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ES2867849T3 - Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituida para el tratamiento y profilaxis de infección vírica - Google Patents

Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituida para el tratamiento y profilaxis de infección vírica Download PDF

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ES2867849T3
ES2867849T3 ES17758527T ES17758527T ES2867849T3 ES 2867849 T3 ES2867849 T3 ES 2867849T3 ES 17758527 T ES17758527 T ES 17758527T ES 17758527 T ES17758527 T ES 17758527T ES 2867849 T3 ES2867849 T3 ES 2867849T3
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Chungen Liang
Hongying Yun
Xiufang Zheng
Jianping Wang
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-6; R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C1-6; R3 es -NR4R5, en el que R4 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R5 es (alquil C1-6)2NCOO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6(fenil)alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquilcarbonil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6 o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo C1-6; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(piperidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(morfolin-4-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 1-[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]pirrolidin-2-carboxilato de etilo; 6-amino-7-(2-azaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-bencil-7-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; y sus enantiómeros o diaestereómeros se excluyan.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituida para el tratamiento y profilaxis de infección vírica
La presente invención se refiere a derivados de sulfonimidoilpurinonas novedosos que tienen actividad agonista del receptor de tipo Toll in vivo, así como su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso potencial como medicamentos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
en la que R1 a R3 se describen a continuación, o sal, enantiómero o diastereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los receptores de tipo Toll (TLR) detectan una amplia gama de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) conservados. Desempeñan un papel importante de detección de patógenos invasores y posterior inicio de respuestas inmunitarias innatas. Existen 10 miembros conocidos de la familia de TLR en seres humanos, que son proteínas transmembranarias de tipo I que presentan un dominio rico en leucina extracelular y una cola citoplásmica que contiene un dominio de receptor Toll/interleucina (IL)-1 (TIR) conservado. Dentro de esta familia, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se localizan dentro de los endosomas. TLR7 se puede activar por unión a un ligando de molécula pequeña específico (es decir, agonista de TLR7) o su ligando natural (es decir, ARN monocatenario, ARNmc). Después de la unión de ARNmc a TLR7, se cree que el receptor en su forma dimerizada experimenta un cambio estructural que da lugar al posterior reclutamiento de proteínas adaptadoras en su dominio citoplásmico, incluyendo el gen de respuesta principal de diferenciación mieloide 88 (MyD88). Después del inicio de la cascada de señalización del receptor por medio de la vía MyD88, se activan factores de transcripción citoplásmicos tales como el factor regulador de interferones 7 (IRF-7) y el factor nuclear kappa B (NF-k B ) . A continuación, estos factores de transcripción se translocan al núcleo e inician la transcripción de diversos genes, por ejemplo, IFN-a y otros genes de atocinas antivíricas. TLR7 se expresa predominantemente en células plasmocitoides, y también en linfocitos B. La alteración en la reactividad de células inmunitarias podría contribuir a la reducción en las respuestas inmunitarias innatas durante infecciones víricas crónicas. Por lo tanto, la activación inducida por agonista de TLR7 podría representar un enfoque novedoso para el tratamiento de infecciones víricas crónicas. (D. J Connolly y L. AJ O'Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333).
El tratamiento actual de infección por VHB crónica se basa en dos tipos diferentes de fármacos: los análogos nucleos(t)ídicos antivíricos tradicionales y el IFN-a pegilado (PEG-IFN-a) más reciente. Los análogos nucleos(t)ídicos orales actúan inhibiendo la replicación del VHB. Esta es una serie de tratamiento de por vida durante el que a menudo se produce resistencia farmacológica. Como opción alternativa, se ha usado IFN-a pegilado (PEG-IFN-a) para tratar a algunos pacientes con infección por VHB crónica dentro de una duración de tratamiento limitada. Aunque ha logrado seroconversión en HBeAg al menos en un pequeño porcentaje de pacientes con VHB, el efecto adverso lo hace poco tolerable. De forma notable, la cura funcional definida como seroconversión de HBsAg es muy rara con los dos tratamientos actuales. Por lo tanto, es una necesidad urgente obtener una opción terapéutica de nueva generación para tratar a pacientes con VHB para una cura funcional. El tratamiento con un agonista de TLR7 oral representa una solución prometedora para proporcionar mayor eficacia con mejor tolerabilidad. Actualmente se usa IFN-a pegilado (PEG-IFN-a) para tratar VHB crónica y es una alternativa al tratamiento potencialmente de por vida con análogos nucleos(t)ídicos antivíricos. En un subconjunto de pacientes con VHB crónica, el tratamiento con PEG-IFN-a puede inducir control inmunológico mantenido del virus después de una duración limitada de tratamiento. Sin embargo, el porcentaje de pacientes con VHB que logran seroconversión con tratamiento con interferón es bajo (hasta un 27 % para pacientes con HBeAg positivo) y típicamente el tratamiento es poco tolerado. Además, la cura funcional (definida como pérdida de HBsAg y seroconversión) también es muy infrecuente tanto con tratamiento con PEG-IFN-a como nucleos(t)ídico. Dadas estas limitaciones, existe una necesidad urgente de obtener una mejora en las opciones terapéuticas para tratar e inducir una cura funcional para VHB crónica. El tratamiento con un agonista de TLR7 de molécula pequeña oral es un enfoque prometedor que tiene el potencial para proporcionar una mayor eficacia y tolerabilidad (T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849).
De hecho, se han considerado varios agonistas de TLR7 identificados para propósitos terapéuticos. Hasta la fecha, imiquimod (ALDARA™) es un fármaco agonista de TLR7 aprobado por la FDA estadounidense para su uso tópico para tratar lesiones cutáneas por papilomavirus humano. Se han evaluado el agonista doble de TLR7/8 resiquimod (R-848) y el agonista de TLR7 852a para tratar herpes genital humano y melanoma metastásico resistente a quimioterapia, respectivamente. ANA773 es un agonista de TLR7 profármaco oral, desarrollado para el tratamiento de pacientes con infección por virus de la hepatitis C (VHC) crónica e infección por hepatitis B crónica. GS-9620 es un agonista de TLR7 disponible por vía oral. Un estudio de fase Ib demostró que el tratamiento con GS-9620 era seguro, bien tolerado y daba como resultado la inducción de ARNm de ISG15 dependiente de la dosis en pacientes con hepatitis B crónica (E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (1-5 noviembre, Washington, D.C.) 2013, Abst 946). Los documentos US2010/0143301 y WO2009/005687 divulgan derivados de purina como moduladores de TLR. Por lo tanto, existe una gran necesidad clínica no cubierta de desarrollar agonistas de TLR7 potentes y seguros como nuevo tratamiento del VHB para ofrecer más soluciones terapéuticas o reemplazar el tratamiento parcialmente eficaz existente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una serie de compuestos 6-amino-2-sulfonimidoil-9-sustituida-7-sustituida-purin-8-ona novedosos que tienen actividad agonista del receptor de tipo Toll; la invención también proporciona la bioactividad de dichos compuestos para inducir un incremento en el nivel de SEAP activando receptores de tipo Toll, tales como receptor TLR7, la conversión metabólica de profármacos en compuestos originales en presencia de hepatocitos humanos y el uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y sus composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades infecciosas como el VHB o el VHC. La presente invención también proporciona compuestos con actividad superior. Además, los compuestos de fórmula (I) también muestran buenos perfiles de solubilidad y FC.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es alquilo C1-6 ;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C1-6 ;
R3 es -N R 4R5, en el que
R4 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6;
R5 es (alquil C1-6)2NCOO-alquilo C1-6 , alcoxi C1-6-alquilo C1-6 , alcoxicarbonil C1-6-(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6(fenil)alquilo C1-6 , alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 , alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 , alquilo C1-6 , alquilcarbonil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6 o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo C1-6 ; o
R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que
6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(piperidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(morfolin-4-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
1-[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]pirrolidin-2-carboxilato de etilo;
6-amino-7-(2-azaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
y sus enantiómeros o diaestereómeros se excluyan.
La invención también se refiere a su fabricación, medicamentos en base a un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como al uso de compuestos de fórmula (I) de los mismos como agonista de TLR7. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento o profilaxis de infección por VHB y/o VHC con agonismo de receptores de tipo Toll.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Además, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención.
DEFINICIONES
El término "alquilo Ci-a" india un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo y similares. Los grupos "alquilo Ci-a" particulares son metilo, etilo y n-propilo.
El término "alcoxi Ci-a" indica un grupo de la fórmula alquil Ci-a-O-. Los ejemplos de grupo alcoxi Ci-aincluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y tere-butoxi. Los grupos "alcoxi Ci-a" particulares son metoxi, etoxi e isopropoxi. Un grupo alcoxi Ci-a más particular es etoxi.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 10 átomos de anillo, que comprende de 1 a 5 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. En modos de realización particulares, heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2, o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos para heterociclilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo. El heterociclilo saturado monocíclico puede estar sustituido además con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-a y alcoxicarbonilo Ci-a. Los ejemplos para heterociclilo saturado monocíclico sustituido son 4-metilpiperacinilo, dimetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, fluoro(metil)pirrolidinilo. Los ejemplos para heterociclilo saturado bicíclico son azabiciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, oxaazabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, oxaazabiciclo[3.3.1]nonilo, tiaazabiciclo[3.3.1]nonilo, azaespiro[3.3]heptanilo y oxaazaespiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos para heterociclilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiridinilo y dihidropiranilo.
El término "carbonilo" solo o en combinación se refiere al grupo -C(O)-.
El término "alquilcarbonilo C1-6" se refiere a un grupo alquil Ci-a-C(O)-, en el que el "alquilo Ci-a" es como se define anteriormente. El grupo "alquilcarbonilo Ci-a" particular es acetilo.
El término "enantiómero" indica dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
El término "diastereómero" indica un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y con moléculas que no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición tanto de ácido como de base.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos seleccionados de clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicíclico.
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, piperidina, W-etilpiperidina y resinas de poliamina.
Los compuestos de la fórmula general (I) que contienen uno o varios centros quirales pueden estar presentes como racematos, mezclas diastereoméricas o bien isómeros individuales ópticamente activos. Los racematos se pueden separar de acuerdo con procedimientos conocidos en los enantiómeros. En particular, las sales diastereoméricas que se pueden separar por cristalización se forman a partir de mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo tal como ácido D- o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido alcanforsulfónico.
El término "profármaco" indica una forma o derivado de un compuesto que se metaboliza in vivo, por ejemplo, por líquidos biológicos o enzimas por un sujeto después de la administración, en una forma farmacológicamente activa del compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. Los profármacos se describen, por ejemplo, en "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, capítulo 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558.
Un "metabolito farmacéuticamente activo" pretende querer decir un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Después de entrar en el cuerpo, la mayoría de los fármacos son sustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y efectos biológicos. Estas conversiones metabólicas, que normalmente afectan a la polaridad de los compuestos de la invención, alteran la forma en que los fármacos se distribuyen en y se excretan del cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, se requiere el metabolismo de un fármaco para el efecto terapéutico.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto o molécula de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, (i) trata o evita la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico especialista o veterinario, y otros factores.
El término "composición farmacéutica" indica una mezcla o solución que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables que se va a administrar a un mamífero, por ejemplo, un ser humano que lo necesite.
AGONISTA DE TLR7 Y PROFÁRMACO
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000006_0001
en la que
R1 es alquilo Ci-a;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y alquilo Ci-a;
R3 es -N R 4R5, en el que
R4 es alquilo Ci-a o alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a;
R5 es (alquil Ci-a)2NCOO-alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a(fenil)alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquilcarbonil Ci-a(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo Ci-a; o
R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que
6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(piperidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(morfolin-4-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
1-[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]pirrolidin-2-carboxilato de etilo;
6-amino-7-(2-azaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
y sus enantiómeros o diaestereómeros se excluyan.
Otro modo de realización de la presente invención es (ii) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es alquilo Ci-a;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo Ci-a;
R3 es acetidinilo;
piperacinilo sustituido con alquilo Ci-a;
piperidinilo sustituido con piperidinilo;
pirrolidinilo; o
-NR 4R5, en el que
R4 es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6-alquilo Ci-a;
R5 es (alquil Ci-a)2NCOO-alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a(fenil)alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquilcarbonil Ci-a(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo Ci-a;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (iii) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es etilo o propilo;
R2 es bencilo, bromobencilo, clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo;
R3 es acetidinilo;
4-metilpiperacinilo;
piperidinilpiperidinilo;
pirrolidinilo; o
-NR 4R5, en el que
R4 es metilo, etilo, propilo o metoxietilo;
R5 es acetil(metil)aminoetilo, butilo, butil(metil)carbamoiloxietilo, dietilcarbamoiloxietilo, etoxicarbonil(metil)aminoetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilisobutilo, etoxicarbonilisopentilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniloxietilo, etoxicarbonil(fenil)etilo, etilo, isobutilo, isopropoxicarbonilisopentilo, isopropoxicarbonil(fenil)etilo, isopropilo, metoxicarbonil(metil)aminoetilo, metoxietilo, metoxipropilo, propilo, propil(metil)carbamoiloxietilo, pirrolidinilcarbamoiloxietilo, ferc-butoxicarbonil(metil)aminoetilo, ferc-butoxicarboniletilo, ferc-butoxicarbonilisopentilo o ferc-butoxicarbonil(fenil)etilo;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (iii-1) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es etilo o propilo;
R2 es bencilo, clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo;
R3 es acetidinilo;
4-metilpiperacinilo;
piperidinilpiperidinilo;
pirrolidinilo; o
-NR 4R5, en el que
R4 es metilo, etilo, propilo o metoxietilo;
R5 es acetil(metil)aminoetilo, butilo, butil(metil)carbamoiloxietilo, dietilcarbamoiloxietilo, etoxicarbonil(metil)aminoetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilisobutilo, etoxicarbonilisopentilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniloxietilo, etoxicarbonil(fenil)etilo, etilo, isobutilo, isopropoxicarbonilisopentilo, isopropoxicarbonil(fenil)etilo, isopropilo, metoxicarbonil(metil)aminoetilo, metoxietilo, metoxipropilo, propilo, propil(metil)carbamoiloxietilo, pirrolidinilcarbamoiloxietilo, ferc-butoxicarbonil(metil)aminoetilo, ferc-butoxicarboniletilo, ferc-butoxicarbonilisopentilo o ferc-butoxicarbonil(fenil)etilo;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (iv) un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es acetidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperidinilpiperidinilo, pirrolidinilo, acetil(metil)aminoetil(metil)amino, bis(metoxietil)amino, butil(etil)amino, butil(metil)amino, butil(metil)carbamoiloxietil(metil)amino, dietilcarbamoiloxietil(metil)amino, etoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, etoxicarboniletil(metil)amino, etoxicarbonilisobutil(metil)amino, etoxicarbonilisopentil(metil)amino, etoxicarbonilmetil(metil)amino, etoxicarboniloxietil(metil)amino, etoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino, etil(metil)amino, isobutil(metil)amino, isopropoxicarbonilisopentil(metil)amino, isopropoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino, isopropil(metil)amino, metoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, metoxietil(etil)amino, metoxietil(metil)amino, metoxietil(propil)amino, metoxipropil(metil)amino, propil(etil)amino, propil(metil)amino, propil(metil)carbamoiloxietil(metil)amino, pirrolidinilcarbamoiloxietil(metil)amino, terc-butoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, terc-butoxicarboniletil(metil)amino, terc-butoxicarbonilisopentil(metil)amino o terc-butoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino; o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (v) un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es etilo.
Otro modo de realización de la presente invención es (vi) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es bencilo sustituido con halógeno o alquilo Ci-6.
Otro modo de realización de la presente invención es (vii) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es bromobencilo, clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo.
Otro modo de realización de la presente invención es (vii-1) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo.
Otro modo de realización de la presente invención es (viii) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es bromobencilo, clorobencilo o fluorobencilo.
Otro modo de realización de la presente invención es (viii-1) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es clorobencilo o fluorobencilo.
Otro modo de realización de la presente invención es (ix) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es -NR 4R5, en la que R4 es alquilo Ci-6, R5 es alquilo Ci-6.
Otro modo de realización de la presente invención es (x) un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es propil(metil)amino o etil(metil)amino.
Otro modo de realización de la presente invención es (xi) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es alquilo C1 -6 ;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo sustituido con halógeno o alquilo Ci-6;
R3 es -N R 4R5, en el que R4 es alquilo Ci-6, R5 es alquilo Ci-6;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (xii) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es etilo;
R2 es metilbencilo, bromobencilo, clorobencilo o fluorobencilo;
R3 es propil(metil)amino o etil(metil)amino;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es (xii-1) un compuesto de fórmula (I), en la que
R1 es etilo;
R2 es metilbencilo, clorobencilo o fluorobencilo;
R3 es propil(metil)amino o etil(metil)amino;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro modo de realización de la presente invención es que (xiii) compuestos particulares de fórmula (I) son los siguientes:
6-amino-9-bencil-N-metil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-W-etil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-7-[4-(1-piperidil)piperidin-1-carbonil]-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-etil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-W-butil-W-etil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-W,W-bis(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-7-(acetidin-1-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-isopropil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-7-(4-metilpiperacin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-(3-metoxipropil)-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-W-isobutil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
2- [[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]acetato de etilo;
3- [[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo;
3-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de ferc-butilo;
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo;
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de ferc-butilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de isopropilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-metil-butanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de isopropilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de ferc-butilo; W-[2-[acetil(metil)amino]etil]-6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de metilo; W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de fercbutilo;
W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de etilo; W-butil-W-metil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; pirrolidin-1-carboxilato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo;
W-metil-W-propil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; W,W-dietilcarbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; etilcarbonato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo;
6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida;
6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-butil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; y
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro modo de realización de la presente invención es que (xiv) compuestos más particulares de fórmula (I) son los siguientes:
6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; y
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos modos de realización, se sometieron a prueba compuestos de la presente invención y se compararon con los siguientes compuestos de referencia. Como las compañías biofarmacéuticas más exitosas que se centran en el descubrimiento y desarrollo de agonistas de TLR7 para tratar hepatopatías, Gilead tiene los productos en fase de desarrollo de agonistas de TLR7 más avanzados con compuestos destacados tales como GS-9620, que ha entrado en estudios en fase II. El compuesto de Gilead GS-9620 divulgado en el documento US20100143301 como ejemplo 49, el compuesto S-2 y el compuesto S-3 divulgados en el documento JP1999193282 se eligieron todos como compuestos de referencia en esta solicitud:
Figure imgf000012_0001
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procedimientos adecuados para sintetizar estos compuestos así como sus materiales de partida se proporcionan en los esquemas a continuación y en los ejemplos. Todos los sustituyentes, en particular, R1 a R14 son como se define anteriormente a menos que se indique de otro modo. Además, y a menos que se establezca explícitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados bien conocidos para un experto en química orgánica.
Esquema 1
Figure imgf000013_0001
Un compuesto de fórmula VI se prepara por ciclación de isocianato VII con p-toluenosulfonato de aminomalononitrilo. A continuación, el biciclo V se sintetiza por reacción del compuesto de fórmula VI con isotiocianato de benzoílo en presencia de base inorgánica, tal como NaOH o KOH. La alquilación del biciclo V con haluro de alquilo en presencia de base, tal como K2CO3 , NaH o CS2CO3 , da el compuesto de fórmula IV. El compuesto de fórmula III se prepara por oxidación del compuesto de fórmula IV con un oxidante, tal como ácido mefo-cloroperoxibenzoico, aducto de ureaperóxido de hidrógeno y HIO4. El compuesto de fórmula II se obtiene por iminación del compuesto de fórmula III con reactivo de iminación, tal como acida de sodio en ácido, dicho ácido es, por ejemplo, reactivo de Eaton o PPA. El compuesto de fórmula I se obtiene por reacción del compuesto de fórmula II con cloruro de carbamoílo en presencia de una base mixta tal como piridina y trietilamina, piridina y DIPEA, DMAP y trietilamina o DMAP y DIPEA.
Esquema 2
Figure imgf000014_0001
El compuesto de fórmula II también se puede preparar como el esquema 2.
Un compuesto de fórmula X se prepara por reacción del compuesto de fórmula XI con R2NH2. La reducción del compuesto X con un reactivo reductor, tal como cinc o hierro en polvo en AcOH, da el compuesto de fórmula IX. La ciclación del compuesto de fórmula IX con reactivos de ciclación, tales como fosgeno, carbonildiimidazol, carbonato de dietilo y trifosgeno, da el compuesto de fórmula VIII. Un compuesto de fórmula IVa se prepara tratando el compuesto de fórmula VIII con PMBNH2. Un compuesto de fórmula III se prepara por desprotección del compuesto de fórmula IVa con ácido, tal como CF3COOH, seguido de oxidación con un oxidante, tal como ácido mefa-cloroperoxibenzoico, aducto de urea-peróxido de hidrógeno y HIO4. El compuesto de fórmula II se obtiene por la iminación del compuesto de fórmula III con reactivo de iminación, tal como acida de sodio en ácido, dicho ácido es, por ejemplo, reactivo de Eaton o PPA.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de:
la reacción de un compuesto de fórmula (II),
Figure imgf000014_0002
con cloruro de carbamoílo en presencia de una base mixta;
en la que R1 y R2 se definen anteriormente.
En la etapa anterior, la base mixta puede ser, por ejemplo, piridina y trietilamina, piridina y DIPEA, DMAP y trietilamina o DMAP y DIPEA.
Un compuesto de fórmula (I) cuando se fabrica de acuerdo con el procedimiento anterior también es un objetivo de la invención.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
Otro modo de realización proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como procedimientos de uso de los compuestos de la invención para preparar dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y en un grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración de compuesto, pero preferentemente varía en cualquier valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otro modo de realización, los compuestos de fórmula (I) son estériles. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como composición sólida o amorfa, como formulación liofilizada o como solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la programación de la administración y otros factores conocidos por los médicos. La "cantidad eficaz" del compuesto que se va a administrar se regirá por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para activar el receptor TLR7 y dar lugar a producir INF-a y otras citocinas, que se pueden usar, pero no están limitadas, para el tratamiento o prevención de pacientes con infección vírica por hepatitis B y/o C.
En un ejemplo, la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención administrado por vía parenteral por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg, de forma alternativa de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal del paciente por día, siendo el intervalo inicial típico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/día. En otro modo de realización, las formas de dosificación unitaria orales, tales como comprimidos y cápsulas, contienen preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes y otros agentes activos.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Un ejemplo de una forma farmacéutica oral adecuada es un comprimido que contiene aproximadamente de 20 a 1000 mg del compuesto de la invención compuesto con aproximadamente de 30 a 90 mg de lactosa anhidra, aproximadamente de 5 a 40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente de 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente de 1 a 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar se mezclan conjuntamente los ingredientes en polvo y a continuación se mezclan con una solución de PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir en una forma de comprimido usando un equipo convencional. Un ejemplo de una formulación en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto, por ejemplo, de 20 a 1000 mg, de la invención en una solución tampón adecuada, por ejemplo, un tampón fosfato, añadiendo un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución se puede filtrar, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 micrómetros, para retirar impurezas y contaminantes.
Un modo de realización, por lo tanto, incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sales o enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro modo de realización, incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sales o enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, conjuntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro modo de realización incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sales o enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B.
INDICACIONES Y PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO
La presente invención proporciona procedimientos para tratar o prevenir una infección vírica por hepatitis B y/o infección vírica por hepatitis C en un paciente que lo necesita.
La presente invención proporciona además procedimientos para introducir una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) u otros compuestos de la invención en la circulación sanguínea de un paciente para el tratamiento y/o prevención de infección vírica por hepatitis B y/o C.
Los procedimientos de la presente invención son en particular adecuados en particular para pacientes humanos. En particular, los procedimientos y dosis de la presente invención pueden ser útiles para, pero sin limitarse a, pacientes infectados por VHB y/o VHC. Los procedimientos y dosis de la presente invención también son útiles para pacientes que se someten a otros tratamientos antivíricos. Los procedimientos de prevención de la presente invención son útiles en particular para pacientes con riesgo de infección vírica. Estos pacientes incluyen, pero no se limitan a, profesionales sanitarios, por ejemplo, médicos, personal de enfermería, cuidadores en unidades de cuidados paliativos; personal militar; maestros; trabajadores en puericultura; pacientes que viajan a o viven en países extranjeros, en particular países del tercer mundo incluyendo trabajadores sociales, misioneros y diplomáticos extranjeros. Finalmente, los procedimientos y composiciones incluyen el tratamiento de pacientes que no responden al tratamiento o pacientes resistentes al tratamientos tales como resistencia a inhibidores de la retrotranscriptasa, inhibidores de la proteasa, etc. Otro modo de realización incluye un procedimiento de tratamiento o prevención de infección vírica por hepatitis B y/o infección vírica por hepatitis C en un mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o enantiómeros, diastereómeros, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 Difracción de rayos X de cristal individual del ejemplo 41-B.
Figura 2 Difracción de rayos X de cristal individual del ejemplo 42-A.
Figura 3 Difracción de rayos X de cristal individual del ejemplo 43-B.
La figura 4 muestra el nivel de anticuerpo anti-HBs, ADN de VHB y HBsAg de los ratones infectados con VAA-VHB tratados con vehículo, ejemplo 43-A a 10 mg/kg QOD y QW durante 42 días. Los resultados se presentan como media ± EEM. LLOQ: límite inferior de cuantificación.
La figura 5 muestra los niveles de anticuerpo anti-HBs, ADN de VHB y HBsAg de ratones infectados con VAA-VHB tratados con vehículo, ejemplo 41-A a 1, 3, 10 mg/kg QOD, y 10 mg/kg QW durante 42 días. Los resultados se presentan como media ± EEM. LLOQ: límite inferior de cuantificación.
La figura 6 muestra los niveles de anticuerpo anti-HBs, ADN de VHB y HBsAg de ratones infectados con VAA-VHB tratados con vehículo, ejemplo 42-A a 1,3, y 10 mg/kg QOD durante 42 días. Los resultados se presentan como media ± EEM. LLOQ: límite inferior de cuantificación.
La figura 7 muestra los niveles de anticuerpo anti-HBs, ADN de VHB y HBsAg de ratones infectados con VAA-VHB tratados con vehículo, ejemplo 41-B a 1,3, y 10 mg/kg QOD durante 42 días. Los resultados se presentan como media ± EEM. LLOQ: límite inferior de cuantificación.
EJEMPLOS
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
ABREVIATURAS
ac. acuoso
BSA: W,0-bis(trimet¡lsilil)acetamida
CDI: W,W'-carbonildiimidazol
DIEPA: W,W-dietilpropilamina
DBU: 1,8-diazabicicloundec-7-eno
DPPA: difenilfosforilacida
CE50: la concentración molar de un agonista, que produce un 50 % de la respuesta posible máxima para ese agonista. EDC: W1-((etilimino)metilen)-W3,W3-dimetilpropan-1,3-diamina
EtOAc o EA: acetato de etilo
HATU: (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio)
h: hora(s)
HPLC: cromatografía de líquidos de alto rendimiento
HOBt: W-hidroxibenzotriazol
EM (ESI): espectroscopia de masas (ionización por electronebulización)
m-CPBA: ácido 3-cloroperbenzoico
MTEB: éter metil-ferc-butílico
NMP: W-metilpirrolidona
obs. observado
PE: éter de petróleo
PMB: p-metoxibencilo
PPA: ácido polifosfórico
QOD cada dos días
QW una vez por semana
TA o ta: temperatura ambiente
sat. saturado
TFA: ácido trifluoroacético
TEA: trietilamina
V/V proporción en volumen
CONDICIONES EXPERIMENTALES GENERALES
Se purificaron los intermedios y compuestos finales por cromatografía ultrarrápida usando uno de los siguientes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 y el módulo de cartucho Quad 12/25, ii) instrumento de cromatografía CombiFlash de ISCO. Marca de gel de sílice y tamaño de poro: i) KP-SIL 60 A, tamaño de partícula: 40-60 pm; ii) n.° de registro CAS: gel de sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: gel de sílice de 47-60 micrómetros; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 o 300-400.
Se purificaron los intermedios y compuestos finales por HPLC preparativa en columna de fase inversa usando la columna X Bridge™ Perp C18 (5 pm, OBD™ 30 x 1 O0 mm) o la columna SunFire™ Perp C18 (5 pm, OBD™ 30 x 100 mm).
Se obtuvieron los espectros de CL/EM usando una Waters UPLC-SQD Mass. Las condiciones de CL/EM estándar fueron como sigue (tiempo de ejecución 3 minutos):
condición ácida: A: ácido fórmico al 0,1 % y acetonitrilo al 1 % en H2O; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; condición básica: A: NH3- H2O al 0,05 % en H2O; B: acetonitrilo.
Espectros de masas (EM): en general solo se informa de los iones que indican la masa original, y a menos que se establezca de otro modo el ion de masa citado es el ion de masa positivo (M+H)+.
Se obtuvieron los espectros de RMN usando Bruker Avance 400 MHz.
Se realizaron todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire en atmósfera de argón. Se usaron los reactivos como se recibieron de los proveedores comerciales sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Preparación de intermedio
Intermedio AA
Cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo
Figure imgf000018_0001
AA
A una mezcla de N-metilpropan-1-amina (5 g, 68,4 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (11,5 g, 137 mmol) en DCM (70 ml) a 0 °C se le añadió carbonato de bis(triclorometilo) (8,11 g, 27,3 mmol) en DCM (30 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío. Se usó el cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (7,2 g, Intermedio AA) obtenido para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AB
Cloruro de W-(2-metoxietM)-W-metil-carbamoflo
Figure imgf000018_0002
AB
Se preparó el intermedio AB de forma análoga al intermedio AA usando 2-metoxi-N-metil-etanamina en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo cloruro de W-(2-metoxietil)-W-metil-carbamoílo (8 g, intermedio AB) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AC
Cloruro de W-etil-W-propil-carbamoílo
Figure imgf000019_0001
Se preparó el intermedio AC de forma análoga al intermedio AA usando N-etilpropan-1-amina en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo cloruro de N-etil-N-propil-carbamoílo (12,6 g, intermedio AC) como un aceite amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AD
Cloruro de W-etil-W-(2-metoxietil)carbamoílo
Figure imgf000019_0002
Se preparó el intermedio AD de forma análoga al intermedio AA usando N-etil-2-metoxietanamina en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el cloruro de N-etil-N-(2-metoxietil)carbamoílo (2,5 g, intermedio AD) bruto como un como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AE
Cloruro de N-butil-N-etil-carbamoílo
Figure imgf000019_0003
Se preparó el intermedio AE de forma análoga al intermedio AA usando N-etilbutan-1-amina (5 g) en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el cloruro de N-butil-N-etil-carbamoílo (6,3 g, intermedio AE) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AF
Cloruro de W-(2-metoxietil)-W-propil-carbamoílo
Figure imgf000020_0001
Se preparó el intermedio AF de forma análoga al intermedio AA usando W-(2-metox¡etil)propan-1-am¡na (2 g, 17,1 mmol) en lugar de W-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el cloruro de W-(2-metoxietil)-N-prop¡l-carbamoílo (2,5 g, intermedio AF) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AG
Cloruro de N,N-bis(2-metoxietil)carbamoílo
Figure imgf000020_0002
Se preparó el intermedio AG de forma análoga al intermedio AA usando de bis^-metoxieti^amina (2 g, 15 mmol) en lugar de W-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el producto bruto cloruro de W,W-bis(2-metoxietil)carbamoílo (2,6 g, intermedio AG) como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AH
Cloruro de acetidin-1-carbonilo
Figure imgf000020_0003
Se preparó el intermedio AH de forma análoga al intermedio AA usando clorhidrato de acetidina (10,7 g, 107 mmol) y bicarbonato de sodio (3 equiv.) en lugar de W-metilpropan-1-amina y bicarbonato de sodio (2 equiv.). Se obtuvo el cloruro de acetidin-1-carbonilo (1,5 g, intermedio AH) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AI
Cloruro de N-isopropil-N-metil-carbamoílo
Figure imgf000021_0001
Se preparó el intermedio Al de forma análoga al intermedio AA usando N-metilpropan-2-amina (5 g, 19,4 mmol) en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el cloruro de N-isopropil-N-metil-carbamoílo (8,6 g, intermedio Al) bruto como un aceite amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AL
Cloruro de N-isobutil-N-metil-carbamoílo
Figure imgf000021_0002
Se preparó el intermedio AL de forma análoga al intermedio AA usando N-2-iimetilpropan-1-amina (4,8 g) en lugar de N-metilpropan-1-amina. Se obtuvo el cloruro de N-isobutil-N-metil-carbamoílo (8,1 g, intermedio AL) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AP
2-[clorocarbonil(metil)amino]acetato de etilo
Figure imgf000021_0003
AP
A una solución de trifosgeno (728 mg, 2,45 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió una solución de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo (1,3 g, 8,46 mmol) y piridina (1 ml) en DCM (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se volvió naranja y apareció un precipitado amarillo, a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se le añadió HCl acuoso (0,1 N, 25 ml) a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica, se lavó con HCl 0,1 N (10 ml) dos veces, salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el 2-[clorocarbonil(metil)amino]acetato de etilo bruto (2,0 g, intermedio AP) como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AR
3-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de tere-butilo
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(metilamino)propanoato de tere-butilo (compuesto AR-1)
Figure imgf000022_0002
A una solución de acrilato de ferc-butilo (3 g) en DMF (40 ml) se le añadió clorhidrato de metilamina (4,74 g, 70 mmol) y DBU (21,4 g, 140 mmol) a -45 °C. A continuación, se dejó que la temperatura de reacción se calentara hasta -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2,5 h. Se le añadió Et2O (200 ml) y se lavó la mezcla resultante con salmuera (50 ml) cuatro veces. Se secó la capa orgánica separada sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 3-(metilamino)propanoato de ferc-butilo (3,5 g, compuesto a R-1) como un aceite amarillo claro. Etapa 2: Preparación de 3-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de tere-butilo (intermedio AR)
Figure imgf000022_0003
Se preparó el intermedio AR de forma análoga al intermedio AP usando 3-(metilamino)propanoato de ferc-butilo (3,4 g, compuesto AR-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el 3-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de ferc-butilo (3,5 g, intermedio AR) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AS
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de etilo
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de (2S)-2-(metilamino)propanoato de etilo (compuesto AS-1)
Figure imgf000023_0002
A una solución de ácido (2S)-2-(metilamino)propanoico (1 g, 9,70 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió SOCI2 (1,50 g, 12,61 mmol) gota a gota a 0 °C en 0,5 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15,5 h, a continuación se diluyó con EA (20 ml), se lavó con H2O (5 ml) y salmuera (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se obtuvo clorhidrato de (2S)-2-(metilamino)propanoato de etilo (1,8 g, compuesto AS-1) como un aceite amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-(metilamino)propanoato de etilo (compuesto AS-2)
Figure imgf000023_0003
AS-2
Se ajustó una solución de clorhidrato de (2S)-2-(metilamino)propanoato de etilo (1,8 g, compuesto AS-1) en EA (10 ml) hasta pH = 8 con NaHCO3 acuoso al 10 %. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se lavó la capa orgánica con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se obtuvo (2S)-2-(metilamino)propanoato de etilo (620 mg, compuesto AS-2) como un aceite amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Preparación de (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de etilo
(Intermedio AS)
Figure imgf000024_0001
Se preparó el intermedio AS de forma análoga al intermedio AP usando (2S)-2-(metilam¡no)propanoato de etilo (260 mg, compuesto AS-2) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]propanoato de etilo (200 mg, intermedio AS) bruto como un aceite amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AT
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de tere-butilo
Figure imgf000024_0002
Etapa 1: Preparación de (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de tere-butilo (compuesto AT-1)
Figure imgf000024_0003
Se burbujeó 2-metilpropeno (25 g, 446 mmol) en DCM (50 ml) a -78 °C. A continuación la solución de 2-metilpropeno se le añadió a una solución de clorhidrato de ácido (S ^-m etil^m etilam ino^en tano ico (500 mg, 2,75 mmol) y H2SO4 (3,68 g, 2 ml, 37,5 mmol) en dioxano (20 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h en un tubo sellado. Se vertió la solución de reacción en una solución acuosa helada de KOH (8,4 g en agua (30 ml)) y se extrajo la mezcla resultante con DCM (50 ml) dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (30 ml) dos veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto bruto (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de tere-butilo (compuesto AT-1) como un aceite amarillo claro.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de tere-butilo (intermedio AT)
Figure imgf000025_0001
Se preparó el intermedio AT de forma análoga al intermedio AP usando (2S)-4-metil-2-(met¡lam¡no)pentanoato de ferc-butilo (300 mg, compuesto AT-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]-4-met¡l-pentanoato de ferc-butilo (350 mg, intermedio AT) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AU
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de isopropilo
Figure imgf000025_0002
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de isopropilo (compuesto AU-1)
Figure imgf000025_0003
A una solución de clorhidrato de ácido (S)-4-metil-2-(metilam¡no)pentano¡co (0,5 g) en /-PrOH (7,8 g, 10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (655 mg, 402 pl) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante y se sometió a reflujo durante 16 h y a continuación se concentró a vacío. Se basificó el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se salificó el residuo con HCl/EtOAc (10 ml, 1 mmol/ml) y se concentró para dar clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de isopropilo (510 mg, compuesto AU-1) como un sólido blanco.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de isopropilo (intermedio AU)
Figure imgf000026_0001
Se preparó el intermedio AU de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(met¡lam¡no)pentanoato de isopropilo (500 mg, compuesto AU-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el pS^-jclorocarboni^metiOaminoj^-metil-pentanoato de isopropilo (650 mg, intermedio AU) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AV
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-metil-butanoato de etilo
Figure imgf000026_0002
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de (2S)-3-metil-2-(metilamino)butanoato de etilo (compuesto AV-1)
Figure imgf000026_0003
A una solución de ácido pS^S-m etil^m etilam ino^utano ico (1,0 g, 7,6 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,45 g, 21 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante y se sometió a reflujo durante 16 h y a continuación se concentró a vacío. Se basificó el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml) dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en HCl/EtOAc (10 ml, 1 M) y se concentró para dar clorhidrato de (2S)-3-metil-2-(metilamino)butanoato de etilo (1,9 g, compuesto AV-1) como un sólido blanco.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-metil-butanoato de etilo (intermedio AV)
Figure imgf000027_0001
Se preparó el intermedio AV de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de (2S)-3-metil-2-(met¡lam¡no)butanoato de etilo (500 mg, compuesto AV-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el pS^-jclorocarboni^meti^aminoj^-metil-butanoato de etilo (600 mg, intermedio AV) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AW
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de etilo
Figure imgf000027_0002
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de etilo (compuesto AW-1)
Figure imgf000027_0003
A una solución de ácido pS ^-m e til^m e tilam ino^en tano ico (1 g, 6,9 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,07 g, 8,3 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 16 h y a continuación se concentró a vacío. Se basificó el residuo con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se salificó el residuo con HCl/EtOAc (10 ml, 1 mmol/ml) y se concentró para dar clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(metilamino)pentanoato de etilo (1,8 g, compuesto AW-1) como un sólido blanco.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-4-metil-pentanoato de etilo (intermedio AW)
Figure imgf000028_0001
Se preparó el intermedio AW de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de (2S)-4-metil-2-(met¡lam¡no)pentanoato de etilo (610 mg, AW-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el ^S^^clorocarboni^metiOaminoj^-metil-pentanoato de etilo (280 mg, intermedio AW ) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AX
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-fenil-propanoato de etilo
Figure imgf000028_0002
Se preparó el intermedio AX de forma análoga al intermedio AP usando (S)-2-(metilamino)-3-fenilpropanoato de etilo en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el pS^-fclorocarboni^metiOaminoj^-fenilpropanoato de etilo (200 mg, intermedio AX) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional
Intermedio AY
(2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-fenil-propanoato de isopropilo
Figure imgf000028_0003
Se preparó el intermedio AY de forma análoga al intermedio AP usando (2S)-2-(metilamino)-3-fenil-propanoato de isopropilo (190 mg) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el (2S)-2-[clorocarboni^meti^aminoj^-fenil-propanoato de isopropilo (220 mg, intermedio AY) bruto como un aceite marrón claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio AZ
(S)-2-((clorocarbonil)(metil)amino)-3-fenilpropanoato de tere-butilo
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: Preparación de (2S)-2-(metilamino)-3-fenil-propanoato de tere-butilo (compuesto AZ-1)
Figure imgf000029_0002
Se burbujeó 2-metilpropeno (25 g, 446 mmol) en DCM (50 ml) a -78 °C. A continuación la solución 2-metilpropeno se le añadió a una solución de ácido (S)-2-(metilamino)-3-fenilpropanoico (500 mg) y H2SO4 (3,68 g, 2 ml) en dioxano (20 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h en un tubo sellado. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa helada de KOH (8,4 g en agua (30 ml)) y se extrajo la mezcla resultante con DCM (50 ml) dos veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera (30 ml) 2 veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar (2S)-2-(metilamino)-3-fenil-propanoato de ferc-butilo (710 mg, compuesto AZ-1) como un aceite amarillo claro.
Etapa 2: Preparación de (S)-2-((clorocarbonil)(metil)amino)-3-fenilpropanoato de tere-butilo (intermedio AZ)
Figure imgf000029_0003
Se preparó el intermedio AZ de forma análoga al intermedio AP usando (2S)-2-(metilamino)-3-fenil-propanoato de ferc-butilo (compuesto AZ-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-fenil-propanoato de ferc-butilo (360 mg, intermedio AZ) bruto como un aceite amarillo claro y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional
Intermedio BA
Cloruro de N-[2-[acetil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamoílo
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Preparación de N-[2-[acetil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BA-1)
Figure imgf000030_0002
A una solución de metil(2-(metilamino)etil)carbamato de ferc-butilo (1,13 g, 6 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió anhídrido acético (3,06 g, 30 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuación se agitó la solución a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se retiró el disolvente a vacío y se dividió el residuo entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (25 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar W-[2-[acetil(metil)amino]etil]-W-metil-carbamato de ferc-butilo (1,28 g, compuesto BA-1) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N-metil-N-(2-(metilamino)etil)acetamida (compuesto BA-2)
Figure imgf000030_0003
Se agitó una mezcla de W-[2-[acetil(metil)amino]etil]-W-metil-carbamato de ferc-butilo (1,1 g, compuesto BA-1) en HCl/EtOAc (10 ml, HCl 1 N en EtOAc) a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se filtró la mezcla. Se lavó el sólido recogido con EtOAc (5 ml) tres veces y se secó a vacío para dar el clorhidrato de W-metil-W-(2-(metilamino)etil)acetamida (460 mg, compuesto BA-2) bruto como un sólido blanco.
Etapa 3: Preparación de Cloruro de N-[2-[acetil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamoílo (intermedio BA)
Figure imgf000031_0001
Se preparó el intermedio BA de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de N-metil-N-(2-(met¡lam¡no)et¡l)acetam¡da (200 mg, compuesto BA-2) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el cloruro de N-p^aceti^meti^aminojetilj-N-metil-carbamoílo (300 mg, intermedio BA) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BB
N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de metilo
Figure imgf000031_0002
BB
Etapa 1: Preparación de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de metilo (compuesto BB-1)
Figure imgf000031_0003
BB-I
A una solución de tyW-dimetiletan-l^-diamina (10 g) en THF (40 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (1,92 g) gota a gota a -70 °C en 1 h. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 15 h y a continuación se filtró y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar un residuo amarillo, que se purificó por cromatografía en columna para dar N-metil-N-^metilamino^tiljcarbamato de metilo (2 g, compuesto b B-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de metilo (intermedio BB)
Figure imgf000031_0004
Se preparó el intermedio BB de forma análoga al intermedio AP usando N-metil-N-^metilamino^tiljcarbamato de metilo (2,0 g, compuesto BB-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el N-[2-[clorocarboni^meti^aminojetilj-N-metil-carbamato de metilo (2,2 g, intermedio BB) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BC
W-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-W-metil-carbamato de tere-butilo
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: Preparación de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de tere-butilo (compuesto BC-1)
Figure imgf000032_0002
A una solución de N,N'-dimetiletan-1,2-diamina (40,4 g) en DCM (300 ml) se le añadió una solución de Boc2O (10 g, 10,6 ml, 45,8 mmol) en DCM (100 ml) gota a gota a 0 °C durante 1 h. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (6,8 g, compuesto BC-1) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCÍb) 5 ppm: 3,34 (s. a., 2H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de tere-butilo (intermedio BC)
Figure imgf000032_0003
Se preparó el intermedio BC de forma análoga al intermedio AP usando N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (1,15 g, compuesto BC-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de ferc-butilo (1,3 g, intermedio BC) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BD
N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de etilo
Figure imgf000033_0001
BD
Etapa 1: Preparación de N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de etilo (compuesto BD-1)
Figure imgf000033_0002
BD-1
A una solución de N,N'-dimetiletan-1,2-diamina (10 g) en DCM (40 ml) se le añadió cloroformiato de etilo (2,58 g) gota a gota a -70 °C en 1 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15 h y a continuación se filtró y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró a vacío. Se purificó el residuo amarillo por cromatografía en columna para dar N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de etilo (2 g, compuesto BD-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de etilo (intermedio BD)
Figure imgf000033_0003
Se preparó el intermedio BD de forma análoga al intermedio AA usando N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de etilo (compuesto BD-1) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el N-[2-[clorocarbonil(metil)amino]etil]-N-metil-carbamato de etilo (2,2 g, intermedio BD) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BE
N-butil-N-metil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo
Figure imgf000033_0004
BE
Etapa 1: Preparación de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BE-1)
Figure imgf000034_0001
A una solución de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,14 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió B0 C2O (34,87 g, 159,77 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 h y a continuación se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (20 g, compuesto BE-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de N-butil-N-metil-carbamato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (compuesto BE-2)
Figure imgf000034_0002
A una solución de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (880 mg, compuesto BE-1) y Et3N (1 g, 10,08 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de W-butil-W-metil-carbamoílo (903 mg, 7,04 mmol) gota a gota a -10 °C en 1 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15 h y a continuación se filtró y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar W-butil-W-metil-carbamato de 2-[fercbutoxicarbonil(metil)amino]etilo (2 g, compuesto BE-2) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de N-butil-N-metil-carbamato de 2-(metilamino)etilo (compuesto BE-3)
Figure imgf000034_0003
A una solución de W-butil-W-metil-carbamato de 2-[ferc-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (1 g, compuesto BE-2) se le añadió HCl/EA (40 ml, 1 M). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 0,5 h y se calentó hasta 25 °C y se agitó durante otras 15,5 h. Se concentró la mezcla de reacción para dar clorhidrato de W-butil-W-metil-carbamato de 2-(metilamino)etilo (400 mg, compuesto BE-3) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de N-butil-N-metil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BE)
Figure imgf000035_0001
BE
Se preparó el intermedio BE de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de W-butil-W-metil-carbamato de 2-(met¡lam¡no)et¡lo (374 mg, compuesto BE-3) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el W-butil-W-metil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (330 mg, intermedio BE) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BF
Pirrolidin-1-carboxilato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: Preparación de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BF-1)
Figure imgf000035_0003
A una solución de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,14 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Boc2Ü (34,87 g, 159,77 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (20 g, compuesto BF-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de pirrolidin-1-carboxilato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (compuesto BF-2)
Figure imgf000035_0004
A una solución de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (300 mg, 1,71 mmol, compuesto BF-1) y Et3N (578 mg, 5,71 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (458 mg, 3,4 mmol) gota a gota a 0 °C durante 0,5 h y a continuación se agitó a 25 °C durante 15,5 h. Después de la filtración, se lavó el filtrado con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar el pirrolidin-1-carboxilato de 2-[fercbutoxicarbonil(metil)amino]etilo (335 mg, compuesto BF-2) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de pirrolidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)etilo (compuesto BF-3)
Figure imgf000036_0001
Pirrolidin-1 -carboxilato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (335 mg, compuesto BF-2) se le añadió a HCl en EA (12,3 ml, 1 M) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 h y a continuación a 25 °C durante otras 15,5 h. Se concentró la mezcla de reacción para dar clorhidrato de pirrolidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)etilo (300 mg, compuesto BF-3) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de pirrolidin-1-carboxilato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BF)
Figure imgf000036_0002
Se preparó el intermedio BF de forma análoga al intermedio AP usando el clorhidrato de pirrolidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)etilo (299 mg, compuesto BF-3) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el pirrolidin-1-carboxilato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (230 mg, intermedio BF) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BG
N-metil-N-propil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo
Figure imgf000036_0003
BG
Etapa 1: Preparación de N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BG-1)
Figure imgf000036_0004
A una solución de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,14 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Boc2O (34,87 g, 159,77 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 h, a continuación se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de tere-butilo (20 g, compuesto BG-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de N-metil-N-[2-[metil(propil)carbainoil]oxietil]carbamato de tere-butilo (compuesto BG-2)
Figure imgf000037_0001
A una solución de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (265 mg, compuesto BG-1) y Et3N (1 ml, 5,71 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (410 mg, 1,83 mmol) gota a gota a 0 °C durante 0,5 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15,5 h y a continuación se filtró y se lavó el filtrado con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar W-metil-W-[2-[metil(propil)carbamoil]oxietil]carbamato de ferc-butilo (380 mg, compuesto BG-2) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de N-metil-N-propil-carbamato de 2-(metilamino)etilo (compuesto BG-3)
Figure imgf000037_0002
BG-3
W-metil-W-[2-[metil(propil)carbamoil]oxietil]carbamato de ferc-butilo (380 mg, compuesto BG-2) se le añadió a HCl en EA (13,7 ml, 1M). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 h. A continuación se agitó la mezcla a 25 °C durante otras 15,5 h y se concentró para dar clorhidrato de W-metil-W-propil-carbamato de 2-(metilamino)etilo (300 mg, compuesto BG-3) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de N-metil-N-propil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BG)
Figure imgf000037_0003
BG
Se preparó el intermedio BG de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de W-metil-W-propil-carbamato de 2-(metilamino)etilo (330 mg, compuesto BG-3) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el W-metil-W-propil-carbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (300 mg, intermedio BG) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BH
W,W-dietilcarbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo
Figure imgf000038_0001
BH
Etapa 1: Preparación de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BH-1)
Figure imgf000038_0002
A una solución de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,14 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió B0 C2O (34,87 g, 159,77 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 h y a continuación se concentró, se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (20 g, compuesto BH-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de N,N-dietilcarbamato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (compuesto BH-2)
Figure imgf000038_0003
A una solución de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de ferc-butilo (200 mg, 1,14 mmol, compuesto BH-1) y Et3N (578 mg, 5,71 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de W,W-dietilcarbamoílo (248 mg, 1,83 mmol) gota a gota a 0 °C durante 0,5 h y se agitó a 25 °C durante 15,5 h. Después de la filtración, se lavó el filtrado con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar el W,W-dietilcarbamato de 2-[ferc-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (313 mg, compuesto BH-2) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de N,N-dietilcarbamato de 2-(metilamino)etilo (compuesto BH-3)
Figure imgf000038_0004
BH-3
W,W-dietilcarbamato de 2-[ferc-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (436 mg, 1,77 mmol, compuesto BH-2) se le añadió a HCl en EA (17 ml, 1 M). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 h. A continuación se agitó la mezcla a 25 °C durante otras 15,5 h y se concentró para dar clorhidrato de W,W-dietilcarbamato de 2-(metilamino)etilo (230 mg, compuesto BH-3) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de N,N-dietilcarbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BH)
Figure imgf000039_0001
BH
Se preparó el intermedio BH de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de W,W-dietilcarbamato de 2-(metilamino)etilo (274 mg, compuesto BH-3) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el W,W-dietilcarbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (250 mg, intermedio BH) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio BI
etilcarbonato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo
Figure imgf000039_0002
Etapa 1: Preparación de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de tere-butilo (compuesto BI-1)
Figure imgf000039_0003
A una solución de 2-(metilamino)etanol (1 g, 13,31 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Boc2O (3,49 g, 15,98 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 h, a continuación se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de tere-butilo (1,6 g, compuesto BI-1) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de metilcarbonato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (compuesto BI-2)
Figure imgf000039_0004
A una solución de W-(2-hidroxietil)-W-metil-carbamato de tere-butilo (1 g, compuesto BI-1), DMAP (0,1 g) y piridina (1,15 g, 11,41 mmol) en EA (20 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (1,21 g, 11,15 mmol) gota a gota a -10 °C. Se agitó la mezcla a -10 °C durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el filtrado con ácido cítrico al 5 % y salmuera. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar metilcarbonato de 2-[tere-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (1,22 g, compuesto BI-2) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 2-(metilamino)etilcarbonato de etilo (compuesto BI-3)
Figure imgf000040_0001
BI-3
Metilcarbonato de 2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etilo (1,22 g, 4,94 mmol, compuesto BI-2) se le añadió a HCl en EA (10 ml, 40 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 h y a 25 °C durante otras 15,5 h. Se concentró la mezcla de reacción para dar clorhidrato de 2-(metilamino)etilcarbonato de etilo (1,06 g, compuesto BI-3).
Etapa 4: Preparación de etilcarbonato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BI)
Figure imgf000040_0002
Se preparó el intermedio BI de forma análoga al intermedio AP usando clorhidrato de 2-(metilamino)etilcarbonato de etilo (150 mg, intermedio BI-3) en lugar de clorhidrato de 2-(metilamino)acetato de etilo. Se obtuvo el etilcarbonato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (145 mg, intermedio BI) bruto y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Ejemplo 1
6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Procedimiento A:
Etapa 1: Preparación de 4-amino-3-bencil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 1a)
Figure imgf000041_0001
A una solución de p-toluenosulfonato de aminomalononitrilo (25 g, 98,5 mmol, TCI, número de catálogo: A1119-25G) en THF seco (100 ml) se le añadió bencilisocianato (13,2 g, 98,5 mmol) y TEA (10,2 g, 79,0 mmol) a TA. Después de agitar a TA durante 24 h, se concentró la reacción a vacío y se dividió el residuo entre EtOAc (500 ml) y agua (250 ml). Se lavó la capa orgánica separada con salmuera (50 ml) dos veces, y se extrajo con solución de hidróxido de sodio (50 ml, 1 N) dos veces. Se neutralizó la capa de solución de hidróxido de sodio combinada con hidrogenosulfato de sulfato al 10 % en peso y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se trituró el residuo en 2-isopropoxipropano y a continuación se filtró la suspensión para dar 4-amino-3-bencil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (15 g, compuesto 1a) como un sólido amarillo. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 215.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1b)
Figure imgf000041_0002
A una solución de 4-amino-3-bencil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (15,0 g, 70,0 mmol, compuesto 1a) en THF (700 ml) se le añadió benzoilisotiocianato (28,6 g, 175,1 mmol, TCI, número de catálogo: A11596-100G) gota a gota. Después de agitar a TA durante 12 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se trituró el residuo en éter dietílico (100 ml) y se recogió el precipitado resultante por filtración.
A una solución del precipitado obtenido en THF (700 ml) se le añadió hidróxido de sodio (70 ml, 2 N). Se sometió a reflujo la mezcla durante 50 h, y a continuación se acidificó hasta pH=3 con solución de hidrogenosulfato de sodio acuosa al 10 % en peso. Se recogió el precipitado resultante por filtración para dar una 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (8,1 g, compuesto 1b) bruta como un sólido amarillo. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(m H)+]: 274.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-(2-propilsulfanil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1c)
Figure imgf000042_0001
A una solución de 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (5,46 g, 20,0 mmol, compuesto 1 b) en DMF se le añadió carbonato de potasio (2,76 g, 20,0 mmol). Y a continuación se añadió 1-bromopropano (2,44 g, 20,0 mmol, TCI, número de catálogo: B0638-500G) en DMF (5,0 ml) lentamente a la solución previa. Después de agitar a TA durante 12 h, se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml), a continuación se acidificó con solución de hidrogenosulfato de sodio acuosa al 10 % en peso y se extrajo con EtOAc (100 ml) dos veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar 6-amino-9-bencil-2-(2-propilsulfanil)-7H-purin-8-ona (4,8 g, compuesto 1c) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
Etapa 4: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 1d)
Figure imgf000042_0002
A una suspensión de compuesto 6-amino-9-bencil-2-(2-propilsulfanil)-7H-purin-8-ona (2,7 g, 8,7 mmol, compuesto lc ) en DCM/MeOH (500 ml, V/V =1:1) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (2,15 g, 8,7 mmol, pureza de un 70 %, Aldrich, número de catálogo: 273031-100G). Después de que se agitara la mezcla de reacción durante 2 h, se redujo el volumen de la mezcla de reacción a vacío hasta aproximadamente 50 ml. Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con metanol y se secó para dar 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (1,0 g, compuesto ld ) como un sólido blanco. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1e)
Figure imgf000042_0003
A una solución de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (1,52 g, 4,6 mmol, compuesto 1d) en reactivo de Eaton (40 ml, pentóxido de fósforo, 7,5 % en peso en ácido metansulfónico, Aldrich, número de catálogo: 380814 100ML) se le añadió acida de sodio (360 mg, 5,5 mmol) a 50 °C. Después de agitarse a esta temperatura durante 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se vertió en solución acuosa sat. de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla de reacción con n-BuOH (100 ml) dos veces, y se concentró la fase orgánica a vacío. Se sometió el residuo a purificación por prep-HPLC para dar 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (1,2 g, compuesto 1e) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 10,65 (s. a., 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 6,98 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,33 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 1,55-1,74 (m, 2H), 0,92 (t, J =7,53 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
La separación del compuesto 1e por HPLC quiral dio el compuesto 1e-A (elución más lenta, 500 mg) y el compuesto 1e-B (elución más rápida, 490 mg) como un sólido blanco. (Condición de separación: metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AS-3).
Compuesto 1e-A: RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 ppm: 10,56 (s, 1H), 7,21 - 7,46 (m, 5H), 7,03 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 1,59 - 1,67 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Compuesto 1e-B: RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 ppm: 10,57 (s, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H), 6,97 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,31 - 3,30 (m, 2H), 1,49 - 1,74 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación de 6-amino-9-bencil-N-metil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (ejemplo 1)
Figure imgf000043_0001
A una solución de 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (300 mg, compuesto 1e), piridina (329 mg, 4.2 mmol) y DIPEA (538 mg, 4,2 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió cloruro de W-metil-Ñ-propil-carbamoílo (564 mg, 4.2 mmol, intermedio AA) a TA. Se agitó la mezcla a TA durante 10 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por prep-HPLC para dar 6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (108 mg, ejemplo 1) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,45 - 7,24 (m, 5H), 6,89 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 3,36 - 3,34 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 3H), 1,74 - 1,52 (m, 4H), 1,01 - 0,72 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
La separación del compuesto del ejemplo 1 por HPLC quiral dio el ejemplo 1-A (elución más lenta, 50 mg) y el ejemplo 1-B (elución más rápida, 40 mg) como un sólido blanco con isopropanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3.
Ejemplo 1-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,44-7,24 (m, 5H), 6,89 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,44­ 3,37 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 3H), 1,74-1,52 (m, 4H), 1,00-0,72 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
Ejemplo 1-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,45-7,26 (m, 5H), 6,88 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,44­ 3,36 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,10-3,01 (m, 3H), 1,77-1,52 (m, 4H), 1,02-0,67 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
Procedimiento B: Procedimiento alternativo para preparar 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1e)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Preparación de N-bencil-6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (compuesto 1f)
Figure imgf000044_0002
A una solución de 4,6-dicloro-5-nitro-2-propilsulfanilpirimidina (150,0 g, 559,5 mmol) y DIPEA (108,5 g, 839,2 mmol) en THF(1,5 l) se le añadió fenilmetanamina (60,0 g, 559,5 mmol) en THF(200 ml) lentamente a -78 °C. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 25 °C, y se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con EA (1 l), se lavó con agua (400 ml) tres veces y salmuera (500 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar W-bencil-6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (180,0 g, compuesto 1f) como un sólido amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 339,1.
Etapa 2: Preparación de N4-bencil-6-cloro-2-propilsulfanil-pirimidin-4,5-diamina (compuesto 1g)
Figure imgf000044_0003
A una solución de W-bencil-6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (180 g, compuesto 1f) y HOAc (319 g, 5,31 mol) en THF(3,0 l) se le añadió Zn (174 g, 2,66 mol) lentamente a 25 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 h. Se filtró la reacción y se basificó el filtrado NaHCO3 ac. saturado (800 ml), se extrajo con EA (400 ml) tres veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar W4-bencil-6-cloro-2-propilsulfanil-pirimidin-4,5-diamina (125 g, compuesto 1g) como un sólido marrón. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 309,1.
Etapa 3: Preparación de 9-bencil-6-cloro-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1h)
Figure imgf000045_0001
Una solución de W-bencil-6-cloro-2-(propilsulfanil)pirimidin-4,5-diamina (72,0 g, 233,1 mmol, compuesto 1g) y CDI (75,2 g, 233,1 mmol) en THF(800 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con EA (400 ml), se lavó con agua (200 ml) dos veces y salmuera (200 ml). Se secó la capa orgánica separada sobre Na2SO4, se concentró a vacío. Se lavó el residuo con MTBE (200 ml) para dar 9-bencil-6-cloro-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (58,0 g, compuesto 1h) como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 335,1.
Etapa 4: Preparación de 9-bencil-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1i)
Figure imgf000045_0002
Una solución de 9-bencil-6-cloro-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (58,0 g, compuesto 1h) y PMBNH2 (54,7 g, 398,42 mmol) en n-BuOH (600 ml) se agitó a 120 °C durante 20 h. Se concentró la reacción y se lavó el residuo con MTBE (400 ml) para dar 9-bencil-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (75 g, compuesto 1i) como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 436,2.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1c)
Figure imgf000045_0003
Se agitó 9-bencil-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (87,0 g, compuesto 1 i) en TFA (200 ml) a 80 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción resultante, se basificó con NaHCO3 ac. saturado (600 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con (PE/DCM = 2:1, 400 ml) para dar 6-amino-9-bencil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (38,0 g, compuesto 1c) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 316,1.
Etapa 6: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 1d)
Figure imgf000046_0001
A una solución de m-CPBA(22,98 g, 113,2 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota una suspensión de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (35,0 g, compuesto 1c) en THF (200 ml) a 0 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 0,5 h. Se filtró la mezcla y se lavó con MeCN (400 ml), MTBE (500 ml) para dar 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (35,1 g, compuesto 1d) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 332,1.
Etapa 7: Preparación de 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1e)
Figure imgf000046_0002
A una solución de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (34,0 g, compuesto 1d) en reactivo de Eaton (170,0 ml, 7,5 % en peso en ácido metanosulfónico) se le añadió NaN3 (15,34 g, 253,97 mmol) a 60 °C lentamente. A continuación se agitó la mezcla a 60 °C durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta 25 °C, se vertió en NH3H2O helado (500 ml, 1 mol/l), se extrajo con n-BuOH (100 ml) cuatro veces y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por prep-HPLC para dar 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (10 g, compuesto 1e). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 10,65 (s. a., 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 6,98 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,33 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 1,55-1,74 (m, 2H), 0,92 (t, J =7,53 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
Ejemplo 2
6-amino-9-bencil-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000046_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-(2-metoxietil)-N-metil-carbamoílo (intermedio AB ) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (120 mg, ejemplo 2 ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,89 (s. a., 1H), 6,78 (s. a., 1H), 5,00 (s, 2H), 4,16 (d. a., J = 4 Hz, 1H), 3,62 (dd. a., J = 4, 12 Hz, 2H), 3,28-3,42 (m, 6H), 3,12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3,05 (s, 1H), 1,58-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
La separación del compuesto del ejemplo 2 por HPLC quiral dio el ejemplo 2-A (elución más rápida, 33 mg) y el ejemplo 2-B (elución más lenta, 46 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak OJ-3.
Ejemplo 2-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,89 (s. a., 1H), 6,78 (s. a., 1H), 5,00 (s, 2H), 4,16 (d. a., J = 4 Hz, 1H), 3,62 (dd. a., J = 4, 12 Hz, 2H), 3,28-3,42 (m, 6H), 3,12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3,05 (s, 1H), 1.58- 1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
Ejemplo 2-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,89 (s. a., 1H), 6,78 (s. a., 1H), 5,00 (s, 2H), 4,16 (d. a., J = 4 Hz, 1H), 3,62 (dd. a., J = 4, 12 Hz, 2H), 3,28-3,42 (m, 6H), 3,12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3,05 (s, 1H), 1.58- 1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
Ejemplo 3
6-amino-9-bencil-N-etil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-etil-N-propil-carbamoílo (intermedio AC) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-etil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (51 mg, ejemplo 3) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,85 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,20 (d. a., J = 8,0 Hz, 1H), 3,13-3,54 (m, 4H), 1,46-1,72 (m, 4H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,00-1,26 (m, 6H), 0,81-0,95 (m, 5H), 0,73 (t, J = 8 Hz, 1H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
Ejemplo 4
6-amino-9-bencil-7-[4-(1-piperidil)piperidin-1-carbonil]-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona
Figure imgf000047_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de (1,4'-bipiperidin)-1'-carbonilo en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-7-[4-(1-piperidil)piperidin-1-carbonil]-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona (55 mg, ejemplo 4) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,39 - 7,27 (m, 5H), 6,97 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,20 (s. a., 2H), 3,85 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,43 - 3,15 (m, 3H), 2,96 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 1,79 - 1,54 (m, 4H), 1,50 (s. a., 4H), 1,45 - 1,33 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+j: 541,2.
Ejemplo 5
6-amino-9-bencil-W-etil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000048_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-etil-N-(2-metoxietil)carbamoílo (intermedio AD ) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-etil-N-(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (34 mg, ejemplo 5) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,89 (s. a., 1H), 6,74 (s. a., 1H), 4,99 (s, 2H), 4,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s. a., 2H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,50 - 3,34 (m, 4H), 3,29 (s, 1H), 3,11 (s, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 2H), 1,23 - 1,07 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 476,3.
Ejemplo 6
6-amino-9-bencil-N-butil-N-etil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-butil-N-etil-carbamoílo (intermedio AE) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-butil-N-etil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (51 mg, ejemplo 6) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,85 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,20 (d. a., J = 8,0 Hz, 1H), 3,13-3,54 (m, 4H), 1,46-1,72 (m, 4H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,00-1,26 (m, 6H), 0,81-0,95 (m, 5H), 0,73 (t, J = 8 Hz, 1H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 474.
Ejemplo 7
6-amino-9-bencil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-etil-W-(2-metoxiet¡l)carbamoílo (intermedio AF) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo B-amino-Q-bencil-N-p-metoxieti^-S-oxo-N-propil^propilsulfommidoiOpurin-y-carboxamida (35 mg, ejemplo 7) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,89 (s. a., 1H), 6,75 (s. a., 1H), 5,00 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,77 (s. a., 1H), 3,67 (s. a., 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,42 -3,27 (m, 5H), 3,23 - 3,02 (m, 3H), 1,66-1,38 (m, 4H), 0,96 - 0,70 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 490,5.
Ejemplo 8
6-amino-9-bencil-N,N-bis(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de bis(2-metoxietil)carbámico (intermedio AG) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-9-benc¡l-N,N-b¡s(2-metox¡et¡l)-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (35 mg, ejemplo 8) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,83 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 3,71 (s. a., 3H), 3,52 - 3,27 (m, 11H), 3,09 (s, 3H), 1,73 - 1,59 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 506.
Ejemplo 9
6-amino-7-(acetidin-1-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona
Figure imgf000050_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de acetidin-1-carbonilo (intermedio AH ) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-7-(acet¡d¡n-1-carbon¡l)-9-benc¡l-2-prop¡lsulfonim¡do¡l)pur¡n-8-ona (120 mg, ejemplo 9) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,02 - 7,43 (m, 7H), 4,99 (s, 2H), 4,31 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 4,08 - 4,23 (m, 3H), 3,34 - 3,41 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,56 - 1,73 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 430.
Ejemplo 10
6-amino-9-bencil-N-isopropil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-isopropil-N-metil-carbamoílo (intermedio AI) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-isopropil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (97 mg, ejemplo 10) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6,87 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,38­ 4,45 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 1H), 3,29-3,43 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 3H), 1,58-1,73 (m, 2H), 1,21 (d. a., J = 8 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
Ejemplo 11
6-amino-9-bencil-7-(4-metilpiperacin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona
Figure imgf000050_0003
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de 4-metilpiperacin-1-carbonilo en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo 6-amino-9-benc¡l-7-(4-met¡lp¡perac¡n-1-carbon¡l)-2-(prop¡lsulfonim¡do¡l)pur¡n-8-ona (59,5 mg, ejemplo 11) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,39 - 7,31 (m, 5H), 6,99 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,58 -3,49 (m, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 0,95 - 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 473.
Ejemplo 12
6-amino-9-bencil-W-(3-metoxipropil)-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-(3-metoxipropil)-N-metil-carbamoílo en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-(3-metoxipropil)-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (92,2 mg, ejemplo 12) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,23 - 7,45 (m, 5H), 6,94 (s., 2H), 4,93-5,08 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,30 - 3,62 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 3H), 1,74 - 1,90 (m, 2H), 1,55 - 1,77 (m, 2H), 0,98 - 0,82 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 476,3.
Ejemplo 13
6-amino-9-bencil-N-isobutil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-isobutil-N-metil-carbamoílo (intermedio AL) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-9-bencil-N-isobutil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida (64 mg, ejemplo 13) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27-7,40 (m, 5H), 6,89 (s. a., 2H), 5,00 (s, 2H), 4,16 (s. a., 1H), 3,25-3,44 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 3,03 (s, 1H), 1,87-2,09 (m, 1H), 1,57-1,74 (m, 2H), 0,75-0,99 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
Ejemplo 14
2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]acetato de etilo
Figure imgf000052_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 2-((clorocarbon¡l)(metil)am¡no)acetato de etilo (intermedio AP) en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA ). Se obtuvo 2-[[6-am¡no-9-benc¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carbon¡l]-met¡l-am¡no]acetato de etilo (38 mg, ejemplo 14) como un polvo amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,82 (s. a., 1H), 5,04 - 4,95 (m, 2H), 4,35 (s. a., 1H), 4,28 (s. a., 1H), 4,23 - 4,16 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 490.
Ejemplo 15
3-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo
Figure imgf000052_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 3-((clorocarbonil)(metil)amino)propanoato de etilo en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 3-[[6-am¡no-9-benc¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carbon¡l]-met¡l-am¡no]propanoato de etilo (35 mg, ejemplo 15) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,43 - 7,26 (m, 5h ), 6,93 (s. a., 2 H), 4,99 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,67 (s. a., 2H), 3,40 - 3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 2H), 1,27 - 1,05 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 504.
Ejemplo 16
3-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de tere-butilo
Figure imgf000053_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 3-((clorocarbonil)(met¡l)am¡no)propanoato de tere-butilo (intermedio AR) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 3-[[6-am¡no-9-benc¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carbon¡l]-met¡laminojpropanoato de tere-butilo (60 mg, ejemplo 16) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm: 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,93 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,64 (s. a., 2H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,34 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 532.
Ejemplo 17
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo
Figure imgf000053_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]propanoato de etilo ( intermedio AS) en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo ^S^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]propanoato de etilo (34,1 mg, ejemplo 17) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm: 7,22 - 7,49 (m, 5 H), 6,78 (s. a., 2H), 4,93 - 5,08 (m, 2H), 4,75 (s. a., 1H), 3,96 - 4,29 (m, 3H), 3,30 - 3,46 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,93 (s. a., 1H), 1,55 - 1,77 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,09 - 1,29 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 504,2.
Ejemplo 18
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de tere-butilo
Figure imgf000054_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]-4-met¡l-pentanoato de tere-butilo (intermedio AT) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo pS^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]-4-metil-pentanoato de tere-butilo (22 mg, ejemplo 18) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,42 - 7,27 (m, 5H), 6,78 (s. a., 2H), 5,05 - 4,96 (m, 2H), 4,78 (s. a., 1H), 4,33 (s. a., 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,75 - 1,54 (m, 4H), 1,44 (s, 8H), 1,33 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,82 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 574,3.
Ejemplo 19
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de isopropilo
Figure imgf000054_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarboni^meti^aminoH-metil-pentanoato de isopropilo (intermedio AU) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo ^S^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]-4-metil-pentanoato de isopropilo (43 mg, ejemplo 19) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,27 (m, 5H), 6,75 (s. a., 2H), 5,05 - 4,94 (m, 3H), 4,88 (s. a., 1H), 4,19 (s. a., 1H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,91 (s. a., 1H), 1,77 - 1,56 (m, 4H), 1,25 - 1,16 (m, 6H), 0,99 - 0,83 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 560,3.
Ejemplo 20
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-metil-butanoato de etilo
Figure imgf000055_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]-3-met¡l-butanoato de etilo (intermedio AV) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo ^S^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]-3-metil-butanoato de etilo (51,5 mg, ejemplo 20) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,23 - 7,51 (m, 5H), 6,76 (s. a., 2H), 5,01 (s. a., 2H), 4,42 (s. a., 1H), 3,97 - 4,26 (m, 3H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,12 (s. a., 3H), 2,24 (s. a., 1H), 1,65 (s. a., 2H), 1,13 - 1,29 (m, 3H), 0,88 - 1,10 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [M+H+]: 532,2.
Ejemplo 21
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de etilo
Figure imgf000055_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarboni^meti^aminoH -metil-pentanoato de etilo (intermedio a W ) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo ^ S ^ - ^ -amino^ -bencil^ -oxo^ propilsulfonimidoiOpunn^ -carbonil^metilamino]-4-metil-pentanoato de etilo (17,3 mg, ejemplo 21) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,26 - 7,45 (m, 5H), 6,73 (s. a., 2H), 4,91 - 5,09 (m, 3H), 4,06 - 4,25 (m, 3H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,04 (s. a., 3H), 1,93 (s. a., 1H), 1,54 - 1,78 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,77 - 1,01 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 546,3.
Ejemplo 22
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de etilo
Figure imgf000056_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]-3-fen¡l-propanoato de etilo (intermedio AX) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo ^S^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]-3-fenil-propanoato de etilo (30 mg, ejemplo 22) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,42 - 7,16 (m, 10H), 4,97 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 - 3,15 (m, 6H), 3,10 - 2,90 (m, 3H), 1,71 - 1,46 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 4H), 0,97 - 0,85 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 580.
Ejemplo 23
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de isopropilo
Figure imgf000056_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarboni^meti^amino^ -fenil-propanoato de isopropilo (intermedio AY) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo p S ^ - ^ -amino^ -bencil^ -oxo^ propilsulfonimidoiOpunn^ -carbonil^metilamino]-3-fenil-propanoato de isopropilo (22 mg, ejemplo 23) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm: 7,35 - 7,01 (m, 10H), 5,02-4,89 (m, 3H), 3,37-3,17 (m, 3H), 3,02 - 3,09 (m, 3H), 3,10 - 2,90 (m, 3H), 1,66 - 1,62 (m, 2H), 1,22 - 1,11 (m, 8H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 594.
Ejemplo 24
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de tere-butilo
Figure imgf000057_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando (2S)-2-[clorocarbonil(met¡l)am¡no]-3-fen¡l-propanoato de tere-butilo (intermedio AZ) en lugar de cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio Aa ). Se obtuvo ^S^-^-am ino^-bencil^-oxo^prop ilsu lfon im idoiO punn^-carbon il^m etilamino]-3-fenil-propanoato de tere-butilo (34 mg, ejemplo 24) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm: 7,42 - 7,16 (m, 10H), 5,03 - 4,90 (m, 3H), 3,68 - 3,24 (m, 5H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,99 - 0,85 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 608,3.
Ejemplo 25
N-[2-[acetil(metil)amino]etil]-6-amino-9-bencil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000057_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de W-^-[aceti^metiOamino^ti^-N-metil-carbamoílo (intermedio bA) en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA ). Se obtuvo W-p^aceti^metiOamino^til^-amino^-bencil-W-metil^-oxo^propilsulfonimidoi^punn-7-carboxamida (26,1 mg, ejemplo 25) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm: 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,02 (a., 2H), 5,04 - 4,97 (m, 2H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,49 - 3,34 (m, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 4H), 2,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 - 2,64 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,70 -1,59 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 503,2.
Ejemplo 26
W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de metilo
Figure imgf000058_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando N-[2-[clorocarbon¡l(met¡l)amino]et¡l]-W-met¡l-carbamato de metilo (intermedio BB) en lugar de cloruro de N-metil-N-propilcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo N -p -^-am ino^-bencil^ -oxo^ propilsulfonimidoiOpunn^ -carbonil^metilamino]etil]-N-metil-carbamato de metilo (65 mg, ejemplo 26) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 7,29 - 7,49 (m, 5H), 5,63 - 5,92 (m, 2H), 5,03 - 5,17 (m, 2H), 3,43 - 3,69 (m, 8H), 3,13 - 3,27 (m, 3H), 2,96 -3,05 (m, 2H), 2,72 (s. a., 1H), 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,87 (dd, J = 14,12, 6,96 Hz, 2H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 519,2.
Ejemplo 27
N-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de tere-butilo
Figure imgf000058_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando N-[2-[clorocarboni^meti^amino^ ti -^N-metil-carbamato de tere-butilo (intermedio BC) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo N -p -^-am ino^ -bencil^ -oxo^ propilsulfonimidoiOpurin^ -carbonil]-metil-amino^ ti -^N-metil-carbamato de tere-butilo (32 mg, ejemplo 27) como un polvo blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,26 (m, 5H), 6,89 (s. a., 2H), 4,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,55 (s. a., 2H), 3,48 -3,34 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,86 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,72 -1,54 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,23 (s, 2H), 1,13 (s, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 562.
Ejemplo 28
N-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de etilo
Figure imgf000059_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando N-[2-[clorocarbon¡l(met¡l)amino]et¡l]-W-met¡l-carbamato de etilo (intermedio b D) en lugar de cloruro de N-metil-N-propilcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo N-p-^-am ino^-bencil^-oxo^propilsulfonim idoiOpunn^-carbonil^m etilamino]etil]-N-metil-carbamato de etilo (87 mg, ejemplo 28) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm: 7,29 - 7,53 (m, 5H), 5,65 - 5,90 (m, 2H), 5,02 - 5,14 (m, 2H), 3,38 - 4,21 (m, 9H), 3,14 - 3,26 (m, 3H), 3,00 (s. a., 2H), 2,73 (s, 1H), 1,76 - 1,99 (m, 2H), 1,22 - 1,31 (m, 3H), 1,05 (s, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 533,2.
Ejemplo 29
N-butil-N-metil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metilamino]etilo
Figure imgf000059_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando N-butil-N-metilcarbamato de 2-[clorocarbon¡l(met¡l)am¡no]et¡lo (intermedio BE) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo N-butil-N-metil-carbamato de 2-[[6-am¡no-9-benc¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carboni^-metil-amino^tilo (19 mg, compuesto 29) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,25 - 7,48 (m, 5H), 6,96 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,06 - 4,36 (m, 3H), 3,59 - 3,83 (m, 1H), 3,33 - 3,49 (m, 3H), 3,07 -3,21 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 1,65 (s. a., 2H), 1,05 - 1,47 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 0,70 - 0,87 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 561,2.
Ejemplo 30
Pirrolidin-1-carboxilato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metilamino]etilo
Figure imgf000060_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando pirrolidin-1-carboxilato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo ( intermedio BF) en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo pirrolidin-1-carboxilato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo (10,0 mg, ejemplo 30) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,26 - 7,41 (m, 5H), 6,96 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,01 - 4,35 (m, 4H), 3,29 - 3,47 (m, 3H), 3,23 (s. a., 3H), 3,03 - 3,17 (m, 4H), 1,52 - 1,84 (m, 6H), 0,90 - 0,96 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 545,2.
Ejemplo 31
N-metil-N-propil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metilamino]etilo
Figure imgf000060_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando W-metil-W-propilcarbamato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo ( intermedio BG) en lugar de cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo W-metil-W-propil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino] etilo (3,7 mg, ejemplo 31) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7,22 - 7,48 (m, 5H), 5,09 - 5,22 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,38 - 3,57 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 1,61 - 1,85 (m, 4H), 1,22 - 1,41 (m, 3H), 0,88 - 1,13 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 547,2.
Ejemplo 32
N,N-dietilcarbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo
Figure imgf000061_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando N,N-dietilcarbamato de 2-[clorocarbonil(metil) amino]etilo (intermedio BH) en lugar de cloruro de N-metil-N-propilcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo N,N-dietilcarbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo (21,7 mg, ejemplo 32) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,25 -7,41 (m, 5H), 6,96 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,08 - 4,36 (m, 3H), 3,70 (a., 1H), 3,33 - 3,46 (m, 3H), 3,01 - 3,24 (m, 7H), 1,55 - 1,74 (m, 2H), 0,86 - 1,05 (m, 9H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 547,2.
Ejemplo 33
Etilcarbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo
Figure imgf000061_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando etilcarbonato de 2-[clorocarbonil(metil)amino]etilo (intermedio BI) en lugar de cloruro de N-metil-N-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo etilcarbonato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo (46 mg, ejemplo 33) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 m Hz , DMSO-de) 5 ppm: 0,82 - 0,99 (m, 3H), 1,02 - 1,28 (m, 3H), 1,56 - 1,76 (m, 2H), 3,05 - 3,18 (m, 3H), 3,35 - 3,48 (m, 3H), 3,73 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 4,08 - 4,27 (m, 3H), 4,37 (s. a., 1H), 5,00 (s, 2H), 6,76 - 7,11 (m, 2H), 7,22 - 7,45 (m, 5H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 520.
Ejemplo 34-A y ejemplo 34-B
6-amino-W-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida y 6-amino-W-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-Ñ-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: Preparación de 4-amino-3-[(4-clorofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 34a)
Figure imgf000062_0002
Se preparó el compuesto 34a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 1 usando 4-clorobencilisocianato en lugar de bencilisocianato. Se obtuvo 4-am¡no-3-[(4-clorofenil)met¡l]-2-oxo-1H-¡m¡dazol-5-carbonitrilo (8,0 g, compuesto 34a) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(m H)+]: 249.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 34b)
Figure imgf000062_0003
Se preparó el compuesto 34b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 2 usando 4-amino-3-[(4-clorofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 34a) en lugar de 4-amino-3-fenilmetil-2-oxo-lH-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 1a). Se obtuvo 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (6,4 g, compuesto 34b) como un sólido amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 308.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 34c)
Figure imgf000063_0001
Se preparó el compuesto 34c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 3 usando 6-amino-9-[(4-clorofen¡l)metil]-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 34b) en lugar de 6-amino-9-fenilmetil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1b). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-prop¡lsulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (800 mg, compuesto 34c) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 350.
Etapa 4: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 34d)
Figure imgf000063_0002
Se preparó el compuesto 34d de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 4 usando 6-amino-9-[(4-clorofeniOmetil^-propilsulfanil^H-purin^-ona (compuesto 34c) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-prop¡lsulfan¡l-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-prop¡lsulf¡n¡l-7H-pur¡n-8-ona (150 mg, compuesto 34d) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 366.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 34e), 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona y 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 34e-A y compuesto 34e-B)
Figure imgf000064_0001
Se preparó el compuesto 34e de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 5 usando 6-amino-9-[(4-clorofen¡l)metil]-2-prop¡lsulf¡n¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 34d) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-(2-propilsulfinil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-(prop¡lsulfonim¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (250 mg, compuesto 34e) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,60 (s. a., 1H), 7,32-7,42 (m, 4H), 6,98 (s. a., 2H), 4,96 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,25-3,41 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
La separación del compuesto del compuesto 34e por HPLC quiral dio el compuesto 34e-A (elución más rápida, 110 mg) y el compuesto 34e-B (elución más lenta, 100 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (d Ea al 0,05 %)/Co 2 en columna ChiralPak OJ-3.
Compuesto 34e-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,63 (s. a., 1H), 7,33-7,42 (m, 4H), 6,99 (s. a., 2H), 4,96 (s, 2H), 4,05 (s. a., 1H), 3,26-3,39 (m, 2H), 1,53-1,69 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
Compuesto 34e-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,63 (s. a., 1H), 7,33-7,42 (m, 4H), 6,99 (s. a., 2H), 4,96 (s, 2H), 4,05 (s. a., 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 1,54-1,69 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
Etapa 6: 6-amino-W-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida y 6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-2-[s(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida (ejemplo 34-A y ejemplo 34-B)
Figure imgf000065_0001
Se preparó el ejemplo 34-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 34e-A y cloruro de W-but¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA).
Ejemplo 34-A (160 mg): RMN de 1H (400 MHz, DIVISOR) 5 ppm: 7,37-7,45 (m, 4H), 6,91 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,28-3,40 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 1,49-1,70 (m, 4H), 1,15-1,37 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 5H), 0,76 (t, J = 8 Hz, 1H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
Se preparó el ejemplo 34-B (167 mg) de forma análoga al ejemplo 34-A usando el compuesto 34e-B en lugar del compuesto 34e-A.
Ejemplo 34-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,36-7,45 (m, 4H), 6,91 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,28-3,41 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 1,50-1,71 (m, 4H), 1,15 - 1,37 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 5H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 494.
Ejemplo 35
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000065_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 34e) y cloruro de W-et¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡lcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-W-et¡l-W-met¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (60 mg, ejemplo 35) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,40 (s, 4H), 6,91 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,34-3,44 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,01 (s, 1H), 1,58­ 1,67 (m, 2H), 1,18 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 466.
Ejemplo 36-A y ejemplo 36-B
6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida y 6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: Preparación de 6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-N-(p-tolilmetil)pirimidin-4-amina (compuesto 36a)
Figure imgf000066_0002
Se preparó el compuesto 36a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 1 usando p-tolilmetilamina en lugar de fenilmetanamina. Se obtuvo 6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-W-(p-tolilmetil)pirimidin-4-amina (3,9 g, compuesto 36a) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 353.
Etapa 2: Preparación de 6-cloro-2-propilsulfanil-N4-(p-tolilmetil)pirimidin-4,5-diamina (compuesto 36b)
Figure imgf000066_0003
Se preparó el compuesto 36b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 2 usando 6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-W-(p-tolilmetil)pirimidin-4-amina (compuesto 36a) en lugar de W-bencil-6-cloro-5-nitro-2-propilsulfanilpirimidin-4-amina (compuesto 1f). Se obtuvo 6-cloro-2-propilsulfanil-W4-(p-tolilmetil)pirimidin-4,5-diamina (2,2 g, compuesto 36b) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 323.
Etapa 3: Preparación de 6-cloro-2-propilsulfanil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 36c)
Figure imgf000067_0001
Se preparó el compuesto 36c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 3 usando 6-cloro-2-prop¡lsulfan¡l-W4-(p-tol¡lmet¡l)p¡rim¡d¡n-4,5-d¡am¡na (compuesto 36b) en lugar de W-bencil-6-cloro-2-(propilsulfanil)pirimidin-4,5-diamina (compuesto 1g). Se obtuvo 6-cloro-2-propilsulfan¡l-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (2,2 g, compuesto 36c) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+j: 349.
Etapa 4: Preparación de 6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-propilsulfanil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 36d)
Figure imgf000067_0002
Se preparó el compuesto 36d se preparó de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 4 , usando 6-cloro-2-prop¡lsulfan¡l-9-(p-tolilmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 36c) en lugar de 9-benc¡l-6-cloro-2-propilsulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1h). Se obtuvo 6-[(4-metox¡fen¡l)met¡lam¡no]-2-prop¡lsulfanil-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (2,0 g, compuesto 36d) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-2-propilsulfanil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 36e)
Figure imgf000067_0003
Se preparó el compuesto 36e de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 5 usando 6-[(4-metoxifen¡l)met¡lam¡no]-2-prop¡lsulfan¡l-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 36d) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1i). Se obtuvo 6-amino-2-prop¡lsulfan¡l-9-(p-tolilmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (1,0 g, compuesto 36e) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 330.
Etapa 6: Preparación de 6-amino-2-propilsulfinil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 36f)
Figure imgf000068_0001
Se preparó el compuesto 36f de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 6 usando 6-amino-2-prop¡lsulfanil-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 36e) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-(2-propilsulfanil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-am¡no-2-prop¡lsulf¡n¡l-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (220 mg, compuesto 36f) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 345.
Etapa 7: Preparación de 6-amino-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 36g)
Figure imgf000068_0002
Se preparó el compuesto 36g de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 7 usando 6-amino-2-propilsu lfin il^p-to lilm etil^H -purin^-ona (compuesto 36f) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-prop¡lsulf¡n¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (127 mg, compuesto 36g) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 10,67 (s. a., 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (s. a., 2H), 4,91 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,67-1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
La separación del compuesto 36g por HPLC quiral dio el compuesto 36g-A (elución más rápida, 50 mg) y el compuesto 36g-B (elución más lenta, 49 mg) como un sólido blanco con isopropanol al 30 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3.
Compuesto 36g-A: RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,51 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,00 (s, 2 H), 4,91 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
Compuesto 36g-B: RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-dej 5 ppm: 10,54 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
Etapa 8: Preparación de 6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida y 6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 36-A y ejemplo 36-B)
Figure imgf000069_0001
Se preparó el ejemplo 36-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 36g-A en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo el ejemplo 36-A (108 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,33-3,57 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,52-1,73 (m, 4H), 0,75 - 0,97 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
Se preparó el ejemplo 36-B de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 36g-B en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Ejemplo 36-B (125 mg): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,33-3,57 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,52-1,73 (m, 4H), 0,75-0,97 (m, 5H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
Ejemplo 37-A y ejemplo 37-B
6-amino-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona y 6-amino-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona
Figure imgf000069_0002
Se preparó el ejemplo 37-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 36g-A y cloruro de p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡lo en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA).
Se obtuvo el ejemplo 37-A (390 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,31 - 7,11 (m, 4H), 7,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,97 - 1,81 (m, 4H), 1,71 -1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 458,2.
Se preparó el ejemplo 37-B (125 mg) se preparó de forma análoga al ejemplo 37-A usando el compuesto 36g-B en lugar del compuesto 36g-A. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,28 - 7,14 (m, 4H), 7,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 4H), 1,65 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 458,3.
Ejemplo 38-A y ejemplo 38-B
6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida y 6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000070_0001
Se preparó el ejemplo 38-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 36g-A y cloruro de N-(2-metox¡et¡l)-N-met¡l-carbamoílo (intermedio AB) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de N-met¡l-N-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA).
Se obtuvo el ejemplo 38-A (57,8 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) ó ppm: 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,62 -3,58 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 3H), 3,09 - 3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,77 - 1,54 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 476,3.
Se preparó el ejemplo 38-B (46,6 mg) se preparó de forma análoga al ejemplo 38-A usando el compuesto 36g-B en lugar del compuesto 36g-A. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) ó ppm: 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,62 -3,58 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 3H), 3,09 -3,08 (m, 3H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,77 - 1,54 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 476,3.
Ejemplo 39
6-amino-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000070_0002
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando cloruro de N-et¡l-N-met¡l-carbamoílo y 6-am¡no-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 36g) en lugar de cloruro de N-met¡l-N-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA) y 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-N-et¡l-N-met¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-(p-tol¡lmet¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (141,8 mg, ejemplo 39) como un sól¡do amar¡llo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-cfó) ó ppm: 7,26 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,89 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,52 - 3,35 (m, 4H), 3,10 - 2,95 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,77 - 1,55 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446,1.
Ejemplo 40
6-amino-N-butil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida
Figure imgf000071_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-amino-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-(p-tolilmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 36g) y cloruro de W-butil-W-metil-carbamoílo en lugar de 6-amino-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡doil)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-W-but¡l-W-met¡l-8-oxo-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-(p-tolilmet¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (32 mg, ejemplo 40) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm: 7,28 - 7,14 (m, 4H), 6,88 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 3H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H), 0,97 - 0,74 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 474,3
Ejemplo 41-A y ejemplo 41-B
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 41-A) y 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 41-B)
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-etilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 41a)
Figure imgf000071_0003
Se preparó el compuesto 41a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 3 usando yodoetano y 6-amino-9-[(4-clorofenil)met¡l]-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 34b) en lugar de bromopropano y 6-amino-9-fenilmetil-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1b). Se obtuvo 6-amino-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-etilsulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (2,5 g, compuesto 41a) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 336.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-(4-clorobencil)-2-etilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 41b)
Figure imgf000072_0001
Se preparó el compuesto 41b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 4 usando 6-amino-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-et¡lsulfanil-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 41a) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-am¡no-9-(4-clorobenc¡l)-2-et¡lsulf¡n¡l-7H-pur¡n-8-ona (1,94 g, compuesto 41b) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 41c)
Figure imgf000072_0002
Se preparó el compuesto 41c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 5 usando 6-amino-9-(4-clorobencil^-etilsulfinil^H-purin^-ona (compuesto 41b) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(2-met¡lsulf¡n¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (217 mg, ejemplo 41c) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 10,61 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 6,98 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 367,0.
La separación del compuesto del compuesto 41c por HPLC quiral dio el compuesto 41c-A (elución más rápida, 31,8 mg) y el compuesto 41c-B (elución más lenta, 10 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (d Ea al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak IC-3.
Figure imgf000072_0003
Compuesto 41c-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,76 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,01 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 367,0.
Figure imgf000073_0001
Compuesto 41c-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,70 (s, 1H), 7,46 -7,28 (m, 4H), 7,01 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,17 (t, J= 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 367,0.
Etapa 4: 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 41-A) y 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 41-B)
Figure imgf000073_0002
Se preparó el ejemplo 41-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 41c-B en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-dorofen¡l)met¡l]-2-[S(R)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-W-prop¡l-pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 41-A, 78 mg) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H), 6,90 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,38 (m, 2H), 3,09-2,99 (m, 3H), 1,69 - 1,52 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 0,95 - 0,66 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 466,1.
Se preparó el ejemplo 41-B (125 mg) de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 41c-A en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-dorofen¡l)met¡l]-2-[S(S)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-W-prop¡l-pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 41-B, 38 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H), 6,90 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,40 - 3,39 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,24 - 1,12 (m, 3H), 0,93 - 0,73 (m, 3H). (EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 466,2.
Se determ¡nó la estereoquímica del ejemplo 41-B por d¡fracc¡ón de rayos X de cr¡stal ¡nd¡v¡dual mostrada en la f¡gura 1.
Ejemplo 42-A y ejemplo 42-B
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 42-A) y 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 42-B)
Figure imgf000074_0001
Se preparó el ejemplo 42-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 41c-A y cloruro de W-et¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-W-et¡l-2[S(S)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 42-A, 40 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H), 6,90 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,20 - 1,14 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 452,2.
Se preparó el ejemplo 42-B de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 41c-B y cloruro de W-et¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-clorofen¡l)met¡l]-W-et¡l-2-[S(R)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 42-B, 38 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 3H), 1,23 - 1,11 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 452,2.
Se determ¡nó la estereoquímica del ejemplo 42-A por d¡fracc¡ón de rayos X de cr¡stal ¡nd¡v¡dual mostrada en la f¡gura 2.
Ejemplo 43-A y ejemplo 43-B
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 43-A) y 6-amino-2-[S(s)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 43-B) Etapa 1: Preparación de 4-amino-2-oxo-3-(p-tolilmetil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 43a)
Figure imgf000075_0001
Se preparó el compuesto 43a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 1 usando 4-metilbencilisocianato en lugar de bencilisocianato. Se obtuvo 4-amino-2-oxo-3-(p-tolilmetil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (26,6 g, compuesto 43a) como un sólido gris y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+j: 229,2.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-(p-tolilmetil)-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 43b)
Figure imgf000075_0002
43b
Se preparó el compuesto 43b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 2 usando 4-amino-2-oxo-3-(p-tolilmetil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 43a) en lugar de 4-amino-3-bencil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 1a). Se obtuvo 6-amino-9-(p-tolilmetil)-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (20,0 g, compuesto 43b) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-2-etilsulfanil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 43c)
Figure imgf000075_0003
Se preparó el compuesto 43c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 3 usando 6-amino-9-(ptolilmetil)-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 43b) y yodoetano en lugar de 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1b) y bromopropano. Se obtuvo 6-amino-2-etilsulfanil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (13 g, compuesto 43c) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 316.
Etapa 4: Preparación de 6-amino-2-etilsulfinil-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 43d)
Figure imgf000075_0004
43d
Se preparó el compuesto 43d de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 4 usando 6-amino-2-et¡lsulfanil-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 43c) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-metilsulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-am¡no-2-et¡lsulf¡nil-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (3,5 g, compuesto 43d) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+j: 332.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-2-(etilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)-7H-purin-8-ona (compuesto 43e)
Figure imgf000076_0001
Se preparó el compuesto 43e de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 5 usando 6-amino-2-et¡lsulf¡n¡l-9-(p-tolilmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 43d) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-met¡lsulfin¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-2-(et¡lsulfon¡mido¡l)-9-(p-tol¡lmet¡l)-7H-pur¡n-8-ona (530 mg, compuesto 43e) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 10,53 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 6,94 (s. a., 2H), 4,91 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,28 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
La separación del compuesto del compuesto 43e por HPLC quiral dio el compuesto 43e-A (elución más rápida, 56,8 mg) y el compuesto 43e-B (elución más lenta, 56,7 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3.
Figure imgf000076_0002
Compuesto 43e-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,52 (s. a., 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,94 (s. a., 2H), 4,90 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
Figure imgf000076_0003
Compuesto 43e-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,56 (s. a., 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (s. a., 2H), 4,90 (s, 2H) 4,03 (s, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 347.
Etapa 6: Preparación de 6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 43-A) y 6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 43-B)
Figure imgf000077_0001
Se preparó el ejemplo 43-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 43e-A en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-2-[S(R)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-W-prop¡l-9-(p-tol¡lmet¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 43-A, 58,1 mg, eluc¡ón más ráp¡da, ¡sopropanol de un 5 % a un 40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna Ch¡ralPak AD-3) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88 (s. a., 2H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,61 - 3,36 (m, 4H), 3,11-2,96 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,72 - 1,45 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 - 0,65 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
Se preparó el ejemplo 43-B de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 43e-B en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-2-[S(S)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-W-prop¡l-9-(p-tol¡lmet¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 43-B, 40,1 mg, eluc¡ón más lenta, ¡sopropanol de un 5 % a un 40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna Ch¡ralPak AD-3) como un sól¡do blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,89 (s. a., 2H), 5,03 - 4,86 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,49 - 3,37 (m, 4H), 3,08 - 3,00 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 - 0,71 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 446,3.
Se determ¡nó la estereoquímica del ejemplo 43-B por d¡fracc¡ón de rayos X de cr¡stal ¡nd¡v¡dual mostrada en la f¡gura 3.
Ejemplo 44-A y ejemplo 44-B
6-amino-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 44-A) y 6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 44-B)
Figure imgf000077_0002
Se preparó el ejemplo 44-A de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 43e-B y cloruro de W-et¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-met¡l-W-prop¡l-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-W-et¡l-2[S(S)-et¡lsulfon¡m¡do¡l]-W-met¡l-8-oxo-9-(p-tol¡lmet¡l)pur¡n-7-carboxam¡da (ejemplo 44-A, 73,1 mg) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,90 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,19 (s. a., 1H), 3,48 - 3,39 (m, 4H), 3,06 - 3,00 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,29 - 1,04 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
Se preparó el ejemplo 44-B de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando el compuesto 43e-A y cloruro de W-et¡l-W-met¡l-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-bendl-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida (ejemplo 44-B, 46,7 mg) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,90 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,19 (s. a., 1H), 3,50 - 3,39 (m, 4H), 3,10 - 2,96 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,27 - 1,10 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
Ejemplo 45-A y ejemplo 45-B
6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propilpurin-7-carboxamida y 6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-Ñ-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: Preparación de 4-amino-3-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 45a)
Figure imgf000078_0002
Se preparó el compuesto 45a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 1 usando 4-fluorobencilisocianato en lugar de bencilisocianato. Se obtuvo 4-amino-3-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (48 g, compuesto 45a) como un sólido amarillo claro y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 233.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-[(4-fluorofenil)metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 45b)
Figure imgf000078_0003
Se preparó el compuesto 45b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 2 usando 4-amino-3-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 45a) en lugar de 4-amino-3-fenilmetil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 1a). Se obtuvo 6-amino-9-[(4-fluorofenil)metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (32,0 g, compuesto 45b) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 292.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-2-etilsulfanil-9-[(4-fluorofenil)metil]-7H-purin-8-ona (compuesto 45c)
Figure imgf000079_0001
Se preparó el compuesto 45c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 3 usando 6-amino-9-[(4-fluorofen¡l)metil]-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 45b) y yodoetano en lugar de 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1b) y bromopropano. Se obtuvo 6-am¡no-2-et¡lsulfan¡l-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7H-pur¡n-8-ona (5,6 g, compuesto 45c) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 320.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-2-etilsulfinil-9-[(4-fluorofenil)metil]-7H-purin-8-ona (compuesto 45d)
Figure imgf000079_0002
Se preparó el compuesto 45d de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 4 usando 6-amino-2-etilsu lfan il^-^-fluorofeni^m etil^H -punn^-ona (compuesto 45c) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-prop¡lsulfan¡l-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-am¡no-2-et¡lsulf¡n¡l-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7H-pur¡n-8-ona (4,8 g, compuesto 45d) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 332.
Etapa 6: Preparación de 6-amino-2-(etilsulfonim idoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-7H-purin-8-ona (compuesto 45e)
Figure imgf000079_0003
Se preparó el compuesto 45e de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 5 usando 6-amino-2-etilsulfinil^-^-fluorofeniOm etil^H-purin^-ona (compuesto 45d) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-prop¡lsulf¡n¡l-7H-purin-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7H-pur¡n-8-ona (2,9 g, compuesto 45e) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,57 (s. a., 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 (s. a., 2H), 4,94 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
La separación del compuesto del compuesto 45e por HPLC quiral dio el compuesto 45e-A (elución más rápida, 85,4 mg) y el compuesto 45e-B (elución más lenta, 36,4 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3.
Compuesto 45e-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,53 (s. a., 1H), 7,41 (dd, 7= 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
Compuesto 45e-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,53 (s. a., 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (s. a., 2H), 4,95 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H) 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
Etapa 7: Preparación de 6-amino-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 45), 6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-W-propilpurin-7-carboxamida y 6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 45-A y ejemplo 45-B).
Figure imgf000080_0001
Se preparó el ejemplo 45 de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-am¡no-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7H-purin-8-ona (compuesto 45e) en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-purin-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-W-met¡l-8-oxo-W-prop¡l-purin-7-carboxam¡da (162,4 mg, ejemplo 45) como un sól¡do blanco.
La separac¡ón del compuesto del ejemplo 45 por HPLC qu¡ral d¡o el ejemplo 45-A (eluc¡ón más ráp¡da, 85,3 mg) y el ejemplo 45-B (eluc¡ón más lenta, 52 mg) como un sól¡do blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna Ch¡ralPak AD-3
Ejemplo 45-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,90 (s. a., 2H), 4,99 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 4H), 3,10 - 3,01 (m, 3H), 1,69 - 1,49 (m, 2H), 1,25 - 1,14 (m, 3H), 0,94 - 0,72 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
Ejemplo 45-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,54 - 7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 - 6,72 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 4H), 3,10 - 3,01 (m, 3H), 1,76 - 1,50 (m, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 3H), 0,99 -0,69 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
Ejemplo 46-A y ejemplo 46-B
6-amino-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 46), 6-amino-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida y 6-amino-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 46-A y ejemplo 46-B).
Figure imgf000081_0001
Se preparó el ejemplo 46 de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-amino-2-(et¡lsulfon¡m¡doil)-9-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 45e) y cloruro de W-etil-W-metilo carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(prop¡lsulfonim¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-metil-W-propilcarbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-W-et¡l-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-9-[(4-fluorofenil)met¡l]-W-met¡l-8-oxo-pur¡n-7-carboxamida (51 mg, ejemplo 46) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,90 (s. a., 2H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,21 - 1,14 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
La separación del compuesto del ejemplo 46 por HPLC quiral dio el ejemplo 46-A (elución más rápida, 72 mg) y el ejemplo 46-B (elución más lenta, 45 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3
Ejemplo 46-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,90 (s. a., 2H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,21 - 1,14 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
Ejemplo 46-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,92 (s. a., 2H), 4,98 (s, 2H), 4,20 (s. a., 1H), 3,47 - 3,32 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,23 - 1,19 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
Ejemplo 47-A y ejemplo 47-B
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 47), 6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-Ñ-propil-purin-7-carboxamida y 6­ amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-Ñ-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Preparación de 4-amino-3-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 47a)
Figure imgf000082_0002
Se preparó el compuesto 47a de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 1 usando 4-bromobencilisocianato en lugar de bencilisocianato. Se obtuvo 4-amino-3-[(4-bromofenil)metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrilo (500 mg, compuesto 47a) como un sólido amarillo claro y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 9,94 (S, 1H), 7,55-7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,52 (s. a., 2H), 4,74 (s, 2H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 293.
Etapa 2: Preparación de 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 47b)
Figure imgf000083_0001
Se preparó el compuesto 47b de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 2 usando 4-amino-3-[(4-bromofen¡l)met¡l]-2-oxo-1H-¡midazol-5-carbon¡tr¡lo (compuesto 47a) en lugar de 4-amino-3-fen¡lmetil-2-oxo-lH-imidazol-5-carbonitrilo (compuesto 1a). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-bromofen¡l)metil]-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (300 mg, compuesto 47b) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 352.
Etapa 3: Preparación de 6-amino-2-etilsulfanil-9-[(4-bromofenil)metil]-7H-purin-8-ona (compuesto 47c)
Figure imgf000083_0002
Se preparó el compuesto 47c de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 3 usando 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-sulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 45b) y yodoetano en lugar de 6-amino-9-bencil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (compuesto 1b) y bromopropano. Se obtuvo 6-amino-2-et¡lsulfan¡l-9-[(4-bromofenil)met¡l]-7H-pur¡n-8-ona (5,6 g, compuesto 47c) como un sólido amarillo. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 380.
Etapa 4: Preparación de 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-etilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 47d)
Figure imgf000083_0003
Se preparó el compuesto 47d de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 6 usando 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-et¡lsulfan¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 47c) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-(2-prop¡lsulfan¡l)-7H-purin-8-ona (compuesto 1c). Se obtuvo 6-amino-9-[(4-bromofen¡l)met¡l]-2-et¡lsulf¡nil-7H-pur¡n-8-ona (3,2 g, compuesto 47d) como un sólido blanco. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 396.
Etapa 5: Preparación de 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 47e)
Figure imgf000084_0001
Se preparó el compuesto 47e de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento B, etapa 7 usando 6-amino-9-[(4-bromofen¡l)metil]-2-et¡lsulf¡n¡l-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 47d) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (compuesto 1d). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-bromofen¡l)metil]-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (4,0 g, compuesto 47e) como un sólido blanco. EM obs. (ESl+) [(M+H)+]: 4 l 1.
Figure imgf000084_0002
La separación del compuesto del compuesto 47e por HPLC quiral dio el compuesto 47e-A (elución más rápida, 112 mg) y el compuesto 47e-B (elución más lenta, 99 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (d Ea al 0,05 %)/Cü2 en columna ChiralPak AD-3.
Compuesto 47e-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,58 (s. a., 1H), 7,52-7,54 (d, J = 8,0, 2H), 7,31-7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,54 (s. a., 2H), 4,93 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
Compuesto 47e-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 10,58 (s. a., 1H), 7,54-7,52 (d, J = 8,0, 2H), 7,31-7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (s. a., 2H), 4,93 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
Etapa 6: Preparación de 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 47), 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propilpurin-7-carboxamida y 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida (ejemplo 47-A y ejemplo 47-B).
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000085_0001
Se preparó el ejemplo 47 de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-amino-9-[(4-bromofen¡l)met¡l]-2-(et¡lsulfonim¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 47e) en lugar de 6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7H-purin-8-ona (compuesto 1e). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-bromofen¡l)metil]-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-W-metil-8-oxo-W-prop¡l-pur¡n-7-carboxamida (570 mg, ejemplo 47) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,92 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 4H), 3,05 - 3,02 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,93-0,75 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
La separación del compuesto del ejemplo 47 por HPLC quiral dio el ejemplo 47-A (elución más rápida, 260 mg) y el ejemplo 47-B (elución más lenta, 266 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3
Ejemplo 47-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 4H), 3,05 - 3,02 (m, 3H),1,65-1,54 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 3H), 0,93-0,75 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
Ejemplo 47-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 7,54 - 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 4H), 3,06 - 3,02 (m, 3H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 3H), 0,93-0,75 (m, 3H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
Ejemplo 48-A y ejemplo 48-B
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 48), 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida y 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida (ejemplo 48-A y ejemplo 48-B).
Se preparó el ejemplo 48 de forma análoga al ejemplo 1, procedimiento A, etapa 6 usando 6-amino-9-[(4-bromofen¡l)met¡l]-2-(et¡lsulfonim¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 47e) y cloruro de W-etil-W-metil-carbamoílo en lugar de 6-am¡no-9-benc¡l-2-(propilsulfon¡m¡do¡l)-7H-pur¡n-8-ona (compuesto 1e) y cloruro de W-metil-W-propil-carbamoílo (intermedio AA). Se obtuvo 6-am¡no-9-[(4-bromofen¡l)met¡l]-2-(et¡lsulfon¡m¡do¡l)-W-met¡l-8-oxo-W-propil-pur¡n-7-carboxamida (469 mg, ejemplo 48) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, 7= 8,0 Hz, 2H), 6,98 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,22­ 1,16 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
La separación del compuesto del ejemplo 48 por HPLC quiral dio el ejemplo 48-A (elución más rápida, 198 mg) y el ejemplo 48-B (elución más lenta, 202 mg) como un sólido blanco con metanol al 5 %-40 % (DEA al 0,05 %)/CO2 en columna ChiralPak AD-3.
Ejemplo 48-A: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,19 - 4,18 (m, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
Ejemplo 48-B: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (s. a., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,24 (s. a., 1H), 3,58 - 3,41 (m, 4H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 1,26-1,01 (m, 6H). EM obs. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
Ejemplo 49
Actividad de compuestos y ejemplos en el ensayo HEK293-hTLR-7
Ensayo de células HEK293-Blue-hTLR-7:
Se adquirió una línea celular de HEK293-Blue-hTLR-7 estable de InvivoGen (n.° cat: hkb-htlr7, San Diego, California, EE. UU.). Se diseñaron estas células para estudiar la estimulación de TLR7 humano realizando un seguimiento de la activación de NF-k B . Se dispuso un gen indicador de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a N F - k B y AP-1. Se indujo la SEAP activando NF-k B y AP-1 por medio de estimulación de células HEK-Blue-hTLR7 con ligandos de TLR7. Por lo tanto, se reguló la expresión indicadora por el promotor de NF-k B tras la estimulación de TLR7 humano durante 20 h. Se determinó la actividad indicadora de SEAP de sobrenadante del cultivo celular usando el kit QUANTI-Blue™ (n.° de cat.: rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, EE. UU.) a una longitud de onda de 640 nm, un medio de detección que se vuelve púrpura o azul en presencia de la fosfatasa alcalina.
Se incubaron células HEK293-Blue-mTLR7 a una densidad de 250.000~450.000 células/ml en un volumen de 180 pl en una placa de 96 pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 4,5 g/l de glucosa, 50 U/ml de penicilina, 50 mg/ml de estreptomicina, 100 mg/ml de normocina, L-glutamina 2 mM, suero fetal bovino termoinactivado al 10 % (v/v) durante 24 h. A continuación, se incubaron las células HEK-Blue-hTLR-7 con adición de 20 pl de compuesto de prueba en una dilución en serie en presencia de DMSO final al 1 % y se realiza la incubación a 37 °C en una estufa con CO2 durante 20 h. A continuación, se incubaron 20 pl del sobrenadante de cada pocillo con 180 pl de solución de sustrato Quanti-blue a 37 °C durante 2 h y se leyó la absorbancia a 620~655 nm usando un espectrofotómetro. La vía de señalización por la que la activación de TLR7 da lugar a la activación de NF-k B posterior se ha aceptado ampliamente y, por lo tanto, también se usó un ensayo indicador similar para evaluar el agonista de TLR7 (Tsuneyasu Kaisho y Takashi Tanaka, Trends in Immunology, volumen 29, número 7, julio 2008, páginas 329,sc¡; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200 (2002)).
Los compuestos y ejemplos de la presente invención se sometieron a prueba en el ensayo HEK293-hTLR-7 para determinar su actividad agonista de TLR7 como se describe en el presente documento y los resultados se enumeran en la tabla 1. Se descubrió que los ejemplos de profármacos tenían una CE50 de aproximadamente 2,1 pM a aproximadamente 1000 pM, se descubrió que los compuestos de formas activas tenían una CE50 menor que 0,2 pM. La proporción calculada de CE50(profármaco) / CE50(forma activa) estuvo dentro del intervalo de 32 a aproximadamente 7600.
Tabla 1. Actividad de ejemplos y compuestos de la presente invención en el ensayo HEK293-hTLR-7
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Ejemplo 50
Metabolismo de profármacos del compuesto de fórmula (I)
Se llevó a cabo un estudio para estudiar la conversión metabólica de profármacos, compuesto de fórmula (I), a su correspondiente forma activa. Los compuestos de fórmula (I), si se sirven como profármacos, se pueden metabolizar al compuesto activo u otros compuestos de la invención en el cuerpo. A menudo se usan microsomas de hígado humano para evaluar el grado de conversión metabólica de profármacos en el cuerpo de animales o seres humanos.
Materiales
El sistema de cofactor NADPH que incluye p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), ácido isocítrico y deshidrogenasa isocítrica se adquirieron de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, EE. UU.). Se obtuvieron microsomas de hígado humano (n.° cat. 452117, n.° lote 38290) de Corning (Woburn, MA, EE. UU.). Se obtuvieron microsomas de hígado de ratón (n.° cat. M1000, n.° lote1310028) de Xenotech.
Solución de trabajo de los compuestos y otra solución
Se disolvieron compuestos en DMSO para preparar soluciones madre 10 mM. Se diluyeron 10 pl de la solución madre con acetonitrilo (990 pl) para obtener una solución de trabajo 100 pM.
Incubación
Se preincubaron microsomas con el compuesto de prueba durante 10 min a 37 °C en tampón fosfato de potasio 100 mM con pH 7,4. Se iniciaron las reacciones añadiendo sistema de regeneración de NADPH para dar un volumen de incubación final de 200 pl y se agitó en un baño de agua a 37 °C. Las mezclas de incubación consistieron en microsomas de hígado (0,5 mg de proteína microsómica/ml), sustratos (1,0 pM), y NADP (1 mM), deshidrogenasa isocítrica (1 unidad/ml), ácido isocítrico (6 mM).
Preparación de muestras para análisis
A 30 min, se desactivó la reacción añadiendo 600 pl de acetonitrilo frío (incluyendo 100 ng/ml de tolbutamida y 100 ng/ml de labetalol como patrón interno). Se centrifugaron las muestras a 4000 rpm durante 20 minutos y los sobrenadantes resultantes se sometieron a análisis CL-EM/EM.
Se prepararon las muestras para la curva de calibración como sigue. Se dosifican 100 pl/pocillo de microsomas de hígado y 98 pl/pocillo de solución de sistema de regeneración de NADPH a una placa de 96 pocillos. Se añaden 600 pl de solución de desactivación en primer lugar, y a continuación se sigue de 2 pl de solución de trabajo de QC y de curva estándar.
Bioanálisis
Se cuantificaron los compuestos en un instrumento de CL-EM/EM API4000 en el modo MRM ESl-positivo.
Se llevó a cabo un estudio para evaluar la conversión metabólica de profármacos (1pM), ejemplo 1, ejemplo 1-A, ejemplo 1-B, ejemplo 2, ejemplo 2-A, ejemplo 2-B, ejemplo 3, ejemplo 4, ejemplo 5, ejemplo 6, ejemplo 7, ejemplo 8, ejemplo 9, ejemplo 10, ejemplo 11, ejemplo 12, ejemplo 13, ejemplo 14, ejemplo 15, ejemplo 16, ejemplo 17, ejemplo 21, ejemplo 22, ejemplo 23, ejemplo 25, ejemplo 26, ejemplo 27, ejemplo 28ejemplo 29, ejemplo 30, ejemplo 31, ejemplo 32, ejemplo 33, ejemplo 34-A, ejemplo 34-B, ejemplo 36-A, ejemplo 36-B, ejemplo 37-A, ejemplo 37-B, ejemplo 38-A, ejemplo 38-B, ejemplo 39, ejemplo 40, ejemplo 41, ejemplo 41-A, ejemplo 41-B, ejemplo 42, ejemplo 42-A, ejemplo 42-B, ejemplo 43, ejemplo 43-A, ejemplo 43-B, ejemplo 44, ejemplo 44-A, ejemplo 44-B y ejemplo 45-A, ejemplo 46-A, ejemplo 46-B, ejemplo 47-A, ejemplo 47-B, ejemplo 48-A, ejemplo 48-B en las correspondientes formas activas, compuesto 1e, compuesto 1e-A, compuesto 1e-B, compuesto 34e-A, compuesto 34e-B, compuesto 36g-A, compuesto 36g-B, compuesto 36g, compuesto 41c, compuesto 41c-B, compuesto 41c-A, compuesto 43e, compuesto 43e-A, compuesto 43e-B, compuesto 45e-A, compuesto 45e-B, compuesto 47e-A, y compuesto 47e-B en presencia de microsomas de hígado humano. Los resultados se resumen y se muestran en la tabla 2.
Tabla 2. Conversión metabólica de profármacos en microsomas de hígado humano
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Ejemplo 51
Eficacia antivírica in vivo del ejemplo 43-A en modelo de ratón VAA-VHB
Modelo animal
Se adquirieron ratones C57BL/6 machos de 4-6 semanas de edad, sin patógenos específicos, del Shanghai Laboratory Animal Center de Chinese Academy of Sciences (SLAC) y se alojaron en un animalario en jaulas ventiladas individualmente en condiciones de temperatura y luz controladas siguiendo las pautas de cuidado animal institucional. Se adquirió el virus VAA-VHB del Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute (Beijing, China). El virus recombinante lleva 1,3 copias del genoma del VHB empaquetado en cápsides del serotipo 8 del VAA (AAV8). Se inyectó a ratones C57BL/6 200 pl del virus recombinante diluido en tampón salino a través de la vena de la cola. El día 14, se extrajo sangre de los ratones para medir el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y el ADN genómico del VHB en el suero, y a continuación se aleatorizaron los animales en grupos de acuerdo con estos biomarcadores del VHB.
Medición de biomarcadores del VHB
Se midieron HBsAg y HBeAg en suero usando kits CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd., Zhengzhou, China) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El límite inferior de detección para HBsAg fue de 0,05 Ul/ml. Se usó dilución en suero de 500 veces para obtener valores dentro del intervalo lineal de la curva estándar.
Se extrajo ADN de VHB en suero usando un kit MagNA Pure 96 DNA and Viral NA Small Volume Kit (Roche) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se analizaron las muestras de ADN por PCR cuantitativa ultrarrápida (qPCR) usando un conjunto de cebador y sonda específicos de VHB para amplificación y detección específicas de una región del genoma del VHB de 128 pb del nucleótido 2969 a 3096. Las secuencias de los cebadores y la sonda son:
Cebador directo: A ACi A A A A ACCCCGCCTCiT A A;
Cebador inverso: CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC;
VHB-Sonda: 5TAMRA-CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC-BHQ2-3'.
Se sometió a prueba anti-HBs en el suero usando kits Anti-HBs CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd., Zhengzhou, China) y anti-IgG de ratón conjugado con biotina (0,5 mg/ml) de un kit Mabtech B Elispot. La biotina anti-IgG se diluyó en PBS con una concentración final de 1 pg/ml. Se mezclaron 25 pl de anti-IgG de ratón con muestras de suero en pocillos de la placa en el kit Anti-HBs CLIA durante 1 hora de incubación. A continuación, se lava la placa y se añade estreptavidina-HRP durante 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Después de repetir la etapa de lavado, se mezcla el sustrato A y B del kit CLIA y se añaden 50 pl de la mezcla en cada pocillo. Después de 5 min de incubación a temperatura ambiente, se leyó la placa en un lector de placas Envision (PerkinElmer) para medir la luminiscencia.
Diseño y resultados del estudio
Se generó el modelo de ratón con expresión de alto nivel tanto de ADN de VHB como de HBsAg inyectando a ratones C57BL/6 un virus adenoasociado (VAA) recombinante que porta un genoma de VHB replicable (VAA-VHB). Con viremia VHB de larga duración y un sistema inmunitario completamente competente, se utilizó el modelo de ratón VAA-VHB para evaluar la eficacia antivírica de los agonistas de TLR7 siguiendo el diseño del estudio que se muestra en la tabla 3.
Tabla 3. Prueba de eficacia in vivo del ejemplo 43-A en modelo de ratón VAA-VHB
Figure imgf000091_0001
Específicamente, los grupos 2 y 3 se dosificaron por vía oral con el ejemplo 43-A a 10 mg/kg cada dos días (QOD) y una vez a la semana (QW), respectivamente, y el grupo de control 1 recibió solo vehículo. En el volumen de dosificación de 10 ml/kg, el ejemplo 43-A (1 mg/ml) se formuló como un complejo de inclusión con Klucel LF al 2 %, TPGS al 0,5 %, metilparabenos al 0,09 %, propilparabenos al 0,01 % en agua. Los animales se trataron durante un total de 42 días y se les extrajo sangre por vía submandibular dos veces por semana para la obtención de suero durante todo el estudio. Las muestras de suero se sometieron a análisis de biomarcadores de VHB.
Como se muestra en la figura 4 , el tratamiento del ejemplo 43-A a 10 mg/kg QOD dio como resultado una reducción drástica en el ADN de VHB (> 3 log) y HBsAg (> 2,8 log). Al final del tratamiento de 42 días, los niveles de estos marcadores víricos se volvieron indetectables y por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ). Incluso con la dosificación QW menos frecuente, el ejemplo 43-A redujo significativamente tanto el ADN de VHB (> 2 log) como HBsAg (> 2,8 log). Además, el tratamiento del ejemplo 43-A a 10 mg/kg, independientemente de la dosificación QOD y QW, indujo un nivel considerable de anticuerpo anti-HBsAg. En conclusión, el ejemplo 43-A demostró buena actividad anti-VHB in vivo reduciendo los marcadores víricos de VHB y promoviendo la producción de anticuerpo específico contra VHB.
Ejemplo 52
Eficacia antivírica in vivo del ejemplo 41-A en modelo de ratón VAA-VHB
La eficacia antivírica del ejemplo 41 -A se evaluó en el mismo modelo de VAA-VHB siguiendo el diseño del estudio en la tabla 4 con los mismos procedimientos para medir los biomarcadores de VHB como se describe en el ejemplo 51.
Tabla 4. Prueba de eficacia in vivo del ejemplo 41-A en modelo de ratón VAA-VHB
Figure imgf000091_0002
Específicamente, los grupos 2, 3 y 4 se dosificaron por vía oral con el ejemplo 41-A a 1, 3 y 10 mg/kg QOD respectivamente. El grupo 5 se trató con 10 mg/kg QW, mientras que el grupo 1 solo con vehículo. En el volumen de dosificación de 10 ml/kg, el ejemplo 41-A (0,1, 0,3 y 1 mg/ml) se formuló como un complejo de inclusión con Klucel LF al 2 %, TPGS al 0,5 %, metilparabenos al 0,09 %, propilparabenos al 0,01 % en agua. Los animales se trataron durante un total de 42 días y se les extrajo sangre por vía submandibular dos veces por semana para la obtención de suero durante todo el estudio. Las muestras de suero se sometieron a análisis de biomarcadores de VHB.
Como se muestra en la figura 5 , el tratamiento del ejemplo 41-A a 1, 3, 10 mg/kg QOD redujo de forma dependiente de la dosis el ADN de VHB y HBsAg. Las tres dosis lograron reducir estos marcadores víricos por debajo o cerca del LLOQ al final del tratamiento de 42 días. Incluso con la dosificación QW menos frecuente, el ejemplo 41-A a 10 mg/kg también redujo el ADN de VHB y HBsAg a niveles indetectables al final del tratamiento. Además, el ejemplo 41-A indujo niveles significativamente mayores de anticuerpo contra HbsAg que de vehículo después del tratamiento. En conclusión, el ejemplo 41-A demostró buena actividad anti-VHB in vivo reduciendo los marcadores víricos de VHB y promoviendo la producción de anticuerpos específico contra VHB.
Ejemplo 53
Eficacia antivírica in vivo del ejemplo 42-A en modelo de ratón VAA-VHB
La eficacia antivírica del ejemplo 42-A se evaluó en el mismo modelo de VAA-VHB siguiendo el diseño del estudio en la tabla 5 con los mismos procedimientos para medir los biomarcadores de VHB como se describe en el ejemplo 51.
Tabla 5. Prueba de eficacia in vivo del ejemplo 42-A en modelo de ratón VAA-VHB
Figure imgf000092_0001
Específicamente, los grupos 2, 3 y 4 se dosificaron por vía oral con el ejemplo 42-A a 1, 3 y 10 mg/kg QOD respectivamente, mientras que el grupo 1 solo con vehículo. En el volumen de dosificación de 10 ml/kg, el ejemplo 42-A (0,1, 0,3 y 1 mg/ml) se formuló como un complejo de inclusión con Klucel LF al 2 %, TPGS al 0,5 %, metilparabenos al 0,09 %, propilparabenos al 0,01 % en agua. Los animales se trataron durante un total de 42 días y se les extrajo sangre por vía submandibular dos veces por semana para la obtención de suero durante todo el estudio. Las muestras de suero se sometieron a análisis de biomarcadores de VHB.
Como se muestra en la figura 6 , el tratamiento del ejemplo 42-A a 1, 3, 10 mg/kg QOD fueron todos eficaces para reducir el ADN de VHB y HBsAg. Aunque las dosis mayores dieron lugar a un aclaramiento más rápido del ADN de VHB y HBsAg, las tres dosis lograron reducir estos marcadores víricos por debajo o cerca del LLOQ al final del tratamiento de 42 días. Todos los grupos tratados con el ejemplo 42-A desarrollaron niveles significativamente mayores de anticuerpo anti-HBsAg. En conclusión, el ejemplo 42-A demostró buena actividad anti-VHB in vivo reduciendo los marcadores víricos de VHB y promoviendo la producción de anticuerpos específico contra VHB.
Ejemplo 54
Eficacia antivírica in vivo del ejemplo 41-B en modelo de ratón VAA-VHB
La eficacia antivírica del ejemplo 41 -B se evaluó en el mismo modelo de VAA-VHB siguiendo el diseño del estudio en la tabla 6 con los mismos procedimientos para medir los biomarcadores de VHB como se describe en el ejemplo 51.
Tabla 6. Prueba de eficacia in vivo del ejemplo 41-B en modelo de ratón VAA-VHB
Figure imgf000092_0002
Específicamente, los grupos 2, 3 y 4 se dosificaron por vía oral con el ejemplo 41-B a 1, 3 y 10 mg/kg QOD respectivamente, mientras que el grupo 1 solo con vehículo. En el volumen de dosificación de 10 ml/kg, el ejemplo 41-B (0,1, 0,3 y 1 mg/ml) se formuló como un complejo de inclusión con Klucel LF al 2 %, TPGS al 0,5 %, metilparabenos al 0,09 %, propilparabenos al 0,01 % en agua. Los animales se trataron durante un total de 42 días y se les extrajo sangre por vía submandibular dos veces por semana para la obtención de suero durante todo el estudio. Las muestras de suero se sometieron a análisis de biomarcadores de VHB.
Como se muestra en la figura 7 , el tratamiento del ejemplo 41-B a 1, 3, 10 mg/kg QOD fueron todos eficaces para reducir el ADN de VHB y HBsAg. Las tres dosis lograron reducir estos marcadores víricos por debajo del LLOQ al final del tratamiento de 42 días. Todos los grupos tratados con el ejemplo 41-B también desarrollaron niveles altos de anticuerpo anti-HBsAg que el grupo de vehículo. En conclusión, el ejemplo 41-B demostró actividad anti-VHB in vivo reduciendo los marcadores víricos de VHB y promoviendo la producción de anticuerpo específico contra VHB.
Ejemplo 55
Estudio FC de dosis única en ratas Wister-Han macho
La FC de dosis única en ratas Wister-Han macho se realizó para evaluar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos sometidos a prueba. Dos grupos de animales se dosificaron por medio de sonda nasogástrica (POE) del compuesto respectivo. Se extrajeron muestras de sangre (aproximadamente 20 pl) por medio de la vena yugular o en un sitio alternativo a los grupos de 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h y 24 h después de la dosis. Las muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían anticoagulante EDTA-K2 y se centrifugaron a 5000 rpm durante 6 min a 4 °C para separar el plasma de las muestras. Después de la centrifugación, el plasma resultante se transfirió a tubos limpios para el bioanálisis tanto del profármaco como de la forma activa en CL/EM/EM. En los grupos donde se dosificó ese profármaco, la concentración de profármacos en las muestras de plasma estuvo por debajo del límite de detección. El "compuesto sometido a prueba" en la tabla 8 se usó como patrón interno para someter a prueba el metabolito (forma activa) del "compuesto de dosis" in vivo. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando el módulo no compartimental de WinNonlin® Professional 6.2. La concentración máxima (Cmáx) se registró directamente a partir de observaciones experimentales. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC0-t) se calculó usando la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración detectable.
Cmáx y ABC0-últ son dos parámetros FC críticos relacionados con la eficacia in vivo del compuesto sometido a prueba. Los compuestos con mayor Cmáx y ABC0-últ darán lugar a la mejor eficacia in vivo. Los resultados de los parámetros FC después de la administración oral de formas activas y compuestos competidores se dan en la tabla 7. Los parámetros FC de los profármacos se tabulan en la tabla 8.
Después de la administración oral de profármacos, las formas activas se observaron en plasma y por lo tanto se sometieron a prueba. Los profármacos ejemplificados de la presente invención (ejemplo 41-B, 42-A, 42-B, 43-A, 45-A y 45-B) mostraron sorprendentemente una Cmáx muy mejorada (incremento de 5-175 veces) y ABC0-últ (incremento de 2,5-56 veces) en comparación con los compuestos de referencia (GS9620, S-2 y S-3) y los compuestos mencionados en la presente invención (compuesto 41c-A, 41c-B y 43e-A) que son todas formas activas. Los resultados demostraron claramente la superioridad inesperada de los profármacos sobre las formas activas en los parámetros FC que dieron lugar a una mejor eficacia in vivo.
Tabla 7. La concentración plasmática media y los parámetros FC de las formas activas después de la dosificación oral de 5 mg/kg
Figure imgf000093_0001
* 7 h para el compuesto 41c-A, compuesto 41c-B y compuesto 43e-A
Tabla 8. Parámetros FC de profármacos después de dosificación oral de 5 mg/kg
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 56
Estudio de solubilidad LYSA
El estudio LYSA se usa para determinar la solubilidad acuosa de compuestos sometidos a prueba. Se prepararon muestras por duplicado de una solución madre de DMSO 10 mM. Después de la evaporación de DMSO con un evaporador de vacío centrífugo, se disolvieron los compuestos en tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,5), se agitó durante una hora y se sacudió durante dos horas. Después de una noche, se filtraron las soluciones usando una placa de filtro de microvaloración. A continuación, se analizaron el filtrado y su dilución 1/10 por HPLC-UV. Además, se preparó una curva de calibración de cuatro puntos a partir de soluciones madre 10 mM y se usó para la determinación de la solubilidad de los compuestos. Los resultados estaban en pg/ml. En caso de que el porcentaje de muestra medido en solución después de la evaporación dividido entre el máximo calculado de la cantidad de muestra fuera mayor de un 80 %, se informó de la solubilidad como mayor que este valor.
Los resultados de LYSA se muestran en la tabla 9. Quedó claro que la solubilidad de las formas activas mejoró sorprendentemente de 10 a más de 200 veces cuando se convirtió en diversos profármacos.
Tabla 9. Datos de solubilidad de compuestos particulares
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 57
Estudio de la vena porta
El objetivo de este estudio fue comprender si el profármaco permanece sin cambios a medida que se absorbe a través del intestino hacia la circulación portal y demostrar el sitio primario de conversión.
Procedimiento quirúrgico para la canulación de la vena porta (PVC) y la canulación de la arteria carótida (CAC)
Se realizó la cirugía se realizó bajo anestesia con pentobarbital/isoflurano. En resumen, después de desinfectar el área abdominal con povidona yodada y alcohol isopropílico al 70 %, se realizó una pequeña incisión en la línea media abdominal. Se retiró el ciego y se identificó y aisló la vena mesentérica para aproximadamente 5 mm de vaso. Se colocó una ligadura suelta en sentido proximal y se ligó el extremo distal de la vena. Se realiza una pequeña incisión (lo suficiente para permitir la inserción del catéter) en la vena aislada y se inserta el catéter PU hacia el hígado para una longitud apropiada. El catéter se aseguró en su lugar atando la ligadura suelta alrededor del vaso canulado. El ciego se recolocó en la cavidad abdominal. Se realizó un orificio en la pared abdominal derecha para que el extremo del catéter pasara libremente. El catéter se aseguró por sutura en la pared abdominal. La incisión del músculo abdominal se cerró con sutura. Se realizó una pequeña incisión en el área escapular para que sirviera como sitio de salida del catéter. El catéter se tunelizó por vía subcutánea y se exteriorizó a través de la incisión escapular. Se colocó una sutura fija en la región escapular. Se comprobó la permeabilidad del catéter y a continuación se exteriorizó del espacio subcutáneo a la región cervical dorsal. Después de limpiar suavemente el área, se suturó la cavidad abdominal. A continuación, se canuló la arteria carótida izquierda insertando un catéter PE50. Ambos catéteres exteriorizados se ataron firmemente en la región cervical dorsal y se fijaron. A continuación, se dejó que los animales se recuperaran en su jaula y se usaron para el estudio al menos 3 días después de la cirugía. Todos los catéteres se lavaron una vez al día con solución salina heparinizada para mantener la permeabilidad.
Estudio FC oral en ratas con doble canulación PVC/CAC
Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche (n=3) y recibieron administración por medio de sonda oral (10 mg/kg, 10 ml/kg). Se extrajeron muestras de sangre (60 pl) simultáneamente de los catéteres de la arteria portal y carótida a las 0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 7, 24 h. Todas las muestras de sangre se transferirán a tubos de microcentrífuga que contienen 2 pl de K2EDTA (0,5 M) como anticoagulante y se colocarán en hielo húmedo. A continuación, las muestras de sangre se procesarán para obtener plasma por centrifugación a aproximadamente 4 °C, 3000 g dentro de la media hora de la extracción. Las muestras de plasma se almacenarán en tubos de polipropileno, se congelarán rápidamente sobre hielo seco y se mantendrán a -70±10 °C hasta el análisis CL/EM/EM.
Se detectaron y analizaron los parámetros farmacocinéticos (media ± DE, n= 3) de profármacos y formas activas en muestras portales y carotídeas después de la administración oral de profármacos (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada. Los resultados de prueba del ejemplo 1-B, 41-A, 41-B, 42-A y 43-A se resumen a continuación.
Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos del ejemplo 41-A y su correspondiente forma activa compuesto 41c-B en muestras portales y carotídeas después de la administración oral del ejemplo 41-A (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada.
Figure imgf000096_0001
Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos del ejemplo 43-A y su correspondiente forma activa compuesto 43e-A en muestras portales y carotídeas después de la administración oral del ejemplo 43-A (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada
Figure imgf000096_0002
Tabla 12. Parámetros farmacocinéticos del ejemplo 1-B y su correspondiente forma activa compuesto 1e-A en muestras portales y sistémicas después de la administración oral del ejemplo 1-B (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
Tabla 13. Parámetros farmacocinéticos del ejemplo 42-A y su correspondiente forma activa compuesto 41c-A en muestras portales y carotídeas después de la administración oral del ejemplo 42-A (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada
Figure imgf000097_0002
Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos del ejemplo 41-B y su correspondiente forma activa compuesto 41c-A en muestras portales y carotídeas después de la administración oral del ejemplo 41-B (10 mg/kg) en ratas con vena porta canulada
Figure imgf000097_0003
En base a los resultados anteriores, se concluyó que el sitio primario de conversión de profármaco fue el hígado en lugar del intestino, ya que ABCactiva/ABCtotal fue mayor en el muestreo de la arteria carótida en comparación con ABCactiva/ABCtotal en muestreo de vena porta.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000099_0001
en la que
R1 es alquilo Ci-a;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y alquilo Ci-a;
R3 es -N R 4R5, en el que
R4 es alquilo Ci-a o alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a;
R5 es (alquil Ci-a)2NCOO-alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a(fenil)alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquilcarbonil Ci-a(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo Ci-a; o
R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que
6-amino-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(piperidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(morfolin-4-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
1-[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]pirrolidin-2-carboxilato de etilo;
6-amino-7-(2-azaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-7-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
y sus enantiómeros o diaestereómeros se excluyan.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R1 es alquilo Ci-a;
R2 es bencilo, estando dicho bencilo no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo Ci-a;
R3 es acetidinilo;
piperacinilo sustituido con alquilo Ci-a;
piperidinilo sustituido con piperidinilo;
pirrolidinilo; o
-NR 4R5, en el que
R4 es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6-alquilo Ci-a;
R5 es (alquil Ci-a)2NCOO-alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a(fenil)alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alcoxicarbonil Ci-a-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquilcarbonil Ci-a(alquil Ci-a)aminoalquilo Ci-a o pirrolidinilcarbamoiloxialquilo Ci-a.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que
R1 es etilo o propilo;
R2 es bencilo, bromobencilo, clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo;
R3 es acetidinilo;
4-metilpiperacinilo;
piperidinilpiperidinilo;
pirrolidinilo; o
-NR 4R5, en el que
R4 es metilo, etilo, propilo o metoxietilo;
R5 es acetil(metil)aminoetilo, butilo, butil(metil)carbamoiloxietilo, dietilcarbamoiloxietilo, etoxicarbonil(metil)aminoetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilisobutilo, etoxicarbonilisopentilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniloxietilo, etoxicarbonil(fenil)etilo, etilo, isobutilo, isopropoxicarbonilisopentilo, isopropoxicarbonil(fenil)etilo, isopropilo, metoxicarbonil(metil)aminoetilo, metoxietilo, metoxipropilo, propilo, propil(metil)carbamoiloxietilo, pirrolidinilcarbamoiloxietilo, terc-butoxicarbonil(metil)aminoetilo, terc-butoxicarboniletilo, terc-butoxicarbonilisopentilo o terc-butoxicarbonil(fenil)etilo.45678910
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es acetidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperidinilpiperidinilo, pirrolidinilo, acetil(metil)aminoetil(metil)amino, bis(metoxietil)amino, butil(etil)amino, butil(metil)amino, butil(metil)carbamoiloxietil(metil)amino, dietilcarbamoiloxietil(metil)amino, etoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, etoxicarboniletil(metil)amino, etoxicarbonilisobutil(metil)amino, etoxicarbonilisopentil(metil)amino, etoxicarbonilmetil(metil)amino, etoxicarboniloxietil(metil)amino, etoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino, etil(metil)amino, isobutil(metil)amino, isopropoxicarbonilisopentil(metil)amino, isopropoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino, isopropil(metil)amino, metoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, metoxietil(etil)amino, metoxietil(metil)amino, metoxietil(propil)amino, metoxipropil(metil)amino, propil(etil)amino, propil(metil)amino, propil(metil)carbamoiloxietil(metil)amino, pirrolidinilcarbamoiloxietil(metil)amino, terc-butoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, ferc-butoxicarboniletil(metil)amino, terc-butoxicarbonilisopentil(metil)amino o terc-butoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es etilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es bencilo sustituido con halógeno o alquilo Ci-a.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que R2 es bromobencilo, clorobencilo, fluorobencilo o metilbencilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 es bromobencilo, clorobencilo o fluorobencilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es -NR 4R5, en el que R4 es alquilo Ci-a, R5 es alquilo Ci-a.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R3 es propil(metil)amino o etil(metil)amino.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
6-amino-9-bencil-N-metil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-bencil-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida; 6-amino-9-bencil-W-etil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-7-[4-(1-piperidil)piperidin-1-carbonil]-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-etil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-W-butil-W-etil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-W-(2-metoxietil)-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-W,W-bis(2-metoxietil)-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-7-(acetidin-1-carbonil)-9-bencil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-isopropil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-7-(4-metilpiperacin-1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;
6-amino-9-bencil-W-(3-metoxipropil)-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfoniiTiidoil)purin-7-carboxaiTiida;
6-amino-9-bencil-W-isobutil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxaiTiida;
2- [[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]acetato de etilo;
3- [[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo;
3-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de ferc-butilo;
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]propanoato de etilo;
(2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de ferc-butilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de isopropilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-metil-butanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-4-metil-pentanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de etilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de isopropilo; (2S)-2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato de ferc-butilo; W-[2-[acetil(metil)amino]etil]-6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de metilo; W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de fercbutilo;
W-[2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etil]-W-metil-carbamato de etilo; W-butil-W-metil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; pirrolidin-1-carboxilato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo;
W-metil-W-propil-carbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; W,W-dietilcarbamato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo; etilcarbonato de 2-[[6-amino-9-bencil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil]-metil-amino]etilo;
6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida;
6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-metil-8-oxo-W-propil-2[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidin-1-carbonil)purin-8-ona;
6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida; 6-amino-W-(2-metoxietil)-W-metil-8-oxo-2-[S(R)-propilsulfonirnidoil]-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida; 6-amino-W-etil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-butil-W-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; 6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; 6-amino-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-(etilsulfonimidoil)-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; y 6-amino-9-[(4-bromofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida; o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, seleccionado de:
6-amino-9-bencil-W-metil-8-oxo-W-propil-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; 6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-W-propil-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-W-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-W-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purin-7-carboxamida;
6-amino-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purin-7-carboxamida;
6-amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida; y
6-amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-W-metil-8-oxo-W-propil-purin-7-carboxamida;
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en el que el compuesto es:
6-amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-purin-7-carboxamida
o sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende la siguiente etapa:
la reacción de un compuesto de fórmula (II),
Figure imgf000103_0001
con cloruro de carbamoílo en presencia de una base mixta;
en el que la base mixta es piridina y trietilamina, piridina y DIPEA, DMAP y trietilamina, o DMAP y DIPEA; R1 y R2 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un compuesto o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo terapéuticamente inerte.
17. Un compuesto o sal, enantiómero o diaestereómero farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o profilaxis de infección por el virus de la hepatitis B.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3294740T (lt) * 2015-05-08 2019-11-25 Hoffmann La Roche Nauji sulfonimidoilpurinono junginiai ir dariniai virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai
HRP20210621T1 (hr) * 2016-08-29 2021-05-28 F. Hoffmann - La Roche Ag 7-supstituirani sulfonimidoilpurinonski spojevi i derivati za liječenje i profilaksu virusne infekcije
JP7101663B2 (ja) * 2016-09-13 2022-07-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｔｌｒ７アゴニストとｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤の併用療法
WO2019155042A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
MA52412A (fr) * 2018-02-28 2021-06-02 Hoffmann La Roche Nouveaux composés sulfonimidoylpurinone substitués en position 7 et dérivés pour le traitement et la prophylaxie du cancer du foie
MX2021002764A (es) 2018-09-12 2021-05-12 Silverback Therapeutics Inc Composiciones para el tratamiento de enfermedades con conjugados inmunoestimuladores.
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CN115666637A (zh) 2020-03-02 2023-01-31 蛋白科技先锋 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
EP4219504A4 (en) * 2020-09-27 2024-10-16 Shanghai Visonpharma Co., Ltd. MACROCYCLIC TLR7 AGONIST, MANUFACTURING METHOD THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
GB202306325D0 (en) 2023-04-28 2023-06-14 Iksuda Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
JP4667543B2 (ja) 1996-07-03 2011-04-13 大日本住友製薬株式会社 新規プリン誘導体
AUPO912997A0 (en) * 1997-09-11 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
WO1999028321A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel heterocyclic compounds
JPH11180981A (ja) * 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4189048B2 (ja) * 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
ATE443507T1 (de) * 2002-03-15 2009-10-15 Univ Wayne State Neue 2-amino-9-((2- hydroxymethyl)cyclopropylidenmethyl)-purine als antivirale mittel
ES2387388T3 (es) * 2002-09-27 2012-09-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compuesto de adenina y uso del mismo
CN101203519A (zh) 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
DE102006053049A1 (de) 2006-11-10 2008-05-15 Daimler Ag Staufach mit einer Abdeckeinrichtung
SI2170888T1 (sl) * 2007-06-29 2015-10-30 Gilead Sciences, Inc. Purinski derivati in njihova uporaba kot modulatorjev receptorja tipa toll-7
CN101239980B (zh) 2008-02-18 2011-06-22 靳广毅 免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体及其应用
WO2010077613A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2011049825A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
US20110150836A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
US8501724B1 (en) * 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US9962388B2 (en) 2014-08-15 2018-05-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds used as TLR7 agonist
LT3294740T (lt) * 2015-05-08 2019-11-25 Hoffmann La Roche Nauji sulfonimidoilpurinono junginiai ir dariniai virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai
HRP20210621T1 (hr) * 2016-08-29 2021-05-28 F. Hoffmann - La Roche Ag 7-supstituirani sulfonimidoilpurinonski spojevi i derivati za liječenje i profilaksu virusne infekcije

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