ES2857957T3

ES2857957T3 - Procedimiento de enriquecimiento de enantiómeros a partir de una mezcla de enantiómeros

Info

Publication number: ES2857957T3
Application number: ES17777918T
Authority: ES
Inventors: Sebastian Wloch; Gunnar Heydrich; Matthias Rauls
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2016-10-06
Filing date: 2017-10-05
Publication date: 2021-09-29
Anticipated expiration: 2037-10-05
Also published as: WO2018065509A1; CN109790080A; MX2019003826A; MY191883A; US10669222B2; JP2019531307A; US20200039904A1; CN109790080B; EP3523267B1; EP3523267A1; JP7019685B2

Abstract

Procedimiento para enriquecer un enantiómero a partir de una mezcla de enantiómeros mediante procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida en un dispositivo de cristalización en masa fundida, que comprende: i) una etapa de cristalización para obtener un material cristalizado y una masa fundida madre y separación de la masa fundida madre de los cristales para obtener una fracción de masa fundida madre, ii) exudación del material cristalizado obtenido en el paso i) para obtener una fracción de exudación fundida y un material cristalizado exudado, y iii) posterior fusión del material cristalizado exudado para obtener una fracción de material cristalizado fundido, en cuyo caso la rotación óptica de al menos la fracción de exudación se determina en línea mediante un polarímetro y el cambio de la etapa ii) a la etapa iii) se controla en línea mediante al menos una unidad de regulación.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de enriquecimiento de enantiómeros a partir de una mezcla de enantiómeros

La presente invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento de enantiómeros a partir de una mezcla de enantiómeros mediante un procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida en un dispositivo de cristalización de masa fundida. Especialmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un terpeno quiral enriquecido con enantiómeros, en particular de D/L-isopulegol.

Con la excepción de su actividad óptica, los enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas. Por lo tanto, las mezclas de dos enantiómeros no se pueden separar con la mayoría de las operaciones de separación de ingeniería de procedimientos habituales como, por ejemplo, la destilación que se basa en diferencias en las temperaturas de ebullición. Los procedimientos de separación para la separación o enriquecimiento de enantiómeros son a menudo más complejos y costosos. Un procedimiento habitual es la separación por cromatografía usando DC, GC o HPLC, en donde un compuesto de formación de complejo quiral forma la fase estacionaria.

Para muchos ingredientes farmacéuticos activos, la separación bioquímica de racematos está en primer plano. Dado que las enzimas a menudo convierten los sustratos de forma enantioselectiva, se usan estos o se usan los microorganismos correspondientes que metabolizan un enantiómero mientras se retiene el enantiómero deseado.

Sin embargo, por regla general, los enantiómeros se pueden separar más fácilmente y de forma más económica con ayuda de la cristalización. Un procedimiento conocido de separación de racematos es lo que se conoce como cristalización preferencial o preferida. Este procedimiento permite la separación de mezclas de sustancias racémicas siempre que sean los denominados sistemas de sustancias formadoras de conglomerados, es decir, sistemas de sustancias en los que los enantiómeros son inmiscibles en fase sólida.

Si la mezcla de partida se enriquece en un enantiómero a través de la composición eutéctica, por ejemplo, mediante síntesis a partir de compuestos de partida ópticamente activos o mediante una etapa de cromatografía anterior, tiene éxito una cristalización enantioselectiva. Se obtiene un cristalizado del enantiómero enriquecido y un licor madre con la composición eutéctica de los enantiómeros.

Por tanto, el documento WO 2007/023109 describe un procedimiento para preparar isopulegol enriquecido con enantio- y/o diastereoisómero mediante cristalización en estado fundido. El procedimiento permite el enriquecimiento enantiomérico en condiciones sencillas en cuanto a dispositivos e ingeniería de procedimientos en ausencia de disolventes y sin la adición de otros auxiliares como, por ejemplo, núcleos de cristalización.

En el procedimiento de cristalización de masa fundida, la masa fundida líquida de la mezcla a separar se vierte en un dispositivo de cristalización. Se forma una capa de cristal con el producto objetivo deseado sobre superficies enfriadas que se enfrían por debajo de la temperatura de fusión de la mezcla de partida. Los subproductos no deseados permanecen esencialmente en la masa fundida madre. Se drena la masa fundida madre, con lo que se logra una purificación inicial. Se puede realizar una purificación adicional mediante la denominada exudación; la temperatura de la capa de cristal aumenta hasta justo por debajo de la temperatura del punto de fusión a través de las superficies de enfriamiento. De esta manera, una parte de la capa de cristal en la interfaz con la masa fundida madre restante se derrite y desplaza la masa fundida madre no purificada. Además, se liberan las aguas madre atrapadas en el cristal. La fracción de exudación derretida se drena; de esta forma se consigue una purificación adicional de los cristales restantes. Una vez que termina la exudación, la capa de cristal restante se derrite. El momento de pasar de exudar a derretirse es de considerable importancia. Si exuda demasiado brevemente, no se logrará la pureza deseada de los cristales derretidos. Si exuda durante demasiado tiempo, se logra la pureza deseada, pero una cantidad innecesariamente grande del producto objetivo puro termina en la fracción de exudación. El control activo del momento de cambio es aún más importante, ya que las operaciones de cristalización en masa fundida nunca son completamente reproducibles a pesar de no modificar los parámetros operativos, especialmente cuando se buscan altas purezas del producto objetivo.

El documento EP 1924 540 A1 describe un procedimiento para la resolución de racematos en sistemas formadores de compuestos, en el que a partir de una mezcla racémica primero se genera una fracción enriquecida con un enantiómero, por ejemplo, mediante cromatografía, para inocularlos en un segundo paso con el enantiómero deseado y enriquecerlos por cristalización preferida desde un disolvente. Las etapas individuales del procedimiento pueden controlarse mediante mediciones polarimétricas, entre otras, preferiblemente en combinación con otras medidas como, por ejemplo, la medición de la densidad. Este control debería poder determinar, por ejemplo, en qué momento debe terminarse la cristalización del enantiómero deseado. Se describe específicamente la cristalización del ácido mandélico a partir de una solución acuosa, en cuyo caso la composición de la solución se controla mediante polarimetría en línea combinada y medición de densidad en línea.

Lorenz, H., Polenske, D. y Seidel-Morgenstern, A., Chirality, 18: 828- 840 (2006) describen, de manera similar al documento EP 1924540 A1, la aplicación de una polarimetría en línea y medición de densidad en línea combinadas para el control de una cristalización preferida.

En las publicaciones descritas, se usa un polarímetro en línea para la cristalización preferida para verificar el área de fase termodinámica correcta para poder cristalizar el componente deseado. No se menciona una aplicación en el campo de la cristalización de masa fundida.

Ahora se ha encontrado que cuando un enantiómero se enriquece a partir de una mezcla de enantiómeros mediante un procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida, se logra un alto enriquecimiento del enantiómero deseado de una manera particularmente eficiente al determinar en línea la rotación óptica de al menos la fracción de exudación usando un polarímetro y al controlar en línea al menos una unidad de regulación del cambio de la etapa ii) a la etapa iii). De esta manera también se consigue un enriquecimiento muy bien reproducible con alta pureza óptica del enantiómero deseado.

Por consiguiente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento de un enantiómero a partir de una mezcla de enantiómeros mediante un procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida en un dispositivo de cristalización de masa fundida, que comprende:

i) una etapa de cristalización para obtener un material cristalizado y una masa fundida madre, y separar la masa fundida madre de los cristales para obtener una fracción de masa fundida madre;

ii) exudación de los cristales obtenidos en la etapa i) para obtener una fracción de exudación fundida y cristales exudados, y

iii) posterior fusión de los cristales exudados para obtener una fracción de cristal fundido, en cuyo caso se determina en línea la rotación óptica de al menos la fracción de exudación con un polarímetro y se controla en línea el cambio de la etapa ii) a la etapa iii) utilizando al menos una unidad reguladora.

"Determinar en línea" y "controlar en línea" se entienden básicamente como tratamiento en línea que puede incluir tanto el tratamiento de tareas con interacción del usuario (tratamiento de diálogo) como sin diálogo de usuario (tratamiento por lotes) a través de una red de comunicación común. En particular, el tratamiento en línea incluye el tratamiento de una secuencia de comandos en el marco de una red de comunicación con transmisión automática de datos, opcionalmente almacenamiento de los datos (para posterior tratamiento o documentación) y/o tratamiento adicional inmediato de los datos.

En el contexto de la presente invención, debe entenderse que "determinación en línea" significa que la rotación óptica de la fracción respectiva, pero al menos la rotación óptica de la fracción de exudación en el procedimiento, se registra continuamente como una variable medida por medio de un polarímetro, preferiblemente sin tomar una muestra.

"Control en línea" se entiende aquí y en adelante como la transmisión de datos y/o variables de ajuste, aquí la rotación óptica de la fracción respectiva, entre sensores, aquí el polarímetro, y actuadores mediante una conexión activa a través de la red de comunicación común.

Según la invención, el valor real de la rotación óptica de la fracción de exudación se determina en línea o de modo alineado en la etapa (c).

En el contexto de la presente invención, el término "determinado de modo alineado" se usa como sinónimo del término "determinado en línea" y significa que la rotación óptica en el procedimiento se registra de forma continua, preferiblemente sin tomar ninguna muestra del procedimiento en curso.

Por lo tanto, en el caso de la presente tarea de control, la rotación óptica de la fracción de exudación se registra en línea o de modo alineado como una variable de medición ente usando un polarímetro; si es necesario, el valor asociado del exceso de enantiómeros (valor EE) puede determinarse en línea a partir de la rotación óptica, por ejemplo, con la ayuda de una curva de calibración previamente creada, determinarse en línea y el cambio de la etapa ii) a la etapa iii) puede controlarse en línea por medio de una unidad reguladora.

Básicamente se pueden utilizar todos los dispositivos de cristalización en masa fundida cuya función se base en la formación de cristales sobre superficies enfriadas. El procedimiento según la invención se puede realizar como procedimiento dinámico o estático o como combinación de estos dos procedimientos. Se prefieren los procedimientos estáticos de cristalización de masa fundida. En el procedimiento estático, la fase líquida solo se mueve por convección libre, mientras que, en el procedimiento dinámico, la cristalización se realiza con una convección forzada de la fase líquida. Esto se puede hacer mediante un flujo forzado en intercambiadores de calor de flujo completo o aplicando una película de goteo a una pared enfriada.

El procedimiento de cristalización en masa fundida se lleva a cabo preferentemente como cristalización en capas, en particular como cristalización estática en capas sobre superficies enfriadas o como cristalización en película descendente. El dispositivo de cristalización en masa fundida se diseña preferiblemente como cristalizador de película descendente o como cristalizador de placa.

Por consiguiente, el procedimiento según la invención también se puede realizar en forma de cristalización dinámica en capas. En el contexto de una forma de realización preferida, esta variante se lleva a cabo en intercambiadores de calor de haz de tubos como se describen en G. F. Arkenbout, Melt CrystaNization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (cap. 6.2). La masa fundida y el refrigerante, por ejemplo, en forma de una película de goteo, se conducen a lo largo por las paredes interiores y exteriores del intercambiador de calor. Un dispositivo de este tipo permite una separación más fácil del material cristalizado obtenido de la masa fundida madre o de las fracciones de exudación obtenidas simplemente escurriendo bajo la influencia de la gravedad y no requiere más elementos de agitación aparte de una bomba de circulación.

La masa fundida líquida de la mezcla que se va a separar se vierte en el dispositivo de cristalización de masa fundida, normalmente a una temperatura que puede leerse en el diagrama de masa fundida y que está por encima del punto de fusión del enantiómero puro. Para llevar a cabo una cristalización dinámica en capas, se vierte la masa fundida líquida de la mezcla que va a separarse y se bombea a través del intercambiador de calor de haz de tubos enfriado. En el caso de la cristalización estática en capas que se prefiere según la invención, la masa fundida líquida de la mezcla de enantiómeros que va a separarse o enriquecerse se vierte en el dispositivo de cristalización, que tiene superficies refrigerables, por ejemplo, en forma de placas o tubos refrigerados con aletas opcionalmente agregadas.

Las superficies enfriadas se enfrían por debajo de la temperatura de fusión de la mezcla de partida; después de un cierto sub-enfriamiento, se forma una capa de cristal con el enantiómero deseado en las superficies. Para lograr un resultado de cristalización ventajoso, la disminución de la temperatura del refrigerante se elige preferiblemente de modo que se forme una capa de cristal con un espesor de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 50 mm, preferiblemente de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 30 mm, en un período de aproximadamente 5 h a aproximadamente 24 h, preferiblemente dentro de aproximadamente 7 ha aproximadamente 19 h. Las temperaturas del refrigerante requeridas para esto se encuentran generalmente alrededor de 2 K a alrededor de 32 K, preferiblemente alrededor de 4 K a alrededor de 15 K por debajo de la temperatura de fusión respectiva.

El enantiómero no deseado y cualquier otra impureza permanecen esencialmente en la masa fundida madre. La masa fundida se enfría aún más hasta una determinada temperatura final. La masa fundida madre restante se drena. Una cierta cantidad de masa fundida madre no purificada permanece en la capa de cristal y también puede estar parcialmente encerrada en los cristales. El procedimiento según la invención proporciona una etapa de exudación para una purificación adicional. La temperatura de la capa de cristal aumenta hasta justo por debajo de la temperatura del punto de fusión a través de las superficies de enfriamiento. De esta manera una parte de la capa de cristal en la interfaz con la masa fundida madre restante se funde y desplaza la masa fundida madre no purificada. Además, se liberan las aguas madres contenidas en los cristales. Además, en la capa de cristal se pueden abrir los poros que todavía contienen masa fundida madre combinada. De esta manera se logra una purificación adicional de los cristales restantes. Las temperaturas del intercambiador de calor que son ventajosas se encuentran en el intervalo de aproximadamente 0,1 K a aproximadamente 15 K por debajo del punto de fusión de la mezcla de enantiómeros utilizada en cada caso para la cristalización. En este procedimiento de "exudación", dependiendo de los requisitos de pureza, se puede volver a fundir de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 % en peso, a menudo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 % en peso del material cristalizado.

La fracción de exudación líquida que se produce durante la exudación se elimina por drenaje. Una vez finalizada la exudación, la temperatura aumenta por encima de la temperatura de fusión de la sustancia pura y la capa de cristal restante se derrite.

El procedimiento según la invención se lleva a cabo en una o más etapas de cristalización. En general, las etapas de cristalización se pueden dividir en etapas de purificación y etapas de extracción por arrastre. Para aumentar el efecto de separación, una etapa de cristalización puede ir seguida de más etapas de purificación (cristalización), en cada una de las cuales se cristalizan los cristales de la etapa anterior. Para aumentar el rendimiento del procedimiento, se pueden proporcionar las denominadas etapas de extracción por arrastre en las que la fase de residuo líquido se somete a etapas de extracción por arrastre (cristalización). Se utiliza preferiblemente el principio de contracorriente, en el que las corrientes de cristalizado se alimentan a las etapas con el número de etapa siguiente más alto y las corrientes de residuo de cristalización se alimentan a las etapas con el número de etapa siguiente más bajo. El número de etapas de cristalización y, por tanto, también las etapas de purificación y extracción por arrastre depende de la tarea de separación y puede ser determinado por el experto en la materia en el marco de experimentos convencionales.

Las tres fracciones de masa fundida madre (residuo), fracción de exudación y cristales fundidos se introducen normalmente en recipientes separados, en lo sucesivo también recipientes de amortiguación, a través de un bloque distribuidor. Los residuos y los cristales fundidos se descargan del procedimiento como residuo o como un producto valioso, dependiendo del diseño del procedimiento, o si se combinan varias etapas de cristalización entre sí, las fracciones se pasan a etapas posteriores de separación o purificación. La fracción de exudación generalmente tiene una composición muy similar a la composición de alimentación original y, por lo tanto, se recicla internamente; es decir, en la corrida subsiguiente se realimenta al cristalizador junto con alimentación fresca.

Según la invención, la rotación óptica de al menos la fracción de exudación se determina en línea usando un polarímetro. Los polarímetros de procedimiento que funcionan según el principio de compensación magneto-óptica son especialmente adecuados para esto. Los polarímetros convencionales miden la rotación óptica utilizando un analizador de rotación mecánica. La rotación mecánica está sujeta a desgaste y conduce gradualmente a una pérdida de precisión de medición. El principio de medición de la compensación magneto-óptica se basa en el efecto Faraday y no requiere partes móviles. Una varilla de vidrio, que forma el núcleo de una bobina magnética, se vuelve ópticamente activa en proporción a una corriente continua que fluye a través de la bobina. La rotación óptica del fluido de procedimiento se compensa ajustando la intensidad y la polaridad de la corriente.

El polarímetro puede disponerse preferiblemente en el ducto de desagüe del dispositivo de cristalización de la masa fundida para las masas fundidas que resultan en las etapas i) a iii). Alternativamente, el polarímetro también se puede instalar en una derivación del conducto de desagüe. También es posible instalar el polarímetro en el conducto desde el bloque distribuidor al tanque de exudación en lugar de en el conducto de drenaje al bloque distribuidor. Preferiblemente, sin embargo, el bloque de válvulas está dispuesto inmediatamente en dirección descentente del polarímetro.

El cambio de la etapa ii) a la etapa iii) se controla en línea mediante al menos una unidad reguladora. Preferiblemente, la al menos una unidad reguladora está acoplada con el polarímetro en términos de datos. En particular, esta unidad reguladora está diseñada como un ordenador. En general, la unidad reguladora controla un bloque de válvulas que está dispuesto en el ducto de desagüe y que está conectado al ducto de desagüe y al menos a dos contenedores de almacenamiento intermedio para recibir las masas fundidas que se generan. La unidad reguladora controla la posición de la (s) válvula (s) que determinan el desagüe del dispositivo de cristalización de la masa fundida a los contenedores para las masas fundidas que se generan en las etapas i) a iii). Además, la unidad reguladora está diseñada en particular para controlar la temperatura de las superficies de enfriamiento del dispositivo de cristalización e masa fundida. Para ello, el dispositivo de control controla preferiblemente la temperatura del refrigerante.

En particular, se procede de tal manera que para controlar el cambio de la etapa ii) a la etapa iii)

(a) se define un valor de referencia para la rotación óptica de la fracción de exudación;

(b) se define una diferencia de regulación máxima permisible del valor real de la rotación óptica específica del valor de referencia para la rotación óptica de la fracción de exudación;

(c) se determina el valor real de la rotación óptica de la fracción de exudación en línea o de modo alineado;

(d) como muy pronto al alcanzar el valor de referencia y como muy tarde al alcanzar la diferencia de regulación máxima permitida del valor real del valor de referencia, la unidad reguladora efectúa el cambio de la etapa ii) a la etapa iii).

En una forma de realización preferida, la desviación máxima, es decir, la diferencia de regulación máxima permisible, del valor real del valor de referencia no es más de 0,3°, en particular no más de 0,2° y especialmente no más de 0,15° de rotación óptica para una longitud de celda de medición del polarímetro de 1 dm, una temperatura de 25 °C y una longitud de onda utilizada de 589 nm El valor real preferiblemente no se desvía en más del 0,12 % del valor de referencia. Si el proceso según la invención se lleva a cabo en varias etapas, se pueden tolerar mayores desviaciones del valor de referencia en la primera etapa que en la última etapa, la denominada etapa de producto. En particular, la diferencia de regulación máxima permitida del valor real del valor de referencia en la etapa o las etapas antes de la etapa de producto no es más de 0,3°, en particular no más de 0,2°, mientras que en la última etapa la diferencia de regulación del valor de referencia es convenientemente no más de 0,1°, en particular no más de 0,05° y especialmente no más de 0,025°, en cada caso con una longitud de la celda de medición del polarímetro de 1 dm, una temperatura de 25 °C y una longitud de onda de 589 nm.

El valor de referencia de la rotación óptica depende del grado deseado de pureza óptica en % de EE (exceso de enantiómero). Normalmente, se elegirá un valor de referencia para la rotación óptica de la fracción de exudación que corresponda a un valor de EE de al menos 15 % de EE, en particular un valor de EE de al menos 20 %, y dependiendo del grado de pureza deseado o, en el caso de un procedimiento de cristalización de múltiples etapas, dependiendo de la etapa de cristalización, normalmente en el intervalo de 15 a 99,99 % de EE y en particular en el intervalo de 20 a 99,9 % de EE. En el caso de una cristalización de múltiples etapas, el valor de referencia de la rotación óptica en la última etapa de cristalización corresponderá típicamente a un valor de EE en el intervalo de 95 a 99,99 % de EE y especialmente en el intervalo de 98 a 99,9 % de EE. La diferencia de regulación en unidades de EE no será preferiblemente superior al 2 % de EE, en particular no más del 1 % de EE y especialmente no más del 0,5 % de EE.

En una forma de realización adecuada, el dispositivo de cristalización de la masa fundida tiene

Un espacio de cristalización con una tubería de alimentación para introducir la mezcla de enantiómeros fundidos a fraccionar en el espacio de cristalización, un sensor de temperatura para medir la temperatura de la o las masas fundidas en el espacio de cristalización y un dispositivo de control de temperatura para cambiar la temperatura de la mezcla de enantiómeros fundidos introducida y/o del material cristalizado parcialmente formado a partir de ella,

una tubería de drenaje que se puede cerrar con una válvula y está conectada al espacio de cristalización, en la que se encuentra dispuesto el polarímetro o con la que el polarímetro está conectado a través de un ducto de derivación, opcionalmente, un sensor de temperatura dispuesto en el ducto de desagüe para medir la temperatura de la o las masas fundidas en el ducto de desagüe;

un bloque de válvulas dispuesto en el ducto de desagüe, que está conectado al conducto de desagüe y al menos a dos contenedores para recibir la masa fundida resultante, y

una unidad reguladora, que está acoplada técnicamente en términos de datos con el sensor de temperatura, el polarímetro, el dispositivo de control de temperatura y un bloque de válvulas, y con el que se puede regular la temperatura de las fases sólida y líquida en el espacio de cristalización y/o el bloque de válvulas.

La invención también se refiere a un dispositivo de cristalización de masa fundida, como se muestra por ejemplo esquemáticamente en la figura 2, que tiene un espacio para la cristalización (1), que tiene

un ducto de alimentación (7) para introducir la mezcla de enantiómeros fundidos a fraccionar en el espacio de cristalización (1)

un sensor de temperatura (11) para medir la temperatura de la (s) masa (s) fundida (s) en el espacio de cristalización (1),

y un dispositivo de control de temperatura (10) para cambiar la temperatura de la mezcla de enantiómeros fundidos introducida y el material cristalizado parcialmente formado a partir de la misma,

en cuyo caso el dispositivo de cristalización de la masa fundida tiene además un conducto de desagüe (2) que se puede cerrar con una válvula (13) y está conectado al espacio de cristalización y en el que está dispuesto un polarímetro (9) o al que está conectado el polarímetro (9) a través de un ducto de derivación,

opcionalmente, tiene un sensor de temperatura (8) dispuesto en el conducto de desagüe (2), preferiblemente en las proximidades del polarímetro (9), por ejemplo, en dirección ascendente del polarímetro (9), para medir la temperatura de la masa fundida en el ducto de desagüe;

un bloque de válvulas (6) dispuesto en el ducto de desagüe (2), preferiblemente en dirección descendente del polarímetro (9), y que está conectado al ducto de desagüe (2) y comprende al menos dos contenedores de almacenamiento intermedio (4), (6) para recibir la masa fundida y opcionalmente otro recipiente de almacenamiento (5) está conectado para la fracción de exudación, y tiene una unidad reguladora (12) que está acoplada técnicamente en término de datos con los sensores de temperatura (8), (11), el polarímetro (9), el dispositivo de control de temperatura (10) y el bloque de válvulas (3), y con el cual se puede regular la temperatura de las fases sólida y líquida en el espacio de cristalización y/o el bloque de válvulas.

La mezcla de enantiómeros a fraccionar generalmente no tiene una composición racémica. En otras palabras, una mezcla de enantiómeros enriquecida enantioméricamente sirve como material de partida para el procedimiento de acuerdo con la invención. Se entiende por mezcla enriquecida enantioméricamente aquellas mezclas en las que los dos enantiómeros no están presentes en una proporción de 1: 1. El exceso enantiomérico requerido depende de la naturaleza química de la mezcla enantiomérica a fraccionar. La composición racémica tiene el punto de fusión más bajo para los sistemas de sustancias formadoras de conglomerados. Por tanto, es posible la purificación por cristalización incluso con bajos excesos enantioméricos en la mezcla de partida. En el caso de sistemas de sustancias formadoras de compuestos, la composición eutéctica no corresponde al racemato, y la purificación por cristalización solo es posible si la mezcla de partida está enriquecida con un enantiómero sobre la composición eutéctica. Por regla general, para la cristalización se utilizará una mezcla de enantiómeros que tenga un exceso enantiomérico de uno de los enantiómeros de al menos un 10 % de EE (exceso enantiomérico), en particular al menos un 12,5 % de EE y especialmente al menos un 15 % de EE, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 99,5 % de EE, en particular en el intervalo de 12,5 a 99,0 % de EE, y especialmente en el intervalo de 15 a 98,5 % de EE.

Las mezclas de enantiómeros a fraccionar mediante el procedimiento según la invención no están sujetas a ninguna restricción fundamental siempre que puedan formar un eutéctico. Una aplicación preferida se refiere a mezclas de enantiómeros de un terpeno quiral, en particular un monoterpeno quiral. Los monoterpenos quirales particularmente adecuados son alcanfor e isopulegol. Se entiende por isopulegol los cuatro diastereisómeros posibles del isopulegol, a saber, n-isopulegol, iso-isopulegol, neo-isopulegol y neoiso-isopulegol.

En una forma de realización preferida, el monoterpeno quiral es isopulegol, en particular D/L-isopulegol. Por regla general, como mezcla de enantiómeros a fraccionar se utilizará una mezcla de D-isopulegol y L-isopulegol, que tenga un exceso enantiomérico de uno de los enantiómeros de al menos 10 % de EE (exceso enantiomérico), en particular a menos 12,5 % de EE y especialmente al menos 15 % de EE, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 99,5 % de EE, en particular en el intervalo de 12,5 a 99,0 % de EE, y especialmente en el intervalo de 15 a 98,5 % de EE.

En una forma de realización preferida, el procedimiento de cristalización de acuerdo con la invención es adecuado para la preparación de L-(-)-n-isopulegol enriquecido enantioméricamente. El mentol sintético se obtiene principalmente a través de la etapa intermedia de L-(-)-n-isopulegol, que se diferencia del mentol solo por un doble enlace en la cadena lateral de isopropilo. El mentol se obtiene a partir de esto sin perder la estereoespecificidad por hidrogenación. L-(-)-n-lsopulegol corresponde a la fórmula (M*)

en la cual * denota un átomo de carbono asimétrico en la configuración absoluta representada.

La invención también se refiere a un procedimiento para la producción de mentol, que comprende

I) la provisión de un isopulegol enriquecido con el enantiómero L o D mediante un procedimiento descrito anteriormente y

II) hidrogenación del isopulegol obtenido en la etapa I) y enriquecido con respecto al enantiómero L o D.

La invención se ilustra con más detalle con referencia a los dibujos adjuntos y los siguientes ejemplos.

La figura 1 muestra esquemáticamente un dispositivo de cristalización de masa fundida. El dispositivo comprende un cristalizador 1. Las fracciones del cristalizador 1 se dividen en los recipientes de amortiguación para la masa fundida madre 4, la fracción de exudación 5 y los cristales fundidos 6 a través de un ducto de desagüe 2 y luego a través de un bloque de válvulas 3 con varias válvulas.

La figura 2 muestra un ejemplo de realización para la integración de un polarímetro en línea en un sistema estático de cristalización de masa fundida. El cristalizador 1 está conectado a través de un conducto de desagüe 2 que se puede cerrar con la válvula 13 a un bloque de válvulas o de distribución 3. Una medición de temperatura 8 y el polarímetro en línea 9 se encuentran en el ducto de desagüe. En el bloque de válvulas o de distribución, el flujo del cristalizador se distribuye sobre el recipiente de residuos 4 o el recipiente de fracción de exudación 5 o el recipiente de cristales fundidos 6. La alimentación llega al cristalizador a través del conducto 7. Una unidad de control y de regulación 12 recibe las señales de la medición de temperatura y del polarímetro en línea. La relación enantiomérica se determina a partir de la temperatura medida y el valor de rotación mediante la curva de calibración depositada. Al lograr las proporciones deseadas, las válvulas son conmutadas por la unidad reguladora para dirigir las corrientes hacia al recipiente deseado. Además, la temperatura del cristalizador se puede influir a través de la unidad reguladora 10 para influir más en el valor de EE, por ejemplo, de la fracción de exudación que se desagua. La figura 2 muestra solo un ejemplo de forma de realización, el polarímetro en línea también se puede instalar en una derivación del conducto de desagüe. También es posible instalar el polarímetro en el conducto desde el bloque distribuidor al tanque de exudación en lugar de en el conducto de desagüe al bloque distribuidor.

La figura 3 muestra un gráfico de los valores de rotación en función del valor de EE para isopulegol.

La figura 4 muestra un gráfico del valor EE del producto en función del valor de EE de la última muestra de exudación.

La figura 5 muestra el desarrollo del procedimiento según la invención en el ejemplo de la última etapa de cristalización de una cristalización discontinua multietapa de isopulegol en un dispositivo según la figura 2 con las etapas de cristalización, exudación y fusión de la fracción pura. Se representa gráficamente el curso temporal de la fracción relativa de la masa de relleno en el cristalizador (= % masa interna) y del curso temporal del valor de EE de la masa fundida de isopulegol en % de EE por la duración relativa del lote. La línea vertical de puntos indica el momento en el que se cierra la válvula del recipiente de la fracción de exudación 5 y a partir del que se recoge la masa fundida que se escurre en el recipiente para los cristales fundidos 6.

Ejemplo 1

Se llevaron a cabo mediciones del valor de rotación para el sistema L- y D-isopulegol. Se utilizó un polarímetro Perkin Elmer Modelo 343 con una longitud de cubeta de 100 mm de y una fuente de luz con una longitud de onda de 589 nm. Todas las mediciones tuvieron lugar a una temperatura constante de 25 °C. La relación enantiomérica de L- y D-isopulegol se determinó previamente en % de valor de EE mediante cromatografía de gases. La tabla 1 muestra los valores medidos para los valores de rotación en función del valor de EE (exceso de L-isopulegol).

Tabla 1: Valores medidos de las mediciones del valor de rotación para diferentes proporciones enantioméricas de L

D-iso ule ol

La figura 3 muestra un gráfico de los valores medidos de la Tabla 1. Se puede hacer una muy buena regresión de los valores medidos con un polinomio de segundo orden.

Ejemplo 2

Se evaluaron los datos operativos de la última etapa de cristalización de una cristalización industrial de L-isopulegol. Se utilizó un dispositivo de cristalización en masa fundida según la figura 1. Se tomaron muestras de la fracción de exudación que se desagua, que se pasa al recipiente de amortiguación 5. Las muestras se analizaron fuera de línea utilizando un cromatógrafo de gases. Cuando las muestras excedieron un cierto valor mínimo de EE, se detuvo la exudación y los cristales se fundieron. Esta masa fundida se pasó luego como producto final al recipiente 6 (según la figura 1 o la figura 2); también se tomó una muestra de la corriente de producto y se analizó mediante cromatografía de gases.

La Tabla 2 lista los valores de EE medidos de la última muestra de fracción de exudación y del producto fundido.

Tabla 2

En la figura 4, el valor de EE del producto se representa en función del valor de EE de la última prueba de exudación. Se puede establecer una conexión más clara entre el valor EE de la muestra de exudación y el valor de EE de los cristales. Dependiendo de la pureza deseada del producto, se puede establecer un valor mínimo de EE de la última muestra de la fracción de exudación como criterio de terminación.

El procedimiento según la invención también es robusto con respecto a la EE inicial fluctuante. La Tabla 2 también lista el valor de EE de alimentación con la que se llenó originalmente el cristalizador. A pesar de los valores de EE fluctuantes de alimentación, se puede establecer la relación entre el valor de EE de la fracción de exudación y el valor de EE de los cristales.

Los siguientes signos de referencia se utilizan en las figuras 1 y 2:

1 Espacio de cristalización

2 Conducto de desagüe

3 Bloque de válvulas

4 Recipiente de amortiguación para la masa fundida (madre)

5 Recipiente de amortiguación para fracción de masa fundida

6 Recipiente de amortiguación para cristales fundidos

7 Ducto de entrada

8 Sensor de temperatura

9 Polarímetro

10 Dispositivo de control de temperatura

11 Sensor de temperatura

12 Unidad reguladora

13 Válvula

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para enriquecer un enantiómero a partir de una mezcla de enantiómeros mediante procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida en un dispositivo de cristalización en masa fundida, que comprende:

i) una etapa de cristalización para obtener un material cristalizado y una masa fundida madre y separación de la masa fundida madre de los cristales para obtener una fracción de masa fundida madre,

ii) exudación del material cristalizado obtenido en el paso i) para obtener una fracción de exudación fundida y un material cristalizado exudado, y

iii) posterior fusión del material cristalizado exudado para obtener una fracción de material cristalizado fundido,

en cuyo caso la rotación óptica de al menos la fracción de exudación se determina en línea mediante un polarímetro y el cambio de la etapa ii) a la etapa iii) se controla en línea mediante al menos una unidad de regulación.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que para controlar el cambio de la etapa ii) a la etapa iii)

(b) se define una diferencia de regulación máxima permitida entre el valor real y el valor de referencia para la rotación óptica de la fracción de exudación;

(c) se determina el valor real de la rotación óptica de la fracción de exudación;

(d) la unidad de regulación efectúa el cambio de la etapa ii) a la etapa iii) por temprano al alcanzar el valor de referencia y a más tardar al alcanzar la diferencia de regulación máxima tolerada entre el valor real y el valor de referencia,

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la diferencia de regulación máxima tolerada entre el valor real y el valor de referencia no es superior a 0,3° con una longitud de la celda de medición del polarímetro de 1 dm, una temperatura de 25 °C y una longitud de onda utilizada de 589 nm.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de cristalización en masa fundida comprende un ducto de desagüe para las masas fundidas generadas en las etapas i) a iii), en el que el polarímetro está dispuesto directamente o al que está conectado el polarímetro a través de un ducto de derivación.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la unidad de regulación controla un bloque de válvulas que está dispuesto en el ducto de desagüe y que está conectado al ducto de desagüe y a al menos dos recipientes para recibir las masas fundidas resultantes.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de cristalización en masa fundida tiene

- un espacio de cristalización con un ducto de alimentación para introducir la mezcla de enantiómeros fundidos a fraccionar en el espacio de cristalización, un sensor de temperatura para medir la temperatura de la (s) masa (s) fundida (s) en el espacio de cristalización y un dispositivo de control de temperatura para cambiar la temperatura de la mezcla de la masa fundida de enantiómeros introducida y/o el material cristalizado formado parcialmente a partir de la misma;

- un ducto de desagüe que se puede cerrar con una válvula y está conectado al espacio de cristalización, en el que está dispuesto el polarímetro o al que está conectado el polarímetro a través de un ducto de derivación;

- si es necesario, un sensor de temperatura dispuesto en el ducto de desagüe para medir la temperatura de la (s) masa fundida (s) en el ducto de desagüe,

- un bloque de válvulas dispuesto en el ducto de desagüe, que está conectado al ducto de desagüe y con al menos dos recipientes para recibir la masa fundida generada, y

- una unidad de regulación que está acoplada técnicamente en cuanto a datos con el sensor de temperatura, el polarímetro, el dispositivo de control de temperatura y un bloque de válvulas y con la que se puede regular la temperatura de las fases sólida y líquida en el espacio de cristalización y/o el bloque de válvulas.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, que presenta al menos una de las siguientes características x1) a x6):

x1) al menos una unidad de regulación está acoplada técnicamente en cuanto a datos con el polarímetro; x2) el procedimiento de cristalización en masa fundida se lleva a cabo como cristalización en capas;

x3) el procedimiento de cristalización en masa fundida se lleva a cabo como cristalización estática en capas sobre superficies enfriadas;

x4) el procedimiento de cristalización en masa fundida se lleva a cabo como una cristalización de película descendente;

x5) la mezcla de enantiómeros a fraccionar no tiene una composición racémica;

x6) la mezcla de enantiómeros a fraccionar puede formar un conglomerado racémico.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de enantiómeros a fraccionar es una mezcla de enantiómeros de un terpeno quiral, en particular de un monoterpeno quiral.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el monoterpeno quiral es isopulegol, en particular D/L-isopulegol.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que una mezcla de D-isopulegol y L-isopulegol que tiene un exceso enantiomérico de uno de los enantiómeros de al menos un 10 % de EE, en particular en el intervalo de 12,5 % de EE a 99 % de EE, se usa como la mezcla de enantiómeros que se debe fracionar.

11. Dispositivo de cristalización en masa fundida con un espacio de cristalización (1), que tiene

- un ducto de alimentación (7) para la mezcla de enantiómeros fundidos a fraccionar hacia el espacio de cristalización (1),

- un sensor de temperatura (11) para medir la temperatura de la mezcla de enantiómeros fundidos en el espacio de cristalización (1),

- y un dispositivo de control de temperatura (10) para cambiar la temperatura de la mezcla de enantiómeros fundida introducida y del material cristalizado parcialmente formado a partir de ella,

en cuyo caso el dispositivo de cristalización en masa fundida además comprende

- un ducto de desagüe (2), que se puede cerrar con una válvula (13) y está conectado al espacio de cristalización, en la que está dispuesto un polarímetro (9) o al que está conectado el polarímetro (9) a través de un ducto de derivación,

- opcionalmente, un sensor de temperatura (8) dispuesto en el ducto de desagüe (2), de preferencia espacialmente cerca del polarímetro (9), para medir la temperatura de la masa fundida en el ducto de desagüe;

- un bloque de válvulas (3) dispuesto en el ducto de desagüe (2), preferiblemente en dirección descendente del polarímetro (9) y se conecta al ducto de desagüe (2) y al menos a dos recipientes de amortiguación (4), (6) para recibir las masas fundidas resultantes,

y tiene una unidad de regulación (12) que está conectada técnicamente en cuanto a datos a los sensores de temperatura (8), (11), al polarímetro (9), al dispositivo de control de temperatura (10) y al bloque de válvulas (3) y con el que se puede regular la temperatura de las fases sólida y líquida en el espacio de cristalización y/o el bloque de válvulas.

12. Dispositivo de cristalización en masa fundida según la reivindicación 11, que está configurado como un cristalizador de película descendente o como un cristalizador estático en capas.

13. Procedimiento para la preparación de isopulegol enriquecido con respecto al enantiómero L o D que comprende un procedimiento de cristalización fraccionada en masa fundida de una mezcla no racémica de los enantiómeros D y L del isopulegol según una de las reivindicaciones 1 a 10.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que se utiliza una mezcla de D-isopulegol y L-isopulegol que presenta un exceso enantiomérico de uno de los enantiómeros de al menos un 10 % de EE, en particular en el intervalo de 12,5 % a 99 % de EE.

15. Procedimiento para preparar mentol que comprende

I) proporcionar un isopulegol enriquecido con respecto al enantiómero L o D mediante un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 o 14 y

II) hidrogenar el isopulegol, enriquecido con respecto al enantiómero L o D, que se obtiene en la etapa I).