ES2861268T3

ES2861268T3 - Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso

Info

Publication number: ES2861268T3
Application number: ES12759485T
Authority: ES
Inventors: Thomas Subkowski; Claus Bollschweiler; Jens Wittenberg; Wolfgang Siegel; Ralf Pelzer
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2021-10-06
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: EP2758041B1; EP2758041A1; WO2013041621A1

Abstract

Procedimiento para la modulación in-vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se pone en contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre los siguientes compuestos: **Tabla** así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisomérica pura o como mezcla de estereoisómeros.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso

La invención se refiere a moduladores novedosos del receptor de mentol frío TRPM8, a procedimientos para la modulación del receptor TRPM8 con el uso de estos moduladores; en particular al uso de los moduladores para la inducción de sensación de frío para fines no terapéuticos; así como a los objetos y agentes producidos usando estos moduladores.

Antecedentes de la invención

El receptor de mentol frío TRPM8 (también designado como Cold-Membrane Receptor (CMR)1) pertenece a la familia de los "Transient Receptor Potential Ion Channels", se expresa específicamente en un grupo especial de neuronas y forma en la membrana celular poros (en cada caso se ensamblan 4 unidades a este respecto para dar un tetrámero), que dejan pasar selectivamente iones Ca2+. La proteína presenta 6 dominios transmembrana y un extremo C terminal así como N terminal citoplasmático. Mediante bajas temperaturas (preferentemente 10-25 °C) se estimula este receptor, se produce una transducción de señales que se interpreta por el sistema nervioso como sensación de frío. El receptor se ha descrito por primera vez en 2002 como receptor de frío en varias publicaciones (Peier AM et al, .A TRP channel that senses cold stimuli and menthol.Cell. 8 de marzo de 2002;108(5):705-15; McKemy DD et al. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation Nature 7 marzo de 2002; 416 (6876): 52-8; Zuker CS. Neurobiology: A cool ion channel Nature 7 marzo de 2002; 416 (6876): 27-8)

Los compuestos refrescantes, tal como por ejemplo mentol, desempeñan ya desde hace tiempo un papel importante en la industria de las sustancias saborizantes y aromáticas, para generar una asociación con frescor y limpieza. Para el compuesto mentol se ha mostrado que éste actúa como un modulador natural del receptor TRPM8 (McKemy D.D., Molecular Pain 1,2005, 16; McKemy D.D., Nature 416, 2002, 52-58; Peier A.M., Cell 108, 2002, 705-715; Dhaka A., Annu. Rev. Neurosci. 29, 2006, 135-161). Mediante la aplicación de mentol se activa TRPM8, de manera que se provoca una entrada de Ca2+ en las neuronas sensibles al frío. La señal eléctrica generada mediante esto se percibe finalmente como sensación de frío. Las concentraciones de mentol excesivas conducen a irritación y a una acción anestésica. Además se han descrito en distintas publicaciones derivados de mentol con acción similar (patente británica 1971 # 1315761 Watson H.R., J. Soc. Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200; Furrer S.M., Chem. Percept. 1, 2008, 119-126). Existen también compuestos aislados, estructuralmente no relacionados con mentol, que provocan una modulación de TRPM8 significativa, tal como por ejemplo icilina (Wei E.T., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1983, 110 112; WO 2004/026840), WS-23 o compuestos mencionados en la solicitud de patente WO 2007/019719.

Otras acciones de sustancias que modulan el receptor TRPM8 o bien sus análogos de insectos, son una acción repelente sobre insectos (WO 2002/015692; WO 2004/000023, US 2004/0028714), así como actividad en la terapia antitumoral (por ejemplo una influencia de tumores de próstata), actividad en el tratamiento de dolores inflamatorios / hiperalgesia y una acción como antagonista de TRPM8 en la terapia de síndrome de vejiga o bien vejiga hiperactiva (Beck B. Cell Calcium, 41,2007, 285-294; Levine J.D. Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003; Mukerji G., BMC Urology 6, 2006, 6; US 2003/0207904; US 2005/6893626, tesis doctoral Behrendt H.J. 2004, Universidad de Bochum; Lashinger E.S.R. Am. J. Physiol. Renal Physiol. Am J Physiol Renal Physiol. 18 de junio de 2008. [Publicación electrónica antes de la impresión]; PMID: 18562636).

Muchos de los moduladores hallados hasta ahora de TRPM8 presentan sin embargo insuficiencias en relación a la potencia, duración de la acción, irritación de la piel/mucosa, olor, sabor, solubilidad y /o volatilidad.

En la solicitud de patente internacional WO 2010/026094 de la parte solicitante se proponen compuestos especiales individuales para la modulación del receptor TRPM8. Éstos comprenden los siguientes compuestos, divulgados de manera concreta:

pudiéndose encontrar el compuesto en forma químicamente pura o en forma enriquecida, como estereoisómero individual o en forma de mezclas de estereoisómeros.

En el documento WO 2011/061330 de la parte solicitante se han descrito además tres clases de sustancias novedosas de moduladores de TRPM-8 genéricos.

Existe ahora como antes la necesidad de otras sustancias para la modulación del receptor de TRPM8; en particular sustancias para la inducción de sensación de frío en la piel y mucosa.

Sumario de la invención

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención era identificar nuevas sustancias que condujeran a una modulación del receptor TRPM8, que pudieran usarse como alternativas a los moduladores conocidos hasta ahora. Tales compuestos debían en particular también para aplicaciones en el sector de la cosmética (por ejemplo hair care, skin care, oral care), de la alimentación (feed/food), textil, de productos OTC (por ejemplo pomadas para quemaduras), farmacéutico (por ejemplo tratamiento de tumores, incontinencia urinaria) o de envases.

Descripción detallada de la invención:

1. Definiciones

1.1 Términos generales

En la bibliografía existen distintos sinónimos para "TRPM8": TRPP8, LTRPC6, CMR1, MGC2849, transient receptor potential cation channel subfamily M member 8. En el sentido de la presente invención están comprendidas de manera conjunta todas las denominaciones. Están comprendidas de manera conjunta también todas las modificaciones funcionales del receptor, tal como en particular variantes de corte y empalme, isoformas, tal como por ejemplo TRPM8 CRA_a, TRPM8 CRA_b y todos los receptores análogos de distintos organismos, tal como ser humano, ratón, rata. Las secuencias de nucleótidos o bien de aminoácidos de los distintos receptores se conocen en sí y están depositadas en bancos de datos de secuencias. Así se ha introducido, por ejemplo, la información de secuencia para hTRPM8 con el número NM_024080.

Un "modulador" en el sentido de la invención representa un compuesto que puede actuar como agonista y/o antagonista del receptor TRPM8 in vivo y/o in vitro, en particular in vivo. El procedimiento de acuerdo con la invención se refiere a la modulación in-vitro del receptor de TRPM8.

Los moduladores adecuados pueden actuar a este respecto o bien sólo como antagonista o agonista, en particular sólo como agonista, o tanto como antagonista como también como agonista. A este respecto pueden ajustarse en particular una acción agonística o una acción antagonística dependiendo de la concentración de modulador seleccionada respectiva.

Un "agonista" es a este respecto un compuesto que media una activación del receptor TRPM8, o sea induce una entrada de Ca2+ en las neuronas sensibles al frío y con ello media una sensación de frío. Un "antagonista" es por el contrario un compuesto que puede impedir esta activación del receptor TRPM8.

Los mediadores que van a usarse de acuerdo con la invención pueden ejercer su acción debido a que se unen de manera reversible o irreversible, de manera específica o inespecífica a una molécula de receptor TRPM8. Habitualmente se realiza la unión de manera no covalente a través de interacciones iónicas y/o no iónicas, tal como por ejemplo hidrófobas con la molécula de receptor. "De manera específica" comprende a este respecto tanto interacciones exclusivas con una o varias moléculas de receptor TRPM8 distintas (tal como por ejemplo moléculas de TRPM8 de distinto origen o distintas isoformas). "De manera inespecífica" es por el contrario una interacción del modulador con varias moléculas de receptor distintas de diferente función y/o secuencia, pudiéndose determinar sin embargo como consecuencia una modulación agonística y/o antagonística deseada (tal como se ha descrito anteriormente) del receptor TRPM8.

En "condiciones estándar" en un ensayo de actividad celular para moduladores que van a usarse de acuerdo con la invención se entiende en este contexto un ensayo de actividad, realizado con células HEK293, que se transformaron con TRPM8 humano y están cargadas con colorante sensible a calcio (tal como por ejemplo Fluo-4AM, es decir éster fluo-4-acetoximetílico), adición posterior del compuesto de ensayo y detección de la modificación de color, realizándose la realización de ensayo a 37 °C; tal como se describe, por ejemplo, en el ejemplo de referencia 3, a continuación, o en Behrendt et al (2004) en el sitio mencionado).

Una "forma derivada" o "derivado" de un modulador que va a usarse de acuerdo con la invención se designa también como "análogo funcional" o "compuesto equivalente funcional", en particular cuando muestran adicionalmente la actividad biológica deseada (modulación del receptor TRPM8). Los "derivados" en el sentido de la invención son también compuestos que permiten un acoplamiento de las sustancias divulgadas de manera concreta en soportes sólidos; el experto en la materia conoce una gran selección de correspondientes ligadores/espaciadores. La derivatización puede realizarse a este respecto antes del acoplamiento en una fase sólida o sólo mediante el acoplamiento.

Un modulador que va a usarse de acuerdo con la invención sirve en particular para la inducción de sensación de frío, en seres humanos y/o animal. Una "inducción de sensación de frío" existe, cuando el compuesto muestra, en el ensayo de actividad celular descrito anteriormente, un efecto agonístico sobre hTRPM8.

Los agentes de acuerdo con la invención contienen además de las partes constituyentes habituales para el respectivo agente una cantidad eficaz al menos de un modulador que va a usarse de acuerdo con la invención. "Eficaz" significa en este contexto una concentración del modulador, que es suficiente para mediar durante la aplicación del agente (por ejemplo aplicación sobre la piel) el efecto deseado, tal como por ejemplo efecto farmacológico, o efecto sensorial tal como por ejemplo el efecto de frío olfatorio.

Una aplicación "tópica" comprende en particular formas de aplicación cutáneas u orales.

Siempre que no se realicen otras indicaciones, están comprendidos de manera conjunta todos los compuestos mencionados en el presente documento en todas sus formas isoméricas o estereoisoméricas, como sustancia pura o como mezcla de formas isoméricas y/o estereoisoméricas.

1.2 Términos químicos

Si no se realizan indicaciones de otro modo, entonces se aplican en el contexto de la presente invención los siguientes significados generales:

Halógeno: F, Cl, Br o J

Alquilo así como todas las partes de alquilo en restos derivados del mismo, tal como por ejemplo alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino y dialquilamino: restos de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificados con 1 a 4, 1 a 6, 1 a 8, 1 a 10 o 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo

- alquilo C¹-C⁶ tal como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.

- Alcoxi C¹-C⁶, que comprende alcoxi C¹-C⁴, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1 -dimetiletoxiy; así como por ejemplo pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi o 1 -etil-2-metilpropoxi;

Alquenilo: restos de hidrocarburo mono- o poliinsaturados, en particular monoinsaturados, de cadena lineal o ramificados con 2 a 4, 2 a 6, 2 a 8, 2 a 10 o 2 a 20 átomos de carbono y un enlace doble en una posición discrecional, por ejemplo alquenilo C ² -C ⁶ tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo;

Alquinilo: restos de hidrocarburo mono- o poliinsaturados, en particular monoinsaturados, de cadena lineal o ramificados con 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 8 átomos de carbono y un enlace triple en una posición discrecional, en particular los restos análogos a los restos alquenilo mencionados anteriormente de manera explícita con triple enlace C-C; por ejemplo alquinilo C2-C6, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo y sus formas isoméricas.

Halo(geno)alquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4, 1 a 6, 1 a 8, 1 a 10 o 1 a 20 átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), pudiendo estar sustituidos en estos grupos parcial o completamente los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno tal como se ha mencionado anteriormente, por ejemplo haloalquilo C1-C2 tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoretilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo.

Haloalcoxi: para un resto alcoxi con 1 a 8, en particular 1 a 6 y especialmente 1 a 4 átomos de C tal como se ha mencionado anteriormente, que está sustituido parcial o completamente por flúor, cloro, bromo y/o yodo, preferentemente por flúor, o sea por ejemplo OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCh, OCCh, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluoromethoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, OC2F5, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH²F)-2-fluoroetoxi, 1-(CH²Cl)-2-cloroetoxi, 1-(CH²Br)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi o nonafluorobutoxi;

Cicloalquilo: restos carbocíclicos con 3 a 20 átomos de carbono, tales como por ejemplo cicloalquilo C3-C12, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo; preferentemente son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, así como ciclopropil-metilo, ciclopropiletilo, ciclobutil-metilo, ciclobutil-etilo, ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo o cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo, ciclobutilmetilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, pudiendo tener lugar la unión al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C adecuado.

Cicloalquenilo: grupos de hidrocarburo monocíclicos, monoinsaturados con 5 a 8, preferentemente a 6 miembros de anillo de carbono, tal como ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-3-ilo y ciclohexen-4-ilo;

Alquileno: grupos de puente de hidrocarburo de cadena lineal o ramificados una o varias veces con 1 a 20 átomos de carbono, tal como por ejemplo grupos alquileno C-i-Cs o grupos alquileno C1-C7 seleccionados entre -CH2-, -(CH²)²-, -(CH²)^s-, -(CH²)⁴-, -(CH²)²-CH(CHa)-, -CH²-CH(CH³)-CH²-, (CH²)⁴-, -(CH²)⁵-, -(CH2K -(CH²)⁷-, -(CH²)^b-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- o -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- o grupos alquileno C1-C4 seleccionados entre -CH2-, -(CH2)2-, -(^ 2 )3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-Ch (CH3)-CH²-.

Alquenileno: los análogos mono- o poliinsaturados, en particular monoinsaturados de grupos alquileno anteriores con 2 a 20 átomos de carbono, en particular representa alquenilenos C2-C7 o alquenileno C2-C4, tales como -CH=CH-, -CH=CH-CH²-, -CH²-CH=CH-, -CH=CH-CH²-CH²-, -CH²-CH=CH-CH²-, -CH²-CH²-CH=CH-, -CH(CHa)-CH=CH-, -CH²-C(CH³)=CH-.

Arilo: restos aromáticos de uno o varios núcleos, preferentemente de uno o dos núcleos, dado el caso sustituido con 6 a 20, tal como por ejemplo de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, tal como por ejemplo fenilo, bifenilo, naftilo, tal como 1- o 2-naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo y fenantrenilo. Estos restos arilo pueden portar dado el caso 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes iguales o distintos. En el caso de un resto arilo de varios núcleos presenta al menos uno de los núcleos carácter aromático; sin embargo pueden tener también varios o todos los núcleos carácter aromático.

Arilalquilo: los análogos sustituidos con arilo de restos alquilo anteriores, teniendo arilo asimismo los significados indicados anteriormente, tal como por ejemplo restos fenil-alquilo C1-C4 seleccionados entre fenil-metilo o feniletilo.

Ariloxi: los análogos enlazados con oxígeno de restos arilo anteriores dado el caso sustituidos.

Heterociclilo: heterociclos de cinco a siete miembros, saturados, parcialmente insaturados o aromáticos o bien restos heterociclilo que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo de O, N o S. Por ejemplo pueden mencionarse los siguientes subgrupos

- heterociclilo saturado o monoinsaturado de 5 o 6 miembros, que contienen de uno o dos átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre como miembros del anillo, por ejemplo 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 1 -pirrolidinilo, 2pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-hexahidropiridazinilo, 4-hexahidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5-hexahidropirimidinilo y 2-piperazinilo;

- heterociclilo aromático de 5 miembros (= heteroarilo o bien hetarilo), que contienen, aparte de átomos de carbono uno, dos o tres átomos de nitrógeno o uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, por ejemplo 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, y 1,3,4-triazol-2-ilo;

- heterociclilo aromático de 5 miembros (= heteroarilo o bien hetarilo), que presenta 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembro de anillo, tal como 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1-, 2-o 4-imidazolilo, 1,2,3-[1H]-triazol-1-ilo, 1,2,3-[2H]-triazol-2-ilo, 1,2,3-[1H]-triazol-4-ilo, 1,2,3-[1H]-triazol-5-ilo, 1,2,3-[2H]-triazol-4-ilo, 1.2.4- [1H]-triazol-1-ilo, 1,2,4-[1H]-triazol-3-ilo, 1,2,4-[1H]-triazol-5-ilo, 1,2,4-[4H]-triazol-4-ilo, 1,2,4-[4H]-triazol-3-ilo, [1H]-tetrazol-1-ilo, [1H]-tetrazol-5-ilo, [2H]-tetrazol-2-ilo y [2H]-tetrazol-5-ilo;

- heterociclilo aromático de 5 miembros (= heteroarilo o bien hetarilo), que presenta 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y dado el caso 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembro de anillo, por ejemplo 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3- o 4-isoxazolilo, 3- o 4-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4 o 5-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;

- heterociclilo de 6 miembros (= heteroarilo o bien hetarilo), que contienen, aparte de átomos de carbono, uno o dos o uno, dos o tres átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,2,4-triazin-3-ilo; 1.2.4- triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo y 1,3,5-triazin-2-ilo;

"Heterociclilo" comprende también sistemas de anillo cíclicos "de varios núcleos", tal como por ejemplo de dos núcleos o de tres núcleos, en los que uno de los restos heterociclilo de un solo núcleo mencionados anteriormente está condensado con al menos otro heterociclo igual o distinto, al menos un anillo de arilo y/o al menos un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo en cada caso de acuerdo con la definición anterior.

"Heteroarilo" comprende también sistemas de anillo cíclicos "de varios núcleos", tal como por ejemplo de dos núcleos o de tres núcleos, en los que uno de los restos heteroarilo de un solo núcleo mencionados anteriormente está condensado con al menos otro anillo de heteroarilo igual o distinto, al menos un anillo de arilo y/o al menos un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo en cada caso de acuerdo con la definición anterior.

Heterocicliloxi o bien heteroariloxi representa los análogos enlazados con oxígeno de restos heterociclilo o bien heteroarilo anteriores.

Sustituyentes, tal como en particular para restos anteriores, se seleccionan en particular entre grupos ceto, -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, -NO ² , alquilo, o grupos alquenilo, pudiendo estar sustituidos en los grupos alquilo o alquenilo uno o varios átomos de H por halógeno; o dos sustituyentes alquilo o alquenilo adyacentes junto con el átomo de C al que están unidos pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, en particular de 5 o 6 miembros, y pudiendo llevar este anillo también uno o varios heteroátomos iguales o distintos, tal como O, S, N- o NH en el anillo.

Las definiciones mencionadas en este capítulo se aplican también para el aspecto especial de la invención, siempre que no se mencione lo contrario.

2. Formas de realización especiales de la invención

El alcance de la invención se define por medio de las reivindicaciones. La invención se refiere a en particular a las siguientes formas de realización especiales:

1. Procedimiento para la modulación in-vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre los siguientes compuestos:

(continuación)

(continuación)

así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes;

y dado el caso en forma estereoisoméricamente pura o como mezcla de estereoisómeros.

2. Procedimiento según la forma de realización 1, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un compuesto que en un ensayo de actividad celular usando células, que expresan de manera recombinante el receptor TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones Ca2+.

3. Procedimiento según una de las formas de realización anteriores, en el que el compuesto modulador actúa de manera agonista o antagonista sobre la permeabilidad celular de iones Ca2+.

4. Procedimiento según una de las formas de realización anteriores, en el que el compuesto modulador es un agonista del receptor TRPM8.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en la forma de realización 1,

a) para la inducción de sensación de frío en ser humano y/o animal para fines no terapéuticos;

d) para la inducción de una sensación de frío mediante un envase para fines no terapéuticos; o

e) para la inducción de una sensación de frío mediante un material textil para fines no terapéuticos.

6. Compuesto de acuerdo con la definición en la forma de realización 1,

b) para su uso como parte constituyente activa de un agente farmacéutico; o

c) para su uso en el tratamiento de carcinomas de próstata, para el tratamiento de incontinencia urinaria o en la terapia del dolor.

7. Uso según la forma de realización 5, o compuesto para su uso según la forma de realización 6, en el que se usa un agente que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con las definiciones de una de las formas de realización 1 a 4 en una concentración de 0,1 ppm al 10 % en peso con respecto al peso total del agente para la obtención de una acción refrescante sobre la piel o mucosa, que en comparación con la acción refrescante de un agente de igual composición, en el que únicamente el compuesto o los compuestos de acuerdo con las definiciones de una de las formas de realización 1 a 4 se han intercambiado por N-etilamida de ácido mentancarboxílico en igual concentración, se ha prolongado en al menos 10 minutos.

8. Agente que contiene al menos un compuesto según la forma de realización 1, seleccionándose el agente entre

a) agentes farmacéuticos, tal como agentes antineoplásicos, agentes para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, analgésicos;

b) alimentos, tal como helados, mousse, crema, bebidas, golosinas,

c) agentes para el cuidado de la boca, tal como pasta de dientes, colutorios, goma de mascar,

d) agentes para el cuidado corporal, tal como agentes para el cuidado de la piel o del cabello, tal como crema solar, crema para quemaduras solares, lociones, champús, apósitos,

e) espumas y geles

seleccionándose el compuesto según la forma de realización 1 entre los compuestos P1 a P13, P15 y P17 a P31; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisoméricamente pura o como mezcla de estereoisómeros.

9. Agente según la forma de realización 8, que comprende

a) una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica, en el que la sustancia adicional o bien una, varias o todas las sustancias adicionales (i) originan un efecto de sabor o (ii) no originan ningún efecto de sabor,

y/o

b) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o

c) una o varias sustancias de acción trigeminal o de enjuague bucal sin acción refrescante fisiológica y/o

d) (iii) uno o (iv) varios compuestos, que en el caso (iv) independientemente entre sí o de manera conjunta originan adicionalmente un efecto modulador del sabor y/o una sensación trigeminal y/o una sensación de enjuague bucal.

10. Producto que contiene al menos un compuesto según la forma de realización 1, seleccionado entre

a) productos textiles,

b) materiales de envase,

c) productos de tabaco;

d) remedios;

e) productos higiénicos, o

f) toallitas refrescantes,

11. Agente según una de las formas de realización 8 o 9 para su uso en la prevención contra, la lucha contra o la paliación de síntomas de tos, resfriado, inflamación, dolor de garganta o ronquera.

12. Compuesto de acuerdo con la definición según la forma de realización 1, seleccionado entre los compuestos P1 a P13, P15 y P17 a P31; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, ácidos carboxílicos mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisoméricamente pura o como mezcla de estereoisómeros.

13. Compuesto de acuerdo con la definición según la forma de realización 12, seleccionado entre los compuestos P4, P5 y P6; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, ácidos carboxílicos mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisoméricamente pura o como mezcla de estereoisómeros.

Además se divulgan los siguientes aspectos (solo parcialmente de acuerdo con la invención, es decir sólo en tanto que se cubran por las reivindicaciones):

1. Procedimiento para la modulación in-vitro o in-vivo del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre compuestos del siguiente tipo de estructura I:

donde

los enlaces a y b independientemente entre sí representan un enlace sencillo C-C o un doble enlace C-C o a y b representan al mismo tiempo en cada caso un doble enlace C-C o al mismo tiempo en cada caso un enlace sencillo C-C;

U representa -CH2-, -O- o un enlace sencillo químico;

V representa -CH2- o carbonilo;

W representa N o CH;

X y Z independientemente entre sí se seleccionan entre grupos -O-, -S-, -NR18-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;

Y se selecciona entre

grupos alquileno C1-C8 de cadena lineal o ramificados, que dado el caso llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o

X-Y-Z junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ceto:

R11 a R18 independientemente entre sí se seleccionan entre: H; arilo;

grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados dado el caso mono- o poliinsaturados, tal como por ejemplo mono- o diinsaturados (mediante dobles o triples enlaces C-C, en particular dobles enlaces), que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos oxo (=O), NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; y

grupos alquiloxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o

R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros, que dado el caso lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados, y grupos oxo (=O), y los heteroátomos de anillo son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, ácidos carboxílicos mono- o en particular polivalentes;

2. Procedimiento según el aspecto 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

a) compuestos de fórmula general IA:

donde:

a, W, X, Y, Z y R ¹¹ a R ¹⁸ tienen los significados indicados en el aspecto 1;

o

b) compuestos de fórmula general IB;

donde:

b, V, W, X, Y, Z y R11 a R18 tienen los significados indicados en el aspecto 1;

U representa -CH2-, o -O-; y

donde U y V no al mismo tiempo representan -CH2-;

o

c) de fórmula general IC:

a, X, Y, Z y R11 a R18 tienen los significados indicados en el aspecto 1;

U representa -CH2-, o un enlace químico; y

V representa -CH2- o carbonilo;

donde U y V dado el caso no al mismo tiempo representan -CH2-.

3. Procedimiento para la modulación in-vitro o in-vivo del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre compuestos del siguiente tipo de estructura II:

donde

R21, R22, R23, R24 y R25 son iguales o distintos y se seleccionan entre

H;

halógeno;

grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados que llevan dado el caso 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados;

grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados que llevan dado el caso 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6;

grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo de uno o varios núcleos, que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados y grupos alquiloxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; en el que los grupos heteroarilo presentan 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S; o

dos restos adyacentes R21, R22, R23, R24 y R25 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros, que dado el caso lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados, y que presenta 1,2 o 3 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre:

grupos arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de uno o varios núcleos, que dado el caso llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados y grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados;

en el que los grupos heteroarilo presentan 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

y grupos cicloalquilo C3-C7, que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, o grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; en el que el grupo cicloalquilo está unido dado el caso a través de un grupo alquileno C1-C4;

y en el que dado el caso 1, 2 o 3 átomos de carbono de anillo pueden sustituirse por heteroátomos iguales o distintos, seleccionados entre O, N y S;

en el que en particular R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre, ciclohexilo, 2-piridilo, y fenilo;

X se selecciona entre

a) puentes de carbono C1 que comprenden hasta 4 átomos de carbono de fórmula general

donde

los restos Ra independientemente entre sí representan H, alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificado, alquenilo C2-C3 de cadena lineal o ramificado o alquinilo C2-C3 o los dos restos Ra juntos un grupo de fórmula

donde Rx y Ry independientemente entre sí representan H, metilo o etilo; o

b) puentes de carbono C2 que comprenden hasta 4 átomos de carbono de fórmulas generales (i) o (ii)

o

donde

los restos Ra1, Ra2, Rb1 y Rb2 independientemente entre sí representan H, metilo, etilo, etenilo, o etinilo o uno o dos pares de restos geminales Ra1/Ra2 o bien Rb1/Rb2 independientemente entre sí representan un grupo de fórmula =CH2; en el que dado el caso en la fórmula (ii), los restos Ra1 y Rb1 no al mismo tiempo representan H

o

c) puentes de carbono C3 que comprenden hasta 4 átomos de carbono, seleccionados entre puentes de 1,3-propileno,1,3-propenileno o 1,3-propinileno, que dado el caso llevan un grupo lateral seleccionado entre -CH3 o =CH2;

o

d) puentes de carbono C4 enlazados en 1,4 lineales, que dado el caso presenta un doble enlace C-C o 2 dobles enlaces C-C conjugados o uno o dos triples enlaces C-C;

4. Procedimiento según el aspecto 3, en el que en el compuesto de fórmula (II)

X no representa un puente metileno o 1,4-butileno lineal.

5. Procedimiento según el aspecto 3 o 4, en el que en los compuestos de fórmula II

R21, R24 y R25 representan H y

R22 y R23 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo metilendioxi.

6. Procedimiento según el aspecto 3, 4 o 5, en el que en los compuestos de fórmula II, los restos R26 y R27 independientemente entre sí representan un resto arilo o heteroarilo en cada caso de un núcleo o un resto cicloalquilo C3-C7.

7. Procedimiento para la modulación in-vitro o in-vivo del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre compuestos del siguiente tipo de estructura III:

donde

el enlace a representa un enlace sencillo C-C o un doble enlace C-C; R21, R22, R23, R24 y R25 son iguales o distintos y se seleccionan entre

H;

halógeno;

grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados que llevan dado el caso 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6;

R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre:

grupos arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de uno o varios núcleos, que dado el caso llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados y grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; en el que los grupos heteroarilo presentan 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

en el que en particular R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre, ciclohexilo, 2-piridilo, y fenilo; y

R28 y R29 son iguales o distintos y se seleccionan entre H y alquilo de cadena lineal o ramificado, tal como alquilo C1-C8, alquenilo de cadena lineal o ramificado, tal como alquenilo C2-C8, alquinilo de cadena lineal o ramificado, tal como alquinilo C2-C8, cicloalquilo, tal como cicloalquilo C3-C12 o cicloalquenilo, tal como cicloalquenilo C5-C8, en el que la cadena de carbono, o bien el anillo de carbono de estos restos dado el caso está interrumpida por uno o varios, tal como por ejemplo 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, heteroátomos (en la cadena o en el anillo), seleccionados entre O, S y N (o -NH-), en particular O, o lleva uno o varios, tal como en particular 1, 2 o 3, sustituyentes que contienen heteroátomos, tal como por ejemplo -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, nitro, tal como se define en el presente documento, en el que la suma de los átomos de C en los restos R28 y R29 juntos asciende a al menos 3;

8. Procedimiento según uno de los aspectos anteriores, en el que se lleva a contacto el receptor con al menos un compuesto que en un ensayo de actividad celular usando células, que expresan de manera recombinante el receptor TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones Ca2+.

9. Procedimiento según uno de los aspectos anteriores, en el que el compuesto modulador actúa de manera agonista o antagonista sobre la permeabilidad celular de iones Ca2+.

10. Procedimiento según uno de los aspectos anteriores, en el que el compuesto modulador es un agonista del receptor TRPM8.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en uno de los aspectos 1 a 7, para la inducción de sensación de frío en ser humano y/o animal, en particular para fines no terapéuticos.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en uno de los aspectos 1 a 7, como parte constituyente activa de un agente farmacéutico.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en uno de los aspectos 1 a 7, para el tratamiento de carcinomas de próstata, para el tratamiento de incontinencia urinaria o en la terapia del dolor.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en uno de los aspectos 1 a 7, para la inducción de una sensación de frío mediante un envase.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en uno de los aspectos 1 a 7, para la inducción de una sensación de frío mediante un material textil.

16. Uso según el aspecto 11, en el que se usa un agente que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con las definiciones de uno de los aspectos 1 a 7 en una concentración de 0,1 ppm al 10 % en peso con respecto al peso total del agente para la obtención de una acción refrescante sobre la piel o mucosa, que en comparación con la acción refrescante de un agente de igual composición, en el que únicamente el compuesto o los compuestos de acuerdo con las definiciones de uno de los aspectos 1 a 7 se han intercambiado por N-etilamida de ácido mentancarboxílico en igual concentración, se ha prolongado en al menos 10 minutos.

17. Sustancia de acuerdo con la definición según uno de los aspectos 1 a 7 para su uso como mediador del receptor TRPM8.

18. Agente que contiene al menos un compuesto según uno de los aspectos 1 a 7.

19. Agente según el aspecto 18, seleccionado entre

b) alimentos, tal como helados, mousse, crema, bebidas, golosinas,

e) espumas y geles.

20. Agente según el aspecto 19, que comprende

y/o

b) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica

y/o

21. Producto que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la definición según uno de los aspectos 1 a 7, seleccionado entre

a) productos textiles,

b) materiales de envase,

c) productos de tabaco;

d) remedios;

e) productos higiénicos, o

f) toallitas refrescantes.

22. Sustancias de acuerdo con la definición según uno de los aspectos 1 a 7.

23. Sustancia según el aspecto 22, seleccionado entre compuestos de acuerdo con las tablas 1 y 2 A a D.

24. Agente según uno de los aspectos 17 a 20 para la prevención contra, la lucha contra o la paliación de síntomas de tos, resfriado, inflamación, dolor de garganta o ronquera.

25. Procedimiento, uso, sustancia, producto o agente según uno de los aspectos 2 u 8 a 24, en el que en lugar de un compuesto de fórmula IC está contenido un compuesto de fórmula IC',

donde

U, V, X, Y, Z y R ¹¹ a R ¹⁸ tienen los significados indicados en el aspecto 2; y

K representa un resto de fórmula

H-X'-Y'-Z'-

donde

X',Y' y Z' independientemente entre sí tienen los significados indicados para X, Y y Z;

así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso isómeros o estereoisómeros de los mismos en cada caso en forma pura o como mezcla de isómeros y/o estereoisómeros.

Por ejemplo, a este respecto U representa un enlace químico y V representa carbonilo. Por ejemplo, Y e Y' representan grupos alquileno C1-C8 iguales o distintos, por ejemplo iguales. Por ejemplo son X, Z, X' y Z' iguales o distintos, por ejemplo iguales, y representan -O- o -S-. R13 a R17 por ejemplo independientemente entre sí representan H o grupos -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, -NO2, alquilo, o grupos alquenilo, tal como en particular representan H. R11 y R12 forman por ejemplo junto con los átomos de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros.

26. Procedimiento, uso, sustancia, producto o agente según uno de los aspectos 2 u 8 a 24, en el que en lugar de un compuesto de fórmula IB está contenido un compuesto de fórmula IB',

donde:

b, U, V, X, Y, Z y R ¹¹ a R ¹⁸ tienen los significados indicados en el aspecto 2; y W representa un resto éster carboxílico, en particular un resto de fórmula

donde R' representa alquilo,

tal como por ejemplo alquilo C1-C6;

U representa a este respecto por ejemplo -O-. V representa por ejemplo carbonilo. Z y X son distintos o en particular iguales y representan por ejemplo -O- o -S-. Y representa por ejemplo alquileno C1-C8. R13 a R17 por ejemplo independientemente entre sí representan H o grupos -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, -NO2, alquilo, o grupos alquenilo, tal como en particular representan H. R11 y R12 forman por ejemplo junto con los átomos de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros.

27. Procedimiento, uso, sustancia, producto o agente según uno de los aspectos 2 u 8 a 24, en el que en lugar de un compuesto de fórmula IA está contenido un compuesto de fórmula IA',

donde X, Y, Z y R11 a R18 tienen los significados indicados en el aspecto 1; con la condición de que W representa un átomo de carbono y dado el caso representa un doble enlace simple;

así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso isómeros o estereoisómeros de los mismos en cada caso en forma pura o como mezcla de isómeros y/o estereoisómeros; Z y X son distintos o en particular iguales y representan por ejemplo -O- o -S-. Y representa por ejemplo alquileno C1-C8. R13 a R17 por ejemplo independientemente entre sí representan H o grupos -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, -NO2, alquilo, o grupos alquenilo, tal como en particular representan H. R11 y R12 forman por ejemplo junto con los átomos de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros.

3. Otras configuraciones de los procedimientos, usos y principios activos adicionales descritos en el presente documento (sólo parcialmente de acuerdo con la invención, es decir sólo en tanto que se cubran por las reivindicaciones):

Las siguientes configuraciones especiales de los principios activos adicionales descritos en el presente documento se aplican de manera correspondiente tanto para los principios activos per se como también para sus aplicaciones descritas en el presente documento, tal como por ejemplo en los agentes descritos en el presente documento, procedimientos así como usos.

3.1 Compuestos de fórmula I (tipo de estructura I):

seleccionados entre compuestos de los siguientes grupos (1) a (55):

(1) compuestos de fórmula I, donde R ¹³ a R ¹⁷ independientemente entre sí representan H, grupos alquilo C ¹ -C ⁶ de cadena lineal o ramificados, en particular representa H;

(2) compuestos de fórmula I, donde R ¹¹ y R ¹² junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, en particular carbocíclico, saturado o monoinsaturado, de 5 o 6 miembros, que dado el caso lleva 1, 2, o 3 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos alquilo C ¹ -C ⁶ de cadena lineal o ramificados, y grupos oxo (=O), y los heteroátomos de anillo son átomos de O;

(3) compuestos de fórmula I, donde R ¹¹ y R ¹² junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, monoinsaturado, de 5 o 6 miembros, que dado el caso lleva 1,2 o 3 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos alquilo C ¹ -C ⁴ de cadena lineal, y lleva un grupo oxo (=O); y el heteroátomo de anillo es un átomo de O;

(4) compuestos de fórmula I, donde R ¹¹ y R^juntos forman grupos de puente, seleccionados entre

-C(=O)-O-C*H(CHa)-en las dos formas estereoisoméricas

-C(=O)-CH²-C(CH³)²-CH²

-C(=O)-CH²-CH²-CH²-en el que el grupo ceto está unido a través de la posición R12 o en particular a través de la posición R11 en la molécula.

(5) compuestos de fórmula I, donde X y Z son iguales o distintas y se seleccionan entre -NR-, donde R representa H o alquilo C1-C6, -S-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;

(6) compuestos de fórmula I, donde X y Z son iguales y en cada caso representan -S-;

(7) compuestos de fórmula I, donde X y Z son distintos y se seleccionan de grupos -S(=O)-, o -S(=O)2-;

(8) compuestos de fórmula I, donde Y se selecciona entre grupos alquileno C2 o C3 de cadena lineal, en particular -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-,

(9) compuestos de fórmula I, donde X-Y-Z junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ceto;

(10) combinaciones de las configuraciones: (1)+(2), (1)+(3), (1)+(4)

(11) combinaciones de las configuraciones: (1)+(5), (1)+(6), (1)+(7)

(12) combinaciones de las configuraciones: (1)+(8),

(13) combinaciones de las configuraciones: (1)+(9),

(14) combinaciones de las configuraciones: (10)+(5), (10)+(6), (10)+(7)

(15) combinaciones de las configuraciones: (10)+(8)

(16) combinaciones de las configuraciones: (10)+(9)

(17) combinaciones de las configuraciones: (14)+(8)

(18) combinaciones de las configuraciones: (11)+(8)

(19) compuestos de fórmula I, donde a es un doble enlace C-C

(20) compuestos de fórmula I donde b es un doble sencillo C-C

(21) compuestos de fórmula I donde a y b son un doble enlace C-C

(22) compuestos de fórmula I donde a y b son un enlace sencillo C-C

(23) compuestos de fórmula I donde W representa CH

(24) compuestos de fórmula I donde V representa carbonilo

(25) compuestos de formula I, donde U representa un enlace sencillo químico

(26) compuestos de fórmula I, donde U representa -O-(27) combinaciones de las configuraciones: (1) (19), (1) (20), (1) (21), (1) (22), (28) combinaciones de las configuraciones: ( I) (23), (1) (24), (1) (25), (1) (26) (29) combinaciones de las configuraciones: (10) (19), (10) (20), (10) (21), (10) (22), (30) combinaciones de las configuraciones: (10) (23), (10) (24), (10) (25), (10) (26) (31) combinaciones de las configuraciones: ( I I ) (19), (11) (20), (11) (21), (11) (22), (32) combinaciones de las configuraciones: (11) (23), (11) (24), (11) (25), (11) (26) (33) combinaciones de las configuraciones: (12) (19), (12) (20), (12) (21), (12) (22), (34) combinaciones de las configuraciones: (12) (23), (12) (24), (12) (25), (12) (26) (35) combinaciones de las configuraciones: (13) (19), (13) (20), (13) (21), (13) (22), (36) combinaciones de las configuraciones: (13) (23), (13) (24), (13) (25), (13) (26) (37) combinaciones de las configuraciones: (27) (23), (27) (24), (37) (25), (27) (26) (38) combinaciones de las configuraciones: (14) (19), (14) (20), (14) (21), (14) (22), (39) combinaciones de las configuraciones: (14) (23), (14) (24), (14) (25), (14) (26) (40) combinaciones de las configuraciones: (15) (19), (15) (20), (15) (21), (15) (22), (41) combinaciones de las configuraciones: (15) (23), (15) (24), (15) (25), (15) (26) (42) combinaciones de las configuraciones: (16) (19), (16) (20), (16) (21), (16) (22), (43) combinaciones de las configuraciones: (16) (23), (16) (24), (16) (25), (16) (26) (44) combinaciones de las configuraciones: (18) (19), (18) (20), (18) (21), (18) (22), (45) combinaciones de las configuraciones: (18) (23), (18) (24), (18) (25), (18) (26) (46) combinaciones de las configuraciones: (31) (23), (31) (24), (31) (25), (31) (26) (47) combinaciones de las configuraciones: (33) (23), (33) (24), (33) (25), (33) (26) (48) combinaciones de las configuraciones: (35) (23), (35) (24), (35) (25), (35) (26) (49) combinaciones de las configuraciones: (17) (19), (17) (20), (17) (21), (17) (22), (50) combinaciones de las configuraciones: (17) (23), (17) (24), (17) (25), (17) (26) (51) combinaciones de las configuraciones: (38) (23), (38) (24), (38) (25), (38) (26) (52) combinaciones de las configuraciones: (40) (23), (40) (24), (40) (25), (40) (26) (53) combinaciones de las configuraciones: (42) (23), (42) (24), (42) (25), (42) (26) (54) combinaciones de las configuraciones: (44) (23), (44) (24), (44) (25), (44) (26) (55) combinaciones de las configuraciones: (29) (23), (29) (24), (29) (25), (29) (26) Compuestos de fórmula IA:

éstos se seleccionan entre compuestos que se corresponden con los grupos (1) a (55) dados anteriormente para la fórmula I, en tanto que se permitan mediante los significados más especiales de la fórmula IA.

3.3 Compuestos de fórmula general IB:

éstos se seleccionan entre compuestos que se corresponden con los grupos (1) a (55) indicados anteriormente para la fórmula I, en tanto que se permitan mediante los significados más especiales de la fórmula IB.

3.4 Compuestos de fórmula general IC:

seleccionados entre compuestos que se corresponden con los grupos (1) a (55) indicados anteriormente para la fórmula I, en tanto que se permitan mediante los significados más especiales de la fórmula IC.

3.4 Compuestos de fórmulas generales IA', IB' y IC':

éstos se seleccionan entre compuestos especiales que se corresponden con los grupos (1) a (55) indicados anteriormente para la fórmula I, en tanto que se permitan mediante los significados más especiales de las fórmulas IA', IB' o IC'.

Ejemplos de compuestos de fórmula I (o bien de las fórmulas IA, IB, IC, IA', IB' y IC') están resumidos en la siguiente tabla 1.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

X y Z a este respecto en particular representan: O, S, NMe, NEt, SO, SO2, NPh, NiPr, NPr, NC4H9, NC5H11, NC6H13; n a este respecto en particular representa 2, 3 o 4; R representan en particular alquilo C1 - C⁶o fenilo.

Otros ejemplos son:

Tabla 1 continuación

continuación

continuación

(continuación)

Estos ejemplos representan los moduladores que van a usarse en el procedimiento de acuerdo con la invención. Son objeto también sales de estos compuestos en la tabla 1 anterior, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y todos los estereoisómeros en forma pura o como mezcla de estereoisómeros.

3.6 Compuestos de fórmula general II:

seleccionados entre compuestos de los siguientes grupos (1) a (63):

(1) compuestos de fórmula II, donde R24 representa H;

(2) compuestos de fórmula II, donde R25 representa H o halógeno;

(3) compuestos de fórmula II, donde R21 representa H, halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, que dado el caso lleva 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificado, que dado el caso lleva 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6;

(4) compuestos de fórmula II, donde R21 representa H, halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado; o un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificado;

(5) compuestos de fórmula II, donde R21 representa H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o halógeno, en particular H, flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi;

(6) compuestos de fórmula II, donde los restos R22 y R23 son iguales o distintos y se seleccionan entre H; halógeno, o grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados; que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados, que dado el caso llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6;

(7) compuestos de fórmula II, donde los restos R22 y R23 son iguales o distintos y se seleccionan entre H, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados; o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados;

(8) compuestos de fórmula II, donde los restos R22 y R23 son iguales o distintos y se seleccionan entre H, halógeno, metil o metoxi

(9) compuestos de fórmula II, donde los restos adyacentes R22 y R23 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, mono- o poliinsaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros, que dado el caso lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados, y que presenta 1,2 o 3 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

(10) compuestos de fórmula II, donde los restos adyacentes R22 y R23 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, monoinsaturado, de 5 o 6 miembros, que presenta 1 o 2 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S;

(11) compuestos de fórmula II, donde los restos adyacentes R22 y R23, juntos forman uno de los grupos -O-CH2-O-o -O-CH2-CH2-O-;

(12) compuestos de fórmula II, donde los restos R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados que llevan dado el caso 1 o 2 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo de un solo núcleo, que dado el caso llevan 1 o 2 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados y grupos alquiloxi Ci -Ca de cadena lineal o ramificados; en el que los grupos heteroarilo presentan 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S; y grupos cicloalquilo C3-C7, que dado el caso llevan 1 o 2 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, s H, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados, o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; en el que el grupo cicloalquilo está unido dado el caso a través de un grupo alquileno C1-C4 y en el que dado el caso 1,2 o 3 átomos de carbono de anillo pueden estar sustituidos por heteroátomos iguales o distintos, seleccionados entre O, N y S;

(13) compuestos de fórmula II, donde los restos R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificados; grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo de un solo núcleo, que dado el caso llevan un sustituyente, que se selecciona entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal y grupos alquiloxi C1-C6 de cadena lineal; en el que los grupos heteroarilo presentan 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo, que son iguales o distintos y se seleccionan entre O, N y S; y grupos cicloalquilo C3-C7, que dado el caso llevan 1 o 2 sustituyentes iguales o distintos, que se seleccionan entre NH2, OH, SH, halógeno, grupos alquilo C1-C⁶de cadena lineal o ramificados, o grupos alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificados; en el que el grupo cicloalquilo está unido dado el caso a través de un grupo alquileno C1-C4; y en el que dado el caso 1 o 2 átomos de carbono de anillo pueden estar sustituidos por heteroátomos iguales o distintos, seleccionados entre O y N; (14) compuestos de fórmula II, donde los restos R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre metilo, etilo, n-prop-1-ilo, n-prop-2-ilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, Terc-butilo,-butilo, n-pentilo (amilo), 2-pentilo (secpentilo), 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo (isopentilo o iso-amilo), 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo; 2,2-dimetilpropilo (neopentilo);

ciclopropilo, ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo, ciclobutilo, ciclobutil-metilo, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo; cicloheptilo; bencilo; fenilo; 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo; 2-fluoroencilo, 3-fluoroencilo, 4-fluoroencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo; 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo;

2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furanilo, morfolinilo, piranilo,

en particular ciclohexilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-piridilo, 2-tiazolilo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo;

(15) compuestos de fórmula II, donde X se selecciona entre;

a) puentes de carbono C1 que comprenden 1,2, 3 o 4 átomos de carbono de fórmula general

donde

uno de los restos Ra representa H o metilo y el otro representa alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificado, o alquenilo C2-C3 de cadena lineal o ramificado o los dos restos Ra representan un grupo de fórmula

donde Rx y Ry independientemente entre sí representan H, metilo o etilo; o

a) puentes de carbono C2 que comprenden 2, 3 o 4 átomos de carbono de fórmulas generales

o

donde

los restos Ra y Rb independientemente entre sí representan H, metilo, etilo, etenilo, o dos restos geminales Ra o bien Rb representan un grupo de fórmula =CH ² ;

o

c) puentes de carbono C3 que comprenden 3 o 4 átomos de carbono, seleccionados entre puentes de 1,3-propileno y 1,3-propenileno, que llevan dado el caso un grupo lateral de metilo;

o

d) puentes de carbono C4 enlazados en 1,4 lineales, que presentan dado el caso 1 doble enlace;

(16) compuestos de fórmula II, donde X se selecciona entre los puentes C1, C2, C3 y C4 mencionados en las siguientes tablas 2A, 2B, 2C y 2D.

(17) combinaciones de as configuraciones: (1)+(2);

(18) combinaciones de as configuraciones: (1)+(3), (1)+(4), (1)+(5);

(19) combinaciones de as configuraciones: (1)+(6), (1)+(7), (1)+(8);

(20) combinaciones de as configuraciones: (1)+(9), (1)+(10), (1)+(11);

(21) combinaciones de as configuraciones: (1)+(12), (1)+(13), (1)+(14);

(22) combinaciones de as configuraciones: (1)+(15), (1)+(16);

(23) combinaciones de as configuraciones: (17)+(3), (17)+(4), (17)+(5)

(24) combinaciones de as configuraciones: (17)+(6), (17)+(7), (17)+(8);

(25) combinaciones de as configuraciones: (17)+(9), (17)+(10), (17)+(11);

(26) combinaciones de as configuraciones: (17)+(12), (17)+(13), (17)+(14);

(27) combinaciones de as configuraciones: (17)+(15), (17)+(16);

(28) combinaciones de as configuraciones: (23)+(6), (23)+(7), (23)+(8);

(29) combinaciones de as configuraciones: (23)+(9), (23)+(10), (23)+(11);

(30) combinaciones de as configuraciones: (23)+(12), (23)+(13), (23)+(14);

(31) combinaciones de as configuraciones: (23) (15), (23)+(16);

(32) combinaciones de as configuraciones: (28)+(12), (28)+(13), (28)+(14);

(33) combinaciones de as configuraciones: (28) (15), (28)+(16);

(34) combinaciones de as configuraciones: (32)+(15), (32)+(16);

(35) combinaciones de as configuraciones: (29)+(12), (29)+(13), (29)+(14);

(36) combinaciones de as configuraciones: (29) (15), (29)+(16);

(37) combinaciones de as configuraciones: (35)+(15), (35)+(16);

(38) combinaciones de as configuraciones: (30) (15), (30)+(16);

(39) combinaciones de as configuraciones: (24)+(12), (24)+(13), (24)+(14);

(40) combinaciones de as configuraciones: (24) (15), (24)+(16);

(41) combinaciones de as configuraciones: (39)+(15), (39)+(16);

(42) combinaciones de as configuraciones: (25) (12), (25)+(13), (25)+(14);

(43) combinaciones de as configuraciones: (25) (15), (25)+(16);

(44) combinaciones de as configuraciones: (42)+(15), (42)+(16);

(45) combinaciones de as configuraciones: (26) (15), (26)+(16);

(46) combinaciones de as configuraciones: (18)+(6), (18)+(7), (18)+(8);

(47) combinaciones de as configuraciones: (18)+(9), (18)+(10), (18)+(11);

(48) combinaciones de as configuraciones: (18)+(12), (18)+(13), (18)+(14);

(49) combinaciones de as configuraciones: (18)+(15), (18)+(16);

(50) combinaciones de as configuraciones: (46)+(12), (46)+(13), (46)+(14);

(51) combinaciones de as configuraciones: (46)+(15), (46) (16);

(52) combinaciones de as configuraciones: (50)+(15), (50)+(16)

(53) combinaciones de as configuraciones: (47)+(12), (47) (13), (47)+(14);

(54) combinaciones de as configuraciones: (47) (15), (47) (16);

(55) combinaciones de as configuraciones: (53)+(15), (53)+(16);

(56) combinaciones de as configuraciones: (48) ( (1458)), (16);

(57) combinaciones de as configuraciones: (19)+(12), (19)+(13), (19)+(14);

(58) combinaciones de as configuraciones: (19) ( (1159)), (16);

(59) combinaciones de as configuraciones: (57)+(15), (57)+(16);

(60) combinaciones de as configuraciones: (20) ( (1220)), (13), (20)+(14);

(61) combinaciones de as configuraciones: (20) ( (1250)),+(16);

(62) combinaciones de as configuraciones: (60)+(15), (60)+(16);

(63) combinaciones de as configuraciones: (21) ((1251)),+(16);

(64) compuestos de fórmula II, donde los restos R26 y R27 son iguales o distintos y se seleccionan entre, ciclohexilo, 2-piridilo, y fenilo;

(65) compuestos de fórmula II, donde los restos R26 y R27 junto con el átomo de N al que están unidos representan -N(ciclohexil)(2-piridin-2ilo) o - N(fenilo)2.

(66) Combinación de la forma de realización (64) con una de las configuraciones (1) a (63)

(67) Combinación de la forma de realización (65) con una de las configuraciones (1) a (63)

Ejemplos especiales de compuestos de fórmula 2 están resumidos en la siguiente tabla 2 (A, B, C y B)

Ċ

Se divulgan también sales de estos compuestos en la tabla anterior, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y todos los isómeros o estereoisómeros en forma pura o como mezcla de isómeros y/o estereoisómeros.

T l 2B: m n n 2

continuación

Se divulgan también sales de estos compuestos en la tabla anterior, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, ácidos carboxílicos mono- o en particular polivalentes; y todos los isómeros o estereoisómeros en forma pura o como mezcla de isómeros y/o estereoisómeros.

T l 2 : m n n

continuación

continuación

T l 2D: m n n -4

3.7 Compuestos de fórmula general III

seleccionados entre compuestos que se corresponden con los grupos (1) a (67) anteriores indicados para compuestos de fórmula II, con la condición de que X está sustituido por el grupo puente y en el que los grupos (15) y (16) tienen los siguientes significados

(15) compuestos de fórmula III donde R ²⁸ y R ²⁹ son iguales o distintas y se seleccionan entre H y alquilo C ¹ -C ⁸ de cadena lineal o ramificado o alquenilo C ² -C ⁸ de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo C ³ -C ¹² o cicloalquenilo C ⁵ -C8, en el que la cadena de carbono, o bien el anillo de carbono de estos restos dado el caso está interrumpida por uno o dos heteroátomos de anillo, seleccionados entre O, S y N (o -NH-), en particular O, en el que la suma de los átomos de C en los restos R ²⁸ y R ²⁹ juntos asciende a al menos 3;

(16) compuestos de fórmula III donde R ²⁸ y R ²⁹ son iguales o distintas y se seleccionan entre H y alquilo C ¹ -C ⁴ de cadena lineal o ramificado o alquenilo C ² -C ⁴ de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo C ³ -C ⁶ o cicloalquenilo C ⁵ -Ca, en el que la cadena de carbono, o bien el anillo de carbono de estos restos dado el caso está interrumpido por uno o dos heteroátomos de anillo, seleccionados entre O y S, en el que la suma de los átomos de C en los restos R ²⁸ y R ²⁹ juntos asciende a al menos 3;

ejemplos concretos de compuestos de fórmula III son compuestos de acuerdo con la tabla 2B anterior, en el que sin embargo está sustituido el puente C2 de allí por un puente de fórmula -R ²⁸ C=CR ²⁹ - de acuerdo con la definición anterior para la fórmula III, en particular de acuerdo con grupos (15) y (16) anteriores.

4. Otras configuraciones de los agentes que van a usarse de acuerdo con la invención:

4.1 Indicaciones generales con respecto a campos de aplicación y formulaciones de los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención

Los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención tienen un amplio campo de aplicación en la cosmética humana y el cuidado humano, en particular el cuidado para la piel y el cabello, sin embargo pueden usarse también de manera farmacológica, así en alimentos y productos textiles, sin embargo pueden usarse también como repelentes y como parte constituyente de composiciones de acción insecticida.

En el caso de los agentes puede tratarse en particular de agentes cosméticos de la piel, agentes cosméticos del cabello, agentes dermatológicos, higiénicos o farmacéuticos. En particular se usan los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención, en particular de acción refrescante para la cosmética de la piel y/o del cabello o como agente para el cuidado de la boca.

Las preparaciones para el cuidado del cabello o de la piel de acuerdo con la invención se encuentran en particular en forma de una emulsión, de una dispersión de una suspensión, en forma de una preparación acuosa de tensioactivo, de una leche, de una loción, de una crema, de un bálsamo, de una pomada, de un gel, de un granulado, de un polvo, de un preparado en barra, tal como por ejemplo de una barra de labios, de una espuma, de un aerosol o de una pulverización. Tales formulaciones son muy adecuadas para las preparaciones tópicas. Como emulsiones se tienen en cuenta emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite o microemulsiones.

Por regla general se usa la preparación cosmética para el cabello o para la piel para la aplicación sobre la piel (tópica) o el cabello. Por "preparaciones tópicas" ha de entenderse a este respecto aquellas preparaciones que son adecuadas para aplicar sobre la piel los principios activos en distribución fina, tal como por ejemplo en una forma reabsorbible por la piel. Para ello son adecuadas, por ejemplo, soluciones acuosas y acuosa-alcohólicas, pulverizaciones, espumas, aerosoles de espuma, pomadas, geles acuosos, emulsiones del tipo O/W o W/O, microemulsiones o preparados de barra cosméticos.

Según una forma de realización del agente cosmético de acuerdo con la invención contiene éste un vehículo. Se prefiere como vehículo agua, un gas, un líquido a base de agua, un aceite, un gel, una emulsión o microemulsión, una dispersión o una mezcla de los mismos. Los vehículos mencionados muestran una buena compatibilidad con la piel. Especialmente ventajosos para las preparaciones tópicas son geles acuosos, emulsiones o microemulsiones.

La enseñanza de acuerdo con la invención comprende también los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención para su uso en agentes farmacéuticos para el tratamiento de un individuo, preferentemente de un mamífero, en particular de un ser humano, animal útil o doméstico. Los principios activos se administran para ello en forma de composiciones farmacéuticas, que comprenden un excipiente farmacéuticamente compatible con al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención y dado el caso otros principios activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas farmacéuticas sólidas, tal como polvos, polvos de tocador, granulados, comprimidos, pastillas, bolsitas, píldoras, grageas, cápsulas tal como cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmacéuticas vaginales, formas farmacéuticas semisólidas, tal como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o parches, así como formas farmacéuticas líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección e infusión, gotas oftálmicas y óticas. También dispositivos de emisión implantados pueden usarse para la administración de inhibidores que van a usarse de acuerdo con la invención. Además pueden usarse también liposomas, microesferas o matrices poliméricas.

En la preparación de composiciones de acuerdo con la invención se mezclan o diluyen principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención de manera habitual con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que sirven como vehículo, soporte o medio para el principio activo. El contenido en principio activo (de uno o varios de los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención contenidos de manera simultánea) puede variar a este respecto en un amplio intervalo y se encuentra, en cada caso con respecto al peso total de la composición, en el intervalo de ppm de 0,05 ppm - < 0,1 ppm y de 0,1 a 1000 ppm (es decir del 0,00001 al 0,1 % en peso), tal como por ejemplo de 1 a 800 ppm o de 100 a 500 ppm o en el intervalo del 0,1 al 50, del 1 al 30 o del 2 al 10 % en peso.

A los excipientes adecuados pertenecen por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Además pueden comprender las formulaciones vehículos farmacéuticamente aceptables o coadyuvantes habituales, tal como lubricantes, por ejemplo sebo, estearato de magnesio y aceite mineral; humectantes; agentes de emulsión y suspensión; agentes conservantes, tal como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; antioxidantes; sustancias anti-irritantes; agentes formadores de quelato; coadyuvantes de preparación de grageas; estabilizadores de emulsión, agentes formadores de película; agentes formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; disolventes; solubilizantes, agentes neutralizantes; agentes aceleradores de permeación; pigmentos, compuestos de amonio cuaternarios; agentes reengrasantes y sobreengrasantes; sustancias base para pomadas, cremas o aceites; derivados de silicona; coadyuvantes de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; coadyuvantes de comprimidos, tal como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o recubrimientos; agentes de expansión; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Una configuración correspondiente a esto se basa en el conocimiento técnico, tal como se ha descrito por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, o Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Heidelberg.

Los agentes de acuerdo con la invención pueden contener además de los aditivos o coadyuvantes habituales adicionalmente principios activos de acción cosmética y/o dermatológica y/o farmacológica.

Como ejemplos de otros principios activos adecuados pueden mencionarse:

Los principios activos de acción cosmética y/o dermatológica adecuados son por ejemplo principios activos colorantes, agentes de pigmentación de la piel y del cabello, agentes de color, agentes bronceadores, agentes blanqueantes, sustancias de endurecimiento de queratina, principios activos antimicrobianos, principios activos de filtro solar, principios activos repelentes, sustancias de acción hiperemizante, sustancias de acción queratolítica y queratoplástica, principios activos anticaspa, agentes antiflogísticos, sustancias de acción queratinizantes, principios activos de acción antioxidante o bien como captadores de radicales, sustancias humectantes y que retienen la humedad en la piel, principios activos reengrasantes, principios activos de acción antieritematosa o antialérgica, ácidos grasos ramificados, tal como ácido 18-metileicosanoico, y mezclas de los mismos.

Principios activos que broncean la piel artificialmente, que son adecuados para broncear la piel sin radiación natural o sintética con rayos UV; éstos son por ejemplo dihidroxiacetona, aloxano y extracto de cáscara de nuez. Las sustancias de endurecimiento de queratina adecuadas son por regla general principios activos, tal como se usan también en antitranspirantes, tal como por ejemplo sulfato de aluminio y potasio, hidroxicloruro de aluminio, lactato de aluminio etc.

Principios activos antimicrobianos, que se usan para destruir microorganismos o bien inhibir su crecimiento. Éstos sirven por consiguiente tanto como agentes conservantes como también como sustancia de acción desodorante, que reduce la producción o la intensidad del olor corporal. A esto pertenecen por ejemplo conservantes habituales, conocidos por el experto, tal como éster de ácido p-hidroxibenzoico, imidazolidinil-urea, formaldehído, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido salicílico etc. Las sustancias de acción desodorante de este tipo son por ejemplo ricinoleato de cinc, triclosano, alquilolamidas de ácido undecilénico, citrato de trietilo, clorhexidina etc.

Los coadyuvantes y aditivos adecuados para la preparación de preparaciones cosméticas para el cabello o cosméticas para la piel son familiares para el experto y pueden deducirse de manuales de cosmética, por ejemplo Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Hüthig Verlag, Heidelberg, 1989, ISBN 3-7785-1491-1. Los coadyuvantes y aditivos son preferentemente coadyuvantes aceptables cosméticamente y/o farmacéuticamente. Farmacéuticamente aceptables son los coadyuvantes que pueden usarse como es sabido en el campo de la farmacia, de la tecnología de alimentos y campos adyacentes, en particular los enumerados en las farmacopeas pertinentes (por ejemplo DAB, Ph. Eur., BP, Nf ) así como otros coadyuvantes, cuyas propiedades no se oponen a una aplicación fisiológica.

Los coadyuvantes adecuados pueden ser: lubricantes, humectantes, agentes de emulsión y suspensión, agentes conservantes, antioxidantes, sustancias anti-irritantes, agentes formadores de quelato, estabilizadores de emulsión, agentes formadores de película, agentes formadores de gel, agentes enmascaradores del olor, hidrocoloides, disolventes, solubilizantes, agentes neutralizantes, agentes aceleradores de permeación, pigmentos, compuestos de amonio cuaternarios, agentes reengrasantes y sobreengrasantes, sustancias base para pomadas, cremas o aceites, derivados de silicona, estabilizantes, esterilizantes, agentes de expansión, agentes de secado, opacificantes, espesantes, ceras, plastificantes, aceite blanco. Una configuración correspondiente a esto se basa en el conocimiento técnico, tal como se han descrito por ejemplo en Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. ed., Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Otros aditivos adecuados se seleccionan entre aceites de perfume, polímeros para el cabello, acondicionadores para el cabello y la piel, polímeros de injerto, polímeros que contienen silicona solubles en agua o dispersables, agentes fotoprotectores, agentes de blanqueo, agentes para el cuidado, colorantes, agentes de color, agentes bronceadores, sustancias colorantes, agentes que proporcionan consistencia, humectantes, agentes reengrasantes, colágeno, hidrolizados de proteína, lípidos, antioxidantes, antiespumantes, antiestáticos, agentes emolientes, plastificantes, agentes destructores de peróxido.

Como ejemplos de coadyuvantes y aditivos adecuados pueden mencionarse:

(1) antioxidantes, seleccionados entre aminoácidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo ácido urocánico) y sus derivados, péptidos tal como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo anserina), carotenoides, carotenos (por ejemplo ^-caroteno, licopeno) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipoico y sus derivados (por ejemplo ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo tiorodoxina, glutation, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, y laurilo, palmitoílo, oleílo, Y-linoleílo, colesterilo y glicerilo) así como sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) así como compuestos de sulfoximina (por ejemplo butioninsulfoximinas, homocisteinsulfoximinas, butioninsulfonas, penta-, hexa-, heptationinsulfoximina), en particular en muy bajas dosificaciones compatibles (por ejemplo el intervalo de pmol a pmol/kg), además agentes queladores (metálicos) (por ejemplo ácidos a-hidroxigrasos, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), a-hidroxiácidos (por ejemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo ácido Y-linolénico, ácido linoleico, ácido oleico), ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y sus derivados (por ejemplo ascorbato de sodio, palmitato de ascorbilo, fosfato de Mg-ascorbilo, acetato de ascorbilo), tocoferol y derivados (por ejemplo acetato de vitamina E, tocotrienol), vitamina A y derivados (palmitato de vitamina A) así como benzoato de coniferilo de la resina benzoica, ácido rutínico y sus derivados, a-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido de resina de nordihidroguayaco, ácido nordihidroguayarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, cinc y sus derivados (por ejemplo ZnO, ZnSO ⁴ ), selenio y sus derivados (por ejemplo selenmetionina), estilbenos y sus derivados (por ejemplo óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno).

(2) Agentes destructores de peróxido, es decir compuestos, que pueden destruir peróxidos, de manera especialmente preferente peróxidos lipídicos. Por esto ha de entenderse sustancias orgánicas, tal como por ejemplo ácido piridin-2-tiol-3-carboxílico, ácidos 2-metoxi-pirimidinolcarboxílicos, ácidos 2-metoxi-piridinocarboxílicos, ácidos 2-dimetilaminopirimidinolcarboxílicos, ácidos 2-dimetilamino-piridinocarboxílicos.

(3) Agentes espesantes, tal como poli(ácidos acrílicos) reticulados y sus derivados, polisacáridos y sus derivados, tal como goma xantana, agar-agar, alginatos o tilosas, derivados de celulosa, por ejemplo carboximetilcelulosa o hidroxicarboximetilcelulosa, alcoholes grasos, monoglicéridos y ácidos grasos, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona. En particular se usan espesantes no iónicos.

(4) Conservantes, que se mencionan a continuación con su número E

Además son adecuados de acuerdo con la invención los conservantes o coadyuvantes de conservación habituales en la cosmética, tal como dibromodicianobutano (2-bromo-2-bromometilglutarodinitrilo), butilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, imidazolidinilurea, 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona, 2-cloracetamida, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, liberador de formaldehído.

Además son adecuados como conservantes fenilhidroxialquiléteres, en particular el compuesto conocido con la denominación fenoxietanol, debido a sus acciones bactericidas y fungicidas sobre un número de microorganismos. También otros agentes bacteriostáticos son igualmente adecuados para que se incorporen en las preparaciones de acuerdo con la invención. Sustancias ventajosas son por ejemplo 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter (irgasán), 1,6-di-(4-clorofenilbiguanido)-hexano (clorhexidina), 3,4,4'-triclorocarbanilida, compuestos de amonio cuaternarios, esencia de clavo, esencia de menta, esencia de tomillo, citrato de trietilo, farnesol (3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol) así como los principios activos o bien combinaciones de principios activos descritos en los documentos de solicitud de patente DE-37 40 186, DE-39 38 140, DE-42 04 321, DE-42 29 707, DE-43 09 372, DE-44 11 664, DE-195 41 967, DE-195 43695, DE-195 43 696, DE-195 47 160, DE-196 02 108, DE-19602 110, DE-196 02 111, DE-196 31 003, DE-19631 004 y DE-19634019 y los documentos de patente DE-4229737, DE-4237081, DE-4324219, DE-4429 467, DE-44 23410 y DE-195 16705. También es ventajoso usar hidrogenocarbonato de sodio. Igualmente pueden usarse también polipéptidos antimicrobianos.

(5) Principios activos de filtro solar, que absorben rayos UV en la región UV-B y/o UV-A. Los filtros UV adecuados son por ejemplo 2,4,6-triaril-1,3,5-triazinas, en las que los grupos arilo pueden llevar en cada caso al menos un sustituyente que se selecciona preferentemente entre hidroxi, alcoxi, especialmente metoxi, alcoxicarbonilo, especialmente metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y mezclas de los mismos. Son adecuados además éster de ácido p-aminobenzoico, éster de ácido cinámico, benzofenonas, derivados de alcanfor así como pigmentos que retienen rayos UV, tales como dióxido de titanio, talco y óxido de cinc.

Como sustancias de filtro UV se tienen en consideración cualquier sustancia de filtro UV-A y UV-B. Por ejemplo pueden mencionarse:

continuación

Las preparaciones cosméticas y dermatológicas de acuerdo con la invención pueden contener ventajosamente además pigmentos orgánicos que retienen rayos UV a base de óxidos metálicos y/u otros compuestos metálicos insolubles o poco solubles en agua, seleccionados del grupo de los óxidos de cinc (ZnO), titanio (TO ² ), hierro (por ejemplo Fe ² Os), zirconio (ZrO ² ), silicio (SO ² ), manganeso (por ejemplo MnO), aluminio (AhOs), cerio (por ejemplo Ce ² O ³ ), óxidos mixtos de los correspondientes metales así como mezclas de tales óxidos.

Los pigmentos inorgánicos pueden encontrarse a este respecto en forma revestida, es decir que se han tratado superficialmente. Este tratamiento de superficie puede consistir por ejemplo en que los pigmentos de manera en sí conocida, tal como se describe en DE-A-33 14742, estén dotados de una capa hidrófoba delgada.

(6) Principios activos repelentes, es decir compuestos, que son capaces de retener o expulsar determinados animales, en particular insectos, del ser humano. A esto pertenece por ejemplo 2-etil-1,3-hexanodiol, N,N-dietil-m-toluamida etc. (7) Sustancias de acción hiperemizante adecuadas, que estimulan la circulación de la piel, son por ejemplo aceites esenciales, tal como extracto de pino carrasco, extracto de lavanda, extracto de romero, extracto de enebro, extracto de castaña de Indias, extracto de hojas de abedul, extracto de flores de heno, acetato de etilo, alcanfor, mentol, esencia de menta piperita, extracto de romero, esencia de eucalipto etc.

(8) Sustancias de acción queratolítica y queratoplástica adecuadas son por ejemplo ácido salicílico, tioglicolato de calcio, ácido tioglicólico y sus sales, azufre etc. Principios activos anticaspa adecuados son por ejemplo azufre, polietilenglicolsorbitanmonooleato de azufre, ricinolpolietoxilato de azufre, piritiona de cinc, piritiona de aluminio etc. (9) Antiflogísticos adecuados, que contrarrestan irritaciones de la piel, son por ejemplo alantoína, bisabolol, dragosantol, extracto de camomila, pantenol etc.

(10) Polímeros aceptables cosmética o farmacéuticamente, tal como polímeros catiónicos, anfóteros y neutros. Los polímeros adecuados son por ejemplo polimerización catiónicos con la denominación Polyquaternium según INCI, por ejemplo copolímeros de vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care), copolímeros de N-vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo, cuaternizados con sulfato de dietilo (Luviquat PQ 11), copolímeros de N-vinilcaprolactama/N-vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat E Hold), derivados de celulosa catiónicos (Polyquaternium-4 y -10), copolímeros de acrilamido (Polyquaternium-7) y quitosano. Los polímeros (cuaternizados) catiónicos adecuados son también Merquat (polímero a base de cloruro de dimetildialilamonio), Gafquat (polímeros cuaternarios, que se producen mediante reacción de polivinilpirrolidona con compuestos de amonio cuaternarios), Polymer JR (hidroxietilcelulosa con grupos catiónicos) y polímeros catiónicos de base vegetal, por ejemplo polímeros de goma guar, tal como las marcas Jaguar de la empresa Rhodia.

Otros polímeros adecuados son también polímeros neutros, tal como polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo y/o propionato de vinilo, polisiloxanos, polivinilcaprolactama y otros copolímeros conn N-vinilpirrolidona, polietileniminas y sus sales, polivinilaminas y sus sales, derivados de celulosa, sales de poli(ácido aspártico) y sus derivados. A esto pertenece por ejemplo Luviflex ® Swing (copolímero parcialmente saponificado de poli(acetato de vinilo) y polietilenglicol, empresa BASF).

Polímeros adecuados son también polímeros u oligómeros no iónicos, solubles en agua o bien dispersables en agua, tal como polivinilcaprolactama, por ejemplo Luviskol ® Plus (BASF), o polivinilpirrolidona y sus copolímeros, en particular con ésteres vinílicos, tales como acetato de vinilo, por ejemplo Luviskol ® VA 37 (BASF), poliamidas, por ejemplo a base de ácido itacónico y diaminas alifáticas, tal como están descritos en el documento DE-A-4333/238. Polímeros adecuados son también polímeros anfóteros o zwitteriónicos, tal como los copolímeros de octilacrilamida / metacrilato de metilo / metacrilato de ferc-butilaminoetilo-metacrilato de hidroxipropilo que pueden obtenerse con las denominaciones Amphomer (National Starch) así como polímeros zwitteriónicos, tal como se divulgan por ejemplo en las solicitudes de patente alemana DE39 29 973, DE 21 50557, DE28 17369 y DE 3708 451. Los copolímeros de cloruro de acrilamidopropiltrimetilamonio/ácido acrílico o bien ácido metacrílico y sus sales alcalinas y de amonio son polímeros zwitteriónicos preferentes. Además, polímeros zwitteriónicos adecuados son copolímeros de metacroiletilbetaína/metacrilato, que pueden obtenerse en el comercio con la denominación Amersette (AMERCHOL), y copolímeros de metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de metilo, metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo y ácido acrílico (Jordapon (D)).

Los polímeros adecuados son también polímeros no iónicos, que contienen siloxano, solubles en agua o dispersables, por ejemplo polietersiloxanos, tal como Tegopren ® (empresa Goldschmidt) o Besi (empresa Wacker).

A continuación se explican en más detalle a modo de ejemplo formas de realización especiales individuales de principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención.

4.2 Agentes para el cuidado de la piel y del cabello refrescantes

Según una forma de realización preferente se trata en el caso de los agentes de acuerdo con la invención de un agente para el cuidado o la limpieza de la piel o el cabello refrescante.

Los agentes de limpieza de la piel o del cabello preferentes son jabones de consistencia líquida a en forma de gel, tal como jabones transparentes, jabones lujosos, jabones desodorantes, jabones en crema, jabones para bebés, jabones protectores de la piel, jabones abrasivos y Syndets, jabones pastosos, jabones lubricantes y pastas de cera, jabones para peeling, toallitas húmedas, preparados líquidos de lavado, de ducha y de baño, tal como lociones de lavado, geles y baños de ducha, baños de espuma, baños de aceite y preparados para restregar, espumas, lociones y cremas de afeitar.

Según otra forma de realización preferente, en el caso de los agentes de acuerdo con la invención se trata de gel de ducha, una formulación de champú o un preparado de baño. Tales formulaciones contienen al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención así como habitualmente tensioactivos aniónicos como tensioactivos básicos y tensioactivos anfóteros y/o no iónicos como cotensioactivos. Otros principios activos adecuados y/o coadyuvantes se seleccionan en general entre lípidos, esencias de perfume, sustancias colorantes, ácidos orgánicos, conservantes y antioxidantes así como espesantes/formadores de gel, agentes acondicionadores de la piel y agentes humectantes.

Básicamente puede variar el contenido en principios activos a través de un amplio intervalo, tal como por ejemplo del 0,00001 al 50 % en peso, en particular del 0,001 al 10 % en peso o del 0,005 al 1 % en peso.

i) Configuraciones especiales para agentes para la aplicación sobre la piel:

Los agentes cosméticos para la piel adecuados son por ejemplo tónicos faciales, máscaras faciales, desodorantes y otras lociones cosméticas. Los agentes para su uso en la cosmética decorativa comprenden por ejemplo barras correctoras, maquillajes profesionales, máscara y sombra de ojos, barras de labios, lápiz de ojos, delineadores de ojos, coloretes, polvo y barras de cejas.

Además pueden usarse los agentes dermatológicos de acuerdo con la invención en tiras nasales para la limpieza de poros, en agentes antiacné, repelentes, productos para el afeitado, productos para el cuidado antes y después del afeitado, productos para el cuidado para después de tomar el sol, productos depilatorios, tintes para el cabello, productos para el cuidado íntimo, productos para el cuidado de pies así como en el cuidado de bebés.

En el caso de agentes para el cuidado de la piel de acuerdo con la invención se trata en particular de cremas W/O u O/W para la piel, cremas de día y noche, cremas para ojos, cremas faciales, cremas antiarrugas, cremas protectoras solares, cremas hidratantes, cremas blanqueadoras, cremas autobronceadoras, cremas con vitaminas, lociones para la piel, lociones para el cuidado y lociones hidratantes.

Los agentes cosméticos para la piel y dermatológicos contienen en particular al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención en una proporción de aproximadamente el 0,0001 al 50 % en peso, tal como por ejemplo del 0,001 al 10 % en peso, en particular del 0,005 al 0,1 % en peso, con respecto al peso total del agente.

Dependiendo del campo de aplicación pueden aplicarse los agentes cosméticos para la piel de acuerdo con la invención en una forma adecuada para el cuidado de la piel, tal como por ejemplo como crema, espuma, gel, barra, mousse, leche, pulverización (pulverización de bomba o pulverización que contiene agente propulsor) o loción.

Las preparaciones cosméticas para la piel pueden contener además de los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención y vehículos adecuados aún otros principios activos y coadyuvantes habituales en la cosmética de la piel, como se ha descrito anteriormente. A esto pertenecen preferentemente emulsionantes, agentes conservantes, esencias de perfume, principios activos cosméticos tal como fitantriol, vitamina A, E y C, retinol, bisabolol, pantenol, agentes fotoprotectores, agentes blanqueantes, colorantes, agentes de color, agentes bronceadores, colágeno, enzimas, hidrolizados de proteína, estabilizantes, reguladores del valor de pH, sustancias colorantes, sales, espesantes, agentes formadores de gel, agentes que proporcionan consistencia, siliconas, retenedores de la humedad, reengrasantes y otros aditivos habituales.

Los componentes de aceite y grasa preferentes de los agentes cosméticos para la piel y dermatológicos son los aceites minerales y sintéticos mencionados anteriormente, tal como por ejemplo parafinas, aceites de silicona e hidrocarburos alifáticos con más de ⁸ átomos de carbono, aceites animales y vegetales, tal como por ejemplo aceite de girasol, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de oliva, lanolina, o ceras, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, tal como por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos C ⁶ -C ³⁰ , éster de ceras, tal como por ejemplo aceite de jojoba, alcoholes grasos, vaselina, lanolina hidrogenada y lanolina acetilada así como mezclas de los mismos.

Para el ajuste de determinadas propiedades tal como por ejemplo la mejora de la sensación al tacto, del comportamiento de extensión, de la resistencia al agua y/o de la unión de principios activos y coadyuvantes, tal como pigmentos, pueden contener las preparaciones cosméticas para la piel y dermatológicas adicionalmente también sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona. Los compuestos de silicona adecuados son por ejemplo polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos o resinas de silicona.

La preparación de las preparaciones cosméticas o dermatológicas se realiza según procedimientos conocidos por el experto, habituales.

Para la preparación de los agentes dermatológicos de acuerdo con la invención pueden mezclarse o diluirse los principios activos con un coadyuvante adecuado (excipiente). Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que pueden servir como vehículo, soporte o medio para el principio activo. El mezclado de otros coadyuvantes se realiza en el caso deseado de manera conocida por el experto. Además son adecuados los polímeros y dispersiones como coadyuvantes en la farmacia, preferentemente como o en agente(s) de revestimiento o aglutinante(s) para formas farmacéuticas sólidas. Pueden usarse también en cremas y como agentes de recubrimiento de comprimidos y aglutinantes de comprimidos.

Preferentemente se encuentran los agentes cosméticos y dermatológicos en forma de emulsiones en particular como emulsiones de agua en aceite (W/O) o de aceite en agua (O/W). Sin embargo, también es posible seleccionar otros tipos de formulación, por ejemplo, geles, aceites, oleogeles, emulsiones múltiples, por ejemplo en forma de emulsiones W/O/W u O/W/O, pomadas o bien bases para pomadas libres de agua etc. También formulaciones libres de emulsionantes tal como hidrodispersiones, hidrogeles o una emulsión de Pickering son formas de realización ventajosas.

La preparación de emulsiones se realiza según procedimientos conocidos. Las emulsiones contienen además de al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención por regla general partes constituyentes habituales, tal como alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y en particular triglicéridos de ácidos grasos, ácidos grasos, lanolina y derivados de los mismos, aceites naturales o sintéticos o ceras y emulsionantes en presencia de agua. La selección de los aditivos específicos del tipo de emulsión y la preparación de emulsiones adecuadas se ha descrito por ejemplo en Schrader, Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika, Hüthig Buch Verlag, Heidelberg, 2a edición, 1989, tercera parte.

Una emulsión adecuada como emulsión W/O, por ejemplo para una crema para la piel etc., contiene en general una fase acuosa, que se ha emulsionado por medio de un sistema emulsionante adecuado en una fase de aceite o de grasa. Para la facilitación de la fase acuosa puede usarse un complejo de polielectrolito.

Componentes de grasa preferentes, que pueden estar contenidos en la fase grasa de las emulsiones, son: aceites de hidrocarburo, tal como aceite de parafina, aceite de Purcellin, perhidroescualeno y soluciones de ceras microcristalinas en estos aceites, aceites animales o vegetales, tal como aceite de almendra dulce, aceite de aguacate, aceite de calofilo, lanolina y derivados de los mismos, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de karité, aceite de hoplostethus, aceites minerales, cuyo inicio de destilación bajo presión atmosférica se encuentra a aprox. 250 °C y su punto final de destilación a 410 °C, tal como por ejemplo aceite de vaselina, ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados, tal como alquilmiristato, por ejemplo miristato de i-propilo, butilo o cetilo, estearato de hexadecilo, palmitato de etilo o i-propilo, triglicéridos de ácido octanoico o decanoico y ricinoleato de cetilo.

La fase grasa puede contener también aceites de silicona solubles en otros aceites, tal como dimetilpolisiloxano, metilfenil polisiloxano y el copolímero de siliconaglicol, ácidos grasos y alcoholes grasos.

Ademas de los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención pueden usarse también ceras, tal como por ejemplo cera carnauba, cera candelilla, cera de abeja, cera microcristalina, cera de ozoquerita y oleatos, miristatos, linoleatos y estearatos de Ca, Mg y Al.

Además puede encontrarse una emulsión de acuerdo con la invención como emulsión O/W. Una emulsión de este tipo contiene habitualmente una fase de aceite, emulsionantes, que estabilizan la fase de aceite en la fase de agua, y una fase acuosa, que habitualmente se encuentra espesa. Como emulsionantes se tienen en consideración preferentemente emulsionantes O/W, tal como éster de poliglicerina, éster de sorbitano o glicéridos parcialmente esterificados.

Según otra forma de realización preferente, en el caso de los agentes de acuerdo con la invención se trata de gel de ducha, una formulación de champú o un preparado de baño.

Tales formulaciones contienen al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención así como habitualmente tensioactivos aniónicos como tensioactivos básicos y tensioactivos anfóteros y/o no iónicos como cotensioactivos. Otros principios activos adecuados y/o coadyuvantes se seleccionan en general entre lípidos, esencias de perfume, sustancias colorantes, ácidos orgánicos, conservantes y antioxidantes así como espesantes/formadores de gel, agentes acondicionadores de la piel y agentes humectantes.

Estás formulaciones contienen en particular del 2 al 50 % en peso, tal como del 5 al 40 % en peso, o del 8 al 30 % en peso de tensioactivos, con respecto al peso total de la formulación.

En los preparados de lavado, de ducha y de baño pueden usarse todos los tensioactivos aniónicos, neutros, anfóteros o catiónicos usados habitualmente en agentes de limpieza del cuerpo.

Tensioactivos aniónicos adecuados son por ejemplo alquilsulfatos, alquiletersulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfonatos, alquilsuccinatos, alquilsulfosuccinatos, N-alcoilsarcosinatos, aciltauratos, acilisotionatos, alquilfosfatos, alquileterfosfatos, alquiletercarboxilatos, alfa-olefinsulfonatos, en particular las sales alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo de sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y de trietanolamina. Los alquiletersulfatos, alquileterfosfatos y alquiletercarboxilatos pueden presentar entre 1 a 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente de 1 a 3 unidades de óxido de etileno, en la molécula.

A esto pertenecen por ejemplo laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, lauriletersulfato de sodio, lauriletersulfato de amonio, laurilsarcosinato de sodio, oleilsuccinato de sodio, laurilsulfosuccinato de amonio, dodecilbenzolsulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de trietanolamina.

Tensioactivos anfóteros adecuados son por ejemplo alquilbetaínas, alquilamidopropilbetaínas, alquilsulfobetaínas, alquilglicinatos, alquilcarboxiglicinatos, alquilanfoacetatos o -propionatos, alquilanfodiacetatos o -dipropionatos.

Por ejemplo pueden usarse cocodimetilsulfopropilbetaína, laurilbetaína, cocamidopropilbetaína o cocanfopropionato de sodio.

Como tensioactivos no iónicos son adecuados por ejemplo los productos de reacción de alcoholes alifáticos o alquilfenoles con 6 a 20 átomos de C en la cadena de alquilo, que puede ser lineal o ramificado, con óxido de etileno y/u óxido de propileno. La cantidad de óxido de alquileno asciende a de 6 a 60 moles por un mol de alcohol. Además son adecuados alquilaminóxidos, mono- o dialquilalcanolamidas, éster de ácido graso de polietilenglicoles, amidas de ácidos grasos etoxiladas, alquilpoliglicósidos o ésteres de éter de sorbitano.

Además pueden contener los preparados de lavado, de ducha y de baño tensioactivos catiónicos habituales, tal como por ejemplo compuestos de amonio cuaternarios, por ejemplo cloruro de cetiltrimetilamonio.

Además, las formulaciones de gel de ducha/champú pueden contener agentes espesantes, tal como por ejemplo cloruro de sodio, PEG-55, oleato de propilenglicol, metilglucosedioleato de PEG-120 y otros agentes conservantes, otros principios activos y coadyuvantes y agua.

ii) Configuraciones especiales para agentes para la aplicación sobre el cabello:

Según otra forma de realización preferente, en el caso de los agentes de acuerdo con la invención se trata de un agente de tratamiento para el cabello.

Los agentes de tratamiento para el cabello de acuerdo con la invención contienen en particular al menos un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,0001 al 50 % en peso, tal como por ejemplo del 0,001 al 10 % en peso, en particular del 0,005 al 0,1 % en peso, con respecto al peso total del agente.

Preferentemente se encuentran los agentes de tratamiento para el cabello de acuerdo con la invención en forma de un fijador de espuma, mousse para el cabello, gel para el cabello, champús, spray para el cabello, espuma para el cabello, fluido para despuntar, agente de nivelación para onda permanente, tintes para el cabello y agentes blanqueadores para el cabello o "tratamientos Hot-Oil". Dependiendo del campo de aplicación pueden aplicarse las preparaciones cosméticas para el cabello como pulverización (en aerosol), espuma (en aerosol), gel, pulverización de gel, crema, loción o cera. Las pulverizaciones para el cabello comprenden a este respecto tanto pulverizaciones de aerosol como también pulverizaciones de bomba sin gas propelente. Las espumas para el cabello comprenden tanto espumas de aerosol como también espumas de bomba sin gas propelente. Las pulverizaciones para el cabello y espumas para el cabello comprenden preferentemente de manera predominante o exclusivamente componentes solubles en agua o dispersables en agua. Si los compuestos usados en las pulverizaciones para el cabello y espumas para el cabello de acuerdo con la invención pueden dispersarse en agua, éstos pueden usarse en forma de microdispersiones acuosas con diámetros de partícula de habitualmente 1 a 350 nm, preferentemente de 1 a 250 nm. Los contenidos en sólidos de estos preparados se encuentran a este respecto habitualmente en un intervalo del 0,5 al 20 % en peso. Estas microdispersiones no requieren por regla general ningún emulsionante o tensioactivo para su estabilización.

Las formulaciones cosméticas para el cabello de acuerdo con la invención contienen en una forma de realización especial a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención, b) del 20 al 99,95 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 0 al 50 % en peso al menos de un gas propelente, d) del 0 al 5 % en peso al menos de un emulsionante, e) del 0 al 3 % en peso al menos de un agente espesante, así como hasta el 25 % en peso de otras partes constituyentes.

Por alcohol ha de entenderse todos los alcoholes habituales en la cosmética, por ejemplo etanol, isopropanol, npropanol.

Además, a esto pertenecen todos los polímeros de estilismo y acondicionadores conocidos en la cosmética, que pueden usarse en combinación con los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención, en caso de que deban ajustarse propiedades muy especiales.

Como polímeros para la cosmética del cabello convencionales son adecuados por ejemplo los polímeros catiónicos, aniónicos, neutros, no iónicos y anfóteros mencionados anteriormente, a los que se hace referencia en el presente documento.

Para el ajuste de determinadas propiedades pueden contener las preparaciones adicionalmente también sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona. Los compuestos de silicona adecuados son por ejemplo polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos, resinas de silicona o dimeticonacopolioles (CTFA) y compuestos de silicona con funcionalidad amino tal como amodimeticonas (CTFA).

Los polímeros de acuerdo con la invención son adecuados en particular como agentes de fijación en preparaciones para el estilismo del cabello, en particular pulverizaciones para el cabello (pulverizaciones de aerosol y pulverizaciones de bomba sin gas propelente) y espumas para el cabello (espumas de aerosol y espumas de bomba sin gas propelente).

En una forma de realización preferente contienen las preparaciones de pulverización a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención, b) del 20 al 99,9 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 0 al 70 % en peso al menos de un gas propelente, d) del 0 al 20 % en peso de otras partes constituyentes.

Los agentes propelentes son los agentes propelentes usados habitualmente para pulverizaciones para el cabello o espumas para aerosol. Se prefieren mezclas de propano/butano, pentano, éter dimetílico, 1,1-difluoretano (HFC-152 a), dióxido de carbono, nitrógeno o aire comprimido.

Una formulación preferente de acuerdo con la invención para espumas de aerosol para el cabello contiene a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención, b) del 55 al 99,8 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 5 al 20 % en peso de un gas propelente, d) del 0,1 al 5 % en peso de un emulsionante, d) del 0 al 10 % en peso de otras partes constituyentes.

Como emulsionantes pueden usarse todos los emulsionantes usados habitualmente en espumas para el cabello. Los emulsionantes adecuados pueden ser no iónicos, catiónicos o bien aniónicos o anfóteros.

Ejemplos de emulsionantes no iónicos (nomenclatura INCI) son Laureth, por ejemplo Laureth-4; Ceteth, por ejemplo Cetheth-1, polietilenglicolcetiléteres, Ceteareth, por ejemplo Cetheareth-25, glicéridos de ácido graso de poliglicol, lecitina hidroxilada, ésteres lactílicos de ácidos grasos, alquilpoliglicósidos.

Ejemplos de emulsionantes catiónicos son dihidrogenofosfato de cetildimetil-2-hidroxietilamonio, cloruro de cetiltrimonio, bromuro de cetiltrimonio, metilsulfato de cocotrimonio, Quaternium-1 a x (INCI).

Los emulsionantes aniónicos pueden seleccionarse por ejemplo del grupo de los alquilsulfatos, alquiletersulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfonatos, alquilsuccinatos, alquilsulfosuccinatos, N-alcoilsarcosinatos, aciltauratos, acilisetionatos, alquilfosfatos, alquileterfosfatos, alquiletercarboxilatos, alfa-olefinsulfonatos, en particular las sales alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y de trietanolamina. Los alquiletersulfatos, alquileterfosfatos y alquiletercarboxilatos pueden presentar entre 1 a 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente de 1 a 3 unidades de óxido de etileno en la molécula.

Una preparación adecuada de acuerdo con la invención para geles de estilismo puede estar compuesta por ejemplo tal como sigue: a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención, b) del 80 al 99,85 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 0 al 3 % en peso, preferentemente del 0,05 al 2 % en peso, de un agente formador de gel, d) del 0 al 20 % en peso de otras partes constituyentes.

El uso de agentes formadores de gel puede ser ventajoso, para ajustar propiedades reológicas especiales u otras propiedades de aplicación técnica de los geles. Como agente formador de gel pueden usarse todos los agentes formadores de gel habituales en la cosmética. A esto pertenecen poli(ácido acrílico) reticulado ligeramente, por ejemplo carbómero (INCI), derivados de celulosa, por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosas modificadas de manera catiónica, polisacáridos, por ejemplo goma xantana, triglicérido caprílico/cáprico, copolímeros de acrilato de sodio, Polyquaternium-32 (y) parafina líquida (INCI), copolímeros de acrilato de sodio (y) parafina líquida (y) PPG-1 Trideceth-6, copolímeros de cloruro de acrilamidopropiltrimonio / acrilamida, Steareth-10-aliléter, copolímeros de acrilato, Polyquaternium-37 (y) parafina líquida (y) PPG-1 Trideceth-6, Polyquaternium 37 (y) dicaprato/dicaprilato de propilenglicol (y) PPG-1 Trideceth-6, Polyquaternium-7, Polyquaternium-44.

Las formulaciones de champú especiales contienen a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención, b) del 25 al 94,95 % en peso de agua, c) del 5 al 50 % en peso de tensioactivos, c) del 0 al 5 % en peso de otro agente acondicionador, d) del 0 al 10 % en peso de otras partes constituyentes cosméticas.

En las formulaciones de champú pueden usarse todos los tensioactivos aniónicos, neutros, anfóteros o catiónicos usados habitualmente en champús.

Tensioactivos aniónicos adecuados son por ejemplo alquilsulfatos, alquiletersulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfonatos, alquilsuccinatos, alquilsulfosuccinatos, N-alcoilsarcosinatos, aciltauratos, acilisotionatos, alquilfosfatos, alquileterfosfatos, alquiletercarboxilatos, alfa-olefinsulfonatos, en particular las sales alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo de sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y de trietanolamina. Los alquiletersulfatos, alquileterfosfatos y alquiletercarboxilatos pueden presentar entre 1 a 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente de 1 a 3 unidades de óxido de etileno en la molécula.

Son adecuados por ejemplo laurilsulfato de sodio, laurisulfato de amonio, lauriletersulfato de sodio, lauriletersulfato de amonio, lauroilsarcosinato de sodio, oleilsuccinato de sodio, laurilsulfosuccinato de amonio, dodecilbenzolsulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de trietanolamina.

Como tensioactivos no iónicos son adecuados por ejemplo los productos de reacción de alcoholes alifáticos o alquilfenoles con 6 a 20 átomos de C en la cadena de alquilo, que puede ser lineal o ramificado, con óxido de etileno y/u óxido de propileno. La cantidad de óxido de alquileno asciende a de 6 a 60 moles por un mol de alcohol. Además son adecuados alquilaminóxidos, mono- o dialquilalcanolamidas, éster de ácido graso de polietilenglicoles, alquilpoliglicósidos o ésteres de éter de sorbitano.

Además pueden contener las formulaciones de champú tensioactivos catiónicos habituales, tal como por ejemplo compuestos de amonio cuaternarios, por ejemplo cloruro de cetiltrimetilamonio.

En las formulaciones de champú pueden usarse para la obtención de determinados efectos acondicionadores habituales en combinación con los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención.

A esto pertenecen por ejemplo los polímeros catiónicos mencionados anteriormente con la denominación Polyquaternium según INCI, en particular copolímeros de vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care), copolímeros de N-vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo, cuaternizados con sulfato de dietilo (Luviquat D PQ 11), copolímeros de N-vinilcaprolactama/N-vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat D Hold), derivados de celulosa catiónicos (Polyquaternium-4 y -10), copolímeros de acrilamida (Polyquaternium-7). Además pueden usarse hidrolizados de proteína así como sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona, por ejemplo polialquisiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos o resinas de silicona. Otros compuestos de silicona adecuados son dimeticona-copolioles (CTFA) y compuestos de silicona con funcionalidad amino tal como amodimeticonas (CTFA). Además pueden usarse derivados catiónicos de goma guar tal como cloruro de guarhidroxipropiltrimonio (INCI).

4.3 Agentes para el cuidado de la boca refrescantes

Los agentes para el cuidado de la boca de acuerdo con la invención pueden formularse de manera en sí conocida, por ejemplo como pasta de dientes, dentífricos en gel, o agentes para el cuidado de la boca acuosos o acuosoalcohólicos (colutorio).

Las composiciones para el cuidado de la boca de acuerdo con la invención contienen, con respecto al peso de la composición, del 0,00001 al 50 % en peso, del 0,0001 al 10 % en peso, del 0,001 al 5 % en peso, del 0,005 al 1 % en peso o del 0,1 al 20 % en peso, del 0,5 al 15 % en peso o del 1 al 5 % en peso de la cantidad total al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención.

Además pueden contener los agentes para el cuidado de la boca, en particular pastas de dientes, también abrasivos, tal como óxido de silicio hidratado, fosfato de dicalcio dihidratado, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, pirofosfato de calcio y óxido de aluminio. Por ejemplo puede usarse también una mezcla de silicio precipitado que tiende a la viscosidad y silicio precipitado abrasivo [Handbook of Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, London SE 17JN, Inglaterra, páginas 253-256]. El primer mencionado se usa debido a sus propiedades tixotrópicas, el segundo debido a su mejor actividad en la eliminación de sustancias adheridas en las superficies dentales. El uso de estos productos garantiza una baja acción abrasiva, ya que se trata de sólidos amorfos de dureza media, que son compatibles al mismo tiempo completamente con el fluoruro usado como agente de mineralización, dado que no contienen sales cálcicas, que provocarían su insolubilidad y reducirían su biodisponibilidad.

La formulación de los agentes para el cuidado de la boca de acuerdo con la invención, tal como por ejemplo pasta de dientes, puede contener también aditivos y vehículos adecuados para mejorar sus propiedades y facilitar la preparación. Éstos se seleccionan por ejemplo entre aglutinantes, espesantes, fragancias, sustancias colorantes, conservantes, agentes humectantes o agentes que retienen la humedad, tensioactivos, lubricantes, agentes opacificantes, sustancias remineralizantes, tensioactivos, tampones, alcoholes, vitaminas, agua, principios activos adicionales y sus mezclas.

Como aglutinante puede usarse cualquier agente usado normalmente en la preparación de este tipo de formulaciones, por ejemplo goma tragacanto. El aglutinante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,5-1,5 % en peso de la cantidad total.

En el agente para el cuidado de la boca pueden incorporarse también agentes espesantes orgánicos, tal como carboximetilcelulosa sódica, éter de celulosa, goma xantana, carragenanos, alginato de sodio y carbopoles. Pueden usarse también agentes espesantes inorgánicos, tal como agentes espesantes de óxido de silicio, silicatos de aluminio y sodio y arcillas, para la facilitación de la correspondiente reología. El agente espesante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,5-5 % en peso de la cantidad total.

La pasta de dientes puede aromatizarse mediante adición de una sustancia aromática habitual adecuada, por ejemplo de un aroma de menta piperita. Los aceites esenciales incluyendo entre otros esencia de clavo, esencia de canela, esencia de menta piperita y esencia de hierbabuena son igualmente adecuados. La sustancia aromática puede estar contenida en la formulación en una cantidad del 0,5-15 % en peso de la cantidad total.

Como colorante puede usarse cualquier colorante usado habitualmente en la preparación de pasta de dientes, por ejemplo azul brillante FCF, C.42090 [KIRSCH PHARMA]. El colorante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,001-0,005 % en peso de la cantidad total.

En el caso del conservante puede tratarse de cualquier agente habitual, tal como por ejemplo un derivado del ácido benzoico, por ejemplo benzoato de p-hidroxi-metilo. El conservante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,1-0,3 % en peso de la cantidad total.

Como edulcorante puede usarse, por ejemplo, sacarina sódica o ácido ciclámico y sus derivados, por ejemplo ciclamato de sodio. El edulcorante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,08-0,15 % en peso de la cantidad total.

El agente humectante o agente que retiene la humedad usado para impedir el secado y el endurecimiento de la pasta de dientes se selecciona en particular entre glicerol, sorbitol, propilenglicol, xilitol y polietilenglicoles líquidos, en particular una mezcla de sorbitol, glicerol y xilitol, por ejemplo en una proporción del 1-60 % en peso de la cantidad total.

Como lubricantes puede ser cualquiera de los agentes usados habitualmente en la formulación de una pasta de dientes, por ejemplo dimeticona (polímero del dimetilpolisiloxano), en el caso del cual se trata de un agente tensioactivo, que contribuye a conferir a la pasta de dientes de acuerdo con la invención buenas propiedades reológicas. El lubricante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,25 al 0,75 % en peso de la cantidad total.

Como agente opacificante puede usarse cualquiera de los agentes usados habitualmente, por ejemplo dióxido de titanio. El agente opacificante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,05 al 1 % en peso de la cantidad total.

Como agente remineralizante se usa una fuente de fluoruro, por ejemplo fluoruro de sodio, fluoruro de estaño(II) y monofluorofosfato de sodio, dado que de esta manera el 100% de un fluoruro activo como agente para la remineralización de las lesiones blancas, originadas mediante los ácidos orgánicos, que son una consecuencia del metabolismo bacteriano. El agente remineralizante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,2 al 0,4 % en peso de la cantidad total.

Normalmente pueden estar contenidas además partes constituyentes habituales, tal como tensioactivos aniónicos, tal como por ejemplo laurilsulfato de sodio, N-Iaurilsarcosinato de sodio, laurilsulfoacetato de sodio y alquilgliceriletersulfonato de sodio. El tensioactivo puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,05 al 5 % en peso de la cantidad total.

Si se desea, puede contener la pasta de dientes propuesta mediante la invención también vitamina, que se selecciona del grupo formado por vitamina A, vitamina B5, vitamina C y vitamina E y sus mezclas. En el caso de un uso puede estar contenida cualquier vitamina en la formulación en una cantidad del 0,1 al 5 % en peso de la cantidad total. Estas vitaminas pueden usarse como tales, en forma de provitaminas o en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La vitamina A, que se usa por regla general en forma de su sal de palmitato, favorece la epitelización de la mucosa bucal y protege la encía. La vitamina B5, dicho de manera más exacta el D-pantenol, actúa de manera analgésica, curativa y antiinflamatoria, protege la mucosa epitelial, favorece la epitelización de las lesiones y alisa las cicatrices; es adecuada para el tratamiento de lesiones que se producen como consecuencia de extracciones dentales, gingivitis, estomatitis, dolores tras la colocación de prótesis dentales, úlceras, lesiones traumáticas de la mucosa, aftas crónicas y recurrentes. La vitamina C regenera el epitelio de la mucosa bucal, favorece la síntesis de colágeno y el sistema inmunitario (mecanismo de inflamación) y eleva la capacidad de protección de los fagocitos frente a bacterias. La vitamina E, que se usa normalmente en forma de su sal de acetato, actúa de manera analgésica y antiinflamatoria, protege la mucosa bucal frente a la sobreoxidación de grasas como consecuencia de la formación de radicales libres y frente a sustancias contaminantes del medioambiente (ozono, humo de cigarrillos, etc.) y favorece la cicatrización de lesiones. Mediante la adición de una o algunas de estas vitaminas ofrece la invención una pasta de dientes que, además de las propiedades mencionadas anteriormente, tiene también características antiinflamatorias y efectos analgésicos, que elevan la capacidad de protección de las membranas de la mucosa bucal y reducen el índice de la formación de placa bacteriana y de sarro así como la contaminación bacteriana.

Los principios activos adicionales son por ejemplo agentes antimicrobianos y agentes de penetración de la placa, tal como beta-naftol, timol, clorotimol y hexilresorcina; o compuestos germicidas, tal como compuestos de amonio cuaternarios; agentes para la lucha contra el sarro, tal como pirofosfato de tetrasodio, GANTREZ-Polymer® S-70, tripolifosfato de sodio y citrato de cinc; compuestos de peróxido, tal como peróxido de hidrógeno y peróxidos inorgánicos.

Dado el caso puede usarse también un tampón, que está contenido en concentraciones adecuadas para el mantenimiento de un valor de pH de 6-8, tal como por ejemplo tampón de fosfato de metal alcalino. La presencia de iones potasio ejerce además una acción que calma la hipersensibilidad.

Agua o alcohol pueden estar contenidos en una proporción del 1 al 20 % en peso de la cantidad total del agente.

En combinación con el alcohol o en lugar del alcohol pueden usarse también compuestos de glicol, tal como glicerol, sorbitol o propilenglicol.

El agente para el cuidado de la boca de acuerdo con la invención puede prepararse fácilmente mediante mezclado de cantidades adecuadas de las distintas partes constituyentes en un reactor equipado por ejemplo con palas agitadoras.

4.4. Apósitos refrescantes

Los apósitos de acuerdo con la invención pueden estar constituidos de manera discrecional, por ejemplo según el sistema de matriz, el sistema de membrana o el sistema de material no tejido (Drug Dev. Ind. Pharm. 14 (1988), 183 209; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (1987), 589-651; Drugs of Today 23 (1987), 625-646.

El sistema de matriz está constituido de la manera más sencilla por 3 partes: la lámina de apoyo flexible, la matriz de adhesión que contiene el principio activo y una lámina separable. En el caso de que se use una matriz no adhesiva, debe dotarse una zona de borde de la lámina de apoyo de adhesivo para la adherencia sobre la piel.

Un sistema membrana presenta, por el contrario, al menos 5 partes: una lámina de apoyo flexible, un depósito con principio activo disuelto o suspendido, una membrana para el control de la liberación de principio activo, una capa adhesiva colocada sobre la membrana y una lámina separable.

En el caso del sistema de material no tejido, la capa que contiene el principio activo está constituida por un material no tejido absorbente o polímero poroso, que está empapado con una solución o suspensión de principio activo. Esta capa, que está unida de manera fija con la lámina de apoyo, se cubre mediante una lámina separable. El borde de la lámina de apoyo está dotado de adhesivo, para la aplicación sobre la piel.

Básicamente pueden formularse de esta manera todos los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención.

Los coadyuvantes que van a usarse son los habituales para la preparación de apósitos. Además del agente adhesivo, por regla general un polímero con una temperatura de transición vítrea entre -70 y -10, en particular -55 y -25 °C, así como una lámina de soporte, que está revestida con este agente adhesivo, y el principio activo se añaden con frecuencia emulsionantes, agentes espesantes así como sustancias que deben influir en la liberación de principio activo, y otros coadyuvantes.

Los polímeros adhesivos con las temperaturas de transición vitrea bajas mencionadas anteriormente se conocen, por ejemplo de las patentes estadounidenses 2973282 y 3307544. Las bandas y láminas autoadhesivas deben adherirse sobre la piel humana con el simple contacto, sin embargo debe ser la cohesión de la capa adhesiva y su adhesión a la lámina de soporte mayor que la adhesión a la piel, de modo que puedan separarse de nuevo en gran parte sin residuos. Se trata por regla general de copolímeros a base de ésteres de ácido acrílico y metacrílico de alcoholes con 2 a 12, en particular de 4 a 8 átomos de carbono, que pueden contener numerosos otros comonómeros introducidos de manera polimerizada, por ejemplo ácido (met)acrílico, (met)acrilonitrilo, (met)acrilamida, N-ferc-butil-(met)acrilamida, ésteres vinílicos tal como acetato, propionato o butirato de vinilo, otros compuestos de vinilo tal como estireno, además butadieno. Se destacan especialmente acrilato de butilo y acrilato de 2-etilhexilo. Los polímeros pueden estar reticulados mediante adición de cantidades bajas de comonómeros con 2 o más dobles enlaces copolimerizables, o sea por ejemplo de diacrilatos, tal como diacrilato butanodiol, o compuestos de divinilo, tal como divinilbenceno, o mediante adición de otros agentes de reticulación, por ejemplo resinas de melamina-formaldehído. Como polímeros adhesivos pueden usarse además poliisobutilenos y poliviniléter de distinto peso molecular.

El tamaño de partícula de las dispersiones debe encontrarse entre 50 y 500 nm, en particular entre 50 y 200 nm. El tamaño de partícula y el grado de reticulación pueden ajustarse de manera conocida dependiendo de las condiciones de polimerización y los comonómeros. Tamaños de partículas más pequeños y un elevado grado de reticulación pueden provocar un aumento de la liberación de principio activo.

Los apósitos de matriz pueden prepararse de manera conocida, disolviéndose o dispersándose finamente el principio activo en una solución de polímero adecuada y extendiéndose a continuación esta masa autoadhesiva que contiene principio activo por medio de procedimientos de aplicación por rodillo o rasquetas para dar la película. En algunos casos es conveniente, disolver o dispersar finamente el principio activo antes de la adición a la solución de polímero en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol o acetona. Mediante esto puede conseguirse una mejor distribución del principio activo en el polímero.

Los apósitos pueden prepararse también según la solicitud de patente alemana P 38 07 283.1, introduciéndose el principio activo en forma de polvo fino (tamaño de partícula por debajo de 200, en particular por debajo de 50 pm) en la dispersión de látex acuosa, o dispersándose o disolviéndose en una solución de emulsionante acuosa y añadiéndose esta mezcla a la dispersión de látex acuosa a una temperatura de 10 a 80, en particular de 30 a 70 °C. Además puede mezclarse también la sal de un principio activo en solución acuosa con la dispersión de polímero con un valor de pH con el que se encuentre el principio activo predominantemente en la forma ionizada soluble en agua. Mediante el desplazamiento de pH se lleva entonces el principio activo a la forma insoluble en agua no cargada y de manera simultánea se introduce mediante emulsión en la dispersión.

De manera conveniente se dispone el principio activo, se añade el emulsionante y agua y se mezcla entonces con la dispersión de polímero. La dispersión que contiene principio activo así obtenida se dota dado el caso de otros coadyuvantes y, tal como se ha mencionado, se extiende de manera en sí conocida sobre una lámina de apoyo para dar una película y se seca. La temperatura de secado puede encontrarse en este sentido entre temperatura ambiente y 100 °C, encontrándose un valor óptimo entre el secado rápido pretendido y la formación de burbujas que ha de evitarse en la película así como carga térmica del principio activo en general a de 35 a 45 °C.

Este procedimiento tiene la gran ventaja de la evitación de disolventes orgánicos. Sin embargo se tienen en consideración en principio también todos los otros procedimientos de preparación habituales para apósitos de matriz.

Las películas resultantes tienen espesores de 10 a 800, preferentemente de 50 a 300 pm. La preparación de películas puede realizarse de manera continua o de manera discontinua. El procedimiento de aplicación puede repetirse varias veces, hasta que la película haya conseguido el espesor deseado. La capa de polímero adhesiva contiene el principio activo en una concentración en el intervalo del 1 al 40, en particular del 5 al 25 % en peso. La misma concentración se aplica también para el líquido de depósito en el sistema de membrana y para la solución o dispersión de principios activos, con la que se empapa, en el caso el sistema de material no tejido, el material no tejido o el polímero poroso.

Como emulsionantes tanto para los principios activos como también los polímeros se usan los tensioactivos habituales para ello, tal como la sal de sodio de ácidos grasos de cadena larga y del semiéster de ácido sulfúrico de un alcohol graso (dado el caso oxietilado) como ejemplos de tensioactivos aniónicos así como alquilfenoles polioxietilados y alcoholes grasos de cadena larga (por ejemplo hexadecan-(I)-ol) y ésteres parciales de ácidos grasos de glicerol como ejemplos de tensioactivos no iónicos y co-emulsionantes.

La viscosidad deseada de la masa recién extendida puede ajustarse por ejemplo con poli(ácidos acrílicos) o derivados de celulosa.

Como agentes de reticulación adicionales que mejoran la cohesión y con ello las propiedades adhesivas de las películas, pueden usarse por ejemplo resinas de melamina-formaldehído.

En el sentido de una mejora de la liberación de principio activo actúan las sustancias de hinchamiento tal como polivinilpirrolidona, derivados de celulosa o poliacrilatos, dado que la película puede absorber cada vez más agua y debido a ello disminuye la resistencia a la difusión. La liberación de los principios activos puede mejorarse además mediante la adición de plastificantes hidrófilos tal como glicerol, 1,2-propanodiol o polietilenglicoles y plastificantes lipófilos tal como triacetina, ftalato de dibutilo o miristato de isopropilo.

Los apósitos de matriz dan como resultado habitualmente una liberación de principio activo de 1° orden. Mediante el uso de cargas, que adsorben el principio activo, tal como aerosil, celulosa microcristalina o lactosa, resulta aproximadamente una liberación de orden 0.

La lámina de apoyo, sobre la que se seca la masa autoadhesiva que contiene principio activo, es prácticamente impermeable de manera apropiada tanto para el principio activo como para el vapor de agua. Puede estar constituida por ejemplo por una lámina de material compuesto de aluminio y plástico, una lámina de plástico metalizada, una lámina de plástico que está dotada en el lado de principio activo de una capa de bloqueo de, por ejemplo, poli(cloruro de vinilideno), o por una lámina de plástico sencilla, por ejemplo lámina de poliéster.

Los apósitos de acuerdo con la invención, que están estructurados según el sistema de membrana, se preparan igualmente de manera habitual (por ejemplo documentos EP 0186071 A2, US 4262003).

La preparación de los apósitos estructurados según el sistema de material no tejido se realiza debido a que se empapan materiales no tejidos o polímeros porosos fijados sobre la lámina de apoyo con una solución o dispersión del principio activo en un disolvente hidrófilo o lipófilo o mezcla de disolventes. A continuación se aplica la lámina separable impermeable.

4.5 Alimentos refrescantes

Los alimentos refrescantes de acuerdo con la invención pueden encontrarse (a temperatura ambiente) en forma sólida, líquida, semisólida, pastosa, cremosa o en forma de espuma. Éstos contienen además de las partes constituyentes alimenticias convencionales al menos una cantidad eficaz (es decir de acción refrescante) al menos de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención.

Las partes constituyentes típicas son a este respecto grasas, hidratos de carbono, proteínas, fibras alimentarias, agua, alcohol y similares.

La proporción de proteína puede ascender por ejemplo a del 0 al 50 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de grasa puede ascender por ejemplo a del 0 al 50 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de hidrato de carbono puede ascender por ejemplo a del 0 al 90 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de fibra alimentaria puede ascender por ejemplo a del 0 al 90 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de agua puede ascender por ejemplo a del 0 al 95 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de alcohol puede ascender por ejemplo a del 0 al 15 % en peso, con respecto al peso total del alimento; la proporción de principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo del 0,0001 al 50, del 0,001 al 20, del 0,005 al 1, o del 0,01 al 10, en particular del 0,1 al 10 o del 1 al 5 % en peso, con respecto al peso total del alimento.

Ejemplos de hidratos de carbono son por ejemplo mono-y disacáridos, glucosa, galactosa, manosa, lactosa, maltosa, y sacarosa; fructosa y manosa; polisacáridos tal como por ejemplo almidón, maltodextrinas, harina.

El término "fibra alimentaria' se refiere a fibras alimentarias solubles, insolubles, fermentables, no fermentables o una combinación cualquiera de tales fibras alimentarias. En el caso de la fibra alimentaria puede tratarse por ejemplo de fibras de soja, pectina, determinados almidones resistentes, oligofructosa, inulina, fibras de avena, fibras de guisantes, goma guar, goma acacia, celulosa modificada.

En el caso de la parte constituyente de grasa puede tratarse de un lípido o grasa discrecional, cuya idoneidad para su uso en alimentos se conoce. Las grasas típicas son entre otras grasa de la leche, aceite de cardo, aceite de canola, lípido de yema de huevo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de pescado y fracciones de todos los aceites mencionados anteriormente, que se derivan de esto, tal como palmoleína, triglicéridos de cadena media (MCT), y ésteres de ácidos grasos, tratándose en el caso de los ácidos grasos, por ejemplo, de ácido araquidónico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido linolénico, ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caprónico. Las formas con alto contenido en ácido oleico de distintos aceites se consideran también adecuados para el presente uso, tal como aceite de girasol con alto contenido en ácido oleico y aceite de cardo con alto contenido en ácido oleico.

En el caso de proteína puede tratarse de una proteína discrecional y/o mezcla de aminoácidos, cuya idoneidad para su uso en alimentos se conoce. Proteínas típicas son proteínas animales, proteínas vegetales tal como proteína de soja, proteína de la leche tal como proteína de la leche desnatada, proteína de suero y caseína, y aminoácidos (o sales de los mismos) tal como isoleucina, fenilalanina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano, arginina, glutamina, taurina, valina. Fuentes de proteína preferentes son proteína de suero, caseinato de sodio o caseinato de calcio, que dado el caso está mezclado con aminoácidos. Para algunas aplicaciones, una fuente de proteína preferente es proteína hidrolizada (hidrolizado de proteínas), que dado el caso está mezclada con aminoácidos.

En el caso del hidrolizado de proteínas puede tratarse de un hidrolizado de proteínas adecuado discrecional que se use en un alimento, tal como hidrolizado de proteína de soja, hidrolizado de caseína, hidrolizado de proteína de suero, otros hidrolizados de proteínas animales y vegetales y mezclas de los mismos. El hidrolizado de proteínas de la composición de acuerdo con la invención es preferentemente un hidrolizado de proteína de soja, hidrolizado de proteína de suero o un hidrolizado de proteína de caseína, que comprende péptidos cortos y aminoácidos y dado el caso está mezclado con aminoácidos adicionales. En una forma de realización preferente, el hidrolizado de proteínas adecuado de acuerdo con la invención contiene una alta proporción de aminoácidos libres (por ejemplo más del 40 %) y fragmentos de péptidos de bajo peso molecular.

La proteína hidrolizada de la composición de acuerdo con la invención está mezclada también preferentemente con distintos aminoácidos libres, para facilitar un contenido en aminoácidos equilibrado de acuerdo con la nutrición. Ejemplos de tales aminoácidos libres son entre otros L-triptófano, L-metionina, L-cistina, L-tirosina y L-arginina.

Los alimentos de acuerdo con la invención contienen dado el caso también vitaminas y minerales. Para el experto es familiar que se hayan establecido requerimientos mínimos para determinadas vitaminas y minerales, que son necesarios para la función fisiológica normal. El experto sabe además que deben añadirse a los alimentos cantidades adicionales adecuadas de partes constituyentes de vitaminas y minerales, para compensar ciertas pérdidas durante el procesamiento y almacenamiento de composiciones de este tipo. La composición de acuerdo con la invención contiene dado el caso cantidades significativas de acuerdo con la nutrición de vitaminas y minerales.

Ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes, que se encuentran dado el caso en la composición de acuerdo con la invención, son entre otros vitamina A, vitamina Be, vitamina B ¹² , vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, inositol, taurina, ácido fólico, tiamina, riboflavina, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloruro, potasio, sodio, beta-caroteno, nucleótidos, selenio, cromo, molibdeno y L-carnitina. Los minerales se añaden habitualmente en forma de sal.

La composición de acuerdo con la invención contiene dado el caso también habitualmente emulsionantes y/o estabilizadores tal como lecitina (por ejemplo de huevo o soja), lecitina modificada (por ejemplo de manera enzimática o acetilada), carragenano, goma xantana, mono- y diglicéridos, goma guar, carboximetilcelulosa, lactilatos de estearoílo, monoglicéridos succinilados, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de ácido diacetiltartárico de monoglicéridos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos o mezclas discrecionales de los mismos.

La composición de acuerdo con la invención contiene opcionalmente uno o varios portadores de sabor naturales o sintéticos para la mejora de la palatabilidad. Puede usarse cualquier portador de sabor usado en el sector, tal como fresa, cereza, chocolate, naranja, coco, vainilla; especias tal como nuez moscada y canela; o ácido cítrico. En algunos casos en los que se usan portadores de sabor naturales, tal como trozos de coco, la parte constituyente contribuye al perfil de valor nutritivo total de la composición, es decir, éste contribuye a la calidad y cantidad de la parte constituyente de grasa, proteína y/o hidrato de carbono.

La composición de acuerdo con la invención contiene opcionalmente también otras partes constituyentes diversas, que pueden contribuir al perfil de valor nutricional de la composición y/o pueden conferir propiedades de sabor deseadas, tal como un refuerzo del sabor o sensación en la boca. Partes constituyentes de este tipo son entre otros cacahuetes, uvas, queso en polvo, vinagre, sal, bicarbonato de sodio. En el caso de barritas se dota la composición habitualmente de un recubrimiento de chocolate o un recubrimiento aromatizado (por ejemplo chocolate, vainilla, fresa, etc.).

La composición de acuerdo con la invención contiene opcionalmente también colorantes naturales o sintéticos, para mejorar el estímulo estético.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden encontrarse en varias formas de presentación físicas, por ejemplo alimentos o bebidas entéricos líquidos para adultos o niños, en forma semisólida tal como pudín, crema, mousse, o una forma sólida, tal como barritas alimenticias o galletas.

La composición de acuerdo con la invención puede prepararse según procedimientos convencionales conocidos de la tecnología de alimentos, por ejemplo según procedimientos análogos a los descritos en los siguientes documentos: patente estadounidense 4.670.268; 4,497,800; 4,900,566; 5.104.677; 5,389,395; y 5.223.285; Chocolate, Cocoa and Confectionery: Science and Technology, 3a edición, Bernard W. Minifie, Van Nostrand Reinhold, Nueva York, 1989, pág. 502-506.

En el caso de barritas alimenticias y galletas se tiene como objetivo habitualmente hornear la composición según la conformación física.

La composición de acuerdo con la invención puede esterilizarse en caso deseado según procedimientos conocidos, por ejemplo mediante tratamiento con calor tal como someter a autoclave o esterilizar o irradiar, o puede prepararse y envasarse con procedimientos estériles.

La composición de acuerdo con la invención puede envasarse en cualquier tipo de recipientes o envase, cuya idoneidad para la conservación de alimentos se conoce, tal como papel, vidrio, cartón revestido, plástico o latas de metal revestidas.

La composición de acuerdo con la invención puede estar equilibrada de acuerdo con la nutrición. Por el término "equilibrado de acuerdo con la nutrición" se entiende que la composición contiene nutrientes apropiados, para obtener una vida humana saludable durante un período de tiempo extendido.

4.6. Productos textiles, acabados con principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención.

El acabado de materiales textiles con principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención, es interesante en muchos sentidos.

Así se usa el acabado de materiales textiles con compuestos de acción refrescante en particular allí donde prendas de ropa pueden llegar al contacto directo con la piel, de modo que el principio activo pueda desarrollar sus acciones, por ejemplo de manera local o sistémica, mediante transferencia transdérmica. Recientemente se informó sobre materiales textiles que están acabados con los denominados aditivos de bienestar, es decir sustancias que mejorar el bienestar, (R. Breier "Megatrend Wellness - Innovative Ideen für die Textilausrüstung", 31. Aachener Textiltage noviembre de 2004).

Un acabado insecticida es interesante a su vez en cuanto a la protección de materiales, por ejemplo acabado del material textil frente a la apolilladura etc., sin embargo en particular también para la defensa contra insectos parásitos, tal como mosquitos.

Un problema fundamental en el acabado de materiales textiles con principios activos es la unión del principio activo al soporte textil, que por un lado debe garantizar una permanencia del acabado y por otro lado debe seleccionarse de modo que el principio activo no pierda su acción. Para ello se proponen en el estado de la técnica distintos planteamientos.

Así se propusieron por ejemplo ciclodextrinas para la unión de principios activos a materiales textiles (véanse por ejemplo los documentos DE-A-19810951 y EP-A-0 392 608). Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos, que se forman mediante degradación enzimática de almidón. Las ciclodextrinas más frecuentes son a-, p- y Y-ciclodextrinas, que están constituidas por seis, siete o bien ocho unidades de glucosa enlazadas en a-1,4. Una propiedad característica de las moléculas de ciclodextrina es su estructura de anillo con dimensiones en gran parte invariables. El diámetro interior de los anillos asciende a aproximadamente 570 pm para a-ciclodextrina, a aproximadamente 780 pm para p-ciclodextrina y a aproximadamente 950 pm para Y-ciclodextrina. Debido a su estructura, las ciclodextrinas son capaces de poder incluir moléculas de gas, en particular moléculas de gas hidrófobas, en cantidades variables hasta la saturación.

El documento EP-A-1710345 describe el acabado de materiales textiles con sustancias aromáticas y otros principios activos orgánicos de bajo peso molecular que se han unido al material textil a través de una sustancia que contiene amilosa con un contenido en amilosa de al menos el 30 %.

Mediante las proporciones de amilosa de la sustancia que contiene amilosa se une el principio activo al material textil y se emite de manera controlada, de modo que la acción permanece durante un espacio de tiempo largo. Se supone que el principio activo se une reversiblemente de manera similar que en el caso de ciclodextrinas en los espacios huecos formados por la conformación helicoidal de la amilosa en el sentido de una unión de inclusión, de manera que por un lado se consigue una fijación del principio activo sobre la superficie del soporte textil y por otro lado es posible una liberación controlada.

Para el acabado de acuerdo con la invención de materiales textiles son adecuados además de amilosa básicamente todas las sustancias, en particular almidones que contienen amilosa, es decir almidones nativos, almidones modificados y derivados de almidón, cuyo contenido en amilosa asciende a al menos el 30 % en peso y en particular a al menos el 40 % en peso. El almidón puede ser nativo, por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de patata, almidón de sorgo, almidón de arroz o almidón de arruruz, puede obtenerse mediante disgregación parcial de almidón nativo o puede estar modificado químicamente. Es adecuada también amilosa pura como tal, por ejemplo amilosa obtenida de manera enzimática, por ejemplo amilosa obtenida a partir de sacarosa. Son adecuadas también mezclas de amilosa y almidón, siempre que el contenido total en amilosa ascienda a al menos el 30 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla. Se entiende que en este caso y a continuación todas las indicaciones en % en peso, que se refieren a amilosa o sustancias con contenido en amilosa, en mezclas de amilosa y almidón se refieren siempre al peso total de amilosa almidón, siempre que no se indique expresamente de otro modo.

Especialmente adecuadas de acuerdo con la invención son sustancias que contienen amilosa, en particular amilosa y almidones que contienen amilosa así como mezclas de amilosa/almidón, cuyo contenido en amilosa asciende a al menos el 40 % en peso y en particular a al menos el 45 % en peso, con respecto al peso total de la sustancia. Por regla general, el contenido en amilosa no supera el 90 % en peso y en particular el 80 % en peso. Las sustancias de este tipo se conocen y pueden obtenerse comercialmente. Por ejemplo se comercializan alimidones que contiene amilosa por las empresas Cerestar con la marca comercial Amylogel® y National Starch con las denominaciones comerciales HYLON® V y VII.

Para conseguir la unión del principio activo/de los principios activos y el material textil, puede acabarse el material textil con la sustancia que contiene amilosa por regla general en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso, preferentemente al menos el 1 % en peso y en particular al menos el 2 % en peso, en cada caso con respecto al peso del material textil. Por regla general se usa la sustancia que contiene amilosa en una cantidad de no más del 25 % en peso, con frecuencia de no más del 20 % en peso y en particular no más del 15 % en peso, con respecto al peso del material textil, para no influir desventajosamente en las propiedades táctiles del material textil.

En primer lugar se acaba el material textil con la sustancia que contiene amilosa como tal y a continuación se trata el material textil así acabado con un procesamiento adecuado del principio activo. Mediante esto se cara con el principio activo la sustancia que contiene amilosa que se encuentra sobre el material textil.

Sin embargo puede usarse también la sustancia que contiene amilosa junto con un principio activo, para acabar los materiales textiles. En este sentido pueden aplicarse el principio activo y la sustancia que contienen amilosa tanto como mezcla de componentes separados como también en la forma acabada ya previamente del complejo amilosaprincipio activo.

Por regla general se usa el principio activo en una cantidad que sea suficiente para el efecto deseado. El límite superior se determina mediante la capacidad de absorción máxima de las unidades de amilosa de la sustancia que contiene amilosa usada y por regla general no sobrepasará el 20 % en peso y con frecuencia el 10 % en peso, con respecto a la proporción de amilosa de la sustancia. Siempre que se desee, se usa el principio activo por regla general en una cantidad del 0,00001 al 15 % en peso, del 0,0001 al 10 % en peso, del 0,001 al 5 % en peso, del 0,005 al 1 % en peso o del 0,1 al 10 % en peso o del 0,5 al 5 % en peso, con respecto a la proporción de amilosa de la sustancia que contiene amilosa.

Para el acabado de material textil pueden usarse también combinaciones de principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención con otros principios activos en sí conocidos y adecuados para el acabado del material textil.

Como otros principios activos son adecuados básicamente todos los compuestos orgánicos y mezclas de compuestos orgánicos, que se conocen como principios activos y que inducen en seres vivos tal como seres humanos y animales, incluyendo microorganismos, una acción fisiológica. Pueden mencionarse aquellos principios activos que pueden formar como es sabido con ciclodextrinas compuestos de inclusión. Especialmente adecuados son principios activos que presentan grupos de hidrocarburo y en particular estructuras alifáticas, cicloalifáticas y/o aromáticas. El peso molecular de los principios activos se encuentra normalmente por debajo de 1000 Dalton y con frecuencia en el intervalo de 100 a 600 Dalton. Son adecuados además compuestos inorgánicos tal como peróxido de hidrógeno, que pueden unirse como es sabido en ciclodextrinas (véase para ello F. Vogtle, Supramolekulare Chemie, 2a edición, B. G. Teubner, Stuttgart 1992, Ciclodextrinas y la bibliografía allí citada)

A los otros principios activos pertenecen en particular principios activos farmacéuticos y principios activos que favorecen el bienestar de seres vivos, en particular de seres humanos y que se denominan en conjunto también "aditivos de bienestar". Al contrario que en el caso de principios activos farmacéuticos, en el caso de aditivos de bienestar no debe proporcionarse forzosamente una acción terapéutica. Más bien puede basarse el efecto que favorece el bienestar en una pluralidad de factores tal como acciones de cuidado, estimuladoras, cosméticas u otras. Igualmente son adecuados principios activos orgánicos, que actúan contra organismos parásitos. A esto pertenecen por ejemplo principios activos que actúan contra hongos y/o microorganismos, por ejemplo fungicidas y bactericidas, o que actúan contra plagas animales tal como gasterópodos, gusanos, ácaros, insectos y/o roedores, por ejemplo nematicidas, molusquicidas, insecticidas, acaricidas, rodenticidas y principios activos repelentes, así como además principios activos contra gramíneas, es decir herbicidas, o sustancias aromáticas.

Los principios activos farmacéuticos preferentes son aquellos que pueden reabsorberse como es sabido a través de la piel. A esto pertenecen por ejemplo ibuprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, acetamidofeno, apomorfina, hidroxitolueno butilado, camzuleno, gujazuleno, clortalidona, colecalciferol, dicumarol, digoxina, difenilhidantoína, furosemida, hidroflumetiazid, indometacina, fosfato de iproniazid, nitroglicerina, nicotina, nicotinamida, oubaína, oxprenolol, alcaloides de papaverina tal como papaverina, laudanosina, etaverina y narcotina así como berberina, además retionol, ácido trans-retinoico, pretinol, espironolactona, sulpirid, teofilina, teobromina, corticosteroides y derivados tal como testosterona, 17-metiltestosterona, cortisona, corticosterona, dexametasona, triamcinolona, metilprednisolona, fludrocortisona, fluocortolona, prednisona, prednisolona, progesterona, entre otros estrógenos y gestagenos tal como estradiol, estriol, etinilestradiol-3-metiléter, noretisterona y etisterona, así como fenetilamina y derivados tal como tiramina, adrenalina, noradrenalina y dopamina.

Ejemplos de principios activos adecuados con una acción contra organismos parásitos son los nematicidas bactericidas, fungicidas, insecticidas, repelentes de insectos, acaricidas y molusquicidas mencionados en www.reithpfister.de/w.list.html así como en www.hclrss.demon.co.uk/class pesticides.html.

Ejemplos de sustancias bactericidas y fungicidas comprenden:

- antibióticos, por ejemplo cicloheximida, griseofulvina, kasugamicina, natamicina, polioxina, estreptomicina, penicilina o gentamicina;

- compuestos orgánicos y complejos de metales biocidas, por ejemplo complejos de plata, cobre, estaño y/o cinc tal como óxido de bis-(tributilestaño), naftenatos de cobre, cinc y estaño, oxina-cobre tal como Cu-8, tris-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-aluminio, N-(ciclohexildiazeniodioxi)-tributilestaño, bis-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-cobre; - sales de aminio cuarternario, por ejemplo haluros de bencil-alquil-Cs-C ¹⁸ -dimetilamonio, en particular cloruros (cloruros de benzalconio);

- fungicidas de nitrógeno alifáticos y bactericidas tal como cimoxanilo, dodina, dodicina, guazidinas, iminoctadina, dodemorf, fenpropimorf, fenpropidina, tridemorf,

- sustancias con grupos peróxido tal como peróxido de hidrógeno, y peróxidos orgánicos tal como peryoduro de dibenzoílo;

- compuestos de cloro orgánicos tal como por ejemplo clorhexidina;

- fungicidas de triazol tal como azaconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoconazol, diniconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, metconazol, propiconazol, tetraconazol, tebuconazol y triticonazol;

- estrobilurinas tal como dimoxiestrobina, fluoxastrobina, kresoxim-metilo, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piraclostrobina y trifloxistrobina

- sulfonamidas tal como tolilfluanida y diclofluanida;

- compuestos de yodo tal como diyodometil-p-tolilsulfona, napcocida, alcohol 3-yodo-2-propinílico, 4-clorofenil-3-yodopropargilformal, carbonato de 3-bromo-2,3-diyodo-3-propeniletilo, alcohol 2,3,3-triyodoalílico, nhexilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, alcohol 3-bromo-2,3-diyodo-2-propenílico, fenilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, n-butilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, fenilcarbamato de O-1-(6-yodo-3-oxohex-5-inilo), butilcarbamato de O-1-(6-yodo-3-oxohex-5-inilo);

- isotiazolinonas tal como N-metilisotiazolin-3-ona, 5-cloro-N-metilisotiazolin-3-ona, 4,5-dicloro-N-octilisotiazolin-3-ona, 1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona, 4,5-trimetilisotiazol-3-ona y N-octil-isotiazolin-3-ona.

Ejemplos de insecticidas y acaricidas son

- Organofosfatos tal como acefatos, azametifós, azinfón-metilo, clorpirifós, clorpirifós-metilo, clorofenvinfós, diazinona, diclorvos, dicrotofós, dimetoato, disulfoton, etiona, fenitrotiona, fentiona, isoxationa, malatión, metamidofós, metidation, metil-paration, mevinfós, monocrotofós, oxidemeton-metilo, paraoxona, paration, fentoato, fosalona, fosmet, fosfamidona, forato, foxim, pirimifós-metilo, profenofós, protiofós, sulprofós, triazofós, triclorfón;

- en particular piretroidee tal como acrinatrina, aletrina, bioaletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, acipermetrina, 13-cipermetrina, A-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpritrina, fenpropatrina, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinato, fluvinato, tau-fluvalinato, furetrina, permetrina, biopermetrina, trans-permetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teraletrina, tetrametrina, tralometrina, transflutrina, etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbuta y silafulfeno.

- insecticidas de pirrol y pirazol tal como acetoprol, etiprol, fipronilo, tebufenpirad, tolfenpirad, clorfenapir y vaniliprol.

Ejemplos de principios activos repelentes son en particular antraquinona, bases de acridina, naftenato de cobre, butopironoxilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, dimetilcarbat, etohexadiol, hexamida, metoquin-butilo, N-metilneodecanamida, alcanfor, esencia de bergamota, piretrum, esencia de clavo, esencia de geranio, esencia de tomillo y en particular dietil-m-toluamida y 1 -piperidincarboxilato de 2-(2-hidroxietil)-1-metilpropilo (picardina).

Ejemplos de aditivos de bienestar son en particular las sustancias y mezclas de sustancias mencionadas a continuación, por ejemplo

- grasas, preferentemente de origen vegetal, por ejemplo lecitinas,

- aceites vegetales tal como aceite de jojoba, aceite de árbol del té, esencia de clavo, aceite de onagra, aceite de almendras, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de soja y similares,

- ácidos grasos, por ejemplo ácidos grasos w-6, ácido linolénico, ácido linoleico,

- ceras de origen animal o vegetal tal como cera de abeja, cera de candelilla, manteca de karité, manteca de shorea, manteca de semilla de mango, cera japonesa y similares,

- vitaminas, en particular vitaminas liposolubles, por ejemplo tocoferoles, vitamina E, vitamina A y similares, - cortico-esteroides tal como cortisona, corticosterona, dexametasona, triamcinolona, metilprednisolona, fludrocortisona, fluocortolona, prednisona, prednisolona, progesterona,

- aminoácidos, por ejemplo arginina, metionina,

- extractos de plantas tal como extractos de algas, extracto de castaña de Indias, extracto de mango y similares.

Para la mejora de la permanencia de cera del acabado de acuerdo con la invención ha dado buen resultado cuando se fija la sustancia que contiene amilosa con un aglutinante sobre el material textil. Como aglutinantes se tienen en consideración por un lado polímeros formadores de película, insolubles en agua y por otro lado sustancias reactivas de bajo peso molecular que polimerizan con calor. Por regla general se usa el aglutinante en una cantidad de modo que la relación en peso de sustancia que contiene amilosa con respecto a polímero insoluble en agua se encuentra en el intervalo de 1:1 a 100:1, preferentemente en el intervalo de 1,5:1 a 50:1 y en particular en el intervalo de 2:1 a 20:1.

Por regla general se usan los polímeros formadores de película en forma de una dispersión acuosa de partículas de polímero finamente divididas. El tamaño de partícula es de importancia subordinada para el logro de acuerdo con la invención. Sin embargo, éste se encuentra por regla general por debajo de 5 pm (promedio en peso) y asciende por regla general a de 50 nm a 2 pm.

El polímero formador de película puede presentar en particular una temperatura de transición vítrea Tg en el intervalo de -40 a 100 °C, preferentemente de -30 a 60 °C, en particular de -20 a 40 °C. Siempre que el aglutinante polímero comprenda varios componentes poliméricos, debía presentar al menos la parte constituyente principal una temperatura de transición vítrea en este intervalo. En particular se encuentra la temperatura de transición vítrea de la parte constituyente principal en el intervalo de -30 °C a 60 °C y de manera especialmente preferente en el intervalo de -20 °C a 40 °C. Preferentemente presentan todas las partes constituyentes poliméricas una temperatura de transición vítrea en estos intervalos. Las temperaturas de transición vítrea indicadas se refieren a este respecto a la "temperatura de punto medio" determinada de acuerdo con ASTM-D 3418-82 por medio de DSC. En el caso de aglutinantes reticulables se refiere la temperatura de transición vítrea al estado no reticulado.

Ejemplos de polímeros formadores de película adecuados se basan en las siguientes clases de polímero:

(1) resinas de poliuretano

(2) resinas de acrilato (acrilatos puros: copolímeros de acrilatos de alquilo y metacrilatos de alquilo);

(3) acrilatos de estireno (copolímeros de estireno y acrilatos de alquilo);

(4) copolímeros de estireno/butadieno;

(5) poli(ésteres vinílicos), en particular poli(acetatos de vinilo) y copolímeros del acetato de vinilo con propionato de vinilo;

(6) copolímeros de éster vinílico-olefina, por ejemplo copolímeros de acetato de vinilo/etileno;

(7) copolímeros de éster vinílico-acrilato, por ejemplo copolímeros de acetato de vinilo/acrilato de alquilo así como terpolímeros de acetato de vinilo/acrilato de alquilo/etileno;

Los polímeros de este tipo se conocen y pueden obtenerse comercialmente, por ejemplo polímeros de las clases (2) a (7) en forma de dispersiones acuosas con las denominaciones ACRONAL, St Y-r OfAN, BUTOFAN (BASF-a G), MOWILITH, MOWIPLUS, APPRETAN (Clariant), VINNAPAS, VINNOL (WACKER). Las dispersiones de poliuretano (1) acuosas adecuadas para el procedimiento son en particular aquellas, que se usan para el revestimiento de materiales textiles (véase por ejemplo J. Hemmrich, Int. Text. Bull. 39, 1993, n.° 2, páginas 53-56; "Wassrige Polyurethan-Beschichtungssysteme" Chemiefasern/Textilind. 3991 (1989) T149, T150; W. Schroer, Textilveredelung 22, 1987, páginas 459-467). Las dispersiones de poliuretano acuosas pueden obtenerse en el comercio, por ejemplo con las denominaciones comerciales Alberdingk® de la empresa Alberdingk, Impranil® de la empresa Ba YER Ag , Permutex® de la empresa Stahl, Waalwijk, Países Bajos, de la empresa BASF SE o pueden prepararse según procedimientos conocidos, tal como se describen por ejemplo en "Herstellverfahren für Polyurethane" en Houben-Weilo, "Methoden der organischen Chemie", tomo E 20/Makromolekulare Stoffe, pág. 1587, D. Dietrich et al., Angew. Chem. 82 (1970), pág. 53 y siguientes, Angew. Makrom. Chem. 76, 1972, 85 y siguientes y Angew. Makrom. Chem.

98, 1981, 133-165, Progress in Organic Coatings, 9, 1981, pág. 281-240, o bien Rompp Chemielexikon, 9a edición, tomo 5, pág. 3575.

Los polímeros formadores de película pueden ser de autoreticulación, es decir, los polímeros presentan grupos funcionales (grupos reticulables), que reaccionan durante el secado de la composición, dado el caso durante el calentamiento, entre sí, con los grupos funcionales de la amilosa o con un agente reticulador de bajo peso molecular con formación de enlace.

Ejemplos de grupos funcionales reticulables comprenden grupos OH unidos de manera alifática, grupos NH-CH ² -OH, grupos carboxilato, grupos anhídrido, grupos isocianato cubiertos y grupos amino. Con frecuencia se usa un polímero que presenta aún grupos OH libres como grupos reactivos. Por regla general asciende la proporción de los grupos funcionales reactivos a de 0,1 a 3 mol/kg de polímero. La reticulación puede producirse dentro del polímero mediante reacción de grupos funcionales reactivos de manera complementaria. Preferentemente se produce la reticulación del polímero mediante adición de un reticulador, que presenta grupos reactivos, que son complementarios en cuanto a su reactividad con respecto a los grupos funcionales del agente reticulador. Los pares de grupos funcionales adecuados, que presentan una reactividad complementaria los conoce el experto. Ejemplos de tales pares son OH/COOH, Oh /NCO, NH ² /COOH, NH ² /NCO así como M2+/COOH, en el que M2+ representa un ion metálico divalente tal como Zn2+, Ca2+, o Mg2+. Ejemplos de agentes reticuladores adecuados son los di- o polioles mencionados a continuación en los poliuretanos; diaminas primarias o secundarias, preferentemente diaminas primarias, por ejemplo alquilendiaminas tal como hexametilendiamina, dietilentriamina, trietilentetramina, tetraetilenpentamina, N,N-bis[(aminopropil)amino]-etano, 3,6-dioxaoctanodiamina, 3,7-dioxanonanodiamina, 3,6,9-trioxaundecanodiamina o Jeffamine, (4,4'-diaminodiciclohexil)metano, (4,4'-diamino-3,3-dimetildiciclohexil)metano; aminoalcoholes tal como etanolamina, hidroxipropilamina; di- y oligoaminas etoxiladas; dihidrazidas de ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos tal como dihidrazida de ácido adípico; dialdehídos tal como glioxal; melaminas parcial o completamente O-metiladas, así como compuestos u oligómeros que presentan en promedio dos o más, preferentemente tres o más grupos isocianato o grupos isocianato bloqueados por ejemplo con hidrogenosulfito de manera reversible. En este caso se dimensiona la relación de cantidad del agente reticulador con respecto a aglutinante polimérico de modo que la relación molar de los grupos reactivos en el aglutinante polimérico (cantidad total de los grupos reactivos en los polímeros) con respecto a los grupos reactivos en el agente reticulador se encuentre por regla general en el intervalo de 1:10 a 10:1 y preferentemente en el intervalo de 3:1 a 1:3. Habitualmente se encuentra la relación en peso de aglutinante polimérico (calculado como sólido) con respecto a agente reticulador en el intervalo de 100:1 a 1:1 y en particular en el intervalo de 50:1 a 5:1.

Como alternativa para la fijación de la sustancia que contiene amilosa con polímeros insolubles en agua puede fijarse la amilosa o bien la sustancia que contiene amilosa también con compuestos reactivos que presentan al menos un grupo reactivo frente a los grupos OH de la amilosa y al menos otro grupo funcional, que es reactivo frente a los grupos funcionales en las fibras del material textil, por ejemplo grupos OH, grupos NH2 o COOH, sobre el material textil. A los compuestos reactivos pertenecen los agentes reticuladores mencionados anteriormente así como las sustancias propuestas en el documento DE-A 40 35 378 para la fijación de ciclodextrinas, por ejemplo derivados de N-hidroximetilo y N-alcoximetilo de urea o compuestos de tipo urea tal como dimetilolurea (bis(hidroximetil)urea), di(metoximetil)-urea, dimetilolalcanodioldiuretanos tal como N,N-dimetiloletilenurea (N,N-bis(hidroximetil)imidazolin-2-ona), N,N-dimetilol-dihidroxietilenurea (N,N-bis(hidroximetil)-4,5-dihidroxiimidazolin-2-ona), dimetilolpropilenurea y similares. Los materiales de este tipo están en el comercio en forma de formulaciones acuosas para el acabado de materiales textiles, por ejemplo con las denominaciones comerciales Fixapret® y Fixapret®-eco de BASF SE. A los materiales reactivos, que pueden usarse para la fijación de la sustancia que contiene amilosa sobre el material textil, pertenecen en particular también compuestos con 2, 3, 4 o más grupos isocianato (dado el caso bloqueados de manera reversible), especialmente los prepolímeros de poliisocianato bloqueados de manera reversible con bisulfito o compuestos de CH ácido u oximas, por ejemplo butanonoxima, a base de polieteruretanos y poliesteruretanos, que se describen en los documentos DE 2837851, DE 19919816 y la solicitud de patente europea más antigua 03015121. Los productos de este tipo pueden obtenerse también comercialmente, por ejemplo con las denominaciones comerciales PROTOLAN®367 y PROTOLAN®357 de Rotta GmbH, Mannheim.

Para la fijación de la sustancia que contiene amilosa puede usarse también el modo de procedimiento conocido para la fijación de ciclodextrinas de manera análoga, en el que la ciclodextrina o bien en el presente caso la sustancia que contiene amilosa se dota de anclas reactivas, por ejemplo haciéndose reaccionar éstas con ácidos dicarboxílicos o anhídridos dicarboxílicos tal como ácido maleico, ácido fumárico, anhídrido de ácido maleico, ácido succínico, anhídrido succínico o ácido adípico, con diisocianatos, por ejemplo toluendiisocianato, isoforondiisocianato, tetrametilendiisocianato o hexametilendiisocianato, o con ácidos aminocarboxílicos de manera en sí conocida de modo que sólo una de las funcionalidades existentes en estos compuestos reacciona con los grupos OH de la sustancia que contiene amilosa y las otras permanecen para la unión a los grupos reactivos del material de fibras. Las anclas reactivas pueden generarse en la sustancia que contiene amilosa también mediante reacción con 1,3,5-triclorotriazina, cloruro de ácido 2,3-dicloroquinoxalin-5,6-carboxílico así como con clorodifluoropirimidina.

Además pueden usarse para la fijación de la amilosa también alcoxisilanos, tal como dietoxidimetilsilano, dimetoxidimetilsilano, trietoxifenilsilano, tetraetoxisilano así como productos de condensación diméricos, triméricos y superiores de estos compuestos.

De esta manera pueden acabarse básicamente todos los materiales textiles, es decir artículos no confeccionados como también artículos confeccionados. Los materiales textiles comprenden aquí y a continuación tejido, género de punto, tricotado y materiales no tejidos. Los materiales textiles pueden estar constituidos por hilos de fibra natural, hilos de fibra sintética y/o hilos mixtos. Como materiales de fibra se tienen en consideración básicamente todos los materiales de fibra usados habitualmente para la preparación de materiales textiles. A esto pertenecen algodón, lana, fibras de cáñamo, fibras de sisal, lino, ramio, fibras de poliacrilonitrilo, fibras de poliéster, fibras de poliamida, fibras de viscosa, seda, fibras de acetato, fibras de triacetato, fibras de aramida y similares así como mezclas de estos materiales de fibra.

El acabado o tratamiento de los materiales textiles con la sustancia que contiene amilosa puede realizarse de manera en sí conocida, por ejemplo por medio de los procedimientos descritos en el documento DE-A 4035378 para el acabado de materiales textiles con ciclodextrinas.

Pueden mencionarse por ejemplo procedimientos, en los que la sustancia que contiene amilosa se ha hilado dado el caso como complejo con el principio activo ya en la fibra, el filamento y/o el hilo, a partir del cual se ha preparado el tejido.

Con frecuencia se trata sin embargo el material textil antes o tras el confeccionamiento con la sustancia que contiene amilosa o un complejo de sustancia que contiene amilosa y principio activo. Por regla general se trata para ello el material textil con un baño acuoso, que contiene la sustancia que contiene amilosa y dado el caso el principio activo en cantidad suficiente. Dependiendo del tipo de aplicación y de la cantidad deseada en la que debe aplicarse la sustancia que contiene amilosa, se encuentra la concentración de sustancia que contiene amilosa en el baño en el intervalo del 1 al 40 % en peso, en particular en el intervalo del 2 al 20 % en peso y especialmente en el intervalo del 4 al 15 % en peso.

El tipo de tratamiento es de importancia subordinada y puede realizarse por ejemplo como aplicación mínima, por ejemplo mediante aplicación por pulverización, como aplicación normal en el foulardado o como aplicación con alta humedad. En este sentido se empapa el material textil con el baño acuoso. Dado el caso puede retirarse después el baño en exceso, por ejemplo mediante aplastamiento hasta obtener una absorción de baño del 30 al 120 %.

Otra posibilidad para el tratamiento del material textil con sustancia que contiene amilosa o bien complejo de sustancia que contiene amilosa y principio activo, es colocar un baño con agua, en el que está contenida la cantidad deseada de sustancia que contiene amilosa y dado el caso principio activo, por ejemplo del 0,5 al 20 % en peso (con respecto a la masa de los materiales textiles que van a acabarse). El material textil se empapa durante un espacio de tiempo determinado, por ejemplo 10-60 min con el baño de tratamiento en unidades de acabado adecuadas para ello (por ejemplo barca de torniquete; tina con rodillos; paletas; etc.) y después se aplasta y/o se centrifuga tal como se ha indicado anteriormente. La relación de baño se encuentra en este sentido por regla general en el intervalo de 1:2 a 1:50 y en particular en el intervalo de 1:3 a 1:20.

Los procedimientos de este tipo los conoce el experto, por ejemplo por H.K Rouette, Lexikon der Textilveredlung, Laumann-Verlag, Dülmen 1995, pág. 669 y ss.

Por regla general, al tratamiento con el baño le sigue un proceso de secado. Las temperaturas se encuentran a este respecto por regla general en el intervalo de 100 a 200 °C y preferentemente en el intervalo de 120 a 180 °C. El secado puede realizarse en los dispositivos habituales para ello, en el caso de artículos confeccionados por ejemplo mediante secado en seco a las temperaturas indicadas anteriormente. En el caso de artículos no confeccionados, por regla general a continuación de la aplicación se conduce el material textil a través de una o varias ramas tensoras.

Siempre que la sustancia que contiene amilosa se use junto con un polímero formador de película, el secado conduce a una fijación de la sustancia que contiene amilosa sobre las fibras textiles. Por regla general, la temperatura de secado no queda entonces por debajo de 100 y se encuentra preferentemente en el intervalo de 120 a 200 °C y en particular en el intervalo de 140 a 180 °C. En general se realiza el secado durante un periodo de tiempo de 1 a 10 min, en particular de 1 a 2 min, siendo igualmente adecuados tiempos de secado más largos.

Para el tratamiento con un baño acuoso ha resultado ventajoso cuando el baño acuoso contiene, además de la sustancia que contiene amilosa y dado el caso el principio activo, al menos una sustancia de superficie activa (o bien sustancia de superficie límite activa), que sea adecuada para la dispersión de la sustancia que contiene amilosa y el principio activo en el baño acuoso. Preferentemente se trata en el caso de la sustancia de superficie activa de un agente dispersante oligomérico o polimérico. El término agente dispersante oligomérico o polimérico comprende, a diferencia de las sustancias de superficie activa de bajo peso molecular, aquellos agentes dispersantes cuyo peso molecular promediado en número asciende por regla general a al menos 2000 Dalton, por ejemplo de 2000 a 100000 Dalton y se encuentra en particular en el intervalo de 3000 a 70000 Dalton.

Por regla general, el baño acuoso contiene el agente dispersante polimérico u oligomérico en una cantidad del 0,5 al 20 % en peso, preferentemente del 1 al 18 % en peso y en particular del 5 al 15 % en peso, con respecto a la sustancia que contiene amilosa.

Los agentes dispersantes oligoméricos o poliméricos adecuados son solubles en agua y comprenden tanto polímeros neutros y anfóteros solubles en agua como también polímeros catiónicos y aniónicos, prefiriéndose los últimos.

Ejemplos de agentes dispersantes poliméricos neutros son poli(óxido de etileno), copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, preferentemente copolímeros de bloque, polivinilpirrolidona así como copolímeros de acetato de vinilo con vinilpirrolidona.

Los agentes dispersantes oligoméricos o bien poliméricos aniónicos preferentes se caracterizan porque presentan grupos carboxilo y/o grupos ácido sulfónico y habitualmente se usan como sales, por ejemplo como sales de metal alcalino o sales de amonio.

Los agentes dispersantes aniónicos preferentes son por ejemplo derivados carboxilados de la celulosa tal como carboximetilcelulosa, homopolímeros de ácidos monocarboxílicos C ³ -C ⁸ y dicarboxílicos C ⁴ -C ⁸ etilénicamente insaturados, por ejemplo del ácido acrílico, del ácido metacrílico, del ácido maleico, del ácido itacónico, copolímeros al menos de dos ácidos monocarboxílicos C ³ -C ⁸ y dicarboxílicos C ⁴ -C ⁸ etilénicamente insaturados distintos,tal como se han mencionado anteriormente, y copolímeros al menos de uno de los ácidos monocarboxílicos C ³ -C ⁸ y dicarboxílicos C ⁴ -C ⁸ etilénicamente insaturados mencionados anteriormente con al menos un comonómero neutro. Ejemplos de comonómeros neutros son N-vinillactamas tal como N-vinilpirrolidona, ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos C ² -C ¹⁶ alifáticos tal como acetato de vinilo, propionato de vinilo, amidas de los ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados mencionadas anteriormente, tal como acrilamida, metacrilamida y similares, (met)acrilatos de hidroxi-alquilo C ¹ -C ⁴ tal como acrilato y metacrilato de hidroxietilo, ésteres de ácidos monocarboxílicos C ³ -C ⁸ o dicarboxílicos C ⁴ -C ⁸ etilénicamente insaturados con poliéteres, por ejemplo ésteres del ácido acrílico o ácido metacrílico con poli(óxidos de etileno) o copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, compuestos aromáticos de vinilo tal como estireno y olefinas C ² -C ¹⁶ tal como etileno, propeno, 1-hexeno, 1-octeno, 1-deceno, 1dodeceno y similares. Además se prefieren homopolímeros de ácidos sulfónicos etilénicamente insaturados tal como ácido estirenosulfónico y ácido acrilamidopropanosulfónico y sus copolímeros con los comonómeros mencionados anteriormente. En los copolímeros, la proporción del ácido etilénicamente insaturado ascenderá por regla general a al menos el 20 % en peso y no sobrepasará un valor del 90 % en peso y en particular del 80 % en peso, en cada caso con respecto al peso total de todos los monómeros que constituyen el polímero.

Los copolímeros de al menos uno de los ácidos mencionados anteriormente y al menos un comonómero se conocen para este fin y pueden obtenerse en el comercio, por ejemplo los copolímeros de ácido acrílico y ácido maleico como marcas Sokalan de BASF-AG.

Los agentes dispersantes aniónicos igualmente preferentes son condensados de ácido fenolsulfónico-formaldehído y condensados de ácido naftalenosulfónico-formaldehído (por ejemplo las marcas Tamol y Setamol de BASF) y sulfonatos de lignina.

Los agentes dispersantes útiles son además tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos, anfolíticos y zwitteriónicos de bajo peso molecular. Tensioactivos adecuados son por ejemplo las sales de metal alcalino, de amonio o de amina de sulfatos de alquilo Ca-C-ie, tal como laurilsulfato de sodio; alquil Cs-C ¹⁸ -sulfonatos, tal como dodecilsulfonato; etersulfatos de alquilo Ce-Cía; así como etoxilatos de alquilo Ce-Cía; ésteres de sorbitano de polioxietileno; glicinatos de alquilo Ce-Cía; óxidos de alquil Ca-Cía-dimetilamina; betaínas etc. Se prefieren los sulaftos de alquilo y alquilsulfonatos.

Siempre que la sustancia que contiene amilosa no se use junto con un polímero formador de película insoluble en agua, puede tratarse el material textil en una etapa de trabajo separada con el polímero. En particular se realiza el tratamiento junto con la sustancia que contiene amilosa. De manera correspondiente a esto, una forma de realización especial se refiere a un procedimiento, en el que el baño acuoso comprende adicionalmente un polímero insoluble en agua, formador de película, dispersado del tipo designado anteriormente. La cantidad de polímero formador de película se selecciona a este respecto de modo que la relación en peso de sustancia que contiene amilosa con respecto a polímero insoluble en agua se encuentra en el intervalo de 1:1 a 100:1, preferentemente en el intervalo de 1,5:1 a 50:1 y en particular en el intervalo de 2:1 a 20:1.

El acabado del material textil con el principio activo puede realizarse en un proceso separado o en un ciclo de trabajo junto con el acabado con la sustancia que contiene amilosa.

Siempre que se acabe el material textil en un ciclo de trabajo separado con el principio activo, se trata el material textil de manera conveniente igualmente con un baño acuoso del principio activo. Para ello se emulsionará o se dispersará en agua por regla general el principio activo, que habitualmente no es soluble en agua, dado el caso, usando sustancias de superficie activa adecuadas. Las sustancias de superficie activa adecuadas son en particular los tensioactivos de bajo peso molecular mencionados anteriormente y entre éstos preferentemente los tensioactivos no iónicos, en particular ésteres de sorbitano de polioxietileno, ésteres de mono- u oligosacáridos con ácidos grasos C6-C ¹ a y de manera especialmente preferente etoxilatos de alquilo Ca-C^, en particular aquellos con un grado de etoxilación en el intervalo de 6 a 50. Por regla general, el baño acuoso contiene el principio activo en una cantidad del 0,1 al 10 % en peso y en particular en una cantidad del 0,2 al 5 % en peso. La cantidad de sustancia de superficie activa se encuentra por regla general en el intervalo del 0,5 al 50 % en peso y en particular en el intervalo del 3 al 30 % en peso, con respecto al principio activo. La aplicación del principio activo del baño acuoso puede realizarse con los procedimientos habituales para ello, por ejemplo por medio de un foulardado.

Sin embargo, puede realizarse también el acabado con principio activo y sustancia que contiene amilosa en un ciclo de trabajo. A este respecto puede procederse básicamente tal como se ha descrito para el acabado con la sustancia que contiene amilosa, conteniendo el baño acuoso de la sustancia que contiene amilosa ahora adicionalmente el al menos un principio activo. El principio activo puede añadirse a este respecto por separado al baño o en forma de un compuesto de inclusión, es decir en forma de un complejo de huésped-hospedador con la sustancia que contiene amilosa.

El procedimiento de acuerdo con la invención puede usarse para el acabado de materiales textiles discrecionales, incluyendo tejidos, tejidos de punto por trama, materiales no tejidos y similares. El tipo del material textil depende en primer lugar del fin de aplicación deseado.

En el caso de los materiales textiles que van a acabarse puede tratarse de productos confeccionados de manera terminada tal como ropa, incluyendo ropa interior y ropa exterior, tal como por ejemplo camisas, pantalones, chaquetas, equipamientos para exterior, trecking y militares, techos, tiendas de campaña, redes, por ejemplo redes protectoras frente a insectos y cortinas, toallas de mano y de baño, ropa de cama y similares.

De igual manera puede realizarse el acabado sobre la materia prima en forma de fardos o rollos.

Los materiales textiles acabados con principios activos frente a organismos parásitos, tal como insectos y acaricidas, son adecuados además de la protección del ser humano también especialmente en la protección de animales para la protección frente a garrapatas, ácaros, pulgas y similares.

Los materiales textiles pueden estar constituidos por hilos de fibra natural, hilos de fibra sintética y/o hilos mixtos, presentando los tejidos habitualmente un peso por unidad de superficie en el intervalo de 10 a 500 g/m2, preferentemente de 20 a 250 g/m2. Como materiales de fibra se tienen en consideración básicamente todos los materiales de fibra usados habitualmente para la preparación de materiales textiles. A esto pertenecen algodón, lana, fibras de cáñamo, fibras de sisal, lino, ramio, fibras de poliacrilonitrilo, fibras de poliéster, fibras de poliamida, fibras de viscosa, seda, fibras de acetato, fibras de triacetato, fibras de aramida y similares así como mezclas de estos materiales de fibra. Son adecuadas también fibras de vidrio así como mezclas de los materiales de fibra mencionados anteriormente con fibras de vidrio, por ejemplo, mezclas de fibra de vidrio/Kevlar.

Con un acabado de principio activo a base de amilosa descrito anteriormente permanecen los principios activos también tras varios lavados en los materiales textiles acabados con ello. Además se caracterizan los materiales textiles así acabados por un tacto agradable, lo que en particular es ventajoso para la comodidad en la puesta de ropa fabricada a partir de estos materiales textiles.

4.7 Productos de tabaco refrescantes

Los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención pueden usarse de manera ventajosa también para la preparación de productos de tabaco. Ejemplos de productos de tabaco de este tipo comprenden, cigarros, cigarrillos, tabaco de pipa, tabaco de mascar, y rapé.

La preparación de productos de tabaco, que se complementan con aditivos de acción refrescante, se conoce en sí y se describe por ejemplo en los documentos US 3.111.127, US 5.752.529 y US 2005/0000529.

4.8 Materiales de envase refrescantes

Los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención son adecuados también de manera ventajosa para la preparación de materiales de envase.

La preparación se realiza a este respecto igualmente de manera en sí conocida. Los principios activos pueden introducirse a este respecto en el material de envase, en forma libre o por ejemplo en forma encapsulada, o pueden aplicarse sobre el material de envase, en forma libre o encapsulada.

Así pueden prepararse materiales de envase de plástico correspondientemente acabados de manera correspondiente a las indicaciones en la bibliografía para la preparación de películas de polímero (por ejemplo Ullmann, 6a ed, 2003. vol. 36, pág. 567). La preparación de papeles revestidos de manera adecuada se conoce igualmente y se ha descrito por ejemplo en Ullmann, vol. 25, pág. 106 y siguientes, 6a ed, 2003.

5. Combinaciones de principios activos

Dado el caso pueden combinarse los principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención (principios activos refrescantes) de fórmulas I (IA, IB, iC), II y/o III con otros principios activos conocidos, en particular también aquellos con acción comparable. Por ejemplo pueden combinarse éstos con compuestos refrescantes conocidos, tal como por ejemplo mentol, mentona, N-etil-p-mentanocarboxamida (WS-3, también denominado N-etilamida de ácido mentan-3-carboxílico), N-2,3-trimetil-2-isopropilbutanoamida (WS-23), lactato de mentilo (Frescolat® ML), mentonaglicerinaacetal (Frescolat® MGA), succinato de mono-mentilo (Physcool ®), glutarato de mono-mentilo, O-mentil-glicerina, N,N-dimetilsuccinamato mentilo.

Los principios activos refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención pueden combinarse preferentemente con los siguientes principios activos refrescantes:

mentol y derivados de mentol (por ejemplo L-mentol, D-mentol, mentol racémico, isomentol, neoisomentol, neomentol) mentiléter (por ejemplo (L-mentoxi)-1,2-propanodiol, (L-mentoxi)-2-metil-1,2-propanodiol, L-mentil-metil éter), éster mentílico (por ejemplo formiato de mentilo, acetato de mentilo, isobutirato de mentilo, lactato de mentilo, L-lactato de L-mentilo, D-lactato de L-mentilo, (2-metoxi)acetato de mentilo, (2-metoxietoxi)acetato de mentilo, piroglutamato de mentilo), carbonatos de mentilo (por ejemplo carbonato de mentilpropilenglicol, carbonato de mentiletilenglicol, carbonato de mentilglicerol o sus mezclas), los semiésteres de mentoles con un ácido dicarboxílico o sus derivados (por ejemplo succinato de mono-mentilo, glutarato de mono-mentilo, malonato de mono-mentilo, N,N-(dimetil)amida de éster de ácido O-mentilsuccínico, amida de éster de ácido O-mentilsuccínico), amidas de ácido mentanocarboxílico (por ejemplo N-etilamida de ácido mentanocarboxílico [WS3], éster Na-(mentancarbonil)glicinetílico [WS5], N-(4-cianofenil)amida de ácido mentanocarboxílico, N-(alcoxialquil)amidas de ácido mentanocarboxílico), mentona y derivados de mentona (por ejemplo L-mentonaglicerinacetal), derivados de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico (por ejemplo N-metilamida de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico [WS23]), isopulegol o sus ésteres (I-(-)-isopulegol, acetato de I-(-)-isopulegol), derivados de mentano (por ejemplo p-mentano-3,8-diol), cubebol o mezclas sintéticas o naturales, que contiene cubebol, derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por ejemplo 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona) o tetrahidropirimidin-2-ona (por ejemplo icilina o compuestos relacionados, tal como se describen en el documento WO 2004/026840).

Los principios activos refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención pueden combinarse de manera especialmente preferente con los siguientes principios activos refrescantes: mentiléter (por ejemplo (L-mentoxi)-1,2-propanodiol, (L-mentoxi)-2-metil-1,2-propanodiol), ésteres mentílicos polares (por ejemplo lactatos de mentilo, L-lactato de L-mentilo, D-lactato de L-mentilo, (2-metoxi)acetato de mentilo, (2-metoxietoxi)acetato de mentilo, piroglutamato de mentilo), carbonatos de mentilo (por ejemplo carbonato de mentilpropilenglicol, carbonato de mentiletilenglicol, carbonato de mentilglicerinol), los semiésteres de mentoles con un ácido dicarboxílico o sus derivados (por ejemplo succinato de mono-mentilo, glutarato de mono-mentilo, malonato de mono-mentilo, N,N-(dimetil)amida de éster de ácido O-mentilsuccínico, amida de éster de ácido O-mentilsuccínico), amidas de ácido mentanocarboxílico (por ejemplo N-etilamida de ácido mentanocarboxílico [WS3] no de acuerdo con la invención, éster Na-(mentancarbonil)glicinetílico [WS5], N-(4-cianofenil)amida de ácido mentanocarboxílico, N-(alcoxialquil)amidas de ácido mentanocarboxílico), derivados de mentona (por ejemplo L-mentonaglicerinacetal), derivados de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico (por ejemplo N-metilamida de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butanoico), derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por ejemplo 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona) o tetrahidropirimidin-2-ona (por ejemplo icilina o compuestos relacionados, que se describen en el documento WO 2004/026840).

Las realizaciones mencionadas en todo el capítulo 4 y 5 se aplican también para las aplicaciones especiales en el siguiente capítulo 6, siempre que no se indique lo contrario.

6. Aplicaciones especiales

La siguiente parte especial de la invención se refiere al uso de compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención (moduladores del receptor TRPM8) para la generación de una acción refrescante fisiológica prolongada sobre la piel o mucosa.

Los principios activos refrescantes fisiológicos se usan regularmente para provocar una sensación sensorial fresca sobre la piel o bien mucosa, por ejemplo sobre la mucosa en la zona de la boca, nariz y/o faringe, no teniendo lugar, sin embargo, realmente un enfriamiento físico tal como por ejemplo en el caso de evaporación de disolventes. Como principios activos refrescantes fisiológicos pueden usarse tanto componentes individuales como también mezclas. A este respecto ha de considerarse que no todos los compuestos que influyen in vitro sobre los receptores, que (también) participan en la mediación de una acción refrescante fisiológica, realmente generan un efecto de este tipo in vivo sobre la piel o sobre mucosas. En particular, un efecto de este tipo no discurrirá siempre de manera idéntica. Esto significa por ejemplo que la intensidad de la acción refrescante fisiológica mediada así como el desarrollo de la intensidad de la acción refrescante frente al tiempo no pueden concluirse sólo a partir del hecho de que un compuesto determinado sea un agonista de un receptor participante en la mediación de una sensación de frescor.

El principio activo refrescante de acción fisiológica más conocido es L-mentol, que sin embargo tiene algunos inconvenientes, por ejemplo fuerte sensación de olor, una alta volatilidad y en concentraciones más altas un sabor propio amargo y/o picante, o bien una acción que irrita a la piel.

Por tanto, se ha buscado ya anteriormente principios activos refrescantes fuertes, que no presentaran las propiedades desventajosas del L-mentol. Así se han descrito por ejemplo ésteres de ácido láctico de mentol(es) de acuerdo con el documento DE 2608226 y carbonatos mixtos con mentol(es) y polioles de acuerdo con el documento DE 4226043 y mentonacetales de acuerdo con el documento EP 0507 190.

Los monoésteres de mentilo de diácidos según los documentos US 5.725.865 y US 5.843.466 si bien son alternativas que se producen de manera natural interesantes, sin embargo, en ensayos sensoriales no pueden conseguir la intensidad de los principios activos refrescantes descritos anteriormente.

En J. Soc. Cosmet. Chem. 1978, 29, 185-200 se presentaron los resultados de un estudio de aprox. 1200 compuestos, en el que los compuestos W-etilamida de ácido L-mentanocarboxílico ("WS3") y en particular éster Wa-(L-mentancarbonil)-glicinetílico ("WS5") se han encontrado como los principios activos refrescantes más intensos. Sin embargo, el último tiene con acción fuerte el inconveniente de ser sensible a la hidrólisis y de formar a este respecto el correspondiente ácido libre W-(L-mentancarbonil)-glicina, que incluso muestra tan sólo una acción refrescante muy débil. A pesar de los estudios detallados descritos no es posible una predicción sistemática con respecto a las propiedades de posibles principios activos refrescantes, en particular con respecto a su amargor y/o sus otros efectos trigeminales y tampoco se ha descrito. Así, si bien también muchas de moléculas que se encuentran en la clase de las amidas de ácido mentanocarboxílico son fuertemente refrescantes, sin embargo muestran con frecuencia al mismo tiempo notas notablemente amargas (por ejemplo las N-(alquiloxialquil)amidas de ácido mentanocarboxílico según el documento JP 2004059474) o son adicionalmente muy irritantes (WS5: éster N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicinetílico, US 2005/0222256).

Wa-(Mentancarbonil)alquiloxialquilamidas se han descrito en el documento JP 2004059474. Éstas tienen, con acción refrescante fuerte y alta estabilidad frente a la hidrólisis, sin embargo el inconveniente de ser muy amargas, y por consiguiente no pueden usarse en alimentos y tampoco en los productos cosméticos que sirven para el cuidado del rostro.

Además se han descrito glioxilatos de mentilo y sus hidratos en el documento JP 2005343795 como sustancias refrescantes.

Resúmenes con respecto a los principios activos refrescantes preparados y usados hasta ahora se encuentran en M. Enrían, Perfumer & Flavorist 32(10), 20-35 (2007) y M. L. Dewis in D. J. Rowe, Chemistry and Technology of Flavors and Fragrances, Blackwell Publishing Ltd, Oxford 2005, pág. 212 - 222.

A continuación se describen nuevos agentes, que tuvieran una acción refrescante fisiológica especial y que pudieran usarse a este respecto en alimentos y/o productos para el deleite y/o productos para el cuidado de la boca y/o preparaciones farmacéuticas (orales) y/o preparaciones cosméticas como sustancias refrescantes (principios activos refrescantes). Los compuestos o bien mezclas de compuestos que van a indicarse debían mostrar preferentemente un sabor propio lo más débil posible, en particular debían tener sabor poco amargo o en absoluto amargo así como a ser posible no debían ser irritantes.

La invención se refiere a agentes, tal como por ejemplo una mezcla de aromas o alimentos, agentes para la higiene de la boca o preparación farmacéutica o cosmética que sirve para el disfrute, que comprende uno, dos, tres o más de los compuestos seleccionados entre compuestos P1 a P13, P15 y P17 a P31 de acuerdo con la tabla 1 anterior, en el que el compuesto o los compuestos están contenidos en una concentración de 0,05 ppm - < 0,1 ppm o de 0,1 ppm al 50 % en peso con respecto al peso total de la preparación.

En particular, en los agentes descritos para este aspecto especial de la invención están contenidos los compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención en una concentración (total) de 0,05 ppm al 50 % en peso, con respecto al peso total de la preparación o bien del agente. A este respecto se compone este intervalo en particular de los siguientes subintervalos: 0,05 ppm - < 0,1 ppm. 0,1 ppm - 1.000 ppm y del 0,1 - 50 % en peso. Los intervalos de concentración preferentes, con respecto al peso total de la preparación o bien del agente son:

0,05 ppm -10 % en peso, 0,5 ppm-5 % en peso, 1 ppm, - 2,5 % en peso.

Se prefiere un agente de acuerdo con la invención, en particular uno de acuerdo con el aspecto especial de la invención, que comprende

(1) una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica, en el que la sustancia adicional o bien una, varias o todas las sustancias adicionales (i) originan un efecto de sabor o (ii) no originan ningún efecto de sabor,

y/o

(2) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o

(3) una o varias sustancias de acción trigeminal o de enjuague bucal sin acción refrescante fisiológica y/o

(4) (iii) uno o (iv) varios compuestos,

que en el caso (iv) independientemente entre sí o de manera conjunta originan adicionalmente un efecto modulador del sabor y/o una sensación trigeminal y/o una sensación de enjuague bucal.

Más preferentemente comprende un agente de este tipo una o varias sustancias adicionales con acción refrescante fisiológica sin efecto de sabor. Mediante esto se evita que con el agente de acuerdo con la invención puedan obtenerse por ejemplo sólo aromas con un carácter de aroma a menta.

Se prefiere muy especialmente un agente de acuerdo con la invención que comprende como parte constituyente (2) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o como parte constituyente (3) uno o varios compuestos que origina o que originan independientemente entre sí o de manera conjunta adicionalmente un efecto modulador del sabor y/o una sensación trigeminal y/o una sensación de enjuague bucal, no representando la sensación trigeminal preferentemente ninguna acción refrescante fisiológica. En particular, aquellos agentes de acuerdo con la invención que contienen al mismo tiempo las partes constituyentes (2) y (3) mencionadas en último lugar, tienen una acción refrescante agradable y un perfil sensorial equilibrado con al mismo tiempo alto impacto, es decir una alta primera impresión de sabor.

El aspecto especial de la invención se refiere preferentemente también a agentes en particular como preparaciones que sirven para la nutrición, la higiene bucal o el disfrute o farmacéuticas o cosméticas, que comprenden una cantidad de un compuesto que va a usarse de acuerdo con la invención o de una mezcla que va a usarse de acuerdo con la invención de tales compuestos, suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o mucosa. En particular debe ser suficiente la cantidad usada de este compuesto o de esta mezcla para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la mucosa en la zona de la boca, de la nariz y/o de la faringe.

En este contexto se indica que los términos "agente" y "preparación" pueden usarse de manera sinónima. Sin embargo se prefiere que una preparación deba prepararse por medio de una etapa de trabajo, que vaya más allá del mero mezclado de los compuestos individuales. Una etapa de trabajo de este tipo puede servir, por ejemplo, para la generación de una suspensión o de una emulsión.

Los agentes de acuerdo con la invención preferentes comprenden sustancias básicas, coadyuvantes y aditivos habituales para preparaciones que sirven para la nutrición, la higiene bucal o el disfrute o farmacéuticas o cosméticas. Las preparaciones de acuerdo con la invención preferentes contienen del 0,000005 % en peso al 20 % en peso, preferentemente del 0,00001 al 10 % en peso, de manera especialmente preferente del 0,0001 % en peso al 0,5 % en peso de compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención, con respecto al peso total de la preparación. Otras partes constituyentes, en particular partes constituyentes (1) (otras sustancias con acción refrescante fisiológica), (2) (sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica) y/o (3) (sustancias de acción trigeminal o de enjuague bucal sin acción refrescante fisiológica) (tal como se han descrito anteriormente) así como otras sustancias básicas, coadyuvantes y aditivos habituales pueden estar contenidas en cantidades del 0,0000001 al 99,99 % en peso, preferentemente del 10 al 80 % en peso, con respecto al peso total de la preparación. Además, las preparaciones de acuerdo con la invención pueden contener agua en una cantidad de hasta el 99,99 % en peso, preferentemente del 5 al 80 % en peso, con respecto al peso total de la preparación.

Preferentemente se usan los compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención o sus mezclas para la preparación de un fármaco que sirve para la lucha contra o la paliación de síntomas de tos-resfriado, de inflamación de boca, nariz, garganta o faringe, de dolor de garganta o de ronquera.

Otro aspecto del aspecto especial de la presente invención se refiere a un procedimiento no terapéutico para la obtención de una acción refrescante fisiológica sobre la piel y/o una mucosa, con la siguiente etapa:

- aplicar una cantidad de un agente de acuerdo con la invención, suficiente para la obtención de una acción refrescante fisiológica, sobre la piel y/o una mucosa.

Se prefiere en el sentido del aspecto especial de la invención que el agente de acuerdo con la invención sea una mezcla de aromas, que comprende una o varias sustancias aromáticas y/o uno o varios principios activos refrescantes adicionales, para la aromatización de artículos acabados fabricados usando la mezcla de aromas.

En preparaciones (mezclas de aromas), que se usan para la aromatización de pastas y cremas dentales, asciende el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,001 al 50 % en peso; se prefiere un intervalo del 0,005 al 5 % en peso y se prefiere especialmente un intervalo del 0,01 al 2 % en peso. En el caso de dosificaciones habituales de los aromas entre el 0,5 y el 1,5 % en peso, con respecto a las pastas y cremas dentales listas para su uso asciende entonces el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,000005 al 0,75 % en peso, con respecto al producto acabado; se prefiere de manera correspondiente un intervalo del 0,000025 al 0,075 % en peso y se prefiere especialmente de manera correspondiente un contenido del 0,00005 al 0,03 % en peso.

En preparaciones (mezclas de aromas), que se usan para la aromatización de gomas de mascar, asciende el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,005 al 10 % en peso; se prefiere un intervalo del 0,01 al 5 % en peso y se prefiere especialmente un intervalo del 0,05 al 2,5 % en peso. En el caso de una dosificación habitual de los aromas del 1 - 2 % en peso, con respecto a la goma de mascar lista para su uso asciende entonces el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,00005 al 0,2 % en peso, con respecto al producto acabado; se prefiere de manera correspondiente un intervalo del 0,0001 al 0,1 % en peso y se prefiere especialmente de manera correspondiente un contenido del 0,0005 al 0,05 % en peso.

En preparaciones (mezclas de aromas), que se usan para la aromatización de colutorios y enjuagues bucales, asciende el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,01 al 10 % en peso; se prefiere un intervalo del 0,05 al 5 % en peso y se prefiere especialmente un intervalo del 0,1 al 2,5 % en peso. En el caso de una dosificación habitual del aroma del 2 - 4 % en peso, con respecto a un concentrado de colutorio listo para su uso asciende entonces el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,0002 al 0,4 % en peso, con respecto al producto acabado; se prefiere de manera correspondiente un intervalo del 0,001 al 0,2 % en peso y se prefiere especialmente de manera correspondiente un contenido del 0,002 al 0,1 % en peso. En colutorios y enjuagues bucales listos para su uso asciende entonces, con una dosificación habitual de la mezcla de aromas del 0,1 - 0,3 % en peso, el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,00001 al 0,03 % en peso, con respecto al producto acabado; se prefiere de manera correspondiente un intervalo del 0,00005 al 0,015 % en peso y se prefiere especialmente de manera correspondiente un contenido del 0,0001 al 0,0075 % en peso.

Como sustancias aromáticas son adecuadas tanto materias primas naturales complejas como extractos obtenidos de plantas y aceites esenciales, o bien fracciones y sustancias unitarias obtenidas de esto, como también sustancias aromáticas unitarias obtenidas sintéticamente o mediante biotecnología.

Ejemplos de materias primas naturales son por ejemplo:

esencias de menta piperita, esencias de hierbabuena, esencias de Mentha-Arvensis, esencias de anís, esencias de clavo, esencias de limón, esencias de corteza de canela, esencias de pirola, esencias de cassia, esencias de davana, esencias de aguja de picea, esencias de eucalipto, esencias de hinojo, esencias de gálbano, esencias de jengibre, esencias de camomila, esencias de alcaravea, esencias de rosa, esencias de geranio, esencias de salvia, esencias de milenrama, esencias de anís estrellado, esencias de tomillo, esencias de bayas de enebro, esencias de romero, esencias de raíz de angélica, y las fracciones de estos aceites.

Ejemplos de sustancias aromáticas unitarias son por ejemplo:

anetol, mentol, mentona, isomentona, acetato de mentilo, mentofurano, mentilmetiléter, mintlactona, eucaliptol, limoneno, eugenol, pineno, hidrato de sabinena, 3-octanol, carvona, gamma-octalactona, gamma-nonalactona, germacren-D, viridiflorol, 1,3E,5Z-undecatrieno, isopulegol, piperitona, 2-butanona, formiato de etilo, acetato de 3-octilo, isovalerianato de isoamilo, hexanol, hexanal, cis-3-hexenol, linalool, alfa-terpineol, acetato de cis y trans-carvilo, p-cimeno, timol, 4,8-dimetil-3,7-nonadien-2-ona, damascenona, damascona, óxido de rosa, sulfuro de dimetilo, fenchol, acetaldehidodietilacetal, cis-4-heptenal, aldehído isobutírico, aldehído isovalérico, cis-jasmona, anisaldehído, salicilato de metilo, acetato de mirtenilo, acetato de 8-ocimenilo, alcohol 2-feniletílico, isobutirato de 2-feniletilo, isovalerato de 2-feniletilo, cinamaldehído, geraniol, nerol. En el caso de compuestos quirales pueden encontrarse las sustancias aromáticas mencionadas como racemato, como enantiómeros individuales o como mezclas enriquecidas en enantiómeros.

En preparaciones que sirven para la nutrición o el disfrute, asciende el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,000005 al 0,1 % en peso; se prefiere un intervalo del 0,00005 al 0,05 % en peso y se prefiere especialmente un intervalo del 0,0001 al 0,02 % en peso.

En preparaciones cosméticas asciende el contenido de las sustancias que van a usarse de acuerdo con la invención a del 0,001 al 10 % en peso; se prefiere un intervalo del 0,005 al 5 % en peso y se prefiere especialmente un intervalo del 0,01 al 2 % en peso.

De acuerdo con la invención se prefiere especialmente que el agente de acuerdo con la invención de acuerdo con el aspecto especial de la invención se una pasta de dientes.

7. Posibles vías de preparación de compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención

En la siguiente sección se describen distintos métodos de síntesis para una muestra representativa de principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención.

a) Ejemplos de preparación generales para compuestos de acuerdo con la fórmula I

La preparación de compuestos de fórmula I representativos se ha descrito en el párrafo siguiente.

Básicamente son accesibles los compuestos de fórmula I a partir de la reacción de precursores ceto de fórmula V-I con compuestos cetorreactivos de fórmula Y-I (véase Akhrem et al., Kimiya Geteotsiklicheskikh Soedinenii, 1995, 187 194, Akhrem et al., Journal of Organic Chemistry of the USSR, 1985, 21 (6), 1227-1232)

ESQUEMA 1:

Las distintas sustancias de partida necesarias para ello se conocen igualmente o son accesibles según procedimientos conocidos.

Para la preparación de compuestos del tipo V-I véase en general: Akhrem et al. en Journal of Organic Chemistry of the USSR, 1979, 1247-1252, Akhrem et al., Izvestia Akademii Nauk SSSR Seria Himiceskaa, 1969, (10), 2338-2339, Akhrem et al., Doklady Akademii Nauk SSSR, 1972, 203 (1), 95-98.

En las siguientes secciones se ilustran esquemáticamente las vías de síntesis de una clase de compuesto especial. Las reacciones se realizan a este respecto con aplicación de métodos habituales de la síntesis de química orgánica.

Vía de preparación 1-1: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 1)

Compuestos de fórmula IA

con

W = N,

a = enlace sencillo,

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 2:

La reducción de acuerdo con la etapa a) se realiza con aplicación de instrucciones de síntesis habituales (A.Guarna et al., J. Org. Chem, 63 (12), 4111-4115, 1998, H. Takahata et al., Chem. Pharm. Bull., 34(11), 4523, 1986). La etapa b) puede realizarse de acuerdo con la síntesis de correspondientes compuestos en el documento WO 2011/61330. Mediante variación del reactivo en la etapa b) pueden prepararse de manera análoga los siguientes compuestos (para un resumen con respecto a esto véase "T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 1991)

Vía de preparación H1-2: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 2)

67

Compuestos de fórmula IC

con

U = enlace químico

a = enlace sencillo o doble,

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 3

(Etapa a véase E. Guernin et al., Eur J. Org. Chem, 3380-3391, 2007, etapas b, c, e, g: véase W. Flitsch, Liebigs Ann. Chem., 649-654, 1987). Reactivos alternativos para la etapa a):

Reactivos alternativos para la etapa f) y h) de manera análoga al esquema 2.

Vía de preparación H1-3: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 3)

Compuestos de fórmula IA

con

W=CH

a = enlace sencillo o doble,

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 4:

Etapas a,c: véase E. J. Eisenbraun et al., J. Org. Chem, 452-455, 1988. Mediante variación de los reactivos de la etapa a) por ejemplo mediante uso de

se obtienen las estructuras:

Mediante variación de los reactivos de las etapas b) y d) de manera análoga al esquema 2 se obtienen otras variantes de estructura.

Vía de preparación H1-4: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 4a)

Compuestos de fórmula IA,

con

W=N

a = enlace doble o sencillo

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 5:

Véase S. J. Danishefsky et a/.,Tetrahedron Lett., 3635-3628, 1989, Mediante variación de los reactivos de las etapas b) y d) de manera análoga al esquema 2 se obtienen otras variantes de estructura.

Vía de preparación H1-5: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 4b)

Compuestos de fórmula IC,

con U = CH ²

V = carboxilo

a = enlace doble o sencillo

R ¹¹ , R ¹² = H;

R13 a R17 = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 6:

con

W=N

b = enlace doble

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 7 :

Mediante variación de los reactivos de las etapas b) de manera análoga al esquema 2 se obtienen otras variantes de estructura.

Vía de preparación H1-7: Preparación general de compuestos de fórmula I (grupo 6)

Compuestos de fórmula IB,

con

W=CH

b = enlace doble

R ¹¹ , R ¹² = ciclo;

R ¹³ a R ¹⁷ = H;

La preparación se realiza a este respecto según el siguiente esquema:

ESQUEMA 8:

Otros ejemplos para posibles vías de preparación de compuestos de fórmulas IA, IB, IC, IA', IB' y IC' están resumidos en los siguientes esquemas

ESQUEMA 9:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas V 1, V 2

A este respecto se dispone la isoquinolina, el acetilalqueno (dado el caso en exceso molar) y un catalizador adecuado (por ejemplo cloruro de metilamonio) en un disolvente adecuado (por ejemplo etanol) y se agita a una temperatura adecuada (por ejemplo reflujo). Tras finalizar la reacción se realiza la separación del catalizador por regla general mediante cristalización de un disolvente/mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo iPrOH/agua). Dado el caso es necesario para ello previamente un cambio destilativo de disolvente.

ESQUEMA 10:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas P1 a P7

donde R ¹¹ a R ¹⁷ , X, Y y Z pueden tener los significados indicados anteriormente, en particular donde es X, Z = O, S y Y = -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH2-C(CH3)2-CH2-.

La aminocetona se transforma en primer lugar en un disolvente adecuado (por ejemplo MTBE) o mezcla de disolventes y un exceso de un ácido adecuado (por ejemplo ácido clorhídrico) en la correspondiente sal y a continuación se hace reaccionar con el correspondiente dialcohol, ditiol o tioalcohol. A continuación se procesa por regla general extractivamente de manera acuosa y el producto se aísla mediante separación destilativa del disolvente. Siempre que sea necesaria una purificación adicional, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía.

ESQUEMA 11:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas V3, V 4; P ⁸ , P9, P10, P11 P12

donde R ¹¹ a R ¹⁷ , X, Y y Z pueden tener los significados indicados anteriormente, y por ejemplo es R ¹¹ , R ¹² = H o estos dos restos junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo carbocíclico con 5, 6 o 7 átomos de C.

Para la síntesis de los análogos tri- o bien tetracíclicos de las cetonas V3 o bien V4 se comienza de manera ideal por un anhídrido B1 y un ^-aminoácido B2, que pueden hacerse reaccionar, tal como se muestra en el ejemplo de preparación H1-20 de referencia estéricamente exigente, mediante agitación de las dos sustancias a una temperatura adecuada para dar compuestos del tipo B3. Para la preparación de un fosforano B5 se activa el grupo ácido de un compuesto B3 mediante reacción para dar el cloruro de ácido o un anhídrido y a continuación con un fosforano B4 para dar un compuesto B5. La función éster producida se descarboxila en la etapa siguiente y el fosforano liberado se cicla en una reacción de Wittig para dar una cetona B6 insaturada. Para finalizar se cetaliza bajo catálisis ácida con un ditiol, diol o tioalcohol para dar un compuesto B8, donde, dependiendo de las condiciones de reacción, puede producirse también un producto de adición B9. Siempre que tras el procesamiento extractivo sea necesaria una purificación adicional, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía.

ESQUEMA 12:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas P13

donde R ¹⁴ a R ¹⁷ , X, Y y Z pueden tener los significados indicados anteriormente.

La cetona, con adición de un agente deshidratante (por ejemplo tamiz molecular de 4 Á, sulfato de magnesio), se mezcla con un exceso de ditiol, diol o tioalcohol y un ácido o ácido de Lewis (por ejemplo cloruro de cinc). La mezcla de reacción se agita a una temperatura de reacción adecuada y a continuación por regla general se procesa extractivamente de manera acuosa. Siempre que sea necesaria una purificación adicional, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía.

ESQUEMA 13:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas P14, P15, P16, P17

La preparación de análogos con respecto a P14 y P15 discurre según las siguientes instrucciones bibliográficas, así como los modos de procedimiento indicados en la parte experimental. (en el presente documento ya no se menciona de manera explícita):

A. M. Islam, R. A. Raphael, J. Chem. Soc. 1955, 3151-3154. Bosch, Joan; Rubiralta, Mario; Moral, Montserrat; Arino, Joaquin. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1986), ( ⁸ ), 1533-9. M. Chiurato, S. Routier, Y. Troin, G. Guillaumet, Eur. J. Org. Chem 2009, 3011-3021

Los análogos de O,O-acetal con respecto a P14 y P15 pueden transformarse en los correspondientes tiocetales tal como sigue: El cetal de oxígeno se disuelve en un disolvente (por ejemplo diclorometano) y se mezcla con un exceso del ditiol o tioalcohol, así como un ácido de Lewis (por ejemplo eterato de dietilo de trifluoruro de boro). La mezcla de reacción se agita a temperatura de reacción adecuada y a continuación por regla general se procesa de manera acuosa en condiciones de neutralización. Siempre que tras la separación del disolvente orgánico sea necesario una purificación adicional de los productos, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía en columna.

ESQUEMA 14:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas V8 y V9

donde R ¹¹ a R ¹⁷ pueden tener los significados indicados anteriormente y por ejemplo es R ¹¹ , R ¹² = H o estos dos restos junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo carbocíclico con 5, ⁶ o 7 átomos de C.

El carboxilato de cumarina y un exceso de 1 -cicloalque-1-nilo-viniloxi-trialquil-silano (por ejemplo el compuesto de trimetilsilano) se disuelven en tolueno u otro disolvente orgánico adecuado y se agitan a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo reflujo). Para la disociación del grupo trialquilsililo se añade un exceso de un fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetrabutil-amonio y se continúa agitando a una temperatura adecuada (por ejemplo temperatura ambiente). (Como alternativa es posible también la disociación catalizada de manera ácida del sililenoléter para dar la cetona.) A este respecto puede resultar necesario intercambiar previamente de manera destilativa el disolvente usado hasta ahora por un disolvente más adecuado tal como THF. Como alternativa es posible también la disociación catalizada de manera ácida del sililenoléter para dar la cetona. Tras finalizar la reacción se procesa por regla general extractivamente de manera acuosa. Siempre que tras la separación del disolvente orgánico sea necesario una purificación adicional de los productos, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía en columna.

ESQUEMA 15:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas P18 a P27

El cetoéster se mezcla con un exceso de dialcohol, ditiol o tioalcohol, un catalizador ácido (por ejemplo Amberlyst 15) y un disolvente adecuado (por ejemplo tolueno) y se agita la mezcla a una temperatura adecuada (por ejemplo reflujo). Dado el caso resulta necesario retirar agua mediante adición de un agente deshidratante (por ejemplo tamiz molecular de 4 Á) o destilación azeotrópica de la mezcla de reacción. Tras finalizar la reacción se procesa por regla general extractivamente de manera acuosa. Siempre que tras la separación destilativa del disolvente orgánico sea necesario una purificación adicional de los productos, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía en columna.

ESQUEMA 16:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas V10 y V11

La realización de manera análoga a Peak, Robinson J. Chem. Soc., 1936, 759-762 o bien J. Chem. Soc., 1937, 1581 1583.

ESQUEMA 17:

Preparación de compuestos análogos con respecto a compuestos de fórmulas P28 a P31

El cetoéster se mezcla con un exceso de diol, ditiol o tioalcohol, un catalizador ácido (por ejemplo Amberlyst 15) y un disolvente adecuado (por ejemplo tolueno) y se agita la mezcla a una temperatura adecuada (por ejemplo reflujo). Dado el caso resulta necesario retirar agua mediante adición de un agente deshidratante (por ejemplo tamiz molecular de 4 Á) o destilación azeotrópica de la mezcla de reacción. Tras finalizar la reacción se procesa por regla general extractivamente de manera acuosa. Siempre que tras la separación destilativa del disolvente orgánico sea necesario una purificación adicional de los productos, puede realizarse ésta mediante cristalización en un disolvente adecuado o mediante cromatografía en columna.

b) Vías de preparación generales para compuestos de acuerdo con la fórmula II

La preparación de compuestos representativos de fórmula II se ha descrito en el párrafo siguiente. Las distintas sustancias de partida necesarias para ello de fórmula general C-II y B-II se conocen igualmente o son accesibles según procedimientos conocidos.

La reacción se realiza por ejemplo en un disolvente orgánico apolar en presencia de un captador de ácido.

c) Vías de preparación generales para compuestos de acuerdo con la fórmula III

En la siguiente sección se describan varias vías de síntesis para compuestos de fórmula III con referencia a los procedimientos conocidos en la bibliografía:

Vía de síntesis 1:

La etapa a) se realiza según el principio de una reacción de Horner-Emmons, haciéndose reaccionar el compuesto ceto aromático con un compuesto fosfono adecuado (por ejemplo fosfonoacetato de P,P-bis(2,2,2-trifluoroetil)metílico, o dimetilmetoxicarbonilmetanofosfonato) (véase por ejemplo Sano, S. et al Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2002, 50, n.° 5, 706-709; Duan, Z.-C., et al Journal of organic Chemistry, 2010, 75, n.° 23, 8319-8321; Eguchit. et al; Tetrahedron Letters, 1992,33, 38, 5545-5546; Sano, S. et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2002, 50, n.° 9, 1300-1302; Chintareddy et al., Journal of Organic Chemistry, 2010, 75,21,7166-7174; WO2004/31116; Miller, D.J. et al., Organic and Biiomoelcular Chemistry, 2007, 5, 20, 3287-3298; WO2009/ 53443; Strehlke et al., Eur. J. of Med. Chem., 1979, 14, 238-242; Tashchuk et al., Sov. Prog. Chem., 1968, 34, 11,1148-1150; WO2005/40104; US 6,110,922; US 6.878.700; US2004/116518, WO2006/41404; WO2006/41405, WO2008/99415; EP 2189443; EP 2189440; WO2010/80537; US2005/26917; Luci, D. et al., Heterocycles 2004, 62, 1, 543-558; Berardi, f., et al., Bioorganic and Medical Chemistry, 2001,9, 5, 1325 - 1336; Singh, C. et al., J. Med. Chem., 2008, 51,23, 7561-7592. Gangjee, A. et al., Bioorganic and Medical Chemistry, 2006, 14, 24, 8341-8351; Sauerberg, P. et al.,J. Med. Chem., 2003, 46, 23, 4883-4894). El producto de reacción de la etapa a) se saponifica, se transforma en el cloruro de ácido y a continuación se amida, tal como se describe en el documento WO 2011/61330 para el tipo de estructura 3 de allí.

Vía de síntesis 2:

La etapa a) se realiza según el principio de una reacción de Horner-Emmons, haciéndose reaccionar el aldehido aromático con un compuesto fosfono adecuado (véase por ejemplo Ebdrup, S. et al, Journal of Medical Chemistry, 2003,46, n.° 8, 1306-1317; US2010/240636; WO 2008/108602; WO2004/20420; WO2004/31162; WO2004/41275; WO2009/46606; US6.258.850; US 2003/18207; WO2008/10238; US2010/144884; Siu, T. et al., Angewandte Chemie 2001, 113, 4849-4852). El producto de reacción de la etapa a) se saponifica, se transforma en el cloruro de ácido y a continuación se amida (tal como se describe por ejemplo en: Fürstner, A., et al., 2006, JACS, 128, 24, 8087-8094; Fürstner, A., et al., 2005, JACS, 127, 33, 11620-11621, US 6.362.210; Takada, K. et al., Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2010, 20, 4, 1330-1333; US 3.072.649).

Vía de síntesis 3:

En la etapa a) se hace reaccionar, según el principio de una reacción de Perkin, el aldehido aromático con un anhídrido de ácido dicarboxílico en presencia de una base para dar el producto intermedio de ácido cinámico (véase por ejemplo J.R. Johnson, Org. React. 1942, 1, 210-266; Hagishita, S. et al., Journal of medical Chemistry 1996, 39, 19, 3636 3658; Müller et al., 1944, Chemische Berichte, 77/79, 766-774; Verma, et al., Medical Chemistry Research, 2004, 13, 8-9, 660-676; US 2003/232862; EP-A-1577290; Chiriac, C. et al., Revue Romaine de Chimie, 2005, 50, 7-8, 627-631; v. Miller, Chemische Berichte, 1890, 23, 1899, Hamer, D. et.al, J. Chem. Soc., 1964, 1847-1848;). El producto de reacción de la etapa a) se saponifica, se transforma en el cloruro de ácido y a continuación se amida, tal como se describe en el documento WO 2011/61330 para el tipo de estructura 3 de allí.

Vía de síntesis 4:

En la etapa a) se transforma, según el principio de una reacción de Reformatsky, la cetona aromática con éster de ácido carboxílico sustituido con bromo en presencia de cinc en el producto intermedio de éster aromático insaturado (véase por ejemplo S. Reformatsky, 1887, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 20, 1210-1211, R.L. Shriner, 1946, Org Reaction, 1, 434-460). El producto de reacción de la etapa a) se saponifica, se transforma en el cloruro de ácido y a continuación se amida, tal como se describe en el documento WO 2011/61330 para el tipo de estructura 3 de allí.

Vía de síntesis 5:

La reacción del ácido 13-ceto-carboxílico aromático de acuerdo con la etapa a) se realiza de manera en sí conocida. Ésta se ha descrito para distintos reactivos en el estado de la técnica (véase por ejemplo Xiao, Y., 2009 chemical communications, 3594-3596; Li, H. et al Organic Letters 2009, 4176 - 4179;Chen Y.-F. et al., 2010 Advanced Synthesis and Catalysis 352, 7, 1163-1168; Wang, H. et al., Tetrahedron letters 2005, 46, 6, 963 - 966; Bunce, R. A., et al.; Journal of Heterocyclic Chemistry; 2007, 44; 5; 1051 - 1057; Gomez, V. et al., Journal of Organic Chemistry; 1994, 59, 5, 1219-1221; Okimoto, M., et al., Synlett; 2005, 16, 2507 - 2509; Lou, S. et al., Journal of Organic Chemistry; 2007, 72, 26; 9998 - 10008; Emelina, E. E. et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii 1987, 23, 12, 2565 - 2570,2263- 2268; Gompper, R. et al., Chemische Berichte; 1981, 114, 8, 2866 - 2883; Bunce, R. et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 25, 7143 - 7148; Yang, T. et al.,Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, 26, 9140 - 9141; Tanikaga, R. et al., Chemistry Letters, 1985),1583 - 1586; Renaud, J.-L. et al., Tetrahedron, 1999, 55, 16, 5113 - 5128; Verhe, R. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 24, 3649 - 3660; Pfleger, et al., Chemische Berichte, 1957, 90, 2404-2409; Temnikova,T.I. et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1966, 2, 7, 1168 - 1171,1160 - 1162; Ershov,B.A. et al.; Zhurnal Organicheskoi Khimii;1969, 5, 1378 - 1383,1346 - 1350). Se conocen distintos métodos para la realización de la etapa b) igualmente por el estado de la técnica (véase por ejemplo Gompper, R, et al., Chemische Berichte, 1981, 114, 8, 2866 - 2883; Arndt et al, Chemische berichte 1938, 71, 1631 - 1639; Claisen, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1917, 413, 274). Tras la saponificación y transformación en el cloruro de ácido se realiza a continuación una amidación para dar el producto final (tal como se describe por ejemplo en: Fürstner, A., et al., 2006, JACS, 128, 24, 8087-8094; Fürstner, A., et al., 2005, JACS, 127, 33, 11620-11621, US6.362.210; Takada, K. et al., Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2010, 20, 4, 1330-1333; US 3.072.649).

Vía de síntesis 6:

La preparación de formas a,p-saturadas de compuestos de fórmula general III se realiza por ejemplo mediante reducción dirigida de los correspondientes precursores insaturados, obtenidos según una de las vías de síntesis 1 a 5 (variante a)) (véase Desai et al., Tetrahdron Lett., 5963-5965, 2001) o mediante amidación de precursores de ácido carboxílico a,p-saturados en sí conocidos tal como se describen por ejemplo en el documento W o 2011/61330 para el tipo de estructura 3 de allí y dado el caso en presencia de bases, tal como NEt ³ , (variante b)).

Otros aspectos de la presente invención resultan de los siguientes ejemplos así como de las reivindicaciones adjuntas.

Parte experimental

Los siguientes ejemplos sirven para la ilustración de la invención. Siempre que no se indique lo contrario, se refieren todas las indicaciones de contenido al peso. En tanto que no se realicen otras indicaciones, se usan para la realización de los siguientes experimentos métodos habituales, familiares para el respectivo experto en el campo de la síntesis orgánica, de la formulación y de la bioquímica.

Los principios activos de fórmulas I, II y III son o bien compuestos en sí conocidos o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos por el experto en el campo de la síntesis orgánica.

La invención se describe ahora mediante los siguientes ejemplos de realización.

1. Ejemplos de referencia

Ejemplo de referencia 1 - Clonación de TRPM8 humano

El punto de partida para la clonación del receptor TRPM8 humano es un banco de ADNc LnCaP. Éste puede obtenerse comercialmente por ejemplo (por ejemplo empresa BioChain, Hayward, USA) o puede prepararse a partir de la línea de células de adenocarcinoma de próstata humana sensible a andrógenos LnCaP (por ejemplo ATCC, CRL1740 o ECACC, 89110211) usando kit convencionales.

La secuencia de TRPM8 codificante (WO 2010/026094; así como http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694) puede amplificarse por PCR usando procedimientos convencionales y clonarse. El gen TRPM8 humano así aislado se usó para la preparación del plásmido plnd_M8, cuya construcción se ilustra mediante el diagrama de plásmido de acuerdo con la figura 2 del documento W o 2010/026094.

Como alternativa a esto puede prepararse el gen TRPM8 también de manera sintética.

Ejemplo de referencia 2 - Generación de las células de ensayo HEK293

Como sistema de células de ensayo se preparó con el ADN de TRPM8 humano (véase plásmido anterior plnd-M8) una línea celular HEK293 transfectada de manera estable. Se prefiere a este respecto HEK293 que ofrece a través del plásmido introducido la posibilidad de inducción de la expresión de TRPM8 por medio de tetraciclina.

Los procedimientos para la preparación de sistemas de células de ensayo adecuados se conocen por el experto. Así puede deducirse la preparación de las células usadas de acuerdo con la invención de las indicaciones en Behrendt H.J. et al.,, Br. J. Pharmacol. 141,2004, 737-745 o de la tesis de Behrendt "Vergleichende funktionale Untersuchungen des Hitze-Capsaicin-Rezeptors (TRPV1) und des Kalte-Menthol-Rezeptors (TRPM8) in rekombinanten und nativen Zellssystemen", accesible en http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/BehrendtHansJoerg/diss.pdf.

Ejemplo de referencia 3- Ensayo para determinar moduladores de TRPM8

Se realiza un ensayo, comparable con el ensayo descrito ya en la bibliografía de Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol.

141, 2004, 737-745. La agonización o bien antagonización del receptor puede cuantificarse por medio de un colorante sensible a Ca2+ (por ejemplo FURA, Fluo-4 etc.). Los agonistas provocan sólo un aumento de la señal de Ca2+; los antagonistas provocan, en presencia de por ejemplo mentol, una reducción de la señal de Ca2+ (en cada caso detectado a través del colorante Fluo-4, que tiene mediante Ca2+ otras propiedades de fluorescencia).

En primer lugar se prepara de manera en sí conocida en frascos de cultivo celular un cultivo fresco de células HEK transformadas. Las células de ensayo HEK293-TRPM8 se desprenden por medio de tripsina de los frascos de cultivo celular y se siembran en placa 40.000 células/pocillo con 100 pl de medio en placas de 96 pocillos (Greiner # 655948 revestida con poli-D-lisina). Para la inducción del receptor TRPM8 se añade al medio de crecimiento tetraciclina (DMEM/HG, 10 % de FCS libre de tetraciclina, 4 mM de L-glutamina, 15 pg/ml de blasticidina, 100 pg/ml de higromicina B, 1 pg/ml de tetraciclina). Al día siguiente se cargan las células con colorante Fluo-4AM y se realiza en ensayo. Para ello se procede tal como sigue:

- Adición de en cada caso 100 pl/pocillo de solución de color kit Ca-4 K (RB 141, Molecular Devices) en cada caso en 100 pl de medio (DMEM/HG, 10 % de FCS libre de tetraciclina, 4 mM de L-glutamina, 15 pg/ml de blasticidina, 100 pg/ml de higromicina B, 1 pg/ml de tetraciclina)

- Incubación en incubadora, 30 minutos / 37 °C / 5 % de CO ² , 30 minutos / TA

- Preparación de las sustancias de ensayo (diferentes concentraciones en 200 pl de tampón HBSS), así como de controles positivos (diferentes concentraciones de mentol, icilina o bien ionomicina en 200 pl de tampón HBSS) y controles negativos (sólo 200 pl de tampón HBSS)

- Adición de las sustancias de ensayo en cantidades de 50 pl/pocillo y medición de la modificación de fluorescencia (por ejemplo en el aparato de ensayo FLIPR, Molecular Devices o NovoStar, BMG) con 485 nm de excitación, 520 nm de emisión, y evaluación de la intensidad de acción de las distintas sustancias/concentraciones y determinación de los valores CE50

Las sustancias de ensayo se usan por triplicado en concentraciones de 0,1 - 200 pM en el ensayo. Normalmente se tienen preparados los compuestos en soluciones de DMSO y para el ensayo se diluyen hasta obtener una concentración máxima de DMSO del 2 %.

La evaluación muestra de manera sorprendente que de acuerdo con la invención pudieron facilitarse por primer vez agonistas de TRPM8, que se diferencian estructuralmente de agonistas ya conocidos, tal como (-) mentol, icilina y otros moduladores descritos por Behrendt H.J. et al. ,in Br. J. Pharmacol. 141,2004, 737-745 (véase la tabla 1 de allí), significativamente y muestran además parcialmente actividades mejores que (-) mentol, o bien actúan con intensidad comparable como icilina.

Siguen algunos ejemplos de preparación concretos para compuestos de fórmula general I anterior:

2. Ejemplos de preparación

Ejemplo de preparación H1-8: Preparación del precursor V1

Se añaden conjuntamente de manera análoga a Szantay et al., Heterocycles, 1977, 1793

15 g (0,11 mol, 1,0 eq) de 3,4-dihidroisoquinolina (A), 28,4 g (0,23 mol, 2,0 eq) de 1-acetilciclohexeno (B), 0,77 g (0,011 mol, 0,1 eq) de cloruro de metilamonio y 150 ml de etanol y se calientan durante 64 h hasta reflujo. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se mezcla con 100 ml de iPrOH. La solución caliente se inocula y se añaden durante 15 min 8 ml de agua. La mezcla se enfría hasta 0-5 °C y se filtra. El sólido se lava con 20 ml de iPrOH y se seca durante la noche en el flujo de nitrógeno.

Rendimiento (V1): 15,7 g (54 %) con una pureza de HPLC del 99 % en superficie

N.° CAS de producto: 1424-91-5

Ejemplo de preparación H1-9: Preparación del precursor V2

5g (38 mmol, 1,0 eq) de 3,4-dihidroisoquinolina (A), 4,6 g (42 mmol, 1,1 eq) de 1-acetilciclopenteno (C), 0,13 g (1,9 mmol, 0,05 eq) de cloruro de metilamonio y 63 ml de etanol y se calientan durante 14 días con reflujo. La mezcla de reacción se concentra y se mezcla con 60 ml de HCl 1 N acuoso y 50 ml de EtOAc. Las fases se separan, la fase orgánica se desecha y la fase acuosa se mezcla gota a gota con solución acuosa al 25 % de hidróxido de sodio hasta que se consigue un valor de pH de 9-10. El sólido cristalizado se separa por filtración y se lava con 100 ml de agua. Éste se seca en el flujo de nitrógeno durante la noche y se recristaliza en EtOH.

Rendimiento (V2): 2,6 g de sólido con una pureza de HPLC del 100 % en superficie.

N.° CAS de producto: 1424-86-5

Ejemplo de preparación H1-10: Preparación del compuesto P1

1 g (3,9 mmol, 1 eq) de cetona V1 se mezcla con 5 ml de MTBE y a continuación con 4,8 ml de HCl 1 N en metanol. La solución producida se concentra en frío y a continuación se mezcla con 5 ml de etilenglicol. Se destila otra vez y se agita la solución a continuación durante 5 h a 75 °C. Se enfría hasta temperatura ambiente y se mezcla la solución con 5 ml de solución saturada de carbonato de sodio y 10 ml de agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae posteriormente con 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan 3 veces con en cada caso 25 ml de agua y a continuación se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se separa con presión reducida y se cristaliza el residuo en éter de petróleo. Los cristales se separan por filtración con succión y se secan a vacío.

Rendimiento (P1): 710 mg (61 %) con una pureza de HPLC del 92,4 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,2-7,0 (m, 4 H); 4,13-3,90 (m, 4 H); 3,69 (d, 1 H); 3,42-3,33 (m, 1 H); 3,08-2,94 (m, 1 H); 2,83-2,70 (m, 1 H); 2,43-2,15 (m, 4 H); 1,90-1,59 (m, 5 H); 1,40-1,13 (m, 4 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-11: Preparación del compuesto P2

1 g (3,9 mmol, 1 eq) de cetona V1 se mezcla con 5 ml de MTBE y a continuación con 4,8 ml de HCl 1 N en metanol. La solución producida se concentra en frío y a continuación se mezcla con 7,5 ml de 1,3-propanodiol. Se destila otra vez y se agita la solución a continuación durante 45 h a 75 °C. Se enfría hasta temperatura ambiente y se mezcla la solución con 5 ml de solución saturada de carbonato de sodio y 10 ml de agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae posteriormente con 5 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan 3 veces con en cada caso 25 ml de agua y a continuación se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se separa con presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P2): 890 mg (73 %) con una pureza de HPLC del 82,9 % en superficie (contiene aproximadamente el 15 % de material de partida)

RMN-1H (CDCla): 7,25-6,95 (m, 4 H); 4,16-4,05 (m, 2 H); 3,92-3,72 (m, 2 H); 3,63 (d, 1 H); 3,36-3,18 (m, 2 H); 3,05 2,75 (m, 2 H); 2,44-2,34 (m, 1 H); 2,20-1,97 (m, 3 H); 1,83-1,68 (m, 2 H); 1,54-1,08 (m, 8 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-12: Preparación del compuesto P3

1 g (3,9 mmol, 1 eq) de cetona V1 se mezcla con 2 ml de MTBE y a continuación con 1,5 ml de HCl 1,25 N en dioxano. La solución producida se concentra en un rotavapor y a continuación se transfiere con 1,2 g (3 eq) de neopentilglicol y 3 ml de d Ms O a un matraz de reacción. Se agita durante una semana a 70-75 °C. Para el procesamiento se añaden 10 ml de solución saturada de carbonato de sodio, 20 ml de agua y 10 ml de EtOAc. La fase orgánica se lava 2 veces con en cada caso 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un rotavapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P3): 450 mg (34 %) con una pureza de HPLC del 90,8 % en superficie.

RMN-1H (CDCla): 7,20-7,03 (m, 4 H); 3,83 (tr, 2 H), 3,62 (d, 1 H); 3,44 (d, 1 H); 3,234 (d, 2 H); 3,17 (d, 1 H); 3,05 (m, 1 H); 2,83-2,75 (m, 1 H); 2,46-2,35 (m, 2 H); 2,21-2,11 (m, 2 H); 1,85-1,71 (m, 2 H); 1,58-1,08 (m, 6 H); 1,22 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-13: Preparación del compuesto P4

Se disponen 1,3 g de agua y se mezclan lentamente con 2,3 g (6 eq) de ácido metanosulfónico. Se añaden 0,55 g (1,5 eq) de etanoditiol y a continuación 1 g (3,9 mmol) de cetona V1. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y se añade lentamente a una mezcla de 12 ml de tolueno y 5 ml de NaOH al 25 %. Se agita durante 5 min y a continuación se separan las fases. La fase orgánica se lava tres veces con en cada caso 5 ml de agua, se concentra y el residuo se cristaliza en heptano/MTBE con adición de algunas gotas de iPrOH.

Rendimiento (P4): 580 mg (45 %) con una pureza de HPLC del 93,4 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,24-6,99 (m, 4 H); 3,70 (d, 1 H); 3,43-3,15 (m, 5 H); 3,05-2,93 (m, 1 H); 2,76 (d, 2 H); 2,40-2,10 (m, 5 H); 1,88-1,62 (m, 3 H); 1,52-1,37 (m, 1 H); 1,37-1,12 (m, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-14: Preparación del compuesto P5

Se disponen 1,3 g de agua y se mezclan lentamente con 2,3 g (6 eq) de ácido metanosulfónico. Se añaden 0,64 g (1,5 eq) de 1,3-propanoditiol y a continuación 1 g (3,9 mmol) de cetona V 1. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se añade lentamente a una mezcla de 12 ml de tolueno y 5 ml de NaOH al 25 %. Se agita durante 5 min y a continuación se separan las fases. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P5): 605 mg (45 %) con una pureza de HPLC del 93,8 % en superficie.

RMN-1H (CDCla): 7,20-7,00 (m, 4 H); 4,06 (d, 1 H); 3,40-3,29 (m, 1 H); 3,29-3,18 (m, 1 H); 3,18-3,04 (m, 2 H); 3,04 2,92 (m, 1 H); 2,84-2,55 (m, 4 H); 2,49-2,37 (m, 1 H); 2,35 (d, 1 H); 2,26-2,00 (m, 3 H); 1,93-1,72 (m, 3 H); 1,72-1,61 (m, 1 H); 1,57-1,42 (m, 1 H); 1,38-1,02 (m, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-15: Preparación del compuesto P6

Se mezclan 0,8 g de cetona V2 con 40 ml de 1,3-propanodiol y 3 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitan durante 4 días a TA. Se añaden 20 ml de MTBE, 20 ml de solución saturada de hidrógeno de sodio y 80 ml de agua y se agitan durante 5 min. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae posteriormente 2 x con en cada caso 20 ml de MTBE y las fases orgánicas combinadas se lavan 2 veces con en cada caso 40 ml de agua. La fase de MTBE se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.

Rendimiento (P6): 1,1 g con una pureza de HPLC del 95,9 % en superficie (mezcla de isómeros 85:15).

RMN-1H (CDCla): 7,30-7,00 (m, 4 H); 4,11-3,38 (m, 5 H); 3,27-3,14 (m, 1 H); 3,10-2,97 (m, 1 H); 2,79-2,45 (m, 4 H); 2,26-1,53 (m, 10 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-16: Preparación del compuesto P7

Se mezclan 0,8 g de cetona V2 con 40 ml de etilenglicol y 3 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitan durante 4 días a TA. Se añaden 20 ml de MTBE, 20 ml de solución saturada de hidrógeno de sodio y 80 ml de agua y se agitan durante 5 min. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae posteriormente 2 x con en cada caso 20 ml de MTBE y las fases orgánicas combinadas se lavan 2 veces con en cada caso 40 ml de agua. La fase de MTBE se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.

Rendimiento (P7): 0,97 g con una pureza de HPLC del 97,2 % en superficie.

RMN-1H (CDCla): 7,26-7,00 (m, 4 H); 4,11-3,92 (m, 4 H); 3,58 (d, 1H); 3,28-3,18 (m, 1 H); 3,10-2,95 (m, 1 H); 2,78 2,72 (m, 1 H); 2,68 d, 1 H); 2,24 (d, 1 H); 2,13 (tr, 1 H); 2,07-1,52 (m, 8 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-17: Preparación del precursor V3

La preparación se realiza de manera análoga a Flitsch y Pandl, Liebigs Ann. Chem., 1987, 649.

N.° CAS (producto): 108292-84-8

Ejemplo de preparación H1-18: Preparación del compuesto P8

Se suspenden 254 mg (1,28 mmol) de cetona V3 y 256 mg de sulfato de magnesio en 1,3 ml (12 eq) de etanoditiol y se mezclan con agitación con 256 mg (1,5 eq) de ZnCh. Se agita durante dos días a temperatura ambiente y se mezcla la mezcla de reacción a continuación con 40 ml de diclorometano y 40 ml de agua. La fase acuosa se separa y se extrae aún dos veces con en cada caso 40 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice con heptano/EtOAc como eluyente.

Rendimiento (P8): 334 g (71 %) de aceite incoloro viscoso con una pureza de HPLC del 100 % en superficie RMN-1H (CDCla): 7,82 (d, 1 H); 7,68-7,55 (m, 1 H); 7,50 (tr, 1 H); 4,38 (d, 1 H); 3,56-3,24 (m, 5 H); 2,94 (d, 1 H); 2,32 (d, 1 H); 2,29-1,85 (m, 6 H); 1,47 (tr, 1 H), [ppm]

Ejemplo de preparación H1-19: Preparación del compuesto P9

Se suspenden 210 mg (1,05 mmol) de cetona V3 y 210 mg de sulfato de magnesio en 1,3 ml (12 eq) de 1,3-propanoditiol y se mezclan con agitación con 210 mg (1,5 eq) de ZnCh. Se agita durante 64 h a temperatura ambiente y se mezcla la mezcla de reacción a continuación con 40 ml de diclorometano y 40 ml de agua. La fase acuosa se separa y se extrae aún dos veces con en cada caso 40 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice con heptano/EtOAc como eluyente.

Rendimiento (P9): 229 mg (55 %) de resina incolora con una pureza de HPLC del 100 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,83 (d, 1 H); 7,68-7,53 (m, 2 H); 7,48 (tr, 1 H); 4,32 (d, 1 H); 3,59 (tr, 1 H); 3,05-2,91 (m, 3 H); 2,91 2,77 (m, 2 H); 2,58 (d, 1 H); 2,40-2,28 (m, 2 H); 2,13-1,88 (m, 4 H); 1,85-1,72 (m, 2 H); 1,53-1,37 (m, 2 H); 1,13 (tr, 1 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-20: Preparación del precursor Z1

Una mezcla de 14,8 g (100 mmol) de anhídrido ftálico (E) y 14,3 g (100 mmol) de ácido (1R, 2R)-2-aminociclohexanocarboxílico (D) se calienta durante 4h con agitación hasta 175 °C. Se enfría hasta temperatura ambiente y el aceite viscoso se suspende en 400 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava tres veces con en cada caso 60 ml de HCl 0,1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un rotavapor. El aceite amarillo claro, viscoso resultante se agita con 50 ml de heptano. El sólido blanco producido se separa por filtración, se lava 2 veces con en cada caso 5 ml de heptano y se seca a vacío.

Rendimiento (Z1): 27,3 g (100 %) con una pureza de HPLC del 100 %.

N.° CAS (producto): 755025-03-7

RMN-1H (CDCla): 11,2 -9,3 (s a, 1 H); 7,82-7,73 (m, 2 H); 7,73-7,57 (m, 2 H); 4,30 (tr, 1 H); 3,44 (tr, 1 H); 2,20-1,99 (m, 2 H); 1,99-1,28 (m, 6 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-20: Preparación del precursor Z2

Se disuelven 6,83 g (25 mmol) de ácido 2-ftalimidocidohexanocarboxílico (Z1) en 250 ml de diclorometano seco y se mezcla con 0,19 ml de DMF. La solución se enfría hasta de 0 °C a -10 °C y se mezcla a esta temperatura en el intervalo de 20 min con 29,7 g (250 mmol, 10 eq) de cloruro de tionilo. Se calienta hasta TA, la mezcla de reacción se agita posteriormente durante una hora a TA y se concentra en un rotavapor. El cloruro de ácido se suspende en THF y se añade gota a gota a una solución de 17,4 g (50 mmol, 2,0 eq) de trifenilfosforaniliden-acetato de etilo en 150 ml de THF a 19-27 °C en el intervalo de 90 min. A continuación se somete a reflujo la solución de reacción durante 8 h, precipitando un sólido blanco y coloreándose de rojo intenso la solución de reacción. Se enfría hasta TA, el sólido precipitado se separa por filtración a través de una frita y la torta de filtro se lava posteriormente con THF. Las lejías madre y de lavado combinadas se concentran en un rotavapor, para aislar el producto como espuma roja.

Rendimiento (Z2): 18,8 g con una pureza de HPLC del 55 % en superficie.

Ejemplo de preparación H1-22: Preparación del precursor Z3

Se disuelven 15 g (~20 mmol) de fosforano Z2 en 60 ml de ácido acético glacial y se calientan en presencia de 6 g (40 mmol, 2,0 eq) de yoduro de sodio durante 3 h con reflujo. La solución de reacción roja oscura se concentra en un rotavapor, el residuo marrón rojizo se suspende en 40 ml de metanol y se añade a una solución de 12 g (72 mmol, 3,6 eq) de yoduro de potasio en 120 ml de agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 60 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) y se secan sobre sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra en un rotavapor hasta un volumen de 20-40 ml y se mezcla con la misma cantidad de heptano. Se concentra posteriormente a vacío, quedando una espuma amarilla parduzca.

La espuma se disuelve en 40 ml de metanol y se mezcla con agitación a TA a través de un embudo de goteo con una mezcla de 16 ml de MeOH y 3,9 ml de solución de NaOMe (30 % en Me-OH). A continuación se agita durante 15 min a TA. La solución de MeOH marrón oscuro se vierte en 200 ml de mezcla de hielo/agua, de manera que tras agitación vigorosa precipita una mucosidad marrón. La solución acuosa se separa por decantación y se filtra el resto. El residuo marrón que se produce a este respecto se disuelve en diclorometano (aprox. 150 ml) y se separan posibles restos de agua a través de un embudo de decantación. La fase de diclorometano se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.

Rendimiento (Z3): 10,02 g (94 %) de espuma blanca parduzca

Ejemplo de preparación H1-23: Preparación del precursor V4

Se agitan 8 g (15 mmol) de fosforano Z3 con 500 m de xileno durante 2 días con reflujo. El disolvente se retira en un rotavapor y el aceite marrón que queda se pasa a través de una columna de gel de sílice. Se aíslan 1,75 g de producto, que se recristalizan en etanol.

Rendimiento (V4): 1,0 g (26 %) con una pureza de HPLC del 92,3 % y 391 mg con una pureza de HPLC del 63 %. RMN-1H (CDCla): 7,88 (d, 1 H); 7,77 (d, 1 H); 7,74-7,60 (m, 2 H); 6,07-5,98 (m, 1 H); 4,70-4,59 (m, 1 H); 2,95 (s, 1 H); 2,68-2,55 (m, 1 H); 1,98-1,84 (m, 1 H); 1,84-1,68 (m, 1 H); 1,58 (d, 1 H); 1,50-1,32 (m, 3 H); 1,32-1,17 (m, 1 H) [ppm] Ejemplo de preparación H1-24: Preparación del compuesto P10

Se suspenden 500 mg (1,97 mmol) de tetraciclo V4 y 400 mg (1,7 eq) de sulfato de magnesio en 2 ml (12 eq) de etanoditiol y se mezclan con agitación a TA con 400 mg (1,5 eq) de cloruro de cinc. Se agita durante 42 h a TA y se diluye a continuación para el procesamiento con 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La fase acuosa se separa y se extrae aún dos veces con en cada caso 50 ml de diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. El aceite amarillo viscoso resultante se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P10): 683 mg de aceite viscoso amarillo claro con una pureza de HPLC del 82 % en superficie RMN-1H (CDCla): 7,80-7,73 (m, 1 H); 7,62-7,39 (m, 3 H), 5,90 (s, 1 H); 4,39 (s, 1 H); 3,51-3,35 (m, 3 H); 3,35-3,21 (m, 1 H); 2,20-1,05 (m, 9 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-25: Preparación del compuesto P11 y P12

Se suspenden 269 mg (1,06 mmol) de tetraciclo V4 y 212 mg (1,7 eq) de sulfato de magnesio en 1,3 ml (12 eq) de 1,3-propanoditiol y se mezclan con agitación a TA con 212 mg (1,5 eq) de cloruro de cinc. Se agita durante 64 h a TA y se diluye a continuación para el procesamiento con 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La fase acuosa se separa y se extrae aún dos veces con en cada caso 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. El aceite amarillo resultante se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P11): 63 mg (17 %) de diastereómero 1

73 mg (20 %) de diastereómero 2

Rendimiento (P12): 151 mg (31 %)

Diastereómero 1 de P11

RMN-1H (CDCla): 7,78 (d, 1 H); 7,61 (d, 1 H); 7,54 (tr, 1 H); 7,47 (tr, 1 H); 5,79 (s, 1 H); 4,64 (s, 1 H); 3,06 (tr, 1 H), 2,97-2,70 (m, 3 H); 2,30 (d, 1 H); 2,23 -1,04 (m, 10 H) [ppm]

Diastereómero 2 de P11

RMN-1H (CDCla): 7,80 (d, 1 H); 7,66 (d, 1 H); 7,55 (tr, 1 H); 7,47 (tr, 1 H); 6,49 (s, 1 H); 3,97 (tr, 1 H); 3,79 (d, 1 H); 3,40 (tr, 1 H); 3,11 (tr, 1 H); 2,97-2,89 (m, 1 H); 2,84-2,74 (m, 1 H); 2,44 (d, 1 H); 2,22-2,15 (m, 1 H); 2,03-1,17 (m, 8 H) [ppm]

P12:

RMN-1H (CDCh): 7,78 (d, 1 H); 7,67-7,51 (m, 2 H); 7,44 (tr, 1 H); 4,02 (tr, 1 H); 3,38 (d, 1 H); 3,02 (tr, 1 H); 2,93-2,70 (m, 3 H); 2,70-2,57 (m, 4 H); 2,57-2,46 (m, 1 H); 2,44-1,18 (m, 15 H); 1,12 m, 1H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-26: Preparación del precursor V5

La preparación se realiza de manera análoga a Helv. Chim Acta, 2011, 94,1703-1717.

Ejemplo de preparación H1-27: Preparación del compuesto P13

Se suspenden 990 mg (4,0 mmol) de tetraciclo V5 y 800 mg (1,7 eq) de sulfato de magnesio en 4,0 ml (12 eq) de etanoditiol y se mezclan con agitación a TA con 800 mg (1,5 eq) de cloruro de cinc. Se agita durante 64 h a TA y se diluye a continuación para el procesamiento con 80 ml de diclorometano y 80 ml de agua (producto parcialmente insoluble). La fase acuosa se separa y la fase orgánica se concentra. El residuo se digiere en iPrOH/agua, se separa por filtración con succión y se lava con poco iPrOH. Se seca en el flujo de nitrógeno y el residuo se digiere otra vez en MeOH, se separa por filtración con succión y se seca.

Rendimiento (P13): 880 mg (68 %) de sólido amarillo con un contenido de aprox. El 70 % (contiene según RMN aún aprox. El 30 % de material de partida)

RMN-1H (DMSO-d6): 8,30-8,16 (m, 1 H); 8,04 (d, 1 H); 8,01 (d, 1 H); 7,91-7,78 (m, 1 H); 7,75-7,68 (m, 1 H); 7,60 (tr, 1 H); 7,53-7,44 (m, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 4,20-4,02 (m, 4 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-28: Preparación del precursor Z4

n.° de CAS: 3783-77-5

La preparación se realiza según: A. M. Islam, R. A. Raphael, J. Chem. Soc. 1955, 3151-3154.

Ejemplo de preparación H1-29: Preparación del precursor Z5

n.° de CAS: 87764-41-0

La preparación se realiza de acuerdo con:

Bosch, Joan; Rubiralta, Mario; Moral, Montserrat; Arino, Joaquin. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1986, (8), 1533-9.

Ejemplo de preparación H1-30: Preparación del compuesto P14

N.° CAS (producto intermedio; V6): 1174751-64-4

N.° CAS (producto, P14): 817554-52-2

Preparado de manera análoga: M. Chiurato, S. Routier, Y. Troin, G. Guillaumet, Eur. J. Org. Chem 2009, 3011-3021 Ejemplo de preparación H1-31: Preparación del precursor Z6

Se disuelven 5,43 g (25 mmol) de 4-ftalimidobutan-2-ona Z4 en 150 ml de tolueno, se mezclan con 4,28 g (56,25 mmol, 2,25 eq.) de 1,3-propanodiol y 0,24 g (1,25 mmol, 0,05 eq) de ácido para-toluenosulfónico monohidratado y se calienta durante 24 h en un separador de agua con reflujo. Se enfría hasta TA y se lava 3 veces con en cada caso 30 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las fases orgánicas combinadas se extraen una vez con 90 ml de EtOAc y se secan las fases orgánicas combinadas a través de sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. El aceite incoloro obtenido se cristaliza en heptano.

Rendimiento (Z6): 7,09 g con una pureza de HPLC del 88 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,89-7,80 (m, 2 H); 7,74-7,66 (m, 2H); 3,97-3,80 (m, 6 H); 2,11 (tr, 2 H); 1,84-1,72 (m, 1 H); 1,66 1,56 (m, 1 H); 1,48 (s, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-32: Preparación del precursor V7

Z6 Ml

Bajo atmósfera de nitrógeno se disponen 3,64 g (12,5 mmol) de compuesto Z6 y se disuelven en una mezcla de 100 ml de MeOH y 125 ml de THF. Se enfría hasta -15 °C y se añaden en porciones 0,71 g (18,75 mmol, 1,5 eq) de borohidruro de sodio. Se agita posteriormente durante 30 min a -15 °C y a continuación se calienta en el intervalo de 1 h hasta 0-5 °C.

Para el procesamiento se añaden 30 ml de agua y 75 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae la mezcla 3 veces con en cada caso 150 ml de diclorometano y una vez con 250 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se concentran en un rotavapor. El aceite rojo claro resultante se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (V7): 3,20 g (87 %, aceite incoloro);

RMN-1H (CDCla): 7,66-7,55 (m, 3 H); 7,52 (tr, 1 H); 6,45 (d, 1 H); 5,83 (d, 1 H); 3,91-3,77 (m, 4 H); 3,69-3,59 (m, 1 H); 3,43-3,34 (m, 1H); 2,08-1,87 (m, 2 H); 1,70-1,47 (m, 2 H); 1,37 (s, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-33: Preparación del compuesto P15

Se mezclan 2,77 g (10 mmol) de compuesto V7 con 200 ml de tolueno y 3,57 g (15 mmol, 1,5 eq.) de ácido paratoluenosulfónico monohidratado y se someten a reflujo durante 24 h en un separador de agua. La mezcla de reacción se enfría hasta TA y se lava con solución saturada de NaHCO ³ . La fase acuosa se extrae 2 veces con en cada caso 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran en un rotavapor. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P15): 321 mg (12 %, aceite amarillo claro, contenido del producto según RMN-13C: 55-60 %)

Ejemplo de preparación H1-34: Preparación del compuesto P16

Se disuelven 470 mg (1,92 mmol) de compuesto P14 en 25 ml de diclorometano y se mezclan a TA lentamente con 0,9 g (10 mmol, 5 eq.) de etanoditiol y 1,36 g (10 mmol, 5 eq.) de eterato de dietilo de trifluoruro de boro. Se agita durante 18 h a TA y a continuación se añade la mezcla de reacción a 25 ml de NaOH 2 N. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae 3 veces con en cada caso 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se separa el disolvente con presión reducida.

Rendimiento (P16): 532 mg (100 %)

RMN-1H (CDCh): 7,89-7,24 (m, 4 H); 4,59-4,44 (m, 2 H); 3,51-3,32 (m, 4 H); 3,25 tr, 1 H); 2,70 d, 1 H); 2,20 (d, 1 H); 2,07-1,96 (m, 1 H); 1,62 (tr, 1 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-35: Preparación del compuesto P17

Se disuelven 470 mg (1,92 mmol) de compuesto P14 en 25 ml de DCM y se mezclan a TA lentamente con 1,04 g (9,6 mmol, 5 eq.) de 1,3-propanoditiol y 1,36 g (9,6 mmol, 5 eq.) de eterato de dietilo de trifluoruro de boro. Se agita durante 18 h a Ta y a continuación se añade la mezcla de reacción a 25 ml de NaOH 2 N. La fase orgánica se separa y a continuación la fase acuosa se extrae 3 veces con en cada caso 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se separa el disolvente con presión reducida.

Rendimiento (P17): 578 mg (104 %)

RMN-1H (CDCla): 7,89-7,25 (m, 4 H); 4,76 (d, 1 H); 4,41-4,30 (m, 1 H); 3,40 (tr, 1 H); 3,01-2,81 (m, 5 H); 2,50-2,37 (m, 1 H); 2,07 (s a, 2 H); 1,77 (m, 1 H); 1,45 (tr, 1 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-36: Preparación del precursor V8

Se disuelven 23 g (105 mmol) de 3-cumarincarboxilato de etilo (H) y 34,9 g (141 mmol, 1,34 eq) de 1-ciclohex-1-enilviniloxitrimetil-silano (J) en 438 ml de tolueno y se llevaron a ebullición durante 22 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con 231 ml de t Hf y a continuación a 16 °C con 43,2 g (1,30 eq) de fluoruro de tetrabutilamonio. Se agita posteriormente durante 15 minutos a TA. Se añaden 500 ml de agua y 250 ml de MTBE, la mezcla se agita bien y las fases se separan. La fase acuosa se extrae posteriormente con 100 ml de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 500 ml de agua y a continuación se concentran en un rotavapor. El aceite resultante se mezcla con n-heptano, la mezcla de cristal obtenida se agita durante 15 min y se separa por filtración con succión. El residuo de filtro se lava posteriormente con 50 ml de iPrOH y a continuación se seca en el flujo de nitrógeno.

Rendimiento (V8): 25,5 g (71 %) con una pureza de HPLC del 97,9 % en superficie (dos diastereómeros 78:18) RMN-1H (CDCl ³ , isómero principal): 7,35-7,04 (m, 4 H); 4,14-3,93 (m, 2 H); 3,56 (dd, 1 H); 2,75-2,55 (m, 2H); 2,50 2,36 (m, 2 H); 2,17-2,03 (m, 2 H); 1,88-0,93 (tr, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-37: Preparación del precursor V9

Se disuelven 14 g (64,2 mmol) de 3-cumarincarboxilato de etilo (H) y 22,8 g (89,8 mmol, 1,40 eq) de 1-ciclopent-1-enil-viniloxi)-trimetil-silano (K) en 266 ml de tolueno y se llevaron a ebullición durante 24 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con 140 ml de THF y a continuación a 16 °C con 26,3 g (83,4 mmol, 1,30 eq) de fluoruro de tetrabutilamonio. Se agita posteriormente durante 15 minutos a TA. Se añaden 304 ml de agua y 152 ml de MTBE, se agita bien la mezcla y se separan las fases. La fase acuosa se extrae posteriormente con 61 ml de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 304 ml de agua y a continuación se concentran en un rotavapor. El aceite resultante se mezcla con 31 g de isopropanol, se enfría hasta 0 °C y el sólido precipitado se separa por filtración con succión. El residuo se lava con 10 ml de i-PrOH helado y a continuación con 10 ml de n-heptano a TA y se seca en el flujo de argón durante dos días.

Rendimiento (V9): 7,1 g (34 %) con una pureza de HPLC del 91,2 % en superficie

RMN-1H (CDCla, dos isómeros): 7,37-7,03 (m, 4 H, ambos isómeros); 4,16-3,98 (m, 2 H, ambos isómeros); 3,84 (dd, 1 H, un isómero); 3,62 (dd, 1 H, un isómero); 3,49-3,27 (m, 1 H, un isómero); 3,05-2,89 (m, 1 H, ambos isómeros); 2,68-2,20 (m, 3 H, ambos isómeros 1 H, un isómero); 1,92-1,19 (m, 5 H ambos isómeros); 1,06 (tr, 3 H, un isómero); 0,98 (tr, 3 H, un isómero) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-38: Preparación del compuesto P18

Se mezcla 1 g (2,9 mmol) de cetoéster V8 con 0,19 g (3,1 mmol, 1,05 eq) de etilenglicol, 10 ml de tolueno y 0,1 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se filtra, la solución resultante se concentra y el residuo se cristaliza en isopropanol en un baño de hielo. Se filtra, el residuo se lava con poco iPrOH frío y se seca en un armario de secado a 40 °C.

Rendimiento (P18): 0,54 g (48 %) con una pureza de HPLC del 92,9 % en superficie

RMN-1H (DMSO-da): 7,35-7,25 (m, 2 H); 7,17-7,05 (m, 2 H); 4,06-3,83 (m, 6 H); 3,46-3,33 (m, 1 H); 2,23-2,12 (m, 1 H); 2,04 -1,94 (m, 2 H); 1,87-1,75 (m, 2 H); 1,75 -1,65 (m, 2 H); 1,41-1,00 (m, 5 H); 1,80 (tr, 3 H); [ppm]

Ejemplo de preparación H1-39: Preparación del compuesto P19

Se mezcla 1,2 g (3,65 mmol) de cetoéster V9 con 0,45 g (7,3 mmol, 2,0 eq) de etilenglicol, 12,5 ml de tolueno y 0,12 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se añaden 200 mg de tamiz molecular de 4 Á y se calientan durante otras 4 h a reflujo. Se filtra, la solución resultante se lava dos veces con en cada caso 20 ml de agua y se concentra en un rotavapor.

Rendimiento (P19): 1,22 g (90 %) con una pureza de HPLC del 90,2 % en superficie

RMN-1H (CDCl ³ ): 7,31-6,96 (m, 4 H, ambos isómeros); 4,11-3,84 (m, 6 H, ambos isómeros); 3,73 (dd, 1 H, un isómero); 3,47 (dd, 1 H, un isómero); 3,19-3,09 (m, 1 H, un isómero); 2,48-2,15 (m, 2 H, ambos isómeros); 1,99-1,32 (m, 6 H, ambos isómeros 1 H un isómero); 1,05 (tr, 1 H, un isómero); 0,97 (m, 1H, un isómero) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-40: Preparación del compuesto P20

Se mezcla 1 g (2,9 mmol) de cetoéster V8 con 0,23 g (3,1 mmol, 1,05 eq) de 1,3-propanodiol, 10 ml de tolueno y 0,1 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se filtra, la solución resultante se concentra y se cristaliza en isopropanol en un baño de hielo. Se filtra, el residuo se lava con poco iPrOH frío y se seca en un armario de secado a 40 °C.

Rendimiento (P20): 0,65 g (56 %) con una pureza de HPLC del 73 % en superficie

RMN-1H (DMSO-d6): 7,41-7,28 (m, 2 H); 7,20-7,05 (m, 2 H); 4,14-3,82 (m, 5 H); 3,68-3,61 (d, 1 H); 3,24 (d, 1 H); 3,09 (m, 1 H); 2,50-0,91 (m, 13 H); 0,78 (tr, 1H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-41: Preparación del compuesto P21

Se mezcla 1,2 g (3,65 mmol) de cetoéster V9 con 0,56 g (7,3 mmol, 2,0 eq) de 1,3-propanodiol, 12,5 ml de tolueno y 0,12 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se añaden 200 mg de tamiz molecular de 4 Á y otra vez de 0,12 g de Amberlyst 15 y se calientan durante otras 88 h a reflujo. Se filtra y la solución resultante se concentra. El residuo se suspende en THF, se mezcla con 10 ml de 1,3-propanodiol, se concentra y tras adición de 0,12 g de Amberlyst 15 se agita durante la noche a 110 °C. Se enfría, se mezcla con 250 ml de agua y 100 ml de tolueno, la fase orgánica se separa y se lava aún 2 veces con en cada caso 30 ml de agua. La fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P21): 0,40 g (28 %) con una pureza de HPLC del 90,8 % en superficie

RMN-1H (CDCl ³ ): 7,19-6,98 (m, 4 H, ambos isómeros); 4,08-3,87 (m, 5 H, ambos isómeros); 3,81-3,72 (m, 1 H, ambos isómeros); 3,58 (dd, 1 H, un isómero); 3,33 (dd, 1 H, un isómero); 2,99-2,83 (m, 1 H, un isómero); 2,44-1,20 (m, 11 H, ambos isómeros); 1,06 (tr, 1 H, un isómero); 0,97 (m, 1H, un isómero) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-40: Preparación del compuesto P22

Se mezcla 1 g (2,9 mmol) de cetoéster V8 con 0,32 g (3,1 mmol, 1,05 eq) de neopentilglicol, 10 ml de tolueno y 0,1 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se filtra, la solución resultante se concentra y el residuo se cristaliza en isopropanol en un baño de hielo. Se filtra, la torta de filtro se lava con poco iPrOH frío y se seca en un armario de secado a 40 °C.

Rendimiento (P22): 0,78 g (62 %) con una pureza de HPLC del 81,7 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,41-7,28 (m, 2 H); 7,20-7,05 (m, 2 H); 4,07-3,87 (m, 3 H); 3,82 (d, 1 H); 3,68 (d, 1 H); 2,24-1,98 (m, 3 H); 1,78-1,64 (m, 3 H); 1,50-1,00 (m, 8 H); 0,97-0,86 (m, 1 H); 0,78 (tr, 3 H); 0,70 (s, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-43: Preparación del compuesto P23

Se mezcla 1,2 g (3,65 mmol) de cetoéster V9 con 0,56 g (7,3 mmol, 2,0 eq) de neopentiIgMcol, 12,5 ml de tolueno y 0,12 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a reflujo. Se añaden 200 mg de tamiz molecular de 4 Á y se calientan durante otras 4 h a reflujo. Se filtra y la solución resultante se concentra. El residuo se cristaliza en poca mezcla de MT-BE/heptano con un par de gotas de isopropanol en un baño de hielo. Se filtra y la torta de filtro se lava con poco heptano y se seca en un flujo de nitrógeno.

Rendimiento (P23): 1,25 g (83 %) con una pureza de HPLC del 88,2 % en superficie (dos isómeros)

Ejemplo de preparación H1-44: Preparación del compuesto P24

Se mezcla 1,0 g (2,9 mmol) de cetoéster V8 con 0,55 g (5,8 mmol, 2,0 eq) de etanoditiol, 10 ml de tolueno y 0,1 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 24 h a 60 °C. Se añaden 0,4 g de tamiz molecular de 4 Á y se agitan durante otra hora a 60 °C. Se filtra y la solución resultante se concentra. El residuo se suspende en diclorometano, la solución se lava con agua y dos veces con solución de NaHCO ³ y la fase orgánica se concentra.

Rendimiento (P24): 0,94 g (77 %) con una pureza de HPLC del 92,9 % en superficie

RMN-1H (CDCh): 7,32-6,95 (m, 4 H); 4,13-3,88 (m, 4 H); 3,48 (d, 1 H); 3,35-3,17 (m, 4 H); 2,43-2,22 (m, 3 H); 2,17 2,04 (m, 2 H); 1,91 (tr, 1 H); 1,76 (d, 2 H); 1,51-1,28 (m, 3 H); 1,24-1,10 (m, 1 H); 0,90 (tr, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-45: Preparación del compuesto P25

Se mezcla 1,2 g (3,65 mmol) de cetoéster V9 con 0,69 g (7,3 mmol, 2,0 eq) de etanoditiol, 12,5 ml de tolueno y 0,12 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a 80 °C. Se filtra y la fase orgánica se lava dos veces con en cada caso 15 ml de solución saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y una vez con agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento (P25): 1,20 g (81 %) con una pureza de HPLC del 93,7 % en superficie (dos isómeros)

RMN-1H (CDCla): 7,30-6,96 (m, 4 H); 4,10-3,95 (m, 2 H); 3,76 (d, 1 H, un isómero); d, 3,43 (d, 1 H, un isómero); 3,40 3,06 (m, 5 H); 2,72 -1,38 (m, 9 H); 1,05 (tr, 3 H, un isómero); 0,97 (tr, 3 H, un isómero) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-46: Preparación del compuesto P26

Se mezcla 1,0 g (2,9 mmol) de cetoéster V8 con 0,63 g (5,8 mmol, 2,0 eq) de 1,3-propanoditiol, 10 ml de tolueno y 0,1 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 24 h a 60 °C. Se añaden 0,4 g de tamiz molecular de 4 Á y se agitan durante otra hora a 60 °C. Se filtra y la solución resultante se concentra. El residuo se cristaliza en iPrOH, la suspensión se enfría en un baño de hielo y se filtra. La torta de filtro se lava con poco iPrOH y se seca en un armario de secado a vacío a 40 °C.

Rendimiento (P26): 0,85 g (67 %) con una pureza de HPLC del 98,9 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,32-6,98 (m, 4 H); 4,10-3,89 (m, 2 H); 3,74 (d, 1 H); 3,11-2,94 (m, 2 H); 2,87 (d, 1 H); 2,75 (d, 1 H); 2,70-2,55 (m, 1 H); 2,44-2,22 (m, 3 H); 2,13-1,96 (m, 2 H); 1,89-1,67 (m, 4 H); 1,56 (q, 1 H); 1,46 (d, 1 H); 1,33 (q, 1 H); 1,22-1,09 (m, 1 H); 0,92 (tr, 3 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-47: Preparación del compuesto P27

Se mezcla 1,2 g (3,65 mmol) de cetoéster V9 con 0,79 g (7,3 mmol, 2,0 eq) de 1,3-propanoditiol, 12,5 ml de tolueno y 0,12 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 20 h a 80 °C. Se filtra y la fase orgánica se lava con 15 ml de solución saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y con 10 ml de agua. La fase orgánica se concentra y el residuo de MTBE/heptano se cristaliza con pocas gotas de iPrOH.

Rendimiento (P27): 0,85 g (56 %) con una pureza de HPLC del 100 % en superficie (dos isómeros)

RMN-1H (CDCla): 7,32-6,99 (m, 4 H); 4,09-3,96 (m, 2 H); 3,93 (d, 1 H, un isómero); 3,69 (d, 1 H, un isómero); 3,15 2,73 (m, 4 H); 2,67-1,40 (m, 12 H); 1,05 (tr, 3 H, un isómero); 0,97 (tr, 3 H, un isómero) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-48: Preparación del precursor V10

La preparación se realiza de manera análoga: Peak, Robinson, J. Chem. Soc., 1936, 759-762 o Peak, Robinson, J. Chem. Soc., 1937, 1881-1583.

N.° CAS (producto): 99887-26-0

Ejemplo de preparación H1-49: Preparación del precursor V11

La preparación se realiza de manera análoga: Hawthorne, Robinson, J. Chem. Soc., 1936, 763.

N.° CAS (producto): 31301-53-8

Ejemplo de preparación H1-50: Preparación del compuesto P28

Se mezcla 1,5 g (5,94 mmol) de cetona V10 con 0,70 g (7,43 mmol, 1,25 eq) de etanoditiol, 10 ml de tolueno y 0,3 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante la noche a 80-100 °C. Se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se cristaliza en n-heptano y se seca en un armario de secado a vacío a TA.

Rendimiento (P28): 1,35 g (69 %)

RMN-1H (CDCla): 7,14-6,95 (m, 4 H); 3,34-3,05 (m, 5 H); 2,98 (d, 1 H); 2,81-2,60 (m, 2 H); 2,39-2,04 (m, 5 H); 1,92 1,71 (m, 2 H); 1,65 (tr, 1 H); 1,32 (s a, 3 H), 0,93-0,78 (m, 1 H) [ppm]

Ejemplo de preparación H1-51: Preparación del compuesto P9

Se mezcla 1,2 g (5,04 mmol) de cetona V11 con 0,52 g (5,54 mmol, 1,1 eq) de etanoditiol, 15 ml de tolueno y 0,2 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 2 h a 80-100 °C. Se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se cristaliza en n-heptano y se seca en un armario de secado a vacío a TA.

Rendimiento (P29): 0,60 g (38 %) con una pureza de HPLC del 88,4 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,69 (d, 1 H); 7,20-7,00 (m, 3 H); 6,43 (s, 1H); 3,47-3,20 (m, 3 H); 3,20-3,07 (m, 1 H); 2,91-2,75 (m, 2 H); 2,13-1,23 (m, 11H)[ppm]

Ejemplo de preparación H1-52: Preparación del compuesto P30

Se mezcla 1,5 g (5,94 mmol) de cetona V10 con 0,80 g (7,43 mmol, 1,25 eq) de 1,3-propanoditiol, 10 ml de tolueno y 0,3 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 26 h a 80-100 °C. Se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se cristaliza en n-heptano y se seca en un armario de secado a vacío a 30 °C.

Rendimiento: 1,06 g (52 %) con una pureza de HPLC del 90,0 % en superficie

RMN-1H (CDCla): 7,25-7,01 (m, 4 H); 3,50 (d, 1 H); 3,23 ((tr, 1 H); 3,04-2,63 (m, 5 H); 2,59 (dtr, 1 H); 2,37 (d, 1 H); 2,35-2,01 (m, 5 H); 1,96-1,70 (m, 3 H); 1,70-1,53 (m, 1 H); 1,51-1,22 (m, 3 H); 0,96-0,83 (m, 1 H) [ppm] Ejemplo de preparación H1-53: Preparación del compuesto P31

Se mezcla 1,2 g (5,04 mmol) de cetona V11 con 0,60 g (5,54 mmol, 1,1 eq) de 1,3-propanoditiol, 15 ml de tolueno y 0,2 g de Amberlyst 15 y se somete a ebullición durante 2 h a 80-100 °C. Se filtra, el filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna.

Rendimiento: 1,08 g (65 %)

RMN-1H (CDCla): 7,24-7,03 (m, 4 H); 3,03-2,63 (m, 8 H); 2,33-2,21 (m, 1 H); 2,16-1,61 (m, 7 H); 1,60-1,40 (m, 2 H); 1,35-1,18 (m, 2 H); 0,91-0,83 (m, 1 H) [ppm]

3. Ejemplos de formulación

En los siguientes ejemplos de formulación se usan, sin estar limitado a esto, como principio activo ("agonista de TRPM8") en particular compuestos de acuerdo con las tablas 1 y 2A a D.

a) Cuidado de la boca

Ejemplo de formulación FM-1: Colutorio

Los colutorios adecuados pueden prepararse según la siguiente formulación base:

Un colutorio de la siguiente composición se prepara:

continuación

Para la preparación de un colutorio se mezclan entre sí los componentes descritos anteriormente en las cantidades indicadas.

Ejemplo de formulación FM-2: Pasta de dientes

Las pastas de dientes adecuadas pueden prepararse según la siguiente formulación base:

Ejemplo de formulación FM-3: Goma de mascar

Las gomas de mascar adecuadas pueden prepararse según la siguiente formulación base:

En lugar del jarabe de glucosa y del azúcar en polvo pueden usarse para formulaciones "sin azúcar" también los alcoholes de azúcar manitol, xilitol y sorbitol, "palatinitol" y otros edulcorantes sintéticos, tal como sacarina, ciclamato, acesulfam-K y aspartamo.

b) Cuidado corporal

Ejemplo de formulación FK-1: Loción capilar

Preparación: Mezclar fase A. Añadir fase B y agitar hasta que se haya disuelto todo, Ajustar el valor de pH hasta pH 7,0.

Ejemplo de formulación FK-2: Gel para el cabello,

Preparación: Pesar los componentes de la fase A y homogeneizar. Disolver la fase B y agitar en la fase A. Ajustar el valor de pH hasta pH 6,9.

Ejemplo de formulación FK-3: Preparación protectora solar cosmética

En las siguientes formulaciones se describe una preparación protectora solar cosmética, que contiene una combinación de al menos pigmento inorgánico y filtro UV orgánico.

La preparación de las formulaciones mencionadas a continuación se realiza de la manera y modo habituales, conocidos por el experto.

Ejemplo de formulación FK-4: Crema para el cuidado corporal hidratante

Preparación: Calentar las fases A y B separadas hasta aprox. 80 °C. Agitar la fase B en la fase A y homogeneizar. Con agitación enfriar hasta aprox. 40 °C, Añadir la fase C y homogeneizar otra vez. Con agitación dejar enfriar hasta temperatura ambiente.

Ejemplo de formulación FK-5: Champú para el cuidado

Preparación: Mezclar y disolver los componentes de la fase A. Ajustar el valor de pH con ácido cítrico hasta 6-7.

Ejemplo de formulación FK-6: Gel de ducha

Ejemplo de formulación FK-7: Champú

continuación

Preparación: Mezclar y disolver los componentes de la fase A. Ajustar el valor de pH con ácido cítrico hasta 6-7. Ejemplo de formulación FK-8: Bálsamo para pies

Preparación: Calentar los componentes de las fases A y B separadas una de otra hasta aprox. 80 °C. Agitar la fase B en la fase A con homogeneización. Enfriar con agitación hasta aprox. 40 °C, añadir las fases C y D y homogeneizar posteriormente de manera breve. Con agitación enfriar hasta temperatura ambiente.

Ejemplo de formulación FK-9: Loción para la limpieza del rostro - tipo O/W

continuación

Preparación: Disolver la fase A. Agitar la fase B en la fase A. Introducir la fase C en las fases A y B combinadas. Disolver la fase D, agitar en las fases A, B y C combinadas y homogeneizar. Agitar posteriormente durante 15 min.

Ejemplo de formulación FK-10: Pulverización corporal

Preparación: Pesar los componentes de la fase A y disolver hasta transparencia.

Ejemplo de formulación FK-11: Gel para el cuidado de la piel

Ejemplo de formulación FK-12: Loción para después del afeitado

Preparación: Mezclar los componentes de la fase A. Disolver la fase B, introducir en la fase A y homogeneizar.

Ejemplo de formulación FK-13: Loción para después de tomar el sol

Preparación: Mezclar los componentes de la fase A. Agitar la fase B en la fase A con homogeneización. Neutralizar con la fase C y homogeneizar de nuevo.

Ejemplo de formulación FK-14: Loción de protección solar

Preparación: Calentar los componentes de las fases A y B separadas una de otra hasta aprox. 80 °C. Agitar la fase B en la fase A y homogeneizar. Calentar la fase C hasta aprox. 80 °C y con homogeneización agitar en las fases A y B combinadas. Con agitación enfriar hasta aprox. 40 °C, Añadir la fase D y homogeneizar otra vez.

Ejemplo de formulación FK-15: Apósito

Se dispersaron 50 partes de principio activo de acuerdo con el ejemplo de preparación H 3-7 en 100 partes de una solución de laurilsulfato de sodio al 10 % con fuerte agitación y calentamiento hasta 50 °C. En la emulsión producida se introdujeron mediante agitación 880 partes de una dispersión al 50 °% de acrilato de butilo y la dispersión de polímero que contiene principio activo obtenida se extendió por medio una rasqueta de extensión adecuada sobre una lámina de poliéster con 15 pm de espesor (empresa Kalle, D-Wiesbaden) y se secó a de 35 a 40 °C con humedad del aire controlada. Dependiendo del ajuste de la rasqueta se obtuvieron como resultado pesos por unidad de superficie de 5 mg/cm2, que pudieron elevarse más mediante aplicación múltiple. La película autoadhesiva así preparada con un contenido en principio activo del 5 % se dotó de una lámina de separación siliconada de poliéster (Scotch Pak 75 mu m, 3M) y se cortó en las dimensiones deseadas.

Las indicaciones de cantidad se refieren en cada caso a partes en peso.

c) Alimentos

Ejemplo de formulación FN-1: Pudín

Formulación (para 100 ml)

Preparación:

Calentar nueve décimos del agua hasta 43,3 °C. Disolver la leche en polvo desnatada en agua. Calentar el aceite hasta 60 °C y añadir carragenanos y vitaminas liposolubles al aceite. Introducir mediante mezclado el aceite en el producto. Añadir las partes constituyentes restantes excepto el almidón modificado, aroma de vainilla y mezcla previa de vitaminas. Homogeneizar la mezcla. Añadir lentamente el almidón. Añadir principio activo, vitaminas y aroma. Normalizar el contenido en sólidos. Calentar en unidades estériles y envasar en dosis.

d) Ejemplo de formulación FT-1: Acabado de material textil con principios activos que van a usarse de acuerdo con la invención

En primer lugar preparar una suspensión acuosa que contiene amilosa, mezclándose 570 g de agua desionizada con 10 g de un conservante habitual en el comercio. En el presente documento se disolvieron 20 g de carboximetilcelulosa, se añadieron a continuación 400 g de un almidón que contiene amilosa con un contenido en amilosa del 50 % en peso y se preparó con agitación una suspensión.

A continuación se realiza la preparación de baños acuosos con almidón que contiene amilosa según uno de los dos procedimientos siguientes:

Procedimiento 1: La respectiva suspensión se ajusta mediante dilución con agua hasta un contenido en almidón del 5 o del 15 % en peso.

Procedimiento 2: La respectiva suspensión se diluye en primer lugar con agua hasta un contenido en almidón del 5 o del 15 % en peso y a continuación se mezcla con 30 g/l de una dispersión al 30 % en peso, acuosa de poliuretano (no ionógena).

A continuación se realiza el acabado de un tejido con almidón que contiene amilosa y principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención:

Se trata una muestra de tejido de algodón con un peso por unidad de superficie de 124 g/m2 con uno de los baños preparados anteriormente por medio de un foulardado hasta obtener una absorción de baño del 80 % en peso, con respecto al peso del tejido. A continuación se seca durante 2 min a 120 °C.

A continuación se tratan las muestras de tejido así acabadas con una formulación de principio activo acuosa, aplicándose por foulardado sobre la muestra de tejido una emulsión/suspensión acuosa de un principio activo que va a usarse de acuerdo con la invención con un contenido en principio activo del 1 al 7 % en peso hasta obtener una absorción de baño del 79 - 80 % en peso. A continuación se secan las muestras de tejido así tratadas en una secadora doméstica hasta obtener una humedad residual del 15 %.

Los tejidos cargados con principio activo así preparados pueden someterse a estudio posteriormente entonces, tal como por ejemplo para determinar su acción refrescante con el contacto con la piel o su acción repelente sobre insectos.

Otros ejemplos de formulación

Ejemplo S-1 - Preparación de aromas con acción refrescante del tipo eucalipto-mentol usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Se mezclaron (todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso):

Los aromas así obtenidos se introdujeron en una masa de pasta de dientes convencional a base de ácido silícico en una concentración del 1,2 % en peso.

Ejemplo S-2 -Preparación de aromas con acción refrescante del tipo hierbabuena usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención.

Los aromas obtenidos se introdujeron con una concentración del 1,2 % en una masa de pasta de dientes, que estaba constituida en una proporción del 65 % por bicarbonato de sodio.

Ejemplo S-3 - Preparación de aromas con acción refrescante y una sensación de sabor aromática especiada usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención.

continuación

Los aromas así obtenidos se introdujeron en cada caso en una masa de pasta de dientes convencional a base de ácido silícico en una concentración del 1,2 % en peso.

Ejemplo S-4 - Preparación de aromas con acción refrescante y sabor a piróla usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Ejemplo S-5 - Preparación de aromas con acción refrescante y sabor a menta piperita usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Los aromas así obtenidos se introdujeron en cada caso en una masa de goma de mascar convencional sin azúcar en una concentración del 1,5 % en peso.

Ejemplo S-6 - Preparación de aromas con acción refrescante y sabor a hierbabuena usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Ejemplo S-7 - Preparación de aromas con acción refrescante y un sabor a canela aromático-especiado usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Se mezclaron (todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario en % en peso:

Ejemplo S-8 - Preparación de aromas para colutorios con acción refrescante usando las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención:

Los aromas se introdujeron en cada caso con una concentración del 0,15 % en peso en un colutorio listo para su uso, o bien con una concentración del 3 % en peso en un concentrado de colutorio.

Ejemplo S-9 - Pasta de dientes ('Silica opaque')

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Ejemplo S-10 - Pasta de dientes (base de carbonato de calcio)

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Ejemplo S-20 - Goma de mascar sin azúcar

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Ejemplo S-22 - Gomas de mascar sin azúcar

La base de goma de mascar K1 estaba constituida por el 2,0 % de caucho de butilo (copolímero de isobuteno-isopreno, MW = 400000, 6,0 % de poliisobuteno (MW = 43.800), 43,5 % de poli(acetato de vinilo) (MW = 12.000), 31,5 % de poli(acetato de vinilo) (MW = 47.000), 6,75 % de triacetina y 10,25 % de carbonato de calcio. La preparación de la base de goma de mascar K1 y de la goma de mascar puede realizarse de manera análoga al documento US 5.601.858. Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Ejemplo S-26 - Golosinas ('Hardboiled candy')

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Ejemplo S-27 - Polvo de bebida instantánea

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

Se disolvieron 45 g de este polvo de bebida instantánea en cada caso en 1000 ml con agitación. Las bebidas obtenidas tenían un sabor refrescante de cítricos, canela y hierbabuena.

Ejemplo S-31 - Preparación de un material extruido para la preparación de mezclas para bebidas con acción refrescante

Todas las indicaciones, a menos que se indique lo contrario, en % en peso.

continuación

Indicación de preparación (véase también el documento WO 03/092412):

Todas las partes constituyentes se mezclaron y se transportaron por dosificación puntual en una prensa extrusora de doble husillo. Las temperaturas de extrusión se encontraban entre 100 y 120 °C, la entrada de energía específica se encontraba en 0,2 kWh/kg. Los cordones que salen de la placa frontal de la prensa extrusora, dotada de orificios de 1 mm se cortaron directamente tras la salida de las boquillas mediante cuchillas giratorias para dar partículas con aprox. 1 mm de diámetro.

Ejemplo S-32 - Preparación de granulados de lecho fluidizado para la preparación de mezclas para bebidas con acción refrescante

En un aparato granulador del tipo representado en el documento EP 163 836 (con las siguientes características: diámetro de lecho fluidizado: 225 mm, boquilla pulverizadora: boquilla de dos sustancias; descarga clasificadora: clasificador en zig-zag; filtro: filtro de tubo flexible interno) se granula una solución que está constituida por el 44 % en peso de agua, 8 % en peso Aroma de limón, 3 % en peso Aroma tipo eucalipto-mentol (véase ejemplo S-1), el 13 % en peso de goma arábiga y el 32 % en peso de almidón hidrolizado (maltodextrina DE 15-19) así como algo de colorante verde. La solución se pulveriza a una temperatura de 32 °C en el granulador de lecho fluidizado. Para la fluidificación del contenido del lecho se introduce por soplado nitrógeno en una cantidad de 140 kg/h. La temperatura de entrada del gas fluidificador asciende a 140 °C. La temperatura del gas de escape asciende a 76 °C. Como gas clasificador se alimenta igualmente nitrógeno en una cantidad de 15 kg/h con una temperatura de 50 °C. El contenido del lecho fluidizado asciende a aprox. 500 g. La potencia de granulación asciende a aprox. 2,5 kg por hora. Se obtiene un granulado de flujo libre con un diámetro de partícula promedio de 360 micrómetros. Los granulados son redondos y presentan una superficie lisa. Debido a la pérdida de presión constante del filtro y del contenido del lecho que permanece constante igualmente puede partirse de condiciones estacionarias con respecto al proceso de granulación.

Ejemplo S-33 - Preparación de bolsas de té con té de rooibos o bien té negro y materiales extruidos del ejemplo S-31 o bien granulados del ejemplo S-32 para la preparación de bebidas de té con acción refrescante.

En cada caso se mezclaron 800 g de té de rooibos (Rooibos-Tee) en una vez con 33 g de los materiales extruidos del ejemplo S-31 y en una vez con 30 g de granulados del ejemplo de aplicación 32, se dividieron en porciones y a continuación se introdujeron en bolsas de té.

En cada caso se mezclaron 800 g de té negro (grado de hoja aventado) en una vez con 33 g de los materiales extruidos del ejemplo S-31 y en una vez con 30 g de granulados del ejemplo S-32, se dividieron en porciones y a continuación se introdujeron en bolsas de té.

Ejemplo de ensayo 1 - Evaluación del desarrollo temporal de las intensidades de frescor de los compuestos que van a usarse de acuerdo con la invención.

Las sustancias refrescantes que van a usarse de acuerdo con la invención se introdujeron en pasta de dientes de acuerdo con la tabla siguiente.

Tabla

continuación

Todas las indicaciones en % en peso

Las propiedades sensoriales de la pasta de dientes resultante se evaluaron mediante un papel entrenado (de 6 personas). Para ello se lavaron los dientes con la pasta de dientes que contenía los compuestos descritos en el presente documento en primer lugar durante 30 s, entonces se escupió la espuma de la pasta de dientes y se enjuagó la boca una vez con agua. Las personas de ensayo evaluaron la intensidad de la sensación de frío en una escala de 0 (ninguna sensación de frío) a 9 (sensación de frío extremadamente fuerte). La valoración de la sensación de frío se realizó en cada caso tras 30 s, 1, 5, 10, 20, 30, 45 y 60 min.

Como compuestos de acuerdo con la invención de las clases de estructura 1, 2 y 3 se sometieron a ensayo los compuestos.

Para la comparación se sometieron a ensayo pastas de dientes con la misma composición, que contenían como sustancia refrescante convencional N-etilamida de ácido mentano-3-carboxílico ("WS 3", s.a. US 4.150.052).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la modulación in-vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se pone en contacto el receptor con al menos un modulador, que se selecciona entre los siguientes compuestos:

(continuación)

continuación

(continuación)

y dado el caso en forma estereoisomérica pura o como mezcla de estereoisómeros.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se pone en contacto el receptor con al menos un compuesto que en un ensayo de actividad celular usando células, que expresan de manera recombinante el receptor TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones Ca2+.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto modulador actúa de manera agonista o antagonista sobre la permeabilidad celular de iones Ca2+.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto modulador es un agonista del receptor TRPM8.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la definición en la reivindicación 1,

a) para la inducción de una sensación de frío en un ser humano y/o animal para fines no terapéuticos;

6. Compuesto de acuerdo con la definición en la reivindicación 1,

b) para su uso como parte constituyente activo de un agente farmacéutico; o

7. Uso según la reivindicación 5, o compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que se usa un agente que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con las definiciones de una de las reivindicaciones 1 a 4 en una concentración de 0,1 ppm al 10 % en peso con respecto al peso total del agente para la obtención de una acción refrescante sobre la piel o la mucosa, que en comparación con la acción refrescante de un agente de igual composición, en el que únicamente el compuesto o los compuestos de acuerdo con las definiciones de una de las reivindicaciones 1 a 4 se han intercambiado por N-etilamida de ácido mentancarboxílico en igual concentración, se ha prolongado en al menos 10 minutos.

8. Agente que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el agente entre

b) alimentos, tal como helados, mousse, crema, bebidas, dulces,

d) agentes para el cuidado corporal, tal como agentes para el cuidado de la piel o del cabello, tales como crema solar, crema para quemaduras solares, lociones, champús, apósitos,

e) espumas y geles,

seleccionándose el compuesto según la reivindicación 1 entre los compuestos P1 a P13, P15 y P17 a P31; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisomérica pura o como mezcla de estereoisómeros.

9. Agente según la reivindicación 8, que comprende

y/o

b) una o varias sustancias aromáticas sin acción refrescante fisiológica y/o

c) una o varias sustancias de acción trigeminal o de enjuague bucal sin acción refrescante fisiológica

y/o

10. Producto que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre

a) productos textiles,

b) materiales de envase,

c) productos de tabaco;

d) remedios;

e) productos higiénicos, o

f) toallitas refrescantes,

11. Agente según una de las reivindicaciones 8 o 9 para su uso en la prevención contra, la lucha contra o la paliación de síntomas de tos, resfriado, inflamación, dolor de garganta o ronquera.

12. Compuesto de acuerdo con la definición según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos P1 a P13, P15 y P17 a P31; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisomérica pura o como mezcla de estereoisómeros.

13. Compuesto de acuerdo con la definición según la reivindicación 12, seleccionado entre los compuestos P4, P5 y P6; así como sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes; y dado el caso en forma estereoisomérica pura o como mezcla de estereoisómeros.