ES2864173T3 - Uso cosmético, nutracéutico o farmacéutico preferiblemente dermatológico de un extracto de hojas de la planta Lansium domesticum para reducir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos - Google Patents

Abstract

Uso cosmético de un extracto de hojas de Lansium domesticum para reducir la pigmentación de la piel y/o los apéndices cutáneos y/o reducir las manchas pigmentarias de la piel.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso cosmético, nutracéutico o farmacéutico preferiblemente dermatológico de un extracto de hojas de la planta Lansium domesticum para reducir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos

La presente invención se refiere al uso cosmético y/o nutracéutico o farmacéutico, preferiblemente dermatológico de un extracto vegetal para reducir la pigmentación de la piel y/o apéndices cutáneos, y/o reducir las manchas pigmentarias, y/o para tratar y/o prevenir hiperpigmentación de la piel y/o apéndices cutáneos.

El proceso de pigmentación de la piel, también llamado “melanogénesis”, comprende muchas etapas que van desde la síntesis de melanina en los melanocitos hasta su transporte a los queratinocitos de la epidermis a través de los melanosomas. Varias proteínas están involucradas en este proceso. La tirosinasa (TYR) es la primera enzima responsable de la síntesis de melanina y coopera con otras dos proteínas llamadas proteína 1 relacionada con TYR (TYRP1) y dopacromo tautomerasa (TYRP2) para transformar la melanina en eumelanina y feomelanina.

Además, durante el envejecimiento de la piel, en particular bajo el efecto de la radiación, pueden aparecer típicamente ultravioleta, las denominadas manchas marrones seniles o pigmentarias, también llamadas “manchas envejecidas”, que caracterizan una aceleración de la melanogénesis, a menudo considerada antiestética.

Existe una necesidad creciente en el campo de la cosmética de desarrollar principios activos capaces de despigmentar la piel con fines estéticos, en particular en determinadas regiones del mundo como Asia, dentro de una población más propensa a las manchas pigmentarias. Esta necesidad es tanto más importante cuanto que los principios activos cosméticos despigmentantes conocidos son principalmente moléculas químicas, cuya eficacia e inocuidad son a veces cuestionables. Además, la mayoría de los principios activos disponibles en el mercado reducen la melanogénesis mediante un efecto inhibidor directo sobre la actividad de la tirosinasa. Así, el principal inconveniente de tales agentes activos es que tienen un efecto a corto plazo porque en su ausencia, cuando se detiene o ralentiza su aplicación, la proteína presente se vuelve activa de nuevo y se reanuda al mismo nivel de actividad que inicialmente. Por lo tanto, dichos activos carecen de efectos a largo plazo. El desarrollo de principios activos vegetales naturales con efecto duradero en el tiempo corresponde a una fuerte demanda en cosmética.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que un extracto de hojas de la planta Lansium domesticum tenía la capacidad de disminuir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos, en particular reduciendo la melanogénesis, muy particularmente por un aumento de la expresión génica de miARN490, haciendo de este extracto un ingrediente alternativo de interés en cosmética que responde al problema por resolver, en particular a través de su efecto duradero en el tiempo.

La planta Lansium domesticum es un árbol de la familia Meliaceae originaria del sudeste asiático, que se encuentra en Tailandia, Indonesia, Vietnam, pero también en Australia, India, Sri Lanka, así como en ciertas islas de Centroamérica. La planta se conoce como planta medicinal. La piel de la fruta, difícil de separar de la fruta, es rica en oleorresina, se utiliza contra los espasmos intestinales. Las semillas trituradas se utilizan para tratar la fiebre y la corteza de la malaria. La fruta es conocida en cosmética. Por lo tanto, se utilizó un extracto de pericarpio en una composición como agente antiacneico (documento JP19870046320). La solicitud de patente JP2001122731 también describe un extracto de L. domesticum en una composición cosmética como agente hidratante de la piel. La fruta también es conocida como un agente despigmentante activo a través de su actividad antitirosinasa y antioxidante (Tilaar M. T., Review of Lansium domesticum Corréa and its use in cosmetics, 2007, Boletín Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas, 7, páginas 183 a 189). Un extracto metanólico de corteza de L. domesticum también ha demostrado su capacidad para inhibir la síntesis de melanina a través de su efecto antitirosinasa (L-DOPA y tirosinasa fúngica) y la inhibición de la síntesis de melanina en los melanocitos B16 (Arung E. T., Evaluation of medicinal plants from Central Kalimantan for antimelanogenesis, 2009, J. Nat. Med., 63, páginas 473 a 780).

Sin embargo, según el conocimiento del solicitante, no se ha descrito ningún uso cosmético de las hojas de L. domesticum como agente despigmentante en particular para un efecto duradero.

La presente invención ofrece la ventaja de proporcionar un ingrediente activo despigmentante eficaz alternativo a los ya conocidos. Este nuevo ingrediente también se extrae de una planta no tóxica, de fácil formulación y que se puede producir en escala industrial. Además, dicho extracto de hoja presenta la importante ventaja de incrementar la expresión génica del miARN490 que, a diferencia de los inhibidores de la actividad de tirosinasa, permite obtener un efecto duradero. Esto también permite reducir la cantidad y/o la frecuencia de aplicaciones del agente activo a lo largo del tiempo. Finalmente, en cuanto se trata de un extracto de hojas, la presente invención ofrece la ventaja de una materia prima disponible durante todo el año y en grandes cantidades, parte de un enfoque de desarrollo sostenible mediante el uso de materia prima renovable.

Por lo tanto, un primer objeto de la invención se refiere al uso cosmético y/o nutracéutico de un extracto de hojas de Lansium domesticum para reducir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos, preferiblemente del cabello y del vello corporal, y/o para reducir las manchas oscuras de la piel.

Por “uso cosmético y/o nutracéutico” se entiende aquí un uso no terapéutico, no farmacéutico, es decir, destinado a cualquier zona de la piel y/o el llamado anexo de piel sana.

La expresión “zona de piel sana” significa una zona de piel sobre la que se aplica el extracto según la invención, denominada “no patológica” por un dermatólogo, también denominada “normal”, es decir, que no tiene alguna infección, cicatriz, enfermedad o afección de la piel como candidiasis, impétigo, psoriasis, eczema, acné o dermatitis, o heridas o lesiones y/u otras dermatosis.

El extracto está destinado a ser aplicado a todo o parte del cuerpo elegido entre las manos, cuello, escote, estómago, brazos, muslos, caderas, cintura y/o rostro, y/o los apéndices cutáneos, y preferiblemente las manos, el cuello, el escote y/o la cara, más preferiblemente la cara.

Se entiende por “apéndices cutáneos” el cabello, el vello corporal, las uñas, preferiblemente el cabello y/o el vello corporal, más preferiblemente el vello corporal.

En el sentido de la presente invención, se entiende por “reducción de la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos” la reducción de la cantidad de melanina en al menos un 50%, preferiblemente en al menos un 75%, más preferiblemente en al menos un 85% en presencia del extracto de L. domesticum según la invención, con respecto a la cantidad de melanina medida en ausencia del extracto. La cantidad de melanina puede medirse según técnicas conocidas por los expertos en la técnica como, por ejemplo, en los melanocitos B16, en particular en presencia del extracto de L. domesticum como el preparado según el Ejemplo 1a), en las condiciones descritas según el Ejemplo 5. En una realización ventajosa de la invención, la medición se lleva a cabo midiendo la densidad óptica a 475 nm. Según una realización ventajosa, la reducción de la pigmentación es duradera en el tiempo, es decir, que el nivel de pigmentación después de la aplicación del extracto según la invención se mantiene durante al menos 2 días, preferiblemente al menos 4 días después de suspender el uso del extracto según la invención.

En una realización particularmente ventajosa de la invención, el extracto según la invención aumenta la expresión del miARN490, también denominado hsa-mir-490, y definido en la base de referencia mribase.org con la referencia MI0003125 y presenta una secuencia prematura de la SEQ ID NO.: 1: UGGAGGCCUUGCUGGUUUGGAAA-GUUCAUUGUUCGACACCAUGGAUCU CCAGGUGGGUCAAGUUUAGAGAUGCACCAACCUGGAGGACUCCAUG-CU GUUGAGCUGUUCACAAGCAGCGGACACUUCCA). El miARN maduro es hsa-miR-490-3p de la SEQ ID NO: 2: CAACCUGGAGGACUCCAUGCUG. Se entiende que la expresión “incrementar la expresión de miARN490” significa incrementar la expresión génica de miARN490. El aumento en la expresión de miARN490 es de al menos el 1%, preferiblemente de al menos el 25%, más preferiblemente de al menos el 40% en presencia del extracto de L. domesticum según la invención, con respecto al nivel de expresión detectado en la ausencia del extracto. Ventajosamente, la expresión de miARN490 se mide en melanocitos, ventajosamente los denominados melanocitos humanos normales, es decir, no patológicos. De nuevo ventajosamente, el aumento en la expresión de miARN490 se mide por RT-PCR, de nuevo ventajosamente en presencia o ausencia del extracto de L. domesticum preparado según el Ejemplo 1a), en las condiciones descritas en el Ejemplo 4.

En una realización particularmente ventajosa de la invención, el extracto según la invención disminuye la expresión génica y/o proteica de la tirosinasa (TYR). Según la invención, se entiende por “reducción de la expresión génica y/o proteica de la tirosinasa (TYR)” provocar una reducción de al menos el 15%, preferiblemente de al menos el 25%, más preferiblemente de al menos el 37% de la expresión de TYR en presencia del extracto de L. domesticum según la invención, con respecto al nivel de expresión medido en ausencia del extracto. Preferiblemente, se trata de una disminución en la expresión proteica de TYR. Otra vez de modo ventajoso, la medición de la expresión proteica se lleva a cabo en los denominados melanocitos humanos normales, de nuevo preferiblemente por Western blot, de nuevo preferiblemente en presencia del extracto de L. domesticum preparado según el Ejemplo 1 a), en las condiciones descritas en el Ejemplo 3.

También se pueden utilizar diversas técnicas de medición in vivo para medir la disminución de la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos y en particular la persistencia de este efecto. La medición in vivo se puede realizar mediante cromometría. Esta técnica mide la absorbancia a distintas longitudes de onda (DO 420/520/620 nm) y permite una medición de 3 parámetros (L*, a* y b*) (L* representa la “claridad”, a* representa el “enrojecimiento” y b* que representa el “amarillo”).

La disminución de la cantidad de melanina y/o manchas pigmentarias también se puede medir mediante un Siascope® (técnica de siascopia), generando un análisis intracutáneo espectrofotométrico de alta resolución y permitiendo medir en particular la concentración total de melanina en la epidermis.

El uso del extracto de L. domesticum según la invención es, por lo tanto, para reducir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos, preferiblemente de los pelos, y/o reducir las manchas marrones de la piel, ventajosamente de manera durable.

En el sentido de la presente invención, se entiende por “reducción de las manchas pigmentarias en la piel” una reducción de la pigmentación de las manchas pigmentarias localizadas, en particular del número y/o la intensidad de las manchas pigmentarias típicamente en las zonas de la cara, escote, cuello, espalda, hombros y/o manos, especialmente manchas en la parte superior de las manos. Las manchas pigmentarias son en particular “manchas marrones” o “manchas envejecidas” cuando se localizan en una parte del cuerpo expuesta a radiaciones UV y/o vinculadas a un envejecimiento cronológico o UV inducido, por ejemplo, durante la exposición al sol. Las manchas pigmentarias también incluyen pecas, y/o manchas posinflamatorias y/o que aparecen como respuesta a agresiones, y/o de origen hormonal, en particular en el contexto del cloasma, y/o de origen medicamentoso, y/o para prevenir y/o luchar contra las manifestaciones pigmentarias antiestéticas que acompañan a una patología.

El extracto de L. domesticum según la invención es un extracto cosmético y/o nutracéutico o farmacéutico, de preferencia, tópicamente dermatológico y/u oralmente aceptable. En el sentido de la presente invención, se entiende por “tópica y/u oralmente aceptable” un ingrediente apto para su aplicación respectivamente por vía tópica y/u oral, no tóxico, no irritante de la piel y que no induce una respuesta alérgica, y que no es químicamente inestable.

El uso del extracto según la presente invención puede ser por vía oral y/o tópica. Ventajosamente, es por vía tópica. En el sentido de la presente invención, se entiende por “vía tópica” la aplicación local directa y/o vaporización del extracto sobre la superficie de la piel.

El extracto según la invención es un extracto de hojas obtenido por cualquier método convencional de extracción de plantas conocido por los expertos en la técnica. Por lo tanto, las hojas se pueden secar y/o triturar antes de la extracción. La extracción se puede realizar por maceración, por decocción en caliente, por molienda ultrasónica, por molienda con ayuda de un mezclador, por extracción en condiciones subcríticas o supercríticas (dióxido de carbono), o incluso por simple agitación, preferiblemente bajo agitación magnética. Preferiblemente, la extracción se realiza mediante maceración con agitación magnética.

En una realización de la invención, el extracto de L. domesticum se obtiene por extracción, preferiblemente por agitación magnética, de las hojas en un disolvente o una mezcla de disolventes, preferiblemente un disolvente prótico polar, y ventajosamente en agua, un alcohol, un glicol, un poliol o una mezcla de agua/alcohol, agua/glicol o agua/poliol (como agua mezclada con etanol, glicerol y/o butilenglicol y/u otros glicoles, como xilitol, etc.) de 100/0 a 0/100 (p/p). Más preferiblemente, el disolvente utilizado consiste únicamente en agua.

Preferiblemente, el extracto se obtiene mediante extracción acuosa. Para los fines de la presente invención, se entiende por “extracto obtenido por extracción acuosa” cualquier extracto obtenido por extracción con una solución acuosa que contenga más del 60% en peso, ventajosamente al menos el 70% en peso, en particular al menos el 80% en peso, más particularmente al menos el 90% en peso, en particular al menos el 95% en peso de agua con respecto al peso total de la solución acuosa, aún más ventajosamente sin glicol y en particular sin alcohol, más particularmente conteniendo solo agua. La extracción se puede llevar a cabo durante un período que varía de 1 hora a 20 horas, preferiblemente de 2 horas a 16 horas. Ventajosamente, la extracción se lleva a cabo durante un período de 2 horas.

La extracción se puede realizar a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C, preferiblemente entre 0 °C y 25 °C, más preferiblemente entre 4 °C y 20 °C. Aún más preferiblemente, la extracción se realiza a temperatura ambiente, es decir, a 20 °C. En una realización alternativa, la extracción se realiza a una temperatura comprendida entre 60 °C y 80 °C, ventajosamente a una temperatura de 80 °C.

Además, el extracto puede obtenerse a partir de una cantidad de materia seca del 1 al 20%, ventajosamente del 2 al 15%, más ventajosamente del 5 al 10%, y aún más preferiblemente del 10% en peso con respecto al peso total de materia seca y el disolvente utilizado.

El extracto se puede obtener en forma líquida o en polvo. Cuando se obtiene en forma de polvo, se seca, y preferiblemente en este caso, se agrega maltodextrina en una cantidad del 20 al 90%, ventajosamente del 40 al 80%, más ventajosamente del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina antes del secado y del extracto.

En una realización preferida de la invención, el extracto se obtiene con agitación magnética a partir de una cantidad del 10% en peso de hojas de L. domesticum con respecto al peso total de hojas y de disolvente, en agua como único disolvente, durante un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. A continuación, se filtra el extracto así obtenido y luego se añade maltodextrina en una cantidad tal que represente el 75% en peso con respecto al peso total del extracto y de la maltodextrina, en las condiciones descritas en el Ejemplo 1a).

En otra realización de la invención, el extracto se obtiene con agitación magnética en una cantidad del 15% en peso de hojas de L. domesticum en agua como único disolvente durante un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto, en las condiciones descritas en el Ejemplo 1b). En una tercera realización de la invención, el extracto se obtiene con agitación magnética de una cantidad del 10% en peso de hojas de L. domesticum en una mezcla de agua/etanol (75, 25) (p/p) durante un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto, en las condiciones descritas en el Ejemplo 1c). En otra realización más de la invención, el extracto se obtiene con agitación magnética de una cantidad del 10% en peso de hojas de L. domesticum en agua como único disolvente, durante un período de 2 horas a una temperatura de 80 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto, en las condiciones descritas en el Ejemplo 1d).

Ventajosamente, el extracto de hojas de L. domesticum según la invención no contiene vitamina C ni ninguno de sus derivados.

El extracto de L. domesticum según la invención se puede utilizar solo en forma de ingrediente activo cosmético o nutracéutico o también en una composición cosmética o nutracéutica. Cuando se usa solo en forma de ingrediente activo, el extracto según la invención es preferiblemente soluble y se disuelve en un disolvente, en particular un disolvente polar, tal como agua, un alcohol, un poliol, un glicol, o una de sus mezclas, en presencia o ausencia de glicerina. Preferiblemente, el extracto se disuelve en agua como único disolvente para producir un ingrediente cosmético de fácil formulación, como se describe en el Ejemplo 6.

Por lo tanto, otro objeto de la invención también se refiere al uso del extracto de L. domesticum en una composición cosmética y/o nutracéutica que comprende además al menos un excipiente cosmética y/o nutracéuticamente aceptable. En una realización de la invención, el extracto está presente en la composición cosmética en una concentración del 1 x 10-4% al 10% en peso, preferiblemente del 1 x 10-4% al 5% en peso, más preferiblemente del 1 x 10-3% al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular del 0,001% al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición. Por “composición cosmética” se entiende aquí una composición no farmacéutica, es decir, destinada a un uso no terapéutico. Ventajosamente, la composición cosmética se utiliza por lo tanto para disminuir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos, preferiblemente de los pelos, y/o disminuir las manchas pigmentarias de la piel, en particular aumentando la expresión de miARN490 y/o disminuyendo la cantidad de proteína tirosinasa, preferiblemente en los melanocitos.

La composición cosmética puede comprender, además, al menos un excipiente cosméticamente aceptable. Ventajosamente, dicho(s) excipiente(s) se seleccionan de entre al menos uno de los grupos constituidos por conservantes, emolientes, emulsionantes, tensioactivos, humectantes, espesantes, texturizantes, agentes filmógenos, pigmentos, estabilizantes, solubilizantes, colorantes, perfumes.

También ventajosamente, el (los) excipiente(s) se seleccionan del grupo que consiste en aminoácidos y sus derivados, poligliceroles, ésteres, polímeros y derivados celulósicos, derivados de lanolina, fosfolípidos, lactoferrinas, lactoperoxidasas, estabilizantes a base de sacarosa, vitaminas E y sus derivados, gomas de xantano, ceras naturales y sintéticas, aceites vegetales, triglicéridos, insaponificables, fitoesteroles, ésteres vegetales, siliconas y sus derivados, hidrolizados de proteínas, aceite de jojoba y sus derivados, ésteres lipo/hidrosolubles en agua, betaínas, aminóxidos, extractos vegetales, ésteres de sacarosa, dióxidos de titanio, glicinas y parabenos, y más preferiblemente del grupo que consiste en estearet-2, estearet-21, glicol-estearil éter, alcohol cetearílico, fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, butilenglicol, caprililglicol, tocoferoles naturales, glicerina, fosfato dihidroxicetil sódico, isopropil hidroxicetil éter, estearato de glicol, triisononanoína, cocoato de octilo, poliacrilamida, isoparafina, lauret-7, un carbómero, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol, bisabolol, hidróxido de sodio, dimeticona, hidróxido de sodio, PEG 30-dipolihidroxiesterato, triglicéridos cáprico/caprílico, octanoato de cetearilo, adipato de dibutilo, aceite de semilla de uva, aceite de jojoba, sulfato de magnesio, EDTA, ciclometicona, goma de xantano, ácido cítrico, lauril sulfato de sodio, ceras y aceites minerales, isoestearato de isoestearilo, dipelargonato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, PEG 8, cera de abejas, glicéridos de aceite de palma hidrogenado, aceite de lanolina, aceite de sésamo, lactato de cetilo, alcohol de lanolina, aceite de ricino, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, polietileno de baja densidad, solución isotónica salina.

La composición de la invención puede seleccionarse de entre una solución, acuosa u oleosa, una crema o un gel acuoso o un gel oleoso, en particular un gel de ducha, una leche, una emulsión, una microemulsión o una nanoemulsión, en particular de aceite en agua o de agua en aceite o múltiple o siliconada, una mascarilla, un suero, una loción, un jabón líquido, una barra dermatológica, un ungüento, una espuma, un parche, un producto anhidro, preferiblemente líquido, pastoso o sólido. Preferiblemente, la composición cosmética según la invención es una crema o un suero.

Ventajosamente, la composición cosmética según la invención está destinada a ser aplicada, ventajosamente por vía tópica, a todo o parte del cuerpo seleccionado de entre las manos, el cuello, el escote, el estómago, los brazos, los muslos, las caderas, la cintura y/o la cara y/o los apéndices cutáneos, y preferiblemente las manos, el cuello, el escote y la cara, más preferiblemente la cara.

En otra realización de la invención, el extracto de L. domesticum según la invención se incluye en una composición nutracéutica que además comprende al menos un excipiente nutracéuticamente aceptable, a una concentración de 1 x 10-4% al 10% en peso, preferiblemente del 1 x 10-4% al 5% en peso, más preferiblemente del 1 x 10-3% al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular del 0,001% al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición. Por “composición nutracéutica”, se entiende una composición que se puede administrar por vía oral como complemento alimenticio no terapéutico y que se presenta en forma de cápsulas duras, cápsulas, polvo o gel. Por lo tanto, no es un medicamento.

La composición cosmética y/o nutracéutica de la presente invención puede contener uno o más de otros ingredientes activos cosméticos y/o nutracéuticos, que conducen a un efecto complementario y/o un efecto sinérgico con el extracto según la invención.

Así, la composición según la invención puede contener uno o más principios activos despigmentantes y/o aclarantes y/o destinados a reducir las manchas pigmentarias en la piel, tales como niacinamida o vitamina B3, arbutina, ácido azelaico, ácido ascórbico o sus derivados, una combinación de los extractos de plantas Saxifraga sarmentosa, Psidium guajava y Carica papaya, comercializada por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Dermawhite™ WF, una combinación de sulfitos y extractos de Camellia sinensis, Scutellaria baicalensis, Cucumis sativus, Pyrus malus, comercializada bajo el nombre Phytolight™ BG o una combinación de un extracto de guisante y dilaurato de sacarosa comercializado bajo el nombre Actiwhite™, o incluso derivados del ácido 4-hidroxifenoxi acético, en particular ácido 2-(4-hidroxifenoxi)-propiónico vendido bajo el nombre Radianskin™ de BASF Beauty Care Solutions France.

Entre otros principios activos que pueden combinarse con el extracto según la invención, se citarán los denominados principios activos antienvejecimiento tales como:

- un agente que estimula la síntesis de fibronectina, en particular un extracto de maíz, tal extracto comercializado en particular por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Deliner™ y el pentapéptido de palmitoílo comercializado por la empresa SEDERMA con el nombre comercial Matrixil®;

- un agente que estimula la formación de fibras elásticas, como un extracto de Origanum majorana comercializado con el nombre Dermagenist™ por el solicitante;

- un agente que estimula la expresión de perlecano y distoglicano en la matriz extracelular y/o en la membrana basal epitelial como, por ejemplo, un extracto de Polygonum bistorta comercializado con el nombre Perlaura™ por BASF Beauty Care Solutions France;

- un agente de protección del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) de la matriz extracelular contra su degradación y/o desnaturalización, en particular un extracto de Hibiscus Abelmoscus como se describe en la solicitud de patente a nombre de BASF Beauty Care Solutions France registrado con el número FR0654316 y comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Linefactor™ y/o un agente de estimulación del crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, un extracto de soja fermentado que contiene péptidos, conocido con el nombre Phytokine™ comercializado por BASF Beauty Care Solutions France y también descrito en la solicitud de patente EP1119344B1 (Laboratoires Expanscience), y preferiblemente una combinación de estos dos extractos;

- un agente que estimula la síntesis de laminina, en particular un extracto de malta modificado por biotecnología, tal extracto comercializado en particular por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Basaline™;

- un agente que estimula la expresión y/o la actividad de la hialuronano sintasa 2 (HAS2) como los extractos de plantas descritos en la solicitud de patente FR2893252 A1 y, en particular, un extracto acuoso de Galanga (Alpinia galanga) y comercializado por BASF Beauty Care Solutions France bajo el nombre de Hyalufix™;

- un agente que estimula la síntesis de lisil oxidasa similar (LOXL) como un extracto de Geophila cordifolia y los descritos en la solicitud de patente FR2855968, y en particular un extracto de eneldo y comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Lys'lastine™;

- un agente que estimula la síntesis de ATP intracelular, en particular un extracto de alga Laminaria digitata;

- un estimulador de colágeno activo como retinol y/o vitamina C;

- un inhibidor activo de metaloproteinasas (MMP) tales como, en particular, MMP 1, 2, 3, 9 tales como retinoides y derivados, oligopéptidos y lipopéptidos, lipoaminoácidos, el extracto de hojas de Argania spinosa comercializado por BASF Beauty Care Solutions France SAS bajo el nombre Arganyl™; licopeno; isoflavonas, quercetina, kaempferol, apigenina;

- un agente de rehinchamiento, en particular las esferas de relleno de ácido hialurónico comercializadas por BASF Beauty Care Solutions France bajo el nombre Hyaluronic Filling Spheres™;

- un agente para aumentar la expresión de LOX para aumentar la arquitectura de la epidermis, por ejemplo, un extracto de Cichorium intybus comercializado con el nombre LOX-AGE™ por BASF Beauty Care Solutions France;

- un agente para aumentar la desglicación del colágeno y/o aumentar la expresión del colágeno tipo I, como una combinación de un extracto de hojas de Salvia miltiorrhiza y niacina comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre CollRepair™;

- un agente que estimula la síntesis de lumicano y colágeno tal como un tetrapéptido sintético acetilo Gln Asp Va1His comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Dermican™ y descrito en la solicitud de patente WO2005120554A1.

- un agente para la protección y estimulación de la elastina, colágeno como el extracto de hojas de Manilkara multinervis comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Elestan™ y el extracto de raíz de Eperua falcata comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Eperuline™;

- agentes estimulantes de la proliferación de queratinocitos, que se pueden utilizar preferiblemente en la composición según la invención, en particular retinoides como el retinol y sus ésteres, incluido el palmitato de retinilo y el floroglucinol;

- agentes que estimulan la diferenciación de los queratinocitos, por ejemplo, minerales como el calcio y los lignanos tales como el secoisolariciresinol, así como el extracto de Achillea millefollium comercializado con el nombre Neurobiox™ por BASF Beauty Care Solutions France.

La composición cosmética y/o nutracéutica también puede contener uno o más ingredientes activos antienvejecimiento. Así, el extracto de L. domesticum según la invención se puede combinar con un extracto de eneldo comercializado con el nombre Lys'lastine™ por BASF Beauty Care Solutions France, un extracto de Polygonum bistorta comercializado con el nombre Perlaura™, un extracto de Origanum majorana comercializado con el nombre Dermagenist™, un extracto de pulpa de argán comercializado con el nombre de Argassential™ o un extracto de Cichorium intybus comercializado con el nombre de LOX-AGE™, un extracto de hojas de Manilkara multinervis comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Elestan™, un extracto de la raíz de Eperua falcata comercializado por BASF Beauty Care Solutions France con el nombre Eperuline™ o incluso un extracto de aceite de argán comercializado con el nombre Arganyl™ por BASF Beauty Care Solutions France.

Como agentes calmantes que entran en la composición de la invención, se pueden utilizar triterpenos pentacíclicos, ácido ursólico y sus sales, ácido oleanólico y sus sales, ácido betulínico y sus sales, las sales del ácido salicílico y en particular salicilato de zinc, bisabolol, alantoína, aceites insaturados en omega 3, cortisona, hidrocortisona, indometacina y betametasona, principios activos antiinflamatorios y, en particular, los descritos en la solicitud FR2847267, en particular el extracto de raíz de Pueraria lobata comercializado con el nombre Inhipase™ por el solicitante, extractos de Theobroma cacao. Los principios activos que actúan sobre la microcirculación, vasoprotectores o vasodilatadores, pueden elegirse entre flavonoides, ruscogeninas, nicotinatos y aceites esenciales.

Otro objeto de la invención se refiere a un proceso de cuidado cosmético que comprende la aplicación, tópicamente, del extracto de L. domesticum según la invención o de la composición cosmética que lo comprende, para reducir la pigmentación de la piel y/o los apéndices cutáneos, preferiblemente el vello corporal, y/o reducir las manchas pigmentarias de la piel, en particular aumentando la expresión de miARN490 y/o reduciendo la cantidad de proteína tirosinasa, preferiblemente en los melanocitos.

En una realización de la invención, el proceso de cuidado cosmético comprende la aplicación tópica del extracto según la invención o de la composición cosmética que lo comprende sobre todo o parte del cuerpo seleccionado de entre las manos, el cuello, el escote, el vientre, los brazos, los muslos, las caderas, la cintura y/o la cara, y/o los apéndices cutáneos, y preferiblemente las manos, el cuello, el escote y/o la cara, más preferiblemente la cara.

El procedimiento según la invención consiste, por lo tanto, en la aplicación, preferiblemente por vía tópica, de una composición cosmética que comprende el extracto de L. domesticum según la invención a una concentración del 1 x 10-4% al 10% en peso, preferiblemente del 1 x 10-4% al 5% en peso, más preferiblemente del 1 x 10-3% al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular del 0,001% al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición. Ventajosamente, la composición se aplica al menos una vez al día, preferiblemente dos veces al día, durante un período de 30 días, preferiblemente 56 días.

Otro objeto más de la presente invención se refiere al extracto de L. domesticum según la invención para su uso farmacéutico, preferiblemente dermatológico, preferiblemente por vía tópica, en el tratamiento de patologías que involucran un trastorno pigmentario, tales como la enfermedad de Addison, insuficiencia hepática, púrpura, melanoma, dermatosis papulosa nigra, que se conoce como hiperpigmentación patológica. En una realización de la invención, el extracto está presente en una composición farmacéutica, preferiblemente dermatológica, que además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente, de preferencia, dermatológicamente aceptable, a una concentración en peso del 1 x 10-4% al 10%, preferiblemente del 1 x 10-4% al 5%, más preferiblemente del 1 x 10-3% al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular del 0,001% al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición.

A continuación, se presentan ejemplos que hacen referencia a la descripción de la invención. Estos ejemplos se dan a modo de ilustración y no limitan en modo alguno el alcance de la invención. Cada uno de los ejemplos es general. Por otro lado, en los ejemplos, todos los porcentajes se dan en peso, a menos que se indique lo contrario, la temperatura se expresa en grados Celsius a menos que se indique lo contrario, y la presión es la presión atmosférica, a menos que se indique lo contrario.

Los ejemplos forman parte integrante de la presente invención y cualquier característica que parezca nueva con respecto a cualquier estado de la técnica anterior a partir de la descripción tomada en su conjunto, incluidos los ejemplos, forma parte integrante de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1: Diferentes métodos de preparación del extracto de Lansium domesticum

Ejemplo 1a: Se extrajo el diez por ciento (10%) en peso de hojas de L. domesticum con agitación magnética en agua como único disolvente por un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto (p/p). El extracto así obtenido está en forma de polvo.

Ejemplo 1b: Se extrajo un quince por ciento (15%) en peso de hojas de L. domesticum con agitación magnética en agua como único disolvente por un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto (p/p). El extracto así obtenido está en forma de polvo.

Ejemplo 1c: Se extrajo un diez por ciento (10%) en peso de hojas de L. domesticum con agitación magnética en una mezcla de agua/etanol (75, 25) (p/p) durante un período de 2 horas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura de 20 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto (p/p). El extracto así obtenido está en forma de polvo.

Ejemplo 1d: Se extrajo el diez por ciento (10%) en peso de hojas de L. domesticum con agitación magnética en agua como único disolvente durante un período de 2 horas a una temperatura de 80 °C. El extracto así obtenido se filtró y luego se atomizó en presencia de maltodextrina añadida al medio a una concentración final del 75% en peso con respecto al peso total de la maltodextrina y del extracto (p/p). El extracto así obtenido está en forma de polvo.

Ejemplo 2: Disminución de la cantidad de proteína tirosinasa (TYR) en presencia de miARN490

Protocolo: Se cultivaron melanocitos humanos normales, es decir, que no presentaban patología cutánea, obtenidos de un donante normal sano, en un medio específico M-PRO que contenía K-SFM (Invitrogen) con geniticina (100 |jg/mL) y normicina (0,3 %), con o sin la adición de miARN490 sintético (20 nmol/L final). Las células se cultivaron a 37 °C (bajo 5% de CO2) y luego se sembraron en medio M-DIF para la extracción a continuación.

Las proteínas celulares totales se extrajeron de los melanocitos cultivados anteriormente, con tampón de lisis (RIPA, Sigma) suplementado con un cóctel antiproteasas (Roche). Se purificó una cantidad de 13 jg de proteínas de cada muestra en gel (NuPage Novex, Invitrogen) y luego se transfirió a una membrana de celulosa. Las membranas se saturaron con un tampón Tris (solución salina tamponada con Tris al 5%) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se incubaron a 4 °C durante la noche con un anti-TYR (sc-20035) y anti-TRP1 (sc-58438)) o anti-actina (HRP-b-actina (A3854)) (Sigma) como control, seguido de una segunda incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con un anticuerpo secundario. La detección se realizó con el kit de cebado ECL (GE Amersham). La cantidad de tirosinasa (TYR) se midió mediante Western blot, los resultados se presentan a continuación y son la media (MED) de 3 pruebas (n = 3).

Resultados:

Tabla 2

Conclusión: Estos resultados mostraron que el miARN490 provocó una disminución de al menos un 46,5% en la cantidad de tirosinasa detectada en los melanocitos humanos.

Ejemplo 3: Disminución de la cantidad de proteína tirosinasa (TYR) en presencia del extracto de Lansium domesticum

Protocolo:

Se cultivaron melanocitos humanos normales en un medio de cultivo M254 (Life Technologies) a una temperatura de 37 °C (5% de CO2), luego se añadió al medio el extracto de L. domesticum preparado según el Ejemplo 1a) hasta una concentración final de 8,5 x 10-3% (v/v). Las células se lisaron y se midió la cantidad de proteína total mediante el método BSA.

La medida de la cantidad de proteína se midió mediante Western blot (Sally Sue, Protein Sample, San José) (n = 6).

Resultados:

Tabla 3

El extracto de L. domesticum según la invención permitió reducir la cantidad de tirosinasa en al menos un 37%. Ejemplo 4: Aumento de la expresión de miARN490 en melanocitos humanos normales en presencia del extracto de Lansium domesticum

Protocolo:

El cultivo de los melanocitos se llevó a cabo como se describe en el protocolo del Ejemplo 2. El ARN total se extrajo ^{de los melanocitos después del cultivo (kit SV 96 total RNA Isolation System) y luego se transformó en ADNc por} rT-PCR (kit mi SCRIPT SYBR Green PCR). La amplificación de miARN490 (Tabla 4) se realizó utilizando los cebadores comerciales (Qiagen) (referencias 218300 MS00004319 (Hs_miR-490_1 miScript Primer Assay) y QF00065247 (Hs_RNU1-8_QF_1 QuantiFast Probe Assay) para el gen de referencia (Número de acceso NR_004430.2).

Tabla 4

Resultados:

Los resultados presentados en la Tabla 5 son la media de 5 pruebas (n = 5).

Tabla 5

Conclusión: el extracto de L. domesticum según la invención permitió incrementar la expresión de miARN490 en melanocitos humanos en al menos un 1% y hasta en un 85%.

Ejemplo 5: Disminución de la cantidad de melanina en presencia del extracto de Lansium domesticum.

Protocolo: se cultivaron melanocitos B16 en medio esencial mínimo de Eagle que contenía suero fetal al 2% (suero de ternero fetal) durante 3 días a 37 °C bajo 5% de CO2 y luego se añadió el extracto de L. domesticum a una concentración final de 4x10-3 o 9x10-3 en peso en base al peso total del medio (p/p), y el medio se incubó durante 3 días adicionales. El mismo medio se incubó en condiciones idénticas sin extracto de L. domesticum en presencia de NDP-a-MSH (control). La cantidad de melanina se midió midiendo la densidad óptica a 475 nm.

Los resultados de la medición de melanina son la media de 6 pruebas (n = 6).

Resultados:

a a

Conclusión: los resultados mostraron una disminución de al menos un 78% en la cantidad de melanina detectada en los melanocitos y hasta un 88,5%, en presencia del extracto de L. domesticum según la invención.

Ejemplo 6: Ingrediente cosmético que comprende un extracto de Lansium domesticum.

Extracto de L. domesticum según el Ejemplo 1a) 0,1 - 10%

Agua csp 100

Ejemplo 7: Composiciones cosméticas que comprenden el ingrediente activo según la invención.

Las siguientes composiciones se preparan según métodos conocidos por los expertos en la técnica, en particular en lo que respecta a las diferentes fases por mezclar.

*El ingrediente cosmético corresponde al del Ejemplo 6 anterior.

Formulación 7a:

Ingrediente cosmético* 0,001 - 10% EDTA 0,05 Estearet-2 2,00 Estearet-21 2,50

Alcohol cetearílico 1,00 Caprilato de propilheptilo 15,00 Hidróxido de sodio (30% en solución) 0.10

Mezcla de fenoxietanol, clorfenesina, ácido benzoico, butilenglicol, ácido sórbico

(Germazide™ PBS) 1,25

Mezcla de poliacrilato-X, isohexadecano y polisorbato 60

(Sepigel™ SMS 60) 4,00

Agua csp 100

Formulación 7b: Uso del ingrediente cosmético según la invención en una formulación de tipo agua en aceite

Formulación 7c: Uso de los productos de la invención en una formulación de geles acuosos (cara)

Formulación 7d: Uso de los productos de la invención en una formulación de tipo champú o gel de ducha (cuerpo)

Ejemplo 8 Ejemplo de formulación cosmética que contiene el extracto según la invención destinado al cuidado del rostro

Ejemplo 9: Análisis in vivo de la disminución de la cantidad de melanina y de la superficie de las manchas pigmentarias de la piel en presencia de un extracto de L. domesticum.

Protocolo: Se evaluó la disminución en la cantidad de melanina y en la superficie de las manchas pigmentarias mediante una técnica de siascopia (Siascope®) en la piel del rostro de una población de 25 mujeres de 18 a 70 años de origen asiático (Fototipo III, IV), presentando una coloración no uniforme del rostro y manchas de pigmentación. Se realizó la aplicación de la formulación cosmética del Ejemplo 8, que contiene 0,3% en peso del extracto de L. domesticum preparado según el Ejemplo 1a) con respecto al peso total de la formulación, o de la misma formulación sin el llamado extracto placebo sobre la mitad del rostro de la población durante un período de 56 días. Los resultados se presentan sobre una base de 100 (T0) y corresponden a una disminución porcentual después de 56 días de aplicación.

Resultado;

Tabla 7: Reducción de la superficie de las manchas pigmentarias (%)

Conclusión: el extracto de L. domesticum redujo la superficie de las manchas pigmentarias en un 23% después de 56 días de aplicación y en un 18% en comparación con placebo.

Tabla 8: Disminución de la cantidad de melanina (%)

Conclusión: el extracto de L. domesticum redujo la cantidad de melanina en un 23% después de 56 días de aplicación y en un 16% en comparación con placebo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Uso cosmético de un extracto de hojas de Lansium domesticum para reducir la pigmentación de la piel y/o los apéndices cutáneos y/o reducir las manchas pigmentarias de la piel.

2. Uso del extracto de acuerdo con la reivindicación 1, de manera que el extracto se obtenga por extracción en agua, un alcohol, un glicol o un poliol, una mezcla agua/alcohol, agua/glicol o agua/poliol de 100/0 a 0/100 (p/p).

3. Uso del extracto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, de manera que el extracto se obtenga por extracción acuosa.

4. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de manera que el extracto esté presente en una composición cosmética que comprende al menos un excipiente cosméticamente aceptable en una concentración del 1 x 10-4% al 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

5. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de manera que el extracto esté presente en una composición cosmética que comprende al menos un excipiente cosméticamente aceptable en una concentración del 1 x 10-4% al 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

6. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de manera que el extracto esté presente en una composición cosmética que comprende al menos un excipiente cosméticamente aceptable en una concentración del 1 x 10-3% al 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

7. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de manera que el extracto aumente la expresión de miARN490 y/o disminuya la cantidad de proteína tirosinasa.

8. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, de manera que el uso sea por vía tópica.

9. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de manera que el extracto esté presente en una composición nutracéutica que comprende al menos un excipiente nutracéuticamente aceptable a una concentración del 1 x 10-4% al 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

10. Uso del extracto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de manera que el extracto esté presente en una composición nutracéutica que comprende al menos un excipiente nutracéuticamente aceptable a una concentración del 1 x 10-4% al 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

11. Procedimiento de cuidado cosmético que comprende la aplicación por vía tópica de un extracto de hojas de Lansium domesticum o de una composición cosmética que lo comprenda para reducir la pigmentación de la piel y/o de los apéndices cutáneos, y/o reducir las manchas pigmentarias de la piel.

12. Procedimiento de cuidado cosmético de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende la aplicación por vía tópica del extracto o de la composición cosmética que lo comprende sobre todo o parte del cuerpo seleccionado de entre las manos, el cuello, el escote, el estómago, los brazos, los muslos, las caderas, la cintura y/o el rostro y/o los apéndices cutáneos.

13. Extracto de hojas de Lansium domesticum para su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que implican un trastorno pigmentario, preferiblemente una hiperpigmentación patológica, tales como enfermedad de Addison, insuficiencia hepática, púrpura, melanoma, dermatosis papulosa nigra.

14. Extracto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 7 a 8.

15. Extracto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, ya que está presente en una composición farmacéutica que comprende, además, al menos un excipiente farmacéutico, en una concentración en peso del 1 x 10-4% al 10% con respecto al peso total de la composición.