ES2867378T3

ES2867378T3 - Epinefrina inhalable

Info

Publication number: ES2867378T3
Application number: ES17170191T
Authority: ES
Inventors: Richard P Batycky; Giovanni Caponetti; Mariko Childs; Eliot Ehrich; Karen Fu; Jeffrey S Hrkach; Wen-I Ki; Michael M Lipp; Mei-Ling Pan; Jason Summa
Original assignee: Civitas Therapeutics Inc
Current assignee: Civitas Therapeutics Inc
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2021-10-20
Anticipated expiration: 2023-06-26
Also published as: DK1531794T3; WO2004002551A2; EP3308772A1; WO2004002551A3; US8415397B2; CA2488976A1; US20110237681A1; US20170119699A1; US20130253065A1; US8747813B2; SI1531794T1; ES2638987T3; PT1531794T; US7947742B2; ES2867378T8; AU2003280102A1; EP1531794A4; US20150094378A1; CY1119481T1; CA2488976C

Abstract

Partículas que no contienen más del 10 % en peso de líquido, cuyas partículas comprenden: a) epinefrina o una sal de la misma; y b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina, en el que dichas partículas son para administrarse en una sola etapa, activada por respiración desde un inhalador de polvo seco al sistema respiratorio de un paciente como partículas que comprenden al menos 50 microgramos de epinefrina, que tienen una densidad compactada de menos de 0,4 g/cm3 y poseer una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos el 45 por ciento.

Description

DESCRIPCIÓN

Epinefrina inhalable

Antecedentes de la invención

La anafilaxia es un problema reacción alérgica grave, aguda que a menudo requiere tratamiento en la sala de urgencias. Pumphrey R.S.H., "Lessons for Management of Anaphylaxis from a Study of Fatal Reactions", Clin. Exp. Allergy, 30:1144-50 (2000). Contribuye a, o complica, el transcurso de uno de cada 2.700 pacientes hospitalizados (Kemp S.F., y col., "Anaphylaxis. A Review of 266 Cases", Arch. Intern. Med., 155:1749-54 (1995)) y, si no se trata de manera adecuada y rápida, puede dar como resultado la muerte. Debido a que el número de reacciones alérgicas en los Estados Unidos y en muchos países europeos está aumentando progresivamente, también se espera que aumente la incidencia de anafilaxia. Neugut A.I., y col., "Anaphylaxis in the United States: an Investigation into its Epidemiology", Arch. Intern. Med., 161:15-21 (2001).

La epinefrina, también conocida como adrenalina, es el fármaco de elección para el tratamiento inicial de la anafilaxia. Véase AAAAI Directors, "Position Statement: The Use of Epinephrine in the Treatment of Anaphylaxis", J. Allergy Clin. Immunol., 94(4):666-68 (1994). De hecho, la FDA ha reconocido a la epinefrina "no sólo como segura y eficaz, sino esencial para el tratamiento de la anafilaxia". NDA 19-430, 1985, Nicklas, Medical Officer Review. El fallo de administración inmediata de epinefrina se considera el hecho más importante que contribuye a la muerte de los pacientes con anafilaxia. Yunginger J.W., y col., "Fatal Food-Induced Anaphylaxis", J. Am. Med. Assoc., 260:1450-52 (1988); Sampson H.A., y col., "Fatal and Near-fatal Anaphylactic Reactions to Food in Children and Adolescents", New Engl. J. Med., 327:380-84 (1992).

A pesar del papel beneficioso de la epinefrina en el tratamiento de la anafilaxia, los problemas importantes con los procedimientos de administración actuales comprometen enormemente el tratamiento. Goldberg y col., "Insect Sting-Inflicted Systemic Reactions: Attitudes of Patients with Insect Venom Allergy Regarding After-Sting Behavior and Proper Administration of Epinephrine", J. Allergy Clin. Immunol., 106:1184-89 (2000). Numerosos estudios han enfatizado los problemas con las opciones de tratamiento existentes. Véase, por ejemplo, Korenblat P., y col., "A Retrospective Study of Epinephrine Administration for Anaphylaxis: How Many Doses are Needed?" Allergy Asthma Proc., 20:383-86 (1999); Goldberg y col. Debido a que la epinefrina no es activa por vía oral, actualmente debe administrarse mediante inyección, existiendo una variabilidad sustancial en las concentraciones plasmáticas logradas dentro y entre las modalidades de dosificación. Por ejemplo, tanto la tasa de absorción como la concentración máxima de epinefrina varían ampliamente con las inyecciones intramusculares (IM) con un coeficiente de variación (CV) que a menudo se acerca al 50 %. Simons F.E.R., y col., "Epinephrine Absorption in Children with a History of Anaphylaxis", J. Allergy Clin. Immunol., 101:33-37 (1998); Gu X., y col., "Epinephrine Absorption after Different Routes of Administration in an Animal Model", Biopharm. Drug Dispos., 20:401-5 (1999); Simons F.E., y col., "Epinephrine Absorption in Adults: Intramuscular versus Subcutaneous Injection", J. Allergy Clin. Immunol., 108:871-73 (2001). Con inyecciones subcutáneas (SC), el tiempo hasta la concentración máxima se retrasa en relación con la vía IM y se observa una variabilidad incluso mayor tanto en la concentración máxima alcanzada como en el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima. Simons y col., (1998); Gu y col. Estos retrasos en el tratamiento y la falta de previsibilidad comprometen significativamente a los pacientes.

La epinefrina se ha usado de forma segura con un procedimiento de administración pulmonar durante años como un producto de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés) para el alivio temporal de la dificultad para respirar, la opresión en el pecho y sibilancias debidas al asma bronquial. Primatene® Mist, Physicians' Desk Reference (2000). Una forma pulmonar de epinefrina, que ya no se comercializa, fue un tratamiento preferido para la anafilaxia en ciertos países europeos. Medihaler-Epi, Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics, APBI, 693-94 (1998); Muller y col., "Withdrawal of the Medihaler®-epi/ Adrenaline Medihaler®", Allergy, 53:619-20 (1998).

El autoinyector EpiPen® es un ejemplo de un producto aprobado actualmente en los Estados Unidos para la autoadministración de epinefrina para emergencias alérgicas. Está destinado a proporcionar una detención suficiente de una reacción anafiláctica para permitir que el paciente tenga tiempo suficiente para buscar atención médica adicional adecuada. EpiPen®, Physicians' Desk Reference, 56a ed. Montvale, Nueva Jersey, Medical Economic Company, Inc., 1236 (2002). Aunque el autoinyector EpiPen® se reconoce como beneficioso, no obstante, tiene limitaciones ampliamente reconocidas por la comunidad médica. En primer lugar, existe una reticencia significativa entre los pacientes a autoinyectarse. Por lo tanto, a menudo esperan largos períodos de tiempo antes de administrarse el EpiPen® o se abstienen de tratarse a sí mismos por completo. Goldberg y col. Estos retrasos comprometen en gran medida su seguridad, porque los síntomas anafilácticos generalmente alcanzan su punto máximo en 30 minutos. Atkinson y col., "Anaphylaxis", Med. Clin. Norte Am., 76(4):841-55 (1992); Kemp y col.; Korenblat y col. Adicionalmente, para los pacientes que mueren, el tiempo hasta la muerte es del orden de 15 minutos después del veneno y 30 minutos después de la exposición a los alimentos. Véase Pumphrey. En consecuencia, las autoridades destacan la importancia de una intervención rápida con epinefrina para reducir la morbilidad y la mortalidad. En segundo lugar, la amplia variabilidad en las concentraciones plasmáticas que generalmente se logran después de la inyección se ve agravada por los malos procedimientos de inyección del paciente, resultante de la autoinyección en momentos inesperados y poco frecuentes, en circunstancias que provocan pánico. Goldberg y col. Los problemas de confiabilidad asociados con la autoadministración de epinefrina aumentan el peligro de que los pacientes reciban un tratamiento inadecuado dentro del período de tiempo requerido. R.A.Sabroe y col., "An Audit of the Use of Self-Administered Adrenaline Syringes in Patients with Angio-Oedema", British J. of Dermatology, 146 (4):615-20 (2002). En tercer lugar, una encuesta informó que aproximadamente el 35 % de los pacientes requirieron una nueva inyección con un segundo EpiPen®, exhibiendo el 20 % de esos pacientes incluso la reacción más leve que requiere al menos dos inyecciones. Korenblat y col. Por lo tanto, dependiendo de la gravedad de los síntomas del paciente, pueden ser necesarias múltiples inyecciones de EpiPen®.

Por lo tanto, existe la necesidad de procedimientos más confiables, no invasivos, amigables para el paciente y medios para que los pacientes se autoadministren epinefrina.

Dahlof y col., Allergy, 42:215-21 (1987) desvela la administración en aerosol de adrenalina por inhalación.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a partículas que no contienen más del 10% en peso de líquido, cuyas partículas comprenden:

a) epinefrina o una sal de la misma; y

b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina, en el que dichas partículas van a administrarse en una sola etapa, activada por respiración desde un inhalador de polvo seco al sistema respiratorio de un paciente como partículas que comprenden al menos 50 microgramos de epinefrina, que tienen una densidad compactada de menos de 0,4 g/cm3 y poseer una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos el 45 por ciento.

Las características preferidas de la invención se establecen en las reivindicaciones dependientes en el presente documento.

En el presente documento se desvelan partículas para la administración de epinefrina al sistema respiratorio y procedimientos para tratar a un paciente que necesita epinefrina. Las partículas y composiciones respirables que comprenden las partículas de la presente invención descritas en el presente documento comprenden el agente bioactivo epinefrina, o una sal de la misma, como un agente terapéutico. Las partículas se forman preferentemente mediante secado por pulverización. Preferentemente, las partículas y las composiciones respirables están sustancialmente secas y sustancialmente libres de propulsores. Las partículas pueden tener características aerodinámicas que permitan la administración dirigida de epinefrina al sitio o sitios de acción.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden (a) epinefrina o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos aproximadamente el 45 por ciento. En otra realización, La cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros de al menos aproximadamente el 15 por ciento.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma. Por ejemplo, el procedimiento desvelado en el presente documento es un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; en el que la cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos aproximadamente el 45 por ciento. Como un ejemplo adicional, en el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; en el que la cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros de al menos aproximadamente el 15 por ciento.

En el presente documento se desvela un procedimiento proporcionado para tratar a un paciente que necesita una terapia de rescate para la anafilaxia que comprende administrar partículas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina, o una sal de la misma; en el que las partículas se suministran al sistema respiratorio y la epinefrina alcanza su sitio de acción en un tiempo suficientemente corto para proporcionar dicha terapia de rescate.

En el presente documento se desvela también un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y en el que una primera porción de las partículas se deposita en las vías respiratorias del sistema respiratorio y una segunda porción de las partículas se deposita en la región de los alveolos de los pulmones.

De forma adicional, se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita terapia de rescate para anafilaxia. El procedimiento comprende administrar partículas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina, o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que las partículas se suministran al sistema respiratorio y la epinefrina alcanza su sitio de acción en un tiempo suficientemente corto para proporcionar dicha terapia de rescate. Adicionalmente, se desvela en el presente documento un procedimiento para tratar a un paciente que padece anafilaxia, en el que el procedimiento comprende: (a) administrar una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; (b) monitorizar al paciente; y (c) administrar epinefrina adicional al paciente.

En el presente documento se desvela también un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento: (a) administrar una cantidad eficaz de una primera masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; y (b) posteriormente, administrar una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma. Además, se desvela en el presente documento un procedimiento para tratar a un paciente que padece anafilaxia, que comprende: (a) administrar una cantidad eficaz de una primera masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; y (b) posteriormente, administrar una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; en el que la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas comprenden de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio.

Los procedimientos para tratar a un paciente, desvelados en el presente documento, se dirigen a partículas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio, y procedimientos para tratar a un paciente que necesita epinefrina que comprenden administrar una cantidad eficaz de dichas partículas al sistema respiratorio de un paciente. Las partículas en diversas realizaciones comprenden: (i) epinefrina o una sal de la misma; un ácido carboxílico o una sal del mismo; una sal que comprende al menos un catión o anión multivalente; y un fosfolípido; (ii) epinefrina o una sal de la misma; un aminoácido; y un azúcar; (iii) epinefrina o una sal de la misma; y un aminoácido; (iv) epinefrina o una sal de la misma; un aminoácido; y un ácido carboxílico o una sal del mismo; (v) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio; o (v) de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 23 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y de aproximadamente el 77 a aproximadamente el 88 por ciento en peso de leucina.

En el presente documento se desvelan partículas secadas por pulverización para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio en las que las partículas comprenden (a) epinefrina o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y en las que las partículas poseen una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos aproximadamente el 45 por ciento. Las partículas secadas por pulverización pueden poseer una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros de al menos aproximadamente el 15 por ciento.

Las partículas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio pueden estar esencialmente secas y comprender: (a) epinefrina o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se desvela una composición farmacéutica libre de propulsores que comprende partículas esencialmente secas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio, en el que las partículas comprenden: (a) epinefrina o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ventajosamente, se desvela de forma adicional en el presente documento una composición farmacéutica sustancialmente libre de antioxidantes que comprende partículas secas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio, en el que las partículas comprenden: (a) epinefrina o una sal de la misma; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1A, 1B y 1C. Figura 1A, Datos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para bitartrato de epinefrina a granel. Barridos a (de arriba a abajo) 200, 155, 145 y 25 °C (velocidad de calentamiento de 5 °C/min). Figura 1B, Datos de XRPD para leucina a granel a 25 °C. Figura 1C, Datos de XRPD para partículas de leucina/bitartrato de epinefrina/tartrato de sodio secadas por pulverización. Barridos a (de arriba a abajo) 200, 147, 140, 80, 52 y 25 °C (velocidad de calentamiento de 5 °C/min).

Figura 2. Curvas de diámetro geométrico de mediana de volumen (VMGD, por sus siglas en inglés) para dos lotes separados de polvos secos de epinefrina (Formulaciones IA e IB) que muestran VMGD como una función de la presión.

Figuras 3A, 3B y 3C. Figura. 3A, Cromatograma de una muestra de epinefrina enriquecida con norepinefrina y 3,4-dihidroxibencilamina (patrón interno "PI"). Figura 3B, Cromatograma de una sola muestra con alta concentración de epinefrina que no muestra máximos adicionales de impurezas (máximo de epinefrina entero). Figura 3C, Cromatograma de una sola muestra con alta concentración de epinefrina que no muestra máximos adicionales de impurezas (máximo de epinefrina de cerca).

Figuras 4A y 4B. Figura 4a , Cromatograma convencional de epinefrina del estudio farmacocinético que muestra el máximo de epinefrina y el máximo del patrón interno. Figura 4B, Cromatograma que muestra los niveles de epinefrina en plasma de rata en diversos momentos después de la insuflación con polvo de epinefrina en polvo seco.

Figura 5. Niveles de epinefrina en plasma (ng/ml) después del tratamiento con placebo, insuflación pulmonar del polvo de epinefrina en polvo seco e inyección intramuscular de epinefrina en función del tiempo en minutos. Figura 6. Frecuencia cardíaca de rata (latidos por minuto) después del tratamiento con placebo, insuflación pulmonar de polvo de epinefrina en polvo seco e inyección intramuscular de epinefrina en función del tiempo en minutos.

Figura 7. Concentraciones de epinefrina en plasma sanguíneo de rata (ng/ml) en función del tiempo (en minutos) después de la administración por insuflación intratraqueal de epinefrina en polvo seco Formulaciones VII, IX y X (Media DE).

Figura 8. Concentraciones de epinefrina en plasma (pg/ml) frente al tiempo (en minutos) después de la inhalación de epinefrina en polvo seco Formulación VII o administración IM de epinefrina en perros Beagle (media DE). Figura 9. Concentraciones de epinefrina en plasma (pg/ml) medias (DE) frente al tiempo (en minutos) después del tratamiento o la inyección de epinefrina en polvo seco (es decir, IM convencional y Autoinyector EpiPen®) en seres humanos a las dosis indicadas.

Figura 10. Concentraciones de epinefrina en plasma (pg/ml) medias en función del tiempo (en minutos) hasta 20 minutos después de la dosis siguiendo la epinefrina en polvo seco o la autoinyección de EpiPen® (el área sombreada representa ± DE).

Figura 11. Cambio de la media de potasio desde el valor inicial (mmol/l) frente al tiempo (en minutos) siguiendo la epinefrina en polvo seco administrada en las dosis indicadas o la inyección de epinefrina (IM convencional y EpiPen® en dosis de 300 microgramos).

Figura 12. Cambio de la media en la presión arterial sistólica humana (mm de Hg) frente al tiempo (en minutos) siguiendo (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a 15 minutos (n=12), (2) administración de placebo en polvo seco (n=23), (3) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina (n=23) y (4) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos (n=23).

Figura 13. Cambio de la media en la concentración de potasio en suero sanguíneo humano (en mmol/l) frente al tiempo (en minutos) siguiendo (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a 15 minutos (n = 12), (2) administración de placebo en polvo seco (n=23), (3) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina (n=23) y (4) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos (n=23).

Figura 14. Cambio desde el placebo e intervalo de confianza del 95 % de la presión arterial sistólica humana (en mm de Hg) frente al tiempo (en minutos) siguiendo (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a 15 minutos, (2) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina y (3) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos.

Figura 15. Cambio desde el placebo e intervalo de confianza del 95 % de la concentración de potasio en suero sanguíneo humano (en mmol/l) frente al tiempo (en minutos) siguiendo (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a 15 minutos, (2) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina y (3) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos.

Descripción detallada de la invención

Sigue una descripción de las realizaciones preferidas de la invención.

La presente invención se dirige a partículas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina. Las partículas y composiciones respirables que comprenden las partículas descritas en el presente documento comprenden el agente bioactivo epinefrina, o una sal de la misma, como un agente terapéutico. Las partículas se forman preferentemente mediante secado por pulverización. Preferentemente, las partículas y las composiciones respirables están sustancialmente secas y sustancialmente libres de propulsores. Las partículas pueden tener características aerodinámicas que permitan la administración dirigida de epinefrina al sitio o sitios de acción.

Las partículas y composiciones respirables que comprenden las partículas descritas en el presente documento ambas denominadas en lo sucesivo en el presente documento "partículas" o "polvos", también son preferentemente biocompatibles y, opcionalmente, pueden afectar a la velocidad de suministro de epinefrina. Además de la epinefrina, las partículas pueden incluir además una diversidad de excipientes farmacéuticamente aceptables. Pueden usarse materiales tanto inorgánicos como orgánicos. Los materiales adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, lípidos, fosfolípidos, ácidos grasos, sales inorgánicas, ácidos carboxílicos, aminoácidos, carbohidratos, tartrato y diversos azúcares. Las composiciones de partículas preferidas se describen adicionalmente a continuación.

La práctica de la presente invención proporciona numerosas ventajas sobre los sistemas convencionales de suministro de epinefrina. Las partículas respirables para su uso en la invención y los procedimientos de su administración evitan las incómodas y a menudo dolorosas inyecciones requeridas por algunas formas convencionales de epinefrina. Se espera que la disponibilidad de una forma inhalada confiable de epinefrina aumente el cumplimiento del paciente y reduzca los retrasos en el tratamiento al, por ejemplo, proporcionar un sistema de suministro de epinefrina sin aguja. La epinefrina que contiene partículas de polvo seco permitirá a los pacientes llevar un inhalador conveniente compacto y autoadministrar de manera confiable la epinefrina de forma no invasiva.

Las concentraciones de epinefrina en plasma sanguíneo logradas mediante partículas de polvo seco para su uso en la presente invención han demostrado ser significativamente menos variables que las inyecciones actuales, ofreciendo otra mejora importante sobre las terapias existentes. La variabilidad disminuida, es decir, la mayor confiabilidad, en las concentraciones de epinefrina sistémica máxima y el tiempo a la máxima (C^máxy T^máx, respectivamente) a través de la administración de los polvos secos desvelados en el presente documento puede dar como resultado una mayor consistencia en la respuesta terapéutica y un perfil de seguridad mejorado con respecto a las formulaciones de epinefrina actualmente disponibles. Por otra parte, la adrenalina administrada a través de los pulmones formulada como partículas de polvo seco ha demostrado una absorción relativamente rápida y un tiempo para alcanzar concentraciones máximas en plasma sanguíneo, que debería mejorar aún más los beneficios terapéuticos de la epinefrina, por ejemplo, la capacidad de la epinefrina para detener una reacción anafiláctica que progresa rápidamente. Las características únicas de las partículas aerodinámicamente ligeras que comprenden epinefrina, o una sal de la misma, proporcionan efectos fisiológicos mejorados tales como, por ejemplo, efecto o efectos terapéuticos aumentados o duración aumentada del efecto o efectos terapéuticos.

Las partículas que contienen epinefrina pueden formularse para modificar o controlar la liberación de epinefrina y/o la eliminación de epinefrina del paciente. Por ejemplo, las partículas para su uso en la presente invención pueden tener una rápida eliminación de epinefrina del torrente sanguíneo en relación con las terapias de epinefrina convencionales tales como epinefrina autoinyectada. Un perfil farmacocinético consistente que demuestre una eliminación relativamente rápida de la epinefrina del torrente sanguíneo puede permitir un tratamiento más preciso y predecible de los pacientes que necesitan epinefrina. Alternativamente, las partículas pueden formularse, como se describe en el presente documento, para liberación sostenida y/o acción de epinefrina. Las partículas pueden formularse teniendo un inicio rápido de acción por la epinefrina así como teniendo una liberación y/o acción sostenidas.

Las partículas respirables desveladas y los procedimientos de su administración permiten la administración de epinefrina tanto local como sistémicamente. La administración de partículas que comprenden epinefrina proporciona un tratamiento a demanda sin el inconveniente de las inyecciones. La administración selectiva de epinefrina al sitio o sitios de acción puede obtenerse en un marco de tiempo no disponible con formulaciones intramusculares, subcutáneas o autoinyectadas. Al practicar la invención, el alivio está disponible para los pacientes sintomáticos en un marco de tiempo durante el cual la epinefrina de las terapias convencionales (es decir, formulaciones intramusculares, subcutáneas o autoinyectadas) todavía estarían viajando al sitio de acción. Las partículas para su uso en la presente invención preferentemente son aerodinámicamente ligeras, como se describe en el presente documento, y son capaces de depositarse en las vías respiratorias o en los alvéolos, o en el pulmón profundo, para el suministro de epinefrina al torrente sanguíneo y la posterior acción sistémica. Las partículas para su uso en la invención también pueden ser capaces de depositarse localmente en sitios de obstrucción o congestión en el sistema respiratorio para la administración tópica de epinefrina. Por ejemplo, depositando partículas que contienen epinefrina directamente en las vías respiratorias y los pulmones, las complicaciones respiratorias de la respuesta anafiláctica (por ejemplo, broncoespasmo y edema laríngeo) deben tratarse con mayor rapidez y eficacia. Por el contrario, la administración de epinefrina parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea y autoinyectada) no logra este componente de suministro local.

Ventajosamente, las partículas para su uso en la invención son capaces de administrar una cantidad eficaz de epinefrina a un paciente en una etapa activada por una sola respiración. La dosis de epinefrina suministrada en una sola inhalación puede variar de aproximadamente 50 microgramos a varios miligramos.

Las partículas para su uso en la presente invención comprenden epinefrina, también denominada en el presente documento "agente bioactivo", "agente terapéutico", "agente", "medicamento", o "fármaco". La epinefrina, una catecolamina, se conoce químicamente como 4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]-1,2-bencenodiol y está representada por la Fórmula Estructural I:

La epinefrina usada en la presente invención puede obtenerse de fuentes naturales, tales como, por ejemplo, de las glándulas suprarrenales de los animales, o puede producirse sintéticamente, tales como, por ejemplo, a partir de pirocatecol. Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender sales de epinefrina, incluyendo, pero no limitado a, clorhidrato de epinefrina (CgH13NO3.HCl) o bitartrato de epinefrina (C9H13NO3.C4H6O6). Alternativamente, las partículas pueden comprender una base libre de epinefrina (CgHi3NO3) es decir, epinefrina que carece de sal o un contraión. Las partículas para su uso en la invención también pueden comprender una mezcla de dos o más formas de epinefrina. Las partículas también pueden comprender uno o más derivados o análogos de epinefrina. Los derivados o análogos pueden obtenerse de fuentes naturales o de rutas sintéticas. Los ejemplos de derivados o análogos de epinefrina incluyen, pero no se limitan a, fenil epinefrina y norepinefrina.

La epinefrina es una molécula quiral. Las partículas pueden comprender los estereoisómeros (L) o (D) de epinefrina, o una mezcla de los mismos (por ejemplo, una mezcla ópticamente activa o una mezcla racémica). Preferentemente, las partículas contienen epinefrina que comprende sustancialmente el isómero (L), por ejemplo, al menos aproximadamente el 70, el 80, el 90 o el 95 % de la epinefrina es el isómero (L).

La cantidad de epinefrina, o sal de la misma, presente en las partículas puede variar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 95 por ciento en peso. Alternativamente, una mezcla de formas de epinefrina está presente en las partículas a una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 95 por ciento en peso. Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60, de aproximadamente el 1 al 55, de aproximadamente el 1 al 50, de aproximadamente el 1 al 45, de aproximadamente el 1 al 40 o preferentemente, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30 por ciento en peso de epinefrina, o una sal o sales de la misma. Las partículas pueden comprender aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de epinefrina, tal como de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de epinefrina; de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de base libre de epinefrina, por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 o aproximadamente el 5 por ciento en peso de base libre de epinefrina; de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina tal como aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 o de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 18 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y/o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de clorhidrato de epinefrina tal como de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 15, o aproximadamente el 12 por ciento en peso de clorhidrato de epinefrina.

Las partículas para su uso en la presente invención en el presente documento comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. A continuación se describen ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las partículas para su uso en la invención están esencialmente, o sustancialmente, libres de líquido, esto es, las partículas están sustancialmente secas. La expresión "sustancialmente secas", como se usa en el presente documento, se refiere a contener no más de aproximadamente el 10% de líquido en peso. Preferentemente, las partículas contienen no más de aproximadamente el 10 % de líquido en peso, por ejemplo, las partículas pueden contener de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 % de líquido, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 6 % de líquido o de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 5 % de líquido (porcentajes en peso).

La expresión "sustancialmente libre de propulsor", como se usa en el presente documento, se refiere a contener menos del 1 por ciento en peso de propulsor o propulsores. Las partículas descritas en el presente documento preferentemente están completamente libres de propulsores (es decir, están libres de propulsores).

Las partículas y composiciones respirables que comprenden las partículas para su uso en la invención pueden comprender un fosfolípido o una combinación de fosfolípidos. Algunos ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen, entre otros, aquellos enumerados en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 60/150.742, titulada "Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition", presentada el 25 de agosto de 1999. Otros fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos de fosfolípidos incluyen pero no se limitan a 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (Ds p C), 1-miristoil,-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (MSPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1,2-diestearoil-snglicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)](DSPG), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE) o cualquier combinación de los mismos. Los expertos en la materia conocen otros fosfolípidos. Los fosfolípidos pueden ser endógenos al pulmón.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender el fosfolípido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC). La DPPC puede estar presente en las partículas en una concentración de al menos aproximadamente el 50 por ciento en peso, preferentemente al menos aproximadamente el 55 por ciento en peso, o más preferentemente de aproximadamente el 55 a aproximadamente el 70 por ciento en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 58 a aproximadamente el 65 por ciento en peso.

Los fosfolípidos o combinaciones de los mismos pueden seleccionarse para impartir propiedades de liberación controlada a las partículas altamente dispersables. La temperatura de transición de fase de un fosfolípido específico puede estar por debajo de, alrededor o por encima de la temperatura fisiológica de un paciente. Seleccionando fosfolípidos o combinaciones de fosfolípidos de acuerdo con su temperatura de transición de fase, las partículas pueden adaptarse para que tengan propiedades de liberación de epinefrina controladas. Por ejemplo, mediante la administración de partículas que incluyen un fosfolípido o una combinación de fosfolípidos que tienen una temperatura de transición de fase superior a la temperatura corporal del paciente, la liberación de un agente, tal como la epinefrina, puede ralentizarse. Por otro lado, puede obtenerse una liberación rápida incluyendo en las partículas fosfolípidos que tienen temperaturas de transición más bajas.

Las partículas que tienen propiedades de liberación controlada y procedimientos para modular la liberación de un agente biológicamente activo se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 60/150.742 titulada "Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition", presentada el 25 de agosto de 1999 y en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 09/792.869 titulada "Modulation of Release From Dry Powder Formulations", presentada el 23 de febrero de 2001.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender un fosfolípido cargado. La expresión "fosfolípido cargado", como se usa en el presente documento, se refiere a fosfolípidos que son capaces de poseer una carga neta global. La carga del fosfolípido puede ser negativa o positiva. El fosfolípido puede elegirse para que tenga una carga opuesta a la de la epinefrina cuando el fosfolípido y la epinefrina están asociados. Preferentemente, el fosfolípido es endógeno al pulmón o puede metabolizarse tras la administración a un fosfolípido endógeno al pulmón. Pueden usarse combinaciones de fosfolípidos cargados. Una combinación de fosfolípidos cargados también puede tener una carga neta general opuesta a la de la epinefrina.

La asociación de epinefrina y un lípido con carga opuesta puede resultar de la complejación iónica. La asociación de un agente terapéutico y un lípido con carga opuesta puede resultar de los puentes de hidrógeno. La asociación de un agente terapéutico y un lípido con carga opuesta puede resultar de una combinación de complejación iónica y puentes de hidrógeno.

El fosfolípido cargado puede ser un lípido cargado negativamente tal como, un 1,2-diacil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)].

Los 1,2-diacil-sn-glicero-3-[fosfo-rac- 1-glicerol)]fosfolípidos pueden representarse por la Fórmula Estructural II:

en la que Ri y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 24 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono.

"Grupo alifático" como se usa esa expresión en el presente documento en referencia a las Fórmulas Estructurales II-IV se refiere a hidrocarburos C1-C24 sustituidos o no sustituidos de cadena recta, ramificada o cíclica que pueden estar completamente saturados, que puede contener uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y/o que puede contener una o más unidades de insaturación.

Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático incluyen -OH, halógeno (por ejemplo, -Br, -Cl, -I y -F), -O (alifático, sustituido), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(grupo alifático, alifático sustituido), -N(grupo alifático, grupo alifático sustituido)2, -COO(grupo alifático, grupo alifático sustituido), -CONH2, -CONH(alifático, grupo alifático sustituido), -SH, -S(alifático, grupo alifático sustituido) y -NH-C(=NH)-NH2. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo o piridilo) o arilo sustituido como un sustituyente. Un grupo alifático sustituido puede tener uno o más sustituyentes.

Los ejemplos específicos de este tipo de fosfolípido cargado negativamente incluyen, pero no se limitan a, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (DSPG); 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)](DMPG); 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)](DPPG); 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)](DLPG); y 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)](DOPG).

Las partículas para su uso en la invención también pueden comprender fosfolípidos que son zwitteriónicos y, por lo tanto, no poseen una carga neta global. Tales lípidos, pueden ayudar a proporcionar partículas con las características adecuadas para la inhalación. Tales fosfolípidos adecuados para su uso en la invención incluyen, pero no se limitan a, 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina y 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfo- [2-trialquilamonioetanol]fosfolípidos.

Los fosfolípidos de 1,2-d¡ac¡l-sn-glicero-3-fosfocol¡na pueden representarse por la Fórmula Estructural III:

Ri y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 24 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono.

Los ejemplos específicos de fosfolípidos de 1,2-d¡ac¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na incluyen, pero no se limitan a, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC); 1,2-d¡estearo¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na (DSPC); 1,2-dilaureoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC); 1,2-d¡m¡^sto¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na (DMPC); y 1,2-d¡oleo¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na (DOPC). Los 1,2-d¡ac¡l-sn-gl¡cero-3-fosfoetanolam¡na y 1,2-d¡ac¡l-sn-gl¡cero-3-fosfo-[2-tr¡alqu¡lamon¡oetanol]fosfolíp¡dos pueden representarse mediante la Fórmula Estructural IV:

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 24 átomos de carbono, preferentemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono y R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.

Los ejemplos específicos de este tipo de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-d¡palm¡to¡l-sn-gl¡cero-3-fosfoetanolamina (DPPE); 1,2-d¡m¡r¡sto¡l-sn-gl¡cero-3-fosfoetanolam¡na (DMPE); 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); 1,2-d¡lauro¡l-sn-gl¡cero-3-fosfoetanolam¡na (DLPE); y 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE).

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender un fosfolípido asimétrico. Los "fosfolípidos asimétricos" también se conocen por los expertos en la técnica como fosfolípidos de "cadena mixta" o de "cadena no idéntica". Pueden usarse fosfolípidos asimétricos que tienen grupos de cabeza tales como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol y ácidos fosfatídicos. Los ejemplos de fosfolípidos asimétricos incluyen las 1-acil, 2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas.

Los fosfolípidos de 1-ac¡l,2-ac¡l-sn-gl¡cero-3-fosfocol¡na pueden representarse por la Fórmula Estructural V:

en la que Ri y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 24 átomos de carbono y en la que los grupos alifáticos representados por R1 y R2 tienen diferentes longitudes de cadena de carbono. Preferentemente, R1 y R2 tienen de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono.

Los ejemplos específicos de este tipo de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, 1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PSPC); 1-estearoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SPPC); 1-estearoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SMPC); 1-miristoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (MSPC); 1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (MPPC); y 1-palmitoil-2-miristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PMPC).

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender combinaciones de fosfolípidos asimétricos, combinaciones de fosfolípidos simétricos o combinaciones de fosfolípidos asimétricos y simétricos (es decir, de cadena idéntica).

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender fosfolípidos asimétricos que tienen cadenas de acilo individuales que están presentes de forma natural en el pulmón. Se prefieren las partículas que comprenden fosfolípidos disaturados sobre las partículas que comprenden fosfolípidos mono- o di-insaturados.

Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, los presentes Solicitantes creen que las partículas que contienen fosfolípidos asimétricos pueden poseer un empaquetamiento y/o partición únicos de las moléculas de epinefrina constituyentes y dar como resultado el atrapamiento o encapsulación del fármaco. Se cree que la liberación del fármaco y la posterior captación de la carga útil del fármaco de la formulación en aerosol será más lenta si el fármaco está atrapado o encapsulado en lugar de simplemente asociado a la superficie. Los solicitantes creen que para las moléculas de epinefrina atrapadas o encapsuladas, la disponibilidad del agente en el medio de disolución o en los líquidos de revestimiento fisiológicos no solo está determinada por la solubilidad del fármaco sino también por la disolución de partículas y/o la difusión de moléculas de fármaco desde la matriz de partículas. Por el contrario, se cree que en partículas en las que las moléculas de fármaco están asociadas principalmente a la superficie, la disponibilidad de moléculas de fármaco está limitada principalmente por la solubilidad del fármaco. En consecuencia, el atrapamiento o encapsulación del fármaco en la matriz de partículas puede retardar la liberación y la captación posterior del fármaco.

Las partículas que comprenden fosfolípidos asimétricos se describen en la solicitud de patente de EE.UU. N.° 60/359.466, titulada "Sustained Release Formulations Utilizing Asymmetric Phospholipids", presentada el 22 de febrero de 2002.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender uno o más aminoácidos. Se prefieren los aminoácidos hidrófobos. Las partículas pueden comprender el aminoácido leucina. Las partículas pueden comprender un análogo de leucina. Otros aminoácidos adecuados incluyen aminoácidos hidrófobos de origen natural y de origen no natural. Los aminoácidos de origen no natural incluyen, por ejemplo, beta-aminoácidos. Pueden emplearse configuraciones de aminoácidos hidrófobos tanto D, L como racémicas. Los aminoácidos hidrófobos adecuados también pueden incluir análogos de aminoácidos. Como se usa en el presente documento, un análogo de aminoácido incluye la configuración D o L de un aminoácido que tiene la siguiente fórmula: -NH-CHR-CO-, en la que R es un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un grupo aromático sustituido y en la que R no corresponde a la cadena lateral de un aminoácido de origen natural. Como se usa en el presente documento, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C1-C8 de cadena recta, ramificada o cíclica que están completamente saturados, que contienen uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y/o que contienen una o más unidades de desaturación. Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo y naftilo y grupos aromáticos heterocíclicos tales como imidazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, piridilo, piranilo, oxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo y acridintilo.

Algunos sustituyentes adecuados en un grupo alifático, aromático o bencilo incluyen -OH, halógeno (por ejemplo, -Br, -Cl, -I y -F), -O(alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o grupo arilo sustituido), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o grupo arilo sustituido), -N(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o grupo arilo sustituido^, -COO(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o grupo arilo sustituido), -CONH2, -CONH(alifático, grupo alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o grupo arilo sustituido), -SH, -S(alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático o aromático sustituido) y -NH-C(=NH)-NH2. Un grupo bencílico o aromático sustituido también puede tener un grupo alifático o alifático sustituido como un sustituyente. Un grupo alifático sustituido también puede tener un grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como un sustituyente. Un grupo alifático sustituido, aromático sustituido o bencilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes. La modificación de un sustituyente de aminoácido puede aumentar, por ejemplo, la lipofilia o hidrofobicidad de los aminoácidos naturales que son hidrófilos.

Varios de los aminoácidos adecuados, análogos de aminoácidos y las sales de los mismos pueden obtenerse en el mercado. Otros pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Se describen técnicas sintéticas, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Capítulos 5 y 7 (1991).

La hidrofobicidad se define generalmente con respecto al reparto de un aminoácido entre un disolvente apolar y agua. Los aminoácidos hidrófobos son aquellos ácidos que muestran preferencia por el disolvente apolar. La hidrofobicidad relativa de los aminoácidos se puede expresar en una escala de hidrofobicidad en la que la glicina tiene el valor 0,5. En tal escala, los aminoácidos que tienen preferencia por el agua tienen valores por debajo de 0,5 y los que tienen preferencia por disolventes no polares tienen un valor por encima de 0,5. Como se usa en el presente documento, la expresión "aminoácido hidrófobo" se refiere a un aminoácido que, en la escala de hidrofobicidad, tiene un valor mayor o igual a 0,5, en otras palabras, tiene una tendencia a repartirse en el ácido apolar que es al menos igual al de la glicina.

Algunos ejemplos de aminoácidos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a: glicina, prolina, alanina, cisteína, metionina, valina, leucina, tirosina, isoleucina, fenilalanina y triptófano. Los aminoácidos hidrófobos preferidos incluyen leucina, isoleucina, alanina, valina, fenilalanina y glicina. También pueden emplearse combinaciones de aminoácidos hidrófobos. Adicionalmente, también pueden emplearse combinaciones de aminoácidos hidrófobos e hidrófilos (preferencialmente repartidos en agua), en que la combinación general es hidrófoba.

La leucina es el aminoácido más preferido. Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender leucina en una concentración de al menos aproximadamente el 40 por ciento en peso. Preferentemente, las partículas comprenden al menos aproximadamente el 50, el 60 o el 70 por ciento en peso de leucina. Por ejemplo, las partículas pueden comprender de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 95, de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 95 o de aproximadamente el 72 a aproximadamente el 91 por ciento en peso de leucina.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden secarse por pulverización y comprenden el aminoácido hidrófobo leucina. Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, se cree que debido a su hidrofobicidad y baja solubilidad en agua, los aminoácidos hidrófobos, tales como leucina, facilitan la formación de una cubierta durante el procedimiento de secado cuando se emplea una mezcla de co-disolventes de etanol/agua. También se cree que los aminoácidos pueden alterar el comportamiento de fase de cualquier fosfolípido presente de tal manera que facilite la formación de una cubierta durante el procedimiento de secado.

Las partículas pueden comprender adicionalmente un material que tenga un resto carboxilato. El resto carboxilato puede incluir al menos dos grupos carboxilo. Los restos carboxilato pueden proporcionarse por ácidos carboxílicos, sales de los mismos, así como mediante combinaciones de dos o más ácidos carboxílicos y/o sales de los mismos. El resto carboxilato puede ser un ácido carboxílico hidrófilo o una sal del mismo. Los ácidos carboxílicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos hidroxidicarboxílicos (por ejemplo, ácidos monohidroxidicarboxílicos y dihidroxidicarboxílicos), ácidos hidroxitricarboxílicos (por ejemplo, ácidos monohidroxitricarboxílicos y dihidroxitricarboxílicos) y similares. Se prefieren ácido cítrico y citratos tales como, por ejemplo, citrato de sodio y ácido tartárico y tartratos tales como, por ejemplo, tartrato de sodio.

El material que tiene un resto carboxilato puede estar presente en las partículas en una cantidad que varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 80 por ciento en peso o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso. Preferentemente, el material que tiene un resto carboxilato está presente en las partículas en una cantidad de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 por ciento en peso.

El material que tiene un resto carboxilato puede ser una sal de un ácido carboxílico, preferentemente citrato de sodio. El citrato de sodio puede estar presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 o de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25 por ciento en peso. Preferentemente, el citrato de sodio está presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 18 a aproximadamente el 22 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 20 por ciento en peso. La sal de un ácido carboxílico puede ser tartrato de sodio.

El tartrato de sodio puede estar presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 o de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20 por ciento en peso. Preferentemente, el tartrato de sodio está presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 20 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 16 por ciento en peso. El tartrato de sodio puede estar presente en las partículas en una concentración suficiente para ajustar el pH de la solución a partir de la cual se forman las partículas entre aproximadamente pH 4 y aproximadamente pH 5, por ejemplo, entre aproximadamente pH 4 y aproximadamente pH 4,5. Por ejemplo, si el contenido de epinefrina de las partículas es bajo (por ejemplo, aproximadamente el 5 por ciento en peso o menos), la concentración de tartrato de sodio necesaria también sería baja (por ejemplo, aproximadamente el 2 o el 3 por ciento en peso); si el contenido de epinefrina de las partículas es más alto, la concentración de tartrato de sodio necesaria también sería más alta.

Las partículas también pueden incluir una sal que comprenda al menos un catión o anión multivalente. Como se usa en el presente documento, un catión o anión "multivalente" incluye iones divalentes. La sal puede comprender al menos un catión o anión divalente. La sal es preferentemente una sal de un metal alcalinotérreo, tales como, por ejemplo, cloruro de calcio. Las partículas para su uso en la invención también pueden incluir mezclas o combinaciones de sales.

La sal que comprende al menos un catión o anión multivalente puede estar presente en las partículas en una cantidad que varía de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30 o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 por ciento en peso. Preferentemente, la sal que comprende al menos un catión o anión multivalente es cloruro de calcio y está presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 20 o, preferentemente, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso. Por ejemplo, la sal que comprende al menos un catión o anión multivalente es cloruro de calcio y está presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 10 por ciento en peso.

Las partículas también pueden comprender un azúcar no reductor, por ejemplo, sacarosa, trehalosa o fructosa. Se prefiere la sacarosa. También pueden emplearse combinaciones de azúcares no reductores. La cantidad de azúcar o azúcares no reductores, por ejemplo, sacarosa, presente en las partículas para su uso en la invención es generalmente menos de aproximadamente el 40 por ciento en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 30 por ciento en peso y lo más preferentemente menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 15 por ciento en peso. La sacarosa puede estar presente en las partículas en una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente el 15 por ciento en peso.

Sin desear quedar sujeto a una interpretación particular de la invención, se cree que los azúcares no reductores mejoran la estabilidad de un fármaco, tal como la epinefrina, que tiene grupos químicos, por ejemplo, un grupo amina, que potencialmente pueden reaccionar con un azúcar que es reductor, por ejemplo, lactosa. Además, se cree que la presencia de azúcares no reductores en lugar de azúcares reductores también puede beneficiar a las composiciones que incluyen otros agentes o fármacos bioactivos, tales como, por ejemplo, Carbidopa, Levodopa y otras catecolaminas.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden comprender además componentes tales como antioxidantes para estabilizar además el agente activo epinefrina. Las partículas pueden comprender uno o más antioxidantes. Los antioxidantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, captadores de oxígeno o agentes reductores tales como metabisulfito de sodio; quelantes de metales tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o sales del mismo (por ejemplo, EDTA disódico); antioxidantes fenólicos tales como la Vitamina E (alfa tocoferol); o cualquier combinación de los mismos. Otros antioxidantes adecuados incluyen cisteína, cisteamina, hidroxitolueno butilado (BHT) y ácido ascórbico (vitamina C). Las partículas pueden contener hasta aproximadamente el 25 por ciento en peso de antioxidante o antioxidantes. Las partículas pueden contener hasta aproximadamente el 15, hasta aproximadamente el 10, hasta aproximadamente el 5 o hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso de antioxidante o antioxidantes.

Las partículas pueden estar sustancialmente libres de antioxidantes. La expresión "sustancialmente libre de antioxidantes", como se usa esa expresión en el presente documento, se refiere a que no contiene más de aproximadamente el 2 por ciento de antioxidante o antioxidantes en peso, por ejemplo, no más de aproximadamente el 1, no más de aproximadamente el 0,5, no más de aproximadamente el 0,25 o no más de aproximadamente el 0,05 por ciento de antioxidante o antioxidantes en peso. Las partículas sustancialmente libres de antioxidantes pueden no contener antioxidante o antioxidantes.

Las partículas también pueden incluir otros materiales tales como, por ejemplo, sales tampón, azúcares, colesterol, dextrano, polisacáridos, lactosa, manitol, maltodextrina, ciclodextrinas, proteínas, péptidos, polipéptidos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, compuestos inorgánicos, fosfatos y lípidos.

Las partículas pueden incluir un material que mejore la cinética de liberación del medicamento. Ejemplos de tales materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciertos fosfolípidos, aminoácidos y restos carboxilato combinados con sales de metales multivalentes.

Las partículas y composiciones respirables que comprenden las partículas para su uso en la invención pueden incluir opcionalmente un tensioactivo, tal como un tensioactivo que es endógeno al pulmón. Como se usa en el presente documento, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier agente que se absorbe preferentemente en una interfaz entre dos fases inmiscibles, tales como la interfaz entre el agua y una solución de polímero orgánico, una interfaz agua/aire o una interfaz disolvente orgánico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen una fracción hidrófila y una fracción lipófila, de tal manera que, al absorberse en micropartículas, tienden a presentar restos al ambiente externo que no atraen partículas con recubrimiento similar, reduciendo de esta manera la aglomeración de partículas. Tanto los tensioactivos pulmonares naturales como los sintéticos están incluidos en el ámbito de la invención.

Además de los tensioactivos pulmonares tales como, por ejemplo, los fosfolípidos analizados anteriormente, los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hexadecanol; alcoholes grasos, tales como polietilenglicol (PEG); éter polioxietilen-9-laurílico; un ácido graso de superficie activa, tales como ácido palmítico o ácido oleico; glucocolato; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán, tal como trioleato de sorbitán (Span 85); y tiloxapol.

Puede estar presente un tensioactivo en las partículas en una cantidad que varía de más de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento en peso. En las partículas puede estar presente al menos aproximadamente el 40 por ciento en peso de tensioactivo, por ejemplo, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de tensioactivo.

La presente invención se dirige a partículas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina, en el que el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de las partículas al sistema respiratorio de un paciente. Las formulaciones de partículas preferidas que exhiben características químicas y físicas aceptables y adecuadas para los fines de la presente invención incluyen (1) partículas que comprenden epinefrina, o una sal de la misma; un ácido carboxílico o una sal del mismo; una sal que comprende al menos un catión o anión multivalente; y un fosfolípido; (2) partículas que comprenden epinefrina o una sal de la misma; un aminoácido; y un azúcar; (3) partículas que comprenden epinefrina o una sal de la misma; y un aminoácido; (4) partículas que comprenden epinefrina o una sal de la misma; un aminoácido; y un ácido carboxílico o una sal del mismo.

Las partículas preferidas para la administración de epinefrina al sistema respiratorio comprenden: (a) de aproximadamente el 6 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 22 por ciento en peso de tartrato de sodio. Por ejemplo, las partículas pueden comprender (a) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio. Otras partículas preferidas para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio comprenden (a) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 28 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y (b) de aproximadamente el 72 a aproximadamente el 92 por ciento en peso de leucina. Por ejemplo, las partículas pueden comprender (a) de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 23 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y (b) de aproximadamente el 77 a aproximadamente el 88 por ciento en peso de leucina.

Un procedimiento preferido para tratar a un paciente que necesita epinefrina comprende administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio de un paciente en el que las partículas comprenden (a) de aproximadamente el 6 a aproximadamente el 25 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 22 por ciento en peso de tartrato de sodio. Por ejemplo, las partículas pueden comprender (a) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 67 a aproximadamente el 77 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio. Otro procedimiento preferido para tratar a un paciente que necesita epinefrina comprende administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio de un paciente en el que las partículas comprenden (a) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 28 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y (b) de aproximadamente el 72 a aproximadamente el 92 por ciento en peso de leucina. Por ejemplo, las partículas pueden comprender (a) de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 23 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; y (b) de aproximadamente el 77 a aproximadamente el 87 por ciento en peso de leucina.

Las partículas pueden poseer propiedades de liberación rápida de epinefrina. Las propiedades de liberación rápida permiten que las partículas de la presente invención se usen en la terapia de rescate como se describe en el presente documento.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden ser capaces de liberar epinefrina de forma sostenida. Como tal, puede decirse que las partículas poseen propiedades de liberación sostenida. "Liberación sostenida" como se usa esa expresión en el presente documento, se refiere a un aumento en el período de tiempo durante el cual se libera un agente de una partícula de la presente invención en comparación con un control apropiado, tal como, por ejemplo, en comparación con el período de tiempo durante el cual se libera un agente de una partícula que no comprende epinefrina, o una sal de la misma, y un fosfolípido o combinación de fosfolípidos. "Liberación sostenida", como se usa esa expresión en el presente documento, también puede referirse a una reducción en la disponibilidad, o ráfaga, del agente que normalmente se ve poco después de la administración. Por ejemplo, "liberación sostenida" puede referirse a una reducción en la disponibilidad de epinefrina en la primera media hora o la primera hora después de la administración, esto es, una reducción en la ráfaga inicial de epinefrina.

"Liberación sostenida", como se usa esa expresión en el presente documento, también puede referirse a una cantidad más alta de epinefrina retenida o que permanece en las partículas después de la ráfaga inicial en comparación con un control apropiado. Los expertos en la técnica también conocen la "liberación sostenida" como "liberación modificada", "liberación prolongada" o "liberación extendida". "Liberación sostenida", como se usa en el presente documento, también abarca "acción sostenida" o "efecto sostenido". "Acción sostenida" y "efecto sostenido", como se usan esas expresiones en el presente documento, puede referirse a un aumento en el período de tiempo durante el cual la epinefrina realiza su actividad terapéutica en comparación con un control apropiado. La "acción sostenida" también es conocida por aquellos expertos en la materia como "acción prolongada" o "acción extendida".

Las partículas para inhalación que poseen propiedades de liberación prolongada de fármacos y procedimientos para su administración, también se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 09/644.736, titulada "Modulation Of Release From Dry Powder Formulations", presentada el 23 de agosto de 2000; la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N.° 09/792.869, titulada "Modulation Of Release From Dry Powder Formulations", presentada el 23 de febrero de 2001; y la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N.° 60/366.497, titulada "Inhalable Sustained Therapeutic Formulations", presentada el 20 de marzo de 2002.

Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, Los solicitantes creen que las ventajas proporcionadas por las partículas para su uso en la presente invención pueden verse influidas, entre otros factores, por la tasa de liberación de epinefrina de las partículas. Las velocidades de liberación de fármacos pueden describirse en términos del tiempo medio de liberación de un agente bioactivo de una formulación. Como se usa en el presente documento la expresión "tiempo medio" se refiere al tiempo requerido para liberar el 50 % de la carga útil inicial de epinefrina contenida en las partículas. Las partículas para su uso en la presente invención pueden tener un tiempo medio de liberación de epinefrina de las partículas de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 minutos. Las partículas pueden formularse para una liberación prolongada de epinefrina y tienen un tiempo medio de liberación más prolongado tal como, por ejemplo, aproximadamente una hora o más.

Las velocidades de liberación de fármacos también pueden describirse en términos de constantes de liberación. La constante de liberación de primer orden puede expresarse mediante una de las siguientes ecuaciones:

MPw ffl = M M * e -k*‘ (1)

o,

M (t)= M M * (1 - e -k*‘) (2)

Donde k es la constante de liberación de primer orden. M(-) es la masa total de fármaco en el sistema de administración de fármacos, por ejemplo, el polvo seco, y Mpw(t) es la masa de fármaco que permanece en los polvos secos en el tiempo t. M(t) es la cantidad de masa de fármaco liberada de los polvos secos en el tiempo t. La relación puede expresarse como:

M («) = M pw (t) M (t) (3)

Las ecuaciones (1), (2) y (3) pueden expresarse en cantidad (es decir, masa) de fármaco liberado o bien concentración de fármaco liberado en un volumen específico de medio de liberación.

Por ejemplo, la ecuación (2) puede expresarse como:

Cffl=CM * (1 -e -k*‘) (4)

Donde k es la constante de liberación de primer orden. C(-) es la concentración teórica máxima de fármaco en el medio de liberación y C(t) es la concentración de fármaco que se libera de los polvos secos al medio de liberación en el tiempo t.

El 'tiempo medio' o t50% para una cinética de liberación de primer orden viene dada por la ecuación bien conocida,

t50% = 0,693 / k (5)

Las velocidades de liberación de fármaco en términos de constante de liberación de primer orden y t50% pueden calcularse usando las siguientes ecuaciones:

k = -ln (M pw(t) / M M ) / t (6)

o,

k= -ln (M m-M (t)) / M M / t (7)

Las partículas para su uso en la invención pueden tener propiedades de liberación de epinefrina extendidas en comparación con el perfil farmacocinético/farmacodinámico de la epinefrina administrada como formulaciones convencionales, tales como por inyección intravenosa (IV), inyección intramuscular (IM), inyección subcutánea, autoinyección o vías de inhalación de aerosoles líquidos.

Las partículas pueden poseer características de aerosol que permitan el suministro eficaz de las partículas al sistema respiratorio sin el uso de propulsores.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden tener un tamaño preferido, por ejemplo, un diámetro geométrico mediano volumétrico (VMGD) de al menos aproximadamente 5 micrómetros. El VMGD de las partículas puede ser de aproximadamente 5 a 30 micrómetros. Preferentemente, las partículas tienen un VMGD de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 micrómetros o, alternativamente, de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 micrómetros. Las partículas pueden tener un diámetro mediano, diámetro medio de masa (MMD), un diámetro medio de la envolvente de la masa (MMED) o un diámetro geométrico medio de la masa (MMGD) de al menos aproximadamente 5 micrómetros, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros, tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 micrómetros.

El diámetro de las partículas, por ejemplo, su VMGD, puede medirse usando un instrumento de detección de zona eléctrica tal como un Multisizer IIe, (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra) o un instrumento de difracción láser tal como HELOS (Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diámetro geométrico de las partículas son bien conocidos en la técnica. El diámetro de las partículas en una muestra variará dependiendo de factores como la composición de las partículas y los procedimientos de síntesis. La distribución del tamaño de las partículas en una muestra puede seleccionarse para permitir la deposición óptima dentro de los sitios dirigidos dentro del sistema respiratorio.

Las partículas adecuadas para su uso en la presente invención pueden fabricarse y después separarse, por ejemplo, por filtración o centrifugación, para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada. Por ejemplo, más de aproximadamente el 30, el 50, el 70 o el 80 % de las partículas en una muestra pueden tener un diámetro dentro de un intervalo seleccionado de al menos aproximadamente 5 micrómetros. El intervalo seleccionado dentro del cual debe caer un cierto porcentaje de las partículas puede ser, por ejemplo, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 micrómetros u, opcionalmente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 micrómetros. La muestra de partículas también puede fabricarse en la que al menos aproximadamente el 90 % u, opcionalmente, de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 99 % de las partículas, tienen un diámetro dentro del intervalo seleccionado.

El intervalo intercuartílico de la muestra de partículas puede ser de 2 micrómetros, con un diámetro medio por ejemplo, entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 13,5 micrómetros. Por lo tanto, por ejemplo, de al menos aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40 % de las partículas pueden tener diámetros dentro del intervalo seleccionado. Dichos porcentajes de partículas pueden tener diámetros dentro de un intervalo de 1 micrómetro, por ejemplo, entre 5 y 6; 6 y 7; 7 y 8; 8 y 9; 9 y 10; 10 y 11; 11 y 12; 12 y 13; 13 y 14; o 14 y 15 micrómetros.

El diámetro aerodinámico de la partícula también puede usarse para caracterizar el comportamiento del aerosol de una composición. Las partículas pueden tener un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas pueden tener un MMAD de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 micrómetros, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 micrómetros o de aproximadamente 3 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.

Experimentalmente, el diámetro aerodinámico puede determinarse usando mediciones de tiempo de vuelo (TOF, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, un instrumento como el Analizador de tamaño de partículas Aerosizer DSP modelo 3225 (Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA) puede usarse para medir el diámetro aerodinámico. El Aerosizer mide el tiempo que tardan las partículas individuales en pasar entre dos haces láser fijos. Posteriormente, el instrumento usa estos datos de TOF para resolver un equilibrio de fuerzas sobre las partículas y el diámetro aerodinámico se determina en función de la relación

daer= d V p (8)

donde daer es el diámetro aerodinámico de la partícula; d es el diámetro de la partícula; y p es la densidad de la partícula.

El diámetro aerodinámico también puede determinarse experimentalmente empleando un procedimiento de asentamiento gravitacional, por lo que el tiempo que tarda un conjunto de partículas en asentarse a cierta distancia se usa para inferir directamente el diámetro aerodinámico de las partículas. Los procedimientos indirectos para medir el diámetro aerodinámico medio de la masa son el impactador en cascada de Andersen y el impactador de líquido multifase (MSLI, por sus siglas en inglés). Los procedimientos e instrumentos para medir el diámetro aerodinámico de las partículas son bien conocidos en la técnica.

Las partículas para su uso en la presente invención que se administran al sistema respiratorio de un sujeto tienen una densidad compactada de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3. Las partículas que tienen una densidad compactada de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3 se denominan en el presente documento "aerodinámicamente ligeras". Las partículas pueden tener una densidad compactada menor o igual a aproximadamente 0,3 g/cm3 o menor o igual a aproximadamente 0,2 g/cm3. Las partículas pueden tener una densidad compactada menor o igual a aproximadamente 0,1 g/cm3 o menor o igual a aproximadamente 0,05 g/cm3. La densidad compactada es una medida de la densidad de masa de la envuelta que caracteriza a una partícula. La densidad de masa de la envuelta de una partícula de forma estadísticamente isótropa se define como la masa de la partícula dividida por el volumen mínimo de la envuelta de la esfera dentro del cual puede encerrarse. Los rasgos que pueden contribuir a una baja densidad compactada incluyen una textura irregular de la superficie y una estructura porosa.

La densidad compactada puede medirse usando instrumentos conocidos por los expertos en la materia tales como el Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC) o un instrumento GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA). La densidad compactada puede determinarse usando el procedimiento de densidad aparente y densidad compactada USP, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, Suplemento 10, 4950 4951, 1999.

Las partículas para su uso en la presente invención pueden caracterizarse como aerodinámicamente ligeras. Las partículas aerodinámicamente ligeras tienen un tamaño preferido, por ejemplo, un diámetro geométrico mediano en volumen (VMGD) de al menos aproximadamente 5 micrómetros. El VMGD de las partículas puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. Las partículas aerodinámicamente ligeras también tienen preferentemente un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), también denominado en el presente documento "diámetro aerodinámico", de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros. El MMAD de las partículas puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros.

Las condiciones del procedimiento así como la eficiencia del inhalador, en particular con respecto a la capacidad de dispersión, pueden contribuir al tamaño de las partículas que pueden suministrarse al sistema respiratorio. Pueden fabricarse o separarse partículas aerodinámicamente ligeras, por ejemplo, por filtración o centrifugación para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada.

Las partículas aerodinámicamente ligeras con una densidad compactada de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3, diámetros medios de al menos aproximadamente 5 micrómetros y un diámetro aerodinámico de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 micrómetros, son más capaces de escapar de la deposición inercial y gravitacional en la región orofaríngea y se dirigen a las vías respiratorias o al pulmón profundo. El uso de partículas más grandes, más porosas es ventajoso ya que son capaces de convertirse en aerosoles de manera más eficiente que las partículas de aerosol más pequeñas, más densas tales como las que se usan convencionalmente para las terapias de inhalación.

En comparación con las partículas más pequeñas, relativamente densas, las partículas aerodinámicamente ligeras más grandes, preferentemente con un diámetro mediano de al menos aproximadamente 5 micrómetros, también pueden evitar potencialmente con más éxito la absorción fagocítica por macrófagos alveolares y la eliminación de los pulmones, debido a la exclusión de tamaño de las partículas del espacio citosólico de los fagocitos. La fagocitosis de las partículas mediante los macrófagos alveolares disminuye mucho a medida que aumenta el diámetro de la partícula a partir de aproximadamente 3 micrómetros. Kawaguchi, H., y col., Biomaterials 7:61-66 (1986); Krenis, L.J. y Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107:748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22:263-272 (1992). Para partículas de forma estadísticamente isotrópica, tales como esferas con superficies rugosas, el volumen de la envuelta de partículas es aproximadamente equivalente al volumen de espacio citosólico requerido dentro de un macrófago para la fagocitosis completa de partículas.

Por lo tanto las partículas aerodinámicamente ligeras son capaces de una liberación a más largo plazo de un agente atrapado a los pulmones. Después de la inhalación, las partículas biodegradables aerodinámicamente ligeras pueden depositarse en los pulmones y posteriormente sufrir una degradación sostenida y liberación de fármacos sin que la mayoría de las partículas sean fagocitadas por macrófagos alveolares. La epinefrina puede suministrarse de forma relativamente lenta en el líquido alveolar y a una velocidad controlada en el torrente sanguíneo, minimizar las posibles respuestas tóxicas de las células expuestas a una concentración excesivamente alta del fármaco. Las partículas aerodinámicamente ligeras son, por lo tanto, altamente adecuadas para terapias de inhalación, particularmente en aplicaciones de liberación controlada.

Las partículas pueden fabricarse con el material apropiado, rugosidad de la superficie, diámetro y densidad compactada para el suministro localizado a regiones seleccionadas del sistema respiratorio tales como el pulmón profundo o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, pueden usarse partículas de mayor densidad o más grandes para la administración de las vías respiratorias superiores, o una mezcla de partículas de tamaño variable en una muestra, proporcionadas con el mismo agente terapéutico o con uno diferente, pueden administrarse para dirigirse a diferentes regiones del pulmón en una sola administración. Se prefieren las partículas que tienen un diámetro aerodinámico que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrómetros para el suministro a las vías respiratorias centrales y superiores. Se prefieren las partículas que tienen un diámetro aerodinámico que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 micrómetros para el suministro al pulmón profundo.

La impactación inercial y la sedimentación gravitacional de aerosoles son mecanismos de deposición predominantes en las vías respiratorias y los acinos de los pulmones durante las condiciones normales de respiración. Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995). La importancia de ambos mecanismos de deposición aumenta en proporción a la masa de aerosoles y no al volumen de partículas (o envuelta). Dado que el sitio de la deposición del aerosol en los pulmones está determinado por la masa del aerosol (es decir, al menos para partículas de diámetro aerodinámico medio mayor de aproximadamente 1 micrómetro), la disminución de la densidad compactada al aumentar las irregularidades de la superficie de las partículas y la porosidad de las partículas permite la administración de mayores volúmenes de envuelta de partículas en los pulmones, siendo todos los demás parámetros físicos iguales.

Las partículas de baja densidad de contacto tienen un diámetro aerodinámico pequeño en comparación con el diámetro real de la esfera envolvente. El diámetro aerodinámico, daer, está relacionado con el diámetro de la esfera de la envuelta, d (Gonda, I., "Physico-chemical principles in aerosol delivery", en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (eds. D.J.A. Crommelin y K.K. Midha), págs. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), mediante la fórmula:

daer= dVp (9)

donde la densidad de masa de la envuelta, p, está en unidades de g/cm3 La deposición máxima de partículas de aerosol monodispersas en la región alveolar del pulmón humano (-60 %) se produce para un diámetro aerodinámico de aproximadamente daer= 3 micrómetros. Heyder, J. y col., J. Aerosol Sci., 17:811-825 (1986). Debido a su pequeña densidad de masa de envuelta, el diámetro real, d, de partículas aerodinámicamente ligeras que comprenden un polvo inhalado monodisperso que exhibirá una deposición máxima en el pulmón profundo es:

d = 3/Vp |jm (donde p < 1 g/cm3); (10)

donde d es siempre mayor de 3 micrómetros. Por ejemplo, las partículas aerodinámicamente ligeras que muestran una densidad de masa envolvente, p = 0,1 g/cm3, exhibirán una deposición máxima para partículas que tienen diámetros de envuelta tan grandes como 9,5 micrómetros. El tamaño de partícula aumentado disminuye las fuerzas de adhesión entre partículas. Visser, J., Powder Technology, 58:1-10. Por lo tanto, el gran tamaño de partícula aumenta la eficiencia de la aerosolización al pulmón profundo para partículas de baja densidad de masa de envuelta, además de contribuir a reducir las pérdidas fagocíticas.

El diámetro aerodinámico se calcula para proporcionar la máxima deposición dentro de los pulmones, logrado previamente mediante el uso de partículas muy pequeñas de menos de aproximadamente 5 micrómetros de diámetro, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 micrómetros, que después se someten a fagocitosis. La selección de partículas que tienen un diámetro más grande, pero que sean suficientemente ligeros (de ahí la caracterización "aerodinámicamente ligeros"), da como resultado un suministro equivalente a los pulmones, pero las partículas de tamaño más grande no se fagocitan. Puede obtenerse un suministro mejorado usando partículas con una superficie rugosa o desigual en comparación con aquellas con una superficie lisa.

La densidad de masa y la relación entre densidad de masa, el diámetro medio y el diámetro aerodinámico se analizan en la Solicitud de EE.Uu . N.° 08/655.570, presentada el 24 de mayo de 1996.

La fracción de partículas finas puede usarse como una forma de caracterizar el rendimiento del aerosol de un polvo disperso. La fracción de partículas finas describe la distribución del tamaño de las partículas en el aire. El análisis gravimétrico, usando impactadores en cascada, es un procedimiento para medir la distribución de tamaño, o fracción de partículas finas, de partículas en el aire. El impactador en cascada de Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas basándose en el tamaño aerodinámico. Los límites de tamaño de cada etapa dependen del caudal al que se hace funcionar el ACI.

También puede usarse un ACI colapsado de dos fases para medir la fracción de partículas finas. El ACI colapsado de dos fases consiste solo en las dos fases superiores del ACI de ocho fases y permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas. El ACI se compone de múltiples fases que consisten en una serie de boquillas (es decir, una placa de chorro) y una superficie de impacto (es decir, un disco de impacto). En cada fase una corriente de aerosol pasa a través de las boquillas e incide sobre la superficie. Las partículas en la corriente de aerosol con una inercia lo suficientemente grande impactarán sobre la placa. Las partículas más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y serán llevadas a la siguiente fase. Cada fase sucesiva del ACI tiene una velocidad de aerosol más alta en las boquillas, de modo que pueden recolectarse partículas más pequeñas en cada fase sucesiva.

Las partículas para su uso en la invención se caracterizan por una fracción de partículas finas. Se usa un impactador en cascada de Andersen colapsado de dos fases para determinar la fracción de partículas finas. Específicamente, un ACI colapsado de dos fases se calibra de modo que la fracción de polvo que se recolecta en la fase uno esté compuesta de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 micrómetros y mayor de 3,4 micrómetros. La fracción de polvo que pasa por la primera fase y se deposita en un filtro de recogida se compone, por tanto, de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 micrómetros. El flujo de aire con tal calibración es de aproximadamente 60 l/min.

Las expresiones "FPF(<5,6)", "FPF(<5,6 micrómetros)", y "fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros" como se usa en el presente documento, se refieren a la fracción de una muestra de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 micrómetros. La FPF (<5,6) puede determinarse dividiendo la masa de partículas depositadas en la fase uno y en el filtro de recolección de un ACI colapsado de dos fases por la masa de partículas pesadas en una cápsula para su suministro al instrumento.

Las expresiones "FPF(<3,4)", "FPF(<3,4 micrómetros)", y "fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros" como se usa en el presente documento, se refieren a la fracción de una masa de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 micrómetros. La FPF (<3,4) puede determinarse dividiendo la masa de partículas depositadas en el filtro de recolección de un ACI colapsado de dos fases por la masa de partículas pesadas en una cápsula para su suministro al instrumento.

Se ha demostrado que la FPF (<5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que puede llegar al pulmón del paciente, mientras que se ha demostrado que la FPF (<3,4) se correlaciona con la fracción del polvo que llega al pulmón profundo de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que puede usarse para la optimización de partículas.

También puede usarse un impactador en cascada de Andersen colapsado de tres fases para determinar la fracción de partículas finas. Opcionalmente, el ACI colapsado de tres fases comprende pantallas humedecidas que se utilizan para ayudar a disminuir el rebote y el re-arrastre de las partículas. El a C i colapsado de tres fases se calibra de modo que la fracción de polvo que se recolecta en un filtro de recolección esté compuesta por partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,3 micrómetros. El flujo de aire con tal calibración es de aproximadamente 28 l/min. Las expresiones "FPF(<3,3)", "FPF(<3,3 micrómetros)", y "fracción de partículas finas de menos de 3,3 micrómetros" como se usa en el presente documento, se refieren a la fracción de una masa de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,3 micrómetros. La FPF (<3,3) puede determinarse dividiendo la masa de partículas depositadas en el filtro de recolección de un ACI colapsado de tres fases por la masa de partículas pesadas en una cápsula para su suministro al instrumento.

Un impactador líquido multifase (MSLI) es otro dispositivo que puede usarse para medir la fracción de partículas finas. El impactador líquido multifase funciona con los mismos principios que el impactador en cascada Anderson, aunque en lugar de ocho fases, el MSLI tiene cinco. De forma adicional, cada fase de MSLI consiste en una frita de vidrio humedecida con etanol en lugar de una placa sólida. La fase húmeda se utiliza para evitar el rebote y el re-arrastre de partículas, que puede producirse cuando se usa el ACI.

Una masa de partículas desvelada en el presente documento tiene una FPF (<5,6) de al menos aproximadamente el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 % o el 50 %. Una masa de partículas desvelada en el presente documento tiene una FPF (<3,4) de al menos aproximadamente el 5 %, el 10 %, el 15 % o el 20 %. Las partículas para su uso en la invención poseen una FPF de <5,6 micrómetros de al menos el 45 %.

La presente invención puede dirigirse a partículas secadas por pulverización para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio en el que las partículas comprenden epinefrina o una sal de la misma; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que las partículas poseen una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos aproximadamente el 45 por ciento. La invención puede dirigirse a partículas secadas por pulverización para el suministro de epinefrina al sistema respiratorio en el que las partículas comprenden epinefrina o una sal de la misma; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que las partículas poseen una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros de al menos aproximadamente el 15 por ciento.

Las partículas para su uso en la invención pueden caracterizarse por la estabilidad química de la epinefrina que comprenden las partículas. Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, se cree que varios factores pueden influir en la estabilidad química de la epinefrina. Estos factores pueden incluir los materiales que comprenden las partículas, la estabilidad del propio agente, interacciones entre el agente y excipientes e interacciones entre agentes. La estabilidad química de la epinefrina constituyente puede afectar a características importantes de una composición farmacéutica, incluyendo la vida útil, condiciones adecuadas de almacenamiento, entornos aceptables para la administración, compatibilidad biológica y eficacia de la epinefrina. La estabilidad química puede evaluarse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Un ejemplo de una técnica que puede usarse para evaluar la estabilidad química es la cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC).

Las partículas para su uso en la invención incluyen epinefrina que generalmente es estable durante un período de al menos aproximadamente 1 año. Al menos aproximadamente el 90 %, por ejemplo, aproximadamente el 95 %, de la epinefrina contenida en las partículas puede no degradarse según lo medido por HPLC durante un período de al menos aproximadamente 1 año.

La epinefrina, o una sal de la misma, contenida en las partículas puede ser sustancialmente cristalina, semicristalina o sustancialmente amorfa. Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, los presentes Solicitantes creen que la epinefrina, o una sal de la misma, como se encuentra en las partículas es semicristalina o sustancialmente amorfa o en una forma dispersa. El excipiente farmacéuticamente aceptable contenido en las partículas puede ser sustancialmente cristalino, semicristalino o sustancialmente amorfo dependiendo de factores tales como las condiciones de secado por pulverización y de las características del excipiente particular.

En una realización, las partículas para su uso en la invención comprenden epinefrina en una forma sustancialmente amorfa o dispersa en una matriz de excipiente semicristalina (por ejemplo, una matriz de leucina). La forma dispersa de epinefrina puede variar desde dominios a nanoescala (es decir, tamaños menores de aproximadamente 0,1 micrómetros de ancho característico) de epinefrina amorfa en una matriz de excipiente semicristalina hasta una solución sólida de epinefrina y excipiente semicristalino.

La Figura 1A muestra datos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para bitartrato de epinefrina a granel. Los máximos bien resueltos y las exploraciones reproducibles demuestran cristalinidad, comportamiento térmicamente estable hasta 145 °C. La Figura 1B muestra los datos de XRPD para leucina a granel a 25 °C. Los picos bien resueltos son característicos del material cristalino. La Figura 1C muestra los datos de XRPD para partículas secadas por aspersión que contienen leucina, bitartrato de epinefrina y bitartrato de sodio. Los picos observables en estos datos son característicos de la leucina únicamente, lo que indica que la epinefrina está presente en forma amorfa o dispersa.

Los solicitantes creen que la estabilidad física mejorada resulta del estado semicristalino o amorfo de la epinefrina en las presentes partículas y que esta estabilidad física de la fase de epinefrina puede proporcionar una estabilidad química de la epinefrina mejorada. Adicionalmente, las propiedades de disolución mejoradas parecen resultar de partículas que comprenden una fase semicristalina o amorfa de epinefrina en una matriz de excipiente semicristalina.

Los procedimientos de preparación y administración de partículas que son aerodinámicamente ligeras e incluyen tensioactivos y, en particular, fosfolípidos, se desvelan en la Patente de EE.UU. N.° 5.855.913, presentada el 5 de enero de 1999 de Hanes, y col., y en la Patente de EE.UU. N.° 5.985.309, presentada el 16 de noviembre de 1999 de Edwards, y col.

Las partículas altamente dispersables adecuadas para su uso en la presente invención pueden prepararse usando evaporación de disolvente de emulsión simple y doble, secado por pulverización, extracción de disolvente, evaporación de disolvente, separación de fases, coacervación sencilla y compleja, polimerización interfacial, dióxido de carbono supercrítico (CO2) y otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Las partículas pueden prepararse usando procedimientos para fabricar microesferas o microcápsulas conocidos en la técnica, siempre que las condiciones estén optimizadas para formar partículas con las propiedades aerodinámicas deseadas (por ejemplo, diámetro aerodinámico y diámetro geométrico) o se realicen etapas adicionales para seleccionar partículas con la densidad y el diámetro suficientes para proporcionar a las partículas un diámetro aerodinámico entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 micrómetros, o alternativamente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 micrómetros.

Si las partículas preparadas por cualquiera de los procedimientos anteriores tienen un intervalo de tamaño fuera del intervalo deseado, las partículas pueden dimensionarse, por ejemplo, usando un tamiz, y además se separan según la densidad usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Las partículas preferentemente se secan por pulverización. Se describen técnicas de secado por pulverización adecuadas, por ejemplo, por K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York (1984). Generalmente, durante el secado por pulverización, el calor de un gas caliente tal como aire caliente o nitrógeno se usa para evaporar un disolvente a partir de las gotitas formadas atomizando un suministro líquido continuo.

Puede emplearse un disolvente orgánico o un disolvente acuoso-orgánico para formar un suministro para secar por pulverización las partículas para su uso en la presente invención. Los disolventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen pero no se limitan a alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanoles y otros. Otros disolventes orgánicos incluyen pero no se limitan a perfluorocarbonos, diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, éter metil ferc-butílico y otros. Los codisolventes que pueden emplearse incluyen un disolvente acuoso y un disolvente orgánico, tales como, pero no limitado a, los disolventes orgánicos como se describen anteriormente. Los disolventes acuosos incluyen agua y soluciones tamponadas. Puede preferirse un disolvente de etanol/agua con una relación de solución de etanol a solución de agua comprendida entre aproximadamente 70:30 y aproximadamente 30:70 en volumen.

La mezcla puede tener un pH neutro, ácido o alcalino. Opcionalmente, puede añadirse un tampón de pH al disolvente o co-disolvente o a la mezcla formada. El pH de la mezcla puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Se prefiere un pH ácido en mezclas que comprenden epinefrina o una sal de la misma. El pH de la mezcla puede estar entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5, por ejemplo, entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 4,5 o entre aproximadamente 4,1 y aproximadamente 4,4. Por ejemplo, puede formarse una mezcla que comprende leucina, bitartrato de epinefrina y tartrato de sodio en la que el tartrato de sodio está presente en una cantidad tal que el pH de la solución resultante esté entre aproximadamente 4,1 y aproximadamente 4,4.

Los componentes de partículas orgánicas solubles pueden disolverse en una fase orgánica y los componentes de partículas solubles en agua pueden disolverse en una fase acuosa. Las soluciones se calientan según sea necesario para asegurar la solubilidad.

Los componentes de partículas de etanol soluble pueden disolverse en una fase de etanol y los componentes de partículas solubles en agua pueden disolverse en una fase acuosa.

Las soluciones que contienen componentes de partículas se combinan o se mezclan antes del secado por pulverización. Por ejemplo, en un aspecto de la presente invención, las soluciones se mezclan a granel antes de suministrarse al secador por pulverización. Las soluciones pueden combinarse o mezclarse de tal manera que la solución resultante tenga una concentración total de sólidos disueltos de aproximadamente 1 g/l. Preferentemente, la concentración de sólidos disueltos es superior a aproximadamente 1 g/l, por ejemplo, aproximadamente 5, 10 o 15 g/l. Las soluciones que contienen componentes de partículas pueden combinarse o mezclarse usando un dispositivo de mezcla estático antes del secado por pulverización.

Puede prepararse un componente hidrófilo y un componente hidrófobo. Los componentes hidrófobos e hidrófilos se combinan luego en un mezclador estático para formar una combinación. La combinación se atomiza para producir gotitas, que se secan para formar partículas secas. La etapa de atomización puede realizarse inmediatamente después de que los componentes se combinen en el mezclador estático.

También se desvela en el presente documento un procedimiento para preparar una composición de polvo seco. En dicho procedimiento, se preparan los primeros y segundos componentes, uno o ambos comprenden epinefrina o una sal de la misma. El primer y segundo componentes se combinan en un mezclador estático para formar una combinación. El primer y segundo componentes pueden ser física y/o químicamente incompatibles entre sí. El primer y segundo componentes pueden ser tales que su combinación provoque la degradación de uno de los componentes. Un material presente en el primer componente puede ser incompatible con un material presente en el segundo componente. La combinación se atomiza para producir gotitas que se secan para formar partículas secas. Preferentemente, el primer componente comprende epinefrina, o una sal de la misma, y uno o más excipientes disueltos en un disolvente acuoso, y el segundo componente comprende uno o más excipientes disueltos en un disolvente orgánico.

Por ejemplo, en un procedimiento para preparar una composición de polvo seco, se prepara una primera fase combinando una solución que comprende agua, citrato de sodio y cloruro de calcio con una solución que comprende agua, epinefrina base libre y ácido clorhídrico. Se prepara una segunda fase que comprende etanol y uno o más fosfolípidos. Una o ambas soluciones pueden calentarse por separado según sea necesario para asegurar la solubilidad de sus componentes. La primera y la segunda fases se combinan en un mezclador estático para formar una combinación. La combinación se atomiza para producir gotitas que se secan para formar partículas secas.

El aparato usado para la práctica de la presente invención puede incluir un mezclador estático (por ejemplo, un mezclador estático como se describe con más detalle en la Patente de EE.UU. N.° 4.511.258, u otros mezcladores estáticos adecuados) tales como, pero no limitado a, Modelo 1/4-21, fabricado por Koflo Corporation.) que tiene un extremo de entrada y un extremo de salida. El mezclador estático funciona para combinar un componente acuoso con un componente orgánico para formar una combinación. Se proporcionan medios para transportar el componente acuoso y el componente orgánico al extremo de entrada del mezclador estático. Los componentes acuosos y orgánicos pueden transportarse al mezclador estático sustancialmente a la misma velocidad. Un atomizador está en comunicación fluida con el extremo de salida del mezclador estático para atomizar la combinación en gotitas. Las gotitas se secan para formar partículas secas.

El aparato usado puede incluir un medidor de partículas geométrico que determina un diámetro geométrico de las partículas secas y un medidor de partículas aerodinámico que determina un diámetro aerodinámico de las partículas secas.

Los procedimientos y aparatos para producir partículas secas se analizan en la solicitud de EE.UU. co-pendiente N.° 10/101.563, titulada "Method and Apparatus for Producing Dry Particles", presentada el 20 de marzo de 2002.

Las soluciones de secado por pulverización preparadas como se describe anteriormente se distribuyen a un recipiente de secado mediante un dispositivo de atomización. Por ejemplo, puede usarse una boquilla o un atomizador giratorio para distribuir las soluciones al recipiente de secado. Puede emplearse un atomizador rotatorio, tal como un atomizador rotatorio con paletas. Por ejemplo, puede usarse un atomizador rotatorio que tenga una rueda de 4 o 24 paletas. Los ejemplos de secadores por atomización adecuados que usan atomización rotatoria son el Mobile Minor Spray Dryer o el modelo PSD-1, ambos fabricados por Niro, Inc. (Dinamarca).

Las condiciones reales de secado por pulverización variarán dependiendo en parte de la composición de la solución de secado por pulverización y las velocidades de flujo del material. La temperatura de entrada al secador por pulverización puede ser de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 °C. Preferentemente, la temperatura de entrada es de aproximadamente 105 a aproximadamente 190 °C.

La temperatura de salida del secador por pulverización variará dependiendo de factores tales como la temperatura de suministro y las propiedades de los materiales que se secan. La temperatura de salida puede ser de aproximadamente 35 a aproximadamente 80 °C. La temperatura de salida puede ser de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 °C.

Opcionalmente, las partículas incluyen, una pequeña cantidad de una sal electrolítica fuerte tal como la sal preferida, cloruro de sodio (NaCl). Otras sales que pueden emplearse incluyen fosfato de sodio, fluoruro de sodio, sulfato de sodio y carbonato de calcio. Generalmente, la cantidad de sal presente en las partículas es menos del 10 por ciento en peso, preferentemente menos del 5 por ciento en peso.

Las partículas que comprenden, en peso, más del 90 % de un agente, por ejemplo, epinefrina, pueden tener áreas locales de cargas en la superficie de las partículas. Esta carga electrostática en la superficie de las partículas hace que las partículas se comporten de manera indeseable. Por ejemplo, la presencia de la carga electrostática hará que las partículas se peguen a las paredes de la cámara de secado por atomización o al tubo que sale del secador por atomización o que se peguen dentro de la cámara de filtros, reduciendo de esta manera significativamente el rendimiento porcentual obtenido. De forma adicional, la carga electrostática puede tender a hacer que las partículas se aglomeren cuando se colocan en un sistema basado en cápsulas. La dispersión de estos aglomerados puede ser difícil y eso puede manifestarse ya sea por dosis bajas emitidas, fracciones pobres de partículas finas, o ambas. Por otra parte, el empaquetamiento de partículas también puede verse afectado por la presencia de una carga electrostática. Las partículas con cargas similares en las proximidades se repelerán entre sí, dejando espacios vacíos en el lecho de polvo. Esto da como resultado que una masa determinada de partículas con una carga electrostática ocupe más espacio que una masa determinada del mismo polvo sin carga electrostática. En consecuencia, esto limita la dosis máxima que puede administrarse en un solo receptáculo.

Sin desear quedar sujeto a una interpretación particular de la invención, se cree que una sal, tal como NaCl, proporciona una fuente de contraiones móviles y que los contraiones se asocian con regiones cargadas en la superficie de las partículas. Se cree que la adición de una pequeña sal a las partículas que tienen áreas locales de carga en su superficie reducirá la cantidad de estática presente en el polvo final al proporcionar una fuente de contraiones móviles que se asociarían con las regiones cargadas en la superficie. De este modo, se mejora el rendimiento del polvo producido reduciendo la aglomeración del polvo, mejorando la Fracción de Partículas Finas (FPF) y la dosis emitida de las partículas y permitiendo empaquetar una masa mayor de partículas en un solo receptáculo.

Las partículas de polvo seco que comprenden una catecolamina y los procedimientos para su administración se describen adicionalmente en la Solicitud Provisional de EE.UU. co-pendiente N.° 60/366.471, titulada "Pulmonary Delivery for Levodopa", presentada el 20 de marzo de 2002.

La presente invención proporciona partículas para su uso en procedimientos para tratar a un paciente que necesita epinefrina. Los procedimientos comprenden administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio en el que las partículas comprenden epinefrina o una sal de la misma. Las partículas que contienen epinefrina pueden administrarse por una diversidad de razones que incluyen, pero no limitadas a, estimular la contracción de algunos músculos lisos y/o relajar otros músculos lisos; estimular la frecuencia cardíaca; aumentar la presión arterial; estimular la glucogenólisis en el hígado y/o tejido muscular; estimular la lipólisis en el tejido adiposo; tratar la broncoconstricción, broncoespasmo, constricción y/o edema de las vías respiratorias; y tratar la anafilaxia, choque, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, crup (por ejemplo, postintubación e infeccioso), asma y/o afecciones alérgicas.

El término "anafilaxia", como se usa esa expresión en el presente documento, se refiere a una amplia clase de afecciones anafilácticas y de hipersensibilidad de tipo inmediato bien conocidas por los expertos en la materia, que incluyen, pero no limitadas a, reacciones anafilactoides, choque anafiláctico, anafilaxia idiopática, anafilaxia inducida por alérgenos, anafilaxia inducida por ejercicio, anafilaxia dependiente de alimentos inducida por el ejercicio, anafilaxia activa, anafilaxia agregada, anafilaxia antisuero, anafilaxia generalizada, anafilaxia inversa, anafilaxia local, anafilaxia pasiva, anafilaxia inversa y anafilaxia sistémica. Un "episodio" de anafilaxia, como se usa esa expresión en el presente documento, se refiere a una manifestación continua de anafilaxia en un paciente.

La expresión "sistema respiratorio", como se usa en el presente documento, se refiere al sistema anatómico que realiza la función respiratoria, por ejemplo, las vías respiratorias, los pulmones y sus estructuras asociadas. El sistema respiratorio incluye el "tracto respiratorio", como se conoce en la técnica. El sistema respiratorio abarca las vías respiratorias superiores, incluyendo la orofaringe y la laringe, seguido de las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea, seguida de las bifurcaciones a los bronquios y bronquiolos. Las vías respiratorias superiores e inferiores se denominan las vías respiratorias conductoras. Posteriormente, los bronquiolos finales se dividen en los bronquiolos respiratorios que posteriormente dan lugar a la zona respiratoria final, los alveolos o pulmón profundo.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, en el que el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de partículas de polvo seco al sistema respiratorio del paciente. Las partículas para su uso en la invención pueden usarse para proporcionar una administración sistémica y/o local controlada de epinefrina al sistema respiratorio mediante aerosolización. La administración de las partículas al pulmón mediante aerosolización permite la administración de aerosoles terapéuticos de diámetro relativamente grande, por ejemplo, mayor de aproximadamente 5 micrómetros de diámetro mediano. Las partículas porosas o aerodinámicamente ligeras, que tiene un tamaño geométrico (o diámetro medio) en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros y una densidad compactada menor de aproximadamente 0,4 g/cm3, de manera que posean un diámetro aerodinámico de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 micrómetros, se ha demostrado que presentan propiedades ideales para el suministro a la profundidad del pulmón. Los diámetros aerodinámicos más grandes, que varían, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrómetros se prefieren generalmente, sin embargo, para la administración a las vías respiratorias centrales y superiores. Las partículas que tienen una diversidad de diámetros aerodinámicos pueden coadministrarse para administrar epinefrina a una diversidad de sitios en el sistema respiratorio, por ejemplo, para administrar epinefrina a las vías respiratorias y al pulmón profundo.

También, en el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, en el que el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de partículas de polvo sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente y en el que las partículas comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en el presente documento. La administración de partículas al sistema respiratorio puede realizarse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas se suministran por inhalación. Preferentemente, los procedimientos comprenden administrar una cantidad eficaz de partículas que están sustancialmente libres de disolventes y sustancialmente libres de propulsores.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina que comprende administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y al menos) un excipiente farmacéuticamente aceptable y en el que la cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos aproximadamente un 45 por ciento. Otro procedimiento desvelado en el presente documento para tratar a un paciente que necesita epinefrina comprende administrar una cantidad eficaz de partículas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y en el que la cantidad eficaz de partículas posee una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros de al menos aproximadamente un 15 por ciento.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina en el que se administra una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden epinefrina, o una sal de la misma, y en el que una primera porción de las partículas se deposita en las vías respiratorias del sistema respiratorio y una segunda porción de las partículas se deposita en la región de los alveolos de los pulmones. La primera porción de partículas puede depositarse en un sitio o en sitios de constricción u obstrucción del sistema respiratorio. Los ejemplos de sitios de constricción u obstrucción incluyen, pero no se limitan a, constricciones de las vías respiratorias superiores, inferiores o ambas superiores e inferiores; sitios de constricción del músculo liso de las vías respiratorias; obstrucciones bronquiales, áreas de inflamación o edema; y constricciones debidas a espasmos musculares. Las vías respiratorias, como se describe en el presente documento, también incluyen las regiones orofaríngeas y laríngeas superiores. Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, los solicitantes creen que la epinefrina liberada de la primera porción de partículas, depositada en un sitio o sitios de constricción u obstrucción del sistema respiratorio, puede entrar en la circulación sistémica, pero generalmente se piensa que actúa localmente (es decir, tópicamente en el sitio de constricción u obstrucción, o en la circulación local). La epinefrina liberada de la segunda porción de las partículas, depositada en la región de los alveolos de los pulmones, puede actuar localmente (es decir, tópicamente en el sitio o en la circulación local) pero generalmente se piensa que ingresa a la circulación sistémica. Los presentes solicitantes creen que la eficacia de las partículas en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina se debe, en parte, a la distribución sistémica así como local de epinefrina que se obtiene practicando la presente invención. Por otra parte, se cree que la cantidad de partículas depositadas aumentará con la gravedad de la obstrucción o constricción en el sitio de obstrucción o constricción, aumentando de esta manera eficazmente la dosis local cuando se necesita una dosis más alta de epinefrina. Los solicitantes también creen que al depositar partículas que contienen epinefrina directamente en las vías respiratorias y los pulmones, las complicaciones respiratorias de la respuesta anafiláctica (por ejemplo, broncoespasmo y edema laríngeo) deben tratarse con mayor rapidez y eficacia. Por el contrario, la administración de epinefrina parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea y autoinyectada) no logra este componente de suministro local.

Se ha demostrado que las concentraciones sistémicas de epinefrina después de la administración subcutánea, intramuscular o autoinyectable es bastante variable. (Véase anteriormente Simons, y col., 2001). Esta variabilidad puede ser una razón subyacente de la respuesta clínica inconsistente a la terapia con epinefrina. El coeficiente de variación para la concentración máxima de epinefrina (C^máx) y durante el tiempo de concentración máxima de epinefrina (T^máx) en el plasma sanguíneo del paciente son sustancialmente menores tras la administración de las partículas de la presente invención que con la epinefrina inyectada por vía intramuscular.

El coeficiente de variación (CV) para la concentración máxima de epinefrina, C^máx, en el plasma sanguíneo del paciente de una dosis de epinefrina puede ser menor que para una inyección no intravenosa (por ejemplo, administración subcutánea, intramuscular o de autoinyector) de la misma dosis de epinefrina. El coeficiente de variación (CV) para el tiempo para la concentración máxima de epinefrina, T^máx, en el plasma sanguíneo del paciente de una dosis de epinefrina puede ser menor que para una inyección no intravenosa (por ejemplo, administración subcutánea, intramuscular o de auto-inyector) de la misma dosis de epinefrina. Un menor Cv de TMÁxy C^máxen plasma puede traducirse en una ventaja terapéutica importante para la epinefrina en polvo seco. La variabilidad disminuida, es decir, la mayor confiabilidad, en las concentraciones de epinefrina sistémica máximas y el tiempo hasta el máximo pueden dar como resultado una mayor consistencia en la respuesta terapéutica y un perfil de seguridad mejorado.

Se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, en el que el procedimiento puede comprender administrar una cantidad eficaz de partículas de polvo sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina, o una sal de la misma, y en el que la C^máxde epinefrina resultante en el plasma sanguíneo del paciente es aproximadamente 2 a aproximadamente 3 veces mayor que la C^máxde epinefrina en el plasma sanguíneo del paciente proporcionado por la administración de un aerosol de base líquida, tal como Medihaler por ejemplo.

La C^máxde epinefrina en el plasma sanguíneo de un paciente proporcionada por la administración de un aerosol de base líquida, tal como Medihaler, puede determinarse, por ejemplo, usando los procedimientos descritos en Warren, J.B., y col., "Systemic Adsorption of Inhaled Epinephrine", Clin. Pharmacol. Ther., 40(6):673-78 (1986) y también en Dahlof, C., y col., "Systemic Adsorption of Adrenaline after Aerosol, Eye-drop and Subcutaneous Administration to Healthy Volunteers", Allergy, 42:215-21 (1987).

Las propiedades aerodinámicas de una población de partículas pueden adaptarse para que generalmente se dirijan a los sitios de deposición dentro del sistema respiratorio. Por ejemplo, las partículas pueden producirse o pueden separarse de modo que las partículas de una población tengan una alta fracción de partículas finas, menos de 3,4 micrómetros. Como se analiza en el presente documento, las partículas que tienen una fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros pueden alcanzar el pulmón profundo o la región de los alveolos del pulmón. Como alternativa, las partículas pueden producirse o separarse de modo que una población de partículas tenga una fracción de partículas finas baja, menos de 3,4 micrómetros. Sin desear quedar ligados a teoría alguna particular, los solicitantes creen que es más probable que las partículas que tienen una fracción de partículas finas más baja de menos de 3,4 micrómetros se depositen en las superficies del sistema respiratorio antes de que las partículas alcancen el pulmón profundo.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita una terapia de rescate para la anafilaxia que comprende administrar partículas al sistema respiratorio del paciente, en el que las partículas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina, o una sal de la misma; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en el que las partículas se suministran al sistema respiratorio y la epinefrina alcanza su sitio de acción en un tiempo suficientemente corto para proporcionar dicha terapia de rescate. El procedimiento incluye la administración al sistema respiratorio de un paciente que necesita partículas de terapia de rescate o de inicio rápido que comprenden una cantidad eficaz de epinefrina. Las partículas se administran al sistema respiratorio y la epinefrina se libera en el torrente sanguíneo del paciente y alcanza el sitio o sitios de acción de la epinefrina en un intervalo de tiempo suficientemente corto para proporcionar la terapia de rescate. Como se usa en el presente documento, "terapia de rescate" significa a demanda, administración rápida de un medicamento a un paciente para ayudar a reducir o controlar los síntomas de la enfermedad.

La liberación rápida, preferida en el suministro de un medicamento de terapia de rescate, puede obtenerse por ejemplo, incluyendo en las partículas materiales, tales como algunos fosfolípidos, caracterizado por bajas temperaturas de transición de fase. Una combinación de partículas de liberación rápida y partículas de liberación controlada puede permitir una terapia de rescate junto con una liberación más sostenida en un solo transcurso de terapia.

También se prefiere generalmente la administración rápida de epinefrina al sitio o sitios de acción. Preferentemente, la cantidad eficaz se administra en el "primer paso" de la sangre al sitio de acción. El "primer paso" es la primera vez que la sangre transporta el fármaco hacia y dentro del órgano o tejido diana desde el punto en el que el fármaco pasa del pulmón al sistema vascular. Generalmente, el medicamento se libera en el torrente sanguíneo y se administra a su sitio o sitios de acción dentro de un período de tiempo que es suficientemente corto para proporcionar una terapia de rescate al paciente que está siendo tratado. En muchos casos, la epinefrina puede llegar al órgano o tejido diana en menos de aproximadamente 10 minutos. Preferentemente, los síntomas del paciente disminuyen o mejoran en cuestión de minutos, por ejemplo, en aproximadamente 5 minutos.

La cinética de liberación del medicamento desvelado en el presente documento puede ser sustancialmente similar a la cinética de liberación del fármaco lograda por vía intravenosa. La mediana T^máxde epinefrina en el torrente sanguíneo puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 minutos, preferentemente la mediana T^máxde epinefrina en el torrente sanguíneo es menos de aproximadamente 5 minutos. Como se usa en el presente documento, el término "T^máx" se refiere al momento en el que los niveles en sangre alcanzan una concentración máxima, por ejemplo, el tiempo para la concentración máxima de epinefrina en el plasma sanguíneo del paciente. El tiempo promedio para la concentración máxima de epinefrina en el plasma sanguíneo del paciente de una dosis de epinefrina puede ser menor que para una inyección no intravenosa (por ejemplo, inyección subcutánea, una inyección intramuscular y una autoinyección, por ejemplo, EpiPen®) de la misma dosis de epinefrina.

Preferentemente, los síntomas del paciente comienzan a mejorar en cuestión de minutos y, por lo general, no más tarde de aproximadamente 15 minutos. En muchos casos, el inicio promedio del efecto de la epinefrina obtenido mediante el uso de los procedimientos desvelados en el presente documento, por ejemplo, el inicio promedio del efecto obtenido por la acción local de la epinefrina, es al menos aproximadamente 2 veces más rápido que el inicio promedio del efecto de la epinefrina obtenido con administración intramuscular, subcutánea o con auto-inyector. El inicio promedio del efecto de la epinefrina obtenido mediante el uso de los procedimientos desvelados en el presente documento puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 veces más rápido que el observado con administración intramuscular, subcutánea o con auto-inyector. En un ejemplo el inicio promedio del efecto de la epinefrina obtenido mediante el uso de los procedimientos desvelados en el presente documento es de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 veces más rápido que el observado con administración intramuscular, subcutánea o con auto-inyector.

También se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que padece anafilaxia, comprendiendo el procedimiento: (a) administrar una cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; (b) monitorizar al paciente; y (c) administrar epinefrina adicional al paciente. La cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas se administra preferentemente por inhalación. Generalmente, el paciente se monitoriza para la disminución de la anafilaxia, por ejemplo, facilidad de respiración restaurada, constricción reducida, etc. La epinefrina adicional puede administrarse mediante inyección intramuscular, inyección subcutánea o auto-inyección o puede administrarse mediante inhalación de partículas sustancialmente secas. Las partículas o la epinefrina adicional pueden auto-administrarse, es decir, administrarse por el paciente. Las partículas o la epinefrina adicional pueden administrarse fuera de la supervisión directa de un profesional de la salud, por ejemplo, un médico o una enfermera. Por ejemplo, las partículas o la epinefrina adicional pueden administrarse por el paciente o por alguien que no sea el paciente. La epinefrina adicional puede administrarse al paciente si los síntomas de anafilaxia continúan sustancialmente sin disminuir durante al menos aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos.

La expresión "sustancialmente disminuido", como se aplica a los síntomas clínicos en el presente documento, se refiere a la reducción de los síntomas clínicos de manera que normalmente no es necesario un tratamiento adicional para lograr el efecto o efectos terapéuticos deseados. La expresión "sustancialmente sin disminuir", como se aplica a los síntomas clínicos en el presente documento, se refiere a la falta de reducción de los síntomas clínicos de manera que normalmente es necesario un tratamiento adicional para lograr el efecto o efectos terapéuticos deseados.

En el presente documento se desvela un procedimiento para tratar a un paciente que necesita epinefrina, comprendiendo el procedimiento: (a) administrar una cantidad eficaz de una primera masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; y (b) posteriormente, administrar una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma. Los procedimientos desvelados en el presente documento comprenden además la administración de al menos una cantidad eficaz adicional más de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio de un paciente. Por ejemplo, una segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima cantidad de partículas sustancialmente secas se administra al sistema respiratorio de un paciente según sea necesario para lograr el efecto o efectos terapéuticos deseados.

El paciente que necesita epinefrina puede estar experimentando anafilaxia. Preferentemente, la cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas se administra mientras el paciente experimenta síntomas de anafilaxia, por ejemplo, antes de que los síntomas de la anafilaxia hayan disminuido sustancialmente. La cantidad o cantidades eficaces de partículas sustancialmente secas pueden administrarse durante un solo episodio de anafilaxia. La cantidad eficaz de partículas sustancialmente secas puede administrarse mientras el paciente experimenta al menos una de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en broncoconstricción, broncoespasmo, constricción de las vías respiratorias y edema. La cantidad o cantidades eficaces de partículas sustancialmente secas pueden administrarse dentro de aproximadamente 72, 48, 36, 24, 12 o aproximadamente 6 horas después de la administración de la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas, por ejemplo, dentro de aproximadamente 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 o aproximadamente 0,25 hora u horas de la administración de la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas, por ejemplo, la cantidad eficaz de la segunda masa de partículas sustancialmente secas se administra dentro de aproximadamente 30 minutos de la administración de la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas. La cantidad o cantidades eficaces de partículas sustancialmente secas pueden administrarse al menos aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4 o aproximadamente 5 minutos después de la administración inmediatamente anterior de las partículas sustancialmente secas, por ejemplo, la cantidad eficaz de la segunda masa de partículas sustancialmente secas se administran al menos aproximadamente 5 minutos después de la administración de la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas.

La cantidad o cantidades eficaces de partículas sustancialmente secas pueden administrarse al menos aproximadamente 10, 15, 20, 25 o aproximadamente 30 minutos después de la administración inmediatamente anterior de las partículas sustancialmente secas.

Por ejemplo, un procedimiento para tratar a un paciente que padece anafilaxia, puede comprender: (a) administrar una cantidad eficaz de una primera masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; y (b) posteriormente, administrar una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas al sistema respiratorio del paciente, comprendiendo las partículas epinefrina o una sal de la misma; en el que la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas comprenden (a) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio. Alternativamente, solo una de la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas comprende (a) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio.

La cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas puede comprender de aproximadamente 250 a aproximadamente 750, de aproximadamente 350 a aproximadamente 650, de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 o aproximadamente 500 microgramos de epinefrina. La cantidad eficaz de la segunda masa de partículas sustancialmente secas puede comprender de aproximadamente 250 a aproximadamente 750, de aproximadamente 350 a aproximadamente 650, de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 o aproximadamente 500 microgramos de epinefrina. Tanto la primera como la segunda masa de partículas sustancialmente secas pueden comprender de aproximadamente 250 a aproximadamente 750 y de 350 a aproximadamente 650, de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 o aproximadamente 500 microgramos de epinefrina. Por ejemplo, la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas comprende aproximadamente 500 microgramos de epinefrina, la cantidad eficaz de la segunda masa de partículas sustancialmente secas comprende aproximadamente 500 microgramos de epinefrina y la cantidad eficaz de la segunda masa de partículas sustancialmente secas se administra aproximadamente de 10 a aproximadamente 20 minutos después de la administración de la cantidad eficaz de la primera masa de sustancialmente partículas secas.

La primera o la segunda masas de partículas sustancialmente secas pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, tanto la primera como la segunda masas de partículas sustancialmente secas comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Cualquiera o ambas de la primera y segunda masa de partículas sustancialmente secas pueden comprender epinefrina, o una sal de la misma, y leucina. Cualquiera o ambas de la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas pueden comprender además un ácido carboxílico, o una sal del mismo tal como, por ejemplo, tartrato, o una sal del mismo. Por ejemplo, cualquiera o ambas de la primera o segunda masas de partículas sustancialmente secas comprende (a) de aproximadamente el 11 a aproximadamente el 21 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina; (b) de aproximadamente el 62 a aproximadamente el 82 por ciento en peso de leucina; y (c) de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 17 por ciento en peso de tartrato de sodio.

Como se describe en el presente documento, la administración de partículas al sistema respiratorio es por medios tales como los conocidos en la técnica. Por ejemplo, una o ambas de la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas se administran mediante un inhalador activado por la respiración. El suministro de cualquiera o ambas de la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas desveladas en el presente documento se realiza en etapas activadas por respiración única. Puede administrarse una cantidad eficaz de una primera masa de partículas sustancialmente secas y cantidades eficaces posteriores de partículas sustancialmente secas mediante dispositivos de inhalación separados. Por ejemplo, la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas y una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas se suministran mediante dispositivos de inhalación separados. Alternativamente, la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas y las posteriores cantidades eficaces de partículas sustancialmente secas se suministran mediante un único dispositivo de inhalación. La masa o masas de partículas sustancialmente secas pueden administrarse a través de un dispositivo de inhalación multidosis, tal como cuando una o ambas de la primera y segunda masas de partículas sustancialmente secas se suministran a través de un dispositivo de inhalación multidosis. Por ejemplo, la cantidad eficaz de la primera masa de partículas sustancialmente secas y una cantidad eficaz de una segunda masa de partículas sustancialmente secas se suministran mediante un dispositivo de inhalación multidosis.

La administración de las partículas para su uso en la presente invención puede dar como resultado una eficacia terapéutica que se aproxima o excede la duración y/o magnitud de la observada tras la administración de otras formulaciones de epinefrina tales como, por ejemplo, formulaciones para inyección intravenosa (IV), inyección intramuscular (IM), inyección subcutánea, auto-inyección (por ejemplo, EpiPen®) o inhalación de aerosol líquido. La epinefrina en polvo seco puede ser al menos tan eficaz para la administración de epinefrina (por ejemplo, administración para el tratamiento de la anafilaxia) como lo son las formulaciones de epinefrina para inyección intravenosa (IV), inyección intramuscular (IM), inyección subcutánea, auto-inyección (por ejemplo, EpiPen®) o inhalación de aerosol líquido.

Las partículas pueden fabricarse para reducir la aglomeración de partículas y mejorar la fluidez del polvo. Las partículas secadas por pulverización tienen propiedades de aerosolización mejoradas. Las partículas secadas por pulverización pueden fabricarse con características que mejoran la aerosolización a través de dispositivos inhaladores de polvo seco y conducen a una menor deposición en la boca, la garganta y el dispositivo inhalador. Alternativamente, las partículas secadas por pulverización pueden fabricarse con características que mejoran la aerosolización mediante dispositivos inhaladores de polvo seco y conducen a la deposición en sitios de obstrucción o congestión, así como a la deposición en la región de los alveolos de los pulmones.

La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de agente necesaria para lograr el efecto o la efectividad deseados. Las cantidades eficaces reales de fármaco pueden variar de acuerdo con la composición particular formulada, el modo de administración y la edad, el peso, el estado del paciente y la gravedad de los síntomas o la afección que se está tratando. Las dosis para un paciente en particular pueden determinarse por un experto en la materia usando consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico adecuado.

Las partículas para su uso en la invención pueden emplearse en composiciones adecuadas para la administración de fármacos a través del sistema respiratorio. Por ejemplo, tales composiciones pueden incluir las partículas y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente, preferentemente para administración por inhalación. Las partículas pueden co-suministrarse con partículas vehículo más grandes, sin incluir un agente terapéutico, poseyendo este último diámetros medianos de masa, por ejemplo, en el intervalo entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 micrómetros. Las partículas pueden administrarse solas o en cualquier vehículo apropiado farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un polvo, para administración al sistema respiratorio.

Las partículas que comprenden epinefrina se administran al sistema respiratorio de un paciente que necesita epinefrina, por ejemplo, un paciente que padece anafilaxia. La administración de partículas al sistema respiratorio puede realizarse por medios tales como aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas pueden administrarse desde un dispositivo de inhalación. Las partículas pueden administrarse en forma de polvo seco mediante un inhalador de polvo seco (DPI). Los inhaladores de dosis medidas (MDI), nebulizadores o técnicas de instilación también pueden emplearse.

La invención también se refiere a la administración al sistema respiratorio de un sujeto, de partículas y/o composiciones que comprenden las partículas para su uso en la invención, que pueden encerrarse en un receptáculo. Como se describe en el presente documento, en determinadas realizaciones, la invención se basa en el suministro de las partículas para su uso en la invención, mientras que, en otras realizaciones, la invención se basa en el suministro de composiciones respirables que comprenden las partículas para su uso en la invención. Como se usa en el presente documento, el término "receptáculo" incluye pero no se limita a, por ejemplo, una cápsula, envase tipo blíster, pocillo de recipiente recubierto con película, cámara y otros medios adecuados para almacenar partículas, un polvo o una composición respirable en un dispositivo de inhalación conocido por los expertos en la materia.

El receptáculo puede usarse en un inhalador de polvo seco. Los ejemplos de inhaladores de polvo seco que pueden emplearse en los procedimientos desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los inhaladores desvelados en las Patentes de EE.UU. N.° 4.995.385 y 4.069.819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, R.U.), Rotahaler® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim, Alemania), Aerolizer® (Novartis, Suiza), Diskhaler® (GlaxoSmithKline, RTP, NC), Diskus® (GlaxoSmithKline, RTP, NC) y otros conocidos por los expertos en la materia.

El inhalador que puede emplearse se describe en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 09/835.302, titulada "Inhalation Device and Method", presentada el 16 de abril de 2001.

En el presente documento se desvelan receptáculos que son cápsulas, por ejemplo, cápsulas diseñadas con un tamaño de cápsula particular, tal como el tamaño 2. Pueden obtenerse cápsulas adecuadas, por ejemplo, de Shionogi (Rockville, MD). Se desvelan en el presente documento los que se refieren a receptáculos que son recipientes de tipo blíster. Los recipientes de tipo blíster pueden obtenerse, por ejemplo, de Hueck Foils, (Wall, NJ). Los expertos en la materia conocen otros receptáculos y otros volúmenes de los mismos adecuados para su uso en la presente invención.

El receptáculo encierra o almacena partículas y/o composiciones respirables que comprenden partículas. Las partículas y/o composiciones respirables que comprenden partículas desveladas en el presente documento están en forma de polvo. El receptáculo está cargado con partículas y/o composiciones que comprenden partículas. Por ejemplo, pueden usarse tecnologías de carga al vacío o de apisonamiento. Generalmente, la carga del receptáculo con polvo puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Las partículas, el polvo o la composición respirable que está encerrada o almacenada en un receptáculo puede tener una masa de al menos aproximadamente 1,0 mg. Preferentemente, la masa de las partículas o composiciones respirables almacenadas o encerradas en el receptáculo es de al menos aproximadamente 5,0 miligramos o, alternativamente, la masa de las partículas o composiciones respirables almacenadas o encerradas en el receptáculo es de hasta aproximadamente 10, 20, 25, 30 o 50 miligramos. Generalmente, el receptáculo y los inhaladores se usan en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 °C y de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 85 % de humedad relativa.

El receptáculo puede contener una masa de partículas, especialmente una masa de partículas altamente dispersables como se describe en el presente documento. La masa de partículas comprende una dosis nominal de una epinefrina. Como se usa en el presente documento, la expresión "dosis nominal" significa la masa total de epinefrina que está presente en la masa de partículas en el receptáculo y representa la cantidad máxima de epinefrina disponible para la administración en una sola respiración.

Las partículas de polvo seco administradas a un paciente en una sola inhalación pueden comprender al menos aproximadamente 50, 100, 150, 200 o 250 microgramos de epinefrina. Las partículas de polvo seco administradas a un paciente en una sola inhalación pueden comprender de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 5 miligramos o de aproximadamente 250 microgramos a aproximadamente 5 miligramos de epinefrina. Preferentemente, las partículas de polvo seco administradas a un paciente en una sola inhalación comprenden de aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente 3 miligramos o de aproximadamente 250 microgramos a aproximadamente 1 miligramo de epinefrina.

Las partículas y/o las composiciones respirables que comprenden partículas se almacenan o encierran en los receptáculos y se administran al sistema respiratorio de un sujeto. Como se usa en el presente documento, los términos "administración" o "administrar" partículas y/o composiciones respirables se refieren a la introducción de partículas en el sistema respiratorio de un sujeto.

En el presente documento se desvela una composición respirable que comprende partículas de vehículo y epinefrina. Alternativamente, en el presente documento se desvela un procedimiento para administrar una composición respirable que comprende partículas de vehículo y epinefrina. Como se usa en el presente documento, la expresión "partícula de vehículo" se refiere a partículas que pueden o no comprender un agente y que ayudan en el suministro de epinefrina al sistema respiratorio de un sujeto, por ejemplo, aumentando la estabilidad, la dispersabilidad, la aerosolización, la consistencia y/o características de volumen de la epinefrina.

Se entiende que las partículas y/o composiciones respirables que comprenden las partículas para su uso en la invención que pueden administrarse al sistema respiratorio de un sujeto también pueden incluir opcionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables, como son bien conocidos en la materia. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a un vehículo que puede administrarse al sistema respiratorio de un paciente sin efectos toxicológicos adversos significativos. Los vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables, incluyen aquellos que se usan normalmente para la terapia de inhalación (por ejemplo, lactosa) e incluyen vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de un líquido (por ejemplo, solución salina) o un polvo (por ejemplo, un polvo particulado). El vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender partículas que tienen un diámetro medio que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 micrómetros, y en particular partículas de lactosa en este intervalo de tamaño. Se entiende que los expertos en la materia pueden determinar fácilmente los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados para su uso en la administración, el acompañamiento y/o el co-suministro de las partículas de la invención.

Las partículas y/o composiciones respirables que comprenden partículas, se administran preferentemente en una etapa activada por una única respiración. Como se usa en el presente documento, las frases "activado por la respiración" y "accionado por la respiración" se usan indistintamente. Como se usa en el presente documento, "etapa activada por una única respiración" significa que las partículas se dispersan e inhalan en una etapa. Por ejemplo, en dispositivos de inhalación únicos activados por la respiración, la energía de la inhalación del sujeto dispersa las partículas y las atrae hacia la cavidad oral o nasofaríngea. Los inhaladores adecuados que son inhaladores individuales, accionados por la respiración que pueden emplearse en los procedimientos de la invención incluyen, entre otros, inhaladores sencillos de polvo seco desvelados en las Patentes de EE.UU. 4.995.385 y 4.069.819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, R.U.), Rotahaler® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim, Alemania), Aerolizer® (Novartis, Suiza), Diskhaler® (GlaxoSmithKline, RTP, NC), Diskus® (GlaxoSmithKline, RTP, NC) y otros, tal como conocen los expertos en la materia.

Una dosis de epinefrina puede estar contenida en un inhalador de un solo uso (por ejemplo, desechable).

La administración de "respiración única" puede incluir una administración activada por la respiración, pero también la administración durante la cual las partículas, las composiciones o polvos respirables se dispersan primero, seguido de la inhalación o inspiración de las partículas dispersadas, composiciones o polvos respirables. En el último modo de administración, la energía adicional distinta de la energía proporcionada por la inhalación del sujeto dispersa las partículas. Un ejemplo de un inhalador de respiración única que emplea energía distinta a la energía generada por la inhalación del paciente es el dispositivo descrito en la Patente de EE.UU. N.° 5.997.848 concedida a Patton y col., el 7 de diciembre de 1999.

El receptáculo que encierra las partículas, las composiciones respirables que comprenden partículas o polvo pueden vaciarse en una etapa activada por una única respiración. El receptáculo que encierra las partículas puede vaciarse con una única inhalación. Como se usa en el presente documento, el término "vaciado" significa que al menos aproximadamente el 50 % de la masa de partículas encerrada en el receptáculo se emite desde el inhalador durante la administración de las partículas al sistema respiratorio de un sujeto. Esto también se llama una "dosis emitida". La masa de partículas emitidas puede ser superior a aproximadamente el 60 % de la masa de partículas encerradas en el receptáculo. Alternativamente, se emite más de aproximadamente el 70 o aproximadamente el 80 % de la masa de partículas encerrada en el receptáculo. Puede emitirse de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90 % de la masa de partículas encerradas en el receptáculo, tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 90 % de la masa de partículas encerradas en el receptáculo.

La administración al sistema pulmonar de partículas en una sola etapa accionado por la respiración se mejora mediante el empleo de partículas que se dispersan a energías relativamente bajas, como, por ejemplo, a energías proporcionadas típicamente por la inhalación de un sujeto. Estas energías se denominan en el presente documento "bajas". Como se usa en el presente documento, "administración de baja energía" se refiere a la administración en la que la energía aplicada para dispersar e inhalar las partículas está en el intervalo proporcionado típicamente por un sujeto durante la inhalación.

Las partículas para su uso en la presente invención preferentemente son altamente dispersables. Como se usa en el presente documento, la expresión partículas o polvos "altamente dispersables" se refiere a partículas o polvos que pueden dispersarse mediante un dispersor de polvo seco RODOS (o una técnica equivalente) de modo que a aproximadamente 100 kPa, las partículas de polvo seco emitidas desde el orificio RODOS con diámetros geométricos, como se mide por HELOS u otro sistema de difracción láser, que son menos de aproximadamente 1,5 veces el tamaño de partícula geométrico medido a 400 kPa. Los polvos altamente dispersables tienen una baja tendencia a aglomerarse, agregarse o agruparse juntos y/o, si se aglomeran, se agregan o se agrupan juntos, se dispersan o desaglomeran fácilmente a medida que se emiten desde un inhalador y son inhalados por el sujeto. Normalmente, las partículas altamente dispersables adecuadas en los procedimientos de la invención presentan una agregación muy baja en comparación con los polvos micronizados convencionales que tienen diámetros aerodinámicos similares y que son adecuados para el suministro al sistema pulmonar. Las propiedades que mejoran la dispersabilidad incluyen, por ejemplo, carga de partículas, rugosidad de la superficie, química superficial y diámetros geométricos relativamente grandes. Las fuerzas de atracción entre las partículas de un polvo pueden variar (para una masa de polvo constante) inversamente con el cuadrado del diámetro geométrico y la fuerza de cizalla vista por una partícula puede aumentar con el cuadrado del diámetro geométrico, la facilidad de dispersión de un polvo puede ser del orden inverso del diámetro geométrico elevado a la cuarta potencia. El tamaño de partícula aumentado disminuye las fuerzas de adhesión entre partículas. (Visser, J., Powder Technology, 58:1-10 (1989)). Por lo tanto, un tamaño de partícula grande, todas las demás cosas equivalentes, aumenta la eficiencia de la aerosolización a los pulmones para partículas de baja densidad de masa de envuelta. El aumento de las irregularidades de la superficie y la rugosidad también pueden mejorar la dispersabilidad de las partículas. La rugosidad de la superficie puede expresarse, por ejemplo, mediante la rugosidad.

Las partículas adecuadas para su uso en la invención pueden viajar a través de las vías respiratorias superiores (es decir, la orofaringe y la laringe), las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea seguida de bifurcaciones en los bronquios y bronquiolos, y a través de los bronquiolos terminales que a su vez se dividen en bronquiolos respiratorios que conducen después a la zona respiratoria final, los alveolos o el pulmón profundo. La mayor parte de la masa de partículas puede depositarse en el pulmón profundo. El suministro puede ser principalmente a las vías respiratorias centrales. El suministro puede realizarse en las vías respiratorias superiores.

El término "dosis" de agente se refiere a la cantidad que proporciona efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico en un régimen de administración. Una dosis puede consistir en más de una activación de un dispositivo inhalador. Una dosis de epinefrina puede estar contenida en un inhalador de un solo uso (por ejemplo, desechable). El número de pulsaciones de un dispositivo inhalador por parte de un paciente no es crítico para la invención y puede variarlo el médico que supervisa la administración.

Un régimen de dosificación preferido provocará una respuesta adrenérgica que es similar en magnitud a la observada con la epinefrina inyectada pero tiene un inicio de acción similar o más rápido y menor variabilidad (por ejemplo, un coeficiente de variación más bajo). La epinefrina intramuscular (300 microgramos) se selecciona preferentemente como una referencia ya que es 1) la dosis más comúnmente usada para el tratamiento ambulatorio para el tratamiento de urgencia por anafilaxia en Europa y Estados Unidos, 2) respaldada por datos empíricos y 3) dentro de las directrices de tratamiento de anafilaxia actuales.

Los modelos que describen la relación entre la dosis y la respuesta proporcionan información clínicamente útil sobre el efecto del fármaco y el cambio de este efecto con el tiempo. Pueden construirse modelos matemáticos para describir la relación dosis-respuesta para parámetros farmacodinámicos (PD) clave (por ejemplo, presión arterial, potasio en suero, función pulmonar, frecuencia cardíaca) después de inhalar e inyectar epinefrina. Los enfoques de modelado incluyen modelos de respuesta directa (por ejemplo, E^máxlineal; sigmoidea) e indirecta. Para algunos parámetros, el modelo puede expandirse para incluir relaciones de concentración-respuesta dependiendo del nivel de información disponible.

La dosificación de aerosol, las formulaciones y los sistemas de administración pueden seleccionarse para una aplicación terapéutica particular, como se describe, por ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); y en Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations", en Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, y col., Eds., Esevier, Amsterdam (1985).

EJEMPLIFICACIÓN

Los materiales usados en la siguiente Ejemplificación y sus fuentes se enumeran a continuación. Bitartrato de epinefrina, Clorhidrato de epinefrina y Base libre de epinefrina (cada uno calidad USP) se obtuvieron de Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA). Leucina, citrato de sodio dihidrato, cloruro de calcio dihidrato y tartrato de sodio dihidrato se adquirieron de Spectrum Quality Products, Inc. (Gardena, CA). 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) (dipalmitoil fosfatidilcolina) se obtuvo de Avanti Polar Lipids, Inc. (Alabaster, AL).

Los procedimientos usados en los siguientes Ejemplos se describen a continuación bajo los títulos apropiados.

Diámetro aerodinámico. El diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) se determinó usando un API AeroDisperser, Modelo 3230 y Aerosizer, Modelo 3225 (TSI, Inc., St. Paul, MN) mediante los siguientes procedimientos. Se introdujeron y se dispersaron aproximadamente 0,5 miligramos de polvo de muestra en el AeroDisperser a una fuerza de cizalla de 3,4 kPa y después se aceleró a través de una boquilla en el Aerosizer. Se realizó una medición directa del tiempo de vuelo para cada partícula en el Aerosizer, que dependía de la inercia de cada partícula. Se obtuvo una distribución del tiempo de vuelo y después se tradujo en una distribución del tamaño de partícula aerodinámica basada en la masa usando un equilibrio de fuerzas basado en la ley de Stokes. Diámetro geométrico. El diámetro geométrico mediano volumétrico (VMGD) se determinó mediante una técnica de difracción láser. El equipo consistió en un difractómetro HELOS y un dispersor RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ). El dispersor RODOS aplica una fuerza de cizalla a una muestra de partículas, controlado por el regulador de presión (ajustado a 100,0 kPa con la presión del anillo de orificio ajustado a 0,7 kPa) del polvo seco comprimido entrante. La muestra de polvo se dispensa desde una microespátula en el embudo RODOS. Las partículas dispersas viajan a través de un haz de láser en el que el patrón de luz difractada resultante producido se recoge por una serie de detectores. El patrón de difracción de conjunto se traduce después en una distribución de tamaño de partícula basada en el volumen usando el modelo de difracción de Fraunhofer, basándose en que las partículas más pequeñas difractan la luz en ángulos más grandes.

Fracción de partículas finas. Las propiedades aerodinámicas de los polvos dispersos de un dispositivo inhalador se evaluaron con un impactador en cascada MkII Andersen de 2 fases (Andersen Instruments, Inc., Smyrna, GA). El instrumento se hizo funcionar en condiciones ambientales controladas de 18 a 25 °C y humedad relativa (HR) entre el 20 y el 40 %. El instrumento consiste en dos fases que separan las partículas de aerosol basándose en el diámetro aerodinámico. En cada fase, la corriente de aerosol pasa a través de un conjunto de boquillas e incide en una placa de impacto correspondiente. Las partículas que tienen una inercia lo suficientemente pequeña continuarán con la corriente de aerosol hasta la siguiente fase, mientras que las partículas restantes impactarán sobre la placa. En cada fase sucesiva, el aerosol pasa a través de las boquillas a mayor velocidad y las partículas aerodinámicamente más pequeñas se recogen en la placa. Después de que el aerosol pase por la fase final, un filtro recoge las partículas más pequeñas que quedan.

Esta técnica de impactación permitió la recolección de dos fracciones de polvo separadas. Las cápsulas se cargaron con 10 mg de polvo y se colocaron dentro de un dispositivo inhalador. El caudal de polvo seco se fijó en 60 l/min, al cual los diámetros de corte calibrados para las dos fases son de 5,6 micrómetros y 3,4 micrómetros. El instrumento se ejecutó durante 2 segundos. Las fracciones se recogieron colocando dos filtros en el aparato y determinando la cantidad de polvo que incidía sobre ellas mediante mediciones gravimétricas. Los resultados se expresan como la fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros (FPF <5,6 micrómetros) y la fracción de partículas finas de menos de 3,4 micrómetros (FPF <3,4 micrómetros).

Alternativamente, un impactador en cascada Andersen de 3 fases (ACI) (Andersen Instruments, Inc., Smyrna, GA) con pantallas se ensambló y se usó para determinar la fracción de partículas finas. En el aparato se usaron las fases 0, 2 y 3 de ACI con diámetros de corte eficaces de 9,0, 4,7 y 3,3 micrómetros (a un caudal de 28,3 ± 2 l/min). Cada fase comprendía una placa de impactación, una pantalla y una placa de chorro. Las pantallas usadas fueron de acero inoxidable de poro de 150 micrómetros, laminado Dynapore sinterizado de 5 capas (Martin Kurz & Co, Inc., Mineola, NY). Las pantallas se enjuagaron con metanol, se dejaron secar y después se sumergieron en agua de calidad HPLC y se colocaron inmediatamente sobre las placas sólidas de impactación del instrumento. Un filtro de fibra de vidrio de 81 mm pesado previamente (Anderson Instruments, Inc., Symyrna, GA) se usó como medio de filtrado del instrumento.

Los experimentos del impactador en cascada Andersen de tres fases se llevaron a cabo a una temperatura de 18 a 25 °C y del 20 al 40 % de HR. El caudal de aire a través del instrumento se calibró a 28,3 ± 2 l/min. Se cargó una cápsula con polvo y se colocó dentro de un dispositivo inhalador. A continuación, se pinchó la cápsula con el inhalador y se colocó en un adaptador de boquilla en el ACI. Se activó una bomba de aire durante aproximadamente 4,2 segundos para extraer el polvo de la cápsula. Se desmontó el ACI y se pesó el filtro de fibra de vidrio. La fracción de partículas finas (FPF) de menos de 3,3 micrómetros se determinó dividiendo la masa de polvo depositada en el filtro entre la masa total de polvo cargada en la cápsula.

La Tabla A describe la composición y los porcentajes en peso de las formulaciones de epinefrina en polvo seco descritas en el presente documento.

Tabla A: Composición de partículas

Ejemplo 1

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación I, DPCC al 60 por ciento en peso, citrato de sodio al 20 por ciento en peso, cloruro de calcio al 10 por ciento en peso y base libre de epinefrina al 10 por ciento en peso.

Se preparó una fase acuosa añadiendo 0,23 g de citrato de sodio dihidrato, 0,13 g de cloruro de calcio dihidrato y 0,1 g de base libre de epinefrina a 300 ml de agua. Se preparó una fase orgánica añadiendo 0,6 g de DPPC a 700 ml de etanol. Las fases acuosa y orgánica se combinaron para producir una solución de pre-secado por pulverización de 1 litro de volumen total de solución de etanol/solución acuosa 70/30 (v/v) con una concentración de soluto de 1 g/l. Después se secó por pulverización la solución mezclada por lotes. El gas de procedimiento, nitrógeno calentado, se introdujo a una velocidad controlada de 38 mm de agua (aproximadamente igual a 98 kg/h) en la parte superior de un secador por pulverización Niro Modelo PSD-1. La temperatura de entrada del secador por pulverización fue de 115 °C y la temperatura de salida fue de 45 °C. El punto de rocío se controló y se fijó en -25 °C. La solución se atomizó con un atomizador rotatorio V24 girando a una velocidad de 20.000 rpm. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un ciclón corriente abajo. El gas de procedimiento salió por la parte superior del ciclón y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas se recuperaron de un recipiente de recogida de polvo en el fondo del ciclón como partículas de polvo seco.

Ejemplo 2

Este ejemplo describe la caracterización de dos lotes separados de polvos secos de Formulación I, preparados como se describe en el Ejemplo 1.

Las propiedades físicas de las partículas obtenidas en dos lotes separados (Formulación I-A y I-B) se resumen en la Tabla B. La fracción de partículas finas (FPF) medida por un impactador de cascada Andersen de 2 fases, una técnica de dimensionamiento aerodinámico in vitro, fue en promedio el 56,3 % para FPF de menos de 5,6 micrómetros y el 27,1 % para FPF de menos de 3,4 micrómetros. El tamaño aerodinámico también se midió con un Aerosizer. El valor promedio del diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD) fue de 2,408 micrómetros. El tamaño geométrico se determinó mediante difracción láser y el valor medio del diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) a una presión de 100 kPa fue de 10,2 micrómetros. Además, el polvo mostró un comportamiento relativamente independiente del caudal como puede verse en la Figura 2 y de la relación de VMGD medido a 50 kPa a VMGD medido a 400,0 kPa como se muestra en la Tabla B.

Tabla B: Resumen de propiedades físicas de dos lotes de partículas

Propiedades químicas. Se usó cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) para obtener el contenido de epinefrina del polvo y un perfil de impurezas. Además, el contenido de agua se midió mediante coulometría Karl-Fischer. Las mediciones de los dos lotes de partículas se resumen en la Tabla C.

Tabla C: Resumen de propiedades químicas de dos lotes de partículas

Procedim iento de HPLC. La solución madre del patrón interno se preparó pesando 200 mg de 3,4 dihidroxibencilamina y disolviéndola en 100 ml de la fase móvil de HPLC (metanol al 2,5 % y solución acuosa al 97,5 % de ácido cítrico 10,5 g/l, 20 mg/l de EDTA y 20 mg/l de sal sódica monohidrato del ácido 1-octanosulfónico). El patrón de solución madre de epinefrina se preparó pesando 100 mg de epinefrina y disolviéndolo en 100 ml de la fase móvil de HPLC. El patrón de solución madre de epinefrina se diluyó después en metanol para obtener ocho diluciones que variaban de 1 a 100 mg/ml. A cada patrón diluido se le añadió un volumen igual del patrón interno de solución madre.

Las muestras se prepararon disolviendo 5 mg de las muestras de epinefrina en polvo seco en 2 ml de metanol. Se añadió 1 ml de la solución madre del patrón interno y el volumen se llevó hasta 10 ml con metanol.

Alternativamente, el patrón de solución madre de epinefrina se preparó pesando 100 mg de epinefrina y disolviéndolo en 100 ml de metanol acidificado. El patrón de solución madre de epinefrina se diluyó después en metanol para obtener diluciones que variaban de 1 a 100 mg/ml.

Las muestras se prepararon disolviendo 10-20 mg de las muestras de epinefrina en polvo seco en 900 ml de metanol y 10 ml de HCl concentrado. El volumen se llevó hasta 1 ml con metanol. Se preparó un blanco mezclando 990 ml de metanol con 10 ml de HCl concentrado.

Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) usando una columna Waters Symmetry C18 de 5 mm (150 mm x 4,6 mm de DI). La columna se mantuvo a 30 °C mientras que las muestras se mantuvieron a 25 °C en el automuestreador. El volumen de inyección fue de 10 microlitros y las muestras se pasaron a través de la columna a un caudal de 1 ml/min. La fase móvil se agitó continuamente durante el proceso y se desgasificó a través de un sistema de desgasificación en línea de Waters. La detección se realizó usando un detector ultravioleta ajustado a una longitud de onda de 254 nm. La concentración de epinefrina se cuantificó frente a una curva patrón de ocho puntos.

Resultados. La carga esperada de los polvos fue el 8,6 por ciento en peso de epinefrina (basado en el material de partida que era el 86 % puro, según lo determinado por el protocolo RP-HPLC). La carga real fue relativamente cercana a este número para el polvo I-A, pero un 25 % más bajo para el polvo I-B (véase la Tabla C). Esta discrepancia puede haber surgido del uso del protocolo de disolución alternativo usado para solubilizar los polvos (véase anteriormente). El cambio se realizó para mejorar la solubilidad, pero no se determinó si se logró una recuperación del 100 % después de este cambio.

En términos de pureza, no se observaron impurezas en ninguno de los dos polvos. Los cromatogramas eran indistinguibles del material de partida. El procedimiento HPLC se desarrolló para distinguir entre catecolaminas. Esto se logró con éxito como puede verse en la Figura 3A, que muestra una clara separación entre la epinefrina, norepinefrina y el patrón interno 3,4-dihidroxibencilamina. Adicionalmente, las Figuras 3B y 3C demuestran que incluso a altas concentraciones de epinefrina, no aparecen máximos adicionales en el espectro.

Ejemplo 3

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación VII, DPCC al 69 por ciento en peso, citrato de sodio al 20 por ciento en peso, cloruro de calcio al 10 por ciento en peso y base libre de epinefrina al 1 por ciento en peso.

Se añadieron 228 mg de citrato de sodio y 132,5 mg de cloruro de calcio a 294 ml de agua. Se preparó una solución madre de epinefrina añadiendo 68 microlitros de HCl 1 N a 6 ml de agua y después añadiendo 10 mg de base libre de epinefrina. A continuación, se añadió la solución madre de epinefrina a la solución de citrato de sodio y cloruro de calcio para formar una solución acuosa. A continuación, el pH de la solución acuosa se ajustó a 5,0 con HCl 1 N. Se preparó una solución orgánica añadiendo 690 mg de DPPC a 700 ml de etanol.

La solución de suministro de secado por pulverización se preparó mediante mezcla estática en línea de la solución acuosa con la solución orgánica a temperatura ambiente, y dio como resultado una solución orgánica/agua 70/30 (v/v) con 1 g/l de solutos totales. La solución de suministro acuosa/orgánica combinada resultante se bombeó a una velocidad controlada de 70 ml/min a la parte superior de la cámara de secado por pulverización. Al entrar en la cámara de secado por pulverización, la solución se atomizó en pequeñas gotas de líquido usando un atomizador rotatorio V24 que giraba a 20.000 rpm. El gas de procedimiento, nitrógeno calentado, se introdujo a una velocidad controlada de 100 kg/h en la parte superior de la cámara de secado del secador por pulverización Niro Modelo PSD-1. La temperatura de entrada fue de 110 °C y la temperatura de salida fue de 47 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un ciclón corriente abajo. El gas de procedimiento salió por la parte superior del ciclón y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas se recuperaron de un recipiente de recogida de polvo en el fondo del ciclón como partículas de polvo seco. Las partículas resultantes tenían un VMGD de 8,2 micrómetros a 100 kPa como se determina por RODOS y FPF (<5,6) de 62,1 % y FPF (<3,4) de 32 % como se determina usando un ACI de dos fases. Se cargó epinefrina en polvo seco en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de tamaño 2 y después se envasaron.

Las partículas que tenían las composiciones de la Formulación II se prepararon como se describió anteriormente con relaciones en peso como se muestra en la Tabla A.

Ejemplo 4

Este ejemplo describe la producción de partículas que tienen la composición de la Formulación III, DPCC al 61 por ciento en peso, citrato de sodio al 20 por ciento en peso, cloruro de calcio al 10 por ciento en peso y bitartrato de epinefrina al 9 por ciento en peso.

Se añadieron 91 mg de bitartrato de epinefrina a 300 ml de agua para formar una solución acuosa. Después se añadieron a la solución acuosa 229 mg de citrato de sodio y 132,5 mg de cloruro de calcio. Se preparó una solución orgánica añadiendo 609 mg de DPPC a 700 ml de etanol. Las soluciones acuosa y orgánica se combinaron para formar una solución de presecado por pulverización con un volumen total de 1 l de solución orgánica/solución acuosa 70/30 (v/v) con una concentración total de soluto de 1 g/l. Después se secó por pulverización esta solución mezclada por lotes. La solución se suministró a la cámara de secado por pulverización a una velocidad de 70 ml/min. La solución se atomizó con un atomizador rotatorio V24 girando a 20.000 rpm. Se introdujo gas de procedimiento (nitrógeno calentado) a una velocidad de 100 kg/h en la parte superior del secador por pulverización Niro Modelo PSD-1. La temperatura de entrada fue de 120 °C y la temperatura de salida fue de 50 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un filtro de producto en polvo corriente abajo. El filtro de producto separó las partículas porosas de la corriente de gas de procedimiento, incluyendo los disolventes evaporados. El gas de procedimiento salió después por la parte superior del colector y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas salieron del fondo del filtro de producto y se recuperaron en un recipiente de recogida de polvo en forma de polvo seco.

Las partículas se caracterizaron como sigue. El VMGD a 100 kPa se midió como 12,1 micrómetros. El MMAD se midió como 1,6 micrómetros. FPF (<5,6) fue el 74,8 % y FPF (<3,4) fue el 57,6 % como se determinó usando un ACI de dos fases.

Ejemplo 5

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación V, leucina al 84 por ciento en peso, sacarosa al 15 por ciento en peso y base libre de epinefrina al 1 por ciento en peso.

Se preparó una solución acuosa añadiendo 840 mg de leucina y 150 mg de sacarosa a 694 ml de agua. Se preparó una solución madre de epinefrina añadiendo 68 microlitros de HCl 1 N a 6 ml de agua y después añadiendo 10 mg de base libre de epinefrina. Se añadieron después aproximadamente los 6 ml de solución madre de epinefrina a los 694 ml de solución acuosa. La solución de suministro de secado por pulverización se preparó agregando 300 ml de etanol a los 700 ml de solución acuosa como se preparó anteriormente, produciendo una solución de etanol 30/70 (v/v)/solución acuosa con una concentración total de solutos de 1 g/l.

La solución de suministro acuosa/orgánica se bombeó a una velocidad controlada de 75 ml/min a la parte superior de la cámara de secado por pulverización. Al entrar en la cámara de secado por pulverización, la solución se atomizó en pequeñas gotas de líquido usando un atomizador rotatorio V24 que giraba a 24.000 rpm. El gas de procedimiento, nitrógeno calentado, también se introdujo a una velocidad controlada de 95 kg/h en la parte superior de la cámara de secado del secador por pulverización Modelo PSD-1 de Niro. La temperatura de la entrada fue de 190 °C y la temperatura de salida fue de 70 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un filtro de producto en polvo corriente abajo. El filtro de producto separó las partículas porosas de la corriente de gas de procedimiento, incluyendo los disolventes evaporados. El gas de procedimiento salió por la parte superior del colector y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas salieron del fondo del filtro de producto y se recuperaron en un recipiente de recogida de polvo en forma de partículas de polvo seco.

Las partículas resultantes tenían un VMGD de 5,9 micrómetros a 100 kPa como se determina por RODOS y FPF (<5,6) de 54,5 % y FPF (<3,4) de 30 % como se determina usando un ACI de dos fases. Se cargó el polvo seco en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de tamaño 2 y después se envasaron.

Las partículas que tienen la composición de la Formulación VI, leucina al 76 por ciento en peso, sacarosa al 15 por ciento en peso y bitartrato de epinefrina al 9 por ciento en peso, también se prepararon como se describió anteriormente.

Ejemplo 6

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación IV, DPCC al 58 por ciento en peso, citrato de sodio al 20 por ciento en peso, cloruro de calcio al 10 por ciento en peso y clorhidrato de epinefrina al 12 por ciento en peso.

Se añadieron 120 mg de clorhidrato de epinefrina a 300 ml de agua. A esta solución, se añadieron 229 mg de citrato de sodio y 132,5 mg de cloruro de calcio. Se preparó una solución orgánica añadiendo 580 mg de DPPC a 700 ml de etanol. Las soluciones acuosa y orgánica se combinaron después para producir una solución de pre-secado por pulverización de 1 l de volumen total con solución de etanol/solución acuosa 70/30 (v/v) con una concentración de soluto total de 1 g/l.

Esta solución de pre-secado por pulverización mezclada por lotes se secó por pulverización después en una cámara de secado por pulverización Niro. La solución mezclada se suministró a la parte superior de la cámara de secado por pulverización a una velocidad de 70 ml/min donde la solución se atomizó con un atomizador rotatorio V24 girando a 20.000 rpm. El gas de procedimiento (nitrógeno calentado) también se introdujo en la parte superior de la cámara de secado por pulverización a una velocidad de 100 kg/h. La temperatura de entrada fue de 110 °C y la temperatura de salida fue de 50 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un ciclón corriente abajo. El gas de procedimiento salió por la parte superior del ciclón y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas se recuperaron de un recipiente de recogida de polvo en el fondo del ciclón como partículas de polvo seco.

Las partículas resultantes tenían un VMGD de 10,1 micrómetros a 100 kPa como se determinó por RODOS y un Mm A d de 2,6 micrómetros. El FPF (<5,6) de las partículas fue del 56,2 % y el FPF (<3,4) fue del 25,6 %.

Ejemplo 7

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación IX, leucina al 82 por ciento en peso y bitartrato de epinefrina al 18 por ciento en peso.

Se prepararon 300 ml de una solución acuosa que contenía 0,9 g de bitartrato de epinefrina y 4,1 g de leucina en agua (Agua Estéril para Irrigación, USP). Se preparó una solución de suministro de secado por atomización mezclando en estático en línea la solución acuosa con 700 ml de solución de etanol (prueba 200, USP), manteniendo ambas soluciones a temperatura ambiente. La solución acuosa resultante combinada resultante y la solución de etanol se bombeó a una velocidad controlada de 65 ml/min a la parte superior de la cámara de secado por pulverización. Al entrar en la cámara de secado por pulverización, la solución se atomizó en pequeñas gotitas de líquido usando un atomizador de 2 fluidos a una velocidad de 23,5 g/min (CPS, PD), 19,5 g/min (RD). El gas de procedimiento, nitrógeno calentado, también se introdujo a una velocidad controlada de 100 kg/h en la parte superior de la cámara de secado del secador por pulverización Modelo PSD-1 de Niro. A medida que las gotitas de líquido entraron en contacto con el nitrógeno calentado, el líquido se evaporó y se formaron partículas porosas. La temperatura de entrada fue de 107 °C y la temperatura de salida fue de 47 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un filtro de producto en polvo corriente abajo. El filtro de producto separó las partículas porosas de la corriente de gas de procedimiento, incluyendo los disolventes evaporados. El gas de procedimiento salió por la parte superior del colector y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas salieron del fondo del filtro de producto y se recuperaron en un recipiente de recogida de polvo en forma de las partículas de polvo seco.

Las partículas resultantes tenían un VMGD de 6,2 micrómetros a 100 kPa como se determina por RODOS y un FPF (<5,6) de 54,4 % y FPF (<3,4) de 39,1 % como se determina usando un ACI de dos fases. Las partículas de polvo seco tenían un FPF (<3,3) del 25 al 32 % determinado por ACI-3 con pantallas húmedas. Se cargó el polvo seco en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de tamaño 2 y después se envasaron.

La Formulación X también se preparó como se describió anteriormente ajustando las cantidades de leucina y epinefrina para dar los porcentajes en peso deseados como se muestra en la Tabla A.

Ejemplo 8

Este ejemplo describe la preparación de partículas que tienen la composición de la Formulación XI, leucina al 72 por ciento en peso, bitartrato de epinefrina al 16 por ciento en peso y tartrato de sodio al 12 por ciento en peso.

Se prepararon 300 ml de una solución acuosa que contenía 0,9 g de bitartrato de epinefrina y 4,1 g de leucina en agua (Agua Estéril para Irrigación, USP). El pH de la solución acuosa se ajustó a 4,3 mediante la adición de tartrato de sodio. Se preparó una solución de suministro de secado por atomización mezclando en estático en línea la solución acuosa con 700 ml de solución de etanol (prueba 200, USP), manteniendo ambas soluciones a temperatura ambiente. La solución de suministro acuosa/orgánica combinada resultante se bombeó a una velocidad controlada de 65 ml/min a la parte superior de la cámara de secado por pulverización. Tras entrar en la cámara de secado por pulverización, la solución se atomizó en pequeñas gotitas de líquido usando un atomizador de 2 fluidos a una velocidad de 23,5 g/min (CPS, PD), 19,5 g/min (Rd ). El gas de procedimiento, nitrógeno calentado, también se introdujo a una velocidad controlada de 100 kg/h en la parte superior de la cámara de secado del secador por pulverización Niro (Modelo PSD-1). A medida que las gotitas de líquido entraron en contacto con el nitrógeno calentado, el líquido se evaporó y se formaron partículas porosas. La temperatura de la entrada fue de 107 °C y la temperatura de salida fue de 47 °C. Las partículas salieron de la cámara de secado con el gas de procedimiento y entraron en un filtro de producto en polvo corriente abajo. El filtro de producto separó las partículas porosas de la corriente de gas de procedimiento, incluyendo los disolventes evaporados. El gas de procedimiento salió por la parte superior del colector y se dirigió al sistema de escape. Las partículas porosas salieron del fondo del filtro de producto y se recuperaron en un recipiente de recogida de polvo en forma de partículas de polvo seco. Las partículas resultantes tienen un VMGD de 5,3 micrómetros a 100 kPa según lo determinado por r Od OS y un FPF (<3,3) de 25 al 30 % usando ACI-3 con pantallas húmedas. Se cargó el polvo seco en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de tamaño 2 y después se envasaron.

Ejemplo 9

La Tabla D resume las características físicas de las partículas de polvo seco producidas como se describe en los Ejemplos 1 y 3 a 8 anteriores.

Tabla D: Características físicas de las partículas de polvo seco

Ejemplo 10

El siguiente ejemplo describe experimentos para evaluar la estabilidad de la epinefrina en los polvos secos de la presente invención así como el efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad de la epinefrina en los polvos secos. Los 6 antioxidantes estudiados fueron los siguientes: metabisulfito de sodio, EDTA disódico, Vitamina C (ácido ascórbico), Vitamina E (alfa tocoferol), cisteamina e hidroxitolueno butilado (BHT). Para cada antioxidante se eligieron diferentes niveles de carga como se muestra en la Tabla E.

Tabla E: Resumen de concentraciones de antioxidantes en partículas secas.

Preparación de la solución. Para este estudio, las partículas que contenían epinefrina se secaron por pulverización a partir de una mezcla en solución de fase orgánica al 70 % (alcohol etílico de Pharmco) y fase acuosa al 30 % (agua esterilizada McGaw). Las dos fases se prepararon por separado con una concentración total de soluto de 5 g/l. Leucina, bitartrato de epinefrina y un antioxidante se disolvieron consecutivamente en la fase acuosa. El bitartrato de epinefrina estaba presente al 18 % de la concentración total de sólidos. La leucina y el antioxidante estaban presentes en un 82 % combinado de la concentración total de sólidos. Las dos fases se mezclaron en estático inmediatamente antes de secarse por pulverización. Se prepararon partículas que contenían el 82 por ciento en peso de leucina y el 18 por ciento en peso de bitartrato de epinefrina (Formulación IX) como un control.

Las soluciones que contienen BHT, vitamina E y vitamina C se prepararon usando un procedimiento ligeramente diferente como sigue. Dado que BHT y la vitamina E solo son solubles en etanol, el antioxidante se disolvió primero en etanol y después se añadió a una solución acuosa de leucina para formar una solución 50/50 (v/v) de etanol/agua, después de lo cual se añadió epinefrina. Se mezcló en estático disolvente puro de etanol adicional con la solución de etanol/agua 50/50 para formar una solución de etanol/agua 70/30 (v/v). La formulación de vitamina E en las cargas del 0,3 % y el 0,9 % se preparó como sigue. La vitamina E a estos niveles se disolvió en la fase orgánica completa y se mezcló en estático con la fase acuosa, lo que evitó que la vitamina E se precipitara de la solución. La vitamina C solo se disolvió en la fase acuosa al 0,9 % y los otros tres polvos que contenían vitamina C al 0,6, 0,9 y 2,0 % se prepararon con vitamina C disuelta en la fase orgánica. El secado por pulverización de todos los polvos se realizó como se describe para la Formulación IX usando el procedimiento del Ejemplo 7.

Condiciones de estabilidad y análisis. Se colocaron 50 mg de polvo en un vial de centelleo de 7 ml. El vial se tapó sin apretar y se colocó dentro de un horno a 40 °C y aproximadamente un 15 % de humedad relativa (HR). Las muestras se analizaron inmediatamente (T0) y después de 1, 2, 4 y 8 semanas de dicho almacenamiento. Los controles que no contenían antioxidantes (es decir, Formulación IX) también se colocaron a 45 °C y 50 °C tapados sin apretar. Las condiciones cromatográficas usadas para evaluar el contenido de epinefrina se muestran en la Tabla F.

Tabla F: Resumen de condiciones cromatográficas

Las formulaciones de epinefrina en polvo seco que no contienen antioxidantes o EDTA disódico, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, vitamina E, cisteamina y BHT a diversas concentraciones se analizaron en función del tiempo y las condiciones de almacenamiento.

La Tabla G contiene los datos de estabilidad de la epinefrina en polvos almacenados a 40°C /15% de HR inmediatamente después de la preparación (es decir, a T0) y después de 1, 2, 4 y 8 semanas.

Tabla G: Resumen del contenido total de epinefrina en polvos almacenados a 40 °C/15 % de HR.

Los datos demuestran una buena reproducibilidad del secado por pulverización con niveles de epinefrina en torno al 99,72 % con una desviación muy baja en T0 para todos los polvos probados.

El metabisulfito de sodio y el EDTA proporcionaron una buena protección contra la degradación de la epinefrina a 40 °C y 15% de HR; ambos proporcionaron estabilidad adicional en comparación con el control que no contenía antioxidantes. A medida que aumentaba el nivel de metabisulfito de sodio, el nivel de protección en esta condición acelerada aumentó. Se observó la misma tendencia para los polvos que contienen EDTA. La Vitamina E al 0,3 % de carga, cuando se añade a la fase de etanol durante el secado por pulverización, también mostró resultados favorables.

El EDTA disódico tuvo un efecto aumentado sobre las impurezas totales ya que los niveles aumentaron del 0,6 % al 2 %. El metabisulfito de sodio tuvo un efecto aumentado sobre las impurezas totales ya que los niveles aumentan del 0,6 % al 2 %. El ácido ascórbico, BHT y cisteamina generalmente no fueron antioxidantes eficaces para esta formulación de epinefrina en esta condición acelerada. La vitamina E proporcionó la protección favorable cuando se añadió a la fase de etanol a una concentración del 0,3 %.

Ejemplo 11

Las partículas que contienen metabisulfito de sodio, El EDTA o vitamina E se secaron por pulverización en una diversidad de niveles nunca excediendo el contenido total de antioxidantes de la formulación el 2 %. Para este estudio, las formulaciones de epinefrina en polvo seco basadas en la Formulación XI, como se describe en la Tabla A, se secaron por pulverización a partir de una mezcla de fase orgánica al 70 % (alcohol etílico de Pharmco) y fase acuosa al 30 % (agua esterilizada de McGaw) como se describe en el Ejemplo 8. Las dos fases se prepararon por separado con una concentración total de sólidos de 5 g/l antes de la etapa de ajuste del pH. Leucina, los antioxidantes y el bitartrato de epinefrina se disolvieron consecutivamente en la fase acuosa. Dado que la vitamina E no es soluble en agua, se disolvió en la fase orgánica. Se añadió tartrato de sodio a la fase acuosa para elevar el pH de la mezcla a 4,30.

Para cada antioxidante se eligieron diferentes niveles de carga. La composición final de cada polvo se informa en la Tabla H. Se prepararon dos controles (es decir, ID A e ID N como se muestra en la Tabla H) que no contenían antioxidantes. El contenido total de antioxidantes en cada formulación no excedió el 2 % en peso.

Tabla H: Composición de antioxidantes que contienen polvos secos (% p/p).

Se colocaron veinte miligramos de polvo en un vial de centelleo ámbar de 4 ml al 15% de HR. El vial se tapó herméticamente con una tapa de teflón y se colocó dentro de un horno a 40 °C o 50 °C. La muestra de polvo se almacenó a aproximadamente un 15 % de HR. Las muestras se analizaron inmediatamente (T0) y después de 0,5, 1, 1,5, 2, 4 semanas a 50 °C y después de 1,2, 3, 4 y 8 semanas a 40 °C. En cada punto de tiempo, dos muestras en viales individualmente se sacaron del horno y se analizaron (es decir, n=2). El análisis por HPLC de la integridad de la epinefrina se realizó como se describió anteriormente.

Los polvos secos que no contienen antioxidantes, EDTA disódico, metabisulfito de sodio, Vitamina E, o una combinación de las mismas, a diversas concentraciones como se muestra en la Tabla H se analizaron en función del tiempo y las condiciones de almacenamiento. La Tabla I contiene datos de estabilidad para polvos almacenados a 50 °C/15 % de HR inmediatamente después de las preparaciones (T0) y después de 0,5, 1, 1,5, 2 y 4 semanas. La Tabla J contiene los datos de estabilidad para polvos almacenados a 40 °C/15 % de HR inmediatamente después de las preparaciones (T0) y después de 1, 2, 3, 4 y 8 semanas.

Tabla I: Resumen del contenido total de epinefrina en polvos almacenados a 50 °C/15 % de HR.

Tabla J: Resumen del contenido total de epinefrina en polvos almacenados a 40 °C/15 % de HR.

Los datos demuestran una buena reproducibilidad del secado por pulverización con niveles de epinefrina en torno al 99,79 % con una desviación muy baja de las muestras de réplicas en T0 para todos los polvos probados. Como se ve en la Tabla I, todos los antioxidantes usados en combinación proporcionaron una buena protección contra la degradación de la epinefrina a 50 °C y 15 % de HR. Cuando se usan juntos, metabisulfito de sodio, EDTA y vitamina E proporcionaron estabilidad adicional en comparación con un control que no contenía antioxidantes. La combinación de metabisulfito de sodio al 0,34 %, EDTA al 1,34 % y vitamina E al 0,34 % de proporcionaron la mejor protección general. Esta combinación mostró niveles de epinefrina del 99,19 % después de 4 semanas a 50 °C y 15 % de HR. Los dos controles mostraron niveles de epinefrina del 96,93 % y el 97,45 %. Por lo tanto, esta combinación proporcionó aproximadamente el 2 % más de estabilidad después de 4 semanas a 50 °C y un 15 % de HR. También puede verse una fuerte dependencia del EDTA a partir de los datos a 50 °C y 15 % de HR; las formulaciones que no contienen EDTA generalmente se comportan peor que las que contienen algo de EDTA en combinación. Las formulaciones de partículas que contienen solo EDTA como antioxidante mostraron bajas impurezas cuando se almacenaron a 50 °C y 15 % de HR.

Como se ve en la Tabla J, todos los antioxidantes usados en combinación proporcionaron una buena protección contra la degradación de la epinefrina a 40 °C y 15 % de HR. Cuando se usan juntos, metabisulfito de sodio, EDTA y vitamina E proporcionan estabilidad adicional en comparación con un control que no contenía antioxidantes. Una combinación óptima de metabisulfito de sodio al 0,34%, EDTA al 1,34% y vitamina E al 0,34% de proporcionaron la mejor protección general. Esta combinación mostró niveles de epinefrina del 99,45 % después de 8 semanas a 40 °C y 15 % de HR. Los dos controles mostraron niveles de epinefrina del 98,12 % y el 98,58 %. Por lo tanto, esta combinación óptima proporcionó aproximadamente el 1 % más de estabilidad a esta condición después de 8 semanas a 40 °C y un 15 % de HR. También puede verse una fuerte dependencia del EDTA a partir de los datos a 40 °C y 15 % de HR. Las formulaciones que no contienen EDTA generalmente se comportan peor que las que contienen algo de EDTA en combinación. También, las formulaciones que contienen solo EDTA como antioxidante mostraron bajas impurezas en esta condición.

Con estos datos fue posible modelar el espacio que rodea a estas combinaciones de antioxidantes para predecir la combinación de antioxidantes que proporcionaría la mejor estabilidad. Usando los datos de 50 °C y 15 % de HR a las 4 semanas, se descubrió un modelo estadísticamente significativo. A partir de este modelo, se predijo que una combinación de metabisulfito de Na al 0,65 %, EDTA al 0,92 % y vitamina E al 0,43 % tendría una pureza del 99,23 % después de 4 semanas a 50 °C y una HR del 15 %.

Ejemplo 12

Este ejemplo describe el perfil farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) después de la administración pulmonar de un polvo seco que contiene epinefrina en comparación con epinefrina inyectada por vía intramuscular. Se administró una dosis única a las ratas con un polvo seco que tenía la composición de la Formulación I y se preparó como en el Ejemplo 1 (dosis nominal = 25,8 mg), dosificada usando una técnica de insuflación intratraqueal, se insufló con aire ambiente como control de placebo o se inyectó con una solución de epinefrina administrada por vía intramuscular (25,8 mg/ml; dosis nominal = 12,9 mg). Se tomaron muestras de sangre de las ratas mediante catéteres yugulares en los puntos de tiempo 0, 2,5, 5, 10 y 20 minutos después de la dosificación. También se realizaron mediciones de la frecuencia cardíaca en los mismos momentos.

Animales. Se obtuvieron ratas macho Sprague Dawley de Taconic Farms (Germantown, NY). En el momento de su uso, los animales pesaban entre 450 y 550 gramos. Los animales estaban en buen estado de salud al llegar y permanecieron así hasta su uso; no se observaron signos clínicos de enfermedad en ningún momento. Se alojaron dos por jaula durante el estudio de acuerdo con las pautas de los NIH en jaulas de plástico convencionales para cajas de zapatos. Se permitió que los animales se aclimataran a su entorno durante al menos una semana antes de su uso. El ciclo de luz/oscuridad fue de 12/12 horas. La temperatura en la habitación de los animales era la temperatura ambiente de aproximadamente 19 °C (66 °F). La humedad ambiental en las habitaciones de los animales fue aproximadamente del 23 % el día del estudio. A los animales se les permitió acceso libre a comida y agua. La comida era Pienso de roedores-dieta de laboratorio n.° 5010 (PMI Nutrition International, Inc., Brentwood, MO). El agua provenía de un grifo limpio.

Adm inistración de dosis. El polvo se suministró a los pulmones de ratas mediante una técnica de insuflación. El dispositivo insuflador era de PennCentury (Filadelfia, PA). El tubo de suministro del insuflador se insertó por vía intratraqueal a través de la boca hasta que la punta del tubo estuvo aproximadamente a un centímetro de la carina (primera bifurcación). La cantidad de epinefrina administrada a los pulmones fue de aproximadamente 300 microgramos independientemente del peso corporal del animal. El volumen de polvo seco usado para administrar el polvo desde la cámara de muestra fue de 3 ml, lo que se logró con una jeringa cargada. La jeringa se recargó y descargó dos veces más para un total de tres descargas por dosis de polvo con el fin de disminuir o eliminar los residuos de polvo en la cámara de muestra.

Diseño del estudio. La vena yugular de los animales usados en los estudios de farmacocinética se cateterizó con PE90 el día antes de realizar la dosificación y el muestreo. En este estudio se utilizaron un total de seis animales. Para anestesia (colocación de catéter y dosificación de polvo), se inyectó una mezcla de ketamina (25 mg), xilacina (3 mg) y acepromacina (0,2 mg) por vía intraperitoneal (IP) en cada animal. Las ratas se colocaron sobre una almohadilla térmica después de la colocación del catéter para recuperarse. Después de la dosificación del polvo, las ratas se volvieron a colocar en sus respectivas jaulas. Los números de identificación asignados a las ratas se escribieron en sus colas, así como en las tarjetas de la jaula. Se extrajo sangre y se midió la frecuencia cardíaca usando un oxímetro de pulso conectado a la extremidad trasera derecha de las ratas en los tiempos 0, 2,5, 5,0, 10,0 y 20,0 minutos. Las muestras de sangre se recogieron con una jeringa del catéter de la vena yugular. La sangre se expulsó cuidadosamente en tubos recubiertos de EDTA, se mezcló y después se centrifugó durante 5 minutos a 14.000 g para separar el plasma de las células. El plasma se colocó en tubos de microcentrífuga limpios y se almacenó refrigerado hasta su recepción en el laboratorio. Las muestras se almacenaron a 2-8 °C si el análisis se realizó dentro de las 24 horas, o a -80 °C si el análisis ocurriera después de las 24 horas.

Procedimiento de extracción de epinefrina en plasma. La epinefrina se extrajo del plasma usando el kit de análisis de catecolaminas en plasma de la ESA. En primer lugar, se preparó una solución patrón de epinefrina diluyendo la solución madre de epinefrina proporcionada a la concentración deseada (4, 8, 20, 40 y 100 ng/ml). En segundo lugar, se preparó una solución de enriquecimiento de patrón interno de DHBA diluyendo la solución madre de DHBA proporcionada a una concentración de 10 ng/ml. A continuación, se añadieron 50 ml de la solución de patrón interno a todos los tubos de extracción. También se añadieron a los tubos de extracción 200 ml de la muestra de plasma o del patrón de epinefrina. Los tubos estaban tapados, se mezclaron por inversión y se mecieron en un balancín mecánico durante 10 minutos. Se quitaron los tapones y se lavaron con la solución de lavado proporcionada para no perder material de los tubos. Luego se quitó la tapa inferior y los tubos se colocaron en un colector de extracción al vacío. Se encendió el vacío y se succionó todo el líquido de los tubos. Los tubos se cargaron con la solución de lavado y se volvió a activar el vacío para retirar todo el líquido. Los tubos se cargaron con la solución de lavado de nuevo y se repitió la etapa anterior. El resto del fluido fue expulsado de los tubos aplicando presión positiva a la parte superior con un bulbo de extracción modificado. Los tubos se taparon de nuevo en el fondo y se añadieron 200 ml de la solución de elución. Los tubos se taparon en la parte superior y se agitaron con vórtex durante 10 minutos a una velocidad de 3. Se quitaron ambos tapones y se recogió un eluyente aplicando presión positiva a la parte superior de los tubos con el bulbo de extracción modificado. A continuación, se inyectó el eluyente directamente en la columna.

Procedimiento de HPLC para muestras de suero extraídas. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna Waters Symmetry C18 de 5 mm (150 mm x 4,6 mm de DI). La columna y las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente durante la ejecución. La fase móvil se preparó a partir de metanol al 4 % y solución acuosa al 96 % (10,5 g/l de ácido cítrico, EDTA 20 mg/l, sal sódica monohidrato del ácido 1-octanosulfónico 20 mg/l). El volumen de inyección fue de 50 microlitros y las muestras se pasaron a través de la columna a un caudal de 1 ml/min. La detección se realizó mediante un detector electroquímico. El voltaje se estableció en 350 mV a través de la celda de acondicionamiento, a 50 mV a través del primer electrodo analítico y a -300 mV a través del segundo electrodo analítico.

Cálculo de la concentración de epinefrina. Los patrones de epinefrina se usaron para construir una curva patrón. Después del procedimiento de extracción, las concentraciones de los patrones fueron 1, 2, 5, 10 y 25 ng/ml (calculadas basándose en el cambio de volumen durante el procedimiento de extracción). También estaba presente en la solución un patrón interno que tenía una concentración de 2,5 ng/ml. Los patrones se hicieron correr en la columna de HPLC y se determinaron las áreas de epinefrina y los picos del estándar interno. La relación entre el área del pico de epinefrina y el área del pico del patrón interno se calculó y representó frente a la concentración conocida de los patrones de epinefrina. Se ajustó una línea recta a través de los datos. La curva patrón se usó para calcular la concentración de epinefrina en las muestras basándose en la proporción de las áreas de pico del pico de epinefrina y el pico de patrón interno. El porcentaje de recuperación de los patrones internos también se calculó a partir del área del pico del patrón interno en la muestra en comparación con el área del pico del patrón interno cuando se inyectó en tampón.

Farmacocinética. La sangre obtenida de los animales se separó en plasma. La epinefrina se extrajo del plasma usando un kit de análisis de catecolaminas en plasma de la e Sa . A continuación, se determinó la concentración de epinefrina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El procedimiento funcionó muy bien, como puede verse en los cromatogramas de muestra limpios en la Figura 4.

La Figura 5 muestra los datos de epinefrina en plasma de todos los grupos de tratamiento. Las concentraciones de epinefrina en plasma aumentaron rápidamente después de la administración pulmonar de polvo, con una T^{m á x}de 5,0 minutos y una C^{m á x}de 48,01 ng/ml. Los niveles de epinefrina regresaron al valor inicial 20 minutos después de la dosificación. Los niveles de epinefrina en plasma fueron muy bajos y no significativamente diferentes de los controles de aire ambiente en animales inyectados por vía intramuscular (IM) con epinefrina en solución. En comparación con las referencias sobre la inhalación de epinefrina líquida en aerosol, la biodisponibilidad de la epinefrina es mayor con una formulación de polvo seco. Los seres humanos a los que se les administraron 20 inhalaciones de adrenalina en aerosol a 0,15 miligramos/inhalación (0,06 mg/kg) alcanzaron concentraciones en plasma máximas de 2,5 ng/ml. Mellem, H., y col., "Faster and More Reliable Absorption of Adrenaline by Aerosol Inhalation then by Subcutaneous Injection", Br. J. Clin. Pharmacol., 6:677-81 (1991). Por el contrario, la insuflación de epinefrina en polvo seco (1,0 mg/kg) dio como resultado concentraciones en plasma máximas de 48 ng/ml. Teniendo en cuenta las variaciones en los procedimientos de dosificación (10% de deposición por inhalación, 50% por insuflación), la formulación de polvo seco parece tener 4-5 veces mayor biodisponibilidad que un aerosol líquido. La falta de mediciones significativas de epinefrina plasmática en animales inyectados por vía intramuscular fue sorprendente basándose en los datos en seres humanos. Sin embargo, la inyección en humanos es típicamente una inyección subcutánea frente a una inyección intramuscular en la rata. La inyección intramuscular en ratas puede haber alterado significativamente la tasa de absorción de modo que a los veinte minutos, aún no se habían alcanzado niveles significativos de epinefrina intravenosa. Esta hipótesis se evidencia por el aumento tardío de la frecuencia cardíaca observado en los animales que recibieron dosis IM que se describe a continuación.

Farmacodinámica. La Figura 6 muestra el cambio en la frecuencia cardíaca después de la administración de epinefrina. La frecuencia cardíaca aumentó rápidamente en animales a los que se les administró epinefrina por insuflación pulmonar. Diez minutos después de la insuflación, la frecuencia cardíaca alcanzó un máximo de 324 latidos por minuto (+ 60 por encima del valor inicial). Los animales inyectados con placebo e IM no mostraron un aumento significativo en la frecuencia cardíaca en comparación con el valor inicial. De hecho, se observó que la frecuencia cardíaca disminuyó durante los primeros 10 minutos. El cóctel anestésico usado durante la insuflación contenía xilacina, un agonista alfa2-adrenérgico. Por lo tanto, la disminución de la frecuencia cardíaca observada en los animales inyectados con placebo y por vía intramuscular puede haber estado relacionada con la anestesia. Es posible que no se hayan observado cambios en la frecuencia cardíaca hasta en 20 minutos en animales que recibieron epinefrina por inyección intramuscular porque aún no se habían alcanzado niveles biológicamente efectivos de epinefrina. Se observó un animal inyectado por vía intramuscular con epinefrina hasta 40 minutos después de la dosificación. La frecuencia cardíaca en este animal comenzó a aumentar entre 15 y 20 minutos después de la dosis, pero no aumentó significativamente hasta 25 minutos después de la dosis (hasta 340 latidos/minuto). Este aumento todavía era evidente a los 40 minutos después de la dosificación. Por lo tanto, la falta de una respuesta farmacodinámica significativa en animales que recibieron epinefrina IM frente a epinefrina insuflada no fue sorprendente.

Ejemplo 13

Este ejemplo describe experimentos in vivo llevados a cabo en ratas para evaluar y comparar tres formulaciones diferentes de epinefrina en polvo seco (es decir, Formulaciones VII, IX y X). Los polvos se prepararon usando los procedimientos de los Ejemplos 3 y 7. Los polvos se suministraron a los pulmones mediante una técnica de insuflación. El dispositivo insuflador usado para la administración de polvos a los pulmones de las ratas era de PennCentury (Filadelfia, PA). El tubo de suministro del insuflador se insertó por vía intratraqueal a través de la boca hasta que la punta del tubo estuvo aproximadamente a un centímetro de la carina (primera bifurcación). La cantidad de epinefrina pesada para administrar a los pulmones fue de aproximadamente 10 microgramos (es decir, 1,0 mg de polvo) independientemente del peso corporal del animal. El volumen de aire usado para administrar el polvo desde la cámara de muestra fue de 3 ml, lo que se logró con una jeringa cargada. La jeringa se recargó y descargó dos veces más para un total de tres descargas por dosis de polvo con el fin de disminuir o eliminar los residuos de polvo en la cámara de muestra.

La vena yugular de los animales usados en los estudios de farmacocinética se cateterizó con PE90 el día antes de realizar la dosificación y el muestreo. En este estudio se usó un total de 18 animales, 6 para cada grupo de tratamiento. Para anestesia (colocación de catéter y dosificación de polvo), se inyectó un cóctel de anestesia de ketamina (30 mg) y xilazina (4 mg) por vía intraperitoneal (IP) en cada animal. Las ratas se colocaron sobre una almohadilla térmica después de la colocación del catéter para recuperarse. Después de la dosificación del polvo, las ratas se volvieron a colocar en sus respectivas jaulas.

Las muestras de sangre se recogieron con una jeringa del catéter de la vena yugular. La sangre se expulsó cuidadosamente en tubos recubiertos de EDTA, se mezcló y después se centrifugó durante 1 minuto a 14.000 x g para separar el plasma de las células. Las muestras de plasma se colocaron en tubos de microcentrífuga limpios y se congelaron con hielo seco dentro de los dos minutos posteriores a la recolección y se mantuvieron congeladas hasta su recepción en el laboratorio. Las muestras se almacenaron a -20 °C hasta su análisis.

La cuantificación de la epinefrina se realizó utilizando el RAT-CAT®-RIA (n.° de catálogo 017-RA616/100) de ALPCO Diagnostics. En resumen, la adrenalina se extrae usando un gel de afinidad específico de cis-diol y se acila a N-aciladrenalina y después se convierte enzimáticamente durante el procedimiento de detección en N-acilmetanefrina. El procedimiento de ensayo sigue el principio básico de los radioinmunoensayos, que implica la competencia entre un antígeno radiactivo y uno no radiactivo por un número fijo de sitios de unión de anticuerpos. La cantidad de antígeno marcado con I121 unido al anticuerpo es inversamente proporcional a la concentración de analito de la muestra. Cuando la reacción está en equilibrio, la radiactividad unida al anticuerpo se precipita con un segundo anticuerpo en presencia de polietilenglicol. El precipitado se cuenta en un contador gamma. La cuantificación de muestras desconocidas se logra comparando su actividad con una curva de referencia preparada con patrones conocidos. Los controles suministrados con el kit se ejecutaron junto con las muestras.

La Tabla K resume los resultados del análisis farmacocinético (PK), incluyendo C^{m á x}, T^{m á x}y AUC^{ú l t i m o}(Área bajo la curva desde el valor inicial hasta el último valor medible). La Figura 7 muestra las concentraciones de epinefrina en plasma a lo largo del tiempo en forma gráfica. Las concentraciones en plasma aumentaron rápidamente para todas las formulaciones y alcanzaron los valores de C^{m á x}medios de 7-14 ng/ml a una T^{m á x}media de 3-10 minutos.

Tabla K: Resumen de los resultados del análisis farmacocinético (datos presentados como media ± DE)

Ejemplo 14

El siguiente ejemplo describe un estudio farmacocinético (PK) realizado en perros para evaluar los efectos PK y farmacodinámicos (PD) de la formulación VII de epinefrina en polvo seco. Los polvos secos se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 3.

Se administró a seis perros Beagle una dosis nominal de 100 mg de epinefrina en polvo seco de epinefrina Formulación VII. Para comparación, A los mismos seis perros se les administraron 100 mg de solución de epinefrina extraída de un EpiPen® pediátrico y se inyectaron IM en la parte posterior del muslo a través de una aguja de calibre 20 usando una jeringa de 1 ml. Se recolectaron muestras de sangre antes de la dosificación, inmediatamente después de la dosificación y 2,5, 5, 10, 30, 45, 60 y 120 minutos después de la dosificación. Covance Labs analizó la concentración de epinefrina en el plasma del fármaco, Inc. (Vienna, VA). Además, a cada perro se le implantó un dispositivo de radiotelemetría para monitorizar continuamente la función cardíaca y los cambios en la presión arterial.

Las concentraciones en plasma de epinefrina aumentaron rápidamente después de la administración pulmonar de polvo seco-Epinefrina con una C^{m á x}media de 2.672 pg/ml. La T^{m á x}y C^{m á x}se observaron inmediatamente después de la inhalación (véanse la Tabla L y la Figura 8). Por el contrario, la C^{m á x}media después de la dosis IM fue de 647 pg/ml, con una T^{m á x}media más larga de 38 minutos.

Tabla L: C^{m á x}y T^{m á x}para epinefrina en polvo seco y epinefrina inyectada en perros Beagle

La formulación VII de epinefrina en polvo seco no provocó un aumento de la frecuencia cardíaca después de la dosificación, mientras que la frecuencia cardíaca estaba elevada (es decir, una frecuencia máxima de 150 latidos por minuto) en dos de los seis perros después de la administración intramuscular de la formulación pediátrica de EpiPen®. La ausencia de un aumento de la frecuencia cardíaca en la mayoría de los perros fue probablemente una consecuencia de la anestesia con propofol, administrado a perros para el procedimiento de inhalación y antes de la administración IM de epinefrina. La presión arterial (es decir, presiones arteriales sistólica, diastólica y media) disminuyó después de la inhalación de epinefrina en polvo seco en todos los perros tratados. La administración IM de epinefrina provocó una disminución transitoria de la presión arterial seguida de ligeros aumentos variables de la presión arterial. Las diferencias observadas en las respuestas de la presión arterial entre las vías de administración inhalada e IM probablemente estuvieron relacionadas con la cantidad de anestesia que recibieron los perros, recibiendo los perros recibiendo más propofol para el procedimiento de inhalación.

Se observaron latidos ventriculares prematuros espontáneos (VPB) registrados antes de cada período de dosificación en dos perros. Tanto la inhalación de epinefrina en polvo seco Formulación VII como la epinefrina IM aumentaron la incidencia de VPB en estos dos animales durante el período de 30 minutos después de la dosificación; no se observaron arritmias ventriculares en ningún otro perro.

Ejemplo 15

El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que evalúa partículas porosas de polvo seco inhalado que contienen epinefrina (Formulación VII, como se describe en la Tabla A). El estudio fue un estudio de escalada de dosis de Fase I, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, de la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de dosis únicas de epinefrina en polvo seco en sujetos varones sanos. Se administró epinefrina en polvo seco (es decir, Formulación VII) en un intervalo de dosis para evaluar el perfil farmacocinético de la epinefrina en polvo seco inhalada en comparación con la inyección (es decir, usando una inyección IM estándar usando un vial y una jeringa o un autoinyector EpiPen®) e identificar posibles regímenes de dosificación de epinefrina en polvo seco inhalado para el desarrollo futuro. Cada sujeto (n=10) recibió dosis únicas aproximadamente con una semana de diferencia de las siguientes:

(a) Epinefrina en polvo seco (es decir, Formulación VII, preparada como en el Ejemplo 2) a una dosis de epinefrina de 50 microgramos, 100 microgramos, 200 microgramos y 400 microgramos;

(b) Placebo en polvo seco; y

(c) Epinefrina en una dosis de 300 microgramos administrada mediante un autoinyector (EpiPen®) e inyección IM convencional.

Además, 8 de los 10 sujetos recibieron epinefrina en polvo seco (Formulación VII) a una dosis de epinefrina de 800 microgramos. Se obtuvo información de seguridad y farmacocinética durante al menos 2 horas después de la administración.

Las evaluaciones iniciales indicaron que los tratamientos fueron bien tolerados y el aumento de la dosis procedió hasta la dosis máxima planificada de 800 microgramos de epinefrina en forma de polvo seco de epinefrina. No hubo eventos adversos graves o graves. Hubo tres eventos adversos moderados, que fueron considerados por el investigador principal como definitivamente no relacionados con el tratamiento del estudio.

La mayoría de las concentraciones de epinefrina en plasma tras la administración de epinefrina en polvo seco a dosis de 50-400 microgramos, estaban cerca o por debajo del límite inferior de cuantificación del ensayo bioanalítico (50 pg/ml), lo que impidió la estimación de los parámetros PK. Se observaron perfiles de concentración-tiempo más completos después de la administración de epinefrina en polvo seco en dosis de 800 microgramos e inyecciones de 300 microgramos de epinefrina. Los perfiles de concentración plasmática media de epinefrina-tiempo de epinefrina en polvo seco dosificada a 800 microgramos, La dosis de EpiPen® de 300 microgramos y la dosis de inyección IM convencional de 300 microgramos se proporcionan en la Figura 9.

EpiPen® y la inyección IM convencional proporcionaron una mayor exposición a la epinefrina sistémica que la epinefrina en polvo seco, sin embargo, hubo una variabilidad significativa en los perfiles de concentración individuales proporcionados por EpiPen® y la inyección IM convencional. En el tratamiento EpiPen®, hubo evidencia de dos máximos de concentración en muchos sujetos, y un sujeto tuvo una absorción muy lenta. La absorción lenta también fue evidente en varios sujetos en el tratamiento IM convencional.

Aunque la exposición sistémica fue menor después de la epinefrina en polvo seco, el perfil farmacocinético durante los primeros 20 minutos después de la administración parece prometedor. La Figura 10 muestra las concentraciones medias de epinefrina en plasma durante 20 minutos después de la dosis para los tratamientos de epinefrina en polvo seco y EpiPen®. Para claridad, el tratamiento IM convencional no se muestra en el gráfico, sin embargo, la variabilidad observada fue similar a la del EpiPen®.

Con tratamiento de epinefrina en polvo seco, la absorción de epinefrina fue rápida y la variabilidad entre sujetos fue menor en comparación con cualquiera de los tratamientos inyectables. Esto sugiere que dosis más altas de epinefrina en polvo seco pueden proporcionar una dosis más reproducible que EpiPen® o la inyección IM convencional. Las estimaciones de C^{m á x}y T^{m á x}medias para los tratamientos de inyección y epinefrina en polvo seco se proporcionan en la Tabla M.

Tabla M: Estimados de C^{m á x}Y T^{m á x}

Tras la administración de epinefrina en polvo seco, la epinefrina se absorbió rápidamente, con una T^{m á x}mediana de 2 minutos. El valor de T^{m á x}más grande (5 minutos) se informó en un sujeto; los 7 sujetos restantes informaron valores de T^{m á x}menores o iguales a 2 minutos. Por el contrario, la administración de epinefrina a través de EpiPen® resultó en una mediana de T^{m á x}de 12,5 minutos, más de seis veces el valor observado con epinefrina en polvo seco. La mitad de los sujetos tenían valores de T^{m á x}iguales o superiores a 20 minutos. Además de ser más largos en comparación con la epinefrina en polvo seco, los valores de T^{m á x}fueron más variables después de la administración de EpiPen® y variaron de 2 a 90 minutos. La T^{m á x}después de la inyección IM convencional fue similar a la observada después de la administración de EpiPen®. La T^{m á x}fue más larga (es decir, T^{m á x}mediana de 15 minutos) y más variable (es decir, un intervalo de 1 a 60 minutos) que para el tratamiento con epinefrina en polvo seco.

La C^{m á x}media después de la administración de epinefrina en polvo seco a 800 microgramos fue comparable a la observada después de la inyección IM convencional de 300 microgramos (238 pg/ml frente a 263 pg/ml), sin embargo, la variabilidad fue menor (32 % de CV frente a 66 % de CV). La media en el tratamiento IM convencional probablemente estuvo influenciada por 2 sujetos, que informaron valores de C^{m á x}más altos con respecto a los demás en el grupo (405 y 595 pg/ml en comparación con 220 pg/ml o menos). La C^{m á x}media después de la administración de epinefrina en polvo seco a 800 microgramos fue menor que la observada con 300 microgramos de EpiPen® (238 pg/ml frente a 397 pg/ml). De nuevo, se observó una variabilidad reducida en comparación con EpiPen® (32 % de CV frente a 49 % de CV).

En un análisis farmacodinámico preliminar (PD), se produjeron gráficos de cambios de parámetros a lo largo del tiempo. Las formas de las curvas para las diferentes vías de administración de epinefrina sugieren que la relación entre la concentración de epinefrina y el efecto no es directa para todos los marcadores de EP. Por ejemplo, en la Figura 11 se muestran los cambios medios de potasio con respecto al valor inicial para la epinefrina en polvo seco y las inyecciones IM. Estos datos indican que EpiPen® produjo el cambio medio máximo desde el inicio a los 10 minutos después de la dosificación, similar al tiempo en que se produjo C^{m á x}de epinefrina (es decir, T^{m á x}mediana fue de 12,5 minutos). Por el contrario, el cambio medio máximo de potasio desde el valor inicial para la epinefrina en polvo seca dosificada a 800 microgramos ocurrió más tarde que EpiPen® (es decir, 20 minutos después de la dosis), a pesar de haber alcanzado la concentración de epinefrina máxima en plasma más rápidamente después de la dosificación (es decir, T^{m á x}mediana fue de 2 minutos). Las concentraciones de potasio después del tratamiento IM convencional continuaron disminuyendo durante 60 minutos después de la dosis, aunque la concentración en plasma máxima se alcanzó aproximadamente 15 minutos después de la dosis.

Debido a que algunas respuestas farmacológicas a la epinefrina tardan en desarrollarse, la respuesta observada en un momento dado aparentemente no está relacionada con la concentración en plasma en ese mismo momento. Las marcadas diferencias en los perfiles de tiempo de concentración de epinefrina entre la epinefrina inhalada e inyectada no se traducen directamente en diferencias marcadas en los perfiles de tiempo de efecto. Por lo tanto, a pesar de los diferentes perfiles de PK, puede ser posible lograr un perfil de EP con epinefrina en polvo seco similar al de la inyección de epinefrina.

En resumen, los resultados de este estudio en seres humanos indican que la epinefrina en polvo seco es un procedimiento alternativo prometedor de administración de la epinefrina. No se produjeron problemas de seguridad graves tras la administración de dosis únicas. La T^{m á x}de epinefrina fue notablemente más corta después de la administración de epinefrina en polvo seco en comparación con la inyección (es decir, tanto EpiPen® como inyección IM convencional). Además, la variabilidad en C^{m á x}y T^{m á x}se redujo con epinefrina en polvo seco en relación con la inyección. Esto es, el coeficiente de variación (CV) de T^{m á x}y C^{m á x}en plasma fueron sustancialmente menores con epinefrina en polvo seco que con epinefrina inyectada.

Ejemplo 16

El siguiente ejemplo describe un estudio humano propuesto de la Formulación IX en polvo seco como se describe en la Tabla A. Los objetos de este estudio incluyen: 1) evaluación de la seguridad y tolerabilidad de la formulación IX de epinefrina en polvo seco, 2) evaluación de los perfiles farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) en un intervalo de dosis, y 3) identificación de posibles regímenes de dosificación de epinefrina en polvo seco inhalado para desarrollo clínico posterior. Se prevé que la dosis inicial de epinefrina en polvo seco tendrá un efecto límite en la PD (es decir, menos que EpiPen®, 300 microgramos). Se realizará un aumento posterior de la dosis de epinefrina en polvo seco para determinar una dosis de epinefrina inhalada que logre efectos de EP de magnitud similar a los observados con EpiPen®.

El diseño será un estudio de escalada de dosis de período ocho, cohorte única, doble ciego controlado con placebo y comparador activo, estudio de aumento de dosis en ~ 24 voluntarios sanos, hombres y mujeres. Los sujetos serán evaluados para excluir anomalías cardiovasculares. El cribado requerirá una prueba de esfuerzo normal en cinta rodante y una grabación del monitor Holter.

A los sujetos se les administrará EpiPen® (300 microgramos) y una inyección subcutánea de 300 microgramos en los Grupos 1 y 2, respectivamente.

En los Grupos 3, 4 y 5, a los sujetos se les administrará placebo y una dosis de 500 microgramos y 1000 microgramos de epinefrina en polvo seco Formulación IX de forma doble ciego. Los sujetos serán asignados al azar a una de las tres secuencias de tratamiento (N=8: placebo, 500 microgramos de epinefrina, 1000 microgramos de epinefrina; N=8: 500 microgramos, placebo, 1000 microgramos de epinefrina; N=8: 500 microgramos de epinefrina, 1000 microgramos de epinefrina, placebo). La dosis inicial de epinefrina en polvo seco se seleccionó basándose en los resultados de los estudios en humanos descritos en el Ejemplo 15. La dosis inicial de 500 microgramos que se usará como dosis de partida está por debajo de la dosis más alta usada en epinefrina en polvo seco (800 microgramos de epinefrina) que se administró a seres humanos y fue bien tolerada y demostró un nivel más bajo de exposición a la epinefrina/respuesta a la EP en comparación con EpiPen® (300 microgramos). El aumento de la dosis debe permitir dilucidar una dosis de epinefrina en polvo seco que sea bien tolerada y proporcione la respuesta de PD deseada.

En los Grupos 6, 7 y 8, a los sujetos se administrarán 1500, 2000 y 2500 microgramos de epinefrina en polvo seco de epinefrina, respectivamente. Después de cada administración del fármaco del estudio, se obtendrán repetir ECG, banda de ritmo, química del suero, hematología, análisis de orina, resultados del examen físico y espirometría. Se recolectarán muestras repetidas de plasma para análisis PK. Se registrarán los eventos adversos notificados espontáneamente.

Para evaluar el impacto del asma en el suministro sistémico de epinefrina, se realizará una evaluación farmacocinética de la epinefrina en polvo seco en pacientes con asma leve a moderada. Se planean dos estudios en pacientes con asma, que incluyen: 1) una investigación piloto; y 2) un estudio clínico definitivo con epinefrina en polvo seco y un régimen de dosis clínica, incluido el uso de un inhalador comercial.

Existen varios parámetros PD para medir la magnitud y duración de las actividades beta agonistas provocadas por la epinefrina. Como se muestra en la Tabla N, varios de estos parámetros, incluyendo la presión arterial sistólica, corresponden directamente a las acciones terapéuticas de la epinefrina en el tratamiento de la anafilaxia. Las mediciones de DP se incluirán en todos los estudios de PK. Como se detalla en la sección siguiente, la comparación del perfil PD de la epinefrina en polvo seco frente a la epinefrina IM será la base principal para la selección de la dosis.

Tabla N: Parámetros farmacodinámicos

Las mediciones del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) se incluirán en estudios en voluntarios sanos y estudios en pacientes con asma. Se compararán los efectos sobre el FEV1 de la epinefrina en polvo seco y la epinefrina inyectada y otros parámetros espirométricos.

Debido a que no es ético ni práctico realizar estudios de efectividad en un entorno de anafilaxia clínica, la selección de dosis de epinefrina en polvo seco utilizará un enfoque de modelado PK/PD. La meta es identificar una dosis/régimen de dosificación de epinefrina en polvo seco que produzca un perfil PD que se compare favorablemente con el observado después de 300 microgramos de epinefrina inyectada.

Los modelos matemáticos (por ejemplo, basados en la PD o la relación dosis-respuesta de PK/PD) se implementarán en ejercicios de simulación de ensayos clínicos y se usarán para estimar un régimen de dosis/dosificación de epinefrina en polvo seco que se espera que produzca una magnitud similar de efectos sobre los marcadores de PD como administración de 300 microgramos de epinefrina inyectada.

La dosis/régimen de dosificación identificado por el modelo de PK se evaluará y se comparará con la epinefrina inyectada (300 microgramos) en un estudio clínico. Un objeto principal de este estudio será confirmar que el régimen de dosis de epinefrina en polvo seco seleccionado produce un perfil de EP similar en magnitud al observado con epinefrina inyectada utilizando los criterios definidos por el modelo de PK/PD. Suponiendo que se observe el perfil PK/PD deseado, la dosis/régimen de dosificación seleccionado se propagará a lo largo de los estudios clínicos posteriores.

Una evaluación de seguridad de la epinefrina en polvo seco consistirá en evaluaciones en voluntarios normales, pacientes con asma y anafilaxia. Todos los estudios con epinefrina en polvo seco incluirán evaluaciones integrales de seguridad incluyendo eventos adversos, repetir los signos vitales, exámenes físicos, evaluaciones de ECG (incluidas evaluaciones específicas del intervalo QT y el ritmo cardíaco), química sérica (incluyendo glucosa y potasio) y hematología. En todo el programa de desarrollo clínico, aproximadamente 150 sujetos/pacientes recibirán al menos una administración de epinefrina en polvo seco. La gran mayoría de estos pacientes también recibirá una administración de un comparador inyectado.

Tanto la seguridad como la efectividad de la epinefrina se basan en mecanismos relacionados con el agonismo alfa y beta adrenérgico. Como se ha indicado anteriormente, el modelado de PK/PD se realizará con una diversidad de parámetros que incluyen presión arterial sistólica y diastólica, potasio en suero, función pulmonar y frecuencia cardíaca. La intención de este análisis es definir una dosis/régimen de dosificación de epinefrina en polvo seco que dé como resultado un agonismo adrenérgico sistémico de una magnitud similar a la que se produce después de la inyección de 300 microgramos de epinefrina. Usando esta estrategia, el perfil de seguridad del régimen de dosificación final de epinefrina en polvo seco debe ser similar al de la administración inyectada de epinefrina.

Ejemplo 17

El siguiente ejemplo describe un estudio clínico en humanos que evalúa partículas porosas de polvo seco inhalado que contienen epinefrina (es decir, Formulación XI: Leucina al 72 %, bitartrato de epinefrina al 16 % y tartrato de sodio al 12 % (% en peso), como se describe en la Tabla A). El estudio fue parte de un estudio de escalado de dosis en Fase I, cohorte única, ciego, placebo y control activo, en 23 voluntarios sanos, hombres y mujeres.

Cada sujeto (n=23) recibió dosis únicas con al menos dos días de diferencia de las siguientes:

(a) polvo seco de placebo;

(b) epinefrina a una dosis de 300 microgramos administrada mediante un autoinyector (EpiPen®); y

(c) epinefrina a una dosis de 300 microgramos administrada mediante inyección subcutánea (SC) convencional.

Doce sujetos (es decir, n=12) recibieron 2 dosis de epinefrina en polvo seco (es decir, Formulación XI, preparada usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8) cada uno a una dosis de 500 microgramos, separados por un intervalo de l5 minutos. Se administró epinefrina en polvo seco a cada uno de los sujetos al menos dos días después de la administración de un placebo o epinefrina inyectada como se describió anteriormente. Las partículas de epinefrina en polvo seco tenían un VMGD de 6,3 micrómetros a 100 kPa como se determina por RODOS y un FPF (<3,3) del 31 % medido usando ACI-3 con pantallas húmedas.

Los parámetros farmacodinámicos, incluyendo la presión arterial sistólica y los niveles de potasio en suero, correspondientes a las acciones terapéuticas de la epinefrina en el tratamiento de la anafilaxia se usaron como indicadores de la eficacia de la epinefrina en polvo seco, por ejemplo, para medir la magnitud y duración de las actividades beta agonistas provocadas por la epinefrina.

La epinefrina se absorbió rápidamente de la formulación de epinefrina en polvo seco, produciéndose las concentraciones en plasma máximas aproximadamente 1 minuto después de la inhalación. En general, se observaron cambios relacionados con la dosis en las variables de la EP con inicio rápido después de la administración de la formulación de epinefrina en polvo seco. Los eventos adversos consistentes con agonismo alfa y beta adrenérgico (por ejemplo, palpitaciones, temblor y palidez) parecían estar relacionados con la dosis. La mayoría de los eventos adversos reflejaron efectos basados en mecanismos debido a la estimulación alfa y beta adrenérgica.

Las Figuras 12 y 13 muestran los cambios medios en la presión arterial sistólica humana (en mm de Hg) y las concentraciones de potasio en suero sanguíneo (en mmol/l), respectivamente, frente al tiempo (en minutos) después de (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con la administración de una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a los 15 minutos (n=12), (2) administración de placebo en polvo seco (n=23), (3) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina (n=23) y (4) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos (n=23). Las Figuras 14 y 15 muestran el cambio con respecto al placebo y el intervalo de confianza del 95 % de la presión arterial sistólica humana (en mm de Hg) y las concentraciones de potasio en suero sanguíneo (en mmol/l), respectivamente, frente al tiempo (en minutos) después de (1) la administración de una dosis inicial de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) con la administración de una dosis posterior de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) a los 15 minutos, (2) una inyección subcutánea de 300 microgramos de epinefrina y (3) la administración de EpiPen® en una dosis de 300 microgramos.

Las Figuras 12 a 15 demuestran que la administración de una segunda dosis de epinefrina en polvo seco (500 microgramos de epinefrina) 15 minutos después de la administración inicial de una dosis de 500 microgramos de epinefrina a través de polvo seco dio como resultado cambios en la presión arterial sistólica y en la concentración de potasio sérico que se aproximaron o excedieron el valor duración y magnitud de los cambios observados con la administración de epinefrina inyectable.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Partículas que no contienen más del 10 % en peso de líquido, cuyas partículas comprenden:

a) epinefrina o una sal de la misma; y

b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita epinefrina, en el que dichas partículas son para administrarse en una sola etapa, activada por respiración desde un inhalador de polvo seco al sistema respiratorio de un paciente como partículas que comprenden al menos 50 microgramos de epinefrina, que tienen una densidad compactada de menos de 0,4 g/cm3 y poseer una fracción de partículas finas de menos de 5,6 micrómetros de al menos el 45 por ciento.

2. Partículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que la epinefrina, o una sal de la misma, está presente en las partículas en una cantidad que varía del 1 al 95 por ciento en peso.

3. Partículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en las que la epinefrina, o una sal de la misma, está presente en las partículas en una cantidad que varía del 1 al 45 por ciento en peso.

4. Partículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en las que la epinefrina, o una sal de la misma, está presente en las partículas en una cantidad que varía del 1 al 30 por ciento en peso.

5. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que las partículas se secan por pulverización.

6. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que las partículas son amorfas.

7. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que la epinefrina, o una sal de la misma, contenida en las partículas es amorfa o cristalina.

8. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que el excipiente farmacéuticamente aceptable contenido en las partículas es amorfo o cristalino.

9. Partículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en las que las partículas comprenden de 250 microgramos a 5 miligramos de epinefrina y son para administrarse en una sola inhalación.

10. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en las que una primera porción de las partículas es para depositarse en las vías respiratorias del sistema respiratorio y una segunda porción de las partículas es para depositarse en la región de los alveolos de los pulmones.

11. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en las que una porción de las partículas se administrará a la región de los alveolos de los pulmones.

12. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en las que una porción de las partículas es para administrarse a las vías respiratorias superiores.

13. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en las que la epinefrina se libera de las partículas y actúa sistémica o localmente.

14. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de anafilaxia.

15. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en broncoconstricción, broncoespasmo, constricción de las vías respiratorias y edema.

16. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en las que la epinefrina se libera de las partículas de forma sostenida.

17. Partículas para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en las que las partículas poseen una fracción de partículas finas menor de 3,4 micrómetros de al menos el 15 por ciento.

18. Partículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en las que las partículas son para administrarse al sistema respiratorio y la epinefrina alcanza su sitio de acción en un tiempo suficientemente corto para proporcionar la terapia de rescate.