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ES2865193T3 - Tapón que incluye un dispositivo con sensor biológico y soporte - Google Patents

Tapón que incluye un dispositivo con sensor biológico y soporte Download PDF

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ES2865193T3
ES2865193T3 ES13799648T ES13799648T ES2865193T3 ES 2865193 T3 ES2865193 T3 ES 2865193T3 ES 13799648 T ES13799648 T ES 13799648T ES 13799648 T ES13799648 T ES 13799648T ES 2865193 T3 ES2865193 T3 ES 2865193T3
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Faming Tian
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Abstract

Tapón (23) para un tubo al vacío o un recipiente al vacío (4) para ser utilizado en la detección electroquímica rápida de uno o varios analitos en una muestra biológica utilizando sensores biológicos, comprendiendo el tapón (23) un dispositivo; en el que el dispositivo comprende un soporte (3) para sostener como mínimo un electrodo de detección (2) y como mínimo un electrodo de referencia (1); estando el electrodo, o cada electrodo de detección (2) y el electrodo, o cada electrodo de referencia (1), sostenidos y sobresaliendo de la superficie de recepción de la muestra del soporte (3); comprendiendo el electrodo, o cada electrodo de detección (2) un sustrato eléctricamente conductivo que está compuesto de platino, aleación de platino, oro, aleación de oro o carbono, con una primera capa (5) sobre el sustrato que comprende un aceptor de electrones apropiado, y una segunda capa (7) que comprende una molécula de reconocimiento biológico adsorbida o en el interior de una matriz de electropolímero o un portador adecuado.

Description

DESCRIPCIÓN
Tapón que incluye un dispositivo con sensor biológico y soporte
La presente invención se refiere a un tapón para un tubo al vacío (vacutube) o un recipiente al vacío (vacutainer) para muestras biológicas, por ejemplo, tubos al vacío que comprenden un dispositivo con un sensor biológico para ser utilizado en la detección electroquímica rápida de uno o varios analitos. Asimismo, se dan a conocer kits que contienen dicho tapón para un tubo al vacío o un recipiente al vacío, y sus utilizaciones en la detección electroquímica rápida de analitos en muestras biológicas.
Estado de la técnica anterior
Existe la necesidad de formas más rápidas de medición y control de la presencia y la concentración de analitos en muestras biológicas, por ejemplo, en el diagnóstico o en el control de afecciones médicas o de estados fisiológicos en sistemas biológicos.
En el sector de la medicina, el punto de toma de muestras de un sujeto humano o animal es a menudo también un punto de atención, por ejemplo, cuando el sujeto está en presencia de un profesional sanitario dispuesto a tomar medidas dependiendo del resultado del análisis. El tiempo transcurrido para que una muestra biológica sea transportada desde su punto de recogida, digamos el punto de atención (por ejemplo, consulta médica o clínica, cama hospitalaria, quirófano) a un laboratorio adecuado o a una zona dedicada a laboratorio puede significar un retraso considerable. Tardando cada etapa adicional de manipulación y transporte varios minutos o aún más tiempo, puede ser asunto de horas o más, antes de que se pueda disponer del resultado o de la lectura correspondiente de una muestra dada, especialmente cuando están implicadas técnicas analíticas que requieren una preparación adicional de la muestra, por ejemplo, HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución).
Los sensores biológicos son herramientas valiosas en la medición de una amplia gama de analitos en muestras biológicas. Un sensor biológico habitual comprende un electrodo de detección que tiene una molécula de reconocimiento biológico, tal como un anticuerpo o una enzima, unido a un transductor de modo que permite la detección de la unión de un analito a la molécula de reconocimiento biológico. Los ejemplos de transductores para sensores biológicos incluyen dispositivos electroquímicos, piezoeléctricos, optoelectrónicos, de fibra óptica, termistores, diodos o acústicos. Se puede utilizar una amplia gama de compuestos y de polímeros para permitir la transferencia de electrones entre una molécula de reconocimiento biológico adecuada y un sustrato eléctricamente conductivo.
El aprisionado de moléculas de reconocimiento biológico en matrices de electropolímero ha permitido la construcción de sensores biológicos con elementos sensores muy pequeños y conformados a medida. Por ejemplo, la Patente WO 2003/087801 describe sensores biológicos y procedimientos para la fabricación de sensores biológicos para su utilización en la detección y control de purinas tales como adenosina. Comprenden un sustrato que comprende platino o una aleación de platino; una primera capa formada en el sustrato que comprende un derivado de azúcar de un pirrol y una segunda capa formada sobre la primera capa que comprende un pirrol anfifílico y una o varias enzimas en el interior de la segunda capa. La Patente WO 2004/048603 describe procedimientos de fabricación de sol-gel sobre sustratos eléctricamente conductivos para permitir el aprisionado de, por ejemplo, enzimas en una matriz de sol-gel para la fabricación de sensores biológicos. Dichos microsensores son mínimamente invasivos y han sido utilizados para detectar la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central. Los microelectrodos están fabricados de alambre de platino o de aleación de platino estando protegida la totalidad del alambre de platino excepto aproximadamente los 2 mm finales por medio de un capilar de vidrio estirado que ha sido fundido con el alambre utilizando calor. La punta de detección al descubierto tiene adecuadamente un diámetro de 25 a 100 um. Estos microsensores son frágiles y las puntas en particular requieren una manipulación cuidadosa para no dañar la punta de detección.
Tian, F., et al. (2007), en “Ruthenium purple-mediated microelectrode biosensors based on sol-gel film”, Analytical Chemistry, 79(17):6760-6766, describen la utilización de púrpura de rutenio en sensores biológicos de microelectrodos.
La Patente WO 2008/081193 describe un sensor biológico que comprende un sustrato eléctricamente conductivo con una primera capa que comprende púrpura de rutenio formada en el sustrato, una segunda capa que comprende polianilina o un derivado de la misma que comprende uno o varios sustituyentes no polares formados en la primera capa, y una tercera capa que comprende una o varias enzimas aprisionadas en el interior de una matriz formada en la segunda capa. Una ventaja de la utilización de púrpura de rutenio, KFeRu(CN)6 o FE4[Ru(CN)6]3, es que permite que se formen unos pequeños sensores o microsensores biológicos, por ejemplo, sensores biológicos que tienen aproximadamente unos 50 pm de diámetro y 0,1 a 2 mm de longitud. Los sensores biológicos en miniatura preferentes tienen, por ejemplo, menos de 25 pm de diámetro y aproximadamente unos 300 pm hasta aproximadamente 2 mm de longitud. Dichos sensores biológicos son particularmente útiles en la detección de analitos tales como purinas y derivados de las mismas, en particular de hipoxantina. Durante su manejo, dichos sensores biológicos son estables durante varias horas.
Características de la invención
La presente invención está definida en las reivindicaciones adjuntas. La invención da a conocer un tapón para un tubo al vacío o un recipiente al vacío para muestras biológicas, comprendiendo el tapón un dispositivo, de modo que se pueden realizar mediciones rápidas o en el “punto de atención” de analitos de las muestras utilizando sondas de sensores biológicos electroquímicos.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención da a conocer un tapón para un tubo al vacío o un recipiente al vacío para su utilización en la detección electroquímica rápida de uno o varios analitos en una muestra biológica utilizando sensores biológicos, comprendiendo el tapón un dispositivo; en el que el dispositivo comprende un soporte para sostener como mínimo un electrodo de detección y como mínimo un electrodo de referencia, y estando el electrodo, o cada electrodo, de detección y el electrodo, o cada electrodo, de referencia sostenido y sobresaliendo de una superficie de recepción de la muestra del soporte, comprendiendo el electrodo, o cada electrodo de detección, un sustrato eléctricamente conductivo que comprende platino, aleación de platino, oro, aleación de oro o carbono, con una primera capa sobre el sustrato que comprende un aceptor adecuado de electrones, y una segunda capa que comprende una molécula de reconocimiento biológico adsorbida o en el interior de una matriz de electropolímero adecuada, o portador.
En una realización adicional, el soporte puede comprender 2, 3, 4, 5 o 6 electrodos de detección y de forma opcional comprende más de un tipo de electrodo de detección para el análisis de más de un analito. En otra realización el aceptor de electrones es púrpura de rutenio (RP).
En una realización, la superficie del sustrato eléctricamente conductivo comprende oro, como mínimo de 18 quilates de pureza. En una realización adicional, la superficie del sustrato eléctricamente conductivo comprende una aleación de platino en una proporción de 90:10 de platino:iridio (en peso).
En otra realización, el material de la matriz de electropolímero comprende un sol-gel tal como un sol-gel que comprende un mercaptano que contiene silano y/o un silano bifuncional. En otra realización, el electrodo o cada electrodo de detección incorpora una capa intermedia entre el aceptor de electrones y la matriz de electropolímero o portador, de modo que la capa intermedia comprende una polianilina o un derivado de la misma que comprende uno o varios sustituyentes no polares.
En una realización de la invención los analitos son marcadores biológicos seleccionados de entre uno o varios de hipoxantina, adenosina, ATP (trifosfato de adenosina), inosina, acetilcolina, colina, glucosa, glutamato, lactato y D-serina. En una realización adicional, la molécula de reconocimiento biológico es un anticuerpo o una enzima. En otra realización, los analitos proporcionan indicadores de anormalidades bioquímicas para ser utilizados con fines de diagnóstico o de control, o como indicadores del estado fisiológico en organismos sanos.
En un aspecto de la invención el tapón es para un tubo al vacío o para un recipiente al vacío. En un aspecto adicional de la presente invención, se da a conocer un kit para la detección de uno o varios analitos, que comprende un tapón según la invención. En una realización, el kit es utilizado en el monitorizado fetal, el monitorizado de infartos o en diagnóstico de la esquizofrenia. En otra realización, el kit es para aplicaciones en el hogar o móviles. En una realización adicional, el kit o el tapón pueden ser de un solo uso o desechable.
Otro aspecto de la invención da a conocer la utilización del kit o tapón en la detección de uno o varios analitos. En otra realización, el kit o tapón puede ser utilizado cuando, como mínimo, un analito tiene una vida media en la muestra biológica de menos de diez minutos.
Un aspecto adicional de la invención da a conocer un procedimiento de preparación de un tapón según la invención que comprende las etapas de:
(i) proporcionar un sustrato que comprende un sustrato eléctricamente conductivo en el interior de un soporte; (ii) depositar una primera capa que comprende un aceptor de electrones adecuado;
(iii) depositar una segunda capa, comprendiendo la segunda capa una matriz de electropolímero con una o varias moléculas de reconocimiento biológico adsorbidas o incluidas en el interior de dicha segunda capa.
En una realización, se da a conocer un procedimiento en el que la primera capa que comprende un aceptor de electrones adecuado está protegida por medio de la deposición de una capa de polianilina, o una capa que comprende un derivado de polianilina que comprende uno o varios sustituyentes no polares, antes de la deposición de la segunda capa que comprende una matriz de electropolímero.
La disposición de los electrodos de detección y de referencia es tal que una vez que el tubo al vacío o el recipiente al vacío y el tapón que comprende el dispositivo son montados y posicionados según sea necesario, se realiza el contacto con la muestra de modo que se pueden tomar lecturas rápidas.
Una ventaja importante de un tapón para un tubo al vacío o de un recipiente al vacío según la presente invención es que permite mediciones de múltiples analitos en una única muestra. Son particularmente útiles los tapones según la presente invención que utilizan sensores biológicos miniaturizados que pueden ser usados con muestras muy pequeñas, o con volúmenes tan pequeños como una gota o unos pocos pl.
Por ejemplo, cuando es utilizado para controlar la hipoxantina como un indicador del nivel de oxígeno de un bebé durante el parto, se pueden tomar gotas de sangre del cuero cabelludo del bebé mientras todavía está en el útero y colocarlas en el dispositivo para la medición.
Los materiales biológicos que pueden ser analizados según la invención incluyen fluidos y mezclas de fluidos, células o materiales en partículas. Los ejemplos incluyen sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, plasma, lágrimas, sudor y otras secreciones, contenidos digestivos adecuados y similares.
El tipo de tubo al vacío o de recipiente al vacío dependerá del tipo de análisis y del tipo de aditivo, si se utiliza alguno. En la técnica se conocen recipientes, habitualmente tubos, que están al vacío o a un vacío parcial, de modo que cuando la fuente de la muestra es conectada al recipiente, bien por medio de una aguja o por sifón, la diferencia de presión entre el recipiente y el fluido biológico hace que el fluido fluya al interior del recipiente.
Cuando están implicadas pequeñas muestras o volúmenes de muestras puede ser necesario o ventajoso volcar o invertir el conjunto para facilitar el contacto de los electrodos con la muestra. El tapón de la invención proporciona un sellado que permite que el tubo sea volcado o mezclado (si es necesario) e invertido. El tapón de la invención puede comprender, además, un separador de un material adecuado o inerte que proporcione un sellado o un cierre y que permita que el tubo o el recipiente sea volcado o invertido de modo que se conserve la muestra.
En el caso de sangre o de otro fluido que contenga células o partículas, el recipiente de recogida puede incluir un gel para separar las diversas fracciones. Después de reposar o del centrifugado, las células o las partículas van al fondo del recipiente y el fluido o el suero a la parte superior. Por ejemplo, cuando el fluido es sangre, se puede utilizar un gel que tenga una densidad intermedia entre la de las células sanguíneas y la del suero y de este modo puede ser utilizado para separarlos.
La presente invención da a conocer un tapón que puede ser utilizado o adaptado para ser usado con tubos convencionales para la toma de muestras de sangre, como los utilizados por los profesionales sanitarios y los médicos en todo el mundo.
Los recipientes diseñados específicamente para la recogida de sangre venosa o capilar incluyen los “Vacutubes” (Marca registrada de Becton Dickinson & Co.) o “Vacutainers” (Marca registrada), tales como los disponibles en la firma Becton Dickinson, www.bd.com. Otros suministradores incluyen la firma International Scientific Supplies Ltd., www.intscientific.com. Los tapones de los tubos al vacío para sangre están codificados por colores según una norma adoptada por los fabricantes. Por ejemplo, los tubos con un vacío normal tienen tapones opacos, los tubos para venas pequeñas o delicadas son transparentes. Los tubos pueden contener anticoagulantes tales como heparina (tapones verdes), EDTA (tapones de color púrpura o lavanda) o citrato sódico (tapones azul claro). Otros contienen conservantes. Cuando se debe llenar más de un tubo a la vez, es necesario seguir un orden específico de los tubos ya que las agujas pueden llevar aditivos de un tubo al siguiente y, de lo contrario, podrían interferir con algunos análisis. El tamaño de una muestra habitual recogida sería del orden de unos 5 ml. También se pueden utilizar tubos a medida para la recogida de muestras más pequeñas de, digamos 0,5 ml, y en consecuencia se pueden proporcionar tapones más pequeños según la invención.
La presente invención comprende un tapón para un tubo al vacío o un recipiente al vacío. Por ejemplo, una vez tomada la muestra, se puede extraer el tapón existente de un tubo al vacío y sustituirlo por un tapón según la presente invención, de modo que se permite que tenga lugar un análisis rápido mediante sensores biológicos.
La ventaja concreta de tener unos resultados rápidos o “en el punto de atención” es evidente cuando el tiempo de decisión o de diagnóstico es crítico y es necesario que sea decidido en unos pocos minutos en vez de en horas o más tiempo. Incluso si el tiempo no es crítico, la disponibilidad de resultados inmediatos permite una utilización más eficiente del tiempo de los profesionales sanitarios dado que se puede dar inmediatamente el asesoramiento pertinente, evitando de este modo una cita o una visita posterior para revisar los resultados.
Los análisis rápidos que la invención hace posibles serán particularmente beneficiosos en la detección, diagnóstico y tratamiento de un cierto número de afecciones médicas. Por ejemplo, en los infartos y en la detección de la hipoxia fetal durante el parto. Además, los análisis rápidos son ventajosos en situaciones en las que el analito se deteriora rápidamente en la muestra biológica aislada, por ejemplo, ATP, adenosina, inosina o hipoxantina.
Aparte de aplicaciones en medicina y en cuidados sanitarios, es asimismo útil para poder realizar mediciones rápidas de metabolitos en sujetos sanos, por ejemplo, niveles de lactato o de glucosa durante el rendimiento en animales, incluyendo a los seres humanos.
La medición de múltiples analitos (tales como purinas, adenosina, inosina, hipoxantina) es particularmente útil en la detección y el control de infartos (hipoxia cerebral e isquemia), miniinfartos (ataques isquémicos transitorios o TIA). Las mediciones de dichos analitos pueden ser útiles también en el caso de la hipoxia/isquemia cerebral que aparece en afecciones distintas de los infartos, por ejemplo, durante intervenciones clínicas, como consecuencia de lesiones traumáticas del cerebro. La posibilidad de medir la D-serina es particularmente útil en el diagnóstico de la esquizofrenia.
La capacidad de medir y controlar los niveles de purinas tales como la hipoxantina, puede ser particularmente valiosa. La hipoxantina puede proporcionar un indicador de los niveles de oxígeno de un bebé durante el nacimiento y de este modo actúa como un sistema de alarma precoz en casos de peligro. La hipoxia fetal, o falta de oxígeno, puede tener como resultado una parálisis cerebral u otros daños biológicos en un niño. Si el cerebro de un recién nacido queda privado de oxígeno, las comadronas y los doctores pueden tomar una decisión con más información de la necesidad de una cesárea. Un recién nacido con más de 5 pM de hipoxantina por litro de sangre está en riesgo grave de hipoxia fetal. Un nivel de 15 pM o más podría indicar una hipoxia grave y un incremento de riesgo de daños en el cerebro. El control de los niveles de hipoxantina puede ayudar por consiguiente a evitar cesáreas de emergencia innecesarias o por precaución.
En la actualidad, las muestras de sangre son tomadas rutinariamente de la sala de partos o del quirófano a un laboratorio o a una zona de laboratorio separada para su análisis, lo que produce un retraso inherente en la obtención de resultados. Por consiguiente, una ventaja concreta de la presente invención es que permite que un sistema sensor biológico pueda proporcionar a los médicos de la sala de partos o del quirófano datos casi instantáneos sobre si un niño no nacido se enfrenta al riesgo de hipoxia.
Los ejemplos de analitos y de enzimas usados para la detección para ser utilizados en la presente invención incluyen: hipoxantina (oxidasa de xantina), lactato (oxidasa de lactato o L-lactato deshidrogenasa y transaminasa glutámica pirúvica), creatina (creatininasa y oxidasa de creatinasa y sarcosina), glucosa (oxidasa de glucosa), colesterol (oxidasa de colesterol), galactosa (oxidasa de galactosa), glutamato (oxidasa de glutamato o L-glutamato deshidrogenasa), glutamina y glutamato (glutaminasa u oxidasa de glutamato), peróxido de hidrógeno (peroxidasa de rábano silvestre), fructosa (D-fructosa deshidrogenasa), etanol (deshidrogenasa de alcohol), metanol (deshidrogenasa de metanol), urea (ureasa), y ácido úrico (uricasa y peroxidasa de rábano silvestre), D-aminoácido oxidasa, oxidasa de glicerol-3-fosfato, quinasa de glicerol, deaminasa de adenosina, fosforilasa nucleosida de purina, acetilcolinesterasa, y oxidasa de colina.
De forma adecuada, los analitos son marcadores biológicos. Los marcadores biológicos proporcionan indicadores de anormalidades bioquímicas para su utilización con fines de diagnóstico o control, e incluyen, por ejemplo, los analitos de purinas y derivados de las mismas, por ejemplo, hipoxantina, adenosina, ATP, inosina, acetilcolina, glucosa, glutamato, hipoxantina, lactato y D-serina.
La invención será descrita a continuación únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a las figuras y ejemplos siguientes, que únicamente pretenden ser ilustrativos y en ningún caso limitativos del alcance de la invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: muestra una representación esquemática, en sección transversal, de un dispositivo para un recipiente. Figura 2: muestra una representación esquemática, en sección transversal, de un dispositivo conectado a un aparato de medición para la detección de un analito.
Figura 3: muestra un dibujo de un tapón de poliuretano moldeado.
Descripción detallada de la invención
Haciendo referencia a la figura 1, el dispositivo engloba como mínimo un electrodo de referencia (1) y como mínimo un electrodo de detección (2). El dispositivo puede comprender 2, 3, 4, 5 o 6 electrodos de detección. En una realización de la invención el dispositivo comprende cuatro electrodos de detección. En una realización adicional, el dispositivo comprende cuatro electrodos de detección y dos electrodos de referencia.
Los electrodos están incorporados en el soporte (3) y sobresalen en el interior del recipiente (4). El lector experto comprenderá que la porción de los electrodos que sobresale en el recipiente es suficiente, de modo que están en contacto con cualquier muestra biológica en el interior del recipiente. En una realización, la porción saliente de los electrodos está comprendida dentro del intervalo de 10 a 150 pm. En otra realización, la porción saliente es de alrededor de 100 pm. Se comprenderá asimismo que el recipiente puede ser invertido o inclinado para permitir que este contacto se lleve a cabo y por consiguiente que el tapón puede sellar el recipiente para permitir la inversión con retención del contenido. El tapón (23) es para un recipiente, en el que el recipiente es un tubo al vacío o un recipiente al vacío. En otra realización, el tapón es para un tubo al vacío.
Cada electrodo de detección (2) comprende un sustrato eléctricamente conductivo que puede estar fabricado de platino, aleación de platino, oro, aleación de oro o carbono. En una realización, el sustrato comprende alambre de oro. En otra realización de la invención el sustrato comprende oro de una pureza de, como mínimo, 18 quilates. En una realización adicional, el sustrato comprende una aleación de platino con una proporción de 90:10 de platino:iridio (en peso).
Este sustrato está recubierto con una primera capa (5) que comprende un aceptor de electrones y una segunda capa (7) que comprende una molécula de reconocimiento biológico adsorbida o en el interior de una matriz de un electropolímero adecuado o portador. En una realización de la invención el aceptor de electrones de la primera capa es púrpura de rutenio, KFeRu(CN)6 o Fe4[Ru(CN)6]3. En una realización adicional, el aceptor de electrones es púrpura de rutenio y la matriz del electropolímero o portador comprende un sol-gel. En otra realización, el sol-gel comprende uno o varios compuestos basados en silicio. En otra realización, el sol-gel comprende un mercaptano que contiene silano y/o un silano bifuncional.
La molécula de reconocimiento biológico puede ser, por ejemplo, un anticuerpo o una enzima. Los anticuerpos o las enzimas adecuados incluyen los que reconocen los marcadores biológicos, por ejemplo, hipoxantina, adenosina, ATP, inosina, acetilcolina, colina, glucosa, glutamato, lactato y D-serina. Las purinas tales como adenosina, inosina e hipoxantina son marcadores biológicos adecuados para la indicación de un infarto o de isquemia. Diferentes purinas además de glutamato y/o D-serina son combinaciones que pueden ser utilizadas para intentar discriminar diferentes orígenes de la isquemia.
Un experto en la materia comprenderá que el dispositivo es adecuado para la detección electroquímica de analitos con una gama de valores de vida media, que incluye los que tienen una vida media corta en la muestra biológica, por ejemplo, ATP, adenosina, inosina o hipoxantina. Los analitos con una vida media corta en la muestra biológica incluyen los que tienen una vida media de menos de 5 minutos, por ejemplo, menos de 2 minutos, menos de 1 minuto, menos de 30 segundos y menos de 15 segundos.
Se puede utilizar una capa adicional (6) entre la primera capa que comprende un aceptor de electrones (5) y la segunda capa que comprende una molécula de reconocimiento biológico adsorbida, o en el interior de una matriz de electropolímero adecuada o portador (7). La capa adicional (6) puede actuar para proteger y preservar el aceptor de electrones. En una realización, la capa adicional comprende una polianilina. En otra realización, la capa adicional es un derivado de una polianilina que comprende uno o varios sustituyentes no polares.
Se debe tener en cuenta que las dimensiones relativas de los electrodos y de las capas que recubren los electrodos que se muestran en las figuras 1 y 2 son únicamente con fines ilustrativos.
Se puede utilizar más de un electrodo de detección (2) para permitir la medición de más de un analito de manera simultánea, e incorporar sensores de control que carecen de enzimas para detectar analitos específicos, incrementando de este modo la calidad de los datos. Se comprenderá que, con el fin de permitir la detección simultánea de más de un analito, los electrodos de detección pueden comprender diferentes moléculas de reconocimiento biológico.
Como mínimo, un electrodo de referencia (1) está fabricado a partir de un sustrato eléctricamente conductivo. El sustrato eléctricamente conductivo puede ser recubierto para formar una capa (8). En una realización, el electrodo de referencia comprende un alambre de plata. En una realización adicional, el electrodo de referencia es de alambre de plata recubierto de AgCl. Como mínimo un electrodo de referencia (1) y como mínimo un electrodo de detección (2) pueden comprender diferentes sustratos eléctricamente conductivos. En un ejemplo, por lo menos un electrodo de referencia comprende alambre de plata y por lo menos un electrodo de detección comprende alambre de oro. El diámetro del alambre puede estar comprendido dentro del intervalo de 150 a 250 pm. El diámetro del alambre puede ser de aproximadamente 200 pm. Los electrodos están unidos a patas de soporte (9) que están alojadas en el interior del soporte (3). Un experto en la materia comprenderá que las patas de soporte están fabricadas a partir de un sustrato eléctricamente conductivo. Por ejemplo, las patas de soporte pueden estar fabricadas de una aleación de níquel.
El soporte (3) puede comprender un material inerte y aislante. El tapón (23) de la invención puede estar compuesto de una resina de poliuretano.
Haciendo referencia a la figura 2, como mínimo un electrodo de referencia (1) y el como mínimo un electrodo de detección (2) están posicionados por medio del soporte (3) para que sobresalgan en el interior del recipiente (4) y realicen contacto con una muestra biológica (11). El soporte permite, además, la conexión eléctrica de los electrodos (1, 2) a través de las patas de soporte (9) con un puesto de acoplamiento (12) que, a su vez, conecta los electrodos a través de alambres (13) con un dispositivo de medición (14).
Cada electrodo de detección está conectado a un canal en el puesto de acoplamiento. Se requiere un canal adicional para los electrodos de referencia. Cada canal está conectado a un dispositivo de medición (14). En un ejemplo, el dispositivo de medición es un potenciostato capaz de medir corrientes dentro del intervalo de pA a nA. Un experto en la materia comprendería que dicho potenciostato debería ser capaz de funcionar, por lo menos, con dos electrodos.
Ejemplos
Formación de un tapón con electrodos de detección y de referencia integrados
(A) Moldeo de un tapón de poliuretano
En la figura 3 se muestra un ejemplo de un tapón de poliuretano. Esta figura muestra las patas (21) con puntas de alambre de oro, patas (22) con puntas de alambre de plata, un tapón de poliuretano (23) y un casquillo de soporte (24).
El alambre de oro está unido a cuatro patas de aleación de níquel (longitud 2,5 cm) y el alambre de plata está unido a dos patas de aleación de níquel (longitud 2,5 cm). Las seis patas están colocadas en un casquillo de soporte (24) que alinea las patas con unos orificios en la parte inferior de un molde. El molde define la forma del tapón y tiene tres orificios en cada lado que se corresponden con la posición deseada de los electrodos. Las patas están posicionadas de tal modo que hay una pata (22) con la punta de alambre de plata y dos patas con la punta de alambre de oro a cada lado (21), estando los electrodos con la punta de alambre de plata en la posición central.
En el molde se inyecta resina de poliuretano de fraguado rápido (aproximadamente 1,5 mL) utilizando una jeringa. El tapón (23) es extraído a continuación del molde transcurrido un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente y a continuación es curado durante el periodo de un día.
(B) Electrodeposición de cloruro de plata sobre la superficie de los electrodos de alambre de plata
El tapón es conectado a una placa de múltiples alojamientos y a continuación es sumergido en un baño electroquímico que contiene AgCl en HCl (1M). El baño electroquímico está equipado con un contraelectrodo de lámina de Pt y un electrodo de referencia de Ag/AgCl. Se aplica una corriente galvanostática constante de 10mAcm-2 para recubrir anódicamente el alambre de plata con AgCl.
(C) Electrodeposición de púrpura de rutenio (RP) sobre la superficie de los electrodos de alambre de oro
El tapón conectado a una placa con múltiples alojamientos es sumergido en un baño electroquímico equipado con un contraelectrodo de lámina de Pt y un electrodo de referencia de Ag/AgCl y el baño es llenado con una mezcla de FeCl3 (1 mM), KCl (40 mM, pH 2), ^Ru(CN)6 (1 mM) y KCl (40 mM, pH 2). Los canales conectados a los alambres de oro son sometidos a una voltamperometría cíclica de barrido de -0,2 a 0,7 V durante cuarenta ciclos a 50 mV/s. El tapón modificado resultante de púrpura de rutenio es calentado a 80 grados durante 12 horas. El tapón es sometido, además, a una voltamperometría cíclica de barrido (2 a 4 ciclos, de -0,2 a 0,7 V a 50 mV/s) en una solución de RuCl3 (1 mM, que contiene KCl 1 mM, pH 2) para estabilizar adicionalmente la película de púrpura de rutenio sobre los alambres de oro.
(D) Formación de una capa de polianilina
En los ejemplos en los que se utiliza una capa de polianilina, los alambres de oro modificados con púrpura de rutenio son sumergidos en un baño electroquímico que contiene anilina 10 mM más H2SO40,5 M y KCl 0,5 M, seguido de un ciclo electroquímico de entre -0,2 y 1,3 V durante 7 ciclos a 100 mV/s.
(E) Electrodeposición de una capa de sol-gel
La placa de múltiples alojamientos es transferida sobre una placa de múltiples paredes que es llenada con una mezcla de silano hidrolizado previamente con o sin las enzimas deseadas. El alambre central de plata recubierto con AgCl a cada lado del tapón es utilizado como referencia y contraelectrodo para la formación del gel sobre los alambres de oro modificados con púrpura de rutenio. Las capas de sol-gel están preferentemente aprisionadas por electrodeposición a -0,9 a 1,3 V o 6 pA durante 10 a 30 segundos.
Formación de un tapón con diferentes electrodos de detección
La formación de un tapón con más de un tipo de sensor biológico puede ser llevada a cabo mediante el control del circuito de cada electrodo de detección durante la electrodeposición de la capa de sol-gel. Los alambres de oro son conectados y controlados con diferentes canales de una placa de alojamientos múltiples. Cada canal puede ser conectado para la formación de un sensor biológico en la superficie de un alambre de oro específico. Por lo tanto, pueden ser preparados diferentes tipos de sensores biológicos utilizando una serie de mezclas de silano hidrolizadas previamente con diferentes enzimas y aplicando el potencial o la corriente apropiados a través de cada circuito sucesivamente.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Tapón (23) para un tubo al vacío o un recipiente al vacío (4) para ser utilizado en la detección electroquímica rápida de uno o varios analitos en una muestra biológica utilizando sensores biológicos, comprendiendo el tapón (23) un dispositivo;
en el que el dispositivo comprende un soporte (3) para sostener como mínimo un electrodo de detección (2) y como mínimo un electrodo de referencia (1);
estando el electrodo, o cada electrodo de detección (2) y el electrodo, o cada electrodo de referencia (1), sostenidos y sobresaliendo de la superficie de recepción de la muestra del soporte (3);
comprendiendo el electrodo, o cada electrodo de detección (2) un sustrato eléctricamente conductivo que está compuesto de platino, aleación de platino, oro, aleación de oro o carbono, con una primera capa (5) sobre el sustrato que comprende un aceptor de electrones apropiado, y
una segunda capa (7) que comprende una molécula de reconocimiento biológico adsorbida o en el interior de una matriz de electropolímero o un portador adecuado.
2. Tapón (23), según la reivindicación 1, en el que el soporte comprende 2, 3, 4, 5 o 6 electrodos de detección (2) y, de forma opcional, comprende más de un tipo de electrodo de detección (2) para el análisis de más de un analito.
3. Tapón (23), según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el aceptor de electrones es púrpura de rutenio.
4. Tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la superficie del sustrato eléctricamente conductivo comprende oro, como mínimo, de 18 quilates de pureza o la superficie del sustrato eléctricamente conductivo comprende una aleación de platino con una proporción de 90:10 de platino:iridio (en peso).
5. Tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz de electropolímero comprende un sol-gel, tal como un sol-gel que comprende un mercaptano que contiene silano y/o un silano bifuncional.
6. Tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo o cada electrodo de detección (2) incorpora una capa intermedia entre el aceptor de electrones y la matriz de electropolímero o portador, en el que la capa intermedia comprende una polianilina o un derivado de la misma que comprende uno o varios sustituyentes no polares.
7. Tapón (23), según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los analitos son marcadores biológicos seleccionados entre uno o varios de hipoxantina, adenosina, ATP, inosina, acetilcolina, colina, glucosa, glutamato, lactato y D-serina.
8. Tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la molécula de reconocimiento biológico es un anticuerpo o una enzima.
9. Tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los analitos proporcionan indicadores de anormalidades biológicas para su utilización con fines de diagnóstico o de control, o como indicadores de las condiciones fisiológicas en organismos sanos.
10. Kit para la detección de uno o varios analitos, que comprende un tapón según una o varias de las reivindicaciones anteriores, preferentemente para su utilización en el control fetal, control de infartos o diagnóstico de esquizofrenia, o preferentemente para aplicaciones en el hogar o móviles.
11. Tapón, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un kit, según la reivindicación 10, de un solo uso o desechable.
12. Utilización de un tapón (23), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, u 11, o de un kit, según la reivindicación 10 u 11, en la detección de uno o varios analitos, preferentemente en el que como mínimo un analito tiene una vida media en la muestra biológica de menos de 10 minutos.
13. Procedimiento para la preparación de un tapón (23), según las reivindicaciones 1 a 9, u 11, que comprende las etapas de:
i) disponer un sustrato que comprende un sustrato eléctricamente conductivo en el interior de un soporte (3); ii) depositar una primera capa (5) que comprende un aceptor de electrones adecuado;
iii) depositar una segunda capa, comprendiendo la segunda capa (7) una matriz de electropolímero con una o varias moléculas de reconocimiento biológico adsorbidas o incluidas en el interior de dicha segunda capa, preferentemente en la que la primera capa que comprende un aceptor de electrones adecuado está protegida por medio de la deposición de una capa de polianilina, o una capa que comprende un derivado de la polianilina que comprende uno o varios sustituyentes no polares antes de la deposición de la segunda capa que comprende una matriz de un electropolímero.
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