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ES2869128T3 - Combinación de un antagonista de receptor 5-HT6 y un inhibidor de acetilcolinesterasa para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de alelos ApoE4 - Google Patents

Combinación de un antagonista de receptor 5-HT6 y un inhibidor de acetilcolinesterasa para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de alelos ApoE4 Download PDF

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ES2869128T3
ES2869128T3 ES18726791T ES18726791T ES2869128T3 ES 2869128 T3 ES2869128 T3 ES 2869128T3 ES 18726791 T ES18726791 T ES 18726791T ES 18726791 T ES18726791 T ES 18726791T ES 2869128 T3 ES2869128 T3 ES 2869128T3
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Abstract

N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el tratamiento además el uso de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos Ap-oE4.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de un antagonista de receptor 5-HT6 y un inhibidor de acetilcolinesterasa para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una subpoblación de pacientes portadores de alelos ApoE4
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a antagonistas de receptor 5-HT6 y a sales farmacéuticamente aceptables de las mismos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, donde el tratamiento comprende además el uso de un inhibidor de acetilcolinesterasa, y el paciente de enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos ApoE4. Según la invención, el antagonista de receptor 5-HT6 es N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina (idalopirdina), y el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezil.
Antecedentes de la invención
La demencia es un síndrome clínico que se caracteriza por déficits en múltiples áreas cognitivas, que no pueden ser explicados por el envejecimiento normal, un declive notable de las funciones, y una ausencia de delirios. Adicionalmente, a menudo hay presentes síntomas neuropsiquiátricos ya en el primer diagnóstico y que después aumentan en número e intensidad con el tiempo según progresa la enfermedad. Se conoce que el alelo s4 del gen de apolipoproteína E (APOE4) es uno de los factores de riesgo más importantes para la enfermedad de Alzheimer (AD) (Roses A. Apolipoprotein E alíeles as risk factors in Alzheimer's disease. Ann Rev Med. 1996; 47; 387-400). Se cree que el aumento de riesgo está asociado con la isoforma APOE4 que muestra una eliminación reducida de péptidos Ap y que promueve su agregación (Holzman DM et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2:a006312).
Se ha reportado que un programa de fase III que usa tramiprosato, un modulador de receptor GABA, como modificador de enfermedad en el tratamiento de la Ad no cumplió su objetivo principal, pero un análisis de subgrupo preespecificado sugirió una eficacia potencial en los portadores de apolipoproteína E4 (Abushakra, S. Clinical Benefits of Tramiprosate in Alzheimer's disease Are Associated with Higher Number of APOE4 Alleles: The “APOE4 Gene -Dose Effect”. J Prev Alz Dis 2016; 3(4): 219-228).
Se ha sugerido el uso de antagonistas de receptor 5-HT6 selectivos para tratar la disfunción cognitiva y se basa en varias líneas de razonamiento. Por ejemplo, se ha demostrado los antagonistas de receptor 5-HT6 modulan la función neuronal colinérgica y glutamatérgica. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina nombre INN idalopirdina, es un antagonista de receptor 5-HT6 potente y selectivo que se encuentra actualmente en desarrollo clínico. La N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina también ha sido descrita como Lu AE58054.
La N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina fue descrita por vez primera en el documento WO 02/078693 y se propuso un rango de dosis para la N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina en el documento WO 2014/037532.
Se ha publicado un ensayo de fase II aleatorizado, doblemente ciego, controlado por placebo, en Lancet Neurol 2014;
13: 141-49 (publicado en línea el 6 de octubre de 2014; referido en el presente documento con estudio LADDER). El estudio LADDER se llevó a cabo en pacientes con AD moderada (MMSE 12-19), usando idalopirdina 90 mg/día (30 mg TID) añadida a donepezil estable. El estudio LADDER produjo una mejoría significativa en los resultados cognitivos con respecto a la monoterapia de donepezil.
Un programa posterior de fase III que consistió en tres estudios de 24 semanas (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01956151; NCT02006641; nCt 02006654) de idalopirdina como tratamiento adicional a inhibidor de acetilcolinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve-moderada (MMSE 12-22) con una dosis fija de idalopirdina (10, 30 y 60 mg QD) no replicó los resultados de eficacia de la fase II. En Pharm. Reports, 68, 127-138, 2016, Godyn et al. describen el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) con una combinación del antagonista de 5-HT6 idalopirdina y el inhibidor de acetilcolinesterasa donepezil.
Avineuro Pharmaceuticals está desarrollando un antagonista de receptor 5-HT6 de molécula pequeña, AVN-211 (CD-008-0173), para el tratamiento potencial de los síntomas cognitivos, así como para la enfermedad de Alzheimer. El AVN-211 es un derivado de 3-sulfonil-pirazolo[1,5-a]pirimidina y se describe en el documento WO 2009/093206 como 3-bencenosulfonil-5,7-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Axovant Sciences Ltd está desarrollando un antagonista de receptor 5-HT6 oral de molécula pequeña, interpirdina (RVT-101/SB-742457, número de registro CAS 607742-69-8), para el tratamiento potencial de la enfermedad de Alzheimer. El RVT-101 es un derivado de 8-piperazin-1-il quinolina y se describe en el documento WO 2009/074607 como 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina.
Actualmente no existe cura ni tratamiento que frene o detenga la progresión de la demencia. Existe una necesidad de tratamientos farmacológicos mejorados que mejoren la calidad de vida de los pacientes que padecen los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con el antagonista de receptor 5-HTa N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina como terapia adicional al inhibidor de acetilcolinesterasa donepezil en un grupo de subpoblación de pacientes de enfermedad de Alzheimer, en el que los pacientes portan un alelo APOE4 (heterocigoto) o dos alelos APOE4 (homocigoto), comprendiendo dicha terapia la administración de una dosis efectiva del antagonista de receptor 5-HT6 para mejorar o aumentar el efecto del tratamiento con el inhibidor de acetilcolinesterasa, particularmente sobre los resultados cognitivos.
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención han descubierto de manera sorprendente que mientras que la idalopirdina como tratamiento adicional a inhibidores de acetilcolinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer levemoderada no produjo una mejoría significativa en los resultados cognitivos en comparación con la monoterapia de donepezil, sí se alcanzó una mejoría significativa en los resultados cognitivos en comparación con la monoterapia de donepezil con idalopirdina como tratamiento adicional a donepezil en pacientes homocigotos para APOE4 y en pacientes heterocigotos para APOE4 con enfermedad de Alzheimer leve-moderada (MMSE 12-22).
Dado que la idalopirdina es un antagonista de receptor 5-HT6 con una elevada especificidad y virtualmente sin unión a otros receptores farmacológicos, es razonable suponer que la actividad mejorada observada se debe a su actividad antagonista de receptor 5-HT6 y, por lo tanto, una propiedad general de los antagonistas de receptor 5-HT6. Por consiguiente, es de esperar que los antagonistas de receptor 5-HT6 tales como AVN-211 y RVT-101, también den lugar a una mejor respuesta al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes homocigotos para APOE4/4 y en pacientes heterocigotos para APOE4 con enfermedad de Alzheimer leve-moderada.
Un aspecto de la invención está dirigido al antagonista de receptor 5-HT6 N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el tratamiento además el uso del inhibidor de acetilcolinesterasa donepezil, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos ApoE4.
Realizaciones de la invención
A continuación, se describen las realizaciones de la invención. La primera realización se denota R1, la segunda realización se denota E2, y así sucesivamente.
R1. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el tratamiento además el uso de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos Ap-oE4.
R2. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según la realización R1, donde la sal farmacéuticamente aceptable del donepezil es la sal de hidrocloruro.
R3. La sal de hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina para uso según la realización R1, donde la sal farmacéuticamente aceptable del donepezil es la sal de hidrocloruro.
R4. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las realizaciones R1 a R3, donde el rango de dosis de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es de 60 mg/día a 120 mg/día.
R5. Una composición farmacéutica que comprende N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos ApoE4.
R6. La composición farmacéutica para uso según la realización R5, donde la sal farmacéuticamente aceptable de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es la sal de hidrocloruro, y la sal farmacéuticamente aceptable de donepezil es la sal de hidrocarburo.
R7. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según las realizaciones R1-R4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las realizaciones R5 a R6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente heterocigoto para APOE4.
R8. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según cualquiera de las realizaciones R1 a R4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las realizaciones R5 a R6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente homocigoto para APOE4/4.
R9. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las realizaciones R1 a R4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las realizaciones R5 a R6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente homocigoto para APOE4/4 diagnosticado con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
R10. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las realizaciones R1 a R4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones R5 a R6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente heterocigoto para APOE4 diagnosticado con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
Definiciones
A lo largo de la descripción, el término “antagonista de receptor 5-HT6”, así como cualquier antagonista de receptor 5-HT6 específico, tal como idalopirdina, AVN-211 o RVT-101, se pretende que incluya, a menos que se indique lo contrario, la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas anhidras y formas solvatadas tal como hidratos. Las formas anhidras incluyen formas amorfas y cristalinas, y los solvatos incluyen formas cristalinas. Adicionalmente, a menos que se especifique lo contrario, el término “antagonista de receptor 5-HT6” incluye el antagonista de receptor 5-HT6 humano (que también puede denotarse “antagonista de receptor h5-HT6”).
Asimismo, el término “ inhibidor de acetilcolinesterasa (abreviado “AChEI”), así como cualquier inhibidor de acetilcolinesterasa específico, tal como “donepezil”, se presente que incluya la base libre y las farmacéuticamente aceptables, etc.
Los especialistas en la técnica conocen el término “inhibidor de acetilcolinesterasa” (AChEI) e incluye compuestos seleccionados del grupo que consiste en donepezil ((RS)-2-[(1-bencil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona), rivastigmina ((S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato) y galantamina ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol) y tacrina (1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-amina). Los AChEls pueden abreviarse como se indica a continuación: donepezil DON, rivastigmina RIV, y galantamina GAL.
Los términos “ingrediente farmacéutico activo” e “ingrediente activo” cubren antagonistas de receptor 5-HT6 y AChEI.
Las dosis aprobadas por la FDA de inhibidor de acetilcolinesterasa están contempladas por la presente invención. Por ejemplo, las dosis de donepezil que se muestran efectivas en ensayos clínicos controlados del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada son de 5 mg o 10 mg administradas oralmente una vez al día. Una dosis de una vez al día oral de 23 mg de donepezil también está aprobada para tratar la AD moderada a severa.
En el presente contexto, cuando un antagonista de receptor 5-HT6, tal como idalopirdina (puede abreviarse como IDL), AVN-211 o RVT-101 o cualquier otro antagonista de receptor 5-HT6, se usa en combinación con un AChEI, tal como donepezil, rivastigmina, tacrina o galantamina, esto indica en una realización que los dos compuestos pueden administrarse simultáneamente por ejemplo en una composición farmacéutica que comprende ambos compuestos. En otra realización, cuando se usa un antagonista de receptor 5-HT6 en combinación con AChEI, esto indica que los dos compuestos son administrados por separado en composiciones farmacéuticas individuales adecuadas. Dichas composiciones individuales pueden administrarse simultáneamente, p.ej., a intervalos regulares una vez al día bien por la mañana o bien por la tarde, o pueden administrarse de forma independiente, p.ej., un compuesto a intervalos regulares una vez al día por la mañana y el otro compuesto a intervalos regulares una vez al día por la tarde.
Una “dosis terapéuticamente efectiva” de antagonista de receptor 5-HT6 es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico observable en comparación con los signos y síntomas clínicamente observables de línea base de la enfermedad de Alzheimer, medidos mediante ADAS-cog (Rosen WG et al. A new scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984; 141: 1356-64).
ADCS-ADL se mide de acuerdo a Galasko et al. “An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's disease”. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Supl. 2:S33-9.
El término “enfermedad de Alzheimer leve a moderada” significa una puntuación entre 12 y 22 (ambos extremos incluidos) de la escala de examen de estado mini mental (MMSE).
El Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) se mide de acuerdo a Cummings, J. L., Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D. A. y Gornbein, J. “The Neuropsychiatric lnventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia”. Neurology 1994; 44: 2308-2314.
El Examen de Estado Mini Mental (MMSE) se realiza de acuerdo a Folstein, M. F., Folstein, S. E. y McHugh, P. R. "Mini-mental state": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975 12(3): 189-198.
Los pacientes de enfermedad de Alzheimer que portan una mutación en el gen s4 de apolipoproteína E a veces pueden referirse como “pacientes heterocigotos para APOE4”; los pacientes de enfermedad de Alzheimer que portan dos mutaciones en el gen s4 de apolipoproteína E a veces pueden referirse como “pacientes homocigotos para APOE4” o “pacientes homocigotos para APOE4/4”.
El término “diariamente” significa un periodo dado de veinticuatro (24) horas seguidas.
El término “dosis” se usa en la presente memoria para significar la administración de antagonista de receptor 5-HT6 o de inhibidor de acetilcolinesterasa en una forma de dosis al paciente que está siendo tratado. En algunas realizaciones, la dosis es una formulación oral individual. En algunas realizaciones, la dosis se formula como un comprimido, una cápsula, una píldora o un parche, administrados al paciente.
En el presente contexto, una “forma de dosis unitaria” se refiere a una unidad de formulación de una composición farmacéutica, p.ej., un comprimido o una cápsula.
El término “dosis diaria efectiva” significa una cantidad total de antagonista de receptor 5-HT6 o AChEI administrada a un paciente que necesita la terapia en un periodo de veinticuatro (24) horas seguidas. Como ejemplo no limitativo empleado en la presente memoria únicamente para ilustrar el significado del término, una dosis diaria efectiva de 90 mg significa e incluye administrar una única dosis de 90 mg en un periodo de veinticuatro horas, administrar dos dosis de 45 mg cada una en un periodo de veinticuatro horas, y administrar tres dosis de 30 mg cada una en un periodo de veinticuatro horas, etcétera. Cuando se administra antagonista de receptor 5-HT6 de esta manera, es decir, más de una vez en un periodo de veinticuatro horas, dichas administraciones pueden distribuirse uniformemente a lo largo del periodo de veinticuatro horas, o incluso pueden administrarse simultáneamente o casi.
El término “rango de dosis” tal como se usa en la presente memoria se refiere a un límite superior y un límite inferior de una variación aceptable de la cantidad de agente especificado. Típicamente, una dosis del agente en una cantidad cualquiera dentro del rango especificado puede ser administrada al paciente en tratamiento.
El término “tratar” se usa en la presente memoria para significar paliar, reducir o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relación a la demencia, el término “tratar” puede significar paliar o aliviar el deterioro cognitivo (tal como el deterioro de la memoria y/o la orientación) o el deterioro de las funciones globales (funciones generales, que incluyen actividades de la vida cotidiana) y/o la desaceleración o reversión del deterioro progresivo en la afección global o cognitiva.
Sales farmacéuticamente aceptables
La presente invención también comprende sales del antagonista de receptor 5-HT6, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida incluyen sales de ácidos inorgánicos y de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico, y otros similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilin acéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina, y similares. Ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden existir en forma solvatada y sin solvatar con disolventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de esta invención.
En una realización particular de la presente invención el antagonista de receptor 5-HT6 está en la forma de una sal hidroclórica de idalopirdina.
Composiciones farmacéuticas
La presente descripción proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor 5-HT6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno del antagonista de receptor 5-HT6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El antagonista de receptor 5-HT6 puede administrarse solo o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la descripción pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como con cualesquier otros adyuvantes o excipientes conocidos de acuerdo a las técnicas convencionales, tales como las descritas en “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para administración mediante cualquier ruta adecuada, tal como ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual), transdérmica y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa). Cabe destacar que la ruta dependerá de la condición general y la edad del sujeto a tratar, de la naturaleza de la afección a tratar y del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosis sólidas tales como cápsulas, comprimidos, caramelos, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, las composiciones pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse de tal modo que proporcionen una liberación controlada del ingrediente activo, tal como una liberación sostenida o prolongada de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables, estériles, acuosas o no acuosas, así como polvos estériles para ser reconstituidos en disoluciones o dispersiones estériles inyectables antes de su uso. Otras formas de administración adecuadas incluyen, aunque sin limitación, supositorios, spray, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos e implantes.
El rango típico de las dosis orales es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis orales se administran habitualmente en una o más dosis, típicamente, de una a tres dosis al día. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, del sexo, edad, peso y condición general del sujeto en tratamiento, de la naturaleza y la gravedad de la afección a tratar, y de cualquier enfermedad concomitante a tratar, y de otros factores evidentes para los especialistas en la técnica.
Las formulaciones también pueden presentarse en una forma de dosis unitaria mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Con fines ilustrativos, una forma de dosis unitaria típica para administración oral puede contener una cantidad total de ingrediente farmacéutico activo o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, tal como de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg.
Los antagonistas de receptor 5-HT6 de esta descripción generalmente se utilizan como sustancia libre o como sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de adición ácida de un antagonista de receptor 5-HT6 que tiene la misma utilidad que una base libre. Cuando un antagonista de receptor 5-HT6 contiene una base libre, dichas sales se preparan de un modo convencional tratando una disolución o suspensión de una base libre del antagonista de receptor 5-HT6 con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos se han descrito anteriormente.
Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones del antagonista de receptor 5-HT6 en disolución acuosa estéril, propilén glicol acuoso o aceite de sésamo o cacahuete. Dichas disoluciones acuosas deberían estar tamponadas de forma adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido deberían hacerse isotónico primero con una cantidad suficiente de salino o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El antagonista de receptor 5-HT6 puede incorporarse fácilmente en medios acuosos estériles usando técnicas estándar conocidas por los especialistas en la técnica.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos incluyen, aunque sin limitación, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno y agua. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solos o mezclados con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el antagonista de receptor 5-HT6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable son administradas fácilmente a continuación en una variedad de formas de dosis adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en formas de dosis unitarias mediante métodos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente descripción adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Adicionalmente, las formulaciones disponibles oralmente pueden adoptar la forma de polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite-en-agua o de agua-en-aceite.
Si se emplea un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede prepararse en comprimidos, incorporarse a una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de partícula, o puede adoptar la forma de una píldora o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por dosis unitaria. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede adoptar la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o disolución líquida acuosa o no acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden prepararse mediante métodos convencionales de la técnica. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes ordinarios y/o diluyentes y comprimiendo a continuación la mezcla en una máquina de compresión para preparar comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se pueden usar cualesquier otros adyuvantes o aditivos utilizados habitualmente para tales fines, como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
El antagonista de receptor 5-HT6 generalmente se utiliza como sustancia libre o como sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se han descrito anteriormente.
Régimen de dosificación
El régimen de dosificación del antagonista de 5-HT6 dependerá del perfil farmacocinético real del antagonista, pero generalmente el rango de dosis será de 5-200 mg/día, administrado una o dos veces al día. Para la idalopirdina, el rango de dosis preferido es de 10-120 mg/día, administrada una o dos veces al día, preferiblemente una vez al día. El rango de dosis preferido para la idalopirdina es de 60-120 mg/día, administrada BID o QD.
El régimen de dosis para el AChEI dependerá del perfil farmacocinético real del inhibidor, pero generalmente el rango de dosis será de 5-200 mg/día, administrado una o dos veces al día. La galantamina se dosifica típicamente entre 8 mg/día y 24 mg/día, la rivastigmina se dosifica típicamente entre 3 mg/día y 12 mg/día y el donepezil se administra típicamente entre 5 mg/día y 23 mg/día.
En una realización de este aspecto de la invención, el tratamiento implica el uso de 60-90 mg/día de idalopirdina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y de 5-23 mg/día de donepezil, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El antagonista de 5-HT6 puede administrarse simultáneamente con un AChEI o el antagonista de 5-HT6 y el AChEI pueden administrarse de forma independiente el uno del otro.
En el caso en que el antagonista de 5-HT6 se administre simultáneamente con un AChEI, los dos compuestos pueden estar contenidos en la misma forma de dosis unitaria (p.ej., un único comprimido que comprende ambos, el antagonista de receptor 5-HT6 y un AChEI) o en formas de dosis unitarias separadas (p.ej., dos comprimidos que comprende el antagonista de receptor 5-HT6 y un AChEI, respectivamente). Por consiguiente, un aspecto de la invención está dirigido a una composición farmacéutica que comprende 60-90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 5-23 mg de donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como que comprende 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 5, 7,5, 10, 15, 20 o 23 mg de donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, una composición farmacéutica que comprende 30-50 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 2-15 mg de donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como que comprende 30, 25, 40, 45 o 50 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y que comprende 2, 2,5, 3, 5, 10, 12 o 15 mg de donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la descripción está dirigido a una composición farmacéutica que comprende 60-90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 8-24 mg de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como que comprende 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 8, 9, 10, 15, 20 o 24 mg de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto adicional de la descripción está dirigido a una composición farmacéutica que comprende 60-90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 3-12 mg de rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como que comprende 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 mg de idalopirdina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 mg de rivastigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
A menos que se especifique lo contrario, la dosis se calcula referida a la base libre del ingrediente farmacéutico activo.
Los títulos y sub-títulos se usan en la presente memoria únicamente por conveniencia, y no deberían considerarse limitativos de la invención en modo alguno.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o los ejemplos de lenguaje (que incluyen “por ejemplo”, “p.ej.” y “como tal”) en la presente especificación pretenden únicamente ilustrar de una mejor manera la invención, y no suponen ninguna limitación al alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario.
El uso de los términos “un” y “una”, y “el” y “ la” en el contexto de descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones anexas) debe considerarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en la presente memoria, o que el contexto claramente lo contradiga. Los términos “que comprende”, “que presenta”, “que incluye” y “que contiene” deben considerarse como términos abiertos (es decir, que significan “que incluye, aunque sin limitación”) a menos que se indique lo contrario. La enumeración de rangos de valores en la presente memoria únicamente pretende servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que entra dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si fuera mencionado de forma individual en la presente memoria.
Procedimiento experimental
Ejemplo 1: Afinidad de unión de la idalopirdina, ensayo y resultados
La afinidad de unión de 5-HT de la idalopirdina ha sido determinada previamente, tal como se describe en Arnt J, et al. “Lu AE58054, a 5-HT6 receptor antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats”. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1021-1033. Los resultados publicados muestran que la N-(2-(6-fluoro-'/H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es un potente y selectivo antagonista de receptor 5-HT6 humano con la siguiente afinidad por el receptor 5-HT6 humano y otros subtipos de receptor 5-HT humano:
Figure imgf000008_0002
Tabla 1: Inhibición de receptores 5-HT por idalopirdina.
Ejemplo 2: Estudios de fase III
El programa de fase III estuvo patrocinado por H. Lundbeck A/S (HLu) y consistió en tres estudios de 24 semanas, doblemente ciegos, de grupos paralelos, controlados por placebo, de dosis fija (10, 30 y 60 mg QD) de idalopirdina como tratamiento adicional a AChEIs en pacientes de 50 años o más con Ad leve-moderada (MMSE 12-22 en el cribado):
Figure imgf000008_0001
Tabla 2: Estudios de Fase III.
El punto final primario fue el cambio respecto a la línea base en la Semana 24 en la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog). Este punto final aborda el objetivo primario del estudio, que era establecer la eficacia de la idalopirdina como terapia adicional al donepezil para el tratamiento sintomático de pacientes con AD leve-moderada.
Los puntos finales secundarios clave incluyeron un cambio respecto a la línea base en la Semana 24 de la puntuación total del Estudio Cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - Inventario de Actividades de la Vida Cotidiana (ADCS-ADL).
Se incluyó el Examen del Estado Mini-Mental (MMSE) como punto final secundario de apoyo al objetivo primario.
Se incluyó el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) como punto final de apoyo al objetivo secundario.
Ejemplo 3: Efecto del tratamiento con idalopirdina sobre ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE y NPI en pacientes de AD heterocigotos y homocigotos para APOE4
En las siguientes tablas un valor negativo de efecto negativo para ADAS-cog y NPI refleja un efecto de tratamiento positivo, mientras que para ADL y MMSE un valor de efecto positivo refleja un efecto de tratamiento positivo:
Figure imgf000009_0001
Tabla 3: 14861A 60 mg versus placebo.
Los resultados de la Tabla 3 muestran un mejor efecto de 60 mg QD como tratamiento adicional a idalopirdina en pacientes de AD que portan uno o dos alelos ApoE4, tanto para ADAS-cog como para ADCS-ADL, así como para MMSE y NPI en comparación con los pacientes de AD sin alelos ApoE4 en el estudio 14861A. El efecto de interacción entre estatus de portador de ApoE4 y tratamiento con 60 mg de idalopirdina es significativo para ADS-cog cuando se compara el efecto en aquellos con 1 o 2 alelos con el de aquellos con 0 (p=0,0275).
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Tabla 4: Resultados correspondientes a 14863A 60 mg versus placebo.
La Tabla 4 muestra que la tendencia hacia un mejor efecto de 60 mg QD como tratamiento adicional a idalopirdina en pacientes de AD que portan uno o dos alelos ApoE4 también es evidente en el estudio 14863A, aunque la interacción no es estadísticamente significativa en este estudio por sí solo.
Figure imgf000010_0002
Tabla 5: Resultados correspondientes a 14861A y 14863A agrupados, 60 mg versus placebo.
Las estimaciones agrupadas basadas en los estudios 14861A y 14863A (Tabla 5) sugieren un aumento de la eficacia de la idalopirdina 60 mg con el aumento del número de alelos ApoE4.
El efecto sobre el ADAS-cog es significativo con 2 alelos (p=0,0277) y la interacción que contrasta a los de 2 alelos con los de 0 alelos está en el límite de la significación (p=0,052).
Las estimaciones para ADCS-ADL son consistentes con el patrón observado para ADAS-cog con una mayor mejoría funcional asociada a más alelos ApoE4, aunque los efectos no son estadísticamente significativos.
El efecto de la idalopirdina sobre el MMSE es significativo tanto con 1 como con 2 alelos ApoE4.
El efecto sobre el NPI está en el límite de la significación con 2 alelos ApoE4 (p=0,0550), e igualmente la interacción que contrasta los que contrasta a los de 2 alelos ApoE4 con los de 0 alelos, está en el límite de la significación (p=0,0594).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el tratamiento además el uso de donepezil o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos Ap-oE4.
2. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable del donepezil es la sal de hidrocloruro.
3. La sal de hidrocloruro de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina para uso según la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable del donepezil es la sal de hidrocloruro.
4. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el rango de dosis de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es de 60 mg/día a 120 mg/día.
5. Una composición farmacéutica que comprende N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y donepezil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer porta uno o dos alelos ApoE4.
6. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 5, donde la sal farmacéuticamente aceptable de N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina es la sal de hidrocloruro, y la sal farmacéuticamente aceptable de donepezil es la sal de hidrocarburo.
7. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según las reivindicaciones 1-4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente heterocigoto para APOE4.
8. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente homocigoto para APOE4/4.
9. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente homocigoto para APOE4/4 diagnosticado con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
10. N-(2-(6-fluoro-7H-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde el paciente de la enfermedad de Alzheimer es un paciente heterocigoto para APOE4 diagnosticado con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
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Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ305838B6 (cs) 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
ES2327914T3 (es) * 2002-08-07 2009-11-05 Novartis Ag Metodo para pronosticar la sensibilidad al tratamiento con ravastigmina basado en el genotipo apoe de pacintes con demencia.
US20100298375A1 (en) 2007-05-22 2010-11-25 Heii Arai medicament comprising a carbostyril derivative and donepezil for treating alzheimer's disease
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
RU2369600C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CA2758321A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds for treatment of cognitive disorders
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
US20160038484A1 (en) * 2013-04-03 2016-02-11 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
MX2017014191A (es) * 2015-05-07 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Metodos de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
SMT202300197T1 (it) * 2016-04-26 2023-09-06 H Lundbeck As Uso di un inibitore di acetilcolinesterasi e idalopirdina per ridurre cadute in pazienti con morbo di parkinson.
US10864191B2 (en) * 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity

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