liofilizó con agua-ACN para dar 115 mg del compuesto 167 (16%, sólido de color blanco). Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto ^{1 6 1}, partiendo de los materiales de partida respectivos. Las desviaciones menores más relevantes se indican en la columna Rendimiento.

E^{j e m p l o}B38

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}170:

Intermedio 11b (198 mg) y 1-(3,5-difluorofenil)propan-2-ona) (86 mg; 0.51 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, se añadió en porciones NaBH(OAc)³(161 mg; 0.76 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h. La solución se vertió en agua enfriada, se basificó con una solución de NaOH 3 N, se añadió EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (141 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sílice esencial irregular 40 g, fase móvil: 0.1 % de NH⁴OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (50 mg) se liofilizó con 20/80 de ACN/agua para dar 16 mg del compuesto 170.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 170, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B39

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}184:

Una mezcla del intermedio 70a (250 mg; 0.73 mmol), isobutiraldehído (200 pl; 2.19 mmol) y AcOH (42 pl; 0.73 mmol) en DCE (8 ml) se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió NaBH(OAc)³(464 mg; 2.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K²CO³y se extrajo con DCM. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM al 10% de MeOH (+10% de NH⁴OH), 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. La sal clorhidrato se preparó: El residuo (110 mg, 38%) se disolvió en ACN y se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 equiv.). La solución se evaporó a sequedad y se recogió varias veces con ACN. El residuo se cristalizó en Et²O, produciendo 120 mg del compuesto 184 (sal de HCl).

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 184, partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B40

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}289

Una solución del intermedio 70a (100 mg; 0.29 mmol), p-tolualdehíd

o (50 pl; 0.35 mmol) en dicloroetano (3 ml) se agitó a ta durante 3 h. Se añadió NaBH(OAc)³(124 mg; 0.58 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron una solución acuosa al 10% de K²CO³y DCM. Se decantó la fase orgánica, se filtró a través de chromabond^®y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH4OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.5% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se liofilizó en agua/ACN (80/20; 10 ml), produciendo 73 mg (56%) del compuesto 289.

Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto ^{2 89}, partiendo de los materiales de partida respectivos. Las desviaciones menores más relevantes se indican en la columna Rendimiento.

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}273

compuesto 200

y compuesto 222

Una mezcla del intermedio 71 (546 mg; 1.01 mmol) y TFA (1.5 ml; 19.6 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad.

El residuo se recogió con DCM y H²O después se basificó con NaOH acuoso 3 N. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 400 mg (90%) del compuesto 222.

Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 gm 250*30 mm; fase móvil: 50 % de CO², 50 % de EtOH (0.3 % de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 106 mg (24%) del compuesto 273 y 130 mg (29%) del compuesto 200.

El compuesto 273 también puede prepararse a partir del intermedio 71 a usando el mismo procedimiento.

El compuesto 200 también puede prepararse a partir del intermedio 71 b usando el mismo procedimiento.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 273 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B42

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}274

y compuesto 203

En una atmósfera de N²a TA, se añadieron 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (100 mg; 0.913 mmol) y Ti(OEt)⁴(0.25 ml; 1.233 mmol) a una solución del intermedio 11 (200 mg; 0.609 mmol) en THF (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se añadió gota a gota iPrMgCl 2 M en THF (1.5 ml; 3.045 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 5 °C, se dejó elevar lentamente a TA durante 6 horas y se vertió sobre una solución acuosa fría de K²CO³. Se añadió DCM y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®. El material insoluble se lavó varias veces con DCM. La capa orgánica se decantó, se filtró sobre chromabond^®y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.8% de NH⁴OH, 8% de MeOH, 92% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 195 mg (69%) de compuesto racémico. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (Lux Cellulose-25 ^m 250*30 mm; fase móvil: 55% de CO², 45% de MeOH (0.3% de ¡PrNhb)). Las dos fracciones se liofilizaron en agua/ACN (80/20; 12 ml), produciendo 80 mg (28%) del compuesto 274 y 82 mg (29%) del compuesto 203.

E^{j e m p l o}B43

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}197

compuesto 198

y compuesto 199

En una atmósfera de N²a TA, se añadieron 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (99 mg; 0.9 mmol) y Ti(OEt)⁴(0.25 ml; 1.2 mmol) a una solución del intermedio 11 (197mg; 0.6 mmol) en THF (3 ml), la solución se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota CH³MgBr (3 M en Et²O; 1 ml; 3 mmol). La solución se agitó durante 30 min a 0 °C y se dejó elevar lentamente a TA durante 6 horas. La solución se vertió sobre una mezcla de agua fría y después se añadió NH⁴Cl acuoso saturado y después EtOAc. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite^®y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.5% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 130 mg (50%) del compuesto 197. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (Lux Cellulose-4 5 pm 250*21.2 mm; fase móvil: 60% de CO², 40% de MeOH (+0.3% de iPrNH²)). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron y se liofilizaron en agua/ACN (80/20), produciendo 46 mg (17%) del compuesto 198 y 45 mg (17%) del compuesto 199.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 274 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B44

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}195

Se añadió hidrazina monohidrato (34 gl; 0.86 mmol) a una solución del intermedio 85 (100 mg; 0.17 mmol) en EtOH (4 ml). La solución se calentó a 50 °C durante 2 h 30. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12g; fase móvil: 90 % de DCM, 10 % de MeOH (+10 % de NH⁴OH)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se recogió con Et²O y se evaporó a sequedad, produciendo 35 mg (45%) del compuesto 195.

E^{j e m p l o}B45

Preparación de compuesto 287

compuesto 201

y compuesto 202

Una mezcla del intermedio 87 (145 mg; 0.24 mmol) y TFA (0.7 ml; 9.15 mmol) en DCM (7 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con DCM y H²O después se basificó con NaOH acuoso 3 N. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo 100 mg (83%) del compuesto 287.

Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 20 mm; fase móvil: 50% de CO², 50% de MeOH (+2% de iPrNH²)). Las fracciones que contenían cada enantiómero se recogieron, se evaporaron a sequedad y se purificaron por cromatografía de fase inversa (YMC-actus Triart-C18 10 pm 30*150 mm; fase móvil: gradiente del 75% de NH⁴HCO³al 0.2%, 25% de ACN al 35% de NH⁴HCO³al 0.2%, 65% de ACN). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron en ACN/agua (20/80), produciendo 21 mg (17%) del compuesto 201 y 23 mg (19%) del compuesto 202.

E^{j e m p l o}B46

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}224

compuesto 251

y compuesto 252

En una atmósfera de N², una mezcla del intermedio 11b (1 g) y 5-acetil-l-metilpirazol (168 mg1.35 mmol) en THF (15 ml) se agitó a ta durante una noche. Después, se añadió en porciones NaBH(OAc)³(718 mg; 3.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se vertió en agua fría, se basificó con polvo de K²CO³y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.3% de NH⁴OH). Las fracciones se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (300 mg) se purificó una segunda vez por cromatografía de fase inversa (YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm; fase móvil: gradiente del 65% de NH⁴HCO³al 0.2% ac, 35% de ACN al 25% de NH⁴HCO³al 0.2% ac, 75% de ACN). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron a sequedad, produciendo 104 mg del compuesto 224.

El compuesto 224 se sometió a separación SFC quiral ((fase estacionaria: Chiralcel OD-H 5 gm 250 x 21.2 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de EtOH(0.3% de iPrNH²)).

Las fracciones que contenían el producto se mezclaron, se concentraron y se liofilizaron (ACN/agua: 80/20) para proporcionar 48 mg del compuesto 251 y 46 mg del compuesto 252.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 224 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B47

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}234

Una mezcla del intermedio 88 (130 mg; 0.225 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.7 ml; 2.8 mmol) en MeOH (7 ml) se agitó a ta durante 24 horas. La solución se enfrió a 5 °C y se añadió Et²O. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 111 mg del compuesto 234 (sal de HCl).

E^{j e m p l o}B48

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}270

y compuesto 271

Una mezcla del intermedio 11 (300 mg; 0.854 mmol) y ácido de (R)-estireno (293 gl; 2.563 mmol) en EtOH (6 ml) se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones que contenían los productos se recogieron y se evaporaron a sequedad, produciendo 157 mg de un residuo intermedio que se purificó por cromatografía de fase inversa (YMC-actus Triart C18 10 gm 30*150 mm; fase móvil: gradiente del 60% de NH⁴HCO³al 0.2% ac., 40% de ACN al 40% de NH⁴HCO³al 0.2% ac., 60% de ACN). Las fracciones que contenían los productos se recogieron, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron en agua/ACN (80/20; 10 ml), produciendo 58 mg (15%) del compuesto 270 y 62 mg (16%) del compuesto 271.

E^{j e m p l o}B50

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}105

Se añadió TFA (2.5 ml) a una solución del intermedio 93 (500 mg; 0.95 mmol) en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se filtró sobre Chromabond^®y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g; fase móvil: 0.7 % de NH⁴OH, 7 % de MeOH, 93 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en diisopropil etil éter y se secó, produciendo 120 mg (29%) del compuesto 105.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 105 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B51

Se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.708 ml; 2.833 mmol) a una solución del intermedio 101 (150 mg; 0.283 mmol) en ACN (7.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre una disolución acuosa al 10% de K²CO³y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se filtró sobre chromabond^®y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12g; fase móvil: gradiente del 0% de MeOH, 100% de DCM al 15% de MeOH, 85% de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se recogió varias veces con Et²O, produciendo 30 mg (25%) del compuesto 89.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 89 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B56

P^{r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o}317:

El intermedio 11 (266 mg, 0.812 mmol), el intermedio 110 (377 mg, 1.62 mmol) y K²CO³en ACN (8 ml) se agitaron durante una noche a 90 °C. La mezcla se vertió en agua y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 |jm 40 g, fase móvil: DCM/MeOH: gradiente de 100/0 a 92/8). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice por fase inversa (fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 |jm 30*150 mm, fase móvil: 0.2% de NH⁴HCO³/ACN: gradiente de 60/40 a 0/100). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se solubilizó en ACN y se añadieron 2 equivalentes de una solución 4 N de HCl en dioxano. La mezcla se concentró y después se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua, produciendo 0.091 g del compuesto 317 (sal de HCl).

E^{j e m p l o}B57

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}320

A una solución del intermedio 11 b (200 mg) en etanol (5 ml) se le añadieron 1 - (3-metoxifenil)propan-2-ona (200 mg , 1.218 mmol), PtO²(20 mg) y AcOH (2 gotas). Después de la agitación a 60 ^oC durante una noche en una atmósfera de H², la mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se purificó por HPLC prep. (Columna: SunFire 19*250 mm 10 um, fase móvil A: 0.1% de TFA/H²O, B: ACN) para dar 35 mg (12%) del compuesto 320 en forma de un sólido de color amarillo.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 320 partiendo de los materiales de partida respectivos.

E^{j e m p l o}B57

El compuesto 61 se sintetizó junto con el intermedio 68, 68a y 68b. Véase el protocolo de síntesis para el intermedio 68, 68a y 68b.

C^{o n v e r s i ó n}

C^{o n v e r s i ó n}C1

Preparación de compuesto 196

Una solución del compuesto 273 (106 mg; 0.24 mmol), formaldehído acuoso al 37% p/p (110 pl; 1.48 mmol) y MgSO⁴(580 mg; 4.83 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)³(614 mg; 2.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas. La solución se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con K²CO³y se extrajo con DCM (x2). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 10 g, fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH⁴OH al 90% de DCM, 10% de MeOH, 0.5% de NH⁴OH). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron a sequedad y el residuo se liofilizó en ACN/agua (20/80), produciendo 70 mg (64%) del compuesto 196.

Los compuestos en la tabla a continuación se prepararon usando un método análogo al descrito para la preparación del compuesto 196 partiendo de los materiales de partida respectivos.

C^{o n v e r s i ó n}C2

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}216

Una solución del compuesto 200 (110 mg; 0.25 mmol) y formaldehído acuoso al 37% p/p (19 ql; 0.25 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió NaBH⁴(19 mg; 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas, se vertió en hielo-agua, se basificó con K²CO³y se extrajo con DCM (x2). La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 300 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH⁴OH, 5% de MeOH, 95% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron en 20/80 de ACN/agua, produciendo 15 mg (13%) del compuesto 216.

C^{o n v e r s i ó n}C3

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}303

En una atmósfera de N²a 10 °C, se añadió bromuro de etilo (45 ql; 0.6mmol) a una solución del compuesto 222 (150mg; 0.34mmol) y DIPEA (207ql; 1.2mmol) en THF (3ml). La solución se agitó a ta durante una noche, después se vertió sobre agua enfriada. El producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad.

El residuo (164 mg) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: sílice esencial irregular 12 g, Fase móvil: Gradiente del 100 % de DCM, 0 % de MeOH (+10 % de NH⁴OH) al 90 % de DCM, 10 % de MeOH (+10 % de NH⁴OH)). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron para proporcionar 77 mg de una fracción intermedia que se purificó adicionalmente por fase inversa (fase estacionaria: YMC-actus Triart C18 10 qm 30*150 mm, fase móvil: Gradiente del 65% de NH⁴HCO³al 0.2%, 35% de ACN al 25% de NH⁴HCO³al 0.2%, 75% de ACN). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron para proporcionar 40 mg de un residuo que se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua para dar 34 mg (21%) del compuesto 303 en forma de un polvo de color blanco.

C^{o n v e r s i ó n}C4

P^{r e p a r a c i ó n d e c o m p u e s t o}316

Una solución del compuesto 315 (114 mg; 0.237 mmol), formaldehído, 37% en agua (106 ql; 1.42 mmol) y MgSO⁴(568 mg) en DCM (5 ml) se agitó a ta durante 1 hora. Después, se añadió NaBH(OAc)³(602 mg; 2.84 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se basificó con una solución acuosa al 10 % de K²CO³. La fase orgánica se decantó, se secó con MgSO⁴, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12g; fase móvil: gradiente del 0% de NH⁴OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 1% de NH⁴OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se evaporaron a sequedad y se liofilizó en agua/ACN (80/20; 10 ml), proporcionando 110 mg (94%) del compuesto 316.

P^{a r t e a n a l í t i c a}

LCMS (^{c r o m a t o g r a f í a l í q u i d a}/^{e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a})

Procedimiento general

La medición por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifique en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de los métodos a continuación).

El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.

Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (T^r) experimentales e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular indicado corresponde a [M+H]⁺(molécula protonada) y/o [M-H]^-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH⁴]⁺, [M+HCOO]^-, etc...). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl,...), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que están habitualmente asociadas al método usado.

En lo sucesivo en el presente documento, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido en puente de etilsiloxano/sílice, "HSS" sílice de alta resistencia, "DAD" detector por red de diodos. Todas las demás abreviaturas usadas son como se definen a continuación.

Tabla 1a: Códigos del método de LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura (T) de la columna en °C; tiempo de ejecución en minutos).

Tabla 1b: Datos de LCMS Comp. N.° significa número de compuesto; T ^rsignifica tiempo de retención en min.

M^{é t o d o s d e}SFCMS

Procedimiento general para los métodos SFC-MS

La medición de SFC se llevó a cabo utilizando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercríticos (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO²) y un modificador, un automuestreador, un horno para la columna, un detector de haz de diodos dotado de una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 400 bar. Si se configura con un espectrómetro de masas (MS) el flujo desde la columna se lleva al (MS). Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.

Tabla 2a. Métodos analíticos de SFC-MS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de ejecución en minutos; contrapresión (BPR) en barras; todas las demás abreviaturas utilizadas en la tabla a continuación son como se definen anteriormente)

Tabla 2b. Datos SFC-MS. (Orden de elución de isómeros: "A" se eluye antes de "B" en las condiciones descritas)

* Orden de elución de isómeros Comp. N.° 235 frente al Comp. N.° 236; Comp. N.° 237 frente al Comp. N.° 238. SFC-MS se midió también para los compuestos 188, 189, 190 y 191 en las mismas condiciones SFCMS. Los resultados se muestran en la Tabla 2c. (Orden de elución de isómeros "A" antes que "B", "B" antes que "C", "C" antes que "D")

R^{o t a c i ó n ó p t i c a}(RO)

La rotación óptica se mide con un polarímetro 341 de Perkin Elmer. La luz polarizada se hace pasar a través de una muestra con una longitud de recorrido de 1 decímetro y una concentración de la muestra de 0.2 a 0.4 gramos por cada 100 mililitros. Se pesan de 2 a 4 mg del producto en el vial, luego se disuelven con 1 a 1.2 ml de disolvente de espectroscopia (DMF, por ejemplo). La celda se llena con la disolución y se coloca en el polarímetro a una temperatura de 20°C. La RO se lee con una precisión de 0.004°.

Cálculo de la concentración: peso en gramos x 100/volumen en ml

Rotación específica (OR): [a] ^{d2 0}: (rotación de lectura x 100) / (1.000 dm x concentración).

^des la línea D de sodio (589 nanómetro).

Tabla 3. OR dato: longitud de onda: 589 nm (se especifica si es diferente); disolvente: DMF (se especifica si es diferente); temperatura: 20 °C; "conc." significa concentración (g/100 ml); "OR" significa rotación óptica.

RMN

Los experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro Bruker Avance 500 equipado con un cabezal de sonda Bruker 5 mm BBFO con gradientes z y operando a 500 MHz para el protón y 125 MHz para el carbono, o usando un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 usando bloqueo interno de deuterio y equipado con cabezal de sonda de doble resonancia inversa (1H, 10 *3C, SEI) con gradientes z y funcionando a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (5) se indican en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz.

Como alternativa, algunos experimentos de RMN se realizaron utilizando un espectrómetro Bruker Avance III 400 a temperatura ambiente (298.6 K), utilizando un bloqueo interno de deuterio y equipado con un cabezal de sonda PABBO BB de 5 mm con gradientes de z y operando a 400 MHz para el protón y 100 MHz. para el carbono. Los desplazamientos químicos (5) se indican en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz.

Compuesto 13:

1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.95 (s a, 2H), 3.83 (t a, J=6.6 Hz, 2H), 3.63 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.27 (s a, 4H), 2.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H)

Compuesto 20b:

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.64 (s a, 1H) 8.49 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.67 (br d, J=3.8 Hz, 2H) 7.35 - 7.51 (m, 3H) 4.32 - 4.48 (m, 2H) 4.03 - 4.18 (m, 2H) 3.91 (s a, 4H) 3.17 - 3.61 (m, 4H) 2.00 - 2.32 (m, 4H) Compuesto 82:

¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.35 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 4.28 - 4.77 (m, 6H) 4.01 - 4.19 (m, 4H) 3.62 (t a, J=7.9 Hz, 1H) 2.88 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H) 2.45 (br dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H) 2.00 - 2.21 (m, 2H) 1.17 - 1.28 (m, 1H) 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H)

Compuesto 84:

¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.33 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.22 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H) 7.09 (t, J=9.0 Hz, 2H) 4.08 (q, J=11.0 Hz, 2H) 3.66 - 3.96 (m, 4H) 3.17 (s, 4H) 2.65 - 2.73 (m, 1H) 2.38 - 2.45 (m, 1H) 2.27 (dd, J=12.9, 8.5 Hz, 1H) 2.14 (s a, 2H) 0.72 (d, J=6.3 Hz, 3H)

Compuesto 193:

¹H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 4.07 (q, J=11.1 Hz, 2H) 3.65 - 3.91 (m, 6H) 3.07 - 3.30 (m, 6H) 2.14 (s a, 2H) 1.85 (s a, 1H) 1.70 - 1.82 (m, 1H) 1.63 (s a, 1H) 1.28 - 1.52 (m, 4H) 0.88 (dd, J=9.6, 7.1 Hz, 6H)

Compuesto 196:

¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 4.07 (q, J=10.9 Hz, 2H) 3.52 - 3.97 (m, 4H) 3.34 - 3.43 (m, 2H) 3.02 - 3.22 (m, 4H) 2.72 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1H) 2.58 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H) 2.51 - 2.53 (m, 1H) 2.28 - 2.35 (m, 1H) 2.19 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H) 2.12 (s, 4H) 1.58 (td, J=7.1,2.2 Hz, 1H) 0.79 (dd, J=14.8, 6.9 Hz, 6H) Compuesto 273:

¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.32 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 4.03 (q, J=11.0 Hz, 2H) 3.87 (s, 2H) 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H) 3.61 (t a, J=7.6 Hz, 1H) 3.46 (t a, J=7.9 Hz, 1H) 3.12 - 3.34 (m, 7H) 2.66 - 2.77 (m, 1H) 2.28 (dd, J=9.1,2.2 Hz, 1H) 2.15 (t, J=6.9 Hz, 2H) 1.62 (td, J=6.9, 2.2 Hz, 1H) 0.82 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 6H)

Compuesto 274:

¹H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.31 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 4.07 (q, J=10.9 Hz, 2H) 3.58 -3.93 (m, 7H) 2.97 - 3.08 (m, 4H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.12 (s a, 2H) 1.7 (td, J=6.6, 4.4 Hz, 1H) 0.70 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 6H)

Compuesto 320:

1HNMR (400MHz , CD³OD) 58.37 (s,1H), 7.63 (s,1H),7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.86 (m, 3H), 4.30-4.18 (m, 5H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.91 -3.88 (m, 2H), 3.88-3.85 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 5.2Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 9.2 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.47-2.385 (m, 2H), 1.19-1.18 (d, J = 6.8 Hz 3H)

Compuesto 321:

¹H RMN (400 MHz, DMSO) 58.38 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75-4.33 (m, 11H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 3.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H, ), 1.03 (d, J =5.6 Hz, 3H).

Compuesto 322:

1H RMN (400 MHz, CD³OD) 58.40 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.22-1.13 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 5H), 4.13 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (q, J=10.4Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 3.6 Hz, 13.2 Hz 1H), 2.68 (dd, J = 9.6 Hz, 13.2 Hz 1H ), 2.47 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz 3H).

Compuesto 323:

¹HNMR (400 MHz, CD³OD) 58.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.86-7.27 (m, 10H), 3.60-6.62 (m, 1H), 2.96 (dd, J=4.8 Hz,14.0Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 4.8 Hz, 14.0Hz 1H), 2.37-2.46 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H).

Compuesto 324:

1H RMN (400 MHz, CD³OD) 58.36 (s,1H),7.62 (s,1H),7.19-7.15 (m, 4H), 4.28-4.16 (m, 5H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.93 3.87 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.2 Hz, J = 13.6 Hz 1H), 2.46 2.32 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H).

P^{a r t e f a r m a c o l ó g i c a}

1) Ensayo de polarización de fluorescencia menina/MLL

A una placa de microvaloración de color negro de 384 pocillos sin unión a la superficie, se le añadieron 50 nl de compuesto de ensayo 160X en DMSO y 4 pl de menina 2X en tampón de ensayo (TrisHCl 40 mM, pH 7.5, NaCl 50 mM, DTT 1 mM y Tween 20 al 0.001%). Después de la incubación del compuesto de ensayo y menina durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 4 pl de péptido FITC-MBM1 2X (FITC-p-alanine-SARWRFPARPGT-NH²) en el tampón de ensayo, la placa de microvaloración se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y las mezclas de ensayo se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente. La cantidad relativa de complejo de menina FITC-MBM1 presente en una mezcla de ensayo se determina midiendo la polarización de fluorescencia (FP) de la etiqueta FITC con un lector de placas BMG Pherastar (por ejemplo, 485 nm/em. 520 nm) a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de reactivos en el ensayo de unión son menina 100 nM, péptido FITC-MBM1 5 nM y DMSO al 0.625% en tampón de ensayo. Las valoraciones de respuesta a la dosis de los compuestos de ensayo se realizaron utilizando un esquema de dilución en serie por triplicado, de 11 puntos, comenzando en 31 pM.

Las potencias de compuesto se determinaron calculando primero el % de inhibición en cada concentración de compuesto de acuerdo con la ecuación 1:

% de inhibición = ((HC - LC) -(FP^{com puesto}- LC))/ (HC - LC)) *100 (Ec. 1)

Cuando LC y HC son los valores FP del ensayo en presencia o ausencia de una concentración de partida de un compuesto que compite con FITC-MBM1 para la unión a menina, y FP^{com puesto}es el valor FP medido en presencia del compuesto de ensayo. Los valores FP de HC y LC representan un promedio de al menos 16 repeticiones por placa. Para cada compuesto de ensayo, se representaron los valores de % de inhibición frente al logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo, y el valor de CI ⁵⁰derivado del ajuste de estos datos a la ecuación 2:

% de inhibición = Inferior (Superior-Inferior)/(1+10A((logCI^{s 0}-log[comp.])*h)) (Ec. 2)

Donde Inferior y Superior son las asíntotas inferior y superior de la curva de respuesta a la dosis, respectivamente, CI⁵⁰es la concentración de compuesto que produce una inhibición de señal del 50% y h es el coeficiente de Hill.

2) Ensayo de proliferación

El efecto antiproliferativo de los compuestos de prueba inhibidores de la interacción entre proteínas menina/MLL se evaluó en líneas celulares de leucemia humana. Las líneas celulares MV-4-11 y MOLM14 albergan translocaciones MLL y expresan las proteínas de fusión MLL MLL-AF4 y MLL-AF9, respectivamente, así como la proteína natural del segundo alelo. Por lo tanto, las líneas celulares reordenadas MLL MV-4-11 y MOLM14 presentan firmas de expresión génica de HOXA/MEIS1 de tipo células madre. K562 y KG1 se utilizaron como líneas celulares de control que contenían dos alelos naturales de MLL para excluir compuestos que presenten efectos citotóxicos generales.

MV-4-11 y MOLM14 se cultivaron en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementado con suero bovino fetal al 10% (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y 50 pg/ml de gentamicina (Gibco). K562 se propagaron en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementado con suero bovino fetal al 20% (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y 50 pg/ml de gentamicina (Gibco). KG1 se cultivaron en MDM de Iscove (Gibco) complementado con suero bovino fetal al 20% (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y 50 pg/ml de gentamicina (Gibco). Las células se mantuvieron a 0,3-2,5 millones de células por ml durante el cultivo y el número de pases no superó los 25.

Para evaluar los efectos antiproliferativos, se sembraron 1,500 células MV-4-11,300 MOLM14, 750 K562 o 1,300 KG1 en 200 pl de medio por pocillo en placas de fijación ultra bajas de 96 pocillos de fondo redondo (Costar, catálogo número 7007). Los números de siembra de células se eligieron según las curvas de crecimiento para garantizar un crecimiento lineal a lo largo del experimento. Los compuestos de ensayo se añadieron a diferentes concentraciones y el contenido de DMSO se normalizó al 0.3%. Las células se incubaron durante 8 días a 37 °C y al 5% de CO². El crecimiento tipo esferoide se monitorizó en tiempo real mediante imágenes de células vivas (IncuCyteZOOM, Essenbio, objetivo 4x) adquiriendo una imagen cada cuatro horas durante 8 d. La confluencia (%) como medida del tamaño de esferoides se determinó utilizando una herramienta de análisis integrada.

Para determinar el efecto acumulativo de los compuestos de ensayo a lo largo del tiempo, se calculó el área bajo la curva (AUC) en una gráfica de confluencia en función del tiempo. La confluencia al comienzo del experimento (t = 0) se usó como valor de referencia para el cálculo del AUC.

Los valores de CI⁵⁰absolutos se calcularon se acuerdo con el siguiente procedimiento:

% de Control = (AUC de muestra/AUC de control)*100

contro AUC = significa AUC de los valores de control (células sin compuesto/DMSO como vehículo de control)

Se aplicó un ajuste de curva no lineal utilizando el método de ajuste de mínimos cuadrados (ordinario) a la gráfica del % de control frente a la concentración del compuesto. En base a esto, se calculó el valor de CI⁵⁰absoluto (la mitad de la concentración inhibitoria máxima del compuesto de ensayo que causa un efecto antiproliferativo del 50% en relación con el vehículo de control).

3) Ensayo homogéneo de fluorescencia de tiempo resuelto (HTRF) de menina/MLL

A una placa de microvaloración de color blanco de 384 pocillos no tratada se le añadieron 40 nl de compuesto de ensayo 200X en DMSO y 4 |ul de menina marcada con quelato de terbio 2X (véase a continuación para su preparación) en tampón de ensayo (TrisHCl 40 mM, pH 7.5, NaCl 50 mM), Dt T 1 mM y Pluronic F-127 al 0.05%). Después de la incubación del compuesto de ensayo y menina marcada con quelato de terbio durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 4 |ul de péptido FlTC-MBM1 2X (FITC-p-alanine-SARWRFPARPGT-NH²) en el tampón de ensayo, la placa de microvaloración se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y las mezclas de ensayo se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente. La cantidad relativa de complejo de menina FITC-MBM1 presente en una mezcla de ensayo se determina midiendo la fluorescencia homogénea de tiempo resuelto (HTRF) del par fluoróforo de terbio/FITC donante/aceptor utilizando un lector de placas BMG Pherastar (por ejemplo, 337 nm/terbio em. 490 nm/FITC em. 520 nm) a temperatura ambiente. El grado de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (el valor HTRF) se expresa como la relación de las intensidades de emisión de fluorescencia del FITC y fluoróforos de terbio (P m 520 nrn/Pm 490 nm). Las concentraciones finales de reactivos en el ensayo de unión son menina marcada con quelato de terbio 100 pM, péptido FITC-MBM1 75 nM y DMSO al 0.5% en tampón de ensayo. Las valoraciones de respuesta a la dosis de los compuestos de ensayo se realizaron utilizando un esquema de dilución en serie por triplicado, de 11 puntos, comenzando en 31 |uM.

% de inhibición = ((HC - LC) -(HTRFcompuesto - LC)) / (HC - LC)) *100 (Ec. 1)

Cuando LC y HC son los valores HTRF del ensayo en presencia o ausencia de una concentración de partida de un compuesto que compite con FITC-MBM1 para la unión a menina, y HTRFcompuesto es el valor HTRF medido en presencia del compuesto de ensayo. Los valores HTRF de HC y LC representan un promedio de al menos 16 repeticiones por placa. Para cada compuesto de ensayo, se representaron los valores de % de inhibición frente al logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo, y el valor de CI ⁵⁰derivado del ajuste de estos datos a la ecuación 2:

% de inhibición = Inferior (Superior-Inferior)/(1+10A((logCl50-log[comp.])*h)) (Ec. 2)

Preparación del etiquetado de criptato de terbio de Menina: Menina (etiqueta a.a. 1-610-6xhis) se marcó con criptato de terbio de la siguiente manera. Se intercambiaron 2 mg de menina de tampón en solución salina tamponada con fosfato 1 x. Se incubó menina 16 uM con NHS-criptato de terbio en exceso molar de 4 veces (Cisbio Bioassays, Bedford, MA) durante 2 horas a temperatura ambiente. La proteína marcada se purificó a partir de la etiqueta libre ejecutando la reacción sobre una columna Superdex 200 Increase 10/300 GL a 0.75 ml/min. Las fracciones máximas se recogieron, se dividieron en alícuotas y se congelaron a -80 °C.

Secuencia de proteína MENINA (SEQ ID NO: 1):

MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFP VADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAF AVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRK MEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTY YRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERP GEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAE AEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAP AASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH

Tabla 4. Datos biológicos en el ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Menina (1), ensayo de fluorescencia homogéneo de tiempo resuelto (HTRF) de Menina/MLL (3) y ensayo de proliferación (2). Comp. N.° significa número de compuesto. Los valores en la tabla 4 son valores promediados sobre todas las mediciones.

Tabla 5. Datos biológicos en el ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Menina (1), ensayo de fluorescencia homogéneo de tiempo resuelto (HTRF) de Menina/MLL (3) y ensayo de proliferación (2). Comp. N.° significa número de compuesto. Los valores en la tabla 5 son valores para mediciones individuales (no promediadas): en caso de que un valor se haya determinado más de 1 vez, cada valor se notifica individualmente en la Tabla 5.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I)

(I),

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, donde

R¹se selecciona del grupo que consiste en CH³, CH²F, CHF², y CF³;

R²se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

L¹representa un sistema espiroheterobicíclico saturado de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N, con la condición de que esté unido a N en el heterociclo tienopirimidinilo; y

--L²-R³se selecciona de (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g), donde

(a) L²se selecciona del grupo que consiste en >SO², >CR^{4 a}R^{4 b}, y -CHR^{4 a}CHR⁵-; donde

(i) cuando L²está unido a un átomo de carbono de L¹, después R^4ay R⁵se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -OR⁶;

-NR^{7 a}R^{7 b}; -C(=O)NR^{7 a}R^{7 b}; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR⁸, y

-NR^{9 a}R^{9 b}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

(ii) cuando L²está unido a un átomo de nitrógeno de L¹, después R^4ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR^{7 a}R^{7 b}; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR⁸, y -NR^{9 a}R^{9 b}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR⁶; -NR^{7 a}R^{7 b};

-C(=O)NR^{7 a}R^{7 b}; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR⁸, y

R^4bse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R^4ay R^4bjunto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C^3-5o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde

R⁶, R^{7 a}, R^{7 b}, R⁸, R^9ay R^9bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR^{10 a}R^{10 b}; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

-OR¹¹y -NR^{10 a}R^{10 b}; donde

R10a, R10b y r11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^{1 - 4}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en

R5 se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b;

R13a, R13b, r 14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR16aR16b; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR17 y -NR16aR16b; donde R16a, R16b y r 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

(f) --L2-R3 es

donde

R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R 22 y -N R 21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R^{21 a}, R^21by R^{2 2}se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^{1 -4}; y

R^18ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C^{1 -4};

R^18bse selecciona del grupo que consiste en flúor, -Oalquilo C^{1 -4}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes flúor; o

R^18ay R^18bestán unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

(g) --L²-R³es

o

y donde

-OR24, -NR25aR25b, y

alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b;

Het¹es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, -NR^{25 a}R^{25 b}, y alquilo C^{1 - 4}opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR^{2 6}, -NR^{27 a}R^{27 b}, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b}; y

Het²es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, -NR^{25 a}R^{25 b}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR^{2 6}, -NR^{27 a}R^27b, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b};

donde

R^{2 4}, R^{25 a}, R^{25 b}, R^{2 6}, R^{27 a}, y R^27bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR^{28 a}R^{28 b}; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR^{2 9}y -NR^{28 a}R^{28 b}; donde

R^{28 a}, R^28by R^{2 9}se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

(a) L²se selecciona del grupo que consiste en >SÜ², >CR^{4 a}R^{4 b}, y -CHR^{4 a}CHR⁵-; donde

(ii) cuando L²está unido a un átomo de nitrógeno de L¹, después R^4ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR^{7 a}R^{7 b}; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

R6, R7a, R7b, R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR10aR10b; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR11 y -NR10aR10b; donde

R10a, R10b y r 11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C^1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

R3 se selecciona del grupo que consiste en

(d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1; -CH²-Ar,

(e) --L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

donde

R18 es hidrógeno; o

(f) --L2-R3 es

y donde

Donde

R26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde

R1 es CF³;

(a) L2 es >CR4aR4b; donde

R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b;

R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; donde

R10a, R10b y r 11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

R3 se selecciona del grupo que consiste en

donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con un sustituyente -NH ²; o

(c) -L2-R3 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o

(d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, -CH²-Ar,

(e) --L2-R3 se selecciona del grupo que consiste en

D onde R18 es hidrógeno; o

(f) --L2-R3 es

o

y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo;

Het¹es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y 4- o 5-tiazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular imidazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -Or26, -NR^{27 a}R^27b, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b}; y

Het²es un heterociclilo no aromático seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo;

donde

R^{2 6}, R^{27 a}, y R^27bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^{1 -4}.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde

R¹es CF³;

L¹representa un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g)

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirim idinilo;

(a) L2 es >CH ²; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) --L2-R3 es alquilo C ^{1 - 6}opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; y donde

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo; y

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en 4-, 5- o 6-pirim idinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, y 4- o 5-tiazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de im idazopiridinilo, en particular im idazo[1,2-a]piridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C ¹-⁴.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde

R1 es CF3;

R2 es hidrógeno;

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirim idinilo;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente halo; y

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en 4-, 5- o 6-pirim idinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, e imidazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado de imidazopiridinilo, en particular im idazo[1,2 ajpiridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C^{1 -4}.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

R¹es CF³;

R²se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

--L²-R³se selecciona de (a), (b), (c), (d), (f) o (g), donde

(a) L²se selecciona del grupo que consiste en >CR^{4 a}R^{4 b}, y -CHR^{4 a}CHR⁵-; donde

L²está unido a un átomo de nitrógeno de L¹; R^4ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR^{7 a}R^{7 b}; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR⁸, y -NR^{9 a}R^{9 b}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

R⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR⁶; y alquilo C^{1 -4};

R⁶, R^{7 a}, R^{7 b}, R⁸, R^9ay R^9bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR¹¹y -NR^{10 a}R^{10 b}; donde

R^{10 a}, R^10by R¹¹se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; y alquilo C^{1 -4}; y R³se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het¹, Het², y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(b) L²es >CR^{4 c}R^{4 d}, donde R^4cy R^4dson hidrógeno; y

R³es

donde R12a, R12b, y R12c son alquilo C¹-⁶; o

(c) --L²-R³es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o

(d) L²es O y R³es -CH²-Ar; o

(f) --L²-R³es

donde

R^{1 8}se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^{1 -4};

R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y flúor;

R^18ay R^18bestán unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

cicloalquilo C^{3 -5}; o

(g) --L²-R³es

y donde

Ar es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -OR^{2 4}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con -OR^{2 6};

Het¹es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en indolilo, imidazopiridinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -OR^{2 6}, y -NR^{27 a}R^{27 b}; y

Het²es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, y

alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con -OR^{2 6};

donde

R^{2 4}, R^{2 6}, R^{27 a}, y R^27bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; y alquilo C^2-4sustituido con -N R ^{28 a}R^{28 b}; donde

R^28ay R^28bson hidrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

R¹se selecciona del grupo que consiste en CH³, CH²F, CHF², y CF³;

R²se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH³;

--L²-R³se selecciona de (a), (b), (d), (e), o (f), donde

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b;

R10a, R10b y r 11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en

R5 se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b;

R13a, R13b, r 14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR16aR16b; y

alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR17 y -NR16aR16b; donde

R16a, R16b y ^r17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^{1 - 4}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y

R³se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; -CN; Ar, Het¹; Het²; y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o

(f) --L²-R³es

donde

R^{1 8}se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor o un sustituyente -CN; y alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R ¹⁹y -NR^{20 a}R^{20 b}; donde

R^{1 9}, R^20ay R^20bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR^{21 a}R^{21 b}; alquilo C^2-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O R ^{2 2}y -N R ^{21 a}R^{21 b}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde

R^{21 a}, R^21by r22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^{1 -4}; y

R^18ay R^18bestán unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un

y donde

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, -NR^{25 a}R^{25 b}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR^{2 6}, -NR^{2 7 a}R^{2 7 b}, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b};

Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y

donde

R^{28 a}, R^28by R^{2 9}se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

--L2-R3 es (a);

R³es Het¹o Het²;

Het¹es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, e imidazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, -NR^{25 a}R^{25 b}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR^{2 6}, -NR^{27 a}R^{27 b}, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b}; y

Het²es un heterociclilo no aromático seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR^{2 4}, -NR^{25 a}R^{25 b}, y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -Cn , -OR^{2 6}, -NR^{27 a}R^{27 b}, y -C(=O)NR^{27 a}R^{27 b}.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado unido a N de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N seleccionados del grupo que consiste en (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h) e (i)

donde a representa la posición del enlace al heterociclo tienopirimidinilo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10 que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso como un medicamento.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en la prevención o tratamiento del cáncer, síndrome mielodisplásico (MDS) y diabetes.

14. El compuesto o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el cáncer se selecciona de leucemias, mieloma o un cáncer de tumor sólido tal como cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, melanoma y glioblastoma.

15. El compuesto o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la leucemia se selecciona de leucemias agudas, leucemias crónicas, leucemias mieloides, leucemias mielógenas, leucemias linfoblásticas, leucemias linfocíticas, leucemias mielógenas agudas (AML), leucemias mielógenas crónicas (CML), leucemias linfoblásticas agudas (ALL), leucemias linfocíticas crónicas (CLL), leucemias prolinfocíticas de linfocitos T (T-PLL), leucemia de linfocitos grandes granulares, leucemia de células pilosas (HCL), leucemias reordenadas por MLL, leucemias MLL-PTD, leucemias amplificadas de MLL, leucemias positivas a MLL, y leucemias que presentan firmas de expresión génica de HOX/MEIS1.