ES2859975T3 - Computer systems, methods and computer-readable storage medium to predict the risk of prostate gland volume - Google Patents
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Abstract
Un sistema informático para estimar un volumen de la glándula prostática y/o determinar una posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva, el sistema informático comprende: una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre, fPSA y un valor del PSA total, tPSA; al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado en la información recibida para estimar el volumen de la glándula prostática y/o determinar la posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva, para una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar un primer término del spline cúbico y un segundo término del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico y un segundo spline cúbico respectivos que tienen un primer nodo interno entre 2- 5 y un segundo nodo interno entre 5-8; determinar un tercer término del spline cúbico y un cuarto término del spline cúbico para el fPSA basado en un tercer spline cúbico y un cuarto spline cúbico respectivos que tienen un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0; determinar un primer valor para el tPSA basado en el valor recibido del tPSA y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA, en donde la determinación del primer valor comprende escalar el valor del tPSA recibido por un primer coeficiente, escalar el primer término del spline cúbico por un segundo valor del coeficiente y escalar el segundo término del spline cúbico por un tercer valor del coeficiente para producir los valores escalados del tPSA y sumar los valores escalados del tPSA; determinar un segundo valor para el fPSA basado en el valor recibido del fPSA y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA, en donde la determinación del segundo valor comprende escalar el valor recibido del fPSA por un cuarto coeficiente, escalar el tercer término del spline cúbico por un quinto valor del coeficiente y escalar el cuarto término del spline cúbico por un sexto valor del coeficiente para producir los valores escalados del fPSA y sumar los valores escalados del fPSA; determinar un logit para el modelo de regresión logística mediante el uso del primer valor para el tPSA y el segundo valor para el fPSA y estimar el volumen de la glándula prostática y/o determinar una posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva basado en el logit; y una interfaz de salida configurada para generar una indicación del volumen estimado de la glándula prostática y/o la posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva.A computer system for estimating a prostate gland volume and / or determining a possibility that a prostate cancer biopsy is positive, the computer system comprises: an input interface configured to receive information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen value, fPSA and a total PSA value, tPSA; at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based on the information received to estimate the volume of the prostate gland and / or determine the possibility that a prostate cancer biopsy is positive, for a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises: determining a first cubic spline term and a second cubic spline term for the tPSA based on a respective first cubic spline and second cubic spline that have a first internal node between 2-5 and a second node internal between 5-8; determine a third cubic spline term and a fourth cubic spline term for the fPSA based on a respective third cubic spline and fourth cubic spline that have a third internal node between 0.25-1 and a fourth internal node between 1.0 -2.0; determine a first value for the tPSA based on the received value of the tPSA and on the cubic spline terms determined for the tPSA, where the determination of the first value comprises scaling the value of the received tPSA by a first coefficient, scaling the first term of the cubic spline by a second value of the coefficient and scaling the second term of the cubic spline by a third value of the coefficient to produce the scaled values of the tPSA and sum the scaled values of the tPSA; determine a second value for the fPSA based on the received value of the fPSA and on the cubic spline terms determined for the fPSA, where the determination of the second value comprises scaling the received value of the fPSA by a fourth coefficient, scaling the third term of the cubic spline by a fifth value of the coefficient and scaling the fourth term of the cubic spline by a sixth value of the coefficient to produce the scaled values of the fPSA and sum the scaled values of the fPSA; determine a logit for the logistic regression model by using the first value for the tPSA and the second value for the fPSA and estimate the volume of the prostate gland and / or determine a possibility that a prostate cancer biopsy is positive based on in the logit; and an output interface configured to generate an indication of the estimated prostate gland volume and / or the possibility that a prostate cancer biopsy will be positive.
Description
d e s c r ip c ió ndescription
Sistemas informáticos, métodos y medio de almacenamiento legible por ordenador para predecir el riesgo de volumen de la glándula prostáticaComputer systems, methods and computer-readable storage medium to predict the risk of prostate gland volume
Campo de la invenciónField of the invention
Esta descripción se refiere a los métodos y a los aparatos para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática. Más particularmente, esta descripción se refiere a los métodos y a los aparatos para proporcionar los modelos y emplear los modelos para predecir el riesgo de cánceres de próstata y/o predecir el volumen de la glándula prostática.This description refers to methods and apparatus for predicting prostate cancer risk and / or prostate gland volume. More particularly, this description relates to methods and apparatus for providing the models and employing the models to predict the risk of prostate cancers and / or predict the volume of the prostate gland.
AntecedentesBackground
La mayoría de los hombres con un nivel sanguíneo elevado del antígeno específico de la próstata total (PSA), el desencadenante más común de la biopsia en los hombres estadounidenses, no tienen cáncer de próstata. Como resultado, se ha estimado que hay cerca de 750 000 biopsias de próstata innecesarias cada año en los EE.UU. Existe evidencia considerable de que medir las isoformas del PSA por separado, en lugar de combinarlas en una sola medida del PSA total, puede ayudar a predecir la presencia del cáncer de próstata. Estos datos incluyen los estudios que demuestran que el cáncer se predice por el PSA libre, BPSA o -2proPSA. De hecho, el PSA libre a menudo se mide de manera separada y los urólogos dan los resultados en términos del PSA total y de la relación del PSA libre a total, con un estimado de 10 millones de PSA libres medidos por año. También hay evidencia de que la hK2, la molécula que convierte al PSA de su forma proactiva a su forma activa, es informativa del riesgo de la próstata. Sin embargo, ninguno de estos marcadores por sí solo constituyen buenos predictores del resultado de la biopsia de próstata.Most men with an elevated total prostate specific antigen (PSA) blood level, the most common trigger for biopsy in American men, do not have prostate cancer. As a result, it has been estimated that there are nearly 750,000 unnecessary prostate biopsies each year in the U.S. There is considerable evidence that measuring PSA isoforms separately, rather than combining them into a single measure of total PSA, can help predict the presence of prostate cancer. These data include studies showing that cancer is predicted by free PSA, BPSA, or -2proPSA. In fact, free PSA is often measured separately, and urologists give the results in terms of total PSA and the ratio of free to total PSA, with an estimated 10 million free PSA measured per year. There is also evidence that hK2, the molecule that converts PSA from its proactive form to its active form, is informative of prostate risk. However, none of these markers alone are good predictors of prostate biopsy outcome.
Ha habido varios intentos de construir modelos predictivos para el cáncer de próstata, entre los que destacan el "Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator", el "Sunnybrook" y el calculador de riesgo European Randomized trial of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). El problema de estos modelos es que requieren un control clínico más o menos extenso, es decir, el paciente necesita acudir a un urólogo. Por ejemplo, el calculador de riesgo ERSPC requiere los datos sobre el volumen de la próstata, que se obtiene mediante la inserción de una sonda de ultrasonido en el recto. En consecuencia, serían beneficiosos nuevos métodos y aparatos para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática.There have been several attempts to build predictive models for prostate cancer, including the "Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator", the "Sunnybrook" and the European Randomized trial of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) risk calculator. The problem with these models is that they require more or less extensive clinical control, that is, the patient needs to see a urologist. For example, the ERSPC risk calculator requires data on prostate volume, which is obtained by inserting an ultrasound probe into the rectum. Consequently, new methods and devices for predicting prostate cancer risk and / or prostate gland volume would be beneficial.
Se pueden encontrar antecedentes adicionales de la invención en Vickers y otros: “The predictive value of prostate cancer biomarkers depends on age and time to diagnosis: Towards a biologically-based screening strategy”, Int. J. Cancer: 121, 2212-2217 (2007). Este documento se resume en su resumen de la siguiente manera: “Tanto las enfermedades de la próstata benignas como las malignas elevan el antígeno específico de la próstata total (tPSA) y la incidencia de las enfermedades benignas aumenta notablemente con la edad. Sin embargo, hay evidencia de que la relación del PSA libre a total de 1 (% de fPSA) y la calicreína 2 humana (hK2) reflejan más de cerca el proceso maligno. Evaluamos la hipótesis de que los niveles del tPSA son más predictivos de cáncer en los jóvenes en comparación con los hombres mayores, mientras que el % del fPSA y de la hK2 son más predictivos en los hombres evaluados más cerca del diagnóstico. El estudio incluyó a 13676 hombres edad > 44 en Suecia, donde la detección del PSA fue poco común durante el período de estudio. Se midieron el fPSA, tPSA y hK2 en plasma archivado recogido durante 1974-1986 en 501 hombres diagnosticados subsecuentemente con cáncer de próstata hasta 1999 y en 1292 controles emparejados. El valor predictivo del tPSA fue menor en los hombres mayores (p = 0,003) pero no se vio fuertemente afectado por el tiempo hasta el diagnóstico (p = 0,3); el valor predictivo de la hK2 fue mayor más cerca del diagnóstico (p < 0,0005) pero no fue modificado por la edad (p = 0,7). Un modelo que incluye al tPSA, fPSA y hK2 fue superior (p = 0,02) al tPSA solo en personas mayores (AUC 0,819 frente a 0,794), pero no en hombres más jóvenes (0,758 frente a 0,759). El PSA total puede usarse como un marcador único en la mediana edad temprana para predecir el riesgo a largo plazo del cáncer de próstata y, por lo tanto, para determinar la intensidad del cribado subsecuente. Por el contrario, el % del fPSA y hK2 añaden un valor predictivo importante en los hombres mayores y mucho más cerca del diagnóstico. Las estrategias para el cribado del cáncer de próstata deben basarse en un conocimiento profundo de la interacción de los biomarcadores relacionados con la calicreína con la patobiología de la próstata.”Additional background to the invention can be found in Vickers et al: "The predictive value of prostate cancer biomarkers depends on age and time to diagnosis: Towards a biologically-based screening strategy", Int. J. Cancer: 121, 2212-2217 ( 2007). This document is summarized in its abstract as follows: “Both benign and malignant prostate diseases raise total prostate specific antigen (tPSA) and the incidence of benign diseases increases markedly with age. However, there is evidence that the ratio of free to total PSA of 1 (% fPSA) and human kallikrein 2 (hK2) more closely reflect the malignant process. We tested the hypothesis that tPSA levels are more predictive of cancer in younger men compared to older men, while% fPSA and hK2 are more predictive in men assessed closer to diagnosis. The study included 13,676 men aged> 44 in Sweden, where detection of PSA was rare during the study period. Archived plasma fPSA, tPSA and hK2 were measured during 1974-1986 in 501 men subsequently diagnosed with prostate cancer up to 1999 and in 1292 matched controls. The predictive value of tPSA was lower in older men (p = 0.003) but it was not strongly affected by time to diagnosis (p = 0.3); the predictive value of hK2 was higher closer to diagnosis (p <0.0005) but was not modified by age (p = 0.7). A model that includes tPSA, fPSA, and hK2 was superior (p = 0.02) to tPSA only in older people (AUC 0.819 versus 0.794), but not in younger men (0.758 versus 0.759). Total PSA can be used as a unique marker in early middle age to predict long-term risk of prostate cancer and thus to determine the intensity of subsequent screening. In contrast, the% fPSA and hK2 add an important predictive value in older men and much closer to diagnosis. Strategies for prostate cancer screening must be based on an in-depth understanding of the interaction of kallikrein-related biomarkers with prostate pathobiology. ”
Se pueden encontrar antecedentes adicionales de la invención en Ulmert y otros: “Prostate- specific antigen at or before age 50 as a predictor of advanced prostate cancer diagnosed up to 25 years later: A case-control study”, BMC Medicine 2008, 6:6. Este documento se resume en su resumen de la siguiente manera: “Antecedentes: Basado en una gran cohorte representativa sin cribar de Mahno, Suecia, hemos informado recientemente que una sola medición del antígeno específico de la próstata (PSA) a los 50 años o antes es un fuerte predictor del cáncer de próstata que subsecuentemente se presenta hasta 25 años después. Nuestro objetivo fue determinar si esta asociación es válida para los cánceres avanzados, definidos como etapa clínica T3 o superior o las metástasis esqueléticas en el momento del diagnóstico del cáncer. Métodos: En 1974-1986 se obtuvieron las muestras de sangre de una cohorte de 21277 hombres de hasta 50 años. Hasta 1999, 498 hombres fueron diagnosticados con el cáncer de próstata y de ellos |6| tenían cánceres de próstata localmente avanzados o metastásicos. Se seleccionaron tres controles, emparejados por edad y fecha de la venopunción para cada caso. Se usó la regresión logística condicional para evaluar las asociaciones entre los marcadores moleculares y el cáncer avanzado. Resultados: La mediana del tiempo desde la venopunción hasta el diagnóstico fue de 17 años. Los niveles de todas las formas del PSA y hK2 se asociaron con el estado del caso. El PSA total fue un predictor fuerte y estadísticamente significativo del cáncer avanzado subsecuente (área bajo la curva 0,791; p < 0,0005). Dos tercios de los casos de los cánceres avanzados se presentaron en los hombres con el 20 % superior de los niveles del PSA (0,9 ng/ml o más). Conclusión: Una sola prueba del PSA realizada a los 50 años o antes es un predictor muy fuerte del cáncer de próstata avanzado diagnosticado hasta 25 años después. Esto sugiere la posibilidad de usar una prueba del PSA temprana para estratificar el riesgo de los pacientes, de modo que los hombres con mayor riesgo sean el centro de los esfuerzos de detección más intensivos.Additional background to the invention can be found in Ulmert et al: "Prostate-specific antigen at or before age 50 as a predictor of advanced prostate cancer diagnosed up to 25 years later: A case-control study", BMC Medicine 2008, 6: 6. This paper is summarized in its abstract as follows: “Background: Based on a large representative unscreened cohort from Mahno, Sweden, we have recently reported that a single prostate specific antigen (PSA) measurement at age 50 or earlier it is a strong predictor of prostate cancer that subsequently occurs up to 25 years later. Our objective was to determine whether this association is valid for advanced cancers, defined as clinical stage T3 or higher, or skeletal metastases at the time of cancer diagnosis. Methods: In 1974-1986 blood samples were obtained from a cohort of 21,277 men up to 50 years of age. Up to 1999, 498 men were diagnosed with prostate cancer and of them | 6 | they had locally advanced or metastatic prostate cancers. I know selected three controls, matched for age and date of venipuncture for each case. Conditional logistic regression was used to assess associations between molecular markers and advanced cancer. Results: The median time from venipuncture to diagnosis was 17 years. The levels of all forms of PSA and hK2 were associated with the status of the case. Total PSA was a strong and statistically significant predictor of subsequent advanced cancer (area under the curve 0.791; p <0.0005). Two-thirds of advanced cancers occurred in men with the top 20% of PSA levels (0.9 ng / ml or more). Conclusion: A single PSA test performed at age 50 or earlier is a very strong predictor of advanced prostate cancer diagnosed up to 25 years later. This suggests the possibility of using an early PSA test to stratify the risk of patients, so that men at higher risk are the focus of the most intensive screening efforts.
Resumen de la invenciónSummary of the invention
Se proporcionan los métodos y los aparatos para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática. Más particularmente, esta descripción se refiere a los métodos y a los aparatos para proporcionar los modelos y emplear los modelos para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o predecir el volumen de la glándula prostática. En algunas modalidades, los métodos y los aparatos para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática se proporcionan mediante el uso, al menos en parte, de la información de un panel de los marcadores de la calicreína. El objeto de esta solicitud implica, en algunos casos, los métodos interrelacionados, las soluciones alternativas a un problema particular y/o una pluralidad de usos diferentes de los sistemas y los dispositivos.Methods and apparatus for predicting prostate cancer risk and / or prostate gland volume are provided. More particularly, this description relates to the methods and apparatus for providing the models and employing the models to predict the risk of prostate cancer and / or to predict the volume of the prostate gland. In some embodiments, methods and apparatus for predicting prostate cancer risk and / or prostate gland volume are provided by using, at least in part, information from a panel of kallikrein markers. The object of this application involves, in some cases, interrelated methods, alternative solutions to a particular problem and / or a plurality of different uses of systems and devices.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para obtener una probabilidad de un evento mediante el uso de un modelo de regresión logística para predecir el riesgo del cáncer de próstata para un hombre.An object of the present invention is to provide a method of obtaining a probability of an event by using a logistic regression model to predict the risk of prostate cancer for a man.
La presente invención proporciona un sistema informático como se establece en la reivindicación 1.The present invention provides a computer system as set forth in claim 1.
La presente invención proporciona además un método como se establece en la reivindicación 7.The present invention further provides a method as set forth in claim 7.
La presente invención proporciona además un medio de almacenamiento legible por el ordenador como se establece en la reivindicación 8.The present invention further provides a computer readable storage medium as set forth in claim 8.
Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings
Se describirán los ejemplos y las modalidades de la presente invención con referencia a las figuras adjuntas, que son esquemáticas y no pretenden ser dibujadas a escala. En las figuras, cada componente idéntico o casi idéntico ilustrado se representa típicamente con un solo número. Por motivos de claridad, no todos los componentes están etiquetados en todas las figuras, ni se muestran todos los componentes de cada modalidad de la invención cuando la ilustración no es necesaria para permitir que los expertos en la técnica comprendan la invención. En las figuras: La Figura 1 ilustra un diagrama de flujo de un proceso para determinar una probabilidad de una biopsia de cáncer positiva de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Examples and embodiments of the present invention will be described with reference to the accompanying figures, which are schematic and not intended to be drawn to scale. In the figures, each identical or nearly identical component illustrated is typically represented by a single number. For the sake of clarity, not all components are labeled in all figures, nor are all components of each embodiment of the invention shown when the illustration is not necessary to enable those skilled in the art to understand the invention. In the figures: Figure 1 illustrates a flow chart of a process for determining a probability of a positive cancer biopsy according to some embodiments of the invention;
La Figura 2 ilustra un diagrama de flujo de un proceso para seleccionar condicionalmente un modelo de regresión logística de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 2 illustrates a flow chart of a process for conditionally selecting a logistic regression model in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 3 muestra una ilustración esquemática de un sistema informático en donde se pueden implementar algunas modalidades de la invención;Figure 3 shows a schematic illustration of a computer system where some embodiments of the invention can be implemented;
La Figura 4 ilustra un entorno de red ilustrativo dentro del cual pueden usarse algunas modalidades de la invención; La Figura 5 es un diagrama de bloques que muestra un sistema de microfluidos y una variedad de componentes que pueden ser parte de un analizador de muestras que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 4 illustrates an illustrative network environment within which some embodiments of the invention can be used; Figure 5 is a block diagram showing a microfluidic system and a variety of components that can be part of a sample analyzer that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 6 es una vista en perspectiva de un analizador de muestras y de un casete que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 6 is a perspective view of a sample analyzer and cassette that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 7 es una vista en perspectiva de un casete que incluye un conector de fluidos que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 7 is a perspective view of a cassette including a fluid connector that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 8 es una vista del ensamble despiezado de un conector de fluidos que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 8 is an exploded view of a fluid connector assembly that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 9 es una vista del ensamble despiezado de un casete que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención; Figure 9 is an exploded assembly view of a cassette that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 10 es una vista esquemática de un casete que incluye un conector de fluidos que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 10 is a schematic view of a cassette including a fluid connector that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 11A es una vista esquemática de un casete que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 11A is a schematic view of a cassette that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
Las Figuras 11B-11F son las vistas esquemáticas de los casetes formados por múltiples componentes que pueden usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con un conjunto de modalidades;Figures 11B-11F are schematic views of multi-component cassettes that can be used to determine one or more blood markers according to a set of modalities;
La Figura 12 es una vista esquemática de una porción de un analizador de muestras que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 12 is a schematic view of a portion of a sample analyzer that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 13 es un diagrama de bloques que muestra un sistema de control de un analizador de muestras asociado con una variedad de componentes diferentes que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención;Figure 13 is a block diagram showing a sample analyzer control system associated with a variety of different components that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention;
La Figura 14 es un diagrama esquemático que muestra un sistema de microfluidos de un casete que puede usarse para determinar uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención y La Figura 15 es un gráfico que muestra la medición de la densidad óptica en función del tiempo que muestra la determinación de uno o más marcadores sanguíneos de acuerdo con algunas modalidades de la invención.Figure 14 is a schematic diagram showing a cassette microfluidic system that can be used to determine one or more blood markers in accordance with some embodiments of the invention and Figure 15 is a graph showing optical density measurement in a function of time showing the determination of one or more blood markers according to some embodiments of the invention.
Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention
En la siguiente descripción detallada, se proporciona una computadora para determinar la probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basados en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8, la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata. También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un sistema para determinar la probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El sistema incluye un detector configurado para medir los valores para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye al antígeno específico de la próstata libre (fPSA), PSA total (tPSA) y PSA intacto (iPSA). El sistema también incluye al menos un procesador en comunicación electrónica con el detector. El al menos un procesador está programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en los valores medidos para el fPSA, tPSA e iPSA para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata de alto grado en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basados en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 4 5 y un segundo nodo interno entre 6-8, determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbicos para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA, determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor y generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.In the following detailed description, a computer is provided to determine the probability of an event associated with prostate cancer. The computer includes an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA value. (tPSA). The computer also includes at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining the cubic spline terms for the tPSA, where the determination of the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8, the determination of the cubic spline terms for the fPSA, where the determination of the cubic spline terms for the fPSA comprises determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline having a third internal node between 0.25-1 and a fourth internal node between 1.0-2.0, determine a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and in the cubic spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the value of the received fPSA and on the cubic spline terms determined pa ra the fPSA and determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The computer also includes an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer. Also in the following detailed description, a system for determining the probability of an event associated with prostate cancer is provided. The system includes a detector configured to measure the values for a plurality of blood markers, wherein the plurality of blood markers include free prostate specific antigen (fPSA), total PSA (tPSA), and intact PSA (iPSA). The system also includes at least one processor in electronic communication with the detector. The at least one processor is programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the measured values for the fPSA, tPSA, and iPSA to determine a probability of an event associated with high-grade prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining the cubic spline terms for the tPSA, where the determination of the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 4 5 and a second internal node between 6-8, determine the cubic spline terms for the fPSA, where the determination of the cubic spline terms for the fPSA comprises determining the cubic spline terms for the based fPSA In a second cubic spline that has a third internal node between 0.25-1 and a fourth internal node between 1.0-2.0, determine a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the tPSA received and in the cubic spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and on the cubic spline terms determined for the f PSA, determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA). El método comprende además evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8; determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer is provided. The method comprises receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA (tPSA) value. The method further comprises evaluating, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises determining the cubic spline terms for the tPSA, where the determination of the cubic spline terms for the tPSA comprises determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8; determining the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25- 1 and a fourth internal node between 1.0-2.0, determine a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and the cubic spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the cubic spline terms determined for the fPSA and determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando son ejecutadas por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA), evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8, determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions is provided which, when executed by a computer, performs a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The method comprises receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA (tPSA) value, evaluating a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises determining the cubic spline terms for the tPSA, where the determination of the cubic spline terms for the tPSA comprises determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8, determine the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA Based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25-1 and a fourth internal node between 1.0-2.0, determine a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the Received tPSA and in the cubic spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and on the cubic spline terms determined for the fPSA and determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer is provided for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The computer includes an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2). The computer also includes at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the value of tPSA. The computer also includes an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2), evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA y generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata. Also in the following detailed description, a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer is provided. The method comprises receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a value of the total PSA (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a value of human kallikrein 2 (kK2), to evaluate, using at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on in the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the tPSA value and generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando son ejecutadas por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2), evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA y generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions is provided which, when executed by a computer, performs a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The method comprises receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a value total PSA (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a kallikrein value 2 human (kK2), evaluating, using at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the tPSA value and generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA. El ordenador incluye además una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer is provided for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The computer includes an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2). The computer also includes at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent, determining a non-linear term for the fPSA by raising the value of fPSA to a second exponent, and determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the iPSA value, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the non-linear term for the fPSA. The computer further includes an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer is provided. The method comprises receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a value total PSA (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2). The method further comprises evaluating, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent, determining a non-linear term for the fPSA by raising the value of fPSA to a second exponent, and determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the iPSA value, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the non-linear term for the fPSA. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando son ejecutadas por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente, determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions is provided which, when executed by a computer, performs a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The method comprises receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a value of the free prostate specific antigen (fPSA), a value of total PSA (tPSA), a value intact PSA (iPSA) and human kallikrein 2 (kK2) value. The method further comprises evaluating a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model involves determining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent, determining a non-linear term for the fPSA by raising the value of fPSA to a second exponent, and determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the iPSA value, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the non-linear term for the fPSA. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El ordenador incluye una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El ordenador también incluye al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline lineal para el tPSA, determinar los términos del spline lineal para el fPSA, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor. El ordenador también incluye una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata. Also in the following detailed description, a computer is provided for determining a probability of an event associated with prostate cancer. The computer includes an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA value. (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2). The computer also includes at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises determining the terms of the linear spline for the tPSA, determining the terms of the linear spline for the fPSA, determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and on the linear spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the value of the received fPSA and the linear spline terms determined for the fPSA, and determine the probability of the event associated with the prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The computer also includes an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline lineal para el tPSA, determinar los términos del spline lineal para el fPSA, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a method for determining a probability of an event associated with prostate cancer is provided. The method comprises receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a value total PSA (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2). The method further comprises evaluating, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises determining the terms of the linear spline for the tPSA, determining the terms of the linear spline for the fPSA, determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and on the linear spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the value of the received fPSA and the linear spline terms determined for the fPSA, and determine the probability of the event associated with the prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando son ejecutadas por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata. El método comprende recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2). El método comprende además evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende determinar los términos del spline lineal para el tPSA, determinar los términos del spline lineal para el fPSA, determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA, determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor. El método comprende además generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions that, when executed by a computer, performs a method of determining a probability of an event associated with prostate cancer. The method comprises receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a value of the free prostate specific antigen (fPSA), a value of total PSA (tPSA), a value intact PSA (iPSA) and human kallikrein 2 (kK2) value. The method further comprises evaluating a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises determining the terms of the linear spline for the tPSA, determining the terms of the linear spline for the fPSA, determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and on the linear spline terms determined for the tPSA, determine a second value for the fPSA based, at least in part, on the value of the received fPSA and the linear spline terms determined for the fPSA, and determine the probability of the event associated with the prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value. The method further comprises generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un sistema para determinar el riesgo del cáncer de alto grado. El sistema incluye una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto iPSA) y un valor de la hK2. El sistema también incluye al menos un procesador programado para introducir los valores recibidos en un modelo de regresión logística, en donde al menos el valor del tPSA y los valores del fPSA se ingresan en el modelo de regresión logística mediante el uso de los términos lineales y no lineales y evaluar el modelo de regresión logística para determinar el riesgo del cáncer de alto grado.Also in the following detailed description, a system for determining the risk of high-grade cancer is provided. The system includes an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and an hK2 value. The system also includes at least one processor programmed to input the received values into a logistic regression model, where at least the tPSA value and the fPSA values are entered into the logistic regression model using the linear terms and nonlinear and evaluate the logistic regression model to determine the risk of high-grade cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un sistema para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona El sistema incluye un analizador de muestras de microfluidos, que comprende una carcasa y una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa. El sistema también incluye un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar el al menos un canal de microfluidos en el casete para mover la muestra a través de al menos un canal de microfluidos. El sistema incluye además un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico que incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separados de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar la luz a través del casete cuando se inserta el casete en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El sistema incluye una interfaz del usuario asociada a la carcasa para introducir al menos la edad de una persona y un procesador en comunicación electrónica con el analizador de muestras de microfluidos, el procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor del coeficiente diferente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.Also in the following detailed description, a system is provided for determining a probability of an event associated with prostate cancer in a person. The system includes a microfluidic sample analyzer, comprising a housing and an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a mating component on the cassette to detect the cassette within the housing. The system also includes a pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize the at least one microfluidic channel in the cassette to move the sample through at least one microfluidic channel. . The system further includes an optical system positioned within the housing, the optical system including at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light through. of the cassette when the cassette is inserted into the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette. The system includes a user interface associated with the housing for entering at least a person's age and a processor in electronic communication with the microfluidic sample analyzer, the processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part , in the information received from at least one detector to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a value of the coefficient different to produce the scaled variables and sum the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para determinar la probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. El método implica proporcionar un analizador de muestras de microfluidos, que comprende una carcasa, una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa y un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar al menos un canal de microfluidos en el casete para mover la muestra a través de al menos un canal de microfluidos. El analizador de muestras de microfluidos también incluye un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete y una interfaz del usuario asociada con la carcasa para introducir al menos la edad de una persona. El método implica determinar la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos mediante el uso el analizador de muestras de microfluidos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA) y un valor del PSA intacto (iPSA) y evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.Also in the following detailed description, a method for determining the probability of an event associated with prostate cancer in a person is provided. The method involves providing a microfluidic sample analyzer, comprising a housing, an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a coupling component on the cassette to detect the cassette within the casing and a pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize at least one microfluidic channel in the cassette to move the sample through at least one microfluidic channel. The microfluidic sample analyzer also includes an optical system positioned within the housing, the optical system includes at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light. through the cassette when the cassette is inserted into the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette and a user interface associated with the housing to introduce at least one person's age. The method involves determining the information for a plurality of blood markers by using the microfluidic sample analyzer, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a value of the total PSA (tPSA) and an intact PSA value (iPSA) and evaluate, using at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information to determine a probability of an associated event with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two goes variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA, and tPSA.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un sistema. El sistema incluye un dispositivo que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el antígeno específico de la próstata libre (fPSA), antígeno específico de la próstata intacto (iPSA) y PSA total (tPSA) y en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA. El sistema incluye un detector asociado con la primera y segunda regiones de análisis y un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en un persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA. Also in the following detailed description, a system is provided. The system includes a device comprising a first analysis region comprising a first binding partner and a second analysis region comprising a second binding partner, wherein the first binding partner is adapted to bind with at least one of the free prostate specific antigen (fPSA), intact prostate specific antigen (iPSA) and total PSA (tPSA) and where the second binding partner is adapted to bind with at least one other of the fPSA, iPSA and tPSA . The system includes a detector associated with the first and second analysis regions and a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received from the detector to determine a probability of an event associated with cancer of the prostate in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the associated event with prostate cancer in a person, wherein the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método. El método comprende introducir una muestra en un dispositivo que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el antígeno específico de la próstata libre (fPSA), antígeno específico de la próstata intacto (iPSA) y PSA total (tPSA) y en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA. El método implica permitir que cualquiera de los fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una a la primera y/o segunda parejas de unión en la primera y segunda regiones de análisis, determinar una característica del fPSA, iPSA y/o tPSA mediante el uso de uno o más detectores asociados con la primera y segunda regiones de análisis, introducir las características del fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.Also in the following detailed description, a method is provided. The method comprises introducing a sample into a device comprising a first testing region comprising a first binding partner and a second testing region comprising a second binding partner, wherein the first binding partner is adapted to bind with the least one of free prostate specific antigen (fPSA), intact prostate specific antigen (iPSA) and total PSA (tPSA) and wherein the second binding partner is adapted to bind with at least one other of the fPSA , iPSA and tPSA. The method involves allowing any of the fPSA, iPSA, and / or tPSA in the sample to bind to the first and / or second binding partners in the first and second analysis regions, determining a characteristic of the fPSA, iPSA, and / or tPSA. Using one or more detectors associated with the first and second analysis regions, input the characteristics of the fPSA, iPSA and / or tPSA into a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information. received from at least one detector to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and sum the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of l The variables include age and at least two variables included in the information received from the detector and are selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA and determine the probability of the event associated with prostate cancer.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un dispositivo. El dispositivo incluye un sistema de microfluidos que comprende un primer canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida, un primer reactivo almacenado en el primer canal de microfluidos, un sello que cubre la entrada del primer canal de microfluidos y un sello que cubre la salida del primer canal de microfluidos para almacenar el primer reactivo en el primer canal de microfluidos y un segundo canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida. El dispositivo también incluye una primera región de análisis, una segunda región de análisis y una tercera región de análisis, cada una de las regiones de análisis incluye uno de un anticuerpo de captura específico antiiPSA, un anticuerpo de captura específico antifPSA y un anticuerpo de captura específico antitPSA, en donde una o más de la primera, segunda y tercera regiones de análisis están en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos. El dispositivo también incluye un conector de fluidos que se puede conectar al sistema de microfluidos, en donde el conector de fluidos comprende una trayectoria del fluido que incluye una entrada de la trayectoria del fluido y una salida de la trayectoria del fluido, en donde al conectarse, la entrada de la trayectoria del fluido se conecta a la salida del primer canal de microfluidos para permitir la comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el primer canal de microfluidos y la salida de la trayectoria del fluido se conecta a la entrada del segundo canal de microfluidos para permitir la comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el segundo canal de microfluidos, en donde el primero y el segundo canales de microfluidos no están en comunicación de fluidos entre sí sin conexión a través del conector de fluidos. El dispositivo también incluye una fuente de un coloide metálico conjugado con un anticuerpo que se une al antiPSA.Also in the following detailed description, a device is provided. The device includes a microfluidic system comprising a first microfluidic channel that includes at least one inlet and one outlet, a first reagent stored in the first microfluidic channel, a seal that covers the inlet of the first microfluidic channel, and a seal that covers the outlet of the first microfluidic channel to store the first reagent in the first microfluidic channel and a second microfluidic channel that includes at least one inlet and one outlet. The device also includes a first test region, a second test region, and a third test region, each of the test regions includes one of an anti-iPSA-specific capture antibody, an antifPSA-specific capture antibody, and a capture antibody. antitPSA specific, wherein one or more of the first, second, and third test regions are in fluid communication with the second microfluidic channel. The device also includes a fluid connector that can be connected to the microfluidic system, wherein the fluid connector comprises a fluid path that includes a fluid path inlet and a fluid path outlet, where upon connection , the fluid path inlet connects to the outlet of the first microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the first microfluidic channel and the fluid path outlet connects to the inlet of the second microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the second channel of microfluidics, wherein the first and second microfluidic channels are not in fluid communication with each other without connection through the fluid connector. The device also includes a source of a metal colloid conjugated to an antibody that binds to the antiPSA.
También en la siguiente descripción detallada, se proporciona un método para obtener una probabilidad de un evento mediante el uso de un modelo de regresión logística para predecir el riesgo del cáncer de próstata para un hombre. El método comprende las etapas de:Also in the following detailed description, a method is provided for obtaining a probability of an event by using a logistic regression model to predict the risk of prostate cancer for a man. The method comprises the stages of:
a) proporcionar un modelo de regresión logística obtenido mediante el empleo de la regresión logística multivariable de los datos de una multitud de personas masculinas, que comprenden dichos datos para cada persona masculina de dicha multitud de personas masculinas los datos del estado del cáncer de próstata y los datos, los datos anteriores de dicho estado del cáncer de próstata, que comprende la edad y las determinaciones de los marcadores sanguíneos, el antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA) y opcionalmente la calicreína 2 humana (hK2) a partir de las muestras de sangre de dichos varones, en donde se genera dicho modelo de regresión logística que emplea la fórmula:a) to provide a logistic regression model obtained by using multivariate logistic regression of the data of a multitude of male persons, comprising said data for each male person of said multitude of male persons, the data on the status of prostate cancer and the data, the previous data of said prostate cancer status, which includes age and blood marker determinations, total prostate specific antigen (tPSA), free PSA (fPSA), intact PSA (iPSA) and optionally human kallikrein 2 (hK2) from the blood samples of these men, where this logistic regression model is generated that uses the formula:
en donde n es la probabilidad de dicho evento, Pi es el coeficiente para la variable, \y para j variables que comprenden la edad, tPSA, fPSA, iPSA y opcionalmente hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión logística;where n is the probability of said event, Pi is the coefficient for the variable, \ and for j variables that include age, tPSA, fPSA, iPSA and optionally hK2, respectively, to obtain said logistic regression model;
b) proporcionar la edad de una persona masculina en años;b) provide the age of a male person in years;
c) determinar dichos marcadores sanguíneosc) determine said blood markers
i) tPSA,i) tPSA,
ii) fPSA,ii) fPSA,
iii) iPSA,iii) iPSA,
iv) opcionalmente hK2, respectivamente, de una muestra de sangre de dicha persona masculina;iv) optionally hK2, respectively, from a blood sample from said male person;
d) emplear dicho modelo de regresión logística mediante el uso de dicha edad proporcionada de la etapa b) y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c) para obtener dicha probabilidad de dicho evento de dicha persona masculina medianted) employing said logistic regression model by using said given age from stage b) and said determined blood markers from stage c) to obtain said probability of said event for said male person by means of
i) la definición de la fórmula de empleoi) the definition of the employment formula
ii) la obtención de dicha probabilidad comoii) obtaining said probability as
En dicho modelo de regresión logística, dicho riesgo del cáncer se basa en tPSA solo si tPSA es > 15 ng/ml, preferentemente > 20 ng/ml y con la máxima preferencia > 25 ng/ml.In such a logistic regression model, such cancer risk is based on tPSA only if tPSA is> 15 ng / ml, preferably> 20 ng / ml and most preferably> 25 ng / ml.
También en la siguiente descripción detallada hay un método para predecir el volumen de la glándula prostática mediante el uso de un modelo de regresión lineal.Also in the following detailed description there is a method for predicting the volume of the prostate gland by using a linear regression model.
También en la siguiente descripción detallada se describe un método para predecir el volumen de la glándula prostática mediante el uso de un modelo de regresión lineal en donde dicho método comprende las etapas de: a) proporcionar un modelo de regresión lineal obtenido mediante el empleo de la regresión lineal de los datos de una multitud de personas masculinas, que comprende dichos datos para cada persona masculina de dicha multitud de personas masculinasAlso in the following detailed description a method is described to predict the volume of the prostate gland by using a linear regression model, wherein said method comprises the steps of: a) providing a linear regression model obtained by using the linear regression of the data for a multitude of male persons, comprising such data for each male person from said multitude of male persons
i) datos sobre el volumen de la glándula prostática y i) data on the volume of the prostate gland and
ii) los datos, datos anteriores sobre el volumen de la glándula prostética, que comprenden la edad y las determinaciones de los marcadores sanguíneos: el antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA) y, opcionalmente, la calicreína 2 humana (hK2), a partir de las muestras de sangre de dichas personas masculinas, en donde dicho modelo de regresión lineal se genera mediante el empleo de la fórmula:ii) the data, previous data on the volume of the prosthetic gland, including age and blood marker determinations: total prostate specific antigen (tPSA), free PSA (fPSA), intact PSA (iPSA) and , optionally, human kallikrein 2 (hK2), from blood samples of said male persons, where said linear regression model is generated by using the formula:
en donde V es el volumen de la glándula prostética, pi es el coeficiente de la variable x¡, y; para j variables que comprenden la edad, tPSA, fPSA, iPSA y opcionalmente hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión lineal;where V is the volume of the prosthetic gland, pi is the coefficient of the variable x, y; for j variables comprising age, tPSA, fPSA, iPSA and optionally hK2, respectively, to obtain said linear regression model;
b) proporcionar la edad de una persona masculina en años;b) provide the age of a male person in years;
c) determinar dichos marcadores sanguíneos, tPSA, fPSA, iPSA y opcionalmente, hK2, respectivamente, a partir de una muestra de sangre de dicha persona masculina;c) determining said blood markers, tPSA, fPSA, iPSA and optionally, hK2, respectively, from a blood sample of said male person;
d) emplear dicho modelo de regresión lineal mediante el uso de dicha edad proporcionada de la etapa b) 5 y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c) para obtener dicho volumen prostético previsto de dicha persona masculina.d) employing said linear regression model by using said given age from step b) 5 and said determined blood markers from step c) to obtain said predicted prosthetic volume of said male person.
En dicho modelo de regresión lineal dicho riesgo del cáncer se basa en el tPSA solo si el tPSA es > 15 ng/ml, preferentemente > 20 ng/ml y con la máxima preferencia > 25 ng/ml.In said linear regression model said cancer risk is based on tPSA only if tPSA is> 15 ng / ml, preferably> 20 ng / ml and most preferably> 25 ng / ml.
Otras características nuevas y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de diversas modalidades de la invención, cuando se consideran junto con los dibujos adjuntos. La descripción incluye los siguientes párrafos numerados, que definen i ejemplos no cubiertos por la invención subsecuentemente descrita y reivindicada.Other novel features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description of various embodiments of the invention, when considered in conjunction with the accompanying drawings. The description includes the following numbered paragraphs, which define examples not covered by the subsequently described and claimed invention.
1. Una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el ordenador comprende:1. A computer to determine a probability of an event associated with prostate cancer, the computer comprises:
una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA);an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA (tPSA) value ;
al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8;at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises : determine the cubic spline terms for the tPSA, where determining the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8;
determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0;determining the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25- 1 and a fourth internal node between 1.0-2.0;
determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA;determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and the cubic spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the cubic spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
2. Un sistema para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el sistema, que comprende:2. A system for determining a probability of an event associated with prostate cancer, the system, comprising:
un detector configurado para medir los valores para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye el antígeno específico de la próstata libre (fPSA), PSA total (tPSA) y PSA intacto (iPSA) y a detector configured to measure the values for a plurality of blood markers, wherein the plurality of blood markers include free prostate specific antigen (fPSA), total PSA (tPSA), and intact PSA (iPSA) and
al menos un procesador en comunicación electrónica con el detector, el procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en los valores medidos para el fPSA, tPSA e iPSA para determinar una probabilidad de un evento asociado con un cáncer de próstata de alto grado en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:at least one processor in electronic communication with the detector, the processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the measured values for the fPSA, tPSA and iPSA to determine a probability of an event associated with cancer of high-grade prostate in a person, where the evaluation of the logistic regression model includes:
determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 4-5 y un segundo nodo interno entre 6-8; determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0; determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA;determining the cubic spline terms for the tPSA, where determining the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 4-5 and a second internal node between 6-8; determining the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25-1 and a fourth internal node between 1.0-2.0; determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and the cubic spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA;determining a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the cubic spline terms determined for the fPSA;
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
3. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde los términos del spline cúbico para el tPSA incluyen un primer término del spline cúbico y un segundo término del spline cúbico, en donde los términos del spline cúbico para el fPSA incluyen un tercer término del spline cúbico y un cuarto término del spline cúbico; en donde determinar el primer valor comprende escalar el valor del tPSA recibido por un primer coeficiente, escalar el primer término del spline cúbico por un segundo valor del coeficiente y escalar el segundo término del spline cúbico por un tercer valor del coeficiente para producir los valores del tPSA escalados y sumar los valores del tPSA escalado y3. A computer or system as in any previous aspect, where the cubic spline terms for the tPSA include a first cubic spline term and a second cubic spline term, where the cubic spline terms for the fPSA include a third cubic spline term and a fourth cubic spline term; where determining the first value comprises scaling the value of the tPSA received by a first coefficient, scaling the first term of the cubic spline by a second value of the coefficient, and scaling the second term of the cubic spline by a third value of the coefficient to produce the values of the scaled tPSA and sum the values of the scaled tPSA and
en donde la determinación del segundo valor comprende escalar el valor del fPSA recibido por un cuarto coeficiente, escalar el tercer término del spline cúbico por un quinto valor del coeficiente y escalar el cuarto término del spline cúbico por un sexto valor del coeficiente para producir los valores del fPSA escalados y sumar los valores del fPSA escalado.where the determination of the second value comprises scaling the received fPSA value by a fourth coefficient, scaling the third term of the cubic spline by a fifth value of the coefficient and scaling the fourth term of the cubic spline by a sixth value of the coefficient to produce the values of the scaled fPSA and sum the values of the scaled fPSA.
4. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye además un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (hK2) y en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata se basa, además, al menos en parte, en el valor del iPSA y el valor del hK2.4. A computer or system as in any previous aspect, wherein the information for the plurality of blood markers further includes an intact PSA (iPSA) value and a human kallikrein 2 (hK2) value and wherein the determination of the probability of the event associated with prostate cancer is also based, at least in part, on the iPSA value and the hK2 value.
5. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde el primer nodo interno se especifica como 3,89, el segundo nodo interno se especifica como 5,54, el tercer nodo interno se especifica como 0,81 y el cuarto nodo interno se especifica como 1,19.5. A computer or system as in any previous aspect, where the first internal node is specified as 3.89, the second internal node is specified as 5.54, the third internal node is specified as 0.81 and the fourth node internal is specified as 1.19.
6. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde la interfaz de entrada comprende una interfaz de red y en donde la interfaz de red se configura para recibir la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos a través de al menos una red.6. A computer or system as in any previous aspect, wherein the input interface comprises a network interface and wherein the network interface is configured to receive the information for the plurality of blood markers through at least one network .
7. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde la interfaz de entrada está configurada además para recibir la información del paciente, en donde la información del paciente incluye la información de la edad y en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata se basa, además, al menos en parte, en la información de la edad.7. A computer or system as in any previous aspect, where the input interface is also configured to receive patient information, where the patient information includes age information and where the determination of the probability of the event associated with prostate cancer is also based, at least in part, on age information.
8. Una computadora o sistema como en el aspecto 7, en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata se basa, al menos en parte, en la información de la edad que comprende: comparar la información de la edad con un valor umbral;8. A computer or system as in aspect 7, where the determination of the probability of the event associated with prostate cancer is based, at least in part, on the age information comprising: comparing the age information with a threshold value;
seleccionar un primer conjunto de coeficientes cuando la información de la edad está por encima del valor umbral y seleccionar un segundo conjunto de coeficientes cuando la información de la edad está más abajo del valor umbral y en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata se basa, además, al menos en parte, en el primer conjunto de coeficientes o el segundo conjunto de coeficientes seleccionados.select a first set of coefficients when the age information is above the threshold value and select a second set of coefficients when the age information is below the threshold value and where the determination of the probability of the event associated with the Prostate cancer is further based, at least in part, on the first set of coefficients or the second set of selected coefficients.
9. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, que comprende, además: 9. A computer or system as in any previous aspect, which also includes:
un módulo de detección configurado para medir la información de al menos un primer marcador sanguíneo de la pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde el módulo de detección se configura para proporcionar la información de al menos un primer marcador sanguíneo hasta al menos un procesador a través de la interfaz de entrada después de medir la información de al menos un primer marcador sanguíneo.a detection module configured to measure information from at least one first blood marker of the plurality of blood markers, wherein the detection module is configured to provide information from at least one first blood marker to at least one processor through from the input interface after measuring information from at least one first blood marker.
10. Una computadora o sistema como en el aspecto 9, en donde la interfaz de entrada se configura para recibir al menos un segundo marcador sanguíneo de la pluralidad de los marcadores sanguíneos desde una fuente conectada a la red a través de una red.10. A computer or system as in aspect 9, wherein the input interface is configured to receive at least one second blood marker of the plurality of blood markers from a source connected to the network through a network.
11. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde el ordenador comprende además una interfaz de salida y en donde la generación de la indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende generar la indicación a través de la interfaz de salida.11. A computer or system as in any previous aspect, wherein the computer further comprises an output interface and wherein generating the indication of the probability of the event associated with prostate cancer comprises generating the indication through the interface output.
12. Una computadora o sistema como en el aspecto 11, en donde la interfaz de salida comprende una interfaz de pantalla y en donde la generación de la indicación comprende proporcionar una indicación numérica de la probabilidad en la pantalla.12. A computer or system as in aspect 11, wherein the output interface comprises a display interface and wherein generating the indication comprises providing a numerical indication of the probability on the screen.
13. Una computadora o sistema como en el aspecto 11, en donde la interfaz de salida comprende una interfaz de altavoz y en donde la generación de la indicación comprende proporcionar una indicación de audio de la probabilidad a través del altavoz.13. A computer or system as in aspect 11, wherein the output interface comprises a loudspeaker interface and wherein generating the indication comprises providing an audio indication of the probability through the loudspeaker.
14. Una computadora o sistema como en el aspecto 11, en donde la interfaz de salida comprende al menos una fuente de luz y en donde la generación de la indicación comprende la activación de al menos una fuente de luz. 15. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde la generación de una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende la generación de una indicación de un volumen estimado de la glándula prostática.14. A computer or system as in aspect 11, wherein the output interface comprises at least one light source and wherein the generation of the indication comprises the activation of at least one light source. 15. A computer or system as in any aspect above, wherein generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer comprises generating an indication of an estimated volume of the prostate gland.
16. Una computadora o sistema como en cualquier aspecto anterior, en donde la generación de una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende la generación de una indicación de una posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva.16. A computer or system as in any aspect above, wherein generating an indication of the probability of the event associated with prostate cancer comprises generating an indication of a possibility that a prostate cancer biopsy is positive.
17. Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el método, que comprende:17. A method for determining a probability of an event associated with prostate cancer, the method, comprising:
recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA);receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA value (tPSA);
evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the model logistic regression includes:
determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8;determining the cubic spline terms for the tPSA, where determining the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8;
determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0;determining the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25- 1 and a fourth internal node between 1.0-2.0;
determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA;determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and the cubic spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the cubic spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
18. Un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, en donde el método comprende: 18. A computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions that, when executed by a computer, performs a method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, wherein the method comprises:
recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA);receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA (tPSA) value;
evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises:
determinar los términos del spline cúbico para el tPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el tPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el tPSA basado en un primer spline cúbico que tiene un primer nodo interno entre 2-5 y un segundo nodo interno entre 5-8;determining the cubic spline terms for the tPSA, where determining the cubic spline terms for the tPSA involves determining the cubic spline terms for the tPSA based on a first cubic spline that has a first internal node between 2-5 and a second internal node between 5-8;
determinar los términos del spline cúbico para el fPSA, en donde la determinación de los términos del spline cúbico para el fPSA comprende determinar los términos del spline cúbico para el fPSA basado en un segundo spline cúbico que tiene un tercer nodo interno entre 0,25-1 y un cuarto nodo interno entre 1,0-2,0;determining the cubic spline terms for the fPSA, where determining the cubic spline terms for the fPSA involves determining the cubic spline terms for the fPSA based on a second cubic spline that has a third internal node between 0.25- 1 and a fourth internal node between 1.0-2.0;
determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el tPSA;determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the value of the received tPSA and the cubic spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline cúbico determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the cubic spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
19. Una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el ordenador comprende:19. A computer for determining a probability of an event associated with prostate cancer, the computer comprises:
una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2);an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value , an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises :
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the value of tPSA and
una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
20. El ordenador del aspecto 19, en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende:20. The computer of aspect 19, wherein determining the probability of the event associated with prostate cancer comprises:
escalar el valor del tPSA por un primer valor del coeficiente, escalar el valor del iPSA por un segundo valor del coeficiente, escalar el valor de la kK2 por un tercer valor del coeficiente y escalar la relación del fPSA al valor del tPSA por un cuarto valor del coeficiente para producir los valores escalados; sumar los valores escalados y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en los valores escalados.scaling the value of tPSA by a first value of the coefficient, scaling the value of iPSA by a second value of the coefficient, scaling the value of kK2 by a third value of the coefficient and scaling the ratio of fPSA to the value of tPSA by a fourth value of the coefficient to produce the scaled values; sum the scaled values and determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the scaled values.
21. El ordenador del aspecto 19, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende además determinar un logaritmo del valor del tPSA y en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA comprende determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el logaritmo del valor del tPSA.21. The computer of aspect 19, where the evaluation of the logistic regression model further comprises determining a logarithm of the tPSA value and where the determination of the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on The tPSA value comprises determining the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the logarithm of the tPSA value.
22. Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el método comprende:22. A method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, the method comprises:
recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2);receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a specific antigen value of the free prostate (fPSA), a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the model logistic regression includes:
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the value of tPSA and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
23. Un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, en donde el método comprende:23. A computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions that, when executed by a computer, performs a method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, wherein the method comprises:
recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína humana 2 (kK2);receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value, an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 (kK2) value;
evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises:
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2 y una relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the value of tPSA, the value of iPSA, the value of hK2 and a relationship between the value of fPSA and the value of tPSA and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
24. El ordenador del aspecto 19, en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende:24. The computer of aspect 19, wherein determining the probability of the event associated with prostate cancer comprises:
escalar el logaritmo del valor del tPSA por un primer valor del coeficiente, escalar el valor del iPSA por un segundo valor del coeficiente, escalar el valor de la kK2 por un tercer valor del coeficiente y escalar la relación entre el valor del fPSA y el valor del tPSA por un cuarto valor del coeficiente para producir los valores escalados;scaling the logarithm of the tPSA value by a first coefficient value, scaling the iPSA value by a second coefficient value, scaling the kK2 value by a third coefficient value, and scaling the relationship between the fPSA value and the value of the tPSA by a fourth value of the coefficient to produce the scaled values;
sumar los valores escalados yadd the scaled values and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en los valores escalados.determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the scaled values.
25. Una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el ordenador comprende:25. A computer for determining a probability of an event associated with prostate cancer, the computer comprises:
una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2);an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value , an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises :
determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente; determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA ydetermining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent; determine a non-linear term for the fPSA by raising the fPSA value to a second exponent and determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the value of the iPSA, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the non-linear term for the fPSA and
una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
26. El ordenador del aspecto 25, en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata comprende: 26. The computer of aspect 25, wherein determining the probability of the event associated with prostate cancer comprises:
escalar el valor del tPSA por un primer valor del coeficiente, escalar el valor del fPSA por un segundo valor del coeficiente, escalar el valor del iPSA por un tercer valor del coeficiente, escalar el valor de la kK2 por un cuarto valor del coeficiente, escalar el término no lineal para el tPSA por un quinto valor del coeficiente y escalar el término no lineal para el fPSA por un sexto valor del coeficiente para producir los valores escalados;scale the value of tPSA by a first value of the coefficient, scale the value of fPSA by a second value of the coefficient, scale the value of iPSA by a third value of the coefficient, scale the value of kK2 by a fourth value of the coefficient, scalar the non-linear term for the tPSA by a fifth value of the coefficient and scaling the non-linear term for the fPSA by a sixth value of the coefficient to produce the scaled values;
sumar los valores escalados yadd the scaled values and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en los valores escalados.determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the scaled values.
27. El ordenador del aspecto 25, en donde el primer exponente es dos y el segundo exponente es 1.27. The computer of aspect 25, where the first exponent is two and the second exponent is 1.
28. Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el método comprende:28. A method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, the method comprises:
recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2);receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the model logistic regression includes:
determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente;determining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent;
determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente ydetermine a nonlinear term for the fPSA by raising the value of the fPSA to a second exponent and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the iPSA value, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the term nonlinear for the fPSA and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
29. Un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, en donde el método comprende:29. A computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions that, when executed by a computer, performs a method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, wherein the method comprises:
recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína humana 2 (kK2);receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value, an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 (kK2) value;
evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises:
determinar un término no lineal para el tPSA al elevar el valor del tPSA a un primer exponente; determinar un término no lineal para el fPSA al elevar el valor del fPSA a un segundo exponente y determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el valor del tPSA, el valor del fPSA, el valor del iPSA, el valor de la hK2, el término no lineal para el tPSA y el término no lineal para el fPSA ydetermining a non-linear term for the tPSA by raising the value of tPSA to a first exponent; determine a non-linear term for the fPSA by raising the fPSA value to a second exponent and determine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the tPSA value, the fPSA value, the value of the iPSA, the hK2 value, the non-linear term for the tPSA and the non-linear term for the fPSA and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
30. Una computadora para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el ordenador comprende:30. A computer for determining a probability of an event associated with prostate cancer, the computer comprises:
una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA) y un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2); an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value and a total PSA (tPSA) value , an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
al menos un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende:at least one processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the logistic regression model comprises :
determinar los términos del spline lineal para el tPSA; determinar los términos del spline lineal para el fPSA; determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA;determine the linear spline terms for the tPSA; determine the linear spline terms for the fPSA; determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the received tPSA value and the linear spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the linear spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
una interfaz de salida configurada para generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.an output interface configured to generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
31. El ordenador del aspecto 30, en donde los términos del spline lineal para el tPSA incluyen un primer término del spline lineal y un segundo término del spline lineal, en donde los términos del spline lineal para el fPSA incluyen un tercer término del spline lineal y un cuarto término del spline lineal;31. The computer of aspect 30, where the linear spline terms for the tPSA include a first linear spline term and a second linear spline term, where the linear spline terms for the fPSA include a third linear spline term and a fourth term of the linear spline;
en donde la determinación del primer valor comprende escalar el valor del tPSA recibido por un primer valor del coeficiente, escalar el primer término del spline lineal por un segundo valor del coeficiente y escalar el segundo término del spline lineal por un tercer valor del coeficiente para producir los valores del tPSA escalados y sumar los valores del tPSA ywhere the determination of the first value comprises scaling the received tPSA value by a first value of the coefficient, scaling the first term of the linear spline by a second value of the coefficient and scaling the second term of the linear spline by a third value of the coefficient to produce the scaled tPSA values and add the tPSA values and
en donde la determinación del segundo valor comprende escalar el valor del fPSA recibido por un cuarto coeficiente, escalar el tercer término del spline lineal por un quinto valor del coeficiente y escalar el cuarto término del spline lineal por un sexto valor del coeficiente para producir los valores del fPSA escalados y sumar los valores del fPSA escalado.where the determination of the second value comprises scaling the received fPSA value by a fourth coefficient, scaling the third term of the linear spline by a fifth value of the coefficient and scaling the fourth term of the linear spline by a sixth value of the coefficient to produce the values of the scaled fPSA and sum the values of the scaled fPSA.
32. El ordenador del aspecto 30, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende además: determinar términos del spline lineal para el iPSA; determinar los términos del spline lineal para la hK2 y en donde la determinación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata se basa, además, al menos en parte, en los términos del spline lineal para el iPSA y en los términos del spline lineal para la hK2.32. The computer of aspect 30, wherein evaluating the logistic regression model further comprises: determining linear spline terms for the iPSA; determine the terms of the linear spline for hK2 and where the determination of the probability of the event associated with prostate cancer is also based, at least in part, on the terms of the linear spline for the iPSA and on the terms of the spline linear for hK2.
33. Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, el método comprende:33. A method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, the method comprises:
recibir, a través de una interfaz de entrada, la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína 2 humana (kK2);receiving, through an input interface, the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA), an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 value (kK2);
evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar los términos del spline lineal para el tPSA; determinar los términos del spline lineal para el fPSA;evaluate, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the model Logistic regression includes: determining the terms of the linear spline for the tPSA; determine the linear spline terms for the fPSA;
determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA;determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the received tPSA value and the linear spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the linear spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
34. Un medio de almacenamiento legible por el ordenador codificado con una pluralidad de instrucciones que, cuando se ejecutan por una computadora, realizan un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata, en donde el método comprende: 34. A computer-readable storage medium encoded with a plurality of instructions that, when executed by a computer, performs a method of determining a probability of an event associated with prostate cancer, wherein the method comprises:
recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la calicreína humana 2 (kK2);receiving the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value, an intact PSA value (iPSA) and a human kallikrein 2 (kK2) value;
evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende: determinar los términos del spline lineal para el tPSA; determinar los términos del spline lineal para el fPSA;evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model includes: determining the terms of the spline linear for tPSA; determine the linear spline terms for the fPSA;
determinar un primer valor para el tPSA basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el tPSA;determining a first value for the tPSA based, at least in part, on the received tPSA value and the linear spline terms determined for the tPSA;
determinar un segundo valor para el fPSA basado, al menos en parte, en el valor del fPSA recibido y en los términos del spline lineal determinados para el fPSA ydetermine a second value for the fPSA based, at least in part, on the received fPSA value and the linear spline terms determined for the fPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata basado, al menos en parte, en el primer valor y en el segundo valor ydetermine the probability of the event associated with prostate cancer based, at least in part, on the first value and the second value and
generar una indicación de la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.generate an indication of the probability of the event associated with prostate cancer.
35. Un sistema para determinar el riesgo de un cáncer de alto grado, el sistema comprende:35. A system for determining the risk of a high-grade cancer, the system comprises:
una interfaz de entrada configurada para recibir la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA), un valor del PSA intacto (iPSA) y un valor de la hK2 y al menos un procesador programado para:an input interface configured to receive the information for a plurality of blood markers, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA (tPSA) value , an intact PSA value (iPSA) and an hK2 value and at least one processor programmed to:
introducir los valores recibidos en un modelo de regresión logística, en donde al menos el valor del tPSA y los valores del fPSA se introducen en el modelo de regresión logística mediante el uso de los términos lineales y no lineales yenter the received values into a logistic regression model, where at least the tPSA value and the fPSA values are entered into the logistic regression model by using the linear and non-linear terms and
evaluar el modelo de regresión logística para determinar el riesgo de un cáncer de alto grado.evaluate the logistic regression model to determine the risk of high-grade cancer.
36. Un sistema para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, que comprende:36. A system for determining a probability of an event associated with prostate cancer in a person, comprising:
un analizador de muestras de microfluidos, que comprende: una carcasa;a microfluidic sample analyzer, comprising: a housing;
una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa;an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a mating component on the cassette to detect the cassette within the housing;
un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar al menos un canal de microfluidos en el casete para mover la muestra a través de al menos un canal de microfluidos ya pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize at least one microfluidic channel in the cassette to move the sample through at least one microfluidic channel, and
un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico que incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar luz a través del casete cuando se inserta el casetean optical system positioned within the housing, the optical system including at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light through the cassette when inserted the cassette
en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete;in the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette;
una interfaz del usuario asociada con la carcasa para introducir al menos la edad de una persona ya user interface associated with the case to enter at least one person's age and
un procesador en comunicación electrónica con el analizador de muestras de microfluidos, el procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA. a processor in electronic communication with the microfluidic sample analyzer, the processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on information received from at least one detector to determine a probability of an event associated with cancer of prostate in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, wherein the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA, and tPSA.
37. Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, que comprende:37. A method of determining a probability of an event associated with prostate cancer in a person, comprising:
proporcionar un analizador de muestras de microfluidos, que comprende: una carcasa;providing a microfluidic sample analyzer, comprising: a housing;
una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa;an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a mating component on the cassette to detect the cassette within the housing;
un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar al menos un canal de microfluidos en el casete para mover la muestra a través de al menos un canal de microfluidos;a pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize at least one microfluidic channel in the cassette to move the sample through at least one microfluidic channel;
un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico que incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete yan optical system positioned within the housing, the optical system including at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light through the cassette when the cassette is inserted into the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette and
una interfaz del usuario asociada con la carcasa para introducir al menos la edad de una persona;a user interface associated with the casing for entering at least one person's age;
determinar la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos mediante el uso del analizador de muestras de microfluidos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del antígeno específico de la próstata libre (fPSA), un valor del PSA total (tPSA) y un valor del PSA intacto (iPSA) y evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada uno de una pluralidad de las variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.determining the information for a plurality of blood markers using the microfluidic sample analyzer, wherein the information for the plurality of blood markers includes a free prostate specific antigen (fPSA) value, a total PSA value (tPSA) and an intact PSA value (iPSA) and evaluate, using at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information to determine a probability of an event associated with cancer of prostate in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of the variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two variables include Information received from the detector and selected from the group consisting of fPSA, iPSA, and tPSA.
38. Un sistema que comprende:38. A system that includes:
un dispositivo que comprende:a device comprising:
una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión ya first analysis region comprising a first binding partner and
una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión,a second analysis region comprising a second binding partner,
en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el antígeno específico de la próstata libre (fPSA), el antígeno específico de la próstata intacto (iPSA) y el PSA total (tPSA) ywherein the first binding partner is adapted to bind with at least one of free prostate specific antigen (fPSA), intact prostate specific antigen (iPSA), and total PSA (tPSA) and
en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA y un detector asociado con la primera y segunda regiones de análisis ywherein the second binding partner is adapted to bind with at least one other of the fPSA, iPSA and tPSA and a detector associated with the first and second analysis regions and
un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde evaluar el modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor del coeficiente diferente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on information received from the detector to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein evaluating the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different coefficient value to produce the scaled variables and sum the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in one person, wherein the plurality of the variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA, and tPSA.
39. Un método que comprende:39. A method comprising:
introducir una muestra en un dispositivo que comprende:introduce a sample into a device comprising:
una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión ya first analysis region comprising a first binding partner and
una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión,a second analysis region comprising a second binding partner,
en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el antígeno específico de la próstata libre (fPSA), antígeno específico de la próstata intacto (iPSA) y PSA total (tPSA) y en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA y wherein the first binding partner is adapted to bind with at least one of free prostate specific antigen (fPSA), intact prostate specific antigen (iPSA), and total PSA (tPSA) and wherein the second pair of binding is adapted to bind with at least one other of the fPSA, iPSA and tPSA and
permitir que cualquiera de los fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una a la primera y/o segunda parejas de unión en la primera y segunda regiones de análisis;allowing any of the sample fPSAs, iPSAs, and / or tPSAs to bind to the first and / or second binding partners in the first and second test regions;
determinar una característica del fPSA, iPSA y/o tPSA mediante el uso de uno o más detectores asociados con la primera y segunda regiones de análisis;determining a characteristic of the fPSA, iPSA and / or tPSA by using one or more detectors associated with the first and second analysis regions;
introducir las características del fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en un persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA yenter the characteristics of the fPSA, iPSA and / or tPSA in a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received from at least one detector to determine a probability of an event associated with cancer of the prostate in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the associated event with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA and
determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata.determine the probability of the event associated with prostate cancer.
40. Un dispositivo, que comprende:40. A device, comprising:
un sistema de microfluidos que comprende:a microfluidic system comprising:
un primer canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida;a first microfluidic channel including at least one inlet and one outlet;
un primer reactivo almacenado en el primer canal de microfluidos;a first reagent stored in the first microfluidic channel;
un sello que cubre la entrada del primer canal de microfluidos y un sello que cubre la salida del primer canal de microfluidos para almacenar el primer reactivo en el primer canal de microfluidos;a seal covering the inlet of the first microfluidic channel and a seal covering the outlet of the first microfluidic channel for storing the first reagent in the first microfluidic channel;
un segundo canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida;a second microfluidic channel including at least one inlet and one outlet;
una primera región de análisis, una segunda región de análisis y una tercera región de análisis, que incluye cada una de las regiones de análisis uno de entre un anticuerpo de captura específico antiiPSA, un anticuerpo de captura específico antifPSA y un anticuerpo de captura específico antitPSA;a first test region, a second test region, and a third test region, each of the test regions includes one of an anti-iPSA-specific capture antibody, an antifPSA-specific capture antibody, and an antitPSA-specific capture antibody ;
en donde una o más de la primera, segunda y tercera regiones de análisis están en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos;wherein one or more of the first, second, and third analysis regions are in fluid communication with the second microfluidic channel;
un conector de fluidos que se puede conectar al sistema de microfluidos, en donde el conector de fluidos comprende una trayectoria del fluido que incluye una entrada de la trayectoria del fluido y una salida de la trayectoria del fluido, en donde al conectarse, la entrada de la trayectoria del fluido se conecta a la salida del primer canal de microfluidos para permitir comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el primer canal de microfluidos y la salida de la trayectoria del fluido se conecta a la entrada del segundo canal de microfluidos para permitir la comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el segundo canal de microfluidos, en donde el primer y segundo canales de microfluidos no están en comunicación de fluidos entre sí sin conexión a través del conector de fluidos ya fluid connector connectable to the microfluidic system, wherein the fluid connector comprises a fluid path that includes a fluid path inlet and a fluid path outlet, wherein upon connection, the inlet of the fluid path connects to the outlet of the first microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the first microfluidic channel and the fluid path outlet connects to the inlet of the second microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the second microfluidic channel, wherein the first and second microfluidic channels are not in fluid communication with each other without connection through the fluid connector and
una fuente de un coloide metálico conjugado con un anticuerpo que se une al antiPSA.a source of a metal colloid conjugated to an antibody that binds to antiPSA.
41. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera y la segunda parejas de unión son iguales.41. A system, method or device as in any previous aspect, where the first and second binding partners are the same.
42. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el dispositivo comprende una tercera pareja de unión adaptada para unirse específicamente con el primer biomarcador de la enfermedad o afección.42. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the device comprises a third binding partner adapted to specifically bind to the first biomarker of the disease or condition.
43. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el dispositivo comprende una cuarta pareja de unión adaptada para unirse específicamente con el segundo biomarcador de la enfermedad o afección.43. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the device comprises a fourth binding partner adapted to specifically bind with the second biomarker of the disease or condition.
44. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera y la segunda pareja de unión son diferentes.44. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the first and second binding partners are different.
45. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse específicamente con el primer biomarcador de la enfermedad o afección.45. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the first binding partner is adapted to specifically bind with the first biomarker of the disease or condition.
46. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse específicamente con el segundo biomarcador de la enfermedad o afección. 46. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the second binding partner is adapted to specifically bind with the second biomarker of the disease or condition.
47. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el dispositivo comprende un coloide metálico conjugado con un anticuerpo que se une al primer y/o segundo biomarcadores de la enfermedad o afección (por ejemplo, al menos uno de entre el fPSA, iPSA y tPSA).47. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the device comprises a metal colloid conjugated to an antibody that binds to the first and / or second biomarkers of the disease or condition (for example, at least one of the fPSA, iPSA and tPSA).
48. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el dispositivo comprende una tercera (o cuarta) región de análisis que comprende una pareja de unión que está adaptada para unirse con la hK2 (por ejemplo, un anticuerpo de captura específico antihk2).48. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the device comprises a third (or fourth) assay region comprising a binding partner that is adapted to bind with hK2 (eg, a capture antibody specific antihk2).
49. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera y segunda regiones de análisis están: 1) en casetes separados o 2) el mismo casete.49. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the first and second analysis regions are: 1) on separate cassettes or 2) the same cassette.
50. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde al menos dos de la primera, segunda y tercera regiones de análisis están en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos. 51. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde cada una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera está en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos.50. A system, method or device as in any previous aspect, wherein at least two of the first, second and third analysis regions are in fluid communication with the second microfluidic channel. 51. A system, method or device as in any previous aspect, wherein each of the first, second and third analysis regions is in fluid communication with the second microfluidic channel.
52. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera región de análisis está en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos y la segunda región de análisis está en comunicación de fluidos con un tercer canal de microfluidos.52. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the first analysis region is in fluid communication with the second microfluidic channel and the second analysis region is in fluid communication with a third microfluidic channel.
53. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el conector de fluidos se conecta a una entrada del tercer canal de microfluidos tras la conexión al sistema de microfluidos.53. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the fluid connector connects to an inlet of the third microfluidic channel after connection to the microfluidic system.
54. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la tercera región de análisis está en comunicación de fluidos con un cuarto canal de microfluidos.54. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the third analysis region is in fluid communication with a fourth microfluidic channel.
55. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde el conector de fluidos se conecta a una entrada del cuarto canal de microfluidos tras la conexión al sistema de microfluidos.55. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the fluid connector connects to an inlet of the fourth microfluidic channel after connection to the microfluidic system.
56. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la primera y segunda regiones de análisis se forman en diferentes capas del sustrato.56. A system, method or device as in any previous aspect, wherein the first and second analysis regions are formed in different layers of the substrate.
57. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, la primera, segunda y tercera regiones de análisis se forman en diferentes capas del sustrato.57. A System, Method or Device As in any previous aspect, the first, second and third analysis regions are formed in different layers of the substrate.
58. Un sistema, método o dispositivo como en cualquier aspecto anterior, en donde la cuarta región de análisis se forma en una capa del sustrato diferente de una capa del sustrato que incluye al menos una de la primera, segunda y tercera regiones de análisis.58. A system, method or device as in any preceding aspect, wherein the fourth analysis region is formed in a substrate layer different from a substrate layer that includes at least one of the first, second and third analysis regions.
Ahora se describirán las modalidades. Para constituir una modalidad de la invención reivindicada, una modalidad debe tener las características de acuerdo con la reivindicación 1, la reivindicación 8 o la reivindicación 9 (o equivalentes de las mismas de acuerdo con el Artículo 69 EPC). Las modalidades de la invención pueden tener características adicionales, como se describió en la siguiente descripción detallada.The modalities will now be described. To constitute an embodiment of the claimed invention, an embodiment must have the characteristics according to claim 1, claim 8 or claim 9 (or equivalents thereof according to Article 69 EPC). Embodiments of the invention may have additional features, as described in the following detailed description.
Como se discutió anteriormente, muchas técnicas convencionales para predecir una probabilidad del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática se basan, al menos en parte, en un examen clínico (por ejemplo, un examen rectal digital o DRE) del paciente. Algunas modalidades descritas en la presente descripción se refieren a los métodos y a los aparatos para determinar una probabilidad predicha del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática basado, al menos en parte, en un panel de los marcadores sanguíneos, sin necesidad de un estudio clínico. Como se analiza con más detalle más abajo, la probabilidad prevista del cáncer de próstata en la biopsia y/o el volumen de la glándula prostática proporcionada es una métrica fiable que puede ser útil para ayudar en las decisiones relacionadas con la biopsia de la próstata.As discussed above, many conventional techniques for predicting a likelihood of prostate cancer and / or prostate gland volume are based, at least in part, on a clinical examination (for example, a digital rectal exam or DRE) of the patient. . Some modalities described in the present disclosure relate to methods and apparatus for determining a predicted probability of prostate cancer and / or prostate gland volume based, at least in part, on a panel of blood markers, without necessity. from a clinical study. As discussed in more detail below, the predicted probability of prostate cancer on biopsy and / or the volume of the prostate gland provided is a reliable metric that can be useful in assisting in decisions related to prostate biopsy.
Algunas modalidades están dirigidas a un sistema informático que incluye al menos un procesador programado para evaluar el riesgo del cáncer de próstata, en donde el riesgo del cáncer de próstata se determina basado, al menos en parte, en los valores para una pluralidad de los marcadores sanguíneos. En algunas modalidades, el sistema informático puede implementarse como un sistema integrado (por ejemplo, en un analizador y/o un chip/casete) con uno o más detectores que determinan un valor para uno o más de los marcadores sanguíneos descritos en la presente descripción. En otras modalidades, el sistema informático puede incluir una computadora ubicado de forma remota desde uno o más detectores y los valores para uno o más de los marcadores sanguíneos descritos en la presente descripción pueden introducirse manualmente mediante el uso de una interfaz del usuario y/o los valores pueden recibirse mediante un interfaz de red acoplada comunicativamente a una red (por ejemplo, la Internet). El al menos un procesador en el sistema informático puede programarse para aplicar uno o más modelos a las entradas recibidas para evaluar el riesgo del cáncer de próstata tras una biopsia, como se analiza con más detalle más abajo. Some modalities are directed to a computer system that includes at least one processor programmed to assess prostate cancer risk, wherein prostate cancer risk is determined based, at least in part, on the values for a plurality of markers. blood. In some embodiments, the computer system can be implemented as an integrated system (eg, on an analyzer and / or a chip / cassette) with one or more detectors that determine a value for one or more of the blood markers described in the present description. . In other embodiments, the computer system may include a computer remotely located from one or more detectors and the values for one or more of the blood markers described herein may be entered manually through the use of a user interface and / or the values can be received via a network interface communicatively coupled to a network (eg, the Internet). The at least one processor in the computer system may be programmed to apply one or more models to the received inputs to assess prostate cancer risk after biopsy, as discussed in more detail below.
Los modelos usados de acuerdo con algunas modalidades de la invención ayudan a integrar la información para una pluralidad de los factores de entrada. Por ejemplo, los factores de entrada pueden ser el PSA, la relación PSA libre a total y/o estado del examen rectal digital (DRE). Continuando con este ejemplo, un primer paciente puede tener un PSA de 3 ng/ml, una relación del PSA libre a total del 15 % y un DRE negativo, un segundo paciente puede tener un PSA de 9,5 ng/ml, una relación del PSA libre a total del 50 % y un DRE negativo y un tercer paciente puede tener un PSA de 1,5 ng/ml, una relación libre a total del 29 % y un d Re positivo. Para el primer paciente, un urólogo puede preguntarse si la relación baja (pero no extremadamente baja) del PSA libre a total es suficiente para justificar una biopsia dado que el PSA es moderado y DRE negativo. Para el segundo paciente, el valor alto del PSA normalmente justificaría una biopsia inmediata, pero la relación muy alta del PSA libre a total puede ser una fuerte indicación de que el aumento del PSA es benigno. Para el tercer paciente, un DRE positivo es normalmente un signo muy preocupante, pero puede ser evidencia insuficiente de que se necesita una biopsia dado el bajo PSA y la relación normal del pSa libre a total. Como se debe apreciar por lo anterior, cuando a un médico se le presentan estos factores de forma aislada, puede ser difícil determinar cuándo es necesaria una biopsia. Adicionalmente, a medida que aumenta el número de los factores de entrada, la decisión si realizar una biopsia en función de la información numérica de los diversos factores de entrada se vuelve aún más compleja.The models used in accordance with some embodiments of the invention help to integrate the information for a plurality of the input factors. For example, input factors can be PSA, free-to-total PSA ratio, and / or digital rectal exam (DRE) status. Continuing with this example, a first patient may have a PSA of 3 ng / ml, a ratio of free to total PSA of 15% and a negative DRE, a second patient may have a PSA of 9.5 ng / ml, a ratio from free to total PSA of 50% and a negative DRE and a third patient may have a PSA of 1.5 ng / ml, a free to total ratio of 29% and a positive d R e. For the first patient, a urologist may wonder if the low (but not extremely low) ratio of free to total PSA is sufficient to warrant a biopsy given that the PSA is moderate and DRE negative. For the second patient, the high PSA value would normally warrant immediate biopsy, but the very high free to total PSA ratio may be a strong indication that the increased PSA is benign. For the third patient, a positive DRE is usually a very worrisome sign, but may be insufficient evidence that a biopsy is needed given the low PSA and the normal ratio of free to total pSa. As should be appreciated from the foregoing, when these factors are presented to a physician in isolation, it can be difficult to determine when a biopsy is necessary. Additionally, as the number of input factors increases, the decision whether to biopsy based on the numerical information of the various input factors becomes even more complex.
Tanto los pacientes como los médicos varían con respecto a la propensión a optar por la biopsia, en dependencia de las diferencias en cuanto a cómo valoran la detección precoz del cáncer en comparación con los riesgos, daños e inconvenientes de la biopsia. A menudo no es práctico incorporar tales preferencias mediante el uso de reglas de decisión estrictas (por ejemplo, realizar una biopsia si el pSa > 4 ng/ml o si la relación libre a total < 15 %) o mediante el uso de las puntuaciones de riesgo (por ejemplo, la puntuación de 29 en el índice de salud de la próstata (PHI)). Por ejemplo, si un hombre fuera reacio a los procedimientos médicos, puede ser difícil determinar qué tan alto de un puntaje del PSA y/o PHI sería "lo suficientemente alto" para justificar una biopsia.Both patients and clinicians vary in their propensity to opt for biopsy, depending on differences in how they assess early cancer detection versus the risks, harms, and drawbacks of biopsy. It is often impractical to incorporate such preferences through the use of strict decision rules (for example, perform a biopsy if the pSa> 4 ng / ml or if the free-to-total ratio <15%) or by using the scores of risk (for example, a score of 29 on the Prostate Health Index (PHI)). For example, if a man were reluctant to medical procedures, it can be difficult to determine how high of a PSA and / or PHI score would be "high enough" to warrant a biopsy.
En lugar de usar reglas de decisión estrictas, de acuerdo con algunas modalidades, al menos un procesador está programado para usar uno o más modelos estadísticos para procesar una pluralidad de entradas para guiar las decisiones sobre la biopsia de la próstata. Las entradas a los modelos estadísticos pueden incluir los valores de los marcadores sanguíneos, características del paciente (por ejemplo, la edad) y otra información adecuada, para determinar una probabilidad de que se encuentre una biopsia positiva para el cáncer de próstata. Tal probabilidad representa una escala interpretable que puede usarse para guiar las decisiones de biopsia en vista de las preferencias del paciente y del médico.Instead of using strict decision rules, according to some embodiments, at least one processor is programmed to use one or more statistical models to process a plurality of inputs to guide decisions about the prostate biopsy. Inputs to statistical models may include blood marker values, patient characteristics (eg, age), and other appropriate information, to determine a probability that a positive prostate cancer biopsy will be found. Such probability represents an interpretable scale that can be used to guide biopsy decisions in light of patient and physician preferences.
La Figura 1 ilustra un diagrama de flujo de un proceso de acuerdo con algunas modalidades de la invención. En la acción 110, al menos un procesador recibe uno o más valores de los marcadores sanguíneos para su procesamiento mediante el uso de una o más de las técnicas descritas en la presente descripción. Como se describe con más detalle más abajo, el o los valores de los marcadores sanguíneos pueden recibirse de cualquier manera adecuada, que incluye a través de una interfaz de entrada local, tales como un teclado, pantalla táctil, micrófono u otro dispositivo de entrada, desde una interfaz conectada a la red que recibe el o los valores de un dispositivo ubicado remoto del procesador o los procesadores o directamente de uno o más detectores que miden el o los valores de los marcadores sanguíneos (por ejemplo, en una implementación donde el o los procesadores están integrados con un dispositivo de medición que incluye uno o más detectores).Figure 1 illustrates a flow diagram of a process according to some embodiments of the invention. In action 110, at least one processor receives one or more blood marker values for processing using one or more of the techniques described in the present disclosure. As described in more detail below, the blood marker value (s) may be received in any suitable manner, including through a local input interface, such as a keyboard, touch screen, microphone, or other input device, from a network connected interface that receives the value (s) from a device located remote from the processor (s) or directly from one or more detectors that measure the blood marker value (s) (for example, in an implementation where the or the processors are integrated with a measurement device that includes one or more detectors).
En respuesta a recibir el o los valores del marcador sanguíneo, el proceso procede a la acción 120, donde se evalúa al menos un modelo de regresión logística para determinar una probabilidad de una biopsia positiva para el cáncer de próstata, en donde la probabilidad se basa, al menos en parte, en el o los valores de los marcadores sanguíneos recibidos. Como se describe con más detalle más abajo, la información que no sean los valores de los marcadores sanguíneos recibidos (por ejemplo, la edad, grado del cáncer, etc.) se puede usar opcionalmente como los factores para determinar un modelo particular para usar y/o usarse como los factores de entrada para evaluar un modelo seleccionado.In response to receiving the blood marker value (s), the process proceeds to action 120, where at least one logistic regression model is evaluated to determine a probability of a positive biopsy for prostate cancer, where the probability is based , at least in part, in the blood marker value (s) received. As described in more detail below, information other than received blood marker values (e.g. age, cancer grade, etc.) can optionally be used as the factors in determining a particular model to use and / or used as the input factors to evaluate a selected model.
Después de determinar una probabilidad de una biopsia de cáncer positiva, el proceso procede a la acción 130, donde la probabilidad se genera a un usuario (por ejemplo, un médico, un paciente) para guiar un proceso de decisión de si es necesaria una biopsia. La probabilidad se puede generar de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, en algunas modalidades, la probabilidad se puede generar al mostrar un valor numérico que representa la probabilidad en una pantalla de visualización de un dispositivo. En otras modalidades, la probabilidad se puede generar mediante el uso de una o más luces u otros indicadores visuales en un dispositivo. En otras modalidades más, la probabilidad se puede proporcionar mediante el uso de una salida de audio, salida táctil o alguna combinación de una o más de entre una salida de audio, táctil y visual. En algunas modalidades, generar la probabilidad comprende enviar la información a un dispositivo conectado a la red para informar a un usuario acerca de la probabilidad determinada. Por ejemplo, la probabilidad puede ser determinada por uno o más procesadores ubicados en un sitio remoto y una indicación de la probabilidad puede enviarse a un dispositivo electrónico de un usuario (por ejemplo, un médico) mediante el uso de una o más redes, en respuesta a la determinación de la probabilidad en el sitio remoto. El dispositivo electrónico que proporciona la generación a un usuario de acuerdo con las técnicas descritas en la presente descripción puede ser cualquier dispositivo adecuado que incluye una computadora portátil, de escritorio o tableta, un teléfono inteligente, un buscapersonas, un asistente digital personal y una pantalla electrónica.After determining a probability of a positive cancer biopsy, the process proceeds to action 130, where the probability is generated to a user (e.g., physician, patient) to guide a decision process of whether a biopsy is necessary . The probability can be generated in any suitable way. For example, in some embodiments, the probability can be generated by displaying a numerical value representing the probability on a display screen of a device. In other embodiments, the probability can be generated through the use of one or more lights or other visual indicators on a device. In still other embodiments, the probability can be provided through the use of an audio output, a tactile output, or some combination of one or more of an audio, a tactile and a visual output. In some embodiments, generating the probability comprises sending the information to a device connected to the network to inform a user about the determined probability. For example, the probability can be determined by one or more processors located at a remote site and an indication of the probability can be sent to an electronic device of a user (for example, a doctor) through the use of one or more networks, in response to probability determination at the remote site. The electronic device that provides the generation to a user according to the techniques described in the present description can be any suitable device that includes a laptop, desktop or tablet computer, smartphone, pager, personal digital assistant, and electronic display.
Como se discutió anteriormente, algunas modalidades están dirigidas a un método para obtener una probabilidad de un evento mediante el uso de un modelo de regresión logística para predecir el riesgo del cáncer de próstata y/o el volumen de la glándula prostática para una persona masculina. En algunas modalidades, el método implica incluir la información de uno o más marcadores de la calicreína, específicamente, el antígeno específico de la próstata total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA) y la calicreína 2 humana (hK2). Puede usarse cualquier modelo de regresión logística adecuado.As discussed above, some modalities are directed at a method of obtaining a probability of an event by using a logistic regression model to predict prostate cancer risk and / or prostate gland volume for a male person. In some embodiments, the method involves including information from one or more kallikrein markers, specifically, total prostate specific antigen (tPSA), free PSA (fPSA), intact PSA (iPSA), and human kallikrein 2 (hK2). ). Any suitable logistic regression model can be used.
En algunas modalidades, la probabilidad del evento se determina de acuerdo con la ecuación (I), que se reproduce más abajo:In some modalities, the probability of the event is determined according to equation (I), which is reproduced below:
Probabilidad
donde el logit (L) se determina mediante el uso de cualquiera de una pluralidad de los modelos de regresión logística.where the logit (L) is determined by using any of a plurality of the logistic regression models.
Los ejemplos de nueve tipos diferentes de modelos de regresión logística que pueden usarse de acuerdo con las técnicas descritas en la presente descripción incluyen:Examples of nine different types of logistic regression models that can be used in accordance with the techniques described in this description include:
1. Modelo simple (solo tPSA)1. Simple model (tPSA only)
2. Modelo de cuatro ensayos mediante el uso de la relación libre/total2. Four-trial model using the free / total ratio
En este modelo, la relación entre el PSA libre y el PSA total se sustituye por el término del PSA libre.In this model, the relationship between free PSA and total PSA is replaced by the free PSA term.
3. Modelo de cuatro ensayos mediante el uso del log(tPSA) y la relación libre/total3. Four-trial model using log (tPSA) and free / total ratio
En este modelo, el logaritmo de tPSA se sustituye por el término tPSA para contar con la contribución aumentada de este factor predictivo.In this model, the logarithm of tPSA is substituted for the term tPSA to account for the increased contribution of this predictor.
4. Modelo polinomial4. Polynomial model
En este modelo, se incluyen los términos no lineales adicionales para el tPSA y el fPSA. En la ecuación ejemplo proporcionada más abajo, el cuadrado del tPSA se usa para enfatizar la relación directa entre este término y el riesgo del cáncer de próstata y la raíz cuadrada del término del PSA libre/total se usa para reflejar la asociación inversa de este término con el riesgo. Sin embargo, se apreciará que en algunas modalidades también se pueden incluir los términos polinomiales de orden superior (por ejemplo, cúbicos).In this model, the additional non-linear terms for tPSA and fPSA are included. In the example equation provided below, the square of the tPSA is used to emphasize the direct relationship between this term and prostate cancer risk and the square root of the free / total PSA term is used to reflect the inverse association of this term. with the risk. However, it will be appreciated that higher order polynomial terms (eg cubic) may also be included in some embodiments.
L = J3() (Edad)+ /?, (tPSA ) $ ( fPSA ) £ ( i PSA) + 05 (h K 2) (tPSA :) A L = J3 ( ) ( Age) + / ?, ( tPSA ) $ ( fPSA ) £ ( i PSA) + 05 ( h K 2 ) ( tPSA :) A
V V ¡ tiP™SA.¡ T i P ™ SA .
5. Splines lineales para los cuatro ensayos5. Linear splines for the four trials
En este modelo, se adicionan los splines lineales, con un solo nodo en el valor de la mediana. Los splines se pueden determinar mediante el uso de las siguientes ecuaciones:In this model, linear splines are added, with a single node at the median value. The splines can be determined by using the following equations:
sp1{x) = x si x < nodo sp1 {x) = x if x < node
sp1{x) = nodo si x > nodo sp1 {x) = node if x> node
sp2{x) = 0 si x < nodo sp2 {x) = 0 if x < node
sp2{x) = x-nodo si x > nodo sp2 {x) = x-node if x> node
con el modelo representado como:with the model represented as:
L = p0 + p1 {Edad) p2 (tPSA) p3 (fPSA) p4 (iPSA) p5 {hK2) p6 (spIflPSAJ) L = p0 + p1 {Age) p2 ( tPSA) p3 ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 {hK2) p6 ( spIflPSAJ)
+ p1(sp2[tPSA]) p(sp1[fPSA]) p9(sp2[fPSA]) p10(sp1[iPSA]) p11(sp2[iPSA]) + p1 ( sp2 [tPSA]) p ( sp1 [fPSA]) p9 ( sp2 [fPSA]) p10 ( sp1 [iPSA]) p11 ( sp2 [iPSA])
+ p12 {spl[hK2]) p13 {sp2[hK2])+ p12 {spl [hK2]) p13 {sp2 [hK2])
6. Splines lineales para el tPSA y el fPSA6. Linear splines for tPSA and fPSA
En este modelo, se incluyen los splines lineales solo para el tPSA y el fPSA para reducir el número de las variables y simplificar el modelo.In this model, linear splines are included only for tPSA and fPSA to reduce the number of variables and simplify the model.
L = p0 p (Edad) P2 {tPSA) & (fPSA) p4 (iPSA) p5 [hK2) p6 (sp1[tPSA]) L = p0 p ( Age) P2 {tPSA) & ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 [hK2) p6 ( sp1 [tPSA])
+ p7 (sp2[tPSA]) p8 (spl[jPSA]) p9(sp2[fPSA]) + p7 ( sp2 [tPSA]) p8 ( spl [jPSA]) p9 ( sp2 [fPSA])
7. Splines cúbicos para los cuatro ensayos7. Cubic splines for the four trials
En este modelo, se incluyen los splines cúbicos para cada término. En el ejemplo proporcionado más abajo, se describe un spline cúbico con cuatro nodos. Debe apreciarse, sin embargo, que se puede usar alternativamente un spline cúbico que utilice cualquier número adecuado de nodos: que incluyen cinco, seis, siete y ocho nodos. Los splines se pueden determinar mediante el uso de las siguientes ecuaciones:In this model, cubic splines are included for each term. In the example provided below, a cubic spline with four nodes is described. It should be appreciated, however, that a cubic spline using any suitable number of nodes can alternatively be used: including five, six, seven, and eight nodes. The splines can be determined by using the following equations:
,3 nodo 4 — nodo 1, 3 node 4 - node 1
.vyj[.r] 1 = max([.v]-nodo 1,0) -m a x ([.v ]- nodo3,0).vyj [.r] 1 = max ([. v] -node 1,0) -m a x ([.v] - node3,0)
nodo 4 —nodo 3node 4 —node 3
i nodo 3 — nodo I i node 3 - node I
max max ( [ a ] - nodo ([a] - node 4,0)4.0)
3do 4 — nodo 33rd 4 - node 3
sp\x\2 = max ([*]-nodo 2,0) - max ( [ j r ] - nodo3,0) nodô — nod°~ sp \ x \ 2 = max ([*] - node 2,0) - max ([jr] - node3,0) nodô - nod ° ~
nodo 4 — nodo 3node 4 - node 3
max ([.v] -nodomax ([.v] -node ^ ^ 2.0) 2.0) nodo 3 nodo 2 node 3 node 2
nodo 4 — nodo 3node 4 - node 3
donde nodo1 y nodo4 son nodos externos para el spline cúbico y nodo2 y nodo3 son nodos internos para el spline cúbico. En algunas modalidades, los nodos internos se especifican dentro del intervalo de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 5 y entre aproximadamente 5 a aproximadamente 8 para el tPSA, entre aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1 y entre aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 para el fPSA, entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 y entre aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8 para el iPSA y entre aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,04 y entre aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,08 para la hK2. Por ejemplo, en una implementación, los valores de 3,89 y 5,54 se usan para los nodos internos para el tPSA, los valores de 0,81 y 1,19 se usan para los nodos internos para el fPSA, los valores de 0,3 y 0,51 se usan para los nodos internos del iPSA y se usan los valores de 0,036 y 0,056 para los nodos internos de la kK2.where node1 and node4 are external nodes for the cubic spline and node2 and node3 are internal nodes for the cubic spline. In some embodiments, the internal nodes are specified within the range of between about 2 to about 5 and between about 5 to about 8 for the tPSA, between about 0.25 to about 1, and between about 1.0 to about 2.0 for the fPSA, between about 0.2 to about 0.5 and between about 0.4 to about 0.8 for the iPSA and between about 0.02 to about 0.04 and between about 0.04 to about 0.08 for the hK2. For example, in one implementation, the values of 3.89 and 5.54 are used for the internal nodes for the tPSA, the values of 0.81 and 1.19 are used for the internal nodes for the fPSA, the values of 0.3 and 0.51 are used for the internal nodes of the iPSA and the values of 0.036 and 0.056 are used for the internal nodes of the kK2.
En determinadas modalidades, uno o más nodos internos para el tPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 5, entre aproximadamente 3 a aproximadamente 6, entre aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6, entre aproximadamente 2,5 a aproximadamente 6,5, entre aproximadamente 5 a aproximadamente 8, entre aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8, entre aproximadamente 5 a aproximadamente 9, entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10, entre aproximadamente 1 a aproximadamente 5, entre aproximadamente 1 a aproximadamente 4 y entre aproximadamente 1 a aproximadamente 3. También son posibles otros intervalos.In certain embodiments, one or more internal nodes for the tPSA may independently be in the range of between about 3 to about 5, between about 3 to about 6, between about 2.5 to about 6, between about 2.5 to about 6 , 5, between about 5 to about 8, between about 5.5 to about 8, between about 5 to about 9, between about 5 to about 10, between about 1 to about 5, between about 1 to about 4, and between about 1 to about 3. Other ranges are also possible.
En determinadas modalidades, uno o más nodos internos para el fPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2, entre aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8, entre aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9, entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,2, entre aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,4, entre aproximadamente 0,7 a aproximadamente 0,9, entre aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,6, entre aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,2 y entre aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2. También son posibles otros intervalos.In certain embodiments, one or more internal nodes for the fPSA may independently be in the range of between about 0.1 to about 1.0, between about 0.1 to about 1.2, between about 0.3 to about 0, 8, between about 0.4 to about 0.9, between about 0.5 to about 1.2, between about 0.7 to about 1.4, between about 0.7 to about 0.9, between about 1, 1 to approximately 1.6, between about 1.1 to about 1.2 and between about 1.1 to about 2. Other ranges are possible as well.
En determinadas modalidades, uno o más nodos internos para el iPSA pueden estar independientemente en el intervalo de entre aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8, entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8, entre aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8, entre aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1,0, entre aproximadamente 0,3 a aproximadamente 6, entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 y entre aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,8. También son posibles otros intervalos.In certain embodiments, one or more internal nodes for the iPSA may independently be in the range of between about 0.05 to about 0.5, between about 0.1 to about 0.5, between about 0.2 to about 0, 5, between about 0.1 to about 0.8, between about 0.2 to about 0.8, between about 0.4 to about 0.8, between about 0.4 to about 1.0, between about 0, 3 to about 6, between about 0.5 to about 1.0, and between about 0.6 to about 0.8. Other ranges are also possible.
En determinadas modalidades, uno o más nodos internos para la hK2 pueden estar independientemente en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,03, entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,04, entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05, entre aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,05, entre aproximadamente 0,02 a aproximadamente 06, entre aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,05, entre aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,07, entre aproximadamente 0,04 a aproximadamente 1,0, entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 y entre aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,0. También son posibles otros intervalos.In certain embodiments, one or more internal nodes for hK2 may independently be in the range of between about 0.01 to about 0.03, between about 0.01 to about 0.04, between about 0.01 to about 0, 05, between about 0.02 to about 0.05, between about 0.02 to about 06, between about 0.03 to about 0.05, between about 0.4 to about 0.07, between about 0.04 to about 1.0, between about 0.5 to about 1.0, and between about 0.6 to about 1.0. Other ranges are also possible.
Como se discutió anteriormente, pueden usarse los splines cúbicos que incorporan cualquier número adecuado de nodos internos (por ejemplo, tres, cuatro, cinco, seis nodos internos) y el ejemplo de un spline cúbico que incluye dos nodos internos se proporciona meramente a modo de ilustración; En las modalidades que incluyen más de dos nodos internos, los nodos se pueden colocar dentro de uno o más de los intervalos discutidos anteriormente o en algún otro intervalo adecuado. Por ejemplo, en algunas modalidades, los nodos pueden especificarse de manera que la longitud de los segmentos del spline entre cada uno de los pares de los nodos vecinos sea esencialmente igual.As discussed above, cubic splines incorporating any suitable number of internal nodes (for example, three, four, five, six internal nodes) can be used and the example of a cubic spline that includes two internal nodes is provided merely by way of illustration; In embodiments that include more than two internal nodes, the nodes can be placed within one or more of the ranges discussed above or some other suitable range. For example, in some embodiments, the nodes can be specified so that the length of the spline segments between each of the pairs of neighboring nodes is essentially the same.
El modelo se puede representar como:The model can be represented as:
L = + p1{Edad) p2(tPSA) p3 (fPSA) p4 (iPSA) p5 {hK 2) p6 (sp1[tPSA]) L = + p1 {Age) p2 ( tPSA) p3 ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 {hK 2) p6 ( sp1 [tPSA])
+ p1(sp2[tPSA]) p8(sp1[fPSA]) p9(sp2[fPSA]) p10(sp1[iPSA]) p11(sp2 [iPSA]) + p1 ( sp2 [tPSA]) p8 ( sp1 [fPSA]) p9 ( sp2 [fPSA]) p10 ( sp1 [iPSA]) p11 ( sp2 [iPSA])
+ p12(sp1[hK2]) + p13(sp2[hK2]) + p12 ( sp1 [hK2]) + p13 ( sp2 [hK2])
8. Splines cúbicos para el tPSA y el fPSA8. Cubic splines for tPSA and fPSA
En este modelo, se incluyen los splines cúbicos solo para el tPSA y el fPSA para reducir el número de variables y simplificar el modelo.In this model, cubic splines are included only for tPSA and fPSA to reduce the number of variables and simplify the model.
En determinadas modalidades, los nodos internos para el tPSA y el fPSA se especifican mediante el uso de uno o más de los intervalos descritos anteriormente con respecto al modelo del spline cúbico para los cuatro ensayos. Por ejemplo, los nodos internos pueden especificarse dentro del intervalo de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 5 y entre aproximadamente 5 a aproximadamente 8 para el tPSA y entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 y entre aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 para el fPSA. Por ejemplo, en una implementación, los valores de 3,89 y 5,54 se usan para los nodos internos para el tPSA y los valores de 0,81 y 1,19 se usan para los nodos internos para el fPSA. Sin embargo, se apreciará que pueden usarse alternativamente otros valores y/o intervalos. Adicionalmente, se apreciará que cualquier número de nodos (por ejemplo, distintos de cuatro nodos) puede usarse alternativamente en algunas modalidades, como se discutió anteriormente con respecto al modelo del spline cúbico para los cuatro ensayos.In certain embodiments, the internal nodes for the tPSA and fPSA are specified using one or more of the ranges described above relative to the cubic spline model for all four tests. For example, internal nodes can be specified within the range of between about 2 to about 5 and between about 5 to about 8 for the tPSA and between about 0.5 to about 1 and between about 1.0 to about 1.5 for the fPSA. For example, in one implementation, the values of 3.89 and 5.54 are used for the internal nodes for the tPSA and the values of 0.81 and 1.19 are used for the internal nodes for the fPSA. However, it will be appreciated that other values and / or ranges may alternatively be used. Additionally, it will be appreciated that any number of nodes (eg, other than four nodes) can be used alternatively in some embodiments, as discussed above with respect to the cubic spline model for the four trials.
El modelo se puede representar como:The model can be represented as:
L = p1 (Edad) p2(tPSA) p3 (fPSA) p4 (iPSA) p5 (hK2) p6 (sp1[tPSA]) L = p1 ( Age) p2 ( tPSA) p3 ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 ( hK2) p6 ( sp1 [tPSA])
+ p7(sp2[tPSA]) p8(spl[fPSA]) p9(sp2[fPSA]) + p7 ( sp2 [tPSA]) p8 ( spl [fPSA]) p9 ( sp2 [fPSA])
9. Splines cúbicos estratificados por la edad para el tPSA y el fPSA9. Age-stratified cubic splines for tPSA and fPSA
En este modelo, los splines cúbicos se aplican a un conjunto de datos en dos partes para generar diferentes coeficientes (P) para su uso con los pacientes que tienen una edad menor o mayor que/igual a una edad en particular (por ejemplo, 65 años). En consecuencia, en este modelo, se usa la misma representación (mediante el uso de diferentes valores del coeficiente) para ambos grupos de pacientes. Más abajo, en la Tabla 1, se proporcionan los ejemplos de los diferentes coeficientes que pueden usarse con este modelo.In this model, cubic splines are applied to a two-part data set to generate different coefficients (P) for use with patients who are less than or greater than / equal to a particular age (for example, 65 years). Consequently, in this model, the same representation (by using different coefficient values) is used for both groups of patients. Below, in Table 1, examples of the different coefficients that can be used with this model are provided.
El modelo se puede representar como: The model can be represented as:
Si la edad es < 65:If age <65:
L = pü + p1 (Edad) p2 (tPSA) p3 (fPSA) p4 (iPSA) p5 (hK2) p6, (spiftPSAJ) L = pü + p1 ( Age) p2 ( tPSA) p3 ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 ( hK2) p6, ( spiftPSAJ)
+ p7{sp2[tPSA]) p8(sp1[fPSA]) p9{sp2[fPSA]) + p7 {sp2 [tPSA]) p8 ( sp1 [fPSA]) p9 {sp2 [fPSA])
Si la edad > 65:If age> 65:
L = pü p1 (Edad) p2 (tPSA) p3 (fPSA) p4 (iPSA) p5 (hK2) p6 (sp1[tPSA]) L = pü p1 ( Age) p2 ( tPSA) p3 ( fPSA) p4 ( iPSA) p5 ( hK2) p6 ( sp1 [tPSA])
+ p7(sp2[tPSA]) p8(sp1[fPSA]) p9{sp2[fPSA]) + p7 ( sp2 [tPSA]) p8 ( sp1 [fPSA]) p9 {sp2 [fPSA])
Cada uno de los modelos de regresión logística descritos anteriormente incluye una pluralidad de los factores de entrada, que incluyen la edad y los valores de los marcadores sanguíneos para uno o más de entre el PSA total (tPSA), pSa libre (fPSA), PSA intacto (iPSA) y la calicreína 2 humana (hK2). En algunos casos, los valores de los marcadores sanguíneos son las concentraciones de los marcadores sanguíneos en una muestra del paciente. En algunos de los modelos de regresión logística descritos anteriormente, se determinan los splines lineales o cúbicos para los términos no lineales.Each of the logistic regression models described above includes a plurality of input factors, including age and blood marker values for one or more of the total PSA (tPSA), p S a free (fPSA) , Intact PSA (iPSA) and human kallikrein 2 (hK2). In some cases, blood marker values are the concentrations of the blood markers in a sample from the patient. In some of the logistic regression models described above, linear or cubic splines are determined for the nonlinear terms.
Para los modelos de regresión logística descritos anteriormente, cada uno de los términos se multiplica por un valor del coeficiente (P) correspondiente. Los coeficientes se pueden determinar de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, cada uno de los modelos puede aplicarse a un conjunto de datos que incluyen la información del paciente, los resultados del ensayo del suero y los resultados de la biopsia. Puede determinarse el mejor ajuste de cada uno de los modelos a la información del conjunto de datos para predecir el cáncer y pueden usarse los coeficientes correspondientes al resultado del mejor ajuste de acuerdo con las técnicas descritas en la presente descripción. Una tabla de ejemplo de los coeficientes determinados para cada uno de los modelos descritos anteriormente se muestra más abajo en la Tabla 1. Para estos modelos, la edad se ingresa en años y cada resultado del ensayo se mide en ng/mF. For the logistic regression models described above, each of the terms is multiplied by a value of the corresponding coefficient (P). The coefficients can be determined in any suitable way. For example, each of the models can be applied to a data set that includes patient information, serum assay results, and biopsy results. The best fit of each of the models can be determined to the information in the data set to predict cancer and the coefficients corresponding to the best fit result can be used according to the techniques described in the present disclosure. An example table of the coefficients determined for each of the models described above is shown below in Table 1. For these models, age is entered in years and each test result is measured in ng / mF.
Se apreciará que los coeficientes particulares usados en una implementación de las técnicas descritas en la presente descripción pueden diferir de los descritos en la Tabla 1 ya que los valores en la Tabla 1 se proporcionan meramente a modo de ilustración. Adicionalmente, en algunas modalidades, pueden usarse diferentes coeficientes para diferentes poblaciones de pacientes y/o para determinar las probabilidades de diferentes resultados. Por ejemplo, pueden usarse diferentes coeficientes para los pacientes de diferentes intervalos de edad, como se describió anteriormente para el modelo del spline cúbico estratificado por la edad. También pueden usarse diferentes coeficientes para determinar las probabilidades de una biopsia positiva para diferentes grados del cáncer. Por ejemplo, las modalidades usadas para determinar una probabilidad de una biopsia positiva de un cáncer de alto grado (por ejemplo, puntuación de Gleason > 7) pueden usar coeficientes diferentes para uno o más de los modelos que las modalidades usadas para determinar una probabilidad de una biopsia positiva de un cáncer de bajo grado. Adicionalmente, pueden usarse coeficientes diferentes basados, al menos, en parte, en si uno o más de los valores de los marcadores sanguíneos se determinaron a partir del suero o del plasma.It will be appreciated that the particular coefficients used in an implementation of the techniques described in the present description may differ from those described in Table 1 as the values in Table 1 are provided merely by way of illustration. Additionally, in some embodiments, different coefficients can be used for different patient populations and / or to determine the probabilities of different outcomes. For example, different coefficients can be used for patients of different age ranges, as described above for the age-stratified cubic spline model. Different coefficients can also be used to determine the odds of a positive biopsy for different grades of cancer. For example, the modalities used to determine a probability of a positive biopsy of a high-grade cancer (for example, Gleason score> 7) may use different coefficients for one or more of the models than the modalities used to determine a probability of a positive biopsy of a low-grade cancer. Additionally, different coefficients may be used based, at least, in part, on whether one or more of the blood marker values were determined from serum or plasma.
En algunas modalidades, puede usarse un primer modelo de regresión logística cuando un valor para uno o más de los marcadores está por encima de un cierto umbral y puede usarse un segundo modelo de regresión logística cuando el valor está más abajo del umbral. La Figura 2 ilustra un proceso para seleccionar un modelo de regresión logística basado en un umbral de acuerdo con algunas modalidades de la invención. En la acción 210, se recibe un valor para el marcador sanguíneo del PSA total (tPSA). Aunque el proceso ilustrativo de la Figura 2 usa tPSA como un valor del marcador sanguíneo para determinar qué modelo de regresión logística usar, se apreciará que cualquier otro valor del marcador sanguíneo, combinación de los valores de los marcadores sanguíneos o cualquier otra información adecuadaIn some embodiments, a first logistic regression model can be used when a value for one or more of the markers is above a certain threshold and a second logistic regression model can be used when the value is below the threshold. Figure 2 illustrates a process for selecting a threshold-based logistic regression model in accordance with some embodiments of the invention. At action 210, a value for the total PSA blood marker (tPSA) is received. Although the illustrative process in Figure 2 uses tPSA as a blood marker value to determine which logistic regression model to use, it will be appreciated that any other blood marker value, combination of blood marker values, or any other suitable information
alternativamente se puede usar. En consecuencia, en algunas modalidades, al menos un procesador puede programarse para implementar y seleccionar entre una pluralidad de modelos basados, al menos en parte, en uno o más valores de entrada.alternatively it can be used. Consequently, in some embodiments, at least one processor may be programmed to implement and select from a plurality of models based, at least in part, on one or more input values.
Después de recibir el valor del tPSA, el proceso pasa a la acción 212, donde se selecciona un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en el valor del tPSA recibido. Por ejemplo, en una implementación, cuando el valor del tPSA es > 15 ng/ml, preferentemente > 20 ng/ml y con la máxima preferencia > 25 ng/ml, el modelo de regresión logística puede basarse en el tPSA solo (por ejemplo, se puede usar el modelo de “Simple Modelo (sólo tPSA)” descrito anteriormente). Para esta implementación, cuando el valor del tPSA es menor que un umbral particular (por ejemplo, menos de 15 ng/ml), se pueden seleccionar uno o más de los otros modelos de regresión logística.After receiving the tPSA value, the process proceeds to action 212, where a logistic regression model is selected based, at least in part, on the received tPSA value. For example, in one implementation, when the tPSA value is> 15 ng / ml, preferably> 20 ng / ml and most preferably> 25 ng / ml, the logistic regression model can be based on the tPSA alone (for example , the “Simple Model (tPSA only)” model described above can be used). For this implementation, when the tPSA value is less than a particular threshold (eg, less than 15 ng / ml), one or more of the other logistic regression models can be selected.
Continuando con el proceso de la Figura 2, después de que se ha seleccionado un modelo, el proceso pasa a la acción 214, donde se determina si el modelo seleccionado es un modelo completo (por ejemplo, incluye los cuatro marcadores de la calicreína) o es un modelo parcial que incluye menos de todos los marcadores en un panel de la calicreína. Si se determina que el modelo seleccionado no es un modelo completo, el proceso pasa a la acción 216, donde la probabilidad del cáncer se determina basado únicamente en el valor del tPSA recibido, como se describió anteriormente. Si se determina que el modelo seleccionado es un modelo completo, el proceso pasa a la acción 218, donde la probabilidad del cáncer se determina basado en el modelo seleccionado mediante el uso de los múltiples marcadores sanguíneos. Independientemente del modelo particular que se seleccione, después de que se determina la probabilidad del cáncer, el proceso pasa a la acción 220, donde se genera la probabilidad del cáncer, como se discutió anteriormente en relación con la Figura 1.Continuing with the process of Figure 2, after a model has been selected, the process proceeds to action 214, where it is determined whether the selected model is a complete model (for example, it includes all four kallikrein markers) or it is a partial model that includes less than all the markers in a kallikrein panel. If the selected model is determined not to be a complete model, the process proceeds to action 216, where the probability of cancer is determined based solely on the value of the received tPSA, as described above. If the selected model is determined to be a complete model, the process proceeds to action 218, where the probability of cancer is determined based on the selected model using the multiple blood markers. Regardless of the particular model that is selected, after the probability of cancer is determined, the process proceeds to action 220, where the probability of cancer is generated, as discussed above in connection with Figure 1.
En algunas modalidades de la invención, dicho evento para el que se obtiene dicha probabilidad es evidencia del cáncer de próstata en una biopsia de la próstata tomada de una persona masculina asintomática o de una persona masculina con síntomas del tracto urinario inferior.In some embodiments of the invention, said event for which said probability is obtained is evidence of prostate cancer in a prostate biopsy taken from an asymptomatic male person or from a male person with lower urinary tract symptoms.
En algunas modalidades de la invención, el evento para el cual se obtiene dicha probabilidad es evidencia del cáncer de próstata de alto grado, es decir, puntuación de Gleason de 7 o superior, en una biopsia de la próstata tomada de una persona masculina asintomática o de una persona masculina con síntomas del tracto urinario inferior. Típicamente, la progresión del cáncer de próstata o el estado del cáncer de próstata se define como (i) puntuación de Gleason de 7 o superior, (ii) grado de Gleason de 4 3 o superior o (iii) puntuación de Gleason de 8 o superior. En muchas modalidades preferidas, los datos de la multitud de las personas masculinas comprenden uno o más datos de la biopsia seleccionados del grupo que consiste en el motivo de la biopsia, año de la biopsia, número de los núcleos de la biopsia, el número de los núcleos positivos, el por ciento de positivos en cada núcleo y cualquier posible combinación de los mismos. In some embodiments of the invention, the event for which such probability is obtained is evidence of high-grade prostate cancer, that is, a Gleason score of 7 or higher, on a prostate biopsy taken from an asymptomatic or male person. of a male person with lower urinary tract symptoms. Typically, prostate cancer progression or prostate cancer status is defined as (i) Gleason score of 7 or higher, (ii) Gleason grade of 4 3 or higher, or (iii) Gleason score of 8 or higher. higher. In many preferred embodiments, the male crowd data comprises one or more biopsy data selected from the group consisting of reason for biopsy, year of biopsy, number of biopsy cores, number of the positive nuclei, the percent of positives in each nucleus, and any possible combination thereof.
Como se discutió anteriormente, en muchas modalidades preferidas, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que emplea hasta dos términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En determinadas modalidades, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que emplea hasta tres términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En determinadas modalidades, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que emplea hasta cuatro términos no lineales para al menos un marcador sanguíneo. En determinadas modalidades, los marcadores sanguíneos se incluyen en un modelo de regresión logística que incluye hasta cinco términos no lineales para al menos un marcador sanguíneoAs discussed above, in many preferred embodiments, blood markers are included in a logistic regression model that employs up to two non-linear terms for at least one blood marker. In certain embodiments, blood markers are included in a logistic regression model that uses up to three non-linear terms for at least one blood marker. In certain embodiments, blood markers are included in a logistic regression model that uses up to four nonlinear terms for at least one blood marker. In certain modalities, blood markers are included in a logistic regression model that includes up to five nonlinear terms for at least one blood marker
En algunas modalidades, el modelo de regresión logística se puede recalibrar cuando la velocidad de los eventos anticipados en una población objetivo representativa de la persona masculina para la que se va a obtener la probabilidad del evento difiere de la velocidad de los eventos de la multitud de las personas masculinas para las que se han empleado los datos para obtener el modelo de regresión logística al definir, de acuerdo con la ecuación (II):In some modalities, the logistic regression model can be recalibrated when the speed of anticipated events in a representative target population of the male person for whom the probability of the event is to be obtained differs from the speed of events in the multitude of the male persons for whom the data have been used to obtain the logistic regression model by defining, according to equation (II):
en donde p es la velocidad de los eventos en dichos datos de dicha multitud de personas masculinas y P es la velocidad de los eventos anticipados en dicha población objetivo, al definir, de acuerdo con la ecuación (III):where p is the speed of events in said data for said multitude of male persons and P is the speed of anticipated events in said target population, by defining, according to equation (III):
Probabilidades
en donde n es la probabilidad original del modelo y al definir, de acuerdo con la ecuación (IV):where n is the original probability of the model and when defining, according to equation (IV):
Probabilidadesreca|jbra<jas = Probabilidadesx ( IV ) , yProbabilitiesreca | jbra <jas = Probabilitiesx (IV), and
obtener una probabilidad recalibrada, de acuerdo con la fórmula (V):obtain a recalibrated probability, according to formula (V):
en donde ncalibrada es la probabilidad de dicho evento.where n calibrated is the probability of said event.
Algunas modalidades están dirigidas a los métodos y a los aparatos para predecir el volumen de la glándula prostática mediante el uso de un modelo de regresión lineal, en donde dicho método comprende una acción de a) proporcionar un modelo de regresión lineal obtenido mediante el empleo de la regresión lineal de los datos de una multitud de personas masculinas, dichos datos comprenden por cada persona masculina de dicha multitud de personas masculinas: (i) los datos sobre el volumen de la glándula prostática y (ii) los datos, los datos anteriores sobre el volumen de la glándula prostática, que comprenden la edad y las determinaciones de los marcadores sanguíneos que incluyen al tPSA, fPSA, iPSA y opcionalmente la hK2, a partir de las muestras de sangre de dichas personas masculinas. Dicho modelo de regresión lineal se puede generar mediante el empleo de la fórmula (VI):Some modalities are directed to the methods and apparatus for predicting the volume of the prostate gland through the use of a linear regression model, wherein said method comprises an action of a) providing a linear regression model obtained through the use of the linear regression of the data of a multitude of male persons, said data comprise for each male person of said multitude of male persons: (i) the data on the volume of the prostate gland and (ii) the data, the previous data on the prostate gland volume, comprising age and determinations of blood markers including tPSA, fPSA, iPSA, and optionally hK2, from blood samples from such male individuals. Said linear regression model can be generated by using the formula (VI):
en donde V es el volumen de la glándula prostática, pi es el coeficiente de la variable Xi para j variables que comprenden la edad, tPSA, fPSA, iPSA y opcionalmente la hK2, respectivamente, para obtener dicho modelo de regresión lineal. El método comprende además una acción de b) proporcionar la edad de una persona masculina en años, c) determinar dichos marcadores sanguíneos del tPSA, fPSA, iPSA y, opcionalmente, la hK2, respectivamente, de una muestra de sangre de dicha persona masculina y d) emplear dicho modelo de regresión lineal mediante el uso de dicha edad proporcionada de la etapa b) y dichos marcadores sanguíneos determinados de la etapa c) para obtener dicho volumen prostático previsto de dicha persona masculina. En algunas modalidades, el modelo estadístico de dicho riesgo de cáncer se basa en el tPSA solo si el tPSA es > 15 ng/ml, preferentemente > 20 ng/ml y lo con la máxima preferencia > 25 ng/ml. where V is the volume of the prostate gland, pi is the coefficient of the variable Xi for j variables that include age, tPSA, fPSA, iPSA and optionally hK2, respectively, to obtain said linear regression model. The method further comprises an action of b) providing the age of a male person in years, c) determining said blood markers of tPSA, fPSA, iPSA and, optionally, hK2, respectively, from a blood sample of said male person and d ) employing said linear regression model by using said given age from step b) and said determined blood markers from step c) to obtain said predicted prostate volume of said male person. In some embodiments, the statistical model of such cancer risk is based on tPSA only if tPSA is> 15 ng / ml, preferably> 20 ng / ml, and most preferably> 25 ng / ml.
Se apreciará que cualquier modelo de regresión logística adecuado, incluidos los modelos descritos anteriormente para determinar una probabilidad del cáncer de próstata tras una biopsia, puede usarse con las modalidades de la invención para determinar el volumen de la glándula prostática.It will be appreciated that any suitable logistic regression model, including the models described above for determining a probability of prostate cancer after biopsy, can be used with the embodiments of the invention to determine the volume of the prostate gland.
En algunas modalidades, los datos de la etapa a) (ii) para proporcionar el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal y la determinación de los marcadores sanguíneos de dicha persona masculina comprenden la calicreína 2 humana.In some embodiments, the data from step a) (ii) to provide the logistic regression model or the linear regression model and the determination of the blood markers of said male person comprise human kallikrein 2.
En muchas modalidades preferidas del método de la invención donde se predice el volumen de la glándula prostática, el volumen de la glándula prostática se proporciona como se define por un ultrasonido transrectal.In many preferred embodiments of the method of the invention where the volume of the prostate gland is predicted, the volume of the prostate gland is provided as defined by a transrectal ultrasound.
En muchas modalidades preferidas del método de la presente invención, los datos de cada persona masculina de dicha multitud de personas masculinas para proporcionar el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal incluyen además los resultados del examen rectal digital (DRE) y, en consecuencia, el DRE se lleva a cabo para la persona masculina y el resultado obtenido se utiliza cuando se emplea el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal, respectivamente, para obtener dicha probabilidad. Preferentemente, los resultados del DRE se expresan como valores binarios, es decir, normal = 0 y nodularidad presente = 1 con o sin un segundo valor para estimar el volumen, es decir, pequeño = 0, medio = 1 y grande = 2.In many preferred embodiments of the method of the present invention, the data for each male person from said multitude of male persons to provide the logistic regression model or the linear regression model further includes the results of the digital rectal examination (DRE) and, in Consequently, the DRE is carried out for the male person and the result obtained is used when using the logistic regression model or the linear regression model, respectively, to obtain said probability. Preferably, the DRE results are expressed as binary values, that is, normal = 0 and present nodularity = 1 with or without a second value to estimate the volume, that is, small = 0, medium = 1, and large = 2.
En algunas modalidades preferidas del método de la presente invención, los datos de la multitud de las personas masculinas para obtener el modelo solo comprenden los datos de las personas masculinas con los niveles elevados, definidos como la mediana específica de la edad o superior, del tPSA y, en consecuencia, las probabilidades del evento o del volumen de la próstata previsto se obtiene sólo para las personas masculinas con dichos niveles elevados del tPSA.In some preferred embodiments of the method of the present invention, the data from the multitude of the male persons to derive the model only comprise the data from the males with the elevated levels, defined as the specific median age or higher, of the tPSA. and consequently, the probabilities of the event or of the predicted prostate volume are obtained only for males with such elevated levels of tPSA.
En modalidades preferidas del método de la presente invención, las determinaciones de los marcadores sanguíneos de cada persona masculina de la multitud de las personas masculinas para obtener el modelo y, en consecuencia, los marcadores sanguíneos determinados para obtener la probabilidad o el volumen predicho de la glándula prostática se determinan a partir de las muestras de sangre del suero o plasma, preferentemente anticoagulado, fresco o congelado. Preferentemente, todas las muestras son del mismo tipo, es decir, suero o plasma y frescas o congeladas.In preferred embodiments of the method of the present invention, the determinations of the blood markers of each male person from the multitude of the male persons to obtain the model and, consequently, the blood markers determined to obtain the probability or the predicted volume of the prostate gland are determined from serum or plasma blood samples, preferably anticoagulated, fresh or frozen. Preferably, all samples are of the same type, ie serum or plasma and fresh or frozen.
En algunas modalidades preferidas del método de la presente invención, el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal se proporciona al emplear los datos de una multitud de personas masculinas de 40 a 75 años y en consecuencia se obtiene la probabilidad del evento o el volumen prostático previsto de un hombre de 40 a 75 años.In some preferred embodiments of the method of the present invention, the logistic regression model or the linear regression model is provided by employing the data from a multitude of male persons aged 40 to 75 years and consequently the probability of the event or the predicted prostate volume in a 40- to 75-year-old man.
En algunas modalidades preferidas, el método de la presente invención, el modelo de regresión logística o el modelo de regresión lineal, se proporciona al emplear los datos de una multitud de personas masculinas con un tPSA en sangre > tercil superior de la edad, > cuartil superior de la edad, > quintil superior de la edad o > decil superior de la edad y en consecuencia se obtiene la probabilidad del evento o el volumen prostático previsto de una persona masculina con el tPSA en sangre > tercil superior de la edad, > cuartil superior de la edad, > quintil superior de la edad o > decil superior de la edad, respectivamente. Como un ejemplo, para una persona masculina de sesenta años, los valores del PSA total correspondientes pueden ser: 1,5 ng/ml, para el > tercil superior de la edad, 1,9 ng/ml, para el > cuartil superior de la edad, 2,1 ng/ml, para el > quintil superior de la edad y 3 ng/ml, para el > decil superior de la edad.In some preferred embodiments, the method of the present invention, the logistic regression model or the linear regression model, is provided by employing data from a multitude of male individuals with a blood tPSA> upper tertile of age,> quartile upper age,> upper age quintile or> upper age decile and consequently the probability of the event or the predicted prostate volume of a male person with blood tPSA> upper tertile of age,> quartile is obtained upper age quintile,> upper age quintile or> upper age decile, respectively. As an example, for a sixty-year-old male, the corresponding total PSA values might be: 1.5 ng / ml, for the> upper tertile of age, 1.9 ng / ml, for the> upper quartile of age, 2.1 ng / ml, for the> upper age quintile and 3 ng / ml, for the> upper age decile.
Sistema informático ilustrativoIllustrative computer system
Una implementación ilustrativa de un sistema informático 300 en donde se pueden implementar algunas o todas las técnicas y/o interacciones del usuario descritas en la presente descripción se muestra en la FiguraAn illustrative implementation of a computer system 300 where some or all of the techniques and / or user interactions described in the present description may be implemented is shown in Figure
3. El sistema informático 300 puede incluir uno o más procesadores 310 y uno o más medios de almacenamiento no transitorios legibles por el ordenador (por ejemplo, la memoria 320 y uno o más medios de almacenamiento no volátiles 330). El o los procesadores 310 pueden controlar la escritura de los datos y la lectura de los datos de la memoria 320 y el dispositivo de almacenamiento no volátil 330 de cualquier manera adecuada.3. Computer system 300 may include one or more processors 310 and one or more non-transient, computer-readable storage media (eg, memory 320 and one or more non-volatile storage media 330). The processor (s) 310 may control the writing of the data and the reading of the data from the memory 320 and the non-volatile storage device 330 in any suitable manner.
Para realizar cualquiera de las funciones descritas en la presente descripción, el o los procesadores 310 puede ejecutar una o más instrucciones, tales como los módulos del programa, almacenados en uno o más medios de almacenamiento legibles por el ordenador (por ejemplo, la memoria 320), que pueden servir como medios de almacenamiento legibles por el ordenador no transitorios que almacenan las instrucciones para su ejecución por el procesador 310. Generalmente, los módulos del programa incluyen rutinas, programas, objetos, componentes, estructuras de datos, etc. que realizan tareas particulares o implementan tipos de datos abstractos particulares. Las modalidades también pueden implementarse en entornos informáticos distribuidos donde las tareas se realizan mediante los dispositivos de procesamiento remoto que están conectados a través de una red de comunicaciones. To perform any of the functions described in the present description, the processor (s) 310 may execute one or more instructions, such as program modules, stored on one or more computer-readable storage media (for example, memory 320 ), which can serve as non-transient computer-readable storage media that store instructions for execution by processor 310. Generally, program modules include routines, programs, objects, components, data structures, and the like. that perform particular tasks or implement particular abstract data types. The modalities can also be implemented in distributed computing environments where tasks are performed by remote processing devices that are connected through a communications network.
En un entorno informático distribuido, los módulos del programa pueden ubicarse en los medios de almacenamiento informáticos tanto locales como remotos, que incluyen los dispositivos de almacenamiento de la memoria.In a distributed computing environment, the program modules can be located on both local and remote computing storage media, including memory storage devices.
El ordenador 300 puede funcionar en un entorno de red mediante el uso de las conexiones lógicas a una o más computadoras remotas. La una o más computadoras remotas pueden incluir una computadora personal, un servidor, un enrutador, un PC de red, un dispositivo par u otro nodo de red común y típicamente incluyen muchos o todos los elementos descritos anteriormente con relación al ordenador 300. Las conexiones lógicas entre el ordenador 300 y la una o más computadoras remotas pueden incluir una red de área local (LAN) y una red de área amplia (WAN), pero también pueden incluir otras redes. Dichas redes pueden basarse en cualquier tecnología adecuada y pueden funcionar de acuerdo con cualquier protocolo adecuado y pueden incluir las redes inalámbricas, las redes cableadas o las redes de fibra óptica. Estos entornos de redes son habituales en las oficinas, en las redes informáticas de toda la empresa, las intranets y la Internet.Computer 300 can operate in a network environment through the use of logical connections to one or more remote computers. The one or more remote computers may include a personal computer, server, router, network PC, peer device, or other common network node and typically include many or all of the elements described above in relation to computer 300. Connections Logics between the computer 300 and the one or more remote computers may include a local area network (LAN) and a wide area network (WAN), but may also include other networks. Such networks can be based on any suitable technology and can operate in accordance with any suitable protocol and can include wireless networks, wired networks or fiber optic networks. These network environments are common in offices, company-wide computer networks, intranets, and the Internet.
Cuando se usa en un entorno de red LAN, el ordenador 300 puede conectarse a la LAN a través de una interfaz de red o adaptador. Cuando se usa en un entorno de red WAN, el ordenador 300 incluye típicamente un módem u otros medios para establecer las comunicaciones a través de la WAN, tales como la Internet. En un entorno en red, los módulos del programa o las porciones de los mismos pueden almacenarse en el dispositivo de almacenamiento de memoria remoto.When used in a LAN environment, the computer 300 can connect to the LAN through a network interface or adapter. When used in a WAN network environment, computer 300 typically includes a modem or other means for establishing communications over the WAN, such as the Internet. In a network environment, the program modules or portions thereof can be stored on the remote memory storage device.
El ordenador 300 puede recibir varias entradas descritas en la presente descripción para evaluar el riesgo del cáncer de próstata y/o determinar el volumen de la glándula prostática a través de una red (por ejemplo, una LAN, una WAN o alguna otra red) desde una o más computadoras o dispositivos remotos que almacenan los datos asociados con las entradas. Una o más de las computadoras/dispositivos remotos pueden realizar el análisis de los datos almacenados de forma remota antes de enviar los resultados del análisis como los datos de entrada a el ordenador 300. Alternativamente, los datos almacenados de forma remota pueden enviarse a el ordenador 300 ya que se almacenaron de forma remota sin ningún análisis remoto. Adicionalmente, las entradas pueden ser recibidas directamente por un usuario del ordenador 300 mediante el uso de cualquiera de una serie de las interfaces de entrada (por ejemplo, la interfaz de entrada 340) que pueden incorporarse como los componentes del ordenador 300.Computer 300 may receive various inputs described in the present disclosure to assess prostate cancer risk and / or determine prostate gland volume over a network (eg, a LAN, a WAN, or some other network) from one or more remote computers or devices that store the data associated with the entries. One or more of the remote computers / devices may perform the analysis on the remotely stored data before sending the analysis results as the input data to the computer 300. Alternatively, the remotely stored data may be sent to the computer. 300 as they were remotely stored without any remote analysis. Additionally, inputs can be received directly by a user of computer 300 through the use of any of a number of input interfaces (eg, input interface 340) that can be incorporated as components of computer 300.
Varias salidas descritas en la presente descripción, incluida la salida de una probabilidad del riesgo del cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática, pueden proporcionarse visualmente en un dispositivo de salida (por ejemplo, una pantalla) conectado directamente al ordenador 300 o la(s) salida(s) pueden proporcionarse a un dispositivo de salida ubicado remotamente conectado a el ordenador 300 a través de una o más redes cableadas o inalámbricas. Las salidas descritas en la presente descripción pueden proporcionarse adicional o alternativamente de forma distinta a la presentación visual.Various outputs described in the present disclosure, including the output of a prostate cancer risk probability and / or prostate gland volume, can be provided visually on an output device (eg, a display) connected directly to computer 300 or the output (s) may be provided to a remotely located output device connected to computer 300 via one or more wired or wireless networks. The outputs described in the present description may be additionally or alternatively provided in a manner other than display.
Por ejemplo, el ordenador 300 o una computadora remota al que se proporciona una salida puede incluir una o más interfaces de salida que incluyen los altavoces e interfaces de salida vibratorias, para proporcionar una indicación de la salida.For example, the computer 300 or a remote computer to which an output is provided may include one or more output interfaces including the loudspeakers and vibrating output interfaces, to provide an indication of the output.
Se apreciará que, aunque el ordenador 300 se ilustra en la Figura 3 como un solo dispositivo, en algunas modalidades, el ordenador 300 puede comprender una pluralidad de dispositivos acoplados comunicativamente para realizar algunas o todas las funciones descritas en la presente descripción y el ordenador 300 es solo una implementación ilustrativa de una computadora que puede usarse de acuerdo con las modalidades de la invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, el ordenador 300 puede estar integrado y/o en comunicación electrónica con el sistema mostrado en la Figura. 5.It will be appreciated that, although computer 300 is illustrated in Figure 3 as a single device, in some embodiments, computer 300 may comprise a plurality of communicatively coupled devices to perform some or all of the functions described in the present disclosure and computer 300 it is only an illustrative implementation of a computer that can be used in accordance with the embodiments of the invention. For example, in some embodiments, computer 300 may be integrated and / or in electronic communication with the system shown in the Figure. 5.
Como se describió anteriormente, en algunas modalidades, el ordenador 300 se puede incluir en un entorno de red, donde la información sobre uno o más marcadores sanguíneos, usados para determinar una probabilidad del cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática, se envía desde una fuente externa a el ordenador 300 para el análisis mediante el uso de una o más de las técnicas descritas en la presente descripción. Un entorno ilustrativo 400 en red de acuerdo con algunas modalidades de la invención se muestra en la Figura 4. En el entorno 400 en red, el ordenador 300 está conectada al detector 420 a través de la red 410. Como se discutió anteriormente, la red 410 puede ser cualquier tipo adecuado de red cableada o red inalámbrica y puede incluir una o más redes de área local (LAN) o redes de área amplia (WAN), tales como la Internet.As described above, in some embodiments, computer 300 can be included in a network environment, where information about one or more blood markers, used to determine a probability of prostate cancer and / or prostate gland volume, is sends from an external source to computer 300 for analysis using one or more of the techniques described in the present disclosure. An illustrative network environment 400 in accordance with some embodiments of the invention is shown in Figure 4. In network environment 400, computer 300 is connected to detector 420 via network 410. As discussed above, the network 410 can be any suitable type of wired network or wireless network and can include one or more local area networks (LAN) or wide area networks (WAN), such as the Internet.
El detector 420 puede configurarse para determinar los valores para uno o más de los marcadores sanguíneos usados para determinar una probabilidad del cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática, de acuerdo con una o más de las técnicas descritas en la presente descripción. Aunque el detector 420 se ilustra en la Figura 4 como un solo detector, se apreciará que el detector 420 puede implementarse como múltiples detectores, con cada detector configurado para determinar uno o más de los valores de los marcadores sanguíneos usados de acuerdo con una o más de las técnicas descritas en la presente descripción. Se proporcionan los ejemplos adicionales de los detectores y de los sistemas de detección con más detalle más abajo (por ejemplo, Figura 12).The detector 420 can be configured to determine the values for one or more of the blood markers used to determine a probability of prostate cancer and / or prostate gland volume, in accordance with one or more of the techniques described in the present disclosure. Although detector 420 is illustrated in Figure 4 as a single detector, it will be appreciated that detector 420 can be implemented as multiple detectors, with each detector configured to determine one or more of the blood marker values used in accordance with one or more of the techniques described in the present description. Additional examples of detectors and detection systems are provided in more detail below (eg, Figure 12).
En algunas modalidades, la información correspondiente a los valores de los marcadores sanguíneos determinados a partir del detector 420 puede almacenarse antes de enviar los valores a el ordenador 300. En tales modalidades, la información correspondiente a los valores puede almacenarse localmente en el almacenamiento local 420 acoplado comunicativamente al detector 420 y/o almacenarse en el almacenamiento central 440 conectado a la red. En consecuencia, cuando el ordenador 300 recibe los valores correspondientes a los marcadores sanguíneos de acuerdo con una o más de las técnicas descritas en la presente descripción, se apreciará que al menos algunos de los valores pueden recibirse directamente del detector 420 o de uno o más dispositivos de almacenamiento (por ejemplo, almacenamiento local 430, almacenamiento central 440) en los que se han almacenado los valores.In some embodiments, information corresponding to blood marker values determined from detector 420 may be stored prior to sending the values to computer 300. In such embodiments, the Information corresponding to the values may be stored locally in local storage 420 communicatively coupled to detector 420 and / or stored in central storage 440 connected to the network. Accordingly, when the computer 300 receives the values corresponding to the blood markers in accordance with one or more of the techniques described in the present disclosure, it will be appreciated that at least some of the values may be received directly from the detector 420 or from one or more storage devices (eg, local storage 430, central storage 440) in which the values have been stored.
Otros Sistemas y ComponentesOther Systems and Components
Como se describió en la presente descripción, en algunas modalidades, un sistema puede incluir un procesador o computadora programada para evaluar un modelo de regresión logística en comunicación electrónica con un analizador para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata (por ejemplo, el riesgo del cáncer de próstata y/o volumen de la glándula prostática). El analizador puede adaptarse y disponerse para determinar una o más características de los marcadores sanguíneos para introducirlos en el modelo de regresión logística. En algunas modalidades, el analizador es un analizador de muestras de microfluidos; por ejemplo, el analizador puede adaptarse y disponerse para determinar una muestra procesada en un dispositivo/casete de microfluidos. Debe apreciarse, sin embargo, que también pueden usarse otros tipos de analizadores (por ejemplo, los analizadores para los ensayos de tipo ELISA de micropocillos).As described herein, in some embodiments, a system may include a processor or computer programmed to evaluate a logistic regression model in electronic communication with an analyzer to determine a probability of an event associated with prostate cancer (e.g. , the risk of prostate cancer and / or prostate gland volume). The analyzer can be adapted and arranged to determine one or more characteristics of the blood markers for input into the logistic regression model. In some embodiments, the analyzer is a microfluidic sample analyzer; for example, the analyzer can be adapted and arranged to determine a sample processed in a microfluidic device / cassette. It should be appreciated, however, that other types of analyzers can also be used (eg, analyzers for microwell ELISA-type assays).
Un ejemplo de tal sistema incluye, en un conjunto de modalidades, un analizador de muestras de microfluidos que comprende una carcasa, una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa. El analizador también puede incluir un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar al menos un canal de microfluidos en el casete para mover una muestra a través de al menos un canal de microfluidos. Un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico que incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El sistema también puede incluir una interfaz del usuario asociada con la carcasa para introducir al menos la edad de una persona y/u otra información para introducir en el modelo de regresión lineal.An example of such a system includes, in a set of embodiments, a microfluidic sample analyzer comprising a housing, an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a docking component on the cassette to detect the cassette within the housing. The analyzer may also include a pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize at least one microfluidic channel in the cassette to move a sample through at least one microfluidic channel. . An optical system positioned within the housing, the optical system including at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light through the cassette when the cassette is inserted into the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette. The system may also include a user interface associated with the carcass to enter at least a person's age and / or other information to enter into the linear regression model.
En determinadas modalidades, un procesador está (o está adaptado para estar) en comunicación electrónica con el analizador de muestras de microfluidos. En algunos casos, el procesador está dentro de la carcasa del analizador. Sin embargo, en otras modalidades, el procesador no está incluido dentro de la carcasa del analizador, pero se puede acceder a él por medios electrónicos como se describió en la presente descripción. El procesador puede programarse para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y se selecciona del grupo que consiste en el fPSA, iPSA y tPSA.In certain embodiments, a processor is (or is adapted to be) in electronic communication with the microfluidic sample analyzer. In some cases, the processor is inside the analyzer case. However, in other embodiments, the processor is not included within the analyzer housing, but can be accessed by electronic means as described in the present description. The processor may be programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on information received from at least one detector to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, wherein the evaluation of the model Logistic regression involves scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where The plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and is selected from the group consisting of the fPSA, iPSA and tPSA.
Un método para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona puede incluir, por ejemplo, proporcionar un analizador de muestras de microfluidos. El analizador de muestras de microfluidos puede comprender una carcasa, una abertura en la carcasa configurada para recibir un casete que tiene al menos un canal de microfluidos, en donde la carcasa incluye un componente configurado para interactuar con un componente de acoplamiento en el casete para detectar el casete dentro de la carcasa. El analizador puede incluir además un sistema de control de la presión colocado dentro de la carcasa, el sistema de control de la presión configurado para presurizar el al menos un canal de microfluidos en el casete para mover la muestra a través de al menos un canal de microfluidos. Un sistema óptico colocado dentro de la carcasa, el sistema óptico que incluye al menos una fuente de luz y al menos un detector separado de la fuente de luz, en donde la fuente de luz se configura para pasar la luz a través del casete cuando el casete se inserta en el analizador de muestras y en donde el detector se coloca frente a la fuente de luz para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. El analizador también puede incluir una interfaz del usuario asociada con la carcasa para introducir al menos la edad de una persona. El método puede implicar la determinación de la información para una pluralidad de los marcadores sanguíneos mediante el uso del analizador de muestras de microfluidos, en donde la información para la pluralidad de los marcadores sanguíneos incluye un valor del fPSA, un valor del iPSA, un valor del tPSA y opcionalmente, un valor de la hK2. El método también puede implicar evaluar, mediante el uso de al menos un procesador, un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y que se selecciona del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA.A method of determining a probability of an event associated with prostate cancer in a person may include, for example, providing a microfluidic sample analyzer. The microfluidic sample analyzer may comprise a housing, an opening in the housing configured to receive a cassette having at least one microfluidic channel, wherein the housing includes a component configured to interact with a coupling component in the cassette to detect the cassette inside the casing. The analyzer may further include a pressure control system positioned within the housing, the pressure control system configured to pressurize the at least one microfluidic channel in the cassette to move the sample through at least one channel of microfluidics. An optical system positioned within the housing, the optical system including at least one light source and at least one detector separate from the light source, wherein the light source is configured to pass light through the cassette when the cassette is inserted into the sample analyzer and where the detector is positioned in front of the light source to detect the amount of light passing through the cassette. The analyzer may also include a user interface associated with the casing for entering at least one person's age. The method may involve determining the information for a plurality of blood markers by using the microfluidic sample analyzer, wherein the information for the plurality of blood markers includes an fPSA value, an iPSA value, a of the tPSA and optionally, a value of the hK2. The method may also involve evaluating, through the use of at least one processor, a logistic regression model based, at least in part, on the information to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where The evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and summing the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and minus two variables included in the information received from the detector and selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA.
Otro ejemplo de un sistema incluye, en un conjunto de modalidades, un dispositivo (por ejemplo, un casete de microfluidos) que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión. La primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el fPSA, iPSA y tPSA y la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA. En algunas modalidades, el dispositivo incluye una tercera región de análisis que incluye una tercera pareja de unión adaptada para unirse con el tercero de entre el fPSA, iPSA y tPSA. Opcionalmente, el dispositivo puede incluir una cuarta región de análisis que incluye una cuarta pareja de unión adaptada para unirse con la hK2. El sistema incluye un detector asociado con la primera y segunda regiones de análisis y un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida del detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona. La evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y que se selecciona del grupo que consiste en el fPSA, iPSA y tPSA.Another example of a system includes, in a set of embodiments, a device (eg, a microfluidic cassette) comprising a first analysis region comprising a first binding partner and a second analysis region comprising a second pair of Union. The first binding partner is adapted to bind with at least one of fPSA, iPSA, and tPSA and the second binding partner is adapted to bind with at least one of fPSA, iPSA, and tPSA. In some embodiments, the device includes a third analysis region that includes a third binding partner adapted to bind to the third of the fPSA, iPSA, and tPSA. Optionally, the device can include a fourth analysis region that includes a fourth binding partner adapted to bind with hK2. The system includes a detector associated with the first and second analysis regions and a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received from the detector to determine a probability of an event associated with cancer of the prostate in a person. The evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and summing the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and selected from the group consisting of the fPSA, iPSA and tPSA.
Un método para determinar la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en tal sistema puede incluir, por ejemplo, las acciones de introducir una muestra en un dispositivo (por ejemplo, un casete de microfluidos) que comprende una primera región de análisis que comprende una primera pareja de unión y una segunda región de análisis que comprende una segunda pareja de unión, en donde la primera pareja de unión está adaptada para unirse con al menos uno de entre el fPSA, iPSA y tPSA y en donde la segunda pareja de unión está adaptada para unirse con al menos otro de entre el fPSA, iPSA y tPSA. En algunas modalidades, el dispositivo incluye una tercera región de análisis que incluye una tercera pareja de unión adaptada para unirse con el tercero de entre el fPSA, iPSA y tPSA. Opcionalmente, el dispositivo puede incluir una cuarta región de análisis que incluye una cuarta pareja de unión adaptada para unirse con la hK2. El método puede implicar permitir que cualquiera de los fPSA, iPSA y/o tPSA de la muestra se una con al menos la primera y/o segunda parejas de unión en la primera y segunda regiones de análisis y determinar una característica del fPSA, iPSA y/o tPSA mediante el uso de uno o más detectores asociados con la primera y segunda regiones de análisis. El método implica introducir las características del fPSA, iPSA y/o tPSA en un procesador programado para evaluar un modelo de regresión logística basado, al menos en parte, en la información recibida de al menos un detector para determinar una probabilidad de un evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la evaluación del modelo de regresión logística comprende escalar cada una de una pluralidad de variables por un valor diferente del coeficiente para producir las variables escaladas y sumar los valores para las variables escaladas usadas para producir la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata en una persona, en donde la pluralidad de las variables incluye la edad y al menos dos variables incluidas en la información recibida del detector y que se seleccionan del grupo que consiste en fPSA, iPSA y tPSA. En consecuencia, puede determinarse la probabilidad del evento asociado con el cáncer de próstata. A method of determining the probability of the event associated with prostate cancer in such a system may include, for example, the actions of introducing a sample into a device (eg, a microfluidic cassette) comprising a first analysis region comprising a first binding partner and a second analysis region comprising a second binding partner, wherein the first binding partner is adapted to bind with at least one of the fPSA, iPSA and tPSA and wherein the second binding partner it is adapted to bind with at least one other of the fPSA, iPSA and tPSA. In some embodiments, the device includes a third analysis region that includes a third binding partner adapted to bind to the third of the fPSA, iPSA, and tPSA. Optionally, the device can include a fourth analysis region that includes a fourth binding partner adapted to bind with hK2. The method may involve allowing any of the sample fPSA, iPSA and / or tPSAs to bind with at least the first and / or second binding partners in the first and second analysis regions and determine a characteristic of the fPSA, iPSA and / or tPSA through the use of one or more detectors associated with the first and second analysis regions. The method involves inputting the characteristics of the fPSA, iPSA and / or tPSA into a processor programmed to evaluate a logistic regression model based, at least in part, on the information received from at least one detector to determine a probability of an event associated with prostate cancer in a person, where the evaluation of the logistic regression model comprises scaling each of a plurality of variables by a different value of the coefficient to produce the scaled variables and adding the values for the scaled variables used to produce the probability of the event associated with prostate cancer in a person, where the plurality of variables includes age and at least two variables included in the information received from the detector and which are selected from the group consisting of fPSA, iPSA and tPSA. Accordingly, the probability of the event associated with prostate cancer can be determined.
En determinadas modalidades, se proporciona un dispositivo para determinar los marcadores sanguíneos (por ejemplo, fPSA, iPSA, tPSA y/o hK2). En algunos casos, el dispositivo puede permitir la determinación simultánea de los marcadores sanguíneos, por ejemplo, en un solo casete. El dispositivo puede incluir un sistema de microfluidos que comprende un primer canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida, un primer reactivo almacenado en el primer canal de microfluidos y un sello que cubre la entrada del primer canal de microfluidos y un sello que cubre la salida del primer canal de microfluidos para almacenar el primer reactivo en el primer canal de microfluidos. El dispositivo puede incluir además un segundo canal de microfluidos que incluye al menos una entrada y una salida, una primera región de análisis, una segunda región de análisis y una tercera región de análisis. Cada una de las regiones de análisis puede incluir uno de entre un anticuerpo de captura específico antiiPSA, un anticuerpo de captura específico antifPSA y un anticuerpo de captura específico antitPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura específico de la hK2). Una o más de la primera, segunda y tercera regiones de análisis pueden estar en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos. El dispositivo también incluye un conector de fluidos que se puede conectar al sistema de microfluidos, en donde el conector de fluidos comprende una trayectoria del fluido que incluye una entrada de la trayectoria del fluido y una salida de la trayectoria del fluido, en donde al conectarse, la entrada de la trayectoria del fluido se conecta a la salida del primer canal de microfluidos para permitir la comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el primer canal de microfluidos y la salida de la trayectoria del fluido se conecta a la entrada del segundo canal de microfluidos para permitir la comunicación de fluidos entre la trayectoria del fluido y el segundo canal de microfluidos. El primer y segundo canales de microfluidos no están en comunicación de fluidos entre sí sin conexión a través del conector de fluidos. El dispositivo puede incluir opcionalmente una fuente de un coloide metálico conjugado con un anticuerpo que se une a antiPSA.In certain embodiments, a device is provided to determine blood markers (eg, fPSA, iPSA, tPSA, and / or hK2). In some cases, the device may allow the simultaneous determination of blood markers, for example, on a single cassette. The device may include a microfluidic system comprising a first microfluidic channel that includes at least one inlet and one outlet, a first reagent stored in the first microfluidic channel, and a seal that covers the inlet of the first microfluidic channel, and a seal. that covers the outlet of the first microfluidic channel to store the first reagent in the first microfluidic channel. The device may further include a second microfluidic channel that includes at least one inlet and one outlet, a first analysis region, a second analysis region, and a third analysis region. Each of the test regions can include one of an anti-iPSA-specific capture antibody, an antifPSA-specific capture antibody, and an anti-tPSA-specific capture antibody (and, optionally, an hK2-specific capture antibody). One or more of the first, second, and third analysis regions may be in fluid communication with the second microfluidic channel. The device also includes a fluid connector that can be connected to the microfluidic system, wherein the fluid connector comprises a fluid path that includes a fluid path inlet and a fluid path outlet, where upon connection , the fluid path inlet connects to the outlet of the first microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the first microfluidic channel and the fluid path outlet connects to the inlet of the second microfluidic channel to allow fluid communication between the fluid path and the second microfluidic channel. The first and second microfluidic channels are not in fluid communication with each other without connection through the fluid connector. The device may optionally include a source of a metal colloid conjugated to an anti-PSA binding antibody.
En algunas modalidades que implican un dispositivo descrito en la presente descripción, al menos dos (o al menos tres) de la primera, segunda y tercera regiones de análisis están en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos. En determinados casos, cada una de la primera, segunda y tercera (y opcionalmente la cuarta) regiones de análisis están en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos. En algunos casos, la primera región de análisis está en comunicación de fluidos con el segundo canal de microfluidos y la segunda región de análisis está en comunicación de fluidos con un tercer canal de microfluidos. La segunda y tercera regiones de análisis (así como también el segundo y tercer canales de microfluidos) pueden formarse, por ejemplo, en la misma capa del sustrato o en diferentes capas del sustrato como se describió en la presente descripción. Adicionalmente, en algunas modalidades, la tercera región de análisis está en comunicación de fluidos con un cuarto canal de microfluidos. Las regiones de análisis tercera y cuarta (así como también los canales de microfluidos tercero y cuarto) pueden formarse, por ejemplo, en la misma capa del sustrato o en diferentes capas del sustrato como se describió en la presente descripción. En algunos casos, cada una de las regiones de análisis primera, segunda y tercera (y opcionalmente la cuarta) se forman en diferentes capas del sustrato. En otras modalidades, la cuarta región de análisis (que puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura específico antihK2) se forma en una capa del sustrato diferente de una capa del sustrato que incluye al menos una de la primera, segunda y tercera regiones de análisis. En algunas de tales modalidades, la primera, segunda y tercera regiones de análisis se forman en la misma capa del sustrato.In some embodiments involving a device described in the present disclosure, at least two (or at least three) of the first, second, and third analysis regions are in fluid communication with the second microfluidic channel. In certain cases, each of the first, second, and third (and optionally the fourth) analysis regions are in fluid communication with the second microfluidic channel. In some cases, the first test region is in fluid communication with the second microfluidic channel and the second region The analyzer is in fluid communication with a third microfluidic channel. The second and third analysis regions (as well as the second and third microfluidic channels) can be formed, for example, in the same substrate layer or in different substrate layers as described in the present disclosure. Additionally, in some embodiments, the third analysis region is in fluid communication with a fourth microfluidic channel. The third and fourth analysis regions (as well as the third and fourth microfluidic channels) can be formed, for example, in the same substrate layer or in different substrate layers as described in the present disclosure. In some cases, each of the first, second, and third analysis regions (and optionally the fourth) are formed in different layers of the substrate. In other embodiments, the fourth assay region (which may include, for example, an antihK2 specific capture antibody) is formed on a substrate layer different from a substrate layer that includes at least one of the first, second, and third regions. analysis. In some such embodiments, the first, second, and third analysis regions are formed on the same substrate layer.
Independientemente de si las regiones de análisis se forman en diferentes capas del sustrato o en la misma capa del sustrato, en algunas modalidades, los reactivos se pueden almacenar y sellar en la primera, segunda y/o tercera (y opcionalmente la cuarta) regiones de análisis, por ejemplo, antes de usar el dispositivo. Los reactivos pueden incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura específico antiiPSA, un anticuerpo de captura específico antifPSA y un anticuerpo de captura específico antitPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura específico de la hK2). Tras usar el dispositivo (por ejemplo, tras la conexión de un conector de fluidos al sistema de microfluidos), el primer canal de microfluidos puede colocarse en comunicación de fluidos con una o más de la primera, segunda y tercera (y opcionalmente cuarta) regiones de análisis. Por ejemplo, el conector de fluidos puede conectarse a una o más entradas del segundo, tercer y/o cuarto canal(es) de microfluidos tras la conexión al sistema de microfluidos. Los ejemplos de las configuraciones del dispositivo se describen con más detalle más abajo.Regardless of whether the test regions are formed in different layers of the substrate or in the same layer of the substrate, in some embodiments, reagents can be stored and sealed in the first, second, and / or third (and optionally the fourth) regions of analysis, for example, before using the device. Reagents can include, for example, an antiiPSA specific capture antibody, an antifPSA specific capture antibody, and an antitPSA specific capture antibody (and, optionally, an hK2 specific capture antibody). After using the device (for example, after connection of a fluid connector to the microfluidic system), the first microfluidic channel can be placed in fluid communication with one or more of the first, second, and third (and optionally fourth) regions. analysis. For example, the fluid connector may be connected to one or more inlets of the second, third, and / or fourth microfluidic channel (s) after connection to the microfluidic system. Examples of device configurations are described in more detail below.
En ciertos dispositivos descritos en la presente descripción, el análisis implica el uso de un anticuerpo de detección que reconoce más de uno de entre el iPSA, fPSA, tPSA y hK2. Por ejemplo, un anticuerpo de detección puede reconocer tanto el PSA como la hK2 y luego puede usarse un bloqueador para interferir con el PSA de manera que solo se detecte la hK2. Por ejemplo, en una modalidad particular, una región de análisis puede incluir un anticuerpo de captura antihK2 (que también puede capturar, por ejemplo, 5-10 % del tPSA y que puede almacenarse en la región de análisis antes de su uso como se describió en la presente descripción), así como también los anticuerpos bloqueadores que bloquean el tPSA. Puede usarse un anticuerpo detector antihK2 (que también puede detectar el tPSA) para detectar la cantidad de unión de la hK2. Una región de análisis diferente puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura antitPSA (que puede almacenarse en una región de análisis antes de su uso como se describió en la presente descripción) que captura tanto el fPSA como el tPSA. Pueden usarse para la detección dos anticuerpos diferentes de detección, por ejemplo, un anticuerpo de detección antitPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda y un anticuerpo de detección antifPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda diferente. Una región de análisis diferente puede incluir, por ejemplo, un anticuerpo de captura antifPSA y, opcionalmente, un anticuerpo de captura antiiPSA. Pueden usarse para la detección dos anticuerpos diferentes de detección, por ejemplo, un anticuerpo de detección antifPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda y un anticuerpo de detección antiiPSA con una etiqueta fluorescente para una longitud de onda diferente. In certain devices described in the present disclosure, the assay involves the use of a detection antibody that recognizes more than one of iPSA, fPSA, tPSA, and hK2. For example, a detection antibody can recognize both PSA and hK2 and then a blocker can be used to interfere with PSA so that only hK2 is detected. For example, in a particular embodiment, a test region can include an antihK2 capture antibody (which can also capture, for example, 5-10% of the tPSA and which can be stored in the test region prior to use as described. in the present description), as well as blocking antibodies that block tPSA. An antihK2 detector antibody (which can also detect tPSA) can be used to detect the amount of hK2 binding. A different test region can include, for example, an anti-tPSA capture antibody (which can be stored in a test region prior to use as described herein) that captures both fPSA and tPSA. Two different detection antibodies can be used for detection, for example, an anti-PSA detection antibody with a fluorescent label for one wavelength and an anti-FPSA detection antibody with a fluorescent label for a different wavelength. A different analysis region can include, for example, an anti-FPSA capture antibody and, optionally, an anti-iPSA capture antibody. Two different detection antibodies can be used for detection, for example, an antifPSA detection antibody with a fluorescent label for one wavelength and an antiiPSA detection antibody with a fluorescent label for a different wavelength.
En otras modalidades, sin embargo, pueden usarse los anticuerpos de captura específicos para la detección de las especies. Cada uno de los anticuerpos de captura específicos se puede colocar en las diferentes regiones de análisis, como se describió en la presente descripción. Ventajosamente, el uso de los anticuerpos de captura específicos y/o el posicionamiento de los anticuerpos de captura en las diferentes regiones de análisis puede permitir el uso del mismo anticuerpo de detección para la detección de cada una de las especies. En algunas de tales modalidades, puede usarse la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies. Esto puede permitir el uso de los detectores simplificados y/o los componentes ópticos para la detección. Por ejemplo, en algunas modalidades, la detección implica la acumulación de un material opaco en las diferentes regiones de análisis que se pueden determinar en una longitud de onda particular, como se describió con más detalle más abajo. In other embodiments, however, specific capture antibodies can be used for species detection. Each of the specific capture antibodies can be placed in the different test regions, as described in the present description. Advantageously, the use of the specific capture antibodies and / or the positioning of the capture antibodies in the different test regions can allow the use of the same detection antibody for the detection of each of the species. In some such embodiments, the same wavelength can be used to determine each of the species. This can allow the use of simplified detectors and / or optical components for detection. For example, in some embodiments, detection involves the accumulation of an opaque material in the different analysis regions that can be determined at a particular wavelength, as described in more detail below.
Por ejemplo, en un conjunto de modalidades, un anticuerpo de captura específico antiiPSA, un anticuerpo de captura específico antifPSA y un anticuerpo de captura específico antitPSA (y, opcionalmente, un anticuerpo de captura específico de la hK2) pueden incluirse en las diferentes regiones de análisis como se describió en la presente descripción, opcionalmente junto con los controles negativos y positivos. Puede usarse un anticuerpo de detección, tal como un anticuerpo marcado con oro que sea antiPSA y antihK2 para detectar cada uno de entre el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. En otras modalidades, sin embargo, puede usarse una mezcla de los anticuerpos marcados con oro, tales como un anticuerpo antihK2 marcado con oro, un anticuerpo antiPSA marcado con oro y/o un anticuerpo antiiPSA marcado con oro para la detección. En tal sistema, puede usarse la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies y esto puede permitir el uso de los detectores simplificados y/o los componentes ópticos para la detección.For example, in one set of embodiments, an anti-iPSA-specific capture antibody, an antifPSA-specific capture antibody, and an anti-tPSA-specific capture antibody (and, optionally, an hK2-specific capture antibody) can be included in the different regions of analysis as described in the present description, optionally in conjunction with negative and positive controls. A detection antibody, such as a gold-labeled antibody that is antiPSA and antihK2, can be used to detect each of iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2. In other embodiments, however, a mixture of the gold-labeled antibodies, such as a gold-labeled antihK2 antibody, a gold-labeled antiPSA antibody, and / or a gold-labeled antiiPSA antibody can be used for detection. In such a system, the same wavelength can be used to determine each of the species and this may allow the use of simplified detectors and / or optical components for detection.
Ahora se describen los ejemplos de los sistemas, dispositivos y analizadores específicos que pueden usarse en combinación con las modalidades proporcionadas en la presente descripción. Examples of specific systems, devices and analyzers that can be used in combination with the embodiments provided in the present description are now described.
La Figura 5 muestra un diagrama de bloques 510 de un sistema de microfluidos y varios componentes que pueden incluirse de acuerdo con un conjunto de las modalidades. El sistema de microfluidos puede incluir, por ejemplo, un casete 520 asociado operativamente con uno o más componentes, tales como una fuente de flujo del fluido 540, tal como una bomba (por ejemplo, para introducir uno o más fluidos en el casete y/o para controlar las velocidades del flujo de fluido), opcionalmente una fuente de flujo del fluido 540, tal como una bomba o vacío que puede configurarse para aplicar tanto una presión positiva como un vacío (por ejemplo, para mover/retirar uno o más fluidos dentro de/desde el casete y/o para controlar las velocidades del flujo de fluido), un sistema de válvulas 528 (por ejemplo, para accionar una o más válvulas), un sistema de detección 534 (por ejemplo, para detectar uno o más fluidos y/o procesos) y/o un sistema de regulación de la temperatura 541 (por ejemplo, para calentar y/o enfriar una o más regiones del casete). Los componentes pueden ser externos o internos al dispositivo de microfluidos y pueden incluir opcionalmente uno o más procesadores para controlar el componente o el sistema de componentes. En determinadas modalidades, uno o más de tales componentes y/o procesadores están asociados con un analizador de muestras 547 configurado para procesar y/o analizar una muestra contenida en el casete. El procesador puede programarse opcionalmente para evaluar un modelo de regresión lineal como se describió en la presente descripción.Figure 5 shows a block diagram 510 of a microfluidic system and various components that can be included according to a set of embodiments. The microfluidic system may include, for example, a cassette 520 operatively associated with one or more components, such as a fluid flow source 540, such as a pump (for example, to introduce one or more fluids into the cassette and / or to control fluid flow rates), optionally a fluid flow source 540, such as a pump or vacuum that can be configured to apply both a positive pressure and a vacuum (e.g., to move / remove one or more fluids into / from the cassette and / or to control fluid flow rates), a valve system 528 (for example, to actuate one or more valves), a sensing system 534 (for example, to detect one or more fluids and / or processes) and / or a temperature regulation system 541 (eg, to heat and / or cool one or more regions of the cassette). The components can be external or internal to the microfluidic device and can optionally include one or more processors to control the component or component system. In certain embodiments, one or more such components and / or processors are associated with a sample analyzer 547 configured to process and / or analyze a sample contained in the cassette. The processor can optionally be programmed to evaluate a linear regression model as described in the present description.
En general, como se usa en la presente, un componente que está “operativamente asociado con” uno o más de otros componentes indica que dichos componentes están conectados directamente entre sí, en contacto físico directo entre sí sin estar conectados o unidos entre sí o no están conectados directamente entre sí o en contacto entre sí, sino que están mecánicamente, eléctricamente (incluso a través de señales electromagnéticas transmitidas a través del espacio) o interconectados fluídicamente (por ejemplo, a través de los canales, tales como tubos) para causar o habilitar los componentes asociados para realizar su funcionalidad prevista.In general, as used herein, a component that is "operatively associated with" one or more other components indicates that said components are directly connected to each other, in direct physical contact with each other without being connected or attached to each other or not. are directly connected to each other or in contact with each other, but are mechanically, electrically (even through electromagnetic signals transmitted through space) or fluidly interconnected (for example, through channels, such as tubes) to cause or enable associated components to perform their intended functionality.
Los componentes mostrados ilustrativamente en la Figura 5, así como también los otros componentes opcionales, tales como los descritos en la presente descripción, pueden estar asociados operativamente con un sistema de control 550. En algunas modalidades, el sistema de control puede usarse para controlar los fluidos y/o realizar un control de calidad mediante el uso de retroalimentación de uno o más eventos que tienen lugar en el sistema de microfluidos. Por ejemplo, el sistema de control puede configurarse para recibir las señales de entrada de uno o más componentes, para calcular y/o controlar varios parámetros, para comparar una o más señales o un patrón de señales con las señales preprogramadas en el sistema de control y/o para enviar las señales a uno o más componentes para modular el flujo de fluido y/o controlar el funcionamiento del sistema de microfluidos. El sistema de control también puede asociarse opcionalmente con otros componentes, tales como una interfaz del usuario 554, un sistema de identificación 556, una unidad de comunicación externa 558 (por ejemplo, un USB) y/u otros componentes, como se describió con más detalle más abajo.The components illustratively shown in Figure 5, as well as the other optional components, such as those described in the present disclosure, may be operatively associated with a control system 550. In some embodiments, the control system can be used to control the controls. fluids and / or perform quality control by using feedback from one or more events taking place in the microfluidic system. For example, the control system can be configured to receive the input signals from one or more components, to calculate and / or control various parameters, to compare one or more signals or a pattern of signals with the signals pre-programmed in the control system. and / or to send the signals to one or more components to modulate fluid flow and / or control the operation of the microfluidic system. The control system may also optionally be associated with other components, such as a user interface 554, an identification system 556, an external communication unit 558 (eg, a USB), and / or other components, as described further. detail below.
El casete (por ejemplo, un dispositivo de microfluidos) 520 puede tener cualquier configuración adecuada de canales y/o componentes para realizar un análisis deseado. En un conjunto de modalidades, el casete 520 contiene los reactivos almacenados que pueden usarse para realizar una reacción química y/o biológica (por ejemplo, un inmunoensayo), por ejemplo, como se describió con más detalle en la presente descripción. El casete puede incluir, por ejemplo, una entrada opcional 562 del reactivo en comunicación de fluidos con un área opcional 564 de almacenamiento del reactivo. El área de almacenamiento puede incluir, por ejemplo, uno o más canales y/o depósitos que, en algunas modalidades, pueden estar parcial o completamente rellenados con los fluidos (por ejemplo, líquidos y gases, incluidos los reactivos inmiscibles, tales como las soluciones de los reactivos y las soluciones de lavado, opcionalmente separados por los fluidos inmiscibles, como se describió con más detalle en la presente descripción). El casete también puede incluir una muestra opcional o área de carga 566 del reactivo, tal como un conector de fluidos que puede usarse para conectar el área de almacenamiento 564 del reactivo a una región de análisis opcional 568. La región de análisis, que puede incluir una o más áreas para detectar un componente en una muestra (por ejemplo, las regiones de análisis), puede estar en comunicación de fluidos con un área de desechos opcional 570 y acoplada a la salida 572. En algunos casos, estas y otras características del dispositivo pueden formarse sobre o en diferentes componentes o capas de un casete, como se describió con más detalle en la presente descripción. Por lo tanto, se apreciará que un casete puede incluir un solo componente o múltiples componentes que se unen durante el uso, tal como una combinación de un artículo con un conector de fluidos adjunto como se describió en la presente descripción. En un conjunto de modalidades, el fluido puede fluir en la dirección de las flechas mostradas en la figura. Se proporcionan en la presente descripción las descripciones y los ejemplos adicionales de tales y otros componentes.The cassette (eg, a microfluidic device) 520 can have any suitable configuration of channels and / or components to perform a desired analysis. In one set of embodiments, cassette 520 contains stored reagents that can be used to perform a chemical and / or biological reaction (eg, an immunoassay), eg, as described in more detail herein. The cassette may include, for example, an optional reagent inlet 562 in fluid communication with an optional reagent storage area 564. The storage area may include, for example, one or more channels and / or reservoirs which, in some embodiments, may be partially or completely filled with fluids (for example, liquids and gases, including immiscible reagents, such as solutions. of reagents and wash solutions, optionally separated by immiscible fluids, as described in more detail in the present description). The cassette may also include an optional sample or reagent loading area 566, such as a fluid connector that can be used to connect the reagent storage area 564 to an optional analysis region 568. The analysis region, which may include one or more areas to detect a component in a sample (for example, the analysis regions), may be in fluid communication with an optional waste area 570 and coupled to the outlet 572. In some cases, these and other characteristics of the Device can be formed on or in different components or layers of a cassette, as described in more detail in the present description. Therefore, it will be appreciated that a cassette can include a single component or multiple components that are joined together during use, such as a combination of an article with an attached fluid connector as described herein. In one set of embodiments, the fluid can flow in the direction of the arrows shown in the figure. Additional descriptions and examples of such and other components are provided in the present description.
En algunas modalidades, las secciones 571 y 577 del casete no están en comunicación de fluidos entre sí antes de la introducción de una muestra en el casete. En algunos casos, las secciones 571 y 577 no están en comunicación de fluidos entre sí antes del primer uso del casete, en donde en el primer uso, las secciones se ponen en comunicación de fluidos entre sí. En otras modalidades, sin embargo, las secciones 571 y 577 están en comunicación de fluidos entre sí antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete. También son posibles otras configuraciones de los casetes.In some embodiments, sections 571 and 577 of the cassette are not in fluid communication with each other prior to introduction of a sample into the cassette. In some cases, the sections 571 and 577 are not in fluid communication with each other prior to the first use of the cassette, where on the first use, the sections are in fluid communication with each other. In other embodiments, however, sections 571 and 577 are in fluid communication with each other prior to first use and / or prior to introduction of a sample into the cassette. Other configurations of the cassettes are also possible.
Como se muestra en la modalidad ilustrativa, ilustrada en la Figura 5, una o más fuentes de flujo del fluido 540, tales como una bomba y/o un sistema de vacío u otro sistema de control de la presión, sistema de válvulas 528, sistema de detección 534, sistema de regulación de la temperatura 541 y/u otros componentes pueden estar asociados operativamente con uno o más de la entrada 562 del reactivo, área de almacenamiento 564 del reactivo, área 566 de carga de la muestra o del reactivo, área de reacción 568, área de desperdicio 570, salida 572 y/u otras regiones del casete 520. La detección de los procesos o eventos en una o más regiones del casete puede producir una señal o patrón de señales que se pueden transmitir al sistema de control 550. Basado en la(s) señal(es) recibida(s) por el sistema de control, esta retroalimentación puede usarse para manipular los fluidos dentro de y/o entre cada una de estas regiones del dispositivo de microfluidos, tales como al controlar una o más de una bomba, vacío, sistema de válvulas, sistema de detección, sistema de regulación de la temperatura y/u otros componentes.As shown in the illustrative embodiment, illustrated in Figure 5, one or more fluid flow sources 540, such as a pump and / or a vacuum system or other pressure control system, valve system 528, system sensor 534, temperature regulation system 541 and / or other components may be associated operatively with one or more of the reagent inlet 562, reagent storage area 564, reagent or sample loading area 566, reaction area 568, waste area 570, outlet 572 and / or other regions of cassette 520 The detection of the processes or events in one or more regions of the cassette can produce a signal or pattern of signals that can be transmitted to the control system 550. Based on the signal (s) received by the system control, this feedback can be used to manipulate fluids within and / or between each of these regions of the microfluidic device, such as by controlling one or more of a pump, vacuum, valve system, sensing system, regulation of temperature and / or other components.
Al volver a la Figura 6, se ilustra una modalidad de un analizador 600 de muestras de microfluidos. Como se muestra en la modalidad ilustrativa de la Figura 6, el analizador incluye una carcasa 601 que se configura para recubrir o retener los componentes del analizador que se describen con mayor detalle más abajo. Una abertura 620 en la carcasa se configura para recibir un casete 520. Como se expone con mayor detalle más abajo, el analizador 600 también puede incluir una interfaz del usuario 650 colocada dentro de la carcasa que se configura para que un usuario introduzca la información en el analizador de muestras. En esta modalidad particular, la interfaz del usuario 650 incluye una pantalla táctil, pero como se describe más abajo, la interfaz del usuario puede configurarse de manera diferente.Returning to Figure 6, one embodiment of a microfluidic sample analyzer 600 is illustrated. As shown in the illustrative embodiment of Figure 6, the analyzer includes a housing 601 that is configured to encase or retain the analyzer components described in greater detail below. An opening 620 in the housing is configured to receive a cassette 520. As discussed in more detail below, the analyzer 600 may also include a user interface 650 positioned within the housing that is configured for a user to enter information into the sample analyzer. In this particular embodiment, the user interface 650 includes a touch screen, but as described below, the user interface can be configured differently.
En algunas modalidades, el analizador puede incluir una fuente de flujo de fluido (por ejemplo, un sistema de vacío) configurada para presurizar el casete, un lector de identificación configurado para leer la información asociada con el casete y un subsistema mecánico que incluye un componente configurado para interactuar con el casete para detectar el casete dentro de la carcasa. Como se mencionó anteriormente, una abertura en la carcasa se configura para recibir un casete. La abertura 620 puede configurarse como una ranura alargada. La abertura puede configurarse de esta manera para recibir un casete con forma sustancialmente de tarjeta. Se apreciará que, en otras modalidades, la abertura puede tener una forma y una configuración diferentes.In some embodiments, the analyzer may include a fluid flow source (eg, a vacuum system) configured to pressurize the cassette, an identification reader configured to read the information associated with the cassette, and a mechanical subsystem that includes a component. configured to interact with the cassette to detect the cassette within the housing. As mentioned above, an opening in the housing is configured to receive a cassette. Aperture 620 can be configured as an elongated slot. The opening can be configured in this way to receive a substantially card-shaped cassette. It will be appreciated that, in other embodiments, the opening may have a different shape and configuration.
Como se mencionó anteriormente, el analizador de muestras de microfluidos 600 puede configurarse para recibir una variedad de tipos de casetes 520 (por ejemplo, los dispositivos de microfluidos). Las Figuras 7-1 IF ilustran diversas modalidades ilustrativas del casete 520 para su uso con el analizador 600. Como se muestra, el casete puede tener sustancialmente forma de tarjeta (es decir, similar a una llave de tarjeta) que tiene una estructura sustancialmente rígida en forma de placa.As mentioned above, the microfluidic sample analyzer 600 can be configured to receive a variety of types of cassettes 520 (eg, microfluidic devices). Figures 7-1 IF illustrate various illustrative embodiments of cassette 520 for use with analyzer 600. As shown, the cassette may be substantially card-shaped (ie, similar to a card key) having a substantially rigid structure. plate-shaped.
El casete 520 puede configurarse para incluir un conector de fluidos 720, que puede encajar en un extremo del casete. En determinadas modalidades, el conector de fluidos puede usarse para introducir uno o más fluidos (por ejemplo, una muestra o un reactivo) en el casete.Cassette 520 can be configured to include a fluid connector 720, which can fit into one end of the cassette. In certain embodiments, the fluid connector can be used to introduce one or more fluids (eg, a sample or a reagent) into the cassette.
En un conjunto de modalidades, el conector de fluidos se usa para conectar fluidamente dos (o más) canales del casete durante el primer uso, cuyos canales no están conectados antes del primer uso. Por ejemplo, el casete puede incluir dos canales que no están en comunicación de fluidos antes del primer uso del casete. Los canales no conectados pueden resultar ventajosos en determinados casos, tal como para almacenar diferentes reactivos en cada uno de los canales. Por ejemplo, puede usarse un primer canal para almacenar los reactivos secos y puede usarse un segundo canal para almacenar los reactivos húmedos. El hecho de que los canales estén físicamente separados entre sí puede mejorar la estabilidad a largo plazo de los reactivos almacenados en cada uno de los canales, por ejemplo, al mantener el o los reactivo(s) almacenado(s) en forma seca protegidos de la humedad que pueden producir el o los reactivo(s) almacenado(s) en forma húmeda. En el primer uso, los canales pueden conectarse a través del conector de fluidos para permitir la comunicación de fluidos entre los canales del casete. Por ejemplo, el fluido conectado puede perforar los sellos que cubren las entradas y/o salidas del casete para permitir la inserción del conector de fluidos en el casete.In one set of embodiments, the fluid connector is used to fluidly connect two (or more) channels of the cassette during first use, which channels are not connected before first use. For example, the cassette may include two channels that are not in fluid communication prior to the first use of the cassette. Unconnected channels can be advantageous in certain cases, such as for storing different reagents in each of the channels. For example, a first channel can be used to store the dry reagents and a second channel can be used to store the wet reagents. The fact that the channels are physically separated from each other can improve the long-term stability of the reagents stored in each of the channels, for example, by keeping the reagent (s) stored in dry form protected from moisture that can be produced by the reagent (s) stored in wet form. In first use, the channels can be connected through the fluid connector to allow fluid communication between the channels of the cassette. For example, the connected fluid can pierce the seals covering the inlets and / or outlets of the cassette to allow insertion of the fluid connector into the cassette.
Como se usa en la presente, “antes del primer uso del casete” significa un tiempo o momentos antes de que el casete sea usado por primera vez por un usuario previsto después de la venta comercial. El primer uso puede incluir cualquier etapa(s) que requiera la manipulación del dispositivo por parte de un usuario. Por ejemplo, el primer uso puede implicar una o más etapas, tales como perforar una entrada sellada para introducir un reactivo en el casete, conectar dos o más canales para provocar una comunicación de fluidos entre los canales, preparar el dispositivo (por ejemplo, cargar los reactivos en el dispositivo) antes del análisis de una muestra, carga de una muestra en el dispositivo, preparación de una muestra en una región del dispositivo, realizar una reacción con una muestra, detección de una muestra, etc. El primer uso, en este contexto, no incluye la fabricación u otras etapas preparatorias o de control de calidad tomados por el fabricante del casete. Los expertos en la técnica conocen bien el significado del primer uso en este contexto y podrán determinar fácilmente si un casete de la invención ha experimentado o no un primer uso. En un conjunto de modalidades, los casetes de la invención son desechables después del primer uso (por ejemplo, después de la terminación de un ensayo) y es particularmente evidente cuando dichos dispositivos se usan por primera vez, porque típicamente no es práctico usar los dispositivos (por ejemplo, para realizar un segundo ensayo) después del primer uso.As used herein, "before the first use of the cassette" means a time or moments before the cassette is used for the first time by an intended user after commercial sale. The first use can include any step (s) that require manipulation of the device by a user. For example, the first use may involve one or more steps, such as piercing a sealed inlet to introduce a reagent into the cassette, connecting two or more channels to cause fluid communication between the channels, preparing the device (for example, loading the reagents in the device) before analyzing a sample, loading a sample into the device, preparing a sample in a region of the device, performing a reaction with a sample, detecting a sample, etc. First use, in this context, does not include manufacturing or other preparatory or quality control steps taken by the cassette manufacturer. Those skilled in the art are well aware of the meaning of first use in this context and will be able to easily determine whether or not a cassette of the invention has undergone a first use. In one set of embodiments, the cassettes of the invention are disposable after the first use (for example, after the completion of a test) and it is particularly evident when such devices are used for the first time, because it is typically not practical to use the devices. (for example, to perform a second trial) after the first use.
Como se muestra en otra modalidad ilustrativa, ilustrada en la Figura 8, el conector 720 de fluidos puede incluir un canal 722 sustancialmente en forma de U o un canal que tiene cualquier otra forma adecuada, que puede contener un fluido y/o reactivo (por ejemplo, una muestra de fluido y/o uno o más anticuerpos de detección) antes de estar conectado al casete. El canal 722 puede estar alojado entre dos componentes de carcasa que forman el conector 720. En algunas modalidades, el conector de fluidos puede usarse para recolectar una muestra del paciente antes de que el conector de fluidos se conecte al casete. Por ejemplo, puede usarse una lanceta u otro instrumento adecuado para obtener una muestra de sangre por punción en el dedo que luego puede ser recogida por el conector de fluidos 720 y cargada en el canal 722 por acción capilar. En otras modalidades, el conector 720 de fluidos puede configurarse para perforar el dedo de un paciente para recoger la muestra en el canal 722. En determinadas modalidades, el conector de fluidos 720 no contiene una muestra (o reactivo) antes de la conexión al casete, sino que simplemente permite la comunicación de fluidos entre dos o más canales del casete tras la conexión. En una modalidad, el canal en forma de U se forma con un tubo capilar. El conector de fluidos también puede incluir otras configuraciones del canal y, en algunas modalidades, puede incluir más de un canal que puede estar conectado o desconectado de forma fluida entre sí.As shown in another illustrative embodiment, illustrated in Figure 8, the fluid connector 720 may include a substantially U-shaped channel 722 or a channel having any other suitable shape, which may contain a fluid and / or reagent (e.g. example, a fluid sample and / or one or more detection antibodies) before being connected to the cassette. Channel 722 may be housed between two housing components that form connector 720. In some embodiments, the fluid connector can be used to collect a sample from the patient before the fluid connector is connected to the cassette. For example, a lancet or other suitable instrument can be used to obtain a finger stick blood sample that can then be collected by fluid connector 720 and loaded into channel 722 by capillary action. In other embodiments, fluid connector 720 may be configured to pierce a patient's finger to collect the sample in channel 722. In certain embodiments, fluid connector 720 does not contain a sample (or reagent) prior to connection to the cassette. Rather, it simply allows fluid communication between two or more channels of the cassette upon connection. In one embodiment, the U-shaped channel is formed with a capillary tube. The fluid connector may also include other channel configurations and, in some embodiments, may include more than one channel that may be fluidly connected or disconnected from each other.
Las Figuras 9-1 IF ilustran varias modalidades ilustrativas del casete 520 con mayor detalle. Como se muestra ilustrativamente en la vista despiezada del ensamble de la Figura 9, el casete 520 puede incluir un cuerpo del casete 704 que incluye al menos un canal 706 configurado para recibir una muestra o reactivo y a través del cual puede fluir una muestra o reactivo. El cuerpo del casete 704 también puede incluir los cierres 708 colocados en un extremo que enganchan con el elemento de alineación del conector de fluidos 702 para un ajuste a presión.Figures 9-1 IF illustrate various illustrative embodiments of cassette 520 in greater detail. As shown illustratively in the exploded view of the assembly of Figure 9, cassette 520 may include a cassette body 704 that includes at least one channel 706 configured to receive a sample or reagent and through which a sample or reagent may flow. Cassette body 704 may also include end-positioned fasteners 708 that engage with fluid connector alignment member 702 for a press fit.
El casete 520 también puede incluir recubiertas superior e inferior 710 y 712, que pueden, por ejemplo, estar hechas de un material transparente. En algunas modalidades, un recubrimiento puede tener la forma de un adhesivo biocompatible y puede estar hecha de un polímero (por ejemplo, polietileno (PE), un copolímero de olefina cíclica (COC), cloruro de polivinilo (PVC)) o de un material inorgánico, por ejemplo. En algunos casos, uno o más recubrimientos tienen la forma de una película adhesiva (por ejemplo, una cinta). Para algunas aplicaciones, el material y las dimensiones de un recubrimiento se eligen de manera que el recubrimiento sea sustancialmente impermeable al vapor de agua. En otras modalidades, el recubrimiento puede ser no adhesiva, pero puede unirse térmicamente al sustrato de microfluidos mediante la aplicación directa de calor, energía láser o energía ultrasónica. Cualquier entrada(s) y/o salida(s) de un canal del casete puede sellarse (por ejemplo, al colocar un adhesivo sobre la(s) entrada(s) y/o salida(s)) mediante el uso de uno o más recubrimientos. En algunos casos, el recubrimiento sella sustancialmente uno o más reactivos almacenados en el casete.Cassette 520 may also include top and bottom liners 710 and 712, which may, for example, be made of a transparent material. In some embodiments, a coating can be in the form of a biocompatible adhesive and can be made of a polymer (eg, polyethylene (PE), a cyclic olefin copolymer (COC), polyvinyl chloride (PVC)) or a material inorganic, for example. In some cases, one or more coatings are in the form of an adhesive film (for example, a tape). For some applications, the material and dimensions of a coating are chosen so that the coating is substantially impermeable to water vapor. In other embodiments, the coating can be non-adhesive, but can be thermally bonded to the microfluidic substrate by direct application of heat, laser energy, or ultrasonic energy. Any inlet (s) and / or outlet (s) of a cassette channel can be sealed (for example, by placing an adhesive over the inlet (s) and / or outlet (s)) by using one or more more coatings. In some cases, the coating substantially seals one or more reagents stored in the cassette.
Como se ilustra, el cuerpo del casete 704 puede incluir uno o más puertos 714 acoplados al canal 706 en el cuerpo del casete 704. Estos puertos 714 pueden configurarse para alinearse con el canal 722 sustancialmente en forma de U en el conector de fluidos 720 cuando el conector de fluidos 720 está acoplado al casete 520 para conectar fluidamente el canal 706 en el cuerpo del casete 704 con el canal 722 en el conector de fluidos 720. En determinadas modalidades, el canal 722 sustancialmente en forma de U también puede conectarse de forma fluida al canal 707, de esta manera acoplar los canales 706 y 707. Como se muestra, se puede proporcionar un recubrimiento 716 sobre los puertos 714 y el recubrimiento 716 puede configurarse para ser ensamblada o abierta de cualquier otra manera (por ejemplo, por el conector 720 o por otros medios) para conectar fluidamente los dos canales 706 y 722. Adicionalmente, se puede proporcionar un recubrimiento 718 para recubrir el puerto 719 (por ejemplo, un puerto de vacío) en el cuerpo del casete 704. Como se expone con más detalle más abajo, el puerto 719 puede configurarse para conectar de manera fluida una fuente de flujo del fluido 540 con el canal 706 para mover una muestra a través del casete. El recubrimiento 718 sobre el puerto 719 puede configurarse para perforarse o abrirse de cualquier otra manera para conectar de manera fluida el canal 706 con la fuente 540 de flujo de fluido. As illustrated, cassette body 704 may include one or more ports 714 coupled to channel 706 in cassette body 704. These ports 714 can be configured to align with substantially U-shaped channel 722 on fluid connector 720 when fluid connector 720 is coupled to cassette 520 to fluidly connect channel 706 in cassette body 704 with channel 722 in fluid connector 720. In certain embodiments, substantially U-shaped channel 722 may also be connected in a fluid to channel 707, thereby engaging channels 706 and 707. As shown, a liner 716 may be provided over ports 714 and liner 716 may be configured to be assembled or opened in any other way (for example, by the connector 720 or by other means) to fluidly connect the two channels 706 and 722. Additionally, a coating 718 may be provided to coat port 719 (for example, a vacuum port) in the cassette body 704. As discussed in more detail below, port 719 may be configured to fluidly connect a flow source of fluid 540 with channel 706 to move a sample through the cassette. Shroud 718 over port 719 may be configured to be pierced or otherwise opened to fluidly connect channel 706 with source 540 of fluid flow.
El cuerpo del casete 704 puede incluir opcionalmente una región de contención de líquido, tal como un área de desechos, que incluye un material absorbente 717 (por ejemplo, una almohadilla de desechos). En algunas modalidades, la región de contención de líquido incluye las regiones que capturan uno o más líquidos que fluyen en el casete, mientras que permiten que los gases u otros fluidos del casete pasen a través de la región. Esto se puede lograr, en algunas modalidades, al colocar uno o más materiales absorbentes en la región de contención de líquido para absorber los líquidos. Esta configuración puede ser útil para retirar las burbujas de aire de una corriente de fluido y/o para separar los líquidos hidrófobos de los líquidos hidrófilos. En determinadas modalidades, la región de contención de líquido evita que los líquidos pasen a través de la región. En algunos de estos casos, la región de contención de líquido puede actuar como un área de desecho al capturar sustancialmente todo el líquido en el casete, de esta manera evitar que el líquido salga del casete (por ejemplo, al permitir que los gases escapen por una salida del casete). Por ejemplo, el área de desechos puede usarse para almacenar la muestra y/o los reactivos en el casete después de que hayan pasado por el canal 706 durante el análisis de la muestra. Estas y otras disposiciones pueden ser útiles cuando el casete se usa como herramienta de diagnóstico ya que la región de contención de líquido puede evitar que un usuario se exponga a los fluidos potencialmente dañinos en el casete.The cassette body 704 may optionally include a liquid containment region, such as a waste area, that includes an absorbent material 717 (eg, a waste pad). In some embodiments, the liquid containment region includes the regions that capture one or more fluids flowing into the cassette, while allowing gases or other fluids from the cassette to pass through the region. This can be accomplished, in some embodiments, by placing one or more absorbent materials in the liquid containment region to absorb the liquids. This configuration can be useful for removing air bubbles from a fluid stream and / or for separating hydrophobic liquids from hydrophilic liquids. In certain embodiments, the liquid containment region prevents liquids from passing through the region. In some of these cases, the liquid containment region may act as a waste area by capturing substantially all of the liquid in the cassette, thereby preventing the liquid from exiting the cassette (for example, by allowing gases to escape through a cassette outlet). For example, the waste area can be used to store the sample and / or reagents in the cassette after they have passed through channel 706 during sample analysis. These and other arrangements can be useful when the cassette is used as a diagnostic tool since the liquid containment region can prevent a user from being exposed to potentially harmful fluids in the cassette.
La vista esquemática del casete 520 ilustrado en la Figura 10 muestra una modalidad en donde el casete 520 incluye un primer canal 706 y un segundo canal 707 separados del primer canal 706. En una modalidad, los canales 706, 707 varían en la dimensión de la sección transversal más grande desde aproximadamente 50 micrómetros hasta aproximadamente 500 micrómetros, aunque pueden usarse otros tamaños y configuraciones del canal, como se describe con más detalle más abajo. The schematic view of the cassette 520 illustrated in Figure 10 shows an embodiment where the cassette 520 includes a first channel 706 and a second channel 707 separate from the first channel 706. In one embodiment, the channels 706, 707 vary in the dimension of the channel. Larger cross section from about 50 microns to about 500 microns, although other channel sizes and configurations may be used, as described in more detail below.
El primer canal 706 puede incluir una o más regiones de análisis 709 usadas para analizar la muestra. Por ejemplo, en una modalidad ilustrativa, el canal 706 incluye cuatro regiones de análisis 709 (por ejemplo, conectadas en serie o en paralelo) que se utilizan durante el análisis de la muestra. Como se describió en la presente descripción, cada una de las regiones de análisis puede adaptarse para detectar una o más de entre el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. The first channel 706 may include one or more analysis regions 709 used to analyze the sample. For example, in an illustrative embodiment, channel 706 includes four analysis regions 709 (eg, connected in series or in parallel) that are used during sample analysis. As described in the present description, each of the analysis regions can be adapted to detect one or more of iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2.
En determinadas modalidades, una o más regiones de análisis están en la forma de regiones serpenteantes (por ejemplo, regiones que implican canales serpenteantes). Una región serpenteante puede estar definida, por ejemplo, por un área de al menos 0,25 mm2, al menos 0,5 mm2, al menos 0,75 mm2 o al menos 1,0 mm2, en donde al menos el 25 %, 50 % o 75 % del área de la región serpenteante comprende una trayectoria de detección óptica. Un detector que permite la medición de una sola señal a través de más de un segmento adyacente de la región serpenteante puede colocarse junto a la región serpenteante. En algunos casos, el canal 706 está conectado de forma fluida a al menos dos regiones serpenteantes conectadas en serie.In certain embodiments, one or more analysis regions are in the form of meandering regions (eg, regions involving meandering channels). A meandering region can be defined, for example, by an area of at least 0.25mm2, at least 0.5mm2, at least 0.75mm2 or at least 1.0mm2, where at least 25%, 50% or 75% of the area of the meandering region comprises an optical detection path. A detector that allows measurement of a single signal through more than one adjacent segment of the meandering region can be positioned adjacent to the meandering region. In some cases, channel 706 is fluidly connected to at least two serpentine regions connected in series.
Como se describió en la presente descripción, el primer canal 706 y/o el segundo canal 707 pueden usarse para almacenar uno o más reactivos (por ejemplo, los anticuerpos de captura para el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2) usados para procesar y analizar la muestra antes del primer uso del casete. En algunas modalidades, los reactivos secos se almacenan en un canal o sección de un casete y los reactivos húmedos se almacenan en un segundo canal o sección del casete. Alternativamente, dos secciones o canales separados de un casete pueden contener los reactivos secos y/o los reactivos húmedos. Los reactivos se pueden almacenar y/o eliminar, por ejemplo, como un líquido, un gas, un gel, una pluralidad de partículas o una película. Los reactivos se pueden colocar en cualquier porción adecuada de un casete, incluso en un canal, yacimiento, en una superficie y en o sobre una membrana, que opcionalmente puede ser parte de un área de almacenamiento de los reactivos. Un reactivo puede asociarse con un casete (o componentes de un casete) de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, los reactivos se pueden reticular (por ejemplo, covalente o iónicamente), absorberse o adsorberse (fisisorbido) sobre una superficie dentro del casete. En una modalidad particular, toda o una porción de un canal (tal como una trayectoria del fluido de un conector de fluido o un canal del casete) se recubre con un anticoagulante (por ejemplo, heparina). En algunos casos, un líquido está contenido dentro de un canal o yacimiento de un casete antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete.As described in the present description, the first channel 706 and / or the second channel 707 can be used to store one or more reagents (eg, the capture antibodies to iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2) used to process and analyzing the sample before the first use of the cassette. In some embodiments, dry reagents are stored in one channel or section of a cassette and wet reagents are stored in a second channel or section of the cassette. Alternatively, two separate sections or channels of a cassette can contain the dry reagents and / or the wet reagents. The reagents can be stored and / or disposed of, for example, as a liquid, a gas, a gel, a plurality of particles, or a film. The reagents can be placed in any suitable portion of a cassette, including in a channel, reservoir, on a surface, and in or on a membrane, which can optionally be part of a reagent storage area. A reagent can be associated with a cassette (or components of a cassette) in any suitable way. For example, the reagents can be cross-linked (eg, covalently or ionically), absorbed, or adsorbed (physisorbed) onto a surface within the cassette. In a particular embodiment, all or a portion of a channel (such as a fluid path of a fluid connector or a channel of the cassette) is coated with an anticoagulant (eg, heparin). In some cases, a liquid is contained within a channel or reservoir of a cassette prior to first use and / or prior to introduction of a sample into the cassette.
En algunas modalidades, los reactivos almacenados pueden incluir tapones de fluido colocados en orden lineal de modo que, durante el uso, a medida que los fluidos fluyen a una región de análisis, se administran en una secuencia predeterminada. Un casete diseñado para realizar un ensayo, por ejemplo, puede incluir, en serie, un fluido de enjuague, un fluido de anticuerpo marcado, un fluido de enjuague y un fluido de amplificación, todos almacenados en el mismo. Mientras se almacenan los fluidos, se pueden mantener separados por fluidos de separación sustancialmente inmiscibles (por ejemplo, un gas, tal como el aire) de modo que los reactivos fluidos que normalmente reaccionarían entre sí cuando estuvieran en contacto puedan almacenarse en un canal común.In some embodiments, the stored reagents may include fluid plugs arranged in linear order so that, during use, as fluids flow into a test region, they are delivered in a predetermined sequence. A cassette designed to perform an assay, for example, may include, in series, a rinse fluid, a labeled antibody fluid, a rinse fluid, and an amplification fluid, all stored therein. While the fluids are stored, they can be kept separated by substantially immiscible separating fluids (eg, a gas, such as air) so that fluid reactants that would normally react with each other when in contact can be stored in a common channel.
Los reactivos se pueden almacenar en un casete durante varios períodos de tiempo. Por ejemplo, un reactivo puede almacenarse durante más de 1 hora, más de 6 horas, más de 12 horas, más de 1 día, más de 1 semana, más de 1 mes, más de 3 meses, más de 6 meses, más de 1 año o más de 2 años. Opcionalmente, el casete puede tratarse de una manera adecuada para prolongar el almacenamiento. Por ejemplo, los casetes que tienen los reactivos almacenados contenidos en ellos pueden sellarse al vacío, almacenarse en un entorno oscuro y/o almacenarse a bajas temperaturas (por ejemplo, más abajo de 0 grados C). La duración del almacenamiento depende de uno o más factores, tales como los reactivos particulares usados, la forma de los reactivos almacenados (por ejemplo, húmedos o secos), las dimensiones y los materiales usados para formar el sustrato y la(s) capa(s) de recubrimiento, el método de adherir el sustrato y la(s) capa(s) de recubrimiento y cómo se trata o almacena el casete como un todo. El almacenamiento de un reactivo (por ejemplo, un reactivo líquido o seco) en un canal puede implicar sellar la(s) entrada(s) y la(s) salida(s) del canal antes del primer uso o durante el empaque del dispositivo.Reagents can be stored in a cassette for various periods of time. For example, a reagent can be stored for more than 1 hour, more than 6 hours, more than 12 hours, more than 1 day, more than 1 week, more than 1 month, more than 3 months, more than 6 months, more than 1 year or more than 2 years. Optionally, the cassette can be treated in a suitable manner to prolong storage. For example, cassettes having the stored reagents contained in them can be vacuum sealed, stored in a dark environment, and / or stored at low temperatures (eg, below 0 degrees C). The duration of storage depends on one or more factors, such as the particular reagents used, the shape of the reagents stored (e.g., wet or dry), the dimensions and materials used to form the substrate and layer (s) ( coating s), the method of adhering the substrate and coating layer (s), and how the cassette is treated or stored as a whole. Storing a reagent (for example, a liquid or dry reagent) in a channel may involve sealing the channel inlet (s) and outlet (s) prior to first use or during device packaging. .
Como se ilustra en la modalidad ilustrativa mostrada en las Figuras 10 y 11A-1 IF, los canales 706 y 707 pueden no estar en comunicación de fluidos entre sí hasta que el conector de fluido 720 esté acoplado al casete 520. En otras palabras, los dos canales, en algunas modalidades, no están en comunicación de fluidos entre sí antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete. En particular, como se ilustra, el canal 722 sustancialmente en forma de U del conector 720 puede conectar de manera fluida el primer y segundo canales 706, 707 de manera que los reactivos en el segundo canal 707 pueden pasar a través del canal 522 en forma de U y moverse selectivamente en las regiones de análisis 709 en el primer canal 706. En otras modalidades, los dos canales 706 y 707 están en comunicación de fluidos entre sí antes del primer uso y/o antes de la introducción de una muestra en el casete, pero el conector de fluidos conecta además los dos canales (por ejemplo, para formar un sistema de circuito cerrado) en el primer uso.As illustrated in the illustrative embodiment shown in Figures 10 and 11A-1 IF, channels 706 and 707 may not be in fluid communication with each other until fluid connector 720 is coupled to cassette 520. In other words, the Two channels, in some embodiments, are not in fluid communication with each other prior to first use and / or prior to introduction of a sample into the cassette. In particular, as illustrated, the substantially U-shaped channel 722 of the connector 720 can fluidly connect the first and second channels 706, 707 so that the reagents in the second channel 707 can pass through the channel 522 as of U and selectively move in the analysis regions 709 in the first channel 706. In other embodiments, the two channels 706 and 707 are in fluid communication with each other prior to first use and / or prior to introduction of a sample into the cassette, but the fluid connector further connects the two channels (eg to form a closed loop system) on first use.
En algunas modalidades, un casete descrito en la presente descripción puede incluir uno más canales de microfluidos.In some embodiments, a cassette described in the present disclosure may include one or more microfluidic channels.
Un casete, dispositivo, aparato o sistema que es microfluido puede incluir, por ejemplo, al menos un canal de fluido que tiene una dimensión de la sección transversal máxima de menos de 1 mm y una relación de longitud a la dimensión de la sección transversal más grande de al menos 3:1. A cassette, device, apparatus, or system that is microfluidic may include, for example, at least one fluid channel having a maximum cross-sectional dimension of less than 1mm and a ratio of length to cross-sectional dimension plus large of at least 3: 1.
La dimensión de la sección transversal (por ejemplo, un diámetro) del canal se mide perpendicular a la dirección del flujo del fluido. La mayoría de los canales de fluido en los componentes de los casetes descritos en la presente descripción tienen dimensiones de la sección transversal máximas inferiores a 2 mm y, en algunos casos, inferiores a 1 mm. En un conjunto de modalidades, todos los canales de fluido de un casete son microfluídicos o tienen una dimensión de la sección transversal mayor de no más de 2 mm o 1 mm. En otro conjunto de modalidades, la dimensión de la sección transversal máxima del canal o de los canales es menos de 500 micras, menos de 200 micras, menos de 100 micras, menos de 50 micras o menos de 25 micras. En algunos casos, las dimensiones del canal pueden elegirse de manera que el fluido pueda fluir libremente a través del artículo o del sustrato. Las dimensiones del canal también pueden elegirse, por ejemplo, para permitir un determinado flujo volumétrico o lineal del fluido en el canal. Por supuesto, el número de canales y la forma de los canales se pueden variar mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica. En algunos casos, puede usarse más de un canal o capilar.The cross-sectional dimension (eg, a diameter) of the channel is measured perpendicular to the direction of fluid flow. Most of the fluid channels in the components of the cassettes described in the present disclosure have maximum cross-sectional dimensions of less than 2mm and, in some cases, less than 1mm. In one set of embodiments, all fluid channels in a cassette are microfluidic or have a major cross-sectional dimension of no more than 2mm or 1mm. In another set of embodiments, the maximum cross-sectional dimension of the channel or channels is less than 500 microns, less than 200 microns, less than 100 microns, less than 50 microns, or less than 25 microns. In some cases, the channel dimensions can be chosen so that fluid can flow freely through the article or substrate. The dimensions of the channel can also be chosen, for example, to allow a certain volumetric or linear flow of the fluid in the channel. Of course, the number of channels and the shape of the channels can be varied by any suitable method known to those skilled in the art. In some cases, more than one canal or capillary can be used.
Un canal puede incluir una característica sobre o en un artículo (por ejemplo, un casete) que dirige al menos parcialmente el flujo de un fluido. El canal puede tener cualquier forma de la sección transversal adecuada (circular, ovalada, triangular, irregular, cuadrada o rectangular o similar) y puede estar recubierta o descubierta. En las modalidades donde está completamente recubierta, al menos una porción del canal puede tener una sección transversal que esté completamente encerrada o todo el canal puede estar completamente encerrado a lo largo de toda su longitud con la excepción de su(s) entrada(s) y salida(s). Un canal también puede tener una relación de aspecto (longitud a dimensión de la sección transversal promedio) de al menos 2:1, más típicamente al menos 3:1, 5:1 o 10:1 o más.A channel may include a feature on or in an article (eg, a cassette) that at least partially directs the flow of a fluid. The channel can have any suitable cross-sectional shape (circular, oval, triangular, irregular, square or rectangular or the like) and can be covered or uncovered. In fully enclosed embodiments, at least a portion of the channel may have a cross section that is completely enclosed or the entire channel may be completely enclosed along its entire length with the exception of its entrance (s). and output (s). A channel can also have an aspect ratio (length to dimension of average cross section) of at least 2: 1, more typically at least 3: 1, 5: 1, or 10: 1 or more.
Los casetes descritos en la presente descripción pueden incluir los canales o los segmentos del canal colocados en uno o dos lados del casete (o una capa de sustrato del casete). En algunos casos, los canales se forman en una superficie del casete. Los segmentos del canal pueden estar conectados por un canal intermedio que pasa a través del casete. En algunas modalidades, los segmentos del canal se usan para almacenar los reactivos en el dispositivo antes del primer uso por parte de un usuario final. La geometría específica de los segmentos del canal y las posiciones de los segmentos del canal dentro de los casetes pueden permitir que los reactivos fluidos se almacenen durante períodos prolongados de tiempo sin mezclarlos, incluso durante la manipulación de rutina de los casetes, tal como durante el envío de los casetes y cuando los casetes están sujetos a golpes físicos o vibraciones.The cassettes described in the present disclosure may include the channels or channel segments positioned on one or two sides of the cassette (or a substrate layer of the cassette). In some cases, the channels are formed on a surface of the cassette. The channel segments may be connected by an intermediate channel that passes through the cassette. In some embodiments, the channel segments are used to store reagents in the device prior to first use by an end user. The specific geometry of the channel segments and the positions of the channel segments within the cassettes can allow fluid reagents to be stored for extended periods of time without mixing, even during routine handling of the cassettes, such as during handling. shipping cassettes and when the cassettes are subject to physical shock or vibration.
En determinadas modalidades, un casete incluye los elementos ópticos que se fabrican en un lado de un casete opuesto a una serie de los canales de fluidos. Un “elemento óptico” se usa para referirse a una característica formada o colocada sobre o en un artículo o casete que se proporciona y se usa para cambiar la dirección (por ejemplo, a través de la refracción o reflexión), enfoque, polarización y/u otra propiedad de la radiación electromagnética incidente con relación a la luz incidente sobre el artículo o casete en ausencia del elemento. Por ejemplo, un elemento óptico puede comprender una lente (por ejemplo, cóncava o convexa), espejo, rejilla, ranura u otra característica formada o colocada en o sobre un casete. Sin embargo, un casete en sí mismo sin una característica única no constituiría un elemento óptico, incluso aunque una o más propiedades de la luz incidente puedan cambiar al interactuar con el casete. Los elementos ópticos pueden guiar la luz incidente que pasa a través del casete de manera que la mayor parte de la luz se dispersa lejos de las áreas específicas del casete, tales como las porciones intermedias entre los canales de fluidos. Al disminuir la cantidad de la luz incidente sobre estas porciones intermedias, la cantidad de ruido en una señal de detección puede disminuirse cuando se usan determinados sistemas de detección ópticos. En algunas modalidades, los elementos ópticos comprenden ranuras triangulares formadas sobre o en una superficie del casete. El ángulo de salida de las ranuras triangulares puede elegirse de manera que la luz incidente normal a la superficie del casete se redirija en un ángulo dependiente de los índices de refracción del medio externo (por ejemplo, el aire) y el material del casete. En algunas modalidades, uno o más elementos ópticos se colocan entre los segmentos adyacentes de una región serpenteante de una región de análisis.In certain embodiments, a cassette includes the optical elements that are manufactured on one side of a cassette opposite a series of the fluid channels. An "optical element" is used to refer to a feature formed or placed on or in an article or cassette that is provided and is used to change direction (for example, through refraction or reflection), focus, polarization and / or other property of incident electromagnetic radiation relative to incident light on the item or cassette in the absence of the item. For example, an optical element may comprise a lens (eg, concave or convex), mirror, grating, slot, or other feature formed or positioned in or on a cassette. However, a cassette itself without a unique feature would not constitute an optical element, even though one or more properties of the incident light may change when interacting with the cassette. Optical elements can guide incident light passing through the cassette so that most of the light is scattered away from specific areas of the cassette, such as the intermediate portions between fluid channels. By decreasing the amount of light incident on these intermediate portions, the amount of noise in a detection signal can be decreased when certain optical detection systems are used. In some embodiments, the optical elements comprise triangular grooves formed on or in a surface of the cassette. The exit angle of the triangular grooves can be chosen so that incident light normal to the cassette surface is redirected at an angle dependent on the refractive indices of the external medium (eg air) and the cassette material. In some embodiments, one or more optical elements are positioned between adjacent segments of a meandering region of an analysis region.
Se puede fabricar un casete o las porciones del mismo de cualquier material adecuado para formar un canal u otro componente. Los ejemplos de los materiales incluyen los polímeros (por ejemplo, polietileno, poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, poli(dimetilsiloxano), PVC, pTfE, PET y un copolímero de cicloolefina), vidrio, cuarzo y silicio. El material que forma el casete y cualesquier componentes asociados (por ejemplo, una recubierta) puede ser duro o flexible. Los expertos en la técnica pueden seleccionar fácilmente el o los materiales adecuado(s) basado, por ejemplo, en su rigidez, su inercia a (por ejemplo, libre de degradación por) un fluido que debe pasar a través de él, su robustez a una temperatura a la que un dispositivo particular se va a usar, su transparencia/opacidad a la luz (por ejemplo, en las regiones ultravioleta y visible) y/o el método usado para fabricar las características en el material. Por ejemplo, para los artículos moldeados por inyección u otros artículos extruidos, el material usado puede incluir un termoplástico (por ejemplo, polipropileno, policarbonato, acrilonitrilo-butadieno-estireno, nailon 6), un elastómero (por ejemplo, poliisopreno, isobuteno-isopreno, nitrilo, neopreno, etileno-propileno, hypalon, silicona), un termoendurecible (por ejemplo, epoxi, poliésteres insaturados, fenólicos) o sus combinaciones. Como se describe con más detalle más abajo, los casetes que incluyen dos o más componentes o capas pueden formarse en diferentes materiales para adaptar los componentes a la(s) función(es) principal(es) de cada uno de los componentes, por ejemplo, basado en los factores descritos anteriormente y en la presente descripción. A cassette or portions thereof can be made of any suitable material to form a channel or other component. Examples of materials include polymers (eg, polyethylene, polystyrene, polymethylmethacrylate, polycarbonate, poly (dimethylsiloxane), PVC, pTfE, PET, and a cycloolefin copolymer), glass, quartz, and silicon. The material that makes up the cassette and any associated components (eg, a coating) can be hard or flexible. Those skilled in the art can easily select the appropriate material (s) based, for example, on their stiffness, their inertia to (e.g., free from degradation by) a fluid that must pass through, their robustness to a temperature at which a particular device is to be used, its transparency / opacity to light (eg, in the ultraviolet and visible regions) and / or the method used to fabricate the features in the material. For example, for injection molded articles or other extruded articles, the material used may include a thermoplastic (eg, polypropylene, polycarbonate, acrylonitrile-butadiene-styrene, nylon 6), an elastomer (eg, polyisoprene, isobutene-isoprene , nitrile, neoprene, ethylene-propylene, hypalon, silicone), a thermosetting agent (eg, epoxy, unsaturated polyesters, phenolics) or combinations thereof. As described in more detail below, cassettes that include two or more components or layers can be formed of different materials to tailor the components to the primary function (s) of each of the components, for example , based on the factors described above and in the present description.
En algunas modalidades, el material y las dimensiones (por ejemplo, el grosor) de un casete y/o el recubrimiento se eligen de manera que sea sustancialmente impermeable al vapor de agua. Por ejemplo, un casete diseñado para almacenar uno o más fluidos en el mismo antes del primer uso puede incluir un recubrimiento que comprenda un material conocido por proporcionar una alta barrera de vapor, tal como una hoja de metal, determinados polímeros, determinadas cerámicas y sus combinaciones. Más abajo se proporcionan los ejemplos de los materiales que tienen baja permeabilidad al vapor de agua. En otros casos, el material se elige basado al menos en parte en la forma y/o configuración del casete. Por ejemplo, determinados materiales pueden usarse para formar los dispositivos planos, mientras que otros materiales son más adecuados para formar los dispositivos curvados o de forma irregular.In some embodiments, the material and dimensions (eg, thickness) of a cassette and / or the coating are chosen to be substantially impermeable to water vapor. For example, a cassette designed to store one or more fluids in it prior to first use may include a coating comprising a material known to provide a high vapor barrier, such as sheet metal, certain polymers, certain ceramics, and their substances. combinations. Examples of materials having low water vapor permeability are provided below. In other cases, the material is chosen based at least in part on the shape and / or configuration of the cassette. For example, certain materials can be used to form the flat devices, while other materials are more suitable to form the curved or irregularly shaped devices.
En algunos casos, un casete se compone de una combinación de dos o más materiales, tales como los enumerados anteriormente. Por ejemplo, los canales del casete pueden formarse en poliestireno u otros polímeros (por ejemplo, mediante moldeo por inyección) y puede usarse una cinta biocompatible para sellar los canales. La cinta biocompatible o el material flexible puede incluir un material conocido por mejorar las propiedades de barrera al vapor (por ejemplo, lámina de metal, polímeros u otros materiales que se sabe que tienen altas barreras al vapor) y opcionalmente puede permitir el acceso a las entradas y salidas al perforar o despegar la cinta. Puede usarse una variedad de métodos para sellar un canal de microfluidos o porciones de un canal o para unir múltiples capas de un dispositivo, incluido el uso de adhesivos, el uso de las cintas adhesivas, el encolado, la unión, la laminación de los materiales o mediante los métodos mecánicos (por ejemplo, los mecanismos de sujeción, cierre, etc.).In some cases, a cassette is made up of a combination of two or more materials, such as those listed above. For example, the cassette channels can be formed of polystyrene or other polymers (eg, by injection molding) and a biocompatible tape can be used to seal the channels. The biocompatible tape or flexible material can include a material known to improve vapor barrier properties (e.g., metal foil, polymers, or other materials that are known to have high vapor barriers) and can optionally allow access to inputs and outputs when punching or peeling off the tape. A variety of methods can be used to seal a microfluidic channel or portions of a channel or to bond multiple layers of a device, including the use of adhesives, the use of adhesive tapes, gluing, bonding, laminating the materials. or by mechanical methods (eg clamping, locking mechanisms, etc.).
En algunos casos, un casete comprende una combinación de dos o más componentes separados (por ejemplo, las capas o los casetes) montados juntos. Las redes de canales independientes (tales como las secciones 571 y 577 de la Figura 5), que pueden incluir opcionalmente los reactivos almacenados en ellas antes del primer uso, pueden incluirse sobre o en los diferentes componentes del casete. Los componentes separados pueden montarse juntos o asociarse de cualquier otra manera entre sí por cualquier medio adecuado, tal como mediante los métodos descritos en la presente descripción, por ejemplo, para formar un solo casete (compuesto). En algunas modalidades, dos o más redes de canales se colocan en diferentes componentes o capas del casete y no se conectan de forma fluida antes del primer uso, pero se conectan de forma fluida en el primer uso, por ejemplo, mediante el uso de un conector de fluidos. En otras modalidades, las dos o más redes de canales se conectan de forma fluida antes del primer uso. In some cases, a cassette comprises a combination of two or more separate components (eg, the layers or the cassettes) assembled together. Independent channel networks (such as sections 571 and 577 of Figure 5), which may optionally include the reagents stored therein prior to first use, may be included on or in the various components of the cassette. The separate components may be assembled together or otherwise associated with each other by any suitable means, such as by the methods described herein, for example, to form a single (composite) cassette. In some embodiments, two or more channel networks are placed on different components or layers of the cassette and are not fluidly connected before first use, but are fluidly connected at first use, for example, by using a fluid connector. In other embodiments, the two or more channel networks are seamlessly connected before first use.
Ventajosamente, cada uno de los diferentes componentes o capas que forman un casete compuesto se puede adaptar individualmente en dependencia de la(s) función(es) diseñada(s) de ese componente o capa. Por ejemplo, en un conjunto de modalidades, un componente de un casete compuesto se puede adaptar para almacenar los reactivos húmedos. En algunas de tales modalidades, ese componente puede formarse en un material que tiene una permeabilidad al vapor relativamente baja. Adicional o alternativamente, por ejemplo, en dependencia de la cantidad de fluidos a almacenar, la(s) región(es) de almacenamiento de ese casete se pueden fabricar con las dimensiones de la sección transversal mayores que los canales o regiones de otros componentes no usados para el almacenamiento de los líquidos. El material usado para formar el casete puede ser compatible con las técnicas de fabricación adecuadas para formar las dimensiones de la sección transversal mayores. Por el contrario, un segundo componente que se puede adaptar para la detección de un analito puede, en algunas modalidades, incluir las porciones del canal que tienen las dimensiones de la sección transversal más pequeñas. Las dimensiones de la sección transversal más pequeñas pueden ser útiles, por ejemplo, en determinadas modalidades para permitir más tiempo de contacto entre los fluidos que fluyen en el canal (por ejemplo, una solución del reactivo o un fluido de lavado) y un analito unido a una superficie del canal, por un volumen dado del fluido. Adicional o alternativamente, una porción del canal del segundo componente puede tener una rugosidad de la superficie inferior (por ejemplo, para aumentar la relación señal a ruido durante la detección) comparado con una porción del canal de otro componente. Las dimensiones de la sección transversal más pequeña o la rugosidad de la superficie inferior de las porciones del canal del segundo componente pueden, en determinadas modalidades, requerir una determinada técnica de fabricación o herramienta de fabricación diferente de la usada para formar un componente diferente del casete.Advantageously, each of the different components or layers that make up a composite cassette can be individually adapted depending on the designed function (s) of that component or layer. For example, in one set of embodiments, a component of a composite cassette can be adapted to store the wet reagents. In some such embodiments, that component can be formed into a material that has a relatively low vapor permeability. Additionally or alternatively, for example, depending on the amount of fluids to be stored, the storage region (s) of that cassette can be manufactured with larger cross-sectional dimensions than the channels or regions of other non-components. used for the storage of liquids. The material used to form the cassette can be compatible with suitable manufacturing techniques to form the larger cross-sectional dimensions. In contrast, a second component that can be tailored for the detection of an analyte may, in some embodiments, include the portions of the channel that have the smallest cross-sectional dimensions. Smaller cross-sectional dimensions may be useful, for example, in certain embodiments to allow more contact time between fluids flowing in the channel (eg, a reagent solution or a flushing fluid) and a bound analyte. to a surface of the channel, for a given volume of the fluid. Additionally or alternatively, a channel portion of the second component may have a lower surface roughness (eg, to increase the signal-to-noise ratio during detection) compared to a channel portion of another component. The smallest cross-sectional dimensions or bottom surface roughness of the channel portions of the second component may, in certain embodiments, require a certain fabrication technique or fabrication tool different from that used to form a different cassette component. .
Además, en algunas modalidades particulares, el material usado para el segundo componente puede estar bien caracterizado para la unión y detección de proteínas. Como tal, puede ser ventajoso formar porciones de canales diferentes usadas para diferentes propósitos en diferentes componentes de un casete, que luego se pueden unir antes de su uso por parte del usuario previsto. Más abajo se proporcionan otras ventajas, características de los componentes y los ejemplos.Furthermore, in some particular embodiments, the material used for the second component may be well characterized for protein binding and detection. As such, it may be advantageous to form different channel portions used for different purposes in different components of a cassette, which can then be joined prior to use by the intended user. Other benefits, component characteristics, and examples are provided below.
Las Figuras 11B-11E muestran un dispositivo que puede incluir múltiples componentes o capas 520B y 520C que se combinan para formar un solo casete. Como se muestra en estas modalidades ilustrativas, el componente 520B puede incluir un primer lado 521A y un segundo lado 521B. El componente 520C puede incluir un primer lado 522A y un segundo lado 522B. Los componentes o partes del dispositivo descritos en la presente descripción, tales como los canales u otras entidades, pueden formarse en, sobre o en el primer lado de un componente, un segundo lado de un componente y/o a través del componente en algunas modalidades. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en la Figura 11C, el componente 520C puede incluir un canal 706 que tiene una entrada y una salida y puede estar formado en un primer material. El canal 706 puede tener cualquier configuración adecuada como se describió en la presente descripción y puede incluir, por ejemplo, una o más regiones de almacenamiento del reactivo, regiones de análisis, regiones de contención del líquido, regiones de mezcla y similares. En algunas modalidades, el canal 706 no se forma en todo el grosor del componente 520B. Es decir, el canal puede formarse a o en un lado del componente. El canal 706 puede estar opcionalmente encerrado por un recubrimiento como se describió en la presente descripción, tal como una cinta (no mostrada), otro componente o capa del casete u otro componente adecuado. En otras modalidades, el canal 706 se forma a través de todo el grosor del componente 520B y se requieren recubrimientos en ambos lados del casete para encerrar el canal. Como se describió en la presente descripción, las diferentes capas o componentes pueden incluir diferentes regiones de análisis para determinar las especies dentro de una muestra. Por ejemplo, los anticuerpos de captura para el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 pueden colocarse en diferentes regiones de análisis, opcionalmente en diferentes componentes o capas de un casete, tal como el mostrado.Figures 11B-11E show a device that can include multiple components or layers 520B and 520C that are combined to form a single cassette. As shown in these illustrative embodiments, component 520B may include a first side 521A and a second side 521B. Component 520C may include a first side 522A and a second side 522B. The components or parts of the device described in the present description, such as channels or other entities, can be formed in, on or on the first side of a component, a second side of a component and / or through the component in some embodiments. For example, as illustratively shown in Figure 11C, component 520C may include a channel 706 that has an inlet and an outlet and may be formed of a first material. Channel 706 may have any suitable configuration as described herein and may include, for example, one or more storage regions. reagent, test regions, liquid containment regions, mixing regions, and the like. In some embodiments, channel 706 is not formed through the full thickness of component 520B. That is, the channel can be formed on or on one side of the component. Channel 706 may optionally be enclosed by a coating as described herein, such as a tape (not shown), another component or cassette layer, or other suitable component. In other embodiments, channel 706 is formed through the full thickness of component 520B and coatings are required on both sides of the cassette to enclose the channel. As described in the present description, the different layers or components can include different regions of analysis to determine the species within a sample. For example, capture antibodies to iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2 can be placed in different test regions, optionally in different components or layers of a cassette, such as the one shown.
El componente 520B puede incluir un canal 707 que tiene una entrada y una salida y puede estar formado en un segundo material, que puede ser igual o diferente al primer material. El canal 707 también puede tener cualquier configuración adecuada como se describió en la presente descripción y puede o no estar formado a través de todo el grosor del componente 520C. El canal 707 puede estar encerrado por uno o más recubrimientos. En algunos casos, el recubrimiento no es un componente que incluye uno o más canales de fluidos, tal como el componente 520C. Por ejemplo, el recubrimiento puede ser una cinta biocompatible u otra superficie colocada entre los componentes 520B y 520c . En otras modalidades, el canal 707 puede estar encerrado sustancialmente por el componente 520C. Es decir, la superficie 522A del componente 520C puede formar una porción del canal 707 ya que los componentes 520B y 520C se encuentran directamente adyacentes entre sí.Component 520B may include a channel 707 that has an inlet and an outlet and may be formed of a second material, which may be the same or different from the first material. Channel 707 may also have any suitable configuration as described herein and may or may not be formed through the entire thickness of component 520C. Channel 707 can be enclosed by one or more skins. In some cases, the coating is not a component that includes one or more fluid channels, such as component 520C. For example, the coating can be a biocompatible tape or other components placed between surface 520B and 520 c. In other embodiments, channel 707 may be substantially enclosed by component 520C. That is, surface 522A of component 520C may form a portion of channel 707 since components 520B and 520C are directly adjacent to each other.
Como se muestra ilustrativamente en las Figuras 1 ID y 1 IE, los componentes 520B y 520C pueden ser sustancialmente planos y pueden ponerse uno encima del otro. En general, sin embargo, los dos o más componentes que forman un casete pueden ponerse en cualquier configuración adecuada con respecto a entre sí. En algunos casos, los componentes se encuentran adyacentes entre sí (por ejemplo, uno al lado del otro, uno encima del otro). Los primeros componentes pueden solaparse completamente o solo porciones de los componentes pueden solaparse entre sí. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en las Figuras 1 ID y 1 IE, el componente 520C puede extenderse más allá que el componente 520B de manera que una porción del componente 520C no está en solapamiento ni está recubierta por el componente 520B. En algunos casos, esta configuración puede ser ventajosa cuando el componente 520C es sustancialmente transparente y requiere que la luz viaje a través de una porción del componente (por ejemplo, un área de reacción, una región de análisis o una región de detección) y donde el componente 520B es opaco o menos transparente que el componente 520C.As illustratively shown in Figures 1 ID and 1 IE, components 520B and 520C can be substantially flat and can be placed on top of each other. In general, however, the two or more components that make up a cassette can be put into any suitable configuration with respect to each other. In some cases, the components are adjacent to each other (for example, next to each other, one on top of the other). The first components may completely overlap or only portions of the components may overlap each other. For example, as illustratively shown in Figures 1 ID and 1 IE, component 520C may extend beyond component 520B such that a portion of component 520C is not overlapping or covered by component 520B. In some cases, this configuration may be advantageous when the 520C component is substantially transparent and requires light to travel through a portion of the component (e.g., a reaction area, an analysis region, or a detection region) and where component 520B is opaque or less transparent than component 520C.
Además, el primer y segundo componentes pueden incluir cualquier forma y/o configuración adecuadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, el primer componente incluye una característica complementaria a una característica del segundo componente, para formar una conexión no fluida entre el primer y el segundo componentes. Las características complementarias pueden, por ejemplo, ayudar a la alineación del primer y segundo componentes durante el ensamblaje.Furthermore, the first and second components can include any suitable shape and / or configuration. For example, in some embodiments, the first component includes a feature complementary to a feature of the second component, to form a non-fluid connection between the first and second components. Complementary features can, for example, aid in the alignment of the first and second components during assembly.
El primer y segundo componentes pueden estar conectados integralmente entre sí en algunas modalidades. Como se usa en la presente, el término “conectado integralmente”, cuando se refiere a dos o más objetos, significa objetos que no se separan entre sí durante el curso del uso normal, por ejemplo, no se pueden separar manualmente; la separación requiere al menos del uso de herramientas y/o al causar daños a al menos uno de los componentes, por ejemplo, al romper, pelar o separar los componentes sujetados entre sí a través de adhesivos o herramientas. Los componentes conectados integralmente pueden unirse de forma irreversible entre sí durante el curso del uso normal. Por ejemplo, los componentes 520B y 520C pueden conectarse integralmente mediante el uso de un adhesivo o mediante otros métodos de unión. En otras modalidades, dos o más componentes de un casete pueden unirse de forma reversible entre sí.The first and second components may be integrally connected to each other in some embodiments. As used herein, the term "integrally connected", when referring to two or more objects, means objects that are not separated from each other during the course of normal use, eg, cannot be separated manually; the separation requires at least the use of tools and / or by causing damage to at least one of the components, for example, by breaking, peeling or separating the components fastened together through adhesives or tools. Integrally connected components can be irreversibly bonded to each other during the course of normal use. For example, components 520B and 520C can be integrally connected using an adhesive or other joining methods. In other embodiments, two or more components of a cassette can be reversibly linked to each other.
Como se describió en la presente descripción, en algunas modalidades al menos un primer componente y un segundo componente que forman un casete compuesto pueden formarse con diferentes materiales. El sistema puede diseñarse de manera que el primer componente incluye un primer material que ayude o mejore una o más funcionalidades del primer componente. Por ejemplo, si el primer componente está diseñado para almacenar un reactivo líquido (por ejemplo, en un canal del componente) antes del primer uso por parte de un usuario (por ejemplo, durante al menos un día, una semana, un mes o un año), el primer material se puede elegir para que tenga una permeabilidad al vapor relativamente baja para reducir la cantidad de evaporación del líquido almacenado con el tiempo. Sin embargo, debe entenderse que pueden usarse los mismos materiales para los múltiples componentes (por ejemplo, las capas) de un casete en algunas modalidades. Por ejemplo, tanto el primer como el segundo componentes de un casete pueden formarse en un material que tenga una baja permeabilidad al vapor de agua. As described in the present description, in some embodiments at least a first component and a second component that form a composite cassette can be formed from different materials. The system can be designed such that the first component includes a first material that aids or enhances one or more functionalities of the first component. For example, if the first component is designed to store a liquid reagent (for example, in a channel of the component) prior to first use by a user (for example, for at least a day, a week, a month, or a year), the first material can be chosen to have relatively low vapor permeability to reduce the amount of evaporation of the stored liquid over time. However, it should be understood that the same materials can be used for the multiple components (eg, the layers) of a cassette in some embodiments. For example, both the first and second components of a cassette can be formed from a material that has a low permeability to water vapor.
En determinadas modalidades, el primer y segundo componente de un casete tienen diferentes grados de claridad óptica. Por ejemplo, un primer componente puede ser sustancialmente opaco y un segundo componente puede ser sustancialmente transparente. El componente sustancialmente transparente puede ser adecuado para la detección óptica de una muestra o analito contenido dentro del componente. In certain embodiments, the first and second components of a cassette have different degrees of optical clarity. For example, a first component can be substantially opaque and a second component can be substantially transparent. The substantially transparent component may be suitable for the optical detection of a sample or analyte contained within the component.
En un conjunto de modalidades, un material usado forma un componente (por ejemplo, un primer o segundo componente) de un casete que tiene una transmisión óptica de más del 90 % entre 400 y 800 nm de longitud de onda de la luz (por ejemplo, la luz en el intervalo visible). La transmisión óptica se puede medir a través de un material que tiene un grosor de, por ejemplo, aproximadamente 2 mm (o en otras modalidades, aproximadamente 1 mm o aproximadamente 0,1 mm). En algunos casos, la transmisión óptica es superior al 80 %, superior al 85 %, superior al 88 %, superior al 92 %, superior al 94 % o superior al 96 % entre 400 y 800 nm de longitud de onda de la luz. Otro componente del dispositivo puede estar formado por un material que tenga una transmisión óptica de menos del 96 %, menos del 94 %, menos del 92 %, menos del 90 %, menos del 85 %, menos del 80 %, menos del 50 %, menos del 30 % o menos del 10 % entre 400 y 800 nm de longitud de onda de la luz.In one set of embodiments, a used material forms a component (e.g. a first or second component) of a cassette that has an optical transmission of more than 90% between 400 and 800 nm wavelength of light (e.g. , light in the visible range). Optical transmission can be measured through a material having a thickness of, for example, about 2mm (or in other embodiments, about 1mm or about 0.1mm). In some cases, the optical transmission is greater than 80%, greater than 85%, greater than 88%, greater than 92%, greater than 94% or greater than 96% between 400 and 800 nm wavelength of light. Another component of the device may be made of a material that has an optical transmission of less than 96%, less than 94%, less than 92%, less than 90%, less than 85%, less than 80%, less than 50% , less than 30% or less than 10% between 400 and 800 nm wavelength of light.
Como se describió en la presente descripción, en algunas modalidades un canal de un primer componente de un casete no está en comunicación de fluidos con un canal de un segundo componente de un casete antes del primer uso por parte de un usuario. Por ejemplo, incluso después del apareamiento de los dos componentes, como se muestra ilustrativamente en la Figura 1 ID, los canales 706 y 707 no están en comunicación de fluidos entre sí. Sin embargo, el casete puede incluir además otras partes o componentes, tales como el elemento de alineación del conector de fluidos 702 (Figura 1 IE), que se puede unir al primer y/o segundo componentes 520B y 520C o a otras porciones del casete. Como se describió en la presente descripción, el elemento de alineación del conector de fluidos puede configurarse para recibir y acoplarse con el conector 720 de fluidos, lo que puede permitir la comunicación de fluidos entre los canales 706 y 707 del primer y segundo componentes, respectivamente. Por ejemplo, el conector de fluidos puede incluir una trayectoria del fluido que incluye una entrada de la trayectoria del fluido y una salida de la trayectoria del fluido, en donde la entrada de la trayectoria del fluido puede conectarse fluidamente a la salida del canal 706 y la salida de la trayectoria del fluido puede conectarse fluidamente a la entrada de canal 707 (o viceversa). La trayectoria del fluido del conector de fluidos puede tener cualquier longitud adecuada (por ejemplo, al menos 1 cm, al menos 2 cm, al menos 3 cm, al menos 5 cm) para conectar los canales. El conector de fluidos puede ser parte de un kit junto con un casete y empaquetado de manera que el conector de fluidos no conecte fluídicamente los canales 706 y 707.As described in the present description, in some embodiments a channel of a first component of a cassette is not in fluid communication with a channel of a second component of a cassette prior to first use by a user. For example, even after the two components are paired, as illustratively shown in Figure 1 ID, channels 706 and 707 are not in fluid communication with each other. However, the cassette may further include other parts or components, such as the fluid connector alignment element 702 (Figure 1 IE), which may be attached to the first and / or second components 520B and 520C or to other portions of the cassette. As described in the present description, the fluid connector alignment element can be configured to receive and mate with the fluid connector 720, which can allow fluid communication between channels 706 and 707 of the first and second components, respectively. . For example, the fluid connector may include a fluid path that includes a fluid path inlet and a fluid path outlet, wherein the inlet of the fluid path may fluidly connect to the outlet of channel 706 and the outlet of the fluid path can be fluidly connected to the channel inlet 707 (or vice versa). The fluid path of the fluid connector can be of any suitable length (eg, at least 1 cm, at least 2 cm, at least 3 cm, at least 5 cm) to connect the channels. The fluid connector can be part of a kit along with a cassette and packaged so that the fluid connector does not fluidly connect channels 706 and 707.
Un conector de fluidos puede tener cualquier configuración adecuada con respecto a un casete o componentes de un casete. Como se muestra ilustrativamente en la Figura. 1 IE, tras la conexión del conector de fluidos al casete, el conector de fluidos se puede colocar en un lado de un componente (por ejemplo, el componente 520B) opuesto a otro componente (por ejemplo, el componente 520C). En otras modalidades, se puede colocar un conector de fluidos entre dos componentes de un casete. Por ejemplo, el conector de fluidos puede ser un componente o una capa colocada entre (por ejemplo, intercalado entre) dos componentes del casete. También son posibles otras configuraciones.A fluid connector can have any suitable configuration with respect to a cassette or components of a cassette. As illustratively shown in Figure. 1 IE, after connection of the fluid connector to the cassette, the fluid connector can be positioned on one side of a component (eg component 520B) opposite another component (eg component 520C). In other embodiments, a fluid connector can be placed between two components of a cassette. For example, the fluid connector can be a component or a layer positioned between (eg sandwiched between) two components of the cassette. Other configurations are also possible.
Aunque gran parte de la descripción en la presente descripción está dirigida a un casete que tiene uno o más componentes o capas que incluyen las redes de los canales, en otras modalidades, un casete puede incluir más de 2, más de 3 o más de 4 de tales componentes o capas. Por ejemplo, como se muestra ilustrativamente en la Figura 1 IF, un casete puede incluir los componentes 520B, 520C, 520D y 520E, cada uno incluye al menos un canal o red de los canales. En algunos casos, el o los canales de uno o más componentes (por ejemplo, 2, 3 o todos los componentes) pueden desconectarse de forma fluida antes del primer uso, pero pueden conectarse de forma fluida en el primer uso, por ejemplo, mediante el uso de un conector de fluido. En otras modalidades, el o los canales de uno o más componentes (por ejemplo, 2, 3 o todos los componentes) se conectan de forma fluida antes del primer uso.Although much of the description in the present description is directed to a cassette that has one or more components or layers that include the channel networks, in other embodiments, a cassette may include more than 2, more than 3, or more than 4 of such components or layers. For example, as illustratively shown in Figure 1 IF, a cassette may include components 520B, 520C, 520D, and 520E, each including at least one channel or network of channels. In some cases, the channel (s) of one or more components (e.g. 2, 3 or all components) may be fluidly disconnected before first use, but may be fluidly connected at first use, e.g. by the use of a fluid connector. In other embodiments, the channel (s) of one or more components (eg, 2, 3, or all components) are fluidly connected prior to first use.
Como se describió en la presente descripción, cada uno de los componentes o capas de un casete puede diseñarse para tener una función específica que sea diferente de la función de otro componente del casete. En otras modalidades, dos o más componentes pueden tener la misma función. Por ejemplo, como se muestra en la modalidad ilustrativa de la Figura 1 IF, cada uno de los componentes 520C, 520D y 520E pueden tener una o varias regiones de análisis 709 conectadas en serie. Tras la conexión del conector 722 de fluidos al casete compuesto, se pueden introducir las porciones de una muestra (o múltiples muestras) en la red de los canales en cada uno de los componentes 520C, 520D y 520E para realizar múltiples análisis. Por ejemplo, cada una de las regiones de análisis puede incluir una o más parejas de unión para detectar uno o más de entre el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 (por ejemplo, los anticuerpos de captura para el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2). Como se describió en la presente descripción, en algunas modalidades el uso de los anticuerpos de captura específicos y/o la separación de los anticuerpos de captura en diferentes regiones de análisis puede permitir el uso del mismo anticuerpo de detección para la detección de cada una de las especies. En algunas de tales modalidades, puede usarse la misma longitud de onda para determinar cada una de las especies. Esto puede permitir el uso de los detectores simplificados y/o los componentes ópticos para la detección. Por ejemplo, en algunas modalidades, la detección implica la acumulación de un material opaco en las diferentes regiones de análisis que se pueden determinar a una longitud de onda particular.As described in the present description, each of the components or layers of a cassette can be designed to have a specific function that is different from the function of another component of the cassette. In other embodiments, two or more components can have the same function. For example, as shown in the illustrative embodiment of Figure 1 IF, each of the 520C, 520D, and 520E components may have one or more analysis regions 709 connected in series. Upon connection of the fluid connector 722 to the composite cassette, portions of a sample (or multiple samples) can be introduced into the network of channels in each of the 520C, 520D, and 520E components to perform multiple analyzes. For example, each of the test regions can include one or more binding partners to detect one or more of iPSA, fPSA, tPSA, and / or hK2 (e.g., capture antibodies to iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2). As described in the present description, in some embodiments the use of the specific capture antibodies and / or the separation of the capture antibodies in different test regions may allow the use of the same detection antibody for the detection of each of the species. In some such embodiments, the same wavelength can be used to determine each of the species. This can allow the use of simplified detectors and / or optical components for detection. For example, in some embodiments, detection involves the accumulation of an opaque material in different analysis regions that can be determined at a particular wavelength.
En algunas modalidades, al menos el primer y segundo componentes de un casete pueden ser parte de un dispositivo o un kit usado para determinar una condición química o biológica particular. El dispositivo o kit puede incluir, por ejemplo, un primer componente que comprende un primer canal con un primer material, el primer canal incluye una entrada, una salida y, entre la primera entrada y salida, al menos una porción que tiene una dimensión de la sección transversal mayor de 200 micras.In some embodiments, at least the first and second components of a cassette can be part of a device or kit used to determine a particular chemical or biological condition. The device or kit may include, for example, a first component comprising a first channel with a first material, the first channel includes an inlet, an outlet and, between the first inlet and outlet, at least one portion having a cross-sectional dimension greater than 200 microns.
El dispositivo o kit también puede incluir un segundo componente que comprende un segundo canal con un segundo material, el segundo canal incluye una entrada, una salida y, entre la segunda entrada y salida, al menos una porción que tiene una dimensión de la sección transversal menor de 200 micras. En algunos casos, el dispositivo o kit está empaquetado de manera que el primer y segundo componentes están conectados entre sí. Por ejemplo, el primer y segundo componentes pueden estar conectados integralmente entre sí. En otras modalidades, el primer y segundo componentes están unidos de forma reversible entre sí. El dispositivo o kit puede incluir además un conector de fluidos para conectar de forma fluida el primer y segundo canales, el conector de fluidos comprende una trayectoria del fluido, que incluye una entrada de la trayectoria del fluido y una salida de la trayectoria del fluido, en donde la entrada de la trayectoria del fluido se puede conectar de forma fluida a la salida del primer canal y la salida de la trayectoria del fluido se puede conectar de forma fluida a la entrada del segundo canal. En algunas modalidades, el dispositivo o kit está empaquetado de manera que el conector de fluidos no conecta de manera fluida el primer y segundo canales en el empaque. Tras el primer uso del dispositivo por parte de un usuario previsto, el conector de fluidos puede usarse para poner el primer y segundo canales en comunicación de fluidos entre sí. Un casete descrito en la presente descripción puede tener cualquier volumen adecuado para realizar un análisis, tal como una reacción química y/o biológica u otro proceso. El volumen completo de un casete incluye, por ejemplo, cualquier área de almacenamiento de los reactivos, regiones de análisis, regiones de contención de los líquidos, áreas de desechos, así como también cualquier conector de fluidos y canales de fluidos asociados con ellos. En algunas modalidades, se usan pequeñas cantidades de los reactivos y de las muestras y el volumen total del dispositivo de fluidos es, por ejemplo, menos de 10 mL, 5 mL, 1 mL, 500 pL, 250 pL, 100 pL, 50 pL, 25 pL, 10 pL, 5 pL o 1 pL.The device or kit may also include a second component comprising a second channel with a second material, the second channel includes an inlet, an outlet and, between the second inlet and outlet, at least one portion having a cross-sectional dimension less than 200 microns. In some cases, the device or kit is packaged so that the first and second components are connected to each other. For example, the first and second components can be integrally connected to each other. In other embodiments, the first and second components are reversibly linked to each other. The device or kit may further include a fluid connector for fluidly connecting the first and second channels, the fluid connector comprises a fluid path, including a fluid path inlet and a fluid path outlet, wherein the inlet of the fluid path can be fluidly connected to the outlet of the first channel and the outlet of the fluid path can be fluidly connected to the inlet of the second channel. In some embodiments, the device or kit is packaged such that the fluid connector does not fluidly connect the first and second channels in the package. Upon first use of the device by an intended user, the fluid connector can be used to bring the first and second channels in fluid communication with each other. A cassette described in the present description can have any suitable volume to perform an analysis, such as a chemical and / or biological reaction or other process. The entire volume of a cassette includes, for example, any reagent storage areas, analysis regions, liquid containment regions, waste areas, as well as any fluid connectors and fluid channels associated with them. In some embodiments, small amounts of reagents and samples are used and the total volume of the fluid device is, for example, less than 10 mL, 5 mL, 1 mL, 500 pL, 250 pL, 100 pL, 50 pL. , 25pl, 10pl, 5pl, or 1pl.
Un casete descrito en la presente descripción puede ser portátil y, en algunas modalidades, de mano. La longitud y/o el ancho del casete puede ser, por ejemplo, menor o igual a 20 cm, 15 cm, 10 cm, 8 cm, 6 cm o 5 cm. El grosor del casete puede ser, por ejemplo, menor o igual a 5 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 8 mm, 5 mm, 3 mm, 2 mm o 1 mm. Ventajosamente, los dispositivos portátiles pueden ser adecuados para su uso en los centros de punto de atención. Debe entenderse que los casetes y sus respectivos componentes descritos en la presente descripción son ilustrativos y que pueden usarse otras configuraciones y/o tipos de casetes y componentes con los sistemas y métodos descritos en la presente descripción.A cassette described in the present description can be portable and, in some embodiments, handheld. The length and / or width of the cassette can be, for example, less than or equal to 20 cm, 15 cm, 10 cm, 8 cm, 6 cm or 5 cm. The thickness of the cassette can be, for example, less than or equal to 5 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 8 mm, 5 mm, 3 mm, 2 mm or 1 mm. Advantageously, portable devices may be suitable for use in point of care centers. It should be understood that the cassettes and their respective components described in the present description are illustrative and that other configurations and / or types of cassettes and components may be used with the systems and methods described in the present description.
Los métodos y sistemas descritos en la presente descripción pueden implicar una variedad de diferentes tipos de análisis y pueden usarse para determinar una variedad de muestras diferentes. En algunos casos, un análisis implica una reacción química y/o biológica. En algunas modalidades, una reacción química y/o biológica implica la unión. Pueden tener lugar diferentes tipos de uniones en los casetes descritos en la presente descripción. La unión puede implicar la interacción entre un par correspondiente de moléculas (por ejemplo, parejas de unión) que muestran afinidad mutua o capacidad de unión, unión o interacción típicamente específica o no específica, que incluyen las interacciones bioquímicas, fisiológicas y/o farmacéuticas. La unión biológica define un tipo de interacción que se produce entre pares de moléculas (por ejemplo, parejas de unión) que incluyen las proteínas, ácidos nucleicos, glicoproteínas, carbohidratos, hormonas y similares. Los ejemplos específicos incluyen anticuerpo/antígeno, fragmento de anticuerpo/antígeno, anticuerpo/hapteno, fragmento de anticuerpo/hapteno, enzima/sustrato, enzima/inhibidor, enzima/cofactor, proteína de unión/sustrato, proteína portadora/sustrato, lectina/carbohidrato, receptor/hormona, receptor/efector, hebras complementarias de ácido nucleico, represor/inductor de proteína/ácido nucleico, ligando/receptor de la superficie celular, virus/ligando, etc. La unión también puede ocurrir entre las proteínas u otros componentes y las células. Además, los dispositivos descritos en la presente descripción pueden usarse para otros análisis de fluidos (que pueden o no implicar la unión y/o las reacciones), tales como la detección de los componentes, concentración, etc.The methods and systems described in the present description can involve a variety of different types of analysis and can be used to determine a variety of different samples. In some cases, an analysis involves a chemical and / or biological reaction. In some embodiments, a chemical and / or biological reaction involves bonding. Different types of bonding can take place in the cassettes described in the present description. Binding may involve interaction between a corresponding pair of molecules (eg, binding partners) that show mutual affinity or typically specific or non-specific binding, binding or interaction capacity, including biochemical, physiological and / or pharmaceutical interactions. Biological binding defines a type of interaction that occurs between pairs of molecules (eg, binding partners) that include proteins, nucleic acids, glycoproteins, carbohydrates, hormones, and the like. Specific examples include antibody / antigen, antibody / antigen fragment, antibody / hapten, antibody / hapten fragment, enzyme / substrate, enzyme / inhibitor, enzyme / cofactor, binding protein / substrate, carrier protein / substrate, lectin / carbohydrate , receptor / hormone, receptor / effector, complementary nucleic acid strands, repressor / inducer protein / nucleic acid, ligand / cell surface receptor, virus / ligand, etc. Binding can also occur between proteins or other components and cells. Furthermore, the devices described in the present description can be used for other fluid analysis (which may or may not involve binding and / or reactions), such as detection of components, concentration, etc.
En algunos casos, puede tener lugar una reacción (o ensayo) heterogénea en un casete; por ejemplo, una pareja de unión puede estar asociada con una superficie de un canal y la pareja de unión complementaria puede estar presente en la fase fluida. También se pueden realizar otros ensayos en fase sólida que implican una reacción de afinidad entre las proteínas u otras biomoléculas (por ejemplo, ADN, ARN, carbohidratos) o moléculas de origen no natural.In some cases, a heterogeneous reaction (or assay) may take place on a cassette; for example, a binding partner can be associated with a surface of a channel and the complementary binding partner can be present in the fluid phase. Other solid phase assays that involve an affinity reaction between proteins or other biomolecules (eg, DNA, RNA, carbohydrates) or non-naturally occurring molecules can also be performed.
Los ejemplos de las reacciones típicas que se pueden realizar en un casete incluyen las reacciones químicas, reacciones enzimáticas, reacciones de base inmunológica (por ejemplo, antígeno-anticuerpo) y las reacciones de base celular.Examples of typical reactions that can be performed on a cassette include chemical reactions, enzymatic reactions, immune-based reactions (eg, antigen-antibody), and cell-based reactions.
Los fluidos de las muestras típicos incluyen los fluidos fisiológicos, tales como la sangre entera humana o animal, suero sanguíneo, plasma sanguíneo, semen, lágrimas, orina, sudor, saliva, fluido cerebroespinal, secreciones vaginales; fluidos in vitro usados en la investigación o los fluidos ambientales, tales como los líquidos acuosos sospechosos de estar contaminados por el analito. Typical sample fluids include physiological fluids, such as human or animal whole blood, blood serum, blood plasma, semen, tears, urine, sweat, saliva, cerebrospinal fluid, vaginal secretions; in vitro fluids used in research or environmental fluids, such as aqueous liquids suspected of being contaminated by the analyte.
En algunas modalidades, uno o más reactivos que pueden usarse para determinar un analito de una muestra (por ejemplo, una pareja de unión del analito que se va a determinar) se almacenan en un canal o cámara de un casete antes del primer uso para realizar una prueba o ensayo específico. En los casos donde se analiza un antígeno, un anticuerpo o aptámero correspondiente puede ser la pareja de unión asociado con una superficie de un canal de microfluidos. Si un anticuerpo es el analito, entonces un antígeno o aptámero apropiado puede ser la pareja de unión asociado con la superficie. Cuando se determina una condición de enfermedad, puede ser preferible poner el antígeno en la superficie y probar un anticuerpo que se haya producido en el sujeto. Se apreciará que, aunque se hace referencia a los anticuerpos en la presente descripción, los fragmentos de los anticuerpos pueden usarse en combinación con o en lugar de los anticuerpos.In some embodiments, one or more reagents that can be used to determine an analyte from a sample (eg, a binding partner of the analyte to be determined) are stored in a channel or chamber of a cassette prior to first use to perform a specific test or essay. In cases where an antigen is analyzed, a corresponding antibody or aptamer may be the binding partner associated with a surface of a microfluidic channel. If an antibody is the analyte, then an appropriate antigen or aptamer may be the surface-associated binding partner. When determining a disease condition, it may be preferable to put the antigen on the surface and test for an antibody that has been produced in the subject. It will be appreciated that, although reference is made to antibodies in the present disclosure, the fragments of the antibodies can be used in combination with or in place of the antibodies.
En algunas modalidades, un casete está adaptado y dispuesto para realizar un análisis que implica acumular un material opaco en una región de un canal de microfluidos, exponer la región a la luz y determinar la transmisión de la luz a través del material opaco.In some embodiments, a cassette is adapted and arranged to perform an analysis that involves accumulating an opaque material in a region of a microfluidic channel, exposing the region to light, and determining the transmission of light through the opaque material.
Un material opaco puede incluir una sustancia que interfiere con la transmitancia de la luz en una o más longitudes de onda. Un material opaco no solo refracta la luz, sino que reduce la cantidad de transmisión a través del material, por ejemplo, al absorber o al reflejar la luz. Diferentes materiales opacos o diferentes cantidades de un material opaco pueden permitir una transmitancia menor que, por ejemplo, el 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o 1 por ciento de la luz que ilumina el material opaco. Los ejemplos de los materiales opacos incluyen las capas moleculares de metal (por ejemplo, metal elemental), capas de cerámicas, capas poliméricas y capas de una sustancia opaca (por ejemplo, un tinte). El material opaco puede, en algunos casos, ser un metal que se puede depositar sin electricidad. Estos metales pueden incluir, por ejemplo, la plata, cobre, níquel, cobalto, paladio y platino.An opaque material can include a substance that interferes with the transmittance of light at one or more wavelengths. An opaque material not only refracts light, but reduces the amount of transmission through the material, for example by absorbing or reflecting light. Different opaque materials or different amounts of an opaque material can allow a transmittance less than, for example, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, or 1 percent of the light that illuminates the opaque material. . Examples of opaque materials include molecular layers of metal (eg, elemental metal), layers of ceramics, polymeric layers, and layers of an opaque substance (eg, a dye). The opaque material can, in some cases, be a metal that can be deposited without electricity. These metals can include, for example, silver, copper, nickel, cobalt, palladium, and platinum.
Un material opaco que se forma en un canal puede incluir una serie de partículas independientes discontinuas que juntas forman una capa opaca, pero en una modalidad, es un material continuo que adquiere una forma generalmente plana. El material opaco puede tener una dimensión (por ejemplo, un ancho de longitud) de, por ejemplo, mayor o igual a 1 micra, mayor o igual a 5 micras, mayor que 10 micras, mayor o igual a 25 micras, o mayor o igual a 50 micras. En algunos casos, el material opaco se extiende a lo ancho del canal (por ejemplo, una región de análisis) que contiene el material opaco. La capa opaca puede tener un grosor de, por ejemplo, menor o igual a 10 micras, menor o igual a 5 micras, menor o igual a 1 micra, menor o igual a 100 nanómetros o menor o igual a 10 nanómetros. Incluso con estos pequeños grosores, se puede obtener un cambio detectable en la transmitancia. La capa opaca puede proporcionar un aumento en la sensibilidad del ensayo en comparación con las técnicas que no forman una capa opaca.An opaque material that is formed in a channel may include a series of discontinuous independent particles that together form an opaque layer, but in one embodiment, it is a continuous material that takes on a generally flat shape. The opaque material can have a dimension (eg, a length width) of, for example, greater than or equal to 1 micron, greater than or equal to 5 microns, greater than 10 microns, greater than or equal to 25 microns, or greater or equal to equal to 50 microns. In some cases, the opaque material spans the width of the channel (eg, an analysis region) that contains the opaque material. The opaque layer may have a thickness of, for example, less than or equal to 10 microns, less than or equal to 5 microns, less than or equal to 1 micron, less than or equal to 100 nanometers, or less than or equal to 10 nanometers. Even with these small thicknesses, a detectable change in transmittance can be obtained. The opaque layer can provide an increase in assay sensitivity compared to techniques that do not form an opaque layer.
En un conjunto de modalidades, un casete descrito en la presente descripción se usa para realizar un inmunoensayo (por ejemplo, para determinar el tPSA, iPSA, fPSA y/o hK2) y, opcionalmente, usa la potenciación de la plata para la amplificación de la señal. En tal inmunoensayo, después de la entrega de una muestra que contiene un marcador sanguíneo a detectar en una región de análisis, puede tener lugar la unión entre el marcador sanguíneo y la pareja de unión correspondiente. Uno o más reactivos, que pueden almacenarse opcionalmente en un canal del dispositivo antes de su uso, pueden fluir luego sobre este complejo de pares de unión. Uno de los reactivos almacenados puede incluir una solución que contiene uno o más coloides metálicos que se une al antígeno a detectar. Por ejemplo, puede usarse un anticuerpo marcado con oro que sea antiPSA y antihK2 para detectar cada uno del iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. En otro ejemplo, puede usarse una mezcla de los anticuerpos marcados con oro, tales como un anticuerpo antihK2 marcado con oro, un anticuerpo antiPSA marcado con oro y/o un anticuerpo antiiPSA marcado con oro para la detección. Dichos reactivos pueden almacenarse en el casete, por ejemplo, antes de su uso.In one set of embodiments, a cassette described in the present disclosure is used to perform an immunoassay (for example, to determine tPSA, iPSA, fPSA, and / or hK2) and optionally uses silver enhancement for amplification of the signal. In such an immunoassay, after delivery of a sample containing a blood marker to be detected in an analysis region, binding can take place between the blood marker and the corresponding binding partner. One or more reagents, which can optionally be stored in a channel of the device prior to use, can then flow over this complex of binding pairs. One of the stored reagents may include a solution containing one or more metal colloids that binds to the antigen to be detected. For example, a gold-labeled antibody that is antiPSA and antihK2 can be used to detect each of iPSA, fPSA, tPSA, and / or hK2. In another example, a mixture of the gold-labeled antibodies, such as a gold-labeled antihK2 antibody, a gold-labeled antiPSA antibody, and / or a gold-labeled antiiPSA antibody can be used for detection. Such reagents can be stored in the cassette, for example, before use.
El coloide metálico puede proporcionar una superficie catalítica para la deposición de un material opaco, tal como una capa del metal (por ejemplo, la plata), sobre una superficie de una o más regiones de análisis. La capa del metal se puede formar mediante el uso de un sistema de dos componentes: un precursor del metal (por ejemplo, una solución de sales de plata) y un agente reductor (por ejemplo, hidroquinona, clorohidroquinona, pirogalol, metol, 4-aminofenol y fenidona), que opcionalmente puede almacenarse en diferentes canales antes de su uso.The metal colloid can provide a catalytic surface for the deposition of an opaque material, such as a layer of the metal (eg, silver), on a surface of one or more test regions. The metal layer can be formed by using a two-component system: a metal precursor (for example, a solution of silver salts) and a reducing agent (for example, hydroquinone, chlorohydroquinone, pyrogallol, metol, 4- aminophenol and phenidone), which can optionally be stored in different channels before use.
A medida que se aplica una diferencia de presión negativa o positiva al sistema, la sal de plata y las soluciones reductoras pueden mezclarse (por ejemplo, fusionarse en la intersección de un canal) y luego fluir sobre la región de análisis. Por lo tanto, si se produce la unión anticuerpo-antígeno en la región de análisis, el flujo de la solución del precursor del metal a través de la región puede resultar en la formación de una capa opaca, tal como una capa de plata, debido a la presencia del coloide metálico catalítico asociado con el complejo anticuerpo-antígeno. La capa opaca puede incluir una sustancia que interfiere con la transmitancia de la luz en una o más longitudes de onda. Una capa opaca que se forma en el canal se puede detectar ópticamente, por ejemplo, al medir una reducción en la transmitancia de la luz a través de una porción de la región de análisis (por ejemplo, una región del canal serpenteante) comparado con una porción de un área que no incluye el anticuerpo o el antígeno. Alternativamente, se puede obtener una señal al medir la variación de la transmitancia de la luz en función del tiempo, a medida que se forma la película en una región de análisis. La capa opaca puede proporcionar un aumento en la sensibilidad del ensayo en comparación con las técnicas que no forman una capa opaca. Adicionalmente, diversas químicas de amplificación que producen señales ópticas (por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, quimioluminiscencia incandescente o de destello, electroquimioluminiscencia), señales eléctricas (por ejemplo, resistencia o conductividad de las estructuras metálicas creadas por un proceso no electrolítico) o señales magnéticas (por ejemplo, perlas magnéticas) pueden usarse para permitir la detección de una señal mediante un detector.As a negative or positive pressure difference is applied to the system, the silver salt and reducing solutions can mix (eg, merge at the intersection of a channel) and then flow over the analysis region. Therefore, if antibody-antigen binding occurs in the test region, flow of the metal precursor solution through the region can result in the formation of an opaque layer, such as a silver layer, due to to the presence of the catalytic metal colloid associated with the antibody-antigen complex. The opaque layer can include a substance that interferes with the transmittance of light at one or more wavelengths. An opaque layer that forms in the channel can be detected optically, for example, by measuring a reduction in light transmittance through a portion of the analysis region (for example, a meandering channel region) compared to a portion of an area that does not include the antibody or antigen. Alternatively, a signal can be obtained by measuring the variation in light transmittance as a function of time as the film forms in an analysis region. The opaque layer can provide an increase in assay sensitivity compared to techniques that do not form an opaque layer. Additionally, various amplification chemistries that produce optical signals (e.g., absorbance, fluorescence, incandescent or flash chemiluminescence, electrochemiluminescence), electrical signals (e.g., resistance or conductivity of metal structures created by an electrolytic process) or magnetic signals (eg, magnetic beads) can be used to allow detection of a signal by a detector.
Pueden usarse varios tipos de fluidos con los casetes descritos en la presente descripción. Como se describió en la presente descripción, los fluidos pueden introducirse en el casete en el primer uso y/o almacenarse dentro del casete antes del primer uso. Los fluidos incluyen líquidos, tales como los disolventes, soluciones y suspensiones. Los fluidos también incluyen gases y mezclas de gases. Cuando están contenidos múltiples fluidos en un casete, los fluidos pueden estar separados por otro fluido que sea preferentemente sustancialmente inmiscible en cada uno de los dos primeros fluidos. Por ejemplo, si un canal contiene dos soluciones acuosas diferentes, un tapón de separación de un tercer fluido puede ser sustancialmente inmiscible en ambas soluciones acuosas. Cuando las soluciones acuosas deben mantenerse separadas, los fluidos sustancialmente inmiscibles que pueden usarse como separadores pueden incluir gases, tales como el aire o nitrógeno o fluidos hidrófobos que son sustancialmente inmiscibles con los fluidos acuosos. Los fluidos también se pueden elegir en función de la reactividad del fluido con los fluidos adyacentes. Por ejemplo, puede usarse un gas inerte como el nitrógeno en algunas modalidades y puede ayudar a preservar y/o estabilizar cualquier fluido adyacente. Un ejemplo de un líquido sustancialmente inmiscible para separar las soluciones acuosas es la perfluorodecalina. La elección de un fluido separador puede basarse también en otros factores, que incluye cualquier efecto que el fluido separador pueda tener sobre la tensión superficial de los tapones de los fluidos adyacentes. Puede ser preferible maximizar la tensión superficial dentro de cualquier tapón del fluido para promover la retención del tapón del fluido como una sola unidad continua bajo condiciones ambientales variables, tales como las vibraciones, golpes y variaciones de la temperatura. Los fluidos separadores también pueden ser inertes para una región de análisis a la que se suministrarán los fluidos. Por ejemplo, si una región de análisis incluye una pareja de unión biológica, un fluido separador, tales como el aire o nitrógeno puede tener poco o ningún efecto sobre la pareja de unión. El uso de un gas (por ejemplo, el aire) como fluido separador también puede proporcionar espacio para la expansión dentro de un canal de un dispositivo de fluidos en caso de que los líquidos contenidos en el dispositivo se expandan o contraigan debido a cambios, tales como la temperatura (incluida la congelación) o las variaciones de la presión.Various types of fluids can be used with the cassettes described in the present disclosure. As described in the present description, fluids can be loaded into the cassette on first use and / or stored within the cassette prior to first use. Fluids include liquids, such as solvents, solutions, and suspensions. Fluids also include gases and gas mixtures. When multiple fluids are contained in a cassette, the fluids may be separated by another fluid that is preferably substantially immiscible in each of the first two fluids. For example, if a channel contains two different aqueous solutions, a third fluid separation plug may be substantially immiscible in both aqueous solutions. When aqueous solutions must be kept separate, substantially immiscible fluids that can be used as spacers can include gases, such as air or nitrogen, or hydrophobic fluids that are substantially immiscible with aqueous fluids. Fluids can also be chosen based on the fluid's reactivity with adjacent fluids. For example, an inert gas such as nitrogen can be used in some embodiments and can help preserve and / or stabilize any adjacent fluids. An example of a substantially immiscible liquid for separating aqueous solutions is perfluorodecalin. The choice of a separating fluid may be based on other factors as well, including any effect that the separating fluid may have on the surface tension of the plugs of adjacent fluids. It may be preferable to maximize the surface tension within any fluid plug to promote retention of the fluid plug as a single continuous unit under varying environmental conditions, such as vibrations, shocks, and variations in temperature. Separator fluids can also be inert to an analysis region to which the fluids will be delivered. For example, if an analysis region includes a biological binding partner, a separating fluid such as air or nitrogen may have little or no effect on the binding partner. The use of a gas (for example, air) as the separating fluid can also provide room for expansion within a channel of a fluid device in the event that the liquids contained in the device expand or contract due to changes, such as such as temperature (including freezing) or variations in pressure.
El analizador de muestras de microfluidos puede incluir una fuente de flujo del fluido (por ejemplo, un sistema de control de la presión) que puede conectarse de forma fluida a los canales 706, 707, 722 para presurizar los canales para mover la muestra y/u otros reactivos a través de los canales. En particular, la fuente de flujo del fluido puede configurarse para mover una muestra y/o reactivo inicialmente desde el canal 722 sustancialmente en forma de U al primer canal 706. La fuente de flujo del fluido también se puede usar para mover los reactivos en el segundo canal 707 a través del canal 722 sustancialmente en forma de U y dentro del primer canal 706. Una vez que la muestra y los reactivos pasan a través de las regiones de análisis 709 y son analizados, la fuente de flujo del fluido 540 puede configurarse para mover los fluidos al material absorbente 717 del casete. En una modalidad, la fuente de flujo del fluido es un sistema de vacío. Sin embargo, debe entenderse que pueden usarse otras fuentes de flujo del fluido, tales como las válvulas, bombas y/u otros componentes.The microfluidic sample analyzer may include a fluid flow source (e.g., a pressure control system) that can be fluidly connected to channels 706, 707, 722 to pressurize channels to move the sample and / or or other reagents through the channels. In particular, the fluid flow source can be configured to move a sample and / or reagent initially from the substantially U-shaped channel 722 to the first channel 706. The fluid flow source can also be used to move the reagents in the second channel 707 through substantially U-shaped channel 722 and into first channel 706. Once the sample and reagents pass through the analysis regions 709 and are analyzed, the fluid flow source 540 can be configured to move the fluids to the absorbent material 717 of the cassette. In one embodiment, the source of fluid flow is a vacuum system. However, it should be understood that other sources of fluid flow may be used, such as valves, pumps, and / or other components.
Como se describió en la presente descripción, en algunas modalidades puede usarse una fuente de vacío para impulsar el flujo del fluido. Una fuente de vacío puede incluir una bomba, tal como una bomba de diafragma operada por solenoide. En otras modalidades, el flujo del fluido puede impulsarse/controlarse mediante el uso de otros tipos de bombas o fuentes de flujo del fluido. Por ejemplo, en una modalidad, puede usarse una bomba de jeringa para crear un vacío al tirar del émbolo de la jeringa en una dirección hacia afuera. En otras modalidades, se aplica una presión positiva a una o más entradas del casete para proporcionar una fuente de flujo del fluido.As described in the present description, in some embodiments a vacuum source may be used to drive the flow of the fluid. A vacuum source can include a pump, such as a solenoid-operated diaphragm pump. In other embodiments, the fluid flow can be driven / controlled through the use of other types of fluid flow sources or pumps. For example, in one embodiment, a syringe pump can be used to create a vacuum by pulling the plunger of the syringe in an outward direction. In other embodiments, positive pressure is applied to one or more inlets of the cassette to provide a source of fluid flow.
En algunas modalidades, el flujo del fluido tiene lugar mientras se aplica una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante (es decir, AP) a través de una entrada y una salida de un casete. En un conjunto de modalidades, se realiza un análisis completo mientras se aplica una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante (es decir, AP) a través de una entrada y una salida de un casete. Puede lograrse una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante, por ejemplo, mediante la aplicación de una presión positiva en la entrada o una presión reducida (por ejemplo, un vacío) en la salida. En algunos casos, se logra una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante mientras que el flujo del fluido no tiene lugar predominantemente por fuerzas capilares y/o sin el uso de válvulas de accionamiento (por ejemplo, sin cambiar el área de sección transversal de un canal de una trayectoria del fluido del casete). En algunas modalidades, durante esencialmente todo el análisis realizado en el casete, puede estar presente una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante a través de, por ejemplo, una entrada a una región de análisis (que puede estar conectada a un conector de fluidos) y una salida aguas abajo de la región de análisis (por ejemplo, una salida aguas abajo de una región de contención de líquido), respectivamente.In some embodiments, fluid flow occurs while applying a substantially constant nonzero pressure drop (ie, AP) across an inlet and outlet of a cassette. In one set of embodiments, a full analysis is performed while applying a substantially constant non-zero pressure drop (ie, AP) across an inlet and outlet of a cassette. A substantially constant non-zero pressure drop can be achieved, for example, by applying a positive pressure at the inlet or a reduced pressure (eg, a vacuum) at the outlet. In some cases, a substantially constant non-zero pressure drop is achieved while fluid flow does not take place predominantly by capillary forces and / or without the use of actuation valves (for example, without changing the cross-sectional area channel of a cassette fluid path). In some embodiments, during essentially the entire analysis performed on the cassette, a substantially constant non-zero pressure drop may be present across, for example, an inlet to an analysis region (which may be connected to a connector of fluids) and an outlet downstream of the analysis region (eg, an outlet downstream of a liquid containment region), respectively.
En una modalidad, una fuente de vacío se configura para presurizar un canal a aproximadamente -60 kPa (aproximadamente 2/3 de la atmósfera). En otra modalidad, la fuente de vacío se configura para presurizar un canal a aproximadamente -30 kPa. En determinadas modalidades, una fuente de vacío se configura para presurizar un canal a, por ejemplo, entre -100 kPa y -70 kPa, entre -70 kPa y -50 kPa, entre -50 kPa y -20 kPa o entre -20 kPa y -1 kPa. In one embodiment, a vacuum source is configured to pressurize a channel to approximately -60 kPa (approximately 2/3 of the atmosphere). In another embodiment, the vacuum source is configured to pressurize a channel to approximately -30 kPa. In certain embodiments, a vacuum source is configured to pressurize a channel to, for example, between -100 kPa and -70 kPa, between -70 kPa and -50 kPa, between -50 kPa and -20 kPa, or between -20 kPa and -1 kPa.
Una vez que el casete se coloca dentro del analizador, la fuente de flujo del fluido puede acoplarse al casete para asegurar una conexión hermética a los fluidos. Como se mencionó anteriormente, el casete puede incluir un puerto configurado para acoplar el canal 706 y el canal 707 si está conectado de forma fluida a 706, con la fuente de flujo del fluido. En una modalidad, los sellos o los anillos O se colocan alrededor del puerto y se puede colocar un solenoide lineal encima de los anillos O para presionar y sellar los anillos O contra el cuerpo del casete. Por ejemplo, como se muestra en la modalidad ilustrativa ilustrada en la Figura 11A, además del puerto 719, puede haber dos puertos de ventilación 715 y un puerto de mezcla 713. La interfaz entre cada puerto y el colector puede ser independiente (por ejemplo, puede que no haya conexión de fluidos dentro del colector).Once the cassette is placed inside the analyzer, the fluid flow source can be attached to the cassette to ensure a fluid tight connection. As mentioned above, the cassette may include a port configured to couple channel 706 and channel 707 if it is fluidly connected to 706, with the source of fluid flow. In one embodiment, the seals or O-rings are positioned around the port and a linear solenoid can be placed on top of the O-rings to press and seal the O-rings against the cassette body. For example, as shown in the illustrative embodiment illustrated in Figure 11A, in addition to port 719, there may be two vent ports 715 and a mix port 713. The interface between each port and the manifold may be independent (for example, there may be no fluid connection inside the manifold).
En una modalidad, cuando se activa una fuente de flujo del fluido, el canal 706, 707 en el casete se puede presurizar (por ejemplo, a aproximadamente -30 kPa), lo que conducirá los fluidos dentro del canal (tanto la muestra de fluido, así como también los reactivos) hacia la salida. En una modalidad que incluye los puertos de ventilación 715 y el puerto de mezcla 713, una válvula de ventilación conectada al puerto 713 a través del colector puede estar inicialmente abierta, lo que puede permitir que todos los reactivos aguas abajo del puerto de mezcla 713 se muevan hacia la salida, pero no provocará que se muevan los reactivos aguas arriba del puerto de mezcla 713. Una vez que la válvula de ventilación está cerrada, los reactivos aguas arriba del puerto de mezcla 713 pueden moverse hacia un puerto de mezcla y luego hacia la salida. Por ejemplo, los fluidos se pueden almacenar en serie en un canal aguas arriba del puerto de mezcla y después de cerrar una válvula de ventilación colocada a lo largo del canal, los fluidos pueden fluir secuencialmente hacia la salida del canal. En algunos casos, los fluidos pueden almacenarse en canales separados que se cruzan y después de cerrar una válvula de ventilación, los fluidos fluirán juntos hacia un punto de intersección. Este conjunto de modalidades puede usarse, por ejemplo, para mezclar de forma controlable los fluidos a medida que fluyen juntos. La sincronización de la entrega y el volumen del fluido entregado se pueden controlar, por ejemplo, mediante la sincronización de la actuación de la válvula de ventilación.In one embodiment, when a fluid flow source is activated, channel 706, 707 in the cassette can be pressurized (for example, to about -30 kPa), which will drive fluids into the channel (both fluid sample , as well as reagents) to the outlet. In one embodiment that includes vent ports 715 and mix port 713, a vent valve connected to port 713 through the manifold may be initially open, which can allow all reagents downstream of mix port 713 to be removed. move toward the outlet, but will not cause reagents to move upstream of mixing port 713. Once the vent valve is closed, reagents upstream of mixing port 713 can move into a mixing port and then into the exit. For example, fluids can be stored in series in a channel upstream of the mix port and after closing a vent valve positioned along the channel, fluids can flow sequentially to the outlet of the channel. In some cases, fluids can be stored in separate channels that intersect and after closing a vent valve, fluids will flow together toward a point of intersection. This set of modalities can be used, for example, to controllably mix fluids as they flow together. The timing of the delivery and the volume of the fluid delivered can be controlled, for example, by timing the actuation of the vent valve.
Ventajosamente, las válvulas de ventilación se pueden operar sin estrechar la sección transversal del canal de microfluidos sobre el que operan, como podría ocurrir con determinadas válvulas de la técnica anterior. Tal modo de funcionamiento puede ser efectivo para prevenir las fugas a través de la válvula. Además, debido a que pueden usarse las válvulas de ventilación, algunos sistemas y métodos descritos en la presente descripción no requieren del uso de determinadas válvulas internas, que pueden ser problemáticas debido a, por ejemplo, su alto costo, complejidad en la fabricación, fragilidad, compatibilidad limitada con los sistemas de gases y líquidos y/o falta de fiabilidad en los sistemas de microfluidos.Advantageously, the vent valves can be operated without narrowing the cross section of the microfluidic channel on which they operate, as could be the case with certain prior art valves. Such a mode of operation can be effective in preventing leakage through the valve. Furthermore, because vent valves can be used, some systems and methods described in the present description do not require the use of certain internal valves, which can be problematic due to, for example, their high cost, complexity in manufacturing, brittleness. , limited compatibility with gas and liquid systems and / or unreliability in microfluidic systems.
Debe entenderse que, aunque se describen las válvulas de ventilación, pueden usarse otros tipos de mecanismos de válvula con los sistemas y métodos descritos en la presente descripción. Los ejemplos de un mecanismo de válvula que puede estar asociado operativamente con una válvula incluyen una válvula de diafragma, válvula de bola, válvula de compuerta, válvula de mariposa, válvula de globo, válvula de aguja, válvula de manguito, válvula de asiento o válvula de manguito. El mecanismo de válvula puede ser accionado por cualquier medio adecuado, que incluye un solenoide, un motor, manualmente, por accionamiento electrónico o por presión hidráulica/neumática. It should be understood that, although vent valves are described, other types of valve mechanisms can be used with the systems and methods described in the present description. Examples of a valve mechanism that may be operatively associated with a valve include a diaphragm valve, ball valve, gate valve, butterfly valve, globe valve, needle valve, pinch valve, poppet valve, or valve. sleeve. The valve mechanism can be actuated by any suitable means, including a solenoid, a motor, manually, by electronic actuation, or by hydraulic / pneumatic pressure.
Como se mencionó anteriormente, todos los líquidos en el casete (muestra y reactivos) pueden moverse al área de contención de los líquidos que puede incluir un material absorbente 717. En una modalidad, el material absorbente absorbe solo los líquidos de manera que los gases puedan fluir fuera del casete a través de la salida.As mentioned above, all the liquids in the cassette (sample and reagents) can be moved to the liquid containment area which may include a 717 absorbent material. In one embodiment, the absorbent material absorbs only the liquids so that the gases can flow out of the cassette through the outlet.
Puede usarse una variedad de técnicas de determinación (por ejemplo, medición, cuantificación, detección y calificación), por ejemplo, para analizar un componente de una muestra u otro componente o condición asociada con un sistema o casete de microfluidos descritos en la presente descripción. Las técnicas de determinación pueden incluir las técnicas de base óptica, tales como la transmisión de la luz, absorbancia de la luz, dispersión de la luz, reflexión de la luz y técnicas visuales. Las técnicas de determinación también pueden incluir las técnicas de luminiscencia, tales como la fotoluminiscencia (por ejemplo, fluorescencia), quimioluminiscencia, bioluminiscencia y/o electroquimioluminiscencia. En otras modalidades, las técnicas de determinación pueden medir la conductividad o la resistencia. Como tal, un analizador puede configurarse para incluir tal y otros sistemas de detección adecuados.A variety of determination techniques (eg, measurement, quantification, detection, and qualification) can be used, for example, to analyze a component of a sample or other component or condition associated with a microfluidic system or cassette described herein. Determination techniques can include optical-based techniques, such as light transmission, light absorbance, light scattering, light reflection, and visual techniques. Determination techniques can also include luminescence techniques, such as photoluminescence (eg, fluorescence), chemiluminescence, bioluminescence, and / or electrochemiluminescence. In other embodiments, determination techniques can measure conductivity or resistance. As such, an analyzer can be configured to include such and other suitable detection systems.
Las diferentes técnicas de detección óptica proporcionan una serie de opciones para determinar los resultados de la reacción (por ejemplo, un ensayo). En algunas modalidades, la medición de la transmisión o la absorbancia significa que la luz puede detectarse en la misma longitud de onda a la que se emite desde una fuente de luz. Aunque la fuente de luz puede ser una fuente de banda estrecha que emite en una sola longitud de onda, también puede ser una fuente de amplio espectro, que emite en un intervalo de longitudes de onda ya que muchos materiales opacos pueden bloquear efectivamente un amplio intervalo de longitudes de onda. En algunas modalidades, un sistema puede funcionar con un mínimo de dispositivos ópticos (por ejemplo, un detector óptico simplificado). Por ejemplo, el dispositivo de determinación puede estar libre de un fotomultiplicador, puede estar libre de un selector de longitud de onda, tales como una rejilla, prisma o filtro, puede estar libre de un dispositivo para dirigir o columnar la luz, tal como un columnador o puede estar libre de las ópticas de aumento (por ejemplo, los lentes). La eliminación o reducción de estas características puede resultar en un dispositivo más robusto y menos costoso. Different optical detection techniques provide a number of options for determining the results of the reaction (eg, an assay). In some embodiments, the measurement of transmission or absorbance means that light can be detected at the same wavelength as it is emitted from a light source. Although the light source can be a narrow-band source that emits in a single wavelength, it can also be a broad-spectrum source, emitting in a range of wavelengths since many opaque materials can effectively block a wide range. wavelengths. In some embodiments, a system can operate with a minimum of optical devices (eg, a simplified optical detector). For example, the determining device may be free of a photomultiplier, it may be free of a wavelength selector, such as a grating, prism, or filter, it may be free of a device for directing or columnar light, such as a columnator or it can be free of magnifying optics (for example, lenses). Eliminating or reducing these features can result in a more robust and less expensive device.
La Figura 12 ilustra un sistema óptico ilustrativo 800 que puede colocarse en la carcasa de un analizador. Como se muestra ilustrativamente en esta modalidad, el sistema óptico incluye al menos una primera fuente de luz 882 y un detector 884 separados de la primera fuente de luz. La primera fuente de luz 882 puede configurarse para pasar la luz a través de una primera región de análisis del casete cuando el casete se inserta en el analizador. El primer detector 884 puede colocarse frente a la primera fuente de luz 882 para detectar la cantidad de luz que pasa a través de la primera región de análisis del casete 520. Se apreciará que, en otras modalidades, el número de las fuentes de luz y detectores puede variar. Como se mencionó anteriormente, el casete 520 puede incluir una pluralidad de regiones de análisis 709 y el casete 520 puede colocarse dentro del analizador de manera que cada región de análisis se alinee con una fuente de luz y el detector correspondiente. En algunas modalidades, la fuente de luz incluye una abertura óptica que puede ayudar a dirigir la luz desde la fuente de luz a una región particular dentro de una región de análisis del casete.Figure 12 illustrates an illustrative optical system 800 that can be placed in an analyzer housing. As illustratively shown in this embodiment, the optical system includes at least a first light source 882 and a detector 884 separate from the first light source. The first light source 882 can be configured to pass light through a first analysis region of the cassette when the cassette is inserted into the analyzer. The first detector 884 can be positioned in front of the first light source 882 to detect the amount of light that passes through the first analysis region of the cassette 520. It will be appreciated that, in other embodiments, the number of light sources and detectors may vary. As mentioned above, cassette 520 can include a plurality of analysis regions 709 and cassette 520 can be positioned within the analyzer so that each analysis region aligns with a light source and corresponding detector. In some embodiments, the light source includes an optical aperture that can help direct light from the light source to a particular region within an analysis region of the cassette.
En una modalidad, las fuentes de luz son diodos emisores de luz (LED) o diodos láser. Por ejemplo, puede usarse un diodo láser semiconductor rojo InGaAlP que emite a 654 nm. También pueden usarse otras fuentes de luz. La fuente de luz puede colocarse dentro de un nido o carcasa. El nido o carcasa puede incluir una abertura estrecha o un tubo delgado que puede ayudar a colimar la luz. Las fuentes de luz pueden colocarse por encima de donde se inserta el casete en el analizador de manera que la fuente de luz brille hacia la superficie superior del casete. También son posibles otras configuraciones adecuadas de la fuente de luz con respecto al casete.In one embodiment, the light sources are light-emitting diodes (LEDs) or laser diodes. For example, an InGaAlP red semiconductor laser diode emitting at 654 nm can be used. Other light sources can also be used. The light source can be placed inside a nest or housing. The nest or shell may include a narrow opening or a thin tube that can help collimate the light. The light sources can be positioned above where the cassette is inserted into the analyzer so that the light source shines towards the top surface of the cassette. Other suitable configurations of the light source with respect to the cassette are also possible.
Se apreciará que la longitud de onda de las fuentes de luz puede variar. Por ejemplo, en una modalidad, la longitud de onda de la fuente de luz es aproximadamente 670 nm y en otra modalidad, la longitud de onda de la fuente de luz es aproximadamente 650 nm. Se apreciará que, en una modalidad, la longitud de onda de cada fuente de luz puede ser diferente de manera que cada región de análisis del casete reciba una longitud de onda de luz diferente. En otras modalidades, sin embargo, la longitud de onda de cada fuente de luz puede ser la misma, de manera que cada región de análisis del casete reciba la misma longitud de onda de luz. También son posibles las combinaciones de la misma y diferentes longitudes de onda de las fuentes de luz.It will be appreciated that the wavelength of the light sources can vary. For example, in one embodiment, the wavelength of the light source is approximately 670 nm and in another embodiment, the wavelength of the light source is approximately 650 nm. It will be appreciated that, in one embodiment, the wavelength of each light source may be different such that each analysis region of the cassette receives a different wavelength of light. In other embodiments, however, the wavelength of each light source may be the same, so that each analysis region of the cassette receives the same wavelength of light. Combinations of the same and different wavelengths of light sources are also possible.
Como se mencionó, un detector 884 puede estar separado y colocado más abajo de una fuente de luz 882 para detectar la cantidad de luz que pasa a través del casete. En una modalidad, uno o más de los detectores son fotodetectores (por ejemplo, fotodiodos). En determinadas modalidades, el fotodetector puede ser cualquier dispositivo adecuado capaz de detectar la transmisión de la luz emitida por la fuente de luz. Un tipo de fotodetector es un circuito integrado óptico (IC) que incluye un fotodiodo que tiene una sensibilidad máxima a 700 nm, un amplificador y un regulador de tensión. El detector puede colocarse dentro de un nido o carcasa que puede incluir una abertura estrecha o un tubo delgado para asegurar que solo se mida la luz del centro de la región de análisis 709 en el detector 884. Si la fuente de luz está modulada por pulsos, el fotodetector puede incluir un filtro para eliminar el efecto de la luz que no está en la frecuencia seleccionada. Cuando se detectan señales múltiples y vecinas al mismo tiempo, la fuente de luz usada para cada región de análisis (por ejemplo, región de detección) puede modularse a una frecuencia suficientemente diferente de la de su fuente de luz vecina. En esta configuración, cada detector puede configurarse (por ejemplo, mediante el uso de software) para seleccionar su fuente de luz atribuida, de esta manera se evita la luz interferente de los pares ópticos vecinos.As mentioned, a detector 884 can be spaced and positioned downstream of a light source 882 to detect the amount of light passing through the cassette. In one embodiment, one or more of the detectors are photodetectors (eg, photodiodes). In certain embodiments, the photodetector can be any suitable device capable of detecting the transmission of light emitted by the light source. One type of photodetector is an optical integrated circuit (IC) that includes a photodiode that has a maximum sensitivity at 700 nm, an amplifier, and a voltage regulator. The detector can be placed within a nest or housing that may include a narrow opening or a thin tube to ensure that only light from the center of the analysis region 709 is measured at the detector 884. If the light source is pulse modulated , the photodetector may include a filter to eliminate the effect of light that is not at the selected frequency. When multiple and neighboring signals are detected at the same time, the light source used for each analysis region (eg, detection region) can be modulated at a frequency sufficiently different from that of its neighboring light source. In this configuration, each detector can be configured (eg, through the use of software) to select its allocated light source, thereby avoiding interfering light from neighboring optical pairs.
El solicitante ha reconocido que la cantidad de luz transmitida a través de una región de análisis del casete puede usarse para determinar información no solo sobre la muestra, sino también información sobre los procesos específicos que ocurren en el sistema de fluidos del casete (por ejemplo, la mezcla de los reactivos, velocidad del flujo, etc.). En algunos casos, la medición de la luz a través de una región puede usarse como retroalimentación para controlar el flujo del fluido en el sistema. En determinadas modalidades, se puede determinar el control de calidad o anomalías en el funcionamiento del casete. Por ejemplo, la retroalimentación de una región de análisis a un sistema de control puede usarse para determinar las anomalías que han ocurrido en el sistema de microfluidos y el sistema de control puede enviar una señal a uno o más componentes para hacer que todo o porciones del sistema se apaguen. En consecuencia, la calidad de los procesos que se realizan en el sistema de microfluidos puede controlarse mediante el uso de los sistemas y métodos descritos en la presente descripción.Applicant has recognized that the amount of light transmitted through an analysis region of the cassette can be used to determine information not only about the sample, but also information about specific processes that occur in the cassette fluid system (e.g. reagent mixing, flow rate, etc.). In some cases, the measurement of light through a region can be used as feedback to control the flow of fluid in the system. In certain embodiments, quality control or malfunctions of the cassette can be determined. For example, feedback from an analysis region to a control system can be used to determine anomalies that have occurred in the microfluidic system, and the control system can send a signal to one or more components to make all or portions of the system to turn off. Consequently, the quality of the processes that are performed in the microfluidic system can be controlled by using the systems and methods described in the present description.
Debe reconocerse que un líquido transparente (tal como el agua) puede permitir que se transmita una gran cantidad de luz desde la fuente de luz 882, a través de la región de análisis 709 y al detector 884. El aire dentro de la región de análisis 709 puede conducir a que se transmita menos luz a través de la región de análisis 709 porque puede dispersarse más luz dentro del canal en comparación con cuando está presente un líquido transparente. Cuando una muestra de sangre está en una región de análisis 709, puede pasar una cantidad significativamente menor de luz a través del detector 884 debido a la dispersión de luz de las células sanguíneas y también debido a la absorbancia. En una modalidad, la plata se asocia con un componente de la muestra unido a una superficie dentro de la región de análisis y, a medida que la plata se acumula dentro de la región de análisis, se transmite cada vez menos luz a través de la región de análisis 709.It should be recognized that a clear liquid (such as water) can allow a large amount of light to be transmitted from the light source 882, through the analysis region 709 and to the detector 884. The air within the analysis region 709 can lead to less light being transmitted through the analysis region 709 because more light can be scattered within the channel compared to when a clear liquid is present. When a blood sample is in a test region 709, significantly less light can pass through detector 884 due to scattering of light from blood cells and also due to absorbance. In one embodiment, silver associates with a sample component bound to a surface within the test region, and as silver accumulates within the test region, less and less light is transmitted through the test region. analysis region 709.
Se reconoce que medir la cantidad de luz que se detecta en cada detector 884 permite a un usuario determinar qué reactivos están en una región de análisis particular 709 en un momento particular en el tiempo. También se reconoce que al medir la cantidad de luz que se detecta con cada detector 884, es posible medir la cantidad de plata depositada en cada región de análisis 709. Esta cantidad puede corresponder a la cantidad de analito capturado durante una reacción que, por lo tanto, puede proporcionar una medida de la concentración del analito en la muestra.It is recognized that measuring the amount of light that is detected by each detector 884 allows a user to determine which reagents are in a particular analysis region 709 at a particular point in time. It is also recognized that by measuring the amount of light that is detected with each detector 884, it is possible to measure the amount of silver deposited in each analysis region 709. This amount may correspond to the amount of analyte captured. during a reaction which, therefore, can provide a measure of the concentration of the analyte in the sample.
Como indicó anteriormente, el solicitante ha reconocido que el sistema óptico 880 puede usarse por una variedad de razones de control de calidad. Primero, el tiempo que tarda una muestra en alcanzar una región de análisis donde el sistema óptico detecta la luz que pasa a través de la región de análisis puede usarse para determinar si hay una fuga o una obstrucción en el sistema. Además, cuando se espera que la muestra tenga un determinado volumen, por ejemplo, aproximadamente 10 microlitros, existe un tiempo de flujo esperado que estaría asociado para que la muestra pase a través de los canales y de las regiones de análisis. Si la muestra cae fuera del tiempo de flujo esperado, podría ser una indicación de que no hay suficiente muestra para realizar el análisis y/o que se cargó el tipo de muestra incorrecto en el analizador. Adicionalmente, se puede determinar un intervalo esperado de resultados basado en el tipo de muestra (por ejemplo, suero, sangre, orina, etc.) y si la muestra está fuera del intervalo esperado, podría ser una indicación de un error.As noted above, Applicant has recognized that the 880 optical system can be used for a variety of quality control reasons. First, the time it takes for a sample to reach an analysis region where the optical system detects light passing through the analysis region can be used to determine if there is a leak or obstruction in the system. Also, when the sample is expected to have a certain volume, for example, about 10 microliters, there is an expected flow time that would be associated for the sample to pass through the channels and regions of analysis. If the sample falls outside the expected flow time, it could be an indication that there is not enough sample to run and / or that the wrong type of sample was loaded into the analyzer. Additionally, an expected range of results can be determined based on the type of sample (eg, serum, blood, urine, etc.) and if the sample is outside the expected range, it could be an indication of an error.
En una modalidad, el analizador incluye un sistema de regulación de la temperatura colocado dentro de la carcasa que puede configurarse para regular la temperatura dentro del analizador. Para determinados análisis de la muestra, es posible que la muestra deba mantenerse dentro de un determinado intervalo de temperatura. Por ejemplo, en una modalidad, es conveniente mantener la temperatura dentro del analizador a aproximadamente 37 °C. En consecuencia, en una modalidad, el sistema de regulación de la temperatura incluye un calentador configurado para calentar el casete. En una modalidad, el calentador es un calentador resistivo que puede colocarse en la parte inferior de donde se coloca el casete en el analizador. En una modalidad, el sistema de regulación de la temperatura también incluye un termistor para medir la temperatura del casete y puede proporcionarse un circuito controlador para controlar la temperatura.In one embodiment, the analyzer includes a temperature regulation system positioned within the housing that can be configured to regulate the temperature within the analyzer. For certain sample analyzes, the sample may need to be kept within a certain temperature range. For example, in one embodiment, it is convenient to maintain the temperature inside the analyzer at approximately 37 ° C. Accordingly, in one embodiment, the temperature regulation system includes a heater configured to heat the cassette. In one embodiment, the heater is a resistive heater that can be placed at the bottom of where the cassette is placed in the analyzer. In one embodiment, the temperature regulation system also includes a thermistor for measuring the temperature of the cassette and a controller circuit may be provided to control the temperature.
En una modalidad, el flujo pasivo de aire dentro del analizador puede actuar para enfriar el aire dentro del analizador si es necesario. Opcionalmente, puede proporcionarse un ventilador en el analizador para reducir la temperatura dentro del analizador. En algunas modalidades, el sistema de regulación de la temperatura puede incluir los calentadores termoeléctricos Peltier y/o los refrigeradores dentro del analizador.In one embodiment, the passive flow of air within the analyzer can act to cool the air within the analyzer if necessary. Optionally, a fan can be provided on the analyzer to reduce the temperature inside the analyzer. In some embodiments, the temperature regulation system may include Peltier thermoelectric heaters and / or coolers within the analyzer.
En determinadas modalidades, se usa un sistema de identificación que incluye uno o más identificadores y se asocia con uno o más componentes o materiales asociados con un casete y/o analizador. Los “identificadores”, como se describe con mayor detalle más abajo, pueden estar “codificados con” información (es decir, transportar o contener información, tal como mediante el uso de un dispositivo de transporte, almacenamiento, generación o transmisión de información, tal como una etiqueta de identificación por radiofrecuencia (RFID) o código de barras) sobre el componente, incluido el identificador o pueden no estar codificados con información sobre el componente, sino que solo pueden estar asociados con información que puede estar contenida en, por ejemplo, una base de datos en una computadora o en un medio legible por el ordenador (por ejemplo, información sobre un usuario y/o muestra a analizar). En el último caso, la detección de dicho identificador puede desencadenar la recuperación y el uso de la información asociada de la base de datos.In certain embodiments, an identification system is used that includes one or more identifiers and is associated with one or more components or materials associated with a cassette and / or analyzer. The "identifiers", as described in more detail below, may be "encoded with" information (ie, carry or contain information, such as through the use of an information transport, storage, generation or transmission device, such such as a radio frequency identification (RFID) tag or barcode) on the component, including the identifier or may not be encoded with information about the component, but may only be associated with information that may be contained in, for example, a database on a computer or on a computer-readable medium (for example, information about a user and / or sample to be analyzed). In the latter case, the detection of said identifier can trigger the recovery and use of the associated information from the database.
Los identificadores “codificados con” información sobre un componente no necesitan estar codificados necesariamente con un conjunto completo de información sobre el componente. Por ejemplo, en determinadas modalidades, un identificador puede estar codificado con información simplemente suficiente para permitir una identificación única del casete (por ejemplo, en relación con un número de serie, número de pieza, etc.), mientras que la información adicional relacionada con el casete (por ejemplo, el tipo, el uso (por ejemplo, el tipo de ensayo), la propiedad, la ubicación, la posición, la conectividad, el contenido, etc.) pueden almacenarse de forma remota y estar asociados únicamente con el identificador.Identifiers "encoded with" information about a component need not necessarily be encoded with a complete set of information about the component. For example, in certain embodiments, an identifier may be encoded with just enough information to allow unique identification of the cassette (e.g., in relation to a serial number, part number, etc.), while additional information related to cassette (e.g. type, usage (e.g. test type), ownership, location, position, connectivity, content, etc.) can be remotely stored and associated only with the identifier.
“Información sobre” o “información asociada con” un casete, material o componente, etc. es la información sobre la identidad, el posicionamiento o la ubicación del casete, material o componente o la identidad, posicionamiento o ubicación del contenido de un casete, material o componente y puede incluir adicionalmente la información relacionada con la naturaleza, estado o composición del casete, material, componente o contenido. La “información sobre” o la “información asociada con” un casete, material o componente o su contenido puede incluir la información que identifica el casete, material o componente o sus contenidos y distingue el casete, material, componente o sus contenidos de otros. Por ejemplo, “información sobre” o “información asociada con” un casete, material o componente o su contenido puede referirse a la información que indique el tipo o lo qué es el casete, material o componente o su contenido, dónde está o debería ubicarse, cómo está o debería colocarse, la función o propósito del casete, material o componente o su contenido, cómo el casete, material o componente o su contenido se conectará con otros componentes del sistema, el número de lote, origen, información de la calibración, fecha de vencimiento, destino, fabricante o propiedad del casete, material o componente o su contenido, el tipo de análisis/ensayo que se realizará en el casete, información sobre si el casete se ha usado/analizado, etc."Information about" or "information associated with" a cassette, material or component, etc. is the information about the identity, positioning or location of the cassette, material or component or the identity, positioning or location of the contents of a cassette, material or component and may additionally include information related to the nature, condition or composition of the cassette , material, component or content. "Information about" or "information associated with" a cassette, material or component or its contents may include information that identifies the cassette, material or component or its contents and distinguishes the cassette, material, component or its contents from others. For example, "information about" or "information associated with" a cassette, material or component or its contents may refer to information indicating the type or what the cassette, material or component is or its contents, where it is or should be located. , how it is or should be positioned, the function or purpose of the cassette, material or component or its contents, how the cassette, material or component or its contents will connect with other components of the system, the lot number, origin, calibration information , expiration date, destination, manufacturer or ownership of the cassette, material or component or its contents, the type of analysis / assay to be performed on the cassette, information on whether the cassette has been used / analyzed, etc.
Los ejemplos de los identificadores que pueden usarse en el contexto de la invención incluyen las etiquetas de identificación por radiofrecuencia (RFID), códigos de barras, números de serie, etiquetas de color, etiquetas fluorescentes u ópticas (por ejemplo, mediante el uso de puntos cuánticos), compuestos químicos, etiquetas de radio, etiquetas magnéticas, entre otras. Examples of identifiers that can be used in the context of the invention include radio frequency identification (RFID) tags, barcodes, serial numbers, color tags, fluorescent or optical tags (for example, by using dots quantum), chemical compounds, radio labels, magnetic labels, among others.
En una modalidad, un lector de identificación es un lector RFID configurado para leer un identificador RFID asociado con el casete. Por ejemplo, en una modalidad, el analizador incluye un módulo RFID y una antena que están configurados para leer la información del casete insertado en el analizador. En otra modalidad, el lector de identificación es un lector de código de barras configurado para leer un código de barras asociado con el casete. Una vez que se inserta el casete en el analizador, el lector de identificación puede leer la información del casete. El identificador en el casete puede incluir uno o más de los tipos de información, tales como tipo de casete, tipo de análisis/ensayo a realizar, número de lote, información sobre si el casete se ha usado/analizado y otra información descrita en la presente descripción. El lector también puede estar configurado para leer la información proporcionada con un grupo de casetes, tal como en una caja de casetes, tales como la información de la calibración, fecha de vencimiento y cualquier información adicional específica para ese lote. La información identificada puede mostrarse opcionalmente a un usuario, por ejemplo, para confirmar que se está realizando un casete y/o tipo de ensayo correcto.In one embodiment, an identification reader is an RFID reader configured to read an RFID identifier associated with the cassette. For example, in one embodiment, the analyzer includes an RFID module and an antenna that are configured to read information from the cassette inserted into the analyzer. In another embodiment, the identification reader is a barcode reader configured to read a barcode associated with the cassette. Once the cassette is inserted into the analyzer, the identification reader can read the information from the cassette. The identifier on the cassette may include one or more of the types of information, such as type of cassette, type of analysis / assay to be performed, lot number, information on whether the cassette has been used / analyzed, and other information described in the present description. The reader can also be configured to read information provided with a group of cassettes, such as in a cassette box, such as calibration information, expiration date, and any additional information specific to that lot. The identified information may optionally be displayed to a user, for example, to confirm that a correct cassette and / or type of assay is being performed.
En algunos casos, el lector de identificación puede integrarse con un sistema de control a través de trayectorias de comunicación. La comunicación entre los lectores de identificación y el sistema de control puede ocurrir a lo largo de una red cableada o puede transmitirse de forma inalámbrica. En una modalidad, el sistema de control se puede programar para reconocer un identificador específico (por ejemplo, de un casete asociado con la información relacionada con un tipo de casete, fabricante, ensayo a realizar, etc.) como indicación de que el casete está conectado o insertado adecuadamente dentro de un tipo particular de analizador.In some cases, the ID reader can be integrated with a control system through communication paths. Communication between the ID readers and the control system can occur over a wired network or it can be transmitted wirelessly. In one embodiment, the control system may be programmed to recognize a specific identifier (for example, of a cassette associated with information related to a cassette type, manufacturer, test to be performed, etc.) as an indication that the cassette is ready. properly connected or inserted into a particular type of analyzer.
En una modalidad, el identificador de un casete se asocia con la información predeterminada o programada contenida en una base de datos con respecto al uso del sistema o casete para un propósito, usuario o producto particular o con condiciones de reacción particulares, tipos de muestras, reactivos, usuarios y similares. Si se detecta un emparejamiento incorrecto o se ha desactivado un identificador, el proceso puede detenerse o el sistema puede dejar de funcionar hasta que el usuario haya sido notificado o después de que un usuario lo reconozca. La información de o asociada con un identificador puede, en algunas modalidades, almacenarse, por ejemplo, en la memoria del ordenador o en un medio legible por el ordenador, para futuras referencias y propósitos de mantenimiento de registros. Por ejemplo, determinados sistemas de control pueden emplear la información de o asociada con los identificadores para identificar qué componentes (por ejemplo, los casetes) o tipo de casetes se usaron en un análisis en particular, la fecha, hora y duración del uso, las condiciones de uso, etc. Esta información puede usarse, por ejemplo, para determinar si uno o más componentes del analizador deben limpiarse o reemplazarse. Opcionalmente, un sistema de control o cualquier otro sistema adecuado podría generar un informe a partir de la información recopilada, incluida la información codificada por o asociada con los identificadores, que puede usarse para proporcionar una prueba del cumplimiento de las normas reglamentarias o la verificación del control de calidad.In one embodiment, the identifier of a cassette is associated with predetermined or programmed information contained in a database regarding the use of the system or cassette for a particular purpose, user or product or with particular reaction conditions, sample types, reagents, users and the like. If a bad pairing is detected or a handle has been disabled, the process may stop or the system may stop working until the user has been notified or after a user acknowledges it. Information from or associated with an identifier may, in some embodiments, be stored, for example, in computer memory or on a computer-readable medium, for future reference and record-keeping purposes. For example, certain monitoring systems may use the information in or associated with the identifiers to identify which components (e.g. cassettes) or type of cassettes were used in a particular analysis, the date, time and duration of use, the terms of use, etc. This information can be used, for example, to determine if one or more components of the analyzer need to be cleaned or replaced. Optionally, a control system or any other suitable system could generate a report from the information collected, including information encoded by or associated with identifiers, which can be used to provide proof of compliance with regulatory standards or verification of the QA.
La información codificada en o asociada con un identificador también puede usarse, por ejemplo, para determinar si el componente asociado con el identificador (por ejemplo, un casete) es auténtico o falso. En algunas modalidades, la determinación de la presencia de un componente falsificado provoca el bloqueo del sistema. En un ejemplo, el identificador puede contener un código de identidad único. En este ejemplo, el software o analizador de control del proceso no permitiría el inicio del sistema (por ejemplo, el sistema puede estar deshabilitado) si se detecta un código de identidad extraño o no coincidente (o ningún código de identidad).Information encoded in or associated with an identifier can also be used, for example, to determine whether the component associated with the identifier (eg, a cassette) is authentic or false. In some embodiments, determining the presence of a counterfeit component causes the system to hang. In one example, the identifier may contain a unique identity code. In this example, the process control software or analyzer would not allow the system to start (for example, the system may be disabled) if a strange or mismatched identity code (or no identity code) is detected.
En determinadas modalidades, la información obtenida de un identificador o asociada con él puede usarse para verificar la identidad de un cliente a quien se vende el casete y/o analizador o para quien se va a realizar un proceso biológico, químico o farmacéutico. En algunos casos, la información obtenida de un identificador o asociada con él se usa como parte de un proceso de recopilación de datos para solucionar los problemas de un sistema. El identificador también puede contener o estar asociado con la información, tales como las historiales del lote, procesos de ensamblaje y diagramas de instrumentación (P e ID), historiales de resolución de problemas, entre otros. La resolución de los problemas de un sistema se puede lograr, en algunos casos, mediante acceso remoto o incluir el uso de un software de diagnóstico.In certain modalities, the information obtained from or associated with an identifier can be used to verify the identity of a customer to whom the cassette and / or analyzer is sold or for whom a biological, chemical or pharmaceutical process is to be carried out. In some cases, information obtained from or associated with an identifier is used as part of a data collection process to troubleshoot a system. The identifier can also contain or be associated with information, such as batch histories, assembly processes and instrumentation diagrams (P and ID), troubleshooting histories, among others. Troubleshooting a system can be accomplished, in some cases, through remote access or include the use of diagnostic software.
En una modalidad, el analizador incluye una interfaz del usuario, que puede colocarse dentro de la carcasa y configurarse para que un usuario introduzca la información en el analizador de muestras.In one embodiment, the analyzer includes a user interface, which can be placed within the housing and configured for a user to enter the information into the sample analyzer.
En una modalidad, la interfaz del usuario es una pantalla táctil.In one embodiment, the user interface is a touch screen.
La pantalla táctil puede guiar al usuario a través del funcionamiento del analizador, al proporcionar el texto y/o las instrucciones gráficas para el uso del analizador. La interfaz del usuario de la pantalla táctil puede, por ejemplo, guiar al usuario para que inserte el casete en el analizador. Luego, puede guiar al usuario para que ingrese el nombre del paciente u otra fuente/número de identificación del paciente en el analizador (por ejemplo, la edad, los resultados de un examen DRE, etc.). Se apreciará que la información del paciente, tales como el nombre, la fecha de nacimiento y/o el número de identificación del paciente, se puede introducir en la interfaz del usuario de la pantalla táctil para identificar al paciente. La pantalla táctil puede indicar la cantidad de tiempo que queda para completar el análisis de la muestra. La interfaz del usuario de la pantalla táctil puede luego ilustrar los resultados del análisis de la muestra junto con el nombre del paciente u otra información de identificación.The touch screen can guide the user through the operation of the analyzer by providing text and / or graphical instructions for using the analyzer. The touch screen user interface can, for example, guide the user to insert the cassette into the analyzer. You can then guide the user to enter the patient's name or other source / patient identification number into the analyzer (eg age, DRE test results, etc.). It will be appreciated that patient information, such as the patient's name, date of birth, and / or identification number, can be entered into the touch screen user interface to identify the patient. The touch screen can indicate the amount of time left to complete the analysis of the sample. The touch screen user interface can then illustrate the sample analysis results along with the patient's name or other identifying information.
En otra modalidad, la interfaz del usuario puede configurarse de manera diferente, tales como con una pantalla LCD y un solo botón para desplazarse por el menú. En otra modalidad, la interfaz del usuario puede incluir simplemente un botón de inicio para activar el analizador. En otras modalidades, la interfaz del usuario de dispositivos independientes separados (tales como un teléfono inteligente o una computadora móvil) puede usarse para interactuar con el analizador.In another embodiment, the user interface can be configured differently, such as with an LCD screen and a single button for scrolling through the menu. In another embodiment, the user interface may simply include a start button to activate the analyzer. In other embodiments, the user interface of separate independent devices (such as a smartphone or a mobile computer) can be used to interact with the analyzer.
El analizador descrito anteriormente puede usarse de diversas formas para procesar y analizar una muestra colocada dentro del analizador. En una modalidad particular, una vez que un componente mecánico configurado para interactuar con el casete indica que el casete está correctamente cargado en el analizador, el lector de identificación lee e identifica la información asociada con el casete. El analizador puede configurarse para comparar la información con los datos almacenados en un sistema de control para asegurar que tiene información de la calibración para esta muestra en particular. En el caso de que el analizador no tenga la información adecuada de la calibración, el analizador puede generar una solicitud al usuario para cargar la información específica necesaria. El analizador también se puede configurar para revisar la información de la fecha de vencimiento asociada con el casete y cancelar el análisis si la fecha de vencimiento ha pasado.The analyzer described above can be used in a number of ways to process and analyze a sample placed within the analyzer. In a particular embodiment, once a mechanical component configured to interact with the cassette indicates that the cassette is correctly loaded into the analyzer, the identification reader reads and identifies the information associated with the cassette. The analyzer can be configured to compare the information with the data stored in a control system to ensure that it has calibration information for this particular sample. In the event that the analyzer does not have the proper calibration information, the analyzer can generate a request to the user to load the specific information needed. The analyzer can also be configured to review the expiration date information associated with the cassette and cancel the analysis if the expiration date has passed.
En una modalidad, una vez que el analizador ha determinado que se puede analizar el casete, se puede configurar una fuente de flujo del fluido, tal como el colector de vacío para entrar en contacto con el casete para asegurar un sello hermético alrededor del puerto de vacío y los puertos de ventilación. En una modalidad, el sistema óptico puede tomar medidas iniciales para obtener lecturas de referencia. Estas lecturas de referencia pueden tomarse tanto con las fuentes de luz activadas como desactivadas.In one embodiment, once the analyzer has determined that the cassette can be analyzed, a source of fluid flow, such as the vacuum manifold, can be configured to contact the cassette to ensure a tight seal around the port of fluid. vacuum and vent ports. In one embodiment, the optical system can take initial measurements to obtain baseline readings. These reference readings can be taken with both the light sources on and off.
Para iniciar el movimiento de la muestra, puede activarse el sistema de vacío, lo que puede cambiar rápidamente la presión dentro de uno o más canales (por ejemplo, reducirse a aproximadamente -30 kPa). Esta reducción de la presión dentro del canal puede conducir la muestra al interior de un canal y a través de cada una de las regiones de análisis 709A-709D (véase la Figura 10). Una vez que la muestra alcanza la región de análisis final 709D, la muestra puede continuar fluyendo hacia la región de contención de líquido 717.To initiate the movement of the sample, the vacuum system can be activated, which can rapidly change the pressure within one or more channels (eg, reduced to approximately -30 kPa). This pressure reduction within the channel can lead the sample into a channel and through each of the analysis regions 709A-709D (see Figure 10). Once the sample reaches the final analysis region 709D, the sample can continue to flow into the liquid containment region 717.
En un conjunto particular de modalidades, el analizador de muestras de microfluidos se usa para medir el nivel del iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 en una muestra de sangre. En algunas modalidades, pueden usarse tres, cuatro, cinco, seis o más regiones de análisis (por ejemplo, las regiones de análisis 709A-709D) para analizar la muestra. Por ejemplo, en una primera región de análisis, las paredes del canal pueden bloquearse con una proteína de bloqueo (tal como la albúmina de suero bovino), de manera que poca o ninguna proteína en la muestra de sangre se adhiera a las paredes de la región de análisis (excepto quizás alguna unión no específica que puede ser eliminada por lavado). Esta primera región de análisis puede actuar como control negativo.In a particular set of modalities, the microfluidic sample analyzer is used to measure the level of iPSA, fPSA, tPSA, and / or hK2 in a blood sample. In some embodiments, three, four, five, six, or more analysis regions (eg, analysis regions 709A-709D) can be used to analyze the sample. For example, in a first test region, the channel walls can be blocked with a blocking protein (such as bovine serum albumin), so that little or no protein in the blood sample adheres to the walls of the channel. analysis region (except perhaps some non-specific binding which can be washed away). This first test region can act as a negative control.
En una segunda región de análisis, las paredes del canal pueden recubrirse con una gran cantidad predeterminada de un antígeno específico de la próstata (PSA) para actuar como un control alto o positivo. A medida que la muestra de sangre pasa por la segunda región de análisis, es posible que poca o ninguna proteína del PSA en la sangre se adhiera a las paredes del canal. Los anticuerpos de detección conjugados con oro en la muestra pueden disolverse desde el interior del tubo conector de fluidos 722 o pueden fluir desde cualquier otra ubicación adecuada. Es posible que estos anticuerpos aún no estén unidos al PSA en la muestra y, por lo tanto, pueden unirse al PSA en las paredes del canal para actuar como un control alto o positivo.In a second region of analysis, the channel walls can be coated with a large predetermined amount of a prostate specific antigen (PSA) to act as a high or positive control. As the blood sample passes through the second test region, little or no PSA protein in the blood may adhere to the channel walls. The gold-conjugated detection antibodies in the sample can be dissolved from within the fluid connector tube 722 or can flow from any other suitable location. These antibodies may not yet be bound to PSA in the sample and therefore can bind to PSA on the channel walls to act as a high or positive control.
En una tercera región de análisis, las paredes del canal pueden recubrirse con un anticuerpo de captura para el iPSA (por ejemplo, un anticuerpo antiiPSA), que puede unirse a un epítopo diferente en la proteína PSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la tercera región de análisis, las proteínas iPSA en la muestra de sangre pueden unirse al anticuerpo antiiPSA de una manera proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.In a third region of analysis, the channel walls can be coated with a capture antibody to iPSA (eg, an antiiPSA antibody), which can bind to a different epitope on the PSA protein than the gold-conjugated signal antibody. As the blood sample flows through the third test region, the iPSA proteins in the blood sample can bind to the antiiPSA antibody in a manner proportional to the concentration of these proteins in the blood.
En una cuarta región de análisis, las paredes del canal pueden recubrirse con un anticuerpo de captura para el fPSA (por ejemplo, un anticuerpo antifPSA), que puede unirse a un epítopo diferente en la proteína PSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la cuarta región de análisis, las proteínas fPSA en la muestra de sangre pueden unirse al anticuerpo antifPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.In a fourth analysis region, the channel walls can be coated with a capture antibody to the fPSA (eg, an antifPSA antibody), which can bind to a different epitope on the PSA protein than the gold-conjugated signal antibody. As the blood sample flows through the fourth test region, the fPSA proteins in the blood sample can bind to the antifPSA antibody in a way that is proportional to the concentration of these proteins in the blood.
En una quinta región de análisis, las paredes del canal pueden recubrirse con un anticuerpo de captura para el tPSA (por ejemplo, un anticuerpo antitPSA), que puede unirse a un epítopo diferente en la proteína PSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la quinta región de análisis, las proteínas tPSA en la muestra de sangre pueden unirse al anticuerpo antitPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. In a fifth analysis region, the channel walls can be coated with a capture antibody to tPSA (eg, an anti-tPSA antibody), which can bind to a different epitope on the PSA protein than the gold-conjugated signal antibody. As the blood sample flows through the fifth test region, the tPSA proteins in the blood sample can bind to the anti-tPSA antibody in a way that is proportional to the concentration of these proteins in the blood.
Opcionalmente, en una sexta región de análisis, las paredes del canal pueden recubrirse con un anticuerpo de captura para la hK2 (por ejemplo, un anticuerpo antihK2), que puede unirse a un epítopo diferente en la proteína que el anticuerpo señal conjugado con oro. A medida que la muestra de sangre fluye a través de la sexta región de análisis, las proteínas hK2 en la muestra de sangre pueden unirse al anticuerpo antihK2 de una manera proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre.Optionally, in a sixth analysis region, the channel walls can be coated with a capture antibody to hK2 (eg, an anti-hK2 antibody), which can bind to a different epitope on the protein than the gold-conjugated signal antibody. As the blood sample flows through the sixth test region, the hK2 proteins in the blood sample can bind to the anti-hK2 antibody in a manner proportional to the concentration of these proteins in the blood.
Puede usarse un anticuerpo de detección, tal como un anticuerpo marcado con oro que sea antiPSA y antihK2 para detectar cada uno de entre el iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2. En otras modalidades, sin embargo, puede usarse una mezcla de los anticuerpos marcados con oro, tales como un anticuerpo antihK2 marcado con oro, un anticuerpo antiPSA marcado con oro y/o un anticuerpo antiiPSA marcado con oro para la detección. En algunas modalidades, los anticuerpos de detección conjugados con oro en la muestra pueden disolverse desde el interior del tubo conector de fluidos 722 o pueden fluir desde cualquier otra ubicación adecuada.A detection antibody, such as a gold-labeled antibody that is antiPSA and antihK2, can be used to detect each of iPSA, fPSA, tPSA and / or hK2. In other embodiments, however, a mixture of the gold-labeled antibodies, such as a gold-labeled antihK2 antibody, a gold-labeled antiPSA antibody, and / or a gold-labeled antiiPSA antibody can be used for detection. In some embodiments, the gold-conjugated detection antibodies in the sample may dissolve from within the fluid connector tube 722 or may flow from any other suitable location.
En algunos casos, las mediciones de una región que analiza el puede usarse no solo para determinar la concentración de un analito en una muestra, sino también como control. Por ejemplo, se puede establecer una medición de umbral en una fase temprana de la amplificación. Las mediciones por encima de este valor (o más abajo de este valor) pueden indicar que la concentración del analito está fuera del intervalo deseado para el ensayo. Esta técnica puede usarse para identificar, por ejemplo, si se está produciendo un Efecto de Gancho por Dosis Alta durante el análisis, es decir, cuando una concentración muy alta del analito da una lectura artificialmente baja.In some cases, measurements of a region that the analyte analyzes can be used not only to determine the concentration of an analyte in a sample, but also as a control. For example, a threshold measurement can be established early in amplification. Measurements above this value (or below this value) may indicate that the analyte concentration is outside the desired range for the assay. This technique can be used to identify, for example, if a High Dose Hook Effect is occurring during analysis, that is, when a very high concentration of the analyte gives an artificially low reading.
En otras modalidades, pueden proporcionarse diferentes números de regiones de análisis y un análisis puede incluir opcionalmente más de una región de análisis que realmente prueba la muestra. Pueden usarse regiones de análisis adicionales para medir los analitos adicionales de modo que el sistema pueda realizar ensayos multiplex simultáneamente con una sola muestra.In other embodiments, different numbers of test regions may be provided and a test can optionally include more than one test region that actually tests the sample. Additional analysis regions can be used to measure additional analytes so that the system can simultaneously multiplex assays on a single sample.
En una modalidad particular, se necesitan aproximadamente ocho minutos para que una muestra de sangre de un microlitro fluya a través de las cuatro regiones de análisis. El inicio de este análisis se puede calcular cuando la presión dentro del canal es de aproximadamente -30 kPa. Durante este tiempo, el sistema óptico mide la transmisión de luz para cada región de análisis y, en una modalidad, estos datos pueden transmitirse a un sistema de control aproximadamente cada 0,1 segundos. Mediante el uso de los valores de referencia, estas medidas se pueden convertir mediante el uso de las siguientes fórmulas:In a particular embodiment, it takes approximately eight minutes for a one microliter blood sample to flow through the four test regions. The start of this analysis can be calculated when the pressure inside the channel is approximately -30 kPa. During this time, the optical system measures the light transmission for each analysis region and, in one embodiment, this data can be transmitted to a control system approximately every 0.1 second. By using the reference values, these measures can be converted by using the following formulas:
Transmisión = (1-ld)/(lr-ld) (1)Transmission = (1-ld) / (lr-ld) (1)
donde:where:
l = la intensidad de la luz transmitida a través de una región de análisis en un momento dadol = the intensity of light transmitted through an analysis region at a given time
Id = la intensidad de la luz transmitida a través de una región de análisis con la fuente de luz apagadaId = the intensity of light transmitted through an analysis region with the light source turned off
lr = una intensidad de referencia (es decir, la intensidad de la luz transmitida en una región de análisis con la fuente de luz activada o antes del inicio de un análisis cuando solo hay aire en el canallr = a baseline intensity (i.e. the intensity of transmitted light in an analysis region with the light source activated or before the start of an analysis when there is only air in the channel
yand
Densidad Óptica = -log(T ransmisión) (2)Optical Density = -log (T ransmission) (2)
Por lo tanto, mediante el uso de estas fórmulas, se puede calcular la densidad óptica en una región de análisis. La Figura 13 es un diagrama de bloques 900 que ilustra cómo un sistema de control 550 (véase la Figura 12) puede asociarse operativamente con una variedad de componentes diferentes de acuerdo con una modalidad. Los sistemas de control descritos en la presente descripción se pueden implementar de numerosas formas, tales como con hardware o microprograma dedicado, mediante el uso de un procesador que se programa mediante el uso de un microcódigo o software para realizar las funciones enumeradas anteriormente o cualquier combinación adecuada de los anteriores. Un sistema de control puede controlar una o más operaciones de un solo análisis (por ejemplo, para una reacción biológica, bioquímica o química) o de análisis múltiples (separados o interconectados). Por ejemplo, el sistema de control puede colocarse dentro de la carcasa del analizador y puede configurarse para comunicarse con un lector de identificación, la interfaz del usuario, la fuente de flujo del fluido, el sistema óptico y/o el sistema de regulación de la temperatura para analizar una muestra en el casete.Therefore, by using these formulas, the optical density in an analysis region can be calculated. Figure 13 is a block diagram 900 illustrating how a control system 550 (see Figure 12) can be operatively associated with a variety of different components in accordance with one embodiment. The control systems described in the present description can be implemented in numerous ways, such as with dedicated hardware or firmware, through the use of a processor that is programmed through the use of microcode or software to perform the functions listed above or any combination. adequate of the above. A control system can control one or more operations of a single test (for example, for a biological, biochemical or chemical reaction) or of multiple tests (separate or interconnected). For example, the control system can be placed within the analyzer housing and can be configured to communicate with an identification reader, user interface, fluid flow source, optical system and / or regulation system. temperature to analyze a sample in the cassette.
En una modalidad, el sistema de control incluye al menos dos procesadores, incluido un procesador en tiempo real que controla y monitorea todos los subsistemas que interactúan directamente con el casete. En una modalidad, en un intervalo de tiempo particular (por ejemplo, cada 0,1 segundos), este procesador se comunica con un segundo procesador de nivel superior que se comunica con el usuario a través de la interfaz del usuario y/o el subsistema de comunicación (discutido más abajo) y dirige la operación del analizador (por ejemplo, determina cuándo comenzar a analizar una muestra e interpreta los resultados). En una modalidad, la comunicación entre estos dos procesadores se produce a través de un bus de comunicación en serie. Se apreciará que, en otra modalidad, el analizador puede incluir solo un procesador o más de dos procesadores.In one embodiment, the control system includes at least two processors, including a real-time processor that controls and monitors all subsystems that directly interact with the cassette. In one embodiment, at a particular time interval (eg, every 0.1 seconds), this processor communicates with a second higher-level processor that communicates with the user through the user interface and / or the subsystem. communication (discussed below) and directs the operation of the analyzer (for example, determines when to start analyzing a sample and interprets the results). In one embodiment, the communication between these two processors occurs through a serial communication bus. It will be appreciated that, in another embodiment, the analyzer may include only one processor or more than two processors.
En una modalidad, el analizador es capaz de interactuar con los dispositivos externos y puede, por ejemplo, incluir los puertos para la conexión con una o más unidades de comunicación externas. La comunicación externa se puede lograr, por ejemplo, mediante comunicación USB. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 13, el analizador puede enviar los resultados de un análisis de la muestra a una impresora USB 901 o a una computadora 902. Adicionalmente, el flujo de datos producido por el procesador en tiempo real puede enviarse a una computadora o un lápiz de memoria USB 904. En algunas modalidades, una computadora también puede controlar directamente el analizador a través de una conexión USB. Además, hay otros tipos de opciones de comunicación disponibles. Por ejemplo, la comunicación Ethernet, Bluetooth y/o WI-FI con el analizador se puede establecer a través del procesador.In one embodiment, the analyzer is capable of interacting with external devices and may, for example, include ports for connection to one or more external communication units. External communication can be achieved, for example, by USB communication. For example, as shown in Figure 13, the analyzer can send the results of a sample analysis to a USB printer 901 or a computer 902. Additionally, the data stream produced by the real-time processor can be sent to a computer or 904 USB memory stick. In some modes, a computer can also directly control the analyzer through a USB connection. In addition, there are other types of communication options available. For example, Ethernet, Bluetooth and / or WI-FI communication with the analyzer can be established through the processor.
Los métodos de cálculo, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas y elementos del sistema descritos en la presente descripción pueden implementarse mediante el uso de un sistema de control implementado por el ordenador, tal como las diversas modalidades de los sistemas implementados por el ordenador que se describen más abajo.The calculation methods, steps, simulations, algorithms, systems, and system elements described in the present description can be implemented through the use of a computer-implemented control system, such as the various modalities of computer-implemented systems that are used. described below.
El sistema de control implementado por el ordenador puede ser parte o acoplado en asociación operativa con un analizador de muestras y, en algunas modalidades, configurarse y/o programarse para controlar y ajustar los parámetros operativos del analizador de muestras, así como también analizar y calcular los valores, como se describió anteriormente. En algunas modalidades, el sistema de control implementado por el ordenador puede enviar y recibir las señales de referencia para establecer y/o controlar los parámetros de operación del analizador de muestras y, opcionalmente, otro aparato del sistema. En otras modalidades, el sistema implementado por el ordenador puede estar separado y/o ubicado de forma remota con respecto al analizador de muestras y puede configurarse para recibir los datos de uno o más aparatos analizadores de muestras remotos a través de medios indirectos y/o portátiles, tales como los dispositivos portátiles de almacenamiento de datos electrónicos, tales como los discos magnéticos o mediante la comunicación a través de una red informática, tales como la Internet o una intranet local.The computer-implemented control system may be part or coupled in operative association with a sample analyzer and, in some embodiments, configured and / or programmed to control and adjust the operational parameters of the sample analyzer, as well as analyze and calculate values, as described above. In some embodiments, the computer-implemented control system can send and receive the reference signals to set and / or control the operating parameters of the sample analyzer and, optionally, other apparatus in the system. In other embodiments, the computer-implemented system may be remote and / or located remotely from the sample analyzer and may be configured to receive data from one or more remote sample analyzer apparatus through indirect means and / or portable, such as portable electronic data storage devices, such as magnetic disks, or by communicating over a computer network, such as the Internet or a local intranet.
El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir varios componentes y circuitos conocidos, que incluyen una unidad de procesamiento (es decir, un procesador), un sistema de memoria, los dispositivos y las interfaces de entrada y salida (por ejemplo, un mecanismo de interconexión), así como también otros componentes, tales como la circuitería de transporte (por ejemplo, uno o más buses), un subsistema de entrada/salida (I/O) de datos de audio y video, hardware de propósito especial, así como también otros componentes y circuitería, como se describe más abajo con más detalle. Además, el sistema informático puede ser un sistema informático multiprocesador o puede incluir varias computadoras conectados a través de una red informática.The control system implemented by the computer may include various known components and circuits, including a processing unit (i.e., a processor), a memory system, the input and output devices and interfaces (e.g., a mechanism). interconnect), as well as other components, such as transport circuitry (for example, one or more buses), an input / output (I / O) subsystem of audio and video data, special-purpose hardware, as well as well as other components and circuitry, as described in more detail below. Furthermore, the computer system may be a multiprocessor computer system or it may include several computers connected through a computer network.
El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir un procesador, por ejemplo, un procesador disponible comercialmente, tales como uno de la serie x86, los procesadores Celeron y Pentium, disponibles de Intel, los dispositivos similares de AMD y Cyrix, los microprocesadores de la serie 680X0 disponibles de Motorola, el microprocesador PowerPC de IBM y los procesadores a Rm . Muchos otros procesadores están disponibles.The control system implemented by the computer may include a processor, for example, a commercially available processor, such as one of the x86 series, Celeron and Pentium processors, available from Intel, similar devices from AMD and Cyrix, microprocessors from the 680X0 series available from Motorola, the IBM PowerPC microprocessor and Rm processors. Many other processors are available.
Un procesador típicamente ejecuta un programa llamado sistema operativo, del cual WindowsNT, Windows95 o 98, Windows 7, Windows 8, UNIX, Linux, DOS, VMS, MacOS y OSX e iOS son ejemplos, que controla la ejecución de otros programas del ordenador y proporciona programación, depuración, control de entrada/salida, contabilidad, compilación, asignación de almacenamiento, gestión de datos y gestión de memoria, control de las comunicaciones y los servicios relacionados. El procesador y el sistema operativo juntos definen una plataforma informática para la que se escriben los programas de aplicación en lenguajes de programación de alto nivel.A processor typically runs a program called an operating system, of which WindowsNT, Windows95 or 98, Windows 7, Windows 8, UNIX, Linux, DOS, VMS, MacOS and OSX and iOS are examples, which controls the execution of other programs on the computer and provides programming, debugging, input / output control, accounting, compilation, storage allocation, data management and memory management, communications control, and related services. The processor and the operating system together define a computing platform for which application programs in high-level programming languages are written.
El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir un sistema de memoria, que típicamente incluye un medio de grabación no volátil legible y escribible por el ordenador, del cual son ejemplos un disco magnético, un disco óptico, una memoria flash y una cinta. Un medio de grabación de este tipo puede ser extraíble, por ejemplo, un disquete, un CD de lectura/escritura o un lápiz de memoria o puede ser permanente, por ejemplo, un disco duro. Un medio de grabación de este tipo almacena las señales, típicamente en forma binaria (es decir, una forma interpretada como una secuencia de uno y ceros). Un disco (por ejemplo, magnético u óptico) tiene una serie de pistas, en las que se pueden almacenar tales señales, típicamente en forma binaria, es decir, una forma interpretada como una secuencia de unos y ceros. Tales señales pueden definir un programa de software, por ejemplo, un programa de aplicación, para ser ejecutado por el microprocesador o la información para ser procesada por el programa de aplicación.The computer implemented control system may include a memory system, typically including a computer-readable and writable non-volatile recording medium, examples of which are a magnetic disk, an optical disk, a flash memory, and a tape. Such a recording medium can be removable, for example a floppy disk, a read / write CD or a memory stick, or it can be permanent, for example a hard disk. Such a recording medium stores the signals, typically in binary form (ie, a form interpreted as a sequence of ones and zeros). A disk (eg magnetic or optical) has a series of tracks, on which such signals can be stored, typically in binary form, that is, a form interpreted as a sequence of ones and zeros. Such signals can define a software program, for example an application program, to be executed by the microprocessor or information to be processed by the application program.
El sistema de memoria del sistema de control implementado por el ordenador también puede incluir un elemento de memoria de circuito integrado, que típicamente es una memoria volátil de acceso aleatorio, tales como una memoria dinámica de acceso aleatorio (DRAM) o una memoria estática (SRAM). Típicamente, en funcionamiento, el procesador hace que los programas y los datos se lean desde el medio de grabación no volátil en el elemento de memoria del circuito integrado, lo que típicamente permite un acceso más rápido a las instrucciones y datos del programa por parte del procesador que el medio de grabación no volátil.The memory system of the control system implemented by the computer may also include an integrated circuit memory element, which is typically volatile random access memory, such as dynamic random access memory (DRAM) or static memory (SRAM). ). Typically, in operation, the processor causes programs and data to be read from the non-volatile recording medium in the control element. integrated circuit memory, which typically allows faster access to program instructions and data by the processor than non-volatile recording medium.
El procesador generalmente manipula los datos dentro del elemento de memoria del circuito integrado de acuerdo con las instrucciones del programa y luego copia los datos manipulados al medio de grabación no volátil después de que se completa el procesamiento. Se conocen diversos mecanismos para gestionar el movimiento de los datos entre el medio de grabación no volátil y el elemento de memoria del circuito integrado.The processor generally manipulates the data within the memory element of the integrated circuit in accordance with the instructions of the program and then copies the manipulated data to the non-volatile recording medium after the processing is complete. Various mechanisms are known to manage the movement of data between the non-volatile recording medium and the memory element of the integrated circuit.
Al menos parte de tal sistema de memoria descrito anteriormente puede usarse para almacenar una o más estructuras de datos (por ejemplo, tablas de consulta) o ecuaciones descritas anteriormente. Por ejemplo, al menos parte del medio de grabación no volátil puede almacenar al menos parte de una base de datos que incluye una o más de tales estructuras de datos. Tal base de datos puede ser cualquiera de una variedad de tipos de bases de datos, por ejemplo, un sistema de archivos que incluye una o más estructuras de datos de archivos planos donde los datos se organizan en unidades de datos separadas por delimitadores, una base de datos relacional donde los datos se organizan en unidades de datos almacenados en tablas, una base de datos orientada a objetos donde los datos se organizan en unidades de datos almacenadas como objetos, otro tipo de base de datos o cualquier combinación de los mismos.At least part of such memory system described above can be used to store one or more data structures (eg, look-up tables) or equations described above. For example, at least part of the non-volatile recording medium can store at least part of a database that includes one or more such data structures. Such a database can be any of a variety of database types, for example, a file system that includes one or more flat file data structures where the data is organized in data units separated by delimiters, a database relational data where data is organized into data units stored in tables, an object-oriented database where data is organized into data units stored as objects, another type of database, or any combination thereof.
El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir un subsistema de I/O de datos de audio y video. Una porción de audio del subsistema puede incluir un convertidor de analógico a digital (A/D), que recibe la información de audio analógica y la convierte en información digital. La información digital se puede comprimir mediante el uso de los sistemas de compresión conocidos para su almacenamiento en el disco duro para usar en otro momento. Una porción de video típica del subsistema de I/O puede incluir un compresor/descompresor de imágenes de video, muchos de los cuales son conocidos en la técnica. Tales compresores/descompresores convierten la información analógica de video en información digital comprimida y viceversa. La información digital comprimida puede almacenarse en el disco duro para su uso posterior.The computer implemented control system may include an audio and video data I / O subsystem. An audio portion of the subsystem may include an analog-to-digital (A / D) converter, which receives the analog audio information and converts it to digital information. Digital information can be compressed using known compression systems for storage on the hard drive for use at a later time. A typical video portion of the I / O subsystem may include a video image compressor / decompressor, many of which are known in the art. Such compressors / decompressors convert analog video information into compressed digital information and vice versa. The compressed digital information can be stored on the hard drive for later use.
El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir uno o más dispositivos de salida. Los dispositivos de salida de ejemplo incluyen una pantalla de tubo de rayos catódicos (CRT), las pantallas de cristal líquido (LCD) y otros dispositivos de salida de video, impresoras, dispositivos de comunicación, tales como un módem o interfaz de red, dispositivos de almacenamiento, tales como un disco o cinta y los dispositivos de salida de audio, tales como un altavoz.The computer implemented control system may include one or more output devices. Example output devices include a cathode ray tube (CRT) display, liquid crystal displays (LCD) and other video output devices, printers, communication devices, such as a modem or network interface, devices storage, such as a disk or tape, and audio output devices, such as a speaker.
El sistema de control implementado por el ordenador también puede incluir uno o más dispositivos de entrada. Los dispositivos de entrada de ejemplo incluyen un teclado, teclado numérico, control del cursor, mouse, lápiz y tableta, dispositivos de comunicación, tales como los descritos anteriormente y dispositivos de entrada de datos, tales como los sensores y los dispositivos de captura de audio y video.The control system implemented by the computer may also include one or more input devices. Example input devices include a keyboard, keypad, cursor control, mouse, pen, and tablet, communication devices, such as those described above, and data input devices, such as sensors and audio capture devices. and video.
Se apreciará que pueden usarse uno o más de cualquier tipo de sistema de control implementado por el ordenador para implementar diversas modalidades descritas en la presente descripción. Los aspectos de la invención pueden implementarse en el hardware, software o microprograma o cualquier combinación de estos. El sistema de control implementado por el ordenador puede incluir un hardware de propósito especial especialmente programado, por ejemplo, un circuito integrado de aplicación específica (ASIC). Tal hardware de propósito especial puede configurarse para implementar uno o más de los métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas y elementos del sistema descritos anteriormente como parte del sistema de control implementado por el ordenador descrito anteriormente o como un componente independiente.It will be appreciated that one or more of any type of computer implemented control system can be used to implement various modalities described in the present disclosure. Aspects of the invention can be implemented in hardware, software, or firmware or any combination of these. The computer implemented control system may include specially programmed special purpose hardware, for example, an application specific integrated circuit (ASIC). Such special purpose hardware may be configured to implement one or more of the methods, steps, simulations, algorithms, systems, and system elements described above as part of the computer-implemented control system described above or as a separate component.
El sistema de control implementado por el ordenador y los componentes del mismo pueden ser programables mediante el uso de cualquiera de una variedad de uno o más lenguajes de programación de computadora adecuados. Tales lenguajes pueden incluir los lenguajes de programación procedimental, por ejemplo, C, Pascal, Fortran y BASIC, lenguajes orientados a objetos, por ejemplo, C++, Java y Eiffel y otros lenguajes, tal como un lenguaje de secuencia de comandos o incluso un lenguaje de ensamble.The computer implemented control system and components thereof may be programmable through the use of any of a variety of one or more suitable computer programming languages. Such languages may include procedural programming languages, for example, C, Pascal, Fortran, and BASIC, object-oriented languages, for example, C ++, Java, and Eiffel, and other languages, such as a scripting language or even a language. assembly.
Los métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas y elementos del sistema pueden implementarse mediante el uso de cualquiera de una variedad de lenguajes de programación adecuados, incluidos lenguajes de programación de procedimientos, lenguajes de programación orientados a objetos, otros lenguajes y sus combinaciones, que pueden ser ejecutados por tal sistema informático. Tales métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas y elementos del sistema pueden implementarse como módulos separados de un programa de computadora o pueden implementarse individualmente como programas separados de computadoras. Tales módulos y programas se pueden ejecutar en computadoras separadas.Methods, stages, simulations, algorithms, systems, and system elements can be implemented using any of a variety of suitable programming languages, including procedural programming languages, object-oriented programming languages, other languages, and their combinations, that can be executed by such computer system. Such methods, stages, simulations, algorithms, systems, and system elements can be implemented as separate modules of a computer program or they can be implemented individually as separate computer programs. Such modules and programs can be run on separate computers.
Dichos métodos, etapas, simulaciones, algoritmos, sistemas y elementos del sistema ya sea individualmente o en combinación, pueden implementarse como un producto del programa de computadora materializado tangiblemente como señales legibles por el ordenador en un medio legible por el ordenador, por ejemplo, un medio de grabación no volátil, un elemento de memoria de circuito integrado o una combinación de los mismos. Para cada método, etapa, simulación, algoritmo, sistema o elemento del sistema, tal producto del programa de computadora puede comprender las señales legibles por el ordenador incorporadas de forma tangible en el medio legible por el ordenador que definen las instrucciones, por ejemplo, como parte de uno o más programas, que, como resultado de ser ejecutado por una computadora, le indica a el ordenador que realice el método, etapa, simulación, algoritmo, sistema o elemento del sistema.Such methods, steps, simulations, algorithms, systems, and system elements either individually or in combination, can be implemented as a product of the computer program tangibly embodied as computer-readable signals on a computer-readable medium, for example, a non-volatile recording medium, an integrated circuit memory element, or a combination thereof. For each method, stage, simulation, algorithm, system or system element, such a product of the computer program may understand computer-readable signals tangibly embedded in the computer-readable medium that define instructions, for example as part of one or more programs, which, as a result of being executed by a computer, indicate to the computer that performs the method, stage, simulation, algorithm, system or system element.
Se apreciará que pueden formarse diversas modalidades con una o más de las características descritas anteriormente. Los aspectos y características anteriores pueden emplearse en cualquier combinación adecuada. También se apreciará que los dibujos ilustran varios componentes y características que pueden incorporarse en diversas modalidades. Para simplificar, algunos de los dibujos pueden ilustrar más de una característica o componente opcional.It will be appreciated that various embodiments can be formed with one or more of the features described above. The above features and features can be used in any suitable combination. It will also be appreciated that the drawings illustrate various components and features that can be incorporated in various embodiments. For simplicity, some of the drawings may illustrate more than one optional feature or component.
Debe reconocerse que la invención abarca las modalidades que pueden incluir sólo una porción de los componentes ilustrados en cualquier figura de dibujo y/o también puede abarcar las modalidades que combinan los componentes ilustrados en las múltiples figuras de dibujos diferentes.It should be recognized that the invention encompasses embodiments that may include only a portion of the components illustrated in any one drawing figure and / or may also encompass embodiments that combine the components illustrated in the multiple different drawing figures.
EJEMPLOSEXAMPLES
Ejemplo 1Example 1
EstudiosStudies
En total, se han realizado siete estudios separados mediante el uso del modelo estadístico. Los estudios comprenden un total de 7647 hombres con PSA elevado y 2270 cánceres con cinco estudios que constituyen una validación externa. Además, los estudios se diseñaron sistemáticamente para cubrir un amplio intervalo de escenarios clínicos. Quizás lo más importante es que uno de los estudios incluyó un enfoque de historia natural. Debido a que el resultado de la biopsia es un criterio de valoración sustituto, lo que importa no es si un hombre tiene cáncer de próstata, sino si está en riesgo de un cáncer de próstata que afectará su vida, el estudio ideal tomaría sangre de los pacientes y luego los seguiría durante varios años en ausencia de más exámenes para determinar los resultados del cáncer de próstata. Hemos tenido la suerte de poder realizar un estudio de este tipo [Vickers, AJ, y otros, Cancer Epidemiol Biomarkers Prey, 2011. 20(2): p. 255-61].In total, seven separate studies have been conducted using the statistical model. The studies comprise a total of 7647 men with elevated PSA and 2270 cancers with five studies constituting an external validation. Furthermore, the studies were systematically designed to cover a wide range of clinical settings. Perhaps most importantly, one of the studies included a natural history approach. Because the biopsy result is a surrogate endpoint, what matters is not whether a man has prostate cancer, but whether he is at risk for life-threatening prostate cancer, the ideal study would take blood from patients and would then follow them for several years in the absence of further tests to determine prostate cancer results. We have been fortunate to be able to conduct such a study [Vickers, AJ, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prey, 2011. 20 (2): p. 255-61].
La cohorte de Malmo Diet and Cancer es parte de un gran estudio poblacional para identificar los factores de riesgo dietético de la mortalidad por cáncer, 11 063 hombres que vivían en la ciudad de Malmo, Suecia y nacidos entre 1923 y 1945, proporcionaron la muestra de sangre anticoagulada con EDTA 1991 - 1996. La verificación de los resultados se realizó a través del Registro Sueco del Cáncer. Los valores de los marcadores se obtuvieron de las muestras de sangre archivadas analizadas en 2008 que han sido previamente validadas para obtener las medidas precisas de la calicreína a partir de la sangre almacenada [Ulmert, D., y otros, Clin. Chem., 2006. 52(2): p. 235-9]. La velocidad de las pruebas del PSA fue muy baja, con casi todos los casos diagnosticados clínicamente. Como tal, el estudio sigue la "historia natural" del cáncer de próstata en los hombres con PSA elevado. De 792 hombres que tenían un PSA de 3 ng/ml al inicio del estudio, 474 fueron subsecuentemente diagnosticados con cáncer de próstata, con una mediana de seguimiento de 11 años. La discriminación predictiva del modelo estadístico del panel de cuatro calicreína fue significativamente más alta que el PSA tanto para la predicción de cualquier cáncer como para los cánceres avanzados (etapa T3 o T4 o metastásico) exactamente aquellos cánceres con mayor probabilidad de ser fatales. Como se encontró en estudios anteriores, aproximadamente el 50 % de los hombres tenían un riesgo de cáncer de próstata del modelo de menos del 20 %. Estimamos que solo 13 hombres de cada 1000 con PSA elevado tendrían un riesgo < 20 % de acuerdo con el modelo, sin embargo, serían diagnosticados con cáncer dentro de los cinco años; solo 1 hombre tendría un cáncer avanzado en el momento del diagnóstico.The Malmo Diet and Cancer cohort is part of a large population-based study to identify dietary risk factors for cancer mortality, 11 063 men living in the city of Malmo, Sweden and born between 1923 and 1945, provided the sample of blood anticoagulated with EDTA 1991-1996. Verification of the results was carried out through the Swedish Cancer Registry. Marker values were obtained from archived blood samples analyzed in 2008 that have previously been validated to obtain accurate measurements of kallikrein from stored blood [Ulmert, D., et al., Clin. Chem., 2006. 52 (2): p. 235-9]. The speed of PSA testing was very slow, with almost all cases diagnosed clinically. As such, the study follows the "natural history" of prostate cancer in men with elevated PSA. Of 792 men who had a PSA of 3 ng / ml at the start of the study, 474 were subsequently diagnosed with prostate cancer, with a median follow-up of 11 years. The predictive discrimination of the four-panel kallikrein statistical model was significantly higher than PSA for both predicting any cancer and for advanced cancers (stage T3 or T4 or metastatic) exactly those cancers most likely to be fatal. As found in previous studies, approximately 50% of men had a model prostate cancer risk of less than 20%. We estimate that only 13 men out of 1000 with elevated PSA would have a <20% risk according to the model, however, they would be diagnosed with cancer within five years; only 1 man would have advanced cancer at the time of diagnosis.
La cohorte de Malmo demuestra varias características importantes de nuestro modelo predictivo. Primero, constituye una validación externa. En segundo lugar, muestra que el modelo predice los cánceres diagnosticados clínicamente que, por definición, no constituyen un sobrediagnóstico. En tercer lugar, el estudio sugiere que los cánceres no detectados por el modelo son los que se consideran sobrediagnósticos: los datos de nuestros estudios de biopsia indican que el panel clasifica como de bajo riesgo a aproximadamente 60 hombres de cada 1000 que tienen cánceres detectables por biopsia; los datos de la cohorte de Malmo sugieren que menos de 1 de cada 4 de estos se volverían clínicamente evidentes después de 5 años de seguimiento. En cuarto lugar, demuestra que el modelo es muy predictivo del tipo de cánceres agresivos con más probabilidades de acortar la vida de un hombre. Finalmente, los datos indican que el uso clínico del modelo no conllevaría un daño importante en términos de diagnóstico tardío ya que solo 1 hombre de cada 1000 tendría un riesgo bajo de cáncer de próstata de acuerdo con el modelo, pero subsecuentemente sería diagnosticado con cáncer avanzado. En la Tabla 2 se ofrece una descripción general de nuestros estudios sobre nuestro modelo.The Malmo cohort demonstrates several important features of our predictive model. First, it constitutes an external validation. Second, it shows that the model predicts clinically diagnosed cancers that, by definition, are not overdiagnosed. Third, the study suggests that cancers not detected by the model are those considered overdiagnosed: data from our biopsy studies indicate that the panel classifies approximately 60 men out of 1,000 who have detectable cancers as low risk. biopsy; data from the Malmo cohort suggest that fewer than 1 in 4 of these would become clinically evident after 5 years of follow-up. Fourth, it shows that the model is highly predictive of the type of aggressive cancers most likely to shorten a man's life. Finally, the data indicate that the clinical use of the model would not lead to significant harm in terms of late diagnosis, since only 1 man in 1000 would have a low risk of prostate cancer according to the model, but would subsequently be diagnosed with advanced cancer . Table 2 provides an overview of our studies on our model.
En resumen, nuestros estudios preliminares se pueden resumir de la siguiente manera:In summary, our preliminary studies can be summarized as follows:
1. Múltiples formas de la calicreína en la sangre (PSA total, PSA libre, PSA intacto y hK2) pueden predecir el resultado de la biopsia de próstata en hombres con PSA total elevado. 1. Multiple forms of kallikrein in the blood (total PSA, free PSA, intact PSA, and hK2) can predict the outcome of prostate biopsy in men with elevated total PSA.
2. Se construyó un modelo de predicción estadística basado en las cuatro calicreínas mediante el uso de un único conjunto de entrenamiento.2. A statistical prediction model based on the four kallikreins was constructed using a single training set.
3. Esto integra la información de los nuevos marcadores con el examen clínico para dar una probabilidad predicha del cáncer.3. This integrates the information from the new markers with the clinical examination to give a predicted probability of cancer.
4. En total, el panel se ha aplicado a más de 7500 hombres diagnosticados con cerca de 2250 cánceres, con cinco estudios separados que constituyen una validación externa.4. In total, the panel has been applied to more than 7,500 men diagnosed with about 2,250 cancers, with five separate studies constituting external validation.
5. El modelo es altamente discriminatorio para el cáncer de próstata, con un AUC mucho más alto que un modelo estadístico basado solo en los predictores estándar (PSA total, edad y tacto rectal).5. The model is highly discriminatory for prostate cancer, with a much higher AUC than a statistical model based only on the standard predictors (total PSA, age, and digital rectal examination).
6. El uso del modelo de predicción estadística de las cuatro calicreínas para determinar la derivación a biopsia de próstata mejoraría, de acuerdo con el análisis de decisiones, el resultado clínico en comparación con las estrategias alternativas, tal como realizar biopsias en todos los hombres.6. The use of the statistical prediction model of the four kallikreins to determine the referral to prostate biopsy would, according to the decision analysis, improve the clinical outcome compared to alternative strategies, such as performing biopsies in all men.
7. El modelo resultó valioso en un intervalo de entornos clínicos diferentes: con y sin detección previa; con y sin biopsia previa; con y sin estudio clínico antes de la derivación a biopsia. 7. The model proved valuable in a range of different clinical settings: with and without pre-screening; with and without prior biopsy; with and without clinical study before referral for biopsy.
Tabla 2. Resumen de los estudiosTable 2. Summary of the studies
*T3/T4 o metastásico en el momento del diagnóstico* T3 / T4 or metastatic at the time of diagnosis
8. La aplicación del modelo a las muestras de sangre archivadas en hombres seguidas longitudinalmente sin cribar demostró que los hombres con PSA elevado, pero con bajo riesgo de acuerdo con el modelo estadístico, tenían muy pocas probabilidades de desarrollar cánceres agresivos durante los subsecuentes 5 a 10 años. Por el contrario, los cánceres agresivos diagnosticados clínicamente fueron comunes en los hombres con alto riesgo de acuerdo con el modelo.8. Application of the model to blood samples archived from men longitudinally followed without screening demonstrated that men with high PSA, but low risk according to the statistical model, had a very low probability of developing aggressive cancers during the subsequent 5 years. 10 years. In contrast, clinically diagnosed aggressive cancers were common in high-risk men according to the model.
Un modelo ilustrativo usado en este ejemplo:An illustrative model used in this example:
Edad: ingrese la edad en añosAge: enter the age in years
tPSA: ingrese el PSA total en ng/mltPSA: enter the total PSA in ng / ml
fPSA: ingrese el PSA libre en ng/mlfPSA: enter free PSA in ng / ml
iPSA: ingrese el PSA intacto en ng/mliPSA: enter intact PSA in ng / ml
hK2: ingrese hK2 en ng/mlhK2: enter hK2 in ng / ml
Si tPSA > 25 entonces usar: L = 0,0733628 x tPSA - 1,377984If tPSA> 25 then use: L = 0.0733628 x tPSA - 1.3777984
riesgo del cáncer de próstata = exp(L) / [1 exp(L)]prostate cancer risk = exp (L) / [1 exp (L)]
Si tPSA < 25, luego use una de las dos ecuaciones más abajo, una que incorpore la información clínica y la otra no: Las variables del spline cúbico se determinan de la siguiente manera:If tPSA <25, then use one of the two equations below, one incorporating the clinical information and the other not: The cubic spline variables are determined as follows:
Spline1_tPSASpline1_tPSA
= -(162 - 4,4503) / (162 - 3) x (tPSA - 3)A3 max(tPSA - 4,4503, 0)A3= - (162 - 4.4503) / (162 - 3) x (tPSA - 3) A3 max (tPSA - 4.4503, 0) A3
Spline2_tPSASpline2_tPSA
= -(162 - 6,4406) / (162 - 3) x (tPSA - 3)A3 max(tPSA - 6,4406, 0)A3= - (162 - 6.4406) / (162 - 3) x (tPSA - 3) A3 max (tPSA - 6.4406, 0) A3
Si el fPSA < 11,8, entonces el Spline1_fPSAIf the fPSA <11.8, then the Spline1_fPSA
= -(11,8 - 0,84) / (11,8 - 0,25) x (fPSA - 0,25)A3 max (fPSA - 0,84, 0)A3= - (11.8 - 0.84) / (11.8 - 0.25) x (fPSA - 0.25) A3 max (fPSA - 0.84.0) A3
Si el fPSA > 11,8, entonces el Spline1_fPSAIf the fPSA> 11.8, then the Spline1_fPSA
= (11,8 - 0,84) x (0,84 - 0,25) x (11,8 0,84 0,25 - 3 x fPSA)= (11.8 - 0.84) x (0.84 - 0.25) x (11.8 0.84 0.25 - 3 x fPSA)
Si el fPSA < 11,8, entonces el Spline2_fPSAIf the fPSA <11.8, then the Spline2_fPSA
= -(11,8 - 1,29) / (11,8 - 0,25) x (fPSA - 0,25)A3 max (fPSA - 1,29, 0) A3= - (11.8 - 1.29) / (11.8 - 0.25) x (fPSA - 0.25) A3 max (fPSA - 1.29.0) A3
Si el fPSA > 11,8, entonces el Spline2_fPSAIf the fPSA> 11.8, then the Spline2_fPSA
= (11,8 - 1,29) x (1,29 - 0,25) x (11,8 1,29 0,25 - 3 x fPSA)= (11.8 - 1.29) x (1.29 - 0.25) x (11.8 1.29 0.25 - 3 x fPSA)
Para el modelo de laboratorio:For the lab model:
Defina lo siguiente:Define the following:
x1 = 0,0846726 x tPSA -,0211959 x Spline1_tPSA ,0092731 x Spline2_tPSAx1 = 0.0846726 x tPSA -, 0211959 x Spline1_tPSA, 0092731 x Spline2_tPSA
x2 = -3,717517 x fPSA - 0,6000171 x Spline1_fPSA 0,275367 x Spline2_fPSAx2 = -3.717517 x fPSA - 0.6000171 x Spline1_fPSA 0.275367 x Spline2_fPSA
x3 = 3,968052 x iPSAx3 = 3.968052 x iPSA
x4 = 4,508231 x hK2 entonces:x4 = 4.508231 x hK2 then:
L = -1,735529 0,0172287 x Edad x1 x2 x3 x4L = -1.735529 0.0172287 x Age x1 x2 x3 x4
riesgo del cáncer de próstata = exp(L) / [1 exp(L)]prostate cancer risk = exp (L) / [1 exp (L)]
Esto da el riesgo del cáncer de próstata en ausencia de cualquier información clínica. Asumimos que, si este riesgo es alto, el médico le pedirá al paciente que se presente para un examen clínico y un tacto rectal digital. El siguiente modelo entonces se ejecuta dos veces, con el DRE codificado como 0 o 1, para dar riesgos en dependencia de si el DRE es normal o anormal respectivamente.This gives the risk of prostate cancer in the absence of any clinical information. We assume that if this risk is high, the physician will ask the patient to present for a clinical exam and digital rectal examination. The following model is then run twice, with the DRE coded 0 or 1, to give risks depending on whether the DRE is normal or abnormal respectively.
Defina lo siguiente:Define the following:
x1 = 0,0637121 x tPSA - 0,0199247 x Spline1_PSA 0,0087081 x Spline2_tPSAx1 = 0.0637121 x tPSA - 0.0199247 x Spline1_PSA 0.0087081 x Spline2_tPSA
x2 = -3,460508 x fPSA - 0,4361686 x Spline1_fPSA 0,1801519 x Spline2_fPSAx2 = -3.460508 x fPSA - 0.4361686 x Spline1_fPSA 0.1801519 x Spline2_fPSA
x3 = 4,014925 x iPSA x4 = 3,523849 x hK2x3 = 4.014925 x iPSA x4 = 3.523849 x hK2
Entonces el riesgo si el DRE es positivo es:So the risk if the DRE is positive is:
L = -1,373544 0,9661025 0,0070077 x Edad xl x2 x3 x4L = -1.373544 0.9661025 0.0070077 x Age xl x2 x3 x4
Para el DRE negativo:For the negative DRE:
L = -1,373544 0,0070077 x Edad xl x2 x3 x4L = -1.373544 0.0070077 x Age xl x2 x3 x4
Determine el riesgo como: Determine the risk as:
riesgo del cáncer de próstata = exp(L) / [1 exp(L)]prostate cancer risk = exp (L) / [1 exp (L)]
Para la recalibración:For recalibration:
La recalibración puede usarse para los hombres con biopsia negativa previa, pero la recalibración puede usarse en otras situaciones donde las velocidades de los eventos son muy diferentes de la velocidad del evento observado en la cohorte de Rotterdam (no cribada previamente) (29 %).Recalibration can be used for men with prior negative biopsy, but recalibration can be used in other situations where the event rates are very different from the event rate observed in the Rotterdam cohort (not previously screened) (29%).
Defina lo siguiente:Define the following:
probabilidades_cáncer = Pr(cáncer)/(l-(Pr(cáncer))cancer_ probabilities = Pr (cancer) / (l- (Pr (cancer))
probabilidades_predicción = riesgo previsto de cáncer / (1- riesgo previsto de cáncer)predicted_ probabilities = predicted cancer risk / (1- predicted cancer risk)
Entonces:Then:
bayes_factor = probabilidades_cáncer/probabilidades_predicciónbayes_factor = odds_cancer / odds_prediction
y_adj = y log(factor de bayes)y_adj = y log (bayes factor)
riesgo recalibrado del cáncer de próstata = exp(y_adj) / [1 exp(y_adj)recalibrated risk of prostate cancer = exp (y_adj) / [1 exp (y_adj)
Ejemplo 2 (Profético)Example 2 (Prophetic)
Este es un ejemplo profético que describe el uso de un casete y un analizador para realizar un ensayo para detectar el iPSA, fPSA, tPSA y hK2 en una muestra mediante el depósito de plata sin electricidad sobre las partículas de oro que están asociadas con la muestra. La Figura 14 incluye una ilustración esquemática de un sistema de microfluidos 1500 de un casete usado en este ejemplo. El casete tenía una forma similar al casete 520 mostrado en la Figura. 7. El sistema de microfluidos incluía las regiones de análisis 1510A-1510F, la región de contención de desechos 1512 y una salida 1514. Las regiones de análisis incluyeron un canal de microfluidos de 50 micras de profundidad y 120 micras de ancho, con una longitud total de 175 mm. El sistema de microfluidos también incluía el canal de microfluidos 1516 y las ramificaciones de los canales 1518 y 1520 (con las entradas 1519 y 1521, respectivamente). Las ramas del canal 1518 y 1520 tenían 350 micras de profundidad y 500 micras de ancho. El canal 1516 estaba formado por los subcanales 1515, que tenían 350 micras de profundidad y 500 micras de ancho, ubicados en lados alternos del casete, conectados por orificios pasantes 1517 que tenían un diámetro de aproximadamente 500 micras.This is a predictive example that describes the use of a cassette and analyzer to perform an assay to detect iPSA, fPSA, tPSA, and hK2 in a sample by deposition of silver without electricity on the gold particles that are associated with the sample. . Figure 14 includes a schematic illustration of a 1500 microfluidic system of a cassette used in this example. The cassette had a similar shape to cassette 520 shown in the Figure. 7. The microfluidic system included the analysis regions 1510A-1510F, the debris containment region 1512, and an outlet 1514. The analysis regions included a microfluidic channel 50 microns deep and 120 microns wide, with a length total 175 mm. The microfluidic system also included microfluidic channel 1516 and the branches of channels 1518 and 1520 (with entries 1519 and 1521, respectively). Channel 1518 and 1520 branches were 350 microns deep and 500 microns wide. Channel 1516 consisted of sub-channels 1515, which were 350 microns deep and 500 microns wide, located on alternate sides of the cassette, connected by through holes 1517 that were approximately 500 microns in diameter.
Aunque la Figura 14 muestra que los reactivos se almacenaron en un solo lado del casete, en otras modalidades, los reactivos se almacenaron en ambos lados del casete. El canal 1516 tenía una longitud total de 390 mm y las ramas 1518 y 1520 tenían una longitud de 360 mm cada una. Antes de sellar los canales, los anticuerpos de captura antiPSA y antihK2 se unieron a las superficies del sistema de microfluidos en los segmentos de las regiones de análisis 1510 y 1511, como se describe con más detalle más abajo.Although Figure 14 shows that the reagents were stored on only one side of the cassette, in other embodiments, the reagents were stored on both sides of the cassette. Channel 1516 had a total length of 390mm and branches 1518 and 1520 were each 360mm long. Prior to sealing the channels, the anti-PSA and anti-hK2 capture antibodies were bound to the surfaces of the microfluidic system in the 1510 and 1511 test region segments, as described in more detail below.
Antes del primer uso, el sistema de microfluidos se cargó con los reactivos líquidos que se almacenaron en el casete. Se cargaron una serie de 7 tapones de lavado 1523-1529 (agua o tampón, aproximadamente 2 microlitros cada uno) mediante el uso de una pipeta en los subcanales 1515 del canal 1516 mediante el uso de los orificios pasantes. Cada uno de los tapones de lavado se separó mediante tapones de aire. El fluido 1528, que contiene una solución de sal de plata, se cargó en el canal de ramificación a través del puerto 1519 mediante el uso de una pipeta. El fluido 1530, que contiene una solución reductora, se cargó en el canal de ramificación 1520 a través del puerto 1521. Cada uno de los líquidos mostrados se separó de los otros líquidos mediante tapones de aire. Los puertos 1514, 1519, 1521, 1536, 1539 y 1540 se sellaron con una cinta adhesiva que se puede quitar o perforar fácilmente. Como tal, los líquidos se almacenaron en el sistema de microfluidos antes del primer uso.Before the first use, the microfluidic system was loaded with the liquid reagents that were stored in the cassette. A series of 7 wash plugs 1523-1529 (water or buffer, approximately 2 microliters each) were loaded using a pipette into subchannels 1515 of channel 1516 using the through holes. Each of the wash plugs was separated by air plugs. Fluid 1528, containing a silver salt solution, was loaded into the branch channel through port 1519 using a pipette. Fluid 1530, containing a reducing solution, was loaded into branch channel 1520 through port 1521. Each of the liquids shown was separated from the other liquids by air plugs. Ports 1514, 1519, 1521, 1536, 1539, and 1540 were sealed with an adhesive tape that can be easily removed or punctured. As such, the liquids were stored in the microfluidic system prior to first use.
En el primer uso, los puertos 1514, 1519, 1521, 1536, 1539 y 1540 se abrieron cuando un usuario despegó una cinta que recubría la abertura de los puertos. Un tubo 1544 que contiene los anticuerpos liofilizados antiPSA y antihK2 marcados con oro coloidal y al que se le añadieron 10 microlitros de la muestra de sangre (1522), se conectó a los puertos 1539 y 1540. El tubo era parte de un conector de fluido que tenía la forma y configuración mostradas en la Figura 7. Esto creó una conexión de fluidos entre la región de análisis 1510 y el canal 1516, que de cualquier otra manera estaban desconectados y no en comunicación de fluidos entre sí antes del primer uso.In first use, ports 1514, 1519, 1521, 1536, 1539, and 1540 were opened when a user peeled off a tape covering the port opening. A tube 1544 containing the lyophilized antiPSA and antihK2 antibodies labeled with colloidal gold and to which 10 microliters of the blood sample (1522) was added, was connected to ports 1539 and 1540. The tube was part of a fluid connector which had the shape and configuration shown in Figure 7. This created a fluid connection between analysis region 1510 and channel 1516, which were otherwise disconnected and not in fluid communication with each other prior to first use.
El casete que incluye el sistema de microfluidos 1500 se insertó en una abertura de un analizador. La carcasa del analizador incluyó un brazo colocado dentro de la carcasa que estaba configurado para acoplarse a una superficie de leva en el casete. El brazo se extendió al menos parcialmente en la abertura de la carcasa de manera que cuando el casete se insertó en la abertura, el brazo se empujó lejos de la abertura a una segunda posición lo que permitió que el casete entrara en la abertura. Una vez que el brazo enganchó la superficie con leva hacia dentro del casete, el casete se colocó y se retuvo dentro de la carcasa del analizador y la presión del resorte evitó que el casete se deslizara fuera del analizador. El analizador detecta la inserción del casete por medio de un sensor de posición.The cassette including the 1500 microfluidic system was inserted into an opening of an analyzer. The analyzer housing included an arm positioned within the housing that was configured to engage a cam surface on the cassette. The arm was at least partially extended into the opening of the housing such that when the cassette was inserted into the opening, the arm was pushed away from the opening to a second position which allowed the cassette to enter the opening. Once the arm hooked the cam surface into the cassette, the cassette was placed and retained within the analyzer housing and spring pressure prevented the cassette from sliding out of the analyzer. The analyzer detects the insertion of the cassette by means of a position sensor.
Se usó un lector de identificación (lector RFID) colocado dentro de la carcasa del analizador para leer una etiqueta RFID en el casete que incluye la información de identificación del lote. El analizador usó este identificador para hacer coincidir la información del lote (por ejemplo, información de la calibración, fecha de vencimiento del casete, verificación de que el casete es nuevo y el tipo de análisis/ensayo que se realizará en el casete) almacenada en el analizador. Se le pidió al usuario que introdujera la información sobre el paciente (del cual se obtuvo la muestra) en el analizador mediante el uso de la pantalla táctil. Una vez que el usuario verificó la información sobre el casete, el sistema de control inició el análisis.An identification reader (RFID reader) placed inside the analyzer housing was used to read an RFID tag on the cassette that includes the lot identification information. The analyzer used this identifier to match the lot information (for example, calibration information, cassette expiration date, verification that the cassette is new, and the type of analysis / assay to be performed on the cassette) stored in the analyzer. The user was asked to enter information about the patient (from whom the sample was obtained) into the analyzer using the touch screen. After the user verified the information on the cassette, the control system started the analysis.
El sistema de control incluía las instrucciones programadas para realizar el análisis. Para iniciar el análisis, se envió una señal a la electrónica que controla un sistema de vacío, que era parte del analizador y se usó para proporcionar el flujo del fluido. Un colector con anillos O se presionó contra la superficie del casete mediante un solenoide. Un puerto en el colector sellado (mediante un anillo O) al puerto 1536 del sistema de microfluidos del casete. Este puerto en el colector se conectó mediante un tubo a una válvula solenoide simple que estaba abierta a la atmósfera. Un puerto de vacío separado en el colector sellado (mediante un anillo O) al puerto 1514 del sistema de microfluidos del casete. Se aplicó un vacío de aproximadamente -30 kPa al puerto 1514. A lo largo del análisis, el canal que incluye la región de análisis 1510 colocada entre los puertos 1540 y 1514 tuvo una caída de la presión distinta de cero sustancialmente constante de aproximadamente -30 kPa. La muestra 1522 se hizo fluir en la dirección de la flecha 538 en cada una de las regiones de análisis 1510A-1510H. A medida que el fluido atravesaba las regiones de análisis, las proteínas PSA y hK2 de la muestra 1522 se capturaron por los anticuerpos antiPSA y antihK2 inmovilizados en las paredes de la región de análisis, como se describe con más detalle más abajo. La muestra tardó aproximadamente 7-8 minutos en pasar a través de las regiones de análisis, después de lo cual la muestra restante se capturó en la región de contención de desechos 1512.The control system included the programmed instructions to perform the analysis. To start the analysis, a signal was sent to the electronics controlling a vacuum system, which was part of the analyzer and was used to provide fluid flow. An O-ring collector was pressed against the cassette surface by a solenoid. One port on the manifold sealed (by an O-ring) to port 1536 of the cassette microfluidic system. This port on the manifold was connected by tubing to a simple solenoid valve that was open to atmosphere. A separate vacuum port on the manifold sealed (by an O-ring) to port 1514 of the cassette microfluidic system. A vacuum of approximately -30 kPa was applied to port 1514. Throughout the analysis, the channel including the analysis region 1510 positioned between ports 1540 and 1514 had a substantially constant non-zero pressure drop of approximately -30 kPa. Sample 1522 was flowed in the direction of arrow 538 in each of the analysis regions 1510A-1510H. As the fluid passed through the test regions, the PSA and hK2 proteins from sample 1522 were captured by the antiPSA and antihK2 antibodies immobilized on the walls of the test region, as described in more detail below. It took approximately 7-8 minutes for the sample to pass through the test regions, after which the remaining sample was captured in the 1512 debris containment region.
El inicio del análisis también implicó que el sistema de control enviara una señal a los detectores ópticos, que se colocaron adyacentes a cada una de las regiones de análisis 1510, para iniciar la detección. Cada uno de los detectores asociados con las regiones de análisis registró la transmisión de luz a través de los canales de las regiones de análisis. A medida que la muestra pasó por cada una de las regiones de análisis, se produjeron los picos. Los picos (y valles) medidos por los detectores son señales (o se convierten en señales) que se envían al sistema de control que compara las señales medidas con las señales de referencia o con los valores preprogramados en el sistema de control. El sistema de control incluía un conjunto preprogramado de instrucciones para proporcionar retroalimentación al sistema de microfluidos basado, al menos en parte, en la comparación de las señales/valores.The initiation of the analysis also involved the control system sending a signal to the optical detectors, which were positioned adjacent to each of the 1510 analysis regions, to initiate detection. Each of the detectors associated with the test regions recorded the transmission of light through the channels of the test regions. As the sample passed through each of the test regions, the peaks occurred. The peaks (and valleys) measured by the detectors are signals (or are converted to signals) that are sent to the control system which compares the measured signals with the reference signals or with the values pre-programmed in the control system. The control system included a pre-programmed set of instructions to provide feedback to the microfluidic system based, at least in part, on the comparison of the signals / values.
En una primera región de análisis 1510-A del dispositivo 1500 de la Figura 14, las paredes del canal de esta región de análisis se bloquearon con una proteína de bloqueo (Albúmina de Suero Bovino) antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo). Pocas o ninguna proteína en la muestra de sangre se unió a las paredes de la región de análisis 1510-A (excepto quizás alguna unión no específica que puede eliminarse por lavado). Esta primera región de análisis actuó como control negativo.In a first test region 1510-A of device 1500 of Figure 14, the channel walls of this test region were blocked with a blocking protein (Bovine Serum Albumin) prior to first use (e.g., prior to sealing the device). Little or no protein in the blood sample bound to the walls of the 1510-A test region (except perhaps some non-specific binding that can be washed away). This first region of analysis acted as a negative control.
En una segunda región de análisis 1510-B, las paredes del canal de esta región de análisis se recubrieron con una gran cantidad predeterminada de un antígeno específico de la próstata (PSA) antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo) para actuar como un control alto o positivo. A medida que la muestra de sangre pasó a través de la segunda región de análisis 1510-B, poca o ninguna proteína del PSA en la sangre se unió a las paredes del canal. Es posible que los anticuerpos señales conjugados con oro en la muestra aún no estén unidos al PSA en la muestra y, por lo tanto, pueden unirse al PSA en las paredes del canal para actuar como un control alto o positivo. In a second 1510-B test region, the channel walls of this test region were coated with a large predetermined amount of a prostate-specific antigen (PSA) prior to first use (for example, prior to sealing the device) to act as a high or positive control. As the blood sample passed through the second 1510-B test region, little or no PSA protein in the blood bound to the channel walls. Gold-conjugated signal antibodies in the sample may not yet be bound to PSA in the sample and therefore may bind to PSA on the channel walls to act as a high or positive control.
En una tercera región de análisis 1510-C, las paredes del canal de esta región de análisis se recubrieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo antiiPSA, que se une a un epítopo diferente en la proteína iPSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. Las paredes se recubrieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la cuarta región de análisis durante el uso, las proteínas iPSA en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo antiiPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Dado que la muestra, que incluía iPSA, también incluía los anticuerpos antiiPSA marcados con oro acoplados al iPSA, el iPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo tipo sándwich.In a third 1510-C assay region, the channel walls of this assay region were coated with the capture antibody, an antiiPSA antibody, which binds to a different epitope on the iPSA protein than the gold-conjugated signal antibody. The walls were covered before the first use (for example, before sealing the device). As the blood sample flowed through the fourth test region during use, the iPSA proteins in the blood sample bound to the antiiPSA antibody in a way that is proportional to the concentration of these proteins in the blood. Since the sample, which included iPSA, also included the gold-labeled anti-iPSA antibodies coupled to the iPSA, the iPSA captured on the walls of the test region formed a sandwich-like immune complex.
En una cuarta región de análisis 1510-D, las paredes del canal de esta región de análisis se recubrieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo antifPSA, que se une a un epítopo diferente en la proteína fPSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. Las paredes se recubrieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la cuarta región de análisis durante el uso, las proteínas fPSA de la muestra de sangre se unieron al anticuerpo antifPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Dado que la muestra, que incluía al fPSA, también incluía los anticuerpos antifPSA marcados con oro acoplados al fPSA, el fPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo tipo sándwich.In a fourth 1510-D assay region, the channel walls of this assay region were coated with the capture antibody, an antifPSA antibody, which binds to a different epitope on the fPSA protein than the gold-conjugated signal antibody. The walls were covered before the first use (for example, before sealing the device). As the blood sample flowed through the fourth test region during use, the fPSA proteins from the blood sample bound to the antifPSA antibody in a manner that is proportional to the concentration of these proteins in the blood. Since the sample, which included the fPSA, also included the gold-labeled antifPSA antibodies coupled to fPSA, the fPSA captured on the walls of the test region formed a sandwich-like immune complex.
En una quinta región de análisis 1510-E, las paredes del canal de esta región de análisis se recubrieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo antitPSA, que se une a un epítopo diferente en la proteína tPSA que el anticuerpo señal conjugado con oro. Las paredes se recubrieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluyó a través de la quinta región de análisis durante el uso, las proteínas tPSA en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo antitPSA de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Dado que la muestra, que incluía al tPSA, también incluía los anticuerpos antitPSA marcados con oro acoplados al tPSA, el tPSA capturado en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo tipo sándwich.In a fifth 1510-E test region, the channel walls of this test region were coated with the capture antibody, an anti-tPSA antibody, which binds to a different epitope on the tPSA protein than the gold-conjugated signal antibody. The walls were covered before the first use (for example, before sealing the device). As the blood sample flowed through the fifth test region during use, the tPSA proteins in the blood sample bound to the anti-tPSA antibody in a way that is proportional to the concentration of these proteins in the blood. Since the sample, which included the tPSA, also included the gold-labeled anti-tPSA antibodies coupled to the tPSA, the tPSA captured on the walls of the test region formed a sandwich-like immune complex.
Aunque pueden usarse los anticuerpos antiiPSA, antifPSA y antitPSA marcados con oro, en otras modalidades pueden usarse para la detección los anticuerpos antiPSA marcados con oro que se unen a cualquier proteína del PSA.Although gold-labeled anti-PSA, anti-IFPSA, and anti-PSA antibodies can be used, in other embodiments gold-labeled anti-PSA antibodies that bind to any PSA protein can be used for detection.
Las regiones de análisis primera, segunda, tercera, cuarta y quinta se formaron en una única capa del sustrato. Se formaron las regiones de análisis sexta (1510-F), séptima (1510-G) y octava (1510-H) en una capa de sustrato separada (1511).The first, second, third, fourth and fifth test regions were formed in a single layer of the substrate. The sixth (1510-F), seventh (1510-G) and eighth (1510-H) analysis regions were formed on a separate substrate layer (1511).
En la sexta región de análisis 1510-F, las paredes del canal de esta región de análisis se recubrieron con el anticuerpo de captura, un anticuerpo antihK2, que se une a un epítopo diferente en la proteína hK2 que el anticuerpo señal conjugado con oro. Las paredes se recubrieron antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo). A medida que la muestra de sangre fluía a través de la sexta región de análisis durante el uso, las proteínas hK2 en la muestra de sangre se unieron al anticuerpo antihK2 de una manera que es proporcional a la concentración de estas proteínas en la sangre. Dado que la muestra, que incluía a la hK2, también incluía los anticuerpos antihK2 marcados con oro acoplados a hK2, la hK2 capturada en las paredes de la región de análisis formó un inmunocomplejo tipo sándwich.In the sixth 1510-F test region, the channel walls of this test region were coated with the capture antibody, an antihK2 antibody, which binds to a different epitope on the hK2 protein than the gold-conjugated signal antibody. The walls were covered before the first use (for example, before sealing the device). As the blood sample flowed through the sixth test region during use, the hK2 proteins in the blood sample bound to the antihK2 antibody in a way that is proportional to the concentration of these proteins in the blood. Since the sample, which included hK2, also included the gold-labeled anti-hK2 antibodies coupled to hK2, the hK2 captured on the walls of the test region formed a sandwich-like immune complex.
La séptima región de análisis 1510-G puede usarse como un control negativo como se describió anteriormente para la región de análisis 1510-A. La octava región de análisis 1510-H puede usarse como un control alto o positivo como se describió anteriormente para la región de análisis 1510-B.The seventh 1510-G test region can be used as a negative control as described above for the 1510-A test region. The eighth 1510-H test region can be used as a high or positive control as described above for the 1510-B test region.
Opcionalmente, puede usarse una novena región de análisis (no mostrada) como un control bajo. En tal modalidad, las paredes del canal de esta región de análisis pueden recubrirse con una cantidad baja predeterminada del PSA antes del primer uso (por ejemplo, antes de sellar el dispositivo) para actuar como un control bajo. A medida que la muestra de sangre fluía a través de esta región de análisis, poca o ninguna proteína del PSA en la muestra se une a la pared del canal. Los anticuerpos señales conjugados con oro en la muestra pueden unirse al PSA en las paredes del canal para actuar como un control bajo.Optionally, a ninth analysis region (not shown) can be used as a low control. In such an embodiment, the channel walls of this test region can be coated with a predetermined low amount of the PSA prior to first use (eg, prior to sealing the device) to act as a low control. As the blood sample flowed through this test region, little or no PSA protein in the sample binds to the wall of the channel. Gold-conjugated signal antibodies in the sample can bind to PSA on the channel walls to act as a low control.
Los fluidos de lavado 1523-1529 siguieron la muestra a través de las regiones de análisis 1510 hacia la región de contención de desechos 1512 en la dirección de la flecha 1538. A medida que los fluidos de lavado pasaron a través de las regiones de análisis, eliminaron los componentes restantes no unidos de la muestra. Cada tapón de lavado limpió los canales de las regiones de análisis, lo que proporciona una limpieza progresivamente más completa. El último líquido de lavado 1529 (agua) eliminó las sales que podrían reaccionar con las sales de plata (por ejemplo, cloruro, fosfato, azida).The 1523-1529 wash fluids followed the sample through the 1510 test regions to the 1512 debris containment region in the direction of the 1538 arrow. As the wash fluids passed through the test regions, removed the remaining unbound components from the sample. Each wash plug cleaned the channels in the test regions, providing progressively more thorough cleaning. The last 1529 wash liquid (water) removed salts that might react with silver salts (eg, chloride, phosphate, azide).
Como se muestra en el gráfico ilustrado en la Figura 15, mientras los fluidos de lavado fluían a través de las regiones de análisis, cada uno de los detectores asociados con las regiones de análisis mide un patrón 1620 de picos y depresiones. Las depresiones correspondían a los tapones de lavado (que son líquidos claros y, por lo tanto, proporcionan la máxima transmisión de la luz). Los picos entre cada tapón representan el aire entre cada tapón de líquido transparente. Dado que el ensayo incluyó 7 tapones de lavado, están presentes 7 depresiones y 7 picos en el gráfico 1600. La primera depresión 1622 generalmente no es tan profunda como las otras depresiones 1624 dado que el primer tapón de lavado a menudo atrapa las células sanguíneas que quedan en el canal y, por lo tanto, no está completamente limpio.As shown in the graph illustrated in Figure 15, as the wash fluids flowed through the test regions, each of the detectors associated with the test regions measured a 1620 pattern of peaks and troughs. The depressions corresponded to the wash plugs (which are clear liquids and therefore provide maximum light transmission). The peaks between each cap represent the air between each cap of clear liquid. Since the assay included 7 wash plugs, 7 depressions and 7 peaks are present in graph 1600. The first depression 1622 is generally not as deep as the other depressions 1624 since the first wash plug often traps blood cells that they remain in the canal and therefore it is not completely clean.
El pico final de aire 1628 es mucho más largo que los picos anteriores porque no hubo tapones de lavado a continuación. Cuando un detector detecta la longitud de este pico de aire, se envía una o más señales al sistema de control que compara el período de tiempo de este pico con una señal de referencia preestablecida o con un valor de entrada que tiene una longitud particular. Si el período de tiempo del pico medido es lo suficientemente largo en comparación con la señal de referencia, el sistema de control envía una señal a la válvula de ventilación de control electrónico 1536 para accionar la válvula e iniciar la mezcla de los fluidos 1528 y 1530. (Tenga en cuenta que la señal del pico de aire 1628 puede combinarse con una señal que indique 1) la intensidad del pico; 2) donde este pico está colocado en función del tiempo y/o 3) una o más señales que indican que ya ha pasado una serie de picos 1620 de intensidad particular. De esta manera, el sistema de control distingue el pico de aire 1628 de otros picos de larga duración, tales como el pico 1610 de la muestra, por ejemplo, mediante el uso de un patrón de señales.) Con referencia de nuevo a la Figura 14, para iniciar la mezcla, se cierra el solenoide conectado por el colector al puerto de ventilación 1536. Dado que el vacío permanece encendido y no puede entrar aire a través de la válvula de ventilación 1536, el aire entra al dispositivo a través de los puertos 1519 y 1521 (que están abiertos). Esto fuerza a los dos fluidos 1528 y 1530 en los dos canales de almacenamiento aguas arriba de la válvula de ventilación 1536 a moverse de manera sustancialmente simultánea hacia la salida 1514. Estos reactivos se mezclan en la intersección de los canales para formar un reactivo de amplificación (una solución de plata reactiva) que tiene una viscosidad de aproximadamente lxlO“3 Pa-s. La relación de los volúmenes de los fluidos 1528 y 1530 fue de aproximadamente 1:1. El reactivo de amplificación continuó a través del canal de almacenamiento aguas abajo, a través del tubo 1544, a través de las regiones de análisis 1510 y luego a la región de contención de desechos 1512. Después de un período de tiempo establecido (12 segundos), el analizador volvió a abrir la válvula de ventilación 1536 de manera que el aire fluye a través de la válvula de ventilación 1536 (en lugar de los puertos de ventilación). Esto dejó algo de reactivo en los canales de almacenamiento aguas arriba 1518 y 1520 del dispositivo.The final 1628 air peak is much longer than previous peaks because there were no wash plugs below. When a detector detects the length of this air peak, one or more signals are sent to the control system that compares the time period of this peak with a preset reference signal or with an input value that has a particular length. If the time period of the measured peak is long enough compared to the reference signal, the control system sends a signal to the electronic control vent valve 1536 to actuate the valve and initiate mixing of fluids 1528 and 1530. (Note that the signal from the air spike 1628 can be combined with a signal indicating 1) the intensity of the spike; 2) where this peak is positioned as a function of time and / or 3) one or more signals indicating that a series of peaks 1620 of particular intensity has already passed. In this way, the control system distinguishes Air Peak 1628 from other long-lived peaks, such as Sample Peak 1610, for example, through the use of a signal pattern.) Referring back to Figure 14, to start mixing, the solenoid connected by the manifold to vent port 1536 is closed. Since the vacuum remains on and no air can enter through vent valve 1536, air it enters the device through ports 1519 and 1521 (which are open). This forces the two fluids 1528 and 1530 in the two storage channels upstream of the vent valve 1536 to move substantially simultaneously toward the outlet 1514. These reagents mix at the intersection of the channels to form an amplification reagent. (a reactive silver solution) having a viscosity of about 1010 "3 Pa-s. The 1528 and 1530 fluid volume ratio was approximately 1: 1. The amplification reagent continued through the downstream storage channel, through tube 1544, through test regions 1510 and then to waste containment region 1512. After a set period of time (12 seconds) , the analyzer reopened vent valve 1536 so that air flows through vent valve 1536 (instead of the vent ports). This left some reagent in the upstream storage channels 1518 and 1520 of the device.
Esto también da como resultado un solo tapón de reactivo mezclado de amplificación. Los 12 segundos de cierre de la válvula de ventilación dan como resultado un tapón de amplificación de aproximadamente 50 pL. (En lugar de una sincronización simple, otra forma de activar la reapertura de la válvula de ventilación sería detectar el reactivo de amplificación cuando ingresa por primera vez a las regiones de análisis.)This also results in a single plug of mixed amplification reagent. The 12 second closure of the vent valve results in an amplification plug of approximately 50 pL. (Instead of simple timing, another way to activate the reopening of the vent valve would be to detect the Amplification Reagent when it first enters the test regions.)
Debido a que el reactivo mezclado de amplificación es estable solo durante unos pocos minutos (generalmente menos de 10 minutos), la mezcla se realizó menos de un minuto antes de su uso en la región de análisis 1510. El reactivo de amplificación es un líquido transparente, por lo que cuando entra en las regiones de análisis, la densidad óptica es la más baja. A medida que el reactivo de amplificación pasó a través de las regiones de análisis, se depositó plata sobre las partículas de oro capturadas para aumentar el tamaño de los coloides para amplificar la señal. (Como indicó anteriormente, las partículas de oro pueden estar presentes en las regiones de análisis de control positivo alto y bajo y, en la medida en que el PSA y hK2 estén presentes en la muestra, en la región de análisis de prueba). La plata se puede depositar luego en la parte superior de la plata ya depositada, lo que deja cada vez más plata depositada en las regiones de análisis. Finalmente, la plata depositada reduce la transmisión de la luz a través de las regiones de análisis. La reducción de la luz transmitida es proporcional a la cantidad de plata depositada y puede estar relacionada con la cantidad de los coloides de oro capturados en las paredes del canal. En una región de análisis donde no se deposita plata (el control negativo por ejemplo o el área de prueba cuando la muestra no contiene ninguna de la proteína diana), no habrá aumento (o mínimo) en la densidad óptica. En una región de análisis con una deposición de plata significativa, la pendiente y el nivel final del patrón de la densidad óptica creciente serán altos. El analizador monitorea el patrón de esta densidad óptica durante la amplificación en el área de prueba para determinar la concentración del analito en la muestra. En una versión de la prueba, el patrón se monitorea dentro de los primeros tres minutos de amplificación. Se registró la densidad óptica en cada una de las regiones de análisis en función del tiempo y se muestran como las curvas 1640-1647 en la Figura 14. Estas curvas correspondían a las señales que se produjeron en las regiones de análisis. Después de tres minutos de amplificación, el analizador detiene la prueba. No se registran más mediciones ópticas y el colector se desconecta del dispositivo.Because the mixed amplification reagent is stable for only a few minutes (generally less than 10 minutes), mixing was performed less than a minute before use in the 1510 test region. The amplification reagent is a clear liquid , so when you enter the analysis regions, the optical density is the lowest. As the amplification reagent passed through the test regions, silver was deposited on the captured gold particles to increase the size of the colloids to amplify the signal. (As noted above, gold particles can be present in the high and low positive control test regions and, to the extent that PSA and hK2 are present in the sample, in the test analysis region.) Silver can then be deposited on top of already deposited silver, leaving more and more silver deposited in the test regions. Finally, the deposited silver reduces the transmission of light through the analysis regions. The reduction in transmitted light is proportional to the amount of silver deposited and may be related to the amount of gold colloids captured on the channel walls. In an analysis region where silver is not deposited (the negative control for example or the test area when the sample does not contain any of the target protein), there will be no (or minimal) increase in optical density. In an analysis region with significant silver deposition, the slope and the final level of the increasing optical density pattern will be high. The analyzer monitors the pattern of this optical density during amplification in the test area to determine the concentration of the analyte in the sample. In one version of the test, the pattern is monitored within the first three minutes of amplification. The optical density in each of the analysis regions was recorded as a function of time and are shown as curves 1640-1647 in Figure 14. These curves corresponded to the signals that occurred in the analysis regions. After three minutes of amplification, the analyzer stops the test. No more optical measurements are recorded and the collector is disconnected from the device.
A partir de las curvas, los valores (por ejemplo, las concentraciones) de los marcadores sanguíneos (por ejemplo, ípSa , fPSA, tPSA y/o hK2) se determinan mediante el uso de una computadora (por ejemplo, dentro del analizador). Los valores se envían a un procesador (que está en comunicación electrónica con el analizador) que está programado para evaluar un modelo de regresión logística (por ejemplo, como se describió en la presente descripción) basado, al menos en parte, en los valores recibidos para determinar una probabilidad del riesgo del cáncer de próstata en el paciente, una indicación de un volumen estimado de la glándula prostática y/o una indicación de una posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata sea positiva en el paciente.From the curves, the values (for example, the concentrations) of the blood markers (for example, ip S a , fPSA, tPSA and / or hK2) are determined using a computer (for example, within the analyzer ). The values are sent to a processor (which is in electronic communication with the analyzer) that is programmed to evaluate a logistic regression model (for example, as described in the present description) based, at least in part, on the received values. to determine a probability of risk of prostate cancer in the patient, an indication of an estimated volume of the prostate gland and / or an indication of a possibility that a biopsy of prostate cancer is positive in the patient.
El resultado de la prueba se muestra en la pantalla del analizador y se comunica a una impresora, computadora o cualquier salida que el usuario haya seleccionado. El usuario puede eliminar el dispositivo del analizador y desecharlo. La muestra y todos los reactivos usados en el ensayo permanecen en el dispositivo. El analizador está listo para otra prueba.The test result is displayed on the analyzer screen and communicated to a printer, computer, or whatever output the user has selected. The user can remove the device from the analyzer and dispose of it. The sample and all reagents used in the assay remain in the device. The analyzer is ready for another test.
Este ejemplo profético muestra que el análisis de una muestra que contiene iPSA, fPSA, tPSA y/o hK2 se puede realizar en un solo sistema de microfluidos mediante el uso de un analizador que controla el flujo del fluido en el casete y mediante el uso de la retroalimentación de una o más señales medidas para modular el flujo del fluido. Este ejemplo profético también muestra que los resultados de dicho análisis pueden usarse para determinar una probabilidad del riesgo del cáncer de próstata en el paciente, una indicación de un volumen estimado de la glándula prostática y/o una indicación de la posibilidad de que una biopsia de cáncer de próstata será positiva en el paciente. This predictive example shows that analysis of a sample containing iPSA, fPSA, tPSA, and / or hK2 can be performed on a single microfluidic system by using an analyzer that controls the flow of fluid in the cassette and by using the feedback of one or more measured signals to modulate fluid flow. This predictive example also shows that the results of such an analysis can be used to determine a probability of risk of prostate cancer in the patient, an indication of an estimated volume of the prostate gland and / or an indication of the possibility that a biopsy of prostate cancer will be positive in the patient.
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