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ES2867853T3 - Inhibidor del receptor de glucocorticoides - Google Patents

Inhibidor del receptor de glucocorticoides Download PDF

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ES2867853T3
ES2867853T3 ES17859300T ES17859300T ES2867853T3 ES 2867853 T3 ES2867853 T3 ES 2867853T3 ES 17859300 T ES17859300 T ES 17859300T ES 17859300 T ES17859300 T ES 17859300T ES 2867853 T3 ES2867853 T3 ES 2867853T3
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ES
Spain
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cancer
compound
phenanthren
cyclopenta
mmol
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ES17859300T
Other languages
English (en)
Inventor
Daqing Sun
Lawrence R Mcgee
Xiaohui Du
Liusheng Zhu
Xuelei Yan
Yosup Rew
John Eksterowicz
Julio C Medina
Valeria R Fantin
Haiying Zhou
Minna Delarae Balbas
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Oric Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Oric Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que es: **(Ver fórmula)** o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor del receptor de glucocorticoides
Antecedentes
Existe la necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz del cáncer, la enfermedad neoplásica y el hipercortisolismo. Matsuya et al., "Synthesis and evaluation of [11C]RU40555, a selective glucocorticoid receptor antagonist", J. Label Compd Radiopharm, 2005, Vol.48, págs. 657-668 describen el siguiente compuesto como un antagonista del receptor de glucocorticoides (véase la figura 1 en el mismo):
Figure imgf000002_0001
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que es:
Figure imgf000002_0002
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para reducir la incidencia de recidiva del cáncer en un sujeto en remisión del cáncer.
Un quinto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar un cáncer quimiorresistente en un sujeto que lo necesite. En una realización, el cáncer es cáncer de mama.
En una realización, el cáncer es cáncer de ovario.
En una realización, el cáncer es cáncer de próstata.
En una realización, el sujeto que lo necesita tiene una expresión elevada del receptor de glucocorticoides tumoral. En una realización, el cáncer es cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario seroso de alto grado, cáncer de próstata resistente a la castración o cáncer de próstata doblemente resistente.
En una realización, el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración.
En una realización, el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico; en el que el segundo agente terapéutico es un inhibidor del receptor de andrógenos.
En una realización, el inhibidor del receptor de andrógenos es enzalutamida.
En una realización, el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico; en el que el segundo agente terapéutico es cisplatino, carboplatino, paclitaxel, gemcitabina, doxorrubicina, camptotecina, topotecán o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico; en el que el segundo agente terapéutico es nab-paclitaxel.
En una realización, el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico; en el que el segundo agente terapéutico es un agente anti-PD-L1 o un agente anti-PD1.
Breve descripción de la invención
En el presente documento se proporciona un compuesto derivado de esteroides sustituido de la siguiente fórmula y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto.
Figure imgf000003_0001
El compuesto y las composiciones son útiles como inhibidores de los receptores de glucocorticoides (GR). Además, el compuesto y las composiciones son útiles para el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de ovario e hipercortisolismo.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se proporciona el compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se proporciona el compuesto de la invención para su uso en métodos para reducir la incidencia de recidiva del cáncer, comprendiendo el método administrar a un sujeto en remisión del cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen el compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar un cáncer quimiorresistente en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario seroso de alto grado, cáncer de próstata resistente a la castración o cáncer de próstata doblemente resistente. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además administrar un segundo agente terapéutico al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos. En realizaciones específicas, el inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos es 3,3-diindolilmetano (DIM), acetato de abiraterona, ARN-509, bexlosterida, bicalutamida, dutasterida, epristerida, enzalutamida, finasterida, flutamida, izonsterida, ketoconazol, N-butilbencenosulfonamida, nilutamida, megestrol, antiandrógenos esteroideos, turosterida o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente quimioterapéutico. En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es cisplatino, carboplatino, paclitaxel, gemcitabina, doxorrubicina, camptotecina, topotecán o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente de inmunoterapia (por ejemplo, un agente anti-PD-L1 o un agente anti-PD1). En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD1.
Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento describen el compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno de hipercortisolismo en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno de hipercortisolismo es el síndrome de Cushing. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno de hipercortisolismo es el síndrome de Cushing refractario.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se utilizan en el presente documento intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico, en algunos casos, variará entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descritos en el presente documento, "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
El compuesto de la invención puede exhibir su abundancia isotópica natural, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, el hidrógeno tiene tres isótopos de origen natural, representados 1H (protio), 2H (deuterio) y 3H (tritio). El protio es el isótopo de hidrógeno más abundante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tales como una mayor semivida y/o exposición in vivo, o puede proporcionar un compuesto útil para investigar las rutas in vivo de eliminación y metabolismo de fármacos. Los compuestos enriquecidos isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento utilizando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención contiene una o más variantes isotópicas (por ejemplo, deuterio, tritio, 13C y/o 14C).
Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. El compuesto de la invención, en determinadas realizaciones, existe como un tautómero. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Figure imgf000004_0001
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención incluya todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas del compuesto de la invención con sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.
Por lo tanto, las sales de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos, en algunas realizaciones, se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y técnicas con los que está familiarizado un experto en la técnica.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, en algunas realizaciones, se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar', o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitación, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía padezca el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones, en algunas realizaciones, se administran a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica. Las siguientes abreviaturas tienen el significado indicado a lo largo del documento: Na2HPO4 = fosfato de disodio, AcOH = ácido acético, ac. = acuoso, NH4Cl = cloruro de amonio, DCM = diclorometano, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, ESI = ionización por electronebulización, EtOAc = acetato de etilo, g = gramo, h = hora, LCMS = cromatografía líquida-espectrometría de masas, LDA = diisopropilamida de litio, MgSO4 = sulfato de magnesio, m/s = relación masa-carga, mg = miligramo, MeOH = metanol, min = minuto, RMN = resonancia magnética nuclear, TA o ta = temperatura ambiente, sat. = saturado, NaHCO3 = bicarbonato de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, Na2CO3 = carbonato de sodio, NaCl = cloruro de sodio, Na2SO4 = sulfato de sodio, Na2S2O3 = tiosulfato de sodio, TFA = ácido trifluoroacético, y THF = tetrahidrofurano.
La Tabla 1 enumera el compuesto de la invención (compuesto n.° 2), más compuestos adicionales con fines comparativos.
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Figure imgf000007_0001
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La Tabla 2 enumera compuestos adicionales con fines comparativos.
TABLA 2
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(continuación)
Figure imgf000011_0001
(continuación)
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Preparación de los compuestos derivados de esteroides sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-vCH, iSb N: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos se identifican opcionalmente a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C. para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos se preparan opcionalmente en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de esteroides sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl y C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos derivados de esteroides sustituidos
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado de esteroides sustituido como se describe en el presente documento se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado de esteroides sustituido descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento como un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), un excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado sobre la base de una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El vehículo o vehículos (o excipiente o excipientes) es aceptable o adecuado si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la invención es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 %, o menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios sin reaccionar o subproductos de síntesis que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado que se disuelva fácilmente en el tracto digestivo. En algunas realizaciones, se utilizan vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende el compuesto de la invención difiere, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, estadio de la enfermedad, estado general de salud, edad y otros factores.
Las composiciones farmacéuticas se administran de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas se determinan generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, al día.
Uso de compuestos derivados de esteroides sustituidos
Moduladores del receptor de glucocorticoides
La mifepristona es un modulador no selectivo de varios receptores nucleares. La mifepristona se ha referido como un antagonista de GR, un antagonista del receptor de progesterona (PR), un agonista parcial de GR, un antagonista del receptor de andrógenos (AR) y un agonista parcial de AR en la bibliografía científica. La actividad observada en múltiples receptores hormonales conduce a diversos efectos secundarios no deseados y, en algunos casos, a la promoción del cáncer. Por lo tanto, el agonismo de AR es una característica no deseada para los antagonistas de GR usados en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cánceres AR positivos o dependientes de AR que incluyen cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en inglés), cáncer de mama o cáncer de ovario). Son necesarios antagonistas de GR que hayan minimizado la unión a otros receptores de hormonas, tales como el receptor de andrógenos (AR), para tratar eficazmente las enfermedades descritas en el presente documento con efectos secundarios reducidos.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen el compuesto de la invención que es un modulador de los receptores de glucocorticoides (GR). En algunas realizaciones, el compuesto de la invención altera el nivel y/o la actividad de GR. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un inhibidor de GR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR es un antagonista de GR. En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides se une al receptor y evita que los agonistas del receptor de glucocorticoides se unan y provoquen eventos mediados por GR, incluida la transcripción. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de la invención inhibe la actividad de activación transcripcional de GR. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un antagonista de GR selectivo. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención no es un agonista de GR. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención no es un agonista parcial de GR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR reduce la actividad del cortisol en las células y hace que los agentes terapéuticos secundarios sean más eficaces.
Los antagonistas de GR son útiles para tratar o prevenir el aumento de peso (por ejemplo, aumento de peso inducido por olanzapina), fibrosis uterina, alcoholismo, trastornos por abuso de alcohol, dependencia de la cocaína, depresión bipolar, hipercortisolismo suprarrenal, trastorno de estrés postraumático, trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, hiperglucemia, y para inducir el aborto.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención también es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (AR). En determinadas realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es un antagonista de Ar. En algunos casos, el antagonista de AR se une a AR y evita que el agonista de AR se una y provoque eventos mediados por AR, incluida la transcripción. En otras realizaciones, el inhibidor de GR no es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (AR). En estos casos, el inhibidor de GR no activa significativamente los niveles y/o la actividad de AR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR no es un agonista de AR.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención ha minimizado la unión al receptor de andrógenos (AR). En algunas realizaciones, el compuesto de la invención no es un agonista de AR. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención no es un agonista parcial de AR. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención ha minimizado el agonismo parcial de AR en comparación con la mifepristona.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no es un agonista parcial de AR o un agonista parcial de GR.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no modula los receptores de progesterona. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no es un inhibidor del receptor de progesterona (PR) WJW/FP7487366 - EP 17859300.0 - Descripción modificada presentada en diciembre de 2020 . En estos casos, el inhibidor de GR no activa significativamente los niveles y/o la actividad de PR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no es un agonista de PR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no es un agonista parcial de PR. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención no es un antagonista de PR.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR de la invención (por ejemplo, un antagonista de GR) es un inhibidor selectivo. En algunas realizaciones, el uso del inhibidor de GR en un paciente no causa ni da como resultado sangrado vaginal, calambres, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor de espalda, debilidad, cansancio o combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el uso del inhibidor de GR en un paciente no causa ni da como resultado sangrado vaginal. En determinadas realizaciones, el uso del inhibidor de gR en un paciente no causa ni da como resultado calambres. En algunas realizaciones, el uso del inhibidor de GR en un paciente no causa ni da como resultado reacciones alérgicas, baja presión arterial, pérdida del conocimiento, dificultad para respirar, latidos cardíacos rápidos o combinaciones de los mismos.
Indicaciones médicas
Todas las referencias a continuación a métodos de tratamiento que forman parte de la invención deben interpretarse como referencias al compuesto de la invención para su uso en estos métodos de tratamiento.
Todas las referencias a continuación a compuestos o compuestos de la invención deben interpretarse como referencias únicamente al compuesto de la invención como se ha identificado anteriormente.
Cáncer
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer en comparación con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) administrado en solitario. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) para tratar el cáncer. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de Gr con el uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer en comparación con el uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos) administrados en solitario.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer quimiorresistente, un cáncer radiorresistente o un cáncer refractario. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer recidivante, cáncer persistente o cáncer recurrente. Otra realización proporcionada en el presente documento describe un método para reducir la incidencia de recidiva del cáncer. También se proporciona aquí en algunas realizaciones un método para tratar un cáncer quimiorresistente.
Cáncer de próstata
El cáncer de próstata es la segunda causa más común de muerte por cáncer en hombres en los Estados Unidos, y aproximadamente uno de cada seis hombres estadounidenses será diagnosticado con la enfermedad durante su vida. El tratamiento destinado a erradicar el tumor no tiene éxito en el 30 % de los hombres.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) para tratar el cáncer de próstata. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer de próstata en comparación con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente anticanceroso) administrado en solitario. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) para tratar el cáncer de próstata. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer de próstata en comparación con el uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos) administrados en solitario.
En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer quimiorresistente, cáncer radiorresistente, cáncer resistente a antiandrógenos o cáncer refractario. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer recidivante, cáncer persistente o cáncer recurrente.
En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es adenocarcinoma acinar, carcinoma atrófico, carcinoma espumoso, carcinoma coloide o carcinoma en anillo de sello. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es adenocarcinoma ductal, cáncer de células transicionales, cáncer urotelial, cáncer de células escamosas, cáncer carcinoide, cáncer microcítico, cáncer de sarcoma o cáncer sarcomatoide. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata doblemente resistente, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a hormonas, cáncer independiente de andrógenos o refractario a andrógenos.
En algunos casos, los antiandrógenos son útiles para el tratamiento del cáncer de próstata durante sus primeros estadios. En algunos casos, las células de cáncer de próstata dependen del receptor de andrógenos (AR) para su proliferación y supervivencia. Algunos pacientes con cáncer de próstata son castrados física o químicamente mediante el tratamiento con agentes que bloquean la producción de testosterona (por ejemplo, agonistas de GnRH), en solitario o en combinación con antiandrógenos, que antagonizan los efectos de cualquier testosterona residual.
En algunos casos, el cáncer de próstata avanza a un estado refractario a hormonas en el que la enfermedad progresa a pesar de la ablación androgénica continua o la terapia antiandrogénica. El estado refractario a hormonas al que la mayoría de los pacientes finalmente progresa en presencia de una ablación androgénica continua o terapia antiandrogénica se conoce como cáncer de próstata "resistente a la castración" (CRPC). El CRPC se asocia con una sobreexpresión de AR. El AR se expresa en la mayoría de las células de cáncer de próstata y la sobreexpresión de AR es necesaria y suficiente para el crecimiento independiente de andrógenos de las células de cáncer de próstata. El fracaso de la terapia hormonal, como resultado del desarrollo de un crecimiento independiente de andrógenos, es un obstáculo para el tratamiento exitoso del cáncer de próstata avanzado.
Aunque una pequeña minoría de CRPC evita el requisito de señalización de AR, la gran mayoría de CRPC, aunque frecuentemente se denomina "cáncer de próstata independiente de andrógenos" o "cáncer de próstata refractario a hormonas", conserva su dependencia del linaje de la señalización de AR.
Se han utilizado terapias recientemente aprobadas que se dirigen a la señalización del receptor de andrógenos (AR), tales como abiraterona y enzalutamida, para tratar el CRPC. A pesar de estos éxitos, la respuesta sostenida con estos agentes está limitada por la resistencia adquirida que se desarrolla normalmente en 6-12 meses. El cáncer de próstata doblemente resistente se caracteriza porque las células tumorales se han vuelto resistentes a la castración y sobreexpresan AR, un sello distintivo del CRPC. Sin embargo, las células siguen siendo resistentes cuando se tratan con antiandrógenos de segunda generación. Las células de cáncer de próstata doblemente resistente se caracterizan por la falta de eficacia de los antiandrógenos de segunda generación para inhibir el crecimiento tumoral.
Como se ha analizado anteriormente, el cáncer de próstata resistente (por ejemplo, cáncer de próstata doblemente resistente y cáncer resistente a la castración) ocurre cuando las células cancerosas sobreexpresan los receptores de andrógenos (AR). La expresión del gen diana de AR se inhibe cuando las células se tratan con un antiandrógeno de segunda generación. En algunos casos, el aumento de la señalización a través del receptor de glucocorticoides (GR) compensa la inhibición de la señalización del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata resistente. El cáncer de próstata doblemente resistente se desarrolla cuando se restaura la expresión de un subconjunto de estos genes diana de AR. En algunos casos, la activación de GR es responsable de esta activación de genes diana. En algunas realizaciones, la transcripción de GR se activa en pacientes susceptibles o que padecen cáncer de próstata resistente (por ejemplo, cáncer de próstata doblemente resistente y cáncer resistente a la castración). En algunos casos, la regulación positiva de GR en las células cancerosas confiere resistencia a los antiandrógenos.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen el uso de los inhibidores de GR para tratar el cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite, incluido el cáncer de próstata doblemente resistente y el cáncer de próstata resistente a la castración. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita tiene una expresión de GR tumoral elevada. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR también es un inhibidor de la señalización de AR o antiandrógeno.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el segundo agente o adicional es un agente anticanceroso. En determinadas realizaciones, el agente anticanceroso es útil para el cáncer de próstata AR positivo o AR negativo.
En algunas realizaciones, el segundo agente o adicional es un inhibidor de la señalización de AR o antiandrógeno. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es un antagonista de AR. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional se selecciona de finasterida, dutasterida, alfatradiol, acetato de ciproterona, espironolactona, danazol, gestrinona, ketoconazol, acetato de abiraterona, enzalutamida, ARN-509, danazol, gestrinona, danazol, simvastatina, aminoglutetimida, atorvastatina, simvastatina, progesterona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, espironolactona, drospirenona, estradiol, etinilestradiol, dietilestilbestrol, estrógenos equinos conjugados, buserelina, deslorelina, gonadorelina, goserelina, histrelina, leuprorelina, nafarelina, triptorelina, abarelix, cetrorelix, degarelix, ganirelix o cualquier combinación o cualquier sal de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional se selecciona de flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, ketoconazol, topilutamida, cimetidina o cualquier combinación o cualquier sal de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es 3,3-diindolilmetano (DIM), acetato de abiraterona, ARN-509, bexlosterida, bicalutamida, dutasterida, epristerida, enzalutamida, finasterida, flutamida, izonsterida, ketoconazol, N-butilbenceno-sulfonamida, nilutamida, megestrol, antiandrógenos esteroideos, turosterida o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es flutamida, nilutamida, bicalutamida o megestrol. En algunas realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es ARN-509. En otras realizaciones, el inhibidor de la señalización de AR es enzalutamida.
En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es mitoxantrona, estramustina, etopósido, vinblastina, carboplatino, vinorelbina, paclitaxel, daunomicina, darrubicina, epirrubicina, docetaxel, cabazitaxel o doxorrubicina. En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es paclitaxel, daunomicina, darrubicina, epirrubicina, docetaxel, cabazitaxel o doxorrubicina. En determinadas realizaciones, el agente anticanceroso es docetaxel.
Cáncer de mama
El cáncer de mama es la segunda causa principal de cáncer entre las mujeres en los Estados Unidos. Los cánceres de mama triple negativo se encuentran entre los más agresivos y difíciles de tratar de todos los tipos de cáncer de mama. El cáncer de mama triple negativo es una forma de la enfermedad en la que los tres receptores que impulsan la mayor parte del crecimiento del cáncer de mama (estrógeno, progesterona y HER-2) no están presentes. Debido a que las células tumorales carecen de estos receptores, los tratamientos que se dirigen al estrógeno, la progesterona y el HER-2 son ineficaces. Aproximadamente 40.000 mujeres son diagnosticadas con cáncer de mama triple negativo cada año. Se estima que más de la mitad de las células tumorales de estas mujeres expresan cantidades significativas de GR.
En algunos casos, la expresión de GR se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de mama en estadio temprano negativo para el receptor de estrógenos (ER). En algunos casos, la activación de GR en células de cáncer de mama triple negativo inicia un perfil de expresión génica antiapoptótica que se asocia con la inhibición de la muerte de células tumorales inducida por quimioterapia. La actividad de GR en estas células cancerosas se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y el aumento de la recidiva del cáncer.
En el presente documento, en algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar el cáncer de mama, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) para tratar el cáncer de mama. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer de mama en comparación con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) administrado en solitario. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) para tratar el cáncer de mama. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer de mama en comparación con el uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos) administrados en solitario.
En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer quimiorresistente, un cáncer radiorresistente o un cáncer refractario. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer recidivante, cáncer persistente o cáncer recurrente. Los cánceres de mama pueden incluir, pero sin limitación, carcinoma ductal, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular mamario, carcinoma medular mamario, carcinoma mecinoso mamario, carcinoma papilar mamario, carcinoma cribiforme mamario, carcinoma lobulillar invasivo, cáncer de mama inflamatorio, carcinoma lobulillar in situ, cáncer de mama masculino, enfermedad de Paget del pezón, tumor phyllodes de mama, cáncer de mama recurrente y metastásico, cáncer de mama triple negativo o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama recurrente y metastásico, cáncer de mama triple negativo o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo quimiorresistente o cáncer de mama negativo para el receptor de estrógenos (ER). En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama triple negativo quimiorresistente. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es un cáncer de mama negativo para el receptor de estrógenos (ER). En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo GR+. En algunas realizaciones, el cáncer de mama es cáncer de mama negativo para el receptor de estrógenos (ER) GR+.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen el uso de inhibidores de GR para tratar el cáncer de mama en una paciente, incluido el cáncer de mama triple negativo o el cáncer de mama ER negativo. En algunas realizaciones, los inhibidores de GR inhiben las rutas de señalización antiapoptóticas de GR y aumentan la eficacia citotóxica de los agentes quimioterapéuticos secundarios. En algunas realizaciones, los inhibidores de GR descritos en el presente documento mejoran la eficacia de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama, tales como pacientes con cáncer de mama triple negativo. En algunas realizaciones, la paciente con cáncer de mama tiene una expresión de GR tumoral elevada.
En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico, tal como quimioterapia o inmunoterapia. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, capecitabina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirrubicina, melfalán, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecán, eribulina, etopósido, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica, camptotecina, pemetrexed, topotecán, vinorelbina, daunorrubicina, fluorouracilo, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimus, veliparib, glembatumumab vedotina, pertuzumab, trastuzumab o cualquier combinación o cualquier sal de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD-L1 es MPDL3280A o avelumab. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD 1 es nivolumab o permbrolizumab.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen métodos para tratar el cáncer de mama positivo para estrógenos. En algunos casos, las pacientes con cáncer de mama positivo para estrógenos se vuelven resistentes a los moduladores del receptor de estrógenos. En algunas realizaciones, los inhibidores de GR descritos en el presente documento mejoran la eficacia de los moduladores del receptor de estrógenos en pacientes con cáncer de mama positivo para estrógenos. En algunas realizaciones, la paciente con cáncer de mama tiene una expresión de GR tumoral elevada. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa en combinación con un modulador del receptor de estrógenos. En algunas realizaciones, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno, tibolona, fulvestrant, lasofoxifeno, clomifeno, ormeloxifeno u ospemifeno. En algunas realizaciones, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno, tibolona o fulvestrant. En algunas realizaciones, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno, raloxifeno o toremifeno. En determinadas realizaciones, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno.
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario es la principal causa de muerte por neoplasias ginecológicas. Algunos cánceres de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario seroso de alto grado) son inicialmente sensibles a la terapia a base de platino, pero las tasas de recaída siguen siendo altas.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer de ovario en una paciente que lo necesite, que comprende administrar a la paciente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el paciente tiene una expresión de GR tumoral elevada. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) para tratar el cáncer de ovario. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar del cáncer de ovario en comparación con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) administrado en solitario. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) para tratar el cáncer de ovario. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el cáncer de ovario en comparación con el uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos) administrados en solitario.
En algunos casos, la activación de GR aumenta la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario seroso de alto grado). En algunos casos, la activación de GR inhibe significativamente la apoptosis inducida por quimioterapia en las células de cáncer de ovario. En el presente documento, en algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar el cáncer de ovario en un sujeto, comprendiendo el método tratar al sujeto con un inhibidor de GR (por ejemplo, un antagonista de GR) para mejorar la sensibilidad a la quimioterapia. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario se ha vuelto resistente a la quimioterapia. En algunas realizaciones, las células de cáncer de ovario son resistentes a cisplatino, paclitaxel, carboplatino, gemcitabina, en solitario o en combinación. En algunas realizaciones, el inhibidor o antagonista de GR invierte el efecto de la supervivencia celular.
Los cánceres de ovario pueden incluir, pero sin limitación, cánceres de ovario epiteliales, tales como cáncer de ovario epitelial seroso, cáncer de ovario epitelial endometrioide, cáncer de ovario epitelial de células claras, cáncer de ovario epitelial mucinoso, cáncer de ovario epitelial indiferenciado o no clasificable, cáncer de ovario refractario, tumores del estroma de los cordones sexuales, tumores de células de Sertoli y Sertoli-Leydig, tumores de células germinales, tales como disgerminoma y tumores no disgerminomatosos, tumores de Brenner, carcinoma peritoneal primario, cáncer de las trompas de Falopio o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con al menos un segundo agente terapéutico, tal como quimioterapia o inmunoterapia. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, capecitabina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirrubicina, melfalán, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecán, eribulina, etopósido, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica, camptotecina, pemetrexed, topotecán, vinorelbina, daunorrubicina, fluorouracilo, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimus, veliparib, glembatumumab vedotina, pertuzumab, trastuzumab o cualquier combinación o cualquier sal de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es gemcitabina. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es carboplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es cisplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente o adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con gemcitabina y carboplatino. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con carboplatino y cisplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD-L1 es MPDL3280A o avelumab. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD 1 es nivolumab o permbrolizumab.
Cáncer de pulmón no microcítico
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el paciente tiene una expresión de GR tumoral elevada. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) para tratar el NSCLC. En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el NSCLC en comparación con el segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) administrado en solitario. En algunas realizaciones, un inhibidor de GR descrito en el presente documento se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) para tratar el NSCLc . En algunas realizaciones, la combinación del inhibidor de GR con el uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, agentes anticancerosos) proporciona una terapia inicial más eficaz para tratar el NSCLC en comparación con el uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes anticancerosos) administrados en solitario.
En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con al menos un segundo agente terapéutico, tal como un agente quimioterapéutico o inmunoterapia. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, capecitabina, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel, altretamina, docetaxel, epirrubicina, melfalán, metotrexato, mitoxantrona, ixabepilona, ifosfamida, irinotecán, eribulina, etopósido, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica, camptotecina, pemetrexed, topotecán, vinorelbina, vinblastina, daunorrubicina, fluorouracilo, mitomicina, tiotepa, vincristina, everolimus, veliparib, glembatumumab vedotina, pertuzumab, trastuzumab o cualquier combinación o cualquier sal de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es gemcitabina. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es carboplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente quimioterapéutico o adicional es cisplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente o adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con gemcitabina y carboplatino. En algunas realizaciones, el inhibidor de GR se usa junto con carboplatino y cisplatino. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD-L1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD-L1 es MPDL3280A o avelumab. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico o adicional es un agente anti-PD1. En determinadas realizaciones, el agente anti-PD 1 es nivolumab o permbrolizumab.
Hipercortisolismo/enfermedad de Cushing
Una realización proporciona un método para tratar el hipercortisolismo o la enfermedad de Cushing en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de cualquiera de las Fórmulas proporcionadas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los tipos de enfermedad de Cushing incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Cushing recurrente, enfermedad de Cushing refractaria, enfermedad de Cushing persistente, enfermedad de Cushing endógena, hipercortisolismo espontáneo, dependiente de la hormona adrenocorticotrópica, independiente de la hormona adrenocorticotrópica o combinaciones de las mismas.
Las causas del hipercortisolismo pueden incluir, pero sin limitación, exposición prolongada al cortisol, un tumor que produce un exceso de cortisol, un tumor que da como resultado la producción excesiva de cortisol, o combinaciones de los mismos.
Otras realizaciones y usos resultarán evidentes para un experto en la técnica a la luz de las presentes divulgaciones. Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversas realizaciones y no debe interpretarse que limiten la invención de ninguna manera.
Ejemplos
De los siguientes ejemplos, el Ejemplo 10 es según la invención; todos los demás ejemplos se incluyen solo con fines comparativos.
I. Síntesis química
A menos que se indique de otro modo, los reactantes y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada a la estufa para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo de referencia 1. Compuesto 17. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-17-hidroxi-17-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000019_0001
ETAPA A. (8'S,9'S,10'R,13'S,14'S)-10',13'-Dimetil-1',2',4',7',8',9',10',12',13',14',15',16'-dodecahidro-11'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11-ona
Figure imgf000020_0001
Se disolvió adrenosterona (50,2 g, 1 equiv.) en 390 ml de DCM con 91 g de ortoformiato de trimetilo (5,2 equiv.) y 119 g de etilenglicol (11,5 equiv.). Se añadió ácido toluenosulfónico (1,9 g, 0,06 equiv.). La reacción se calentó a 40 °C durante 18 h. La solución de color oscuro se inactivó con 4 ml de piridina. La reacción se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar 74,3 g de un sólido pastoso. El sólido se purificó para dar 42,2 g (65 %) del compuesto del título. m/z (ESI, ion positivo) 389,3 (M+H)+.
ETAPA B. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorobutan-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2M-[1,3]dioxolan]-11'-ilo
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Se preparó una solución de diisopropilamida de litio de la siguiente manera. En un matraz de 500 ml secado a la estufa una solución de 125 ml de THF y diisopropilamina anhidra (5,77 ml, 4,1 equiv.) se enfrió en un baño de hielo secoacetona. Se añadió lentamente W-butil litio (25,1 ml, 4 equiv., 1,6 M en hexanos) y la reacción se agitó durante 25 min. Un matraz separado se cargó con el bis-cetal de partida (Etapa A) (3,9 g, 1 equiv.), se destiló azeotrópicamente con tolueno, se secó al vacío, se lavó abundantemente con Ar y se mantuvo en un globo de Ar. Se añadieron 40 ml de THF para disolver el bis-cetal. Esta solución se añadió lentamente a la solución de LDA recién preparada mantenida a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 min, a continuación se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (5,4 ml, 3 equiv.). La reacción se mantuvo en el baño de refrigeración durante una hora más. El baño se retiró y la mezcla se dejó en agitación a ta durante una noche. Después de 24 h, se añadieron 2,5 ml más de fluoruro de perfluorobutanosulfonilo y la reacción se agitó de nuevo durante una noche. A la reacción se le añadió NH4Cl ac. saturado, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (3,7 g, 55 %). m/z (ESI, ion positivo) 671,2 (M+H)+.
Etapa C. (4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-Dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11 '-il)fenil)(metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000020_0003
Un matraz se cargó con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11'-ilo (Etapa B) (1,4 g, 1 equiv.), ácido (4-((tere-butoxicarbonil)(metil)amino)fenil)borónico (5,2 g, 10 equiv.), cloruro de litio (177 mg, 2 equiv.) y Pd(PPh3)4 (193 mg, 0,08 equiv.). A continuación, se añadieron sucesivamente tolueno (36 ml), etanol (18 ml), y Na2CO3 (2 M, 7,8 ml, 7,5 equiv.) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. Después de calentar a reflujo la reacción durante 42 h, se enfrió a ta, se interrumpió con una solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D. (4-((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',1 1b'-Dimetil-1',5a',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-decahidro-2'H,4'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[1,2]fenantro[8a,9-b]oxiren-9',2"-[1,3]dioxolan]-11-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0001
A una solución de (4-((8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11'-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (Etapa C) (520 mg, 0,9 mmol) en Dc M (10 ml) a 0°C se le añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ona (0,14 ml, 0,99 mmol) seguido de una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,37 ml, 4,5 mmol) y fosfato de disodio (383,3 mg, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta durante una noche. Se añadieron alícuotas adicionales de reactivos (380 mg de fosfato de disodio, 0,13 ml de CF3COCF3, 0,35 ml de H2O2 al 30 %) en puntos temporales de 24 h y 48 h. La reacción se interrumpió con una solución al 10 % de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 470 mg (88 %) del epóxido deseado en forma de un sólido espumoso de color blanco.
Etapa E. (4-((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-Hidroxi-10',13'-dimetil-1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-dodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11 '-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0002
Un matraz se cargó con ((4-((4a'R,5a'S,6a'S,6b'S,9a'R,11a'R,11b'R)-9a',11b'-dimetil-1',Sa',6',6a',6b',7',8',9a',11a',11b'-decahidro-2'H,4'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[1,2]fenantro[8a,9-b]oxiren-9',2"-[1,3]dioxolan]-11-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (Etapa D) (2,98 g, 6,02 mmol) y se destiló azeotrópicamente con tolueno. En una atmósfera de argón, se añadió THF (30 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo seguido de la adición gota a gota de hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 6,02 ml). Después de 5 min, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con unas gotas de metanol, seguido de la adición de una solución sat. de sal de Rochelle y EtOAc. La mezcla se agitó durante 15 min y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-50 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (2,63 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanco.
ETAPA F: (4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-Hidroxi-9a',10b'-dimetiltetradecahidro-9c'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,1-ciclopenta[1,2]fenantro[3,4-b]oxiren-7',2"-[1,3]dioxolan]-9c-il)fenil)(metil)carbamato de fercbutilo
Figure imgf000022_0001
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (75%, 3,57 g, 15,5 mmol) a una solución de (4-((5'R,8'S,9'R,10'R,13'R,14'S)-5'-hidroxi-10',13'-dimetil-1',4',5',6',7',8',9',10',13',14',15',16'-dodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3-ciclopenta[a]fenantren-17',2M-[1,3]dioxolan]-11-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (Etapa E) (1,93 g, 3,88 mmol) en DCM (60 ml). La reacción se agitó a ta durante 20 h, se trató con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-45 % en hexanos para proporcionar el isómero más polar (530 mg, 27 %) como el producto deseado. El isómero menos polar también se aisló (910 mg, 46 %).
ETAPA G: (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-Dimetil-11'-(4-(metilamino)fenil)dodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-5',12'(4'H)-diol
Figure imgf000022_0002
Un matraz de 250 ml de 3 bocas secado a la llama se equipó con un condensador de dedo frío y un globo de argón. Tanto el matraz de 3 bocas como el dedo frío se enfriaron con hielo seco en acetona. Se condensó amoniaco líquido de un tanque de suministro en el matraz hasta que se alcanzó el volumen deseado de 25 ml. Se añadió metal de litio (109 mg, 13,7 mmol) y la solución cambio a un color azul oscuro. El baño de hielo seco se retiró brevemente durante 2 min para acelerar el proceso de disolución del litio, a continuación el matraz se devolvió al baño de refrigeración. Después de aproximadamente 4 min, se añadió gota a gota una solución de (4-((3a'S,3b'S,5a'R,9a'R,9b'S,9c'R,10a'R,10b'R)-5a'-hidroxi-9a',10b'-dimetiltetradecahidro-9c'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,1'-ciclopenta[1,2]fenantro[3,4-b]oxiren-7',2"-[1,3]dioxolan]-9c'-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (1,05 g, 1,72 mmol) (Etapa F) en t Hf (20 ml) durante aproximadamente 5 min. La reacción se continuó durante 50 min y su color permaneció azul oscuro. En este punto, se añadieron 0,5 ml de etanol, se agitaron durante 1 min, a continuación el baño de refrigeración se retiró y se añadió lentamente agua para interrumpir la reacción. Se añadió EtOAc y se dejó evaporar el amoniaco. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 715 mg del producto deseado (81 %). m/z (ESI, ion positivo) 514,4 (M+H)+.
ETAPA H. (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R14'S)-11'-(4-(Dimetilamino)fenil)-10',13'-dimetildodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-5',12'(4'H)-diol
Figure imgf000022_0003
Un matraz se cargó con (5'R,8'S,9'R,10'R,11'S,12'S,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-11'-(4-(metilamino)fenil)dodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-5',12'(4'H)-diol (609 mg, 1,19 mmol) (Etapa G) y se añadió DCM (12 ml), seguido de ácido acético (0,68 ml, 11,9 mmol). A continuación, se añadió formaldehído (0,45 ml, 5,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (276 mg, 1,30 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 575 mg del compuesto del título (92 %). m/z (ESI, ion positivo) 528,3 (M+H)+.
ETAPA I. (8S,9R,10R,11S,12S,13R,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-12-hidroxi-10,13-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3,17(2H)-diona
Figure imgf000023_0001
Un matraz se cargó con (5'R,8'S,9'R, 10'R, 11'S, 12'S, 13'R, 14'S)-11'-(4-(dimetilamino)fenil)-10',13'-dimetildodecahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-5',12'(4'H)-diol (Etapa H) (940 mg, 1,78 mmol) y se añadió acetona (26 ml), seguido de hidrogenocloruro 4 N (1,78 ml, 7,13 mmol). La mezcla transparente resultante se agitó a ta durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 411 mg (55 %) del producto deseado. m/z (ESI, ion positivo) 422,3 (M+H)+.
ETAPA J. 1H-Imidazol-1-carbotioato de O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-10,13-dimetil-3,17-dioxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-12-ilo)
Figure imgf000023_0002
Un matraz se cargó con (8S,9R,10R11S,12S,13R14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-12-hidroxi-10,13-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3,17(2H)-diona (Etapa I) (411 mg, 0,97 mmol) y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Se añadió d Cm (24 ml), seguido de trietilamina (0,27 ml, 1,95 mmol) y di(imidazol-1-il)metanotiona (2,8 g, 15,6 mmol). Después de agitar la reacción en una atmósfera de argón a ta durante 4 días, se interrumpió con HCl diluido y el producto en bruto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (427 mg, 82 %).
ETAPA K. (8S,9R, 10R 11S, 13S,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-10, 13-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3,17(2H)-diona
Figure imgf000023_0003
Un matraz se cargó 1H-imidazol-1-carbotioato de O-((8S,9R,10R,12S,13R,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-10,13-dimetil-3,17-dioxo-2,3,6,7,8,9,10,1 1,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-12-ilo) (Etapa J) (420 mg, 0,79 mmol) y se lavó abundantemente con argón. Se añadió tolueno (19 ml), seguido de hidruro de tributilestaño (0,42 ml, 1,58 mmol). Después de calentar a reflujo la reacción durante 3 h, se enfrió a ta y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (168 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro. m/z (ESI, ion positivo) 406,4 (M+H)+.
ETAPA L. (8S,9R,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-3-etoxi-10,13-dimetil-1,2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
Figure imgf000024_0001
Un matraz se cargó con (8S,9R,10R11S,13S,14S)-11-(4-(dimetilamino)fenil)-10,13-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3,17(2H)-diona (Etapa K) (210.mg, 0,52 mmol) y se destiló azeotrópicamente con tolueno. En el matraz se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (118,2 mg, 0. 62 mmol) y el matraz se lavó abundantemente con argón. Se añadió etanol (8 ml), y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ortoformiato de trietilo (0,26 ml, 1,55 mmol). La reacción se agitó en el baño de hielo durante 1 h. Se añadió trietilamina (0,72 ml) para neutralizar el ácido. La reacción se concentró y a continuación se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice para dar la mono-cetona deseada (66 mg, 29 %). Los productos sobreprotegidos y monoprotegidos alternativos restantes se reciclaron a través de hidrólisis con HCl como en la Etapa 1. m/z (ESI, ion positivo) 434,4 (M+H)+.
ETAPA M. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-17-hidroxi-17-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-10, 13-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000024_0002
Un matraz se cargó con 3-metoxiprop-1-ina (0,1 ml, 1,2 mmol) y THF (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota n-butil litio (0,71 ml, 1,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 10 min y a continuación se añadió a una solución de (8S,10R,11S,13S,14S)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-3-etoxi-10,13-dimetil-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahidrociclopenta[a]fenantren-17-ona (Etapa l) (29 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C. Después de agitar la reacción a -78 °C durante 60 min, se interrumpió con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (1,5 ml), 1,2 ml de agua (1,2 ml) y HCl 4 N (0,75 ml) y la solución se agitó a ta durante 1 h. La solución se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de la sal TFA (23 mg, 72 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,05 - 7,25 (2H, m), 6,48 - 6,75 (2H, m), 5,68 (1 H, d, J=1,17 Hz), 4,09 - 4,22 (2 H, m), 3,41 - 3,45 (1H, m), 3,40 (3 H, s), 2,94 (6 H, s), 2,45 (1H, m), 2,20 -2,35 (4H, m), 2,10 -2,15 (1 H, m), 1,85 -2,00 (3 H, m), (3H, d a, J=4,53 Hz), 1,68 - 1,85 (2H, m), 1,36 - 1,53 (4H, m), 1,02 (3 H, s), 0,90 (3 H, s); m/z (ESI, ion positivo) = 476,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 2. Compuesto 9. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1 -in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
ETAPA A. (8S,13S,14S)-13-Metil-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2-[1,3]dioxolan]-17-ol
Figure imgf000025_0001
A una solución de (8S,13S,14S)-13-metiM,4,6,7,8,12,13,14,15,16-decahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2-[1,3]dioxolan]-17(2H)-ona (100 g, 318 mmol) en THF (500 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió en porciones borohidruro de sodio (6,14 g, 159 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación a ta durante 1 h. Después de que el análisis por TLC mostrara que el material de partida había desaparecido, la reacción se interrumpió con 2 ml de una solución sat. de NaHCO3 y se concentró para eliminar el MeOH. El residuo se disolvió en EtOAc, la fase orgánica se lavó con una solución sat. de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (99,5 g, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El material en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. m/z (ESI, ion positivo) = 317,3 [M+H]+.
ETAPA B. (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-Metil-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-decahidro-4'H,6'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol
Figure imgf000025_0002
A una solución de (8S,13S,14S)-13-metil-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxolan]-17-ol (43,0 g, 136 mmol, Etapa A) en DCM (320 ml) a 0 °C se le añadió Na2HPO4 (9,65 g, 68,0 mmol), seguido de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ona trihidrato (11,2 ml, 81,5 mmol) y H2O2 (solución acuosa al 35 %, 34,2 ml, 408 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a continuación a ta durante 3 h. Se añadió lentamente una solución al 10 % de tiosulfato de sodio (200 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a ta durante 30 min y se extrajo con DCM (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título (43,0 g) en forma de una mezcla 4:1 de epóxidos en forma de un sólido de color blanco. El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
ETAPA C. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000025_0003
Un matraz secado se cargó con virutas de magnesio (2,04 g, 83,9 mmol) y un cristal de yodo. El matraz se lavó abundantemente con Ar y se calentó brevemente con una pistola de calor y a continuación se puso en un baño de aceite a 60 °C. Se añadió una pequeña porción (aproximadamente 5 ml) de una solución de 4-bromo-N,N-dietilanilina (18,5 g, 81,2 mmol, destilada azeotrópicamente con tolueno con antelación) en THF (80 ml). Después de la desaparición del color del yodo, la solución restante se añadió gota a gota durante 20 min y la mezcla continuó en agitación a 60 °C durante 2 h.
El reactivo de Grignard preparado anteriormente se enfrió a ta y se añadió a una solución de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13-metil-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17-decahidro-4'H,6'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,3-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (9,00 g, 27,1 mmol, destilado azeotrópicamente con tolueno, Etapa B) y yoduro de cobre (I) (2,60 g, 13,5 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la ta y en agitación durante 1 h. La reacción se interrumpió (NH4Cl ac. sat.), se extrajo (2 x EtOAc) y se lavó (salmuera). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (220 g de SiO2, EtOAc del 20 % al 80 %/hexanos) proporcionó (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxolan]-5,17(4H)-diol (6,50 g, 13,5 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanquecino.
Una solución de (5R,8S,11R,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxolan]-5,17(4H)-diol (6,50 g, 13,5 mmol) en ácido acético al 70 % en agua (109 ml) se agitó a 55 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte de AcOH. A continuación, el residuo se diluyó (EtOAc), se basificó (NaHCO3 ac. sat.), se extrajo (2 x EtOAc) y se lavó (salmuera). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (220 g de SiO2, EtOAc del 20 % al 60 %/hexanos) dio el compuesto del título (6,80 g, 16,2 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,98 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 6,54-6,66 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,28 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 3,66 (t a, J = 8,04 Hz, 1H), 3,25-3,38 (m, 4H), 2,68-2,83 (m, 1H), 2,32-2,61 (m, 7H), 1,98-2,16 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,30-1,49 (m, 3H), 1,14 (t, J=7,09 Hz, 6H), 0,48 (s, 3H).
ETAPA D. (8S,9R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000026_0001
En una atmósfera de Ar, se añadió en piezas litio (283 g, 40,8 mmol) a amoniaco líquido (157 ml) a -78 °C. Cuando el color cambió a azul oscuro, se añadió una solución de (8S,11R,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1.2.6.7.8.11.12.13.14.15.16.17- dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (4,50 g, 10,7 mmol, Etapa C) en THF (100 ml) durante 15 min (se mantuvo la temperatura interna por debajo de -60 °C), seguido de la adición de una solución de ferc-butanol (2,50 ml, 25,7 mmol) en THF (50 ml) durante 1 min (el color púrpura oscuro permaneció después de la adición). La reacción se interrumpió por cloruro de amonio sólido (12,0 g, 225 mmol). Tanto el baño de hielo seco como el condensador de dedo frío se retiraron y la mayor parte del amoniaco se dejó evaporar agitando la suspensión a ta durante 1 h. La reacción se diluyó (NH4Cl ac. saturado) y se extrajo (2 x EtOAc). La capa orgánica combinada se lavó (NH4Cl ac. saturado), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (220 g de SiO2, EtOAc del 20 % al 60 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,60 g, 6,17 mmol, 58 % de rendimiento). m/z (ESI, ion positivo) = 422,3 [M+H]+.
ETAPA E. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1.2.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000026_0002
A una solución de (8S,9R,11S,13S,14S)-11-[4-(dietilamino)fenil]-17-hidroxi-13-metil-2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (2,60 g, 6,17 mmol, Etapa D) en tolueno (50 ml) se le añadió ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato (3,52 g, 18,5 mmol) en una atmósfera de Ar y la solución resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con TEA (3 ml), se enfrió, se diluyó (EtOAc y NaHCO3 ac. sat.) y se extrajo (2 x EtOAc). La capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi flash (120 g, EtOAc del 40 % al 60 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,50 g, 3,56 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. m/z (ESI, ion positivo) = 422,3 [M+H]+.
ETAPA F. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ddopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17 -ol
Figure imgf000027_0001
A una solución de (8R9S,10R,11S, 13S, 14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ddopenta[a]fenantren-3-ona (1,50 g, 3,56 mmol, Etapa E) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,35 g, 7,11 mmol) en ácido acético (15 ml) se le añadió etano-1,2-ditiol (3,00 ml, 35,6 mmol). Después de agitar la solución a ta durante 1 h en una atmósfera de Ar, la reacción se interrumpió (NaOH ac. 2,5 N enfriado con hielo) y se extrajo (2 x EtOAc). La capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (120 g de SiO2, EtOAc del 20 % al 40 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (740 mg, 1,49 mmol, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,21 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,56 (t a, J = 7,97 Hz, 1H), 3,25-3,41 (m, 7H), 3,16-3,25 (m, 2H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,27 (td, J = 3,27, 13,63 Hz, 1H), 1,93-2,15 (m, 6H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,50-1,73 (m, 2H), 1,21-1,38 (m, 2H), 1,08-1,18 (m, 7H), 0,79­ 1,05 (m, 3H), 0,54 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 498,4 [M+H]+.
ETAPA G. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-13-metil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona
Figure imgf000027_0002
A una solución de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol (740 mg, 1,49 mmol, Etapa F) en tolueno (15 ml) se le añadieron sucesivamente ciclohexanona (0,44 ml, 4,28 mmol) y propan-2-olato de aluminio (410 mg, 2,00 mmol). Después de calentar la reacción a 105 °C durante 4 h, se enfrió a ta y se interrumpió con una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo (2 x EtOAc). La capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (40 g de SiO2, EtOAc del 10 % al 50 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (430 mg, 0,87 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,20 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 5,60-5,70 (s, 1H), 3,24-3,41 (m, 8H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,37-2,58 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,93-2,20 (m, 6H), 1,83 (dt, J = 2,78, 13,08 Hz, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 3H), 1,02-1,21 (m, 7H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 496,4 [M+H]+.
ETAPA H. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol
Figure imgf000028_0001
A una solución de cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en THF, 0,76 ml, 1,51 mmol) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota 3,3-dimetilbut-1-ina (0,19 ml, 0,61 mmol) a 0 °C en una atmósfera de Ar. Después de agitar la solución a ta durante 10 min, la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h (con un condensador). El reactivo de Grignard se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-[4-(dietilamino)fenil]-13-metilespiro[1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-3,2'-1,3-ditiolano]-17-ona (100 mg, 0,20 mmol, Etapa G) en THF (2 ml). Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min, se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió (NH4Cl ac. sat.) y se extrajo (2 x EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (12 g de SiO2, EtOAc del 15 % al 35 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 0,19 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; m/z (ESI, ion positivo) = 578,5 [M+H]+.
ETAPA I. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16, 17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000028_0002
A una solución de (8R9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(dietilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol (110 mg, 0,19 mmol, Etapa H) en ácido acético (4 ml) se le añadió ácido glioxílico monohidrato (876 mg, 9,52 mmol) a ta y la mezcla se agitó a ta durante 10 min. A continuación, se añadió HCl 4 N en agua (0,86 ml, 3,43 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 20 h. La reacción se interrumpió (NaHCO3 ac. sat.), se extrajo (2 x EtOAc) y se lavó (salmuera). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo con combi-flash (12 g de SiO2, EtOAc del 20 % al 40 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (33 mg, 0,066 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,23 (d a, J=8,33 Hz, 2H), 6,60 (d a, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s a, 1H), 3,33 (d a, J=6,87 Hz, 5H), 2,86 (s a, 1H), 2,53 (d a, J=15,05 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,01-2,30 (m, 5H), 1,92 (m, 3H), 1,71 (s a, 1H), 1,46-1,64 (m, 5H), 1,21-1,28 (s, 9H), 1,17 (m, 7H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 502,4 [M+H]+.
Los Ejemplos 3-10 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, sustituyente 4-bromo-N,N-dietilanilina por el bromuro apropiado en la Etapa C y 3,3-dimetilbut-1-ina con el alquino apropiado en la Etapa H.
Ejemplo de referencia 3. Compuesto 1. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-11-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,24-7,29 (m, 2H), 6,50 (d, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,22-3,41 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 7H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,61-1,81 (m, 6H), 1,23-1,43 (m, 11H), 1,01-1,21 (m, 1H), 0,68 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 500,5 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 4. Compuesto 3. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000029_0001
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,93 (d, J=1,90 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,33 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,23-4,32 (m, 4H), 3,33 (t a, J=5,85 Hz, 1H), 2,86 (s a, 1H), 2,53 (d a, J=14,18 Hz, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,11­ 2,29 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 3H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 11H), 1,01­ 1,15 (m, 1H), 0,67 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 489,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 5. Compuesto 5. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-17-(3,3-dimetilbut-1 -in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000029_0002
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,86 - 6,94 (2 H, m), 6,74 (1 H, d, J=8,0 Hz), 5,94 - 6,00 (2 H, m), 5,87 (1 H, s), 3,35 (1 H, t a, J=6,0 Hz), 2,80 - 2,90 (1 H, m), 2,50 - 2,57 (1 H, m), 2,36 - 2,42 (1 H, m), 2,24 - 2,35 (2 H, m), 1,96 -2,23 (5 H, m), 1,87 - 1,95 (3 H, m), 1,69 - 1,80 (1 H, m), 1,44 -1,55 (2 H, m), 1,38 (1 H, td, J=12,0, 5,7 Hz), 1,26 - 1,33 (1 H, m), 1,24 (9 H, s), 1,11 (1 H, dd a, J=12,1,3,7 Hz), 0,68 (3 H, s); m/z (ESI, ion positivo) = 475,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 6. Compuesto 4. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-17-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000029_0003
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,25 (d a, J=8,6 Hz, 2H), 6,71 (d a, J=8,77 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,08 (td, J = 6,56, 13,34 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (t a, J=5,41 Hz, 1H), 2,85 (m a, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53 (d a, J=14,32 Hz, 1H), 2,18-2,43 (m, 4H), 1,89-2,16 (m, 6H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,37-1,55 (m, 8H), 1,26 (dt, J = 5,55; 11,40 Hz, 1H), 1,05-1,21 (m, 7H), 0,69 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 518,5 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 7. Compuesto 7. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-11-(4-morfolinofenil)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000030_0001
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,33 (d a, J=8,33 Hz, 2H), 6,84 (d a, J=7,45 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,88 (s a, 4H), 3,26-3,48 (m, 1H), 3,17 (s a, 4H), 2,82 (s a, 1H), 2,54 (d a, J=14,03 Hz, 1H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,03-2,31 (m, 5H), 1,82-1,99 (m, 3H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,21-1,42 (m, 11H), 1,07-1,18 (m, 1H), 0,64 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 516,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 8. Compuesto 6. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(Dimetilamino)fenil)-17-(3,3-dimetilpent-1-in-1 -il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000030_0002
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,27 (2 H, s), 6,67 (2 H, d a, J=6,4 Hz), 5,86 (1 H, s), 3,34 (1H, s a), 2,95 (3 H, a), 2,95 (3 H, a), 2,83 (1 H, d a, J=10,8 Hz), 2,49 - 2,57 (1 H, m), 2,37 (1 H, td, J=14,1, 4,3 Hz), 2,27 (2 H, dt, J=16,3, 3,9 Hz), 2,19 (1 H, ddd, J=13,8, 9,6, 5,7 Hz), 2,02 -2,14 (3 H, m), 1,87 - 1,99 (3 H, m), 1,69 - 1,78 (1 H, m), 1,63 (1 H, s), 1,48 - 1,54 (2 H, m), 1,44 (2 H, c, J=7,6 Hz), 1,33 -1,41 (1 H, m), 1,22 -1,31 (1 H, m), 1,19 (3 H, s), 1,19 (3 H, s), 1,10 (1 H, d a, J=12,0 Hz), 0,99 (3 H, t, J=7,6 Hz), 0,66 (3 H, s); m/z (ESI, ion positivo) = 488,5 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 9. Compuesto 11. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(íerc-butM(metN)ammo)fenM)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000030_0003
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,25-7,30 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 1H), 1,98-2,31 (m, 5H), 1,86-1,96 (m, 3H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,43­ 1,53 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 12H), 1,04-1,14 (m, 10H), 0,56 (s, 3H); MS (ESI) = 516,5 [M+H]+.
Ejemplo 10. Compuesto 2. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000031_0001
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,23 (2 H, d a, J = 8,3 Hz), 6,71 (2 H, d a, J = 8,3 Hz), 5,86 (1 H, s), 4,04 - 4,11 (1 H, m), 3,33 (1 H, s a), 2,86 (1 H, s a), 2,72 (3 H, s), 2,53 (1 H, d a, J = 14,3 Hz), 2,33 -2,43 (1 H, m), 2,07 -2,31 (5 H, m), 2,03 (1 H, s a), 1,88 - 1,97 (3 H, m), 1,68 - 1,78 (1 H, m), 1,63 (1 H, s), 1,46 - 1,55 (2 H, m), 1,34 -1,42 (1 H, m), 1,26 - 1,30 (1 H, m), 1,24 (9 H, s), 1,17 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 1,15 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 1,06 - 1,12 (1 H, m), 0,67 (3 H, s); m/z (ESI, ion positivo) = 502,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 11. Compuesto 10. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-DimetNbut-1-m-1-M)-17-hidroxi-11-(4-(isopropilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000031_0002
Etapa A. (8S,11R,13S,14S)-11-(4-Aminofenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (5'R,8'S,10'R,13'S,14'S)-13'-metil-1',2',7',8',12',13',14',15',16',17'-decahidro-4'H,6'H-espiro[[1,3]dioxolan-2,3'-[5,10]epoxiciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (Ejemplo 2, Etapa B) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Etapa C, sustituyendo bromuro de (4-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio por bromuro de (4-(dietilamino)fenil)magnesio.
Etapa B. (4-((8S,1 1R,13S,14S)-17-Hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000031_0004
En un matraz cargado con (8S,11R,13S,14S)-11-(4-aminofenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (4,00 g, 11,0 mmol, destilada azeotrópicamente con tolueno, Etapa A) se le añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (12,0 g, 55,0 mmol) y MeCN (72 ml). La reacción se agitó durante una noche. A continuación, el sólido se filtró y se aclaró (v/v = 5/1, hep./EtOAc). El filtrado se purificó por combi-flash (80 g de SiO2, EtOAc del 25 % al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4,90 g, 10,6 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa C. (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-Aminofenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (4-((8S,11R,13S,14S)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de tere-butilo (Etapa B) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, Etapas D, E y F.
Etapa D. (8R9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(Isopropilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol
Figure imgf000032_0002
A una solución de acetona (86,4 ul, 1,18 mmol) y (8'R,11'S,13'S,14'S)-11'-(4-aminofenil)-13'-metilespiro[1,3-ditiolan-2,3'-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren]-17'-ol (19,2 ml, 0,12 mmol, Etapa C) en DCE (1,1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (62,4 mg, 0,29 mmol) a ta. Después de agitar la reacción a ta, se basificó (NaHCO3 ac. sat.), se extrajo (2 x DCM) y se lavó (agua). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por combi-flash (12 g de SiO2, EtOAc del 30% al 50 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título (51,0 mg, 0,105 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) = 486,4 [M+H]+.
Etapa E. (8R9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4-(isopropilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (8R,9S,10R,11S,13S,14S)-11-(4-(isopropilamino)fenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol (Etapa D) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, Etapas G, H e I.1*3
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,19 (d, J=7,89 Hz, 2 H), 6,52 (d, J=7,75 Hz, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 3,57 -3,64 (m, 1 H), 3,28 - 3,32 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 2,01 - 2,29 (m, 6 H), 1,86 - 1,97 (m, 3 H), 1,69-1,74 (m, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,37 - 1,55 (m, 3 H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,20 - 1,28 (m, 15 H), 0,66 (s, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) = 488,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 12. Compuesto 13. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-Aminofenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000033_0001
Etapa A. (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S)-17-Hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-11 -il)fenil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000033_0002
Un matraz se cargó con (8R,9S,10R,11S, 13S, 14S)-1 1-(4-aminofenil)-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidroespiro[cidopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17-ol (358 mg, 0,81 mmol, destilado azeotrópicamente con tolueno, Ejemplo 11, Etapa C), dicarbonato de di-ferc-butilo (885 mg, 4,05 mmol) y se añadió MeCN (6 ml). Después de agitar la reacción durante una noche, el sólido se filtró y se aclaró con 5:1 de heptano:EtOAc. El filtrado se purificó por combi-flash (40 g de SiO2, EtOAc del 25 % al 50 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (420 mg, 0,780 mmol, 95 % de rendimiento).
Etapa B. (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (4-((8R,9S, 10R, 11S, 13S,14S)-17-hidroxi-13-metil-1.2.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- tetradecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-11-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (Etapa A) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, Etapas G, H e I.
Etapa C. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-Aminofenil)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-1.2.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17- tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3 -ona
Un matraz se cargó con (4-((8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-13-metil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,1 1,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-11-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (39 mg, 0,07 mmol, Etapa B) en acetona (1 ml), seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,09 ml, 0,36 mmol). Después de agitar la mezcla transparente resultante a ta durante 5 h, se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por combi-flash (4 g de SiO2, EtOAc del 0 al 70 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg, 0,018 mmol, 25 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 8 ppm 7,12 (d, J = 8,33 Hz, 2 H), 6,49 - 6,55 (d, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 3,22 (t a, J = 5,92 Hz, 1 H), 2,71-2,77 (m, 1 H), 2,40 -2,45 (m, 1 H), 2,23 -2,33 (m, 1 H), 1,91 -2,19 (m, 6 H), 1,70 - 1,85 (m, 3 H), 1,54 - 1,69 (m, 2 H), 1,34 - 1,48 (m, 3 H), 1,22-1,34 (m, 1 H), 1,14 (s, 9 H), 0,54 (s, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) = 446,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 13. Compuestos 14 y 15. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetNbut-1-in-1-M)-11-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,l6,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (14) y (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetMbut-1-m-1-M)-11-(3-fluoro-4-(isopropil(metil)amino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (15)
Figure imgf000034_0001
Un matraz seco se cargó con (8R9S,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1 -inil)-17-hidroxi-11 -[4-[isopropil(metil)amino]fenil]-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahidrocidopenta[a]fenantren-3-ona (300 mg, 0,60 mmol, Ejemplo 10) y DCM (8 ml). El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió trifluorometanosulfonato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio (294 mg, 1,02 mmol). Después de agitar la reacción a 0 °C durante 60 min, se calentó a ta y se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 (6 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por combi-flash eluyendo con 1:9 de EtOAc/hexanos para proporcionar una mezcla de 14 y 15. La mezcla se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de elución de MeCN del 10 % al 90 % en agua, cuyos ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %, método de 30 min) para dar (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-11-(3-fluoro-4-(isopropil(metil)amino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (15) en forma del primer isómero de elución y (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-11-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-17-hidroxi-13-metil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (14) en forma del segundo isómero de elución.
Compuesto 14: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 6,99 - 7,22 (m, 2 H), 6,62 (t, J=8,62 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,47 - 3,75 (m, 1 H), 3,22 - 3,46 (m, 1 H), 2,76-2,86 (dd a, J=3,00, 1,68 Hz, 1 H), 2,530-2,58 (d a, J=14,32 Hz, 1 H), 2,34 -2,43 (m, 1 H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,14-2,211 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,83 -2,00 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 1H), 1,45 - 1,55 (m, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 1H), 1,24-1,27 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1,20 -1,24 (m, 12 H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,57 -0,68 (m, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) 506,5 (M+H)+. Compuesto 15: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 6,98 -7,17 (m, 2 H), 6,84 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 5,87 (s, 1 H), 3,66 -3,81 (m, 1H), 3,35 (t a, J=5,12 Hz, 1 H), 2,84 (dd a, J=3,29, 1,53 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,50 -2,59 (m, 1 H), 2,38-2,43 (m, 1H), 2,22­ 2,36 (m, 2 H), (dt, J=1,97, 1,06 Hz, 1 H), 2,10 -2,22 (m, 2 H), 2,01 -2,12 (m, 2 H), 1,84 -2,00 (m, 2 H), 1,69 -1,81 (m, 1 H), 1,66 (s, 1 H), 1,43 - 1,56 (m, 2 H), 1,34-1,44 (m, 1H), 1,25-1,33 (m, 3 H), 1,24 (9 s, H), 1,07 -1,18 (m, 6 H), 0,63 (s, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) 520,4 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 14. Compuesto 8. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-DimetNbut-1-in-1-M)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona o (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-dimetMbut-1-m-1-M)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000034_0002
Etapa A. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-1 1-(4-(Isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona o (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S)-1 l-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona
Figure imgf000035_0001
A una solución de (8S,13S,14S)-13-metil-1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-decahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]dioxolan]-17(2H)-ona (8,00 g, 25,4 mmol, un intermedio del Ejemplo 10 en la Etapa G) y 3 ml de DMPU en THF (50 ml) a -45 °C se le añadió [bis(trimetilsMil)amino]litio (50,9 ml, 50,9 mmol). Después de 30 min de agitación, se añadió yodometano (7,92 ml, 127 mmol). La reacción se agitó a -20 °C durante 1 h y se interrumpió con NH4O sat., se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por un combi-flash (EtOAc al 10-20 %/hexanos) para dar el compuesto del título (6,70 g, 20,4 mmol, 80 % de rendimiento).
Etapa B. (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-17-hidroxi-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona o (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17S)-17-(3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-17-hidroxi-11 -(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16, 17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (8R,9S,10R,11S,13S,14S,16R)-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona o (8R,9S,10R,1 1S,13S,14S,16S)-11-(4-(isopropil(metil)amino)fenil)-13,16-dimetil-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16-dodecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-[1,3]ditiolan]-17(2H)-ona (Etapa A) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, Etapas H e I.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,24 (d, J=8,77 Hz, 2H), 6,71 (d, J=8,92 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 3H), 2,47-2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,85-2,31 (m, 8H), 1,57­ 1,75 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 2H), 1,19-1,30 (m, 11H), 1,16 (dd, J = 5,12; 6,58 Hz, 6H), 1,11 (m, 4H), 0,73 (s, 3H); m/z (ESI, ion positivo) = 516,5 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 15. Compuesto 21. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(CiclopropNetmM)-17-hidroxi-11-(4-(isopropM(metN)ammo)feml)-10,13-dimetiM,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000035_0002
El Ejemplo 15 se preparó a partir de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11'-ilo (Ejemplo 1, Etapa B) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas C-M, sustituyendo el formaldehído por acetona en la Etapa H y sustituyendo 3-metoxiprop-1-ina por etinilciclopropano en la Etapa M. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,20-7,40 (m, 2 H), 6,64 (d, J = 8,77 Hz, 2 H), 5,68 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,50 (m, 1 H), 2,20-2,40 (m, 5 H), 2,10-2,20 (m, 2 H), 1,95 (m, 3 H), 1,73 (m, 2 H), 1,43 (m, 3 H), 1,30 (m, 2 H), 1,16 (dd, J = 6,58, 1,17 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,74 - 0,84 (m, 2 H), 0,60 - 0,73 (m, 2 H); m/z (ESI, ion positivo) = 486,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 16. Compuesto 26. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-Ammofeml)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000036_0001
El Ejemplo 16 se preparó a partir de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de (8'S,9'S,10'R,13'R,14'S)-10',13'-dimetil-1',4',7',8',9',10',13',14',15',16'-decahidro-2'H-diespiro[[1,3]dioxolan-2,3'-ciclopenta[a]fenantren-17',2"-[1,3]dioxolan]-11'-ilo (Ejemplo 1, Etapa B) mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas C-G, sustituyendo ácido (4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)fenil)borónico por ácido (4-((terc-butoxicarbonil)aminofenil)borónico en la Etapa C, y seguido de procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas I-M, sustituyendo 3-metoxiprop-1-ina por prop-1-ina en la Etapa M. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,26-7,05 (s a, 2 H), 6,54 - 6,62 (m, 2 H), 5,69 (d, J=1,32 Hz, 1H), 3,59 (s a, 2 H), 3,41 (t, J=5,55 Hz, 1 H), 2,46 -2,59 (m, 1 H), 2,11 -2,33 (m, 7 H), 1,86 - 1,99 (m, 3 H), 1,89 (s, 3H), 1,64 -1,81 (m, 3 H), 1,36 - 1,56 (m, 3 H), 1,10 - 1,23 (m, 1H), 1,03 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) = 418,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 17. Compuesto 30. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-11-(4-(isopropilamino)fenil)-l0,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000036_0002
El Ejemplo 17 se preparó a partir de 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-aminofenil)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 16) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa H, sustituyendo el formaldehído por acetona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,25-7,05 (s a, 2 H), 6,46 (d, J=8,77 Hz, 2 H), 5,68 (d, J=1,17 Hz, 1 H), 3,61 (quint., J=6,29 Hz, 1 H), 3,33 -3,43 (m, 2 H), 2,47 -2,56 (m, 1 H), 2,10 -2,34 (m, 7 H), 1,86 - 1,99 (m, 3 H), 1,89 (s, 3H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1,36 -1,51 (m, 3 H), 1,22 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,09 - 1,18 (m, 1 H), 1,03 (s, 3 H) 0,88 (s, 3 H); m/z (ESI, ion positivo) = 460,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 18. Compuesto 31. (8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-(1H-PirroM-N)fenM)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000036_0003
El Ejemplo 18 se preparó a partir de 8S,9R,10R,11S,13S,14S,17S)-11-(4-aminofenil)-17-hidroxi-10,13-dimetil-17-(prop-1-in-1-il)-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona (Ejemplo 16) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Etapa H, sustituyendo el formaldehído por 2,5-dimetoxitetrahidrofurano. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,40-7,65 (s a, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,10 (t, J=2,19 Hz, 2 H), 6,35 (t, J=2,19 Hz, 2 H), 5,71 (d, J=1,02 Hz, 1 H), 3,55 (t a, J=5,85 Hz, 1 H), 2,54 (td, J=14,47, 4,53 Hz, 1 H), 2,15 -2,39 (m, 7 H), 1,94 -2,01 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 3 H), 1,41 - 1,58 (m, 3 H), 1,12 -1,23 (m, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 0,86 (s, 1 H); m/z (ESI, ion positivo) = 468,4 [M+H]+.
II. Evaluación biológica
Ejemplo A: Ensayo de luciferasa de GR in vivo
Línea celular: CHO/GR/MMTV Luciferasa
Medio de cultivo: DMEM (con rojo de fenol) FBS al 10 %
Medio de ensayo: DMEM (sin rojo de fenol) CSS al 10 %
Se dividió una placa de células de 1 x 10 cm en placas de 2 x 15 cm en medio de ensayo (CSS). Después de 4 días, las células en el medio de ensayo se recogieron y se contaron.
Ensayo de antagonista: Se pusieron en placas 1,5x104 células por pocillo en una placa TC de pared blanca de 384 pocillos en 20 ul de medio de ensayo que contenía dexametasona 12,5 nM (concentración final = 10 nM).
Las placas se cubrieron con una película para evitar la evaporación y se colocaron en una incubadora TC. Se prepararon diluciones de medio/fármaco en el medio de ensayo en placas estériles de 96 pocillos.
Se distribuyeron 100 ul de medio de ensayo en alícuotas en placas de 96 pocillos con una pipeta de 8 canales (20­ 200 ul). Se añadieron a las placas 0,5 ul de una concentración de compuestos 1000X con una pipeta de 8 canales (0,5-10 ul). Las placas se agitaron durante 15 segundos para la mezcla. La película se retiró de las placas de 384 pocillos con células de ensayo. Se añadieron 5 ul de diluciones de medio/fármaco a los pocillos apropiados. Las placas se cubrieron con una película para evitar la evaporación y se colocaron en una incubadora TC durante una noche. Después de 16-18 h en la incubadora, las placas se retiraron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos para que se equilibraran. El dispensador de reactivo se configuró para distribuir alícuotas de 25 ul de reactivo de luciferasa OneGlo (a temperatura ambiente) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos utilizando un casete estándar. Después de añadir OneGlo a las placas, las placas se agitaron brevemente y a continuación se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 minutos. Las placas se leyeron usando un luminómetro Tecan o Promega.
Se cuantificó la capacidad de los compuestos divulgados en el presente documento para inhibir la actividad de GR y se determinó el valor CI50 respectivo. La Tabla 3 proporciona los valores de CI50 celular de diversos compuestos esteroideos sustituidos divulgados en el presente documento.
TABLA 3
Figure imgf000037_0001
Ejemplo B: Ensayo de agonismo de AR in vitro
El ensayo de agonismo de AR se realizó en la línea celular indicadora LNAR que ha sobreexpresado los genes AR y 4XARE-Luc. Esta línea celular es sensible incluso a una actividad agonista parcial de AR incluso menor en medio privado de hormonas (CSS). Los ensayos se realizaron en RPMI (sin rojo de fenol) CSS al 10 % usando 6000 células LNAR/pocillo en placas de 384 pocillos y los compuestos se incubaron con células en una incubadora a 370 °C durante 18-24 h. Se añadió reactivo OneGlo (25 ul/pocillo) y las placas se leyeron con un luminómetro en 3 minutos.
La mifepristona muestra un fuerte agonismo parcial de AR en concentraciones tan bajas como 10 nM, y se sabe que promueve significativamente el crecimiento de CRPC tanto in vivo como in vitro. Para medir la actividad de agonismo parcial de AR, se incluye mifepristona como estándar en el ensayo. Los resultados del ensayo de agonismo de AR se cuantifican determinando la relación de la respuesta máxima de compuestos individuales con respecto a la respuesta máxima de mifepristona (establecida arbitrariamente en 1). Los valores de la Tabla 4 se informan como respuesta máxima relativa a la mifepristona. Esta tendencia general de agonismo de AR se mostró para la clase de compuestos descritos en el presente documento.
TABLA 4
Figure imgf000038_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es:
Figure imgf000039_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para reducir la incidencia de recidiva del cáncer en un sujeto en remisión del cáncer.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para tratar un cáncer quimiorresistente en un sujeto que lo necesite.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el cáncer es cáncer de mama.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el cáncer es cáncer de ovario.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el cáncer es cáncer de próstata.
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el sujeto que lo necesita tiene una expresión elevada del receptor de glucocorticoides tumoral.
10. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario seroso de alto grado, cáncer de próstata resistente a la castración o cáncer de próstata doblemente resistente.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico;
en donde el segundo agente terapéutico es un inhibidor del receptor de andrógenos.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el inhibidor del receptor de andrógenos es enzalutamida.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico;
en donde el segundo agente terapéutico es cisplatino, carboplatino, paclitaxel, gemcitabina, doxorrubicina, camptotecina, topotecán o cualquier combinación de los mismos.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico;
en donde el segundo agente terapéutico es nab-paclitaxel.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el método comprende además administrar al sujeto un segundo agente terapéutico;
en donde el segundo agente terapéutico es un agente anti-PD-L1 o un agente anti-PD1.
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