ES2863198T3

ES2863198T3 - Inhalador de polvo seco

Info

Publication number: ES2863198T3
Application number: ES14786419T
Authority: ES
Inventors: Mukul Dalvi; Seah Kee Tee
Original assignee: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Current assignee: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Priority date: 2013-10-07
Filing date: 2014-10-06
Publication date: 2021-10-08
Anticipated expiration: 2034-10-06
Also published as: IL244959A0; WO2015054124A2; TWI673070B; US20150099726A1; PE20160543A1; HUE055042T2; CA2926432A1; DK3054920T3; TW201542252A; JP2016536043A; US9066957B2; ZA201601960B; PH12016500619B1; WO2015054124A3; MX374870B; CN105636630A; EP3054920B1; KR20160065204A; US20160243320A1; NZ718315A

Abstract

Un inhalador de polvo seco que comprende: un medicamento de polvo seco que comprende propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y un portador de lactosa, en donde, el tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol es: d10 = 0,4-1,3 μm, d50 = 1,4-3,0 μm, d90 = 2,4-6,5 μm y NLT95% < 10 μm; y el tamaño de partícula del propionato de fluticasona es: d10 = 0,4-1,1 μm, d50 = 1,1-3,0 μm, d90 = 2,6-7,5 μm y NLT95% < 10 μm, cada uno tal y como se mide mediante una difracción láser como una dispersión acuosa; y la dosis entregada de salmeterol por actuación es menor de 25 μg; en donde la dosis proporciona un FEV1 ajustado a la línea base en un paciente de más de 150 ml en los 30 minutos siguientes a la recepción de la dosis; y en donde el inhalador comprende un desaglomerador ciclónico para descomponer aglomerados del polvo seco.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhalador de polvo seco

La presente invención se refiere a un inhalador de polvo seco, y de forma particular a un inhalador de polvo seco que contiene una combinación de fluticasona y salmeterol.

El propionato de fluticasona es un corticosteroide indicado para el tratamiento del asma y la rinitis alérgica. También se usa para tratar esofagitis eosinofílica. Se denomina S-(fluorometil)-6a,9-difluoro-11p,17-dihidroxM6a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioato-17-propanoato y tiene la siguiente estructura:

El salmeterol es un agonista del receptor p2-adrenérgico de acción prolongada que esta indicado para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se denomina (RS)-2-(hidroximetil)-4-{1-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi) hexilamino]etil}fenol y tiene la siguiente estructura:

El salmeterol se administra normalmente como sal de xinafoato cuya estructura es bien conocida en la técnica. La combinación de salmeterol (como sal de xinafoato) y del propionato de fluticasona se comercializa en la UE por Allen & Hanburys como Seretide®, utilizando el inhalador presurizado de dosis medida Evohaler® (pMDI) o el inhalador de polvo seco Accuhaler ® (DPI). El Accuhaler ® utiliza ampollas llenas de una mezcla de agentes activos micronizados y lactosa monohidratada. Se comercializa en presentaciones de tres dosis, cada una de las cuales proporciona 50 microgramos de xinafoato de salmeterol y 100, 250 o 500 microgramos de propionato de fluticasona. Las dosis entregadas son menores. En los Estados Unidos, el producto es denominado Advair® y el inhalador es denominado Diskus®. Seretide® esta indicado en el tratamiento regular del asma en donde el uso de un producto de combinación (agonista p2 de acción prolongada y corticosteroide inhalado) es apropiado. Esto se da cuando o bien: los pacientes no estan adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y según sea necesario agonistas p2 de acción corta inhalados; o los pacientes ya estan adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas p2 de acción prolongada.

Seretide® también esta indicado para el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, con un FEV1 <60% predicho normal (prebroncodilatador) y un historial de exacerbaciones repetidas, que presentan síntomas significativos a pesar del tratamiento broncodilatador regular. El FEV1 es una medida utilizada en espirometría que significa el volumen espiratorio forzado en un segundo. Es la cantidad de aire que se puede exhalar a la fuerza desde los pulmones en el primer segundo de una espiración forzada. La medición del FEV1 es utilizada por los profesionales sanitarios para determinar la función pulmonar.

Los productos de combinación estan bien establecidos en la técnica y son conocidos para mejorar la comodidad y conformidad del paciente. El documento WO 2011/145109 divulga un inhalador de polvo seco que comprende una combinación de salmeterol y propionato de fluticasona. Un inconveniente de los productos de combinación es que se reduce el control sobre la dosis de los ingredientes activos individuales. Para el corticosteroide inhalado, esto no es una preocupación seria debido a que la ventana terapéutica de los corticosteroides inhalados es amplia. Es decir, es difícil para un paciente exceder la toma diaria recomendada de corticosteroide inhalado. Sin embargo, el agonista p2 es más preocupante, ya que la ventana terapéutica es más estrecha y los agonistas p2 se asocian a efectos adversos graves, incluidos efectos secundarios cardíacos.

Por tanto, hay una necesidad en la técnica de un producto de combinación de fluticasona/salmeterol mejorado que retenga el efecto terapéutico de ambos productos, pero que reduzca los efectos adversos asociados con el salmeterol.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1 y un medicamento de polvo seco que comprende propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y un portador de lactosa para su uso en el tratamiento del asma o la rinitis alérgica o la EPOC utilizando un inhalador de polvo seco según la reivindicación 11.

También se divulga un método para el tratamiento del asma, la rinitis alérgica, o la EPOC que comprende administrar a un paciente un medicamento de polvo seco de acuerdo con cualquier modo de realización descrito en el presente documento. En un modo de realización, el método de tratamiento proporciona una dosis de salmeterol que es menor de 25 |jg. En otros modos de realización, el método de tratamiento proporciona dosis de fluticasona/salmeterol en jg que son 500/12,5, 400/12,5, 250/12,5, 200/12,5, 100/12,5, 50/12,5 o 25/12,5 por actuación.

También se divulga un método de medida de la dosis entregada de agente activo mediante un inhalador que comprende: insertar el inhalador en un adaptador de boquilla; accionar el inhalador para proporcionar una dosis entregada a través del adaptador de boquilla y dentro de un aparato de muestreo de unidad de dosificación; aclarar el adaptador de boquilla con un disolvente y dentro del aparato de muestreo de unidad de dosificación; disolver la dosis entregada en el aparato de muestreo de unidad de dosificación; filtrar la dosis entregada de disolvente para proporcionar una solución filtrada; y analizar la solución filtrada para determinar la cantidad de agente activo en la dosis entregada. El método de medida se puede llevar a cabo al inicio, en medio y al final de la vida del inhalador. Se conocen varios tipos de inhaladores de polvo seco en la técnica. En un modo de realización preferido de la presente invención, el inhalador de polvo seco comprende las siguientes características.

El inhalador preferido incluye un pasaje de entrega para dirigir un flujo de aire inducido por inhalación a través de una boquilla, un canal que se extiende desde el pasaje de entrega al medicamento, y de forma más preferible una boquilla para la inhalación del paciente, un pasaje de entrega para dirigir el flujo de aire inducido por inhalación a través de la boquilla, un canal que se extiende desde el pasaje de entrega, y un depósito para contener medicamento, con el depósito teniendo una toma dispensadora conectada al canal. En una forma preferida, el sistema de medida de dosis incluye una copa recibida en el canal que es móvil entre la toma dispensadora y el pasaje de entrega, un muelle de copa que desvía la copa hacia uno de, la toma de dispensado y el pasaje, y un yugo móvil entre al menos dos posiciones. El yugo incluye una rueda de trinquete que se acopla a la copa y que evita el movimiento de la copa cuando el yunque está en una de las posiciones, y que permite el movimiento de la copa cuando el yunque está en otra de las posiciones.

El inhalador incluye un desaglomerador ciclónico para romper los aglomerados de los ingredientes activos y del portador. Esto sucede antes de la inhalación del polvo por un paciente. El desaglomerador incluye una pared interna que define una cámara de remolino que se extiende a lo largo de un eje desde un primer extremo a un segundo extremo, una toma de suministro de polvo seco, una toma de entrada, y una toma de salida. La toma de suministro está en el primer extremo de la cámara de remolino para proporcionar una comunicación fluida entre el pasaje de entrega de polvo seco del inhalador y el primer extremo de la cámara de remolino. La toma de entrada está en la pared interna de la cámara de remolino adyacente al primer extremo de la cámara de remolino y proporciona una comunicación fluida entre una región exterior del desaglomerador y la cámara de remolino. La toma de salida proporciona una comunicación fluida entre el segundo extremo de la cámara de remolino y una región exterior del desaglomerador.

Una respiración inducida a baja presión en la toma de salida provoca que fluya aire dentro de la cámara de remolino a través de la toma de suministro de polvo seco y de la toma de entrada. Los flujos de aire chocan entre sí y con la pared de la cámara de remolino antes de salir por la toma de salida, de tal manera que el activo se separa del portador (lactosa). El desaglomerador además incluye aletas en el primer extremo de la cámara de remolino para crear colisiones e impactos adicionales del polvo arrastrado.

Un primer flujo de aire accionado por respiración es dirigido para arrastrar un polvo seco desde un inhalador dentro de un primer extremo de la cámara que se extiende longitudinalmente entre el primer extremo y un segundo extremo, el primer flujo de aire dirigido en una dirección longitudinal.

Un segundo flujo de aire accionado por respiración es dirigido en una dirección sustancialmente trasversal dentro del primer extremo de la cámara de tal manera que los flujos de aire chocan y se combinan sustancialmente.

Entonces, una porción de los flujos de aire combinados es desviada en una dirección sustancial mente longitudinal hacia un segundo extremo de la cámara, y una porción restante de los flujos de aire es dirigida en una trayectoria espiral hacia el segundo extremo de la cámara. Todos los flujos de aire combinados y cualquier polvo de aire arrastrado en los mismos son después entregados desde el segundo extremo de la cámara a la boca de un paciente.

El desaglomerador asegura que las partículas de los activos sean lo suficientemente pequeñas para una penetración adecuada del polvo en la región bronquial de los pulmones de un paciente durante la inhalación por el paciente. Por tanto, en un modo de realización de la presente invención, el desaglomerador comprende: una pared interna que define una cámara de remolino que se extiende a lo largo de un eje desde un primer extremo a un segundo extremo; una toma de suministro de polvo seco en el primer extremo de la cámara de remolino para proporcionar una comunicación fluida entre un pasaje de entrega de polvo seco del inhalador y la primera pared de la cámara de remolino; al menos una toma de entrada en la pared interna de la cámara de remolino adyacente al primer extremo de la cámara de remolino que proporciona una comunicación fluida entre una región exterior al desaglomerador y el primer extremo de la cámara de remolino; una toma de salida que proporciona una comunicación fluida entre el segundo extremo de la cámara de remolino y una región exterior al desaglomerador; y aletas en el primer extremo de la cámara de remolino que se extienden al menos en parte radialmente hacia fuera desde el eje de la cámara, teniendo cada una de las aletas una superficie oblicua dirigida al menos en parte hacia una dirección transversal al eje; por lo que una presión baja inducida por respiración en la toma de salida provoca flujos de aire dentro de la cámara de remolino a través de la toma de suministro de polvo seco y de la toma de entrada.

El inhalador de forma preferible tiene un depósito para contener el medicamento y una disposición para entregar una dosis medida del medicamento desde el depósito. El depósito es típicamente un sistema a presión. El inhalador de forma preferible incluye: un depósito sellado que incluye una toma de dispensado; un canal de comunicación con la toma de dispensado y que incluye una toma de alivio de presión; un conducto que proporciona una comunicación fluida entre un interior del depósito sellado y la toma de alivio de presión del canal; y un conjunto de copa recibido de forma móvil en el canal y que incluye, un rebaje adaptado para recibir medicamento cuando se alinea con la toma de dispensado, una primera superficie de sellado adaptada para sellar la toma de dispensado cuando el rebaje está desalineado con la toma de dispensado, y una segunda superficie de sellado adaptada para sellar la toma de alivio de presión cuando el rebaje está alineado con la toma de dispensado y dejar de sellar la toma de alivio de presión cuando el rebaje no está alineado con la toma de dispensado.

El inhalador de forma preferible tiene un contador de dosis. El inhalador incluye una boquilla para la inhalación del paciente, una disposición de medida de dosis que incluye una uña de trinquete móvil a lo largo de una trayectoria predeterminada durante la medida de una dosis de medicamento a la boquilla mediante la disposición de medida de dosis, y un contador de dosis.

En una forma preferida, el contador de dosis incluye una bobina, un carrete giratorio y una cinta enrollada recibida en la bobina, giratoria alrededor de un eje de bobina. La cinta tiene marcas en la misma que se extienden de forma sucesiva entre un primer extremo de la cinta fijado al carrete y un segundo extremo de la cinta situado en la bobina. El contador de dosis también incluye dientes que se extienden radialmente hacia fuera desde el carrete dentro de la trayectoria predeterminada de la uña de trinquete de manera que el carrete es rotado por la uña de trinquete y la cinta avanza sobre el carrete durante la medida de una dosis en la boquilla.

El inhalador preferido incluye un sistema de medida de dosis mecánico preciso y consistente que dispensa medicamento en polvo seco en cantidades o dosis discretas para inhalación de un paciente, un sistema de presión de depósito que asegura dosis dispersadas de forma consistente, y un contador de dosis que indica el número de dosis restantes en el inhalador.

La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos, en los cuales:

La figura 1 es una primera vista isométrica lateral de un inhalador de polvo seco de acuerdo con un modo de realización preferido;

La figura 2 es una segunda vista isométrica lateral despiezada del inhalador de la figura 1;

La figura 3 es una segunda vista isométrica lateral de un conjunto principal del inhalador de la figura 1;

La figura 4 es una segunda vista isométrica lateral del conjunto principal del inhalador de la figura 1, mostrado con un yugo retirado;

La figura 5 es una primera vista isométrica lateral despiezada del conjunto principal del inhalador de la figura 1; La figura 6 es una vista isométrica aumentada despiezada de una copa de medicamento del inhalador de la figura 1; La figura 7 es una primera vista isométrica lateral despiezada de una tolva y un desaglomerador del inhalador de la figura 1;

La figura 8 es una segunda vista isométrica lateral despiezada de la tolva y un tejado de cámara de remolino del desaglomerador del inhalador de la figura 1;

La figura 9 es una primera vista isométrica lateral despiezada de una caja, levas y una cubierta de boquilla del inhalador de la figura 1;

La figura 10 es una vista isométrica lateral aumentada de una de las levas del inhalador de la figura 1;

La figura 11 es una segunda vista isométrica lateral del yugo del inhalador de la figura 1;

La figura 12 es una primera vista isométrica lateral del yugo del inhalador de la figura 1; que muestra una rueda de trinquete y una barra de empuje del yugo;

La figura 13 es una ilustración esquemática del movimiento lateral de una cazoleta de la copa de medicamento en respuesta al movimiento longitudinal de la rueda de trinquete y la barra de empuje del yugo del inhalador de la figura 1;

La figura 14 es una vista isométrica aumentada de un contador de dosis del inhalador de la figura 1;

La figura 15 es una vista isométrica aumentada despiezada del contador de dosis del inhalador de la figura 1; y La figura 16 es una vista isométrica aumentada, parcialmente en sección, de una porción del inhalador de la figura 1 que ilustra la inhalación de medicamento a través del inhalador.

La figura 17 es una vista isométrica despiezada de un desaglomerador de acuerdo con la presente divulgación;

La figura 18 es una vista en alzado lateral del desaglomerador de la figura 17;

La figura 19 es una vista en planta superior del desaglomerador de la figura 17;

La figura 20 es una vista en planta inferior del desaglomerador de la figura 17;

La figura 21 es una vista en sección del desaglomerador de la figura 17 tomad a lo largo de la línea 5'-5' de la figura 18;

La figura 22 es una vista en sección del desaglomerador de la figura 17 tomada a lo largo de la línea 6'-6' de la figura 19;

La figura 23 muestra una comparación entre FS Spiromax® (invención) y FS Advair® (comparación).

El inhalador 10 en general incluye una carcasa 18 y un conjunto 12 recibido en la carcasa (véase la figura 2). La carcasa 18 incluye una caja 20 que tiene un extremo 22 abierto y una boquilla 24 para la inhalación del paciente, una tapa 26 fijada a y que cierra el extremo 22 abierto de la carcasa 20, y una cubierta 28 montada de forma pivotante en la caja 20 para cubrir la boquilla 24 (véanse las figuras 1, 2 y 9). La carcasa 18 de forma preferible es fabricada de un plástico tal como polipropileno, acetal o poliestireno moldeado, pero puede fabricarse de metal u otro material adecuado.

El conjunto 12 interno incluye un depósito 14 para contener medicamento en polvo seco a granel, un desaglomerador 10' que descompone el medicamento entre un pasaje 34 de entrega y la boquilla 24, y un espaciador 38 que conecta el depósito al desaglomerador.

El depósito 14 está constituido en general de un fuelle 40 colapsable y una tolva 42 que tiene una toma 44 dispensadora (véanse las figuras 2-5 y 7-8) para dispensar medicamento sobre el fuelle 40 que está parcialmente colapsado para reducir el volumen interno del depósito.

La tolva 42 sirve para contener el medicamento en polvo seco a granel y tiene un extremo 46 abierto cerrado por el fuelle 40 a modo de acordeón flexible de una manera sustancialmente hermética.

Un filtro 48 de aire cubre el extremo 46 de la tolva 42 y evita que el medicamento en polvo seco salga de la tolva 42 (véase la figura 7).

Una base 50 de la tolva 42 se fija a un espaciador 38, el cual a su vez está fijado al desaglomerador 10' (véanse las figuras 3-5 y 7-8). La tolva 42, el espaciador 38, y el desaglomerador 10' se fabrican de forma preferible de plástico tal como polipropileno, acetal o poliestireno moldeado pero se pueden fabricar de metal o cualquier otro material adecuado.

La tolva 42, el espaciador 38 y el desaglomerador 10' están conectados de una manera que proporcionan una junta hermética entre las partes. Con este propósito se podría utilizar un sellado en caliente o en frío, un a soldadura por láser o una soldadura ultrasónica, por ejemplo.

El espaciador 38 y la tolva 42 juntos definen el pasaje 34 de entrega de medicamento, que de forma preferible incluye un venturi 36 (véase la figura 16) para crear un flujo de aire de arrastre. El espaciador 38 define un canal 52 lateral que comunica con la toma 44 dispensadora de la tolva 42, y una chimenea 54 que proporciona una comunicación fluida entre el pasaje 34 de entrega de medicamento y la toma 22' de suministro del desaglomerador 10' (véanse las figuras 7 y 8). El canal 52 lateral se extiende en general normal con respecto al eje “A” del inhalador 10.

El desaglomerador 10' descompone aglomerados del medicamento en polvo seco antes de que el polvo seco abandone el inhalador 10 a través de la boquilla 24.

Con referencia a las figuras 17 a 22, el desaglomerador 10' descompone aglomerados de medicamento, o medicamento y portador, antes de la inhalación del medicamento por un paciente. En general, el desaglomerador 10' incluye una pared 12' interna que define una cámara 14' de remolino que se extiende a lo largo de un eje A' desde un primer extremo 18' a un segundo extremo 20'. La cámara 14' de remolino incluye áreas en sección trasversal circular dispuestas trasversales al eje A', que disminuyen desde el primer extremo 18' al segundo extremo 20' de la cámara 14' de remolino, de tal manera que cualquier flujo de aire que se desplaza desde el primer extremo de la cámara de remolino al segundo extremo se estrechará y chocará al menos en parte con la pared 12' interna de la cámara.

De forma preferible, áreas de sección trasversal de la cámara 14' de remolino disminuyen monotónicamente. Adicionalmente, la pared 12' interna es preferiblemente convexa, es decir, se arquea hacia dentro hacia el eje A', tal y como se muestra mejor en la figura 22.

Tal y como se muestra en las figuras 17, 19 y 22, el desaglomerador 10' también incluye una toma 22' de suministro de polvo seco en el primer extremo 18' de la cámara 14' de remolino para proporcionar una comunicación fluida entre un pasaje de entrega de polvo seco de un inhalador y el primer extremo 18' de la cámara 14' de remolino. De forma preferible, la toma 22' de suministro de polvo seco se dirige en una dirección sustancialmente paralela al eje A', de manera que un flujo de aire, ilustrado por la flecha 1' en la figura 22, que entra en la cámara 14' a través de la toma 22' de suministro está dirigido al menos inicialmente paralelo con respecto al eje A' de la cámara.

Con referencia a las figuras 17 a 22, el desaglomerador 10' adicionalmente incluye al menos una toma 24' de entrada en la pared 12' interna de la cámara 14' de remolino adyacente o cercana al primer extremo 18' de la cámara que proporciona una comunicación fluida entre una región exterior del desaglomerador y el primer extremo 18' de la cámara 14' de remolino. De forma preferible, la al menos una toma de entrada comprende dos tomas 24', 25' de entrada diametralmente opuestas que se extienden en una dirección sustancialmente transversal al eje A' y sustancialmente tangencial a la sección trasversal circular de la cámara 14' de remolino. Como resultado, los flujos de aire, ilustrados por las flechas 2' y 3' en las figuras 17 y 21, que entran en la cámara 14' a través de las tomas de entrada están al menos inicialmente dirigidos trasversales con respecto al eje A' de la cámara y chocan con el flujo 1' de aire que entra a través de la toma 22' de suministro para crear turbulencia. Los flujos de aire combinados, ilustrados por la flecha 4' en las figuras 21 y 22, después chocan con la pared 12' interna de la cámara 14', forman un vórtice y crean una turbulencia adicional a medida que se mueven hacia el segundo extremo 20' de la cámara Con referencia a las figuras 17-19 y 22, el desaglomerador 10' incluye aletas 26' en el primer extremo 18' de la cámara 14' de remolino que se extienden al menos en parte radialmente hacia fuera desde el eje A' de la cámara. Cada una de las aletas 26' tiene una superficie 28' oblicua dirigida al menos en parte en una dirección trasversal al eje A' de la cámara. Las aletas 26' están dimensionadas de tal manera que al menos una porción 4A' de los flujos 4' de aire combinados chocan con las superficies 28' oblicuas tal y como se muestra en la figura 22. De forma preferible, las aletas comprenden cuatro aletas 26' cada una que se extiende entre un centro 30' alineado con el eje A' y la pared 12' de la cámara 14' de remolino.

Tal y como se muestra en las figuras 17 a 22, el desaglomerador 10' además incluye una toma 32' de salida que proporciona una comunicación fluida entre el segundo extremo 20' de la pared 14' de remolino y una región exterior del desaglomerador. Una presión baja inducida por respiración en la toma 32' de salida provoca que el flujo 1' de aire a través de la toma 22' de suministro y los flujos 2', 3' de aire a través de las tomas de entrada conducen el flujo 4' de aire combinado a través de la cámara 14' de remolino. El flujo 4' de aire combinado después sale del desaglomerador a través de la toma 32' de salida. De forma preferible, la toma 32' de salida se extiende sustancialmente trasversal al eje A', de tal manera que el flujo 4' de aire chocará con una pared interna de la toma 32' de salida y creará una turbulencia adicional.

Durante el uso del desaglomerador 10' en combinación con el inhalador, la inhalación del paciente en la toma 32' de salida provoca que flujos 1', 2', 3' de aire entren a través, respectivamente, de la toma 22' de suministro de polvo seco y de las tomas de entrada. Aunque no se muestra, el flujo 1' de aire a través de la toma 22' de suministro arrastra el polvo seco dentro de la cámara 14' de remolino. El flujo 1' de aire y el polvo seco arrastrado son dirigidos por la toma 22' de suministro dentro de la cámara en una dirección longitudinal, mientras que los flujos 2', 3' de aire desde las tomas de entrada son dirigidos en una dirección trasversal, de tal manera que los flujos de aire chocan y se combinan sustancialmente.

Una porción del flujo 4' de aire combinado y el polvo seco arrastrado después chocan con las superficies 28' oblicuas de las aletas 26' provocando que las partículas y los aglomerados del polvo seco hagan impactó contra las superficies oblicuas y choquen entre sí. La geometría de la cámara 14' de remolino hace que el flujo 4' de aire combinado y el polvo seco arrastrado sigan una trayectoria turbulenta espiral, o vórtice, a través de la cámara. Tal y como se apreciará, las secciones trasversales decrecientes de la cámara 14' de remolino cambian continuamente la dirección y aumentan la velocidad del flujo 4' de aire combinado en espiral y del polvo seco arrastrado. Por tanto, las partículas y cualquier aglomerado del polvo seco hacen impacto de forma constante contra la pared 12' de la cámara 14' de remolino y chocan entre sí, teniendo como resultado una acción mutua de trituración o de desmenuzamiento entre las partículas y los aglomerados. Adicionalmente, las partículas y los aglomerados desviados de las superficies 28' oblicuas de las válvulas 26' provocan impactos y colisiones adicionales.

Tras salir de la cámara 14' de remolino, la dirección del flujo 4 de aire combinado y del polvo seco arrastrado es de nuevo cambiada a una dirección trasversal con respecto al eje A', a través de la toma 32' de salida. El flujo 4' de aire combinado y el polvo seco arrastrado retienen un componente de remolino del flujo, de tal manera que el flujo 4' de aire y el polvo seco arrastrado se retuercen en espiral a través de la toma 32' de salida. El flujo de arremolinado provoca impactos adicionales en la toma 32' de salida lo cual resulta en una descomposición adicional de los aglomerados restantes antes de ser inhalados por un paciente.

Tal y como se muestra en las figuras 17 a 22, el desaglomerador se monta preferiblemente a partir de dos piezas: una base 40' a modo de copa y una cubierta 42'. La base 40' y la cubierta 42' se conectan para formar la cámara 14' de remolino. La base 40' a modo de copa incluye la pared 12' y el segundo extremo 20' de la cámara y define la toma 32' de salida. La base 40' también incluye las tomas de entrada de la cámara 14' de remolino. La cubierta 42' forma las aletas 26' y define la toma 22' de suministro.

La base 40' y la cubierta 42' del desaglomerador se fabrican de forma preferible a partir de plástico tal como polipropileno, acetal o poliestireno moldeado, pero se pueden fabricar de metal u otro material adecuado. De forma preferible, la cubierta 42' incluye un aditivo anti estático de manera que el polvo seco no se adherirá a las aletas 26'. La base 40' y la cubierta 42' están entonces conectadas de una manera que proporciona una junta hermética entre las partes. Para este propósito se podría utilizar un sellado en frío o en caliente, una soldadura láser o una soldadura ultrasónica, por ejemplo.

Aunque el inhalador 10 es mostrado con un desaglomerador 10' particular, el inhalador 10 no está limitado al uso con el desaglomerador mostrado y se puede utilizar con otros tipos de desaglomerador o una cámara de remolino simple.

El sistema de medición de dosis incluye un primer yugo 66 y un segundo yugo 68 montados en el conjunto 12 interno dentro de la carcasa 18, y móviles en una dirección lineal paralela a un eje “A” del inhalador 10 (véase la figura 2). Un muelle 69 de actuación se sitúa entre la tapa 26 de la carcasa 18 y el primer yunque 66 para desviar los yunques en una primera dirección hacia la boquilla 24. En particular, el muelle 69 de actuación desvía el primer yunque 66 contra el muelle 40 y el segundo yunque 68 contra levas 70 montadas en la cubierta 28 de boquilla (véase la figura 9).

El primer yunque 66 incluye una abertura 72 que recibe y retiene una corona 74 del fuelle 40 de tal manera que el primer yunque 66 tira y expande el fuelle 40 cuando se mueve hacia la tapa 26, es decir, contra el muelle 69 de actuación (véase la figura 2). El segundo yunque 68 incluye una correa 76, que recibe el primer yunque 66 y dos seguidores 78 de levas que se extienden desde la correa en una dirección opuesta al primer yunque 66 (véanse las figuras 3, 11 y 12), hacia las levas 70 de la cubierta 28 de boquilla (figuras 9, 10).

El sistema de medición de dosis también incluye las dos levas 70 montadas en la cubierta 28 de boquilla (véanse las figuras 9 y 10), y móviles con la cubierta 28 entre posiciones abierta y cerrada. Las levas 70, cada una, incluyen una abertura 80 para permitir que bisagras 82 que se extienden hacia fuera de la carcasa 20 pasen a través de la misma y se reciban en primeros rebajes 84 de la cubierta 28. Las levas 70 también incluyen cazoletas 86 que se extienden hacia fuera y se reciben en segundos rebajes 88 de la cubierta 28, de tal manera que la cubierta 28 pivota alrededor de las bisagras 82 y las levas 70 se mueven con la cubierta 28 alrededor de las bisagras.

Cada leva 70 también incluye primeras, segundas y terceras superficies 90, 92, 94 de levas, y los seguidores 78 de leva del segundo yunque 68 son desviados contra las superficies de levas mediante el muelle 69 de actuación. Las superficies 90, 92, 94 de levas están dispuestas de tal manera que los seguidores 78 de leva acoplan de forma sucesiva las primeras superficies 90 de leva cuando la cubierta 28 está cerrada, las segundas superficies 92 de leva cuando la cubierta 28 está parcialmente abierta, y las terceras superficies 94 de leva cuando la cubierta 28 está totalmente abierta. Las primeras superficies 90 de leva están separadas más alejadas de las bisagras 82 que las segundas y terceras superficies de leva, mientras que las segundas superficies 92 de leva están separadas más lejos de las bisagras 82 que las terceras superficies 94 de leva. Las levas 70, por lo tanto, permiten que los yunques 66, 68 se muevan mediante el muelle 69 de actuación paralelos al eje “A” del inhalador 10 en la primera dirección (hacia la boquilla 24) a través de una primera, segunda y tercera posiciones a medida que se abre la cubierta 28. Las levas 70 también empujan los yunques 66, 68 en una segunda dirección paralela al eje “A” (contra el muelle 69 de actuación y hacia la tapa 26 de la carcasa 18) a través de la tercera la segunda y la primera posiciones a medida que se cierra la cubierta 28.

El sistema de medición de dosis además incluye un conjunto 96 de copa móvil entre la toma 44 dispensadora del depósito 14 y el pasaje 34 de entrega. El conjunto 96 de copa incluye una copa 98 de medicamento montada en una corredera 100 recibida de forma deslizante en el canal 52 de deslizamiento del espaciador 38 por debajo de la tolva 42 (véanse las figuras 5 y 6). La copa 98 de medicamento incluye un rebaje 102 adaptado para recibir medicamento de la toma 44 dispensadora del depósito 14 y dimensionado para contener una dosis predeterminada de medicamento en polvo seco cuando se llena. La corredera 100 de copa es desviada a lo largo del canal 52 de deslizamiento desde la toma 44 dispensadora de la tolva 42 hacia el pasaje 34 de entrega mediante un muelle 104 de copa, que es fijado a la tolva 42 (véanse las figuras 4 y 5).

El sistema de medición de dosis también incluye una rueda 106 de trinquete y una barra108 de empuje en uno de los seguidores 78 de leva del segundo yunque 68 que se acopla a una cazoleta 110 de la corredera 100 de copa (véanse las figuras 5, 11 y 12). La rueda 106 de trinquete se monta en una pestaña 112 flexible y está conformada para permitir a la cazoleta 110 de la corredera 100 presionar y pasar sobre la rueda 106 de trinquete, cuando la cazoleta 110 se acopla mediante la barra 108 de empuje. El funcionamiento del sistema de medición de dosis se expone más abajo.

El sistema de presión de depósito incluye un conducto 114 de alivio de presión en comunicación fluida con el interior del depósito 14 (véanse las figuras 7 y 8), y una toma 116 de alivio de presión en una pared del canal 52 de deslizamiento (véanse las figuras 5 y 8) que proporcionan una comunicación fluida con el conducto 114 de alivio de presión de la tolva 42.

El conjunto 96 de copa de medicamento incluye una primera superficie 118 de sellado adaptada para sellar la toma 44 de dispensador contra el conjunto de copa que se está moviendo al pasaje 34 de entrega (véanse las figuras 5 y 6). Un muelle 120 de sellado está previsto entre la corredera 100 y la copa 98 para desviar la copa 98 de medicamento contra una superficie inferior de la tolva 42 para sellar la toma 44 dispensadora del depósito 14. La copa 98 incluye clips 122 que permiten a la copa ser desviada contra el depósito, mientras retienen la copa en la corredera 100.

La corredera 100 incluye una segunda superficie 124 de sellado adaptada para sellar la toma 116 de alivio de presión cuando el rebaje 102 de la copa 98 está alineado con la toma 44 dispensadora, y una muesca 126 (véase la figura 6) adaptada para dejar de sellar la toma 116 de alivio de presión cuando la primera superficie 118 de sellado está alineada con la toma 44 dispensadora. El funcionamiento del sistema de presión se expone más abajo.

El sistema 16 de recuento de dosis está montado en la tolva 42 se incluye una cinta 128, que tiene números sucesivos u otras marcas adecuadas impresas en la misma, en alineación con una ventana 130 trasparente proporcionada en la carcasa 18 (véase la figura 2). El sistema 16 de recuento de dosis incluye una bobina 132 rotatoria, un carrete 134 de indexación que puede rotar en una única dirección, y la cinta 128 enrollada y recibida en la bobina 132 y que tiene un primer extremo 127 fijado al carrete 134, en donde la cinta 128 se desenrolla de la bobina 132 de manera que las marcas se muestran de forma sucesiva a medida que se rota o se hace avanzar al carrete 134.

El carrete 134 está dispuesto para rotar tras el movimiento de los yunques 66, 68 para efectuar la entrega de una dosis de medicamento desde el depósito 14 dentro del pasaje 34 de entrega, de tal manera que el número en la cinta 128 se hace avanzar para indicar que se ha dispensado otra dosis por el inhalador 10. La cinta 128 se puede disponer de tal manera que los números, u otras marcas adecuadas, aumentan o disminuyen tras la rotación del carrete 134. Por ejemplo, la cinta 128 se puede disponer de tal manera que los números u otras marcas adecuadas, disminuyen tras la rotación del carrete 134 para indicar el número de dosis restantes en el inhalador 10.

De forma alternativa, la cinta 128 se puede disponer de tal manera que los números, u otras marcas adecuadas, aumenten tras la rotación del carrete 134 para indicar el número de dosis dispersadas por el inhalador 10.

El carrete 134 de indexación de forma preferible incluye dientes 136 que se extienden radialmente, que están acoplados mediante una uña 138 de trinquete que se extiende desde uno de los seguidores 78 de leva (véanse las figuras 3 y 11) del segundo yunque 68 tras el movimiento del yunque para rotar, o hacer avanzar, el carrete 134 de indexación. De forma más particular, la uña 138 de trinquete está conformada y dispuesta de tal manera que se acopla con los dientes 136 y hace avanzar el carrete 134 de indexación sólo después de que la cubierta 28 de boquilla 24 se haya cerrado y los yunques 66, 68 se muevan de vuelta hacia la tapa 26 de la carcasa 18.

El sistema 16 de recuento de dosis también incluye un chasis 140 que fija el sistema de recuento de dosis a la tolva 42 se incluye ejes 142, 144 para recibir la bobina 132 y el carrete 134 de indexación. El eje 142 de bobina de forma preferible se bifurca e incluye protuberancias146 radiales para crear una resistencia elástica a la rotación de la bobina 132 en el eje 142. Un muelle 148 de embrague es recibido en el extremo del carrete 134 de indexación y bloqueado en el chasis 140 para permitir la rotación del carrete 134 en una única dirección (en sentido antihorario tal y como se muestra en la figura 14). El funcionamiento del sistema 16 de recuento de dosis es expuesto más abajo.

La figura 13 ilustra los movimientos relativos de la cazoleta 110 de la corredera 100 de copa y la rueda 106 de trinquete y la barra108 de empuje del segundo yunque 68 a medida que se abre y se cierra la cubierta 28 de boquilla. En la primera posición de los yunque 66, 68 (en la que la cubierta 28 está cerrada y los seguidores 78 de leva están en contacto con las primeras superficies 90 de leva de las leva 70), la rueda 106 de trinquete evita que el muelle 104 de copa mueva la corredera 100 de copa hasta el pasaje 34 de entrega. El sistema de medida de dosis está dispuesto de tal manera que cuando el yunque está en la primera posición, el rebaje 102 de la copa 98 de medicamento se alinea directamente con la toma 44 dispensadora del depósito 14 y la toma 116 de alivio de presión del espaciador 38 es sellada por la segunda superficie 124 de sellado de la corredera 100 de copa.

Después de que la cubierta 28 se haya abierto parcialmente de tal manera que las segundas superficies 92 de leva de las leva 70 se acoplan con los seguidores 78 de leva, el muelle 69 actuador se permite que mueva los yunque 66, 68 linealmente hacia la boquilla 24 a la segunda posición y colapse parcialmente el fuelle 40 del depósito 14 de medicamento. El fuelle 40 radialmente colapsado pone a presión el interior del depósito 14 y asegura que el medicamento dispensado de la toma 44 de dispensador del depósito llene el rebaje 102 de la copa 98 de medicamento de tal manera que se proporciona una dosis predeterminada. En la segunda posición, sin embargo, la rueda 106 de trinquete evita que la corredera 100 de copa se mueva hasta el pasaje 34 de entrega, de tal manera que el rebaje 102 de la copa 98 de medicamento permanece alineado con la toma 44 dispensadora del depósito 14 y la toma 116 de alivio de presión del espaciador 38 permanece sellada por la segunda superficie 124 de sellado del conjunto 96 de copa.

Después de que la cubierta 28 se haya abierto totalmente de tal manera que las terceras superficies 94 de leva se acoplan con los seguidores 78 de leva, el muelle 69 actuador se permite que mueva los yunque 66, 68 adicionalmente hacia la boquilla 24 a la tercera posición. Cuando se mueve a la tercera posición, la rueda 106 de trinquete se des acopla, o cae por debajo de la cazoleta 110 de la corredera 100 de copa y permite a la corredera 100 de copa moverse mediante el muelle 104 de copa, de tal manera que el rebaje 102 llenado de la copa 98 está situado en el venturi 36 del pasaje 34 de entrega y la toma 44 dispensadora del depósito 14 es sellada por la primera superficie 118 de sellado del conjunto 96 de copa. Adicionalmente, la toma 116 de alivio de presión se descubre por la muesca 126 en la superficie lateral de la corredera 100 para liberar presión del depósito 14 y permitir al muelle 40 colapsar adicionalmente y acomodar el movimiento de los yunque 66, 68 a la tercera posición. El inhalador 10 está entonces listo para la inhalación por un paciente de la dosis de medicamento colocada en el pasaje 34 de entrega. Tal y como se muestra en la figura 16, una corriente 4' de aire inducida por respiración desviada través del pasaje 34 de entrega pasa a través del venturi 36, arrastra el medicamento y transporta el medicamento dentro del desaglomerador 10' del inhalador 10. Otras dos corrientes 2', 3' de aire inducidas por respiración (sólo se muestra una) entran en el desaglomerador 10' a través de las tomas 24', 25' diametralmente opuestas y se combinan con la corriente 150 de aire arrastrada de medicamento desde el pasaje 34 de entrega. Los flujos 4' combinados y el medicamento en polvo seco arrastrado después se desplazan a la toma 32' de salida del desaglomerador y pasan a través de la boquilla 24 para la inhalación del paciente.

Una vez que se completa la inhalación, se puede cerrar la cubierta 28 de boquilla. Cuando la cubierta 28 está cerrada, las levas 70 de activación empujan a los yunques 66, 68 hacia arriba de tal manera que el primer yunque 66 expande el fuelle 40, y la uña 138 de trinquete del segundo yunque 68 hace avanzar el carrete 134 de indexación del sistema 16 de recuento de dosis para proporcionar una indicación visual de que se ha dispensado una dosis. Adicionalmente, el conjunto 96 de copa se empuja de vuelta hacia la primera posición por la barra 108 empujadora del segundo yunque 68 que se mueve hacia arriba (véase la figura 13) de tal manera que la cazoleta 110 de la corredera 100 de copa se acopla y se retiene por la rueda 106 de trinquete del segundo yunque 68.

El medicamento utilizado en el inhalador de la presente invención comprende una mezcla de propionato de fluticasona micronizado y xinafoato de salmeterol micronizado y un portador de lactosa. La micronización se puede realizar mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica, por ejemplo, molido por chorro.

El medicamento contiene propionato de fluticasona. Es preferible que sustancialmente todas las partículas de propionato de fluticasona tengan un tamaño menor de 10 pm. Esto es para asegurar que las partículas se arrastren de forma efectiva en la corriente de aire y se depositen en el pulmón inferior, que es el lugar de acción. La distribución de tamaño de partícula del propionato de fluticasona es: d10 = 0,4-1,1 pm, d50 = 1,1 -3,0 pm, d90 = 2,6 7,5 pm y NLT95% < 10 pm; de forma preferible d10 = 0,5-1,0 pm, d50 = 1,8-2,6 pm, d90 = 3,0-6,5 pm y NLT99% < 10 pm; y de la forma más preferible d10 = 0,5-1,0 pm, d50 = 1,90-2,50 pm, d90 = 3,5-6,5 pm y NLT99% < 10 pm. El tamaño de partícula del propionato de fluticasona se puede medir mediante difracción láser como una dispersión acuosa, por ejemplo, utilizando un instrumento Malvern Mastersizer 2000. En particular, la técnica es la dispersión húmeda. El equipo se configura con los siguientes parámetros ópticos: índice de refracción para el propionato de fluticasona = 1,530, índice de refracción para el agua de dispersión = 1,330, absorción = 3,0 y obscuración = 10-30%. La suspensión demuestra se prepara mezclando aproximadamente 50 mg de muestra con 10 ml de agua desionizada que contiene un 1% de Tween® 80 en un recipiente de vidrio de 25 ml. La suspensión es agitada con un agitador magnético durante 2 minutos a velocidad moderada. El tanque de unidad de dispersión Hydro 2000S es llenado con aproximadamente 150 ml de agua desionizada. El agua desionizada es sonicada configurando los ultrasonidos en el nivel a un 100% durante 30 segundos y después el ultrasonido vuelve a bajar al 0%. La bomba/agitador en el tanque de unidad de dispersión es girada a 3500 RPM y después a cero para eliminar cualquier burbuja. Aproximadamente 0,3 ml de un desespumador de un 1% de TA-10X FG al se añade al medio de dispersión y se hace girar la bomba/agitador a 2000 ^rP^my después se mide el fondo. Lentamente muestras de suspensión preparada se dejan caer en la unidad de dispersión hasta que se alcanza una obscuración inicial estabilizada en 10-20%. La muestra se continúa agitando en la unidad de dispersión aproximadamente 1 minuto a 2000 RPM, después se enciende el ultrasonido y el nivel se configura a un 100%. Después de la sonicación durante 5 minutos con tanto la bomba como el ultrasonido encendidos, la muestra se mide tres veces. El procedimiento se repite dos veces más.

La dosis entregada de propionato de fluticasona es preferiblemente de 25 a 500 |jg por actuación.

El medicamento contiene xinafoato de salmeterol. Es preferible que sustancialmente todas las partículas de xinafoato de salmeterol tengan un tamaño menor de 10 jm. Esto es para asegurar que las partículas son arrastradas de forma efectiva en la corriente de aire depositadas en el pulmón inferior, que es el lugar de acción. La distribución de tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol es: d10 = 0,4-1,3 jm, d50 = 1,4-3,0 jm, d90 = 2,4-6,5 jm y NLT95% < 10 jm ; de forma preferible d10 = 0,6-1,1 jm , d50 = 1,75-2,65 jm , d90 = 2,75-5,5 jm y NLT99% < 10 jm; y de la forma más preferible d10 = 0,7-1,0 jm, d50 = 2,0-2,4 jm, d90 = 3,9-5,0 jm y NLT99% < 10 jm.

El tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol se puede medir utilizando la misma metodología que la descrita para el propionato de fluticasona. En particular, la técnica es la dispersión húmeda. El equipo se configura con los siguientes parámetros ópticos: índice de refracción del xinafoato de salmeterol = 1,500, índice de refracción para el agua de dispersión = 1,330, absorción = 0,1 y obscuración = 10-30%. La suspensión demuestra se prepara mezclando aproximadamente 50 mg de muestra con 10 ml de agua des ionizada que contiene un 1% de Tween® 80 en un recipiente de vidrio de 25 ml. La suspensión es agitada con un agitador magnético durante 2 minutos a velocidad moderada. El tanque de unidad de dispersión Hydro 2000S es llenado con aproximadamente 150 ml de agua des ionizada. El agua des ionizada es sonicada configurando el ultrasonido a nivel a un 100% durante 30 segundos y después el ultrasonido es vuelto a bajar a 0%. La bomba/agitador en el tanque de unidad de dispersión se hace girar a 3500 RPM y después se baja a cero para eliminar cualquier burbuja. Aproximadamente 0,3 ml de un desespumador de un 1% de TA-10X FG se añade al medio de dispersión y la bomba/agitador se hace girar a 2250 RPM y después se mide el fondo. Las muestras de suspensión preparadas se hacen caer lentamente dentro de la unidad de dispersión hasta que se alcanza la obscuración inicial estabilizada en un 15-20%. La muestra se continúa agitando en la unidad de dispersión durante aproximadamente 1 minuto a 2250 RPM, después se enciende el ultrasonido y se configura el nivel a un 100%; después de la sonicación durante 3 minutos con la bomba y el ultrasonido encendidos, la muestra se mide tres veces. El procedimiento se repite dos veces más.

La dosis entregada de xinafoato de salmeterol (como base) es menor de 25 jg por actuación y preferiblemente menor de 15 jg por actuación, basándose en la cantidad de salmeterol presente (es decir, la cantidad se calcula sin incluir la contribución a la masa del contraion). De forma particularmente preferida las dosis integradas de fluticasona/salmeterol en jg son 500/12,5, 400/12,5, 250/12,5, 200/12,5, 100/12,5, 50/12,5 o 25/12,5.

El inhalador de la presente invención administra una dosis entregada de fluticasona/salmeterol que proporcionan un FEV1 ajustado a la línea base en un paciente de más de 150 ml en los 30 minutos siguientes a la recepción de la dosis. El FEV1 ajustado a la línea base se mantiene preferentemente por encima de 150 ml durante al menos 6 horas después de recibir la dosis.

La dosis entregada del agente activo se mide por el USP <601>, utilizando el siguiente método. Una bomba de vacío (MSP HCP-5) se conecta a un regulador (Copley TPK 2000), que se utiliza para ajustar la presión P1 de caída requerida en un tubo de muestreo DUSA (aparato de muestreo de unidad de dosificación, Copley). El inhalador es insertado en un adaptador de boquilla, asegurando una junta hermética. Se ajusta P1 a una caída de presión de 4,0 KPa (3,95-4,04 KPa) para los propósitos del ensayo de muestras. Después de la actuación del inhalador, el DUSA es retirado y el papel de filtro empujado dentro con la ayuda de una pipeta de transferencia. Utilizando una cantidad conocida de disolvente (acetonitrilo:metanol: agua (40:40:20)), el adaptador de boquilla es enjuagado en el DUSA. El DUSA es agitado para disolver totalmente la muestra. Una porción de la solución de muestra es transferida a una jeringuilla de 5 ml dotada de un filtro Acrodisc PSF de 0,45 jm. Las primeras gotas que caen del filtro son descartadas y la solución filtrada es transferida a un vial UPLC. Una técnica UPLC estándar es entonces utilizada para determinar la cantidad de agente activo entregada en el DUSA. Las dosis entregadas del inhalador son recogidas al inicio, la mitad y el final de la vida del inhalador en tres días diferentes.

Es preferible que sustancialmente todas las partículas de lactosa tengan un tamaño menor de 300 jm. Es preferible que el portador de lactosa incluya una porción de material fino, es decir, partículas de lactosa de un tamaño menor de 10 jm. La fracción de lactosa fina puede estar presente en una cantidad de 1-10% en peso, de forma más preferible 2,5-7,5% en peso, basándose en la cantidad total de lactosa. De forma preferible, la distribución de tamaño de partícula de la fracción de lactosa es d10 = 15-50 jm, d50 = 80-120 jm, d90 = 120-200 jm, NLT99% <300 jm y 1,5-8,5% <10 jm. De la forma más preferible, la distribución de tamaño de partícula de la fracción de lactosa es d10 = 25-40 jm, d50 = 87-107 jm , d90 = 140-180 jm, NLT99% <300 jm y 2,5-7,5% <10 jm. La lactosa es preferiblemente a-lactosa monohidratada (por ejemplo, de DMV Fronterra Excipients).

La distribución de tamaño de partícula de la lactosa proporcionada en el presente documento se mide mediante difracción por láser en aire, por ejemplo, mediante un Sympatec HELOS/BF equipado con un dispensador RODOS y una unidad alimentadora VIBRI. En particular, se utiliza una lente tipo R5: 05/4,5...875 pm. Se configura la siguiente información en el equipo: densidad = 1,5500 g/cm3, factor de forma = 1,00, módulo de cálculo = HRLD, estabilidad forzada = 0; se configuran las siguientes condiciones de activación: Nombre = CH12, 0,2%, duración de referencia = 10 s (única), base de tiempo = 100 ms, foco anterior a primera medida = Si, medida normal = modo estándar, inicio = 0,000 s, canal 12 > 0,2%, válido = siempre, parar después = 5,000 s, canal 12 < 0,2%, o después = 60,000 s, tiempo real, medida de repetición = 0, foco de repetición= No; se configuran las siguientes condiciones de dispensador: Nombre 1,5 bar; 85%; 2,5 mm, tipo de dispersión = RODOS/M, inyector = 4 mmm, con = 0 elementos de cascada, presión primaria = 1,5 bar, siempre auto ajuste antes de ref. med. = No, tipo de alimentador 0 VIBRI, tasa de alimentación= 85%, anchura de hueco = 2,5 mm, rotación de embudo = 0%, tiempo de limpieza = 10 s, utilizar control VIBRI = No, tipo de extracción de vacío = Nilfisk, retardo = 5 s. Una cantidad adecuada de aproximadamente 5 g de la muestra es transferida en un papel de pesado utilizando una espátula de acero inoxidable seca limpia, y después vertida en un embudo en la rampa VIBRI. La muestra es medida. La presión se mantiene a aproximadamente 1,4-1,6 bar, tiempo de medida = 1,0-10,0 segundos, Copt = 5-15% y vacío < 7 mbar. El procedimiento se repite dos veces más.

El inhalador descrito en el presente documento se proporciona para el tratamiento de asma o EPOC.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se prepararon formulaciones de polvo seco por la combinación de los siguientes ingredientes:

- propionato de fluticasona que tiene un tamaño de partícula de d10 = 0,5-0,9 pm, d50 = 1,5-2,4 pm, d90 = 3,3-6,0 pm, y NLT99% <10 pm.

- xinafoato de salmeterol que tiene un tamaño de partícula de d10 = 0,6-1,1 pm, d50 = 1,75-2,65 pm, d90 = 2,7-5,5 pm, y NLT99% <10 pm.

- a-lactosa monohidratada (DMV Fronterra Excipients) que tiene un tamaño de partícula de d10 = 25-40 pm, d50 = 87-107 pm, d90 = 140-180 pm, NLT99% <300 pm y 3-9% <10 pm, se proporcionaron formulaciones que tenían dosis entregadas de propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol de 100/6,25, 100/12,5, 100/25 y 100/50 mcg. Ejemplo 2

Se realizó un estudio cruzado de seis periodos con rango de dosis para evaluar la eficiencia y seguridad de cuatro dosis de FS Spiromax® (polvo de inhalación de propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol) administrado como una única dosis en comparación con una dosis única de propionato de fluticasona Spiromax® y etiqueta abierta Advair® Diskus® en sujetos adultos y adolescentes con asma persistente.

El propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol Spiromax® fue fabricado por Teva Pharmaceuticals. Las especificaciones fueron las establecidas en el Ejemplo 1. Las dosis probadas fueron propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol 100/6,25, 100/12,5, 100/25 y 100/50 mcg. El Advair ® Diskus® fue fabricado por GlaxoSmithKline y es un producto comercialmente disponible. La declaración de la etiqueta de la dosis emitida de propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol de Advair® Diskus® fue de 100/50 mcg que es equivalente a una dosis entregada de 93/45 mcg. Se realizaron evaluaciones mediante mediciones de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). El estudio incluyó un período de rodaje para completar las evaluaciones de seguridad de línea base y para obtener medidas de referencia del estado del asma, incluidas las mediciones del FEV1 de línea base. Se descubrió que el producto de la presente invención proporciona una eficiencia comparable (tal y como se determinó por las medidas FEV1) a pesar de tener una dosis aproximadamente cuatro veces menor de xinafoato de salmeterol que el producto disponible comercialmente. Esta reducción sustancial en la dosis fue sorprendente y sugiere una relación sinérgica entre los componentes probados que puede que no se predijera con antelación. Estos resultados tampoco se encontraron durante el ensayo in vitro. Los resultados son mostrados gráficamente en la figura 23.

La figura 23 compara FS Spiromax® en una dosis entregada de 100/12,5 mcg (curva etiquetada “100/12,5”) y Advair® en una dosis de 100/50 mcg (curva etiquetada “100/50”). Las dos curvas están sorprendentemente próximas dada la dosis aproximadamente cuatro veces menor de salmeterol en el producto de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un inhalador de polvo seco que comprende:

un medicamento de polvo seco que comprende propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y un portador de lactosa,

en donde, el tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol es: d10 = 0,4-1,3 |jm, d50 = 1,4-3,0 |jm, d90 = 2,4-6,5 |jm y NLT95% < 10 jm; y el tamaño de partícula del propionato de fluticasona es: d10 = 0,4-1,1 jm, d50 = 1,1 -3,0 jm, d90 = 2,6-7,5 jm y NLT95% < 10 jm, cada uno tal y como se mide mediante una difracción láser como una dispersión acuosa;

y la dosis entregada de salmeterol por actuación es menor de 25 jg;

en donde la dosis proporciona un FEV1 ajustado a la línea base en un paciente de más de 150 ml en los 30 minutos siguientes a la recepción de la dosis; y

en donde el inhalador comprende un desaglomerador ciclónico para descomponer aglomerados del polvo seco.

2. El inhalador como el reivindicado en la reivindicación 1, en donde el FEV1 ajustado a la línea base permanece por encima de 150 ml durante al menos seis horas después de recibir la dosis.

3. El inhalador como el reivindicado en las reivindicaciones 1 o 2, en donde las dosis de fluticasona/salmeterol en |jg son 500/12,5, 400/12,5, 250/12,5, 200/12,5, 100/12,5, 50/12,5 o 25/12,5 por actuación.

4. El inhalador como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el portador de lactosa está compuesto de una lactosa gruesa y una lactosa fina, en donde la lactosa fina es definida por un tamaño de partícula de < 10 jm, medida por difracción láser como una dispersión en aire.

5. El inhalador como el reivindicado en la reivindicación 4, en donde la lactosa contiene 1-10% en peso de lactosa fina.

6. El inhalador como el reivindicado en cualquier reivindicación anterior, en donde el tamaño de partícula de lactosa es d10 = 15-50 jm, d50 = 80-120 jm, d90 = 120-200 jm.

7. El inhalador como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el desaglomerador comprende:

una pared interna que define una cámara de remolino que se extiende a lo largo de un eje desde un primer extremo a un segundo extremo;

una toma de suministro de polvo seco en el primer extremo de la cámara de remolino para proporcionar una comunicación fluida entre un pasaje de entrega de polvo seco del inhalador y el primer extremo de la cámara de remolino;

al menos una toma de entrada en la pared interna de la cámara de remolino adyacente al primer extremo de la cámara de remolino que proporciona una comunicación fluida entre una región exterior al desaglomerador y el primer extremo de la cámara de remolino;

una toma de salida que proporciona una comunicación fluida entre el segundo extremo y la cámara de remolino y una región exterior del desaglomerador; y

aletas en el primer extremo de la cámara de remolino que se extienden al menos en parte radialmente hacia fuera desde el eje de la cámara, teniendo cada una de las aletas una superficie oblicua dirigida al menos en parte en una dirección trasversal al eje; por lo que una presión baja inducida por respiración en la toma de salida provoca flujos de aire dentro de la cámara de remolino a través de la toma de suministro de polvo seco y de la toma de entrada.

8. El inhalador como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhalador comprende un depósito para contener el medicamento y una disposición para entregar una dosis medida del medicamento desde el depósito y/o en donde el inhalador comprende un pasaje de entrega para dirigir un flujo de aire inducido por inhalación a través de una boquilla y un canal que se extiende desde el pasaje de entrega al medicamento.

9. El inhalador como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

un depósito sellado que incluye una toma de dispensado;

un canal que comunica con la toma de dispensado y que incluye una toma de alivio de presión;

un conducto que proporciona comunicación fluida entre un interior del depósito sellado y la toma de alivio de presión del canal; y

un conjunto de copa recibido de forma móvil en el canal y que incluye, un rebaje adaptado para recibir medicamento cuando se alinea con la toma de dispensado, una primera superficie de sellado adaptada para sellar la toma de dispensado cuando el rebaje está desalineado con la toma de dispensado, y una segunda superficie de sellado adaptada para sellar la toma de alivio de presión cuando el rebaje está alineado con la toma de dispensado y no sellar la toma de alivio de presión cuando el rebaje está desalineado con la toma de dispensado.

10. El inhalador como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de asma o EPOC.

11. Un medicamento de polvo seco que comprende propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol y un portador de lactosa para uso en el tratamiento de asma o rinitis alérgica o EPOC que utiliza un inhalador de polvo seco que comprende un desaglomerador ciclónico cuando el tamaño de partícula del xinafoato de salmeterol es: d10 = 0,4-1,3 |jm, d50 = 1,4-3,0 |jm, d90 = 2,4-6,5 |jm y NLT95% < 10 |jm, y el tamaño de partícula del propionato de fluticasona es: d10 = 0,4-1,1 jim, d50 = 1,1 -3,0 jim, d90 = 2,6-7,5 jim y NLT95% < 10 jim cada uno tal y como se mide mediante una difracción láser como una dispersión acuosa; y la dosis entregada de salmeterol por actuación es menor de 25 jig; y en donde la dosis proporciona un FEV1 ajustado a la línea base en un paciente de más de 150 ml en los 30 minutos siguientes a la recepción de la dosis.

12. El medicamento para uso como el reivindicado en la reivindicación 11, en donde la dosis de fluticasona/salmeterol en |jg es 500/12,5, 400/12,5, 250/12,5, 200/12,5, 100/12,5, 50/12,5 o 25/12,5 por actuación.