ES2860450T3 - Tratamiento de una enfermedad de la coagulación mediante la administración de VWF recombinante - Google Patents
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Abstract
Factor de von Willebrand recombinante (rVWF) para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand de tipo 3, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de una enfermedad de la coagulación mediante la administración de VWF recombinante
Antecedentes de la invención
Las enfermedades de la coagulación, tales como enfermedad de von Willebrand (VWD) y hemofilia, resultan generalmente de una deficiencia en la cascada de coagulación. “Enfermedad de von Willebrand” se refiere al grupo de enfermedades provocadas por una deficiencia de factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas sanguíneas a aglutinarse entre sí y pegarse a la pared de los vasos sanguíneos, lo que es necesario para la coagulación sanguínea normal. Hemofilia A se refiere a una deficiencia de actividad del factor VIII, mientras que hemofilia B se refiere a una deficiencia de factor IX. El tratamiento actual de estas coagulopatías incluye una terapia de sustitución usando preparaciones farmacéuticas que comprenden el factor de coagulación normal.
La terapia de sustitución en pacientes con VWD y hemofilia A implica la administración repetida de preparaciones que contienen factores de coagulación normales por medio de infusión intravenosa, lo que puede constituir una carga pesada en la vida de estos pacientes, particularmente cuando el acceso venoso es difícil de lograr. Sería ventajoso si la frecuencia de las infusiones pudiera reducirse. Una terapia potencialmente viable es estabilizar el factor VIII a través de su asociación con una segunda molécula, tal como factor de von Willebrand (VWF), con el resultado de que la semivida plasmática del factor VIII aumenta.
VWF es una glucoproteína circulante en plasma como una serie de multímeros que oscilan en tamaño entre aproximadamente 500 y 20000 kD. Se ha clonado la longitud completa del ADNc de VWF; el propolipéptido corresponde a los residuos de aminoácido 23 a 764 del prepro-VWF de longitud completa (Eikenboom et al. (1995) Haemophilia 1, 77 90). Las formas multiméricas de VWF se componen de subunidades polipeptídicas de 250 kD unidas entre sí por enlaces disulfuro. VWF media en la adhesión plaquetaria inicial al subendotelio de la pared de vasos dañada, presentando los multímeros más grandes actividad hemostásica potenciada. VWF multimerizado se une a la glucoproteína de superficie de plaquetas Gp1ba , a través de una interacción en el dominio A1 de VWF, facilitando la adhesión plaquetaria. Otros sitios en VWF median en la unión a la pared de vasos sanguíneos. Por tanto, VWF forma un puente entre la plaqueta y la pared del vaso que es esencial para la adhesión plaquetaria y hemostasia primaria en condiciones de alta tensión de cizallamiento. Normalmente, las células endoteliales secretan formas poliméricas grandes de VWF y esas formas de VWF, que tienen un peso molecular inferior surgen de la escisión proteolítica. Los multímeros de masas moleculares excepcionalmente grandes se almacenan en los cuerpos de Weibel-Pallade de las células endoteliales y se liberan tras la estimulación por agonistas tales como trombina e histamina.
Que la farmacocinética de FVIII es una función de los niveles de VWF está apoyado por varias observaciones previas. La reducción de la actividad de unión a FVIII en la enfermedad de von Willebrand (VWD), debido a o bien niveles reducidos de proteína VWF o bien afinidad de unión a FVIII disminuida, da como resultado niveles en estado estacionario reducidos de FVIII endógeno (resumido en Castaman et al., Disorders of Hemostasis 88(1); 94-108 (2003), y se ha propuesto una mejora de la supervivencia de VWF como estrategia viable para mejorar la estabilidad de FVIII (Denis et al., Thromb Haemost. Febrero de 2008; 99(2):271-8; Turecek et al., Blood, 2006, 108(11): Abstract 1002). Entre pacientes con hemofilia A grave, Fijnvandraat y colaboradores han demostrado una correlación entre los niveles de VWF antes de la infusión y la semivida de FVIII infundido (Fijnvandraat, et al., Br J Haematol. Octubre de 1995; 91 (2):474-6). En ese estudio, se observó que pacientes con el 200-300 % de niveles de VWF promedio tenían una semivida de FVIII de 15-29 horas en comparación con una media de 12,5 horas en pacientes con niveles de VWF normales. En otro estudio, se demostró que pacientes con sangre del grupo O tienen niveles de VWF significativamente inferiores y semividas de FVIII más cortas (15,3 horas) en comparación con aquellos con sangre del grupo A (19,7 horas) (Vlot, et al. Thromb Haemost. Enero de 2000; 83(1):65-9). Se ha mostrado que VWF modificado químicamente prolonga la supervivencia de rFVIII (Turecek et al., J. Thromb. Haemost. 9 de julio de 2007; 5(2) resumen disponible en: http/wvvw.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). Como tal, la coadministración de rVWF y rFVIII es una estrategia viable para el tratamiento de enfermedades de la coagulación tales como enfermedad de von Willebrand y hemofilia A.
Turecek et al., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, vol. 36, n.° 5, 2010, páginas 510 - 521 se refieren a la estructura y función de un candidato a fármaco de factor de von Willebrand recombinante.
Breve sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos y combinaciones para tratar una enfermedad de la coagulación administrando factor de von Willebrand recombinante (rVWF) solo o en combinación con factor VIII recombinante (rFVIII) a un sujeto que lo necesita, con el resultado de que aumenta la semivida in vivo del factor VIII.
En un aspecto, la presente invención proporciona factor de von Willebrand recombinante para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand de tipo 3, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según lo anterior, los métodos de la invención incluyen la coadministración al sujeto de factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y factor VIII recombinante (rFVIII).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF y rFVIII se administran juntos en una única composición.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 1,0 UI/kg de VWF:RCo y 150 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 2 UI/kg de VWF:RCo y 50 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 5 UI/kg de VWF:RCo y 40 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de VWF:RCo y 20 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF usado en métodos de la invención se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se produce a través de expresión en un ovario de hámster chino (cultivo de células CHO).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se producen a través de expresión en el mismo cultivo celular.
En realizaciones adicionales, y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada dos días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de dos veces a la semana.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga en aproximadamente 5 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en el que la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 2:1 y 1:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 3:2 y 1:3.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 1:1 y 1:2.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto
es de aproximadamente 3:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF tiene una actividad específica de aproximadamente 20-150 mU/|ig.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 60 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 70 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de manera que la semivida del factor VIII se prolonga en comparación con un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que: (a) el rVWF tiene una actividad específica mayor que el factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que la actividad específica de rVWF es de aproximadamente 20-150 mU/|ig; y (b) la semivida de FVIII es al menos 1,5 veces mayor que en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de manera que la semivida del factor VIII se prolonga en comparación con un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que: (a) el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, (b) el rVWF tiene una actividad específica mayor que el factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que la actividad específica de rVWF es al menos de aproximadamente 20-150 mU/|ig; y (c) la semivida de FVIII es al menos 1,5 veces mayor que en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración del rVWF es al menos el 90 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración es al menos el 100 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 36 horas tras la administración es al menos el 80 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 48 horas tras la administración es al menos el 50 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 6 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 12 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 18 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 24 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 36 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 48 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 72 horas tras la administración.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el método comprende coadministrar al sujeto factor VIII recombinante (rFVIII) y factor de von Willebrand recombinante (rVWF).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se administran juntos en una única composición.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 2:1 y 1:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 3:2 y 1:3.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 1:1 y 1:2.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es de aproximadamente 3:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se expresa en cultivo de células de mamífero.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII se expresa en cultivo de células de mamífero.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el cultivo de mamífero comprende células CHO.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se coexpresan en el mismo cultivo.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se purifican conjuntamente. En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se purifican por separado. En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, se reconstituye un complejo de rFVIII/rVWF antes de la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, se trata rVWF con furina antes de la reconstitución del complejo de rFVIII/rVWF.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el complejo de rFVIII/rVWF reconstituido se trata con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la furina es furina recombinante.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez al día.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada dos días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le coadministra rVWF no más de una vez cada tres días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada cuatro días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 1,5 Ul/kg de FVIII:C y 150 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de FVIII:C y 100 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 25 UI/kg de FVIII:C y 75 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 40 UI/kg de FVIII:C y 60 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración es al menos el 90 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración es al menos el 100 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 36 horas tras la administración es al menos el 80 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 48 horas tras la administración es al menos el 50 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF administrado al sujeto tiene una composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF administrado al sujeto tiene una composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 3 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 6 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 12 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 18 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 24 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 36 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 48 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 72 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza prolongando la semivida del rFVIII in vivo.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida de FVIII se prolonga en aproximadamente cinco horas en comparación con un paciente al que se le administra pdFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 36 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 48 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 72 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 90 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 120 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 168 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Un esquema del diseño del estudio que evalúa la tolerabilidad y seguridad tras dosis individuales de rVWF:rFVIII.
Figura 2. Datos farmacocinéticos. (A) proporciona datos PK para rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII. (B) proporciona datos sobre la pérdida progresiva de rVWF de alto peso molecular tras la exposición a ADAMTS13.
Figura 3. Datos farmacocinéticos que muestran la PK de FVIII para rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII.
Figura 4. Tabla que resume la demografía de pacientes para el estudio.
Figura 5. Datos farmacocinéticos del tratamiento con rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII de la cohorte 4A.
Figura 6. Datos de SDS-PAGE sobre la escisión de multímeros de VWF mediante ADAMTS13.
Figura 7. Datos farmacocinéticos del tratamiento con rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII de la cohorte 4A.
Figura 8. Resumen de acontecimientos adversos del estudio.
Figura 9. Datos de parámetros PK de rVWF del estudio.
Figura 10. Datos PK de rVWF del paciente 1.
Figura 11. Datos PK de rVWF del paciente 2.
Figura 12. Datos PK de rVWF del paciente 3.
Figura 13. Comparación de PK de rVWF en los pacientes 1, 2 y 3 - comparación de parámetros de VWF y actividad de FVIII.
Figura 14. Actividad de FVIII a través de todas las cohortes en el estudio.
Figura 15. PK de rVWF en pacientes de la cohorte 2 - comparación de parámetros de VWF y actividad de FVIII. Figura 16. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 2.
Figura 17. PK de rVWF en todos los pacientes de la cohorte 3 - comparación de parámetros plasmáticos para VWF y FVIII.
Figura 18. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 3.
Figura 19. Datos de pacientes en la cohorte 4.
Figura 20. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 4A.
Figura 21. Datos farmacocinéticos de FVIII:C que comparan rVWF y rFVIII coadministrados con Advate Pivotal. Figura 22. Resumen de anticuerpos para un sujeto que recibe pdVWF/pdFVIII o rVWF/rFVIII coadministrados.
Descripción detallada de la invención
Visión general
La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar una enfermedad de la coagulación en un sujeto administrando factor de von Willebrand recombinante (rVWF) solo o en combinación con factor VIII (que puede ser recombinante o derivado de plasma). Las composiciones y los métodos de la presente invención se usan para tratar la enfermedad de von Willebrand (VWD) de tipo 3.
En un aspecto, rVWF administrado al sujeto proporciona una estabilidad aumentada para la actividad de factor VIII (FVIII) in vivo en comparación con la estabilidad de FVIII debido al VWF derivado de plasma administrado, lo que permite menores dosis y/o frecuencia de tratamiento que en tratamientos tradicionales para enfermedades de la coagulación. La estabilidad aumentada de la actividad de FVIII y los niveles de FVIII pueden medirse usando métodos conocidos en la técnica y descritos en el presente documento, incluyendo ensayos convencionales tales como ensayos de coagulación de una fase, ensayos cromogénicos e inmunoensayos (véase, por ejemplo, Lippi et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3 y Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39). Tal como se muestra en la figura 20, la semivida de FVIII promedio aumentó mediante rVWF en 5,2 horas con respecto a la semivida para pacientes que reciben pdVWF. Las figuras 2 y 7 también muestran aumentos de la actividad de FVIII en pacientes a los que se les administra rVWF en comparación con aquellos a los que se les administra pdVWF: la figura 2 muestra que la semivida de FVIII promedio aumentó en 4,7 horas para pacientes a los que se les administra rVWF en comparación con pacientes a los que se les administra pdVWF, y los datos de la cohorte 4A en la figura 7 muestran un aumento en la semivida de FVIII de 5,3 horas para pacientes a los que se les administra rVWF en
comparación con pacientes a los que se les administra pdVWF. Además, tal como se muestra en la figura 21, la semivida de FVIII en plasma aumenta en 12,27 horas en pacientes con VWD que reciben rVWF en combinación con rFVIII en comparación con pacientes que reciben FVIII (es decir, Advate) solo.
En un aspecto adicional, la administración de rVWF estabiliza la actividad de VIII endógeno y/o coadministrado, con el resultado de que la semivida y/o actividad in vivo de FVIII aumenta. En realizaciones en las que rVWF y FVIII se coadministran, el rVWF y FVIII pueden coadministrarse al sujeto juntos en una única composición. En realizaciones adicionales, ni rVWF ni FVIII se modifican con un polímero soluble en agua. En otras realizaciones, o bien el rVWF o bien FVIII o ambos se modifican con un polímero soluble en agua. Tal como se apreciará, en realizaciones en las que se coadministra rVWF con FVIII, el FVIII puede ser recombinante o derivado de plasma.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los anteriores, el rVWF administrado al sujeto es una composición de multímeros de alto peso molecular que comprende decámeros o multímeros de orden superior de rVWF. Tal como se comentó anteriormente, el uso de composiciones de rVWF de la invención proporciona flexibilidad terapéutica para dosificar (o redosificar) con o sin FVIII (recombinante o derivado de plasma). En realizaciones adicionales, el rVWF administrado al sujeto es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior. En realizaciones específicas, el rVWF administrado a sujetos no se modifica con un polímero soluble en agua.
En todavía aspectos adicionales, el rVWF administrado al sujeto tiene una actividad específica mayor que pdVWF.
En un aspecto todavía adicional, el rVWF solo o en combinación con pdFVIII o rFVIII se administra al sujeto no más de dos veces a la semana.
En un aspecto aún adicional, el rVWF se procesa con furina antes de la administración al sujeto. En determinadas realizaciones, el rVWF se procesa con furina recombinante.
En aspectos adicionales, el rVWF de uso en la presente invención se produce según métodos conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en el documento US 2012/0035110, presentado el 8 de julio de 2011 y la patente estadounidense n.° 8.173.597, concedida el 8 de mayo de 2012.
Según cualquiera de los aspectos anteriores, se usa rVWF solo o en combinación con FVIII para tratar a pacientes con VWD. Los pacientes con VWD tienen algún nivel de FVIII, pero la estabilidad de ese FVIII se ve comprometida generalmente porque estos pacientes carecen de VWF. El tratamiento de pacientes con VWD puede implicar en algunas realizaciones un tratamiento inicial con tanto rVWF como rFVIII seguido por administraciones repetidas de rVWF solo. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser con rVWF solo mientras que las administraciones repetidas posteriores son con tanto rVWF como rFVIII, o las administraciones repetidas iniciales y posteriores pueden incluir, todas, una coadministración de tanto rVWF como rFVIII. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser rFVIII solo mientras que los tratamientos repetidos posteriores implican coadministración de rVWF y rFVIII.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, “rVWF” se refiere a VWF recombinante.
Tal como se usa en el presente documento, “rFVIII” se refiere a FVIII recombinante.
El término “recombinante” cuando se usa con referencia, por ejemplo, a una célula, o ácido nucleico, proteína o vector, indica que la célula, ácido nucleico, proteína o vector, se ha modificado mediante la introducción de un ácido nucleico o proteína heteróloga o la alteración de un ácido nucleico o proteína nativa, o que la célula se deriva de una célula así modificada. Por tanto, por ejemplo, las células recombinantes expresan genes que no se encuentran dentro de la forma nativa (no recombinante) de la célula o expresan genes nativos que de lo contrario se expresan de manera anómala, se subexpresan o no se expresan en absoluto.
Tal como se usa en el presente documento, “VWF recombinante” incluye VWF obtenido por medio de tecnología de ADN recombinante. En determinadas realizaciones, las proteínas VWF de la invención pueden comprender una construcción, por ejemplo, preparada como en el documento WO 1986/06096 publicado el 23 de octubre de 1986 y la solicitud de patente estadounidense con n.° de serie 07/559.509, presentada el 23 de julio de 1990, a nombre de Ginsburg et al. El VWF en la presente invención puede incluir todas las posibles formas, incluyendo las formas monoméricas y multiméricas. Debe entenderse también que la presente invención abarca diferentes formas de VWF que van a usarse en combinación. Por ejemplo, el VWF de la presente invención puede incluir diferentes multímeros, diferentes derivados y tanto derivados biológicamente activos como derivados no biológicamente activos.
En el contexto de la presente invención, el VWF recombinante abarca cualquier miembro de la familia de VWF de, por ejemplo, un mamífero tal como un primate, humano, mono, conejo, cerdo, roedor, ratón, rata, hámster, jerbo, canino, felino y derivados biológicamente activos del mismo. También se abarcan proteínas VWF mutantes y variantes que tienen actividad, así como fragmentos funcionales y proteínas de fusión de las proteínas VWF. Además, el VWF de la
invención puede comprender además etiquetas que facilitan la purificación, detección o ambos. El VWF descrito en el presente documento puede modificarse además con un resto terapéutico o un resto adecuado para obtener imágenes in vitro o in vivo.
Tal como se usa en el presente documento, “VWF derivado de plasma (pdVWF)” incluye todas las formas de la proteína encontradas en la sangre incluyendo el VWF maduro obtenido a partir de un mamífero que tiene la propiedad de estabilización in vivo, por ejemplo, unión, de al menos una molécula de FVIII.
El término “VWF altamente multimérico” o “VWF de alto peso molecular” se refiere a VWF que comprende de al menos 10 subunidades, o 12, 14 o 16 subunidades, a aproximadamente 20, 22, 24 o 26 subunidades o más. El término “subunidad” se refiere a un monómero de VWF. Tal como se conoce en la técnica, son generalmente dímeros de VWF los que se polimerizan para formar los multímeros de mayor orden (véase Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost.
2010, 36(5): 510-521).
Tal como se usa en el presente documento, el término “factor VIII” o “FVIII” se refiere a cualquier forma de molécula de factor VIII con las características típicas del factor de coagulación sanguínea VIII, ya sea endógena para un paciente, derivada de plasma sanguíneo o producida a través del uso de técnicas de ADN recombinante, e incluyendo todas las formas modificadas del factor VIII. El factor VIII (FVIII) existe de manera natural y en preparaciones terapéuticas como una distribución heterogénea de polipéptidos que surgen de un único producto génico (véase, por ejemplo, Andersson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:2979-2983 (1986)). Los ejemplos disponibles comercialmente de preparaciones terapéuticas que contienen factor VIII incluyen las comercializadas con los nombres comerciales de HEMOFIL M, ADVATE y RECOMBINATE (disponibles de Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Ill., EE. UU.).
Tal como se usa en el presente documento, “actividad de FVIII en plasma” y “actividad de FVIII in vivo" se usan de manera intercambiable. La actividad de FVIII in vivo medida usando ensayos convencionales puede ser actividad de FVIII endógena, la actividad de un FVIII administrado terapéuticamente (recombinante o derivado de plasma), o tanto actividad de FVIII endógeno como administrado. De manera similar, “FVIII en plasma” se refiere a FVIII endógeno o FVIII derivado de plasma o recombinante administrado.
Tal como se usa en el presente documento “enfermedad de von Willebrand” se refiere al grupo de enfermedades provocadas por una deficiencia de factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas sanguíneas a aglutinarse entre sí y pegarse a la pared de los vasos sanguíneos, lo que es necesario para la coagulación sanguínea normal. Tal como se describe en detalle adicional en el presente documento, hay varios tipos de enfermedad de von Willebrand.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hemofilia” se refiere a un grupo de estados patológicos caracterizados de manera amplia por coagulación sanguínea reducida. La hemofilia puede referirse a hemofilia de tipo A, tipo B o tipo C, o a la combinación de los tres tipos de enfermedades. La hemofilia de tipo A (hemofilia A) está provocada por una reducción o pérdida de actividad del factor VIII (FVIII) y es la más relevante de los subtipos de hemofilia. La hemofilia de tipo B (hemofilia B) resulta de la pérdida o reducción de la función de coagulación del factor IX (FIX). La hemofilia de tipo C (hemofilia C) es una consecuencia de la pérdida o reducción de la actividad de coagulación del factor XI (FXI). La hemofilia A y B son enfermedades ligadas al cromosoma X, mientras que la hemofilia C es autosómica. Los tratamientos comunes para la hemofilia incluyen administración tanto profiláctica como a demanda de factores de coagulación, tales como FVIII, FIX, incluyendo Bebulin®-VH y FXI, así como FEIBA-VH, desmopresina e infusiones de plasma.
Los términos “aislado”, “purificado” o “biológicamente puro” se refieren a material que está sustancial o esencialmente libre de componentes que lo acompañan normalmente tal como se encuentra en su estado nativo. La pureza y homogeneidad se determinan normalmente usando técnicas de química analítica tales como electroforesis en gel de poliacrilamida o cromatografía de líquidos de alta resolución. VWF es la especie predominante presente en una preparación que está sustancialmente purificada. El término “purificado” en algunas realizaciones indica que un ácido nucleico o proteína da lugar a esencialmente una banda en un gel electroforético. En otras realizaciones, significa que el ácido nucleico o la proteína es al menos el 50 % puro, más preferiblemente al menos el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 %, el 99 % o más puro. “Purificar” o “purificación” en otras realizaciones significa eliminar al menos un contaminante de la composición que va a purificarse. En este sentido, la purificación no requiere que el compuesto purificado sea homogéneo, por ejemplo, el 100 % puro.
Tal como se usa en el presente documento, “administrar” (y todos los equivalentes gramaticales) incluye administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración oral, administración como un supositorio, contacto tópico, administración intraperitoneal, intralesional o intranasal, o el implante de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es mediante cualquier vía incluyendo parenteral y transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.
Los términos “cantidad o dosis terapéuticamente eficaz” o “cantidad o dosis terapéuticamente suficiente” o “cantidad o dosis eficaz o suficiente” se refieren a una dosis que produce efectos terapéuticos por los que se administra. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco útil para tratar la hemofilia puede ser la cantidad que puede prevenir o aliviar uno o más síntomas asociados con hemofilia. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y podrá determinarla un experto en la técnica usando técnicas conocidas (véanse, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vol., 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
Tal como se usan en el presente documento, los términos “paciente” y “sujeto” se usan de manera intercambiable y se refieren a un mamífero (preferiblemente humano) que tiene una enfermedad o tiene el potencial de contraer una enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” indica un intervalo aproximado de más o menos el 10 % de un valor especificado. Por ejemplo, la expresión “aproximadamente el 20 %” abarca un intervalo del 18-22 %.
Tal como se usa en el presente documento, el término “semivida” se refiere al periodo de tiempo que tarda la cantidad de una sustancia que experimenta descomposición (o aclaramiento de una muestra o de un paciente) en disminuir a la mitad.
Composiciones de la invención
La presente invención utiliza composiciones que comprenden factor de von Willebrand recombinante (rVWF) para el tratamiento de VWD. En algunas realizaciones, la presente invención utiliza rVWF en combinación con factor VIII (FVIII). El FVIII coadministrado puede ser recombinante (rFVIII) o derivado de plasma (pdFVIII). En aspectos preferidos, las composiciones de la presente invención estabilizan la actividad del factor VIII in vivo (también denominada en el presente documento actividad del factor VIII en plasma) de manera que la semivida in vivo del factor VIII se prolonga en comparación con la de sujetos a los que no se les ha administrado rVWF o que se les ha administrado pdVWF. La medición del grado en el que rVWF estabiliza la actividad de FVIII (incluyendo la prolongación de la semivida de FVIII) puede llevarse a cabo usando métodos conocidos en la técnica. El nivel de actividad de FVIII puede medirse mediante, por ejemplo, ensayos de coagulación de una fase, ensayos cromogénicos e inmunoensayos (véanse, por ejemplo, Lippi et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3, European Pharmacopoeia (Farm. Eur., 3.a ed. 1997:2.7.4), y Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39).
En determinadas realizaciones, las proteínas VWF de la invención pueden comprender una construcción, por ejemplo, preparada como en el documento WO 1986/06096 publicado el 23 de octubre de 1986 y la solicitud de patente estadounidense con n.° de serie 07/559.509, presentada el 23 de julio de 1990, a nombre de Ginsburg et al. El VWF útil para la presente invención incluye todas las posibles formas, incluyendo las formas monoméricas y multiméricas. Una forma particularmente útil de VWF son homomultímeros de al menos dos VWF. Las proteínas VWF pueden ser o bien un derivado biológicamente activo, o bien cuando van a usarse únicamente como estabilizador para FVIII el VWF puede ser de una forma no biológicamente activa. Debe entenderse también que la presente invención abarca diferentes formas de VWF que van a usarse en combinación. Por ejemplo, una composición útil para la presente invención puede incluir diferentes multímeros, diferentes derivados y tanto derivados biológicamente activos como derivados no biológicamente activos.
En hemostasia primaria, VWF sirve como puente entre las plaquetas y componentes específicos de la matriz extracelular, tales como colágeno. La actividad biológica de VWF en este proceso puede medirse mediante diferentes ensayos in vitro (Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 28: 149-160, 2002). El ensayo de cofactor de ristocetina se basa en la aglutinación de plaquetas recientes o fijadas con formalina inducida por el antibiótico ristocetina en presencia de VWF. El grado de aglutinación plaquetaria depende de la concentración de VWF y puede medirse mediante el método turbidimétrico, por ejemplo, mediante el uso de agregómetro (Weiss et al., J. Clin. Invest. 52: 2708 2716, 1973; Macfarlane et al., Thromb. Diath. Haemorrh. 34: 306-308, 1975). El segundo método es el ensayo de unión a colágeno, que se basa en tecnología de ELISA (Brown y Bosak, Thromb. Res. 43: 303-311, 1986; Favaloro, Thromb. Haemost. 83: 127-135. 2000). Se recubre una placa de microtitulación con colágeno de tipo I o III. Entonces se une el VWF a la superficie de colágeno y posteriormente se detecta con un anticuerpo policlonal marcado con enzima. La última etapa es la reacción del sustrato, que puede monitorizarse fotométricamente con un lector de ELISA. Tal como se proporciona en el presente documento, la actividad del cofactor de ristocetina específica del VWF (VWF:RCo) de la presente invención se describe generalmente en cuanto a mU/|ig de VWF, tal como se mide usando ensayos in vitro.
Una ventaja de las composiciones de rVWF de la presente invención con respecto a pdVWF es que rVWF presenta una mayor actividad específica que pdVWF. En algunas realizaciones, el rVWF de la invención tiene una actividad específica de al menos aproximadamente 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 32,5, 35, 37,5, 40, 42,5, 45, 47,5, 50, 52,5, 55, 57,5, 60, 62,5, 65, 67,5, 70, 72,5, 75, 77,5, 80, 82,5, 85, 87,5, 90, 92,5, 95, 97,5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 o más mU/|ig. En una realización, el rVWF usado en los métodos descritos en el presente documento
tiene una actividad específica de 20 mU/|ig hasta 150 mU/|ig. En otra realización, el VWF tiene una actividad específica de 30 mU/|ig hasta 120 mU/|ig. En otra realización, el rVWF tiene una actividad específica de 40 mU/|ig hasta 90 mU/|ig. En aún otra realización, el rVWF tiene una actividad específica seleccionada de las variaciones 1 a 133 encontradas en la tabla 1.
Tabla 1. Realizaciones a modo de ejemplo para la actividad específica de rVWF encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
___________ ___________
Var. = Variación
El rVWF de la presente invención es altamente multimérico comprendiendo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 40 subunidades. En realizaciones adicionales, el rVWF multimérico producido usando métodos de la presente invención comprende aproximadamente 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 subunidades. En realizaciones adicionales, el rVWF está presente en multímeros variables en tamaño de dímeros a multímeros de más de 40 subunidades (> 10 millones de Daltons). Los multímeros más grandes proporcionan múltiples sitios de unión que pueden interactuar con tanto receptores de plaquetas como sitios de la matriz y subendotelial de lesión, y son la forma más hemostásicamente activa de VWF. Tal como se muestra en el análisis de multímeros de la figura 2 (panel inferior), la aplicación de ADAMTS13 escindirá los multímeros de rVWF ultragrandes a lo largo del tiempo, pero durante la producción (generalmente a través de la expresión en cultivo celular), las composiciones de rVWF de la presente invención generalmente no se exponen a ADAMTS13 y conservan su estructura altamente multimérica.
En una realización, una composición de rVWF usada en los métodos descritos en el presente documento tiene una distribución de oligómeros de rVWF caracterizada porque el 95 % de los oligómeros tienen entre 6 subunidades y 20 subunidades. En otras realizaciones, la composición de rVWF tiene una distribución de oligómeros de rVWF caracterizada porque el 95 % de los oligómeros tienen una gama de subunidades seleccionadas de las variaciones 458 a 641 encontradas en la tabla 2.
Tabla 2. Realizaciones a modo de ejemplo para la distribución de oligómeros de rVWF encontrados en las composiciones y usados en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
En una realización, una composición de rVWF puede caracterizarse según el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular. Por ejemplo, al menos el 20 % de las moléculas de rVWF en una composición de rVWF usada en los métodos descritos en el presente documento están presentes en un complejo oligomérico de al menos 12 subunidades. En aún otras realizaciones, una composición de rVWF usada en los métodos proporcionados en el presente documento tiene un porcentaje mínimo (por ejemplo, tiene al menos el X %) de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular (por ejemplo, un multímero de al menos Y subunidades) según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5.
Tabla 3. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
Tabla 4. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
Tabla 5. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
Según lo anterior, la composición de rVWF administrada al sujeto (con o sin FVIII) comprende generalmente un porcentaje significativo de multímeros de rVWF de alto peso molecular (HMW). En realizaciones adicionales, la composición de multímeros de rVWF de HMW comprende al menos el 40 % - 80 % de decámeros de rVWF o multímeros de orden superior. En realizaciones adicionales, la composición comprende aproximadamente el 40-80 %, el 50-75 %, el 60-70 % de decámeros o multímeros de orden superior. En realizaciones adicionales, la composición de multímeros de rVWF de HMW comprende al menos aproximadamente el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % de decámeros o multímeros de orden superior.
La evaluación del número y porcentaje de multímeros de rVWF puede realizarse usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo sin limitación métodos que usan métodos de electroforesis y cromatografía de exclusión molecular para separar multímeros de VWF por tamaño, por ejemplo, tal como comentan Cumming et al, (J Clin Pathol. Mayo de 1993; 46(5): 470-473). Tales técnicas pueden incluir además técnicas de inmunotransferencia (tales como inmunotransferencia de tipo Western), en el que el gel se somete a inmunotransferencia con un anticuerpo radiomarcado contra VWF seguido por detección de quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Wen et al., (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323). Ensayos adicionales para VWF incluyen ensayos de actividad de unión de VWF:antígeno (VWF:Ag), VWF:cofactor de ristocetina (VWF:RCof) y VWF:colágeno (vW f :CBA), que se usan a menudo para el diagnóstico y la clasificación de la enfermedad de von Willebrand, (véase, por ejemplo, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456).
En realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior de la invención son estables durante aproximadamente 1 a aproximadamente 90 horas tras la administración. En todavía realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante aproximadamente 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 30 35 horas tras la administración. En aún realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 horas tras la administración. En determinadas realizaciones la estabilidad de los multímeros de rVWF se evalúa in vitro.
En una realización, los multímeros de rVWF de orden superior usados en las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento tienen una semivida de al menos 12 horas tras la administración. En otra realización, los multímeros de rVWF de orden superior tienen una semivida de al menos 24 horas tras la
administración. En aún otras realizaciones, los multímeros de rVWF de orden superior tienen una semivida seleccionada de las variaciones 642 a 1045 encontradas en la tabla 6.
Tabla 6. Realizaciones a modo de ejemplo para la semivida de multímeros de rVWF de orden superior encontrados en las composiciones y usados en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
En aspectos adicionales, rVWF de uso en la presente invención aumenta la estabilidad de FVIII en plasma, que, tal como se apreciará, puede incluir pdFVIII o rFVIII que se ha administrado al paciente o puede incluir FVIII endógeno para el paciente, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 22, la semivida de FVIII en plasma aumenta en pacientes con VWD que reciben rVWF en combinación con rFVIII en comparación con pacientes que reciben FVIII (es decir, Advate) solo. En realizaciones adicionales, el rVWF aumenta la semivida de FVIII en aproximadamente 1,5 - 5 veces en comparación con la semivida observada con pacientes que reciben FVIII solo. En todavía realizaciones adicionales, el rVWF aumenta la semivida de FVIII en aproximadamente 1,0 - 4,5, 1,5 -4,0, 2,0 - 3,5, 2,5 - 3,0 veces. En una realización, la administración de rVWF aumenta la estabilidad de FVIII en plasma, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma, en una cantidad seleccionada de las variaciones 1046 a 1089 encontradas en la tabla 7. En una realización específica, la administración de un complejo de rVWF/FVIII aumenta la estabilidad de FVIII en plasma, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma, en una cantidad seleccionada de las variaciones 1046 a 1089 encontradas en la tabla 7.
Tabla 7. Realizaciones a modo de ejemplo para el aumento en la semivida experimentado por FVIII en plasma tras la administración de rVWF y complejos de rVWF/FVIII, en comparación con tras la administración de VWF derivado de plasma y complejos de vW f derivado de plasma/FVIII.
Var. = Variación
En todavía realizaciones adicionales, el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF.
En una realización, el aumento en el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII en plasma se mantiene durante un tiempo seleccionado de las variaciones 1090 a 1299 encontradas en la tabla 8, tras la administración de rVWF. En una realización específica, el aumento en la semivida de FVIII en plasma se mantiene durante un tiempo seleccionado de las variaciones 1090 a 1299 encontradas en la tabla 8, tras la administración de un complejo de rVWF/FVIII.
Tabla 8. Realizaciones a modo de ejemplo para el tiempo de estabilidad de FVIII en plasma que se mantiene tras la administración de rVWF y complejos de rVWF/FVIII.
i
Var. = Variación
En aspectos adicionales, el rVWF de la invención muestra un efecto aumentado sobre la estabilidad de FVIII en comparación con el efecto de pdVWF. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 20, la semivida de FVIII promedio aumentó mediante rVWF en 5,2 horas con respecto a la semivida para pacientes que reciben pdVWF. En realizaciones adicionales, el rVWF aumenta la semivida de FVIII promedio en aproximadamente 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6-10, 5-9, 6-8 horas. En todavía realizaciones adicionales, rVWF aumenta la semivida de FVIII en aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 75% en comparación con pdVWF. En aún realizaciones adicionales, el rVWF aumenta la semivida de FVIII en aproximadamente el 10-80 %, el 15-65 %, el 20-60 %, el 25-55 %, el 30-50 %, el 35-45 % en comparación con pdVWF. En determinadas realizaciones, la administración de rVWF aumenta la semivida de FVIII en una cantidad seleccionada de las variaciones 1300 a 1643 encontradas en la tabla 9, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma. En aún realizaciones adicionales, el aumento promedio o en porcentaje en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 5-125, 10-115, 15 105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF.
Tabla 9. Realizaciones a modo de ejemplo para el aumento en la semivida experimentado por FVIII en plasma tras la administración de rVWF y complejos de rVWF/FVIII.
i Aumento en Aumento en 1 Aumento en Aumento en
i la semivida la semivida la semivida la semivida
i al m enos 1 h Var. 1300 5- 1387 ar. 3474 35-60% Var. 1561 j al menos 2 h Var. 1301 5- 1388 ar. 1475 35-55% Var. 1562 ! al m enos 3 h Var. 1302 5- 1389 ar. 1476 35-50% Var. 1563 | al m enos 4 h . 1477 35-45% Var. 1564 |---- Var. 1303 6- 1390 ar
----j al menos 5 h Var. 1304 6- 139) ar. ¡478 35-40% Var. 1565 i al m enos 6 h Var. 1305 6- 1392 ar. 1479 40-100% Var, 1566 r i al m enos 7 h Var. 1306 6- 1393 ar. 1480 40-95% Var. 1567 i al menos 8 h Var. 1307 6- 1.394 ar. ¡481 40-90% Var. 1568 i al menos 9 h Var. 1308 Ó 1395 ar. 1482 40-85% Var. 1569 i al menos 10 h Var. 1309 6-
1396 
ar. 1483 40-80% 
Var. 1570
Var. = Variación
En todavía aspectos adicionales y según cualquiera de los anteriores, la estabilización de la actividad de FVIII mediante rVWF en comparación con pdVWF puede medirse mediante parámetros además de la semivida de FVIII, incluyendo el tiempo de residencia medio (MRT) y el área bajo la curva (AUC). En realizaciones a modo de ejemplo, el rVWF aumenta el MRT en aproximadamente 1-15 horas en comparación con pdVWF. En realizaciones adicionales, el rVWF aumenta el MRT en aproximadamente 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 horas en comparación con pdVWF. En todavía realizaciones adicionales, el rVWF aumenta el MRT de FVIII en aproximadamente el 10-80 %, el 15-65 %, el 20-60 %, el 25-55 %, el 30-50 %, el 35-45 % en comparación con pdVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento promedio o en porcentaje en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En determinadas realizaciones, la administración de rVWF aumenta el MRT de FVIII en una cantidad seleccionada de las variaciones 1644 a 1987 encontradas en la tabla 10, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma.
En aún realizaciones adicionales, el aumento en MRT se mantiene al menos 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30 75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF. En determinadas realizaciones, el aumento en MRT de FVIII provocado por la administración de rVWF se mantiene durante un tiempo seleccionado de las variaciones 1090 a 1299 encontradas en la tabla 8.
Tabla 10. Realizaciones a modo de ejemplo para el aumento en el tiempo de residencia medio de FVIII tras la administración de rVWF y complejos de rVWF/FVIII, en comparación con tras la administración de VWF derivado de plasma y complejos de vW f derivado de plasma/FVIII.
5-11 h Var. 1728 90% Var. ¡814 35-85% Var. ¡900 90-95% Var. 1986 5-10 h Var. 1729 95% Var. 1815 35-80% Var. 1901 95%-100% Var. 1987 Var. = Variación
En la siguiente tabla se proporcionan diferencias a modo de ejemplo adicionales entre pdVWF y rVWF:
En algunas realizaciones, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) es entre 3:1 y 1:5. En realizaciones adicionales, la razón es entre 2:1 y 1:4. En todavía realizaciones adicionales, la razón es entre 5:2 y 1:4. En realizaciones adicionales, la razón es entre 3:2 y 1:3. En todavía realizaciones adicionales, la razón es de aproximadamente 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1,2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4 o 3:5. En realizaciones adicionales, la razón es entre 1:1 y 1:2. En aún realizaciones adicionales, la razón es de 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1 o 2:1. En determinadas realizaciones, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en una composición útil para un método descrito en el presente documento se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11.
Tabla 11. Realizaciones a modo de ejemplo para la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en composiciones y usadas en los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
En aspectos específicos, el rVWF y/o el FVIII (recombinante o derivado de plasma) usados según la presente invención no se modifican con ninguna conjugación, modificación postraduccional o covalente. En realizaciones particulares, el rVWF y/o FVIII de la presente invención no se modifican con un polímero soluble en agua, incluyendo sin limitación, un resto polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, polioxialquileno, poli(ácido siálico), hidroxietilalmidón, poli-hidrato de carbono, y similares.
En otros aspectos, el rVWF y/o el FVIII (recombinante o derivado de plasma) usados según la presente invención se modifican a través de conjugación, modificación postraduccional o modificación covalente, incluyendo modificaciones de los residuos N- o C-terminales así como modificaciones de cadenas laterales seleccionadas, por ejemplo, en grupos sulfhidrilo, aminas primarias y grupos hidroxilo libres. En una realización, se une un polímero soluble en agua a la proteína (directamente o por medio de un ligador) mediante un grupo lisina u otra amina primaria. En una realización, las proteínas rVWF y/o FVIII de la presente invención pueden modificarse mediante conjugación de un polímero soluble en agua, incluyendo sin limitación, un resto polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, polioxialquileno, poli(ácido siálico), hidroxiletilalmidón, poli-hidrato de carbono, y similares.
Los polímeros solubles en agua que pueden usarse para modificar el rVWF y/o FVIII incluyen estructuras lineales y ramificadas. Los polímeros conjugados pueden unirse directamente a las proteínas de coagulación de la invención, o alternativamente pueden unirse a través de un resto de unión. Los ejemplos no limitativos de conjugación de proteínas con polímeros solubles en agua pueden encontrarse en las patentes estadounidenses n.os 4.640.835; 4.496.689; 4.301.144; 4.670.417; 4.791.192 y 4.179.337, así como en Abuchowski y Davis “Enzymes as Drugs”, Holcenberg y Roberts, Eds., págs.; 367383, John Wiley and Sons, Nueva York (1981), y Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2.a ed., Academic Press, Inc. 2008.
La conjugación de proteínas puede realizarse mediante varias técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, véase Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2.a ed., Academic Press, Inc. 2008. Los ejemplos incluyen unión a través del enlace peptídico entre un grupo carboxilo en uno de o bien la proteína de coagulación o bien el resto de polímero soluble en agua y un grupo amina del otro, o un enlace éster entre un grupo carboxilo de uno y un grupo hidroxilo del otro. Otra unión mediante la cual una proteína de coagulación de la invención podría conjugarse a un compuesto de polímero soluble en agua es por medio de una base de Schiff, entre un grupo amino libre en el resto de polímero que se hace reaccionar con un grupo aldehído formado en el extremo no reductor del polímero mediante oxidación con peryodato (Jennings y Lugowski, J. Immunol. 1981; 127:1011-8; Femandes y Gregonradis, Biochim Biophys Acta. 1997; 1341; 26-34). La base de Schiff generada puede estabilizarse mediante reducción específica con NaCNBH3 para formar una amina secundaria. Un enfoque alternativo es la generación de grupos amino libres terminales en el polímero mediante aminación reductora con NH4Cl después de la oxidación previa. Pueden usarse reactivos bifuncionales para unir dos grupos amino o dos grupos hidroxilo. Por ejemplo, un polímero que contiene un grupo amino puede acoplarse a un grupo amino de la proteína de coagulación con reactivos como BS3
(bis(sulfosuccinimidil)suberato/Pierce, Rockford, Ill.). Además pueden usarse reactivos de reticulación heterobifuncionales como sulfo-EMCS (éster de N-g -maleimidocaproiloxi)sulfosuccinimida/Pierce), por ejemplo, para unir grupos amina y tiol. En otras realizaciones, puede usarse un grupo reactivo aldehido, tal como alcóxido de PEG más dietil acetal de bromoacetaldehído; PEG más DMSO y anhídrido acético, y cloruro de PEG más el fenóxido de 4-hidroxibenzaldehído, ésteres activos de succinimidilo, PEG activado con ditiocarbonato, PEG activado con P-nitrofenilcloroformiato y 2,4,5-triclorofenilcloroformiato, en la conjugación de una proteína de coagulación.
En algunos aspectos, el rVWF usado en los métodos de la presente invención se ha hecho madurar in vitro con furina. En realizaciones adicionales, la furina es furina recombinante.
En aspectos adicionales, el rVWF y/o rFVIII usados en los métodos de la presente invención se producen mediante expresión en un cultivo de células de mamífero usando métodos conocidos en la técnica. En realizaciones particulares, el cultivo de mamífero comprende células CHO. En realizaciones adicionales, el rVWF y el rFVIII se coexpresan en el mismo cultivo. En tales realizaciones, el rVWF y el rFVIII se purifican juntos (se purifican conjuntamente) o por separado usando métodos conocidos en la técnica. En otras realizaciones, el rVWF y el rFVIII se expresan en diferentes cultivos.
En una realización a modo de ejemplo, el rVWF de la invención comprende proteína rVWF aislada de un sistema de expresión de células CHO. En una realización adicional, la eliminación del propéptido está mediada in vitro a través de la exposición del pro-VWF a furina, en una realización todavía adicional, la furina usada para la eliminación del propéptido es furina recombinante. En aún una realización adicional, están ausentes glucosilación completa/glucanos de grupo sanguíneo ABO.
En aún realizaciones adicionales, el rVWF usado en los métodos y las composiciones de la presente invención mediante expresión en un sistema de huésped eucariota adecuado. Los ejemplos de células eucariotas incluyen, sin limitación, células de mamífero, tales como CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep y HepG2; células de insecto, por ejemplo, células SF9, células SF21, células S2 y células High Five; y células de levadura, por ejemplo, células de Saccharomyces o Schizosaccharomyces. En una realización, el VWF puede expresarse en células de levadura, células de insecto, células de ave, células de mamífero, y similares. Por ejemplo, en una línea celular humana, una línea celular de hámster o una línea celular murina. En una realización particular, la línea celular es una línea celular CHO, BHK o HEK. Normalmente, pueden usarse células de mamífero, por ejemplo, célula CHO de una línea celular continua, para expresar el VWF de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que comprende una secuencia que codifica VWF puede ser un vector. El vector puede suministrarlo un virus o puede ser un plásmido. La secuencia de ácido nucleico que codifica la proteína puede ser un gen específico o una parte biológicamente funcional del mismo. En una realización, la proteína es al menos una parte biológicamente activa de VWF.
Puede usarse una amplia variedad de vectores para la expresión del VWF y pueden seleccionarse de vectores de expresión eucariota. Los ejemplos de vectores para la expresión eucariota incluyen: (i) para expresión en levadura, vectores tales como pAO, pPIC, pYES, pMET, usando promotores tales como AOX1, GAP, GAL1, AUG1, etc.; (ii) para expresión en células de insecto, vectores tales como pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC, etc., usando promotores tales como PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, polh, etc., y (iii) para expresión en células de mamífero, vectores tales como pSVL, pCMV, pRc/RSV, pADNc3, pBPV, etc., y vectores derivados de sistemas víricos tales como virus vaccinia, virus adenoasociados, virus del herpes, retrovirus, etc., usando promotores tales como CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV y p -actina.
En algunas realizaciones de la presente invención, la secuencia de ácido nucleico comprende además otras secuencias adecuadas para una expresión controlada de una proteína tal como secuencias promotoras, potenciadores, cajas TATA, sitios de inicio de la transcripción, poliligadores, sitios de restricción, secuencias de poli-A, secuencias de procesamiento de proteínas, marcadores de selección, y similares que conoce generalmente un experto habitual en la técnica.
En determinadas realizaciones, los métodos de cultivo celular de la invención pueden comprender el uso de un microportador. En algunas realizaciones, los cultivos celulares de las realizaciones pueden realizarse en biorreactores grandes en condiciones adecuadas para proporcionar áreas de superficie de cultivo específicas de alto volumen para lograr altas densidades celulares y expresión de proteína. Un medio para proporcionar tales condiciones de crecimiento es usar microportadores para cultivo celular en biorreactores de tanque con agitación. El concepto de crecimiento celular en microrreactores lo describió por primera vez van Wezel (van Wezel, A.L., Nature 216:64-5 (1967)) y permite la unión celular sobre la superficie de pequeñas partículas sólidas suspendidas en el medio de crecimiento. Estos métodos proporcionan altas razones de superficie con respecto a volumen y por tanto permiten una utilización de nutrientes eficaz. Además, para la expresión de proteínas secretadas en líneas celulares eucariotas, la razón de superficie con respecto a volumen aumentada permite mayores niveles de secreción y por tanto mayores rendimientos de proteína en el sobrenadante del cultivo. Finalmente, estos métodos permiten un fácil aumento a escala de los cultivos de expresión eucariota.
Las células que expresan VWF pueden unirse a un microportador esférico o poroso durante el crecimiento de cultivo celular. El microportador puede ser un microportador seleccionado del grupo de microportadores basados en dextrano, colágeno, plástico, gelatina y celulosa y otros tal como se describe en Butler (1988. En: Spier & Griffiths, Animal Cell Biotechnology 3:283-303). También es posible hacer crecer las células hasta una biomasa sobre microportadores esféricos y subcultivar las células cuando han alcanzado la biomasa de fermentador final y antes de la producción de la proteína expresada sobre un microportador poroso o viceversa. Los microportadores esféricos adecuados pueden incluir microportadores de superficie lisa, tales como Cytodex™ 1, Cytodex™ 2 y Cytodex™ 3 (GE Healthcare) y microportadores macroporosos tales como Cytopore™ 1, Cytopore™ 2, Cytoline™ 1 y Cytoline™ 2 (GE Healthcare).
En determinadas realizaciones, el rVWF se expresa en células cultivadas en medios de cultivo celular que producen rVWF de alto peso molecular. Los términos “disolución de cultivo celular”, “medio o medios de cultivo celular” y “sobrenadante de cultivo celular” se refieren a aspectos de procedimientos de cultivo celular generalmente bien conocidos en la técnica. En el contexto de la presente invención, una disolución de cultivo celular puede incluir medios de cultivo celular y sobrenadante de cultivo celular. Los medios de cultivo celular se añaden externamente a la disolución de cultivo celular, opcionalmente junto con suplementos, para proporcionar nutrientes y otros componentes para cultivar las células que expresan VWF. El sobrenadante de cultivo celular se refiere a una disolución de cultivo celular que comprende los nutrientes y otros componentes del medio de cultivo celular, así como productos liberados, metabolizados y/o excretados de las células durante el cultivo. En realizaciones adicionales, los medios pueden estar libres de proteínas animales y químicamente definidos. Se conocen en la técnica métodos de preparación de medios de cultivo libres de proteínas animales y químicamente definidos, por ejemplo, en los documentos US 2008/0009040 y US 2007/0212770, que se incorporan ambos en el presente documento para todos los fines y en particular para todas las enseñanzas relacionadas con medios de cultivo celular. “Libre de proteínas” y términos relacionados se refiere a proteína que es de una fuente exógena para o distinta de las células en el cultivo, proteínas que se desprenden de manera natural durante el crecimiento. En otra realización, el medio de cultivo está libre de polipéptidos. En otra realización, el medio de cultivo está libre de suero. En otra realización el medio de cultivo está libre de proteínas animales. En otra realización, el medio de cultivo está libre de componentes animales. En otra realización, otro medio de cultivo contiene proteína, por ejemplo, proteína animal de suero tal como suero de ternero fetal. En otra realización, el cultivo tiene proteínas recombinantes añadidas de manera exógena. En otra realización, las proteínas son de un animal libre de patógenos certificado. El término “químicamente definido” tal como se usa en el presente documento significará que el medio no comprende ningún suplemento sin definir, tales como, por ejemplo, extractos de componentes animales, órganos, glándulas, plantas o levadura. Por consiguiente, cada componente de un medio químicamente definido está definido con precisión. En una realización preferida, los medios están libres de proteínas y libres de componentes animales.
En determinadas realizaciones, el cultivo de células que expresan VWF puede mantenerse durante al menos aproximadamente 7 días, o al menos aproximadamente 14 días, 21 días, 28 días, o al menos aproximadamente 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, o al menos aproximadamente 2 meses, o 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 meses o más. La densidad celular a la que se mantiene el cultivo celular para la producción de una proteína VWF recombinante dependerá de las condiciones de cultivo y el medio usado para la expresión de proteínas. Un experto en la técnica podrá determinar fácilmente la densidad celular óptima para un cultivo celular que produce un VWF. En una realización, el cultivo se mantiene a una densidad celular entre aproximadamente 0,5 x 106 y 4 x 107 células/ml durante un periodo de tiempo prolongado. En otras realizaciones, la densidad celular se mantiene a una concentración entre aproximadamente 1,0 x 106 y aproximadamente 1,0 x 107 células/ml durante un periodo de tiempo prolongado. En otras realizaciones, la densidad celular se mantiene a una concentración entre aproximadamente 1.0 x 106 y aproximadamente 4,0 x 106 células/ml durante un periodo de tiempo prolongado. En otras realizaciones, la densidad celular se mantiene a una concentración entre aproximadamente 1,0 x 106 y aproximadamente 4,0 x 106 células/ml durante un periodo de tiempo prolongado. En aún otras realizaciones, la densidad celular puede mantenerse a una concentración entre aproximadamente 2,0 x106 y aproximadamente 4,0 x106, o entre aproximadamente 1.0 x 106 y aproximadamente 2,5 x 106, o entre aproximadamente 1,5 x 106 y aproximadamente 3,5 x 106, o cualquier otro intervalo similar, durante un periodo de tiempo prolongado. Tras un tiempo apropiado en el cultivo celular, el rVWF puede aislarse del sistema de expresión usando métodos conocidos en la técnica.
En una realización específica, la densidad celular del cultivo celular continuo para la producción de rVWF se mantiene a una concentración de no más de 2,5 x106 células/ml durante un periodo prolongado. En otras realizaciones específicas, la densidad celular se mantiene a no más de 2 ,0x106 células/ml, 1 ,5x106 células/ml, 1 ,0x106 células/ml, 0 ,5x106 células/ml, o menos. En una realización, la densidad celular se mantiene a entre 1 ,5x106 células/ml y 2,5 x 106 células/ml.
En una realización específica de los cultivos celulares descritos anteriormente, la disolución de cultivo celular comprende un suplemento de medio que comprende cobre. Tales disoluciones de cultivo celular se describen por ejemplo en el documento US 2012/0035110, presentado el 8 de julio de 2011.
En realizaciones adicionales, posteriormente a la purificación (por separado o junto) de un cultivo de células de mamífero, el complejo de rFVIII/rVWF se reconstituye antes de la administración. En todavía realizaciones adicionales, el rVWF se trata con furina antes de o posteriormente a la reconstitución del complejo de rFVIII/rVWF. En realizaciones adicionales, la furina es furina recombinante.
En todavía realizaciones adicionales, el rVWF de la invención no se expone a ADAMTS13, con el resultado de que están presentes moléculas ultragrandes (es decir, que comprenden 10 o más subunidades) en composiciones de rVWF de la invención.
En aspectos específicos, el rVWF y/o el rFVIII usados en los métodos de la presente invención están contenidos en una formulación que contiene un tampón, un azúcar y/o un alcohol de azúcar (incluyendo sin limitación trehalosa y manitol), un estabilizador (tal como glicina) y un tensioactivo (tal como polisorbato 80). En realizaciones adicionales, para formulaciones que contienen rFVIII, la formulación puede incluir además sodio, histidina, calcio y glutatión.
En un aspecto, las formulaciones que comprenden rVWF y/o rFVIII se liofilizan antes de su administración. La liofilización se lleva a cabo usando técnicas comunes en la técnica y deben optimizarse para la composición que está desarrollándose [Tang et al., Pharm Res. 21:191-200, (2004) y Chang et al., Pharm Res. 13:243-9 (1996)].
Los métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas pueden incluir una o más de las siguientes etapas: añadir un agente estabilizador tal como se describe en el presente documento a dicha mezcla antes de la liofilización, añadir al menos un agente seleccionado de un agente de carga, un agente regulador de la osmolaridad y un tensioactivo, cada uno de los cuales tal como se describe en el presente documento, a dicha mezcla antes de la liofilización. Una formulación liofilizada, en un aspecto, está compuesta al menos por uno o más de un tampón, un agente de carga y un estabilizador. En este aspecto, la utilidad de un tensioactivo se evalúa y se selecciona en casos en los que la agregación durante la etapa de liofilización o durante la reconstitución se convierte en un problema. Se incluye un agente tamponante apropiado para mantener la formulación dentro de zonas estables de pH durante la liofilización.
La práctica de reconstitución convencional para material liofilizado es añadir de nuevo un volumen de agua pura o agua estéril para inyección (WFI) (normalmente equivalente al volumen retirado durante la liofilización), aunque se usan algunas veces disoluciones diluidas de agentes antibacterianos en la producción de productos farmacéuticos para administración parenteral [Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:1311-1354 (1992)]. Por consiguiente, se proporcionan métodos para la preparación de composiciones de VWF recombinante reconstituidas (con o sin factor VIII recombinante) que comprenden la etapa de añadir un diluyente a una composición de VWF recombinante reconstituida de la invención.
El material liofilizado puede reconstituirse como una disolución acuosa. Una variedad de vehículos acuosos, por ejemplo, agua estéril para inyección, agua con conservantes para uso de múltiples dosis, o agua con cantidades apropiadas de tensioactivos (por ejemplo, una suspensión acuosa que contiene el compuesto activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas). En diversos aspectos, tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo y sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes son un fosfátido que se produce de manera natural, por ejemplo y sin limitación, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo y sin limitación, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo y sin limitación, heptadecaetil-eneoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monololeato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo y sin limitación, monooleato de polietilensorbitano. En diversos aspectos, las suspensiones acuosas también contienen uno o más conservantes, por ejemplo y sin limitación, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo.
En determinadas realizaciones, composiciones de la presente invención son formulaciones líquidas para administración con el uso de una jeringa u otro recipiente de almacenamiento. En realizaciones adicionales, estas formulaciones líquidas se producen a partir de material liofilizado descrito en el presente documento reconstituido como una disolución acuosa.
En un aspecto adicional, las composiciones de la invención comprenden además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las frases “farmacéuticamente” o “farmacológicamente” aceptables se refieren a entidades moleculares y composiciones que son estables, inhiben la degradación de proteínas tal como agregación y productos de escisión, y además no producen reacciones alérgicas u otras reacciones adversas cuando se administran usando vías bien conocidas en la técnica, tal como se describe a continuación. Los “vehículos farmacéuticamente aceptables” incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de la absorción e isotónicos clínicamente útiles y similares, incluyendo los agentes dados a conocer anteriormente.
Administración de composiciones de la invención para métodos de tratamiento de una enfermedad
Una de las ventajas de administrar rVWF a sujetos para tratar enfermedades de la coagulación es que la actividad específica superior de rVWF en comparación con pdVWF permite una flexibilidad en la cantidad de rVWF administrada y el número de veces que se le redosifica al sujeto rVWF (con o sin FVIII coadministrado). Además, las composiciones de rVWF proporcionan la flexibilidad adicional de redosificación con rVWF solo tras una coadministración inicial de
rVWF y FVIII, sin necesidad de dosificación adicional con FVIII. Tal como se apreciará y como se comentará en detalle adicional en el presente documento, el FVIII coadministrado puede ser recombinante o derivado de plasma.
En un aspecto, la administración de rVWF según la invención da como resultado niveles y/o actividad de FVIII en plasma superiores en el sujeto que lo observado con un sujeto al que se le administra pdVWF. Tal como se comentó anteriormente, el aumento en los niveles y actividad de FVIII puede medirse usando métodos convencionales en la técnica, permitiendo así la determinación de dosificaciones apropiadas para rVWF con o sin FVIII.
Se llevan a cabo administraciones individuales o múltiples de rVWF (con o sin FVIII) con los niveles de dosis y el patrón seleccionados por el médico encargado. Para la prevención o el tratamiento de una enfermedad, la dosificación apropiada depende del tipo de enfermedad que va a tratarse (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand), la gravedad y el transcurso de la enfermedad, si el fármaco se administra para propósitos preventivos o terapéuticos, la terapia previa, la historia clínica del paciente y la respuesta al fármaco, y el criterio del médico encargado.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de las anteriores, el tratamiento de VWD puede implicar un tratamiento inicial de rVWF solo o en combinación con FVIII, seguido por una o más dosis repetidas de rVWF solo, rVWF más FVIII juntos o FVIII solo. La naturaleza de la administración inicial y luego las administraciones repetidas posteriores dependerá en parte de la enfermedad que esté tratándose. Por ejemplo, pacientes con VWD tienen algún nivel de FVIII, pero la estabilidad de ese FVIII se ve generalmente comprometida porque estos pacientes carecen de VWF. El tratamiento de pacientes con VWD puede implicar por tanto en algunas realizaciones un tratamiento inicial con tanto rVWF como rFVIII seguido por y administraciones repetidas de rVWF solo. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser con rVWF solo mientras que administraciones repetidas posteriores son con tanto rVWF como rFVIII. En todavía otras realizaciones, las administraciones iniciales y repetidas posteriores pueden incluir, todas, una coadministración de tanto rVWF como rFVIII. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser rFVIII solo mientras que los tratamientos repetidos posteriores implican la coadministración de rVWF y rFVIII.
En aspectos adicionales, se administra rVWF a un sujeto en dosis que oscilan entre 0,5 UI/kg - 200 UI/kg. En algunas realizaciones, se administra rVWF en dosis que oscilan entre 1-190, 5-180, 10-170, 15-160, 20-150, 25-140, 30-130, 35-120, 40-110, 45-100, 50-90, 55-80 o 60-70 UI/kg. En realizaciones adicionales y según cualquiera de las anteriores, se administra rVWF (con o sin FVIII) a un sujeto en dosis entre aproximadamente 1 UI/kg y aproximadamente 150 UI/kg de rVWF. En todavía realizaciones adicionales, el rVWF y rFVIII se administran a dosis entre 1,5 UI/kg y 150 UI/kg, 2 UI/kg y 50 UI/kg, 5 UI/kg y 40 UI/kg, 10 UI/kg y 20 UI/kg, 10 UI/kg y 100 UI/kg, 25 UI/kg y 75 UI/kg y 40 UI/kg y 75 UI/kg. En todavía realizaciones adicionales, se administra rVWF a 2, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 UI/kg. Tal como se apreciará y tal como se comenta además en el presente documento, pueden determinarse dosificaciones apropiadas de rVWF (o rVWF junto con FVIII) a través del uso de ensayos establecidos para determinar las dosificaciones de nivel en sangre conjuntamente con datos de respuesta a la dosis apropiados. En una realización, se administra rVWF a un sujeto en una dosis seleccionada de las variaciones 2141 a 2338 en la tabla 12.
Tabla 12. Realizaciones a modo de ejemplo para la dosificación de rVWF administrada a un sujeto según los métodos proporcionados en el presente documento.
Var. = Variación
En todavía realizaciones adicionales, se administra rVWF a una dosis tal que aumenta la semivida de FVIII en plasma en aproximadamente 1,0 - 4,5, 1,5 - 4,0, 2,0 - 3,5, 2,5 - 3,0 veces. En todavía realizaciones adicionales, la dosis y/o frecuencia de administración de rVWF es tal que el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En aún realizaciones adicionales, la dosis y/o frecuencia de administración de rVWF es tal que el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 5-125, 10 115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF. En una realización, se administra rVWF a una dosis tal que aumenta la semivida de FVIII plasma en un valor seleccionado de las variaciones 1046 a 1089 encontradas en la tabla 7.
Tal como se comentó anteriormente, el rVWF de la invención muestra un efecto aumentado sobre la estabilidad de FVIII en comparación con el efecto de pdVWF. En determinados aspectos, se administra rVWF a una dosis y/o con una frecuencia tal que aumenta la semivida de FVIII promedio en aproximadamente 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6 10, 5-9, 6-8 horas. En todavía realizaciones adicionales, se administra rVWF a una dosis y/o frecuencia tal que aumenta la semivida de FVIII en de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 75 % en comparación con pdVWF. En aún realizaciones adicionales, rVWF aumenta la semivida de FVIII en aproximadamente el 10-80%, el
15-65%, el 20-60%, el 25-55%, el 30-50%, el 35-45 % en comparación con pdVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento promedio o en porcentaje en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento en la semivida de FVIII se mantiene al menos 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF. Tal como se apreciará, el aumento en la estabilidad, semivida y/o actividad de FVIII puede evaluarse usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo sin limitación ensayos de coagulación. En otras realizaciones, la administración de rVWF aumenta la semivida de FVIII en una cantidad seleccionada de las variaciones 1300 a 1643 encontradas en la tabla 9, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma.
Tal como se comenta en el presente documento, la estabilización de la actividad de FVIII por rVWF en comparación con pdVWF puede medirse mediante parámetros además de la semivida de FVIII, incluyendo tiempo de residencia medio (MRT) y área bajo la curva (AUC). En realizaciones a modo de ejemplo, se administra rVWF a una dosis y/o frecuencia tal que aumenta el MRT en aproximadamente 1-15 horas en comparación con pdVWF. En realizaciones adicionales, rVWF aumenta el MRT en aproximadamente 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 horas en comparación con pdVWF. En todavía realizaciones adicionales, rVWF aumenta el MRT de FVIII en aproximadamente el 10-80 %, el 15 65 %, el 20-60 %, el 25-55 %, el 30-50 %, el 35-45 % en comparación con pdVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento promedio o en porcentaje en la semivida de FVIII se mantiene al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 horas tras la administración de rVWF. En aún realizaciones adicionales, el aumento en el MRT se mantiene al menos 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 horas tras la administración de rVWF. En otras realizaciones, la administración de rVWF aumenta el MRT de FVIII en una cantidad seleccionada de las variaciones 1300 a 1643 encontradas en la tabla 9, en comparación con la administración de VWF derivado de plasma.
En aspectos adicionales, las dosis de rVWF administradas a pacientes son comparables con las dosis usadas en la administración de pdVWF/pdFVIII.
Las composiciones de rVWF con o sin FVIII pueden estar contenidas en formulaciones farmacéuticas, tal como se describe en el presente documento. Tales formulaciones pueden administrarse por vía oral, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía vaginal, por vía rectal o mediante inyección intracraneal. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intracisternal, o técnicas de infusión. También se contempla la administración mediante inyección intravenosa, intradérmica, intramuscular, intramamaria, intraperitoneal, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar y/o implante quirúrgico en un sitio particular. Generalmente, las composiciones están esencialmente libres de pirógenos, así como otras de impurezas que podrían ser perjudiciales para el receptor.
En un aspecto, se administran formulaciones de la invención mediante un bolo inicial seguido por una infusión continua para mantener niveles circulantes terapéuticos de producto farmacológico. Como otro ejemplo, el compuesto de la invención se administra como una dosis de una vez. Los expertos habituales en la técnica optimizarán fácilmente las dosificaciones y los regímenes de administración eficaces tal como se determinan mediante la buena práctica médica y el estado clínico del paciente individual. La vía de administración puede ser, pero no se limita a, mediante administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. La frecuencia de dosificación depende de los parámetros farmacocinéticos de los agentes y la vía de administración. La formulación farmacéutica óptima la determina un experto en la técnica dependiendo de la vía de administración y la dosificación deseada. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 páginas 1435-1712. Tales formulaciones influyen en el estado físico, la estabilidad, la tasa de liberación in vivo y la tasa de aclaramiento in vivo de los agentes administrados. Dependiendo de la vía de administración, se calcula una dosis adecuada según el peso corporal, el área de superficie corporal o el tamaño de órgano. Pueden determinarse dosificaciones apropiadas a través del uso de ensayos establecidos para determinar las dosificaciones de nivel en sangre conjuntamente con datos de respuesta a la dosis apropiados. El régimen de dosificación final lo determina el médico encargado, considerando diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la actividad específica del fármaco, la gravedad del daño y la receptividad del paciente, la edad, el estado, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección, el momento de administración y otros factores clínicos. A modo de ejemplo, una dosis típica de un VWF recombinante de la presente invención es de aproximadamente 50 U/kg, igual a 500 mg/kg. A medida que se realicen estudios, surgirá información adicional con respecto a los niveles de dosificación apropiados y la duración del tratamiento para diversas enfermedades y estados.
En algunas realizaciones, se administra rVWF a un sujeto solo. En algunas realizaciones, se administra rVWF a un sujeto en combinación con uno o más factores de coagulación. En realizaciones adicionales, el factor de coagulación administrado con rVWF es FVIII. En todavía realizaciones adicionales se administra rVWF antes de, posteriormente a o simultáneamente con un factor de coagulación tal como FVIII. En determinadas realizaciones, se administran rVWF y FVIII juntos en una única composición. Tal como se apreciará, el FVIII que se coadministra con rVWF puede ser o bien FVIII recombinante o bien derivado de plasma.
En realizaciones adicionales, se administra rVWF (con o sin FVIII) a un sujeto no más de una vez al día. En realizaciones adicionales, se administra rVWF (con o sin FVIII) a un sujeto: no más de una vez cada dos días, no más de una vez cada tres días, no más de una vez cada cuatro días, no más de una vez cada cinco días, no más de una vez a la semana, no más de una vez cada dos semanas, no más de una vez al mes. En todavía realizaciones
adicionales, se administra rVWF (con o sin FVIII) a un sujeto no más de dos veces al día.
En realizaciones adicionales, se administran rVWF y FVIII juntos a un sujeto en una dosis inicial, y luego posteriormente se realiza redosificación con rVWF solo. En otras realizaciones, se realiza redosificación con tanto rVWF como FVIII.
En todavía realizaciones adicionales, se administra rVWF (con o sin rFVIII) a una dosis tal que la actividad de FVIII en plasma se estabiliza durante de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 horas. En realizaciones adicionales, la actividad de FVIII en plasma se estabiliza durante al menos 12, 24, 36, 48 o 72 horas. Tal como se apreciará, la actividad de FVIII en plasma estabilizada puede ser la de FVIII endógeno, FVIII coadministrado (derivado de plasma o recombinante) o una combinación de tanto FVIII endógeno como coadministrado.
En algunas realizaciones, se administran rVWF y FVIII juntos a una dosis tal que la prolongación de la semivida in vivo de la actividad de FVIII en plasma se estabiliza durante al menos 12, 24, 36, 48 o 72 horas. En realizaciones adicionales, la actividad de FVIII en plasma se estabiliza durante de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 horas. En todavía realizaciones adicionales, el aumento en la semivida de plasma FVIII se mantiene durante al menos 24, 36, 48, 72, 90, 120 o 168 horas en un paciente. El FVIII coadministrado puede ser rFVIII o pdFVIII. En algunas realizaciones, la actividad de FVIII en plasma se estabiliza durante un tiempo seleccionado de las variaciones 1090 a 1299 encontradas en la tabla 8, tras la coadministración de rVWF y FVIII.
En aspectos preferidos, la presente invención proporciona métodos para tratar la enfermedad de von Willebrand (VWD).
Tal como se usa en el presente documento, el término “hemofilia” se refiere a un grupo de estados patológicos caracterizados de manera amplia por coagulación sanguínea reducida. La hemofilia puede referirse a hemofilia de tipo A, tipo B o tipo C, o a la combinación de los tres tipos de enfermedades. La hemofilia de tipo A (hemofilia A) está provocada por una reducción o pérdida de actividad del factor VIII (FVIII) y es la más relevante de los subtipos de hemofilia. La hemofilia de tipo B (hemofilia B) resulta de la pérdida o reducción de la función de coagulación del factor IX (FIX). La hemofilia de tipo C (hemofilia C) es una consecuencia de la pérdida o reducción de la actividad de coagulación del factor XI (FXI). La hemofilia A y B son enfermedades ligadas al cromosoma X, mientras que la hemofilia C es autosómica. Los tratamientos comunes para la hemofilia incluyen administración tanto profiláctica como a demanda de factores de coagulación, tales como FVIII, FIX, incluyendo Bebulin®-VH y FXI, así como FEIBA-VH, desmopresina e infusiones de plasma.
Tal como se usa en el presente documento “enfermedad de von Willebrand” se refiere al grupo de enfermedades provocadas por una deficiencia de factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas sanguíneas a aglutinarse entre sí y pegarse a la pared de los vasos sanguíneos, lo que es necesario para la coagulación sanguínea normal. Hay varios tipos de enfermedad de von Willebrand. La siguiente tabla resume las características de diferentes tipos de VWD:
Adoptado de Sadler, J Thromb Haemost 2006; 4, 2103
Los métodos para tratar una enfermedad de la coagulación incluyen administrar rVWF o una combinación de rVWF rFVIII a sujetos que lo necesitan según cualquiera de los métodos de administración descritos en el presente documento y conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, se administra rVWF (con o sin rFVIII) a un sujeto de manera que el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24, 36, 48 o más horas tras la administración es al menos el 90% del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración. En realizaciones adicionales, el nivel del FVIII:C en el plasma del sujeto 24, 36, 48 o más horas tras la administración es de al menos entre el 50% y el 100% del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración. En todavía realizaciones adicionales, el nivel del FVIII:C en el plasma del sujeto 24, 36, 48 o más horas tras la administración es de al menos el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 %, el 99 %, el 100 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
Administración de rVWF
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand (VWD) en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar una composición de factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de modo que la estabilidad del factor VIII (FVIII) aumenta, en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de factor de von Willebrand derivado de plasma (pdVWF). En una realización de la invención tal como se describe, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar cualquier tipo de VWD. En una realización específica, el método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 10 %, el 20 %, el 30 %, 2 h, 4 h, 6 h, o en una cantidad seleccionada de las variaciones 1300 a 1643 encontradas en la tabla 9, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 10 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 20 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 30 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la combinación de actividad
específica de rVWF en la composición y el aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
Tabla 13. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 14. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 15. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
V a r Var. Var Var. Var. Var. Var. Var. ai ntono» JQ 3(177 3123 3 I í í9 3215 3261 .5307 5353 3399 Vnr. Var. Var. Vsr. Var. Var. Var. Vur. al mono» 50 307! 3124 3I7D 32L6 3262 3308 3354 34(10 Var. Var. Var. Var. Var. Var. Var. Var. al rr.pn.0S r.ll 307** 3125 3173 3217 3263 33(« 3355 340 J Var. Var. Var Var. Var. Var. V í IT. Var. al mgooi 7(1 m u 3126 3172 1>L« 3264 3310 3356 3402 Var. Var, Var. Var. Var. V ar. Var. Vsr. al ntgjio* Su 30K1 5127 3173 1219 5265 531E .135? 3411.1 Vor, Var Var, Var. Var, Var. Vsr. VflT. al mono» Vfl 3082 312$ 3174 3220 3266 3312 3358 3404 al mono? V w . Var, Var, Var. V?r- Vsr. Var. Var, nm 3053 3129 3175 322] 3267 331.3 3359 3405 al ma Var. Var. Var Vai'. Var. Var. Var. Var.
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Var. = Variación
Tabla 16. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 17. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 18. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 19. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de actividad específica de rVWF en una composición usada en el presente documento y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
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Var. = Variación
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 40 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de
residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición o rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. En una realización adicional, el método es para tratar cualquier tipo de VWD. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF que contiene desde 10 UI/kg hasta 40 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 20 UI/kg hasta 30 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF que contiene desde 25 UI/kg hasta 75 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 40 UI/kg hasta 60 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF que contiene desde 75 UI/kg hasta 125 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 75 UI/kg hasta 100 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que al sujeto se le administra una dosis de rVWF seleccionado de las variaciones 2141 a 2338 en la tabla 12, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización,
la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
Tabla 20. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 21. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 22. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 23. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
[ ¡75-200 [ Var 61221 Var.6179 ] V a r 6236~"[ Var. 6293 j Var. 6350 j Var. 6407 [ Var. 6464 Var. = Variación
Tabla 24. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 25. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 26. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
Tabla 27. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII logrado, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF.
Var. = Variación
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 40 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra
realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de 40 mU/|ig hasta 60 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de al menos 60 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de al menos 80 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica seleccionada de las variaciones 1 a 133 encontradas en la tabla 1, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
Tabla 28. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
Var. = Variación
Tabla 29. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
Var. = Variación
Tabla 30. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
!
I
1 ¡ i j i ! | j | j ¡ j I
I
i ! j ¡ j ¡ ¡ j
j j j
j j j ¡ !
| ¡ ¡ ! j ! j j
Var. = Variación
Tabla 31. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
Var. = Variación
Tabla 32. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
Var. = Variación
Tabla 33. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
Var. = Variación
Tabla 34. Realizaciones a modo de ejemplo para la combinación de dosificación de rVWF y actividad específica de rVWF útil en los métodos descritos en el presente documento
j !
| j | |
[
[ j í 1 |
|
Var. = Variación
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 30 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50 % de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70 %
de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que la composición de rVWF administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 18 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 24 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 30 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
Administración de rVWF/rFVIII
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand (VWD) en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar una composición de factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y FVIII recombinante (rFVIII) de modo que la estabilidad del factor VIII (FVIII) aumenta, en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de factor de von Willebrand derivado de plasma (pdVWF). En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 10 %, el 20 %, el 30 %, 2 h, 4 h, 6 h, o en una cantidad seleccionada de las variaciones 1300 a 1643 encontradas en la tabla 9, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En aún otra realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 10 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición
de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 20 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII de modo que la estabilidad de FVIII se prolonga en al menos el 30 % en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 30% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de
rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF/rFVIII que contiene desde 10 UI/kg hasta 40 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 20 UI/kg hasta 30 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF/rFVIII que contiene desde 25 UI/kg hasta 75 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 40 UI/kg hasta 60 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una dosificación de una composición de rVWF/rFVIII que contiene desde 75 UI/kg hasta 125 UI/kg de actividad de rVWF:RCo, en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la composición contiene desde 75 UI/kg hasta 100 UI/kg de actividad de rVWF:RCo. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que al sujeto se le administra una dosis de rVWF seleccionado de las variaciones 2141 a 2338 en la tabla 12, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF. En aún otra realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 30% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una
actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de desde 40 mU/|ig hasta 60 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de al menos 60 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica de al menos 80 mU/|ig, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que el rVWF en la composición tiene una actividad específica seleccionada de las variaciones 1 a 133 encontradas en la tabla 1, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida
de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En aún otra realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular con una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 40% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 50% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular en la que al menos el 70% de moléculas de rVWF en la composición están presentes en un multímero de al menos 10 subunidades, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 18 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 24 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que FVIII en el sujeto se estabiliza durante al menos 30 horas tras la administración, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 4:1-3:2, y en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:1-3:2. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:1-1:2, y en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:2-2:3. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:6, y en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVNI:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11, y en el que la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular que tiene un porcentaje mínimo de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior particular o multímero mayor según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 3 a la tabla 5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. el método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVNI:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII is characterized by la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 4:1-3:2, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una
composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:1-3:2. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:1 -1:2, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:2-2:3. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:6, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11, y en el que la combinación de actividad específica de rVWF en la composición y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 2339 a 4868 en la tabla 13 a la tabla 19. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto es una composición de multímeros de rVWF de alto peso molecular. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 4:1-3:2, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:1-3:2. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVNI:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:1-1:2, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:2-2:3. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:6, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante
de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11, y en el que la dosis de rVWF y aumento en la estabilidad de FVIII, en comparación con la estabilidad de FVIII en un sujeto al que se le administra una composición de pdVWF/FVIII, se selecciona de las variaciones 4869 a 8003 en la tabla 20 a la tabla 27. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 4:1-3:2, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (IU rYWF:RCo) en la composición es de 3:1-3:2. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWT/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVNI:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:1 -1:2, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 3:2-2:3. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:6, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización específica, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición es de 2:3-1:5. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
En una realización, el método comprende administrar una composición de rVWF/rFVIII, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) en la composición se selecciona de las variaciones 1988 a 2140 encontradas en la tabla 11, y en el que la dosis de rVWF y actividad específica de rVWF en la composición se selecciona de las variaciones 8004 a 10625 en la tabla 28 a la tabla 34. En una realización, la composición de rVWF/rFVIII administrada al sujeto tiene una actividad específica de VWF mayor que una composición de pdVWF/FVIII. En una realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por la semivida de FVIII. En otra realización, la estabilidad de FVIII se caracteriza por el tiempo de residencia medio (MRT) de FVIII. El método es para tratar VWD de tipo 3.
La práctica de la presente invención puede emplear, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales y descripciones de química orgánica, tecnología de polímeros, biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), biología celular, bioquímica e inmunología, que están dentro de la técnica. Tales técnicas convencionales incluyen síntesis de matriz de polímero, hibridización, ligación y detección de hibridización usando un marcador. Las ilustraciones específicas de técnicas adecuadas pueden tenerse como referencia para el ejemplo a continuación en el presente documento. Sin embargo, también pueden usarse, por supuesto, otros procedimientos convencionales equivalentes. Tales técnicas convencionales y descripciones pueden en encontarse en manuales de laboratorio convencionales tales como Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (vol. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, and Molecular Cloning: A Laboratory Manual (todos de Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4.a ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, “Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach” 1984, IRL Press, Londres, Nelson y Cox (2000),
Lehninger, Principies of Biochemistry 3.a ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. y Berg et al. (2002) Biochemistry, 5.a ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y.
Obsérvese que tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “una polimerasa” se refiere a un agente o mezcla de tales agentes, y la referencia a “el método” incluye la referencia a cualquier etapa y método equivalente conocido por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior y el inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños que pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños también están abarcados dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo especificado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen cualquiera de estos límites incluidos también se incluyen en la invención.
En la descripción anterior, se establecen numerosos detalles específicos para proporcionar un entendimiento más completo de la presente invención. Sin embargo, será evidente para un experto en la técnica que la presente invención pueda ponerse en práctica sin uno o más de estos detalles específicos. En otros casos, no se han descrito características bien conocidas y procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para evitar complicar la invención.
Aunque la presente invención se describe principalmente con referencia a realizaciones específicas, también se prevé que otras realizaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras leer la presente divulgación, y se pretende que tales realizaciones estén contenidas dentro de los presentes métodos de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Estudio de la coadministración de rVWF:rFVIII. Se evaluaron la tolerabilidad y seguridad inmediatas tras dosis individuales de rVWF:rFVIII a 2 Ul/kg, 7,5 Ul/kg, 20 Ul/kg y 50 Ul/kg de VWF:RCo como criterio de valoración primario del estudio. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PK para VWF:RCo, VWF:CB, VWF:Ag, FVIII y composición multimérica del VWF. Un criterio de valoración secundario adicional fue una comparación PK con pdVWF//pdFVIII [cohorte 4 (50 Ul/kg de VWF:RCo)]. Véase la figura 1 para una ilustración esquemática del diseño del estudio.
Se expresó factor de von Willebrand humano recombinante (rVWF) en células CHO. La retirada de propéptido estuvo mediada in vitro por la exposición de pro-VWF a furina recombinante. Estaban ausentes la glucosilación completa/glucanos de grupo sanguíneo ABO. El VWF recombinante tiene una actividad específica superior a VWF derivado de plasma (pdVWF) y ofrece la flexibilidad terapéutica de dosificar con o sin rFVlll. El rVWF usado en este estudio no se expuso a ADAMTS13, dando como resultado la presencia de multímeros de VWF ultragrandes y subunidades de VWF intactas. ADAMTS13 da como resultado la escisión de subunidades en TYR1605-MET1606.
La cinética de multímero VWF:RCo PK/VWF mostró una PK altamente similar para VWF:RCo (actividad de VWF) entre rVWF y Humate P (figura 2A). Humate P son concentrados de factor Vlll de pureza media derivado de seres humanos em complejo con VWF. Se usó un marcador sustituto para recomendaciones de eficacia y dosificación. Los datos en la figura 2A muestran que rVWF muestra actividad similar a la de VW derivado de plasma. Se observó la pérdida progresiva de rVWF de alto peso molecular tras la exposición a ADAMTS13 (figura 2B), mostrando que rVWF está presente en multímeros de alto peso molecular antes de la exposición a ADAMTS13.
Se observaron niveles de FVlll superiores en pacientes con rVWF en comparación con Humate (figura 3). Estos datos muestran que rVWF estabiliza FVlll endógeno in vivo. Hubo una diferencia en los efectos observados con diferentes razones de VWF:FVlll (1,3:1 frente a ~2,1 de VWF/FVlll). Estas razones diferentes sugieren que puede usarse menos rVWF para estabilizar FVlll que lo que se necesita cuando se usa VWF derivado de plasma. El diseño del estudio proporcionó una flexibilidad de redosificación con rVWF solo (sin rFVlll) tras la dosis inicial.
Hay multímeros de peso molecular ultraalto presentes con rVWF, estos multímeros de peso molecular ultraalto desaparecen rápidamente tras la infusión. Se observaron fragmentos de escisión mediada por ADAMTS13 en todos los sujetos. El perfil farmacocinético de VWF:RCo fue similar al de pdVWF. Hubo una estabilización sostenida de FVlll endógeno con rVWF que era comparable a la observada con pdVWF. El perfil de reacciones farmacológicas adversas con rVWF fue similar al de pdVWF/pdFVlll, y todos los acontecimientos adversos (AA) relacionados eran leves.
El perfil de seguridad y farmacocinética global sugiere que rVWF puede usarse para el tratamiento y la prevención de episodios hemorrágicos a dosis comparables a pdVWF/pdFVIII, mientras se potencian los niveles de FVIII en comparación con el efecto a partir del uso de pdVWF. Sin desear limitarse a la teoría, es posible que la alta proporción de multímeros ultragrandes (decámeros o más) en la población de rVWF conduzca a la estabilización potenciada de FVIII observada con rVWF en comparación con la de VWF derivado de plasma.
Ejemplo 2
Estudio con seres humanos que evalúa la farmacocinética que demuestra la seguridad y tolerabilidad en enfermedad de von Willebrand (VWD) grave. Este estudio comparó los efectos de pdVWF y rVWF en pacientes con VWD de tipo 3 o VWD de tipo 1 grave.
El pdVWF usado en este estudio se sintetizó en células endoteliales y megacariocitos. Se produjo de manera intracelular una modificación postraduccional de retirada de propéptido durante el paso de la proteína a los compartimentos de Golgi y posterior al Golgi. Había glucosilación/glucanos de grupo sanguíneo ABO presentes. pdVWF consistía en subunidades de VWF que se habían expuesto a ADAMTS13 en plasma. No había ningún multímero de VWF ultragrande en la población de pdVWF y se escindieron subunidades en TYR1605-MET1606 Los concentrados de pdVWF contenían otras proteínas, incluyendo ADAMTS13 y hemaglutininas.
El rVWF usado en este estudio se expresó en células CHO. La retirada de propéptido estuvo mediada in vitro por la exposición del pro-VWF a furina recombinante. Estaban ausentes glucosilación completa/glucanos de grupo sanguíneo ABO. El rVWF no se expuso a ADAMTS13. Las subunidades del rVWF estaban intactas y estaban presentes multímeros de VWF ultragrandes. Se produjo escisión de subunidad tras la exposición a ADAMTS13. El rVWF mostró una actividad específica superior a pdVWF.
Los criterios de inclusión para este estudio fueron:
• VWD de tipo 3 (VWF:Ag < 3 Ul/dl)
• VWD de tipo 1 grave (VWF:RCo < 10 Ul/dl y FVIII:C < 20 Ul/dl)
• de 18 a 60 años de edad
• Terapia de sustitución con factor de coagulación previa (>25 DE)
• Estado no hemorrágico
Los criterios de exclusión para este estudio fueron:
• Otros trastornos de la coagulación
• Historia de inhibidores de VWF y/o FVIII
• Enfermedad cardiovascular
• Historia clínica de acontecimiento tromboembólico
• Historia clínica de otros trastornos inmunológicos
Se evaluaron la tolerabilidad y seguridad inmediatas tras dosis individuales de rVWF:rFVIII a 2 UI/kg, 7,5 UI/kg, 20 UI/kg y 50 UI/kg de VWF:RCo como criterio de valoración primario de este estudio. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PK para VWF:RCo, VWF:CB, VWF:Ag, FVIII y composición multimérica del VWF. Un criterio de valoración secundario adicional fue una comparación de PK con pdVWF//pdFVIII [cohorte 4 (50 UI/kg de VWF:RCo)]. En la figura 4 se muestran datos demográficos de pacientes para este estudio. En la figura 5 se muestra el análisis farmacocinético de la cohorte 4A (VWD de tipo 3) VWF:RCo/VWF:Ag. Estos datos muestran que las actividades totales de rVWF eran comparables a las de pdVWF. Se observó la pérdida progresiva de rVWF de alto peso molecular tras la exposición a ADAMTS13 (figura 6). En la figura 7 se muestra un análisis farmacocinético adicional de la cohorte 4A (VWD de tipo 3) FVIII:C. Los datos en la figura 7 sugieren que rVWF era más eficaz en estabilizar la actividad in vivo de FVIII que pdVWF, dando como resultado una actividad procoagulante de FVIII aumentada tras el tratamiento con rVWF/rVWF en comparación con el tratamiento con pdVWF/pdFVIII.
Estaban presentes multímeros de peso molecular ultraalto en rVWF y desaparecieron rápidamente tras la infusión. Se observaron fragmentos de escisión mediada por ADAMTS13 en todos los sujetos. El perfil farmacocinético de VWF:RCo era similar al de pdVWF. Hubo una estabilización sostenida de FVIII endógeno que era comparable a la observada con pdVWF. El perfil de reacciones farmacológicas adversas fue similar al de pdVWF/pdFVIII, y todos los
acontecimientos adversos relacionados eran leves.
El perfil de seguridad y farmacocinética global sugiere que rVWF puede usarse para el tratamiento y la prevención de episodios hemorrágicos a dosis comparables a pdVWF/pdFVIII.
Ejemplo 3
Estudio clínico de complejo de rVWF:rFVIII. Este estudio fue un estudio de farmacocinética, tolerabilidad y seguridad inmediatas en enfermedad de von Willebrand congénita tipo 3. La figura 9 muestra los parámetros PK de rVWF para tres pacientes en el estudio.
La figura 10 muestra datos PK para el paciente 1. Había una buena correlación entre VWF:RCo y VWF:CBA. Podían medirse actividades hasta 12 horas (ambas estaban por debajo del límite de cuantificación a las 24 horas). Todavía podía medirse VWF:Ag a las 96 horas. La actividad de FVIII endógeno aumentó hasta un máximo de 0,13 UI/ml. La figura 11 muestra datos PK en el paciente 2. Como con el paciente 1, hubo una buena correlación entre VWF:RCo y VWF:CBA. Ambas actividades podían medirse (aunque al límite de cuantificación) hasta las 12 horas. Todavía podía medirse VWF:Ag a las 72 horas (la muestra a las 96 horas no se sometió a prueba). La actividad de FVIII endógeno aumentó hasta un máximo de 0,18 UI/ml para este paciente.
La figura 12 muestra datos PK en el paciente 3. Podía medirse la actividad de VWF:RCo hasta las 24 horas (aunque al límite de cuantificación), mientras que VWF:CBA estaba por debajo del LoQ a las 24 horas. Todavía podía medirse VWF:Ag hasta las 48 horas. La actividad de FVIII endógena aumentó hasta un máximo de 0,13 UI/ml para este paciente.
La figura 13 muestra datos que comparan los parámetros de VWF y la actividad de FVIII para los tres pacientes. Se observó una buena correlación en los tres pacientes para todos los parámetros sometidos a prueba (actividad de VWF:RCo, VWF:CBA, VWF:Ag, y FVII:Chr).
rVWF tenía una recuperación de -100 % en todos los pacientes. Los tres pacientes mostraron una PK de rVWF ligeramente diferente. Para antígeno de VWF, hubo un máximo de 0,06 UI/ml 30 minutos tras la aplicación de 2 UI de VWF:RCo/kg seguido por una disminución constante. Para la actividad de FVIII, la actividad de FVIII de nivel inicial aumentó hasta aproximadamente 0,1 UI/ml 15 minutos tras la aplicación de rVWF+rFVIII. Después de eso, la actividad aumentó adicionalmente hasta 0,16 UI/ml, alcanzó una meseta a las 3-6 horas que permaneció hasta las 28 horas, seguido por una disminución constante. El aumento retrasado de FVIII indica que el aumento secundario estuvo inducido por rVWF.
Ejemplo 4
Estudio de rVWF, evaluación PK de FVII y evaluación de TA. La figura 14 muestra datos para la actividad de FVIII a través de todas las cohortes. La figura 15 muestra datos de la cohorte 1 (2 UI/kg de VWF:RCo/1,5 UI/kg de FVIII). Hubo una buena correlación para los tres pacientes en esta cohorte para todos los parámetros sometidos a prueba. La figura 15 muestra datos de la cohorte 2 (7,5 UI/kg de VWF:RCo/5,8 UI/kg de FVIII). La figura 16 muestra los datos farmacocinéticos para esta cohorte para FVIII:C.
La figura 17 muestra datos para la cohorte 3 (20 UI/kg de VWF:RCo/15,4 UI/kg de FVIII). Estos datos muestran una comparación de parámetros en plasma para VWF y FVIII. La figura 18 muestra los datos farmacocinéticos para esta cohorte para FVIII:C.
La figura 19 muestra datos para la cohorte 4 (50 UI/kg de VWF:RCo). La dosificación de FVIII fue de 38,5 UI/kg de rFVIII o 25 UI/kg de pdFVIII. Estos datos muestran que los parámetros para rVWF son similares a los de pdVWF (Haemate), pero que rVWF es más eficaz en estabilizar la actividad de FVIII, dando como resultado un aumento observado de la actividad de FVIII en comparación con la observada con pdVWF. La figura 20 muestra un resumen de datos farmacocinéticos para esta cohorte para FVIII:C. Tal como puede observarse en estos datos, la mediana y la media del T1/2 aumentaron para rVWF/FVIII en comparación con pdVWF/FVIII, lo que sugiere que rVWF es más eficaz que pdVWF en estabilizar in vivo FVIII dando como resultado una semivida aumentada.
Ejemplo 5 (comparativo)
Estudio clínico del efecto de rVWF sobre la semivida de rFVIII en el tratamiento de hemofilia A. Este estudio evalúa la tolerabilidad y seguridad inmediatas de rVWF tras dosis individuales de 50 UI/kg de rFVIII (Advate) solo o en combinación con rVWF a 10 o 50 UI/kg de actividad de factor de von Willebrand:cofactor de ristocetina (VWF:RCo). Este estudio también evalúa la farmacocinética tras dosis individuales de 50 UI/kg de rFVIII (Advate) solo o en combinación con rVWF a 10 o 50 UI/kg (VWF:RCo).
La población para este estudio se selecciona usando los siguientes criterios:
Criterios de inclusión:
• Hemofilia A grave (FVIII:C <1 Ul/dl)
• De 18 a 60 años de edad
• Terapia de sustitución con factor de coagulación previa (>150 DE)
• Estado no hemorrágico
Criterios de exclusión:
• Otros trastornos de la coagulación
• Historia de inhibidores de VWF y/o FVIII
• Enfermedad cardiovascular
• Historia clínica de acontecimiento tromboembólico
• Historia clínica de otros trastornos inmunológicos (excepciones)
La participación de los sujetos es durante 16 semanas con una duración global del estudio de 7 meses.
El diseño del estudio es un estudio clínico abierto, multicéntrico, no controlado, no aleatorizado, para evaluar la seguridad, tolerabilidad inmediata y farmacocinética de rFVIII:rVWF en sujetos con hemofilia A grave hereditaria (FVIIIiC <1 %).
Cada sujeto (N = 14) que participa en el análisis PK de tres periodos recibe de manera no aleatorizada 50 Ul/kg de rFVIII (Advate) con nada, 10 Ul/kg de VWF:RCo o 50 Ul/kg de VWF:RCo rVWF, y se espera que participe durante aproximadamente 16 semanas.
Los datos farmacocinéticos dentro de los individuos están separados 5-14 días para garantizar un periodo de “lavado” de al menos 5 días y una terminación oportuna del estudio. Se realizan análisis de seguridad por separado una vez que se han administrado dosis a 6 sujetos de 10 Ul/kg de VWF:RCo rVWF y una vez que se han administrado dosis a 6 sujetos de 50 Ul/kg de VWF:RCo rVWF.
Los sujetos no deben haber recibido plasma recién congelado, crioprecipitado ni otros fármacos que interfieren con PK de VWF o FVlll durante al menos 5 días antes de cualquiera de las infusiones.
Se ajusta a escala la dosificación de rVWF cuando se demuestran la tolerabilidad y seguridad inmediatas tras haber tratado a un mínimo de 6 sujetos con 10 Ul de VWF:RCo rVWF. Los efectos del producto en investigación sobre signos vitales, hematología y parámetros de bioquímica clínica determinarán la seguridad a corto plazo.
Se extraen muestras para la determinación de los niveles de actividad de FVlll (FVlll:C), antígeno de VWF (VWF:Ag), actividad de VWF (VWF:RCo), VWF:CB (y distribución de multímeros de VWF) antes de la infusión (en el plazo de 30 minutos antes del inicio de la infusión) y tras el final de la infusión a los 15 minutos (+5 minutos), 30 minutos (+5 minutos), 1 hora (+5 minutos), 3 horas (+10 minutos), 6 horas (+10 minutos), 9 horas (+15 minutos), 24 horas (+2 horas) y 48 horas (+2 horas), 72 horas (+2 horas), 96 horas (+2 horas) y 120 horas (+2 horas) (o al menos cada 24 horas después de eso hasta que FVlll disminuye por debajo de <1 %). La actividad de FVlll se determina usando los métodos de ensayo tanto cromogénico como basado en aPTT de una etapa realizados en el laboratorio local y central. Los efectos de cada infusión sobre signos vitales y otros síntomas indicativos de un acontecimiento adverso (AA), hematología y parámetros de bioquímica clínica se usan como indicadores de la seguridad a corto plazo. Se evalúan parámetros de signos vitales, bioquímica clínica y hematología antes de la infusión y hasta las 120 horas tras la infusión. Se monitoriza continuamente la aparición de AA durante hasta 2 horas tras la infusión (sujetos tratados con rVWF) y en diversos puntos de tiempo durante el periodo de seguimiento.
Se evalúa la presencia de inhibidores frente a FVlll y VWF antes de la infusión del producto en investigación y en la visita de terminación del estudio.
Si en cualquier momento se produce un AA grave relacionado con el producto en investigación, un comité de monitorización de los datos (DMC) independiente aconsejará sobre si continuar con el estudio.
Los criterios de valoración primarios farmacocinéticos para el estudio incluyen: AUCo-Jdosis (área bajo la curva de concentración en plasma / tiempo desde el momento 0 hasta el infinito); AUC0-96h/dosis (área bajo la curva de concentración en plasma / tiempo desde el momento 0 hasta 96 horas); tiempo de residencia medio (MRT); aclaramiento (CL); T1/2 (semivida en fase de eliminación); volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) de VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB y FVIII.
El análisis para los criterios de valoración primarios farmacocinéticos incluye AUCo-96h/dosis, AUCo-~/dosis, MRT, CL, T1/2 y Vss resumidos por grupo de tratamiento (50 Ul/kg de rFVIII (Advate) solo, 50 Ul/kg de rFVIII (Advate) mezclado previamente con rVWF a 10 Ul/kg de VWF:RCo, 50 Ul/kg de FVIII (Advate) mezclado previamente con rVWF a 50 Ul/kg de VWF:RCo) mediante mediana e IC del 95 % bilaterales para la mediana, media, desviación estándar, coeficiente de variación y media geométrica. Se usan datos estadísticos descriptivos (medianas e intervalos) para resumir los niveles de VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB y FVIII a lo largo del tiempo.
El criterio de valoración primario de la seguridad incluye: aparición de AA relacionados con el tratamiento. El análisis del criterio de valoración primario de la seguridad incluye el número y el porcentaje de sujetos que experimentan un AA relacionado con el tratamiento. El número y la tasa de AA relacionados con el tratamiento se presentan en tablas.
Los criterios de valoración secundarios farmacocinéticos incluyen: recuperación in vivo (IVR) y recuperación incremental (IR) de FVIII, VWF:RCo, VWF:Ag y VWF:CB. El análisis de los criterios de valoración secundarios farmacocinéticos incluye determinar IVR e IR de FVIII, VWF:RCo, VWF:Ag y VWF:CB por sujeto y resumir mediante medianas e intervalos.
Los criterios de valoración secundarios de la seguridad incluyen: desarrollo de anticuerpos anti-VWF inhibidores y de unión total, desarrollo de anticuerpos inhibidores frente a FVIII, desarrollo de anticuerpos frente a proteínas de ovario de hámster chino (CHO), inmunoglobulina G de ratón (IgG) y rfurina, aparición de acontecimientos trombóticos.
Los criterios de valoración secundarios de la seguridad se analizan presentando en tablas el número de sujetos que experimentan un AAG y el número de AAG. Además, el número de sujetos que experimentan un AA relacionado con el tratamiento y el número y la tasa de AA relacionados con el tratamiento se subclasifican para acontecimientos trombóticos, anticuerpos anti-VWF inhibidores y de unión total, anticuerpos inhibidores frente a FVIII, anticuerpos frente a proteínas de ovario de hámster chino (CHO), anticuerpos frente a inmunoglobulina G de ratón (IgG) y anticuerpos frente a rfurina.
Se presenta una lista de todos los AA por identificador de sujeto, edad, sexo, término preferido y término notificado del AA, duración, intensidad, gravedad, acción emprendida, desenlace, evaluación de la causalidad, fecha de comienzo, fecha de finalización y medicamento o terapia no farmacológica para tratar el AA. Se proporciona una tabla de resumen para AA que presenta el número de AA, el número de sujetos con AA y el porcentaje correspondiente de sujetos en total y por gravedad y relación con el tratamiento. Una tabla de resumen adicional presenta el número total de AA (leves, moderados, intensos) por clase de órgano y sistema y término preferido con relación al tratamiento.
No se ha realizado ningún cálculo de tamaño de muestra formal para este estudio.
Claims (5)
- REIVINDICACIONESi. Factor de von Willebrand recombinante (rVWF) para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand de tipo 3, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
- 2. rVWF para el uso según la reivindicación 1, en el que el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina.
- 3. rVWF para el uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el rVWF no se expone a ADAMTS13 durante la producción en cultivo celular.
- 4. rVWF para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que el rVWF tiene una actividad específica de 20 a 150 mU/mg más o menos el 10 %, opcionalmente de 30 a 120 mU/mg más o menos el 10 %.
- 5. rVWF para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, lo más preferiblemente en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 60 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
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