ES2866348T3 - Terapia de combinación para el cáncer con mutación o mutaciones de omisión del exón 14 o fenotipo de omisión del exón 14 - Google Patents
Terapia de combinación para el cáncer con mutación o mutaciones de omisión del exón 14 o fenotipo de omisión del exón 14 Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación que comprende emibetuzumab, y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
Description
DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación para el cáncer con mutación o mutaciones de omisión del exón 14 o fenotipo de omisión del exón 14
La presente invención se refiere a combinaciones de un anticuerpo anti-MET humano bivalente de neutralización del ligando e internalización del receptor MET, emibetuzumab, con un inhibidor anti-quinasa MET humano, merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a usos de las combinaciones para tratar ciertos trastornos, tales como cáncer de pulmón y cáncer gástrico, en pacientes con tumores portadores de omisión u omisiones del exón 14 de MET o el fenotipo de omisión del exón 14 de MET.
La sobreexpresión y activación del receptor tirosina quinasa MET puede ser un impulsor oncogénico del crecimiento tumoral en muchos tipos de cáncer. La vía de señalización de MET regula una amplia variedad de funciones celulares normales que se puede subvertir para promover la neoplasia, incluyendo proliferación celular, supervivencia, apoptosis, diseminación y motilidad, invasión, y angiogénesis. La sobreexpresión de MET (con o sin amplificación génica), la producción aberrante de ligandos autocrinos o paracrinos y las mutaciones de MET sin sentido son mecanismos que conducen a la activación de la vía de MET en tumores y se asocian con un pronóstico desfavorable. En la técnica se han contemplado combinaciones de inhibidores de MET y anticuerpos anti-MET. Véase, documentos US 20140037625 y WO 2012031027.
Pueden ocurrir diferentes cambios genómicos en los segmentos intrónicos y/o exónicos de MET y pueden conducir a una transcripción de corte y empalme alternativa de MET donde se omite el exón 14 (es decir, el exón 14 se elimina en gran parte o por completo). Las mutaciones de omisión del exón 14 de MET dan como resultado una proteína que carece del sitio de fosforilación Y1003, el sitio de unión para la ubiquitina ligasa CBL, que es la diana para la degradación de MET. Adicionalmente, una mutación puntual en Y1003, D1002 o R1004 también dará como resultado la incapacidad de la ubiquitina ligasa CBL para unirse al receptor MET sin omitir el exón 14 (es decir,, el fenotipo de omisión del exón 14). Esto da como resultado una proteína MET con mayor estabilidad y potencial oncogénico. Se han observado mutaciones de omisión del exón 14 de MET o un fenotipo de omisión del exón 14 en células adenoescamosas, adenocarcinoma, sarcomatoides, escamosas, histologías de células grandes y células pequeñas. Específicamente, se ha detectado la omisión del exón 14 de MET en adenocarcinoma de pulmón, así como en líneas celulares de neuroblastoma, cáncer gástrico y de colon. Se ha descrito que las mutaciones de omisión del exón 14 de MET responden al tratamiento con inhibidores de MET en informes y series de casos clínicos.
La mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o el fenotipo de omisión del exón 14 son mutaciones dirigibles en el cáncer de pulmón y se han descrito en aproximadamente del 3 al 6 % de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). El cáncer de pulmón sigue siendo el tercer cáncer más prevalente en los Estados Unidos y es la principal causa de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres en todo el mundo. Los dos tipos principales de cáncer de pulmón son el cáncer de pulmón microcítico y no microcítico. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón tienen enfermedad avanzada y/o metastásica en el momento del diagnóstico y la mayoría de los pacientes tratados con intención curativa desarrollan recurrencia. Estos pacientes presentan un cáncer en estadio avanzado e inoperable para el que no hay perspectivas de cura. El tratamiento que se proporciona es para mejorar los síntomas, optimizar la calidad de vida y prolongar la supervivencia.
La mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o un fenotipo de omisión del exón 14 de MET también son mutaciones dirigibles en el cáncer gástrico, un tumor maligno que se origina en el revestimiento del estómago. Los cánceres gástricos se clasifican por el tipo de tejido del que se originan, siendo el tipo más frecuente el adenocarcinoma, representando más del 90 % de todos los cánceres de estómago. El adenocarcinoma de esófago, incluido el carcinoma de la unión gastroesofágica (UGE), es una de las neoplasias malignas de más rápido crecimiento y se asocia con un pronóstico desfavorable. Otras formas de cáncer gástrico incluyen linfomas y sarcomas. El cáncer gástrico se puede curar si se detecta y se trata en un estadio temprano, pero desgraciadamente, frecuentemente se detecta en un estadio tardío.
Sigue existiendo una necesidad para el tratamiento de cánceres con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET. Los tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET pueden tener una respuesta a inhibidores de MET. Por tanto, una combinación de un inhibidor anti-MET humano, merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo bivalente anti-MET humano de neutralización e internalización, emibetuzumab, puede proporcionar una opción de tratamiento para pacientes con cáncer que tienen tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET.
W-(3-Fluoro-4-(1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (N.° CAS 1206799-15-6), también conocido como merestinib y representado por la fórmula estructural (I) siguiente, es un inhibidor de quinasa MET de tipo II de molécula pequeña. Merestinib y los métodos para preparar y usar este compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluido el tratamiento de enfermedades neoplásicas tales como tumores sólidos y no sólidos, se divulgan en el documento WO 2010/011538. Además,
merestinib se está evaluando actualmente en estudios clínicos de fase 2 para pacientes de CPNM y tumores sólidos (véase ClinicalTrials.gov NCT02920996).
Fórmula (I)
Los anticuerpos monoclonales anti-MET humano, incluyendo, aunque no de forma limitativa, anticuerpos anti-C8-H241, se han divulgado previamente en el documento WO 2010/059654. Emibetuzumab en un anticuerpo anti-C8-H241-IgG4 que comprende: dos cadenas ligeras, cuyas secuencias de aminoácidos se dan en la SEQ ID NO: 5 y dos cadenas pesadas, cuyas secuencias de aminoácidos se dan en la SEQ ID NO: 7 y
(véase, Información sobre fármacos de la OMS, Lista de Denominaciones comunes internacionales (DCI) propuestas 111, Volumen 28, N.° 2, julio de 2014). Emibetuzumab tiene altas actividades de neutralización e internalización que dan como resultado la inhibición de la activación de la vía MET tanto dependiente de HGF como independiente de HGF (por ejemplo, MET amplificado) y crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto. Emibetuzumab se está evaluando actualmente en estudios clínicos de fase 2 en combinación con erlotinib en pacientes con CPNM (véase, ClinicalTrials.gov NCT01900652, NCT01897480).
La presente invención proporciona el tratamiento del cáncer con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET mediante el uso de una combinación novedosa de emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de un régimen de tratamiento específico que proporciona efectos terapéuticos beneficiosos inesperados de la actividad combinada de estos agentes terapéuticos en algunos pacientes con cáncer en comparación con los efectos terapéuticos proporcionados por cada agente solo. Preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón, neuroblastoma, cáncer gástrico o cáncer de colon. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer gástrico o de pulmón. Incluso más preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón. Lo más preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
En consecuencia, la presente invención proporciona tratamiento del cáncer con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET, que comprende administrar a un paciente de cáncer que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de emibetuzumab en combinación con un cantidad eficaz de merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el cáncer en los métodos antes mencionados es cáncer de pulmón, neuroblastoma, cáncer gástrico o cáncer de colon. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer gástrico o de pulmón. Incluso más preferentemente, el cáncer es carcinoma de la unión gastroesofágica. Incluso más preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón. Lo más preferentemente, el cáncer en los métodos anteriormente mencionados es cáncer de pulmón no microcítico.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende emibetuzumab con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables, en combinación con una composición farmacéutica de merestinib con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona un kit que comprende emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende emibetuzumab, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y una composición farmacéutica que comprende merestinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona un kit que comprende una cantidad eficaz de emibetuzumab en combinación con un cantidad eficaz de merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer con tumores portadores de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET. En una realización adicional de la invención, el cáncer es cáncer de pulmón, neuroblastoma, cáncer gástrico o cáncer de colon. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer gástrico o de pulmón. Incluso más preferentemente, el cáncer es carcinoma de la unión gastroesofágica. Incluso más preferentemente, el cáncer es
cáncer de pulmón. Lo más preferentemente, el cáncer en los métodos anteriormente mencionados es cáncer de pulmón no microcítico.
La invención también proporciona una combinación que comprende emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET. En una realización adicional de la invención, el cáncer es cáncer de pulmón, neuroblastoma, cáncer gástrico o cáncer de colon. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer gástrico o de pulmón. Incluso más preferentemente, el cáncer es carcinoma de la unión gastroesofágica. Incluso más preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón. Lo más preferentemente, el cáncer en los métodos anteriormente mencionados es cáncer de pulmón no microcítico.
La invención también proporciona el uso de una combinación que comprende emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Otra realización de la invención es el uso de la combinación que comprende emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cáncer con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de m Et o el fenotipo de omisión del exón 14 de MET. En una realización adicional de la invención, el cáncer es cáncer de pulmón, neuroblastoma, cáncer gástrico o cáncer de colon. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer gástrico o de pulmón. Incluso más preferentemente, el cáncer es carcinoma de la unión gastroesofágica. Incluso más preferentemente, el cáncer es cáncer de pulmón. Lo más preferentemente, el cáncer en los métodos anteriormente mencionados es cáncer de pulmón no microcítico.
Otro aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer con tumores portadores de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento en el que merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 160 mg al día en un ciclo de 28 días y emibetuzumab se administra en una dosis entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 2500 mg aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 15 del ciclo de 28 días de la administración de merestinib. Más preferentemente, merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis entre aproximadamente 80 mg y aproximadamente 120 mg al día en un ciclo de 28 días y emibetuzumab se administra en una dosis de aproximadamente 750 mg aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 15 del ciclo de 28 días de la administración de merestinib. En una realización adicional más, merestinib se administra por vía oral y emibetuzumab se administra por vía intravenosa.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento prevé dentro de su alcance sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos a los que se hace referencia o se describen en el presente documento. En consecuencia, la expresión "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en las referencias o descripciones de todos los compuestos del presente documento.
La expresión "mutación de omisión del exón 14 de MET", "mutación de omisión del exón 14", "omisión del exón 14 de MET", "omisión del exón 14" o versiones gramaticales de las mismas, como se usa en el presente documento, se refieren a mutaciones somáticas en el gen de MET, que, tras la traducción de las transcripciones de ARNm expresadas por el mismo, dan como resultado la expresión celular de polipéptidos MET en los que el exón 14 está en gran medida o totalmente eliminado.
Las expresiones "fenotipo de omisión del exón 14 de MET", "fenotipo de omisión del exón 14" o versiones gramaticales de las mismas, como se usa en el presente documento se refiere a una única mutación puntual somática en el gen que, tras la traducción de las transcripciones de ARNm expresadas por el mismo, da como resultado la expresión celular de polipéptidos MET mutados en Y1003, D1002 o R1004 y los cuales tienen una capacidad disminuida para unir la ubiquitina ligasa CBL, lo que da como resultado una proteína MET con mayor estabilidad y potencial oncogénico.
El término "Kd", como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a la constante de disociación en equilibrio de una interacción particular de anticuerpo-antígeno o fragmento de anticuerpo-antígeno.
La expresión "se une específicamente" como se usa en el presente documento en referencia a la afinidad de un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, para MET-ECD pretende significar, a menos que se indique lo contrario, una Kd de menos de aproximadamente 1 x 10'8 M, preferentemente, menos de aproximadamente 1 x 10 9 M determinado por métodos comunes en la técnica, incluido el uso de un biosensor de resonancia de plasmón superficial (SPR) a 25 °C (para MET-ECD).
Como se usa en el presente documento, la expresión "anticuerpo C8-H241" o "Ac C8-H241" se refiere a un anticuerpo que comprende: una LCVR cuya secuencia de aminoácidos es la dada en la SEQ ID NO: 1, y una HCVR cuya secuencia de aminoácidos es la dada en la SEQ ID NO: 3, en la que el Ac C8-H241 se une específicamente a MET-ECD. En algunas realizaciones, un Ac C8-H241 es un Ac C8-H241-IgG4, un artículo que comprende: una LC cuya secuencia de aminoácidos es la dada en la SEQ ID NO: 5, y una HC cuya secuencia de aminoácidos es la dada en la SEQ ID NO: 7 y que se une específicamente a MET-ECD.
Como se usa en el presente documento, el término "emibetuzumab" se refiere a un anticuerpo C8-H241-IgG4 que comprende: dos cadenas ligeras, cuyas secuencias de aminoácidos se dan en la SEQ ID NO: 5 y
dos cadenas pesadas, cuyas secuencias de aminoácidos se dan en la SEQ ID NO: 7 y que se une específicamente a MET-ECD (véase, Información sobre fármacos de la OMS, Lista de Denominaciones comunes internacionales (DCI) propuestas 111, Volumen 28, N.° 2, julio de 2014).
En ciertas realizaciones, un Ac C8-H241 o un Ac C8-H241-IgG4, incluyendo, aunque no de forma limitativa, emibetuzumab se une a MET-ECD con un valor Kd de entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 1 pM, preferentemente, entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 pM, más preferentemente, entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 100 pM, más preferentemente, entre aproximadamente 2,5 nm y aproximadamente 0,5 nm y lo más preferentemente aproximadamente 1 nm, determinado mediante un ensayo basado en resonancia de plasmón superficial (SPR) (tal como el ensayo BlAcore descrito en la publicación de Solicitud PCT N.° WO 2005/012359) realizado a 25 °C. Las afinidades de los anticuerpos se pueden determinar también por ELISA; y ensayos de competencia (por ejemplo, un RIA), por ejemplo.
Las expresiones "polipéptido MET", "receptor MET", "MET", "receptor HGF" o "HGFR" se usan indistintamente en el presente documento y, a menos que se indique lo otra cosa, se pretende que se refieran al receptor tirosina quinasa humano, así como las formas mutadas funcionalmente activas del mismo, que se unen al factor de crecimiento de hepatocitos humano. Los ejemplos específicos de MET incluyen, por ejemplo, un polipéptido humano codificado por la secuencia de nucleótidos proporcionada en el n.° de referencia de GenBank NM_000245, o la proteína humana codificada por la secuencia polipeptídica proporcionada en el n.° de referencia de GenBank. NP_000236.
El dominio extracelular de MET tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en, por ejemplo, la SEQ ID NO: 9. Sin embargo, los aminoácidos 1-24 de la SEQ ID NO: 9 comprenden la secuencia de señal. Por lo tanto, a menos que se indique de otro modo, la expresión "MET-ECD" como se usa en el presente documento. significa la proteína que comienza y finaliza en los aminoácidos 25 y 932, respectivamente, de la SEQ ID NO: 9 (es decir, SEQ ID NO: 10). El dominio SEMA consiste en aproximadamente 500 restos de aminoácidos en el extremo N terminal de MET, y contiene la cadena a (restos de aminoácidos 25-307 de la SEQ ID NO: 9 (es decir, SEQ ID NO: 11) y parte de la cadena p (restos de aminoácidos 308-519 de la SEQ ID NO: 18 (es decir, s Eq ID NO: 12)).
A menos que se indique lo contrario, el término "anticuerpo" se refiere a una molécula de inmunoglobulina que comprende dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras conectadas por enlaces disulfuro. La porción amino terminal de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a aproximadamente 110 aminoácidos principalmente responsable del reconocimiento de antígenos a través de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) contenidas en la misma. La porción carboxi-terminal de cada cadena define una región constante responsable principalmente de la función efectora.
Como se usa en el presente documento, la expresión "fragmento de unión a antígeno" se refiere a cualquier fragmento de anticuerpo que conserva la capacidad de unirse a su antígeno. Dichos "fragmentos de unión a antígeno" se pueden seleccionar del grupo que consiste en Fv, scFv, Fab, F(ab')2 , Fab', scFv-Fc y diacuerpos. Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo normalmente comprenderá al menos una región variable. Preferentemente, un fragmento de unión a antígeno comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) y una región variable de la cadena ligera (LCVR). Más preferentemente, un fragmento de unión a antígeno como se usa en el presente documento comprende una HCVr y una LCVR que confiere especificidad de unión a antígeno a MET-ECD (es decir, un "fragmento de unión a MET-ECD").
Como se usa en el presente documento, la expresión "región variable de la cadena ligera (LCVR)" se refiere a una porción de una LC de una molécula de anticuerpo que incluye secuencias de aminoácidos de regiones determinantes de la complementariedad (CDR; es decir, LCDR1, LCDR2 y LCDR3, y regiones marco (FR).
Como se usa en el presente documento, la expresión "región variable de la cadena pesada (HCVR)" se refiere a una porción de una HC de una molécula de anticuerpo que incluye secuencias de aminoácidos de regiones determinantes de la complementariedad (CDR; es decir, HCDR1, HCDR2 y HCDR3, y regiones marco (FR).
Como se usa en el presente documento, Las expresiones "región determinante de la complementariedad" y "CDR", se refieren a los sitios de combinación de antígenos no contiguos que se encuentran dentro de la región variable de los polipéptidos LC y HC de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Estas regiones en particular han sido descritas por otros incluyendo Kabat, et al., Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971); Kabat et al., J. Biol. Chem.
252:6609-6616 (1977); Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación del NIH n.° 91-3242 (1991); Chothia, et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); MacCallum, et al., J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996); y North, et al., J. Mol. Biol., 406, 228-256 (2011) donde las definiciones incluyen restos de aminoácidos solapantes o subconjuntos de estos cuando se comparan entre sí.
Las CDR están intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco ("FR"). Cada LCVR y HCVR está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxilo en
el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las tres CDR de la cadena ligera se denominan "LCDR1", LCDR2 y LCDR3" y las tres CDR de la HC se denominan "HCDR1, HCDR2 y HCDR3". Las CDR contienen la mayoría de los restos que forman interacciones específicas con el antígeno. La numeración y posicionamiento de los restos de aminoácidos de la CDR dentro de las regiones LCVR y HCVR está en concordancia con convenios conocidos (por ejemplo, Kabat (1991), Chothia (1987), y/o North (2011)). En diferentes realizaciones de la invención, las FR del anticuerpo pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden modificarse natural o artificialmente.
En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-C8-H241, incluyendo los anticuerpos C8-H241-IgG4 o emibetuzumab, para los usos de la presente invención pueden alterarse para aumentar o reducir el alcance de glucosilación del anticuerpo. La adición o eliminación de sitios de glucosilación a un anticuerpo puede lograrse cómodamente alterando la secuencia de aminoácidos de tal forma que se crea o elimina más de un sitio de glucosilación.
Cuando un anticuerpo C8-H241, incluyendo, aunque no de forma limitativa, emibetuzumab, comprende una región Fc, puede alterarse el carbohidrato unido a esta. Los anticuerpos nativos producidos por células de mamífero comprenden normalmente un oligosacárido ramificado biantenario que está unido generalmente mediante un enlace N al Asn297 del dominio CH2 de la región (véase, por ejemplo, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997)). El oligosacárido puede incluir varios carbohidratos, por ejemplo, manosa, N-acetil glucosamina (GlcNAc), galactosa y ácido siálico, así como fucosa unida a un GlcNAc en el "tallo" de la estructura de oligosacárido biantenaria. En algunas realizaciones, se pueden realizar modificaciones del oligosacárido en un anticuerpo de la invención con el fin de crear variantes de anticuerpo con determinadas propiedades mejoradas.
En algunas realizaciones, el anticuerpo C8-H241, incluyendo, aunque no de forma limitativa, emibetuzumab puede tener una estructura de carbohidrato que carece de fucosa unida (directa o indirectamente) a una región Fc. Por ejemplo, la cantidad de fucosa en dicho anticuerpo puede ser de 1 % al 80 %, de 1 % a 65 %, de 5 % al 65 % o de 20 % al 40 %. La cantidad de fucosa se determina calculando la cantidad promedio de fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297, con respecto a la suma de todas las estructuras glucosiladas unidas a Asn297 (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y con alto contenido de manosa) según se mide mediante espectrometría de masas MALDI-TOF, como se describe en el documento WO 2008/077546, por ejemplo. Asn297 se refiere al resto de asparagina ubicado aproximadamente en la posición 297 en la región Fc (numeración de EU de los restos de la región Fc); sin embargo, Asn297 también puede estar ubicado a aproximadamente ± 3 aminoácidos cadena arriba o cadena abajo de la posición 297, es decir, entre las posiciones 294 y 300, debido a variaciones de menor importancia en la secuencia de los anticuerpos. Dichas variantes de fucosilación puede tener una función ADCC mejorada (véase, publicaciones de patentes de los Estados Unidos números 2003/0157108 y 2004/0093621, por ejemplo). Los ejemplos de publicaciones relacionadas con variantes de anticuerpo "defucosiladas" o "deficientes en fucosa" incluyen los documentos: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; y Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Los ejemplos de líneas celulares que pueden producir anticuerpos defucosilados incluyen células CHO Lec13 con deficiencia en la fucosilación de proteínas (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); Solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 2003/0157108 A1; y el documento WO 2004/056312 A1)) y líneas celulares con supresión génica, tal como el gen de la alfa-1,6-fucosiltransferasa, FUT8, células CHO con supresión génica (véase, por ejemplo, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); y documento WO 2003/085107).
A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un resto de aminoácido en un anticuerpo por un número, el sistema de numeración EU se usa en el presente documento como se usa convencionalmente en la técnica (véase, Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación del NIH n.° 91-3242 (1991), por ejemplo).
Como se usa en el presente documento, el término "kit" se refiere a un envase que comprende al menos dos recipientes separados, en el que un primer recipiente contiene un anticuerpo C8-H241, preferentemente, emibetuzumab, y un segundo recipiente contiene un inhibidor anti-MET. Como se usa en el presente documento, el término "kit" también se refiere a un envase que comprende al menos dos recipientes separados, en el que un primer recipiente contiene emibetuzumab y un segundo recipiente contiene merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un "kit" también puede incluir instrucciones para administrar todo o una parte del contenido de estos primeros y segundos recipientes a un paciente con cáncer, preferentemente, un paciente con cáncer gástrico, un paciente con carcinoma de la UGE, un paciente con cáncer de pulmón o un paciente con CPNM y preferentemente un paciente con cáncer con tumores con una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de ME
ión de n 14 d t o fenotipo de omis l exó e MET.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "para tratar", o "tratamiento" se refieren a restringir, ralentizar, parar, reducir o revertir el avance o gravedad de un síntoma existente, trastorno, afección o enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, preferentemente a un ser humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la afección
fisiológica en pacientes que se caracteriza normalmente por proliferación celular no regulada. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos. Por "cáncer en estadio temprano" o "tumor en estadio temprano" se entiende un cáncer que no es avanzado o metastásico o se clasifica como un cáncer en estadio 0, I o II. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cáncer gástrico, preferentemente, carcinoma de la unión gastroesofágica y cáncer de pulmón, preferentemente CPNM.
En algunas realizaciones de la presente invención, los pacientes con cáncer se seleccionan para el tratamiento con una terapia de combinación divulgada en el presente documento basándose en la existencia de un tumor en el que se expresa o sobreexpresa MET. Preferentemente, el estado de expresión de MET del tumor de un paciente con cáncer se determina utilizando un ensayo de inmunohistoquímica (IHC), ensayo PCR, ensayo de secuenciación génica y/o ensayo de hibridación in situ de fluorescencia (FISH) adecuado para la detección de MET o amplificación de genes MET. Más preferentemente, un método de IHC para determinar si el tumor de un paciente con cáncer expresa o sobreexpresa MET se realiza esencialmente como se describe en el Ejemplo 7 de la publicación internacional PCT WO 2013/169532 usando un anticuerpo anti-MET o un fragmento de unión a antígeno del mismo, divulgado en dicho documento que se une específicamente a MET-EDC, en el que dicho anticuerpo anti-MET comprende una LC y una HC, en el que la secuencia de aminoácidos de la LC y la Hc es la dada en la SEQ ID NO: 13 y SEQ ID n O: 14, respectivamente. En algunas realizaciones, se selecciona un paciente para el tratamiento con las terapias de combinación de la presente invención después de que se haya determinado que una muestra del tumor de un paciente con cáncer expresa o sobreexpresa MET mediante el uso de un ensayo IHC en el que el ensayo comprende la etapa de poner en contacto la muestra con un anticuerpo anti-MET, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, en el que el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende una LC y una HC, en el que la secuencia de aminoácidos de la LC y la HC es la dada en la SEQ ID NO: 13 y SEQ ID NO: 14, respectivamente. En determinadas realizaciones de los métodos de la presente invención, el ensayo IHC del tumor del paciente antes mencionado se realiza usando una muestra del tumor del paciente fijada con formalina e incluida en parafina.
En algunas realizaciones de la presente invención, los pacientes con cáncer se seleccionan para el tratamiento con una terapia de combinación divulgada en el presente documento basándose en la existencia de un tumor con mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET. Preferentemente, el estado de mutación de omisión del exón 14 de MET de un tumor de un paciente con cáncer se determina mediante metodologías de secuenciación génica de próxima generación. Más preferentemente, las mutaciones de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET se determinan usando secuenciación de próxima generación con captura por hibridación (véase, por ejemplo, Schrock, A. B., et al., J Thoracic Oncology 2016, 9(11): 1493-1502). Más preferentemente, el fenotipo de omisión del exón 14 de MET de un tumor de un paciente con cáncer se determina usando el sistema de análisis nCounter (NANOSTRING® Technologies), una plataforma basada en fluorescencia para la determinación del perfil del ARNm digital multiplexada sin amplificación ni generación del ADNc (véase, por ejemplo, Geiss, G. K., et al, Nature Biotechnology 2008, 26: 317-325).
Una ventaja principal de los tratamientos de combinación de la invención es la capacidad de producir efectos anticancerígenos marcados en un paciente sin causar toxicidades o eventos adversos significativos, de modo que el paciente se beneficia del método de tratamiento de combinación en general. La eficacia del tratamiento de combinación de la invención se puede medir mediante varios criterios de valoración comúnmente utilizados en la evaluación de tratamientos contra el cáncer, incluyendo, pero sin limitación, regresión tumoral, peso del tumor o contracción del tamaño, tiempo hasta la progresión, supervivencia general, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta global, duración de la respuesta y/o calidad de vida. Los agentes terapéuticos usados en la invención pueden provocar la inhibición de la diseminación metastásica sin reducción del tumor primario, pueden inducir la reducción del tumor primario o simplemente pueden ejercer un efecto tumoristático. Debido a que la invención se refiere al uso de una combinación de agentes antitumorales únicos, se pueden emplear opcionalmente enfoques novedosos para determinar la eficacia de cualquier terapia de combinación particular de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, medición de marcadores urinarios o plasmáticos de angiogénesis y medición de la respuesta a través de imágenes radiológicas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis de un anticuerpo C8-H241, emibetuzumab, y/o la cantidad o dosis de un inhibidor anti-MET, merestinib, que, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos, según sea el caso, proporciona una respuesta eficaz en el paciente a diagnosticar o en tratamiento. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" también se refiere a la cantidad o dosis de un anticuerpo C8-H241, emibetuzumab, y a la cantidad o dosis de merestinib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable del mismo, que, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, opcionalmente, en combinación con uno o más agentes activos, proporciona una respuesta eficaz en el paciente a diagnosticar o en tratamiento. Se entiende que una terapia de combinación de la presente invención se lleva a cabo mediante la administración de un anticuerpo C8-H241, emibetuzumab, junto con un inhibidor anti-MET de cualquier manera que proporcione niveles eficaces del anticuerpo C8-H241, emibetuzumab, y el inhibidor anti-MET, merestinib, en el organismo. También se entiende que una terapia de combinación de la presente invención se lleva a cabo administrando emibetuzumab junto con merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquier manera que proporcione niveles efectivos de emibetuzumab y merestinib en el organismo.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "respuesta eficaz" de un paciente o la "capacidad de respuesta" de un paciente al tratamiento con una combinación de agentes, o "efecto terapéutico" se refieren al beneficio o beneficios clínicos o terapéuticos impartidos a un paciente tras la administración de emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicho beneficio o beneficios incluyen uno o más de: ampliar la supervivencia (incluyendo la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión); que da como resultado una respuesta objetiva (incluyendo una respuesta completa o una respuesta parcial); regresión tumoral, peso del tumor o contracción del tamaño, mayor tiempo hasta la progresión de la enfermedad, mayor duración de la supervivencia, mayor supervivencia libre de progresión, mayor tasa de respuesta global, mayor duración de la respuesta y mejoría de la calidad de vida y/o mejoría de los signos o síntomas del cáncer, etc.
Una cantidad eficaz puede ser determinada fácilmente por el médico responsable del tratamiento, como un experto en la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz para un paciente, el médico responsable del tratamiento considera numerosos factores, incluyendo, pero sin limitación: el tipo de paciente; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de o la afectación o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente en cuestión; el compuesto administrado en particular; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; la posología seleccionada; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes.
Emibetuzumab es generalmente eficaz en un amplio intervalo de dosis en la combinación de la presente invención. Por ejemplo, las dosis normalmente se administran en los días uno y quince de un ciclo de tratamiento de 28 días y cada dosis se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2500 mg, preferentemente de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 2000 mg y lo más preferentemente aproximadamente 750 mg. Además, merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es generalmente eficaz en un amplio intervalo de dosis en la combinación de la presente invención. Por ejemplo, las dosis por ciclo de 28 días normalmente se encuentran dentro del intervalo de dosificación diaria de aproximadamente 60 a 160 mg, preferentemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 120 mg y lo más preferentemente de 120 mg. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior de los intervalos antes mencionados para emibetuzumab y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis menores o aún mayores con efectos secundarios aceptables y, por lo tanto, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Cuando se administra en combinación con un inhibidor anti-MET, por ejemplo, en un ciclo de 28 días, emibetuzumab, se administra los días uno y quince dentro del intervalo de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2500 mg y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente dentro del intervalo de aproximadamente 60 a 120 mg. Cuando se administra en combinación, por ejemplo, en un ciclo de 28 días, emibetuzumab se administra los días uno y quince dentro del intervalo de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 2000 mg y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra los días uno y quince dentro del intervalo de aproximadamente 80-120 mg. Opcionalmente, se puede emplear un ciclo de 21 días administrándose diariamente la dosis de merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del intervalo de aproximadamente 60-120 mg, más preferentemente, 80-120 mg y la dosis de emibetuzumab en el intervalo de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 200 mg, más preferentemente, 1000 mg administrados el día uno y el día 21.
Emibetuzumab, y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas mediante cualquier ruta que hace que el compuesto se convierta en biodisponible. La vía de administración puede variar de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la conveniencia del paciente y el cuidador. Preferentemente, merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son composiciones para administración por vía oral, aunque se puede usar la administración parenteral, incluyendo administración intravenosa o subcutánea. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21a Edición, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006.) Las composiciones farmacéuticas de emibetuzumab son para administración parenteral, tal como administración intravenosa o subcutánea. Más preferentemente, las composiciones de emibetuzumab comprenden aproximadamente de 10 a aproximadamente 20 mg/ml de emibetuzumab, tampón de histidina de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mM, pH 5,5-6,0, cloruro de sodio de aproximadamente 75 mM a aproximadamente 150 mM, polisorbato 80 de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,06 %, y, opcionalmente, glicina de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 150 mM. Preferentemente, las composiciones de emibetuzumab se formulan para administración intravenosa y comprenden aproximadamente 20 mg/ml de emibetuzumab, tampón de histidina aproximadamente 10 mM, pH 5,5, cloruro de sodio aproximadamente 150 mM y aproximadamente polisorbato 80 al 0,06 %. Dichas composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21a Edición, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006.)
Como se usa en el presente documento, la expresión "en combinación con" se refiere a la administración de merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y emibetuzumab o separadamente, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, tal como, por ejemplo, a intervalos repetidos durante un ciclo convencional de tratamiento para un ciclo único o más de un ciclo, de tal modo que un agente terapéutico puede administrarse antes
de, al mismo tiempo o después de la administración del otro agente, o cualquier combinación de los mismos. También puede significar que primero se administra un fármaco solo hasta que el paciente progresa antes de que se agregue el segundo fármaco.
Una ventaja principal de los tratamientos de combinación de la invención es la capacidad de producir efectos anticancerígenos marcados en un paciente sin causar toxicidades o eventos adversos significativos, de modo que el paciente se beneficia del método de tratamiento de combinación en general. La eficacia del tratamiento de combinación de la invención se puede medir mediante varios criterios de valoración comúnmente utilizados en la evaluación de tratamientos contra el cáncer, incluyendo, pero sin limitación, regresión tumoral, peso del tumor o contracción del tamaño, tiempo hasta la progresión, supervivencia general, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta global, duración de la respuesta y/o calidad de vida. Los agentes terapéuticos usados en la invención pueden provocar la inhibición de la diseminación metastásica sin reducción del tumor primario, pueden inducir la reducción del tumor primario o simplemente pueden ejercer un efecto tumoristático. Debido a que la invención se refiere al uso de una combinación de agentes antitumorales únicos, se pueden emplear opcionalmente enfoques novedosos para determinar la eficacia de cualquier terapia de combinación particular de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, medición de marcadores de angiogénesis plasmáticos o urinarios y/o actividad del ciclo celular, biomarcadores basados en tejidos para la angiogénesis y/o actividad del ciclo celular y/o niveles circulantes de polipéptidos con omisión del exón 14 de MET y/o mutaciones de MET que conducen a la omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14, y medición de la respuesta a través de imágenes radiológicas.
Los siguientes ejemplos ilustran el beneficio inesperado de las presentes combinaciones.
Ejemplo 1
Evaluación de la combinación de merestinib (LY2801653) y emibetuzumab (LY2875358) en un modelo de xenoinjerto de tumor portador de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET
Para determinar la eficacia de merestinib, en combinación con emibetuzumab, en un modelo de ratón de xenoinjerto derivado de Hs746t de carcinoma gástrico humano y para comparar el efecto de combinación con el de cualquiera de los dos en monoterapia, se pueden realizar estudios esencialmente como se describe más adelante. Hs746t es una línea celular de cáncer gástrico conocida por tener una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET y amplificación de MET (Asaoka et al., Biochem Biophys Res Commun 394:1042-1046).
Diseños del estudio y métodos:
Para este estudio se usan ratones desnudos atímicos hembra (Envigo). El alimento y el agua se proporcionan a voluntad. Los animales se aclimatan durante 1 semana antes de cualquier manipulación experimental. El estudio se realiza de acuerdo con las pautas institucionales acreditadas por la AAALAC.
Merestinib se formula como una solución en 10 % PEG 400/90 % (Captisol 20 % en agua). Emibetuzumab se diluye en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Las soluciones se preparan de nuevo cada 7 días.
Obtener células Hs746t de ATCC (American Type Culture Collection) y mantener en RPMI 1640 con suero bovino fetal al 10 % a 37 °C en CO2 al 5 %. Expandir las células en cultivo, recolectar y lavar en solución salina equilibrada de Hank (HBSS, GIBCO®). Implantar células MKN45 subconfluentes en 60 ratones nu/nu hembra a una concentración de 1 x 107 células en 0,2 ml de HBSS por vía subcutánea en el flanco trasero del animal. Aleatorizar los animales cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de 350 mm3 por volumen tumoral en cuatro grupos de tratamiento (n = 7): Control con vehículo PBS; merestinib (a 6 mg/kg o 12 mg/kg), una vez al día oral; emibetuzumab, a 10 mg/kg, IP, una vez a la semana; merestinib (a 6 mg/kg o 12 mg/kg) una vez al día por vía oral y emibetuzumab a 10 mg/kg, IP, una vez a la semana.
Administrar merestinib mediante sonda oral a 6 mg/kg o 12 mg/kg en un volumen de dosis de 0,2 ml en 10 % polietilen glicol 400/ 90 % de una mezcla de Captisol 20 % en agua, y tratamientos con anticuerpos mediante inyección intraperitoneal (IP) comenzando el día 12 después de la implantación de la célula tumoral cuando el volumen tumoral promedio es de 350 mm3 y finalizando el Día 33. Inyectar IP a los animales en un volumen de dosificación de 10 mg/kg. Después de 14 días de la administración (Día del estudio 27), los animales del grupo de control se sacrifican debido a que los tumores exceden > 2000 mm3. Después del período de administración de 28 días, los animales de los grupos de un solo agente se sacrifican. Los tumores de los animales de los grupos de tratamiento de combinación se observan durante 2 semanas adicionales.
En ambos estudios, los animales se sacrifican usando CO2 y dislocación cervical cuando los tumores alcanzan un tamaño mayor de 2000 mm3, o al final del estudio.
Administrar la dosis a los animales del grupo de tratamiento 4, primero merestinib, seguido de emibetuzumab, 30- 45 minutos después. Registrar el crecimiento tumoral y los cambios de peso corporal al menos dos veces a la semana. La medición del peso corporal durante el transcurso del estudio, es un indicador general de la tolerabilidad.
Medir el crecimiento tumoral con calibres y registrar los pesos corporales dos veces a la semana. Calcular los volúmenes tumorales con la fórmula Volumen (mm3) = L x W2 (n/6) donde L representa el diámetro más grande y W el diámetro más pequeño. Calcular T/C% usando la fórmula T/C% = 100 x AT/AC. Donde AT = media del volumen tumoral del grupo tratado con el fármaco el día final del estudio - media del volumen tumoral del grupo tratado con el fármaco el día inicial de la administración y AC = media del volumen tumoral del grupo control el día final del estudio -media del volumen tumoral del grupo control el día inicial de la administración. Calcular los cambios en el peso corporal mediante la fórmula (Peso el día de observación - Peso el día 12) / Peso el día 12 x 100. Calcular la prueba para determinar diferencias significativas entre grupos de tratamiento por RM ANOVA usando el paquete estadístico JMP (v.9.0.3) (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, EE.UU.).
Resultados:
Merestinib inhibe la proliferación de células Hs746t con CI50=34 nM y elimina totalmente pMET a 65-100 nM. Emibetuzumab inhibe ligeramente la proliferación de células Hs746t (CI50> 100 nM), reduce del 10-20 % de MET de la superficie celular, y no muestra ningún efecto sobre la expresión de pMET (a 130-650 nM).
En el modelo de xenoinjerto Hs746t, los resultados del tratamiento con merestinib (12 mg/kg) da como resultado una regresión tumoral del 91,8 % después de la administración del día 21, mientras que 6 mg/kg de merestinib proporciona una regresión tumoral transitoria tras el nuevo crecimiento durante el tratamiento con T/C=18,3 % después de la administración del día 21. No se observó nuevo crecimiento tumoral en 6/7 ratones en la cohorte de 12 mg/kg de merestinib durante las 5 semanas posteriores al tratamiento. El tratamiento con emibetuzumab proporciona una regresión tumoral transitoria (37,7 %) después de 3 dosis, pero se observa que los tumores vuelven a crecer durante el tratamiento. La combinación de 6 mg/kg de merestinib y 10 mg/kg de emibetuzumab da como resultado una regresión del tumor del 85 % durante el período de dosificación de 28 días y el tratamiento es bien tolerado. Se observa un nuevo crecimiento de tumores en animales tras la finalización de este tratamiento de combinación.
Se muestra que todos los animales han sobrevivido al período de dosificación y observación. No se observa pérdida de peso corporal en el grupo de tratamiento de combinación. Todos los ratones del grupo de control del vehículo presentan progresión de la enfermedad.
Para evaluar el efecto de la combinación de merestinib y emibetuzumab, se ajusta un modelo ANOVA de medidas repetidas en el volumen tumoral transformado logarítmicamente utilizando el procedimiento mixto en el software SAS (versión 9.3, Cary, NC) seguido de una prueba de interacción 2x2 para probar la significancia estadística de la combinación de los dos agentes individuales. El porcentaje de reducción observado de la combinación el día 28 es del 83,1 %. El porcentaje de reducción esperado de la combinación el día 28 es del 81,5 %. El valor p de la prueba de interacción 2x2 el día 28 no es significativo con p=0,654. Todas las comparaciones por pares entre el grupo de combinación y cada grupo de agente único en el día 33 también son estadísticamente significativas. Tras analizar las medias, estos resultados indican que el grupo de combinación es estadísticamente más pequeño que cada grupo de agentes individuales. El análisis estadístico completo no es factible ya que los animales en los grupos de control del vehículo se retiraron después de 14 días de dosificación ya que los animales se sacrificaron debido a la carga tumoral.
Los datos del Ejemplo 1 indican que la combinación de merestinib y emibetuzumab da como resultado la regresión del tumor.
Ejemplo 2
Evaluación de la administración secuencial y concurrente de merestinib (LY2801653) y emibetuzumab (LY2875358) en un modelo de xenoinjerto de tumor portador de una mutación o mutaciones de omisión del exón 14 de MET
Para determinar la eficacia de merestinib a dosis bajas, en combinación secuencial y concurrente con emibetuzumab, en un modelo de ratón de xenoinjerto derivado de Hs746t de carcinoma gástrico humano y para comparar el efecto de la combinación con el de emibetuzumab en monoterapia a dosis más alta, se pueden realizar estudios esencialmente como se describe más adelante.
Diseños del estudio y métodos:
Para este estudio se usan ratones desnudos atímicos hembra (Envigo). El alimento y el agua se proporcionan a voluntad. Los animales se aclimatan durante 1 semana antes de cualquier manipulación experimental. El estudio se realiza de acuerdo con las pautas institucionales acreditadas por la AAALAC.
Merestinib se formula como una solución en 10 % PEG 400/90 % (Captisol 20 % en agua). Emibetuzumab y el control de IgG se diluyen en PBS. Las soluciones se preparan de nuevo cada 7 días.
Obtener, mantener, expandir, recolectar y lavar células Hs746t como en el Ejemplo 1. Implantar células en 36 ratones
nu/nu hembra a una concentración de 2 x 106 células en 0,2 ml de HBSS por vía subcutánea en el flanco trasero del animal. Aleatorizar los animales (N=36) cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de 350 mm3 por volumen tumoral en cinco grupos de tratamiento (n = 6): control con vehículo combinado de 10 % PEG 400/90 % (Captisol 20 % en agua) administrado mediante sonda oral una vez al día, y control de IgG a 10 mg/kg administrado mediante inyección IP una vez a la semana; emibetuzumab (10 mg/kg y 20 mg/kg) administrado mediante inyecciones IP una vez a la semana durante 4 ciclos; emibetuzumab (10 mg/kg) administrado por vía IP una vez a la semana durante 7 ciclos con administración concurrente de merestinib (6 mg/kg) administrado por vía oral una vez al día durante 50 días; y merestininb (6 mg/kg), administrado por vía oral una vez al día durante 17 días, como agente único, con la administración de la combinación secuencial de emibetuzumab (10 mg/kg) administrado por vía IP una vez a la semana durante 6 ciclos que se inicia el día 37 (tras lo cual se observó regresión tumoral y el nuevo crecimiento hasta 500 mm3 después de la administración de merestinib como agente único (día 37), para un total de 58 dosis de la administración de merestinib. Después del período de administración de 28 días, los animales de los grupos de un solo agente se sacrifican. Los tumores de los animales de los grupos de tratamiento de combinación se controlan para detectar el crecimiento continuado y nuevo crecimiento de los tumores.
En estos estudios, los animales se sacrifican usando CO2 y dislocación cervical cuando los tumores alcanzan un tamaño mayor de 2000 mm3, o al final del estudio.
Medir los volúmenes tumorales y el peso corporal al menos dos veces a la semana. La medición del peso corporal durante el transcurso del estudio, es un indicador general de la tolerabilidad.
Medir el crecimiento tumoral con calibres y registrar los pesos corporales dos veces a la semana. Calcular los volúmenes tumorales con la fórmula Volumen (mm3) = L x W2 (n/6) donde L representa el diámetro más grande y W el diámetro más pequeño. Calcular T/C% usando la fórmula T/C% = 100 x AT/AC. Donde AT = media del volumen tumoral del grupo tratado con el fármaco el día final del estudio - media del volumen tumoral del grupo tratado con el fármaco el día inicial de la administración y AC = media del volumen tumoral del grupo control el día final del estudio -media del volumen tumoral del grupo control el día inicial de la administración. Calcular los cambios en el peso corporal mediante la fórmula (Peso el día de observación - Peso el día 12) / Peso el día 12 x 100. Calcular la prueba para determinar diferencias significativas entre grupos de tratamiento por RM ANOVA usando el paquete estadístico JMP (v.9.0.3) (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, EE.UU.).
Transformar el volumen tumoral a la escala logarítmica para igualar la varianza a lo largo del tiempo y los grupos de tratamiento. Analizar los datos de volumen logarítmico con un análisis de la varianza de medidas repetidas de dos vías por tiempo y tratamiento utilizando los procedimientos MIXTOS en el software SAS (Versión 9.3). El modelo de correlación para las medidas repetidas es la potencia espacial. Comparar los grupos tratados con el grupo de control en cada momento temporal. El procedimiento MIXTO también se usa por separado para cada grupo de tratamiento para calcular las medias ajustadas y los errores estándar en cada punto temporal. Ambos análisis representan la autocorrelación dentro de cada animal y la pérdida de datos que ocurre cuando los animales se retiran o se pierden antes del final del estudio. Las medias ajustadas y los errores estándar se representan para cada grupo de tratamiento frente al tiempo. El análisis estadístico completo no es factible ya que los animales en los grupos de control de vehículo se retiraron después de 17 días de administración (día de estudio 37), ya que la mitad de los animales del grupo de vehículo se retiran y sacrifican debido a la carga tumoral (volumen tumoral > 2000 mm3).
Resultados:
En el modelo de xenoinjerto Hs746t, merestinib (6 mg/kg una vez al día durante 58 días) da como resultado la regresión tumoral transitoria, produciéndose la regresión máxima (30,2 %) el día 27 (7 días de la administración), seguido de nuevo crecimiento durante el tratamiento; el día 37 los volúmenes tumorales eran cercanos a aproximadamente 500 mm3. La adición secuencial de emibetuzumab (10 mg/kg una vez a la semana durante 6 ciclos) al tratamiento con merestinib el día 37 da como resultado la regresión del tumor en 5/6 animales, con regresión completa y sin nuevo crecimiento del tumor durante un período de observación de 26 días después de completar la dosis en 2/6 animales. La regresión transitoria del tumor con nuevo crecimiento lento durante la observación posterior al tratamiento es evidente en 2/6 animales adicionales. En un animal adicional, la regresión del tumor se produce a aproximadamente 50 mm3 con un nuevo crecimiento lento durante el período postratamiento. En el animal que no respondió, el tamaño del tumor en el día 37 es notablemente el más grande (aproximadamente 1200 mm3) en toda la cohorte, cuando se inicia el tratamiento con emibetuzumab.
El tratamiento concurrente con merestinib (6 mg/kg una vez al día durante 50 días) y emibetuzumab (10 mg/kg una vez al día durante 7 ciclos) produce una regresión inicial del tumor (87,5 % en el día 37), pero la regresión demostró ser transitoria, con un crecimiento nuevo lento del tumor durante el curso de tratamiento. El tamaño del tumor se acerca a los volúmenes previos al tratamiento el día 70, y el seguimiento adicional durante una semana después del tratamiento da como resultado que el tamaño del tumor se duplique en volumen en 4/6 animales.
El tratamiento con emibetuzumab como agente único (10 mg/kg y 20 mg/kg una vez a la semana durante 28 días) produce una regresión tumoral transitoria con ambas dosis. En la cohorte de 10 mg/kg, la regresión máxima (16,0 %) se observa el día 27, produciéndose la regresión máxima (58,9 %) en la cohorte de 20 mg/kg el día 37. Los volúmenes
tumorales de ambas cohortes no fueron estadísticamente significativos (p = 0,129).
En estos estudios, las mediciones del peso corporal proporcionan una indicación de la tolerabilidad de los diversos tratamientos. No se observaron disminuciones significativas en el peso corporal en ningún grupo.
Los datos del Ejemplo 2 indican que la combinación concurrente de merestinib a dosis bajas y emibetuzumab da como resultado la regresión tumoral transitoria, y la combinación secuencial de emibetuzumab con merestinib en dosis baja da como resultado una respuesta al tratamiento de mayor duración.
LISTADO DE SECUENCIAS
< SEQ ID NO: 1; PRT1; Secuencia artificial> Emibetuzumab LCVR DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVY SGYPLTFGGGTKVEIK
< SEQ ID NO: 2; ADN; Secuencia artificial> Emibetuzumab ADN LCVR GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAC TTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAG CCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGC AGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTA CTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
< SEQ ID NO: 3; PRT1; Secuencia artificial> Emibetuzumab HCVR QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGRVNPNRRGTTYNQKFE GRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARANWLDYWGQGTTVTVSS
< SEQ ID NO: 4; ADN; Secuencia artificial> Emibetuzumab ADN HCVR
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAAGGTCTCCTG CAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCGACTACTACATGCACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGTCAAG GTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGGGTACTACCTACAACCAGAAATTCGAG GGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCG TTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCA CCACCGTCACCGTCTCC
< SEQ ID NO: 5; PRT1; Secuencia artificial> Emibetuzumab LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVY SGYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
< SEQ ID NO: 6; ADN; Secuencia artificial> Emibetuzumab ADN LC
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAC TTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAG CCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGC AGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTA CTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC GAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGA TAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCT ACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGC GAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
< SEQ ID NO: 7; PRT1; Secuencia artificial> Emibetuzumab HC
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGR
VNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARAN
WLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV
DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV
LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
< SEQ ID NO: 8; ADN; Secuencia artificial> Emibetuzumab HC
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAA
GGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACATTCACTGACTACTACATGCACTGGGTGCG
TCAGGCCCCTGGTCAAGGTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGG
GTACTACCTACAACCAGAAATTCGAGGGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATC
CACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCGTTCTGACGACACGGCCGTGT
ATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACC
GTCTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGG
AGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG
AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTT
CCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC
CCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAG
CAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCC
TGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACC
CAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACG
TGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGT
GCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGT
GGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG
TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGC
CAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGA
GATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGC
GACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACC
ACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTG
GACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGG
CTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
< SEQ ID NO: 9; PRT; Homo sapiens> Dominio extracelular de MET
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQY STFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYE1HPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCEN1HLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
< SEQ ID NO: 10; PRT; Homo sapiens> MET-ECD maduro
ECKEALAKS EMNVNMKY QLPNFTAE TPIQNVIL HEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQY STFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYE1HPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCEN1HLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
< SEQ ID NO: 11; PRT; Homo sapiens> cadena a de MET
ECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEY KTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRH VFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSS YFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTV QRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKR
< SEQ ID NO: 12; PRT; Homo sapiens> cadena p de MET
DLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVS
PEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLG
< SEQ ID NO: 13; PRT; Secuencia artificial> MET Dx Ab LC
Claims (12)
1. Una combinación que comprende emibetuzumab, y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
2. Una combinación que comprende emibetuzumab, y merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer con tumores portadores de omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET.
3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para administrar en una dosis de entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 160 mg al día en un ciclo de 28 días y emibetuzumab es para administrar en una dosis de entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 2000 mg aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 15 del ciclo de 28 días de la administración de merestinib.
4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para administrar en una dosis de entre aproximadamente 80 mg y aproximadamente 120 mg al día en un ciclo de 28 días y emibetuzumab es para administrar en una dosis de aproximadamente 750 mg aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 15 del ciclo de 28 días de la administración de merestinib.
5. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en la que merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para administrar por vía oral y emibetuzumab es para administrar por vía intravenosa.
6. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en la que el cáncer es cáncer gástrico o cáncer de pulmón.
7. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-6, en la que el cáncer es cáncer de pulmón.
8. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
9. Un kit que comprende una cantidad eficaz de emibetuzumab en combinación con un cantidad eficaz del compuesto merestinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer con tumores portadores de la omisión del exón 14 de MET o fenotipo de omisión del exón 14 de MET.
10. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer gástrico o cáncer de pulmón.
11. El kit para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.
12. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
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