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ES2866053T3 - Benzamidas sustituidas con isoxazolina y análogos como insecticidas - Google Patents

Benzamidas sustituidas con isoxazolina y análogos como insecticidas Download PDF

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ES2866053T3
ES2866053T3 ES16770273T ES16770273T ES2866053T3 ES 2866053 T3 ES2866053 T3 ES 2866053T3 ES 16770273 T ES16770273 T ES 16770273T ES 16770273 T ES16770273 T ES 16770273T ES 2866053 T3 ES2866053 T3 ES 2866053T3
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ES
Spain
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phenyl
cycloalkyl
spp
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Application number
ES16770273T
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English (en)
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Anthony O'sullivan
Qacemi Myriem El
Jérôme Cassayre
Thomas Pitterna
ANDRé STOLLER
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Original Assignee
Syngenta Participations AG
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    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** donde A1, A2, A3 y A4 son, independientemente unos de otros, C-H, C-R5 o N; R1 es hidrógeno, formilo, alquilo C1-C8, (alquil C1-C8)carbonil-, alcoxi C1-C8, (alcoxi C1-C8)-(alquilo C1-C8) o (alcoxi C1- C8)carbonilo, fenil-(alcoxi C1-C8)carbonilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, heteroaril- (alquilo C1-C4) de 5-6 miembros o heteroaril-(alquilo C1-C4) de 5-6 miembros donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7,-NH(R8), -N(R8)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, COR10, COOR10; R3 es haloalquilo C1-C8; R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b, o piridina o piridina sustituida con de uno a tres R6b; R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8 o (alcoxi C1-C8)carbonil-, o dos R5 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- o un puente -N=CH-CH=CH-; cada R6a es independientemente halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilamino C1-C8, hidroxiimino, alquiloxiimino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, acetiloxi, formiloxi, haloalcoxi C1-C8, alquiltio C1-C4 o tri(alquil C1-C4)sililo; cada R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, hidroxilo, alquiltio C1-C4, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8; R7 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alcoxi C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto 0 heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno, se pueden unir mediante una cadena de alquileno C3-C8, una cadena de alquileno C3-C8 sustituida con de uno a tres R6b o una cadena de alquileno C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2; R10 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1- C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, (heteroaril de 5-6 miembros)- (alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7; y una de sus sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Benzamidas sustituidas con isoxazolina y análogos como insecticidas
La presente invención se refiere a ciertos derivados de isoxazolina, a intermedios para preparar tales derivados, a composiciones insecticidas, acaricidas, nematicidas y molusquicidas que comprenden tales derivados y a métodos para utilizar estos derivados con el fin de controlar plagas de insectos, acáridos, nematodos y moluscos.
En el documento WO2011067272, por ejemplo, se describen ciertos derivados de isoxazolina con propiedades insecticidas. Se acaba de descubrir que, sorprendentemente, ciertos derivados de isoxazolidina presentan propiedades insecticidas muy potentes.
La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
(I),
Donde
A1, A2 , A3 y A4 son, independientemente unos de otros, C-H, C-R5 o N;
R1 es hidrógeno, formilo, alquilo C1-C8, (alquil C1-C8)carbonil-, alcoxi C1-C8, (alcoxi C1-C8)-(alquilo C1-C8) o (alcoxi C1-C8)carbonilo, fenil-(alcoxi C1-C8)carbonilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7 , fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7 , heteroaril-(alquilo C1-C4) de 5-6 miembros o heteroaril-(alquilo C1-C4) de 5-6 miembros donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7 ,-NH(R8), -N(R8)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, COR10, COOR10;
R3 es haloalquilo C1-C8;
R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b, o piridina o piridina sustituida con de uno a tres R6b;
R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8 o (alcoxi C1-C8)carbonil-, o dos R5 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- o un puente -N=CH-CH=CH-;
cada R6a es independientemente halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilamino C1-C8, hidroxiimino, alquiloxiimino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, acetiloxi, formiloxi, haloalcoxi C1-C8, alquiltio C1-C4 o (alquil C1-C4)0-3sililo;
cada R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, hidroxilo, alquiltio C1-C4, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8;
R7 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alcoxi Ci -Ca , haloalcoxi Ci -Ca , haloalcoxi Ci -C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alcoxi Ci -C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7 , fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7 , (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7 , o R8 y R9 , junto con el átomo de nitrógeno, se pueden unir mediante una cadena de alquileno C3-C8, una cadena de alquileno C3-C8 sustituida con de uno a tres R6b o una cadena de alquileno C3-C8donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2;
R10 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7 , fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7 , (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7 ;
y una de sus sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y W-óxidos agroquímicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen al menos un centro básico pueden formar, por ejemplo, sales de adición de ácido, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido fosforoso o un ácido halhídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos C1-C4 que están sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano C1-C4- o arilsulfónicos que están sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido metano- p-toluenosulfónico. Los compuestos de fórmula (I) que tienen al menos un grupo ácido pueden formar, por ejemplo, sales con bases, por ejemplo, sales minerales tales como sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio o sales con amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri(alquil inferior)amina, por ejemplo, etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi(alquil inferior)amina, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, nonilo, decilo y sus isómeros ramificados. Los radicales alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o poliinsaturados.
Halógeno equivale generalmente a flúor, cloro, bromo o yodo. Esto también se aplica, por consiguiente, a halógeno combinado con otros significados, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una cadena con una longitud de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo equivale, por ejemplo, a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo.
Alcoxi equivale, por ejemplo, a metoxi, etoxi, propoxi, /'-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi y también a los radicales isoméricos pentiloxi y hexiloxi.
Los grupos alcoxialquilo tienen preferentemente una cadena con una longitud de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxialquilo equivale, por ejemplo, a metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo.
Alcoxicarbonilo equivale, por ejemplo, a metoxicarbonilo (que es alcoxi C1 carbonilo), etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo o hexiloxicarbonilo.
Los grupos cicloalquilo tienen preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono anulares, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los grupos heteroarilo son preferentemente heteroarilos de 5-6 miembros o heteroarilos de 5-6 miembros sustituidos con de uno a tres R7, donde los grupos heteroarilo contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, no siendo posible para cada sistema anular que contenga más de 2 átomos de oxígeno y más de 2 átomos de azufre. Los ejemplos de grupos monocíclicos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazoílo), furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo c
on la invención también incluyen los hidratos que puedan formarse durante la formación de las sales.
Los valores preferidos de A1, A2 , A3, A4, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 a, R6b, R7 , R8 , de la presente invención, incluidos los compuestos intermedios, son, en cualquier combinación (incluidas las combinaciones de los valores preferidos con los valores originales) como se exponen a continuación.
Preferentemente no más de dos de los grupos A1, A2 , A3 y A4 son nitrógeno.
Preferentemente A1 es C-H o C-R5 ; más preferentemente A1 es C-R5.
Preferentemente A2 es C-H o C-R5 ; más preferentemente A2 es C-H.
Preferentemente A3 es C-H o N; más preferentemente A3 es C-H.
Preferentemente A4 es C-H o N; más preferentemente A4 es C-H.
Preferentemente A1 es C-R5; A2 es C-H; A3 es C-H y A4 es C-H.
Preferentemente R1 es hidrógeno, formilo, alquilo C1-C8, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8)carbonil-; más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonil- o metoxicarbonil-; aún más preferentemente hidrógeno, formilo, metilo metoxicarbonilo; especialmente hidrógeno o formilo; más especialmente hidrógeno.
Preferentemente R2 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o di(alquil C1-C4)amino, alquiltio C1-C4, (alquiloxi C1-C4)carbonilo, ciano, aún más preferentemente cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, alilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metiltio y metilsulfona.
Preferentemente R3 es haloalquilo C1-C4; más preferentemente clorodifluorometilo o trifluorometilo; aún más preferentemente trifluorometilo.
Preferentemente R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b; más preferentemente R4 es fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, CF3 o SCH3 ; aún más preferentemente R4 es fenilo sustituido con de uno a tres R6b; más preferentemente incluso R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo; más especialmente R4 es
3-cloro-5-trifluorometilfenilo 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo.
Preferentemente R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, o dos R5 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH-;
más preferentemente R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo
C1-C8 o alquenilo C2-C8; aún más preferentemente R5 es halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 o haloalquilo C1-C8.
En una realización adicional, R5 es independientemente fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo o dos R5 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH-; más preferentemente R5 es bromo, cloro, fluoro, ciclopropilo, trifluorometilo, vinilo o metilo; aún más preferentemente cloro, bromo, trifluorometilo, fluoro, metilo.
Preferentemente R6a es independientemente ciano, halógeno, nitro, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o alquiltio C1-C4;
más preferentemente fluoro, ciano, nitro, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o metiltio.
Preferentemente R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi; más preferentemente cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi; especialmente cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi; más especialmente bromo, fluoro, cloro o trifluorometilo.
Preferentemente los grupos R7 son independientemente unos de otros halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci -C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; más preferentemente, metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o metoxi.
Preferentemente R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenil-(alquilo C1-C4) o fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , (heteoaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4 ) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7 ; más preferentemente R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxialquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, fenil-(alquilo C1-C4) o fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7; incluso aún más preferentemente R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4), fenil-CH2- o fenil-CH2- donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , tietanilo, oxetanilo, oxotietanilo o dioxotietanilo; incluso aún más preferentemente R8 y R9 son independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tietanilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, alilo, propargilo, cianometilo, bencilo, bencilo sustituido con de uno a tres R7 , o piridinometil- o piridinometil- sustituido con de uno a tres R7 ; especialmente R8 y R9 son independientemente metilo, etilo, ciclopropilo y trifluoroetilo.
Preferentemente cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8, más preferentemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, aún más preferentemente, metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o ciclopropilo.
En una realización RE1 de fórmula (I), independiente de otras realizaciones, A1 es CR5 y A2, A3 y A4 son cada uno CH, donde R5 es como se ha definido en la fórmula (I) anteriormente.
En una realización RE2 de fórmula (I), independiente de otras realizaciones, R1 es hidrógeno, formilo, alquilo C1-C8, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8)carbonil-.
En una realización RE3 de fórmula (I), independiente de otras realizaciones, R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, -OR10, -SR10, -S(O)R10, ' S(O)2R10, fenilo y fenilo sustituido con de uno a tres R6b.
En una realización RE4 de fórmula (I), independiente de otras realizaciones, R3 es haloalquilo C1-C4.
En una realización RE5 de fórmula (I), independiente de otras realizaciones, R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b, donde R6b es como se ha definido en la fórmula (I) anteriormente.
La realización RE6 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A1 es CR5 y A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno, metilo, etilo, formilo, metilcarbonil- o metoxicarbonil; R2 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, (cicloalquil C3-C8 )-(alquilo C1-C8), cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, di(alquil C1-C8)amino, fenilo y fenilo sustituido con de uno a tres R6b, -OR10, -SR10, -S(O)R10, ' S(O)2R10, R3 es haloalquilo C1-C4; R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b; donde R5 es halógeno o alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8; R6a es independientemente ciano, nitro, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.
La realización RE7 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A1 es CR5 y A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno, metilo, etilo, formilo, metilcarbonil- o metoxicarbonilo; R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C5 , haloalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, (cicloalquil C3-C6 )-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C6 sustituido con de uno a tres R6b, di(alquil C1-C4)amino, fenilo, ciano, - OR , -SR10, -S(O)R10 y ' S(O)2 R ; R3 es haloalquilo C1-C4; R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b; donde R5 es halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4; R6a es independientemente ciano, nitro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R6b es independientemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi.
La realización RE8 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A1 es CR5 y A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C5 , haloalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, (cicloalquil C3-Cs )-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C5 sustituido con de uno a tres R6b, di(alquil C1-C4)amino, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 y fenilo que puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo; y donde R5 es bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, ciclopropilo o vinilo; R6a es independientemente ciano, nitro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
La realización RE9 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A1 es CR5 y A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, ^ 1 n 1 n 1 n Tn 1 1cicloalquilo C3-C5 , - OR, - SR, -S(O)R, ' S(O)2R , haloalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 sustituido con de uno a tres R6 a, (cicloalquil C3-C5 )-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-C5 sustituido con de uno a tres R6b, y di(alquil C1-C4)amino; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo; donde R5 es bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, ciclopropilo o vinilo; R6a es independientemente fluoro, ciano, nitro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
La realización RE10 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A1 es CR5 y A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo; donde R5 es bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, ciclopropilo o vinilo; cada R6a es independientemente fluoro, ciano, nitro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
La realización RE11 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5 , donde R5 es cloro, bromo, trifluorometilo o metilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan entre bromo, cloro, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE12 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5 , donde R5 es cloro o metilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo; especialmente R4 es 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3.5- bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3.4.5- triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por bromo, cloro, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE13 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5 , donde R5 es cloro, bromo, trifluorometilo, fluoro o metilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2-difluoroetoxi, y R4 es fenilo, piridilo, fenilo mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo, o piridilo mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE14 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es cloro o metilo; R2 se selecciona independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; y R4 es 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo.
La realización RE15 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5 , donde R5 es cloro; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo; especialmente R4 es 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por bromo, cloro, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE16 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5 , donde R5 es cloro; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2-difluoroetoxi, y R4 es fenilo, piridilo, fenilo mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo, o piridilo mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE17 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es cloro; R2 se selecciona independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; y R4 es 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo.
La realización RE18 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es bromo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo; especialmente R4 es 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por bromo, cloro, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE19 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es bromo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2-difluoroetoxi, y R4 es fenilo, piridilo, fenilo mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo, o piridilo mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE20 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es bromo; R2 se selecciona independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; y R4 es 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo.
La realización RE21 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es trifluorometilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo; especialmente R4 es 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3.5- bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3.4.5- triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por bromo, cloro, fluoro y triflurometilo.
La realización RE22 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es trifluorometilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2-difluoroetoxi, y R4 es fenilo, piridilo, fenilo mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo, o piridilo mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE23 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es trifluorometilo; R2 se selecciona independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; y R4 es 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo.
La realización RE24 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es metilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y dimetilamino; y R4 es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 4-fluoro-3,5-diclorofenilo o 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo; especialmente R4 es 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, piridilo o piridilo sustituido en las posiciones 3-5 donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por bromo, cloro, fluoro y triflurometilo.
La realización RE25 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es metilo; R2 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, difluorometilo, cianometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 2,2-difluoroetoxi, y R4 es fenilo, piridilo, fenilo mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo, o piridilo mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre cloro, bromo, fluoro y trifluorometilo.
La realización RE26 de fórmula (I) proporciona compuestos de fórmula (I) donde A2, A3 y A4 son cada uno CH; R1 es hidrógeno; R3 es trifluorometilo; A1 es CR5, donde R5 es metilo; R2 se selecciona independientemente entre cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; y R4 es 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3-bromo-5-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3-cloro-5-trifluorometilfenilo.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se representa mediante el compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000008_0001
(Ib)
donde
A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
R1 es hidrógeno, formilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, -NH(R8), -N(R8)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, COR10, COOR10;
Ra , Rb y Rc son independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C8, alquiltio C1-C4;
R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C8;
cada R6a es independientemente hidroxi, oxo, hidroxiimino, alquiloxiimino C1-C8, alcoxi C1-C8, acetiloxi, formiloxi o tri(alquil C1-C4)sililo;
cada R6b es halógeno, haloalquilo C1-C8, alquiltio C1-C4;
R7 es independientemente halógeno, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8;
R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 , heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7 , (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7 ;
En una realización preferida adicional, el compuesto de fórmula (I) se representa mediante el compuesto de fórmula (Ib), donde
A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
R1 es hidrógeno, formilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 , -NH(R8), -N(R8)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)2R10, COR10, COOR10;
Ra , Rb y Rc son independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C8, alquiltio C1-C4; R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C8;
cada R6a es independientemente hidroxi, oxo, hidroxiimino, alquiloxiimino C1-C8, alcoxi C1-C8, acetiloxi, formiloxi o tri(alquil C1-C4)sililo;
cada R6b es halógeno, haloalquilo C1-C8, alquiltio C1-C4;
R7 es independientemente alcoxi C1-C8;
R8 y R9 son independientemente alquilo C1-C8;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2 , alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6 a, fenil-(alquilo C1-C4), heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7 , (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4). Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno.
En una realización preferida adicional, el compuesto de fórmula (I) se representa mediante el compuesto de fórmula (Ib), donde
A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
Ra es hidrógeno, halógeno, alquiltio C1-C4 o haloalquilo C1-C4; preferentemente H, cloro, fluoro, bromo, metiltio o trifluorometilo;
Rb es hidrógeno, halógeno, alquiltio C1-C4 o haloalquilo C1-C4; preferentemente H, cloro, fluoro, bromo, metiltio o trifluorometilo;
Rc es hidrógeno, halógeno, alquiltio C1-C4 o haloalquilo C1-C4 ; preferentemente H, cloro, fluoro, bromo, metiltio o trifluorometilo;
R5 es halógeno o alquilo C1-C4, preferentemente cloro, metilo, trifluorometilo o etilo;
R1 es CHO, H, CO2-tBu, (1 S )-1-feniletilo, (1R )-1-feniletilo, (1S )-1-(4-metoxifenil)etilo o (1R )-1-(4-metoxifenil)etilo; preferentemente hidrógeno o formilo;
R2 es COCH3 , SCH3 , metoxi, CH2CH3 , ciclopropilo, Cl, Br, CF3 , COOEt, metilo, etoxi, metilsulfanilo, etilsulfanilo, etilsulfonilo, tetrahidropiran-2-iloximetilo, acetoximetilo, n -propoxi, 2,2-difluoroetoxi, aliloxi, isobutoxi, prop-2-inoxi, 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutoxi, 2-metoxietoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, 2-metilaliloxi, 2-fluoroaliloxi, oxetan-3-iloxi, ciclopropilmetilo, (£ )-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi, 3-metilbut-2-enoxi, H, CH2-OH, metoximetilo, formiloximetilo, dietoximetilo, C h O , 2-cloroaliloxi, OCH2CF2CHF2 , OCH2CF2CF3 , OCH2CF3 , n -butoxi, N(CH3)2 , isopentiloxi, 2-etoxietoxi, 4-clorofenoxi, 2-trimetilsililetoxi, benciloxi, O-CH2-ciclobutilo, O-CH2-2-piridilo, pent-4-inoxi, 2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi, 2-(etilamino)-2-oxoetoxi, (2£ )-2-metoxiiminopropoxi, CO2H, CH=N-OH, CH=N-OCH3 , NH-CH3 , acetoniloxi, (3-etiloxetan-3-il)metoxi, (3-metiloxetan-3-il)metoxi, -OC^^-piridilo, -O-SO2CH3 , O-N=C(CH3)-NH2 o C(=N-OH)Br. Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno. Más preferentemente al menos dos de los grupos Ra , Rb y Rc no son hidrógeno.
Un compuesto especialmente preferido de fórmula (I) se representa mediante el compuesto de fórmula (Ib) donde A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
Ra es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4; preferentemente cloro, fluoro, bromo o trifluorometilo;
Rb es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C4 o alquiltio C1-C4; preferentemente cloro, fluoro, bromo o trifluorometilo; Rc es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4; preferentemente cloro, fluoro, bromo o trifluorometilo;
R5 es halógeno o alquilo C1-C4, preferentemente cloro, metilo, trifluorometilo o etilo;
R1 es hidrógeno o formilo;
R2 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, (alcoxi C1-C4)carbonilo, haloalcoxi C1-C4 , preferentemente cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o metiltio. Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno.
Un compuesto especialmente preferido igualmente de fórmula (I) se representa mediante el compuesto de fórmula (Ib) donde
A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
Ra es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4;
R30 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4 o alquiltio C1-C4;
Rc es halógeno o haloalquilo C1-C4;
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R1 es hidrógeno o formilo;
R2 es cloro, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o metiltio. Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno. Más preferentemente al menos dos de los grupos Ra , Rb y Rc no son hidrógeno.
Más preferentemente A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
Ra es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4;
Rb es hidrógeno, halógeno o alquiltio C1-C4;
Rc es hidrógeno, halógeno o haloalquilo C1-C4;
R5 es halógeno o alquilo C1-C4;
R1 es hidrógeno, formilo o acetilo;
R2 es cloro, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o metiltio. Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno. Más preferentemente al menos dos de los grupos Ra , Rb y Rc no son hidrógeno.
Igualmente más preferentemente A1 es C-R5 y A2 , A3 y A4 son C-H;
Ra es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro o trifluorometilo;
Rb es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro o trifluorometilo;
Rc es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro o trifluorometilo;
R5 es cloro, metilo, trifluorometilo o etilo;
R1 es hidrógeno o formilo;
R2 es cloro, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o metiltio. Preferentemente al menos uno de los grupos Ra , Rb y Rc no es hidrógeno. Más preferentemente al menos dos de los grupos Ra , Rb y Rc no son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen al menos un centro quiral y pueden existir como compuestos de fórmula (I*) o compuestos de fórmula (I**):
Figure imgf000011_0001
(I*) (I**)
Por lo general, los compuestos de fórmula (I**) son más activos biológicamente que los compuestos de fórmula (I*). La invención incluye mezclas de compuestos (I*) y (I**) en cualquier proporción, p. ej., en una proporción molar de 1:99 a 99:1, p. ej., de 10:1 a 1:10, p. ej., una proporción molar de sustancialmente 50:50. En una mezcla de fórmula (I**) enriquecida enantioméricamente (o epiméricamente), la proporción molar del compuesto (I**) en comparación con la cantidad total de ambos enantiómeros (o epímeros) es, por ejemplo, superior a un 50%, por ejemplo, de al menos un 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 o al menos un 99%. Del mismo modo, en una mezcla de fórmula (I*) enriquecida enantioméricamente (o epiméricamente), la proporción molar del compuesto de fórmula (I*) en comparación con la cantidad total de ambos enantiómeros (o epímeros) es, por ejemplo, superior a un 50%, por ejemplo, de al menos un 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 o al menos un 99%. Se prefieren las mezclas de fórmula (I**) enriquecidas enantioméricamente (o epiméricamente).
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante varios métodos como los que se muestran en los Esquemas 1-8.1
Esquema 1
Figure imgf000011_0002
1) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), donde R es OH, alcoxi Ci-C6 o Cl, F o Br, con una amina de fórmula (III), según como se muestra en el Esquema 1. Cuando R es OH, este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida ("DCC"), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ("EDC") o cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico ("BOP-Cl"), en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo tal como hidroxibenzotriazol ("HOBT"). Cuando R es Cl, este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo. Como alternativa, es posible llevar a cabo la reacción en un sistema bifásico que comprenda un disolvente orgánico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solución de hidrogenocarbonato de sodio. Cuando R es alcoxi Ci-C6, a veces es posible convertir el éster directamente en la amida calentando el éster y la amina juntos en un proceso térmico. Las bases adecuadas incluyen piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ("DMAP") o diisopropiletilamina (base de Hunig). Los disolventes preferidos son N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo y tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 15 °C y 30 °C, en particular a temperatura ambiente. Las aminas de fórmula (III) se pueden preparar utilizando el método 11 que se describe más adelante.
2) Los haluros de ácido de fórmula (II), donde R es Cl, F o Br, se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (II), donde R es OH, en condiciones estándar, según se describe, por ejemplo, en WO09080250.
3) Los ácidos carboxílicos de fórmula (II), donde R es OH, se pueden formar a partir de ésteres de fórmula (II), donde R es alcoxi C1-C6, según se describe, por ejemplo, en WO09080250.
4) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), donde XB es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, con monóxido de carbono y una amina de fórmula (III), en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), opcionalmente en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina y una base tal como carbonato de sodio, piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ("DMAP") o diisopropiletilamina (base de Hunig), en un disolvente tal como agua, W,W-dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 200 °C, preferentemente entre 100 °C y 150 °C. La reacción se lleva a cabo a una presión comprendida entre 50 y 200 bar, preferentemente entre 100 y 150 bar.
5) Los compuestos de fórmula (IV), donde XB es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, se pueden preparar mediante varios métodos, por ejemplo, según se describe en WO09080250.
Esquema 2
Figure imgf000012_0001
6) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante varios métodos a partir de un intermedio de fórmula (V), según se muestra en el Esquema 2, donde XB es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como bromo, o XB es ciano, formilo o acetilo, de acuerdo con métodos similares a los descritos en WO09080250. Un intermedio de fórmula (V) se puede preparar, por ejemplo, a partir de un intermedio de fórmula (VI), según se describe en la misma referencia.
Esquema 3
Figure imgf000013_0001
7) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante varios métodos a partir de un intermedio de fórmula (VII) según se muestra en el Esquema 3, donde XC es CH=C(R3)R4 o CH2C(OH)(R3)R4 , donde R3 y R4 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con métodos similares a los descritos en WO09080250.
8) Los compuestos de fórmula (VII), donde XC es CH=C(R3)R4 o CH2C(OH)(R3)R4 , se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Va) o a partir de un compuesto de fórmula (VII), donde XC es CH2-halógeno, empleando métodos similares a los descritos en WO09080250.
9) Los compuestos de fórmula (VII) donde XC es CH2-halógeno, tal como bromo o cloro, se pueden preparar haciendo reaccionar una cetona metílica de fórmula (Va) con un agente halogenante tal como bromo o cloro, en un disolvente tal como ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0 °C y 50 °C, preferentemente entre temperatura ambiente y 40 °C.
Los reactivos pueden hacerse reaccionar en presencia de una base. Algunos ejemplos de bases adecuadas son los hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, amidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, acetatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos o alquilsililamidas, alquilaminas, alquilendiaminas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas W-alquiladas o libres, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. Algunos ejemplos que se pueden mencionar son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, metóxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, ferf-butóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, W-ciclohexil-W,W-dimetilamina, W,W-dietilanilina, piridina, 4-(W,W-dimetilamino)piridina, quinuclidina, W-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los reactivos se pueden hacer reaccionar entre sí como tales, es decir, sin añadir un disolvente o diluyente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es conveniente añadir un disolvente o diluyente inerte, o una mezcla de estos. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, las bases que se emplean en exceso, tales como trietilamina, piridina, W-metilmorfolina o W,W-dietilanilina, también pueden actuar como disolventes o diluyentes. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 140 °C, preferentemente de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 100 °C, en muchos casos en el intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C.
Esquema 4
Figure imgf000014_0001
10) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de una oxima de fórmula (X) y un compuesto vinílico de fórmula (VIII) en una reacción de dos pasos. En el primer paso, se hace reaccionar la oxima de fórmula (X) con un agente halogenante, por ejemplo, cloro, o una succinimida tal como W-clorosuccinimida ("NCS"), en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente polar tal como W,W-dimetilformamida. El primer paso se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 15 °C y 30 °C, en particular a temperatura ambiente.
En el segundo paso, el intermedio de tipo clorohidroxiimina de fórmula (IX) se hace reaccionar con el compuesto vinílico de fórmula (VIII) en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, o una base inorgánica tal como hidrogenocarbonato de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente polar tal como W,W-dimetilformamida o isopropanol, o un disolvente apolar tal como tolueno. Es posible llevar a cabo estos dos pasos por separado y opcionalmente aislar el intermedio de tipo clorohidroxiimina o, más convenientemente, llevar a cabo estos dos pasos de forma sucesiva en un único recipiente de reacción sin aislar el intermedio. El segundo paso se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 15 °C y 30 °C, en particular a temperatura ambiente. Los compuestos vinílicos de fórmula (VIII) se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica tales como los que se describen en WO2013120940.
Esquema 5
X (X)
Figure imgf000014_0002
11) Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de una oxima de fórmula (X) y un compuesto vinílico de fórmula (XI) en una reacción de dos pasos, según se ha descrito en el apartado 10). Los compuestos vinílicos de fórmula (XI), donde PG es un grupo protector, según se describe en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts (Autor), John Wiley & Sons; 5.a Edición (23 de diciembre de 2014), ISBN-10: 1118057481, ISBN-13: 978-1118057483, remítase al capítulo 7, especialmente la parte C del capítulo 7, se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica, o se pueden adquirir de proveedores comerciales.
Esquema 6
(X)
A
Figure imgf000015_0001
12) Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante la reacción de una oxima de fórmula (X) y un compuesto vinílico de fórmula (XII) en una reacción de dos pasos, según se ha descrito en el apartado 10). Los compuestos vinílicos de fórmula (XII) se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica tales como los que se describen en WO2013120940.
Esquema 7
- 4 (X)
Figure imgf000015_0002
13) Los compuestos de fórmula (Va) se pueden preparar mediante la reacción de una oxima de fórmula (X) y un compuesto vinílico de fórmula (XIII) en una reacción de dos pasos, según se ha descrito en el apartado 10). Los compuestos vinílicos de fórmula (XIII) se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica tales como los que se describen en WO2013120940.
Esquema 8
Figure imgf000016_0001
14) Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante la reacción de una oxima de fórmula (X) y un compuesto vinílico de fórmula (XIV) en una reacción de dos pasos, según se ha descrito en el apartado 10). Los compuestos vinílicos de fórmula (XIV) se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica tales como los que se describen en WO2013120940.
Un compuesto de fórmula (I) se puede convertir de una manera conocida per se en otro compuesto de fórmula (I) reemplazando uno o más sustituyentes del compuesto de fórmula (I) de partida de la forma habitual por otro(s) sustituyente(s) de acuerdo con la invención.
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y los materiales de partida que sean adecuados en cada caso, es posible, por ejemplo, en un paso de reacción reemplazar solamente un sustituyente por otro sustituyente de acuerdo con la invención, o se puede reemplazar una pluralidad de sustituyentes por otros sustituyentes de acuerdo con la invención en el mismo paso de reacción.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de un modo conocido per se. Por lo tanto, por ejemplo, se obtienen sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) mediante el tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado y se obtienen sales con bases mediante el tratamiento con una base adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir de la forma habitual en los compuestos I libres, sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un compuesto básico adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado y sales con bases, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir de una forma conocida per se en otras sales de los compuestos de fórmula (I), sales de adición de ácido, por ejemplo, en otras sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento de una sal de ácido inorgánico, tal como clorhidrato, con una sal de un metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo, con acetato de plata, en un disolvente adecuado en el que una sal inorgánica que forma, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y de este modo precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del procedimiento o las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula (I), que tienen propiedades formadoras de sales, pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, los tautómeros de estos, en cada caso en forma libre o en forma salina, pueden estar presentes en forma de uno de los isómeros que son posibles o como una mezcla de estos, por ejemplo, en forma de isómeros puros tales como enantiómeros y/o diastereómeros, o como mezclas de isómeros tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número, la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que estén presentes en la molécula y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que estén presentes en la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que sean posibles, y se debe interpretar en cada caso con este sentido en lo expuesto anteriormente y en lo sucesivo en la presente, incluso cuando no se mencionen detalles estereoquímicos específicamente en cada caso. Las mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos de los compuestos de fórmula (I), en forma libre o en forma salina, que pueden obtenerse dependiendo de los materiales de partida y los procedimientos seleccionados, pueden separarse de un modo conocido para obtener los diastereómeros o racematos puros en función de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo, mediante cristalización, destilación y/o cromatografía fraccionada. Las mezclas de enantiómeros, tales como racematos, que pueden obtenerse de forma similar pueden resolverse para obtener los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas, mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres corona quirales, donde únicamente un enantiómero forma el complejo, o mediante la conversión en sales diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato del producto final básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido canfórico, tartárico o málico, o un ácido sulfónico, por ejemplo, ácido canforsulfónico, y separando la mezcla de diastereómeros que puede obtenerse de esta manera, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada en función de sus diferentes solubilidades para proporcionar los diastereómeros, de donde puede liberarse el enantiómero deseado por acción de agentes adecuados, por ejemplo, agentes básicos.
Se pueden obtener diastereómeros o enantiómeros puros de acuerdo con la invención no solamente separando mezclas de isómeros adecuadas, sino también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de acuerdo con la invención con materiales de partida que tengan una estereoquímica adecuada.
Se pueden preparar W-óxidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, el aducto de H2O2/urea en presencia de un anhídrido de ácido, p. ej., anhídrido trifluoroacético. En la bibliografía existe constancia de tales oxidaciones, por ejemplo, en J. Med. Chem. 32, (12), 2561-73, 1989 o WO200015615.
Es conveniente aislar o sintetizar en cada caso el isómero más eficaz biológicamente, por ejemplo, el enantiómero o diastereómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo, mezcla de enantiómeros o mezcla de diastereómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos de fórmula (I) y, cuando corresponda, sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma salina, también se pueden obtener, si corresponde, en forma de hidratos y/o pueden incluir otros disolventes, por ejemplo, los que se hayan podido emplear para la cristalización de los compuestos presentes en forma sólida.
Tablas 1-48 de compuestos de fórmula (Ia)
La invención se ilustra adicionalmente proporcionando los siguientes compuestos individuales de fórmula (Ia) que se enumeran a continuación en las Tablas 1-48.
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Cada una de las Tablas 1-48, que se expone después de la siguiente Tabla P, proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X3, R3, X1 y R5 son los sustituyentes definidos en la Tabla P y R2 y X2 son los sustituyentes definidos en la Tabla 1-48 relevante. Por lo tanto, la Tabla 1 individualiza 250 compuestos de fórmula (Ia), donde para cada fila de la Tabla P, los sustituyentes R2 y X2 son como se definen en la Tabla 1; de forma similar, la Tabla 2 individualiza 250 compuestos de fórmula (Ia), donde para cada fila de la Tabla P, los sustituyentes R2 y X2 son como se definen en la Tabla 2; y así sucesivamente para las Tablas 3-48.
Cada compuesto descrito en las Tablas 1-48 representa una descripción de un compuesto de acuerdo con el compuesto de fórmula (I*) y una descripción de acuerdo con el compuesto de fórmula (I**) así como mezclas de estos.
T l P
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Tabla 1
La Tabla 1 proporciona 250 compuestos de fórmula (la) donde X 2 es C-H, R 2 es CH 3 3 1 5
3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 2
La Tabla 2 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-Cl, R 2 es CH3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 3
O O o o 1 c
La Tabla 3 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-F, R es CH3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 4
La Tabla 4 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es CH3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 5
O O o o 1 c
La Tabla 5 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-H, R es CH2CH3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 6
La Tabla 6 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-Cl, R 2 es CH2CH3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 7
La Tabla 7 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es CH2CH3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 8
La Tabla 8 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es CH y X 3 , R 3
2CH3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 9
La Tabla 9 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es CF3 y X 3 , R , 3 X , 1 R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 10
O O o o 1 c
La Tabla 10 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-Cl, R es CF3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 11
La Tabla 11 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es CF3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 12
La Tabla 12 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es CF 3 3 1 5
3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 13
O O o o 1 c
La Tabla 13 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-H, R es ciclopropilo y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 14
La Tabla 14 proporciona 250 compuestos de fórmula (la) donde X 2 es C-Cl, R 2 es ciclopropilo y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 15
La Tabla 15 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es ciclopropilo y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 16
O O o o 1 c
La Tabla 16 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es N, R es ciclopropilo y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 17
La Tabla 17 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 5
2 es C-H, R2 es OCH2CH3 y X3 , R3 , X1 , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 18
La Tabla 18 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X2 es C-Cl, R2 es OCH2CH3 y X3 , R3 , X1 , R5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 19
La Tabla 19 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es OCH2CH 3
3 y X , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 20
La Tabla 20 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es OCH2CH 3
3 y X , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 21
O O o o 1 c
La Tabla 21 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-H, R es OCH3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 22
La Tabla 22 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-Cl, R 2 es OCH 3 3 , X 1 , R 5
3 y X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 23
O O o o 1 c
La Tabla 23 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-F, R es OCH3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 24
La Tabla 24 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es OCH3 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 25
La Tabla 25 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es Cl y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 26
La Tabla 26 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-Cl, R 2 es Cl y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 27
La Tabla 27 proporciona 250 compuestos de fórmula (la) donde X 2 es C-F, R 2 es Cl y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 28
La Tabla 28 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es Cl y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 29
O O o o 1 c
La Tabla 29 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-H, R es Br y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 30
La Tabla 30 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-Cl, R 2 es Br y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 31
O O o o 1 c
La Tabla 31 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-F, R es Br y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 32
La Tabla 32 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es Br y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 33
La Tabla 33 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es F y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 34
O O o o 1 c
La Tabla 34 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-Cl, R es F y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 35
La Tabla 35 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es C-F, R es F y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 36
O O o o 1 c
La Tabla 36 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X es N, R es F y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 37
La Tabla 37 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es OCH 3 3 1 , R 5
2CF3 y X , R , X son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 38
La Tabla 38 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X2 es C-Cl, R2 es OCH2CF3 y X3 , R3 , X1, R5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 39
La Tabla 39 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es OCH CF 3 3 1 5
2 3 y X , R , X , R son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 40
La Tabla 40 proporciona 250 compuestos de fórmula (la) donde X 2 es N, R 2 es OCH 3 3 1 R 5
2CF3 y X , R , X , son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 41
La Tabla 41 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es OCH2CHF2 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 42
La Tabla 42 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X2 es C-Cl, R2 es OCH2CHF2 y X3 , R3 , X1, R5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 43
La Tabla 43 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es OCH2CHF2 y X 3 , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 44
La Tabla 44 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es OCH 3 R 3
2CHF2 y X , , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 45
La Tabla 45 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-H, R 2 es CH 3 3 1
2OCH3 y X , R , X , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 46
La Tabla 46 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X2 es C-Cl, R2 es CH2OCH3 y X3 , R3 , X1, R5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 47
La Tabla 47 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es C-F, R 2 es CH2OCH 3
3 y X , R 3 , X 1 , R 5 son como se han definido en la Tabla P.
Tabla 48
La Tabla 48 proporciona 250 compuestos de fórmula (Ia) donde X 2 es N, R 2 es CH 3 3 1 R 5
2OCH3 y X , R , X , son como se han definido en la Tabla P.
La presente invención también proporciona intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I). Ciertos intermedios son novedosos y, como tales, constituyen otro aspecto de la invención. Un grupo de intermedios novedosos son compuestos de fórmula (Int-I)
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(Int-I)
donde A , A , A , A , R y R son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y X es un halógeno, tal como bromo, o XB es ciano, formilo, CH=N-OH o acetilo; o una de sus sales o W-óxidos. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R1 y R2 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I).
Otro grupo de intermedios novedosos son compuestos de fórmula (Int-II)
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(Int-II)
donde A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , R 1 y R 2 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I); X C es CH2-halógeno, donde el halógeno es preferentemente bromo o cloro, CH=C(R3)R4 o CH2C(OH)(R3)R4 donde R3 y R4 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I); o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para A1, A2 , A3, A4 , R1 y R2 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I).
Otro grupo de intermedios novedosos son compuestos de fórmula (Int-III)
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(Int-III)
donde R1 y R2 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I); o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para R1 y R2 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I). A pesar de ello, el compuesto donde R1 y R2 son hidrógeno se excluye del alcance de la presente invención, debido a que ya se ha descrito en el estado de la técnica (Magnuson et al., Journal of Computational Chemistry, 1998, páginas 1795-1804).
Otro grupo de intermedios novedosos son compuestos de fórmula (Int-IV)
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(Int-IV)
donde A1, A2, A3, A4, R1, R3 y R4 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I); o una de sus sales o N-óxidos. Las preferencias para A1, A2, A3, A4, R1, R3 y R4 son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de un compuesto de fórmula (I).
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (Int-I) proporcionados son aquellos donde XB es bromo, cloro, yodo, ciano, formilo, CH=NOH o acetilo, A2, A3 y A4 son cada uno CH, R1 es hidrógeno, A1 es CR5 y donde R2 corresponde a un sustituyente R2 como se ha definido en cada una de las Tablas 1-48 anteriormente en el contexto de la fórmula (Ia). De este modo, por ejemplo, la Tabla 1 individualiza un compuesto de fórmula (Int-I) donde XB es bromo, cloro, yodo, ciano, formilo, CH=NOH o acetilo, A2, A3 y A4 son cada uno CH, R1 es hidrógeno, A1 es CR5 y donde R2 es como se ha definido en la Tabla 1.
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (Int-II) proporcionados son aquellos donde Xc es CH2Cl, CH2Br, CH=C(CF3)(3-cloro-5-trifluorometilfenilo), CH=C(CF3)(3-bromo-5-trifluorometilfenilo), CH=C(CF3)(4-fluoro-3,5-diclorofenilo), CH=C(CF3)(3,4,5-triclorofenilo), CH=C(CF3)(3,5-diclorofenilo), CH2C(OH)(CF3)(3-cloro-5 trifluorometilfenilo), CH2C(OH)(CF3)(3-bromo-5-trifluorometilfenilo), CH2C(OH)(-CF3)(3,5-diclorofenilo), CH2C(OH)(CF3)(4-fluoro-3,5-diclorofenilo) o CH2C(OH)(CF3)(3,4,5-triclorofenilo), A2 , A3 y A4 son cada uno CH, R1 es hidrógeno, A1 es CR5 y donde R2 es como se ha definido en cada una de las Tablas 1-48 anteriormente en el contexto de la fórmula (Ia). De este modo, por ejemplo, la Tabla 1 individualiza un compuesto de fórmula (Int-II) donde Xc es CH2Cl, CH2Br, CH=C(CF3)(3-cloro-5-trifluorometilfenilo), CH=C(CF3)(3-bromo-5-trifluorometilfenilo), CH=C(CF3)(4-fluoro-3,5-diclorofenilo), CH=C(CF3)(3,4,5-triclorofenilo), CH=C(CF3)(3,5-diclorofenilo), CH2C(OH)(CF3)(3-cloro-5-trifluorometilfenilo), CH2C(OH)(CF3)(3-bromo-5-trifluorometilfenilo), CH2C(OH)(CF3)(3,5-diclorofenilo), CH2C(OH)(CF3)(4-fluoro-3,5-diclorofenilo) o CH2C(OH)(CF3)(3,4,5-triclorofenilo), A2 , A3 y A4 son cada uno CH, R1 es hidrógeno, A1 es C r 5 y donde R2 es como se ha definido en la Tabla 1.
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (Int-III) proporcionados son aquellos donde R1 es hidrógeno y donde R2 corresponde a un sustituyente R2 como se ha definido en cada una de las Tablas 1-48 anteriormente en el contexto de la fórmula (Ia). De este modo, por ejemplo, la Tabla 1 individualiza un compuesto de fórmula (Int-III) donde R1 es hidrógeno y donde R2 es como se ha definido en la Tabla 1.
Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (Int-IV) proporcionados son aquellos donde A2 , A3 y A4 son cada uno CH, R1 es hidrógeno, A1 es c R 5 y donde R3 , X1, X2 y X3 corresponden a un sustituyente R3 , X1, X2 y X3 como se ha definido en cada una de las Tablas 1-48 anteriormente en el contexto de la fórmula (Ia). De este modo, por ejemplo, la Tabla 1 individualiza un compuesto de fórmula (Int-IV) donde A , A y A son cada uno CH, R es hidrógeno, A es CR y donde R3 , X1, X2 y X3 son como se han definido en la Tabla 1.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son principios activos valiosos desde el punto de vista de la prevención y/o la curación en el área del control de plagas, incluso con tasas de aplicación bajas, que tienen un espectro biocida muy favorable y son bien tolerados por las especies de sangre caliente, peces y plantas. Las plagas que se pueden combatir y controlar utilizando los compuestos de la invención incluyen aquellas plagas asociadas con la agricultura (donde dicho término incluye la producción de cultivos para productos alimentarios y de fibra), la horticultura y la cría de ganado, animales de compañía, la silvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como frutas, grano y madera); aquellas plagas asociadas con el deterioro de estructuras fabricadas por el hombre y la transmisión de enfermedades del ser humano y animales; y también plagas molestas (tales como las moscas).
Los principios activos de acuerdo con la invención actúan contra todas las etapas del desarrollo o solo contra etapas individuales del desarrollo de plagas animales normalmente sensibles, pero también resistentes, tales como insectos o representantes del orden de los ácaros. La actividad insecticida o acaricida de los principios activos de acuerdo con la invención se puede manifestar de por sí directamente, es decir, en la destrucción de las plagas, la cual se produce o bien inmediatamente o tan solo después de que haya trascurrido cierto tiempo, por ejemplo, durante la ecdisis, o indirectamente, por ejemplo, en una tasa reducida de oviposición y/o eclosión, correspondiendo una actividad satisfactoria a una tasa de destrucción (mortalidad) de al menos de un 50 a un 60%.
Algunos ejemplos de las plagas animales mencionadas previamente son:
del orden de los ácaros, por ejemplo, Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Acería spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallenae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;
del orden de los anopluros, por ejemplo, Haematopenus spp., Lenognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;
del orden de los coleópteros, por ejemplo, Agriotes spp., Amphimallon majale, Anomala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria lenearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotenis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptenotarsa decemLeneata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctenus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus sus aignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.; del orden de los dípteros, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata,Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossena spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscenella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Típula spp.;
del orden de los hemípteros, por ejemplo,, Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris leneolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassena, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus ensularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella sengularis, Scaptocoris castanea, Scotenophara spp., Thyanta spp., Triatoma spp., Vatiga illudens;
Acyrthosium pisum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkensoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulena spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorena citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruenosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrenus maidis, Perkensiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvenaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festenus, Tarophagus Proserpena, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygena flammigera, Zygenidia scutellaris;
del orden de los himenópteros, por ejemplo, Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpenia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis envicta, Solenopsis spp. y Vespa spp.;
del orden de los isópteros, por ejemplo, Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Encisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis gemenate;
del orden de los lepidópteros, por ejemplo, Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposena nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia benotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharena, Ephestia spp., Epenotia spp, Estigmene acrea, Etiella zenckenella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes endica, Ostrenia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectenophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta as aoluta y Yponomeuta spp.;
del orden de los malófagos, por ejemplo, Damalenea spp. y Trichodectes spp.;
del orden de los ortópteros, por ejemplo, Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp. , Scapteriscus spp y Schistocerca spp.;
del orden de los psocópteros, por ejemplo, Liposcelis spp.;
del orden de los sifonápteros, por ejemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis;
del orden de los tisanópteros, por ejemplo, Calliothrips phaseoli, Frankleniella spp., Heliothrips spp, Hercenothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp;
del orden de los tisanuros, por ejemplo, Lepisma saccharena.
Los principios activos de acuerdo con la invención se pueden emplear para controlar, es decir, contener o destruir, plagas del tipo mencionado anteriormente que se manifiestan particularmente en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en bosques, o en órganos, tales como frutos, flores, follaje, tallos, tubérculos o raíces de dichas plantas y, en algunos casos, incluso los órganos de las plantas que se forman posteriormente se mantienen protegidos contra estas plagas.
Los cultivos diana adecuados son, en particular, cereales tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha tal como remolacha azucarera o forrajera; fruta, por ejemplo, fruta pomácea, fruta con hueso o bayas, tal como manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, frutillas, frambuesas o moras; cultivos leguminosos tales como judías, lentejas, arvejas o soja; cultivos oleosos tales como colza oleaginosa, mostaza, amapolas, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o manís; cucurbitáceas tales como calabazas, pepinos o melones; plantas de fibra tales como algodón, lino, cáñamo o yute; frutos cítricos tales como naranjas, limones, pomelos o mandarinas; verduras tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, papas o pimientos morrones; lauráceas tales como palta, canela o alcanfor; y también tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vid, lúpulos, la familia de los plátanos y plantas productoras de látex.
Las composiciones y/o métodos de la presente invención también se pueden utilizar en cualquier cultivo ornamental y/o vegetal, que incluye flores, arbustos, árboles latifolios o perennifolios.
Por ejemplo, la invención se puede utilizar en cualquiera de las siguientes especies ornamentales: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (p. ej. B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp. (ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccinea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), Iresines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (clavel), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P. Zonale), Viola spp. (pensamiento), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (rosa), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp., Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp. y otras plantas de parterre.
Por ejemplo, la invención se puede utilizar en cualquiera de las siguientes especies vegetales: Allium spp. (A. sativum, A.. cepa, A. oschaninii, A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp. (B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp. (C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp. (C. pepo, C. maxima), Cyanara spp. (C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum, Phaseolus spp. (P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) y Vicia faba.
Las especies ornamentales preferidas incluyen la violeta africana, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, romero, salvia, hierba de San Juan, menta, pimiento dulce, tomate y pepino.
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los principios activos de acuerdo con la invención además son especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñas), Leptinotarsa (preferentemente en papas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los principios activos de acuerdo con la invención además son especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñas), Leptinotarsa (preferentemente en papas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
En un aspecto adicional, la invención también se puede referir a un método para controlar el daño provocado a las plantas y partes de estas por nematodos parasitarios de plantas (nematodos endoparasitarios, semiendoparasitarios y ectoparasitarios), especialmente nematodos parasitarios de plantas tales como los nematodos noduladores de las raíces, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incógnita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria y otras especias de Meloidogyne; nematodos formadores de quistes, Globodera rostochiensis y otras especies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii y otras especies de Heterodera; nematodos galígenos de las semillas, especies de Anguina; nematodos del tallo y las hojas, especies de Aphelenchoides; nematodos de aguijón, Eelonolaimus longicaudatus y otras especies de Belonolaimus; nematodos del pino, Bursaphelenchus xylophilus y otras especies de Bursaphelenchus; nematodos anillados, especies de Criconema, especies de Criconemella, especies de Criconemoides, especies de Mesocriconema; nematodos del tallo y el bulbo, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci y otras especies de Ditylenchus; nematodos de punzón, especies de Dolichodorus; nematodos en espiral, Heliocotylenchus multicinctus y otras especies de Helicotylenchus; nematodos de vaina y envolventes, especies de Hemicycliophora y especies de Hemicriconemoides; especies de Hirshmanniella; nematodos lanza, especies de Hoploaimus; falsos nematodos nodulares de la raíz, especies de Nacobbus; nematodos aguja, Longidorus elongatus y otras especies de Longidorus; nematodos alfiler, especies de Pratylenchus; nematodos inductores de lesiones, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi y otras especies de Pratylenchus; nematodos barrenadores, Radopholus similis y otras especies de Radopholus; nematodos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis y otras especies de Rotylenchus; especies de Scutellonema; nematodos de la atrofia radicular, Trichodorus primitivus y otras especies de Trichodorus, especies de Paratrichodorus; nematodos del raquitismo, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius y otras especies de Tylenchorhynchus; nematodos de los cítricos, especies de Tylenchulus; nematodos daga, especies de Xiphinema; y otras especies de nematodos parasitarios de las plantas, tales como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp. y Quinisulcius spp.
Los compuestos de la invención también pueden presentar actividad contra los moluscos. Algunos ejemplos de ellos incluyen, por ejemplo, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aperta); Umax (L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia y Zanitoides.
Se debe sobreentender que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas, como el bromoxinilo, o a clases de herbicidas tales como los inhibidores de ALS, EPSPS, GS, HPPD y PPO. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la canola de verano Clearfield®. Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej., las variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady®, Herculex I® y LibertyLink®.
También se debe sobreentender que los cultivos son aquellos que son resistentes por naturaleza o se han modificado para que sean resistentes a insectos dañinos. Esto incluye plantas que han sido transformadas mediante el uso de técnicas de ADN recombinante, por ejemplo, para que sean capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente tales como, por ejemplo, las conocidas que proceden de bacterias productoras de toxinas. Los ejemplos de toxinas que pueden ser expresadas incluyen 8-endotoxinas, proteínas insecticidas vegetativas (Vip), proteínas insecticidas de bacterias que colonizan nematodos, y toxinas producidas por escorpiones, arácnidos, avispas y hongos.
Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que exprese la toxina de Bacillus thuringiensis es el maíz Bt KnockOut® (Syngenta Seeds). Un ejemplo de un cultivo que comprende más de un gen que codifica resistencia a insecticidas y que expresa de este modo más de una toxina es VipCot® (Syngenta Seeds). Los cultivos o el material seminal de estos también pueden ser resistentes a múltiples tipos de plagas (los denominados eventos transgénicos apilados cuando se crean mediante modificación genética). Por ejemplo, una planta puede tener la capacidad de expresar una proteína insecticida a la vez que es tolerante a herbicidas, por ejemplo, Herculex I® (Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International).
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son la protección de mercancías almacenadas y almacenes y la protección de materias primas, tales como madera, textiles, revestimientos de suelos o edificios, y también en el sector de la higiene, especialmente la protección de seres humanos, animales domésticos y ganado productivo contra plagas del tipo mencionado.
La presente invención también proporciona un método para controlar plagas (tales como mosquitos y otros portadores de enfermedades; remítase también a http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). En una realización, el método para controlar plagas comprende aplicar las composiciones de la invención a las plagas diana, a su ubicación o a una superficie o sustrato con brocha, con rodillo, mediante pulverización, difusión o inmersión. A modo de ejemplo, una aplicación de tipo IRS (siglas en inglés de pulverización residual de interiores) de una superficie, tal como la superficie de una pared, un techo o un suelo, queda contemplada por el método de la invención. En otra realización, se contempla la aplicación de tales composiciones a un sustrato tal como un material de tipo tela o no tejido en forma de (o que se puede emplear para elaborar) redes, ropa, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
En una realización, el método para controlar dichas plagas comprende aplicar una cantidad eficaz como pesticida de las composiciones de la invención a las plagas diana, a su emplazamiento o a una superficie o sustrato, con el fin de proporcionar una actividad pesticida residual eficaz en la superficie o sustrato. Una aplicación del mismo tipo se puede realizar aplicando la composición pesticida de la invención con brocha, rodillo, mediante pulverización, difusión o inmersión. A modo de ejemplo, una aplicación de tipo IRS de una superficie, tal como la superficie de una pared, un techo o un suelo, queda contemplada por el método de la invención para proporcionar actividad pesticida residual eficaz en la superficie. En otra realización, se contempla la aplicación de tales composiciones para el control residual de plagas en un sustrato tal como un material de tipo tela en forma de (o que se puede emplear para elaborar) redes, ropa, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
Los sustratos, incluidos los materiales de tipo tela, no tejidos o redes, que se van a tratar pueden estar hechos de fibras naturales tales como algodón, rafia, yute, lino, sisal, arpillera o lana, o fibras sintéticas tales como poliamida, poliéster, polipropileno, poliacrilonitrilo o similares. Los poliésteres son particularmente adecuados. Los métodos de tratamiento de textiles son conocidos, p. ej., WO2008151984, WO2003034823, US5631072, WO2005064072, WO2006128870, EP1724392, WO2005113886 o WO2007090739.
Otras áreas de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son el campo de la inyección/tratamiento de troncos de árboles para todos los árboles ornamentales, así como todo tipo de árboles de frutos secos y frutales.
En el campo de la inyección/tratamiento de troncos de árboles, los compuestos de acuerdo con la presente invención son especialmente adecuados contra insectos barrenadores de la madera del orden de los lepidópteros, tal como se ha mencionado anteriormente, y del orden de los coleópteros, especialmente contra los barrenadores de la madera enumerados en las siguientes tablas X e Y:
Tabla X. Ejemplos de barrenadores de la madera exóticos de importancia económica.
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Tabla Y. Ejemplos de barrenadores de la madera nativos de importancia económica.
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La presente invención también se puede utilizar para controlar cualesquiera plagas de insectos que puedan estar presentes en el pasto, que incluyen, por ejemplo, escarabajos, orugas, hormigas de fuego, perlas de tierra, milípedos, cochinillas de la humedad, ácaros, grillos topo, cochinillas, gorgojos, garrapatas, cercopoideos, chinches meridionales y larvas blancas. La presente invención se puede utilizar para controlar plagas de insectos en diversas etapas de su ciclo vital, incluidos los huevos, larvas, ninfas y adultos.
En particular, la presente invención se puede utilizar para controlar plagas de insectos que se alimentan de las raíces de pasto, que incluyen larvas blancas (tales como Cyclocephala spp. (por ejemplo, el escarabajo enmascarado, C. lurida), Rhizotrogus spp. (por ejemplo, el gusano blanco europeo, R. majalis), Cotinus spp. (por ejemplo, el escarabajo verde de junio, C. nitida), Popillia spp. (por ejemplo, el escarabajo japonés, P. japonica), Phyllophaga spp. (por ejemplo, el escarabajo de mayo/junio), Ataenius spp. (por ejemplo, el escarabajo negro del pasto, A. spretulus), Maladera spp. (por ejemplo, el escarabajo del jardín asiático, M. castanea) y Tomarus spp.), perlas de tierra (Margarodes spp.), grillos topo (leonado, meridional y de alas cortas; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) y larvas de tipúlidos (tipúlido europeo, Tipula spp.).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del pasto que se alojan en la paja, que incluyen gardamas (tales como el cogollero del maíz Spodoptera frugiperda, y el cogollero común Pseudaletia unipuncta), gusanos cortadores, gorgojos (Sphenophorus spp., tales como S. venatus verstitus y S. parvulus) y polillas del césped (tales como Crambus spp. y la polilla del césped tropical, Herpetogramma phaeopteralis).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del pasto que viven sobre el suelo y se alimentan de las hojas de pasto, que incluyen chinches (tales como las chinches meridionales, Blissus insularis), ácaro de la grama común (Eriophyes cynodoniensis), gorgojos del pasto de rodas (Antonina graminis), cercopoideos de dos líneas (Propsapia bicincta), cicadélidos, gusanos cortadores (familia Noctuidae) y áfidos verdes.
La presente invención también se puede utilizar para controlar otras plagas del pasto tales como las hormigas rojas de fuego importadas (Solenopsis invicta) que crean hormigueros en el césped.
En el sector de la higiene, las composiciones de acuerdo con la invención son activas contra ectoparásitos tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, ácaros de la sarna, ácaros de cosechas, moscas (masticadoras y chupadoras), larvas de moscas parasitarias, piojos, piojos del pelo, piojos de aves y pulgas.
Algunos ejemplos de dichos parásitos son:
Del orden de los anopluros: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Phtirus spp., Solenopotes spp. Del orden de los malófagos: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. y Felicola spp.
Del orden de los dípteros y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. y Melophagus spp.
Del orden de los sifonápteros, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp. Del orden de los heterópteros, por ejemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Del orden de los blatarios, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattelagermanica y Supella spp.
De la subclase de los acáros (acáridos) y de los órdenes Meta- y Mesostigmata, por ejemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. y Varroa spp.
De los órdenes de los actinédidos (Prostigmata) y ascarídidos (Astigmata), por ejemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. y Laminosioptes spp.
Las composiciones de acuerdo con la invención también son adecuadas para la protección contra la infestación de insectos en el caso de materiales tales como madera, textiles, plásticos, adhesivos, pegamentos, pinturas, papel y cartulina, cuero, revestimientos de suelos y edificios.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden utilizar, por ejemplo, contra las siguientes plagas: escarabajos tales como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spp., Tryptodendron spp., Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spp. y Dinoderus minutus y también himenópteros tales como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigastaignus y Urocerus augur, y termitas tales como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis y Coptotermes formosanus, y tisanuros tales como Lepisma saccharina.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear como agentes pesticidas en forma no modificada, pero en general se formulan en composiciones de varias formas utilizando adyuvantes de formulación tales como portadores, disolventes y sustancias tensioactivas. Las formulaciones pueden presentarse en varias formas físicas, p. ej., en forma de polvos espolvoreables, geles, polvos humectables, gránulos dispersables en agua, comprimidos dispersables en agua, pellets efervescentes, concentrados emulsionables, concentrados microemulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspensiones en aceite, dispersiones acuosas, dispersiones oleosas, suspoemulsiones, suspensiones de cápsulas, gránulos emulsionables, líquidos solubles, concentrados solubles en agua (con agua o un disolvente orgánico miscible en agua como portador), películas poliméricas impregnadas o en otras formas conocidas, p. ej., descritas en el Manual sobre desarrollo y empleo de las especificaciones de la FAO y la OMS para pesticidas, Naciones Unidas, primera edición, segunda revisión (2010). Tales formulaciones pueden utilizarse directamente o diluirse antes de su uso. Las diluciones pueden prepararse, por ejemplo, con agua, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Las formulaciones pueden prepararse, p. ej., mezclando el principio activo con los adyuvantes de formulación para obtener composiciones en forma de sólidos finamente divididos, gránulos, disoluciones, dispersiones o emulsiones. Los principios activos también pueden formularse con otros adyuvantes tales como sólidos finamente divididos, aceites minerales, aceites de origen vegetal o animal, aceites modificados de origen vegetal o animal, disolventes orgánicos, agua, sustancias tensioactivas o combinaciones de estos.
Los principios activos también pueden estar contenidos en microcápsulas muy finas. Las microcápsulas contienen los principios activos en un portador poroso. Esto permite liberar los principios activos en el entorno en cantidades controladas (p. ej., liberación lenta). Las microcápsulas suelen tener un diámetro comprendido entre 0.1 y 500 micras. Contienen principios activos en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 25 y un 95% en peso del peso de la cápsula. Los principios activos pueden estar en forma de un sólido monolítico, en forma de partículas finas en dispersión sólida o líquida, o en forma de una solución adecuada. Las membranas encapsulantes pueden comprender, por ejemplo, gomas naturales o sintéticas, celulosa, copolímeros de estireno/butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliésteres, poliamidas, poliureas, poliuretano o polímeros modificados químicamente y xantatos de almidón u otros polímeros conocidos por el experto en la técnica. Como alternativa, se pueden formar microcápsulas muy finas en las que el principio activo está contenido en forma de partículas finamente divididas en una matriz sólida de sustancia base, pero las microcápsulas en sí no están encapsuladas.
Los adyuvantes de formulación que son adecuados para preparar las composiciones de acuerdo con la invención son conocidos per se. Como portadores líquidos se pueden utilizar: agua, tolueno, xileno, éter de petróleo, aceites vegetales, acetona, cetona etil metílica, ciclohexanona, anhídridos de ácidos, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amilo, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanol, ésteres alquílicos del ácido acético, alcohol diacetónico, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenceno, dietilenglicol, abietato de dietilenglicol, éter butílico del dietilenglicol, éter etílico del dietilenglicol, éter metílico del dietilenglicol, W,W-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano, dipropilenglicol, éter metílico del dipropilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etilo, 2-etilhexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato de etilo, etilenglicol, éter butílico del etilenglicol, éter metílico del etilenglicol, gamma-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenglicol, acetato de isoamilo, acetato de isobornilo, isooctano, isoforona, isopropilbenceno, miristato de isopropilo, ácido láctico, laurilamina, óxido de mesitilo, metoxipropanol, cetona isoamil metílica, cetona isobutil metílica, laurato de metilo, octanoato de metilo, oleato de metilo, cloruro de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenglicol, ácido propiónico, lactato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, éter metílico del propilenglicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trietilo, trietilenglicol, ácido xilenosulfónico, parafina, aceite mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éter metílico del propilenglicol, éter metílico del dietilenglicol, metanol, etanol, isopropanol y alcoholes de peso molecular superior, tales como alcohol amílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, W-metil-2-pirrolidona y similares.
Algunos portadores sólidos adecuados son, por ejemplo, talco, dióxido de titanio, arcilla de tipo pirofilita, sílice, arcilla de tipo atapulgita, diatomita, caliza, carbonato de calcio, bentonita, montmorillonita de calcio, vainas de semillas de algodón, harina de trigo, harina de soja, pumita, harina de madera, cáscaras de nueces molidas, lignina y sustancias similares.
Pueden utilizarse convenientemente un gran número de sustancias tensioactivas tanto en las formulaciones sólidas como líquidas, especialmente en aquellas formulaciones que pueden diluirse con un portador antes de ser utilizadas. Las sustancias tensioactivas pueden ser aniónicas, catiónicas, no iónicas o poliméricas, y pueden utilizarse como emulsionantes, agentes humectantes o agentes de suspensión, o con otros fines. Las sustancias tensioactivas típicas incluyen, por ejemplo, sales de alquilsulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonatos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de alquilfenol/óxido de alquileno, tales como nonilfenol etoxilado; productos de adición de alcohol/óxido de alquileno, tales como alcohol tridecílico etoxilado; jabones, tales como estearato de sodio; sales de alquilnaftalenosulfonatos, tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauriltrimetilamonio, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y sales de ésteres de tipo mono- y dialquilfosfato; y además otras sustancias descritas, p. ej., en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981.
Otros adyuvantes que pueden utilizarse en formulaciones pesticidas incluyen inhibidores de la cristalización, modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, colorantes, antioxidantes, agentes espumantes, absorbentes de luz, agentes auxiliares de mezcla, antiespumantes, agentes complejantes, sustancias y tampones neutralizantes o que modifican el pH, inhibidores de la corrosión, fragancias, agentes humectantes, potenciadores de la captación, micronutrientes, plastificantes, deslizantes, lubricantes, dispersantes, espesantes, anticongelantes, microbicidas, y fertilizantes líquidos y sólidos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir un aditivo que comprende un aceite de origen animal o vegetal, un aceite mineral, ésteres alquílicos de tales aceites o mezclas de tales aceites y derivados oleosos. La cantidad de aditivo oleoso en la composición de acuerdo con la invención está comprendida generalmente entre un 0.01 y un 10%, en función de la mezcla que se ha de aplicar. Por ejemplo, el aditivo oleoso puede añadirse a un tanque de pulverización con la concentración deseada después de haber preparado una mezcla de pulverización. Los aditivos oleosos preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado, ésteres alquílicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo, derivados metílicos, o un aceite de origen animal, tal como aceite de pescado o sebo bovino. Los aditivos oleosos preferidos comprenden ésteres alquílicos de ácidos grasos C8-C22, especialmente los derivados metílicos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo, los ésteres metílicos del ácido láurico, ácido palmítico y ácido oleico (laurato de metilo, palmitato de metilo y oleato de metilo, respectivamente). Muchos de los derivados oleosos se describen en Compendium of Herbicide Adjuvants, 10.a edición, Southern Illinois University, 2010.
Las composiciones de la invención comprenden generalmente entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso, de compuestos de la presente invención, y entre un 1 y un 99.9% en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva. .Aunque los productos comerciales pueden formularse preferentemente como concentrados, el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación varían dentro de unos límites amplios y dependen de la naturaleza de la tierra, el método de aplicación, la planta de cultivo, la plaga que ha de controlarse, las condiciones climáticas dominantes y otros factores determinados por el método de aplicación, el momento de la aplicación y el cultivo objetivo. A modo de guía general, los compuestos pueden aplicarse con una tasa comprendida entre 1 y 2000 l/ha, especialmente entre 10 y 1000 l/ha.
Las formulaciones preferidas pueden presentar las siguientes composiciones (% en peso):
Concentrados emulsionables:
principio activo: de un 1 a un 95%, preferentemente de un 60 a un 90%
agente tensioactivo: de un 1 a un 30%, preferentemente de un 5 a un 20%
portador líquido: de un 1 a un 80%, preferentemente de un 1 a un 35%
Polvos:
principio activo de un 0.1 a un 10%, preferentemente de un 0.1 a un 5%
portador sólido de un 99.9 a un 90%, preferentemente de un 99.9 a un 99% Concentrados en suspensión:
principio activo: de un 5 a un 75%, preferentemente de un 10 a un 50%
agua: de un 94 a un 24%, preferentemente de un 88 a un 30%
agente tensioactivo: de un 1 a un 40%, preferentemente de un 2 a un 30%
Polvos humectables:
principio activo: de un 0.5 a un 90%, preferentemente de un 1 a un 80%
agente tensioactivo: de un 0.5 a un 20%, preferentemente de un 1 a un 15%
portador sólido: de un 5 a un 95%, preferentemente de un 15 a un 90%
Gránulos:
principio activo: de un 0.1 a un 30%, preferentemente de un 0.1 a un 15%
portador sólido: de un 99.5 a un 70%, preferentemente de un 97 a un 85%
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención adicionalmente pero sin limitarla.
Figure imgf000034_0001
Se mezcla la combinación exhaustivamente con los adyuvantes y se muele la mezcla exhaustivamente en un molino adecuado, para proporcionar polvos humectables que pueden diluirse con agua para obtener suspensiones de la concentración deseada.
Figure imgf000035_0001
Se mezcla la combinación exhaustivamente con los adyuvantes y se muele la mezcla exhaustivamente en un molino adecuado, para proporcionar polvos que pueden emplearse directamente para el tratamiento de semillas.
Figure imgf000035_0002
Pueden obtenerse emulsiones de cualquier dilución requerida, que pueden utilizarse en la protección de plantas, a partir de este concentrado diluyendo con agua.
Figure imgf000035_0003
Se obtienen polvos listos para usar mezclando la combinación con el portador y moliendo la mezcla en un molino adecuado. Tales polvos también se pueden emplear en revestimientos en seco para semillas.
Figure imgf000035_0004
Se mezcla la combinación y se muele con los adyuvantes, y se humedece la mezcla con agua. Se extruye la mezcla y después se seca en una corriente de aire.
Figure imgf000035_0005
La combinación finamente molida se aplica uniformemente, en una mezcladora, sobre el caolín humedecido con polietilenglicol. De esta forma se obtienen gránulos recubiertos que no generan polvo.
Concentrado en suspension
Figure imgf000035_0006
Se mezcla íntimamente la combinación finamente molida con los adyuvantes, para obtener un concentrado en suspensión a partir del cual pueden obtenerse suspensiones de cualquier dilución deseada mediante dilución con agua. Utilizando tales diluciones, pueden tratarse tanto plantas vivas como material de propagación vegetal y pueden protegerse contra la infestación por microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Concentrado fluido para el tratamiento de semillas
Figure imgf000036_0001
Se mezcla íntimamente la combinación finamente molida con los adyuvantes, para obtener un concentrado en suspensión a partir del cual pueden obtenerse suspensiones de cualquier dilución deseada mediante dilución con agua. Utilizando tales diluciones, pueden tratarse tanto plantas vivas como material de propagación vegetal y pueden protegerse contra la infestación por microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Suspensión de cápsulas de liberación lenta
Se mezclan 28 partes de la combinación con 2 partes de un disolvente aromático y 7 partes de una mezcla de diisocianato de tolueno/polifenilisocianato de polimetileno (8:1). Se emulsiona esta mezcla en una mezcla de 1.2 partes de alcohol polivinílico, 0.05 partes de un desespumante y 51.6 partes de agua, hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado. Se añade a esta emulsión una mezcla de 2.8 partes de 1,6-diaminohexano en 5.3 partes de agua. Se agita la mezcla hasta que finaliza la reacción de polimerización. La suspensión de cápsulas obtenida se estabiliza añadiendo 0.25 partes de un espesante y 3 partes de un agente dispersante. La formulación de suspensión de cápsulas contiene un 28% de los principios activos. El diámetro medio de las cápsulas es de 8-15 micras. La formulación resultante se aplica a las semillas como una suspensión acuosa en un aparato adecuado para dicho fin.
Los tipos de formulación incluyen un concentrado emulsionable (CE), un concentrado en suspensión (CS), una suspoemulsión (SE), una suspensión de cápsulas (SC), un gránulo dispersable en agua (GD), un gránulo emulsionable (GE), una emulsión, agua en aceite (EAc), una emulsión, aceite en agua (EAg), una microemulsión (ME), una dispersión oleosa (DO), un fluido miscible en aceite (FAc), un líquido miscible en aceite (LAc), un concentrado soluble (SL), una suspensión de volumen ultrabajo (SU), un líquido de volumen ultrabajo (LU), un concentrado técnico (CT), un concentrado dispersable (CD), un polvo humectable (PH), un granulado soluble (GS) o cualquier formulación técnicamente posible combinada con adyuvantes agrícolamente aceptables.
La actividad de las composiciones de acuerdo con la invención puede ampliarse considerablemente y adaptarse a las circunstancias predominantes mediante la adición de otros principios activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas. Las mezclas de los compuestos de fórmula (I) con otros principios activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas también pueden presentar otras ventajas sorprendentes, las cuales también pueden describirse, en un sentido más amplio, como actividad sinérgica. Por ejemplo, una mejor tolerancia por parte de las plantas, una menor fitotoxicidad, la posibilidad de controlar los insectos en las diferentes etapas de su desarrollo, o un mejor comportamiento durante su producción, por ejemplo, durante la molienda o la mezcla, durante su almacenamiento o durante su uso.
Las adiciones adecuadas a los principios activos de la presente son, por ejemplo, representantes de las siguientes clases de principios activos: compuestos orgánicos de fósforo, derivados de nitrofenol, tioureas, hormonas juveniles, formamidinas, derivados de benzofenona, ureas, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, acilureas, derivados de piridilmetilenamino, macrólidos, neonicotinoides y preparados de Bacillus thuringiensis.
Se prefieren las siguientes mezclas de los compuestos de fórmula (I) con principios activos (la abreviatura “TX” significa “un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos descritos en las Tablas 1-48 y la Tabla A de la presente invención”):
un adyuvante seleccionado del grupo de sustancias constituido por aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) TX, un acaricida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nombre según la IUPAC) (910) TX, bencenosulfonato de 2,4-diclorofenilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1059) TX, 2-fluoro-W-metil-W-1-naftilacetamida (nombre según la IUPAC) (1295) TX, sulfona 4-clorofenil fenílica (nombre según la IUPAC) (981) TX, abamectina (1) TX, acequinocilo (3) T x , acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, aldicarb (16) T x , aldoxicarb (863) T x , alfa-cipermetrina (202) TX, amiditión (870) TX, amidoflumet [ C c N ] + TX, amidotioato (872) TX, amitón (875) TX, hidrogenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, aramita (881) TX, óxido arsenioso (882) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) T x , azinfós-etilo (44) TX, azinfós-metilo (45) TX, azobenceno (nombre según la IUPAC) (888) TX, azociclotina (46) TX, azotoato (889) TX, benomilo (62) TX, benoxafós (nombre alternativo) [CCN] TX, benzoximato (71) TX, benzoato de bencilo (nombre según la IUPAC) [CCN] TX, bifenazato (74) TX, bifentrina (76) TX, binapacrilo (907) TX, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromocicleno (918) TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921) TX, bromopropilato (94) TX, buprofezina (99) TX, butocarboxim (103) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, carbofenotión (947) TX, c G a 50'439 (código de desarrollo) (125) TX, quinometionato (126) TX, clorbensida (959) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) T x , clorfenapir (130) TX, clorfenetol (968) TX, clorfensón (970) TX, clorfensulfuro (971) TX, clorfenvinfós (131) TX, clorobencilato (975) TX, cloromebuform (977) TX, clorometiurón (978) TX, cloropropilato (983) T x , clorpirifós (145) TX, clorpirifósmetilo (146) T x , clortiofós (994) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, clofentezina (158) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, coumafós (174) TX, crotamitón (nombre alternativo) [ C c N ] + TX, crotoxifós (1010) TX, cufraneb (1013) TX, ciantoato (1020) TX, ciflumetofeno (n.° de Reg. CAS: 400882-07-7) TX, cihalotrina (196) TX, cihexatina (199) TX, cipermetrina (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) TX, demefión (1037) TX, demefión-O (1037) TX, demefión-S (1037) TX, demetón (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) TX, demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) TX, demetón-S-metilsulfón (1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) TX, diazinona (227) TX, diclofluanida (230) TX, diclorvós (236) TX, diclifós (nombre alternativo) TX, dicofol (242) TX, dicrotofós (243) TX, dienoclor (1071) TX, dimefox (1081) TX, dimetoato (262) TX, dinactina (nombre alternativo) (653) TX, dinex (1089) T x , dinex-diclexina (1089) TX, dinobutón (269) TX, dinocap (270) TX, dinocap-4 [ C c N ] + TX, dinocap-6 [CCN] TX, dinoctón (1090) TX, dinopentón (1092) TX, dinosulfón (1097) TX, dinoterbón (1098) TX, dioxatión (1102) TX, difenilsulfona (nombre según la I U p A c ) (1103) TX, disulfiram (nombre alternativo) [CCN] TX, disulfotón (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapina (1113) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, endosulfano (294) TX, endotión (1121) TX, EPN (297) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, etión (309) T x , etoato-metilo (1134) T x , etoxazol (320) TX, etrimfós (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazaquina (328) TX, óxido de fenbutatina (330) TX, fenotiocarb (337) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fenpiroximato (345) TX, fensón (1157) TX, fentrifanilo (1161) TX, fenvalerato (349) TX, fipronilo (354) TX, fluacripirim (360) TX, fluazurón (1166) TX, flubencimina (1167) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetilo (1169) TX, flufenoxurón (370) TX, flumetrina (372) TX, fluorbensida (1174) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) TX, formotión (1192) TX, formparanato (1193) TX, gamma-HCH (430) TX, gliodina (1205) TX, halfenprox (424) TX, heptenofós (432) TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) TX, hexitiazox (441) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, jodfenfós (1248) TX, lindano (430) TX, lufenurón (490) TX, malatión (492) TX, malonobeno (1254) TX, mecarbam (502) TX, mefosfolano (1261) TX, mesulfeno (nombre alternativo) [CCN] TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metomilo (531) TX, bromuro de metilo (537) TX, metolcarb (550) TX, mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) TX, monocrotofós (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, naled (567) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, NC-512 (código de compuesto) TX, nifluridida (1309) TX, nikkomicinas (nombre alternativo) [CCN] TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1:1 (1313) TX, N n I - 0 10 1 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, paratión (615) TX, permetrina (626) TX, aceites del petróleo (nombre alternativo) (628) TX, fenkaptón (1330) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosfamidón (639) TX, foxim (642) TX, pirimifós-metilo (652) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, polinactinas (nombre alternativo) (653) TX, proclonol (1350) TX, profenofós (662) TX, promacilo (1354) TX, propargita (671) TX, propetamfós (673) T x , propoxur (678) t X , protidatión (1360) TX, protoato (1362) TX, piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) TX, piridafentión (701) TX, pirimidifeno (706) TX, pirimitato (1370) TX, quinalfós (711) TX, quintiofós (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, RA-17 (código de desarrollo) (1383) TX, rotenona (722) TX, escradán (1389) TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, sofamida (1402) TX, espirodiclofeno (738) TX, espiromesifeno (739) TX, SSI-121 (código de desarrollo) (1404) TX, sulfiram (nombre alternativo) [ c C n ] + TX, sulfluramida (750) t X , sulfotep (753) TX, azufre (754) TX, SZI-121 (código de desarrollo) (757) TX, tau-fluvalinato (398) TX, tebufenpirad (763) TX, TEPP (1417) TX, terbam (nombre alternativo) TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetradifón (786) TX, tetranactina (nombre alternativo) (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) t X , tioquinox (1436) TX, turingiensina (nombre alternativo) [ C c N ] + TX, triamifós (1441) TX, triarateno (1443) TX, triazofós (820) TX, triazurón (nombre alternativo) TX, triclorfón (824) TX, trifenofós (1455) TX, trinactina (nombre alternativo) (653) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código de compuesto) TX,
un algicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por betoxazina [CCN] TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, sulfato de cobre (172) TX, cibutrina [CCN] TX, diclona (1052) TX, diclorofeno (232) TX, endotal (295) TX, fentina (347) TX, cal hidratada [CCN] TX, nabam (566) TX, quinoclamina (714) TX, quinonamida (1379) TX, simazina (730) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la iUpAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX,
un antihelmíntico seleccionado del grupo de sustancias constituido por abamectina (1) TX, crufomato (1011) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, piperazina [CCN] TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) y tiofanato (1435) TX,
un avicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por cloralosa (127) TX, endrina (1122) TX, fentión (346) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) y estricnina (745) TX,
un bactericida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1-hidroxi-1H-piridin-2-tiona (nombre según la IUPAC) (1222) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) TX, bronopol (97) TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, hidróxido de cobre (nombre según la IUPAC) (169) TX, cresol [CCN] TX, diclorofeno (232) TX, dipiritiona (1105) TX, dodicina (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehído (404) TX, hidrargafeno (nombre alternativo) [CCN] TX, kasugamicina (483) TX, clorhidrato de kasugamicina hidratado (483) TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nombre según la iUpAC) (1308) TX, nitrapirina (580) TX, octilinona (590) TX, ácido oxolínico (606) TX, oxitetraciclina (611) TX, hidroxiquinolinsulfato de potasio (446) TX, probenazol (658) TX, estreptomicina (744) TX, sesquisulfato de estreptomicina (744) TX, tecloftalam (766) TX, y tiomersal (nombre alternativo) [CCN] TX,
un agente biológico seleccionado del grupo de sustancias constituido por Adoxophyes orana GV (nombre alternativo) (12) TX, Agrobacterium radiobacter (nombre alternativo) (13) TX, Amblyseius spp. (nombre alternativo) (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (nombre alternativo) (28) TX, Anagrus atomus (nombre alternativo) (29) TX, Aphelinus abdominalis (nombre alternativo) (33) TX, Aphidius colemani (nombre alternativo) (34) TX, Afidoletes afidimyza (nombre alternativo) (35) TX, Autographa californica NPV (nombre alternativo) (38) TX, Bacillus firmus (nombre alternativo) (48) TX, Bacillus sphaericus Neide (nombre científico) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nombre científico) (51) TX, Beauveria bassiana (nombre alternativo) (53) TX, Beauveria brongniartii (nombre alternativo) (54) TX, Chrysoperla carnea (nombre alternativo) (151) TX, Cryptolaemus montrouzieri (nombre alternativo) (178) TX, Cydia pomonella GV (nombre alternativo) (191) TX, Dacnusa sibirica (nombre alternativo) (212) TX, Diglyphus isaea (nombre alternativo) (254) TX, Encarsia formosa (nombre científico) (293) TX, Eretmocerus eremicus (nombre alternativo) (300) TX, Helicoverpa zea NPV (nombre alternativo) (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora y H. megidis (nombre alternativo) (433) TX, Hippodamia convergens (nombre alternativo) (442) TX, Leptomastix dactylopii (nombre alternativo) (488) TX, Macrolophus caliginosus (nombre alternativo) (491) TX, Mamestra brassicae NPV (nombre alternativo) (494) TX, Metaphycus helvolus (nombre alternativo) (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nombre científico) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nombre científico) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV y N. lecontei NPV (nombre alternativo) (575) TX, Orius spp. (nombre alternativo) (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (nombre alternativo) (613) TX, Phytoseiulus persimilis (nombre alternativo) (644) TX, virus de la polihedrosis nuclear multicapsídico de Spodoptera exigua (nombre científico) (741) TX, Steinernema bibionis (nombre alternativo) (742) Tx , Steinernema carpocapsae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema feltiae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema glaseri (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobrave (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobravis (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema scapterisci (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema spp. (nombre alternativo) (742) TX, Trichogramma spp. (nombre alternativo) (826) TX, Typhlodromus occidentalis (nombre alternativo) (844) y Verticillium lecanii (nombre alternativo) (848) TX,
un esterilizante del suelo seleccionado a partir del grupo de sustancias constituido por yodometano (nombre según la IUPAC) (542) y bromuro de metilo (537) TX,
un quimioesterilizante seleccionado del grupo de sustancias constituido por afolato [CCN] TX, bisazir (nombre alternativo) [CCN] TX, busulfán (nombre alternativo) [CCN] TX, diflubenzurón (250) TX, dimatif (nombre alternativo) [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [CCN] TX, metiotepa [CCN] TX, afolato de metilo [CCN] TX, morzid [CCN] TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] TX, tepa [CCN] TX, tiohempa (nombre alternativo) [CCN] Tx , tiotepa (nombre alternativo) [CCN] TX, tretamina (nombre alternativo) [CCN] y uredepa (nombre alternativo) [CCN] TX,
una feromona de insecto seleccionada del grupo de sustancias constituido por acetato de (E)-dec-5-en-1-ilo con (E)dec-5-en-1-ol (nombre según la IUPAC) (222) TX, acetato de (E)-tridec-4-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (829) TX, (E)-6-metilhept-2-en-4-ol (nombre según la IUPAC) (541) TX, acetato de (E,Z)-tetradeca-4,10-dien-1-ilo (nombre según la i U p A C ) (779) TX, acetato de (Z)-dodec-7-en-1-ilo (nombre según la i U p A C ) (285) TX, (Z)-hexadec-11-enal (nombre según la IUPAC) (436) TX, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (437) TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-11-in-1-ilo (nombre según la IUPAC) (438) t X , (Z)-icos-13-en-10-ona (nombre según la IUPAC) (448) TX, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nombre según la IUPAC) (782) t X , (Z)-tetradec-9-en-1 -ol (nombre según la IUPAC) (783) t X , acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ilo (nombre según la IUpAC) (784) TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (283) t X , acetato de (9Z,11E)-tetradeca-9,11-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (780) TX, acetato de (9Z,12E)-tetradeca-9,12-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (781) TX, 14-metiloctadec-1-eno (nombre según la IUPAC) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol con 4-metilnonan-5-ona (nombre según la IUPAC) (544) TX, alfa-multistriatina (nombre alternativo) [CCN] TX, brevicomina (nombre alternativo) [CCN] TX, codlelure (nombre alternativo) [CCN] TX, codlemona (nombre alternativo) (167) TX, cuelure (nombre alternativo) (179) TX, disparlure (277) TX, acetato de dodec-8-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (286) T x , acetato de dodec-9-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (287) TX, dodeca-8 T x , acetato de 10-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (284) TX, dominicalure (nombre alternativo) [CCN] TX, 4-metiloctanoato de etilo (nombre según la IUPAC) (317) TX, eugenol (nombre alternativo) [CCN] TX, frontalina (nombre alternativo) [CCN] TX, gosiplure (nombre alternativo) (420) t X , grandlure (421) TX, grandlure I (nombre alternativo) (421) TX, grandlure II (nombre alternativo) (421) TX, grandlure III (nombre alternativo) (421) TX, grandlure IV (nombre alternativo) (421) TX, hexalure [CCN] TX, ipsdienol (nombre alternativo) [CCN] TX, ipsenol (nombre alternativo) [CCN] TX, japonilure (nombre alternativo) (481) TX, lineatina (nombre alternativo) [CCN] TX, litlure (nombre alternativo) [CCN] TX, looplure (nombre alternativo) [CCN] TX, medlure [CCN] TX, ácido megatomoico (nombre alternativo) [CCN] TX, eugenol metílico (nombre alternativo) (540) TX, muscalure (563) TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (588) TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (589) TX, orfralure (nombre alternativo) [ C c N ] + TX, orictalure (nombre alternativo) (317) TX, ostramona (nombre alternativo) [CCN] TX, siglure [CCN] TX, sordidina (nombre alternativo) (736) TX, sulcatol (nombre alternativo) [CCN] TX, acetato de tetradec-11-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (785) TX, trimedlure (839) TX, trimedlure A (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B1 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B2 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure C (nombre alternativo) (839) y trunc-call (nombre alternativo) [CCN] TX,
un repelente de insectos seleccionado del grupo de sustancias constituido por 2-(octiltio)etanol (nombre según la IUPAC) (591) TX, butopironoxilo (933) TX, butoxi(polipropilenglicol) (936) TX, adipato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1046) TX, ftalato de dibutilo (1047) TX, succinato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1048) TX, dietiltoluamida [CCN] TX, carbato de dimetilo [CCN] TX, ftalato de dimetilo [CCN] TX, etilhexanodiol (1137) TX, hexamida [CCN] TX, metoquina-butilo (1276) TX, metilneodecanamida [ C c N ] + TX, oxamato [CCN] y picaridina [CCN] TX,
un insecticida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 1-dicloro-1-nitroetano (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (1058) T x , 1,1 -dicloro-2,2-bis(4-etilfenil)etano (nombre según la IUPAC) (1056), TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) TX, 1-bromo-2-cloroetano (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (916) TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4-diclorofenil)etilo (nombre según la IUPAC) (1451) TX, metilfosfato de 2,2-diclorovinilo y 2-etilsulfiniletilo (nombre según la lUPAC) (1066) TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenilo (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (1109) TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (935) TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-1,3-dioxolan-2-il)fenilo (nombre según la IUPAC/ Chemical Abstracts) (1084) TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nombre según la IUPAC) (986) TX, fosfato dietílico de 2-clorovinilo (nombre según la IUPAC) (984) TX, 2-imidazolidona (nombre según la IUPAC) (1225) TX, 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, metilcarbamato de 2-metil(prop-2-inil)aminofenilo (nombre según la IUPAC) (1284) TX, laurato de 2-tiocianatoetilo (nombre según la IUPAC) (1433) TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nombre según la IUPAC) (917) TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1 -fenilpirazol-5-ilo (nombre según la IUPAC) (1283) TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-xililo (nombre según la IUPAC) (1285) TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclohex-1-enilo (nombre según la IUPAC) (1085) TX, abamectina (1) T x , acefato (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetión (nombre alternativo) [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, acrilonitrilo (nombre según la IUPAC) (861) TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, aldrina (864) TX, aletrina (17) t X , alosamidina (nombre alternativo) [CCN] TX, alixicarb (866) TX, alfa-cipermetrina (202) TX, alfa-ecdisona (nombre alternativo) [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) T x , amiditión (870) TX, amidotioato (872) TX, aminocarb (873) TX, amitón (875) TX, hidrogenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, anabasina (877) TX, atidatión (883) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azadiractina (nombre alternativo) (41) TX, azametifós (42) TX, azinfós-etilo (44) TX, azinfós-metilo (45) TX, azotoato (889) TX, endotoxinas delta de Bacillus thuringiensis (nombre alternativo) (52) TX, hexafluorosilicato de bario (nombre alternativo) [CCN] TX, polisulfuro de bario (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (892) TX, bartrina [CCN] TX, Bayer 22/190 (código de desarrollo) (893) TX, Bayer 22408 (código de desarrollo) (894) TX, bendiocarb (58) TX, benfuracarb (60) TX, bensultap (66) TX, beta-ciflutrina (194) TX, beta-cipermetrina (203) TX, bifentrina (76) TX, bioaletrina (78) t X , isómero S-ciclopentenílico de la bioaletrina (nombre alternativo) (79) TX, bioetanometrina [CCN] TX, biopermetrina (908) TX, biorresmetrina (80) TX, éter bis(2-cloroetílico) (nombre según la IUPAC) (909) TX, bistriflurón (83) T x , borax (86) TX, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromfenvinfós (914) TX, bromocicleno (918) TX, bromo-DDT (nombre alternativo) [CCN] TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921) TX, bufencarb (924) TX, buprofezina (99) TX, butacarb (926) TX, butatiofós (927) TX, butocarboxim (103) TX, butonato (932) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafós (109) TX, arseniato de calcio [CCN] TX, cianuro de calcio (444) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) TX, carbanolato (943) t X , carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (945) TX, tetracloruro de carbono (nombre según la IUPAC) (946) TX, carbofenotión (947) TX, carbosulfán (119) TX, cartap (123) TX, clorhidrato de cartap (123) TX, cevadina (nombre alternativo) (725) TX, clorbicicleno (960) TX, clordano (128) TX, clordecona (963) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) TX, cloretoxifós (129) TX, clorfenapir (130) TX, clorfenvinfós (131) TX, clorfluazurón (132) TX, clormefós (136) TX, cloroformo [CCN] TX, cloropicrina (141) TX, clorfoxim (989) TX, clorprazofós (990) TX, clorpirifós (145) TX, clorpirifós-metilo (146) t X , clortiofós (994) TX, cromafenozida (150) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, cis-resmetrina (nombre alternativo) TX, cismetrina (80) TX, clocitrina (nombre alternativo) TX, cloetocarb (999) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, clotianidina (165) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] T x , arseniato de cobre [CCN] TX, oleato de cobre [CCN] TX, coumafós (174) TX, coumitoato (1006) TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] TX, crotoxifós (1010) TX, crufomato (1011) TX, criolito (nombre alternativo) (177) TX, CS 708 (código de desarrollo) (1012) TX, cianofenfós (1019) TX, cianofós (184) TX, ciantoato (1020) TX, cicletrina [CCN] TX, cicloprotrina (188) TX, ciflutrina (193) TX, cihalotrina (196) TX, cipermetrina (201) TX, cifenotrina (206) TX, ciromazina (209) TX, citioato (nombre alternativo) [CCN] T x , dlimoneno (nombre alternativo) [CCN] T x , d-tetrametrina (nombre alternativo) (788) TX, DAEP (1031) TX, dazomet (216) TX, DDT (219) TX, decarbofurano (1034) TX, deltametrina (223) TX, demefión (1037) TX, demefión-O (1037) TX, demefión-S (1037) TX, demetón (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) TX, demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) TX, demetón-S-metilsulfona (1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) TX, diamidafós (1044) t X , diazinona (227) TX, dicaptón (1050) TX, diclofentión (1051) TX, diclorvós (236) TX, diclifós (nombre alternativo) T x , dicresilo (nombre alternativo) [CCN] TX, dicrotofós (243) TX, diciclanilo (244) t X , dieldrina (1070) TX, fosfato dietílico de 5-metilpirazol-3-ilo (nombre según la IUPAC) (1076) TX, diflubenzurón (250) TX, dilor (nombre alternativo) [CCN] TX, dimeflutrina [CCN] TX, dimefox (1081) TX, dimetán (1085) TX, dimetoato (262) TX, dimetrina (1083) TX, dimetilvinfós (265) TX, dimetilán (1086) TX, dinex (1089) TX, dinex-diclexina (1089) TX, dinoprop (1093) TX, dinosam (1094) TX, dinoseb (1095) TX, dinotefurano (271) TX, diofenolán (1099) TX, dioxabenzofós (1100) TX, dioxacarb (1101) TX, dioxatión (1102) TX, disulfotón (278) TX, diticrofós (1108) TX, DNOC (282) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, DSP (1115) TX, ecdisterona (nombre alternativo) [ c C n ] + TX, EI 1642 (código de desarrollo) (1118) t X , emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, EMPC (1120) TX, empentrina (292) TX, endosulfano (294) TX, endotión (1121) TX, endrina (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonano (1124) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, esfenvalerato (302) TX, etafós (nombre alternativo) [CCN] TX, etiofencarb (308) TX, etión (309) TX, etiprol (310) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoprofós (312) TX, formiato de etilo (nombre según la i U p A C ) [ C c N ] + T x , etil-DDD (nombre alternativo) (1056) t X , dibromuro de etileno (316) TX, dicloruro de etileno (nombre químico) (1136) TX, óxido de etileno [CCN] TX, etofenprox (319) TX, etrimfós (1142) TX, EXD (1143) TX, famfur (323) TX, fenamifós (326) TX, fenazaflor (1147) TX, fenclorfós (1148) TX, fenetacarb (1149) TX, fenflutrina (1150) TX, fenitrotión (335) TX, fenobucarb (336) TX, fenoxacrim (1153) TX, fenoxicarb (340) TX, fenpiritrina (1155) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fentión (346) TX, fentión-etilo [CCN] TX, fenvalerato (349) TX, fipronilo (354) TX, flonicamida (358) TX, flubendiamida (N.° de Reg. CAS.: 272451-65-7) TX, flucofurón (1168) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetilo (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoxurón (370) TX, flufenprox (1171) TX, flumetrina (372) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, fonofós (1191) TX, formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) TX, formotión (1192) TX, formparanato (1193) TX, fosmetilán (1194) TX, fospirato (1195) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furatiocarb (412) TX, furetrina (1200) TX, gamma-cihalotrina (197) t X , gamma-HCH (430) TX, guazatina (422) T x , acetatos de guazatina (422) TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, halfenprox (424) TX, halofenozida (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptaclor (1211) TX, heptenofós (432) TX, heterofós [CCN] TX, hexaflumurón (439) TX, h H d N (864) TX, hidrametilnona (443) TX, cianuro de hidrógeno (444) TX, hidropreno (445) t X , hiquincarb (1223) TX, imidacloprid (458) TX, imiprotrina (460) TX, indoxacarb (465) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, IPSP (1229) TX, isazofós (1231) TX, isobenzán (1232) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, isodrina (1235) TX, isofenfós (1236) TX, isolano (1237) TX, isoprocarb (472) TX, 0-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) TX, isoprotiolano (474) TX, isotioato (1244) TX, isoxatión (480) TX, ivermectina (nombre alternativo) [ C c N ] + TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, jodfenfós (1248) TX, hormona juvenil I (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil II (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil III (nombre alternativo) [CCN] T x , keleván (1249) t X , kinopreno (484) TX, lambda-cihalotrina (198) TX, arseniato de plomo [CCN] TX, lepimectina (CCN) TX, leptofós (1250) TX, lindano (430) TX, lirimfós (1251) TX, lufenurón (490) TX, litidatión (1253) TX, metilcarbamato de m-cumenilo (nombre según la IUPAC) (1014) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, malatión (492) TX, malonobeno (1254) TX, mazidox (1255) TX, mecarbam (502) TX, mecarfón (1258) TX, menazón (1260) TX, mefosfolano (1261) TX, cloruro mercurioso (513) TX, mesulfenfós (1263) TX, metaflumizona (CCN) TX, metam (519) T x , metampotasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, fluoruro de metanosulfonilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metocrotofós (1273) TX, metomilo (531) TX, metopreno (532) TX, metoquina-butilo (1276) t X , metotrina (nombre alternativo) (533) TX, metoxiclor (534) TX, metoxifenozida (535) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, metilcloroformo (nombre alternativo) [CCN] TX, cloruro de metileno [CCN] TX, metoflutrina [CCN] TX, metolcarb (550) TX, metoxadiazona (1288) t X , mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) TX, mirex (1294) TX, monocrotofós (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, naftalofós (nombre alternativo) [CCN] TX, naled (567) TX, naftaleno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) TX, NC-170 (código de desarrollo) (1306) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, nicotina (578) TX, sulfato de nicotina (578) TX, nifluridida (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazina (1311) TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1:1 (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, nornicotina (nombre tradicional) (1319) TX, novalurón (585) TX, noviflumurón (586) TX, etilfosfonotioato de 0-5-dicloro-4-yodofenilo y O-etilo (nombre según la IUPAC) (1057) TX, fosforotioato de 0,0-dietilo y 0-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo (nombre según la IUPAC) (1074) TX, fosforotioato de 0,0-dietilo y 0-6-metil-2-propilpirimidin-4-ilo (nombre según la IUPAC) (1075) TX, ditiopirofosfato de 0 ,0 ,0 ',O'-tetrapropilo (nombre según la I u P a C ) (1424) TX, ácido oleico (nombre según la IUPAC) (593) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxidemetón-metilo (609) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) t X , para-diclorobenceno [CCN] TX, paratión (615) TX, paratión-metilo (616) TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] TX, pentaclorofenol (623) TX, laurato de pentaclorofenilo (nombre según la IUPAC) (623) TX, permetrina (626) TX, aceites del petróleo (nombre alternativo) (628) TX, PH 60-38 (código de desarrollo) (1328) TX, fenkaptón (1330) TX, fenotrina (630) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosniclor (1339) TX, fosfamidón (639) TX, fosfina (nombre según la IUPAC) (640) TX, foxim (642) TX, foxim-metilo (1340) TX, pirimetafós (1344) TX, pirimicarb (651) TX, pirimifós-etilo (1345) TX, pirimifós-metilo (652) TX, isómeros de policlorodiciclopentadieno (nombre según la IUPAC) (1346) t X , policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, tiocianato de potasio [ C c N ] + T x , praletrina (655) TX, precoceno I (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno II (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno III (nombre alternativo) [CCN] TX, primidofós (1349) TX, profenofós (662) TX, proflutrina [CCN] TX, promacilo (1354) TX, promecarb (1355) TX, propafós (1356) TX, propetamfós (673) TX, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protiofós (686) TX, protoato (1362) TX, protrifenbuto [CCN] TX, pimetrozina (688) T x , piraclofós (689) t X , pirazofós (693) TX, piresmetrina (1367) TX, piretrina I (696) T x , piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) t X , piridalilo (700) TX, piridafentión (701) TX, pirimidifeno (706) T x , pirimitato (1370) TX, piriproxifeno (708) TX, cuasia (nombre alternativo) [CCN] TX, quinalfós (711) TX, quinalfós-metilo (1376) TX, quinotión (1380) TX, quintiofós (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, rafoxanida (nombre alternativo) [CCN] TX, resmetrina (719) TX, rotenona (722) TX, RU 15525 (código de desarrollo) (723) TX, RU 25475 (código de desarrollo) (1386) TX, riania (nombre alternativo) (1387) TX, rianodina (nombre tradicional) (1387) TX, sabadilla (nombre alternativo) (725) TX, escradán (1389) TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, SI-0205 (código de compuesto) TX, SI-0404 (código de compuesto) TX, SI-0405 (código de compuesto) TX, silafluofeno (728) TX, SN 72129 (código de desarrollo) (1397) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoruro de sodio (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) TX, hexafluorosilicato de sodio (1400) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, seleniato de sodio (nombre según la IUPAC) (1401) TX, tiocianato de sodio [CCN] TX, sofamida (1402) TX, espinosad (737) TX, espiromesifeno (739) t X , espirotetramat (CCN) TX, sulcofurón (746) t X , sulcofurón-sodio (746) t X , sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) TX, fluoruro de sulfurilo (756) T x , sulprofós (1408) TX, aceites de alquitrán (nombre alternativo) (758) TX, tau-fluvalinato (398) TX, tazimcarb (1412) TX, TDE (1414) TX, tebufenozida (762) TX, tebufenpirad (763) TX, tebupirimfós (764) TX, teflubenzurón (768) TX, teflutrina (769) TX, temefós (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrina (1418) TX, terbam (nombre alternativo) TX, terbufós (773) TX, tetracloroetano [CCN] TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetrametrina (787) TX, theta-cipermetrina (204) T x , tiacloprid (791) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiametoxam (792) TX, ticrofós (1428) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiociclam (798) TX, hidrogenooxalato de tiociclam (798) TX, tiodicarb (799) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) TX, tionazina (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-sodio (803) TX, turingiensina (nombre alternativo) [CCN] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrina (812) TX, transflutrina (813) TX, transpermetrina (1440) TX, triamifós (1441) TX, triazamato (818) TX, triazofós (820) T x , triazurón (nombre alternativo) TX, triclorfón (824) TX, triclormetafós-3 (nombre alternativo) [CCN] TX, tricloronat (1452) TX, trifenofós (1455) TX, triflumurón (835) TX, trimetacarb (840) TX, tripreno (1459) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] TX, veratridina (nombre alternativo) (725) TX, veratrina (nombre alternativo) (725) TX, XMC (853) TX, xililcarb (854) TX, YI-5302 (código de compuesto) TX, zeta-cipermetrina (205) TX, zetametrina (nombre alternativo) TX, fosfuro de zinc (640) TX, zolaprofós (1469) y ZXI 8901 (código de desarrollo) (858) TX, ciantraniliprol [736994-63-19 TX, clorantraniliprol [500008-45-7] TX, cienopirafeno [560121-52-0] TX, ciflumetofeno [400882-07-7] TX, pirifluquinazón [337458-27-2] TX, espinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, espirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoxaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrina [915288-13-0] TX, tetrametilflutrina [84937­ 88-2] TX, triflumezopirim (descrito en el documento WO 2012/092115) TX, fluxametamida (WO 2007/026965) TX, épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX, épsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] TX, cloropraletrina [399572-87-3] TX, fluxametamida [928783-29-3] TX, cihalodiamida [1262605-53-7] TX, tioxazafeno [330459-31-9] TX, broflanilida [1207727-04-5] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, ciclaniliprol [1031756-98­ 5] TX, tetraniliprol [1229654-66-3] TX, guadipir (descrito en el documento WO2010/060231) t X , cicloxaprid (descrito en el documento WO2005/077934) TX,
un molusquicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por óxido de bis(tributilestaño) (nombre según la IUPAC) (913) TX, bromoacetamida [CCN] TX, arseniato de calcio [CCN] TX, cloetocarb (999) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] TX, sulfato de cobre (172) TX, fentina (347) TX, fosfato férrico (nombre según la IUPAC) (352) TX, metaldehído (518) TX, metiocarb (530) TX, niclosamida (576) TX, niclosamida-olamina (576) T x , pentaclorofenol (623) t X , pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, tazimcarb (1412) TX, tiodicarb (799) TX, óxido de tributilestaño (913) TX, trifenmorf (1454) t X , trimetacarb (840) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX, piriprol [394730-71-3] TX,
un nematicida seleccionado del grupo de sustancias constituido por AKD-3088 (código de compuesto) TX, 1,2-dibromo-3-cloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) TX, 1,3-dicloropropeno (233) TX, 1, 1 -dióxido de 3,4-diclorotetrahidrotiofeno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) TX, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina (nombre según la IUPAC) (980) TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nombre según la IUPAC) (1286) TX, 6-isopentenilaminopurina (nombre alternativo) (210) TX, abamectina (1) TX, acetoprol [CCN] TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, benclotiaz [CCN] TX, benomilo (62) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafós (109) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (945) TX, carbosulfán (119) TX, cloropicrina (141) TX, clorpirifós (145) TX, cloetocarb (999) TX, citocininas (nombre alternativo) (210) TX, dazomet (216) TX, DBCP (1045) TX, DCIP (218) TX, diamidafós (1044) TX, diclofentión (1051) TX, diclifós (nombre alternativo) TX, dimetoato (262) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] t X , etoprofós (312) T x , dibromuro de etileno (316) TX, fenamifós (326) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furfural (nombre alternativo) [CCN] TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, heterofós [CCN] TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, isamidofós (1230) TX, isazofós (1231) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, kinetina (nombre alternativo) (210) TX, mecarfón (1258) TX, metam (519) TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, composición de Myrothecium verrucaria (nombre alternativo) (565) TX, NC-184 (código de compuesto) T x , oxamilo (602) TX, forato (636) TX, fosfamidón (639) TX, fosfocarb [CCN] TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) T x , terbam (nombre alternativo) TX, terbufós (773) TX, tetraclorotiofeno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1422) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tionazina (1434) TX, triazofós (820) TX, triazurón (nombre alternativo) TX, xilenoles [CCN] TX, YI-5302 (código de compuesto) y zeatina (nombre alternativo) (210) TX, fluensulfona [318290-98-1] TX,
un inhibidor de la nitrificación seleccionado del grupo de sustancias constituido por etilxantato de potasio [CCN] y nitrapirina (580) TX,
un activador vegetal seleccionado del grupo de sustancias constituido por acibenzolar (6) TX, acibenzolar-S-metilo (6) TX, probenazol (658) y extracto de Reynoutria sachalinensis (nombre alternativo) (720) TX,
un rodenticida seleccionado del grupo de sustancias constituido por 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, alfa-clorohidrina [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) TX, antu (880) TX, óxido arsenioso (882) TX, carbonato de bario (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifacoum (89) T x , bromadiolona (91) TX, brometalina (92) TX, cianuro de calcio (444) TX, cloralosa (127) TX, clorofacinona (140) TX, colecalciferol (nombre alternativo) (850) TX, coumaclor (1004) TX, coumafurilo (1005) TX, coumatetralilo (175) TX, crimidina (1009) TX, difenacoum (246) TX, difetialona (249) TX, difacinona (273) TX, ergocalciferol (301) TX, flocoumafeno (357) TX, fluoroacetamida (379) TX, flupropadina (1183) TX, clorhidrato de flupropadina (1183) TX, gamma-HCH (430) TX, HCH (430) t X , cianuro de hidrógeno (444) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, lindano (430) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, bromuro de metilo (537) TX, norbormida (1318) TX, fosacetim (1336) T x , fosfina (nombre según la IUPAC) (640) TX, fósforo [CCN] TX, pindona (1341) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, pirinurón (1371) TX, escilirrosida (1390) T x , arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoroacetato de sodio (735) TX, estricnina (745) TX, sulfato de talio [CCN] TX, warfarina (851) y fosfuro de zinc (640) TX,
un compuesto sinérgico seleccionado del grupo de sustancias constituido por piperonilato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre según la IUPAC) (934) TX, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nombre según la IUPAC) (903) T x , farnesol con nerolidol (nombre alternativo) (324) TX, MB-599 (código de desarrollo) (498) TX, m G k 264 (código de desarrollo) (296) TX, butóxido de piperonilo (649) TX, piprotal (1343) TX, isómero de propilo (1358) TX, S421 (código de desarrollo) (724) TX, sesamex (1393) TX, sesasmolina (1394) y sulfóxido (1406) T x ,
un repelente de animales seleccionado a partir del grupo de sustancias constituido por antraquinona (32) TX, cloralosa (127) TX, naftenato de cobre [CCN] TX, oxicloruro de cobre (171) TX, diazinona (227) TX, diciclopentadieno (nombre químico) (1069) T x , guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, metiocarb (530) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) TX, tiram (804) TX, trimetacarb (840) TX, naftenato de zinc [CCN] y ziram (856) TX,
un virucida seleccionado del grupo de sustancias constituido por imanina (nombre alternativo) [CCN] y ribavirina (nombre alternativo) [CCN] TX,
un protector de lesiones seleccionado del grupo de sustancias constituido por óxido de mercurio (512) TX, octilinona (590) y tiofanato-metilo (802) TX,
y compuestos biológicamente activos seleccionados del grupo constituido por azaconazol (60207-31-0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromuconazol [116255-48-2] TX, ciproconazol [94361-06-5] TX, difenoconazol [119446-68-3] TX, diniconazol [83657-24-3] TX, epoxiconazol [106325-08-0] TX, fenbuconazol [114369-43-6] TX, fluquinconazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] TX, flutriafol [76674-21-0] TX, hexaconazol [79983-71­ 4] TX, imazalilo [35554-44-0] TX, imibenconazol [86598-92-7] TX, ipconazol [125225-28-7] TX, metconazol [125116-23-6] TX, miclobutanilo [88671-89-0] TX, pefurazoato [101903-30-4] TX, penconazol [66246-88-6] TX, protioconazol [178928-70-6] TX, pirifenox [88283-41-4] TX, procloraz [67747-09-5] TX, propiconazol [60207-90-1] TX, simeconazol [149508-90-7] TX, tebuconazol [107534-96-3] TX, tetraconazol [112281-77-3] TX, triadimefón [43121-43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] TX, triflumizol [99387-89-0] TX, triticonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimato [41483-43-6] TX, dimetirimol [5221-53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidina [67306-00-7] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, espiroxamina [118134-30-8] TX, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinilo [121552-61-2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX, pirimetanilo [53112-28-0] TX, fenpiclonilo [74738-17-3] TX, fludioxonilo [131341-86-1] TX, benalaxilo [71626-11-4] TX, furalaxilo [57646-30-7] TX, metalaxilo [57837-19-1] TX, R-metalaxilo [70630-17-0] TX, ofurace [58810-48-3] TX, oxadixilo [77732­ 09-3] TX, benomilo [17804-35-2] TX, carbendazim [10605-21-7] TX, debacarb [62732-91-6] TX, fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79-8] TX, clozolinato [84332-86-5] TX, diclozolina [24201-58-9] TX, iprodiona [36734-19-7] TX, miclozolina [54864-61-8] TX, procimidona [32809-16-8] TX, vinclozolina [50471-44­ 8] TX, boscalida [188425-85-6] TX, carboxina [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3] TX, flutolanilo [66332­ 96-5] TX, mepronilo [55814-41-0] TX, oxicarboxina [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamida [130000-40-7] TX, guazatina [108173-90-6] TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base libre) TX, iminoctadina [13516-27-3] TX, azoxistrobina [131860-33-8] TX, dimoxistrobina [149961-52-4] TX, enestroburina {Proc. B C p C , Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoxastrobina [361377-29-9] TX, kresoximmetilo [143390-89-0] TX, metominostrobina [133408-50-1] TX, trifloxistrobina [141517-21-7] TX, orisastrobina [248593-16-0] TX, picoxistrobina [117428-22-5] TX, piraclostrobina [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mancozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] TX, captafol [2425-06-1] TX, captán [133-06-2] TX, diclofluanid [1085-98-9] TX, fluoroimida [41205-21-4] TX, folpet [133-07-3] TX, tolilfluanid [731-27-1] TX, caldo bordelés [8011-63-0] TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] TX, oxicloruro de cobre [1332-40-7] TX, sulfato de cobre [7758-98-7] TX, óxido de cobre [1317-39-1] TX, mancobre [53988-93-5] T x , oxina-cobre [10380-28-6] TX, dinocap [131-72-6] TX, nitrotal-isopropilo [10552-74-6] TX, edifenfós [17109-49-8] TX, iprobenfós [26087-47-8] TX, isoprotiolano [50512-35-1] TX, fosdifeno [36519-00-3] TX, pirazofós [13457-18-6] TX, tolclofós-metilo [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metilo [135158-54-2] TX, anilazina [101-05-3] TX, bentiavalicarb [413615-35-7] TX, blasticidina-S [2079-00-7] t X , quinometionato [2439-01-2] TX, cloroneb [2675-77-6] TX, clorotalonilo [1897-45-6] + TX, ciflufenamida [180409-60-3] + TX, cimoxanilo [57966-95-7] + TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] TX, diclomezina [62865-36-5] + TX, diclorán [99-30-9] + TX, dietofencarb [87130-20-9] + TX, dimetomorf [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianón [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanilo [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] TX, flusulfamida [106917-52-6] TX, fenhexamida [126833-17-8] TX, fosetil-aluminio [39148-24-8] TX, himexazol [10004-44-1] TX, iprovalicarb [140923-17-7] TX, IKF-916 (Ciazofamida) [120116-88-3] + TX, kasugamicina [6980-18-3] TX, metasulfocarb [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicurón [66063-05-6] + TX, ftalida [27355-22-2] TX, polioxinas [11113-80-7] TX, probenazol [27605-76-1] t X , propamocarb [25606-41-1] TX, proquinazida [189278-12-4] TX, piroquilón
[57369-32-1] TX, quinoxifeno [124495-18-7] TX, quintoceno [82-68-8] TX, azufre [7704-34-9] TX, tiadinilo [223580-51-6] TX, triazóxido [72459-58-6] TX, triciclazol [41814-78-2] TX, triforina [26644-46-2] TX, validamicina [37248-47-8] TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] TX, mandipropamida [374726-62-2] TX, isopirazam [881685-58-1] TX, sedaxano [874967-67-6] TX, (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H -pirazol-4-carboxílico (descrita en el documento WO 2007/048556) TX, (3',4',5'-trifluorobifenil-2-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H -pirazol-4-carboxílico (descrita en el documento WO 2006/087343) TX, [(3S ,4R ,4aR ,6S ,6aS ,12R ,12aS ,12bS )-3-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12bdecahidro-6,12-dihidroxi-4,6a,12b-trimetil-11-oxo-9-(3-piridinil)-2H ,11H nafto[2,1-b ]pirano[3,4-e ]piran-4-il]metilciclopropanocarboxilato [915972-17-7] T x , 1,3,5-trimetil-W -(2-metil-1-oxopropil)-W -[3-(2-metilpropil)-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1H -pirazol-4-carboxamida [926914-55-8] TX; lancotriona [1486617-21-3] TX; florpirauxifeno [943832-81-3] TX; ipfentrifluconazol [1417782-08-1] TX; mefentrifluconazol [1417782-03-6] TX; quinofumelina [861647-84-9] TX; cloropraletrina [399572-87-3] TX; cihalodiamida [1262605-53-7] TX; fluazaindolizina [1254304-22-7] TX; fluxametamida [928783-29-3] TX; épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX; épsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] TX; pidiflumetofeno [1228284-64-7] T x ; kappa-bifentrina [439680-76-9] TX; broflanilida [1207727-04-5] TX; dicloromezotiaz [1263629-39-5] TX; dipimetitrona [16114-35-5] TX; piraziflumid [942515-63-1] TX y kappa-teflutrina [391634-71-2] TX; y
agentes microbianos que incluyen: Acinetobacter lwoffii + TX, Acremonium alternatum + TX TX, Acremonium cephalosporium + TX TX, Acremonium diospyri + TX, Acremonium obclavatum + TX, Adoxophyes orana granulovirus (AdoxGV) (Capex®) TX, cepa K84 de Agrobacterium radiobacter (Galltrol-A®) TX, Alternaría alternate + TX, Alternaría cassia + TX, Alternaría destruens (Smolder®) TX, Ampelomyces quisqualis (AQ10®) TX, Aspergillus flavus AF36 (AF36®) TX, Aspergillus flavus NRRL 21882 (Aflaguard®) TX, Aspergillus spp. + TX, Aureobasidium pullulans + TX, Azospirillum + TX, (MicroAZ® TX, TAZO B®) TX, Azotobacter + TX, Azotobacter chroocuccum (Azotomeal®) TX, quistes de Azotobacter (Bionatural Blooming Blossoms®) TX, Bacillus amyloliquefaciens + TX, Bacillus cereus + TX, cepa CM-1 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa AQ746 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa HB-2 de Bacillus licheniformis (Biostart™ Rhizoboost®) TX, cepa 3086 de Bacillus licheniformis (EcoGuard® TX, Green Releaf®) TX, Bacillus circulans + TX, Bacillus firmus (BioSafe® TX, BioNem-WP® TX, VOTiVO®) TX, cepa I-1582 de Bacillus firmus + TX, Bacillus macerans + TX, Bacillus marismortui + TX, Bacillus megaterium + TX, cepa AQ726 de Bacillus mycoides + TX, Bacillus papillae (Milky Spore Powder®) TX, Bacillus pumilus spp. + TX, cepa GB34 de Bacillus pumilus (Yield Shield®) TX, cepa AQ717 de Bacillus pumilus + TX, cepa QST 2808 de Bacillus pumilus (Sonata® TX, Ballad Plus®) TX, Bacillus spahericus (VectoLex®) TX, Bacillus spp. + TX, cepa AQ175 de Bacillus spp. + TX, cepa AQ177 de Bacillus spp. + TX, cepa AQ178 de Bacillus spp. + TX, cepa QST 713 de Bacillus subtilis ( c E a S E ® + t X , Serenade® TX, Rhapsody®) TX, cepa QST 714 de Bacillus subtilis (JAZZ®) TX, cepa AQ153 de Bacillus subtilis + TX, cepa AQ743 de Bacillus subtilis + TX, cepa QST3002 de Bacillus subtilis + TX, cepa QST3004 de Bacillus subtilis + TX, cepa FZB24 de Bacillus subtilis var. amyloliquefaciens (Taegro® TX, Rhizopro®) TX, Cry 2Ae de Bacillus thuringiensis + TX, Cry1Ab de Bacillus thuringiensis + TX, GC 91 de Bacillus thuringiensis aizawai (Agree®) TX, Bacillus thuringiensis israelensis (BMP123® TX, Aquabac® TX, VectoBac®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki (Javelin® TX, Deliver® TX, CryMax® TX, Bonide® TX, Scutella WP® TX, Turilav WP ® TX, Astuto® TX, Dipel WP® TX, Biobit® TX, Foray®) TX, BMP 123 de Bacillus thuringiensis kurstaki (Baritone®) TX, HD-1 de Bacillus thuringiensis kurstaki (Bioprotec-CAF / 3P®) TX, cepa BD#32 de Bacillus thuringiensis + TX, cepa AQ52 de Bacillus thuringiensis + TX, Bacillus thuringiensis var. aizawai (XenTari® TX, DiPel®) TX, especies de bacterias (GROWMEND® TX, GROWSWEET® TX, Shootup®) TX, bacteriófago de Clavipacter michiganensis (AgriPhage®) TX, Bakflor® TX, Beauveria bassiana (Beaugenic® TX, Brocaril WP®) t X , GHA de Beauveria bassiana (Mycotrol ES® TX, Mycotrol O® TX, BotaniGuard®) TX, Beauveria brongniartii (Engerlingspilz® TX, Schweizer Beauveria® TX, Melocont®) TX, Beauveria spp. + TX, Botrytis cineria + TX, Bradyrhizobium japonicum (TerraMax®) TX, Brevibacillus brevis + TX, Bacillus thuringiensis tenebrionis (Novodor®) TX, BtBooster TX, Burkholderia cepacia (Deny® TX, Intercept® TX, Blue Circle®) TX, Burkholderia gladii + TX, Burkholderia gladioli + TX, Burkholderia spp. + TX, hongo del cardo canadiense (CBH Canadian Bioherbicide®) TX, Candida butyri + TX, Candida famata + TX, Candida fructus + TX, Candida glabrata + TX, Candida guilliermondii + TX, Candida melibiosica + TX, cepa O de Candida oleophila + TX, Candida parapsilosis + TX, Candida pelliculosa + TX, Candida pulcherrima + TX, Candida reukaufii + TX, Candida saitoana (Bio-Coat® TX, Biocure®) TX, Candida sake + TX, Candida spp. + TX, Candida tenius + TX, Cedecea dravisae + TX, Cellulomonas flavigena + TX, Chaetomium cochliodes (Nova-Cide®) TX, Chaetomium globosum (Nova-Cide®) TX, cepa PRAA4-1T de Chromobacterium subtsugae (Grandevo®) TX, Cladosporium cladosporioides + TX, Cladosporium oxysporum + TX, Cladosporium chlorocephalum + TX, Cladosporium spp. + TX, Cladosporium tenuissimum + TX, Clonostachys rosea (EndoFine®) TX, Colletotrichum acutatum + TX, Coniothyrium minitans (Cotans WG®) TX, Coniothyrium spp. + TX, Cryptococcus albidus (YIELDPLUS®) TX, Cryptococcus humicola + TX, Cryptococcus infirmominiatus + TX, Cryptococcus laurentii + TX, Cryptophlebia leucotreta granulovirus (Cryptex®) TX, Cupriavidus campinensis + TX, Cydia pomonella granulovirus (CYD-X®) TX, Cydia pomonella granulovirus (Madex® TX, Madex Plus® TX, Madex Max/ Carpovirusine®) TX, Cylindrobasidium laeve (Stumpout®) TX, Cylindrocladium + TX, Debaryomyces hansenii + TX, Drechslera hawaiinensis + TX, Enterobacter cloacae + TX, Enterobacteriaceae + TX, Entomophtora virulenta (Vektor®) TX, Epicoccum nigrum + TX, Epicoccum purpurascens + TX, Epicoccum spp. + TX, Filobasidium floriforme + TX, Fusarium acuminatum + TX, Fusarium chlamydosporum + TX, Fusarium oxysporum (Fusaclean® / Biofox C®) TX, Fusarium proliferatum + TX, Fusarium spp. + TX, Galactomyces geotrichum + TX, Gliocladium catenulatum (Primastop® TX, Prestop®) TX, Gliocladium roseum + TX, Gliocladium spp. (SoilGard®) TX, Gliocladium virens (Soilgard®) TX, Granulovirus (Granupom®) TX, Halobacillus halophilus + TX, Halobacillus litoralis + TX, Halobacillus trueperi + TX, Halomonas spp. + TX, Halomonas subglaciescola + TX, Halovibrio variabilis + TX, Hanseniaspora uvarum + TX, nucleopolihedrovirus de Helicoverpa armigera (Helicovex®) TX, virus de la polihedrosis nuclear de Helicoverpa zea (Gemstar®) TX, isoflavona -formononetina (Myconate®) TX, Kloeckera apiculata + TX, Kloeckera spp. + TX, Lagenidium giganteum (Laginex®) TX, Lecanicillium longisporum (Vertiblast®) TX, Lecanicillium muscarium (Vertikil®) TX, virus de la polihedrosis nuclear de Lymantria Dispar (Disparvirus®) TX, Marinococcus halophilus + TX, Meira geulakonigii + TX, Metarhizium anisopliae (Met52®) TX, Metarhizium anisopliae (Destruxin WP®) TX, Metschnikowia fruticola (Shemer®) TX, Metschnikowia pulcherrima + TX, Microdochium dimerum (Antibot®) TX, Micromonospora coerulea + TX, Microsphaeropsis ochracea + TX, Muscodor albus 620 (Muscudor®) TX, cepa A3-5 de Muscodor roseus + TX, Mycorrhizae spp. (AMykor® TX, Root Maximizer®) TX, cepa AARC-0255 de Myrothecium verrucaria (DiTera®) TX, BROS PLUS® TX, cepa D97 de Ophiostoma piliferum (Sylvanex®) TX, Paecilomyces farinosus + TX, Paecilomyces fumosoroseus (PFR-97® TX, PreFeRal®) TX, Paecilomyces linacinus (Biostat WP®) TX, cepa 251 de Paecilomyces lilacinus (MeloCon WG®) TX, Paenibacillus polymyxa + TX, Pantoea agglomerans (BlightBan C9-1®) TX, Pantoea spp. + TX, Pasteuria spp. (Econem®) TX, Pasteuria nishizawae + TX, Penicillium aurantiogriseum + TX, Penicillium billai (Jumpstart® TX, TagTeam®) TX, Penicillium brevicompactum + TX, Penicillium frequentans + TX, Penicillium griseofulvum + TX, Penicillium purpurogenum + TX, Penicillium spp. + TX, Penicillium viridicatum + TX, Phlebiopsis gigantean (Rotstop®) TX, bacterias solubilizadoras de fosfato (Phosphomeal®) TX, Phytophthora cryptogea + TX, Phytophthora palmivora (Devine®) TX, Pichia anomala + TX, Pichia guilermondii + TX, Pichia membranaefaciens + TX, Pichia onychis + TX, Pichia stipites + TX, Pseudomonas aeruginosa + TX, Pseudomonas aureofasciens (Spot-Less Biofungicide®) TX, Pseudomonas cepacia + TX, Pseudomonas chlororaphis (AtEze®) TX, Pseudomonas corrugate + TX, cepa A506 de Pseudomonas fluorescens (BlightBan A506®) TX, Pseudomonas putida + TX, Pseudomonas reactans + TX, Pseudomonas spp. + TX, Pseudomonas syringae (Bio-Save®) TX, Pseudomonas viridiflava + TX, Pseudomons fluorescens (Zequanox®) TX, cepa PF-A22 UL de Pseudozyma flocculosa (Sporodex L®) TX, Puccinia canaliculata + TX, Puccinia thlaspeos (Wood Warrior®) TX, Pythium paroecandrum + TX, Pythium oligandrum (Polygandron® TX, Polyversum®) TX, Pythium periplocum + TX, Rhanella aquatilis + TX, Rhanella spp. + TX, Rhizobia (Dormal® TX, Vault®) TX, Rhizoctonia + tX, cepa AQ719 de Rhodococcus globerulus + Tx , Rhodosporidium diobovatum + TX, Rhodosporidium toruloides + TX, Rhodotorula spp. + TX, Rhodotorula glutinis + TX, Rhodotorula graminis + TX, Rhodotorula mucilagnosa + TX, Rhodotorula rubra + TX, Saccharomyces cerevisiae + TX, Salinococcus roseus + TX, Sclerotinia minor + TX, Sclerotinia minor (SARRITOR®) TX, Scytalidium spp. + TX, Scytalidium uredinicola + TX, virus de la polihedrosis nuclear de Spodoptera exigua (Spod-X® TX, Spexit®) TX, Serratia marcescens + TX, Serratia plymuthica + TX, Serratia spp. + TX, Sordaria fimicola + TX, nucleopolihedrovirus de Spodoptera littoralis (Littovir®) TX, Sporobolomyces roseus + TX, Stenotrophomonas maltophilia + TX, Streptomyces ahygroscopicus + TX, Streptomyces albaduncus + TX, Streptomyces exfoliates + TX, Streptomyces galbus + TX, Streptomyces griseoplanus + TX, Streptomyces griseoviridis (Mycostop®) TX, Streptomyces lydicus (Actinovate®) TX, Streptomyces lydicus WYEC-108 (ActinoGrow®) TX, Streptomyces violaceus + TX, Tilletiopsis minor + TX, Tilletiopsis spp. + TX, Trichoderma asperellum (T34 Biocontrol®) TX, Trichoderma gamsii (Tenet®) TX, Trichoderma atroviride (Plantmate®) TX, TH 382 de Trichoderma hamatum + TX, Trichoderma harzianum rifai (Mycostar®) TX, T-22 de Trichoderma harzianum (Trianum-P® TX, PlantShield HC® TX, RootShield® TX, Trianum-G®) TX, T-39 de Trichoderma harzianum (Trichodex®) TX, Trichoderma inhamatum + TX, Trichoderma koningii + TX, LC 52 de Trichoderma spp. (Sentinel®) TX, Trichoderma lignorum + TX, Trichoderma longibrachiatum + TX, Trichoderma polysporum (Binab T®) TX, Trichoderma taxi + TX, Trichoderma virens + TX, Trichoderma virens (anteriormente, GL-21 de Gliocladium virens) (SoilGuard®) TX, Trichoderma viride + TX, cepa ICC 080 de Trichoderma viride (Remedier®) TX, Trichosporon pullulans + TX, Trichosporon spp. + TX, Trichothecium spp. + TX, Trichothecium roseum + TX, cepa 94670 de Typhula phacorrhiza + TX, cepa 94671 de Typhula phacorrhiza + TX, Ulocladium atrum + TX, Ulocladium oudemansii (Botry-Zen®) TX, Ustilago maydis + TX, diversas bacterias y micronutrientes complementarios (Natural II®) TX, diversos hongos (Millennium Microbes®) TX, Verticillium chlamydosporium + TX, Verticillium lecanii (Mycotal® TX, Vertalec®) TX, Vip3Aa20 (VIPtera®) TX, Virgibaclillus marismortui + TX, Xanthomonas campestris pv. Poae (Camperico®) TX, Xenorhabdus bovienii + TX, Xenorhabdus nematophilus; y
extractos de plantas que incluyen: aceite de pino (Retenol®) TX, azadiractina (Plasma Neem Oil® TX, AzaGuard® TX, MeemAzal® TX, Molt-X® TX, insecticidas reguladores del crecimiento (IGR) (Neemazad® TX, Neemix®) TX, aceite de canola (Lilly Miller Vegol®) TX, Chenopodium ambrosioides near ambrosioides (Requiem®) TX, extracto de Chrysanthemum (Crisant®) TX, extracto de aceite de nim (Trilogy®) TX, aceites esenciales de Labiatae (Botania®) TX, extractos de clavo, romero, hierbabuena y aceite de tomillo (Garden insect killer®) TX, Glicinbetaína (Greenstim®) TX, ajo TX, aceite de limoncillo (GreenMatch®) TX, aceite de nim TX, Nepeta catana (aceite de hierba gatera) TX, Nepeta catarina + TX, nicotina TX, aceite de orégano (MossBuster®) TX, aceite de Pedaliaceae (Nematon®) TX, pyrethrum + TX, Quillaja saponaria (NemaQ®) TX, Reynoutria sachalinensis (Regalia® TX, Sakalia®) TX, rotenona (Eco Roten®) TX, extracto de plantas rutáceas (Soleo®) TX, aceite de soja (Ortho ecosense®) TX, aceite de árbol de té (Timorex Gold®) TX, aceite de tomillo TX, a Gn IQUE® MMF TX, BugOil® TX, mezcla de extractos de romero, sésamo, hierbabuena, tomillo y canela (EF 300®) TX, mezcla de extractos de clavo, romero y hierbabuena (EF 400®) TX, mezcla de clavo, hierbabuena, aceite de ajo y menta (Soil Shot®) TX, caolín (Screen®) TX, almacenamiento glucam de algas pardas (Laminarin®); y
feromonas que incluyen: feromona de Rhopobota naevana (3M Sprayable Blackheaded Fireworm Pheromone®) TX, feromona de la polilla de la manzana (Dispensador Paramount -(CM)/ Isomate C-Plus®) TX, feromona de Paralobesia viteana (3M MEC-GBM Sprayable Pheromone®) TX, feromona de organismos que causan el enrollamiento de las hojas (Leafroller) (3M MEC - LR Sprayable Pheromone®) TX, muscamona (Snip7 Fly Bait® TX, Starbar Premium Fly Bait®) TX, feromona de la polilla oriental de la fruta (3M oriental fruit moth sprayable pheromone®) TX, feromona del barrenador del durazno (Isomate-P®) TX, feromona del gusano alfiler del tomate (3M Sprayable pheromone®) TX, polvo Entostat (extracto de palmera) (Exosex CM®) TX, acetato de (E TX,Z TX,Z)-3 TX,8 TX,11-tetradecatrienilo TX, (Z TX,Z TX,E)-7 TX,11 TX,13-Hexadecatrienal TX, acetato de (E TX, Z)-7 TX, 9-dodecadien-1-ilo TX, 2-metil-1-butanol TX, acetato de calcio TX, Scenturion® TX, Biolure® TX, Check-Mate® TX, senecioato de lavandulilo; y
agentes macrobianos que incluyen: Aphelinus abdominalis + TX, Aphidius ervi (Aphelinus-System®) TX, Acerophagus papaya + TX, Adalia bipunctata (Adalia-System®) TX, Adalia bipunctata (Adaline®) TX, Adalia bipunctata (Aphidalia®) TX, Ageniaspis citricola + TX, Ageniaspis fuscicollis + TX, Amblyseius andersoni (Anderline® TX, Andersoni-System®) TX, Amblyseius californicus (Amblyline® TX, Spical®) TX, Amblyseius cucumeris (Thripex® TX, Bugline cucumeris®) TX, Amblyseius fallacis (Fallacis®) TX, Amblyseius swirski (Bugline swirskii® TX, Swirskii-Mite®) TX, Amblyseius womersleyi (WomerMite®) TX, Amitus hesperidum + TX, Anagrus atomus + TX, Anagyrus fusciventris + TX, Anagyrus kamali + TX, Anagyrus loecki + TX, Anagyrus pseudococci (Citripar®) TX, Anicetus benefices + TX, Anisopteromalus calandrae + TX, Anthocoris nemoralis (Anthocoris-System®) TX, Aphelinus abdominalis (Apheline® TX, Aphiline®) TX, Aphelinus asychis + TX, Aphidius colemani (Aphipar®) TX, Aphidius ervi (Ervipar®) TX, Aphidius gifuensis + TX, Aphidius matricariae (Aphipar-M®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidend®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidoline®) TX, Aphytis lingnanensis + TX, Aphytis melinus + TX, Aprostocetus hagenowii + TX, Atheta coriaria (Staphyline®) TX, Bombus spp. + TX, Bombus terrestris (Natupol Beehive®) TX, Bombus terrestris (Beeline® TX, Tripol®) TX, Cephalonomia stephanoderis + TX, Chilocorus nigritus + TX, Chrysoperla carnea (Chrysoline®) TX, Chrysoperla carnea (Chrysopa®) TX, Chrysoperla rufilabris + TX, Cirrospilus ingenuus + TX, Cirrospilus quadristriatus + TX, Citrostichus phyllocnistoides + TX, Closterocerus chamaeleon + TX, Closterocerus spp. + T x , Coccidoxenoides perminutus (Planopar®) TX, Coccophagus cowperi + TX, Coccophagus lycimnia + TX, Cotesia flavipes + TX, Cotesia plutellae + TX, Cryptolaemus montrouzieri (Cryptobug® TX, Cryptoline®) TX, Cybocephalus nipponicus + TX, Dacnusa sibirica + T x , Dacnusa sibirica (Minusa®) TX, Diglyphus isaea (Diminex®) TX, Delphastus catalinae (Delphastus®) TX, Delphastus pusillus + TX, Diachasmimorpha krausii + TX, Diachasmimorpha longicaudata + TX, Diaparsis jucunda + TX, Diaphorencyrtus aligarhensis + TX, Diglyphus isaea + TX, Diglyphus isaea (Miglyphus® TX, Digline®) TX, Dacnusa sibirica (DacDigline® TX, Minex®) TX, Diversinervus spp. + TX, Encarsia citrina + TX, Encarsia formosa (Encarsia max® TX, Encarline® TX, En-Strip®) TX, Eretmocerus eremicus (Enermix®) TX, Encarsia guadeloupae + TX, Encarsia haitiensis + TX, Episyrphus balteatus (Syrphidend®) TX, Eretmoceris siphonini + TX, Eretmocerus californicus + TX, Eretmocerus eremicus (Ercal® TX, Eretline e®) TX, Eretmocerus eremicus (Bemimix®) TX, Eretmocerus hayati + TX, Eretmocerus mundus (Bemipar® TX, Eretline m®) TX, Eretmocerus siphonini + TX, Exochomus quadripustulatus + TX, Feltiella acarisuga (Spidend®) TX, Feltiella acarisuga (Feltiline®) TX, Fopius arisanus + TX, Fopius ceratitivorus + TX, formononetina (Wirless Beehome®) TX, Franklinothrips vespiformis (Vespop®) TX, Galendromus occidentalis + TX, Goniozus legneri + TX, Habrobracon hebetor + TX, Harmonia axyridis (HarmoBeetle®) TX, Heterorhabditis spp. (Lawn Patrol®) TX, Heterorhabditis bacteriophora (NemaShield HB® TX, Nemaseek® TX, Terranem-Nam® T x , Terranem® TX, Larvanem® TX, B-Green® TX, NemAttack ® TX, Nematop®) TX, Heterorhabditis megidis (Nemasys H® TX, BioNem H® TX, Exhibitline hm® TX, Larvanem-M®) TX, Hippodamia convergens + TX, Hypoaspis aculeifer (Aculeifer-System® TX, Entomite-A®) TX, Hypoaspis miles (Hypoline m® TX, Entomite-M®) TX, Lbalia leucospoides + TX, Lecanoideus floccissimus + TX, Lemophagus errabundus + TX, Leptomastidea abnormis + TX, Leptomastix dactylopii (Leptopar®) TX, Leptomastix epona + TX, Lindorus lophanthae + T x , Lipolexis oregmae + TX, Lucilia caesar (Natufly®) TX, Lysiphlebus testaceipes + TX, Macrolophus caliginosus (Mirical-N® TX, Macroline c® TX, Mirical®) TX, Mesoseiulus longipes + TX, Metaphycus flavus + TX, Metaphycus lounsburyi + TX, Micromus angulatus (Milacewing®) TX, Microterys flavus + TX, Muscidifurax raptorellus y Spalangia cameroni (Biopar®) TX, Neodryinus typhlocybae + TX, Neoseiulus californicus + TX, Neoseiulus cucumeris (THRYPEX®) TX, Neoseiulus fallacis + TX, Nesideocoris tenuis (NesidioBug® TX, Nesibug®) TX, Ophyra aenescens (Biofly®) TX, Orius insidiosus (Thripor-I® TX, Oriline i®) TX, Orius laevigatus (Thripor-L® TX, Oriline l®) TX, Orius majusculus (Oriline m®) TX, Orius strigicollis (Thripor-S®) TX, Pauesia juniperorum + TX, Pediobius foveolatus + TX, Phasmarhabditis hermaphrodita (Nemaslug®) TX, Phymastichus coffea + TX, Phytoseiulus macropilus + TX, Phytoseiulus persimilis (Spidex® TX, Phytoline p®) TX, Podisus maculiventris (Podisus®) TX, Pseudacteon curvatus + TX, Pseudacteon obtusus + TX, Pseudacteon tricuspis + TX, Pseudaphycus maculipennis + TX, Pseudleptomastix mexicana + TX, Psyllaephagus pilosus + TX, Psyttalia concolor (complejo) TX, Quadrastichus spp. + TX, Rhyzobius lophanthae + TX, Rodolia cardinalis + TX, Rumina decollate + TX, Semielacher petiolatus + TX, Sitobion avenae (Ervibank®) TX, Steinernema carpocapsae (Nematac C® TX, Millenium® TX, BioNem C® TX, NemAttack® TX, Nemastar® TX, Capsanem®) TX, Steinernema feltiae (NemaShield® TX, Nemasys F® TX, BioNem F® TX, Steinernema-System® TX, NemAttack® TX, Nemaplus® TX, Exhibitline sf® TX, Scia-rid® TX, Entonem®) TX, Steinernema kraussei (Nemasys L® TX, BioNem L® TX, Exhibitline srb®) TX, Steinernema riobrave (BioVector® TX, BioVektor®) TX, Steinernema scapterisci (Nematac S®) TX, Steinernema spp. + TX, Steinernematid spp. (Guardian Nematodes®) TX, Stethorus punctillum (Stethorus®) TX, Tamarixia radiate + TX, Tetrastichus setifer + TX, Thripobius semiluteus + TX, Torymus sinensis + TX, Trichogramma brassicae (Tricholine b®) TX, Trichogramma brassicae (Tricho-Strip®) TX, Trichogramma evanescens + TX, Trichogramma minutum + TX, Trichogramma ostriniae + TX, Trichogramma platneri + TX, Trichogramma pretiosum + TX, Xanthopimpla stemmator; y
otros agentes biológicos que incluyen: ácido abscísico TX, bioSea® TX, Chondrostereum purpureum (Chontrol Paste®) TX, Colletotrichum gloeosporioides (Collego®) TX, octanoato de cobre (Cueva®) Tx , trampas delta (Trapline d®) TX, Erwinia amylovora (Harpin) (ProAct® TX, Ni-HIBIT Gold CST®) TX, Ferri-fosfato (Ferramol®) TX, trampas embudo (Trapline y®) TX, Gallex® TX, Grower's Secret® TX, homo-brasonolida TX, fosfato de hierro (Lilly Miller Worry Free Ferramol Slug & Snail Bait®) TX, trampa McPhail (Trapline f®) TX, Microctonus hyperodae + TX, Mycoleptodiscus terrestris (Des-X®) TX, BioGain® TX, Aminomite® TX, Zenox® TX, trampa de feromonas (Thripline ams®) TX, bicarbonato de potasio (MilStop®) TX, sales de potasio de ácidos grasos (Sanova®) TX, solución de silicato de potasio (Sil-Matrix®) TX, yoduro de potasio tiocianato de potasio (Enzicur®) TX, SuffOil-X® TX, veneno de araña TX, Nosema locustae (Semaspore Organic Grasshopper Control®) TX, trampas pegajosas (Trapline YF® TX, Rebell Amarillo®) TX y trampas (Takitrapline y b®) TX.
Las referencias entre corchetes tras los principios activos, por ejemplo [3878-19-1], se refieren al número de registro del Chemical Abstracts. Los otros componentes de las mezclas descritos anteriormente son conocidos. Cuando los principios activos están incluidos en “The Pesticide Manual” [The Pesticide Manual - A World Compendium; decimotercera edición; Editor: C. D. S. TomLin; Consejo Británico de Protección de los Cultivos], se describen en este con el número de entrada facilitado entre paréntesis anteriormente en la presente para el compuesto particular; por ejemplo, el compuesto “abamectina” se describe con el número de entrada (1). Cuando se ha añadido “[CCN]” anteriormente en la presente al compuesto particular, el compuesto en cuestión está incluido en el “Compendium of Pesticide Common Names”, disponible en internet [A. Wood; Compendium of Pesticide Common Names, Copyright © 1995-2004]; por ejemplo, el compuesto “acetoprol” se describe en la dirección de internet http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
Se hace referencia a la mayoría de los principios activos descritos anteriormente en la presente mediante el denominado “nombre común”, utilizándose el “nombre común ISO” u otro “nombre común” relevante en casos individuales. Si la denominación no es un “nombre común”, la naturaleza de la denominación empleada en su lugar se indica entre paréntesis para el compuesto particular; en este caso, se emplea el nombre según la IUPAC, el nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts, un “nombre químico”, un “nombre tradicional”, un “nombre del compuesto” o un “código de desarrollo” o, si no se emplea ninguna de estas denominaciones ni ningún “nombre común”, se emplea un “nombre alternativo”. “N.° de Reg. CAS” se refiere al número de registro del Chemical Abstracts.
La mezcla de principios activos de los compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de las Tablas 1-48 y la Tabla A con los principios activos descritos anteriormente comprende un compuesto seleccionado a partir de las Tablas 1-48 y la Tabla A, y un principio activo como los descritos anteriormente preferentemente con una proporción de mezcla comprendida entre 100:1 y 1:6000, especialmente entre 50:1 y 1:50, más especialmente con una proporción comprendida entre 20:1 y 1:20, aún más especialmente entre 10:1 y 1:10, muy especialmente entre 5:1 y 1:5, con especial preferencia por una proporción comprendida entre 2:1 y 1:2, y siendo igualmente preferida una proporción comprendida entre 4:1 y 2:1, sobre todo una proporción de 1:1, o 5:1, o 5:2, o 5:3, o 5:4, o 4:1, o 4:2, o 4:3, o 3:1, o 3:2, o 2:1, o 1:5, o 2:5, o 3:5, o 4:5, o 1:4, o 2:4, o 3:4, o 1:3, o 2:3, o 1:2, o 1:600, o 1:300, o 1:150, o 1:35, o 2:35, o 4:35, o 1:75, o 2:75, o 4:75, o 1:6000, o 1:3000, o 1:1500, o 1:350, o 2:350, o 4:350, o 1:750, o 2:750, o 4:750. Estas proporciones de mezcla son en peso.
Las mezclas descritas anteriormente se pueden emplear en un método para controlar plagas, que comprende aplicar una composición que comprende una mezcla tal como se ha descrito anteriormente a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
Las mezclas que comprenden un compuesto de fórmula (I) seleccionado a partir de las Tablas 1-48 y la Tabla A, y uno o más principios activos como los descritos anteriormente se pueden aplicar, por ejemplo, en una única forma “premezclada”, en una mezcla de pulverización combinada compuesta por formulaciones diferentes de cada uno de los componentes que son principios activos, tal como una “mezcla de tanque”, y en un uso combinado de cada principio activo cuando estos se aplican de manera secuencial, es decir, uno después del otro en un periodo razonablemente corto tal como unas horas o días. El orden de aplicación de los compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de las Tablas 1-48 y la Tabla A y los principios activos como los descritos anteriormente no es esencial para llevar a la práctica la presente invención.
Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender otros auxiliares sólidos o líquidos tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados), antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o adherentes, fertilizantes u otros principios activos para obtener efectos específicos, por ejemplo, bactericidas, fungicidas, nematocidas, activadores de plantas, molusquicidas o herbicidas.
Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan de forma conocida en sí misma, en ausencia de auxiliares, por ejemplo, moliendo, tamizando y/o comprimiendo un principio activo sólido y en presencia de al menos un auxiliar, por ejemplo, mezclando íntimamente y/o moliendo el principio activo con el auxiliar (auxiliares). Estos procesos para preparar las composiciones y el uso de los compuestos I para preparar estas composiciones son también un objeto de la invención.
Los métodos de aplicación para las composiciones, es decir, los métodos para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente, tales como pulverización, atomización, espolvoreación, con cepillo, revestimiento, dispersión o vertido, que deben seleccionarse para adecuarse a los fines deseados de las circunstancias predominantes, y el uso de las composiciones para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente son otros objetos de la invención. Las tasas habituales de concentración se encuentran entre 0.1 y 1000 ppm, preferentemente entre 0.1 y 500 ppm, de principio activo. La tasa de aplicación por hectárea es generalmente de 1 a 2000 g de principio activo por hectárea, en particular de 10 a 1000 g/ha, preferentemente de 10 a 600 g/ha.
Un método de aplicación preferido en el campo de la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible seleccionar la frecuencia y tasa de aplicación para que coincida con el peligro de infestación de la plaga en cuestión. De manera alternativa, el principio activo puede llegar a las plantas mediante el sistema radicular (acción sistémica), empapando el emplazamiento de las plantas con una composición líquida o incorporando el principio activo en forma sólida en el emplazamiento de las plantas, por ejemplo, en la tierra, por ejemplo, en forma de gránulos (aplicación a la tierra). En el caso de los arrozales, tales gránulos se pueden introducir en forma dosificada en el arrozal anegado.
Los compuestos de la invención y las composiciones de estos también son adecuados para la protección del material de propagación vegetal, por ejemplo, semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, o plantas de vivero, contra plagas del tipo mencionado anteriormente. El material de propagación se puede tratar con el compuesto antes de plantarlo, por ejemplo, se pueden tratar las semillas antes de sembrarlas. De manera alternativa, el compuesto también puede aplicarse a los granos de las semillas (recubrimiento), ya sea empapando los granos en una composición líquida o aplicando una capa de una composición sólida. También es posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el sitio de aplicación, por ejemplo, en el surco para la semilla durante la perforación. Estos métodos de tratamiento para el material de propagación vegetal y el material de propagación vegetal tratado de este modo son otros objetos de la invención. Las tasas de tratamiento típicas dependerán de la planta y la plaga/hongos que se van a controlar y generalmente se encuentran entre 1 y 200 gramos por 100 kg de semillas, preferentemente entre 5 y 150 gramos por 100 kg de semillas, tal como entre 10 y 100 gramos por 100 kg de semillas.
El término semilla abarca semillas y propágulos vegetales de todo tipo, que incluyen, sin carácter limitante, semillas propiamente dichas, trozos de semillas, brotes nuevos, mies, bulbos, frutos, tubérculos, granos, rizomas, esquejes, brotes cortados y similares, y en una realización preferida se refiere a semillas propiamente dichas.
La presente invención también comprende semillas recubiertas o tratadas con o que contienen un compuesto de fórmula (I). La expresión “recubiertas o tratadas con y/o que contienen” generalmente significa que el principio activo se encuentra mayoritariamente en la superficie de las semillas en el momento de la aplicación, aunque una mayor o menor parte del principio puede penetrar en el material seminal, dependiendo del método de aplicación. Cuando dicho producto seminal se (re)planta, puede absorber el principio activo. En una realización, la presente invención proporciona un material de propagación vegetal al que se adhiere un compuesto de fórmula (I). Además, en la presente se proporciona una composición que comprende un material de propagación vegetal tratado con un compuesto de fórmula (I).
El tratamiento de las semillas comprende todas las técnicas de tratamiento de semillas adecuadas conocidas en la técnica, tales como el revestimiento de semillas, recubrimiento de semillas, espolvoreo de semillas, remojo de semillas y granulado de semillas. La aplicación del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de las semillas se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los métodos conocidos, tales como pulverización o espolvoreo de las semillas antes de la siembra o durante la siembra/plantación de las semillas.
La invención se refiere además a una composición pesticida, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con esta invención o al menos un compuesto de fórmula (Ib) o, cuando proceda, uno de sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en una forma salina que se pueda utilizar agroquímicamente, como principio activo.
La invención se refiere además a un método para controlar plagas, que comprende aplicar una composición de acuerdo con la invención a las plagas o a su entorno, preferentemente con la excepción de un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
La invención se refiere además a un método para la protección de material de propagación vegetal frente al ataque de plagas, que comprende tratar el material de propagación o el sitio, donde el material de propagación está plantado, con una composición que comprende un compuesto de acuerdo con esta invención o con un compuesto de acuerdo con esta invención. La invención se refiere además a un material de propagación vegetal tratado con la composición pesticida que comprende un compuesto de acuerdo con esta invención o con un compuesto de acuerdo con esta invención.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención. Los compuestos de la invención se pueden diferenciar de los compuestos conocidos debido a su mayor eficacia con tasas de aplicación bajas, que puede ser verificada por un experto en la técnica utilizando los procedimientos experimentales que se exponen en los Ejemplos, empleando tasas de aplicación más bajas, cuando proceda, por ejemplo, 50 ppm, 12.5 ppm, 6 ppm, 3 ppm, 1.5 ppm o 0.8 ppm.
Ejemplos preparatorios:
"Pf" significa punto de fusión en °C. Los radicales libres representan grupos metilo. Las medidas de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Brucker de 400 MHz, los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con respecto a un patrón de TMS. Los espectros se midieron en disolventes deuterados tal y como se indica.
Para caracterizar los compuestos, se emplearon los siguientes métodos de LC-MS:
Método A
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Método B
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Método C
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Ejemplo 1: 4-r(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-N-formil-2-metil-N-vinilbenzamida
Figure imgf000050_0001
A una suspensión de 20 g del ácido 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoico en 120 mL de diclorometano se añadieron 5.0 mL de dicloruro de oxalilo y 5 gotas de W,W-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación se añadieron 1.9 mL adicionales de dicloruro de oxalilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se evaporó el disolvente para obtener 21.2 g de cloruro de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoílo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2:
Una solución de W-vinilformamida (1.61 mL) y trietilamina (4.65 mL) en diclorometano (40.0 mL) se agitó a temperatura ambiente y a continuación se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0.271 g). La solución incolora transparente se agitó y se enfrió hasta 0-5 °C durante 5 minutos. A esta solución, se añadió gota a gota una solución del cloruro de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoílo obtenido en el paso 1 (10 g) en diclorometano (40.0 mL). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A continuación, la mezcla se extrajo entre diclorometano y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 6.8 g de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.41 (s, 3 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.08 - 4.12 (d, 1 H) 5.20 - 5.22 (m, 1 H) 5.68 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 4 H) 8.95 (s, 1 H)
Ejemplo 2a: N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-formil-2-metilbenzamida (compuesto A002 en la tabla A):
Figure imgf000050_0002
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (1.0 g) en acetato de etilo (10 mL) se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mL). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 500 mg de dibromoformaldoxima (preparada según se describe en la bibliografía: Chemical Communications, 2010, pág. 8475-8477) en 4 porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas y a continuación se añadió más dibromoformaldoxima (125 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 1.02 g de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.41 (s, 3 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.24 Hz, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
Ejemplo 2b: 4-[(5S)-5-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l1-M-form¡l-2-met¡l-M-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-5-illbenzamida (compuesto A004 en la tabla A):
Figure imgf000051_0001
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (200 mg) en acetato de etilo (4.1 mL) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (150 mg). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de bromuro de 2,2,2-trifluoro-W-hidroxiacetimidoílo (aprox. 391 mmol, preparado según se describe en la bibliografía: WO2010014257) en éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y a continuación se calentó hasta 60 °C durante 3h30. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. A continuación, se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 100:0) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 126 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-[3-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]benzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.41 (s, 3 H) 3.50 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=16.9 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 4 H) 8.65 (s, 1 H)
Ejemplo 2c: 5-[[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-2-metilbenzoil1formilamino1-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (compuesto A006 en la tabla A):
Figure imgf000051_0002
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (430 mg) en acetato de etilo (7 mL) se añadió (2£)-2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo (200 mg). A esta mezcla se añadió hidrogenocarbonato de sodio (330 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A continuación, se añadió una cantidad adicional de (2£)-2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo (200 mg) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 8 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 30:70) como disolvente. A continuación, el compuesto aislado se suspendió en 5 mL de pentano y la suspensión se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, se filtró y el sólido se secó al vacío para obtener 412 mg de 5-[[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-met¡lbenzo¡l]form¡lamino]-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-carbox¡lato de etilo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 1.39 - 1.42 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.40 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 4 H) 8.64 (s, 1 H)
Ejemplo 2d: W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida (compuesto A011 en la tabla A):
Figure imgf000052_0001
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (500 mg) en acetato de etilo (5 mL) se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 mL). Después de agitar 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de dicloroformaldoxima (1 mL, 0.91 mol/L en dimetoxietano, preparada como se describe en la bibliografía: Chemical Communications, 2010, pág. 8475-8477) en 2 porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, a continuación se añadió más hidrogenocarbonato de sodio (700 mg) y después una solución de dicloroformaldoxima (1mL, 0.91 mol/L en dimetoxietano, preparada como se describe en la bibliografía: Chemical Communications, 2010, pág. 8475-8477) en 2 porciones en 5 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 428 mg de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.41 (s, 3 H) 3.39 - 3.59 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.91-6.95 (dd, J=5.5 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se preparó W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A010 en la tabla A):
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.41 (s, 3 H) 3.40 - 3.59 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
Ejemplo 2e: 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-formil-2-metil-N-(3-metil-4,5-dih¡dro¡soxazol-5-¡l)benzamida (compuesto A008 en la tabla A) y 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida (compuesto A009 en la tabla A):
Figure imgf000052_0002
A una solución de W-clorosuccinimida (0.55 g) en W,W-dimetilformamida (12 mL) se añadió la oxima del acetaldehído (240 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (0.40 g) y trietilamina (0.58 mL) en W,W-dimetilformamida (2.0 mL). La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, la reacción se calentó hasta 60 °C durante 4 horas. En un recipiente por separado, una solución de W-clorosuccinimida (0.55 g) disuelta en W,W-dimetilformamida (12 mL) con la oxima del acetaldehído (0.24 g) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se añadieron 2 mL de esta solución a la mezcla de reacción. Se agitó adicionalmente a 60 °C durante 3 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 100:0) como disolvente para obtener dos compuestos independientes: se obtuvieron 138 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida junto con 219 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4W-isoxazol-3- il]-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida.
4- [(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.12 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.28 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.72 - 6.87 (m, 1 H) 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 - 7.69 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5 il)benzamida: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.08 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.39 (dd, J=18.2, 7.9 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.9 Hz, 2 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener W-formiI-2-metiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A023 en la tabla A). 1H-RMN ( c D c i 3 , 400 M h z , 6 en ppm): 2.12 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.28 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-cIoro-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A024 en la tabla A) y 2-cIoro-Ñ-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A025 en la tabla A).
2-cIoro-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-il]benzamida (compuesto A024 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.13 (s, 3 H) 3.11 - 3.35 (m, 2 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.71 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H)
2-cIoro-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A025 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.09 (s, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 3.40 (ddd, J=17.9, 9.1, 1.3 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 6.42 (ddd, J=8.9, 7.9, 3.3 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.69 - 7.83 (m, 2 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 4-[(5S)-5-[3-cIoro-5-(trifluorometiI)feniI]-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-formiI-2-metiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)benzamida (compuesto A039 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 62.12 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.28 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.73 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 (s, J=4.57 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 4-[(5S)-5-[3-bromo-5-(trifIuorometiI)feniI]-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-formiI-2-metiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)benzamida
(compuesto A040 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 ppm 2.12 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.28 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.73 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.78 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.71 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-cIoro-4-[(5S)-5-(3,5-dicIoro-4-fIuorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)benzamida (compuesto A033 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 ppm 2.13 (s, 3 H) 3.16 - 3.36 (m, 2 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 3 H) 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-bromo-4-[(5S)-5-(3,5-dicIoro-4-fluorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)benzamida (compuesto A034 en la tabla A) y 2-bromo-4-[(5S)-5-(3,5-dicIoro-4-fIuorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)benzamida (compuesto A036 en Ia tabIa A).
2-bromo-4-[(5S)-5-(3,5-dicIoro-4-fIuorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-il)benzamida (compuesto 0A34 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.13 (s, 3 H) 3.14 - 3.39 (m, 2 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.78 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.76 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
2-bromo-4-[(5S)-5-(3,5-dicIoro-4-fIuorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-il)benzamida (compuesto 0A36 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.09 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=17.9, 2.6 Hz, 1 H) 3.39 (ddd, J=17.9, 9.1, 0.9 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.36 - 6.45 (m, 1 H) 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-bromo-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifluorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A035 en la tabla A) y 2-bromo-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-iI]benzamida (compuesto A037 en la tabla A).
2-bromo-W-formiI-W-(3-metiI-4,5-dihidroisoxazoI-5-iI)-4-[(5S)-5-(3,4,5-tricIorofeniI)-5-(trifIuorometiI)-4H-isoxazoI-3-il]benzamida (compuesto A035 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.13 (s, 3 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 2 H) 4.08 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.70 - 6.90 (m, 1 H) 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.76 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.88 - 8.08 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
2-bromo-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A037 en la tabla A). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.08 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=17.9, 2.9 Hz, 1 H) 3.39 (ddd, J=17.9, 9.2, 1.1 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.36 - 6.44 (m, 1 H) 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 4 H) 7.89 (s, 1 H)
Ejemplo 2f: 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formil-2-metilbenzamida (compuesto A022 en la tabla A):
Figure imgf000054_0001
A una solución de W-clorosuccinimida (0.48 g) en W,W-dimetilformamida (11 mL) se añadió la oxima del propionaldehído (260 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (0.35 g) y trietilamina (0.5 mL) en W,W-dimetilformamida (1.8 mL). La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se calentó hasta 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se guardó en la nevera durante 18 horas, a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 60:40) como disolvente para obtener 360 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-2-metilbenzamida: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm):
1.26 (t, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.50 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 3.29 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 6.77 (dd, J=8.2, 6.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 4 H) 8.66 (s, 1 H)
Ejemplo 2g: N-(3-acetil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A015 en la tabla A) y N-(3-acetil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-formil-2-metilbenzamida (compuesto A014 en la tabla A):
Figure imgf000054_0002
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (0.50 g) en acetato de etilo (5 mL) se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 mL). Después de agitar 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió hidrogenocarbonato de sodio (690 mg) y cloruro de 3-cloro-W-hidroxi-2-oxopropanimidoílo (250 mg, preparado como se describe en la bibliografía: WO2011085170). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se añadió más cloruro de 3-cloro-W-hidroxi-2-oxopropanimidoílo (250 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más y a continuación se añadió más cloruro de 3-cloro-W-hidroxi-2-oxopropanimidoílo (250 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a continuación se calentó hasta 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 10:90) como disolvente para obtener dos compuestos independientes, que se volvieron a purificar utilizando una segunda cromatografía en columna de gel de sílice empleando acetato de etilo/diclorometano (desde 0:100 hasta 10:90) como disolvente, para obtener:
72 mg de W-(3-acetil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.41 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.31 - 3.56 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=11.00, 5.9 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 4 H) 8.63 (s, 1 H)
31 mg de W-(3-acetil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.50 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=18.7, 4.4 Hz, 1 H) 3.47 (dd, J=18.5, 10.1 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=8.9, 3.9 Hz, 1 H) 6.63 (td, J=9.6, 4.6 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H)
Utilizando unas condiciones similares, también se pudieron obtener los siguientes compuestos:
W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A016 en la tabla A) y W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida (compuesto A012 en la tabla A).
W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A016 en la tabla A) 1H-RMN (CDCl3, 400 M h z , 6 en ppm): 2.49 (s, 3 H) 3.09 (dd, J=17.6, 3.7 Hz, 1 H) 3.63 (dd, J=17.9, 9.2 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.52 - 6.79 (m, 2 H) 7.40 -7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H)
W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida (compuesto A012 en la tabla A) 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.42 (s, 3 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 3.74 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=10.4, 5.7 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
Utilizando unas condiciones similares, también se pudieron obtener los siguientes compuestos:
2-cloro-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A017 en la tabla A) y 2-cloro-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A018 en la tabla A).
2-cloro-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A017 en la tabla A): 1H-RMN ( c D c I3 , 400 MHz, 6 en ppm): 3.39 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.64 (s, 2 H) 7.74 (dt, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.78 - 7.95 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
2-cloro-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A018 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 3.13 (dd, J=18.2, 4.2 Hz, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.08 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 6.56 (ddd, J=9.4, 8.3, 4.2 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 3 H) 7.69 - 7.86 (m, 2 H)
Utilizando unas condiciones similares, también se pudo obtener la 4-[(5S)-5-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-2-metilbenzamida (compuesto A21 en la tabla A). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.42 (s, 3 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.74 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.13 - 4.26 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.71 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
Ejemplo 2h: N-(3-ciclopropil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-¡ll-N-formil-2-metilbenzamida (compuesto A031 en la tabla A):
Figure imgf000055_0001
A una solución de W-clorosuccinimida (0.55 g) en W,W-dimetilformamida (12 mL) se añadió la oxima del ciclopropilaldehído (350 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-vinilbenzamida (0.40 g) y trietilamina (0.58 mL) en W,W-dimetilformamida (2 mL). La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se calentó hasta 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se guardó en la nevera durante 18 horas, a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente para obtener 223 mg de W-(3-ciclopropil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 0.84 - 1.00 (m, 4 H) 1.80 - 1.84 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.10 -3.24 (m, 2 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.07 - 4.11 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.52 -7.68 (m, 4 H) 8.65 (s, 1 H)
Ejemplo 3: N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A001 en la tabla A):
Figure imgf000056_0001
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-vinilbenzamida (500 mg) en acetato de etilo (13 mL) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (410 mg). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 260 mg de dibromoformaldoxima (preparada según se describe en la bibliografía: Chemical Communications, 2010, pág. 8475-8477). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 100:0) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 287 mg de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.49 (s, 3 H) 3.13 (dd, J=17.97, 3.67 Hz, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 2 H) 3.94 - 4.16 (m, 1 H) 6.47 - 6.67 (m, 2 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.87 Hz, 2 H)
Ejemplo 4: N-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A003 en la tabla A):
Figure imgf000056_0002
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-vinilbenzamida (500 mg) en tolueno (22 mL) se añadió carbonato de potasio (300 mg) y trietilamina (0.15 mL). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de dicloroformaldoxima (1 mL, 1.4 mol/L en dimetoxietano, preparada como se describe en la bibliografía: Chemical Communications, 2010, pág. 8475-8477) en porciones durante 50 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se añadió a esta suspensión una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL) y acetato de etilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añadió una solución de dicloroformaldoxima (1mL, 1.4 mol/L en dimetoxietano) en porciones durante 3 h 40 minutos, junto con aprox. 240 mg de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 60:0) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 196 mg de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.49 (s, 3 H) 3.06 - 3.13 (m, 1 H) 3.63 (dd, J=18.2, 9.0 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.50 - 6.66 (m, 2 H) 7.44 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.36 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=6.24 Hz, 2 H)
Ejemplo 5: 4-[(5S)-5-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡ll-2-met¡l-N-(3-met¡l-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-il)benzamida (compuesto A009 en la tabla A):
Figure imgf000057_0001
A una soluc¡ón de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzam¡da (100 mg) en acetato de et¡lo (2 mL) y agua (0.11 mL) se añad¡ó carbonato de potas¡o (91 mg). Después de 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de N-h¡drox¡etan¡m¡doílo (61 mg, preparado según se descr¡be en la b¡bl¡ografía: WO2013052394) en acetato de et¡lo (0.3 mL) en porc¡ones durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a esta suspens¡ón una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o (5 ml) y después un poco más de cloruro de N-h¡drox¡etan¡m¡doílo (61 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó un poco más de cloruro de N-h¡drox¡etan¡m¡doílo (61 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 21 horas. Se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de cloruro de N-h¡drox¡etan¡m¡doílo (61 mg) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas, a cont¡nuac¡ón se añad¡ó un poco más de cloruro de N-h¡drox¡etan¡m¡doílo (61 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas y a cont¡nuac¡ón se extrajo entre acetato de et¡lo y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo, el cual se pur¡f¡có a cont¡nuac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo/c¡clohexano (desde 0:100 hasta 70:0) como d¡solvente. A cont¡nuac¡ón, se volv¡ó a pur¡f¡car ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC preparat¡va para obtener 6.8 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-met¡l-N-(3-met¡l-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)benzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.08 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.39 (dd, J=18.2, 7.9 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.9 Hz, 2 H)
Ejemplo 6a: 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡ll-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzam¡da
Figure imgf000057_0002
A una soluc¡ón de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-N-form¡l-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzam¡da (1.75 g) en tetrah¡drofurano (17.5 mL) se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o ac. 2 M (2.15 mL). Después de ag¡tar 3 horas a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se extrajo entre acetato de et¡lo y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo, el cual se pur¡f¡có a cont¡nuac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo/c¡clohexano (desde 0:100 hasta 60:40) como d¡solvente. A cont¡nuac¡ón, se volv¡ó a pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo/d¡clorometano (desde 0:100 hasta 10:90) como d¡solvente para obtener 830 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzam¡da.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.51 (s, 3 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=15.8, 1 H) 7.13-7.20 (m, 1 H) 7.35-7.38 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 4 H)
Ejemplo 6b: 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡ll-2-met¡l-N-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡llbenzam¡da (compuesto A005 en la tabla A):
Figure imgf000058_0001
A una solución de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metil-W-[3-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]benzamida (60 mg) en tetrahidrofurano (0.6 mL) se añadió hidróxido de sodio ac. 2 M (0.06 mL). Después de agitar 2.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 30:70) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 52 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-[3-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]benzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.49 (s, 3 H) 3.14 (dd, J=18.2, 4.2 Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=18.3, 8.4 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 1 H) 6.48 - 6.72 (m, 2 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.9 Hz, 2 H) Ejemplo 6c: 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida (compuesto A026 en la tabla A):
Figure imgf000058_0002
Utilizando unas condiciones similares a las del Ejemplo 6b, se pudo obtener 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida a partir de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formil-2-metilbenzamida.
4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-etil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ó en ppm): 1.13 - 1.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 3 H) 2.88 (dd, J=18.2, 3.1 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=17.9, 8.4 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.32 - 6.49 (m, 2 H) 7.39 -7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.87 Hz, 2 H)
Figure imgf000058_0003
Utilizando unas condiciones similares a las del Ejemplo 6b, se pudo obtener W-(3-ciclopropil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida a partir de W-(3-ciclopropil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida. W-(3-ciclopropil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ó en ppm): 0.70 - 0.91 (m, 2 H) 0.92 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 (td, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.72 (dd, J=17.6, 2.9 Hz, 1 H) 3.26 (dd, J=17.6, 8.4 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 6.29 - 6.54 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.9 Hz, 2 H).
Utilizando unas condiciones similares a las del Ejemplo 6b, se pudo obtener 4-[(5S)-5-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5 (trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida (compuesto A021 en la tabla A):
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.49 (s, 3H) 3.09 (dd, J=18.2, 4.2 Hz, 1 H) 3.63 (dd, J=17.9, 9.2 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.52 - 6.71 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.53-7.54 (m, J=6.2 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H)
Ejemplo____ 6d:____ 5-[[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]amino]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (compuesto A007 en la tabla A):
Figure imgf000059_0001
A una solución de 5-[[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]formilamino]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (200 mg) en tetrahidrofurano (2.0 mL) se añadió hidróxido de sodio ac. 2 M (0.20 mL) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 horas. A continuación, la reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 73 mg de 5-[[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]amino]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 6 en ppm): 1.38
Figure imgf000059_0002
(t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=18.7, 3.7 Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=18.7, 9.5 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.37 (c, J=6.7 Hz, 2 H) 6.54 - 6.73 (m, 2 H) 7.39 -7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=5.87 Hz, 2 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A013 en la tabla A).1H-RMN (CDCl3, 400 M h z , 6 en ppm): 2.49 (s, 3 H) 2.98 - 3.18 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=17.9, 9.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 6.51 - 6.78 (m, 2 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (compuesto A027 en la tabla A): 1H-RMN ( c D c i 3 , 400 M h z , 6 en ppm 2.08 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.68 - 2.93 (m, 1 H) 3.39 (dd, J=17.9, 7.7 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.05 - 4.12 (m, 1 H) 6.29 - 6.54 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H)
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 4-[(5S)-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida (compuesto A028 en la tabla A): 1H-RMN ( c D c I3 , 400 MHz, 6 en ppm 2.08 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.69 - 2.95 (m, 1 H) 3.39 (dd, J=17.9, 7.7 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.02 - 4.23 (m, 1 H) 6.33 - 6.50 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H).
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 4-[(5S)-5-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida (compuesto A029 en la tabla A): 1H-RMN ( c D c I3 , 400 MHz, 5 en ppm): 2.08 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=17.9, 2.6 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=17.9, 7.7 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 1 H) 6.29 - 6.53 (m, 2 H) 7.42 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
Utilizando un procedimiento similar, se pudo obtener 2-cloro-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida (compuesto A038 en la tabla A): 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 6 en ppm): 2.09 (s, 3 H) 2.93 (dd, J=18.3, 2.9 Hz, 1 H) 3.39 (ddd, J=17.9, 8.8, 1.1 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 4.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.36 - 6.46 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 - 7.67 (m, 3 H) 7.67 - 7.82 (m, 2 H)
Ejemplo 8: Preparación de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-metilsulfanilfenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(3-metilsulfanil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida (compuesto A020 en la tabla A):
Figure imgf000060_0001
A una solución de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-formil-2-metilbenzamida (100 mg) en W,W-dimetilformamida (2.0 mL) a temperatura ambiente se añadió tiometóxido de sodio (22 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. A continuación, la reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (desde 0:100 hasta 50:50) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 32 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-metilsulfanilfenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-W-(3-metilsulfanil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)benzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.47 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 2.96 (dd, J=17.4, 2.7 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=17.2, 8.4 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.42 - 6.62 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.49 -7.54 (m, 2 H) 7.63 (s, 2 H)
Ejemplo 8a: Preparación de N-(3-ciano-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-illbenzamida (compuesto A145 en la tabla A):
Figure imgf000060_0002
A una solución de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (0.50 g) en piridina (8.3 mL) se añadió cianuro de cobre (0.15 g). La suspensión amarilla resultante se calentó dos veces en condiciones de microondas durante 20 min a 120 °C. A continuación, la reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo/ciclohexano (gradiente desde 0:10 hasta 10:0) como disolvente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa. De este modo, se obtuvieron 101 mg de N-(3-ciano-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.39 (s, 3 H) 3.19 (dd, J=17.6, 3.7 Hz, 1 H) 3.65 (dd, J=17.9, 9.9 Hz, 1 H) 4.20 -4.50 (m, 2 H) 6.54 (td, J=9.4, 3.7 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H) 7.84 (s, 2 H) 9.58 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
Ejemplo 9: Preparación de 4-rí5S1-5-í3.5-dicloro-4-fluorofenih-5-ítrifluorometih-4/-/-isoxazol-3-ill-A/-í3-metoxi-4.5-d¡hidro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (compuesto A030 en la tabla A):
Figure imgf000060_0003
A una solución de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3 il]-W-formil-2-metilbenzamida (100 mg) disuelta en metanol (2.0 mL) se añadió metilato de sodio aprox. 5.4 M en metanol (0.049 mL) y la solución se agitó durante 22 horas. A continuación, la reacción se extrajo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo crudo, el cual se purificó a continuación mediante HPLC preparativa. De este modo, se obtuvieron 39 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.50 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=17.2, 3.7 Hz, 1 H) 3.47 (dd, J=17.2, 8.8 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.43 (td, J=8.4, 3.7 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H)
Ejemplo 10: N-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]-N-vinilcarbamato de ferf-butilo:
Figure imgf000061_0001
A una solución de 13.72 g de W-vinilcarbamato de ferf-butilo, 23.2 g de trietilamina y 1.14 g de W,W-dimetilpiridin-4-amina en 200 mL de 1,2-dicloroetano se añadió una solución de 41.5 g de cloruro de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoílo (obtenido como se ha descrito en el paso 1 del Ejemplo 1) en 165 mL de 1,2-dicloroetano a 40-50 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, a continuación se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, se añadieron 75 mL de agua y 75 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se aisló la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo/ciclohexano (gradiente desde 1:19 hasta 1:5) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 38.09 g de W-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]-W-vinilcarbamato de ferf-butilo como una goma. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz, ó en ppm): 7.59 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).
Ejemplo 11: N-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzo¡l]carbamato de ferf-butilo (compuesto A67 en la tabla A):
Figure imgf000061_0002
A una mezcla de 26.0 g de W-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]-W-vinilcarbamato de ferf-butilo (Ejemplo 10), 19.7 g de bicarbonato de sodio, 260 mL de bicarbonato de sodio saturado acuoso y 260 mL de acetato de etilo se añadieron 72 mL de una solución de dicloroformaldoxima en dimetoxietano (0.97 N, preparada según se describe en la bibliografía: Chemical Communicafions, 2010, pág. 8475-8477) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de 70 mL de dicloroformaldoxima en dimetoxietano (0.97 N) y se continuó agitando durante 3 días. A continuación, la mezcla se extrajo con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo/ciclohexano (gradiente desde 19:1 hasta 1:5) como disolvente. De este modo, se obtuvieron 24.04 g de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]carbamato de ferf-butilo como un sólido amorfo blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz, ó en ppm): 7.58 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).
Ejemplo 12: N-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (compuesto A003 en la tabla A):
Figure imgf000062_0001
Una solución de 10 g de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-[4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzoil]carbamato de ferf-butilo (Ejemplo 11) en 100 mL de ácido acético se calentó en un baño de aceite a 100 °C. Después de 1 hora, se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash, utilizando acetato de etilo/ciclohexano como disolvente. De este modo, se obtuvieron 6.95 g de W-(3-cloro-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida como una resina incolora, que cristalizó al dejarla reposar. Se observó que los datos analíticos de la muestra obtenida de este modo eran idénticos a los enumerados para el Ejemplo 4. La recristalización en éter proporcionó 5.4 g del producto en forma de cristales incoloros, que se descompusieron al fundirse a 190-192 °C.
Preparación de los isómeros individuales N-[(5R)-3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (ejemplo A146 en la tabla A) y N-[(5S)-3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida (ejemplo A147 en la tabla A)
Figure imgf000062_0002
La mezcla de isómeros de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
Método de HPLC analítica:
HPLC: Waters UPLC - HClass, detector DAD de Waters UPLC
Columna: Daicel CHIRALPAK® IA, 3 pm, 0.46 cm x 10 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 80/20
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en DCM/iPrOH 50/50
Inyección: 2 pL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545.
Columna: Daicel CHIRALPAK® IA, 5 pm, 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 80/20
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 260 nm
Concentración de la muestra: 66 mg/mL en (heptano/EtOAc 1/1)
Inyección: 75 pL - 450 pL
Resultados:
Primer enantiómero eluido____________________ | Segundo enantiómero eluido
Figure imgf000063_0004
El compuesto con el tiempo de elución de 9.13 min es W-[(5S)-3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida,
Figure imgf000063_0001
mientras que el compuesto con el tiempo de elución de 19.23 min es W-[(5R)-3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida.
Figure imgf000063_0002
Preparación de los isómeros individuales N-[(5S)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (ejemplo A148 en la tabla A) y N-[(5R)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida (ejemplo A149 en la tabla A)
Figure imgf000063_0003
La mezcla de isómeros de W-[3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
HPLC: Waters UPLC - HClass, detector DAD de Waters UPLC
Columna: Daicel CHIRALPAK® IA, 3 pm, 0.46 cm x 10 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 70/30
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en DCM/iPrOH 50/50
Inyección: 2 pL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545.
Columna: Daicel CHIRALPAK® IA, 5 pm, 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 70/30
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 2365 nm
Concentración de la muestra: 100 mg/mL en EtOAc
Inyección: 200 gL - 300 gL
Resultados:
Figure imgf000064_0004
El compuesto con el tiempo de elución de 6.52 min es N-[(5S)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida,
Figure imgf000064_0001
mientras que el compuesto con el tiempo de elución de 11.93 min es N-[(5R)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzamida.
Figure imgf000064_0002
Preparación de los isómeros individuales 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[(5S)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida (ejemplo A150 en la tabla A) y 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-N-[(5R)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida (ejemplo A151 en la tabla A)
Figure imgf000064_0003
La mezcla de isómeros de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
HPLC: Waters UPLC - HClass, detector DAD de Waters UPLC
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC, 3 gm, 0.46 cm x 10 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 70/30
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en DCM/iPrOH 50/50
Inyección: 2 gL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC, 5 gm, 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/EtOAc 70/30
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 265 nm
Concentración de la muestra: 100 mg/mL en EtOAc
Inyección: 50 gL - 250 gL
Resultados:
Figure imgf000065_0004
El compuesto con el tiempo de elución de 7.02 min es 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-[(5S)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida,
Figure imgf000065_0001
mientras que el compuesto con el tiempo de elución de 10.18 min es 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-[(5R)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida.
Figure imgf000065_0002
Preparación de los isómeros individuales N-[(5S)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-N-[2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzoil]carbamato de terf-butilo y N-[(5R)-3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-N-[2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzoil]carbamato de terf-butilo (ejemplos A152 y A153 en la tabla A)
Figure imgf000065_0003
La mezcla de isómeros de W-[3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-W-[2-metil-4-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]benzoil]carbamato de terf-butilo se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
HPLC: Waters UPLC - HClass, detector DAD de Waters UPLC
Columna: Daicel CHIRALPAK® IB, 3 pm, 0.46 cm x 10 cm
Fase móvil: Hept/EtOH 90/10
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en MeOH
Inyección: 2 pL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545.
Columna: Daicel CHIRALPAK® IA, 5 pm, 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/iPr 80/20
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 265 nm
Concentración de la muestra: 27 mg/mL en DCM/iPr
Inyección: 300 pL - 400 pL
Resultados:
Figure imgf000066_0003
Preparación de los isómeros individuales 4-[(5S)-5-(3.5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-2-metil-N-[(5S)-3-(trifluorometil)-4.5-dihidroisoxazol-5-il1benzamida y 4-[(5S)-5-(3.5-diclorofenil)-5-(trifluorometN)-4H-isoxazol-3-il1-2-metil-N-[(5R)-3-(trifluorometil)-4.5-dihidroisoxazol-5-il1benzamida (ejemplos A154 y A155 en la tabla A, respectivamente)
Figure imgf000066_0001
La mezcla de isómeros de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡l]-2-metil-N-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]benzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
SFC:Waters Acquity UPC2/QDa
Detector de PDA Waters Acquity UPC2
Columna: Daicel SFC CHIRALPAK® IA. 3 gm. 0.3 cm x 10 cm. 40 °C
Fase móvil: A: CO2 B: EMI
gradiente: 10% de B en 4.8 min
ABPR: 1800 psi
Tasa de flujo: 2.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en Hept/iPr 50/50
Inyección: 1 gL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545.
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC. 5 gm. 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/iPr 90/10
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 220 nm
Concentración de la muestra: 140 mg/mL en DCM/EE 1/2
Inyección: 70 gL
Resultados:
Figure imgf000066_0004
Preparación de los isómeros individuales 4-[(5S)-5-(3.5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-2-metil-N-[(5S)-3-(2.2.2-trifluoroetoxi)-4.5-dihidroisoxazol-5-il1benzamida y 4-[(5S)-5-(3.5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-2-metil-N-[(5R)-3-(2.2.2-trifluoroetoxi)-4.5-dihidroisoxazol-5-il1benzamida (ejemplos A156 y A157 en la tabla A, respectivamente)
Figure imgf000066_0002
La mezcla de isómeros de 4-[(5S)-5-(3.5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il1-2-metil-N-[3-(2,2.2-trifluoroetoxi) 4,5-dihidroisoxazol-5-il]benzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
SFC:Waters Acquity UPC2/QDa
Detector de PDA Waters Acquity UPC2
Columna: Daicel SFC CHIRALPAK® IA, 3 pm, 0.3 cm x 10 cm, 40 °C
Fase móvil: A: CO2 B: EMI gradiente: 10% de B en 4.8 min
ABPR: 1800 psi
Tasa de flujo: 2.0 mL/min
Detección: 265 nm
Concentración de la muestra: 1 mg/mL en Hept/iPr 50/50
Inyección: 1 pL
Método de HPLC preparativa:
Sistema de autopurificación de Waters: administrador de muestras 2767, detector UV/visible 2489, módulo de gradiente cuaternario 2545.
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC, 5 pm, 1.0 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/iPr 90/10
Tasa de flujo: 10 mL/min
Detección: UV 220 nm
Concentración de la muestra: 140 mg/mL en DCM/EE 1/2
Inyección: 70 pL
Resultados:
Figure imgf000067_0002
Preparación de los isómeros individuales 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometN)-4H-isoxazol-3-il]-N-[(5S)-3-etoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida y 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[(5R)-3-etoxi-
Figure imgf000067_0001
La mezcla de isómeros de 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-N-[3-etoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-2-metilbenzamida se sometió a resolución quiral mediante cromatografía de HPLC preparativa utilizando las condiciones que se exponen a continuación en la presente.
Método de HPLC analítica:
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC, 5 pm, 0.46 cm x 25 cm
Fase móvil: Hept/EtOH/dietilamina 90/10
Tasa de flujo: 1.0 mL/min
Detección: DAD 270 nm
Muestra disuelta en EtOH
Temperatura: 25 °C
Método de HPLC preparativa:
Columna: Daicel CHIRALPAK® IC, 5 pm, 3 cm x 25 cm
Fase móvil: dióxido de carbono/metanol 60/40
Tasa de flujo: 120 mL/min
Temperatura: 25 °C
Presión de salida: 130 bar
Resultados:
| Primer enantiómero eluido: compuesto A158 | Segundo enantiómero eluido: compuesto A159
Figure imgf000068_0003
Preparación de M-í3-bromo-4.5-d¡h¡droisoxazol-5-¡l)formam¡da
Figure imgf000068_0001
A una solución enfriada (0-5 °C) de W-vinilformamida (13.0 g) en acetato de etilo (366 mL), se añadió una solución de bicarbonato de sodio (77.6 g) en agua (183 mL). Después de 15 min, se añadió a esta suspensión bifásica una solución de la oxima de la dibromometanona (40.8 g) en acetato de etilo (50 mL). a la vez que se mantenía la temperatura entre 5 y 10 °C (se observó una evolución lenta de gas). Después de completar la adición. la reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente (ta) durante 3.5 horas. A continuación. la mezcla se extrajo dos veces entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener 32.6 g de un aceite turbio de color marrón. que corresponde a la W-^-bromo^^-dihidroisoxazol^-ilformamida deseada y se pudo utilizar como tal en los siguientes pasos. 1H-RMN (CDCl3. 400 MHz. 5 en ppm): 3.02 - 3.19 (m. 1 H) 3.49 - 3.66 (m.
1 H) 5.86 - 6.43 (m. 1 H) 6.84 - 7.25 (m. 1 H) 8.16 - 8.31 (m. 1 H)
Preparación de W-P-bromo^^-dihidroisoxazol^-iDcarbamato de ferf-butilo
Figure imgf000068_0002
Método 1: a partir de W-vinilcarbamato de ferf-butilo
Una suspensión de W-vinilcarbamato de ferf-butilo (25.0 g) y carbonato de potasio (49.2 g) en tetrahidrofurano (262 mL) se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió a esta mezcla una solución de la oxima de la dibromometanona (39.0 g) en tetrahidrofurano (89.0 mL) a 0-5 °C y se agitó durante una hora. A continuación. la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 horas. A continuación. la mezcla se extrajo dos veces entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener 46.1 g de un compuesto crudo. Se agitaron 30 g de este crudo con 50 mL de éter dietílico durante 2 horas. La suspensión resultante de color beige se filtró. se lavó con 2x 20 mL de éter dietílico y 2x 50 mL de pentano. a continuación se secó al vacío para obtener 26.54 g de un sólido blanco que correspondió al W-^-bromo^^-dihidroisoxazol^-i^carbamato de ferf-butilo deseado. 1H-RMN (CDCl3. 400 MHz. 5 en ppm): 1.47 (s. 9 H) 2.95 (dd. J=18. 4.8 Hz. 1 H) 3.49 (dd. J=18. 9.7 Hz. 1 H) 5.42 (s a. 1 H) 6.15 (s a. 1 H)
Método 2: a partir de W-^-bromo^^-dihidroisoxazol^-ilformamida
En un matraz de fondo redondo. se disolvió W-^-bromo^^-dihidroisoxazol^-ilformamida (200 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) y a continuación se añadió 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (DMAP. 190 mg) a ta. La mezcla de reacción se enfrió y la mezcla se mantuvo entre 5 °C y 10 °C. a continuación se añadió gota a gota una solución de carbonato de ferf-butoxicarbonilo y ferf-butilo (250 mg) en THF (2 mL) durante un periodo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a ta. A continuación. se añadió una solución de NaOH (5.18 mL. 1 N) a ta y después se agitó la mezcla durante una hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener una mezcla cruda. la cual se purificó a continuación utilizando un aparato Rf Combiflash. empleando gel de sílice y se eluyó con ciclohexano/EtOAc (desde 100/0 hasta 70/30). De este modo. se obtuvieron 185 mg de W-^-bromo^^-dihidroisoxazol^-iOcarbamato de ferf-butilo.
1H-RMN (DMSO-d6. 400 MHz. 5 en ppm): 1. 40 (s. 9 H) 2.94 (dd. J=17.8. 4.6 Hz. 1 H) 3.53 (dd. J=17.8. 9.7 Hz. 1 H) 5.91 (td. J=9.6. 4.4 Hz. 1 H) 8.29 (d. J=9.6 Hz. 1 H)
Preparación de W-^-metoxi^^-dihidroisoxazol^-iDcarbamato de ferf-butilo
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A una suspensión de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de ferf-butilo (21.3 g) en metanol (256 mL), se añadió metanolato de sodio (al 30% en metanol, 22 mL) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 24 h. A continuación, la mezcla se extrajo con salmuera y acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en ~70 mL de éter dietílico y se agitó durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con ~25 mL de éter dietílico y a continuación con 3x 40 mL de pentano. El sólido se secó al vacío para obtener 12.18 g de W-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de ferf-butilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.46 (s, 9 H) 2.68 (dd, J=17.2, 4.0 Hz, 1 H) 3.29 (dd a, J=17.2, 8.8 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.34 - 5.53 (m, 1 H) 5.97 - 6.17 (m, 1 H).
Utilizando un procedimiento similar, empleando W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de ferf-butilo y etóxido de sodio, se pudo preparar el compuesto W-(3-etoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de ferf-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 2.67 (dd, J=17.1, 4.2 Hz, 1 H) 3.29 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 1 H) 4.21 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 5.29 - 5.54 (m, 1 H) 5.92 - 6.16 (m, 1 H)
Utilizando un procedimiento similar, empleando W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)acetamida y metóxido de sodio, se pudo preparar el compuesto W-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)acetamida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 2.02 (s, 3 H) 2.74 (dd, J=17.2, 3.7 Hz, 1 H) 3.34 (dd, J=17.2, 8.8 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.26 (td, J=8.6, 4.0 Hz, 1 H) 6.34 - 6.58 (m, 1 H)
Preparación de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formilcarbamato de bencilo:
y ~
Figure imgf000069_0001
A una mezcla fría de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)formamida (0.567 g) en THF (16 mL), mantenida entre 5 °C y 10 °C, se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0.074 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min adicionales a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a esta mezcla cloroformiato de bencilo (0.5 g) y la reacción se agitó durante 2 días a ta. A continuación, se añadió una cantidad adicional de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0.075 g) y cloroformiato de bencilo (B, 0.5 g) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 min más. A continuación, se añadió a esta mezcla una solución saturada de NH4Cl (20 mL). Posteriormente, se añadió EtOAc (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener una mezcla cruda, la cual se purificó a continuación utilizando un aparato Rf Combiflash, empleando gel de sílice y se eluyó con ciclohexano/EtOAc (desde 100/0 hasta 50/50). De este modo, se obtuvieron 507 mg de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formilcarbamato de bencilo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 3.26 - 3.52 (m, 2 H) 5.25 - 5.41 (m, 2 H) 6.70 - 6.81 (m, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 5 H) 9.21 (s, 1 H)
Preparación de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formilacetamida:
Figure imgf000069_0002
A una mezcla de W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)formamida (1 g) en THF (25 mL), se añadió DMAP a temperatura ambiente, a continuación la mezcla de reacción se enfrió y la mezcla se mantuvo entre 5 °C y 10 °C. Se añadió anhídrido acético (0.55 mL) gota a gota a esta mezcla durante un periodo de 5 min y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, se añadieron EtOAc y agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener un sólido (950 mg), el cual contenía W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-W-formilacetamida, que se pudo utilizar como tal en el siguiente paso. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.47 (s, 3 H) 3.26 - 3.40 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 6.66 - 6.88 (m, 1 H) 9.09 (s, 1 H)
También se pudo aislar W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)acetamida de la misma reacción, pero llevando a cabo un tratamiento básico (solución de hidróxido de sodio). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.03 (s, 3 H) 2.93 - 3.10 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 1 H) 6.34 (td, J=9.2, 4.0 Hz, 1 H) 6.40 - 6.60 (m, 1 H)
Preparación de N-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de bencilo
Paso 1: Preparación de N-formil-N-vinilcarbamato de bencilo
A / v
Figure imgf000070_0001
A una suspensión fría de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 1.98 g) en THF (110 mL) se añadió gota a gota N-vinilformamida (1.7 g) y la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. A continuación, se añadió cloroformiato de bencilo (4 g) a esta mezcla de reacción en porciones. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 7 h. A continuación, se añadió una solución saturada de NH4Cl (50 mL) a esta mezcla. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener una mezcla cruda, la cual se purificó a continuación utilizando un aparato Rf Combiflash, empleando gel de sílice y se eluyó con ciclohexano/EtOAc (desde 100/0 hasta 50/50). De este modo, se obtuvieron 2 g de N-formil-N-vinilcarbamato de bencilo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 5.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 5.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=16.1, 9.5 Hz, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 5 H) 9.33 (s, 1 H).
Paso 2: Preparación de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formilcarbamato de bencilo:
Figure imgf000070_0002
A una solución de N-formil-N-vinilcarbamato de bencilo (1.2 g) disuelto en acetato de etilo (29 ml), se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado (29 mL) e hidrogenocarbonato de sodio (2.53 g). A esta mezcla de reacción, se añadió la oxima de la dibromometanona (2.42 g) y la reacción se agitó durante 18 h. A continuación, se añadió una solución saturada de NH4Cl (30 mL) a esta mezcla. Posteriormente, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener una mezcla cruda, la cual se purificó a continuación utilizando un aparato Rf Combiflash, empleando gel de sílice y se eluyó con ciclohexano/EtOAc (desde 100/0 hasta 50/50). De este modo, se obtuvieron 1.39 g de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formilcarbamato de bencilo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 3.25 - 3.49 (m, 2 H) 5.23 -5.40 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 7.32 - 7.48 (m, 5 H) 9.21 (s, 1 H)
Paso 3: Preparación de N-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbamato de bencilo:
Figure imgf000070_0003
A una solución de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-formilcarbamato de bencilo 1.67 g en metanol (51 mL) se añadió Cs2CO3 (1.68 g) a ta y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h.
Se añadió EtOAc (30 mL) a la mezcla obtenida y a continuación la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener una mezcla cruda, la cual se purificó a continuación utilizando un aparato Rf Combiflash, empleando gel de sílice y se eluyó con ciclohexano/EtOAc (desde 100/0 hasta 50/50). De este modo, se obtuvieron 0.377 g de N-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-¡l)carbamato de bencilo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.73 (d, J=14 Hz, 1 H) 3.24 - 3.42 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 5.04 - 5.27 (m, 2 H) 5.64 (s a, 1 H) 6.09 (s a, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H).
Preparación de 4-acet¡l-N-form¡l-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzamida y 4-acet¡l-2-met¡l-N-v¡n¡lbenzamida
Figure imgf000071_0001
Se d¡solv¡eron W-v¡n¡lformam¡da (6.69 g), tr¡et¡lam¡na (17.7 mL) y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (1.04 g) en d¡clorometano (99.0 mL) y esta soluc¡ón se enfr¡ó hasta 0-5 °C. A esta soluc¡ón, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de cloruro de 4-acet¡l-2-met¡lbenzoílo (16.5 g) en d¡clorometano (66.0 mL). La mezcla de color marrón oscuro obten¡da se ag¡tó a ta durante 3 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se extrajo dos veces entre d¡clorometano y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSÜ4), se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se absorb¡ó en ¡solute y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía con 0-100% de EtOAc/c¡clohexano (ut¡l¡zando el aparato Rf Comb¡flash) para obtener 2 compuestos. De este modo, se obtuv¡eron 10.16 g de 4-acet¡l-W-form¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da y 5.72 g de 4-acet¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da. 4-acet¡l-W-form¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.43 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 5.23 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.73 (ddd, J=16.3, 9.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.78 - 7.92 (m, 2 H) 8.94 (s, 1 H).
4-acet¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.52 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 1 H) 4.76 (dd, J=15.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=15.8, 11.00, 8.8 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 2 H) 7.73 - 7.87 (m, 2 H) Preparac¡ón de 4-acet¡l-N-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000071_0002
Se d¡solv¡ó 4-acet¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da (4.50 g) en acetato de etilo (40.5 mL) y a esta soluc¡ón se añad¡eron una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o (40.5 mL) e h¡drogenocarbonato de sod¡o (9.39 g) a ta. A esta suspens¡ón, se añad¡ó lentamente la ox¡ma de la d¡bromometanona (5.84 g) (se observó una l¡gera evoluc¡ón de gas) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 18 h. Se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de la ox¡ma de la d¡bromometanona (1.80 g) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y NaHCO3 sat. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se suspend¡ó en 40 mL de éter d¡¡sopropíl¡co y se ag¡tó a ta durante 30 m¡nutos. El sól¡do resultante se f¡ltró y se lavó con 2x 15 mL de DIPE y 2x 20mL de pentano. El sól¡do se secó al vacío para obtener 6.67 g de 4-acet¡l-W-Í3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.50 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=18.2, 4.2 Hz, 1 H) 3.66 (dd, J=18.0, 9.5 Hz, 1 H) 6.53 (td, J=9.2, 4.0 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
Preparac¡ón de 4-acet¡l-N-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-N-form¡l-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000071_0003
Se d¡solv¡ó 4-acet¡l-W-form¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da (8.41 g) en acetato de et¡lo (84.1 mL) y se añad¡eron una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o (84.1 mL) e h¡drogenocarbonato de sod¡o (15.4 g) a ta. A esta suspens¡ón, se añad¡ó lentamente la ox¡ma de la d¡bromometanona (9.59 g) (se observó una l¡gera evoluc¡ón de gas) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 18 h. Se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de la ox¡ma de la d¡bromometanona (2.95 g) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y NaHCO3 sat. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se absorb¡ó en ¡solute y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía con 0-100% de EtOAc/c¡clohexano (ut¡l¡zando el aparato Rf Comb¡flash) para obtener 9.87 g de 4-acet¡l-W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-W-form¡l-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 Mhz, 5 en ppm): 2.43 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.43 - 3.63 (m, 2 H) 6.88 (dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 8.65 (s, 1 H).
Preparación de 4-acet¡l-N-í3-metox¡-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡h-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000072_0001
A una soluc¡ón de 4-acet¡l-W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (1.65 g) suspend¡da en metanol (16.5 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de met¡lato de sod¡o (al 30% en metanol. 1.74 mL) a ta. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 21 horas y a cont¡nuac¡ón la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para obtener un res¡duo crudo. El res¡duo crudo se suspend¡ó en 40 mL de éter d¡¡sopropíl¡co y se ag¡tó durante 1 hora a ta. La suspens¡ón se f¡ltró y el sól¡do se lavó con 2x 10 mL de éter d¡¡sopropíl¡co y 2x 20mL de pentano. El sól¡do se secó al vacío para obtener 1.18 g de 4-acet¡l-W-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡l-benzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.51 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=17.2, 3.7 Hz, 1 H) 3.39 - 3.53 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.45 (td, J=8.6, 3.7 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 2 H).
Preparac¡ón de 4-acet¡l-N-(3-etox¡-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000072_0002
Una mezcla de 4-acet¡l-W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (3.50 g) suspend¡da en etanol (10 mL) se enfr¡ó hasta 0 °C con un baño de h¡elo/H2O. Se añad¡ó una soluc¡ón de etílato de sod¡o (al 21% en metanol, 7.3 mL) gota a gota durante 1 hora. Se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta ta y se ag¡tó a ta durante 1.5 horas. Después de añad¡r H2O a la mezcla de reacc¡ón, se formó c¡erta cant¡dad de sól¡do. Este se f¡ltró y se lavó con H2O; se d¡solv¡ó en DCM, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 1.15 g de 4-acet¡l-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da.
Las aguas madres de la mezcla de reacc¡ón se extrajeron tres veces con AcOEt. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se pur¡f¡có med¡ante una columna de gel de síl¡ce (c¡clohexano - AcOEt 7:3) para obtener 300 mg de 4-acet¡l-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz, ó en ppm): 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=16.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 4.12 (c, J=7.0 Hz, 2 H) 6.17-6.23 (m, 1 H) 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 - 7.84 (m, 2 H) 9.5 (d a, J=8.8 Hz, 1 H).
Preparac¡ón de 4-acet¡l-N-(3-cloro-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000072_0003
Se d¡solv¡ó 4-acet¡l-2-met¡l-W-v¡n¡lbenzam¡da (12.47 g) en acetato de et¡lo (49 mL) y a esta soluc¡ón se añad¡eron una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o (63 mL) e h¡drogenocarbonato de sod¡o sól¡do (14.48 g) a ta. Se añad¡ó lentamente la ox¡ma de la d¡clorometanona (55 mL, 0.94 M en DME) a esta suspens¡ón a 0 °C y se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta ta. Se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de la ox¡ma de la d¡clorometanona (50 mL, 0.94 M en DME) durante 3h30 y a cont¡nuac¡ón la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 18 horas a ta. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y H2O. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se evaporaron para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se suspend¡ó en 20 mL de una mezcla de AcOEt y Et2O (1:1) y se ag¡tó a ta durante 30 m¡nutos. El sól¡do resultante se filtró y se secó al vacío para obtener 5.2 g de 4-acet¡l-W-(3-cloro-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz, ó en ppm): 2.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=18.0, 4.0 Hz, 1 H) 3.66 (dd, J=17.8, 9.7 Hz, 1 H) 6.53 (s a, 1 H) 7.5 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (m, 2 H) 7.79 (d a, J=7.3 Hz, 1 H).
Preparación de 4-[3-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4.4.4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡ll-N-(3-metox¡-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-metilbenzamida
Figure imgf000073_0001
Una soluc¡ón de 4-acet¡l-W-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (0.5 g) se suspend¡ó en tolueno (5.0 mL) y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó 1-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanona (0.71 g) con tr¡et¡lam¡na (0.25 mL). La suspens¡ón se ag¡tó y se calentó a 40 °C durante 6 horas. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de tr¡et¡lam¡na (0.25 mL) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 2 horas. Se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se mantuv¡era a ta durante 17 horas y a cont¡nuac¡ón la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 8.5 horas. Se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se mantuv¡era a ta durante aprox. 65 horas y a cont¡nuac¡ón se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSÜ4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se absorb¡ó en ¡solute y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía con 0-100% de EtOAc/c¡clohexano (ut¡l¡zando el aparato Rf Comb¡flash) para obtener 343 mg de 4-[3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡ll-W-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.53 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=17.2, 3.7 Hz, 1 H) 3.48 (dd, J=17.2, 8.8 Hz, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.44 (td, J=8.7, 3.7 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 2 H)
En un t¡po s¡m¡lar de reacc¡ón, se preparó 4-[3-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da: A una suspens¡ón de 4-acet¡l-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (11 g) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (55 mL), se añad¡ó gota a gota 1-(3.5-d¡clorofen¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetanona (14 g) a 23 oC, segu¡da de tr¡et¡lam¡na (12.4 mL). La suspens¡ón se ag¡tó y se calentó a 60 °C durante 4 horas. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una cant¡dad ad¡c¡onal de 1-(3,5-d¡clorofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanona (0.8575 g) a la mezcla de reacc¡ón a 60 °C y se cont¡nuó ag¡tando durante 2 horas más. Se perm¡t¡ó que la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ara a 23 oC durante 1 hora, a cont¡nuac¡ón se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y agua. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se suspend¡ó en TBME/c¡clohexano (1:2), se ag¡tó durante 1 h y se f¡ltró el sól¡do formado. De este modo, se pud¡eron obtener 16 g de 4-[3-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 5 en ppm): 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.40 (dd, J=16.8, 9.2 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.12 (c, J=7.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=18.0 Hz, 1H), 6.21 (td, J=8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.51 (d, J=8.7 Hz, 1H).
Preparac¡ón de N-(3-bromo-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[3-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4.4.4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡ll-N-form¡l-2-met¡lbenzam¡da_____ y____ N-(3-bromo-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[3-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4.4.4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡ll-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000073_0002
Ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se acaba de descr¡b¡r, se pud¡eron preparar los s¡gu¡entes compuestos:
W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-W-form¡l-2-met¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 8 en ppm): 2.46 (s, 3 H) 3.44 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 7.49 (d, J=8.1Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.80 - 7.93 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H)
W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-2-met¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.53 (s, 3 H) 3.13 (dd, J=18.0, 4.0 Hz, 1 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.53 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.73 -7.83 (m, 2 H)
Preparación de 4-[(E)-3-(3.5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4.4.4-tr¡fluorobut-2-eno¡ll-N-(3-metox¡-4.5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-metilbenzamida
Figure imgf000074_0001
A una soluc¡ón de 4-[3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-W-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (0.340 g) en p¡r¡d¡na (1.27 mL) se añad¡ó 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (7 mg) y anhídr¡do acét¡co (0.11 mL) y la reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 3.5 horas. La mezcla de reacc¡ón se extrajo dos veces entre acetato de et¡lo y una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para obtener un res¡duo crudo. Este producto crudo se suspend¡ó en 4 mL de éter d¡¡sopropíl¡co. La suspens¡ón se f¡ltró y el sól¡do se lavó con 2x 1 mL de éter d¡¡sopropíl¡co y 2x 2mL de pentano. El sól¡do se secó al vacío para obtener 269 mg de 4-[(E)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-W-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.50 (s, 3 H) 2.85 (dd, J=17.2, 3.3 Hz, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.34 - 6.48 (m, 1 H) 6.48 - 6.60 (m, 1 H) 7.24 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
En un t¡po s¡m¡lar de reacc¡ón, se preparó 4-[(E)-3-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da: A una soluc¡ón de 4-[3-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡butano¡l]-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (7.5 g) en 1,4-d¡oxano (38 mL) se añad¡ó W,W-d¡et¡letanam¡na (4.6 mL), 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0.17 g) y anhídr¡do acét¡co (2.3 mL). La reacc¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 3.5 horas. La masa de la reacc¡ón se vert¡ó sobre agua fría (150 mL, 10 °C) y el prec¡p¡tado resultante se separó por f¡ltrac¡ón y se secó para obtener un sól¡do crudo (6.86 g). Este mater¡al crudo se suspend¡ó en etanol/agua (5:1) y se calentó a 78 °C durante 1 hora. La suspens¡ón resultante se enfr¡ó hasta 23 °C, se f¡ltró y se secó para obtener 6.0 g de 4-[(E)-3-(3,5-d¡clorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-W-(3-etox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ó en ppm): 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.40 (dd, J=16.8, 9.3 Hz, 1H), 4.12 (c, J=7.0 Hz, 2H), 6.20 (td, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.55 (d, J=8.8 Hz, 1H).
Preparac¡ón de N-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[(E)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-2-met¡lbenzam¡da y N-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[(E)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-N-form¡l-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000074_0002
Ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se acaba de descr¡b¡r, se pud¡eron preparar los s¡gu¡entes compuestos:
W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[(E)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-W-form¡l-2-met¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.42 (s, 3 H) 3.42 - 3.66 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 8.60 (s, 1 H)
W-(3-bromo-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-4-[(E)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-eno¡l]-2-met¡lbenzam¡da: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, ó en ppm): 2.50 (s, 3 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 1 H) 6.52 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H)
Preparac¡ón de 4-[(5S)-5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4H-¡soxazol-3-¡ll-N-(3-metox¡-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-5-¡l)-2-met¡lbenzam¡da
Figure imgf000075_0001
A una suspensión de 4-[(E)-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-W-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida (0.10 g) en 1,2-dicloroetano (0.96 mL) se añadió bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilquininio (0.011 g). La mezcla de reacción se enfrió hasta -20 °C, a continuación se añadió hidroxilamina (ac. al 50%, 0.026 mL) seguida de una solución de hidróxido de sodio (2 N, 0.015 mL). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 24 h, a continuación se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo dos veces entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener un residuo crudo. Este producto crudo se absorbió en isolute y se purificó mediante cromatografía con 0-100% de EtOAc/ciclohexano (utilizando el aparato Rf Combiflash) para obtener 73 mg de 4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-W-(3-metoxi-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metilbenzamida. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.50 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=17.2, 3.7 Hz, 1 H) 3.47 (dd, J=17.2, 8.8 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.03 - 4.13 (m, 1 H) 6.44 (td, J=8.6, 3.7 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.52 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H)
Preparación de N-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida
Figure imgf000075_0002
Utilizando un procedimiento similar al que se acaba de describir, se pudo preparar el siguiente compuesto:
W-(3-bromo-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-4-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metilbenzamida: 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, 5 en ppm): 2.47 (s, 3 H) 3.13 (ddd, J=18.1, 4.1, 2.7 Hz, 1 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 4.09 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 6.50 (td, J=9.1, 3.8 Hz, 1 H) 6.62 - 6.78 (m, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H)
Tabla A: Compuestos de acuerdo con la invención
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
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Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
*remítase a la información de RMN/HPLC quiral en la sección experimental
Compuesto A144: mezcla de isómeros, 1H RMN (600 MHz, CDCL3) 8 ppm 2.40 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.54 (dd, J=17.8, 11.3 Hz, 1 H) 3.61 (dd, J=17.8, 5.0 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=17.2 Hz, 2 H) 3.81 (dd, J=18.2, 10.4 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=18.2, 5.6 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.2 Hz, 2 H) 7.01 (dd a, J=10.9, 5.3 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=10.9, 5.4 Hz, 1 H) 7.40 (d a,J=7.9 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=6.0 Hz, 4 H) 7.60 - 7.64 (m, 4 H) 8.65 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.12 (s a, 1 H)
Ejemplos biológicos:
Estos ejemplos ilustran las propiedades pesticidas/insecticidas de los compuestos de fórmula (I).
Los ensayos se llevaron a cabo como se indica a continuación:
Spodoptera littoralis (oruga de la hoja del algodón egipcio):
Se colocaron discos foliares de algodón en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones acuosas de prueba preparadas a partir de soluciones madre de 10000 ppm en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. Se evaluó la mortalidad, el efecto de inhibición de la alimentación y la inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con muestras no tratadas 3 días después de la infestación. El control de Spodoptera littoralis por parte de una muestra de prueba se produce cuando al menos un parámetro de entre la mortalidad, el efecto de inhibición de la alimentación y la inhibición del crecimiento es mayor que en la muestra no tratada. Los siguientes compuestos dieron como resultado al menos un 80% de control con una tasa de aplicación de 200 ppm:
A001 A002; A003; A004; A005 ; A006; A007; A008; A009; A010; A011 ; A012; A013; A014; A015; A016; A017 A018 A020 A021; A022; A023; A024 ; A025; A026; A027; A028; A029; A030; A031 ; A032; A033; A034; A035; A036; A037; A038 A039; A040; A041; A042 ; A043; A044; A045; A046; A047; A048; A049; A050; A051 ; A052; A053; A054; A055; A056 A057; A058; A059; A060 ; A061 ; A062; A063; A064; A065; A066; A067; A068; A069; A070; A071 ; A072; A073; A074 A075; A076; A077; A078 ; A079; A080; A081 ; A082; A083; A084; A085; A086; A087; A088; A089; A090 A091 A092 A093; A094; A095; A096 ; A097; A098; A099; A100; A101 ; A102; A103; A104; A105; A106; A107; A108 A109 A110 A111; A112; A113; A114 ; A115; A116; A117; A118; A119; A120; A121 ; A122; A123; A124; A125; A126 A127 A128 A129; A130; A131; A132; A133; A134; A135; A136; A137; A138; A139; A140; A141; A142; A143; A144;A145 A146 A147; A148; A149; A150; A151; A152; A153; A154; A155; A156; A157; A158; A159.
Plutella xylostella (polilla del repollo):
Se trataron placas de microtitulación de 24 pocillos con una dieta artificial con soluciones acuosas de prueba preparadas a partir de soluciones madre de 10000 ppm en DMSO pipeteando. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (de 10 a 15 por pocilio). Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento de las muestras en
comparación con muestras no tratadas 5 días después de la infestación. Los siguientes compuestos tuvieron un efecto
de al menos un 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) con una tasa de
aplicación de 200 ppm:
A001 ; A002 ; A003; A004; A005; A006; A007; A008; A009; A010; A011 ; A012; A013 ; A014; A015; A016; A017 A018
A020 ; A021 ; A022; A023; A024; A025; A026; A027; A028; A029; A030; A031 ; A032 ; A033; A034; A035; A036; A037;
A038 ; A039 ; A040; A041 ; A042; A043; A044; A045; A046; A047; A048; A049; A050 ; A051 ; A052; A053; A054; A055;
A056 ; A057 ; A058; A059; A060; A061 ; A062; A063; A064; A065; A066; A067; A068 ; A069; A070; A071 ; A072; A073;
A074 ; A075 ; A076; A077; A078; A079; A080; A081 ; A082; A083; A084; A085; A086 ; A087; A088; A089; A090 A091
A092 ; A093 ; A094; A095; A096; A097; A098; A099; A100; A101 ; A102; A103; A104 ; A105; A106; A107; A108 A109
A110 ; A111 ; A112; A113; A114; A115; A116; A117; A118; A119; A120; A121 ; A122 ; A123; A124; A125; A126 A127
A128 ; A129 ; A130; A131 ; A132; A133; A134; A135; A136; A137; A138; A139; A140 ; A141 ; A142; A143; A144 ;A145
A146 A147; A148; A149; A150; A151; A152; A153; A154; A155; A156; A157; A158; A159.
Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz):
Se trataron brotes de maíz colocados sobre una capa de agar en placas de microtitulación de 24 pocillos
pulverizándolos con soluciones acuosas de prueba preparadas a partir de soluciones madre de 10000 ppm en DMSO.
Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (de 6 a 10 por pocillo). Se evaluó la mortalidad y la
inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con muestras no tratadas 4 días después de la infestación.
Los siguientes compuestos tuvieron un efecto de al menos un 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o
inhibición del crecimiento) con una tasa de aplicación de 200 ppm:
A001 ; A002; A003; A004; A005; A006; A007; A008; A009; A010; A011 ; A012; A013 ; A014; A015; A016 A017; A018
A020 A021; A022; A023; A024; A025 ; A026; A027; A028; A029; A030; A031 ; A032 ; A033; A034; A035; A036; A037;
A038 A039; A040; A041; A042; A043 ; A044; A045; A046; A047; A048; A049; A050 ; A051 ; A052; A053; A054; A055;
A056 A057; A058; A059; A060; A061 ; A062; A063; A064; A065; A066; A067; A068 ; A069; A070; A071 ; A072; A073;
A074 A075; A076; A077; A078; A079 ; A080; A081 ; A082; A083; A084; A085; A086 ; A087; A088; A089 A090; A091
A092 A093; A094; A095; A096; A097 ; A098; A099; A100; A101 ; A102; A103; A104 ; A105; A106; A107 A108; A109
A110 A111; A112; A113; A115; A116 ; A117; A118; A119; A120; A121 ; A122; A123 ; A124; A125; A126 A127; A128
A129 A130; A131; A132; A133; A134; A135; A136; A137; A138; A139; A140; A141 ; A142; A143; A144;A145; A146
A147 A148; A149; A150; A151; A152; A153; A154; A155; A156; A157; A158; A159.
Thrips tabaci (arañuelas de la cebolla):
Se colocaron discos foliares de girasol sobre agar en placas de microtitulación de 24 pocillos y se pulverizaron con
soluciones acuosas de prueba preparadas a partir de soluciones madre de 10000 ppm en DMSO. Después de secarse,
los discos foliares se infestaron con una población de arañuelas de distintas edades. Se evaluó la mortalidad de las
muestras 6 días después de la infestación. Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de al
menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
Figure imgf000087_0001
Tetranychus urticae (arañuela de las dos manchas):
Se pulverizaron discos foliares de poroto en agar en placas de microtitulación de 24 pocillos con soluciones acuosas de
prueba preparadas a partir de solución
es madre de 10 000 ppm en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de
arañuelas de diferentes edades. Se evaluaron las muestras para determinar la mortalidad en una población variada
(etapas móviles) 8 días después de la infestación. Los siguientes compuestos dieron como resultado una mortalidad de
al menos un 80% con una tasa de aplicación de 200 ppm:
Figure imgf000087_0002
A039 A040; A041; A042; A043; A044 ; A045; A046; A047; A048; A049; A050; A051 ; A052; A053; A054; A055; A056; A057 A058; A059; A060; A061; A062 ; A063; A064; A065; A066; A067; A068; A069 ; A070; A071 ; A072; A073; A074; A075; A076; A077; A078; A079; A080; A081 ; A082; A083; A084; A085; A086; A087 ; A088; A089 A090; A091; A092 A093 A094; A095; A099; A100; A101 ; A102; A103; A104; A105; A106; A107; A108 ; A109; A110 A111; A112; A113 A114 A115; A116; A117; A118; A119 ; A120; A121 ; A122; A123; A124; A125; A126 ; A127; A128 A129; A130; A131 A132 A133; A134; A135; A136; A137; A138; A139; A140; A141 ; A142; A143; A144;A145 A146 A147; A148; A149 A150 A151; A152; A153; A154; A155; A156; A157; A158; A159.
Myzus persicae (áfido verde del duraznero):
Se colocaron discos foliares de girasol en agar en una placa de microtitulación de 24 pocilios y se pulverizaron con las soluciones de prueba con una tasa de aplicación de 200 ppm. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de áfidos de diferentes edades. Tras un periodo de incubación de 6 días después del tratamiento, se inspeccionaron las muestras para comprobar su mortalidad.
Los siguientes compuestos proporcionaron al menos un 80% de mortalidad de Myzus persicae:
A001; A002; A003; A004; A005; A008; A009; A010; A011; A012; A013; A014; A015; A016; A017; A018; A021; A022 A023; A024; A025; A026; A027; A028; A029; A030; A031; A032; A033; A034; A035; A036; A037; A038; A039; A040 A041; A042; A043; A044; A045; A046; A047; A049; A050; A051; A052; A054; A055; A056; A057; A058; A059; A060 A061; A062; A063; A064; A065; A066; A069; A070; A071; A072; A073; A074; A075; A076; A077; A078; A079; A080 A081; A082; A083; A084; A085; A086; A087; A089; A090; A091; A099; A100; A101; A102; A103; A104; A105; A106 A107; A108; A109; A110; A111; A112; A113; A114; A115; A116; A119; A120; A121; A122; A123; A124; A125; A126 A127; A128; A129; A130; A132; A133; A134; A136; A137; A138; A139; A140; A141; A142; A144;A145; A147; A148 A149; A150; A154; A155; A156; A158.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I),
    Figure imgf000089_0001
    (I),
    donde
    A1, A2, A3 y A4 son, independientemente unos de otros, C-H, C-R5 o N;
    R1 es hidrógeno, formilo, alquilo C1-C8, (alquil C1-C8)carbonil-, alcoxi C1-C8, (alcoxi C1-C8)-(alquilo C1-C8) o (alcoxi C1-C8)carbonilo, fenil-(alcoxi C1-C8)carbonilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7;
    R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o
    SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, heteroaril-(alquilo C1-C4) de 5-6 miembros o heteroaril-(alquilo C1-C4) de 5-6 miembros donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7,-NH(R8), -N(R8)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, COR10, COOR10;
    R3 es haloalquilo C1-C8;
    R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b, o piridina o piridina sustituida con de uno a tres R6b;
    R5 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8 o (alcoxi C1-C8)c R5 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un puente -CH=CH-CH=CH- o un puente -N=CH-CH=CH-;
    cada R6a es independientemente halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilamino C1-C8, hidroxiimino, alquiloxiimino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, acetiloxi, formiloxi, haloalcoxi C1-C8, alquiltio C1-C4 o tri(alquil
    C1-C4)sililo;
    cada R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, hidroxilo, alquiltio C1-C4, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8;
    R7 es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o haloalcoxi C1-C8;
    R8 y R9 son independientemente hidrógeno, ciano, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alcoxi
    C1-C8, haloalcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alcoxi C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo C1-C8 o haloalquilo C1-C8 sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil
    C3-C8)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C8)-(alquilo C1-C8) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-C8)-(haloalquilo C1-C8), alquenilo C2-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-C8 o haloalquenilo C2-C8 sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo C1-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres R7, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno, se pueden unir mediante una cadena de alquileno C3-C8, una cadena de alquileno C3-C8 sustituida con de uno a tres R6b o una cadena de alquileno
    C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2;
    R10 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-Cs o alquilo Ci-Cs sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo Ci-Cs o haloalquilo Ci­ Ca sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-Cs o cicloalquilo C3-C8 sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo
    C3-C8 donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-Cs)-(alquilo Ci-Cs), (cicloalquil
    C3-Cs)-(alquilo Ci-Cs) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-Cs)-(haloalquilo Ci-Cs), alquenilo C2-Cs o alquenilo C2-Cs sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo
    C2-Cs o haloalquenilo C2-Cs sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-Cs, haloalquinilo C2-Cs, fenilo, fenilo sustituido con de uno a tres R7, fenil-(alquilo Ci-C4), fenil-(alquilo Ci-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo Ci-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres
    R7;
    y una de sus sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y W-óxidos agroquímicamente aceptables.
    2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación i, donde
    Ai es C-R5; A2 es C-H; A3 es C-H y A4 es C-H, donde
    Figure imgf000090_0001
    es halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-Cs, haloalquilo Ci-Cs o alquenilo C2-Cs.
    3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones i o 2, donde R2 es halógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C5, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4 o di(alquil Ci-C4)amino, alquiltio Ci-C4)carbonilo.
    4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i-3, donde
    R1 es hidrógeno, formilo, alquilo Ci-Cs, (alquil Ci-Cs)carbonil- o (alcoxi Ci-Cs)carbonil-.
    5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde
    R3 es haloalquilo Ci-C4.
    6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde
    R4 es fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres R6b
    R6b es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; más preferentemente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi.
    7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 representado por el compuesto de fórmula (Ib)
    Figure imgf000090_0002
    (Ib)
    Donde
    Ai es C-R5 y A2, A3 y A4 son C-H;
    R1 es hidrógeno, formilo, fenil-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres
    R7;
    R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Cs o haloalquilo Ci-Cs sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-Cs o cicloalquilo C3-Cs sustituido con de uno a tres R6b, -NH(Rs), -N(Rs)(R9), -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, COR10, COOR10;
    Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Cs, alquiltio C1-C4;
    R5 es independientemente halógeno, alquilo Ci-Cs;
    cada R6a es independientemente hidroxi, oxo, hidroxiimino, alquiloxiimino Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, acetiloxi, formiloxi o tri(alquil Ci-C4)sililo;
    cada R6b es halógeno, haloalquilo Ci-Cs, alquiltio C1-C4;
    R7 es independientemente halógeno, alcoxi Ci-Cs o haloalcoxi Ci-Cs;
    Rs y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cs o alquilo Ci-Cs sustituido con de uno a tres R6a;
    Ri0 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs o alquilo Ci-Cs sustituido con de uno a tres R6a, haloalquilo Ci-Cs o haloal sustituido con de uno a tres R6a, cicloalquilo C3-Cs o cicloalquilo C3-Cs sustituido con de uno a tres R6b, cicloalquilo C3-Cs donde un átomo de carbono se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-Cs)-(alquilo Ci-Cs), (cicloalquil C3-Cs)-(alquilo Ci-Cs) donde un átomo de carbono en el grupo cicloalquilo se reemplaza por O, S, S(O) o SO2, o (cicloalquil C3-Cs)-(haloalquilo Ci-Cs), alquenilo C2-Cs o alquenilo C2-Cs sustituido con de uno a tres R6a, haloalquenilo C2-Cs o haloalquenilo C2-Cs sustituido con de uno a tres R6a, alquinilo C2-Cs, haloalquinilo C2-Cs, fenilo, fenilo sustituido con de
    uno a tres R7, fenil-(alquilo Ci-C4), fenil-(alquilo Ci-C4) donde el resto fenilo está sustituido con de uno a tres R7, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con de uno a tres R7, (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo Ci-C4) o (heteroaril de 5-6 miembros)-(alquilo Ci-C4) donde el resto heteroarilo está sustituido con de uno a tres
    R7.
    s. Un compuesto de fórmula (Int-I)
    Figure imgf000091_0001
    (Int-I)
    donde a 1, A2, A3, A4, R1 y R2 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y XB es un halógeno, tal como bromo, o XB es ciano, formilo, CH=N-OH o acetilo; o una de sus
    sales o W-óxidos.
    9. Un compuesto de fórmula (Int-II)
    Figure imgf000091_0002
    (Int-II)
    donde A1, A2, A3, A4, R1 y R2 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones i-7 y XC es CH2-halógeno, CH=C(R3)R4 o CH2C(OH)(R3)R4 donde R3 y R4 son como se han definido
    para un compuesto de fórmula (I); o una de sus sales o W-óxidos.
    10. Un compuesto de fórmula (Int-III)
    9 i
    Figure imgf000092_0001
    (Int-III)
    donde R1 y R2 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1-7; o una de sus sales o W-óxidos; con la condición de que, cuando R1 y R2 sean ambos hidrógeno, la amina libre quede excluida.
    11. Un compuesto de fórmula (Int-IV)
    Figure imgf000092_0002
    (Int-IV)
    donde A1, A2, A3, A4, R1, R3 y R4 son como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las reivindicaciones 1-7; o una de sus sales o W-óxidos.
    12. Una composición pesticida, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o, cuando proceda, uno de sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en una forma salina que se pueda utilizar agroquímicamente, como principio activo.
    13. Un método para controlar plagas, que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 12 a las plagas o a su entorno, con la excepción de un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
    14. Un método para la protección de material de propagación vegetal frente al ataque de plagas, que comprende tratar el material de propagación o el sitio, donde el material de propagación está plantado, con una composición de acuerdo con la reivindicación 12.
    15. El material de propagación vegetal al que se adhiere un compuesto de fórmula (I), o la composición pesticida descrita en la reivindicación 12.
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