ES2868136T3

ES2868136T3 - Disposición de matriz de agujas y método para administrar agentes terapéuticos

Info

Publication number: ES2868136T3
Application number: ES08797923T
Authority: ES
Inventors: S Bahram Bahrami; Mandana Veiseh; James Olson
Original assignee: Fred Hutchinson Cancer Center
Current assignee: Fred Hutchinson Cancer Center
Priority date: 2007-08-14
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2021-10-21
Anticipated expiration: 2028-08-14
Also published as: US20140162360A1; CN101801445B; US20110230839A1; JP2010536433A; CA2941187A1; US20140162901A1; US8657786B2; EP2178585A4; US20120265064A1; GB2464902B; CA2696209C; EP2178585A2; US20120087866A1; JP6271602B2; SG183726A1; US20120296206A1; JP5588344B2; CN103083794A; WO2009023798A2; US8834428B2

Abstract

Un dispositivo para distribuir simultáneamente una pluralidad de agentes en una pluralidad de ubicaciones, definidas espacialmente, de una región seleccionada de un tumor sólido en un eje de administración, comprendiendo dicho dispositivo: una pluralidad de agujas dispuestas en una matriz y configuradas para administrar la pluralidad de agentes por separado en dichas ubicaciones definidas en el tumor sólido de manera que, cuando se administren los agentes, estén situadas en regiones que presenten una forma aproximada de columna, coaxiales con respecto al eje de administración; y una pluralidad de depósitos, cada uno en comunicación fluídica con una respectiva aguja de dicha pluralidad de agujas, en donde cada depósito puede comprender un agente diferente.

Description

DESCRIPCIÓN

Disposición de matriz de agujas y método para administrar agentes terapéuticos

Antecedentes

Campo técnico

En general, las realizaciones dadas a conocer se refieren a dispositivos y métodos para la introducción y posterior evaluación de agentes terapéuticos en tejido biológico y, en particular, a la introducción simultánea de una pluralidad de agentes en el tejido in vivo.

Descripción de la técnica relacionada

Numerosos agentes terapéuticos relacionados con el cáncer pasan por la fase I o fase II de ensayos clínicos y evaluaciones en un momento determinado; sin embargo, la mayoría de ellos no avanzará a siguientes fases. De hecho, se estima que más del 90 % de las terapias relacionadas con el cáncer no superarán la evaluación de ensayo clínico en su fase I o II. La tasa de fracaso durante la fase III de los ensayos es casi del 50 %, y el costo del desarrollo de nuevos fármacos desde su descubrimiento hasta los ensayos de fase III está entre 0,8 y 1,7 billones de dólares, y puede llevar entre ocho y diez años.

Además, muchos pacientes ni siquiera responden a fármacos estándar que han demostrado ser eficaces. Por razones que actualmente no se comprenden bien o no son fáciles de evaluar, es posible que ciertos pacientes individuales no respondan a la terapia con fármacos estándar. Un desafío importante en el campo de la oncología es excluir la selección de fármacos para pacientes individuales que presenten una resistencia celular autónoma a un fármaco candidato, para reducir el riesgo de efectos secundarios innecesarios. Un problema relacionado con esto es que muchos candidatos a fármacos oncológicos requieren concentraciones sistémicas excesivas para poder lograr la concentración deseada en el sitio del tumor, un problema que se ve agravado por la mala penetración del fármaco en muchos tumores subvascularizados (Tunggal y otros, 1999 Clin. Canc. Res. 5: 1583).

Es evidente que hay una necesidad en la técnica de dispositivos y métodos mejorados para la prueba y la administración de terapias contra el cáncer, incluyendo metodologías mejoradas para llevar a cabo estudios preclínicos y clínicos eficientes de fármacos de oncología candidatos, y para identificar agentes terapéuticos que presenten una mayor probabilidad de beneficiar a sujetos individuales. El documento US2006/015058 da a conocer un dispositivo de administración de la técnica anterior. La presente invención aborda estas necesidades y otras similares, y ofrece otras ventajas relacionadas.

Breve sumario

Un aspecto de la presente invención es proporcionar un dispositivo para la administración de un fluido en un tejido sólido, que comprende: una pluralidad de agujas dispuestas en una matriz; una pluralidad de depósitos, cada uno en comunicación fluídica con una respectiva aguja de la pluralidad de agujas; y una pluralidad de accionadores acoplados operativamente a respectivos depósitos de la pluralidad de depósitos, y configurados para controlar una presión de fluido dentro del depósito. En ciertas realizaciones, cada uno de la pluralidad de accionadores comprende uno de una pluralidad de émbolos, recibiéndose un primer extremo de cada uno de la pluralidad de émbolos en un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos, y, en determinadas realizaciones adicionales, los émbolos de la pluralidad de émbolos están acoplados de forma operativa entre sí en los respectivos segundos extremos de modo que puedan presionarse simultáneamente. determinadas realizaciones adicionales comprenden un impulsor de émbolo, configurado para presionar toda la pluralidad de émbolos a una velocidad que puede variarse de manera selectiva. En otras realizaciones, cada uno de la pluralidad de accionadores comprende una de una pluralidad de líneas de transmisión de fluido que tienen un primer y un segundo extremos, estando acoplado un primer extremo de cada una de la pluralidad de líneas de transmisión de fluido con un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos. En otras realizaciones, el dispositivo comprende una fuente de presión de fluido, y cada uno de la pluralidad de accionadores comprende un acoplamiento fluídico entre la fuente de presión de fluido y un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos. En realizaciones adicionales, la fuente de presión de fluido comprende al menos uno de entre un compresor, un acumulador de vacío, una bomba peristáltica, un cilindro maestro, una bomba de microfluidos y una válvula. En otra realización, cada una de la pluralidad de agujas comprende una pluralidad de orificios a lo largo de la misma.

En otra realización, se proporciona un dispositivo para administrar un fluido en un tejido sólido, que comprende un dispensador que incluye una aguja con una pluralidad de orificios distribuidos a lo largo de la misma, un depósito en comunicación fluídica con la aguja dispensadora y un émbolo que tiene un primer extremo situado en el depósito; y un impulsor de émbolo acoplado a un segundo extremo del émbolo y configurado para presionar el émbolo a una velocidad variable seleccionable. En determinadas realizaciones adicionales, el dispensador es uno de una pluralidad de dispensadores dispuestos en una matriz de dispensadores, comprendiendo cada uno una aguja, un depósito y un émbolo que tiene un primer y un segundo extremos. En determinadas realizaciones adicionales, el impulsor de émbolo está acoplado al segundo extremo del émbolo de cada uno de la pluralidad de dispensadores, y está configurado para presionar cada uno de los émbolos simultáneamente. En otras realizaciones adicionales determinadas, el dispositivo comprende una pluralidad de tubos cilíndricos dispuestos en una matriz correspondiente a la matriz de dispensadores, estando cada uno de la pluralidad de tubos cilíndricos dimensionado y posicionado para recibir la aguja de un respectivo dispensador de la pluralidad de dispensadores.

En otras realizaciones determinadas, el impulsor de émbolo comprende un vástago impulsor acoplado al émbolo y que tiene una región roscada, estando configurado el impulsor de émbolo de tal manera que la rotación del vástago impulsor en una primera dirección presione el pistón para moverlo una distancia correspondiente a un paso de rosca de la región roscada, y correspondiente a varias revoluciones del vástago impulsor. En determinadas realizaciones adicionales, el dispositivo comprende un motor que tiene un rotor acoplado al vástago impulsor del impulsor de émbolo de manera que el rotor y el vástago impulsor estén fijados giratoriamente entre sí, pudiendo controlarse el motor para hacer girar el rotor a una velocidad variable seleccionable. En otras realizaciones adicionales determinadas, el dispositivo comprende un motor que tiene un rotor acoplado al vástago impulsor del impulsor de émbolo de manera que el rotor y el vástago impulsor estén fijados giratoriamente entre sí, pudiendo controlarse el motor para hacer girar el rotor con un ángulo de rotación seleccionable. determinadas realizaciones adicionales comprenden un controlador acoplado al motor, siendo programable el controlador para controlar la dirección y la velocidad de rotación del rotor y para controlar una cantidad de grados desde el inicio de la rotación hasta el final de la misma. En otras realizaciones del dispositivo descrito anteriormente, el dispensador comprende un cilindro dispensador; una primera porción del cilindro distribuidor define el depósito; y una segunda porción del cilindro dispensador define la aguja. En otra realización, la pluralidad de orificios están dimensionados y situados a lo largo de la aguja para administrar una cantidad sustancialmente igual de fluido en cualquier ubicación dada a lo largo de la longitud de la misma. En otra realización, la pluralidad de orificios están distribuidos uniformemente a lo largo de una porción de la longitud de la aguja.

En ciertas realizaciones el tamaño de cada uno de la pluralidad de orificios está inversamente relacionado con la distancia que hay desde el respectivo orificio hasta un extremo de punta de la aguja. En otras realizaciones determinadas, la densidad de distribución de la pluralidad de orificios está inversamente relacionada con la distancia que hay desde el respectivo orificio hasta el extremo de punta de la aguja. En otras realizaciones determinadas, la pluralidad de orificios están distribuidos en un patrón en espiral a lo largo de la aguja. En otras realizaciones determinadas, la pluralidad de orificios están dispuestos en pares de orificios a lados opuestos de la aguja, estando cada par de orificios girado 90 grados con respecto a los pares de orificios adyacentes a lo largo de la aguja.

De acuerdo con otras realizaciones determinadas dadas a conocer en el presente documento se proporciona un método, que comprende introducir un agente en un depósito de cada una de una pluralidad de agujas dispensadoras; insertar cada una de la pluralidad de agujas dispensadoras en una región seleccionada de tejido sólido; e introducir el agente en los depósitos en la región seleccionada de tejido sólido, sobrepresurizando simultáneamente cada una de la pluralidad de agujas dispensadoras. En determinadas realizaciones adicionales, la introducción comprende introducir el agente de los depósitos en la región seleccionada de tejido sólido desde una pluralidad de aberturas a lo largo de cada una de la pluralidad de agujas dispensadoras. Otras realizaciones determinadas adicionales comprenden al menos uno de: obtener imágenes del tejido sólido antes de la inserción, obtener imágenes del tejido sólido al mismo tiempo que la inserción, y obtener imágenes del tejido sólido después de la inserción. En otras realizaciones determinadas adicionales, la inserción comprende insertar en un sujeto una matriz de agujas introductoras; insertar cada una de la pluralidad de agujas dispensadoras en una respectiva aguja introductora de la matriz de agujas introductoras; y extender un extremo de punta de cada una de la pluralidad de agujas dispensadoras más allá de un extremo de punta de la respectiva aguja introductora de la matriz de agujas introductoras, y al interior de la región seleccionada de tejido. determinadas realizaciones adicionales comprenden retirar de las agujas introductoras de la matriz unos estiletes antes de insertar la pluralidad de agujas dispensadoras.

En ciertas realizaciones, la región seleccionada de tejido es una porción de un tumor de un sujeto, y en determinadas realizaciones adicionales el sujeto es un modelo preclínico y un paciente humano. En otras realizaciones determinadas, el método comprende extirpar al menos dicha porción del tumor tras la introducción. determinadas realizaciones adicionales comprenden al menos uno de: obtener imágenes del tumor antes de la extirpación, obtener imágenes del tumor al mismo tiempo que la extirpación, y obtener imágenes del tumor tras la extirpación. En otras realizaciones determinadas, la extirpación comprende extirpar al menos la porción del tumor en un período de tiempo seleccionado tras la introducción del agente. En determinadas realizaciones adicionales, el período de tiempo seleccionado es uno de un intervalo de tiempo, un período de tiempo mínimo para la extirpación y un período de tiempo específico para la extirpación. En ciertas realizaciones, el período de tiempo seleccionado es un período superior a 48 horas. En determinadas realizaciones, el período de tiempo seleccionado es un intervalo de entre aproximadamente 72 y aproximadamente 96 horas. En ciertas realizaciones, el período de tiempo seleccionado es un período superior a una semana.

De acuerdo con otras realizaciones determinadas del método descrito anteriormente, el agente comprende una pluralidad de agentes, y la introducción comprende introducir cada uno de la pluralidad de agentes en el depósito de una respectiva aguja dispensadora de la pluralidad de agujas dispensadoras. En determinadas realizaciones adicionales, la pluralidad de agentes comprende al menos una de una composición de control negativo y una composición de control positivo. En otras realizaciones adicionales determinadas, la pluralidad de agentes comprende al menos un marcador de posición. En otras realizaciones adicionales determinadas, al menos uno de la pluralidad de agentes es un agente candidato eficaz. En ciertas otras realizaciones adicionales, al menos uno de la pluralidad de agentes comprende un indicador de eficacia, que en determinadas realizaciones adicionales comprende al menos uno de una nanopartícula, una nanoestructura y un colorante indicador. En otras realizaciones determinadas, al menos uno de la pluralidad de agentes se selecciona en función de la eficacia clínicamente demostrada del respectivo agente. En otras realizaciones adicionales determinadas del método descrito anteriormente, el método comprende evaluar, con respecto a al menos uno de la pluralidad de agentes, al menos una de la eficacia, la actividad y la toxicidad del agente.

En otra realización, se proporciona un método para identificar eficacias relativas de una pluralidad de agentes para el tratamiento de un sujeto, que comprende inyectar cada uno de una pluralidad de agentes eficaces candidatos en una ubicación respectiva, en un sitio de inyección de un tejido sólido de un sujeto; extirpar del sujeto al menos el sitio de inyección del tejido sólido; y evaluar el sitio de inyección extirpado en busca de un estado fisiológico alterado en cada una de las ubicaciones respectivas, y a partir de esto identificar las eficacias relativas de la pluralidad de agentes. En determinadas realizaciones adicionales, la extirpación comprende efectuar la misma: al menos 48 horas tras la inyección, al menos 72 horas tras la inyección, de 72 a 96 horas tras la inyección y al menos una semana tras la inyección.

En otra realización, se proporciona un método para operar un dispositivo terapéutico, que comprende cargar un depósito de cada una de una pluralidad de agujas con un respectivo agente de una pluralidad de agentes; inyectar, de manera simultánea, cada uno de la pluralidad de agentes en una respectiva región de un tejido sólido; y evaluar un efecto de cada uno de la pluralidad de agentes en la respectiva región. En determinadas realizaciones adicionales, la inyección comprende inyectar la pluralidad de agentes en el tejido sólido in vivo, y en algunas realizaciones adicionales el método comprende extirpar el tejido sólido antes de la evaluación. En ciertas realizaciones, el método comprende obtener imágenes del tejido sólido, lo que en determinadas realizaciones adicionales comprende obtener imágenes del tejido sólido in vivo. En otras realizaciones determinadas, la inyección comprende distribuir cada uno de la pluralidad de agentes en el tejido sólido a lo largo de un eje de la respectiva región del tejido. En otras realizaciones determinadas, el método comprende además evaluar, con respecto a al menos uno de la pluralidad de agentes, al menos una de la eficacia, la actividad y la toxicidad del agente.

En el presente documento también se proporciona, de acuerdo con ciertas realizaciones, un método para determinar la eficacia de un régimen de tratamiento del cáncer, que comprende introducir simultáneamente un agente en una pluralidad de posiciones de un tumor sólido de un sujeto, in vivo; extirpar el tumor del sujeto; y evaluar un efecto del agente sobre el tumor, in vitro. En determinadas realizaciones adicionales, el agente comprende una pluralidad de agentes y la introducción comprende distribuir cada uno de la pluralidad de agentes en una respectiva posición de la pluralidad de posiciones en el tumor. En otra realización se proporciona un método, que comprende introducir un agente en una región de tejido sólido de un sujeto distribuyendo el agente en una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje dentro de la región de tejido sólido, in vivo; extirpar la región de tejido sólido del sujeto; y evaluar un efecto del agente en la región del tejido sólido, in vitro. En una realización adicional, la región de tejido sólido comprende un tumor.

En realizaciones determinadas, el eje es uno de una pluralidad de ejes paralelos en la región de tejido sólido, y en donde la introducción comprende distribuir el agente a lo largo de cada uno de la pluralidad de ejes paralelos. En determinadas realizaciones adicionales, la introducción comprende distribuir simultáneamente el agente a lo largo de cada uno de la pluralidad de ejes paralelos, y en otras realizaciones adicionales determinadas la pluralidad de ejes paralelos están dispuestos en una matriz. En otras realizaciones determinadas, el método comprende introducir al menos dos marcadores de posición en la región de tejido sólido a lo largo de un respectivo eje paralelo de la pluralidad de ejes paralelos, y en determinadas realizaciones adicionales la introducción de al menos dos marcadores de posición comprende distribuir los al menos dos marcadores de posición a lo largo de respectivos ejes paralelos dentro de la región de tejido sólido. En otras realizaciones determinadas, cada uno de los al menos dos marcadores de posición comprende una etiqueta detectable que se selecciona del grupo que consiste en una radioetiqueta, una radioetiqueta opaca, una etiqueta fluorescente, una etiqueta colorimétrica, una tinte, una etiqueta enzimática, una etiqueta de CG/EM, avidina y biotina.

En otras realizaciones determinadas del método descrito anteriormente, el agente es uno de una pluralidad de agentes y el eje es uno de una pluralidad de ejes paralelos dispuestos en una matriz en la región de tejido sólido, y en donde la introducción comprende distribuir cada uno de la pluralidad de agentes en una pluralidad de posiciones a lo largo de un respectivo eje paralelo de la pluralidad de ejes paralelos. En otra realización determinada, el método comprende al menos una de: obtener imágenes del tejido sólido antes de la introducción, obtener imágenes del tejido sólido al mismo tiempo que la introducción, y obtener imágenes del tejido sólido tras la introducción. En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende seccionar la región de tejido sólido en una pluralidad de secciones normales a los ejes paralelos. En determinadas realizaciones adicionales, la evaluación comprende detectar dentro del tejido sólido un estado fisiológico alterado resultante de al menos uno de la pluralidad de agentes. En determinadas realizaciones adicionales la detección comprende, con respecto al al menos un agente de la pluralidad de agentes, al menos uno de: detectar un grado de permeación del agente a través del tejido sólido, detectar un efecto fisicoquímico del agente sobre el tejido, y detectar un efecto farmacológico del agente sobre el tejido. En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende determinar los efectos de al menos dos de la pluralidad de agentes en una misma posición dentro de la región del tejido sólido. En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende determinar los efectos de al menos dos de la pluralidad de agentes en posiciones adyacentes dentro de la región del tejido sólido.

En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende diferenciar un grado del efecto de al menos uno de la pluralidad de agentes en diferentes secciones del tejido sólido de acuerdo con diferentes características de las diferentes secciones del tejido sólido. En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende comparar un primer efecto de al menos un primer agente de la pluralidad de agentes sobre el tejido sólido con un segundo efecto de al menos un segundo agente de la pluralidad de agentes sobre el tejido sólido. En otras realizaciones determinadas la evaluación comprende, con respecto a al menos uno de la pluralidad de agentes, evaluar al menos una de la eficacia, la actividad y la toxicidad en la región de tejido sólido. En otras realizaciones determinadas, el método comprende deseleccionar al menos uno de la pluralidad de agentes en función de la evaluación. En otras realizaciones determinadas, el método comprende seleccionar al menos uno de la pluralidad de agentes en función de la evaluación. En otras realizaciones determinadas, el método comprende priorizar al menos dos de la pluralidad de agentes en función de la evaluación. En otras realizaciones determinadas, el método comprende distribuir la pluralidad de agentes en una pluralidad de posiciones, cada una a lo largo de un respectivo eje paralelo de una pluralidad de ejes paralelos dentro de una región de tejido sólido, de cada uno de una pluralidad de sujetos. En determinadas realizaciones adicionales, el método comprende uno de (i) seleccionar al menos uno de la pluralidad de agentes en función de la evaluación, (ii) deseleccionar al menos uno de la pluralidad de agentes en función de la evaluación, y (iii) priorizar al menos dos de la pluralidad de agentes en función de la evaluación. En otras realizaciones determinadas, el método comprende uno de (i) seleccionar al menos uno de la pluralidad de sujetos en función de la evaluación, (ii) deseleccionar al menos uno de la pluralidad de sujetos en función de la evaluación, y (iii) priorizar al menos dos de la pluralidad de sujetos en función de la evaluación. En otras realizaciones determinadas, la evaluación comprende determinar un nivel de estado fisiológico alterado del tejido sólido cerca de al menos uno de la pluralidad de ejes paralelos.

Con referencia a otra realización, se proporciona un dispositivo de administración de agente fluido que comprende (i) una pluralidad de agujas dispuestas en una matriz, teniendo cada una de dichas agujas, de manera independiente, uno o una pluralidad de orificios distribuidos a lo largo de la misma, en donde al menos una aguja presenta dicha pluralidad de orificios, (ii) una pluralidad de depósitos que contienen el agente fluido, estando cada uno de dichos depósitos en comunicación fluídica con una respectiva aguja de la pluralidad de agujas, y (iii) una pluralidad de émbolos, recibiéndose un primer extremo de cada émbolo en un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos y pudiendo presionarse un segundo extremo de cada émbolo, de modo que al presionar cada émbolo se inyecte el agente fluido a través de la respectiva aguja de la pluralidad de agujas.

En otra realización de la invención dada a conocer actualmente, se proporciona un método para la administración selectiva de un agente fluido en un tejido sólido, que comprende (a) introducir una pluralidad de agujas de un dispositivo de administración de agente fluido en el tejido sólido; y (b) administrar el agente fluido en el tejido sólido mediante inyección a través de dichas agujas. En determinadas realizaciones adicionales, el tejido sólido se ha extirpado de un sujeto. En otras realizaciones adicionales determinadas, el tejido sólido se encuentra en un sujeto. En determinadas realizaciones adicionales, se administra en el tejido sólido una cantidad terapéuticamente eficaz del agente. En determinadas realizaciones adicionales, fuera del tejido sólido, el agente es (i) indetectable, o (ii) si es detectable fuera del tejido sólido, está presente menos de una dosis mínima del agente. En determinadas realizaciones, el tejido sólido comprende un tumor. En ciertas realizaciones adicionales, el tumor se selecciona entre un tumor benigno y un tumor maligno. En otras realizaciones adicionales determinadas, el tumor se selecciona entre un tumor primario, un tumor invasivo y un tumor metastásico. En otras realizaciones adicionales determinadas, el tumor comprende al menos una célula cancerosa seleccionada entre una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de cerebro y una célula de cáncer de ovario. En otras realizaciones adicionales determinadas, el tumor comprende un cáncer seleccionado entre adenoma, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado de células grandes, condrosarcoma y fibrosarcoma. En otras realizaciones determinadas, el tejido sólido se selecciona entre: cerebro, hígado, pulmón, riñón, próstata, ovario, bazo, ganglio linfático, tiroides, páncreas, corazón, musculatura esquelética, intestino, laringe, esófago y estómago.

En otras realizaciones determinadas, el agente fluido comprende un agente que se selecciona entre (a) un agente de terapia génica; (b) un agente de quimioterapia; (c) una molécula pequeña; (d) un anticuerpo; (e) una proteína; (f) uno de un ARN pequeño de interferencia y un polinucleótido codificante del mismo; (g) uno de un ARN antisentido y un polinucleótido codificante del mismo; (h) uno de una ribozima y un polinucleótido codificante de la misma; (i) una etiqueta detectable; y (j) uno de una proteína terapéutica, un polipéptido y un peptidomimético. En ciertas realizaciones adicionales, el marcador detectable se selecciona entre un marcador radiactivo, una radioetiqueta opaca, una etiqueta fluorescente, una etiqueta colorimétrica, una tinte, una etiqueta enzimática, una etiqueta de Cg /EM, avidina y biotina. En determinadas realizaciones, el agente se selecciona de (i) un agente de terapia génica que comprende al menos un promotor operativamente unido, (ii) un polinucleótido pequeño codificante de ARN interferente que comprenda al menos un promotor unido operativamente; (iii) un polinucleótido codificante de ARN antisentido que comprenda al menos un promotor unido operativamente; y (iv) un polinucleótido codificante de ribozima que comprenda al menos un promotor unido operativamente. En ciertas realizaciones adicionales, el promotor unido operativamente se selecciona entre un promotor constitutivo y un promotor regulable. En otras realizaciones adicionales determinadas, el promotor regulable se selecciona entre un promotor inducible, un promotor estrictamente regulado y un promotor de tejido específico.

En otras realizaciones determinadas, se proporciona un método para alterar un estado fisiológico de un tejido sólido, que comprende: (a) introducir en el tejido sólido una pluralidad de agujas de un dispositivo de administración de agente fluido; y (b) administrar el agente fluido en el tejido sólido mediante inyección a través de dichas agujas.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para obtener muestras biológicas de una pluralidad de posiciones en un tejido sólido, que comprende (a) introducir un dispositivo de múltiples agujas en el tejido sólido, colocando así una pluralidad de agujas en una pluralidad de posiciones en el tejido; y (b) generar presión negativa en un orificio de cada aguja de dicho dispositivo de múltiples agujas en determinadas condiciones y durante un tiempo suficiente para introducir en dichas agujas una pluralidad de muestras biológicas, de dicha pluralidad de posiciones en el tejido, y así obtener muestras biológicas de una pluralidad de posiciones en el tejido.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para obtener muestras biológicas de una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje de un tejido sólido, que comprende (a) introducir un dispositivo de múltiples agujas en el tejido sólido, colocando así una pluralidad de agujas en una pluralidad de posiciones en el tejido; y (b) generar presión negativa en una pluralidad de orificios ubicados a lo largo de una longitud de cada aguja de dicho dispositivo de múltiples agujas en determinadas condiciones y durante un tiempo suficiente para introducir en dichas agujas una pluralidad de muestras biológicas, de dicha pluralidad de posiciones en el tejido, y así obtener muestras biológicas de una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje del tejido.

En ciertas realizaciones, se proporciona un método de cribado de sujetos para la elegibilidad a la hora de participar en un ensayo clínico de uno o más agentes, que comprende (a) introducir uno o más agentes en una región de tejido sólido en uno o más sujetos in vivo, distribuyendo cada uno de dichos agentes en una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje dentro de la región de cada sujeto; (b) extirpar la región de tejido sólido de cada uno de dichos sujetos; y (c) evaluar cada región extirpada en el paso (b) para determinar el efecto de cada agente en la respectiva posición a lo largo del eje dentro de la región, en donde (i) para cualquier agente o agentes dados, la presencia de un efecto detectable de dicho agente o agentes sobre la región de tejido sólido del sujeto indica la elegibilidad del sujeto para participar en un ensayo clínico del agente o agentes, (ii) para cualquier agente o agentes dados, la ausencia de un efecto detectable de dicho agente o agentes sobre la región de tejido sólido del sujeto indica que no es elegible para participar en un ensayo clínico del agente o agentes, o (iii) tanto (i) como (ii).

En determinadas realizaciones, se proporciona un método para clasificar un agente candidato para su evolución a un agente terapéutico para tratar un tumor sólido, que comprende (a) introducir uno o más agentes candidatos en una región de un tumor sólido de tipo conocido en cada uno del uno o más sujetos que tengan un tumor del tipo conocido, distribuir cada uno de dichos agentes candidatos en una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje dentro de la región de cada sujeto; (b) extirpar la región de tumor sólido de cada uno de dichos sujetos; y (c) comparar cada región extirpada en el paso (b) en busca d un efecto de cada agente candidato en la respectiva posición a lo largo del eje dentro de la región, en donde un agente que dé como resultado un mayor efecto beneficioso cuando se introduzca en el tumor recibirá una calificación más alta para su evolución a un agente terapéutico para el tratamiento del tumor sólido, y un agente que dé como resultado un menor efecto beneficioso cuando se introduzca en el tumor recibirá una calificación más baja para su evolución a un agente terapéutico para el tratamiento del tumor sólido.

Estos y otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada, y a los dibujos adjuntos.

Breve descripción de las varias vistas de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama esquemático de una matriz de agujas para inyectar agentes terapéuticos en tejido biológico, de acuerdo con diversas realizaciones.

Las Figuras 2A-2D y 3 muestran agujas de administración de acuerdo con respectivas realizaciones.

Las Figuras 4A y 4B muestran porciones de una aguja de administración y una aguja de inserción, respectivamente, en una posición de inserción y una posición de administración.

La Figura 5 es una vista esquemática de un conjunto de administración de acuerdo con una realización.

La Figura 6 muestra una porción de una matriz de agujas, que incluye un depósito, de acuerdo con una realización. La Figura 7 muestra elementos de un conjunto de administración de acuerdo con otra realización.

La Figura 8 es una vista esquemática de un conjunto de administración de acuerdo con otra realización.

La Figura 9 muestra esquemáticamente una porción de un tumor que ilustra los principios de la invención.

La Figura 10 es un diagrama de un sistema de procesamiento de datos de acuerdo con una realización.

Descripción detallada

La presente invención está dirigida, en ciertas realizaciones descritas en el presente documento, a dispositivos y métodos para administrar fluidos en tejidos sólidos y, en realizaciones particulares, en tumores sólidos. Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren en parte a ciertas ventajas sorprendentes y hasta ahora no reconocidas, descritas con mayor detalle a continuación, que se derivan de un control excepcional de la ubicación, cantidad y tiempo de administración de fluido en el tejido sólido. Estas realizaciones y las realizaciones relacionadas presentan un posicionamiento preciso de las aberturas de salida de las agujas de administración, incluyendo el posicionamiento de matrices de múltiples agujas definidas espacialmente y/o de agujas con múltiples aberturas de salida en ubicaciones definidas, e incluyendo adicionalmente el uso de configuraciones fluídicas que proporcionan un control extremadamente preciso de los sucesos de administración de fluido. La invención proporciona una precisión y una versatilidad mejoradas a la hora de cribar compuestos terapéuticos tales como agentes anticancerígenos, para su uso en el tratamiento de tumores sólidos, y permite excluir anticipadamente de un programa de cribado o un régimen terapéutico aquellos fármacos candidatos a los que las células tumorales puedan ser resistentes.

Por consiguiente, por ejemplo, ciertas realizaciones contemplan la administración directa de fármacos en un tejido sólido mediante caudales bajos y con bajas fuerzas de cizallamiento, eliminando o reduciendo el daño mecanoquímico a los tejidos al tiempo que se permite la administración de agentes terapéuticos dirigidos con precisión en sitios focales definidos. Estas realizaciones y las realizaciones relacionadas permiten la administración ventajosa y selectiva de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico en un tejido sólido, in vivo, mientras que en otras realizaciones relacionadas el agente es indetectable fuera del tejido sólido o está presente menos de una dosis mínima del mismo. Por tanto, mediante las realizaciones dadas a conocer actualmente se superan los problemas (por ejemplo, toxicidad, efectos secundarios perjudiciales, etc.) asociados con la administración de concentraciones sistémicas excesivamente altas con el fin de obtener una concentración terapéuticamente eficaz en un tejido sólido deseado.

De manera adicional, ciertas realizaciones contemplan la administración directa de múltiples fármacos, fármacos candidatos, agentes de obtención de imágenes, marcadores de posición, indicadores de eficacia y composiciones de control apropiadas en una pluralidad de ubicaciones definidas espacialmente a lo largo de ejes paralelos de un tejido sólido, tal como un tumor sólido, y a continuación, tras un intervalo temporal deseado, la extirpación del tejido tratado y la evaluación o análisis del tejido en busca de efectos de los tratamientos. Los indicadores de eficacia pueden ser, por ejemplo, compuestos indicadores detectables, nanopartículas, nanoestructuras u otras composiciones que comprendan una molécula informadora que proporcione una señal detectable indicativa del estado fisiológico de una célula, tal como un colorante vital (por ejemplo, azul tripán), un indicador de pH colorimétrico, un compuesto fluorescente que pueda mostrar una fluorescencia identificable como una función de cualquiera de una serie de parámetros celulares fisiológicos (p. ej., pH, Ca2+ intracelular u otra concentración de iones fisiológicamente relevante, potencial de membrana mitocondrial, potencial de membrana plasmática, etc., véase The Handbook: A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies, de Haugland, (10a Ed.), 2005, Invitrogen Corp., Carlsbad, CA), un sustrato enzimático, una sonda oligonucleotídica específica, un gen indicador o similares. Las composiciones de control pueden ser, por ejemplo, controles negativos que hayan demostrado previamente no provocar una alteración estadísticamente significativa del estado fisiológico, tales como inyección simulada, solución salina, DMSO u otro vehículo o tampón de control, enantiómeros inactivos, péptidos o nucleótidos mezclados, etc.; y controles positivos que hayan demostrado previamente causar una alteración estadísticamente significativa del estado fisiológico, tal como un compuesto terapéutico aprobado por la FDA.

Habitualmente, y en ciertas realizaciones preferidas, el tejido extirpado puede cortarse en una pluralidad de secciones histológicas en serie a lo largo de planos paralelos que sean sustancialmente normales (por ejemplo, perpendicular o que se desvíen con respecto a la perpendicular hasta 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 2o, 25, 30, 35 o más grados) a los ejes paralelos, para el análisis mediante cualquiera de una serie de pruebas histológicas, histoquímicas, inmunohistológicas, histopatológicas, microscópicas (incluyendo análisis morfométrico y/o reconstrucción tridimensional), citológicas, bioquímicas, farmacológicas, biológicas moleculares, inmunoquímicas, obtención de imágenes u otras técnicas analíticas, cuyas técnicas son conocidas por los expertos en la técnica relevante. Véanse, por ejemplo, Theory and Practice of Histological Techniques de Bancroft y Gamble, (6a edición), 2007 Churchill Livingstone, Oxford, Reino Unido; Histological and Histochemical Methods: Theory and Practice de Kiernan, 2001 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Cancer Imaging de Ma Hayat, Vol. 1 y 2 (Ed.), 2007 Academic Press, NY. La obtención de imágenes puede llevarse a cabo antes, durante o después de insertar las agujas dispensadoras en el tejido sólido. Los marcadores de posición son conocidos e incluyen, como ejemplos no limitantes, clips de metal o plástico, puntos cuánticos fluorescentes, tinta china, perlas de metal o plástico, tintes, manchas, pintura tumoral (Canc. Res. 67: 6882, de Veiseh y otros, 2007) u otros marcadores de posición, y pueden introducirse en las posiciones deseadas. Los marcadores pueden incluir cualquier fuente posteriormente localizable de una señal detectable, que puede ser visible, óptica, colorimétrica, de tinción, enzimática, una etiqueta de CG/EM, avidina, biodina, radiológica (incluyendo una radioetiqueta radioactiva y radiopaca), fluorescente u otra señal detectable.

Por tanto, un marcador detectable puede comprender una molécula de etiquetado por cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/m S) única y fácilmente identificable. En la técnica se conocen muchas de estas moléculas de etiquetado por GC/MS y pueden seleccionarse las mismas para su uso de manera individual o combinada, como restos identificadores detectables. A modo de ilustración y no de limitación, pueden añadirse varias combinaciones diferentes de una, dos o más de tales etiquetas GC/MS a los depósitos individuales del dispositivo descrito en el presente documento, de manera que pueda identificarse el contenido de cada depósito en función de una única "firma" de GC/MS, permitiendo rastrear hasta su aguja de origen cualquier muestra que se recupere posteriormente a partir de una región de inyección, con fines de identificación. Ejemplos de etiquetas GC/MS incluyen a,a,a-trifluorotolueno, a-metilestireno, o-anisidina, cualquiera de una serie de análogos de cocaína diferenciables u otros compuestos de etiquetado por GC/MS que tengan firmas de GC/MS fácilmente identificables en condiciones definidas, por ejemplo, comercializados por SPEX CertiPrep Inc. (Metuchen, NJ) o por SigmaAldrich (St. Louis, MO), incluyendo los productos Supelco® descritos en el catálogo 2005 de cromatografía de gases de Supelco® y comercializados por SigmaAldrich.

Usando el dispositivo descrito en el presente documento, que incluye la configuración (por ejemplo, colocando al menos un marcador de posición en una o más ubicaciones conocidas) de las múltiples agujas de manera que se permita la fácil identificación en una ubicación particular de los efectos, si los hubiera, de los contenidos liberados desde una aguja particular en la ubicación del tejido, estas realizaciones y las realizaciones relacionadas contemplan así métodos para comparar simultáneamente las eficacias terapéuticas y/o las toxicidades relativas de un gran número de agentes terapéuticos candidatos. Estas aplicaciones pueden ser útiles en métodos de detección y descubrimiento de fármacos, tal como en modelos animales preclínicos para identificar y caracterizar funcionalmente nuevas terapias potenciales. Por ejemplo, puede administrarse una pluralidad de moléculas de ARNip por vía intratumoral y pueden compararse sus capacidades relativas para anular la expresión de un gen diana deseado. Otras realizaciones similares pueden ser útiles en contextos clínicos, por ejemplo, para "deseleccionar", o dejar de tener en cuenta, agentes terapéuticos conocidos que no tengan efecto alguno en un tumor en particular, mejorando ventajosamente la gestión terapéutica de un paciente al evitar la pérdida de tiempo y efectos secundarios indeseables que puedan estar asociados con la administración de un régimen de tratamiento ineficaz.

La presente invención proporciona composiciones y métodos que resultan útiles para la clasificación y/o la estratificación de una población de sujetos o pacientes, incluyendo su uso en el descubrimiento de fármacos y en la farmacogenómica. En estas realizaciones y en realizaciones relacionadas, puede usarse la correlación de uno o más indicios de un estado fisiológico alterado con una posición en la que se haya introducido un agente candidato dado en un tumor sólido para medir la capacidad de respuesta del sujeto a un tratamiento terapéutico particular, o la eficacia potencial del mismo; algunas realizaciones relacionadas contemplan este enfoque para "deseleccionar", o para dejar de valorar como terapias potenciales, agentes candidatos en los que no se detecte evidencia de un estado fisiológico alterado en un sitio de introducción en el tumor.

Tal y como se describe en el presente documento, la determinación de los niveles de al menos un indicador de estado fisiológico alterado también puede usarse para estratificar una población de pacientes de cara a la elegibilidad para participar en un ensayo clínico. Se contempla que mediante estas realizaciones y las realizaciones relacionadas pueden obtenerse ventajas útiles, asociadas con la evaluación de compuestos terapéuticos candidatos, en una etapa de desarrollo más temprana a la etapa en la que se obtienen ventajas en la actualidad. Por ejemplo, en los ensayos clínicos actuales no es habitual establecer parámetros de biomarcadores (que pueden determinar la exclusión de sujetos) antes de los estudios de Fase III, mientras que las realizaciones descritas en el presente documento pueden proporcionar resultados útiles incluso en ausencia de criterios de biomarcadores establecidos, por ejemplo, en la Fase II. Por consiguiente, se prevé que a través de la puesta en práctica de ciertas realizaciones dadas a conocer actualmente, puede obtenerse información relevante sobre las propiedades de un agente candidato durante un programa de desarrollo de fármacos oncológicos de tumores sólidos antes de lo que podía obtenerse previamente, pudiendo incluso eliminarse de un ensayo clínico, de manera eficiente y rentable, aquellos sujetos para los que no se prevea una respuesta o beneficio en función de un resultado sin respuestas para un agente candidato particular.

Por ejemplo, la estratificación de una población de pacientes de acuerdo con los niveles de al menos un indicador de un estado fisiológico alterado, determinada como se describe en el presente documento, puede proporcionar un marcador útil con el que correlacionar la eficacia de cualquier agente terapéutico candidato que se esté utilizando en sujetos con cáncer, y/o con el que clasificar a los sujetos como sujetos que responden bien, sujetos que no responden bien o posibles sujetos que responden bien.

En primer lugar, con referencia a la Figura 1, se muestra una matriz de agujas 100, que incluye una pluralidad de agujas 112, una pluralidad de depósitos 114, una pluralidad de accionadores de administración tales como, en el presente ejemplo, unos émbolos 116 y un controlador 102. Cada una de la pluralidad de agujas 112 está fijada en una posición con respecto a las otras agujas, y los émbolos están igualmente acoplados operativamente de manera que su posición esté fija y que puedan accionarse simultáneamente. Cada una de la pluralidad de agujas 112 está en comunicación fluídica con un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos 114, y cada uno de la pluralidad de émbolos incluye un primer extremo posicionado en un respectivo depósito de la pluralidad de depósitos 114. El controlador 102 está operativamente acoplado a los segundos extremos de cada uno de la pluralidad de émbolos 116. El controlador está controlador está configurado para controlar el accionamiento de los émbolos dentro del depósito, en lo referente a la velocidad, la distancia, y la dirección de movimiento.

El movimiento de la pluralidad de émbolos 116 en una primera dirección crea una presión negativa en los respectivos depósitos 114, aspirando un agente terapéutico u otro fluido al interior de los depósitos a través de la respectiva aguja 112, cargando así los depósitos. Cada depósito 114 puede cargarse con un agente diferente, o pueden cargarse algunos de los depósitos o todos ellos con un agente común. El movimiento de la pluralidad de émbolos 116 en una segunda dirección crea una presión positiva, o sobrepresión, en los respectivos depósitos 114, forzando el contenido de los depósitos a salir a través de las respectivas agujas 112.

En esta configuración, puede administrarse simultáneamente una cantidad relativamente pequeña de una pluralidad de agentes terapéuticos directamente a una región de tejido sólido 106, para la evaluación y el análisis. En algunas realizaciones, la cantidad de agente terapéutico administrado en el tejido es menos de 1 pl por aguja. La evaluación del tejido 106 y la eficacia de los diferentes agentes terapéuticos administrados en el mismo pueden usarse, por ejemplo, para cribar agentes terapéuticos potenciales para ensayos clínicos posteriores o para tomar decisiones de tratamiento específicas para el paciente en función de la eficacia relativa de los agentes terapéuticos en el tejido 106.

De acuerdo con diversas realizaciones, puede utilizarse cualquier número de agujas. Por ejemplo, pueden usarse tan solo una, dos o tres agujas y, de acuerdo con algunas realizaciones, pueden usarse más de mil agujas. De acuerdo con una realización, cada una de las agujas incluye una pluralidad de orificios o aberturas dispuestas a lo largo de la misma.

Pasando ahora a las Figuras 2A-2D, se muestran varias configuraciones de agujas 120. La figura 2A muestra una aguja de administración 120a que incluye una pluralidad de orificios 122 situados en pares a lados opuestos de la aguja, estando los pares espaciados uniformemente a lo largo de la misma. Cada par está girado 90 grados con respecto a los pares adyacentes de orificios situados a lo largo de la aguja 120a. Cuando se somete a una sobrepresión el fluido contenido en un depósito que está en comunicación fluídica con la aguja 120a, se expulsa el mismo de la aguja a través de la pluralidad de aberturas 122. Debido a que el depósito que contiene el fluido está a la derecha de la aguja 120a, como se ve en las figuras, una sobrepresión en el depósito dará como resultado que el mayor volumen de fluido se vea forzado desde los orificios 122 situados más a la derecha, de manera que se administrará el fluido en un volumen que disminuye progresivamente a lo largo de la misma hacia el extremo de punta 124. El volumen relativo de fluido distribuido desde cada uno de la pluralidad de orificios 122 situados a lo largo de la aguja 120a puede estar influenciado por varios factores que incluyen, por ejemplo, la viscosidad del fluido, el tamaño y la concentración de los sólidos suspendidos en el mismo, la densidad, permeabilidad y humectabilidad del tejido en el que se introduzca la aguja, el grado de sobrepresión, el tamaño de los orificios, etc.

La Figura 2B muestra una aguja de administración 120b de acuerdo con otra realización, en la que los orificios 122 son más grandes cerca del extremo de punta 124 de la aguja 120b, y el tamaño relativo de cada uno de la pluralidad de orificios está inversamente relacionado con la distancia del respectivo orificio desde el extremo de punta de la aguja. Por lo tanto, aunque la sobrepresión de fluido en la aguja será mayor en el orificio 122 situado más a la derecha, ese también será el orificio más pequeño y, por el contrario, aunque la sobrepresión será más baja en el orificio 122 situado más a la izquierda, ese orificio será también el más grande. Dimensionando adecuadamente cada uno de los orificios 122, puede configurarse la aguja 120b para que administre un volumen sustancialmente igual de fluido en cualquier ubicación dada a lo largo de su eje, o alternativamente, seleccionado apropiadamente el tamaño de los respectivos orificios 122, puede configurarse la aguja para que administre fluido de acuerdo con cualquier perfil de distribución seleccionado a lo largo de su eje. El tamaño de las aberturas puede variar a lo largo de la aguja, desde unos 0,01 mm o menos hasta unos 0,25 mm o más.

La Figura 2C muestra una aguja de administración 120c de acuerdo con una realización en la que la densidad de distribución de la pluralidad de orificios 122 está inversamente relacionada con la distancia del respectivo orificio desde el extremo de punta 124 de la aguja 120c. En otras palabras, los orificios 122 más cercanos al extremo de punta 124 de la aguja 120c son los más estrechamente espaciados, mientras que el espacio entre los orificios aumenta cada vez más a medida que aumenta la distancia desde el extremo de punta. Por consiguiente, cuando se somete a una sobrepresión el fluido contenido en el depósito asociado, el volumen de fluido por orificio 122 será mayor en el orificio situado más a la derecha, pero el espaciado progresivamente más estrecho de los orificios desplazará hacia la izquierda un menor volumen de fluido por orificio. Por lo tanto, puede hacerse que la distribución general del fluido a lo largo de la aguja 120c sea sustancialmente consistente distribuyendo los orificios 122 como se ha descrito anteriormente, o puede hacerse que se adapte a otro perfil de distribución seleccionado mediante la selección apropiada de la densidad de distribución de los orificios a lo largo la aguja.

Volviendo a la Figura 2D, se muestra una aguja de administración 120d de acuerdo con otra realización. Los orificios 126 de la aguja 120d están formados en un patrón en espiral, estando cada orificio girado 90° con respecto a los orificios adyacentes. En la realización mostrada en la Figura 2D, los orificios 126 están formados por mecanizado por descarga eléctrica de alambre-electrodo (electroerosión por hilo). Al cortar los orificios 126, pueden seleccionarse la profundidad y la longitud de cada corte para controlar el tamaño de orificio, al tiempo que puede seleccionarse el paso de la espiral para controlar la densidad de distribución. Por lo tanto, los orificios 126 configurados según se muestra en la Figura 2d pueden estar dimensionados o espaciados diferencialmente tal como se describe con referencia a las Figuras 2B y 2C.

Además de formarse mediante alambre EDM, los orificios 122, 126 de las agujas 120 pueden formarse por cualquier método apropiado, incluyendo, por ejemplo, corte por láser, corte por chorro de agua, ataque químico, perforación mecánica o molienda, etc.

Los extremos de punta 124 de las agujas 120 se muestran cerrados y puntiagudos. De acuerdo con algunas investigaciones, las agujas de "punta de lápiz", tales como por ejemplo las agujas Sprotte y Whitacre, pueden resultar menos dañinas para el tejido biológico que las agujas con punta biselada. De manera adicional, los fluidos inyectados en el tejido utilizando agujas de tipo punta de lápiz con orificios laterales tienden a permanecer en el tejido en lugar de filtrarse desde el tejido a través de un canal formado por la aguja. Tales consideraciones se analizan con más detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2004/0191225 - véase también la Patente de Estados Unidos n.° 5.848.996 - que se incorporan en su totalidad en el presente documento como referencia. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a agujas de punta de lápiz. También se pueden emplear agujas de punta biselada y de punta roma de acuerdo con diversas realizaciones. En particular, los inventores han llevado a cabo pruebas usando prototipos con agujas de punta roma que generaron un buen rendimiento.

La Figura 3 muestra una aguja de administración 130 de núcleo sólido que tiene una pluralidad de ranuras anulares 132. La aguja 130 es un dispositivo de "administración pasiva", lo que significa que no se administra un agente terapéutico a presión desde un depósito, sino que se transporta al tejido por las ranuras 132. Otras agujas de tipo de administración pasiva incluyen, por ejemplo, agujas con micro picaduras sobre sus superficies, agujas revestidas con nanoalambres y agujas fabricadas con materiales porosos. Este tipo de aguja se sumerge en un agente líquido durante el tiempo suficiente para que se cargue y luego se inserta en el tejido diana. En el caso de la aguja 130 de la Figura 3, la aguja puede cargarse sumergiéndola brevemente en el agente. Una aguja porosa transportará una mayor cantidad de agente, pero puede requerir más tiempo para cargarse y, de la misma manera, puede ser necesario dejar la misma en el tejido durante un mayor período de tiempo para que administre su carga.

En el presente documento las realizaciones se describen principalmente usando agujas de administración activa, es decir, agujas que fuerzan activamente el paso de líquido al tejido circundante. Sin embargo, también se pueden emplear agujas de administración pasiva como las descritas anteriormente, de acuerdo con los parámetros de diseño de una aplicación dada.

Las Figuras 4A y 4B muestran una porción de una aguja de inserción 140 y una porción de una aguja de administración 120, similares a las descritas con referencia a las Figuras 2A-2D. En la Figura 4A, la aguja de inserción 140 está colocada de tal manera que el extremo de punta 124 de la aguja de administración 120 se extienda ligeramente más allá de un extremo de la aguja de inserción 140. En esta configuración, la aguja 120 y la aguja de inserción 140 pueden insertarse a través de la piel de un sujeto, tal como un paciente o un modelo de prueba. La combinación de la aguja 120 y la aguja de inserción 1406 está configurada para tener suficiente rigidez para penetrar la piel sin doblarse, y la punta ahusada del extremo de punta 124 ayuda en la penetración. De manera adicional, la aguja de inserción 140 cubre los orificios 122 de la aguja 120 y evita la contaminación del contenido de la aguja por tejido no diana, y viceversa. Cuando el extremo de punta 124 de la aguja ha penetrado una pequeña distancia en el tejido diana, se mantiene la aguja de inserción 140 en posición mientras continúa insertándose la aguja 120 hasta que quede situada correctamente en el tejido diana. La distancia de inserción de la aguja de inserción 140 puede seleccionarse de manera que la aguja 120 quede colocada correctamente una vez que todos los orificios 122 estén libres de la aguja de inserción, como se muestra en la Figura 2B. De esta manera, puede proporcionarse a la aguja 120 la máxima protección y soporte, y puede minimizarse la probabilidad de contaminación.

De acuerdo con una realización alternativa, un estilete está situado en la aguja de inserción para rigidizar la aguja y evitar que se forme un tapón de tejido durante la inserción. Una vez que la aguja de inserción 140 está colocada, se retira el estilete y se inserta la aguja de administración 120.

La Figura 5 es una vista esquemática de un conjunto de administración 150 de acuerdo con otra realización. El conjunto de administración 150 incluye una matriz de agujas 152, un conjunto de inserción 154, un conjunto de accionador 156, un conjunto de impulsor 158, un conjunto de control 160 y un bastidor 162. El bastidor 162 proporciona una estructura sustancialmente rígida a la que se acoplan otros elementos del conjunto 150.

La matriz de agujas 152 comprende una pluralidad de cilindros de aguja 166 y un bloque de agujas 168. En la realización mostrada, el bloque de agujas 168 es integral con el bastidor 162. Cada uno de la pluralidad de cilindros de aguja 166 está acoplado, por un primer extremo 170, con una respectiva abertura de aguja 174 que se extiende por el bloque de agujas 168, y comprende una luz 176, que tiene, en la realización ilustrada, un diámetro nominal de 0,15 mm que se extiende sustancialmente a todo lo largo del cilindro de aguja 166. Cada cilindro de aguja 166 incluye un depósito 178 en una región hacia el primer extremo 170, una aguja 120 en una región hacia un segundo extremo 180, y un extremo de punta 124 en el segundo extremo 180 del cilindro de aguja 166. En la realización mostrada, el extremo de punta 124 está ahusado de forma puntiaguda.

Cada aguja de administración 120 está definida por una pluralidad de orificios 122 distribuidos a lo largo de la misma. La longitud de cada uno de la pluralidad de cilindros de aguja 166 y de las respectivas agujas 120 varía de acuerdo con la realización. En una realización, cada cilindro de aguja 166 mide más de 15 cm, mientras que de acuerdo con otras realizaciones cada uno de los cilindros de aguja mide más de 10 cm, entre 5 cm y 10 cm, y tan poco como 2 cm, respectivamente. De igual forma, de acuerdo con diversas realizaciones, cada una de la pluralidad de agujas de administración 120, definida por la porción del respectivo cilindro de aguja 166 a lo largo del cual están espaciados los orificios 122, es más larga de 1 cm, más larga de 2 cm, más larga de 4 cm, y más larga de 8 cm.

El conjunto de inserción 154 comprende una pluralidad de agujas de inserción 140 acopladas a un bloque de inserción 192 en unas respectivas aberturas de inserción 190, que se extienden por el mismo en una configuración que corresponde a la disposición de los cilindros de aguja 166 del bloque de agujas 168, de manera que cada uno de la pluralidad de cilindros de aguja 166 puedan situarse dentro de una respectiva aguja de inserción de la pluralidad de agujas de inserción 140, como se muestra en la Figura 5. El conjunto de inserción 154 puede deslizarse axialmente sobre los cilindros de aguja 166 entre una primera posición, en la que solo los extremos de punta 124 de cada uno de los cilindros de aguja 166 se extienden desde las respectivas agujas de inserción de la pluralidad de agujas de inserción 140, hasta una segunda posición, en la que los segundos extremos 180 de cada uno de los cilindros de aguja 166 se extiende desde la respectiva aguja de inserción 140 una distancia suficiente como para despejar todos los orificios 122 con respecto a la respectiva aguja de administración 120.

De acuerdo con una realización, se proporciona un espaciador, configurado para ser posicionado entre el bloque de inserción 192 y el bloque de agujas 168, dimensionado de manera que, cuando tanto el bloque de inserción como el bloque de agujas estén acoplados con el espaciador, el bloque de inserción quede en la primera posición. La extracción del espaciador permite mover el bloque de inserción 192 y el bloque de agujas 168 entre sí, para permitir colocar el bloque de inserción en la segunda posición, con respecto al bloque de agujas.

El conjunto de accionador 156 comprende una pluralidad de émbolos 200 acoplados por los respectivos primeros extremos 204 con un bloque de émbolos 206, en una configuración que corresponde a la disposición de los cilindros de aguja 166 y las agujas de inserción 140, de manera que pueda colocarse un segundo extremo 208 de cada uno de la pluralidad de émbolos 200 dentro del depósito 178 de un respectivo cilindro de aguja de la pluralidad de cilindros de agujas 166, como se muestra. En el segundo extremo 208 de cada uno de la pluralidad de émbolos 200 se proporciona una junta tórica 210 para enganchar de manera estanca con la pared de la respectiva luz 176. El conjunto de accionador 156 también comprende un accionador 212 acoplado con un bloque accionador 214, que a su vez está acoplado rígidamente al bloque de émbolos 206. En la realización mostrada, el accionador 212 comprende un dispositivo micrométrico 220 que tiene un dedal 222, un cuerpo cilíndrico 224, y un husillo 228 bien conocidos en la técnica. El cuerpo cilíndrico 224 está acoplado rígidamente al bastidor 162 mientras que el husillo 228 está acoplado de manera giratoria al bloque accionador 568, para controlar el movimiento de traslación del bloque accionador con respecto al bastidor 162. El dispositivo micrométrico 568 está calibrado en incrementos de 0,01 mm, con un recorrido del husillo de 0,5 mm por rotación del dedal 222 y una carrera máxima de 15 mm. Por lo tanto, cada rotación completa del dedal mueve cada uno de la pluralidad de émbolos 0,5 mm dentro de la luz 178 del respectivo cilindro de aguja 166, y desplaza aproximadamente 0,0001 cm3 de volumen, o 0,1 nL por revolución. Por lo tanto, dada una carrera máxima de 15 mm, la capacidad máxima de dispensación de cada una de la pluralidad de agujas 120 es de aproximadamente 3 nL.

El conjunto de impulsor 158 comprende un motor paso a paso 230 bien conocido en la técnica, que incluye una carcasa de motor 232, un vástago de motor 234 acoplado a un rotor del motor 230, y otros elementos bien conocidos en la técnica. La carcasa de motor 232 está acoplada rígidamente al bastidor 162, y el vástago de motor 234 está acoplado de manera deslizante al dedal 222 del dispositivo micrométrico 568 mientras está bloqueado rotacionalmente con el mismo, por ejemplo mediante un acoplamiento estriado. Por consiguiente, la fuerza de rotación del vástago de motor 234 se transmite al dedal 222, mientras que el movimiento axial del dedal no se ve limitado por el vástago de motor. Tales acoplamientos son bien conocidos en las técnicas mecánicas. El motor paso a paso 230 de la realización ilustrada está configurado para dividir cada rotación en 125 pasos. Por lo tanto, cada paso de rotación incremental del motor 230 hace girar el dedal unos 3°, desplazando un volumen de unos 0,8 pL por depósito.

El conjunto de controlador 160 incluye un controlador 240 y un cable de control 242 que se extiende desde el controlador al motor paso a paso 230. Las señales para controlar la dirección, la velocidad y el grado de rotación del vástago de motor 234 se transmiten desde el controlador 240 al motor paso a paso 230 a través del cable de control 242, de manera bien conocida en el campo al que pertenecen tales motores. De acuerdo con una realización, el controlador es programable. Un usuario puede programar el controlador para controlar la velocidad de administración de un fluido desde las agujas de administración 120 seleccionando la velocidad de rotación, y para controlar el volumen de fluido administrado seleccionando el número de rotaciones parciales y completas del rotor. De acuerdo con otra realización, el controlador se opera manualmente, de modo que un usuario controlará la velocidad y la dirección de rotación del motor 230 a tiempo real. De acuerdo con una tercera realización, se omiten el conjunto de impulsor y el conjunto de controlador, y un usuario controla manualmente la administración de fluido al girar el dedal 222 del conjunto de accionador 212.

La carga de los depósitos 178 puede efectuarse de varias formas. Por ejemplo, puede proporcionarse un recipiente de carga que incluya una pluralidad de vasos o compartimentos en una disposición que corresponda a la disposición de los cilindros de aguja 166. El usuario coloca primero un agente fluídico seleccionado o una combinación de agentes seleccionados en cada uno de los vasos. El conjunto de administración 150 de la Figura 5 se coloca con los cilindros de aguja apuntando hacia abajo como se muestra en el dibujo, y el husillo 228 del accionador 212 completamente extendido. Se baja el bastidor 162 hasta que las agujas 120 están completamente sumergidas en los fluidos de los respectivos vasos. A continuación, se controla el motor 230 para que gire en la dirección inversa, tirando del husillo 228 hacia dentro y tirando de los émbolos 200 hacia arriba. Esto a su vez crea una presión negativa en los depósitos 178 con respecto al ambiente, llevando los fluidos hacia los cilindros de aguja 166 a través de los orificios de aguja 122. Una vez que los depósitos están suficientemente cargados, se detiene la rotación del rotor y se retira la matriz de agujas 152 del recipiente de carga.

Para administrar la carga, de acuerdo con una realización, se coloca cada uno de los cilindros de aguja 166 de la matriz de agujas 152 en una respectiva aguja de inserción de las agujas de inserción 140 del conjunto de inserción 154, de modo que los extremos de punta 178 de las agujas 120 sobresalgan de las agujas de inserción 140, sustancialmente como se describe con referencia a la Figura 4A. Se alinea entonces el conjunto de administración 150 axialmente con una región de tejido diana de un sujeto y se traslada axialmente de modo que los extremos de punta de las agujas 120 penetren en la piel del sujeto. La traslación axial del conjunto de administración 150 continúa hasta que los extremos de punta 124 de los cilindros de aguja 166 hayan penetrado una distancia seleccionada en la región de tejido diana. A continuación, se mantiene el conjunto de inserción 154 en posición mientras el bastidor 162 y los elementos acoplados al mismo continúan moviéndose axialmente, de modo que las agujas 120 se extiendan hacia la región de tejido diana. Cuando las agujas 120 están colocadas correctamente, se detiene el movimiento del conjunto de administración 150 y se mantiene el bastidor 162 en posición con respecto al sujeto. Se controla entonces el motor paso a paso 230 para girar el dedal 222 en la dirección de avance y hacer que el husillo 228 se extienda, impulsando los émbolos 200 hacia los cilindros de aguja 166 y creando una sobrepresión en los respectivos depósitos 178, forzando así el fluido desde los depósitos hasta la región de tejido diana a través de los orificios 122 de las agujas de administración 120.

La administración puede llevarse a cabo en unos pocos segundos, o puede extenderse durante minutos u horas a una sobrepresión relativamente baja para promover la absorción completa del fluido en el tejido circundante. De acuerdo con la realización descrita con referencia a la Figura 5, el motor paso a paso 230 puede controlarse para que gire el rotor lo suficientemente rápido como para presionar los émbolos 200 de manera que avancen esos 15 mm completos en menos de un segundo, o lo suficientemente lento como para que una sola rotación dure varias horas.

La Figura 6 muestra una porción de una matriz de agujas 250 de acuerdo con otra realización. Se muestra una porción de un cilindro de aguja 166, junto con una porción de un bloque de agujas 252. El primer extremo 170 del cilindro de aguja 166 está acoplado con una primera porción 254 de una abertura 256 que se extiende por el bloque de agujas 252. La abertura 256 incluye la primera porción 254, dimensionada para recibir el cilindro de aguja 166, y una segunda porción 258 que tiene un diámetro aumentado. En la realización mostrada, el diámetro de la segunda porción 258 tiene un diámetro de 0,75 mm. La segunda porción 258 define un depósito que está en comunicación fluídica con el cilindro de aguja 166. El segundo extremo de un émbolo 260 está posicionado en la segunda porción 258, con una junta tórica 262 acoplada de manera estanca con el mismo.

En la disposición descrita con referencia al conjunto de administración 150 de la Figura 5, el segundo extremo de cada uno de la pluralidad de émbolos 200 está posicionado en un respectivo cilindro de aguja de los cilindros de aguja 166, y los depósitos 178 están compuestos por los cilindros de aguja. Por lo tanto, el movimiento axial de uno de la pluralidad de émbolos 200 dentro de la luz 176 de un respectivo cilindro de aguja 166 desplaza un volumen igual al área de la sección transversal de la luz, multiplicado por la distancia de recorrido del émbolo. Por el contrario, debido al diámetro de la segunda porción 258 de la abertura 256 de la Figura 6, con relación al diámetro de la luz 176, el movimiento axial del émbolo 260 desplaza un volumen que es mayor que el volumen desplazado por un émbolo 200 de la Figura 5 por un factor de 25, para una distancia de recorrido determinada. Por el contrario, para desplazar un volumen igual del depósito 178, un émbolo 200 de la Figura 5 debe desplazarse 25 veces lo que el émbolo 260 de la segunda porción 258 de la abertura. Por lo tanto, para elementos por otro lado idénticos, el conjunto de administración 150 de la Figura 5 puede medir con precisión la administración de menores cantidades de fluido de lo que puede hacerlo un conjunto similar con depósitos y émbolos configurados según se describe con referencia a la Figura 6, mientras que el último es capaz de administrar mayores cantidades de fluido para una longitud de carrera dada del émbolo; hasta 75 nL en una carrera de 15 mm frente a 3 nL para la realización de la Figura 5. Por supuesto, los valores dados son ilustrativos; un experto en la materia reconocerá que los tamaños de las agujas así como los tamaños de los depósitos pueden seleccionarse para adaptarse a requisitos particulares.

Pasando ahora a la Figura 7, se muestran los elementos de un conjunto de administración 270 de acuerdo con otra realización. Un bloque de agujas 272 incluye una gran pluralidad de aberturas de aguja 274 que se extienden a través del mismo, dispuestas en una matriz estrechamente espaciada. Los cilindros de aguja 166 se proporcionan por separado, en varios surtidos de longitudes y números, tamaños y espaciamientos de los orificios.

Durante el uso, un usuario selecciona un número de agujas a utilizar para un procedimiento particular, y selecciona los cilindros de aguja 166 particulares, colocando cada uno en una respectiva abertura de la pluralidad de aberturas 274 del bloque de agujas, en una disposición seleccionada para el procedimiento particular. El usuario puede precisar solo una pequeña cantidad de agujas, p. ej. de una a cinco, o puede requerir cientos o miles de agujas. Además, los cilindros de aguja 166 pueden tener diferentes longitudes y configuraciones. El usuario selecciona la disposición de los cilindros de aguja 166 en el bloque de agujas 272, y sus respectivas longitudes y configuraciones, de acuerdo al menos en parte con factores tales como el tamaño, la forma y la posición de una región de tejido diana en el cuerpo de un sujeto, la densidad de distribución deseada del fluido en la región de tejido diana, la permeabilidad del tejido diana, etc.

Los cilindros de aguja 166 pueden fijarse en las aberturas 274 por cualquier medio apropiado, incluyendo, por ejemplo, soldadura fuerte, cobresoldadura y mediante adhesivo. Alternativamente, los cilindros de aguja 166 pueden dimensionarse y configurarse para que el sistema de fijación de los mismos sea un ajuste de interferencia, de modo que, por ejemplo, el primer extremo de cada cilindro de aguja tenga un diámetro exterior ligeramente aumentado. El usuario deja caer cada cilindro de aguja dentro de una respectiva abertura, con el extremo de punta por delante, luego empuja el cilindro de aguja hacia el interior de la abertura desde el otro lado del bloque de agujas hasta que el primer extremo quede enganchado firmemente en la abertura. También se proporcionan un bloque de émbolos y un bloque de inserción, con unas respectivas pluralidades de aberturas en matrices que se corresponden con la matriz de aberturas de aguja del bloque de agujas. El usuario carga los émbolos 200 y las agujas de inserción 140 al mismo tiempo que los cilindros de aguja 166, para su funcionamiento en un conjunto de administración similar al descrito con referencia a la Figura 5. Siempre que pueda invertirse el método utilizado para fijar los cilindros de aguja 166 en su sitio, podrá reutilizarse el bloque de agujas 272 repetidamente para diferentes procedimientos.

El bloque de agujas 272 mostrado en la Figura 7 tiene aproximadamente 5 cm de diámetro, 1 cm de espesor y aproximadamente 1.600 aberturas, espaciadas aproximadamente 1 mm entre sí. De acuerdo con otras realizaciones, el bloque de agujas puede tener cualquier forma y tamaño apropiados, teniendo una anchura tan pequeña como 1 o 2 centímetros hasta tan grande como diez o más centímetros, y puede tener cualquier número de aberturas, desde diez o menos hasta varios miles. De acuerdo con diversas realizaciones, el bloque de agujas está provisto p. ej. de 200, 400 y 800 aberturas. El gran número de aberturas proporciona una libertad significativa al usuario a la hora de controlar el espacio entre las agujas, así como el patrón particular de la matriz. El bloque de agujas 272 se muestra con una matriz de aberturas en rejilla hexagonal. Las aberturas también pueden disponerse en otras configuraciones de rejilla, tales como, por ejemplo, rectangular y quincunce. Los cilindros de aguja mostrados tienen unos 5 cm de longitud, pero esto es meramente ilustrativo.

Los accionadores de administración de las realizaciones anteriores se han descrito como émbolos. Sin embargo, puede usarse cualquier accionador adecuado para controlar la cantidad de agente terapéutico administrado desde los depósitos a la aguja. Por ejemplo, puede usarse la presión de fluidos, p. ej. mediante aire comprimido o líquido presurizado, para controlar la cantidad de agente terapéutico administrado a una región del tejido biológico a través de los depósitos y las agujas.

Con referencia ahora a la Figura 8, se muestra un conjunto de administración 300 de acuerdo con otra realización. El conjunto de administración 300 incluye una pluralidad de cilindros de aguja 302 que comprenden los respectivos depósitos 178 y agujas 120. Unos acoplamientos de fluido 312 ponen los cilindros de aguja 302 en comunicación fluídica con un colector 304. Una fuente de presión de fluido 306 y una fuente de vacío de fluido 308 pueden ponerse en comunicación fluídica con el colector 304 mediante la operación de una válvula 310.

De acuerdo con la realización de la Figura 8, los cilindros de aguja 302 no están fijados entre sí, sino que pueden colocarse individualmente, por ejemplo en una región de tejido diana. Primero se cargan los depósitos, colocando las agujas 120 de administración en un fluido seleccionado, por ejemplo un agente terapéutico o el respectivo agente terapéutico, y se pone la fuente de vacío de fluido en comunicación fluídica con el colector, generando una presión negativa en los depósitos y atrayendo el agente al interior de las agujas. A continuación, el usuario coloca las agujas 120 en la región de tejido diana. Cuando todas ellas están en su sitio, se presuriza el colector 304, forzando el fluido desde los depósitos de cada uno de los cilindros de aguja 166 a través de los orificios 122 de las respectivas agujas de administración. Aunque la Figura 8 muestra un circuito de fluido simple, debe comprenderse que en la práctica dicho circuito podría incluir cualquiera de los siguientes elementos: válvulas, un regulador de presión, una bomba peristáltica, una bomba microfluídica, un acumulador de vacío, un compresor, un controlador, etc., todos ellos bien conocidas en la técnica y que los expertos en la materia podrán seleccionar y configurar para una aplicación determinada.

De acuerdo con una realización, posteriormente se extirpa del sujeto y se evalúa el tejido sólido en el que se han administrado una pluralidad de agentes terapéuticos. Por ejemplo, en un caso en el que el tejido diana sea un tumor canceroso, la pluralidad de agentes inyectados en el mismo puede incluir algunos agentes cuya eficacia o efecto sobre dichos tumores esté bajo investigación. Inyectando los distintos agentes in vivo y luego esperando un período seleccionado antes de extirpar el tumor, puede investigarse in situ el efecto de los agentes sobre el tumor. Esto preserva el microambiente tumoral y distingue este método de los actuales métodos de evaluación terapéutica ex vivo o in vitro. Suponiendo que las agujas utilizadas estén configuradas para administrar una cantidad sustancialmente igual de fluido en cualquier ubicación dada a lo largo de las mismas, como se ha descrito anteriormente con referencia a las Figuras 2B-2D, el agente administrado por cada una de las agujas se distribuye uniformemente en el tejido circundante a lo largo del eje de administración sobre el que se colocó la respectiva aguja 120 durante la administración del agente en el tumor 320. Con el tiempo, cada agente penetra hacia afuera desde su eje de administración en mayor o menor grado, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la densidad del tejido circundante, la viscosidad y composición del agente, la humectabilidad del tejido por el respectivo agente, etc. Normalmente, las porciones del tejido por cuyo interior se esparcen los agentes son aproximadamente regiones en forma de columna coaxiales con los respectivos ejes de administración.

De acuerdo con diversas realizaciones, se deja en su sitio una región de tejido durante algún período de tiempo antes de su extirpación. Por ejemplo, se cree que 48-72 horas tras la administración son generalmente suficientes para que un tumor muestre una respuesta detectable. En otros casos, el período de espera puede ser de horas, días o semanas. De acuerdo con algunas realizaciones, se obtienen imágenes de la región del tejido usando métodos conocidos para localizar con precisión la región diana del tejido antes de insertar las agujas. Pueden obtenerse imágenes de la región repetidamente antes y después de administrar la pluralidad de agentes en la región del tejido.

De acuerdo con otras realizaciones, se administran una pluralidad de agentes en una porción de tejido a través de las respectivas agujas de una pluralidad de agujas de una matriz de agujas una vez que se ha extirpado la porción de tejido.

Con referencia ahora a la Figura 9, se muestra una porción de un tumor 320, tras un procedimiento de inyección y posterior extirpación. El tumor 320 se ha seccionado en una pluralidad de cortes 322 a lo largo de planos que se encuentran sustancialmente normales a los ejes de administración. Las regiones 324 de administración en forma de columna definen las regiones de permeación de los respectivos agentes y se extienden perpendicularmente a los planos de las secciones 322.

Muchas de las regiones 324 pueden no resultar fácilmente detectables por un usuario, por lo que generalmente entre los agentes inyectados se encuentran al menos dos marcadores de posición 324a, 324b fácilmente detectables, en ubicaciones ampliamente separadas. A continuación, el usuario puede superponer una plantilla sobre la que se marcan las ubicaciones de cada uno de los ejes de administración, alineando las posiciones de marcador indicadas de la plantilla con los marcadores de posición detectables 324a, 324b de una sección 322 dada, localizando así las regiones de administración 324 restantes. Los marcadores de posición 324a, 324b pueden tener cualquier composición que sea detectable por un usuario. En otra parte de la presente divulgación se describen en detalle varios marcadores de posición ilustrativos. De acuerdo con una realización, los marcadores de posición se seleccionan para que resistan la permeación y la difusión en el tejido circundante y para que permanezcan concentrados en una columna estrecha, como se muestra por ejemplo con la referencia 324a, para que sean detectables durante un período extendido tras el procedimiento de inyección, y para que proporcionen una guía precisa para el posicionamiento de la plantilla.

Además de los marcadores de posición, entre los agentes inyectados también pueden estar agentes de control. Por ejemplo, un control negativo puede comprender una sustancia usada como vehículo en otros de los agentes, y un control positivo puede comprender un compuesto de todos o la mayoría de los agentes administrados individualmente en otros ejes de administración.

Tras seccionar el tumor 320, un usuario realiza ensayos seleccionados en las regiones de administración 324 de varias secciones 322 del tumor 320, como se describe con más detalle a continuación. Un beneficio de los dispositivos y métodos dados a conocer en el presente documento es que, además de evaluar la eficacia de un agente dado sobre el tumor, puede evaluarse y compararse la eficacia de los agentes en diversas regiones de administración 324. De manera adicional, puede evaluarse el efecto de un agente determinado en varias porciones del tumor, tanto vertical como horizontalmente. Comparando el efecto de un agente en una región de administración 324c en la sección 322a, por ejemplo, con su efecto en la misma región 324c en las secciones 322b y 322c, puede diferenciarse el efecto de ese agente sobre diferentes composiciones tisulares que puedan darse verticalmente. De manera similar, puede administrarse el mismo agente en varios ejes de administración en la matriz, por ejemplo, 324c y 324d, y pueden compararse entonces los efectos relativos en esas ubicaciones en una sección 322 dada, proporcionando una diferenciación horizontal. Como es bien sabido en la técnica, el tejido biológico rara vez es homogéneo incluso en distancias relativamente pequeñas. Un agente dado podría no tener un efecto sustancial en ciertas estructuras de tejido de un tumor, pero podría, por otro lado, ser extremadamente eficaz en otras. Estos efectos diferenciales pueden detectarse y evaluarse como se ha descrito anteriormente.

Otro aspecto valioso que puede evaluarse es el efecto de múltiples agentes en las regiones donde interactúen dentro del tejido. Las regiones de administración 324e y 324f están espaciadas más estrechamente entre sí que las otras, lo que da como resultado que los respectivos agentes interactúen en una región 324ef donde las respectivas regiones de administración se superponen.

Como se analizó en la sección de antecedentes de la presente divulgación, los ensayos clínicos para agentes terapéuticos relacionados con el cáncer son increíblemente costosos y llevan tiempo. Por lo tanto, es muy importante seleccionar de manera eficaz los agentes que tengan un potencial relativamente mayor tan pronto como sea posible en el proceso. Los agentes sometidos a tal cribado a veces se denominan agentes candidatos eficaces. Un método de cribado implica colocar cada agente candidato en una respectiva placa de Petri con un medio de cultivo. Un tumor canceroso se reduce a una suspensión homogénea, se distribuye entre las placas de Petri y se incuba. Posteriormente se evalúan las placas para detectar indicaciones de crecimiento celular. Pueden pasarse entonces a una fase de estudio adicional aquellos agentes que sugieran haber impedido el crecimiento de las células cancerosas.

Sin embargo, este método sólo es marginalmente eficaz, por varias razones. En primer lugar, se sabe que muchos cánceres no son viables fuera de un sujeto vivo, por razones como la falta de suministro de sangre, etc., y no se desarrollan in vitro bajo ninguna circunstancia. Por tanto, las pruebas de cribado como la descrita no son eficaces con los mismos. En algunos casos, no se sabe si una cepa en particular entra en esta categoría antes de realizar la prueba. El resultado es que una prueba costosa y que requiere mucho tiempo no es concluyente, y no puede aprovecharse el tumor para una prueba alternativa. Si el tumor es de una cepa poco común, puede pasar algún tiempo antes de que haya otro disponible para pruebas alternativas.

En segundo lugar, el proceso de reducción puede alterar las características de respuesta de un tumor. El proceso consiste esencialmente en hacer puré el tumor, lo que destruye por completo cualquier diferenciación estructural y puede hacer que el cáncer sea susceptible a algunos agentes que no tendrían efecto sobre la misma cepa in vivo, dando como resultado un falso positivo, aunque tales agentes podrían ser inútiles para tratar el cáncer en pacientes. El resultado es que muchos de estos agentes no se eliminan hasta fases posteriores del estudio, tras haber invertido mucho más dinero y esfuerzos.

En tercer lugar, el mismo proceso de reducción también puede producir falsos negativos, en los que algunos agentes pueden fallar a la hora de inhibir el crecimiento celular in vitro, pero serían eficaces para tratar el mismo cáncer in vivo. Esto da como resultado la eliminación prematura de algunos agentes que, de otro modo, podrían haberse convertido en opciones terapéuticas eficaces.

En la actual técnica ex vivo o in vitro se generan muchos falsos positivos o falsos negativos porque se separan las células tumorales de su microambiente, p. ej. células no cancerosas circundantes, sangre, hormonas, factores paracrinos, tensión en el oxígeno, comunicaciones entre célula y célula, y funciones inmunes del huésped, pudiendo influir todo ello en si ciertos agentes terapéuticos tienen o no actividad en las células cancerosas.

En cuarto lugar, incluso cuando sea precisa, solo puede extraerse de dichos estudios la información más general porque las condiciones de prueba no se parecen ni remotamente a las condiciones en las que normalmente surge y se desarrolla el cáncer, y en las que se trata el mismo terapéuticamente.

También se conoce el inyectar un agente de prueba en un tumor antes de extirparlo de un sujeto, para su posterior examen. Sin embargo, en tales pruebas se inyecta normalmente un solo agente, por lo que no son factibles para un cribado temprano, pero generalmente se reservan para agentes que ya han demostrado un potencial significativo. Incluso en modelos animales, inducir un tumor y permitir que crezca hasta un tamaño práctico resulta costoso y lleva mucho tiempo, lo que hace que el cribado temprano exhaustivo mediante este método no sea práctico.

Por último, incluso cuando se haya demostrado la eficacia general de un agente en el tratamiento de un determinado tipo, subtipo, variante, o cepa de cáncer, o similares, no es raro que el cáncer de un paciente particular no muestre respuesta alguna al agente. Por lo tanto, se expone al paciente a la incomodidad y toxicidad del tratamiento que a menudo son extremas, por no mencionar el costo, sin un beneficio significativo. Peor aún, debido a que es posible que no se reconozca la ineficacia del agente durante un período prolongado mientras el tratamiento está en curso, puede dejarse pasar la oportunidad de cambiar a un tratamiento diferente que podría haber sido completamente exitoso.

Cuando se produce una respuesta idiosincrásica similar - o una falta de ella - en un sujeto de un estudio de drogas, los resultados del estudio pueden estar sesgados. Para evitar esto, generalmente es necesario recurrir a grupos de prueba más grandes para minimizar el impacto estadístico de los sujetos del estudio que no responden, lo que aumenta aún más el costo de dichos estudios.

Los inventores han reconocido que la incapacidad de la técnica conocida para posicionar con precisión un agente en el tejido in vivo, especialmente con respecto a otros agentes, y la incapacidad para identificar posteriormente las ubicaciones de los agentes en el tejido, impiden un uso más extenso y beneficioso de la inyección in vivo y, de la misma manera, reconocen que si se pudiera lograr tal precisión podrían obtenerse beneficios significativos en la investigación y la terapia.

Se ha mencionado anteriormente que el volumen de fluido administrado por cada aguja de administración puede ser extremadamente pequeño, mucho menos de lo que sería una dosis mínima requerida para producir un efecto detectable en un adulto. Dependiendo del agente, puede no obstante detectarse el efecto en la región que rodea estrechamente la ubicación de administración, que es muy pequeña. Por consiguiente, los agentes candidatos eficaces pueden inyectarse en un tumor, por ejemplo in situ, sin peligro de dañar al sujeto. De manera adicional, puede administrarse simultáneamente un número significativo de agentes diferentes en los respectivos ejes de administración dentro del tumor.

Los procedimientos descritos anteriormente pueden emplearse para resolver varios de los problemas y dificultades que contribuyen al coste y el retraso en el desarrollo de terapias eficaces contra el cáncer. Por ejemplo, porque los agentes candidatos se administran in vivo, no se altera el tumor de otro modo, por lo que su reacción a cada agente tenderá a ser indicativa de su reacción si se expusiera a ese agente en cantidades terapéuticamente eficaces. Se reduce significativamente la incidencia de falsos positivos y falsos negativos.

En segundo lugar, debido a que pueden administrarse cantidades relativamente grandes de agentes en un tumor sin un peligro significativo para el sujeto, resulta práctico utilizar el método para seleccionar una gran cantidad de agentes candidatos al principio del proceso de cribado, quizás eliminando aquellos que se muestren menos prometedores, señalando los agentes más prometedores para estudios adicionales o priorizando candidatos para estudios adicionales.

En tercer lugar, de nuevo debido al gran número de agentes que pueden administrarse en un tumor, pueden cribarse potenciales sujetos de estudio para la respuesta a agentes particulares, reduciendo o eliminando el número de sujetos con respuestas idiosincrásicas.

En cuarto lugar, cuando se emplean en un entorno terapéutico, puede evaluarse la respuesta de un paciente a un gran número de tratamientos y puede identificarse el más prometedor al principio del proceso, reduciendo así el número de pacientes que se someten a tratamientos ineficaces y mejorando la probabilidad de que un paciente reciba el tratamiento disponible más eficaz.

De acuerdo con una realización, se administra una pluralidad de agentes eficaces candidatos, in vivo, a lo largo de ejes mutuamente paralelos en una región de tejido sólido, sustancialmente como se describió anteriormente. Posteriormente se extirpa de un sujeto la región de tejido sólido y se evalúa el efecto de cada uno de la pluralidad de agentes sobre el tejido sólido. En función de la evaluación, se priorizan uno o más de la pluralidad de agentes para una investigación adicional.

De acuerdo con realizaciones alternativas, se seleccionan o deseleccionan uno o más de la pluralidad de agentes para la investigación adicional, en función de la evaluación.

De acuerdo con otra realización se administra una pluralidad de agentes que han demostrado tener beneficios terapéuticos, in vivo, a lo largo de ejes mutuamente paralelos en una región de tejido sólido. Posteriormente se extirpa de un sujeto la región de tejido sólido y se evalúa el efecto de cada uno de la pluralidad de agentes sobre el tejido sólido. En función de la evaluación, se priorizan uno o más de la pluralidad de agentes para el tratamiento terapéutico del sujeto. De acuerdo con realizaciones alternativas, se seleccionan o deseleccionan uno o más de la pluralidad de agentes para el tratamiento terapéutico del sujeto, en función de la evaluación.

De acuerdo con otra realización se administra una pluralidad de agentes que se encuentran actualmente bajo investigación para la eficacia terapéutica, in vivo, a lo largo de ejes mutuamente paralelos en una región de tejido sólido en cada uno de una pluralidad de sujetos. Posteriormente se extirpan de cada uno de los sujetos las respectivas regiones de tejido sólido y se evalúa un efecto de cada uno de la pluralidad de agentes sobre las respectivas regiones de tejido sólido. En función de la evaluación, uno o más de la pluralidad de sujetos como candidatos para un estudio adicional de la eficacia terapéutica de uno o más de los agentes. De acuerdo con realizaciones alternativas, se deseleccionan uno o más de la pluralidad de sujetos como candidatos para un estudio adicional de la eficacia terapéutica de uno o más de los agentes.

De acuerdo con algunas realizaciones, se emplean matrices de agujas para administrar efectiva y ampliamente agentes terapéuticos en tejido vivo y viable (p. ej., tejido sólido) de un sujeto, en donde no se requiere la obtención de imágenes y el tejido no se extirpa posteriormente. Puede monitorizarse el sujeto de acuerdo con criterios clínicos apropiados para evaluar la mejoría clínica. En estas realizaciones y en realizaciones relacionadas, se apreciará que se lograrán niveles significativamente más altos del agente terapéutico dentro del tejido sólido que si el agente se administrara sistémicamente, aunque posteriormente pueden identificarse cantidades detectables del agente terapéutico fuera del tejido sólido (p. ej., en la circulación). Como ejemplo no limitativo, una de tales realizaciones contempla la introducción intramuscular directa de un agente de terapia génica para tratar la distrofia muscular (p. ej., un virus terapéutico diseñado, una nanopartícula portadora de un agente terapéutico, etc.) en uno o más sitios de inyección en la musculatura esquelética de un sujeto, sin necesidad de obtención de imágenes, cirugía o histología de muestras de biopsia. Por supuesto, también se puede considerar la monitorización periódica de la circulación en busca del agente terapéutico filtrado y/o el análisis posterior de una muestra de biopsia, por ejemplo, para evaluar los efectos del agente sobre el tejido diana.

En otras realizaciones, se contempla la obtención de imágenes de la región diana de un tejido sólido usando técnicas conocidas para evaluar los efectos de los agentes. La obtención de imágenes puede llevarse a cabo mediante cualquier proceso o método adecuado, incluyendo, por ejemplo, la obtención de imágenes radiográficas, la obtención de imágenes por resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones, la obtención de imágenes biofotónicas, etc. En algunas realizaciones, pueden obtenerse imágenes de la región diana repetidamente antes, durante o después del proceso de administración.

De acuerdo con la realización de la Figura 10, se utiliza un sistema de procesamiento de datos 350 para llevar a cabo operaciones directas, e incluye un procesador 354 y una memoria 356. El procesador 354 se comunica con la memoria 356 a través de un bus de direcciones/datos 360 y también se comunica con una matriz de agujas 362 y un dispositivo de escaneo de pacientes 364. El dispositivo de escaneo de pacientes 364 se utiliza, de acuerdo con una realización, para ayudar a colocar in vivo las agujas de la matriz de agujas 362 en un paciente y para el análisis no invasivo de regiones de tejido diana utilizando técnicas de obtención de imágenes, tales como obtención de imágenes radiográficas o ensayos médicos nucleares. El procesador 354 puede ser un microprocesador, microcontrolador, procesador de señales o similar disponible comercialmente, o personalizado. La memoria 356 puede incluir cualquier dispositivo de memoria y/o medio de almacenamiento que contenga el software y los datos usados para implementar los circuitos y módulos de funcionalidad.

La memoria 356 puede incluir cualquiera de diversas categorías de software y datos utilizados en el sistema de procesamiento de datos, tales como, por ejemplo, un sistema operativo 366, programas de aplicación 368; controladores de dispositivos de entrada/salida 370; y datos 372. Los programas de aplicación 368 son ilustrativos de los programas que implementan las diversas características de los circuitos y módulos de acuerdo con algunas realizaciones, y los datos 372 representan los datos estáticos y dinámicos utilizados por los programas de aplicación 368, el sistema operativo 366, los controladores de dispositivo de entrada/salida 370 y otros programas de software que puedan estar almacenados en la memoria 356.

De acuerdo con diversas realizaciones, el sistema de procesamiento de datos 350 puede incluir varios módulos, incluyendo un controlador de matriz 376, un controlador de escáner 378 y similares. Los módulos pueden configurarse como un solo módulo o módulos adicionales configurados de otro modo para implementar las operaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, el controlador de matriz 376 puede configurarse para controlar el conjunto de matriz de agujas 100 de la Figura 1, controlando los accionadores 116 y, en consecuencia, la liberación de agentes terapéuticos de los depósitos 114 a través de las agujas 112. El controlador de escáner 378 puede configurarse para controlar el dispositivo de escaneo de pacientes 364.

Ciertas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a la introducción de un agente en un tejido sólido de un sujeto, y/o a la extirpación de la totalidad o de una porción de un tejido sólido de un sujeto, y/o a la obtención de una o más muestras biológicas a partir de un tejido sólido que pueda pertenecer a un sujeto, y/o al cribado de uno o más sujetos para la elegibilidad a ensayos clínicos, y/o a cualquier número de otros métodos que puedan involucrar a un sujeto, que incluya un sujeto o una fuente biológica.

El sujeto o la fuente biológica puede ser un animal humano o no humano, un organismo transgénico, clonado o modificado por ingeniería de tejidos (incluyendo mediante el uso de células madre), un cultivo de células primarias o una línea celular adaptada al cultivo incluyendo, sin limitación, líneas celulares modificadas genéticamente que puedan contener secuencias de ácidos nucleicos recombinantes episomales o integradas cromosómicamente, líneas celulares inmortalizadas o inmortalizables, líneas celulares híbridas de células somáticas, líneas celulares diferenciadas o diferenciables, líneas celulares transformadas, y similares. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, puede sospecharse que el sujeto o la fuente biológica tenga o corra el riesgo de tener una afección maligna, y en ciertas realizaciones preferidas de la invención puede saberse que el sujeto o la fuente biológica están libres del riesgo o la presencia de dicha enfermedad.

Ciertas realizaciones preferidas contemplan un sujeto o fuente biológica que sea un sujeto humano, tal como un paciente al que se le haya diagnosticado o presente el riesgo de desarrollar o adquirir un cáncer de acuerdo con los criterios de diagnóstico clínico aceptados en la técnica, tales como los del National Cancer Institute (Bethesda, MD, EE. UU.) o tal como se describe en el documento de DeVita, Hellman y Rosenberg "Cancer: Principles and Practice of Oncology" (2008, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); el documento de Pizzo y Poplack "Principles and Practice of Pediatric Oncology" (Cuarta edición, 2001, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); y el documento de Vogelstein y Kinzler "The Genetic Basis of Human Cancer" (Segunda edición, 2002, McGraw Hill Professional, Nueva York); ciertas realizaciones contemplan un sujeto humano del que se sepa que no presenta el riesgo de tener, desarrollar o adquirir un cáncer según tales criterios.

Otras realizaciones determinadas contemplan un sujeto o fuente biológica no humano, p, ej. un primate no humano tal como un macaco, chimpancé, gorila, vervet, orangután, babuino u otro primate no humano, incluyendo tales sujetos no humanos conocidos en la técnica como modelos preclínicos, incluyendo modelos preclínicos para tumores sólidos y/u otros cánceres. Otras realizaciones determinadas contemplan un sujeto no humano que sea un mamífero, por ejemplo, un ratón, rata, conejo, cerdo, oveja, caballo, bovino, cabra, jerbo, hámster, conejillo de indias u otro mamífero; muchos de estos mamíferos pueden ser sujetos que se conocen en la técnica como modelos preclínicos para ciertas enfermedades o trastornos, incluyendo tumores sólidos y/u otros cánceres (p. ej., véase el documento de Talmadge y otros, 2007 Am. J. Pathol. 170: 793; el documento de Kerbel, 2003 Canc. Biol. Therap. 2 (4 Sup. 1): S134; el documento de Man y otros, 2007 Canc. Met. Rev. 26: 737; el documento de Cespedes y otros, 2006 Clin. Transl. Oncol. 8: 318). Sin embargo, no se pretende que la amplitud de realizaciones sea tan limitada, de modo que también se contemplan otras realizaciones en las que el sujeto o la fuente biológica pueda ser un vertebrado no mamífero, por ejemplo, otro vertebrado superior, o un ave, anfibio o especies de reptiles, u otro sujeto o fuente biológica.

Las muestras biológicas pueden proporcionarse mediante la obtención de una muestra de sangre, muestra de biopsia, explante de tejido, cultivo de órgano, fluido biológico o cualquier otra preparación de tejido o célula de un sujeto o una fuente biológica. En ciertas realizaciones preferidas, la muestra biológica puede obtenerse a partir de un tejido sólido (p. ej., un tumor sólido) usando el dispositivo descrito en el presente documento, por ejemplo, introduciendo un dispositivo de múltiples agujas en un tejido sólido, colocando así una pluralidad de agujas en una pluralidad de posiciones en el tejido, y generando una presión negativa en uno o una pluralidad de orificios de cada aguja del dispositivo de múltiples agujas, bajo determinadas en condiciones y durante un tiempo suficiente como para que se introduzca en las agujas una pluralidad de muestras biológicas desde la pluralidad de posiciones en el tejido.

Los dispositivos y métodos dados a conocer en el presente documento pueden encontrar usos de acuerdo con ciertas realizaciones preferidas para la introducción de agentes y/o la extracción de muestras biológicas de un tejido sólido, que pueda estar presente en un sujeto in vivo incluyendo un tejido sólido al que pueda accederse tras un procedimiento quirúrgico, o que pueda extirparse, por ejemplo, como consecuencia de un procedimiento quirúrgico de acuerdo con las prácticas médicas estándar.

Los tejidos sólidos son bien conocidos en la técnica médica y pueden incluir cualquier compartimiento anatómico cohesivo, espacialmente discreto y no fluido definido que sea sustancialmente el producto de una arquitectura multicelular, intercelular, tisular y/o de un órgano, tal como un compartimento tridimensionalmente definido que pueda comprender tejido conectivo asociado o cuya integridad estructural dependa del mismo, y que pueda estar separado de otras áreas del cuerpo por una membrana delgada (p. ej., una membrana meníngea, pericárdica, pleural, mucosa, basal, el epiplón, una membrana encapsuladora de órganos o similares). Algunos tejidos sólidos ilustrativos no limitantes pueden incluir el cerebro, hígado, pulmón, riñón, próstata, ovario, bazo, ganglio linfático (incluyendo las amígdalas), tiroides, páncreas, corazón, musculatura esquelética, intestino, laringe, esófago y estómago. Las ubicaciones anatómicas, las propiedades morfológicas, la caracterización histológica y el acceso invasivo y/o no invasivo a estos y otros tejidos sólidos son bien conocidos por aquellos familiarizados con las técnicas relevantes.

Ciertas realizaciones particularmente preferidas según se dan a conocer en el presente documento se refieren a un método para la administración selectiva en un tejido sólido de un agente en fase fluida. Como también se ha señalado anteriormente, tal administración selectiva elimina la necesidad de concentraciones sistémicas excesivas de agentes terapéuticos o candidatos para lograr concentraciones terapéuticamente efectivas en el tejido sólido deseado, evitando así toxicidades clínicamente perjudiciales para los tejidos no afectados y evitando también efectos secundarios indeseables. Las realizaciones relacionadas contemplan efectuar pruebas en agentes candidatos actualmente no aprobados a través de dicha administración selectiva en un tejido sólido. Sin ánimo de ceñirse a la teoría, de acuerdo con estas realizaciones, pueden evaluarse los efectos directos del agente candidato sobre el tejido sólido (p. ej., un tumor sólido) mediante administración in vivo seguida del análisis ex vivo del tejido extirpado, sin poner en peligro la salud del sujeto, porque la dosis utilizada para la administración directa en el tejido sólido es mucho más baja que la dosis mínima que de otro modo se administraría sistémicamente. (La dosis mínima es la cantidad más pequeña del agente que producirá un efecto fisiológico deseado en el sujeto). Dados los volúmenes diminutos y las bajas presiones de los modos actuales de administración de fluidos, y la permeabilidad total o parcial del tejido sólido como una propiedad física que promueve la retención del fluido administrado (también determinable por las metodologías existentes, p. ej. mediante obtención de imágenes y/o mediante el uso de un marcador detectable tal como un rastreador), el agente que se administra selectivamente en el tejido sólido de acuerdo con la presente divulgación es indetectable fuera del tejido sólido o, en caso de que fuera detectable fuera del tejido sólido, estará presente menos de una dosis mínima del agente (de manera estadísticamente significativa).

Tales consideraciones pertenecen a realizaciones relacionadas, en donde la detección en un tejido sólido de un estado fisiológico alterado posteriormente a la introducción de un agente o una pluralidad de agentes incluye detectar un grado de permeación del uno o más agentes a través del tejido sólido, detectar un grado de absorción del uno o más agentes en el tejido, detectar un efecto fisicoquímico del uno o más agentes sobre el tejido, y/o detectar un efecto farmacológico del uno o más agentes sobre el tejido. Son conocidos y se han descrito ensayos en la técnica, incluyendo ensayos de fluorescencia, de permeación o penetración de fármacos en tejidos sólidos (p. ej., en el documento de Kerr y otros, 1987 Canc. Chemother. Pharmacol. 19: 1 y las referencias citadas en el mismo; el documento de Nederman y otros, 1981 In vitro 17: 290; el documento de Durand, 1981 Canc. Res. 41:3495; el documento de Durand, 1989 JNCI 81:146; el documento de Tunggal y otros, 1999 Clin. Canc. Res. 5:1583), y pueden configurarse adicionalmente de acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, mediante la detección en secciones histológicas en serie de una etiqueta detectable que se haya administrado conjuntamente en el tejido sólido, antes de la extirpación y seccionamiento, con un agente de interés.

En tales realizaciones, la permeación o penetración se refiere al área de retención de un agente en el tejido sólido en la cercanía inmediata de la aguja desde la que se introdujo el agente exclusivo de perfusión (introducción en cualquier vaso sanguíneo y dispersión a través del mismo), y puede incluir la retención del agente en el espacio extracelular o matriz extracelular o en asociación con una membrana celular, o intracelularmente. La permeación puede ser distinta a un efecto fisicoquímico, que se refiere a la rotura mecánica de tejido detectable microscópicamente que resulta de la inserción de la aguja o la propia inyección de fluido, o de la rotura tisular mecánica o química no biológica causada por el agente (p. ej., daños en las membranas celulares o la desintegración de las uniones entre célula y célula). Los efectos farmacológicos incluyen alteraciones estadísticamente significativas de un estado fisiológico celular o tisular que sea detectable como consecuencia del mecanismo molecular de acción del agente, por ejemplo la reorganización citoesquelética, la extensión o retirada de procesos celulares, o la evidencia de transducción de señales biológicas, detectables p. ej. utilizando cualquiera de diversas lecturas citológicas, bioquímicas, biológicas moleculares u otras lecturas conocidas. La comparación de secciones en serie puede permitir distinguir la naturaleza del efecto que se detecte histológicamente.

Las realizaciones particularmente preferidas incluyen aquellas en las que el tejido sólido comprende un tumor, en donde se pueda efectuar la administración del agente en el tumor sólido y/o puede efectuarse la extracción de muestras a partir del mismo. Las personas familiarizadas con la técnica apreciarán a partir de la presente divulgación que, en el curso de la puesta en práctica de ciertas realizaciones descritas en el presente documento, una región seleccionada de un tumor puede comprender el sitio en el que se inserten o introduzcan en el tumor, o se pongan en contacto de otra manera con el mismo, las agujas de los dispositivos presentemente descritos. La región puede seleccionarse en función de diversas opciones, incluyendo la obtención de imágenes que pueda llevarse a cabo antes, durante o tras una etapa de inserción o introducción de la aguja, o puesta en contacto con la misma, o la obtención de imágenes llevada a cabo antes, durante o después de extirpar tejido sólido a un sujeto, o en función de otros criterios que incluyen sin limitación la localización anatómica, la accesibilidad durante el transcurso de un procedimiento quirúrgico, el grado de vascularización u otros criterios.

Se contempla que los dispositivos descritos en el presente documento sean adecuados para la intervención en tumores sólidos de cualquier tipo. En determinadas realizaciones preferentes, el tumor sólido puede ser un tumor benigno o un tumor maligno, que puede ser además un tumor primario, un tumor invasivo o un tumor metastásico. Ciertas realizaciones contemplan un tumor sólido que comprenda una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de cerebro y una célula de cáncer de ovario, pero la invención no pretende estar tan limitada y son factibles otros tipos de tumores sólidos y tipos de células cancerosas. Por ejemplo, el tumor puede comprender un cáncer seleccionado entre adenoma, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado de células grandes, condrosarcoma y fibrosarcoma, o similares. Como también se indica en otra parte del presente documento, se han establecido criterios de diagnóstico clínico aceptados en la técnica para estos y otros tipos de cáncer, tales como los promulgados por el National Cancer Institute (Bethesda, MD, EE. u U.) o como se describe en el documento de DeVita, Hellman y Rosenberg "Cancer: Principles and Practice of Oncology" (2008, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); el documento de Pizzo y Poplack "Principles and Practice of Pediatric Oncology" (Cuarta edición, 2001, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); y el documento de Vogelstein y Kinzler "The Genetic Basis of Human Cancer" (Segunda edición, 2002, McGraw Hill Professional, Nueva York). Otros ejemplos no limitantes de tipificación y caracterización de cánceres particulares se describen, por ejemplo, en el documento de Ignatiadis y otros (2008 Pathobiol. 75: 104); el documento de Kunz (2008 Curr. Drug Discov. Technol. 5: 9); y el documento de Auman y otros (2008 Drug Metab. Rev. 40:303).

Un "estado fisiológico alterado" puede ser cualquier parámetro detectable que se relacione directamente con una condición, proceso, ruta, estructura dinámica, estado u otra actividad en un tejido sólido (y, en realizaciones preferidas, en un tumor sólido) incluyendo en una región del mismo o un porción del mismo, incluyendo adicionalmente una muestra biológica obtenida del mismo, y que permita la detección de una estructura o función alterada (por ejemplo, modificada de manera medible de manera estadísticamente significativa en relación con un control apropiado) en una muestra biológica de un sujeto o fuente biológica. Por tanto, los métodos de la presente invención pertenecen en parte a dicha correlación en la que un indicador de un estado fisiológico alterado puede ser, por ejemplo, una actividad celular o bioquímica, incluyendo como ejemplos no limitantes adicionales, la viabilidad celular, la proliferación celular, la apoptosis, la resistencia celular a señales de inhibición del crecimiento, la motilidad celular, la expresión celular o la elaboración de enzimas degradantes del tejido conectivo, el reclutamiento celular de la angionesis, u otros criterios señalados en el presente documento.

Un "estado fisiológico alterado" puede referirse a cualquier condición o función en la que cualquier estructura o actividad que esté directa o indirectamente relacionada con una función de tejido sólido haya cambiado de manera estadísticamente significativa en relación con un control o un estándar, y puede tener su origen en interacciones directas o indirectas entre un constituyente de tejido sólido y un agente introducido, o en cambios estructurales o funcionales que sucedan como resultado de interacciones entre intermediarios que puedan formarse como resultado de dichas interacciones, incluyendo metabolitos, catabolitos, sustratos, precursores, cofactores y similares.

De manera adicional, un estado fisiológico alterado puede incluir la transducción alterada de señales, la actividad respiratoria, metabólica, genética, biosintética u otra actividad bioquímica o biofísica en algunas o todas las células o tejidos de un sujeto o fuente biológica, en realizaciones preferidas en algunas o todas las células de un tejido sólido y, en realizaciones más preferidas, en algunas o todas las células de un tumor tal como un tumor sólido en un tejido sólido. A modo de ejemplos no limitativos, la transducción alterada de señales biológicas, la viabilidad celular, la proliferación celular, la apoptosis, la resistencia celular a señales de inhibición del crecimiento, la motilidad celular, la expresión celular o la elaboración de enzimas degradantes del tejido conectivo, el reclutamiento celular de angiogénesis, u otros criterios que incluyen la inducción de rutas apoptóticas y la formación de especies atípicas químicas y bioquímicas entrecruzadas dentro de una célula, ya sea por mecanismos enzimáticos o no enzimáticos, pueden considerarse indicativos de un estado fisiológico alterado. Algunos de estos y otros ejemplos no limitantes se describen con mayor detalle en el presente documento.

De acuerdo con ciertas realizaciones contempladas actualmente, la eficacia de un agente candidato puede identificarse detectando un estado fisiológico alterado según se señala en el presente documento, incluso mediante la evaluación de cualquiera de una serie de parámetros biológicos característicos de una célula cancerosa, tales como los revisados por Hanahan y Weinberg (2000 Cell 100:57) y en las referencias que se citan en dicho documento. En el mismo se dan a conocer metodologías para determinar el efecto de un agente candidato en uno o más rasgos exhibidos por células cancerosas, y detectables por cualquiera de una serie de técnicas conocidas en la técnica para determinar uno o más de (i) la capacidad de evadir la apoptosis, (ii) la adquisición de autosuficiencia en las señales de crecimiento, (iii) la insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento, (iv) la adquisición de un fenotipo invasivo y metastásico de tejido, (v) el potencial replicativo ilimitado, y (vi) la angiogénesis sostenida. Los expertos en la técnica están familiarizados con múltiples enfoques para detectar la presencia de estas alteraciones del estado fisiológico, que pueden adaptarse a un sistema tumoral extirpado particular. Véanse, por ejemplo, el documento de Bonificano y otros (Eds.) "Current Protocols in Cell Biology", 2007 John Wiley & Sons, NY; el documento de Ausubel y otros (Eds.) "Current Protocols in Molecular Biology", 2007 John Wiley & Sons, NY; el documento de Coligan y otros (Eds.) "Current Protocols in Immunology", 2007 John Wiley & Sons, NY; el documento de Robinson y otros (Eds) "Current Protocols in Cytometry", 2007 John Wiley & Sons, NY. Los ejemplos no limitantes de parámetros que pueden ensayarse para identificar un estado fisiológico alterado incluyen ensayos de la viabilidad celular, la división celular, la apoptosis, la necrosis, la expresión de marcadores de superficie celular, el estado de activación celular, la elaboración celular de componentes de matriz extracelular (MEC) o de enzimas degradantes de MEC, el análisis morfométrico, la extensión o retracción de procesos celulares, la reorganización citoesquelética, la expresión genética alterada, por ejemplo, por hibridación in situ de inmunohistoquímica (véase p. ej., el documento de Shibata y otros "Intracellular phosphoprotein localization" (2002 J. Anat. 200:309), p. ej., el documento de Gavet y otros 1998 J Cell Sci 111:3333), y similares.

Los expertos en las técnicas relevantes pueden comprender y determinar la selección de agentes que son agentes oncológicos conocidos o candidatos (véase, por ejemplo, el documento de Berkow y otros, eds., "The Merck Manual", 16a edición, Merck and Co., Rahway, Nueva Jersey, 1992; el documento de Goodman y otros, eds., "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", décima edición, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); el documento de Devita, Hellman y Rosenberg "Cancer: Principles and Practice of Oncology" (2008, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); el documento de Pizzo y Poplack, Principles and Practice of Pediatric Oncology (cuarta edición, 2001, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia/Ovid, Nueva York); el documento "Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics", 3a edición, ADIS Press, LTD., Williams y Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); el documento de Osolci y otros, eds., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); y el documento de Katzung "Basic and Clinical Pharmacology", Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)). Los agentes candidatos pueden seleccionarse de recursos que divulguen listas de terapias en investigación, por ejemplo, el National Institutes of Health (Bethesda, MD) que mantiene una base de datos de ensayos clínicos en curso y planificados en su sitio web "ClinicalTrials.gov".

Los agentes candidatos para su uso en métodos de cribado y en métodos de calificación de agentes candidatos para su desarrollo a agentes terapéuticos, tales como un agente terapéutico para el tratamiento de un tumor sólido, se pueden proporcionar como "bibliotecas" o colecciones de compuestos, composiciones o moléculas. Tales moléculas incluyen normalmente compuestos conocidos en la técnica como "moléculas pequeñas" y con pesos moleculares menores de 105 Da, preferentemente menores de 104 Da y aún más preferentemente menores de 103 Da.

Por ejemplo, puede introducirse una pluralidad de miembros de una biblioteca de compuestos de ensayo como agentes candidatos en una región de un tumor sólido, de tipo conocido, en cada uno o una pluralidad de sujetos que tengan un tumor de ese tipo conocido, distribuyendo cada uno de los agentes candidatos en una pluralidad de posiciones a lo largo de un eje dentro de la región de cada sujeto, y tras un período de tiempo seleccionado (p. ej., un intervalo de tiempo, un período de tiempo mínimo o un período de tiempo específico) pueden obtenerse imágenes de la región del tumor sólido en la que se han introducido los agentes candidatos, o puede extirpársele la misma a cada sujeto, y puede compararse cada región mediante la detección de un efecto (en caso de haberlo) de cada agente en la respectiva posición dentro de la región, por ejemplo, determinando si está presente un estado fisiológico alterado según se señala en el presente documento, en relación con las posiciones en la región que se tratan con agentes de control según se señala en el presente documento, lo que no produciría efecto (control negativo) alguno o un efecto fácilmente detectable (control positivo).

Los agentes candidatos pueden proporcionarse adicionalmente como miembros de una biblioteca combinatoria, que incluya preferentemente agentes sintéticos preparados de acuerdo con una pluralidad de reacciones químicas predeterminadas llevadas a cabo en una pluralidad de recipientes de reacción. Por ejemplo, pueden prepararse diversos compuestos de partida empleando una o más de: síntesis en fase sólida, metodologías de mezcla aleatoria registradas y técnicas de división de reacciones registradas que permitan que un constituyente dado experimente de forma rastreable una pluralidad de permutaciones y/o combinaciones de condiciones de reacción. Los productos resultantes comprenden una biblioteca que se puede cribar y a continuación efectuarse métodos iterativos de selección y síntesis, tal como una biblioteca combinatoria sintética de péptidos (véanse, por ejemplo, los documentos PCT/US91/08694, PCT/US91/04666, que se incorporan en su totalidad en el presente documento como referencia) u otras composiciones que puedan incluir pequeñas moléculas según se señala en el presente documento (véanse, por ejemplo, los documentos PCT/US94/08542, EP 0774464, US 5.798.035, US 5.789.172, US 5.751.629, que se incorporan en su totalidad en el presente documento como referencia). Los expertos en la materia apreciarán que puede prepararse una gran diversidad de tales bibliotecas de acuerdo con procedimientos establecidos, y comprobarse su influencia sobre un indicador de función mitocondrial alterada, de acuerdo con la presente divulgación.

Otros agentes candidatos pueden ser proteínas (incluyendo proteínas terapéuticas), péptidos, peptidomiméticos, polipéptidos y agentes de terapia génica (por ejemplo, plásmidos, vectores virales, cromosomas artificiales y similares que contengan genes terapéuticos o polinucleótidos codificantes de productos terapéuticos, incluyendo secuencias de codificación para ARN interferente pequeño (ARNip), ribozimas y ARN antisentido) que, en ciertas realizaciones adicionales, pueden comprender un promotor unido operativamente a modo de promotor constitutivo o promotor regulable, tal como un promotor inducible (p. ej., inducible por IPTG), un promotor estrechamente regulado (por ejemplo, un promotor que permita poca o ninguna transcripción detectable en ausencia de su inductor o desrepresor afín) o un promotor de tejido específico. En la técnica se conocen metodologías para preparar, comprobar y usar estos agentes y agentes relacionados. Véanse, por ejemplo, el documento de Ausubel (Ed.) "Current Protocols in Molecular Biology" (2007 John Wiley & Sons, NY); el documento de Rosenzweig y Nabel (Eds) "Current Protocols in Human Genetics" (en especial el capítulo 13 del mismo, "Delivery Systems for Gene Therapy", 2008 John Wiley & Sons, NY); el documento de Abell "Advances in Amino Acid Mimetics and Peptidomimetics", 1997 Elsevier, NY.

Otros agentes candidatos pueden ser anticuerpos, que incluyen inmunoglobulinas antigénicas específicas de origen natural, provocadas inmunológicamente, quiméricas, humanizadas, recombinantes, y otras inmunoglobulinas modificadas genéticamente para antígenos específicos y fragmentos de unión a antígenos generados artificialmente, y derivados de los mismos, tales como anticuerpos monocatenarios, minicuerpos, fragmentos Fab, anticuerpos biespecíficos y similares. Véanse, por ejemplo, el documento de Coligan y otros (Eds.) "Current Protocols in Immunology" (2007 John Wiley & Sons, NY); el documento de Harlow y Lane "Antibodies: A Laboratory Manual (1988 Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY); el documento de Harlow y Lane "Using Antibodies" (1999 Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY).

Los vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (AR Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, puede usarse una solución salina estéril y una solución salina tamponada con fosfato a un pH fisiológico. Pueden proporcionarse conservantes, estabilizadores, tintes y otros agentes auxiliares en la composición farmacéutica. Por ejemplo, pueden añadirse como conservantes benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. Id. en 1449. Además, pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión. la Id. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de compuestos farmacológicos derivados de la combinación de dichos compuestos y un ácido orgánico o inorgánico (sales de adición de ácido) o una base orgánica o inorgánica (sales de adición de base). Los agentes, incluyendo fármacos, que se contemplan para su uso en el presente documento puede usarse tanto en forma de base libre como en forma de sales, considerándose ambas formas dentro del alcance de las determinadas realizaciones de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas que contengan uno o más agentes pueden estar en cualquier forma que permita administrar la composición a un paciente. De acuerdo con ciertas realizaciones preferidas, la composición estará en forma líquida y la vía de administración comprenderá la administración en un tejido sólido según se describe en el presente documento. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyecciones transcutáneas o subcutáneas, y técnicas intramusculares, intramedulares e intraesternales.

La composición farmacéutica se formula de modo que permita que los ingredientes activos contenidos en la misma estén biodisponibles tras la administración de la composición a un sujeto, tal como un paciente humano. Las composiciones a administrar a un paciente pueden adoptar la forma de una o más dosis o unidades de dosificación, en donde, por ejemplo, un volumen de fluido medido previamente puede comprender una única unidad de dosificación y un recipiente de una o más composiciones (por ejemplo, fármacos) en forma líquida pueden contener una pluralidad de unidades de dosificación. Una dosis de un fármaco incluye la totalidad o una porción de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco particular a administrar de una manera y durante un tiempo suficiente como para alcanzar o mantener un intervalo de concentración deseado del fármaco, por ejemplo, un intervalo de concentración deseada del fármaco en las inmediaciones de una aguja de administración a un tejido sólido, y donde la cantidad absoluta del fármaco que comprende una dosis variará de acuerdo con el fármaco, el sujeto, el tejido sólido y otros criterios con los que el médico experto estará familiarizado en vista del estado de las técnicas médicas y farmacéuticas, y las técnicas afines. En ciertas realizaciones, pueden administrarse al menos dos dosis del fármaco, y en otras realizaciones determinadas pueden administrarse 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más dosis.

Una composición farmacéutica líquida tal como se usa en el presente documento, ya sea en forma de una solución, suspensión u otra forma similar, puede incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, solución salina preferentemente fisiológica, solución de Ringer, solución salina (por ejemplo, solución salina normal o cloruro de sodio isotónico, hipotónico o hipertónico), aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que puedan servir como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples fabricados con vidrio o plástico. Un adyuvante preferido es la solución salina fisiológica. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril. También puede ser deseable incluir otros componentes en la preparación, tales como portadores de reparto que incluyen, sin limitación, sales de aluminio, emulsiones de agua en aceite, portadores de aceites biodegradables, emulsiones de aceite en agua, microcápsulas biodegradables, hidrogeles y liposomas.

Aunque en las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede emplearse cualquier portador adecuado conocido por los expertos en la materia, el tipo de portador variará dependiendo del modo de administración y de si también resulta deseable una liberación sostenida de un fármaco convencional. Para la administración parenteral, tal como una inyección suplementaria de un fármaco, el portador comprenderá preferentemente agua, solución salina, alcohol, una grasa, una cera o un tampón. También pueden emplearse microesferas biodegradables (por ejemplo, galactida poliláctica) como portadores para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Se dan conocer microesferas biodegradables adecuadas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos n.° 4.897.268 y 5.075.109. A este respecto, de acuerdo con ciertas realizaciones resulta preferible que la microesfera sea mayor de aproximadamente 25 micrómetros, aunque otras realizaciones no están tan limitadas y contemplan otras dimensiones.

Las composiciones farmacéuticas también pueden contener diluyentes tales como tampones, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos), proteínas, aminoácidos, carbohidratos que incluyen glucosa, sacarosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutatión y otros estabilizantes y excipientes. Una solución salina tamponada neutra o una solución salina mezclada con albúmina sérica inespecífica son diluyentes apropiados ilustrativos. Preferentemente, se formula un agente (p. ej., un fármaco terapéutico o un fármaco candidato) como un liofilizado utilizando soluciones de excipiente adecuadas (por ejemplo, sacarosa) como diluyentes.

Por comodidad, los elementos de diversas realizaciones se han descrito como componentes de un número de conjuntos discretos. Sin embargo, en la práctica, ciertos elementos de algunos de los conjuntos pueden omitirse o agruparse con otros conjuntos. Por consiguiente, las disposiciones particulares de las realizaciones dadas a conocer anteriormente no imponen una organización similar a otras realizaciones o reivindicaciones.

Cuando se usa para referirse a agentes administrados por agujas, el término fluido debe interpretarse ampliamente como cualquier sustancia capaz de fluir a través de dicha aguja, incluyendo líquidos, gases, coloides, sólidos en suspensión, etc.

El resumen de la presente divulgación se proporciona como una breve esbozo de algunos de los principios de la invención de acuerdo con una realización, y no pretende ser una descripción completa o definitiva de ninguna realización de la misma, ni debe invocarse para definir los términos utilizados en la memoria técnica o las reivindicaciones. El resumen no limita el alcance de las reivindicaciones.

Los elementos de las diversas realizaciones descritas anteriormente pueden combinarse, y pueden efectuarse modificaciones adicionales, para proporcionar otras realizaciones sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Los aspectos de las realizaciones pueden modificarse, si fuera necesario, para emplear conceptos de las diversas patentes, aplicaciones y publicaciones para proporcionar otras realizaciones adicionales.

En vista de la anterior descripción detallada, pueden hacerse estos cambios y otros en las realizaciones. En general, en las siguientes reivindicaciones, los términos utilizados no deben interpretarse como limitativos de las reivindicaciones a las realizaciones específicas dadas a conocer en la memoria técnica, sino que deben interpretarse para incluir todas las posibles realizaciones junto con el alcance completo de equivalentes a los que tengan derecho tales reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para distribuir simultáneamente una pluralidad de agentes en una pluralidad de ubicaciones, definidas espacialmente, de una región seleccionada de un tumor sólido en un eje de administración, comprendiendo dicho dispositivo:

una pluralidad de agujas dispuestas en una matriz y configuradas para administrar la pluralidad de agentes por separado en dichas ubicaciones definidas en el tumor sólido de manera que, cuando se administren los agentes, estén situadas en regiones que presenten una forma aproximada de columna, coaxiales con respecto al eje de administración; y

una pluralidad de depósitos, cada uno en comunicación fluídica con una respectiva aguja de dicha pluralidad de agujas, en donde cada depósito puede comprender un agente diferente.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicha pluralidad de agujas comprende cinco agujas.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más accionadores acoplados operativamente a los respectivos depósitos, en donde cada accionador comprende opcionalmente un émbolo, siendo recibido un primer extremo del émbolo en un respectivo depósito.

4. El dispositivo de la reivindicación 3, en donde los émbolos están acoplados de forma operativa entre sí en los respectivos segundos extremos de modo que puedan presionarse simultáneamente.

5. El dispositivo de la reivindicación 4, que comprende un impulsor de émbolo configurado para presionar la totalidad de la pluralidad de émbolos a una velocidad que puede variarse de manera selectiva.

6. El dispositivo de la reivindicación 3, en donde cada accionador comprende una línea de transmisión de fluido que tiene un primer y un segundo extremos, estando acoplado un primer extremo de cada línea de transmisión de fluido a un respectivo depósito.

7. El dispositivo de la reivindicación 3, que comprende una fuente de presión de fluido, y en donde cada accionador comprende un acoplamiento fluídico entre la fuente de presión de fluido y los respectivos depósitos.

8. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la fuente de presión de fluido comprende al menos uno de entre un compresor, un acumulador de vacío, una bomba peristáltica, un cilindro maestro, una bomba de microfluidos y una válvula.