ES2866883T3

ES2866883T3 - Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2866883T3
Application number: ES17726974T
Authority: ES
Inventors: Alexander Bausch
Original assignee: Support Venture GmbH
Current assignee: Support Venture GmbH
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2017-06-06
Publication date: 2021-10-20
Anticipated expiration: 2037-06-06
Also published as: PH12018550186A1; IL263407B; EP3468604A1; CN109414506B; CY1124123T1; CN109414506A; BR112018075135A2; JP2019517562A; CL2018003509A1; PE20190376A1; IL263407A; HUE053648T2; EA201892287A1; CN115105601A; JP2022046526A; AU2017277478B2; MY195671A; KR20190017756A; PT3468604T; WO2017211830A1

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende: (a) un agonista de PPAR; (b) un compuesto de fórmula I o II **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que Z es N o CH; W es NR2; X1 es O, NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo), S o CR5R6 (donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O; X2 es O o NR7; Ar1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o -R21-R22 donde R21 es alquileno o -C(=O)- y R22 es alquilo o alcoxi; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R12-SO2-heterocicloamino (donde R12 es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -Y1-C(O)-Y2-R11 (donde Y1 e Y2 están independientemente ausentes o son un grupo alquileno y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o (heterociclil)(heteroaril)alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R31 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino o NR32-Y3-R33 (donde Y3 es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR34, S(O)2 o S(O)2NR35; R32, R34 y R35 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R33 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido) o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -C(O)-R81 (donde R81 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, mono- o dialquilamino, arilamino o aril(alquil)amino) o R8 y R9 juntos forman =CR82R83 (donde R82 y R83 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido); y opcionalmente (c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer

Campo de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un agonista de PPAR y un inhibidor de P38 para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

Antecedentes de la invención

A pesar del número cada vez mayor de terapias contra el cáncer en general, y las terapias combinadas contra el cáncer en particular, el cáncer sigue siendo la tercera causa más común de muerte en todo el mundo después de las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades infecciosas/parasitarias; en números absolutos, esto corresponde a 7,6 millones de muertes (aproximadamente el 13% de todas las muertes) en un año determinado. La OMS estima que las muertes por cáncer aumentarán a 13,1 millones para 2030, mientras que la Sociedad Estadounidense del Cáncer espera que se diagnostiquen más de 1.685.210 nuevos casos de cáncer y 595.690 muertes por cáncer en los EE.UU. en 2016. Una encuesta de 2012 realizada por McMillan Cancer Support en el Reino Unido ha revelado que el tiempo medio de supervivencia de los pacientes con cáncer en general ha aumentado de 1 año a 6 años desde la década de 1970. Sin embargo, para muchos cánceres, incluido el cáncer de esófago, estómago, pulmón, cerebro y páncreas, la supervivencia media apenas ha mejorado, permaneciendo en menos de un año.

Estas estadísticas ilustran el hecho de que el cáncer sigue siendo una condición de salud crítica y que existe una necesidad urgente de nuevos fármacos contra el cáncer.

El fundamento de la quimioterapia combinada en el cáncer es utilizar fármacos que actúen mediante diferentes mecanismos, lo que reduce la probabilidad de que se desarrollen células cancerosas resistentes. Por otro lado, la administración de dos o más fármacos para tratar una condición determinada, como el cáncer, generalmente plantea una serie de problemas potenciales debido a la complejidad interacciones in vivo entre fármacos. Los efectos de cualquier fármaco individual están relacionados con su absorción, distribución y eliminación. Cuando se introducen dos fármacos en el organismo, cada fármaco puede afectar a la absorción, distribución y eliminación del otro y, por tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco. Por tanto, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma condición, es impredecible si cada uno complementará, no tendrá ningún efecto o interferirá con la actividad terapéutica del otro en un sujeto. La interacción entre dos fármacos no solo puede afectar a la actividad terapéutica prevista de cada fármaco, sino que la interacción puede aumentar los niveles de metabolitos tóxicos. La interacción también puede aumentar o disminuir los efectos secundarios de cada fármaco. Por tanto, tras la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible qué cambio, deterioro o mejora, se producirá en el perfil de efectos secundarios de cada fármaco. Además, es difícil predecir con precisión cuándo se manifestarán los efectos de la interacción entre las dos drogas. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden hacerse evidentes tras la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos hayan alcanzado una concentración en estado estable o tras la interrupción de uno de los fármacos. Por lo tanto, los efectos de una terapia combinada de dos o más fármacos no se pueden predecir fácilmente.

Compendio de la invención

Ahora se ha descubierto inesperadamente que una combinación que comprende un agonista de PPAR, como pioglitazona y un inhibidor de P38, como pamapimod, es útil para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer, en particular cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer hematológico o cáncer de riñón. En un modelo estándar establecido en la investigación del cáncer, se encontró inesperadamente que el tratamiento con dicha combinación proporciona un efecto antitumoral aumentado por encima del efecto de cualquiera de los agentes solo.

Teniendo en cuenta estos hallazgos inesperados, los inventores adjuntos proporcionan la presente invención en sus siguientes aspectos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula I o II

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que

Z es N o CH;

W es NR2;

X1 es O, NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo), S o CR5R6 (donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo) o C = O;

X2 es O o NR7;

Ar1 es arilo o heteroarilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o -R21-R22 donde R21 es alquileno o -C (= O)- y R22 es alquilo o alcoxi;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R12-SO²-heterocicloamino (donde R12 es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -Y1-C(O)-Y2-R11 (donde Y1 e Y2 están independientemente o ausentes o son un grupo alquileno y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o (heterociclil)(heteroaril)alquilo;

R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R31 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino o NR32-Y3-R33 (donde Y3 es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR34, S(O⁾²o S(O)²NR35; R32, R34 y R35 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R33 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido) o acilo;

R7 es hidrógeno o alquilo; y

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -C(O)-R81 (donde R81 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, mono- o dialquilamino, arilamino o aril(alquil)amino) o R8 y R9 juntos forman = CR82R83 (donde R82 y R83 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido);

y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica como la descrita en la presente memoria, para su uso como un medicamento.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto.

Breve descripción de las figuras

FIG. 1: Medidas de los volúmenes del tumor primario después de la necropsia realizada el día 46 del estudio en un modelo de carcinoma de pulmón A549 de xenoinjerto subcutáneo descrito en el Ejemplo 1. Se administraron pioglitazona HCL y pamapimod tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4 ). Los datos se muestran frente al control del vehículo (Grupo 1). Los datos se representan como medias EEM (A) y como puntos de datos individuales junto con sus correspondientes valores medianos y rangos intercuartílicos (B). Los valores p se calcularon en comparación con el control del vehículo (Grupo 1) mediante dos métodos: utilizando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis).

FIG. 2: Pesos de los tumores primarios medidos en la necropsia realizada el día 46 del estudio en un modelo de carcinoma de pulmón A549 de xenoinjerto subcutáneo descrito en el Ejemplo 1. Se administraron pioglitazona HCL y pamapimod tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4) ). Los datos se muestran frente al control del vehículo (Grupo 1). Los datos se representan como medias EEM (A) y como puntos de datos individuales junto con sus correspondientes valores medianos y rangos intercuartílicos (B). Los valores p se calcularon en comparación con el control del vehículo (Grupo 1) mediante dos métodos usando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis).

FIG. 3: Medidas de los volúmenes del tumor primario después de la necropsia el día 20 del estudio en un modelo de cáncer de colon singénico ortotópico descrito en el Ejemplo 2. Se administraron pioglitazona HCL y pamapimod tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4). Los datos se muestran frente al control del vehículo (Grupo 1). Los datos se representan como medias EEM (A) y como puntos de datos individuales junto con sus correspondientes valores medianos y rangos intercuartílicos (B). Los valores p se calcularon en comparación con el control del vehículo (Grupo 1) mediante dos métodos: utilizando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis).

FIG. 4: Medidas del peso del tumor primario después de la necropsia el día 20 del estudio en un modelo de cáncer de colon singénico ortotópico descrito en el Ejemplo 2. Se administraron pioglitazona HCL y pamapimod tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4). Los datos se muestran frente al control del vehículo (Grupo 1). Los datos se representan tanto como medias EEM (A) como puntos de datos individuales junto con sus correspondientes valores medianos y rangos intercuartílicos (B). Los valores p se calcularon en comparación con el control del vehículo (Grupo 1) mediante dos métodos usando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis).

Descripción detallada de la invención

Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas que comprenden un agonista de PPAR, como pioglitazona y el inhibidor de P38, como pamapimod, que son útiles para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer.

Por tanto, en un primer aspecto la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula I o II

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que

Z es N o CH;

W es NR2;

X2 es O o NR7;

Ar1 es arilo o heteroarilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o -R21-R22 donde R21 es alquileno o -C(= O)- y R22 es alquilo o alcoxi;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R12-SO²-heterocicloamino (donde R12 es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -Y1-C(O)-Y2-R11 (donde Y1 e Y2 están independientemente ausentes o son un grupo alquileno y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o (heterociclil)(heteroaril)alquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo; y

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -C(O)-R81 (donde R81 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, mono- o dialquilamino, arilamino o aril(alquil)amino) o R8 y R9 juntos forman =CR82R83 (donde R82 y R83 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido);

y opcionalmente

Para los propósitos de interpretación de esta memoria, se aplicarán las siguientes definiciones y cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa. Se va a entender que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante. Los términos "que comprende", "que tiene" y "que incluye" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significa "que incluye, pero no se limita a") a menos que se indique lo contrario.

Las características, números enteros, características, compuestos, restos químicos o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención se va a entender que son aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo aquí descrito en la presente memoria a menos que sea incompatible con el mismo. Todas las características descritas en esta memoria (incluidas las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos) y/o todos los pasos de cualquier método o proceso así revelados, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o pasos son mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier novedad, o cualquier combinación novedosa, de las características descritas en esta memoria (incluida cualquier reivindicación adjunta, el resumen y los dibujos), o a cualquier novedad, o cualquier combinación novedosa, de los pasos de cualquier método o proceso así revelado.

Los términos "individuo", "sujeto" o "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a primates (incluidos primates humanos y no humanos). En una realización preferida, el sujeto es un ser humano. Los términos "cáncer" y "canceroso" como se usan en la presente memoria se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (p. ej., cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("CPCNP"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer de estómago o gástrico que incluyen cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer del tracto gastrointestinal (GI), carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello.

El término "cáncer metastásico" como se usa en la presente memoria significa el estado del cáncer, p. ej. el estado de cáncer de pulmón o cáncer del tracto gastrointestinal (GI) donde las células cancerosas se transmiten desde el sitio original a uno o más sitios en otras partes del cuerpo, por los vasos sanguíneos o linfáticos, para formar uno o más tumores secundarios en uno o más sitios u órganos además del sitio u órgano original.

El término "aproximadamente" como se usa en la presente memoria se refiere a /- 10% de una medida dada.

Agonistas de PPAR

El término "agonista de PPAR", como se usa en la presente memoria se refiere a un fármaco que está activando el receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) tal como el receptor PPAR gamma, el receptor PPAR alfa, el receptor PPAR delta o combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el agonista de PPAR según la invención está activando el PPAR gamma.

En una realización adicional, dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR gamma seleccionado de una lista que comprende pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; o un agonista de PPAR alfa seleccionado de una lista que comprende fibratos tales como fenofibrato (ácido fenofíbrico), clofibrato o gemfibrozil o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un agonista dual de PPAR (agonistas de PPAR alfa/gamma o PPAR alfa/delta) seleccionado de una lista que comprende aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505 y naveglitazar o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un agonista de PPAR delta tal como GW501516 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un agonista pan de PPAR (agonista de PPAR alfa/delta/gamma); o un modulador PPAR selectivo como p. ej. INT131 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Normalmente se utilizan agonistas de PPAR gamma, moduladores de PPAR, agonistas de PPAR alfa y/o agonistas duales de PPAR alfa/gamma en el contexto de la presente invención. En particular, se utilizan agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa y/o agonistas duales de PPAR alfa/gamma, más en particular agonistas de PPAR gamma en el contexto de la presente invención.

En una realización preferida, el agonista de PPAR según la invención es un agonista o modulador de PPAR gamma seleccionado del grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, INT131 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización aún más preferida, dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR gamma seleccionado del grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

En una realización más preferida, dicho agonista de PPAR es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, p. ej. clorhidrato de pioglitazona.

En una realización adicional, dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR alfa seleccionado del grupo que consiste en fenofibrato (ácido fenofíbrico), clofibrato y gemfibrozil, preferiblemente fenofibrato (ácido fenofíbrico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización más, dicho agonista de PPAR es un agonista dual de PPAR alfa/gamma seleccionado del grupo que consiste en aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505 y naveglitazar o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente muraglitazar o tesaglitazar o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La pioglitazona se describe p. ej. en la patente de EE.UU. núm. 4.687.777 o en Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Korányi L, Laakso M, Mokán M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive investigators. Lancet.

8 de octubre de 2005; 366 (9493): 1279-89, y está representada por la fórmula estructural que se indica a continuación:

La troglitazona se describe p. ej. en Flórez JC, Jablonski KA, Sun MW, Bayley N, Kahn SE, Shamoon H, Hamman RF, Knowler WC, Nathan DM, Altshuler D; Diabetes Prevention Program Research Group. J Clin Endocrinol Metab. Abril de 2007; 92(4):1502-9 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

0La rosiglitazona se describe p. ej. en Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 14 de junio de 2007; 356(24):2457-71. Fe de erratas en: N Engl J Med. 5 de julio de 2007; 357(1):100. El fenofibrato se describe p. ej. en Bonds d E, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M, Ginsberg HN, Kirchner K, Marcovina S, Mychaleckyj JC, O'Connor PJ, Sperl-Hillen JA. Diabetologia. Junio de 2012; 55(6):1641-50 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

El clofibrato se describe p. ej. en Rabkin SW, Hayden M, Frohlich J. Atherosclerosis. Octubre de 1988; 73(2-3):233-40 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

[El fenofibrato (ácido fenofíbrico) se describe p. ej. en Schima SM, Maciejewski SR, Hilleman DE, Williams MA, Mohiuddin SM. Expert Opin Pharmacother. Abril de 2010; 11 (5):731-8 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

El gemfibrozil se describe p. ej. en Adabag AS, Mithani S, Al Aloul B, Collins D, Bertog S, Bloomfield HE; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Am Heart J. Mayo de 2009; 157(5) :913-8 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Aleglitazar se describe p. ej. en Lincoff AM, Tardif JC, Schwartz GG, Nicholls SJ, Rydén L, Neal B, Malmberg K, Wedel H, Buse JB, Henry RR, Weichert A, Cannata R, Svensson A, Volz D, Grobbee De ; AleCardio Investigators. JAMA. 16 de abril de 2014; 311 (15):1515-25 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Muraglitazar se describe p. ej. en Fernández M, Gastaldelli A, Triplitt C, Hardies J, Casolaro A, Petz R, Tantiwong P, Musi N, Cersosimo E, Ferrannini E, DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. Octubre de 2011; 13(10):893-902 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Tesaglitazar se describe p. ej. en Bays H, McElhattan J, Bryzinski BS; GALLANT 6 Study Group. Diab Vasc Dis Res. Septiembre de 2007; 4(3):181 -93 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Ragaglitazar se describe p. ej. en Saad MF, Greco S, Osei K, Lewin AJ, Edwards C, Núñez M, Reinhardt RR; Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group. Diabetes Care. Junio de 2004; 27(6):1324-9 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Saroglitazar se describe p. ej. en Agrawal R. Curr Drug Targets. Febrero de 2014; 15(2):151-5 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Naveglitazar se describe p. ej. en Ahlawat P, Srinivas NR. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. Julio-septiembre de 2008; 33(3): 187-90. GW501516 se describe p. ej. en Wang X, Sng MK, Foo S, Chong HC, Lee WL, Tang MB, Ng KW, Luo B, Choong C, Wong MT, Tong BM, Chiba S, Loo SC, Zhu P, Tan NS. J Control Release. 10 de enero de 2015; 197:138-47 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

GFT505 se describe p. ej. en Cariou B, Staels B. Expert Opin Investig Drugs. Octubre de 2014; 23(10):1441 -8 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

INT131 se describe p. ej. en. Taygerly JP, McGee LR, Rubenstein SM, Houze JB, Cushing TD, Li Y, Motani A, Chen JL, Frankmoelle W, Ye G, Learned MR, Jaen J, Miao S, Timmermans PB, Thoolen M, Kearney P, Flygare J, Beckmann H, Weiszmann J, Lindstrom M, Walker N, Liu J, Biermann D, Wang Z, Hagiwara A, Iida T, Aramaki H, Kitao Y, Shinkai H, Furukawa N, Nishiu J, Nakamura M. Bioorg Med Chem. 15 de febrero de 2013; 21 (4): 979-92 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

La activación de PPAR por el agonista de PPAR normalmente es fuerte en el intervalo nanomolar bajo al intervalo micromolar bajo, por ejemplo, en un intervalo de 0,1 nM a 100 pM. En algunas realizaciones, la activación de PPAR es débil o parcial, es decir, se usa un agonista de PPAR en los métodos de la presente invención que produce una activación máxima del receptor de PPAR en un sistema de ensayo indicador del 10% al 100% en comparación con un agonista de PPAR de referencia que se sabe que provoca una activación máxima de PPAR.

Inhibidores de P38

El término "inhibidor de p38", como se usa en la presente memoria se refiere a un fármaco que está inhibiendo una proteína quinasa activada por mitógenos (m Ap ) de p38, como p38-a (MAPK14), p38-p (MAPK11), p38-Y (MAPK12/ERK6) y/o p38-5 (MAPK13/SAPK4).

Los inhibidores de p38 de la invención reivindicada son compuestos de fórmulas I y II.

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que

Z es N o CH;

W es NR2;

X2 es O o NR7;

Ar1 es arilo o heteroarilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o -R21-R22 donde R21 es alquileno o -C(=O)- y R22 es alquilo o alcoxi;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R12-SO²-heterocicloamino (donde R12 es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -Y1-C(O)-Y2-R11 (donde Y1 y Y2 están independientemente ausentes o son un grupo alquileno y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o (heterociclil)(heteroaril)alquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo; y

R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -C(O)-R81 (donde R81 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, mono- o di-alquilamino, arilamino o aril(alquil)amino) o R8 y R9 juntos forman =CR82R83 (donde R82 y R83 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria y las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación:

"Acilo" significa un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en el que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se definen en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.

"Acilamino" significa un radical-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se definen en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares.

"Alcoxi" significa un radical -OR donde R es un alquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos son metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, Y-C(O)-R (donde Y está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), heteroalquilo, heteroalquiloxi, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilendioxi, etilendioxi, heterociclilo o heterociclilalquilo. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y sus derivados. En una realización preferida, el término arilo se refiere a 2,4-difluorofenilo.

"Ariloxi" significa un radical -OR donde R es un arilo como se define en la presente memoria, p. ej. fenoxi.

"Ariloxicarbonilo" significa un radical R-C(=O)- donde R es ariloxi, p. ej. fenoxicarbonilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos de anillo o más específicamente los de los compuestos específicos enumerados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo que cubra solo tales radicales pero de la primera o segunda solicitud prioritaria o de ambas solicitudes prioritarias p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo y similares.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo como se define en la presente memoria, p. ej., ciclohexilmetilo y similares.

"Cicloalquilo sustituido" significa un radical cicloalquilo como se define en la presente memoria con uno, dos o tres (preferiblemente uno) átomos de hidrógeno en el anillo reemplazados independientemente por ciano o -Y-C(O)R (donde Y está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido) o más específicamente los de los compuestos específicos enumerados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, (metil)(hidroximetil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, (ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexilmetil)(etil)amino y similares.

"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.

"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, p. ej. -CH²Cl, -CF³, -CH²CF³, -CH2CCl3, y similares.

"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente memoria en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -ORa, -N(O)nRbRc (donde n es 0 o 1 si Rb y Rc son ambos independientemente alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y 0 si no es así) y -S(O)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2-hidroxi-1 -metiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1 -hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-propilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares, preferiblemente 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-propilo o 2-hidroxi-1-metiletilo.

"Heteroalquilcarbonilo" significa el grupo Ra-C(=O)-, donde Ra es un grupo heteroalquilo. Los ejemplos representativos incluyen acetiloximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo, 4-acetiloxi-2,2-dimetil-butan-2-oilo, 2-amino-4-metil-pentan-2-oilo y similares.

"Heteroalquiloxi" significa el grupo Ra-O-, donde Ra es un grupo heteroalquilo. Los ejemplos representativos incluyen (Me-C(=O)-O-CH²-O-, y similares.

"Heteroalquiloxicarbonilo" significa el grupo Ra-C(=O), donde Ra es heteroalquiloxi. Los ejemplos representativos incluyen 1-acetiloxi-metoxicarbonil(Me-C(=O)-OCH2-O-C(=O)-) y similares.

"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo C los átomos restantes del anillo, entendiendo que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro o ciano. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo y sus derivados.

"Heteroaralquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo, p. ej. piridin-3-ilmetilo, imidazoliletilo, piridiniletilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo y similares.

"Cicloalquilo heteroalquilsustituido" significa un radical cicloalquilo como se define en la presente memoria en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo se han reemplazado por un grupo heteroalquilo entendiendo que el radical heteroalquilo está unido al radical cicloalquilo mediante un enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 1 -hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo y similares.

"Cicloalquilo heterosustituido" significa un radical cicloalquilo como se define en la presente memoria en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=O), imino, hidroximino (=NOH), NR'SO²Rd (donde R' es hidrógeno o alquilo y Rd es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), -X-Y-C(O)R (donde X es O o NR', Y es alquileno o está ausente, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), o -S(O)nR (donde n es un número entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o tienilo opcionalmente sustituido, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, tienilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-aminociclohexilo, 2-, 3- o 4-metanosulfonamido-ciclohexilo, y similares, preferiblemente 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo o 4-metanosulfonamido-ciclohexilo.

"Cicloalquil-alquilo heterosustituido" significa un radical RaRb- donde Ra es un radical cicloalquilo heterosustituido y Rb es un radical alquileno.

"Heterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos del anillo, en el que un átomo del anillo es N y los átomos del anillo restantes son C. Los ejemplos representativos incluyen piperidina y pirrolidina.

"Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)n (donde n es un número entero de 0 a 2), los átomos restantes del anillo son C, donde uno o dos átomos de C pueden opcionalmente ser reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)n-C(O)R (donde X es O o NR', n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi (cuando n es 0), alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), -alquileno-C(O)Ra (donde Ra es alquilo, OR o NR'R" y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo), o -S(O)nR (donde n es un número entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o heteroalquilo. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, 4-(1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiranilo), pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo y sus derivados.

"Heterociclilalquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo como se definió anteriormente, p. ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o 3-piperidinilmetilo, 3-(4-metil-piperazin-1-il)propilo y similares.

"(Heterociclil)(cicloalquil)alquilo" significa un radical alquilo en el que dos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un grupo heterociclilo y un grupo cicloalquilo.

"(Heterociclil)(heteroaril)alquilo" significa un radical alquilo en el que dos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un grupo heterociclilo y un grupo heteroarilo.

"Heterociclil-espiro-cicloalquilo" significa un radical espiro que consiste en un anillo cicloalquilo y un anillo heterocíclico, teniendo cada anillo de 5 a 8 átomos en el anillo y teniendo los dos anillos solo un átomo de carbono en común, entendiendo que el punto de unión del radical heterociclilo-espiro-cicloalquilo es a través del anillo cicloalquilo. El radical espiro se forma cuando dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono del radical cicloalquilo se reemplazan con un grupo heterociclilo como se define en la presente memoria, y pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo, hidroxi, hidroxialquilo u oxo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilo, 1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo, 2,4-diona-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-8-ilo, 1,5-dioxaespiro[5.5]undecan-9-ilo, (3-hidroximetil-3-metil)-1,5-dioxa-espiro[5.5]undecan-9-ilo, y similares.

"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente memoria, sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1 -hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1 -(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por consiguiente, como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo.

"Monoalquilamino" significa un radical -NHR donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se definió anteriormente, p. ej. metilamino, (1-metiletil)amino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino y similares.

"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxi, etilendioxi y acilo.

"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metálico, p. ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

En una realización, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que

Z es N o CH;

W es NR2;

X1 es O, NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo), S o CR5R6 (donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;

X2 es O o NR7;

Ar1 es arilo o heteroarilo;

R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R31 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino o Nr32-Y3-R33 (donde Y3 es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR34, S(O⁾²o S(O)²NR35; R32, R34 y R35 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R33 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido) o acilo; y

R7 es hidrógeno o alquilo y opcionalmente uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización adicional, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que X1 es NR4 y X2 es NR7 o X1 y X2 son cada uno O, en la que R4 y R7 son como se definen anteriormente.

En una realización adicional, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que W es NR2, en el que R2 es hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o (heterociclil)(cicloalquil)alquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo o cianoalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo, heterociclilalquilo o (heterociclil)(cicloalquil)alquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R31 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo o cianoalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que X1 y X2 son ambos O.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo o heteroalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es heteroalquilo, preferiblemente 3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-propilo o 2-hidroxi-1 -metiletilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es alquilo o heteroalquilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es alquilo, preferiblemente metilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que R3 es heteroalquilo, preferiblemente 2-hidroxipropilo.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que W es NH. En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que Z es N. En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que Ar1 es arilo, preferiblemente arilo sustituido, más preferiblemente arilo sustituido con dos sustituyentes halo, lo más preferiblemente arilo sustituido con dos sustituyentes halo en posición orto y para.

En otra realización más, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que X1 es NR4 y X2 es NR7 o X1 y X2 son cada uno O, en el que R4 y R7 son como se definen anteriormente; y en el que

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o (heterociclil)(cicloalquil)alquilo; y en el que

R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R31 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y en el que

W es NR2, en el que R2 es hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo; y en el que

Ar1 es arilo; y en el que

Z es N.

En una realización preferida, el inhibidor de p38 según la invención es un compuesto de fórmula I en la que X1 y X2 son cada uno O y en la que Z es N y en la que W es NH y en la que Ar1 es arilo sustituido y en el que R1 es heteroalquilo y en el que R3 es alquilo o heteroalquilo.

En una realización particularmente preferida, el inhibidor de p38 según la invención es pamapimod, que tiene el nombre químico 6-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-propilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona y la fórmula química III o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra realización preferida más, el inhibidor de p38 según la invención es R9111, que tiene el nombre químico 6-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[(S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino]-8-[(S)-2-hidroxi-propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona y la fórmula química IV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Los inhibidores específicos de p38 mencionados en la presente memoria son pamapimod, losmapimod, dilmapimod, AZD7624, ARRY-371797, LY2228820, R9111, PH-797804, BIRB 796, VX-702, VX-745 SB 239063, SB202190, SCIO 469 y BMS 582949 o farmacéuticamente sal aceptable de los mismos.

Pamapimod y su síntesis se describen p. ej. en el documento WO2008/151992 y en el documento WO2002/064594 y en p. ej. Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning Am , Peng SL, Goldstein DM y Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. Diciembre de 2008327:610-619.

Losmapimod se describe en p. ej. Cheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Maki-Petaja KM, Collier DJ, Morgan J, Fang Z, Willette Rn , Lepore JJ, Cockcroft JR, Sprecher DL, Wilkinson IB. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation. 8 de febrero de 2011; 123(5):515-23, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

Dilmapimod se describe en p. ej. Christie JD, Vaslef S, Chang PK, May AK, Gunn SR, Yang S, Hardes K, Kahl L, Powley WM, Lipson DA, Bayliffe AI, Lazaar AL. A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. Septiembre de 2015; 43(9):1859-69, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

LY2228820 se describe en p. ej. Campbell RM, Anderson BD, Brooks NA, Brooks HB, Chan EM, De Dios A, Gilmour R, Graff JR, Jambrina E, Mader M, McCann D, Na S, Parsons SH, Pratt SE, Shih C, Stancato LF, Starling JJ, Tate C, Velasco JA, Wang Y, Ye XS. Characterization of LY2228820 dimesylate, a potent and selective inhibitor of p38 MAPK with antitumor activity. Mol Cancer Ther. Febrero de 2014; 13(2):364-74, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

O o

-S _t¡ ~OH -S_{t i}-OH

O O

AZD7624 se describe en Patel N, Cunoosamy D, Hegelund-Myrback T, Pehrson R, Taib Z, Jansson P, Lundin S, Greenaway S, Clarke G, Siew L. AZD7624, an inhaled p38 inhibitor for COPD, attenuates lung and systemic inflammation after LPS Challenge in humans. Eur Resp J. DOI: 10.1183/13993003.1 Septiembre de 2015.

ARRY-371797 se describe en p. ej. Muchir A, Wu W, Choi JC, Iwata S, Morrow J, Homma S, Worman HJ. Abnormal p38a mitogen-activated protein kinase signaling in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum Mol Genet. 1 de octubre de 2012; 21(19):4325-33 y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

R9111 y su síntesis se describe en el documento WO2005/047284 y en p. ej. Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim Y-N, Roberts Rt , Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM y Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther. Diciembre de 2008327:610-619, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

PH-797804 se describe en p. ej. Xing L, Devadas B, Devraj RV, Selness SR, Shieh H, Walker JK, Mao M, Messing D, Samas B, Yang JZ, Anderson GD, Webb EG, Monahan JB. Discovery and characterization of atropisomer PH-797804, a p38 m Ap kinase inhibitor, as a clinical drug candidate. ChemMedChem. 6 de febrero de 2012; 7(2):273-80, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

BIRB 796 se describe en p. ej. Dietrich J, Hulme C, Hurley LH. The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec, Nexavar and BIRB-796. Bioorg Med Chem. 1 de agosto de 2010; 18(15):5738-48, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

VX-702 se describe en p. ej. Damjanov N, Kauffman RS, Spencer-Green GT. Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, double-blind, placebocontrolled clinical studies. Arthritis Rheum. Mayo de 2009; 60(5):1232-41, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

VX-745 se describe en p. ej. Duffy JP, Harrington EM, Salituro FG, Cochran JE, Green J, Gao H, Bemis GW, Evindar G, Galullo VP, Ford PJ, Germann UA, Wilson KP, Bellon SF, Chen G, Taslimi P, Jones P, Huang C, Pazhanisamy S, Wang YM, Murcko MA, Su MS. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38a Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 28 de julio de 2011; 2(10):758-63, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

SB239063 se describe en p. ej. Strassburger M, Braun H, Reymann KG. Anti-inflammatory treatment with the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063 is neuroprotective, decreases the number of activated microglia and facilitates neurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures. Eur J Pharmacol. 11 de septiembre de 2008; 592(1-3):55-61, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

SB202190 se describe en p. ej. Hirosawa M, Nakahara M, Otosaka R, Imoto A, Okazaki T, Takahashi S. The p38 pathway inhibitor SB202190 activates MEK/MAPK to stimulate the growth of leukemia cells. Leuk Res. Mayo de 2009; 33(5):693-9, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

SCIO469 se describe en p. ej. Sokol L, Cripe L, Kantarjian H, Sekeres MA, Parmar S, Greenberg P, Goldberg SL, Bhushan V, Shammo J, Hohl R, Verma A, García-Manero G, Li YP, Lowe A, Zhu J, List AF. Randomized, dose escalation study of the p38a MAPK inhibitor SCIO-469 in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. Abril de 2013; 27(4):977-80, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

BMS 582949 se describe en p. ej. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, Pitt S, Shen DR, Zhang RF, McIntyre KW, Salter-Cid L, Shuster DJ, Zhang H, Marathe p H, Doweyko AM, Sack JS, Kiefer s E, Kish KF, Newitt JA, McKinnon M, Dodd JH, Barrish JC, Schieven GL, Leftheris K. Discovery of 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a clinical p38a MAP kinase inhibitor for the treatment of inflammatory diseases. J Med Chem. 23 de septiembre de 2010; 53(18):6629-39, y está representado por la fórmula estructural que se indica a continuación:

En una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica según la invención, que comprende (a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula I como se define en la presente memoria; y opcionalmente

En una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

(a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula II como se define en la presente memoria; y opcionalmente

(a) un agonista de PPAR gamma;

En una realización preferida, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

(a) un agonista de PPAR gamma;

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables;

en el que dicho agonista de PPAR gamma se selecciona del grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona e INT131 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y en el que X1 y X2 en dicho compuesto de fórmula I son cada uno O; y en el que Z en dicho compuesto de fórmula I es N; y en el que W en dicho compuesto de fórmula I es NH; y en el que Ar1 en dicho compuesto de fórmula I es arilo; y en el que R1 en dicho compuesto de fórmula I es heteroalquilo; y en el que R3 en dicho compuesto de fórmula I es alquilo.

En una realización preferida adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

(a) un agonista de PPAR gamma;

(b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o R9111 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

en el que dicho agonista de PPAR gamma se selecciona del grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

En una realización particularmente preferida, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

(a) pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

En otra realización particularmente preferida, se proporciona una composición farmacéutica que comprende

(a) clorhidrato de pioglitazona;

(b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

Combinaciones:

Como se resume anteriormente, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un agonista de PPAR, tal como pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de p38, tal como pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación farmacéutica según la invención es, por ejemplo, una preparación combinada o una composición farmacéutica, para uso simultáneo, separado o secuencial.

El término "preparación combinada" como se usa en la presente memoria define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que dicho agonista de PPAR y dicho inhibidor de p38 se pueden dosificar independientemente, ya sea en forma separada o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los ingredientes activos. La relación entre la cantidad de agonista de PPAR y la cantidad de inhibidor de p38 a administrar en la preparación combinada se puede variar, p. ej. para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de pacientes a tratar o las necesidades de un solo paciente, cuyas necesidades pueden ser diferentes según la edad, sexo, peso corporal, etc. de un paciente. Las partes individuales de la preparación combinada (kit de partes) se pueden administrar de forma simultánea o secuencial, es decir, escalonadas cronológicamente, p. ej. en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de piezas.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una combinación de dosis fija (FDC) que incluye el agonista de PPAR y el inhibidor de p38 combinados en una única forma de dosificación, que tiene una combinación predeterminada de dosis respectivas.

La combinación farmacéutica puede usarse además como terapia adicional. Como se usa en la presente memoria, "adicional" o "terapia adicional" significa una recopilación de reactivos para su uso en terapia, el sujeto que recibe la terapia comienza un primer régimen de tratamiento de uno o más reactivos antes de comenzar un segundo régimen de tratamiento de uno o más reactivos diferentes además del primer régimen de tratamiento, de modo que no todos los reactivos utilizados en la terapia se inician al mismo tiempo. Por ejemplo, agregar la terapia con inhibidor de p38 a un paciente que ya recibe terapia con agonistas de PPAR.

En una realización preferida, la combinación farmacéutica según la invención es una composición farmacéutica, es decir, una combinación de dosis fija.

En otra realización preferida, la combinación farmacéutica según la invención es una preparación combinada.

La cantidad de agonista de PPAR y del inhibidor de p38 a administrar variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agonista de PPAR específico que se administra, la vía de administración, la condición que se está tratando, el área objetivo que se está tratando y el sujeto o huésped que se está tratando.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un agonista de PPAR y un compuesto de fórmula I o II, en la que dicho agonista de PPAR y dicho compuesto de fórmula I o II están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz.

La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad capaz de invocar uno o más de los siguientes efectos en un sujeto que recibe la combinación de la presente invención: (i) inhibición o detención del crecimiento tumoral, incluyendo, reducción de la velocidad de crecimiento tumoral o que provoca una detención completa del crecimiento; (ii) reducción en el número de células tumorales; (iii) reducción del tamaño del tumor; (iv) reducción en el número de tumores; (v) inhibición de la metástasis (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de la infiltración de células tumorales en órganos periféricos; (vi) mejora de la respuesta inmune antitumoral, que puede, pero no tiene que dar como resultado la regresión o eliminación del tumor; (vii) alivio, hasta cierto punto, de uno o más síntomas asociados con el cáncer; (viii) aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS) y/o; supervivencia global (OS) del sujeto que recibe la combinación.

En otra realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un agonista de PPAR y un compuesto de fórmula I o II, en la que dicho agonista de PPAR y dicho compuesto de fórmula I o II están presentes en una cantidad que produce un efecto terapéutico aditivo.

Como se usa en la presente memoria, el término "aditivo" significa que el efecto logrado con las combinaciones farmacéuticas de esta invención es aproximadamente la suma de los efectos que resultan del uso de agentes anticancerosos, a saber, el agonista de PPAR y el inhibidor de p38, como una monoterapia. Ventajosamente, un efecto aditivo proporciona una mayor eficacia a las mismas dosis y puede conducir a una respuesta de mayor duración a la terapia.

En otra realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un agonista de PPAR y un compuesto de fórmula I o II, en la que dicho agonista de PPAR y dicho compuesto de fórmula I o II están presentes en una cantidad que produce un efecto terapéutico sinérgico.

Como se usa en la presente memoria, el término "sinérgico" significa que el efecto logrado con las combinaciones farmacéuticas de esta invención es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de agentes anticancerosos, a saber, el agonista de PPAR y el inhibidor de p38, como una monoterapia. Ventajosamente, tal sinergia proporciona una mayor eficacia a las mismas dosis y puede conducir a una respuesta de mayor duración a la terapia.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho agonista de PPAR en la combinación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 45 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg.

En una realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho agonista de PPAR en la combinación es aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg.

En una realización particularmente preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y pioglitazona, en la que la cantidad de pioglitazona en la combinación es aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg.

En una realización, el agonista de PPAR se administra al sujeto a una dosis que está por debajo de la dosis necesaria para el tratamiento de la diabetes usando un agonista de PPAR. En una realización adicional, el agonista de PPAR se administra al sujeto a una dosis que es un factor de 8 a 20 veces menor que la dosis máxima aprobada para el tratamiento de la diabetes, en particular un factor de 8 a 20 veces menor que la dosis superior evaluada y probada para el tratamiento de la diabetes en humanos. La dosis superior evaluada y probada para el tratamiento de la diabetes en humanos, p. ej. para un agonista de PPAR gamma, como pioglitazona, está normalmente en el intervalo de aproximadamente 30 a 45 mg/día. En otra realización más, a la dosis de PPAR usada, los efectos secundarios comunes observados en las dosis usadas en el tratamiento de la diabetes se reducen o no se detectan.

En una realización, el agonista de PPAR se administra al sujeto a una dosis que está por debajo de la dosis activa para el efecto antidiabético o anti-dislipidémico de dicho agonista de PPAR, en particular una dosis que está por debajo de la dosis activa para el efecto antidiabético o anti-dislipidémico del agonista de PPAR en humanos.

En una realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y pioglitazona, en la que la cantidad de pioglitazona en la combinación es inferior a la dosis típicamente necesaria para el tratamiento de la diabetes con pioglitazona. Un régimen de dosificación típico de pioglitazona en el tratamiento de la diabetes es de 15 a 45 mg de pioglitazona una vez al día.

En una realización particularmente preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y pioglitazona, en la que la cantidad de pioglitazona en la combinación es de aproximadamente 5 mg.

En otra realización particularmente preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende; el inhibidor de p38 y pioglitazona, en la que la cantidad de pioglitazona en la combinación es de aproximadamente 2 mg.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 450 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg.

En una realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg.

En una realización preferida adicional, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 150 mg.

En otra realización preferida más, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es de aproximadamente 75 mg.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho agonista de PPAR en la combinación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 45 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 10 mg; y en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 450 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 1 a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg.

En una realización preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el inhibidor de p38 y un agonista de PPAR, en la que la cantidad de dicho agonista de PPAR en la combinación es aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg; y en la que la cantidad de dicho inhibidor de p38 en la combinación es aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 150 mg. En una realización particularmente preferida, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende pamapimod y pioglitazona, en la que la cantidad de pamapimod en la combinación es aproximadamente 75 mg y en la que la cantidad de pioglitazona en la combinación es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg.

Composiciones farmacéuticas:

Como se indicó anteriormente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR como pioglitazona y el inhibidor de p38 como pamapimod y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria se refiere a un vehículo o excipiente o diluyente que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.

Puede ser un disolvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable, para administrar los presentes compuestos al sujeto.

Formulaciones y modos de administración:

Una combinación farmacéutica según la invención es, preferiblemente, adecuada para administración enteral, tal como administración oral o rectal a un sujeto y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados.

Si no se indica lo contrario, una combinación farmacéutica según la invención se prepara de una manera conocida per se, p. ej. por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Al preparar una combinación para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, vehículos, tales como almidones, azúcares o celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.

En una realización, la combinación farmacéutica según la invención es una combinación para administración enteral. Se prefieren las combinaciones para administración oral. Como se indicó anteriormente, dicha combinación farmacéutica es preferiblemente una composición farmacéutica, es decir, una combinación de dosis fija.

Una combinación farmacéutica para administración enteral es, por ejemplo, una forma de dosificación unitaria, como un comprimido, una cápsula o un supositorio.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR, como pioglitazona y el inhibidor de p38, como pamapimod y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición es un comprimido o una cápsula, preferiblemente un comprimido.

En una realización preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR, como pioglitazona y el inhibidor de p38, como pamapimod y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición es un comprimido de liberación sostenida.

En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica según la invención es para administración oral, en la que la composición está adaptada para proporcionar una liberación sostenida de los ingredientes farmacéuticos activos (API). Por lo tanto, la composición puede aumentar Tmax o reducir Cmax, o tanto aumentar Tmax como reducir Cmax, en comparación con una composición de liberación inmediata.

"Cmax" significa la concentración máxima del fármaco en el plasma. “Tmax" significa el tiempo transcurrido desde la administración hasta llegar a C max.

Una composición de liberación sostenida en comparación con una composición de liberación inmediata comprende uno o más agentes que actúan para prolongar la liberación del API; por ejemplo, el API puede estar incrustado en una matriz y/o rodeado por una membrana que, en cualquier caso, controla (reduce) la velocidad de difusión del API en el tracto Gl.

Materiales adicionales o alternativos, p. ej. alternativos, que pueden incluirse en la composición para proporcionar una liberación sostenida son polímeros hidrófobos, por ejemplo etilcelulosa o un polímero de ácido metacrílico, o una combinación de los mismos. Dichos polímeros, ya sea que se utilicen solos o en combinación, pueden estar comprendidos en un revestimiento o pueden incluirse mezclados con el API (es decir, pueden utilizarse como formadores de matriz), o pueden estar presentes tanto en un revestimiento como en mezcla con el API.

Más materiales adicionales o alternativos, p. ej. alternativos, que pueden incluirse en la composición para proporcionar una liberación sostenida son materiales erosionables insolubles, por ejemplo una cera o un aceite vegetal hidrogenado, o una combinación de los mismos. Dichos materiales, ya sea que se utilicen solos o en combinación, pueden estar comprendidos en un revestimiento o pueden incluirse mezclados con el API (es decir, pueden utilizarse como formadores de matrices), o pueden estar presentes tanto en un revestimiento como en mezcla con el API.

El contenido unitario de ingredientes activos en una dosis individual no necesita constituir en sí mismo una cantidad terapéuticamente eficaz, ya que dicha cantidad puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Una composición según la invención puede contener, por ejemplo, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 100% de la cantidad terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos.

Cuando la combinación farmacéutica según la invención es una preparación combinada, no es necesario administrar dicho agonista de PPAR en la misma forma de dosificación que dicho inhibidor de p38.

Régimen de dosificación:

Un régimen de tratamiento ejemplar implica la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana. La combinación de la invención se administra habitualmente en múltiples ocasiones. Los intervalos entre dosis únicas pueden ser, por ejemplo, menos de un día, diariamente, cada dos días, dos veces por semana o semanalmente. La combinación de la invención puede administrarse como un tratamiento continuo ininterrumpido. La combinación de la invención también se puede administrar en un régimen en el que el sujeto recibe ciclos de tratamiento interrumpidos por un período de descanso o sin tratamiento del fármaco. Por lo tanto, la combinación de la invención puede administrarse según los intervalos seleccionados anteriormente durante un período continuo de una semana o una parte del mismo, durante dos semanas, durante tres semanas durante cuatro semanas, durante cinco semanas o durante seis semanas y luego interrumpirse durante un período de una semana, o parte de ella, durante dos semanas, durante tres semanas, durante cuatro semanas, durante cinco semanas o durante seis semanas. La combinación del intervalo de tratamiento y el intervalo sin tratamiento se denomina ciclo. El ciclo se puede repetir una o más veces. Pueden usarse dos o más ciclos diferentes en combinación para repetir el tratamiento una o más veces. Los intervalos también pueden ser irregulares como se indica midiendo los niveles en sangre de dicho agonista de PPAR y/o dicho inhibidor de p38 en el paciente. En una realización preferida, la combinación farmacéutica según la invención se administra una vez al día. En un régimen de tratamiento ejemplar, el agonista de PPAR se puede administrar de 0,1 a 100 mg por día y el inhibidor de P38 se puede administrar de 1 a 300 mg por día.

Uso de las combinaciones de la invención para tratar el cáncer

Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria, para su uso como medicamento.

Según un tercer aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

También se proporciona el uso de una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

También se proporciona el uso de una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

También se proporciona un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria.

Los términos "tratamientoVtratar" como se usan en la presente memoria incluyen: (1) retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o condición que se desarrolla en un animal, particularmente un mamífero y especialmente un humano, que puede estar afectado por o predispuesto al estado, trastorno o condición, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición; (2) inhibir el estado, trastorno o condición (por ejemplo, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad, o una recaída de la misma en caso de tratamiento de mantenimiento, de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma); y/o (3) aliviar la condición (es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o condición o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos). El beneficio para un paciente a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o para el médico. Sin embargo, se apreciará que cuando se administra un medicamento a un paciente para tratar una enfermedad, el resultado puede no ser siempre un tratamiento eficaz.

Como se usa en la presente memoria, "retraso de la progresión" significa aumentar el tiempo hasta la aparición de un síntoma de un cáncer o una marca asociada con un cáncer o ralentizar el aumento de la gravedad de un síntoma de un cáncer. Además, "retraso de la progresión", como se usa en la presente memoria, incluye la reversión o inhibición de la progresión de la enfermedad. La "inhibición" de la progresión de la enfermedad o la complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto.

Los tratamientos preventivos comprenden tratamientos profilácticos. En aplicaciones preventivas, la combinación farmacéutica de la invención se administra a un sujeto que se sospecha que tiene o que está en riesgo de desarrollar cáncer. En aplicaciones terapéuticas, la combinación farmacéutica se administra a un sujeto tal como un paciente que ya padece cáncer, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, la terapia previa, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos y el criterio del médico que lo trata.

En el caso en el que la condición del sujeto no mejore, la combinación farmacéutica de la invención puede administrarse de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del sujeto con el fin de mejorar o controlar o limitar de otra forma los síntomas de la enfermedad o condición del sujeto.

En el caso en el que el estado del sujeto mejore, la combinación farmacéutica se puede administrar de forma continua; como alternativa, la dosis de fármacos que se administra se puede reducir temporalmente o suspender temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco").

Una vez que se ha producido la mejora de la condición del paciente, se administra una dosis de mantenimiento de la combinación farmacéutica de la invención si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce opcionalmente, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la enfermedad mejorada.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto gastrointestinal (GI), cáncer hematológico y cáncer de riñón.

En una realización preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón en un sujeto.

En otra realización preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de ovario o del cáncer del tracto gastrointestinal (GI) en un sujeto.

En una realización más preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de ovario o del cáncer del tracto gastrointestinal (GI) en un sujeto, en el que dicho cáncer de pulmón se selecciona entre carcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas y es preferiblemente carcinoma de pulmón de células no pequeñas, en el que dicho cáncer de ovario es preferiblemente cáncer de ovario derivado del epitelio y en el que dicho cáncer del tracto GI se selecciona de cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer colorrectal y cáncer anal, y es preferiblemente cáncer colorrectal.

En otra realización preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto gastrointestinal (GI) en un sujeto.

En una realización más preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto gastrointestinal (GI) en un sujeto, en el que dicho cáncer de pulmón se selecciona entre carcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas y es preferiblemente carcinoma de pulmón de células no pequeñas y en el que dicho cáncer del tracto GI se selecciona entre cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer colorrectal y cáncer anal, y es preferiblemente cáncer colorrectal.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de mama en un sujeto.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de vejiga en un sujeto.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de hígado en un sujeto.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer del tracto GI en un sujeto.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer hematológico en un sujeto.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de riñón en un sujeto.

En una realización particularmente preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón en un sujeto, en el que dicho cáncer de pulmón se selecciona de carcinoma de pulmón de células pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas. Preferiblemente, dicho cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho cáncer de ovario es preferiblemente cáncer de ovario derivado del epitelio.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto, en el que dicho cáncer de próstata es preferiblemente un adenocarcinoma acinar.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de mama en un sujeto, en el que dicho cáncer de mama se selecciona de carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo y carcinoma lobular invasivo.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de vejiga en un sujeto, en el que dicho cáncer de vejiga se selecciona de un carcinoma de células de transición, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma y sarcoma.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de hígado en un sujeto, en el que dicho cáncer de hígado se selecciona de carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma y colangiocarcinoma.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho cáncer del tracto GI se selecciona de cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer colorrectal y cáncer anal. Esta realización es particularmente preferida. Preferiblemente, dicho cáncer del tracto GI es cáncer colorrectal.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer hematológico en un sujeto, en el que dicho cáncer hematológico se selecciona de leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma, síndrome mielodisplásico (MDS) y mieloma múltiple.

En una realización de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de riñón en un sujeto, en el que dicho cáncer de riñón es un adenocarcinoma de células renales.

En una realización preferida de la invención, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto.

En una realización preferida adicional, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer del tracto gastrointestinal (GI), cáncer hematológico y cáncer de riñón.

En una realización más preferida, se proporciona una combinación farmacéutica según la invención, para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer metastásico, preferiblemente cáncer metastásico seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón metastásico, cáncer de ovario metastásico, cáncer de próstata metastásico, cáncer de mama metastásico, cáncer de vejiga metastásico, cáncer de hígado metastásico, cáncer metastásico del tracto gastrointestinal (GI) y cáncer de riñón metastásico, más preferiblemente cáncer metastásico del tracto GI, cáncer de ovario metastásico o cáncer de pulmón metastásico, incluso más preferiblemente cáncer metastásico del tracto GI o cáncer de pulmón metastásico, lo más preferiblemente cáncer metastásico del tracto GI seleccionado entre cáncer de esófago metastásico, cáncer gástrico metastásico, cáncer intestinal metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer anal metastásico, en particular cáncer colorrectal metastásico, o cáncer de pulmón metastásico seleccionado de carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico y carcinoma de pulmón de células pequeñas metastásico, en particular carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico, en un sujeto.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

Los agonistas de PPAR útiles son los definidos anteriormente. En una realización preferida, dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR gamma, en particular pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los inhibidores de la quinasa p38 son compuestos de fórmula I o II tal como se definen anteriormente

en particular pamapimod y/o R9111, más en particular pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los cánceres de pulmón o de ovario son los definidos anteriormente. Los cánceres de pulmón preferidos son el carcinoma de pulmón de células no pequeñas o el carcinoma de pulmón de células pequeñas y más preferiblemente el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de ovario preferido es el cáncer de ovario derivado del epitelio.

En una realización, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho inhibidor de la quinasa p38 está inhibiendo preferiblemente P38-alfa, P38-beta, P38-gamma o P38-delta o combinaciones de los mismos; más preferiblemente está inhibiendo P38-alfa y/o P38-beta.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho inhibidor de la quinasa p38 se selecciona del grupo que consiste en pamapimod, R9111 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto. En una realización particularmente preferida, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente clorhidrato de pioglitazona; (b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto. En una realización, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR está activando PPAR alfa, PPAR gamma o PPAR delta o combinaciones de los mismos.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR está activando PPAR gamma.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR se selecciona de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505, naveglitazar, GW501516 e INT131 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización preferida adicional, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto. En una realización preferida adicional, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) clorhidrato de pioglitazona;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer de ovario en un sujeto. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o cáncer del tracto GI en un sujeto. Los agonistas de PPAR útiles son los definidos anteriormente. En una realización preferida, dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR gamma, en particular pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los inhibidores de la quinasa p38 son compuestos de fórmula I o II como se definió anteriormente

en particular pamapimod y/o R9111, más en particular pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los cánceres de pulmón o los cánceres del tracto GI son los definidos anteriormente. Los cánceres de pulmón preferidos son el carcinoma de pulmón de células no pequeñas o el carcinoma de pulmón de células pequeñas, y más preferiblemente el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y los cánceres preferidos del tracto GI se seleccionan entre cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer colorrectal, y cáncer anal, y más preferiblemente cáncer colorrectal.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho inhibidor de la quinasa p38 está inhibiendo preferiblemente la P38-alfa, P38-beta, P38-gamma o P38-delta o combinaciones de los mismos; más preferiblemente está inhibiendo P38-alfa y/o P38-beta. En una realización, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho inhibidor de la quinasa p38 se selecciona del grupo que consiste en pamapimod, R9111 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(a) un agonista de PPAR;

(b) pamapimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto.

En una realización particularmente preferida, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR está activando PPAR alfa, PPAR gamma o PPAR delta o combinaciones de los mismos.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR está activando PPAR gamma.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer de pulmón o del cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR se selecciona de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, ragaglitazar, saroglitazar, GFT505, naveglitazar, GW501516 e INT131 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(a) un agonista de PPAR;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(c) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento de cáncer de pulmón o cáncer del tracto GI en un sujeto, en el que dicho agonista de PPAR es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

(a) pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

(a) clorhidrato de pioglitazona;

(b) el inhibidor de la quinasa p38; y opcionalmente

Ejemplos

Los presentes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención sin restringirla.

Ejemplo 1

Evaluación de la eficacia antitumoral de pamapimod y clorhidrato de pioglitazona solos y en combinación en un modelo de carcinoma de pulmón A549 de xenoinjerto subcutáneo en ratones desnudos atímicos hembra en vivo

Diseño de estudio general:

[El estudio consistió en 4 grupos experimentales, cada uno de los cuales contenía 10 ratones desnudos atímicos hembras después de la aleatorización (para obtener más detalles, consulte la Tabla 1 posterior). El día 0, 2x106 células tumorales A549 en 100 gl de PBS:Matrigel (1:1) se implantaron por vía subcutánea en el flanco izquierdo de todos los ratones desnudos atímicos hembras participantes. A continuación, se midieron los tamaños de los tumores primarios dos veces por semana (lunes y viernes) mediante calibrado. El día 21, después de que los volúmenes medios del tumor primario hubieran alcanzado aprox. 100-200 mm3, 40 animales portadores de tumores se aleatorizaron en bloques en 4 grupos de 10 animales cada uno según las últimas mediciones de tumores primarios (bloque de cuatro después de la clasificación). Para la aleatorización en bloques, se utilizó una generación robusta de números aleatorios automatizados dentro de los bloques individuales (MS-Excel 2003). Al día siguiente (día 22), se inició el tratamiento en todos los grupos (consulte la Tabla 1 para obtener más detalles).

Se administraron pioglitazona HCL (10 mg/kg) y pamapimod (100 mg/kg) tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4) una vez al día por vía oral. los días 22 a 45. Los animales del grupo 1 se trataron con 10 ml/kg de control de vehículo (NaCl al 0,9%, metilcelulosa al 0,5%, polisorbato 80 al 0,4%, alcohol bencílico al 0,9%, pH 4,8) una vez al día por vía oral durante el mismo período de tiempo.

El estudio finalizó el día 46. Se sacrificaron todos los animales y se realizó la necropsia. Se recogieron los tumores primarios y se determinaron los pesos y volúmenes en húmedo.

Tabla 1: Diseño del estudio

Animales de prueba:

Cepa desnudo femenino atímico (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)

Fuente Charles River GmbH

Sandhofer Weg 7; 97633 Sulzfeld; Alemania

Número total de animales 54 (40 después de la aleatorización)

Edad al momento de la administración 4-5 semanas

Identificación Etiquetado por tatuaje

Aclimatación 11 días

Células diana (células tumorales para implantación):

Línea celular: A549

CPQ núm.: 011

Origen: se originaron a partir de un carcinoma de pulmón caucásico humano

Incubación: a 37°C con 10% de CO²

Almacenamiento: 94% de FCS/6% de DMSO

Las células A549 se cultivaron en DMEM alto Glutamax 1 con FCS al 10%, 100 unidades de penicilina/ml y 100 pg de estreptomicina/ml. Las células A549 se cultivaron en una atmósfera humidificada de 90% de aire y 10% de dióxido de carbono a 37°C. Los medios se cambiaban de forma rutinaria cada 3 días.

Método de prueba (implantación de tumores):

El día 0, 2x106 células tumorales A549 en 100 pl de PBS:Matrigel (1: 1) se implantaron por vía subcutánea en el flanco izquierdo de 54 ratones desnudos atímicos hembra. A continuación, se midieron los pesos de los animales tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes; balanza: Mettler Toledo PB602-L). Los tamaños de los tumores primarios se midieron dos veces por semana mediante calibrado (calibre manual, OMC Fontana). Los tamaños de los tumores se calcularon según la fórmula W2 x L/2 (L = largo y W = ancho perpendicular del tumor, L>W). El día 21, después de que los volúmenes medios del tumor primario hubieran alcanzado aprox. 100-200 mm3, 40 animales portadores de tumores se aleatorizaron en bloques en 4 grupos de 10 animales cada uno según las últimas mediciones de tumores primarios (bloque de cuatro después de la clasificación). Para la aleatorización en bloques, se utilizó una generación robusta de números aleatorios automatizados dentro de los bloques individuales (MS-Excel 2003). Al día siguiente (día 22), se inició el tratamiento en todos los grupos (consulte la Tabla 1 para obtener más detalles).

Cría de animales:

Condiciones Condiciones higiénicas óptimas, aire acondicionado con 10-15 cambios de aire por hora y ambiente monitorizado continuamente con rangos objetivo para temperatura de 22 ± 3°C y para humedad relativa de 45-65%, 12 horas de luz fluorescente artificial/12 horas de oscuridad.

Alojamiento máx. 4 animales por jaula ventilada individual (IVC)

Dieta M-Zucht

ssniff Spezialdiaten GmbH

Ferdinand Gabriel Weg 16; D-59494 Soest

Agua Agua del grifo de la comunidad (esterilizada en autoclave)

Control de vehículo:

identificación Vehículo

Descripción NaCl al 0,9%, metilcelulosa al 0,5%, polisorbato 80 al 0,4%, alcohol bencílico al 0,9%, pH 4,8

Condiciones de almacenaje Las formulaciones se prepararon frescas cada dos semanas y se almacenaron protegidas de la luz entre 2° y 8°C.

Formulación

Las recetas de formulaciones para estudios preclínicos en ratones para pioglitazona HCl y pamapimod se basan en un ratón de 20 g y un volumen de sonda nasogástrica de 0,2 ml. Las formulaciones se prepararon frescas cada dos semanas y se almacenaron protegidas de la luz a 2°-8°C.

Tratamiento:

Método oral

Frecuencia de administración 1x diariamente en los días 22-45

Volumen de dosis 10 ml/kg (los volúmenes se ajustaron según los pesos individuales de los animales)

Niveles de dosis ver tabla 1

Observaciones:

Viabilidad/Mortalidad Diario

Signos clínicos Diario

Pesos corporales Tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes)

Volumen tumoral Dos veces por semana (lunes y viernes) por medición de calibre

Necropsia:

En la necropsia, los animales se pesaron y se sacrificaron mediante dislocación cervical. Se recogieron los tumores primarios y se determinaron los pesos y volúmenes en húmedo.

Análisis estadístico:

Los volúmenes de los tumores primarios se analizaron mediante análisis de datos descriptivos (media, EEM, mediana y rango intercuartílico). El análisis estadístico de los datos de eficacia se realizó usando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis). El análisis de todos los datos se realizó utilizando GraphPad Prism 5 de GraphPad Software, Inc., San Diego, EE.UU.

Resultados:

El estudio consistió en cuatro grupos experimentales, cada uno de los cuales contenía 10 ratones desnudos atímicos hembra después de la aleatorización. El día 0, se implantaron subcutáneamente 2x106 células tumorales A549 en todos los animales. Después de la aleatorización, el tratamiento se inició en el día 22. Se administraron pioglitazona HCL y pamapimod tanto solos (grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (grupo 4) y se evaluaron frente a su correspondiente control del vehículo (grupo 1). El día 46, se terminó el estudio, es decir, se sacrificaron todos los animales y se realizó una necropsia para evaluar el crecimiento del tumor.

Efectos del tratamiento sobre el crecimiento tumoral

• Después de la necropsia, se extirparon los tumores primarios y se determinaron los volúmenes de los tumores y los pesos húmedos (Figuras 1 y 2).

• La pioglitazona HCL administrada sola (Grupo 2) provocó una reducción notable tanto en los volúmenes de los tumores como en el peso de los tumores en comparación con el control, que se acercó a la significación estadística.

• El pamapimod administrado solo (Grupo 3) también produjo una disminución notable tanto en los volúmenes de los tumores como en los pesos de los tumores, lo cual fue significativo para el volumen del tumor y casi significativo para el peso del tumor.

• La combinación de pioglitazona HCl y pamapimod (Grupo 4) disminuyó significativamente tanto el volumen del tumor como el peso del tumor en comparación con el control del vehículo. Además, la magnitud del efecto para disminuir el volumen y el peso del tumor de la combinación de pioglitazona HCl y pamapimod fue mayor que el efecto de cualquiera de los agentes solos. Estos datos indican que la eficacia antitumoral de los dos compuestos de prueba, pioglitazona HCL y pamapimod, es claramente mayor cuando se administran en combinación, en comparación con la administración única.

Ejemplo 2

Evaluación de la eficacia antitumoral de pamapimod y clorhidrato de pioglitazona solos y en combinación en un modelo de carcinoma de colon CT26wt singeneico ortotópico en ratones hembra BALB/c in vivo

Diseño de estudio general:

El estudio consistió en 4 grupos experimentales, cada uno de los cuales contenía 12 ratones BALB/c hembra después de la aleatorización (para más detalles, consulte la Tabla 1 posterior). El día 0, se implantaron ortotópicamente 0,5x105 células CT26wt_LLN suspendidas en 15 pl de PBS:Matrigel (1:2) en el ciego de todos los animales participantes. En el período siguiente, se monitorizó el crecimiento del tumor primario una vez a la semana en los días 2, 9, 15 y 20 usando imágenes de bioluminiscencia in vivo. El día 2, se aleatorizaron 48 animales en 4 grupos de 12 animales cada uno según los resultados actuales de formación de imágenes de bioluminiscencia in vivo (bloque de cuatro después de la clasificación). Para la aleatorización de bloques, se utilizó una generación robusta de números aleatorios automatizados dentro de bloques individuales (MS-Excel 2016). Por tanto, las señales de luciferasa detectadas sirvieron como criterios de aleatorización. Al día siguiente (día 3), se inició el tratamiento en todos los grupos (consulte la Tabla 1 para más detalles). Todos los tratamientos se realizaron a 10 ml/kg 1x diariamente por vía oral los días 3 a 20.

Se administraron pioglitazona HCL (25 mg/kg) y pamapimod (100 mg/kg) tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4) una vez al día por vía oral. Los animales del grupo 1 se trataron con 10 ml/kg de control de vehículo (NaCl al 0,9%, metilcelulosa al 0,5%, polisorbato 80 al 0,4%, alcohol bencílico al 0,9%, pH 4,8) una vez al día por vía oral.

El día 20, se terminó el estudio debido a la carga tumoral. Se sacrificaron todos los animales y se realizó una necropsia.

Se recogieron los tumores primarios y se determinaron los pesos y volúmenes en húmedo.

Tabla 2: Diseño del estudio

Animales de prueba:

Cepa hembra BALB/c (BALB/cAnNCrl)

Fuente Charles River GmbH

Sandhofer Weg 7; 97633 Sulzfeld; Alemania

Número total de animales 60 (48 después de la aleatorización)

Edad al momento de la administración 4-5 semanas

Identificación Etiquetado por tatuaje

Aclimatación 18 a 22 de noviembre de 2016

Células diana (células tumorales para la implantación)

Línea celular: CT26wt LLN

CPQ núm.: 364

Origen: originada a partir de un cáncer de colon de un ratón BALB/c

Línea celular parental: CPQ núm. 238

Incubación: a 37°C con 5% de CO²

Almacenamiento: 94% de FCS/6% de DMSO

Las células tumorales CT26wt murinas se transfectaron previamente para generar la línea celular CT26wt_LLN que expresa luciferasa de luciérnaga. Se cultivaron células CT26wt_LLN en RPMI-1640 Glutamax 1, suplementado con FCS al 10%, 100 unidades de penicilina/ml y 100 gg de estreptomicina/ml. Las células se dividieron de forma rutinaria cada 3 días.

Método de prueba (implantación de tumores):

El día 0, antes de la cirugía y 24 h después de la cirugía, todos los animales recibieron el analgésico Meloxicam (Metacam®; 1 mg/kg) mediante inyección subcutánea. Durante la cirugía, se hizo una incisión en la cavidad abdominal de los ratones y se expuso el ciego, después de que los ratones hubieran sido anestesiados con isoflurano al 2,5 por ciento en volumen en combinación con un flujo de oxígeno de 0,6 l/min. Se implantaron ortotópicamente 0,5 x 105 células Ct26wt_LLN suspendidas en 15 pl de PBS:Matrigel (1:2) en el ciego de 60 ratones hembra BALB/c. De ese modo, las células se inyectaron cuidadosamente entre el ciego y el mesenterio. Después de reposicionar el ciego, se cerró la piel con grapas para heridas. A continuación, se midieron los pesos de los animales tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes; balanza: Mettler Toledo PB602-L). El crecimiento del tumor primario se monitorizó una vez a la semana los días 2, 9, 15 y 20 usando imágenes de bioluminiscencia in vivo. El día 2, se aleatorizaron 48 animales en 4 grupos de 12 animales cada uno según los resultados actuales de formación de imágenes de bioluminiscencia in vivo (bloque de cuatro después de la clasificación). Para la aleatorización de bloques, se utilizó una generación robusta de números aleatorios automatizados dentro de bloques individuales (MS-Excel 2016). Por tanto, las señales de luciferasa detectadas sirvieron como criterios de aleatorización. Al día siguiente (día 3), se inició el tratamiento en todos los grupos (consulte la Tabla 2 para más detalles).

Cría de animales:

Condiciones Condiciones higiénicas óptimas, aire acondicionado con 10-15 cambios de

aire por hora y ambiente monitorizado continuamente con rangos objetivo para temperatura de 22 ± 2°C y para humedad relativa de 45-65%, 12 horas de luz fluorescente artificial/12 horas de oscuridad.

Alojamiento máx. 4 animales por jaula ventilada individual (IVC)

Dieta M-Zucht

ssniff Spezialdiaten GmbH

Ferdinand Gabriel Weg 16; D-59494 Soest

Agua Agua del grifo de la comunidad (esterilizada en autoclave)

Control de vehículos:

Identificación Vehículo

Descripción NaCl al 0,9%, metilcelulosa al 0,5%, polisorbato 80 al 0,4%,

alcohol bencílico al 0,9%, pH 4,8

Formulaciones:

Tratamiento:

Método oral

Frecuencia de administración 1 x diariamente los días 3 a 20

Niveles de dosis ver tabla 2

Observaciones:

Viabilidad/Mortalidad Diario

Signos clínicos Diario

Pesos corporales Tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes)

Monitorización del crecimiento Una vez a la semana los días 2, 9, 15 y 20 utilizando imágenes tumoral: de bioluminiscencia in vivo

Imágenes de bioluminiscencia in vivo:

Durante el curso del estudio, se monitorizó el crecimiento del tumor una vez a la semana los días 2, 9, 15 y 20 usando imágenes de bioluminiscencia in vivo. Para este propósito, se inyectaron 150 mg/kg de D-Luciferina por vía intraperitoneal (i.p.) en los ratones 7 min antes de la anestesia. La emisión de luz se midió 10 minutos después de la inyección con una cámara CCD durante 1 -5 minutos usando un sistema de formación de imágenes de bioluminiscencia NightOWL LB 981 (Berthold Technologies, Alemania).

Necropsia:

El día 20, los animales se sacrificaron por dislocación cervical. Se recogieron los tumores primarios, se determinaron los pesos y los volúmenes húmedos.

Análisis estadístico:

Los volúmenes de los tumores primarios se analizaron usando análisis de datos descriptivos (media, EEM, mediana y rango intercuartílico). El análisis estadístico de los datos de eficacia se realizó usando la prueba de Mann Whitney y la prueba t para datos no apareados (entre paréntesis). El análisis de todos los datos se realizó utilizando GraphPad Prism 5 de GraphPad Software, Inc., San Diego, EE.UU.

Resultados:

El estudio consistió en cuatro grupos experimentales, cada uno de los cuales contenía 12 ratones BALB/c hembra después de la aleatorización. El día 0, se implantaron ortotópicamente 0,5x105 células CT26wt_LLN suspendidas en 15 gl de PBS:Matrigel (1:2) en el ciego de todos los animales participantes. Después de que los animales se hubieran aleatorizado el día 2 según los resultados de la formación de imágenes de bioluminiscencia in vivo, se inició el tratamiento al día siguiente (día 3). Pioglitazona HCL y pamapimod se administraron tanto solos (Grupos 2 y 3, respectivamente) como en combinación (Grupo 4) y se evaluaron frente a su correspondiente Control de Vehículo (Grupo 1).

El día 20, se terminó el estudio, es decir, se sacrificaron los animales y se realizó una necropsia para evaluar el crecimiento del tumor.

Efectos del tratamiento sobre el crecimiento tumoral

Observaciones generales

• Después de la necropsia, se extirparon los tumores primarios y se determinaron los volúmenes de los tumores y los pesos húmedos (Figuras 3 y 4).

• Si bien no se pudo observar eficacia antitumoral para pioglitazona HCL sola (Grupo 2), pamapimod solo (Grupo 3) así como para el tratamiento combinado de ambos compuestos (Grupo 4), pudieron observarse eficacias antitumorales notables y comparables, que fueron significativas en caso de los volúmenes de los tumores primarios (Figura 3) y un poco más allá de la significación en el caso de los pesos de los tumores primarios (Figura 4).

• Se encontraron metástasis en seis animales del grupo de vehículo de control, cuatro animales del grupo de pioglitazona, 2 animales del grupo de pamapimod y un animal en el grupo de pioglitazona/pamapimod. Las metástasis se localizaron predominantemente en la pared abdominal y también en el mesenterio.

La combinación de pioglitazona HCl y pamapimod (Grupo 4) mostró mayores disminuciones tanto en el volumen del tumor como en el peso del tumor en comparación con cualquiera de los agentes solos, lo que sugiere que la pioglitazona potencia el efecto de pamapimod en este modelo de tumor en particular. Sorprendentemente, el número de animales con metástasis identificables fue más bajo en el grupo combinado en comparación con cualquier agente solo o el vehículo de control, lo que proporciona un efecto sinérgico de la combinación. Estos datos indican que la eficacia antitumoral de los dos compuestos de prueba pioglitazona HCL y pamapimod es mayor cuando se administran en combinación, en comparación con la administración única.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica que comprende:

(a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula I o II

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que

Z es N o CH;

W es NR2;

X2 es O o NR7;

Ar1 es arilo o heteroarilo;

R7 es hidrógeno o alquilo; y

y opcionalmente

2. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende

(a) un agonista de PPAR;

(b) un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente

3. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicho compuesto de fórmula I es 6-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-propilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (pamapimod, Fórmula III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agonista de PPAR es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Una combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.

6. Una combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método para la prevención, el retraso de la progresión o el tratamiento del cáncer en un sujeto.

7. Una combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que el cáncer es cáncer metastásico.

8. Una combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer del tracto gastrointestinal (GI), cáncer hematológico y cáncer de riñón.

9. Una combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que

(a) dicho cáncer de pulmón se selecciona entre carcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas;

(b) dicho cáncer de mama se selecciona de carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo y carcinoma lobular invasivo;

(c) dicho cáncer de vejiga se selecciona de carcinoma de células de transición, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma y sarcoma;

(d) dicho cáncer de hígado se selecciona de carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma y colangiocarcinoma; (e) dicho cáncer del tracto GI se selecciona entre cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer intestinal, cáncer colorrectal y cáncer anal;

(f) dicho cáncer hematológico se selecciona de leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma, síndrome mielodisplásico (MDS) y mieloma múltiple;

(g) dicho cáncer de riñón es adenocarcinoma de células renales.

10. Una combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que el cáncer es cáncer del tracto GI, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.1

11. Una combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que el cáncer es cáncer de pulmón o cáncer de ovario o en el que el cáncer es cáncer de pulmón o cáncer del tracto GI.