ES2869910T3 - Preparación compuesta, que contiene un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y otro principio activo, para prevenir o tratar enfermedades metabólicas - Google Patents
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Abstract
Una composición para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X, conteniendo la composición: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2): **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo o un doble enlace: A y E son independientemente C o N; n es un número entero de 0-1; X es un enlace sencillo o alquileno C1-3 lineal o ramificado; R1 es -H o **(Ver fórmula)** R2, R3 y R5 son independientemente -H, en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo; R4A es -H, -OH, =O, **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo, y el fenilo puede estar sustituido con un grupo metoxi; y R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar **(Ver fórmula)** en donde el compuesto basado en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, dutogliptina, berberina, lupeol, aliso rojo y café de diente de león; en donde el compuesto basado en sulfonil urea es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimepirida; en donde el compuesto basado en tiazolidinadiona es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona y rodamina; y en donde el compuesto basado en biguanida es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metformina, fenformina, buformina, proguanilo, clorproguanilo, clorhexidina, poliaminopropil biguanida (PAPB), polihexanida y alexidina.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación compuesta, que contiene un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y otro principio activo, para prevenir o tratar enfermedades metabólicas
Campo técnico
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente coreana n.° 10-2014-0141216 presentada en la Oficina de la Propiedad Intelectual de Corea el 17 de octubre de 2014.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, en la que un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fármacos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) pueden administrarse, como diferentes principios activos, en combinación o en forma de una preparación compuesta.
Antecedentes de la técnica
La diabetes es una enfermedad grave que amenaza continuamente nuestra salud y que sufren al menos cien millones de personas en todo el mundo. La diabetes se puede clasificar en dos categorías de síntomas clínicos, que son diabetes de tipo I y diabetes de tipo II. La diabetes de tipo I, también conocida como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), está causada por la destrucción autoinmunitaria de las células p pancreáticas que producen insulina, por lo que requiere la administración regular de insulina exógena. La diabetes de tipo II, también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), resulta de un defecto en la regulación de la glucemia. Por tanto, aquellas personas que tienen diabetes de tipo II presentan de manera característica un defecto en la secreción de insulina o resistencia a la insulina, lo que sugiere que apenas tienen secreción eficaz de insulina in vivo o no pueden utilizar la insulina de manera eficaz.
La diabetes se caracteriza por una elevada concentración de glucosa en sangre y orina, por lo que esta enfermedad provoca poliuria, sed, hambre y otros problemas relacionados con el metabolismo de lípidos y proteínas. La diabetes puede provocar complicaciones potencialmente mortales, tales como pérdida de visión, insuficiencia renal y enfermedad cardíaca. La diabetes también es una causa de daño retiniano y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. La diabetes también reduce la respuesta al dolor relacionado con la lesión de los nervios en las piernas y los pies y puede ser una causa de infección importante.
Los medicamentos recientes para tratar la diabetes son la insulina, secretagogo de insulina, efector reductor de glucosa, activador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma, etc. Sin embargo, los métodos de tratamiento recientes tienen problemas para inducir niveles de hipoglucemia, aumentar el peso corporal, perder reactividad al fármaco de tratamiento con el tiempo, causar problemas del tubo digestivo y edema, etc. Por lo tanto, se han realizado estudios para introducir un método de tratamiento más eficaz y eficiente. Uno de esos intentos es utilizar el receptor acoplado a proteína G (GPCR).
El GPR40 se ha identificado recientemente como uno de los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se conoce como receptor de ácidos grasos libres I, que se sobreexpresa en las células p del páncreas. La concentración de calcio intracelular aumenta con un compuesto que activa GPR40 (FFAR1) y, en consecuencia, se promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) (documento no de patente 1). Cuando se introdujo el activador de GPR40 en un ratón normal o un ratón transgénico que podía tener diabetes y se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa, mostró una mayor tolerancia a la glucosa. El ratón tratado demostró un aumento a corto plazo de insulina en el plasma sanguíneo. El estudio sobre las funciones de GPR40 confirmó que el ácido graso libre, que es el ligando de GPR40, actuaba en las células p pancreáticas y, como resultado, las células p secretaban insulina de manera dependiente de la concentración glucosa. Del análisis con el ratón GPR con genes inactivados, se confirmó que GPR40 estaba implicado en obesidad y diabetes (documento no de patente 2). Por lo tanto, GPR40 se considera una diana novedosa de un estudio de diabetes.
Por lo tanto, los presentes inventores verificaron que el cotratamiento con un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fármacos basados en inhibidor de dipeptidil péptido IV (dipeptidil peptidasa-4, DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), como diferentes principios activos, presentó un excelente efecto hipoglucemiante y, a continuación, completó la presente invención.
[Documentos de la técnica anterior]
(Documento no de patente 0001) Current Drug Targets, 2008, 9, 899-910
(Documento no de patente 0002) Can J Diabetes 2012, 36, 275-280
El documento WO2005/086661 A2 se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos. El documento WO2008/001931 A2 se refiere a compuestos cíclicos condensados. El documento WO2011/046851 A1 se refiere a compuestos de espiropiperidina y al uso farmacéutico de los mismos para tratar la diabetes. El documento WO2015/097713 A1 se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
La presente invención se refiere al suministro de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, en la que un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fármacos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) pueden administrarse, como diferentes principios activos, en combinación o en forma de una preparación compuesta.
Otros propósitos y ventajas serán más obvios con la siguiente descripción detallada de la invención, las reivindicaciones y los dibujos.
Solución técnica
La invención proporciona una composición para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X, conteniendo la composición: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2):
[Fórmula 1]
(En la fórmula 1,
es un enlace sencillo o un doble enlace;
A y E son independientemente C o N;
n es un número entero de 0-1;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-3 lineal o ramificado;
R1 es -H o
R2, R3 y R5 son independientemente -H,
en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo;
R4A es -H, -OH, =O,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo, y el fenilo puede estar sustituido con un grupo metoxi; y
R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar
en donde el compuesto basado en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, dutogliptina, berberina, lupeol, aliso rojo y café de diente de león;
en donde el compuesto basado en sulfonil urea es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimepirida;
en donde el compuesto basado en tiazolidinadiona es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona y rodamina; y
en donde el compuesto basado en biguanida es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metformina, fenformina, buformina, proguanilo, clorproguanilo, clorhexidina, poliaminopropil biguanida (PAPB), polihexanida y alexidina.
En el presente documento se describe una composición para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, conteniendo la composición: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2):
[Fórmula 1]
(En la fórmula 1,
es un enlace sencillo o un doble enlace;
cada uno de A y E es independientemente C, N u O;
n es un número entero de 0-5;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-10 lineal o ramificado;
R1 es -H, -OH, halógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado, alcoxi C1-10 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-10 o cicloalquenilo C5-10;
R2, R3 y R5 son independientemente -H, -OH, halógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o alcoxi C1-10 lineal o ramificado,
en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S; R4A es -H, -OH, =O, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo C5-10 sin sustituir o sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S,
en donde, el arilo C6-10 sustituido y el heteroarilo C5-10 sustituido pueden estar sustituidos independientemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alquil sulfonilo C1-10 de cadena lineal o ramificada,
y 
y aquí, m y q son independientemente un número entero de 1-10,
además, el fenilo puede estar condensado con el heteroarilo C5-10 sin sustituir o sustituido,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, además, el cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros pueden estar independientemente sustituidos con alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada; y R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar un anillo hetero C5-10 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S).
Aquí, el compuesto basado en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV puede incluir sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, dutogliptina, berberina, lupeol, aliso rojo y café de diente de león, y el compuesto basado en sulfonil es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimepirida.
El compuesto basado en tiazolidinadiona puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona y rodanina, y el compuesto basado en biguanida puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metformina, fenformina, buformina, proguanilo, clorproguanilo, clorhexidina, poliaminopropil biguanida (PAPB), polihexanida y alexidina.
El compuesto basado en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en empagliflozina, canagliflozia y dapagliflozina.
También se describe en el presente documento un método para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo el método administrar, a un sujeto, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que contiene: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), como un segundo principio activo:
Aquí, la fórmula 1 es como se ha descrito en la descripción detallada de la composición para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas.
La composición mixta del primer principio activo y el segundo principio activo no está limitada particularmente a la proporción en peso de la mezcla, ya que la proporción en peso de la mezcla no causa efectos secundarios ni una eficacia reducida, y considerando las condiciones patológicas de los pacientes, las características conocidas del segundo principio activo, y similares, el primer principio activo y el segundo principio activo pueden mezclarse en las cantidades apropiadas y administrarse en combinación. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 100:1. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 30:1. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 10:1.
Efectos ventajosos
El tratamiento combinado de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fármacos basados en inhibidor de dipeptidil péptidos IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), como diferentes principios activos, mostró un efecto reductor de glucosa en sangre significativamente excelente en diversas enfermedades diabéticas de animales, y por lo tanto, la composición descrita en el presente documento, en la que el derivado, el isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fármacos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) pueden administrarse, como diferentes principios activos, en combinación o en forma de una preparación compuesta, pueden usarse ventajosamente como una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que ilustra el patrón de activación de la proteína GPR40 medido de acuerdo con las concentraciones de los compuestos del ejemplo 9, del ejemplo comparativo 1 y del ejemplo comparativo 3. La figura 2 es un gráfico que ilustra las concentraciones de GLP-1 en sangre cuando se administraron por vía oral a ratas Sprague Dawley (SD) los compuestos del ejemplo 9 y del ejemplo comparativo 1.
La figura 3 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) el compuesto del ejemplo 9 o sitagliptina sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y sitagliptina.
La figura 4 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) el compuesto del ejemplo 9 o glimepirida sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y glimepirida.
La figura 5 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) el compuesto del ejemplo 9, rosiglitazona o pioglitazona solas o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y rosiglitazona o el compuesto del ejemplo 9 y pioglitazona.
La figura 6 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratas Zucker diabéticas y obesas (ZDF) el compuesto del ejemplo 9 o metformina sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y metformina.
La figura 7 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratas Sprague Dawley (SD) el compuesto del ejemplo 9 o linagliptina sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y linagliptina.
La figura 8 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratas Sprague Dawley (SD) el compuesto del ejemplo 9 o empagliflozina sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y empagliflozina.
La figura 9 es un gráfico que ilustra la hipoglucemia (%) mostrada cuando se administraron a ratas Sprague Dawley (SD) el compuesto del ejemplo 9 o metformina sola o se administraron de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 y metformina.
La figura 10 ilustra los resultados del experimento de ensayo de secreción de GLP-1 in vitro utilizando células NCI-H716.
La figura 11 ilustra los resultados del experimento de secreción de insulina in vitro utilizando células INS-1 (línea celular de insulinoma de rata).
Modo para realizar la invención
En el presente documento se describe una composición para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, conteniendo la composición: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2):
[Fórmula 1]
(En la fórmula 1,
— es un enlace sencillo o un doble enlace;
cada uno de A y E es independientemente C, N u O;
n es un número entero de 0-5;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-10 lineal o ramificado;
R1 es -H, -OH, halógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado, alcoxi C1-10 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-10 o cicloalquenilo C5-10;
R2, R3 y R5 son independientemente -H, -OH, halógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado o alcoxi C1-10 lineal o ramificado,
en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S; R4A es -H, -OH, =O, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo C5-10 sin sustituir o sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S,
en donde, el arilo C6-10 sustituido y el heteroarilo C5-10 sustituido pueden estar sustituidos independientemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alquil sulfonilo C1-10 de cadena lineal o ramificada,
y
y aquí, m y q son independientemente un número entero de 1-10,
además, el fenilo puede estar condensado con el heteroarilo C5-10 sin sustituir o sustituido,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, además, el cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros pueden estar independientemente sustituidos con alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada; y R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar un anillo hetero C5-10 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S).
En un aspecto descrito en el presente documento,
— es un enlace sencillo o un doble enlace;
A y E son independientemente C, N u O;
n es un número entero de 0-3;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-5 lineal o ramificado;
R1 es -H, -OH, halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alcoxi C1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-8 o cicloalquenilo C5-8;
R2, R3 y R5 son independientemente -H, -OH, halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado o alcoxi C1-5 lineal o ramificado, en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
R4A es -H, -OH, =O, arilo Ca-8 sin sustituir o sustituido o heteroarilo C5-8 sin sustituir o sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S,
en donde, el arilo Ca-8 sustituido y el heteroarilo C5-8 sustituido pueden estar sustituidos independientemente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada sin sustituir o sustituido con al menos un átomo de halógeno, alquil sulfonilo C1-8 de cadena lineal o ramificada,
y aquí, m y q son independientemente un número entero de 1-5,
además, el fenilo puede estar condensado con el heteroarilo C5-8 sin sustituir o sustituido,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, o heteroarilo de 5-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S;
además, el cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-8 miembros pueden estar independientemente sustituidos con alcoxi C1-5 de cadena lineal o ramificada; y
R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar un anillo hetero C5-8 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S).
En un aspecto descrito en el presente documento,
— es un enlace sencillo o un doble enlace;
A y E son independientemente C o N;
n es un número entero de 0-1;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-3 lineal o ramificado;
R1 es -H o
R2, R3 y R5 son independientemente -H,
en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo;
R4A es -H, -OH, =O,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo, y el fenilo puede estar sustituido con un grupo metoxi; y
R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar
El compuesto representado por la fórmula 1 puede ser uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo de compuestos:
(1) ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2) 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3) ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(4) ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(5) ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(6) 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(7) ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(8) ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(12) ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(13) ácido 3-(4-(3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(14) ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(15) ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(16) ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(17) ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(18) ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(19) ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(20) ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(21) ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(22) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(23) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato potásico;
(25) ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(26) ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(27) ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2 8 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-M)metil)bencMoxi)fenil)hex-4-inoico;
(29) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximetoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(30) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(31) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(S-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(32 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(33 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(34) ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(35) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(36) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(37) (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(38) (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(39 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(40) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato potásico;
(43) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(44) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(45) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(46) ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(47) (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(48) ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(49) ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolin-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(50 ) ácido (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y
(51) (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico.
El compuesto representado por la fórmula 1 puede usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es útilmente una sal de adición de ácidos formada por un ácido libre farmacéuticamente aceptable. La sal de adición de ácidos se obtiene a partir de: ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos, tales como mono y dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxi alcanoato y alcano dioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos; o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente no tóxica incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, cabacato, fumarato, maliato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, p-hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y mandelato.
La sal de adición de ácidos puede prepararse por un método convencional, y por ejemplo, la sal de adición de ácidos puede prepararse disolviendo el derivado de fórmula 1 en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o acetonitrilo, añadiéndole un ácido orgánico o ácido inorgánico para generar un precipitado, y después filtrando y secando el precipitado, o puede prepararse destilando un disolvente y un ácido en exceso a presión reducida, seguido de secado y cristalización en un disolvente orgánico.
Además, puede prepararse una sal de metal farmacéuticamente aceptable usando una base. Por ejemplo, una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo se obtiene disolviendo el compuesto en una solución en exceso de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando una sal del compuesto no soluble y después evaporando y secando el filtrado. Aquí, como sal de metal, se prepara preferentemente una sal de sodio, potasio o calcio, desde un aspecto farmacéutico. Además, la sal correspondiente se obtiene haciendo reaccionar una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo con una sal adecuada (por ejemplo, nitrato de plata).
Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse usando un aminoácido en el que un grupo amino está unido a un ácido orgánico, y, como sal de aminoácido, se prepara preferentemente un aminoácido natural, tal como glicina, alanina, fenilalanina, valina, lisina o ácido glutámico, desde un aspecto farmacéutico, y se prepara más preferentemente L-lisina desde un aspecto farmacéutico.
Además del compuesto representado por la fórmula 1 y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato, un isómero óptico, un hidrato, y similares, que pueden prepararse a partir del mismo, se describen en el presente documento.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable además de principios activos. El vehículo farmacéuticamente aceptable que se encuentra en la composición farmacéutica descrita en el presente documento se usa convencionalmente en la formulación, y ejemplos del mismo pueden incluir, pero sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede contener adicionalmente, además de los ingredientes anteriores, un lubricante, un agente humectante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un emulsionante, un agente de suspensión, un conservante y similares. Los portadores y agentes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences (19a ed., 1995).
Además, la dosis eficaz del compuesto descrito en el presente documento sobre el cuerpo humano puede variar dependiendo de la edad, peso corporal, sexo, forma de administración, estado de salud general y gravedad de la enfermedad de un paciente, y generalmente es de aproximadamente 0,001-100 mg/kg/día, y preferentemente de 0,01 35 mg/kg/día. Basándose en un peso de un paciente adulto de 70 kg, la dosis es generalmente de 0,07-7000 mg/día, y preferentemente de 0,7-2500 mg/día, y la dosis puede administrarse una o varias veces al día en un intervalo de tiempo predeterminado de acuerdo con el criterio de un médico o farmacéutico.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse por vía oral o parenteral, y los ejemplos de administración parenteral pueden incluir una aplicación tópica en la piel, una inyección intravenosa, una inyección subcutánea, una inyección muscular, una inyección intraperitoneal y una administración transdérmica. La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse preferentemente por vía oral. Los ejemplos de una preparación sólida para administración oral incluyen un comprimido, una píldora, un polvo, un gránulo, una cápsula, un trocisco y similares, y dichas preparaciones sólidas se formulan mezclando uno o más de los compuestos descritos en el presente documento con al menos un excipiente, tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, o gelatina. Además de los excipientes simples, se usan también lubricantes tales como estearato de magnesio y talco. Los ejemplos de una preparación líquida para administración oral pueden incluir una suspensión, un líquido para uso interno, una emulsión, un jarabe y similares. Además de los diluyentes simples usados habitualmente, tales como agua y parafina líquida, diversos excipientes, tales como un agente humectante, un edulcorante, un aroma y un conservante pueden incluirse en la preparación líquida.
Los ejemplos de la preparación para administración oral incluyen una solución acuosa estéril, un disolvente no acuoso, un disolvente de suspensión, una emulsión, un agente liofilizante y un supositorio. Como disolvente no acuoso y disolvente de suspensión, pueden usarse propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como un aceite de oliva, un éster inyectable tal como etilolato, o similares. Como sustrato para el supositorio, puede usarse witepsol, macrogol, Tween 61, papel de cacao, laurina, glicerol, gelatina, y similares.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede formularse usando un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método que puede realizarse fácilmente por una persona experta en la técnica a la que pertenece la presente invención, y puede prepararse en una forma farmacéutica individual o puede prepararse envasándose en un recipiente multidosis. Aquí, la forma farmacéutica puede ser una solución en un medio oleoso o acuoso, una suspensión, una emulsión, un extracto, un polvo, un gránulo, un comprimido o una cápsula, y puede contener adicionalmente un dispersante o un estabilizante.
El compuesto basado en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, dutogliptina, berberina, lupeol, aliso rojo y café de diente de león.
El compuesto basado en sulfonil urea puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimepirida.
El compuesto basado en tiazolidinadiona puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona y rodanina.
El compuesto basado en biguanida puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metformina, fenformina, buformina, proguanilo, clorproguanilo, clorhexidina, poliaminopropil biguanida (PAPB), polihexanida y alexidina.
El compuesto basado en inhibidor de SGLT2 puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en empagliflozina, canagliflozia y dapagliflozina.
La proporción en peso de mezcla del primer principio activo y el segundo principio activo puede ser de 0,03:1 a 100:1. En otro aspecto, la proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 30:1, y aún en otro aspecto, la proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 10:1. Sin embargo, la composición descrita en el presente documento no está limitada particularmente a la proporción en peso de la mezcla, ya que la proporción en peso de la mezcla no causa efectos secundarios ni una eficacia reducida, y considerando las condiciones patológicas de los pacientes, las características conocidas del segundo principio activo, y similares, el primer principio activo y el segundo principio activo pueden mezclarse en las cantidades apropiadas y administrarse en combinación.
La composición descrita en el presente documento puede activar la enzima del receptor de proteína G 40 (GPR40). El GPR40 es el receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en células secretoras de insulina del páncreas. El perfil de expresión de GPR40 tiene la potencial utilidad para el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas, incluyendo la obesidad y la diabetes.
Como resultado de evaluar la actividad del receptor GPR40 cuando un compuesto representado por la fórmula 1, un
isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo, se utilizó solo, se pudo observar que los compuestos de todos los ejemplos activaron el receptor GPR40 en un 50 % (CE50) a bajas concentraciones y, por lo tanto, los efectos de activación de los compuestos descritos en el presente documento fueron excelentes (véanse los ejemplos experimentales 1 y 2 y la figura 1).
Además, como resultado de la evaluación de la actividad inhibidora de la enzima CYP mediante el metabolismo de un fármaco de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo, se verificó que los compuestos de los ejemplos descritos en el presente documento tenían una baja actividad inhibidora de la enzima CYP, no causando toxicidad debido a la concentración en el momento de la administración conjunta con otros fármacos y, por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento podrían administrarse de manera conjunta con otros fármacos en la incidencia de complicaciones (véase el ejemplo experimental 3).
Además, como resultado de realizar el experimento de tolerancia oral a la glucosa de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo, se pudo observar que los compuestos de todos los ejemplos descritos en el presente documento mostraron efectos hipoglucemiantes similares o excelentes en comparación con un activador de GPR40 que se ha conocido en la materia convencional y, por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento tuvieron un efecto significativamente excelente en la activación de GPR40 in vivo (véanse los ejemplos experimentales 4, 5 y 6).
Además, como resultado de la realización de un experimento para evaluar una tasa de aumento de la concentración de GLP-1 en sangre después de la administración oral de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un primer principio activo, se verificó que, en comparación con un grupo tratado con glucosa (Veh.), el compuesto del ejemplo comparativo 1 no mostró ningún efecto de aumento de la concentración de GLP-1 en sangre después de la administración, pero el compuesto del ejemplo 9 aumentó la concentración de GLP-1 en sangre cuando se administró a una rata SD (véase el ejemplo experimental 7 y la figura 2).
Además, se verificó que la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico descrito en el presente documento y un fármaco representativo, tal como los fármacos basados en inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidindiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor de SGLT2, tuvo un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración de los fármacos solos (véanse las tablas 8 a 14 en los ejemplos experimentales 8 a 12 y las figuras 3 a 12).
En resumen, la composición farmacéutica descrita en el presente documento tiene un excelente efecto de activación de la proteína GPR40, que conduce a un excelente efecto promotor de la secreción de insulina, y puede administrarse de manera conjunta junto con otros medicamentos y, también, tiene un efecto significativamente excelente de activación de la proteína GPR40 in vivo.
La enfermedad metabólica puede ser una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. La composición descrita en el presente documento se puede utilizar de manera ventajosa para la prevención o el tratamiento de las enfermedades metabólicas mencionadas anteriormente a través de su efecto hipoglucemiante.
A continuación se describirá un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 1:
Método de Preparación 1
Un compuesto representado por la fórmula 1 puede prepararse, como se muestra en el Esquema de Reacción 1 a continuación, incluyendo las etapas de: realizar una reacción de condensación de un compuesto representado por la fórmula 2 y un compuesto representado por la fórmula 3 para preparar un compuesto representado por la fórmula 4 (Etapa 1); y
realizar una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1 para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 (Etapa 2).
[Esquema de Reacción 1]
(en donde el Esquema de Reacción 1,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n y X son como se han definido en la fórmula 1; y
Y es alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificada).
En lo sucesivo en el presente documento, el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1 se describirá en detalle por etapas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 1) es para preparar un compuesto representado por la fórmula 4 realizando una reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la fórmula 2 y un compuesto representado por la fórmula 3. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 2, un reactivo de azocarboxilato, se añade gota a gota lentamente a una solución, en la que están mezclados el compuesto representado por la fórmula 3 y trifenilfosfina, a una temperatura de - 5 °C a 10 °C para realizar la reacción de Mitsunobu para dar el compuesto representado por la fórmula 4.
Aquí, como reactivo de azocarboxilato, puede usarse azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), y preferentemente puede usarse azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).
Además, como disolvente de reacción, puede usarse tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno o acetonitrilo, y preferentemente puede usarse tetrahidrofurano (THF).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 realizando una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4, preparado en la etapa 1), en presencia de una base. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1) se hace reaccionar con la base a temperatura ambiente para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 en donde un grupo éster contenido en el compuesto representado por la fórmula 4 se reduce en un grupo carboxilo.
Aquí, como base, puede usarse hidróxido potásico (KOH), hidróxido sódico (NaOH) o hidróxido de litio (LiOH), y preferentemente, puede usarse hidróxido potásico (KOH).
Además, como disolvente de reacción, puede usarse tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno o acetonitrilo, y preferentemente puede usarse tetrahidrofurano (THF).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10
horas.
Método de preparación del material de partida (compuesto representado por la fórmula 2)
En la fórmula de reacción 1, el compuesto representado por la fórmula 2 usado como material de partida puede prepararse por el método que incluye las siguientes etapas, como se muestra en el Esquema de Reacción 2 a continuación:
hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula 8 con un compuesto representado por la fórmula 9 para preparar un compuesto representado por la fórmula 10 (etapa 1);
hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1) con un compuesto representado por la fórmula 11 para preparar un compuesto representado por la fórmula 12 (etapa 2); y realizar una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2) para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 (etapa 3).
[Esquema de Reacción 2]
(en donde el Esquema de Reacción 2,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n y X son como se han definido en la fórmula 1; y
-OTf es un grupo trifluorometanosulfonato).
En lo sucesivo en el presente documento, el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 2 se describirá en detalle por etapas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 2, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 8 con un compuesto representado por la fórmula 9. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 8 y el compuesto representado por la fórmula 9 se disuelven en un disolvente orgánico de -80 °C a -70 °C, y después se le
añade lentamente gota a gota un complejo de bis(trimetilsilil)amida y metal, y la mezcla se agita mientras la temperatura se eleva hasta la temperatura ambiente, dando así el compuesto representado por la fórmula 10.
Aquí, como complejo de bis(trimetilsilil)amida y metal, puede usarse bis(trimetilsilil)amida potásica, bis(trimetilsilil)amida de litio o bis(trimetilsilil)amida sódica, y preferentemente, puede usarse bis(trimetilsilil)amida potásica.
Además, como disolvente orgánico, puede usarse tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter difenílico, éter diisopropílico (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno y benceno.
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre -80 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 2, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1) con el compuesto representado por la fórmula 11. Más específicamente, se realiza una reacción de acoplamiento de Suzuki del compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1) y el compuesto representado por la fórmula 11 en presencia de un catalizador de paladio para dar el compuesto representado por la fórmula 12.
Aquí, como catalizador de paladio, puede usarse tetraquis(trifenilfosfina) (Pd(PPh3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (PdCb(PPh3)2), dicloruro de paladio (PdCb) o acetato de paladio (Pd (OCOCH3)2), y preferentemente, puede usarse tetraquis(trifenilfosfina) (Pd(PPh3)4).
Además, como disolvente orgánico, puede usarse tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter difenílico, éter diisopropílico (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno o benceno, y preferentemente, puede usarse tolueno.
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 2, la etapa 3) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 realizando una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 12, preparado en la etapa 2), en presencia de una base. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2) se disuelve en un disolvente orgánico, y se añade la base, dando así el compuesto representado por la fórmula 2 en donde un grupo aldehído contenido en el compuesto representado por la fórmula 12 se reduce en un grupo carboxilo.
Aquí, como disolvente orgánico, puede usarse metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico o una solución mixta de dos o más de los mismos, y preferentemente, puede usarse una solución mixta de tetrahidrofurano:metanol (4:1).
Además, como base, puede usarse borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (LiAIH4), y preferentemente, puede usarse borohidruro sódico (NaBH3).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
Método de Preparación 2
El compuesto representado por la fórmula 1 puede prepararse, como se muestra en el Esquema de Reacción 3 a continuación, incluyendo las etapas de: realizar una reacción de acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula 5 y un compuesto representado por la fórmula 3 para preparar un compuesto representado por la fórmula 6 (etapa 1);
realizar una reacción de Mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1) para preparar un compuesto representado por la fórmula 7 (etapa 2);
reemplazar el sitio del Mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 2) por un compuesto representado por la fórmula 13 para preparar un compuesto representado por la fórmula 4 (etapa 3); y realizar una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3) para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 (etapa 4).
[Esquema de Reacción 3]
(en donde el Esquema de Reacción 3,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n y X son como se han definido en la fórmula 1; y
Y es alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificada).
En lo sucesivo en el presente documento, el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1 se describirá en detalle por etapas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 6 realizando una reacción de acoplamiento del compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto representado por la fórmula 3.
Aquí, como disolvente orgánico, puede usarse tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter difenílico, éter diisopropílico (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno o benceno, y preferentemente, puede usarse dimetilformamida (DMF).
Además, como base, puede usarse carbonato de cesio (Cs2CO3), borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (UAIH4), y preferentemente, puede usarse carbonato de cesio (Cs2CO3).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 7 realizando una reacción de Mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1) en un disolvente.
Aquí, como reactivo usado en la reacción de Mesilato, puede usarse cloruro de metanosulfonilo (MsCI).
Además, como disolvente orgánico, puede usarse trietilamina (TEA), tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter difenílico, éter diisopropílico (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno o benceno, y preferentemente, puede usarse trietilamina (TEA).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 3) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 4 reemplazando el sitio de Mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 2) por el compuesto representado por la fórmula 13.
Aquí, como disolvente orgánico, puede usarse tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter difenílico, éter diisopropílico (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno o benceno, y preferentemente, puede usarse diclorometano (DCM).
Además, como base, puede usarse carbonato de cesio (Cs2CO3), borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (LiAIH4), y preferentemente, puede usarse carbonato de cesio (Cs2CO3).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 4) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 realizando una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4, preparado en la etapa 3), en presencia de una base. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3) se hace reaccionar con la base a temperatura ambiente para dar el compuesto representado por la fórmula 1 en donde el grupo éster contenido en el compuesto representado por la fórmula 4 se reduce en el grupo carboxilo.
Aquí, como base, puede usarse hidróxido potásico (KOH), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido de litio (LiOH), y preferentemente, puede usarse hidróxido potásico (KOH).
Además, como disolvente de reacción, puede usarse tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno y acetonitrilo, y preferentemente puede usarse tetrahidrofurano (THF).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
Método de Preparación 3
El compuesto representado por la fórmula 1 puede prepararse, como se muestra en el Esquema de Reacción 4 a continuación, incluyendo una etapa para realizar una reacción de apertura de anillo de un compuesto representado por la fórmula 1a para preparar un compuesto representado por la fórmula 1b (etapa 1).
[Esquema de Reacción 4]
(en donde el Esquema de Reacción 4,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y
los compuestos representados por las fórmulas 1a y 1b se incluyen en el compuesto representado por la fórmula
i).
En lo sucesivo en el presente documento, el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1 se describirá en detalle por etapas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1b realizando una reacción de apertura de anillo del compuesto representado por la fórmula 1a en presencia de un ácido. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 1a incluido en el compuesto representado por la fórmula 1 se somete a una reacción de apertura de anillo en presencia de un ácido, dando así el compuesto representado por la fórmula 1b, que contiene carbonilo a través de la apertura de anillo del anillo hetero del compuesto representado por la fórmula 1a.
Aquí, como ácido, puede usarse un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y preferentemente, puede usarse ácido clorhídrico.
Además, como disolvente de reacción, puede usarse tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno y acetonitrilo, y preferentemente puede usarse tetrahidrofurano (THF).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
Método de Preparación 4
El compuesto representado por la fórmula 1 puede prepararse, como se muestra en el Esquema de Reacción 5 a continuación, incluyendo una etapa para realizar una reacción de reducción de un compuesto representado por la fórmula 1 b para preparar un compuesto representado por la fórmula 1c (etapa 1).
[Esquema de Reacción 5]
(en donde el Esquema de Reacción 5,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y
los compuestos representados por las fórmulas 1b y 1c se incluyen en el compuesto representado por la fórmula 1).
En lo sucesivo en el presente documento, el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1 se describirá en detalle por etapas.
En el método de preparación para el compuesto representado por la fórmula 1, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1c realizando una reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 1 b en presencia de una base. Más específicamente, el compuesto representado por la fórmula 1 b, que es uno de los compuestos representados por la fórmula 1, se somete a una reacción de reducción en presencia de una base, dando así el compuesto representado por la fórmula 1c en el que el grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 1b se reduce en el grupo hidroxilo.
Además, como base, puede usarse borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (LiAIH4), y preferentemente, puede usarse borohidruro sódico (NaBH3).
Además, como disolvente de reacción, puede usarse tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno y acetonitrilo, y preferentemente puede usarse tetrahidrofurano (THF).
Además, la temperatura de reacción está preferentemente entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no está particularmente limitado, pero la reacción puede llevarse a cabo preferentemente durante 0,5-10 horas.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento se caracteriza por activar la enzima de GPR40.
El GPR40 es el receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en células secretoras de insulina del páncreas. El perfil de expresión de GPR40 tiene la potencial utilidad para el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas, incluyendo la obesidad y la diabetes.
En este sentido, como resultado de evaluar la actividad del receptor GPR40 de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se verificó que los compuestos de todos los ejemplos activaron el receptor GPR40 en un 50 % (CE50) a bajas concentraciones y, por lo tanto, los efectos de activación de los compuestos fueron excelentes (véanse los ejemplos experimentales 1 y 2 y la figura 1).
Además, como resultado de la evaluación de la actividad inhibidora de la enzima CYP mediante el metabolismo de un fármaco de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se verificó que los compuestos de todos los ejemplos tenían baja actividad inhibidora de la enzima CYP, no causando toxicidad debido a la concentración en el momento de la administración conjunta con otros fármacos, y por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento podrían administrarse de manera conjunta con otros fármacos en la incidencia de complicaciones (véase el ejemplo experimental 3).
Además, como resultado de realizar el experimento de tolerancia oral a la glucosa para un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pudo observar que los compuestos de todos los ejemplos mostraron un efecto hipoglucemiante similar o superior en comparación con un activador de GPR40 que se ha conocido en la materia convencional y, por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento tuvieron un efecto significativamente excelente en la activación de GPR40 in vivo (véanse los ejemplos experimentales 4, 5 y 6).
Además, como resultado de la realización de un experimento para evaluar una tasa de aumento de la concentración de GLP-1 en sangre después de la administración oral de un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se verificó que, en comparación con un grupo tratado con glucosa (Veh.), el compuesto del ejemplo comparativo 1 no mostró ningún efecto de aumento de la concentración de GLP-1 en sangre después de la administración, pero el compuesto del ejemplo 9 aumentó la concentración de GLP-1 en sangre cuando se administró a ratas SD (véase el ejemplo experimental 7 y la figura 2).
Además, se verificó que la administración conjunta con un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico descrito en el presente documento y un fármaco representativo, tal como un fármaco basado en inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basado en sulfonilurea, basado en tiazolidindiona (TZD) o basado en biguanida, mostró un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración de los fármacos solos (véanse las tablas 8, 9, 10 y 11 de los ejemplos experimentales 8, 9, 10 y 11, y las figuras 3, 4, 5 y 6).
Por lo tanto, los compuestos representados por la fórmula 1 tienen un excelente efecto de activación de la proteína GPR40, que conduce a un excelente efecto promotor de la secreción de insulina, y puede administrarse de manera conjunta junto con otros medicamentos y, también, tienen un efecto significativamente excelente en la activación de la proteína GPR40 in vivo y, por lo tanto, la composición que contiene el compuesto representado por la fórmula 1 como principio activo puede usarse ventajosamente como una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
El compuesto representado por la fórmula 1 puede administrarse en diversas formas farmacéuticas para administración oral o parenteral en el momento de la administración clínica, y puede formularse usando un diluyente o excipiente, tal como una carga, un extensor, un aglutinante, un agente humectante, un disgregante o un tensioactivo, que se utiliza habitualmente.
Las preparaciones sólidas para administración oral incluyen un comprimido, una píldora, un polvo, gránulos, una cápsula, un trocisco y similares. Estas preparaciones sólidas pueden prepararse mezclando al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento y al menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina o similares. Además de los excipientes simples, también pueden usarse lubricantes tales como estearato de magnesio y talco. Los ejemplos de una preparación líquida para administración oral pueden incluir una suspensión, un líquido oral, una emulsión, un jarabe y similares. Además de los diluyentes simples usados habitualmente, tales como agua y parafina líquida, diversos excipientes, tales como un agente humectante, un edulcorante, un aroma, un conservante y similares, pueden incluirse en la preparación líquida.
Las preparaciones para administración parenteral incluyen una solución acuosa estéril, un disolvente no acuoso, un disolvente de suspensión, una emulsión, un agente liofilizante y un supositorio. Como disolvente no acuoso y disolvente de suspensión, puede usarse propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como un aceite de oliva,
un éster inyectable tal como etilolato y similares. Como sustrato para el supositorio, puede usarse Witepsol, Macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina, glicerol, gelatina o similares.
Además, la dosis eficaz del compuesto descrito en el presente documento sobre el cuerpo humano puede variar dependiendo de la edad, peso corporal, sexo, forma de administración, estado de salud general y gravedad de la enfermedad de un paciente, y generalmente es de aproximadamente 0,001-100 mg/kg/día, y preferentemente de 0,01 35 mg/kg/día. Basándose en un peso de un paciente adulto de 70 kg, la dosis es generalmente de 0,07-7000 mg/día, y preferentemente de 0,7-2500 mg/día, y la dosis puede administrarse una o varias veces al día en un intervalo de tiempo predeterminado de acuerdo con el criterio de un médico o farmacéutico.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle con referencia a ejemplos y ejemplos experimentales.
Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son simplemente para ilustrar la presente invención.
<Ejemplo Preparativo 1> Preparación de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) en un matraz de 250 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico (9,6 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas o más. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (150 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (19,5 g, 85,7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,25 (2H, d), 6,78 (2H, d), 4,95 (1H, s), 4,14 (2H, m), 4,04 (1H, m), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, d), 1,29 (3H, t).
<Ejemplo Preparativo 2> Preparación de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-etilo
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) en un matraz de 250 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico (9,6 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas o más. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (150 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (21,2 g, 93,2 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,25 (2H, d), 6,78 (2H, d), 4,95 (1H, s), 4,14 (2H, m), 4,04 (1H, m), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, d), 1,29 (3H, t).
<Ejemplo Preparativo 3> Preparación de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-etilo
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) en un matraz de 250 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico (9,6 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas o más. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (150 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (20,6 g, 90,6 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,25 (2H, d), 6,78 (2H, d), 4,95 (1H, s), 4,14 (2H, m), 4,04 (1H, m), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, d), 1,29 (3H, t).
<Ejemplo Preparativo 4> Preparación de (3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenil)metanol
Etapa 1: Preparación de trifluorometanosulfonato de 1,4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡lo
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (30,0 g) y tolueno (300 ml) en un matraz de 1000 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida) (64,3 g). Posteriormente, se le añadió lentamente gota a gota una solución 0,7 M de bis(trimetilsilil)amida potásica (257 ml) usando un embudo de decantación a -78 °C y después la mezcla se agitó durante 4 horas o más mientras se elevaba la temperatura lentamente a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (200 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (54,7 g, 98,8 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 55,68 (1H, t), 4,01 (4H, s), 2,55 (2H, t), 2,42 (2H, d), 1,92 (2H, t).
Etapa 2: Preparación de 3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)benzaldehído
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (54,70 g) y tolueno (300 ml) en un matraz de 1000 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron ácido 3-formilfenilborónico (28,7 g) y carbonato de cesio (156 g). La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (11,09 g) y después la mezcla se agitó durante 3 horas o más mientras la temperatura se elevaba de nuevo a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (200 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (45,9 g, 99 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 510,03 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,47 (1H, t), 6,11 (1H, s), 4,05 (4H, s), 2,71 (2H, t), 2,51 (2H, s), 1,97 (2H, t).
Etapa 3: Preparación de (3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzaldehído (46,9 g), tetrahidrofurano (160 ml) y metanol (40 ml) a un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después la mezcla se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se añadió lentamente borohidruro sódico (10,9 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas o más mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (150 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (150 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (37,8 g, 81,7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,34 (1H, s), 7,25 (3H, m), 6,01 (1H, m), 4,69 (2H, d), 4,04 (4H, s), 2,68 (2H, m), 2,48 (2H, s), 1,94 (2H, t), 1,80 (1H, t).
<Ejemplo Preparativo 5> Preparación de (4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenil)metanol
Etapa 1: Preparación de 4-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-il)benzaldehído
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-¡lo (3,0 g) y tolueno (50 ml) en un matraz de 250 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron ácido 3-formilfenilborónico (1,8 g) y carbonato de cesio (8,47 g), seguido de refrigeración a 0 °C. Posteriormente, se añadió lentamente tetraquis^rifenilfosfina^aladio (601 mg) y después la mezcla se agitó durante 3 horas o más mientras se elevaba la temperatura. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (500 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,0 g, 78,7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 810,00 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,57 (2H, d), 6,19 (1H, s), 4,06 (4H, s), 2,71 (2H, t), 2,53 (2H, s), 1,97 (2H, t).
Etapa 2: Preparación de (4-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benzaldehído (2,0 g), tetrahidrofurano (40 ml) y metanol (10 ml) a un matraz de 250 ml, se agitaron para disolverlos y después la mezcla se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se añadió lentamente borohidruro sódico (619 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas o más mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (50 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,6 g, 52,9 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,40 (2H, d), 7,32 (2H, d), 6,01 (1H, m), 4,70 (2H, d), 4,13 (4H, s), 2,68 (2H, t), 2,49 (2H, s), 1,93 (2H, t), 1,60 (1H, t).
<Ejemplo Preparativo 6> 3-(4-(4-((Metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo
Etapa 1: Preparación de ^-(bromometiDfeniDmetanol
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 4-(bromometil)benzoato (5,0 g) y MC (20 ml) a un matraz de 1 l, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente gota a gota DIBAL-H (70 ml). Después de agitar durante 5 horas, una vez completada la reacción, la temperatura se disminuyó a 0 °C y se añadió lentamente gota a gota agua destilada, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,42 (2H, d), 7,38 (2H, d), 4,73 (2H, s), 4,52 (2H, m).
Etapa 2: Preparación de 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo (4,0 g) obtenido en el Ejemplo Preparativo 1 y (4-(bromometil)fenil)metanol (5,0 g) obtenido en la etapa 1 a DMF (50 ml) en un matraz de 500 ml y se agitaron para disolverlos, seguido de la adición gota a gota de Cs2CO3 (9,0 g) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Posteriormente, el producto de reacción se separó por cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,42 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,29 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,06 (2H, s), 4,73 (2H, d), 4,15 (2H, m), 4,06 (1H, m), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,69 (1H, m), 1,24 (3H, m).
Etapa 3: Preparación de 3-(4-(4-(met¡lsulfon¡lox¡)metil)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió 3-(4-(4-(hidroximetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato (3,0 g) obtenido en la etapa 2 a MC (30 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió gota a gota TEA (4,0 ml) a 0 °C. Después de 30 minutos, se añadió lentamente gota a gota MsCl (2,1 ml). Después de que se completara la reacción tras una hora, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,49 (4H, m), 7,29 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,27 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,06 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,69 (1H, m), 1,24 (3H, m).
<Ejemplo Preparativo 7> Preparación de 3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-etilo Etapa 1: Preparación de 3-(4-(4-(h¡droximet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-etilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 6 con la excepción de que se usó 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-etilo en lugar de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,42 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,29 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,06 (2H, s), 4,73 (2H, d), 4,15 (2H, m), 4,06 (1H, m), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,69 (1H, m), 1,24 (3H, m).
Etapa 2: Preparación de 3-(4-(4-((met¡lsulfon¡lox¡)metil)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-etilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 6 con la excepción
de que se usó 3-(4-(4-(hidroximetil)bencil)fenil)hex-4-inoato de (S)-etMo obtenido en la etapa 1 en lugar de 3-(4-(4-(hidroximetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,49 (4H, m), 7,29 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,27 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,06 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,69 (1H, m), 1,24 (3H, m).
<Ejemplo Preparativo 8> Preparación de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa 1: Preparación de 3-metoxifenetilcarbamato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-(3-metoxifenil)etilamina (25 g) a MC (300 ml), se agitaron para disolverlos y después se añadió gota a gota TEA (24,2 ml) a 0 °C. Después de 30 minutos, se añadió lentamente gota a gota cloroformiato de etilo (16,6 ml). Después de que se completara la reacción tras una hora, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,25 (1H, m), 6,79 (3H, m), 4,70 (1H, s), 4,13 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,46 (2H, m), 2,80 (2H, m), 1,25 (3H, m).
Etapa 2: Preparación de 6-metox¡-3.4-d¡hidro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
En una atmósfera de nitrógeno, se agitaron 36 g de 3-metoxifenetilcarbamato de etilo obtenido en la etapa 1 para disolverlos en 120 g de ácido polifosfórico en un matraz de 500 ml y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas o más. Después de reducir la temperatura a temperatura ambiente, se añadieron lentamente gota a gota acetato de etilo y agua destilada, seguido de extracción tres veces o más. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Posteriormente, el producto de reacción se separó por cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,03 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,72 (1H, s), 6,44 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, m), 2,98 (2H, m).
Etapa 3: Preparación de 6-metox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na
En una atmósfera de nitrógeno, se agitaron 10 g de 6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona obtenido en la etapa 2 para disolverlos en 150 ml de THF y se añadieron lentamente gota a gota 4,3 g de LAH a 0 °C. Después de calentar a reflujo durante 5 horas o más, una vez completada la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Posteriormente, el compuesto del título se obtuvo por solidificación.1
1H RMN (400 MHz, CDCls): 86,94 (1H, d), 6,73 (1H, d), 6,65 (1H, s), 4,14 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,13 (2H, m), 2,79 (2H, m).
<Ejemplo Preparativo 9> Preparación de clorhidrato de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina Etapa 1: Preparación de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo
En una atmósfera de n¡trógeno, Se cargaron 3.31 g de 4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡lox¡)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo y 50 ml de tolueno en un matraz de 1000 ml. se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron 2.0 g de ác¡do 4-(met¡lsulfon¡l)fen¡lborón¡co y 6.6 g de carbonato de ces¡o. Poster¡ormente, la mezcla se enfrió a 0 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón lentamente de 1,16 g de tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o y después se agitó durante 3 horas o más m¡entras la temperatura se elevaba de nuevo a temperatura amb¡ente. Después de que se completara la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada y después se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da y después se separó cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz. CDCla): 57.92 (2H. d). 7.56 (2H. d). 6,21 (1H. s). 4,14 (2H. d). 3.68 (2H. m). 3.07 (3H. s). 2,56 (2H. s). 1.49 (9H. s).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-1,2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
Después de que se d¡solv¡eran 1.4 g de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1.4 g) obten¡do en la etapa 1 en 20 ml de MC. se añad¡eron gota a gota 10,4 ml de HCl 4 N. Después de que se completara la reacc¡ón tras c¡nco horas. se añad¡ó gota a gota éter d¡etíl¡co y sol¡d¡f¡có para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz. D2O): 57.92 (2H. d). 7.56 (2H. d). 6,21 (1H. s). 4,14 (2H. d). 3.68 (2H. m). 3.07 (3H. s). 2,56 (2H. s).
<Ejemplo Preparativo 10> Preparación de clorhidrato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenol
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-h¡drox¡fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 1 del Ejemplo Preparat¡vo 9 con la excepc¡ón de que se usó ác¡do 4-h¡drox¡fen¡lborón¡co en lugar de ác¡do 4-(met¡lsulfon¡l)fen¡lborón¡co.
1H RMN (400 MHz. CDCla): 57,26 (2H. d). 6.83 (2H. d). 5,93 (1H. s). 5,47 (1H. s). 4,07 (2H. s). 3,66 (2H. m). 2,50 (2H. s). 1,52 (9H. s).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenol
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 9 con la excepción de que se usó 4-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
1H RMN (400 MHz, D2O): 87,26 (2H, d), 6,83 (2H, d), 5,93 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,07 (2H, s), 3,66 (2H, m), 2,50 (2H, s).
<Ejemplo Preparativo 11> Preparación de clorhidrato de 4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Etapa 1: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilt¡o)prop¡lo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 25,4 g de 3-(metiltio)propan-1-ol a 500 ml de MC en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron gota a gota 44 ml de TEA a 0 °C. Después de 30 minutos, se añadieron lentamente gota a gota 46 g de TsCl y, después de que se completara la reacción tras una hora, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,81 (2H, d), 7,38 (2H, d), 4,16 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,94 (2H, m).
Etapa 2: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 3-(met¡lsulfon¡l)prop¡lo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 62 g de 4-metilbencenosulfonato de 3-(metiltio)propilo obtenido en la etapa 1 a THF/agua destilada (150/100 ml) en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron gota a gota 310 g de oxone a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas o más, una vez completada la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,81 (2H, d), 7,38 (2H, d), 4,20 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,23 (2H, m).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-met¡lsulfon¡l)propox¡)fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 6 con la excepción de que se usaron 4-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 y 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo obtenido en la etapa 2.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,34 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,00 (1H, s), 4,12 (2H, s), 3,28 (2H, m), 3,18 (2H, s), 2,97 (3H, s), 2,72 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,52 (9H, s).
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)propox¡)fen¡l)-1,2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
El compuesto del título se obtuvo por el m¡smo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 9 con la excepc¡ón de que se usó 4-(4-(3-met¡lsulfon¡l)propox¡)fen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en la etapa 3 en lugar de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
1H RMN (400 MHz. D2O): 87.34 (2H. d). 6.85 (2H. d). 6.00 (1H. s). 4,12 (2H. s). 3.28 (2H. m). 3.18 (2H. s). 2.97 (3H. s). 2.72 (2H. m). 2.56 (2H. m). 2,36 (2H. m).
<Ejemplo Preparativo 12> Preparación de 3-(4-(4-(1-bromoetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (3S)-etilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 1-(4-(bromomet¡l)fen¡l)etanona
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron 5.0 g de 1-p-tol¡l etanona a 100 ml de CCU en un matraz. se ag¡taron para d¡solverlos y se añad¡eron gota a gota 14,6 g de NBS y 6.7 g de AIBN a 0 °C. Después de calentar a reflujo durante 5 horas o más. una vez completada la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, se extrajo con MC. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró. Poster¡ormente, el producto de reacc¡ón se separó por cromatografía en columna de síl¡ce para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz. CDCla): 87.95 (2H. d). 7,50 (2H. d). 4,52 (2H. s). 2,62 (3H. s).
Etapa 2: Preparac¡ón de 3-(4-(4-(acet¡lbenc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo
El compuesto del título se obtuvo por el m¡smo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 6 con la excepc¡ón de que se usaron 3-(4-h¡drox¡fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo obten¡do en el Ejemplo Preparat¡vo 2 y 1-(4-(bromomet¡l)fen¡l)etanona obten¡do en la etapa 1.1
1H RMN (400 MHz. CDCla): 87.99 (2H. d). 7,53 (2H. d). 7,31 (2H. d). 6.92 (2H. d). 5,13 (2H. s). 4,15 (2H. m). 4.09 (1H. m). 2,75 (2H. m). 2,64 (3H. s). 1.84 (3H. d). 1,24 (3H. m).
Etapa 3: Preparación de 3-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (3S)-et¡lo
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó 1,0 g de 3-(4-(4-acet¡lbenc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo obten¡do en la etapa 2 a 50 ml de THF en un matraz, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron gota a gota 0,16 g de NaBH4 a 0 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 horas o más, una vez completada la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, se extrajo con AE, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,02 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,99 (2H, d), 5,21 (2H, s), 4,23 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,81 (1H, s), 2,75 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,84 (3H, d), 1,24 (3H, m).
Etapa 4: Preparac¡ón de 3-(4-(4-(1-bromoet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (3S)-et¡lo
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron 0,76 g de 3-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (3S)-et¡lo obten¡do en la etapa 3 a 50 ml de MC en un matraz, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron gota a gota 0,6 g de tr¡fen¡lfosf¡na y 0,75 g de CBr4 a 0 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 horas o más, una vez completada la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, se extrajo con AE, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,02 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,99 (2H, d), 5,21 (2H, s), 4,23 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,92 (1H, s), 2,85 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,86 (3H, d), 1,27 (3H, m).
<Ejemplo Preparativo 13> Preparación de clorhidrato de 2-(piperazin-1-il)benzo[d]tiazol
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(benzo[d1t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron 2,0 g de p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo a AN/agua dest¡lada (100/50 ml) en un matraz, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron gota a gota 2,1 ml de DIPEA a 0 °C. Poster¡ormente, se le añad¡eron gota a gota 0,9 g de 2-clorobenzo[d]t¡azol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas o más. Después de que se completara la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, se extrajo con AE, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,61 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,09 (1H, m), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m), 1,52
(9H, s).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 2-(p¡perazin-1-¡l)benzord1t¡azol
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 9 con la excepción de que se usó 4-(benzo[d]t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 4-(4-(metilsulfonilfenM^^-dihidropiridin-ipH^carboxilato de terc-butilo.
1H RMN (400 MHz, D2O): 87,61 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,09 (1H, m), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m).
<Ejemplo Preparativo 14> Preparación de clorhidrato de 2-(piperazin-1-il)-5-propilpirimidina
Etapa 1: Preparación de 4-(5-prop¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 1 del Ejemplo Preparativo 13 con la excepción de que se usó 2-cloro-5-prop¡lp¡r¡m¡d¡na en lugar de 2-clorobenzo[d]tiazol.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,19 (2H, s), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,41 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,52 (9H, s), 0,96 (3H, m).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)-5-prop¡lp¡r¡m¡d¡na
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 9 con la excepción de que se usó 4-(5-prop¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fenil)-5,6-d¡hidropir¡din-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo.
1H RMN (400 MHz, D2O): 88,19 (2H, s), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,41 (2H, m), 1,61 (2H, m), 0,96 (3H, m).
<Ejemplo Preparativo 15> Preparación de clorhidrato de 6-(piperazin-1-il)nicotinonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 1 del Ejemplo Preparativo 13 con la excepción de que se usó 6-cloronicotinonitrilo en lugar de 2-clorobenzo[d]tiazol.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,41 (1H, s), 7,61 (1H, d), 6,59 (1H, d), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m), 1,52 (9H, s).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 6-(p¡peraz¡n-1-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 9 con la excepc¡ón de que se usó 4-(5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo obten¡do en la etapa 1 en lugar de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo.
1H RMN (400 MHz, D2O): 58,41 (1H, s), 7,61 (1H, d), 6,59 (1H, d), 3,77 (4H, m), 2,62 (4H, m).
<Ejemplo Preparativo 16> Preparación de 3-(4-(4-(2-(metilsulfoniloxi)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-etilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 2-(4-(bromomet¡l)fen¡l)etanol
En una atmósfera de n¡trógeno, se cargaron 5 g de 2-(4-(bromomet¡l)fen¡l) ac¡do acét¡co y 100 ml de THF en un matraz, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron lentamente gota a gota 70 ml de una soluc¡ón de borano-THF a 0 °C. Después de ag¡tar durante 2 horas, una vez completada la reacc¡ón, la temperatura se redujo hasta 0 °C y se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, segu¡do de extracc¡ón usando AE. La capa organ¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 537 (2H, d), 7,24 (2H, d), 4,51 (2H, s), 3,89 (2H, m), 2,89 (2H, m).
Etapa 2: Preparac¡ón de 3-(4-(4-(2-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 5 con la excepc¡ón de que se usó 2-(4-(bromomet¡l)fen¡l)etanol obten¡do en la etapa 1 en lugar de 4-(bromomet¡l)fen¡l)metanol.1 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,40 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,27 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,04 (2H, s), 4,18 (2H, m), 4,11 (1H, m), 3,89 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,71 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,38 (1H, m), 1,25 (3H, m).
Etapa 3: Preparación de 3-(4-(4-(2-(met¡lsulfon¡lox¡)et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-etilo
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 6 con la excepc¡ón de que se usó 3-(4-(4-(2-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo obten¡do en la etapa 2 en lugar de 3-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,40 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,27 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,04 (2H, s), 4,18 (2H, m), 4,11 (1H, m), 3,99 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,71 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,25 (3H, m).
<Ejemplo 1> Preparación de ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo
En una atmósfera de n¡trógeno, se cargaron (3-(1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol (19,54 g) preparado en el Ejemplo Preparat¡vo 4 y tetrah¡drofurano (80 ml) en un matraz de 500 ml, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron lentamente 3-(4-h¡drox¡fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (18,42 g) preparado en el Ejemplo Preparat¡vo 1 y tr¡fen¡l fosf¡na (31,21 g). Poster¡ormente, se añad¡ó lentamente gota a gota azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (23,4 ml) usando un embudo de decantac¡ón a 0 °C y después se agitó durante 4 horas o más m¡entras la temperatura se elevaba a temperatura amb¡ente. Después de que se completara la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada (200 ml), se extrajo con acetato de et¡lo (300 ml) y después la capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (32,1 g, 87,9 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,46 (1H, s), 7,31 (5H, m), 6,93 (2H, d), 6,02 (1H, m), 5,04 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,69 (4H, m), 2,49 (2H, s), 1,94 (2H, t), 1,84 (3H, d), 1,31 (3H, t).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de n¡trógeno, se cargaron 3-(4-(3-(1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (32,1 g) preparado en la etapa 1, metanol (50 ml) y agua dest¡lada (50 ml) en un matraz de 500 ml, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡ó lentamente h¡dróx¡do potás¡co (19,5 g) a temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡tac¡ón durante una hora o más. Después de que se completara la reacc¡ón, la mezcla se ac¡d¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 1 M de ác¡do clorhídr¡co hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de et¡lo (300 ml) y se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (24,1 g, 79,9 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,44 (1H, s), 7,34 (5H, m), 6,91 (2H, d), 6,00 (1H, t), 5,02 (2H, s), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,73 (4H, m), 2,48 (2H, s), 1,92 (2H, t), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 2> Preparación de 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (24,1 g) preparado en el Ejemplo 1 y etanol (170 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió L-lisina (7,33 g). Posteriormente, la temperatura de reacción se aumentó hasta 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C, y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto del título (31,5 g, 73,3 %).
1H RMN (400 MHz, D2O): 57,11 (3H, m), 6,99 (3H, m), 6,64 (2H, d), 5,65 (1H, s), 4,59 (2H, s), 3,79 (5H, s), 3,60 (1H, t), 2,88 (2H, t), 2,35 (2H, d), 2,23 (2H, s), 2,14 (2H, s), 1,75 (2H, m), 1,59 (7H, m), 1,38 (2H, m).
<Ejemplo 3> Preparación de ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de 4-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-il)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron (4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol (1,5 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 5 y tetrahidrofurano (20 ml) en un matraz de 100 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron lentamente 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo (1,41 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 1 y trifenil fosfina (2,39 g). Posteriormente, se añadió lentamente gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (9,38 ml) usando un embudo de decantación a 0 °C y después se agitó durante 4 horas o más mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (50 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,38 g, 49,2 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,42 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,92 (2H, d), 6,01 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,06 (5H, m), 2,70 (4H, m), 2,49 (2H, s), 1,94 (2H, t), 1,84 (3H, d), 1,24 (3H, t).
Etapa 2: Preparación de ácido 4-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo (1,38 g) preparado en la etapa 1, metanol (10 ml) y agua destilada (10 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente hidróxido potásico (1,25 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,98 g, 75,6 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,41 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 6,92 (2H, d), 6,01 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,04 (5H, m), 2,77 (4H, m), 2,49 (2H, s), 1,96 (2H, t), 1,83 (3H, d).
<Ejemplo 4> Preparación de ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 1 y tetrahidrofurano (5 ml), se agitaron para disolverlos, después se añadió una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora o más. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a agua destilada (50 ml), seguido de extracción usando acetato de etilo (50 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,76 g, 84,6 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 87,48 (1H, s), 7,40 (5H, m), 6,94 (2H, d), 6,13 (1H, s), 5,07 (2H, s), 4,05 (1H, m), 3,10 (1,5H, t), 2,93 (1,5H, t), 2,82 (2H, m), 2,67 (2H, t), 1,85 (3H, s).
<Ejemplo 5> Preparación de ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 4 y etanol (10 ml) en un matraz de 100 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió borohidruro sódico (0,3 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico a un valor de pH de 4-5 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y agua destilada (100 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,81 g, 80,6 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,44 (1H, s), 7,33 (5H, m), 6,93 (2H, d), 6,02 (1H, s), 5,03 (2H, s), 4,08 (2H, s), 2,78 (2H, m), 2,55 (2,5H, m), 2,22 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,85 (3H, s).
<Ejemplo 6> Preparación de 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 5 y etanol (170 ml) en un matraz de 100 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió L-lisina (0,7 g). Posteriormente, la temperatura de reacción se aumentó hasta 50 °C y la mezcla se agitó durante 30
minutos a 50 °C, y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto del título (0,95 g, 69,1 %).
1H RMN (400 MHz, D2O): 87,11 (3H, m), 6,99 (3H, m), 6,64 (2H, d), 5,65 (1H, s), 4,59 (2H, s), 3,79 (1H, s), 3,60 (1H, t), 2,88 (2H, t), 2,35 (2H, d), 2,23 (2H, s), 2,14 (2H, s), 1,75 (2H, m), 1,59 (7H, m), 1,38 (2H, m).
<Ejemplo 7> Preparación de ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron (3-(1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l)fenil)metanol (19,54 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 4 y tetrahidrofurano (80 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron lentamente 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-etilo (18,42 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 2 y trifenil fosfina (31,21 g). Posteriormente, se añadió lentamente gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (23,4 ml) usando un embudo de decantación a 0 °C y después se agitó durante 4 horas o más mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,46 (1H, s), 7,31 (5H, m), 6,93 (2H, d), 6,02 (1H, m), 5,04 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,69 (4H, m), 2,49 (2H, s), 1,94 (2H, t), 1,84 (3H, d), 1,31 (3H, t).
Etapa 2: Preparación de ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo (32,1 g) preparado en la etapa 1, metanol (50 ml) y agua destilada (50 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente hidróxido potásico (19,5 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (24,1 g, 66,2 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,44 (1H, s), 7,34 (5H, m), 6,91 (2H, d), 6,00 (1H, t), 5,02 (2H, s), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,73 (4H, m), 2,48 (2H, s), 1,92 (2H, t), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 8> Preparación de ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron (3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenil)metanol (19,54 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 4 y tetrahidrofurano (80 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron lentamente 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (R)-etilo (18,42 g) preparado en el Ejemplo Preparativo 3 y trifenil fosfina (31,21 g). Posteriormente, se añadió lentamente gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (23,4 ml)
usando un embudo de decantación a 0 °C y después se agitó durante 4 horas o más mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y después la capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,46 (1H, s), 7,31 (5H, m), 6,93 (2H, d), 6,02 (1H, m), 5,04 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,69 (4H, m), 2,49 (2H, s), 1,94 (2H, t), 1,84 (3H, d), 1,31 (3H, t).
Etapa 2: Preparación de ácido (3R)-3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51dec-7-en-8-¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de nitrógeno, Se cargaron (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo (32,1 g) preparado en la etapa 1, metanol (50 ml) y agua destilada (50 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió lentamente hidróxido potásico (19,5 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (17,3 g, 47,5 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,44 (1H, s), 7,34 (5H, m), 6,91 (2H, d), 6,00 (1H, t), 5,02 (2H, s), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,73 (4H, m), 2,48 (2H, s), 1,92 (2H, t), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 9> Preparación de (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (24,1 g) preparado en el Ejemplo 7 y etanol (170 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió L-lisina (7,33 g). Posteriormente, la temperatura de reacción se aumentó hasta 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C, y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto del título (22,5 g, 69,8 %).
1H RMN (400 MHz, D2O): 87,11 (3H, m), 6,99 (3H, m), 6,64 (2H, d), 5,65 (1H, s), 4,59 (2H, s), 3,79 (5H, s), 3,60 (1H, t), 2,88 (2H, t), 2,35 (2H, d), 2,23 (2H, s), 2,14 (2H, s), 1,75 (2H, m), 1,59 (7H, m), 1,38 (2H, m).
<Ejemplo 10> Preparación de (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (24,1 g) preparado en el Ejemplo 8 y etanol (170 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió L-lisina (7,33 g). Posteriormente, la temperatura de reacción se aumentó hasta 50 °C y la mezcla
se agitó durante 30 minutos a 50 °C, y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto del título (16,2 g, 71,4 %).
1H RMN (400 MHz, D2O): 87,11 (3H, m), 6,99 (3H, m), 6,64 (2H, d), 5,65 (1H, s), 4,59 (2H, s), 3,79 (5H, s), 3,60 (1H, t), 2,88 (2H, t), 2,35 (2H, d), 2,23 (2H, s), 2,14 (2H, s), 1,75 (2H, m), 1,59 (7H, m), 1,38 (2H, m).
<Ejemplo 11> Preparación de (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 7 y etanol (170 ml) en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadió gota a gota una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico (0,77 ml). Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y, después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de la adición de alcohol isopropílico (10 ml) y el sólido producido se filtró para dar el compuesto diana (0,73 g, 69,2 %).
1H RMN (400, CDCla): 87,44 (1H, s), 7,34 (5H, m), 6,91 (2H, d), 6,00 (1H, t), 5,02 (2H, s), 4,08 (1H, m), 4,04 (4H, s), 2,73 (4H, m), 2,48 (2H, s), 1,92 (2H, t), 1,82 (3H, s)
<Ejemplo 12> Preparación de ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,5 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a 20 ml de DMF en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron 1,2 g de carbonato de cesio a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota 1,0 g de 3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Posteriormente, el producto de reacción se separó por cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,38 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,16 (3H, m), 6,97 (3H, m), 4,98 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,09 (1H, s), 3,91 (1H, d), 3,70 (3H, m), 2,92 (4H, s), 2,73 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,29 (3H, m).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,7 g de 3-(4-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en la etapa 1 a THF, metanol y agua destilada en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron lentamente 0,7 g de hidróxido de litio a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,38 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,16 (3H, m), 6,97 (3H, m), 4,98 (2H, s), 4,09 (1H, s), 3,91 (1H, d), 3,70 (3H, m), 2,92 (4H, s), 2,73 (2H, m), 1,83 (3H, s).
<Ejemplo 13> Preparación de ácido 3-(4-(3-cidohexenM-4-((3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de n¡trógeno, se cargaron 1.0 g de (3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)fen¡l)metanol y 30 ml de tetrah¡drofurano en un matraz. se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron lentamente 0.8 g de 3-(4-h¡drox¡fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo preparado en el Ejemplo Preparat¡vo 1 y 0.6 g de tr¡fen¡l fosf¡na. Poster¡ormente. se añad¡eron lentamente gota a gota 0.5 ml de azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo usando un embudo de decantac¡ón a 0 °C y después se agitó durante 4 horas o más m¡entras la temperatura se elevaba a temperatura amb¡ente. Después de que se completara la reacc¡ón. se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de etilo y la capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz. CDCla): 5 12.56 (1H. s). 8.26 (1H. d). 7.43 (2H. d). 7.25 (6H. m). 7.21 (1H. d). 7.02 (1H. d). 6.89 (2H. d). 5.46 (1H. s). 5.03 (2H. s). 4.14 (2H. m). 4.05 (1H. s). 3.92 (1H. s). 3.70 (1H. s). 3.35 (1H. s). 3.27 (1H. s). 3.03 (1H. s). 2.83 (2H. m). 2.01 (4H. m). 1.84 (3H. d). 1.51 (4H. m). 1.29 (3H. m).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-(4-(3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en la etapa 2 del Ejemplo 12 con la excepc¡ón de que se usó 3-(4-(3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo en lugar de 3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo.
1H RMN (400 MHz. CDCla): 5 12.56 (1H. s). 8.26 (1H. d). 7.43 (2H. d). 7.25 (6H. m). 7.21 (1H. d). 7.02 (1H. d). 6.89 (2H. d). 5.46 (1H. s). 5.03 (2H. s). 4.05 (1H. s). 3.92 (1H. s). 3.70 (1H. s). 3.35 (1H. s). 3.27 (1H. s). 3.03 (1H. s). 2.83 (2H. m). 2.01 (4H. m). 1.84 (3H. d). 1.51 (4H. m).
<Ejemplo 14> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepc¡ón de que se usó clorh¡drato de 4-fen¡l-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na en lugar de 1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na.1
1H RMN (400 MHz. CDCls): 57.25 (2H. d). 6.78 (2H. d). 4.95 (1H. s). 4.14 (2H. m). 4.04 (1H. m). 2.68 (2H. m). 1.84 (3H. d). 1.29 (3H. t).
<Ejemplo 15> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó 1-fenilpiperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,37 (2H, d), 7,29 (4H, m), 7,11 (2H, d), 6,93 (5H, m), 4,96 (2H, s), 4,13 (1H, s), 3,66 (2H, m), 3,23 (4H, s), 2,83 (2H, m), 2,66 (2H, s), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 16> Preparación de ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-N)metN)bencNoxi)fenM)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,40 (4H, c), 7,26 (2H, d), 6,92 (3H, c), 6,66 (2H, d), 5,06 (2H, s), 3,94 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,35 (3H, s), 2,78 (2H, t), 2,62 (2H, t), 2,58 (2H, s), 1,77 (3H, s)
<Ejemplo 17> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó 4-fenilpiperidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,44 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,23 (5H, t), 7,13 (2H, d), 6,96 (2H, d), 4,92 (2H, s), 4,16 (1H, s), 3,85 (2H, c), 3,33 (2H, t), 2,90 (1H, d), 2,78 (1H, m), 2,58 (1H, t), 2,38 (2H, t), 2,02 (2H, m), 1,83 (5H, m).
<Ejemplo 18> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,60 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,30 (3H, d), 6,97 (2H, t), 6,86 (4H, m), 5,01 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,04 (1H, t), 3,50 (4H, d), 3,25 (4H, s), 2,78 (2H, m), 1,80 (3H, d).
<Ejemplo 19> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó 1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,63 (2H, d), 7,51 (4H, d), 7,21 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,74 (2H, s), 5,03 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,01 (1H, t), 3,73 (4H, s), 2,96 (4H, s), 2,71 (2H, m), 1,78 (3H, s).
<Ejemplo 20> Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 12 con la excepción de que se usó clorhidrato de 1-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,65 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,87 (6H, m), 5,07 (2H, s), 4,20 (2H, d), 4,08 (2H, t), 4,01 (1H, t), 6,63 (2H, s), 3,49 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,01 (2H, s), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,83 (2H, d).
<Ejemplo 21> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)metil)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,5 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina a 20 ml de DMF en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron 1,1 g de carbonato de cesio a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota 1,0 g de 3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-etilo
preparado en el Ejemplo Preparativo 7, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente gota a gota agua destilada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Posteriormente, el producto de reacción se separó por cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,38 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,16 (3H, m), 6,97 (3H, m), 4,98 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,09 (1H, s), 3,91 (1H, d), 3,70 (3H, m), 2,92 (4H, s), 2,73 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,29 (3H, m).
Etapa 2: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,5 g de (S)-3-(4-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en la etapa 1 a THF, metanol y agua destilada en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron lentamente 0,5 g de hidróxido de litio a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora o más. Después de que se completara la reacción, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,38 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,16 (3H, m), 6,97 (3H, m), 4,98 (2H, s), 4,09 (1H, s), 3,91 (1H, d), 3,70 (3H, m), 2,92 (4H, s), 2,73 (2H, m), 1,83 (3H, s).
<Ejemplo 22> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(tnfluorometil)feml)piperazm-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,65 (2H, d), 7,51 (4H, m), 7,30 (2H, d), 6,61 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,05 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,03 (1H, t), 3,68 (4H, s), 3,49 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,70 (2H, m), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 23> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 87,39 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,19 (2H, d), 6,96 (4H, m), 6,87 (2H, m), 4,97 (2H, s), 4,10 (2H, s), 3,81 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3,15 (4H, s), 2,80 (6H, m), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 24> Preparación de (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)feml)piperazm-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-inoato potásico
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron 0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 23 y 10 ml de etanol en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron gota a gota 0,3 ml de una solución acuosa 3 N de hidróxido potásico. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y, después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de la adición de alcohol isopropílico, y el sólido producido se filtró para dar el compuesto diana.
1H RMN (400 MHz, D2O): 57,10 (4H, m), 6,98 (2H, d), 6,57 (4H, d), 6,38 (2H, s), 4,55 (2H, s), 3,82 (1H, s), 3,07 (2H, s), 2,59 (4H, s), 2,36 (2H, s), 2,13 (4H, s), 1,51 (3H, s).
<Ejemplo 25> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 57,40 (4H, c), 7,26 (2H, d), 6,94 (3H, m), 6,68 (2H, m), 5,06 (2H, s), 3,95 (1H, t), 3,70 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,43 (2H, s), 2,77 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,57 (2H, d), 1,75 (3H, d).
<Ejemplo 26> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 4-fenilpiperidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,66 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,30 (7H, m), 6,87 (2H, d), 5,04 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,06 (1H, t), 3,59 (2H, d), 2,73 (7H, m), 2,00 (2H, d), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 27> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó isoindolina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,68 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,38 (2H, m), 7,30 (4H, m), 6,87 (2H, d), 5,06 (2H, s), 4,90 (2H, s), 4,32 (4H, m), 4,05 (1H, t), 2,81 (2H, m), 1,83 (3H, s).
<Ejemplo 28> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenM-5,6-dihidropiridm-1(2H)-M)metM)bencMoxi)fenM)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,47 (2H, d), 7,36 (9H, m), 6,88 (2H, d), 5,99 (1H, s), 4,99 (2H, s), 4,18 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,22 (2H, s), 2,82 (4H, m), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 29> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximetoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 1-(4-(metoximetoxi)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,57 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,26 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,87 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,13 (2H, s), 5,01 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,02 (1H, t), 3,51 (11H, m), 2,72 (2H, m), 1,79 (3H, s).
<Ejemplo 30> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)piperidm-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 3 isopropil-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,63 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,86 (2H, d), 5,05 (2H, d), 4,13 (2H, m), 4,03 (1H, t), 3,61 (1H, s), 3,43 (2H, s), 3,10 (1H, m), 2,92 (4H, m), 2,73 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,32 (6H, d).
<Ejemplo 31> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)piperazm-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,61 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,87 (2H, d), 5,05 (2H, s), 4,15 (4H, m), 4,02 (1H, t), 3,49 (3H, m), 2,81 (3H, m), 1,83 (3H, s), 1,24 (6H, d).
<Ejemplo 32> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina preparado en el Ejemplo Preparativo 9 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 57,95 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,98 (2H, d), 6,37 (1H, s), 5,14 (2H, s), 4,45 (2H, t), 6,97 (1H, s), 6,82 (4H, m), 3,27 (4H, s), 2,84 (2H, s), 2,59 (2H, d), 1,77 (3H, s).
<Ejemplo 32> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metNsulfonN)propoxi)fenN)-5,6-dihidropiridm-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-(4-(3-(metilsulfonM)propoxi)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina preparado en el Ejemplo Preparativo 11 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,66 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,15 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,82 (2H, d), 5,06 (2H, s), 4,18 (2H, s), 4,09 (3H, m), 3,58 (2H, s), 3,26 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,81 (5H, m), 2,62 (3H, s), 2,32 (2H, m), 1,96 (2H, d), 1,83 (3H, s).
<Ejemplo 34> Preparación de ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-N)etN)bencMoxi)fenM)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 3-(4-(4-(1-bromoetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (3S)-etilo preparado en el Ejemplo Preparativo 12 en lugar de 3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-etilo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 12,98 (1H, s), 7,61 (6H, m), 7,30 (4H, m), 6,92 (2H, t), 5,08 (2H, s), 4,29 (2H, s), 4,06 (1H, s), 3,81 (1H, s), 3,51 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,75 (2H, m), 1,95 (2H, d), 1,84 (3H, s).
<Ejemplo 35> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridi n-4-il)fenol preparado en el Ejemplo Preparativo 10 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,80 (1H, s), 7,41 (2H, d), 735 (2H, d), 7,28 (2H, d), 6,94 (2H, d), 6,74 (2H, d), 6,63 (2H, d), 5,06 (2H, s), 3,94 (1H, t), 3,62 (3H, s), 2,95 (4H, s), 2,61 (2H, d), 1,77 (3H, s).
<Ejemplo 36> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metNsulfonN)propoxi)fenM)piperazm-1-N)metil)bencNoxi)fenM)hex-4-moico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 1-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 12,32 (1H, s), 7,42 (4H, m), 7,29 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,83 (4H, c), 5,06 (2H, s), 4,02 (2H, t), 3,92 (1H, t), 3,52 (2H, s), 3,25 (2H, t), 3,01 (7H, m), 2,61 (2H, d), 2,09 (2H, m), 1,77 (3H, d).
<Ejemplo 37> Preparación de (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron 0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 27 y etanol en un matraz de 500 ml, se agitaron para disolverlos y después se añadieron gota a gota 0,3 ml de una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y, después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de la adición de alcohol isopropílico, y el sólido producido se filtró para dar el compuesto diana.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,09 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,85 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,57 (2H, d), 4,54 (2H, s), 3,81 (1H, t), 3,36 (4H, s), 3,31 (2H, s), 2,33 (2H, d), 1,54 (3H, d).
<Ejemplo 38> Preparación de (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
En una atmósfera de nitrógeno, se cargaron 0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 27 y etanol en un matraz, se agitaron para disolverlos y después se añadieron 0,12 g de L-lisina. Posteriormente, la temperatura de reacción se aumentó hasta 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C, y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, D2O): 57,03 (6H, s), 6,83 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,54 (2H, s), 4,53 (2H, s), 3,77 (1H, s), 3,54 (5H, m), 2,88 (2H, t), 2,28 (2H, s), 1,74 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,35 (3H, m).
<Ejemplo 39> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenN)-5,6-dihidropiridm-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,69 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,32 (4H, m), 7,04 (2H, t), 6,86 (2H, d), 5,90 (1H, s), 5,03 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,02 (1H, t), 3,71 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,31 (2H, s), 2,73 (2H, m), 1,81 (3H, d).
<Ejemplo 40> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenN)piperazm-1-M)metM)bencMoxi)fenN)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,64 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,31 (2H, d), 6,94 (2H, s), 6,86 (4H, t), 5,04 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,03 (1H, t), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,47 (2H, s), 3,05 (2H, s), 2,73 (2H, m), 1,82 (3H, s).
<Ejemplo 41> Preparación de (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico
Etapa 1: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(1H)-¡l)met¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 1,2,3,4-tetrahidroquinolina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,02 (2H, d), 6,76 (2H, d), 6,69 (2H, d), 6,43 (4H, m), 6,21 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,24 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,68 (2H, s), 2,37 (2H, d), 2,14 (2H, s), 1,47 (3H, s), 1,35 (2H, s).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato sódico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 37 con la excepción de que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en la etapa 1 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.1
1H RMN (400 MHz, D2O): 57,01 (2H, d), 6,74 (2H, d), 6,68 (2H, d), 6,42 (4H, m), 6,15 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,25 (2H,
s), 3,79 (3H, s), 2,62 (2H, s), 2,34 (2H, d), 2,12 (2H, s), 1,45 (3H, s), 1,32 (2H, s).
<Ejemplo 42> Preparación de (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato potásico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 25 con la excepción de que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en la etapa 1 del Ejemplo 41 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
1H RMN (400 MHz, D2O): 86,97 (2H, d), 6,71 (2H, d), 6,63 (2H, d), 6,45 (2H, s), 6,38 (2H, d), 6,13 (1H, s), 5,98 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,71 (3H, m), 2,58 (2H, s), 2,32 (2H, s), 2,15 (2H, s), 1,43 (3H, s), 1,29 (2H, s).
<Ejemplo 43> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 2-(piperazin-1-il)benzo[d]tiazol preparado en el Ejemplo Preparativo 13 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 8 10,87 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,55 (5H, m), 7,31 (3H, m), 7,14 (2H, t), 6,96 (2H, d), 5,13 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,17 (2H, d), 3,95 (1H, t), 3,57 (3H, t), 3,22 (3H, s), 2,57 (2H, d), 1,78 (3H, d).
<Ejemplo 44> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 2-(piperazin-1-il)-5-propilpirimidina preparado en el Ejemplo Preparativo 14 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,20 (2H, s), 7,62 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,08 (2H, s), 4,80 (2H, d), 4,17 (2H, s), 4,03 (1H, t), 3,84 (1H, t), 3,43 (2H, s), 2,74 (4H, m), 2,43 (2H, t), 1,83 (3H, d), 1,59 (2H, c), 0,94 (3H, t).
<Ejemplo 45> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó clorhidrato de 6-(piperazin-1-il)nicotinonitrilo preparado en el Ejemplo Preparativo 15 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 8 11,20 (1H, s), 8,56 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,04 (1H, d), 6,95 (2H, d), 5,12 (2H, s), 4,57 (2H, d), 4,35 (2H, s), 3,95 (1H, t), 3,39 (5H, m), 2,90 (2H, m), 2,59 (2H, d), 1,77 (3H, d).
<Ejemplo 46> Preparación de ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 21 con la excepción de que se usó 3-fenilpirrolidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 12,64 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,46 (2H, d), 7,32 (7H, m), 6,86 (2H, d), 5,02 (2H, s), 4,28 (2H, m), 4,04 (1H, t), 3,87 (2H, s), 3,73 (1H, s), 3,18 (1H, s), 2,89 (1H, m), 2,84 (3H, m), 2,61 (1H, s), 2,41 (1H, s), 2,19 (1H, s), 1,81 (3H, d).
<Ejemplo 47> Preparación de (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 37 con la excepción de que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 40 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
1H RMN (400 MHz, MEOC): 87,33 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,11 (1H, s), 6,96 (8H, m), 5,04 (2H, s), 4,04 (1H, t), 3,76 (3H, s), 3,32 (4H, m), 3,21 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,80 (3H, s).
< Ejemplo 48> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(4-(4-(2-(6-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soau¡nol¡n-2(1H)-¡l)et¡l)benc¡loxi)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron 0.5 g de 6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na a 20 ml de DMF en un matraz. se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron 1,1 g de carbonato de ces¡o a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota 1,0 g de 3-(4-(4-(2-(met¡lsulfon¡lox¡)et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de (S)-et¡lo preparado en el Ejemplo Preparat¡vo 16, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Después de que se completara la reacc¡ón, se añad¡ó lentamente gota a gota agua dest¡lada, se extrajo con acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró. Poster¡ormente, el producto de reacc¡ón se separó por cromatografía en columna de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,35 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,00 (1H, d), 6,85 (2H, d), 6,80 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,30 (2H, m), 4,13 (2H, m), 4,03 (1H, t), 3,80 (3H, s), 3,58 (6H, m), 3,30 (2H, s), 2,78 (2H, m), 1,86 (3H, d), 1,28 (3H, m).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do (S)-3-(4-(4-(2-(6-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
En una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron 0,5 g de (S)-3-(4-(4-(2-(6-metox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo preparado en la etapa 1 a THF, metanol y agua dest¡lada en un matraz, se ag¡taron para d¡solverlos y después se añad¡eron lentamente 0,5 g de h¡dróx¡do de l¡t¡o a temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡tac¡ón durante 1 hora o más. Después de que se completara la reacc¡ón, la mezcla se ac¡d¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 1 M de ác¡do clorhídr¡co hasta alcanzar un valor de pH de 2-3, se extrajo con acetato de et¡lo y se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,35 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,00 (1H, d), 6,85 (2H, d), 6,80 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,30 (2H, m), 4,03 (1H, t), 3,80 (3H, s), 3,58 (6H, m), 3,30 (2H, s), 2,78 (2H, m), 1,86 (3H, d).
<Ejemplo 49> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolin-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el m¡smo método que en el Ejemplo 48 con la excepc¡ón de que se usó ¡so¡ndol¡na en lugar de 6-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 13,57 (1H, s), 7,38 (3H, m), 7,29 (7H, m), 6,90 (2H, d), 5,03 (4H, m), 4,28 (2H, s), 4,08 (1H, t), 3,48 (2H, m), 3,34 (2H, m), 2,80 (2H, m), 1,83 (3H, d).
<Ejemplo 50> Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-N)etN)bencMoxi)fenN)hex-4-inoico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 48 con la excepción de que se usó 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 57,44 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,27 (5H, m), 7,22 (1H, d), 6,94 (2H, d), 5,07 (2H, s), 4,64 (1H, d), 4,38 (1H, s), 3,95 (1H, t), 3,77 (1H, s), 3,39 (2H, s), 3,16 (4H, m), 2,26 (2H, d), 1,77 (3H, d), 1,84 (3H, d), 1,29 (3H, t).
<Ejemplo 51> Preparación de (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el Ejemplo 37 con la excepción de que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 25 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
1H RMN (400 MHz, D32O): 57,10 (2H, d), 7,02 (2H, d), 6,95 (2H, d), 6,55 (2H, d), 6,40 (1H, d), 6,34 (2H, s), 4,53 (2H, s), 3,83 (1H, t), 3,39 (3H, s), 3,17 (2H, s), 3,05 (2H, s), 2,37 (4H, m), 2,20 (2H, s), 1,57 (3H, s).
<Ejemplo Comparativo 1> Preparación de ácido [(3S)-6-({(2',6'-dimetil-4'-[3-(metanosulfonil)propoxi]-[1,1'-bifenil]-3-il)}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético
Se preparó ácido [(3S)-6-({(2',6'-dimetil-4'-[3-(metanosulfonil)propoxi]-[1,1'-bifenil]-3-il)}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético por un método conocido en el documento WO 2008/001931.
<Ejemplo Comparativo 2> Preparación de ácido (3S)-3-(4-{[4-(1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidm]-1'-
Se preparó ácido (3S)-3-(4-{[4-(1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-ilmetil)bencil]oxi}fenil)hex-4-ilnoico por un método conocido en el documento WO 2011/046851.
5
<Ejemplo Comparativo 3> Preparación de ácido 4-(3-fenoxibencilamino)fenilpropinoico
0 Se preparó ácido 4-(3-fenoxibencilairimo)femlpropinoico por un método conocido.
La Tabla 1 resume las estructuras químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1-51.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
En el presente documento se describe un método para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo el método administrar, a un sujeto, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que contiene: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), como un segundo principio activo:
[Fórmula 1]
Aquí, la fórmula 1 es como se ha descrito en la descripción detallada de la composición para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas.
La composición mixta del principio activo y el segundo principio activo no está limitada particularmente a la proporción en peso de la mezcla, ya que la proporción en peso de la mezcla no causa efectos secundarios ni una eficacia reducida, y considerando las condiciones patológicas de los pacientes, las características conocidas del segundo principio activo, y similares, el primer principio activo y el segundo principio activo pueden mezclarse en las cantidades apropiadas y administrarse en combinación. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 100:1. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 30:1. La proporción en peso de mezcla puede ser de 0,03:1 a 10:1.
<Ejemplo Experimental 1> Evaluación de la activación de la proteína GPR40 por derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Para evaluar la activación de GPR40 por un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, se realizó el siguiente experimento.
La activación de la proteína GPR40 por un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico se evaluó a través del cambio en la concentración de calcio intracelular debida a la actividad de la proteína GPR40. En primer lugar, Se transfectaron células HEK-293 con ADN de GPR40 humana (Origene, RC218370) utilizando Fugene HD (Promega, E2311). Las células HEK-293 transfectadas se sembraron en una placa de 96 pocillos de fondo negro y transparente, (Costar, 3603) y se cultivaron. Después de 24 horas, el medio de cultivo celular se eliminó y se reemplazó con medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, 50 j l) complementado con suero bovino fetal al 1 % (FBS). Para medir la concentración de calcio, se añadieron 50 j l de reactivo Fluo-4 (Invitrogen, F10471) a cada pocillo y se cultivaron en una incubadora a 37 °C durante 2 horas. Durante el cultivo, los compuestos de los ejemplos y los compuestos de los ejemplos comparativos 1 y 2 se diluyeron con solución salina tamponada de Hank (HBSS) 1x complementada con tampón de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) 20 mM para preparar muestras a tratar en las células. Dos horas después del inicio del cultivo, las muestras preparadas se inyectaron automáticamente en las células utilizando Flexstation 3 (Molecular Devices), y a continuación, el cambio en la concentración de calcio intracelular se midió utilizando el programa informático SoftMax®Pro durante 120 segundos. Aquí, para un grupo no tratado, se inyectó dimetilsulfóxido (DMSO) en las células para medir el cambio en la concentración de calcio. La actividad de la proteína GPR40 se calculó a partir de los valores de resultado de concentración de calcio medidos utilizando la ecuación 1 a continuación, y se obtuvo la actividad de GPR40 (valor de CE50) por las muestras. Los resultados se muestran en la FIG. 2.
[Ecuación 1]
Actividad de GPR40 = (concentración de calcio intracelular aumentada por la muestra) / (concentración de calcio intracelular del grupo no tratado) * 100
[Tabla 2]
(continuación)
En la tabla 2,
A: por debajo de 0,20 mM;
B: 0,20-0,30 mM; y
C: por encima de 0,30 mM.
Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de los ejemplos tienen excelentes efectos en la activación de la proteína GPR 40 a concentraciones bajas. En particular, los compuestos de los Ejemplos 7, 9, 11, 12, 14, 27, 28, 37 y 38 activaron la proteína GPR40 en un 50 % a concentraciones muy bajas, tales como 0,20 mM o menos, lo que indica que su capacidad para aumentar la concentración de Ca2+ intracelular era excelente en comparación con la del compuesto del Ejemplo Comparativo 1 (B, 0,28 mM).
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico induce una excelente activación de la proteína GPR40 y, especialmente, muestra una actividad de la proteína GPR40 similar o mejorada en comparación con un fármaco antidiabético convencional (ejemplo comparativo 1), que se sabe que activa la proteína GPR40 para promover la secreción de insulina y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el compuesto descrito en el presente documento como principio activo puede usarse ventajosamente como una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 2> Análisis del flujo de calcio
Para evaluar el flujo de calcio de acuerdo con la activación de GPR40 mediante un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, el experimento se realizó por Millipore, la agencia especializada en ensayos GPCR.
Los compuestos de los ejemplos disueltos en DMSO (dimetilsulfóxido), PBS (solución salina tamponada con fosfato) y DW (agua destilada) se diluyeron tres veces con el tampón de ensayo del perfilador GPCR de EMD Millipore. De forma análoga, se utilizaron el grupo no tratado (vehículo) y los grupos de control positivo (Ejemplos comparativos 1 y 3) para verificar la precisión del análisis. Cada pocillo se preparó utilizando tampón de ensayo de perfilador de GPCR de EMD Millipore. El tampón de ensayo del perfilador de GPCR de EMD Millipore era una solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía HEPES 20 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico) y probenecid 2,5 mM (ácido 4-(dipropilsulfamoil)benzoico) y ajustado a pH 7,4.
El compuesto del ejemplo se duplicó en cada concentración. Los grupos de control positivo (Ejemplos comparativos 1 y 3) para cada receptor acoplado a proteína G (GPCR) se prepararon de la misma manera que el grupo no tratado (vehículo). Los grupos de control positivo (Ejemplos comparativos 1 y 3) para cada GPCR se incluyeron en Emáx como una concentración que presenta la actividad máxima. El ensayo agonista se realizó utilizando FLIPRTETRA, y se midieron los valores de referencia de fluorescencia y luminiscencia. Los compuestos de los ejemplos, el grupo no tratado y los grupos de control positivo (Ejemplos comparativos 1 y 3) se añadieron a las placas de ensayo. Para medir la actividad del compuesto del ejemplo, se realizó el ensayo de actividad de GPCR durante 180 segundos.
Los valores de fluorescencia menos los valores de referencia se compararon con los valores de Emáx de los controles positivos (Ejemplos comparativos 1 y 3) y del grupo no tratado, y después se calcularon como un porcentaje (%). Los datos obtenidos indican la inhibición (%) resultante de la comparación de CE50 con el grupo no tratado, y la calidad de cada placa se evaluó mediante los datos estadísticos que representan el % de actividad de los valores de datos repetidos. Cuando los datos del ensayo no eran satisfactorios, se realizó un experimento adicional.
Todos los gráficos dependientes de la concentración se realizaron utilizando GraphPad Prism. El gráfico se modificó por la respuesta a la dosis sigmoidea, y el valor mínimo se fijó en 0, y el valor máximo se fijó en 100 para la predicción de mejores valores de efecto.
Los resultados se muestran en la figura 1 y la tabla 3.
La figura 1 es un gráfico que ilustra el patrón de activación de la proteína GPR40 medido de acuerdo con las concentraciones de los compuestos del ejemplo 9, del ejemplo comparativo 1 y del ejemplo comparativo 3.
Como se muestra en la figura 1, se pudo observar que la concentración requerida para alcanzar el 50 % de la actividad de GPR40 era muy baja (menor que la concentración medible de 1 nM) en el compuesto del ejemplo en comparación con los compuestos de los ejemplos comparativos 1 y 3. En concreto, tal como se muestra en la tabla 3, el compuesto del ejemplo activó GPR40 a una concentración mucho más baja que los compuestos del ejemplo comparativo 1 (14 nM) y el ejemplo comparativo 3 (27 nM).
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico induce una excelente actividad de la proteína GPR40 y, especialmente, muestra una actividad de la proteína GPR40 significativamente excelente en comparación con los fármacos antidiabéticos convencionales (Ejemplos comparativos 1 y 3), que se sabe que activan la proteína GPR40 para promover la secreción de insulina y, por lo tanto, la composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto como principio activo se puede utilizar de manera ventajosa como una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 3> Análisis de inhibición de CYP
Para evaluar la interacción entre un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco, se realizó el siguiente experimento.
Las enzimas CYP están implicadas en el metabolismo de los fármacos y, dependiendo de los efectos inhibidores sobre estas enzimas, se puede predecir la dosis de un fármaco y la toxicidad debida a la concentración de administración conjunta para la administración conjunta con otro fármaco. Por lo tanto, los inventores midieron los efectos inhibidores de los compuestos de los ejemplos sobre CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 y CYP2C19 existentes en el cuerpo humano. Aquí, el kit de Invitrogen (P2862) se utilizó como kit de inhibición de c Yp2D6, y los kits de BD GENTEST (459100, 459300, 459400, 459500) se utilizaron como kits de inhibición de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. En cuanto al kit de Invitrogen, se diluyó una muestra de ensayo en agua destilada 2,5* de la concentración experimental final.
El reactivo P450 BACULOSOMES® y un reproductor (100X) proporcionado en el kit de Invitrogen se diluyeron en tampón de reacción Vivid® CYP450 (2*) a la concentración que coincidía con el CYP450 diana. La muestra preparada 2,5* (80 |jl) y la mezcla de reactivo P450 BACULOSOMES® diluida (100 j l) se mezclaron en la placa de 96 pocillos con fondo en U, seguido de precultivo durante 20 minutos. El sustrato Vivid® CYP450 y NADP+ (100*) se diluyeron en tampón de reacción Vivid® CYP450 (2*) a la concentración que coincidía con el CYP450 diana y el tipo de sustrato.
Una vez completado el precultivo, se le añadió una mezcla de sustrato-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) (20 |jl), seguido de reacción durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, el reactivo se transfirió a la placa blanca y, a continuación, se midió la fluorescencia con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación CYP 2D6: 400 nm, longitud de onda de absorción: 502 nm).
En cuanto al kit de BD GENTEST, una muestra de ensayo se diluyó en acetonitrilo 50* de la concentración experimental final. Se preparó una mezcla de NADPH-coenzima mediante la dilución de la coenzima, G6PDH y una proteína reguladora proporcionada en el kit con agua destilada a una concentración indicada por el kit. La muestra preparada 50* (4 j l ) y la mezcla NADPH-coenzima (96 j l ) se mezclaron en la placa de 96 pocillos con fondo en U, seguido de un precultivo durante 10 minutos en una incubadora a 37 °C. La mezcla de enzima/sustrato se preparó mediante la dilución de un tampón (fosfato de potasio 0,5 M, pH 7,4) y cada mezcla de enzima/sustrato de Cy P450 con agua destilada a una concentración indicada de acuerdo con el tipo de CYP450. Una vez completado el precultivo, se añadieron 100 j l de la mezcla de enzima/sustrato a la placa, seguido de reacción en una incubadora a 37 °C durante 15 minutos (CYP 1A2), 30 minutos (CYP 3A4 y CYP 2C19) o una hora y media (CYP 2C9). Después de que se completara la reacción, el reactivo se transfirió a la placa blanca y, a continuación, se midió la fluorescencia con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación: 410 nm, longitud de onda de absorción: 460 nm para CYP 1A2 y CYP 2C19; y longitud de onda de excitación: 409 nm, longitud de onda de absorción: 530 nm para c Yp 2C9 y CYP 3A4). Los valores medidos anteriormente se convirtieron en % como la inhibición de la muestra en comparación con el grupo no tratado. Los resultados se muestran en la tabla 4.
T l 41
Como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de los ejemplos mostraron una baja actividad sobre la inhibición de CYP450, lo que sugiere que el riesgo de efectos secundarios debido a la interacción farmacológica es bajo. Más específicamente, los compuestos de casi todos los ejemplos mostraron inhibiciones enzimáticas de aproximadamente un 50 % o menos en las enzimas CYP 1A2, CYP 2c9, CYP 2C19, CYP 2D6 y CYP 3A4. En particular, los compuestos de los ejemplos mostraron una actividad inhibidora enzimática relativamente baja en la enzima CYP 2C9, en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1 (81,2 %), que se utiliza como fármaco antidiabético convencional que puede promover la secreción de insulina mediante la activación de la proteína GPR40. Además, los compuestos de los ejemplos mostraron una actividad inhibidora enzimática relativamente baja en la enzima CYP 2D6, en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 2 (63,2 %).
Dado que un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico tiene una actividad inhibidora de la enzima CYP significativamente baja, se puede administrar de manera conjunta una composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto como principio activo junto con otros fármacos y, por lo tanto, se puede utilizar de manera ventajosa en el tratamiento de complicaciones que incluyen enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 4> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) 1
Para evaluar la efecto hipoglucemiante in vivo de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, se realizó el siguiente experimento.
Se aclimataron ratas Sprague Dawley macho de 8 a 10 semanas de edad durante al menos 7 días, y después solo se utilizaron animales sanos para la prueba de tolerancia oral a la glucosa (prueba OGTT). Después de ayunar de 16 a 18 horas, cinco ratas por grupo se agruparon aleatoriamente y les administraron por vía oral los compuestos preparados en los ejemplos 2, 3, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 25, 29, 36, 37, 41, 43 y 44 a una dosis de 10 mg/kg cada uno. Aquí, como para un grupo no tratado (vehículo), se administró una solución (PEG 400/Tween 80/CMC al 0,25 %, 5 %/5 %/90 %, v/v/v) que contenía polietilenglicol al 5 %/Tween 80 al 5 %/carboximetilcelulosa (CMC) al 0,25 % por vía oral a la misma dosis. Se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg 30 minutos después de la administración de cada muestra. A continuación, se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Se midió la reducción (%) del ABC de la glucemia y los resultados se muestran en la tabla 5 a continuación.
Como se muestra en la Tabla 5, los compuestos de los ejemplos tuvieron un efecto hipoglucemiante de, como promedio, 21,9 % en comparación con el grupo no tratado, lo que sugiere que los compuestos de los ejemplos tienen excelentes efectos ventajosos in vivo. Más específicamente, el compuesto del ejemplo comparativo 1, conocido como activador de proteína GPR40 convencional, se verificó que tenía un efecto hipoglucemiante del 16,2 %, pero los compuestos de los ejemplos mostraron efectos hipoglucemiantes más excelentes en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1. En concreto, los compuestos de los ejemplos 9, 12, 14, 29 y 37 mostraron efectos hipoglucemiantes del 24,7 %, 31,0 %, 27,7 %, 27,1 % y 28,5 %, respectivamente y, por lo tanto, presentaron una eficacia más excelente en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1.
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico tiene un excelente efecto de activación de la proteína GPR40 y, por lo tanto, tiene un excelente efecto promotor de la secreción de insulina, que conduce a un efecto hipoglucemiante significativamente excelente y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto como principio activo se puede utilizar de manera ventajosa como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 5> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) 2
Para evaluar la efecto hipoglucemiante in vivo de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, se realizó el siguiente experimento.
Se aclimataron ratas Goto-Kakizaki (GK) macho de 22 a 23 semanas de edad, como modelos no obesos diabéticos de tipo II, durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para la prueba de tolerancia oral a la glucosa (prueba OGTT). Después de ayunar de 16 a 18 horas, cinco ratas por grupo se agruparon aleatoriamente y les administraron por vía oral los compuestos preparados en los ejemplos 5, 9, 14, 28, 37 y 47 a una dosis de 0,3 a 10 mg/kg cada uno. Aquí, como para un grupo no tratado (vehículo), se administró una solución (PEG 400/Tween 80/CMC al 0,25 %, 5 %/5 %/90 %, v/v/v) que contenía polietilenglicol al 5 %/Tween 80 al 5 %/carboximetilcelulosa (CMC) al 0,25 % por vía oral a la misma dosis. Se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg 60 minutos después de la administración de cada muestra. A continuación, se midió la glucemia utilizando una tira activa Accuchek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Se midió la reducción (%) del ABC de la glucemia y los resultados se muestran en la tabla 6 a continuación.
En la tabla 6,
A: por encima del 35,0 %;
B: 25,0-35,0 %; y
C: por debajo del 25,0 %.
Como se muestra en la Tabla 6, los compuestos de los ejemplos mostraron un efecto hipoglucemiante de, como promedio, al menos un 30,0 % en comparación con el grupo no tratado a la misma dosis del compuesto del ejemplo comparativo 1 (10 mg/kg). Más específicamente, el compuesto del ejemplo comparativo 1 mostró un efecto hipoglucemiante del 25,3 % (B) a una dosis de 10 mg/kg, mientras que los compuestos de los ejemplos 5, 9, 14, 28, 37 y 47 mostraron efectos hipoglucemiantes similares a una dosis de 3 mg/kg en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1. En particular, los compuestos de los ejemplos 9 y 37 mostraron efectos hipoglucemiantes del 35,0 % o más a una dosis de 10 mg/kg, lo que indica una eficacia más excelente en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1.
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico tiene un excelente efecto de activación de la proteína GPR40 y, por lo tanto, tiene un excelente efecto promotor de la secreción de insulina, que conduce a un efecto hipoglucemiante significativamente excelente y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto como principio activo se puede utilizar de manera ventajosa como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 6> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) 3
Para evaluar la efecto hipoglucemiante in vivo de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, se realizó el siguiente experimento.
Se aclimataron ratas Otsuka Long-Evans Tokushima obesas (OLETF) macho de 29 a 30 semanas de edad, como modelos obesos diabéticos de tipo II, durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para la prueba de tolerancia oral a la glucosa (prueba OGTT). Después de ayunar de 16 a 18 horas, cinco ratas por grupo se agruparon aleatoriamente y les administraron por vía oral los compuestos preparados en los ejemplos 5, 9, 14, 28, 37 y 47 a una dosis de 1 a 10 mg/kg cada uno. Aquí, como para un grupo no tratado (vehículo), se administró una solución (PEG 400/Tween 80/CMC al 0,25 %, 5 %/5 %/90 %, v/v/v) que contenía polietilenglicol al 5 %/Tween 80 al 5 %/carboximetilcelulosa (CMC) al 0,25 % por vía oral a la misma dosis. Se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg 60 minutos después de la administración de cada muestra. A continuación, se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 60 minutos antes de la administración de glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Se midió la reducción (%) del ABC de la glucemia y los resultados se muestran en la tabla 7 a continuación.
T l 71
(continuación)
Como se muestra en la Tabla 7, los compuestos de los ejemplos mostraron un efecto hipoglucemiante de, en promedio el 35,0 % o más, en comparación con el grupo no tratado a la misma dosis del compuesto del ejemplo comparativo 1 (10 mg/kg). Más específicamente, el compuesto del ejemplo comparativo 1 mostró un efecto hipoglucemiante del 31,6 % (B) a una dosis de 10 mg/kg, mientras que los compuestos de los ejemplos 9 y 37 mostraron efectos hipoglucemiantes más excelentes a una dosis de 1 mg/kg en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1. En particular, los compuestos de los ejemplos 9 y 37 mostraron efectos hipoglucemiantes del 35,0 % o más a una dosis de 10 mg/kg, lo que indica una eficacia más excelente en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1.
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico tiene un excelente efecto de activación de la proteína GPR40 y, por lo tanto, tiene un excelente efecto promotor de la secreción de insulina, que conduce a un efecto hipoglucemiante significativamente excelente y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el nuevo compuesto como principio activo se puede utilizar de manera ventajosa como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 7> Medición del aumento de la concentración de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) en sangre después de la administración oral
Para evaluar la tasa de aumento de la concentración de GLP-1 en sangre después de la administración de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, se realizó el siguiente experimento.
Se aclimataron ratas Sprague Dawley (SD) macho de 10 a 12 semanas de edad durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para el siguiente experimento. Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente cinco ratas por grupo y se les administró por vía oral el compuesto preparado en el ejemplo 9 a una dosis de 10 a 100 mg/kg cada una (volumen de disolvente de administración: 5 ml/kg). Aquí, como para un grupo no tratado (vehículo), se administró una solución (PEG 400/Tween 80/CMC al 0,25 %, 5 %/5 %/90 %, v/v/v) que contenía polietilenglicol al 5 %/Tween 80 al 5 %/carboximetilcelulosa (CMC) al 0,25 % por vía oral a la misma dosis. Después de 20 minutos, se recogieron aproximadamente 0,5 ml de sangre completa mediante extracción directa de sangre mediante inyección cardíaca, y la sangre recogida se transfirió inmediatamente a un tubo de ensayo tratado con el inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y se colocó en un recipiente que contenía hielo. La sangre recogida se centrifugó a 3600 rpm durante 10 minutos para separar el plasma, y se midió la concentración plasmática de GLP-1 en el plasma separado mediante el kit GLP-1 ELISA (Millipore, EE. UU.). Los resultados se muestran en la FIG. 2.
La figura 2 es un gráfico que ilustra la concentración de GLP-1 en sangre cuando se administraron por vía oral a ratas Sprague Dawley (SD) los compuestos del ejemplo 9 y del ejemplo comparativo 1.
Como se muestra en la figura 2, en comparación con el grupo tratado con glucosa (Veh.), el compuesto del ejemplo comparativo 1 no mostró un efecto de aumento de la concentración de hormona GLP-1, que promueve la secreción de insulina, después de la administración, pero el compuesto del ejemplo 9 aumentó la concentración de GLP-1 en sangre a la dosis administrada a las ratas SD.
Por lo tanto, un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico tiene un efecto excelente de promover la
secreción de la hormona GLP-1, en comparación con el compuesto del ejemplo comparativo 1, y especialmente, mostró una eficacia muy excelente en los modelos de animales diabéticos. Además, se puede esperar que los nuevos compuestos descritos en el presente documento eviten la disfunción de las células p y el aumento de peso al promover la secreción de GLP-1, y se pueden utilizar de manera ventajosa como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
Mientras tanto, los compuestos representados por la fórmula 1 se pueden formular en diversas formas de acuerdo con el propósito de uso. Los siguientes son ejemplos de algunas formulaciones que contienen un compuesto representado por la fórmula 1 como principio activo.
<Ejemplo experimental 8> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) mediante administración conjunta con inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV)
Para evaluar el efecto hipoglucemiante in vivo en la administración conjunta con un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), se realizó el siguiente experimento.
8-1. Experimento en modelo de ratón
Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente ratones machos con obesidad inducida por la dieta (DIO) de 29 a 30 semanas de edad en cinco animales por cada grupo y, a continuación, se les administró por vía oral el compuesto preparado en el ejemplo 9 a una dosis de 30 a 100 mg/kg (volumen de administración de disolvente: 5 ml/kg). Aquí, como para un grupo no tratado, se administró por vía oral carboximetilcelulosa (CMC) al 5 % a la misma dosis. Además, 10 mg/kg de sitagliptina, que es un fármaco conocido como inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), se administró solo. Además, se administraron de manera conjunta 10 mg/kg de sitagliptina y 30 a 100 mg/kg del compuesto preparado en el ejemplo 9. Cada muestra de ensayo y la carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5% se administraron por vía oral a 5 ml/kg.
Después de 60 minutos, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 60 minutos antes de la administración de glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 3 y la tabla 3 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
T l 1
Como se muestra en FIG. 3 y en la tabla 8 anterior, el efecto hipoglucemiante fue más excelente cuando se administraron de manera conjunta sitagliptina (10 mg/kg) y el compuesto (30 mg/kg o 100 mg/kg) preparado en el ejemplo 9 que cuando se utilizó sitagliptina (10 mg/kg) solo.
8-2. Experimento en modelo de rata Sprague Dawley (SD)
Se aclimataron ratas Sprague Dawley (SD) macho de 8 a 10 semanas de edad durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para el experimento de OGTT. Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente seis ratas por grupo y se les administró vehículo (0,5 %, carboximetilcelulosa (CMC)) o el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) o linagliptina (1, 3 o 10 mg/kg), o se les administró de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) más linagliptina (1, 3 o 10 mg/kg). El vehículo y el compuesto del ejemplo 9 se administraron por vía oral a 10 ml/kg. Después de 30 minutos de la administración del vehículo o el compuesto del ejemplo 9, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran como una reducción (%) del ABC de la glucemia. La reducción (%) del ABC se muestra en la tabla 9 a continuación y la figura 7.
Los resultados experimentales se expresaron como media y error estándar (Media ± EE), y las diferencias entre los grupos de control y experimentales se probaron mediante ANOVA unidireccional (un método de Dunnett) del programa informático "GraphPad Prism 4" (Graphpad co., La Jolla, CA, EE. UU.). Aquí, la p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
En la administración conjunta de varias dosis de linagliptina y el compuesto del ejemplo 9, se observó que la reducción (%) del ABC aumentaba a valores cercanos al valor liminar que se puede observar en el entorno experimental, y cada grupo de ensayo mostró un efecto de reducción del área bajo la curva (ABC) de aproximadamente un 5,8 a un 24,4 % en comparación con el vehículo. Estos resultados indican que la administración conjunta del compuesto del ejemplo 9 y un fármaco basado en dipeptidil peptidasa IV puede maximizar la eficacia del fármaco basado en dipeptidil peptidasa IV mientras se reduce la dosis del fármaco basado en dipeptidil peptidasa IV.
T l
Por lo tanto, la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco basado en dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) muestra un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración del fármaco solo y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el derivado y otro principio activo se puede utilizar de manera ventajosa en la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 9> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) mediante administración conjunta con un fármaco basado en sulfonilurea
Para evaluar el efecto hipoglucemiante in vivo mediante la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco basado en sulfonilurea, se realizó el siguiente experimento.
Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente ratones machos con obesidad inducida por la dieta (DIO) de 29 a 30 semanas de edad en cinco animales por cada grupo y, a continuación, se les administró por vía oral el compuesto preparado en el ejemplo 9 a una dosis de 10 a 100 mg/kg (volumen de administración de disolvente: 10 ml/kg). Aquí, como para un grupo no tratado, se administró por vía oral carboximetilcelulosa (CMC) al 5 % a la misma dosis. Además, 10 mg/kg de glimepirida, que es bien conocida como un fármaco basado en sulfonilurea, se administró solo. Además, se administraron de manera conjunta 10 mg/kg de glimepirida y 10 a 100 mg/kg del compuesto preparado en el ejemplo 9. La solución salina y los materiales de ensayo se administraron por vía oral a 5 ml/kg.
Después de 60 minutos, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 60 minutos antes de la administración de glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 4 y la tabla 10 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
T l 11
(continuación)
Como se muestra en FIG. 4 y en la tabla 10 anterior, el efecto hipoglucemiante fue más excelente cuando se administraron de manera conjunta la glimepirida (10 mg/kg) y el compuesto (30 mg/kg o 100 mg/kg) preparado en el ejemplo 9 que cuando se utilizó glimepirida (10 mg/kg) solo.
Por lo tanto, la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco basado en sulfonilurea muestra un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración del fármaco solo y, por lo tanto, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede usarse ventajosamente en la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 10> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) mediante administración conjunta con fármaco basado en tiazolidindiona (TZD)
Para evaluar el efecto hipoglucemiante in vivo mediante la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4(TZD) y un fármaco basado en tiazolidindiona (TZD), se realizó el siguiente experimento.
Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente ratones machos con obesidad inducida por la dieta (DIO) de 29 a 30 semanas de edad en cinco animales por cada grupo y, a continuación, se les administró por vía oral el compuesto preparado en el ejemplo 9 a una dosis de 10 a 30 mg/kg (volumen de administración de disolvente: 10 ml/kg). Aquí, como para un grupo no tratado, se administró por vía oral carboximetilcelulosa (CMC) al 5 % a la misma dosis. Además, 10 mg/kg de rosiglitazona y pioglitazona, que son bien conocidos como fármacos basados en tiazolidindiona (TZD), se administraron solos. Además, se administraron de manera conjunta 10 mg/kg de rosiglitazona y pioglitazona cada una y 10 a 30 mg/kg del compuesto preparado en el ejemplo 9. La solución salina y los materiales de ensayo se administraron por vía oral a 5 ml/kg.
Después de 60 minutos, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 60 minutos antes de la administración de glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 5 y la tabla 11 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
T l 11
Como se muestra en FIG. 5 y en la tabla 11 anterior, el efecto hipoglucemiante fue más excelente cuando se administraron de manera conjunta la rosiglitazona (5 mg/kg) y el compuesto (10 mg/kg o 30 mg/kg) preparado en el ejemplo 9 que cuando se utilizó rosiglitazona (5 mg/kg) solo. El efecto hipoglucemiante fue también más excelente
cuando se administraron de manera conjunta la pioglitazona (10 mg/kg) y el compuesto (10 mg/kg) preparado en el ejemplo 9 que cuando se utilizó pioglitazona (10 mg/kg)
Por lo tanto, la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4(TZD) y un fármaco basado en tiazolidindiona (TZD) muestra un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración del fármaco solo y, por lo tanto, una composición farmacéutica que contiene el derivado y otro principio activo se puede utilizar de manera ventajosa en la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 11> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) mediante administración conjunta con un fármaco basado en biguanida
Para evaluar el efecto hipoglucemiante in vivo mediante la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco basado en biguanida, se realizó el siguiente experimento.
11-1. Experimento en modelo de rata con enfermedad diabética de tipo II
Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente ratas Zucker diabéticas y obesas (ZDF) macho de 8 semanas de edad en cinco animales por cada grupo y, a continuación, se les administró por vía oral el compuesto preparado en el ejemplo 9 a una dosis de 1 a 10 mg/kg (volumen de administración de disolvente: 5 ml/kg). Aquí, como para un grupo no tratado, se administró por vía oral vehículo (carboximetilcelulosa (CMC) al 5 %) a la misma dosis. Además, 50 mg/kg de metformina, que es bien conocida como un fármaco basado en biguanida, se administró solo. Además, se administraron de manera conjunta 50 mg/kg de metformina y 1 a 10 mg/kg del compuesto preparado en el ejemplo 9.
Después de 60 minutos, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 60 minutos antes de la administración de glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 6 y la tabla 12 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
T l 121
Como se muestra en FIG. 6 y en la tabla 12 anterior, el efecto hipoglucemiante fue más excelente cuando la metformina (50 mg/kg) y el compuesto (1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg) preparado en el ejemplo 9 se administraron de manera conjunta que cuando se utilizó metformina (50 mg/kg) solo.
11-2. Experimento en modelo de rata SD
Se aclimataron ratas Sprague Dawley (SD) macho de 8 a 10 semanas de edad durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para el experimento de OGTT. Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente seis ratas por grupo y se les administró vehículo (0,5 %, carboximetilcelulosa (CMC)) o el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) o metformina (10, 50 o 100 mg/kg), o se les administró de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) más metformina (10, 50 o 100 mg/kg). El vehículo y el compuesto del ejemplo 9 se administraron por vía oral a 10 ml/kg. Después de 30 minutos de la administración del vehículo o el compuesto del ejemplo 9, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 8 y la tabla 13 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
Los resultados experimentales se expresaron como media y error estándar (Media ± EE), y las diferencias entre los grupos de control y experimentales se probaron mediante ANOVA unidireccional (un método de Dunnett) del programa informático "GraphPad Prism 4" (Graphpad co., La Jolla, CA, EE. UU.). Aquí, la p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
En la administración conjunta de varias dosis de metformina y el compuesto del ejemplo 9, se observó que la reducción (%) del ABC aumentaba a valores cercanos al valor liminar que se puede observar en el entorno experimental, y cada grupo de ensayo mostró un efecto de reducción del área bajo la curva (ABC) de aproximadamente un 3,9 a un 20,2 % en comparación con el vehículo. Estos resultados indican que la administración conjunta del compuesto del ejemplo 9 y un fármaco basado en biguanida puede maximizar la eficacia del fármaco basado en biguanida mientras se reduce la dosis del fármaco basado en biguanida.
T l 11
Por lo tanto, la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4- y un fármaco basado en biguanida (TZD) muestra un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración del fármaco solo y, por lo tanto, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar de manera ventajosa en la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 12> Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) mediante la administración conjunta con un fármaco basado en un inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2)
Para evaluar el efecto hipoglucemiante in vivo mediante la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4 y un fármaco basado en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), se realizó el siguiente experimento.
Se aclimataron ratas Sprague Dawley (SD) macho de 8 a 10 semanas de edad durante al menos 7 días y, a continuación, solo se utilizaron animales sanos para el experimento de OGTT. Después de ayunar de 16 a 18 horas, se agruparon aleatoriamente seis ratas por grupo y se les administró vehículo (0,5 %, carboximetilcelulosa (CMC)) o el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) o empagliflozina (1, 3 o 10 mg/kg), o se les administró de manera conjunta el compuesto del ejemplo 9 (3 mg/kg) más empagliflozina (1, 3 o 10 mg/kg). El vehículo y el compuesto del ejemplo 9 se administraron por vía oral a 10 ml/kg. Después de 30 minutos de la administración del vehículo o el compuesto del ejemplo 9, se administró glucosa (4 g/kg) por vía oral a una dosis de 5 ml/kg. Se midió la glucemia utilizando una tira activa Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se estableció en 30 minutos antes de la administración de glucosa (-30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos y 120 minutos después de la administración de glucosa, y se midió la glucemia mediante punción en la vena de la cola. Los resultados se muestran en la figura 9 y la tabla 14 a continuación como una reducción (%) del ABC de la glucemia.
Los resultados experimentales se expresaron como media y error estándar (Media ± EE), y las diferencias entre los grupos de control y experimentales se probaron mediante ANOVA unidireccional (un método de Dunnett) del programa informático "GraphPad Prism 4" (Graphpad co., La Jolla, CA, EE. UU.). Aquí, la p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
En la administración conjunta de varias dosis de empagliflozina y el compuesto del ejemplo 9, se observó que la reducción (%) del ABC aumentaba a valores cercanos al valor liminar que se puede observar en el entorno experimental, y cada grupo de ensayo mostró un efecto de reducción del área bajo la curva (ABC) de aproximadamente un 6,5 a un 36,6 % en comparación con el vehículo. Estos resultados indican que la administración conjunta del compuesto del ejemplo 9 y un fármaco basado en el inhibidor de SGLT2 puede maximizar la eficacia del fármaco
basado en el inhibidor de SGLT2 mientras se reduce la dosis del fármaco basado en el inhibidor de SGLT2.
Por lo tanto, la administración conjunta de un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y un fármaco basado en el inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) muestra un excelente efecto hipoglucemiante en comparación con la administración del fármaco solo y, por lo tanto, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede usarse ventajosamente en la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X.
<Ejemplo experimental 13> Experimento de ensayo de secreción de GLP-1
Se sembraron células NCI-H716 en una placa de 12 pocillos recubierta con Matrigel (BD) a 1 * 106 células/pocillo y se cultivaron en una incubadora (37 °C) durante 48 horas. Después de eliminar el sobrenadante, las células se lavaron con medio DMEM con bajo contenido de glucosa (5,5 pM; que contenía FBS al 2 %, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 Ul/ml y estreptomicina 100 pg/ml) y se sometieron a inanición en el mismo medio durante 4 horas. Después de eliminar el sobrenadante, el medio se reemplazó con DMEM con alto contenido de glucosa (25 mM) que contenía sitagliptina diluida (0,1, 1 o 10 mM) y después se pretrató durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el medio se trató con el compuesto del ejemplo 9 en cada dosis (1, 10 o 30 mM) y, a continuación, las células se cultivaron a 37 °C durante 2 horas. Como grupo de control se utilizó DMSO al 0,1 %. La cantidad de GLP-1 secretada por las células NCI-H716 se midió a través de un kit de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) (Millipore) utilizando el sobrenadante de las células una vez finalizado el experimento (véase la tabla 15 y la figura 10).
T l 11
Como resultado, se observó que la secreción de GLP-1 aumentó significativamente en los grupos de tratamiento conjunto con sitagliptina y el compuesto del ejemplo 9, en comparación con los grupos de tratamiento con sitagliptina sola.
<Ejemplo experimental 14> Experimento de secreción de insulina
Se sembraron células INS-1 (línea celular de insulinoma de rata) en una placa de 24 pocillos a 5 * 105 células/pocillo y se cultivaron durante 48 horas. Después de lavar las células con tampón de glucosa-KRB 3 mM (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, KH2PO41,2 mM, MgCb 1,16 mM, HEPES 10 mM, CaCb 2,5 mM, NaHCOa 25,5 mM, BSA al 0,2 %, pH 7,4) y se cultivaron en el mismo tampón durante 2 horas, de modo que la concentración de glucosa intracelular podría estar en un estado de baja concentración. El compuesto de ensayo (véase la tabla 16) se diluyó a una concentración final de 0,1 a 10 M en tampón glucosa-KRB 25 mM y, a continuación, se utilizó para tratar las células una vez completado el cultivo en condiciones de glucosa 3 mM durante 1 hora, induciendo así la secreción de insulina. La cantidad de insulina secretada en el kit de ELISA de insulina (Morinaga) se midió utilizando el sobrenadante de las células una vez finalizado el experimento (véanse la tabla 16 y la figura 11).
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Como resultado, se verificó que la secreción de insulina estaba más aumentada en los grupos de administración conjunta con glibenclamida y el compuesto del ejemplo 9, en comparación con los grupos de administración con el compuesto del ejemplo 9 solo.
<Ejemplo de Preparación 1> Preparación de una Preparación Farmacéutica
1-1. Preparación de polvos
Compuesto de fórmula 1 500 mg
Lactosa 100 mg
Talco 10 mg
Se prepararon polvos mezclando todos los ingredientes anteriores y después envasando la mezcla en una bolsa hermética.
1-2. Preparación de comprimidos
Compuesto de fórmula 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon comprimidos mezclando los ingredientes anteriores y después comprimiendo la mezcla de acuerdo con un método convencional para preparar una preparación de comprimidos.
1-3. Preparación de cápsulas
Compuesto de fórmula 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon cápsulas mezclando los ingredientes anteriores y después cargando la mezcla en una cápsula de
gelatina de acuerdo con un método convencional para preparar una preparación de cápsulas.
1-4. Preparación de inyecciones
Compuesto de fórmula 1 500 mg
Agua destilada estéril para inyección Cantidad adecuada
Ajustador del pH Cantidad adecuada
Se prepararon inyecciones conteniendo los ingredientes anteriores por ampolla (2 ml) de acuerdo con un método convencional para preparar una inyección.
1-5. Preparación de formulaciones líquidas
Compuesto de fórmula 1 100 mg
Azúcar isomerizado 10 g
Manitol 5 g
Agua purificada Cantidad adecuada
De acuerdo con un método convencional para preparar una formulación líquida, cada ingrediente se disolvió en agua purificada, a lo que se le añadió aroma de limón y después los ingredientes anteriores se mezclaron, a lo que se le añadió agua purificada para hacer un volumen total de 100 ml. La mezcla se cargó en una botella de color pardo y se esterilizó para preparar formulaciones líquidas.
Claims (51)
1. Una composición para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X, conteniendo la composición: (a), como un primer principio activo, un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico, hidrato o solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b), como un segundo principio activo, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos basados en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), basados en sulfonilurea, basados en tiazolidinadiona (TZD), basados en biguanida y basados en inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2):
[Fórmula 1]
(En la fórmula 1,
— es un enlace sencillo o un doble enlace:
A y E son independientemente C o N;
n es un número entero de 0-1;
X es un enlace sencillo o alquileno C1-3 lineal o ramificado;
R1 es -H o
R2, R3 y R5 son independientemente -H,
en donde, R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo;
R4A es -H, -OH, =O,
en donde, R3 y R4A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar fenilo, y el fenilo puede estar
sustituido con un grupo metoxi; y
R4B está ausente, o R4B, junto con los átomos a los que R4B está unido y R4A, pueden formar
en donde el compuesto basado en inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, dutogliptina, berberina, lupeol, aliso rojo y café de diente de león;
en donde el compuesto basado en sulfonil urea es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida y glimepirida;
en donde el compuesto basado en tiazolidinadiona es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, ciglitazona y rodamina; y
en donde el compuesto basado en biguanida es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metformina, fenformina, buformina, proguanilo, clorproguanilo, clorhexidina, poliaminopropil biguanida (PAPB), polihexanida y alexidina.
2. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 1 es uno cualquiera seleccionado del siguiente grupo de compuestos:
(1) ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2) 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3) ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(4) ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(5) ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(6) 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(7) ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(8) ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(12) ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(13) ácido 3-(4-(3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(14) ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(15) ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(16) ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(17) ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(18) ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(19) ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(20) ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(21) ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(22) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(23) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato potásico;
(25) ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(26) ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(27) ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2 8 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-M)metil)bencMoxi)fenil)hex-4-inoico;
(29) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximetoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(30) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(S-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(31) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(32 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(33 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(34) ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(35) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(36) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(37) (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(38) (S)-3-(4-(4-(isoindolin-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(39 ) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(40) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato potásico;
(43) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(44) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(45) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(46) ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidin-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(47) (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico;
(48) ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(49) ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolin-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(50 ) ácido (s)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y
(51) (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato sódico.
3. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de mezcla del primer principio activo y el segundo principio activo es de 0,03:1 a 100:1.
4. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde la composición activa la enzima del receptor de proteína G 40 (GPR40).
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