ES2864017T3 - Composición de absorción transdérmica - Google Patents

Abstract

Una composición de absorción percutánea que comprende un medicamento alcalino o una sal del mismo, en donde el medicamento alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tizanidina y oxicodona, y un componente sorbato seleccionado entre ácido sórbico y/o su sal metálica, en donde la concentración del componente sorbato es de 0,5 moles a 2,5 moles por mol del medicamento alcalino.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de absorción transdérmica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación externa que comprende un medicamento alcalino. Específicamente, la presente invención se refiere a una composición que comprende sorbato como agente para promover la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento (acelerador de la absorción transdérmica). Técnica anterior

Como técnicas para mejorar la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino, se han conocido principalmente las siguientes dos técnicas: una es que el carácter lipófilo de un medicamento alcalino se ajusta adecuadamente transformando el medicamento alcalino en una sal del mismo con un ácido orgánico equimolar (Documento de Patente 1), y la otra es que un líquido iónico elaborado a partir de un ácido graso y un compuesto de amina orgánica se utiliza como acelerador de la absorción transdérmica (Documento de Patente 2), ambas las cuales logran ciertos resultados. Sin embargo, las técnicas convencionales a veces tenían algunos problemas. Por ejemplo, para algunos medicamentos, se requería una mayor permeabilidad de la piel, o no siempre se preparaban formulaciones estables a largo plazo de acuerdo con las técnicas convencionales.

Se sabe que el ácido sórbico se usa como conservante, por ejemplo, un conservante en parches adhesivos de tipo húmedo tales como las cataplasmas (p. ej., Documento de Patente 3). Sin embargo, no se ha encontrado que el ácido sórbico pueda mejorar en gran medida la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino. Por tanto, no se ha sabido que el ácido sórbico sea útil como agente para promover la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento. Además, no se ha encontrado ninguna composición de absorción percutánea no acuosa que comprenda ácido sórbico.

El Documento de Patente 4 describe una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente que comprende a) un derivado de 1-amino-alquilciclohexano; y b) al menos un agente formador de gel, en donde dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal polimérica neutra o cargada positivamente.

El Documento de Patente 5 se refiere a una preparación absorbible transdérmicamente, que tiene un respaldo y una cierta capa adhesiva que se coloca sobre el respaldo y que contiene un agente adhesivo y un componente medicinal.

El Documento de Patente 6 se refiere a una formulación de parche para uso externo que comprende un fármaco alcalino, un ácido orgánico y una sal de ácido orgánico como componentes esenciales.

El Documento de Patente 7 está dirigido a una preparación transdérmica de fentolamina para uso externo, que se compone de una cantidad segura y eficaz de fentolamina como ingrediente farmacéuticamente activo y un acelerador de la absorción transdérmica, y materiales auxiliares farmacológicamente necesarios, en donde el potenciador de la absorción transdérmica se selecciona entre aceite volátil de plantas naturales y sus productos refinados extraídos o un potenciador de la absorción transdérmica combinado con otros potenciadores de la absorción transdérmica de uso común. La cantidad de potenciador de la absorción transdérmica es de 0,1 a 10% p/v o de 0,1 a 10% v/v.

El Documento de Patente 8 se refiere a una composición para una preparación de parche no acuosa que comprende un fármaco, un disolvente orgánico, una base de masa lipófila y un polvo.

El Documento no Relacionado con Patentes 1 describe una comparación de 12 meses, multicéntrica, aleatorizada, doblemente enmascarada, de grupos paralelos de timolol-LA una vez al día y solución oftálmica de maleato de timolol dos veces al día en el tratamiento de adultos con glaucoma o hipertensión ocular.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de patente

Documento de Patente 1: WO2010/016219

Documento de Patente 2: WO2009/066457

Documento de Patente 3: JP2014-125483A

Documento de Patente 4: US 2013/165522

Documento de Patente 5: US 2012/226245

Documento de Patente 6: US 2004/142024

Documento de Patente 7: CN 101143127

Documento de Patente 8: US 2015/174249

Documento No Relacionado con Patentes

Documento no Relacionado con Patentes 1: T. K. Mundorf et al., Clin. Therapeutics, 26 (4), 2004, 541 - 551

Compendio de la invención

(Problema que debe resolver la invención)

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de absorción percutánea que tenga una capacidad de absorción transdérmica mejorada de un medicamento alcalino y un agente para promover la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino.

(Medios para resolver el problema)

Los autores de la presente invención han estudiado extensamente para alcanzar el objeto anterior, y a continuación han descubierto que el sorbato puede mejorar la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino, y la mejora de la capacidad de absorción transdérmica del medicamento se puede potenciar adicionalmente mediante la combinación de sorbato con un componente alcalino.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Efecto de la invención

La presente invención proporciona una composición de absorción percutánea que tiene una excelente permeabilidad cutánea de un medicamento alcalino y un agente para promover la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino que puede producir un excelente efecto acelerador de la absorción transdérmica.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Según se define en la reivindicación 1, se proporciona una composición de absorción percutánea que comprende un medicamento alcalino o una sal del mismo y un componente sorbato. El componente sorbato es ácido sórbico y/o una sal metálica del mismo.

En algunas realizaciones, el agente puede comprender adicionalmente un componente alcalino.

[Medicamento alcalino]

Según la presente invención, el medicamento alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tizanidina y oxicodona.

El ingrediente activo de la presente invención tiene un grupo funcional alcalino, tal como un grupo amino. Los ejemplos descritos del mismo incluyen un agente hipnótico/sedante tal como flurazepam, rilmazafona, medetomidina y dexmedetomidina; un agente estimulante/antihipnótico tal como metanfetamina y metilfenidato; un agente psiconeurótico tal como imipramina, diazepam, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fluoxetina, alprazolam, haloperidol, clomipramina, amitriptilina, desipramina, amoxapina, maprotilina, mirtazapina, setiptilina, duloxetina, diazepam, y etizolam; un agente anestésico local tal como lidocaína, procaína, tetracaína y dibucaína; un agente para el órgano urinario tal como oxibutinina, tamsulosina, propiverina, imidafenacina, solifenacina, darifenacina y tolterodina; un relajante del músculo esquelético tal como eperisona, pridinol y suxametonio; un agente para órganos genitales tal como ritodrina y meluadrina; un agente autónomo tal como carpronio, neostigmina y betanecol; un agente anti-parkinsoniano tal como pergolida, bromocriptina, trihexifenidilo, amantadina, ropinirol, talipexol, pramipexol, rotigotina, cabergolina, selegilina y rasagilina; un agente anti-migraña tal como dihidroergotamina, sumatriptán, ergotamina, flunarizina y ciproheptadina; un agente antihistamínico tal como clemastina, difenhidramina, clorfeniramina y difenilpiralina; un broncodilatador tal como tulobuterol, procaterol, salbutamol, clenbuterol, fenoterol, terbutalina e isoprenalina; un estimulante cardíaco tal como la denopamina; un vasodilatador periférico tal como nicametato y tolazolina; una ayuda para dejar de fumar tal como nicotina y vareniclina; un agente cardiovascular tal como atenolol, bisoprolol, metoprolol, carvedilol, carteolol, valsartán y clonidina; un agente antiarrítmico tal como propranolol, alprenolol, procainamida y mexiletina; un agente para tratar la úlcera péptica tal como proglumida, cetraxato, espizofurona y cimetidina; un agente para mejorar la motilidad gastrointestinal tal como domperidona y cisaprida; un agente antialérgico tal como cetotifeno, azelastina y emedastina; un agente anti-viral tal como aciclovir; un agente anti-Alzheimer tal como donepezilo, tacrina, arecolina, galantamina y rivastigmina; un antagonista del receptor de serotonina/agente antiemético tal como ondansetrón, granisetrón, ramosetrón y azasetrón; un analgésico opioide tal como morfina, codeína, fentanilo e hidromorfona; y un agente antifúngico tal como terbinafina, butenafina, amorolfina, neticonazol, miconazol, luliconazol e itraconazol. El medicamento alcalino se puede utilizar en forma libre. Además, el medicamento se puede utilizar en forma de una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable desde el punto de vista de diversas propiedades del medicamento, tales como su estabilidad y baja irritación dérmica. Los ejemplos de sal de adición de ácido incluyen una sal de ácido inorgánico tal como hidrocloruro, sulfato e hidrobromato; y una sal de ácido orgánico como fumarato, maleato, citrato y tartrato.

El medicamento alcalino o una sal del mismo se puede utilizar solo o combinado con uno o más de otros medicamentos alcalinos. En algunas realizaciones, el medicamento alcalino se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrocloruro de tizanidina, hidrocloruro de oxicodona, opcionalmente hidrocloruro de lidocaína y una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el medicamento alcalino puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidrocloruro de tizanidina e hidrocloruro de oxicodona.

[Componente sorbato]

El ácido sórbico acelera la capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino. Se cree que el ácido sórbico se acopla iónicamente a un medicamento alcalino para formar un líquido iónico en la composición, pero no se demuestra. En algunas realizaciones, el líquido iónico puede ser sorbato de tizanidina, sorbato de oxicodona o sorbato de lidocaína. Se pueden utilizar tanto ácido sórbico en forma libre como una sal metálica de ácido sórbico como sorbato de sodio, sorbato de potasio y sorbato de calcio. El ácido sórbico y una sal metálica del mismo también se pueden utilizar combinados. Cuando se utilizan combinados ácido sórbico y una sal metálica del mismo, el término "componente sorbato" denota un término general para ácido sórbico y la sal metálica del mismo. En este caso, el término "concentración de componente sorbato" como se emplea en la presente memoria denota la cantidad total de ácido sórbico y una sal metálica del mismo. En los casos en los que se utiliza ácido sórbico o una sal metálica del mismo solo, el término "concentración de componente sorbato" indica la cantidad de ácido sórbico o una sal metálica del mismo.

La concentración de componente sorbato se selecciona entre 0,5 moles a 2,5 moles, o de aproximadamente 0,9 moles a aproximadamente 2,1 moles por mol del medicamento alcalino.

La capacidad de absorción transdérmica de un medicamento alcalino mejora notablemente cuando la concentración del componente sorbato está en un intervalo de 0,5 moles a 2,5 moles por mol del medicamento alcalino. Sin embargo, cuando la concentración del componente sorbato excede de 3 moles, la permeabilidad cutánea del medicamento alcalino puede reducirse.

[Componente alcalino]

En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación puede comprender adicionalmente un componente alcalino. El componente alcalino puede incluir uno o más compuestos alcalinos orgánicos, compuestos alcalinos inorgánicos y sales de bases fuertes. Los compuestos alcalinos inorgánicos y las sales de bases inorgánicas fuertes pueden denominarse "componente alcalino inorgánico" como término colectivo. Utilizando el componente alcalino combinado con el componente sorbato mencionado anteriormente, se puede mejorar adicionalmente la capacidad de absorción transdérmica del medicamento alcalino. Por tanto, la combinación del componente alcalino mencionado anteriormente y el componente sorbato se puede utilizar como un excelente acelerador de la absorción transdérmica.

En algunas realizaciones, el compuesto alcalino orgánico mencionado anteriormente puede ser una alcanolamina C2-C9 tal como monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilendiamina y tris(hidroximetil)aminometano (trometamol), o un aminoácido alcalino tal como arginina. En algunas realizaciones, el compuesto alcalino orgánico es un compuesto de amina orgánica que tiene tres grupos hidroxilo por molécula, tal como trietanolamina, triisopropanolamina y trishidroximetilaminometano. En algunas realizaciones, el compuesto alcalino orgánico es trietanolamina. El compuesto alcalino orgánico se puede utilizar solo o combinado con otros dos o más compuestos alcalinos orgánicos.

En algunas realizaciones, el componente alcalino inorgánico mencionado anteriormente indica un compuesto de metal alcalino o un compuesto de metal alcalinotérreo. Los ejemplos del compuesto alcalino inorgánico incluyen un hidróxido tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio. En algunas realizaciones, la sal de una base fuerte incluye una sal metálica de ácido carboxílico tal como benzoato de sodio, propionato de sodio, propionato de calcio, fumarato de sodio, sorbato de sodio y sorbato de potasio; una sal metálica de ácido hidroxílico tal como lactato de sodio, tartrato de sodio, tartrato de potasio y citrato de sodio; sulfito de sodio; y pirosulfito de sodio. En algunas realizaciones, cuando se utiliza la sal metálica de ácido sórbico, tal como sorbato de potasio, como "componente sorbato", éste se puede clasificar no solo como un "componente sorbato" sino también como un "componente alcalino". Por tanto, al calcular la cantidad de cada componente, la cantidad de sal metálica de ácido sórbico se aplica como parte del "componente sorbato" y como parte del "componente alcalino".

En algunas realizaciones, cuando se utiliza un medicamento alcalino en forma de hidrocloruro como ingrediente activo, y se agrega un componente alcalino a la composición, el ion metálico que constituye un compuesto alcalino inorgánico y/o una sal de una base fuerte puede actuar como un "eliminador de ácido clorhídrico". El ion metálico elimina el ácido clorhídrico en el medicamento alcalino y, por tanto, se producen el ion metálico en forma de cloruro y el medicamento alcalino en forma libre. Se cree que la permeabilidad cutánea del medicamento puede mejorarse mediante la producción del medicamento alcalino en forma libre.

La cantidad del componente alcalino puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,4 moles a aproximadamente 3,0 moles, aproximadamente 0,5 moles a aproximadamente 2,5 moles, aproximadamente 0,5 moles a aproximadamente 2,0 moles o aproximadamente 0,5 moles a aproximadamente 1,6 moles por mol del componente sorbato.

[Otro acelerador de la absorción transdérmica]

En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación puede comprender adicionalmente uno o más compuestos que pueden disolver un medicamento y ácido sórbico y mejorar la capacidad de absorción transdérmica del medicamento. Por ejemplo, un ácido alifático, un alcohol, un compuesto de éster y un compuesto amídico pueden ser útiles como acelerador de la absorción transdérmica. La composición de la presente invención es una composición externa no acuosa que no contiene sustancialmente agua. Por ejemplo, la composición no acuosa puede contener agua a una concentración de menos de aproximadamente 3,0% o menos de 1,0%.

Los ejemplos del ácido alifático como acelerador de la absorción transdérmica incluyen uno o más ácidos alifáticos C4-C20 saturados o insaturados tales como ácido levulínico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido oleico (sin incluir ácido sórbico). El ácido alifático se puede utilizar solo o combinado con dos o más ácidos alifáticos. En algunas realizaciones, la composición comprende adicionalmente al menos un ácido alifático insaturado. En algunas realizaciones, el ácido alifático insaturado es ácido oleico. Cuando la composición comprende uno o varios ácidos alifáticos, la cantidad total de ácido sórbico y otros ácidos alifáticos se puede seleccionar del intervalo de aproximadamente 0,8 moles a aproximadamente 2,5 moles, o de aproximadamente 0,8 moles a aproximadamente 2,0 moles por mol del componente alcalino. En alguna realización, el peso total del componente sorbato y el ácido alifático puede ser de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 3,0% en peso o de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 2,5% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva.

En algunas realizaciones, la composición puede comprender adicionalmente un alcohol. Los ejemplos del alcohol mencionado anteriormente incluyen un alcohol monovalente tal como alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol isoestearílico y alcohol cetílico; un alcohol divalente tal como propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, diisobutilenglicol, polietilenglicol y hexilenglicol; y un alcohol trivalente tal como glicerina y hexanotriol. En algunas realizaciones, la composición puede comprender dos o más alcoholes. En algunas realizaciones, la composición comprende alcohol oleílico.

En algunas realizaciones, la composición puede comprender un compuesto éster. Los ejemplos del compuesto éster incluyen sebacato de dietilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, carbonato de propileno y triglicérido de cadena media. Los ejemplos de triglicéridos de cadena media incluyen triglicéridos cuyos ácidos grasos tienen una cadena alifática C6-C12. En algunas realizaciones, la composición puede comprender adicionalmente un compuesto amídico tal como dietanolamida de ácido láurico.

En algunas realizaciones, la composición se puede proporcionar como una solución homogénea preparada mezclando un medicamento alcalino o una sal del mismo, un componente sorbato y un componente alcalino con un disolvente como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, la composición puede comprender adicionalmente un ácido alifático, un alcohol y/o un compuesto éster.

[Emplasto tipo matriz]

La composición de la presente divulgación se puede formular como un emplasto de tipo matriz dispersando la solución mencionada anteriormente en una capa adhesiva que comprende un polímero apropiado. El polímero útil puede incluir un polímero acrílico, un polímero de caucho, un polímero de silicona o un polímero a base de viniléter. En algunas realizaciones, el polímero de caucho tal como copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, copolímero en bloque de estireno-butadieno-estireno, poliisopreno, poliisobutileno y polibutadieno se puede utilizar adecuadamente. La concentración del polímero de caucho puede ser de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva seca. Las concentraciones del polímero acrílico y polímero de silicona pueden ser de aproximadamente 45% a aproximadamente 95% en peso o de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva seca. En algunas realizaciones, la capa adhesiva puede comprender adicionalmente una carga. La carga puede mejorar no solo la adherencia de la capa adhesiva, sino también la velocidad de liberación de un ingrediente activo. La concentración de la carga se puede seleccionar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva. La carga se puede seleccionar entre sílice hidratada, sílice ahumada, talco, celulosa cristalina, almidón, carmelosa o sal metálica de carmelosa. En algunas realizaciones, la carga puede ser sílice ahumada. Los ejemplos de sílice ahumada disponible comercialmente incluyen AEROSIL®.

La capa adhesiva puede comprender adicionalmente otro u otros aditivos tales como un taquificante, un suavizante y un antioxidante. Los ejemplos del agente taquificante incluyen éster de colofonia, éster de colofonia hidrogenado, maleato de colofonia, resina de hidrocarburo saturado alicíclico, resina de terpeno y resina de poliolefina. Los ejemplos del suavizante incluyen aceite de procesamiento nafténico; aceite vegetal tal como aceite de camelia y aceite de ricino; caucho líquido tal como polibuteno líquido y caucho de isopreno líquido; y parafina líquida. Los ejemplos del antioxidante incluyen dibutilhidroxitolueno, ácido ascórbico, galato de propilo, sulfito de sodio y pirosulfito de sodio.

Cuando el emplasto de tipo matriz se prepara a partir de la composición descrita en la presente memoria, la concentración del medicamento alcalino puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso o de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso con respecto a la cantidad total de la capa adhesiva seca. Además, en algunas realizaciones, se utilizan combinados al menos dos de un alcohol monovalente tal como alcohol oleílico, un alcohol divalente tal como butilenglicol, propilenglicol y un alcohol trivalente tal como glicerina. En algunas realizaciones, la concentración de los alcoholes puede estar en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso, o aproximadamente 22% a aproximadamente 28% en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva seca. Ejemplos

A continuación, la presente divulgación se explica en detalle con ejemplos. No se pretende que la presente divulgación se limite a ellos de ninguna manera.

(Ejemplo 1)

[Preparación de parche adhesivo que comprende tizanidina y ácido sórbico]

Se mezclaron hidrocloruro de tizanidina, ácido sórbico, lactato de sodio, benzoato de sodio, trietanolamina, sebacato de dietilo, miristato de isopropilo, glicerina, DiPG (dipropilenglicol), BG (butilenglicol), alcohol oleílico, galato de propilo y parafina líquida, y a continuación se calentaron (a aproximadamente 60°C) y se disolvió para producir una solución homogénea. Se añadieron resina terpénica disuelta en tolueno, copolímero en bloque de estireno-isoprenoestireno (SIS5002) disuelto en tolueno y AEROSIL® y se mezclaron uniformemente para producir una composición adhesiva que contenía medicamento. La composición obtenida aplicó como recubrimiento sobre la película de PET de protección que puede retirarse tratada. A continuación, la película se calentó y se secó durante 10 minutos a 80°C para eliminar el tolueno y preparar un parche adhesivo que comprendía tizanidina y ácido sórbico. La composición de cada ingrediente (% en peso) se muestra en la Tabla 1.

(Ejemplo comparativo 1)

[Preparación de parche adhesivo que comprende tizanidina y ácido graso superior, que no comprende ácido sórbico]

El parche adhesivo con la composición (% en peso) de la Tabla 1 se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1.

(Ejemplo 2 y Ejemplo comparativo 2)

[Preparación de parches adhesivos que comprenden oxicodona]

Los parches adhesivos que comprenden oxicodona con las composiciones (% en peso) de la Tabla 1 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1.

[Prueba de permeabilidad cutánea in vitro]

La permeabilidad cutánea del medicamento en cada parche adhesivo de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se evaluó de acuerdo con el ensayo de permeabilidad cutánea utilizando células de Franz. La cantidad de permeación cutánea acumulada en cada punto de muestreo también se muestra en la Tabla 1. Se utilizó la piel aislada del abdomen de una rata Sin pelo en el ensayo sobre los parches adhesivos que comprendían tizanidina preparados en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1, y se utilizó la piel de un cerdo en la prueba sobre los parches adhesivos que comprendían oxicodona preparados en el Ejemplo 2 y el Ejemplo comparativo 2.

Tabla 1

Se demostró que el parche adhesivo del Ejemplo 1-1 que comprendía ácido sórbico producía una mayor permeabilidad cutánea del medicamento que la de los Ejemplos comparativos 1-1 a 1-4 que comprendían un ácido graso superior en lugar de ácido sórbico. Los parches adhesivos del Ejemplo 2 y del Ejemplo Comparativo 2 que comprendían oxicodona en lugar de tizanidina también mostraron resultados similares a los que comprendían tizanidina. Es decir, se demostró que los parches adhesivos de la presente invención que comprendían ácido sórbico (Ejemplos 2-1 y 2-2) producían una mayor permeabilidad cutánea del medicamento que los parches adhesivos que no contenían ácido sórbico.

(Ejemplo 3)

[Estudio de cantidades óptimas de ácido sórbico y componente alcalino]

Los parches adhesivos se prepararon según la composición (% en peso) de la Tabla 2. Se llevó a cabo una prueba de permeabilidad cutánea in vitro utilizando piel de rata sobre los parches adhesivos preparados. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Los eem los 3-7, 3-8 3-9 son eem los de referencia.

Los parches adhesivos de los Ejemplos 3-1 a 3-9 que comprendían ácido sórbico produjeron una excelente permeabilidad cutánea del medicamento. Por otra parte, el parche adhesivo del Ejemplo 3-1 exhibió una permeabilidad cutánea del medicamento ligeramente menor debido a que la razón de ácido sórbico a componente alcalino era pequeña. Los parches adhesivos de los Ejemplos 3-7 a 3-9 que comprendían cantidades excesivas de ácido sórbico con respecto a la tizanidina también exhibieron una permeabilidad cutánea del medicamento ligeramente menor.

(Ejemplo 4)

[Estudio del componente alcalino óptimo]

Los parches adhesivos que comprendían ácido sórbico y una variedad de componentes alcalinos se prepararon de acuerdo con las composiciones (% en peso) en la Tabla 3. Se llevó a cabo una prueba de permeabilidad cutánea in vitro utilizando piel de rata sobre los parches adhesivos preparados. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Tabla 3

Los parches adhesivos de los Ejemplos 4-1 a 4-8 comprenden ácido sórbico, y la razón de contenido de ácido sórbico a medicamento y la razón de contenido del componente alcalino a ácido sórbico en los mismos son apropiadas. Como resultado, los parches adhesivos produjeron una excelente permeabilidad cutánea del medicamento.

(Ejemplo 5)

Los parches adhesivos se prepararon según la composición (% en peso) de la Tabla 4. Se llevó a cabo una prueba de permeabilidad cutánea in vitro utilizando piel de cerdo sobre los parches adhesivos preparados. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Se demostró que el uso de sorbato de potasio como componente sorbato producía una alta permeabilidad cutánea del medicamento como con el uso de ácido sórbico.

(Ejemplo 6)

Los parches adhesivos se prepararon según la composición (% en peso) de la Tabla 5. Se realizó una prueba de permeabilidad cutánea in vitro con piel de cerdo sobre los parches adhesivos preparados. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5

Se demostró que los parches adhesivos de los Ejemplos 6-1 a 6-4 que comprendían ácido sórbico produjeron una excelente permeabilidad cutánea del medicamento.

Aplicabilidad industrial

La composición de absorción percutánea de la presente invención se puede utilizar como un parche adhesivo que comprende un medicamento alcalino o una sal del mismo, en donde el medicamento alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tizanidina y oxicodona.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de absorción percutánea que comprende

un medicamento alcalino o una sal del mismo, en donde el medicamento alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tizanidina y oxicodona, y

un componente sorbato seleccionado entre ácido sórbico y/o su sal metálica, en donde la concentración del componente sorbato es de 0,5 moles a 2,5 moles por mol del medicamento alcalino.

2. La composición de absorción percutánea según la reivindicación 1, en donde la concentración del componente sorbato es de 0,9 a 2,5 moles por mol del medicamento alcalino.

3. La composición de absorción percutánea de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el medicamento alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidrocloruro de tizanidina e hidrocloruro de oxicodona.

4. La composición de absorción percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente un componente alcalino, en donde si se utiliza una sal metálica de ácido sórbico como "componente sorbato" y se clasifica no solo como un "componente sorbato" sino también como "componente alcalino", al calcular la cantidad de cada componente, la cantidad de la sal metálica del ácido sórbico se aplica como parte del "componente sorbato" y como parte del "componente alcalino".

5. La composición de absorción percutánea según la reivindicación 4, en donde el componente alcalino es un compuesto alcalino orgánico.

6. La composición de absorción percutánea según la reivindicación 5, en donde la concentración del componente alcalino es de 0,4 a 3,0 moles por mol del componente sorbato.

7. La composición de absorción percutánea según la reivindicación 5 ó 6, en donde el componente alcalino orgánico se selecciona del grupo que consiste en monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)aminometano y arginina.

8. La composición de absorción percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente un acelerador de la absorción transdérmica seleccionado del grupo que consiste en un ácido alifático, un alcohol, un compuesto de éstery un compuesto amídico.

9. La composición percutánea según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene menos del 3,0% de agua.

10. Un emplasto de tipo matriz que comprende la composición percutánea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 dispersa en una capa adhesiva que comprende un polímero.