ES2866983T3 - Producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas de la Fórmula I R-N(OH)-C(=O)-(O)R1 (I), donde R es un resto aromático y R1 significa un resto hidrocarburo, mediante hidrogenación de nitrocompuestos aromáticos de la Fórmula II R-NO2 (II), donde R tiene el significado indicado anteriormente, con un catalizador de hidrogenación e hidrógeno en un disolvente aprótico, que está caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de un compuesto de la Fórmula III Y-C(=O)-(O)R1 (III), donde Y es halógeno y R1 tiene el significado indicado anteriormente.
Description
DESCRIPCIÓN
Producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de hidroxilaminas aromáticas sustituidas con N-alcoxicarbonilo o N-ariloxicarbonilo mediante hidrogenación catalítica con gas de hidrógeno y con catalizadores, en caso dado modificados, en un disolvente inerte y en presencia de un formiato de halógeno, y en caso dado una base.
Las hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas son productos químicos importantes, por ejemplo, para la producción de pesticidas. La producción se efectúa por medio de reacción de 2-etapas, es decir, en primer lugar, se produce la hidroxilamina aromática y esta se sustituye en el nitrógeno en un paso subsiguiente. La producción de arilhidroxilaminas se efectúa frecuentemente por medio de hidrogenación catalítica, hidrogenación por transferencia catalítica (por ejemplo, con un catalizador de rodio e hidrazina como donador de hidrógeno), o reducción de zinc de compuestos nitroaromáticos. En este caso se forman frecuentemente productos secundarios, como aminas aromáticas, así como azoxi-, azo- e hidrazocompuestos. Por lo tanto, hubo intentos de minimizar estas reacciones secundarias y mejorar de este modo los rendimientos.
A. Porzelle et al. describen en Synlett 2009, n° 5, páginas 798 a 802, la producción de hidroxilaminas N-sustituidas por medio de una reacción redox. Los compuestos nitroaromáticos se reducen con zinc y cloruro amónico, conteniendo la mezcla de reacción cloroformiato, para capturar la hidroxilamina aromática por medio de formación de carbamato y suprimir una reducción excesiva para dar la amina. No obstante, la reacción es inespecífica. Se forman mezclas no deseadas de diferente composición a partir de hidroxilaminas N-mono y N,O-disustituidas. Por lo tanto, este procedimiento no es apropiado para la producción de arilhidroxilaminas N-sustituidas a escala industrial.
En el documento WO 2016/181386 se describe la producción del producto intermedio de la Fórmula A
para el fungicida piraclostrobina por medio de un procedimiento de dos etapas. El correspondiente nitrocompuesto se hidrogena con hidrógeno en primer lugar con catalizador de platino en presencia de una base nitrogenada y un compuesto de azufre, y se hace reaccionar con cloroformiato de metilo en una segunda etapa. El procedimiento no es aún suficientemente rentable, ya que son necesarias etapas químicas sucesivas y el rendimiento no es aún óptimo.
Existe una gran necesidad de un procedimiento de hidrogenación económico, directo, catalítico, para la producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas en un único paso de procedimiento con el que se puedan obtener selectividades elevadas y rendimientos elevados. Además, es muy deseable evitar la acumulación de las arilhidroxilaminas, frecuentemente inestables y tóxicas. La tarea de la presente invención es la provisión de tal procedimiento.
Ahora se descubrió sorprendentemente que la presencia de formiatos de halógeno se tolera durante la hidrogenación catalítica de nitrocompuestos aromáticos, es decir, estos primeros no se hidrogenan prácticamente y tal procedimiento conduce a la hidroxilamina aromática N-sustituida deseada en selectividades y rendimientos elevados a muy elevados. Se forman productos secundarios, como por ejemplos azoxicompuestos, aminas aromáticas N-sustituidas o arilhidroxilaminas N,O-disustituidas, solo en medida reducida.
Es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas de la Fórmula I
R-N(OH)-C(=O)-(O)R1 (I),
donde R es un resto aromático y R1 significa un resto hidrocarburo, mediante hidrogenación de nitrocompuestos aromáticos de la Fórmula II
R-NO2 (II),
donde R tiene el significado indicado anteriormente, con un catalizador de hidrogenación e hidrógeno en un disolvente aprótico, que está caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de un compuesto de la Fórmula III
Y-C(=O)-(O)R1 (III),
donde Y es halógeno y R1 tiene el significado indicado anteriormente.
En el caso del grupo R se puede tratar de hidrocarburos aromáticos o compuestos heteroaromáticos, cuyos sistemas de anillo puedan estar condensados o enlazados y no sustituidos o sustituidos. Algunos ejemplos de hidrocarburos aromáticos son benzoles, como por ejemplo 2-nitrotolueno, naftalina o antraceno, hidrocarburos policíclicos (también parcialmente hidrogenados como tetralina), bifenilo, anión ciclopentadienilo y antraquinona. Algunos ejemplos de compuestos heteroaromáticos son piridinas, pirroles, azoles, diazinas, triazinas, triazoles, furanos, tiofenos, oxazoles, indoles, quinolinas, isoquinolinas, carbazoles, purinas, ftalazinas, benzotriazoles, benzofuranos, quinazoles, acridinas y benzotiofenos.
El grupo R puede estar sustituido, también con sustituyentes, que en principio se pueden hidrogenar del mismo modo. Si se desea tal reacción, se pueden emplear catalizadores correspondientes. Si no se desea, se pueden emplear catalizadores selectivos de por sí o catalizadores modificados.
El grupo R puede contener sustituyentes iguales o diferentes como halógeno, hidroxilo, o un resto hidrocarburo enlazado a través de un átomo de C, átomo de O, átomo de S, átomo de N, átomo de P o átomo de Si o grupos CO, C(O)O, SO, SO2, por ejemplo una a seis veces, preferentemente una a cuatro veces, y de modo especialmente preferente una a dos veces, pudiendo los restos hidrocarburo en los sustituyentes estar sustituidos por su parte. Los restos cíclicos R pueden estar provistos también de sustituyentes que forman anillos, por ejemplo, C2-C4-alquileno, C2-C4-alquenileno, C4-C8-alquidienileno, C1-C2-alquilendiamino o C1-C2-alquilendioxilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de C1-C12-alquilo, preferentemente C1-C8-alquilo, y de modo especialmente preferente C1-C4-alquilo. Son ejemplos metilo, etilo, n- o ipropilo, n-, i- o t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, undecilo y dodecilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de C3-C8-cicloalquilo, preferentemente C3-C6-cicloalquilo. Son ejemplos ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopropilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de C3-C8-cicloalquilalquilo, preferentemente C3-C6-cicloalquilalquilo, por ejemplo, con 1 a 4 átomos de C en el alquilo. Son ejemplos ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o -etilo y ciclopropilmetilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de C6-C18-arilo, a modo de ejemplo fenilo o naftilo o heteroarilo, a modo de ejemplo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de C7-C12-aralquilo, por ejemplo, bencilo o 1 -fenil-2-etilo.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de tri(C1-C4-alquil)Si o trifenilsililo. Son ejemplos de trialquilsililo trimetil-, trietil-, tri-n-propil-, tri-n-butil- y dimetil-t-butilsililo.
En el caso de sustituyente se puede tratar, por ejemplo, de halógeno. Son ejemplos F y Cl.
En el caso del sustituyente, en caso dado sustituido, se puede tratar, por ejemplo, de un resto ariloxi, resto alquiloxi, resto dialquilamino o resto alquiltio, donde grupos alquilo significan C1-C12-alquilo, preferentemente C1-C8-alquilo, y de modo especialmente preferente C1-C4-alquilo. Otros posibles restos son C5-C8-cicloalquiloxi o -tio, preferentemente C5-C6-cicloalquiloxi o -tio; (C5-C8-cicloalquilo)2N-, C6-C18-ariloxi o -tio, y preferentemente C6-C10-ariloxi o -tio; o C7-C12-aralquiloxi-tio. Anteriormente se han mencionado ejemplos de restos hidrocarburo en los sustituyentes.
Por su parte, los restos hidrocarburo de los sustituyentes pueden estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo una a tres veces, por ejemplo con halógeno (F o Cl, especialmente F), -N(C1-C4-alquilo)2 , C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, C1 -C4-alquiltio, C5-C6-cicloalquilo, así como anillos sustituidos o no sustituidos, como por ejemplo fenilo, bencilo, fenoxi o 1H-pirazol-3-il)oxi.
De modo especialmente preferente, R significa 2-metilfenilo o 2-bencil)oxi)-(1 -(4-clorofenil)-3-)-1 H-pirazol-3-ilo. Como resto hidrocarburo, R1 puede significar preferentemente restos seleccionados a partir del grupo C1-C8-, preferentemente C1-C6- y de modo especialmente preferente C1-C4-alquilo, C4-C8- y preferentemente C3-C6-cicloalquilo lineal o ramificado, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo, bencilo o fenilo.
De modo especialmente preferente, R1 significa C1-C4-alquilo.
En el caso de los compuestos de la Fórmula III se trata de formiatos de halógeno, representando halógeno preferentemente bromo y de modo especialmente preferente cloro.
En una forma de realización preferente, en el caso de los compuestos de la Fórmula III se trata de C1-C4-alquilO-CO-Cl, de modo muy especialmente preferente cloroformiato de metilo.
La hidrogenación se puede realizar en presencia de un disolvente inerte aprótico y apolar o polar, pudiéndose emplear un disolvente o una mezcla de disolventes. Son disolventes apropiados, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados alifáticos y aromáticos (diclorometano, cloroformo, clorobenceno), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éteres (dietiléter, dibutiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter, tercbutiletiléter, t-amilmetiléter, ciclopentilmetiléter, etilenglicoldimetiléter, etilenglicoldietiléter, dietilenglicoldimetiléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, anisol), carbonatos (carbonato de dimetilo), carboxilatos y lactonas (acetato de metilo, etilo o isopropilo, valerolactona), lactamas N-sustituidas (N-metilpirrolidona), amidas de ácido carboxílico (dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), ureas acíclicas (N,N-dimetil-2-imidazolidinona), sulfóxidos (sulfóxido de dimetilo) y sulfonas (dimetilsulfona, tetrametilsulfona). También se puede añadir agua a la mezcla de reacción, por ejemplo, en una cantidad de hasta 50 % en peso y de modo más preferente hasta 20 % en peso, referido a la cantidad de disolvente. Son disolventes preferentes éteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, carboxilatos, carbonatos y amidas. Son especialmente preferentes éteres, en especial tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter, terc-butilmetiléter, terc-butiletiléter y tercamilmetiléter, así como carbonatos, en especial carbonato de dimetilo.
Como catalizadores se pueden emplear catalizadores de metales nobles (comerciales) o también catalizadores de metal base. Son metales nobles apropiados rutenio, rodio, iridio, paladio y platino. Es preferente paladio, y en especial platino. Los metales nobles se aplican habitualmente sobre materiales soporte y contienen, por ejemplo, hasta 20 % en peso de metal noble, referido al material soporte. Son materiales soporte en especial carbono, óxidos metálicos y silicatos. En la mayor parte de los casos, los catalizadores de metal base apropiados están constituidos por níquel o cobalto, que se aplican, en caso dado, sobre un material soporte, como por ejemplo dióxido de silicio. Recientemente también se han dado a conocer métodos para la producción de catalizadores en forma de nanopartículas, ya sea en catalizadores de metal noble o de metal base. También tales catalizadores se pueden emplear en el procedimiento según la invención.
Los catalizadores se emplean generalmente en cantidades de 0,1 a 10 % en peso, de modo más preferente 0,1 a 5 % en peso, referido al sustrato.
La mayor parte de catalizadores comerciales hidrogenan el grupo nitro aromático para dar el grupo amino, sin que se forme la arilhidroxilamina en selectividad elevada. Ahora se descubrió que la hidrogenación ulterior de la arilhidroxilamina intermedia se puede suprimir realizándose la hidrogenación catalítica en presencia de un formiato de halógeno. La presencia de un formiato de halógeno, así como la transformación in situ del grupo hidroxilamino en un grupo N-alcoxicarbonil- o N-ariloxicarbonil-hidroxilamino conducen obviamente a una aptitud para hidrogenólisis del enlace N-O reducida en gran medida y, por consiguiente, a una selectividad muy elevada. Sorprendentemente, incluso en el caso de empleo de catalizadores que no hidrogenan normalmente compuestos nitroaromáticos para dar arilhidroxilaminas en selectividad elevada, se obtienen selectividades elevadas en arilhidroxilaminas N-sustituidas.
Los formiatos de halógeno tienen una reactividad similar a la de halogenuros de ácido carboxílico que se pueden transformar muy fácilmente en aldehídos mediante hidrogenación catalítica. Por lo tanto, es sorprendente y no era previsible que los formiatos de halógeno se hidrogenen en sí mismos de modo considerable durante la hidrogenación catalítica de nitrocompuestos aromáticos según la invención. De este modo es posible emplear formiatos de halógeno en cantidades estequiométricas a ligeramente sobreestequiométricas. También es posible añadir los formiatos de halógeno en porciones o continuamente en función de la conversión. Naturalmente, también se pueden emplear catalizadores selectivos de por sí o modificados, que son apropiados para detener la hidrogenación del grupo nitro en la etapa de arilhidroxilaminas. Son ejemplos de tales modificadores compuestos de azufre (por ejemplo, sulfuros, sulfóxidos, tioéteres, tioles, tiourea y compuestos de azufre aromáticos como tiofeno), compuestos de fósforo (por ejemplo, fosfinas, óxidos de fosfina, ácidos o ésteres fosfóricos y fosfónicos),
en caso dado en combinación con ácidos (ácido acético, ácido metanosulfónico) o aminas terciarias (N-metilmorfolina, tetrametilenetilendiamina). Es preferente sulfóxido de dimetilo y en especial ácido hipofosforoso. Se puede emplear ácido hipofosforoso, a modo de ejemplo, en proporción de 0,01 a 20 respecto a 1 parte en peso de catalizador, preferentemente en proporción de 0,1 a 5 respecto a 1 parte en peso de catalizador.
Se puede emplear sulfóxido de dimetilo, a modo de ejemplo, en proporción de 0,1 a 20 respecto a 1 parte en peso de catalizador, preferentemente 1 a 6 respecto a 1 parte en peso de catalizador. La combinación de un catalizador de hidrogenación lo más selectivo posible, en caso dado modificado, con el empleo de un formiato de halógeno durante la hidrogenación conduce a selectividad especialmente elevada en relación con la supresión de la hidrogenólisis del enlace N-O y la formación de azoxi- o hidrazocompuestos.
En el procedimiento según la invención, se emplea ácido hipofosforoso H3PO2 o sulfóxido de dimetilo (DMSO) o una combinación de estos como modificador, ya que con su adición se obtiene el arilN(OH)COOR en selectividad y rendimiento especialmente elevados. La hidrogenación ulterior de arilhidroxilaminas y de arilN(OH)COOR se suprime de este modo con especial intensidad, sin que se reduzca excesivamente la actividad de hidrogenación. Por lo demás, H3PO2 y DMSO, en contrapartida a modificadores del grupo “amoniaco, aminas primarias y secundarias”, toleran el empleo de un formiato de halógeno, ya que los primeros no reaccionan con estos en contrapartida a los citados compuestos de nitrógeno.
El empleo de H3PO2 como modificador es además especialmente atractivo, ya que, en el caso de empleo de catalizadores de metal noble modificados con ácido hipofosforoso, se inhibe con especial intensidad la hidrogenación catalítica de otras funcionalidades (véase el documento EP-B1-0 931 053). Por consiguiente, se pueden obtener arilhidroxilaminas N-sustituidas no solo prácticamente exentas de arilaminas N-sustituidas y de azoxi- e hidrazocompuestos, sino también bajo la mayor protección posible de otras funcionalidades hidrogenables.
Una forma preferente de realización del procedimiento según la invención está caracterizada por que se emplean ácido hipofosforoso H3PO2 y/o DMSO como modificador.
Otra forma especialmente preferente del procedimiento según la invención está caracterizada por que se emplea como catalizador platino sobre carbono (Pt/C) en combinación con ácido hipofosforoso H3PO2 y/o DMSO.
La temperatura de reacción asciende, por ejemplo, preferentemente a -20°C hasta 100°C, y de modo especialmente preferente a 0°C hasta 60°C.
La presión de hidrógeno puede ascender hasta a 100 bar y preferentemente 1 a 20 bar. La reacción se puede realizar en presencia de bases inorgánicas, como por ejemplo hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, fosfato sódico, fosfato potásico, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico o bases nitrogenadas terciarias, como por ejemplo trietilamina, pero también con combinaciones de bases, como capturador de ácido de haluros de hidrógeno formados. Se pueden emplear cantidades estequiométricas, referidas a formiatos de halógeno, o también un exceso. Preferentemente se emplean bases inorgánicas. Es especialmente preferente el empleo de bases inorgánicas débiles, como hidrogenofosfato disódico o dipotásico o hidrogenocarbonato sódico. Del mismo modo es especialmente preferente la combinación de bases, disponiéndose una base débil, por ejemplo, hidrogenofosfato disódico, en cantidad subestequiométrica, y añadiéndose otra base, por ejemplo, disolución acuosa de hidróxido potásico, en porciones o continuamente en función de la conversión.
Una forma especialmente preferente de realización del procedimiento según la invención sirve para la producción de un producto intermedio de la Fórmula A del fungicida piraclostrobina
mediante hidrogenación del correspondiente nitrocompuesto de la Fórmula B
con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación en un disolvente inerte y en presencia de una base, que está caracterizada por que se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de un formiato de halógeno de la fórmula C1-C4-alquilO-C(=O)-Hal. Otra forma muy especialmente preferente de realización del procedimiento según la invención sirve para la producción de carbamato de metilhidroxi(o-tolilo) mediante hidrogenación de 2-nitrotolueno con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación en un disolvente inerte y en presencia de una base, que está caracterizada por que se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de un formiato de halógeno de la fórmula C1-C4-alquilO-C(=O)-Hal.
El procedimiento según la invención se realiza en general de modo que se dispone el nitrocompuesto y el formiato de halógeno con el disolvente. A continuación, se añaden el catalizador, y en caso dado la base. No obstante, también es posible sin más proceder en orden inverso. Después se aplica hidrógeno a presión y se inicia la reacción. El desarrollo de reacción se sigue mediante la absorción de hidrógeno. El procedimiento ha concluido cuando ya no se absorbe hidrógeno. También es posible sin más no disponer, o disponer solo una cantidad subestequiométrica de una base (por ejemplo, del grupo hidróxidos o carbonatos alcalinos) y añadir cantidades ulteriores de la misma base o también de otra base en función de la conversión para garantizar el cumplimiento de un valor de pH conveniente. También el formiato de halógeno se puede añadir en función de la conversión. La mezcla de reacción se elabora entonces de modo conocido, como por ejemplo filtración, extracción, destilación o cristalización. El procedimiento se puede realizar en diferentes tipos de reactor continuamente o por lotes. Los compuestos N-sustituidos producibles según la invención son sustancias activas directamente, o bien productos intermedios para la producción de tales sustancias, en especial en el ámbito de la producción de aromas y sustancias olorosas, productos farmacéuticos y agroquímicos y productos técnicos como colorantes, pigmentos y aditivos. La producción directa del producto comercial piraclostrobina se ha mencionado ya anteriormente. Los siguientes ejemplos explican la invención.
Ejemplo 1: producción de hidroxi(fenil)carbamato de metilo
En un recipiente de vidrio se disponen 50 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % con 15 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 % y 1 ml de agua desionizada, y se agita 10 minutos.
En un frasco de vidrio Parr® se disponen 1,04 g de nitrobenceno en 30 ml de ciclopentilmetiléter y se añaden 1,68 g (1,4 equivalentes) de hidrogenofosfato disódico, así como 1,04 g (1,3 equivalentes) de cloroformiato de metilo. A continuación, se lava la suspensión de catalizador con 4 ml de agua desionizada en el frasco de vidrio Parr® y se hidrogena 3 horas a una temperatura de 22°C y una presión de hidrógeno de 4 bar. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añade 1 ml de metanol y se agita 15 minutos para destruir el cloroformiato de metilo excedente. A continuación, se filtran los productos sólidos y se lavan con 20 ml de ciclopentilmetiléter. El filtrado se seca sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación en vacío a 60°C. Se obtienen 1,43 g (101 % de la teoría) de hidroxi(fenil)carbamato de metilo con una pureza de 91,7 % (rendimiento 92,6 %), que contiene aún 8,3 % de fenilcarbamato de metilo (determinado con HPLC (220 nm)).
Ejemplo 2: producción de (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)(hidroxi)carbamato de metilo En un recipiente de vidrio se disponen 83 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % con 164 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 % y 1 ml de agua desionizada, y se agita 10 minutos.
En un frasco de vidrio Parr® se disponen 1,65 g de 1-(4-clorofenil)-3-((2-nitrobencil)oxi)-1H-pirazol en 30 ml de ciclopentilmetiléter y se añaden 0,994 g (1,4 equivalentes) de hidrogenofosfato disódico, así como 0,614 g (1,3 equivalentes) de cloroformiato de metilo. A continuación, se lava la suspensión de catalizador con 4 ml de agua desionizada en el frasco de vidrio Parr® y se hidrogena 7 horas a una temperatura de 22°C y una presión de hidrógeno de 4 bar. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añade 1 ml de metanol y se agita 15 minutos para destruir el cloroformiato de metilo excedente. A continuación, se filtran los productos sólidos y se lavan con
20 ml de ciclopentilmetiléter. El filtrado se seca sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación en vacío a < 1 mbar y 60°C. Se obtienen 1,80 g de producto sólido beige constituido por (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)(hidroxi)carbamato de metilo con una pureza según HPLC (220 nm) de 97%, que contiene aún 3 % de (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)carbamato de metilo según HPLc y LC-MS. A partir de esto se calcula un rendimiento de 93 % de la teoría.
Ejemplo 3: producción de (2-(((1-(4-clorofen¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)fen¡l)(h¡drox¡)carbamato de metilo
En un recipiente de vidrio se disponen 1086 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % (contenido en agua: 54 %) con 3 ml de agua desionizada y 550 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 %, y se agita 10 minutos.
En un autoclave de agitación de 100 ml se disponen 10,00 g de 1 -(4-clorofenil)-3-((2-nitrobencil)oxi)-1 H-pirazol en 50 ml de 2-metiltetrahidrofurano y se añaden 6,03 g (1,4 equivalentes) de hidrogenofosfato disódico, así como 3,73 g (1,3 equivalentes) de cloroformiato de metilo. A continuación, se lava la suspensión de catalizador con 2 ml de agua desionizada en el autoclave y se hidrogena a una temperatura de 21°C y una presión de hidrógeno de 7 bar. Después de 1,5 horas se detiene la absorción de hidrógeno. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añade 1 ml de metanol y se agita 20 minutos para destruir el cloroformiato de metilo excedente. A continuación, se lava la mezcla de reacción con 20 ml de 2-MeTHF y 5 ml de agua del autoclave y se filtra el catalizador. Se separa la fase acuosa en el embudo de decantación. La fase orgánica se lava con 3 ml de agua y se seca sobre sulfato sódico tras separación de la fase acuosa, se filtra y se concentra por evaporación en el evaporador rotativo a 60°C. Se seca el residuo una hora a 80°C/< 1 mbar. Se aíslan 11,06 de producto sólido beige con una pureza según HPLC (254 nm) de 98,4 %, correspondiente a un rendimiento de 96 %. Se disuelve el producto sólido a 60°C en 40 ml de 2-metiltetrahidrofurano, a partir de estos se separan por destilación 30 ml y se enfría la disolución obtenida bajo agitación a 15°C. Después de 30 minutos de agitación se filtran con succión los cristales obtenidos y se lavan con 10 ml de 2-MeTHF frío. Se obtienen 9,46 g de (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil) (hidroxi)carbamato de metilo recristalizado con una pureza de 100 % según HPLC (220 nm y 254 nm). Las aguas madre se concentran por evaporación y el residuo se seca una hora a 80°C/ < 1 mbar. Se obtienen 1,54 g de producto sólido rojizo, que contiene 86,8 % (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)(hidroxi)carbamato de metilo y 9,8 % de (2-(((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)fenil)carbamato de metilo según HPLC (220 nm).
Ejemplo 4: producc¡ón de h¡drox¡(o-tol¡l)carbamato de met¡lo
En un vial de vidrio de 22 ml se disponen 38 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % (contenido en agua: 54 %) con 0,7 ml de agua desionizada y 19 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 %, y se agita 10 minutos. A continuación, se añaden 3,4 ml de tetrahidrofurano, 343 mg de 2-nitrotolueno, 497 mg de hidrogenofosfato disódico y 307 mg de cloroformiato de metilo. Tras lavado con argón e hidrogeno se agita la mezcla durante 7 horas bajo 6 bar de hidrógeno a 25°C. A continuación, se analiza la fase orgánica por medio de HPLC y LC-MS. Se identifican 90 % de hidroxi(o-tolil)carbamato de metilo y 7 % de (o-tolil)carbamato de metilo, así como 3 % de un producto secundario desconocido (% de superficie, UV 220 nm).
Ejemplos 5-11: producc¡ón de h¡drox¡(o-tol¡l)carbamato de met¡lo
Análogamente al Ejemplo 4 se analizaron diversos disolventes. La siguiente tabla contiene los resultados del análisis por HPLC (% de superficie a 220 nm) de fase orgánica.
Ejemplo D¡solvente Convers¡ón H¡drox¡(o- Proporc¡ón tol¡l)carbamato de h¡drox¡(omet¡lo tol¡l)carbamato de met¡lo respecto a (o-tol¡l)carbamato de met¡lo
4 THF 100 % 90 93/7
5 2-MeTHF 100 % 85 87/13
6 Ciclopentilmetiléter 100 % 76 79/21
7 ferc-butilmetiléter 100 % 73 76/24
8 Acetato de /'so-propilo 100 % 66 78/22
Ejemplo D¡solvente Convers¡ón H¡drox¡(o- Proporc¡ón tol¡l)carbamato de h¡drox¡(omet¡lo tol¡l)carbamato de met¡lo respecto a (o-tol¡l)carbamato de met¡lo 9 Clorobenceno 92 % 19 63/37 10 2-butanona 100 % 48 14/86 11 Acetona 80 % 38 6/94
Ejemplo 6: producción de (2-(((1-(4-clorofen¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)fen¡l)(h¡drox¡)carbamato de metilo En un recipiente de vidrio se disponen 545 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % (contenido en agua: 58 %) con 3 ml de agua desionizada y 550 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 %, y se agita 10 minutos.
En un autoclave de agitación de 100 ml se disponen 10,00 g de 1 -(4-clorofenil)-3-((2-nitrobencil)oxi)-1 H-pirazol en 30 ml de 2-metiltetrahidrofurano y se añaden 6,03 g (1,4 equivalentes) de hidrogenofosfato disódico, así como 3,73 g (1,3 equivalentes) de cloroformiato de metilo. A continuación se lava la suspensión de catalizador con 2 ml de agua desionizada en el autoclave y se hidrogena a una temperatura de 15-20°C y una presión de hidrógeno de 15 bar. Después de 5 horas se detiene la absorción de hidrógeno. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añade 1 ml de metanol y 30 ml de carbonato de dimetilo y se agita 20 minutos para destruir el cloroformiato de metilo excedente. A continuación se calienta brevemente a 80°C para asegurar que se ha disuelto todo el producto. A continuación se enfría a 55°C y se lava del autoclave la mezcla de reacción con 20 ml de carbonato de dimetilo y 5 ml de agua y se filtra el catalizador. Se separa la fase acuosa en el embudo de decantación. La fase orgánica se lava con 3 ml de agua y, tras separación de la fase acuosa, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación en el evaporador rotativo a 60°C. Se seca el residuo una hora a 80°C/< 1 mbar. Se aíslan 11,06 de producto sólido beige con una pureza según HPLC (220 nm y 254 nm) de 95 %, correspondiente a un rendimiento de 93 %.
Ejemplo 7: producc¡ón de h¡drox¡(3-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)carbamato de met¡lo
En un recipiente de vidrio se disponen 83 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % con 164 mg de ácido hipofosforoso acuoso al 50 % y 1 ml de agua desionizada, y se agita 10 minutos.
En un frasco de vidrio Parr® se disponen 1,25 g de 2-metil-5-(3-nitrofenil)-2H-tetrazoles en 12,5 ml de 2-metiltetrahidrofurano y se añaden 1,15 g (1,4 equivalentes) de hidrogenofosfato disódico, así como 0,71 g (1,3 equivalentes) de cloroformiato de metilo. A continuación se lava la suspensión de catalizador con 4 ml de agua desionizada en el frasco de vidrio Parr® y se hidrogena a una temperatura de 15°C y una presión de hidrógeno de 4 bar. La hidrogenación se detiene después de 15 minutos. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añaden 0,5 ml de metanol y se agita 15 minutos para destruir el cloroformiato de metilo excedente. A continuación se filtran los productos sólidos y se lavan con 20 ml de 2-metiltetrahidrofurano. Tras separación de fases se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación en vacío a < 1 mbar y 60°C. Se obtienen 1,46 g de producto sólido beige constituido por hidroxi(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)carbamato de metilo (según LC-MS) con una pureza según HPLC (220 nm) de 98%, correspondiente a un rendimiento de 98% de la teoría. Ejemplo 8: producc¡ón de h¡drox¡(o-tol¡l)carbamato de benc¡lo
En un vial de vidrio de 22 ml se disponen 70 mg de catalizador de Pt-carbón al 5 % (contenido en agua: 58 %) con 1 ml de agua desionizada y 35 ml de disolución acuosa de ácido hipofosforoso al 50 %, y se agita 10 minutos. A continuación se añaden 10 ml de tetrahidrofurano, 823 mg de 2-nitrotolueno, 1,19 g de hidrogenofosfato disódico y 1,4 g de cloroformiato de bencilo. Tras lavado con argón e hidrógeno se agita la mezcla durante 5 horas bajo 5 bar de hidrógeno a 15°C. Tras inertización del aparato con nitrógeno se añaden 0,5 ml de metanol y se agita 15 minutos para destruir el cloroformiato de bencilo excedente. A continuación se filtran los productos sólidos y se lavan con 10 ml de 2-tetrahidrofurano. Tras separación de fases se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y en vacío a < 1 mbar y 60°C. Se obtienen 1,57 g de aceite beige claro de hidroxi(o-tolil)carbamato de bencilo (según LC-MS), con una pureza según HPLC (220 nm) de 86 %, correspondiente a un rendimiento de 87 % de la teoría.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES1 Procedimiento para la producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas de la Fórmula IR-N(OH)-C(=O)-(O)Ri (I),donde R es un resto aromático y R1 significa un resto hidrocarburo, mediante hidrogenación de nitrocompuestos aromáticos de la Fórmula IIR-NO2 (II),donde R tiene el significado indicado anteriormente, con un catalizador de hidrogenación e hidrógeno en un disolvente aprótico, que está caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de un compuesto de la Fórmula IIIY-C(=O)-(O)R1 (III),donde Y es halógeno y R1 tiene el significado indicado anteriormente.
- 2. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que, en el caso del grupo R, se trata de hidrocarburos aromáticos o compuestos heteroaromáticos, o de sistemas de anillo condensados o enlazados, y el grupo R no está sustituido o está sustituido.
- 3. - Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por que, en el caso del grupo R, se trata de hidrocarburos aromáticos o compuestos heteroaromáticos mono- o policíclicos, cuyos sistemas de anillo están condensados o enlazados, y el grupo R no está sustituido o está sustituido.
- 4. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que R1 representa C1-C8-alquilo, C3-C8-cicloalquilo lineal o ramificado, bencilo o fenilo.
- 5. - Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por que R1 significa C1-C4-alquilo.
- 6. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que, en el caso de los compuestos de la Fórmula III, se trata de C1-C4-alquilO-CO-Cl.
- 7. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que, en el caso de los compuestos de la Fórmula III, se trata de cloroformiato de metilo.
- 8. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se realiza en presencia de un disolvente inerte aprótico y apolar o polar.
- 9. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se añade agua a la mezcla de reacción.
- 10. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que, en el caso del catalizador, se trata de un catalizador de platino.
- 11. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que los catalizadores de metal noble se emplean en cantidades de 0,1 a 10 % en peso, referido al sustrato.
- 12. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se añaden modificadores al catalizador o a la mezcla de reacción.
- 13. - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por que se añaden aminas terciarias, compuestos de fósforo o compuestos de azufre o mezclas de estos como modificadores.
- 14. - Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por que los compuestos de fósforo se seleccionan a partir del grupo fosfinas, óxidos de fosfina y ácidos fosfóricos.
- 15. - Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por que el compuesto de fósforo es ácido hipofosforoso H3PO2.
- 16. - Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por que los compuestos de azufre se seleccionan a partir del grupo sulfuros, tioles, tioéteres, sulfóxidos, tioureas y compuestos de azufre aromáticos.
- 17. - Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por que el compuesto de azufre es sulfóxido de dimetilo.
- 18. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se emplea como catalizador platino sobre carbono (Pt/C) en combinación con sulfóxido de dimetilo y/o ácido hipofosforoso H3PO2.
- 19. - Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por que el ácido hipofosforoso o su derivado se emplea en proporción de modificador respecto a catalizador de 0,01 hasta 20 a 1 partes en peso, preferentemente 0,1 hasta 5 a 1 partes en peso de catalizador.
- 20. - Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado por que se emplea sulfóxido de dimetilo en proporción de 0,1 a 20 respecto a 1 partes en peso, preferentemente 1 a 6 respecto a 1 partes en peso.
- 21. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se emplea como disolvente terc-butilmetiléter, terc-butiletiléter, terc-amilmetiléter, ciclopentilmetiléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o carbonato de dimetilo.
- 22. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que la presión de hidrógeno asciende a 1 bar hasta 20 bar.
- 23. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que la temperatura de reacción asciende a 0°C hasta 60°C.
- 24. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se añaden adicionalmente una o varias bases.
- 25. - Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado por que, en el caso de la base, se trata de hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, o una base nitrogenada terciaria.
- 26. - Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado por que se añade una base proporcionalmente a la conversión para controlar la reacción en un determinado valor de pH.
- 27. - Procedimiento según la reivindicación 26, caracterizado por que, en el caso de la base, se trata de una base del grupo de hidróxidos o carbonatos alcalinos.
- 28. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se produce un compuesto de la Fórmula Amediante hidrogenación catalítica del correspondiente nitrocompuesto de la Fórmula Bcon hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble o metal base en un disolvente inerte y en presencia de una base inorgánica, caracterizado por que se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de cloroformiato de metilo de la Fórmula MetilO-C(=O)-Cl.
- 29. - Procedimiento según la reivindicación 28, caracterizado por que el catalizador es un catalizador de platino modificado con ácido hipofosforoso de la fórmula H3PO2.
- 30. - Procedimiento según la reivindicación 28, caracterizado por que el catalizador es un catalizador de platino modificado con sulfóxido de dimetilo, y en caso dado ácido hipofosforoso de la fórmula H3PO2.
- 31. - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se produce hidroxi(o-tolil)carbamatos de metilo mediante hidrogenación de 2-nitrotolueno con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble o metal base en un disolvente inerte y en presencia de una base inorgánica, caracterizado por que se realiza en presencia de cantidades al menos estequiométricas de cloroformiato de metilo.
- 32. - Procedimiento según la reivindicación 31, caracterizado por que el catalizador es un catalizador de platino modificado con ácido hipofosforoso de la fórmula H3 PO2.
- 33. - Procedimiento según la reivindicación 31, caracterizado por que el catalizador es un catalizador de platino modificado con sulfóxido de dimetilo, y en caso dado ácido hipofosforoso de la fórmula H3PO2.
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