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ES2854707T3 - Compuesto heterocíclico y composición farmacéutica que comprende el mismo - Google Patents

Compuesto heterocíclico y composición farmacéutica que comprende el mismo Download PDF

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ES2854707T3
ES2854707T3 ES16746826T ES16746826T ES2854707T3 ES 2854707 T3 ES2854707 T3 ES 2854707T3 ES 16746826 T ES16746826 T ES 16746826T ES 16746826 T ES16746826 T ES 16746826T ES 2854707 T3 ES2854707 T3 ES 2854707T3
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pyrimidin
hydrochloride
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Changhee Min
Byungkyu Oh
Yongeun Kim
Changmin Park
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Original Assignee
Beyondbio Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** en donde, X es nitrógeno, Y y Z son carbono; R1 es fenilo, piridina, o pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno; R2 es hidrógeno; y R3 es pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, amino, C1-C6 alquilamino y halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico y composición farmacéutica que comprende el mismo
Campo técnico
La invención se refiere a un nuevo compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable de este que inhibe la actividad de una quinasa dependiente de ciclina (CDK) y una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente efectivo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes de la técnica
Una quinasa dependiente de ciclina (CDK) es una quinasa de serina/treonina y se une a una ciclina para formar un complejo que tiene actividad quinasa y especificidad de sustrato. Una CDK se conoce como una quinasa que regula el ciclo celular a través de una interacción con varias ciclinas. Además, una CDK se involucra también en la regulación de la transcripción, regulación epigenética, regulación del metabolismo, autorrenovación de las células madre, función neuronal, etc. (Lim S, y otros, Development, 2013, 140 (15): 3079-93).
Existen 16 isotipos de CDK y juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular o la regulación de la transcripción en dependencia del isotipo. En particular, CDK1 y CDK2 entre las CDK que regulan el ciclo celular juegan un papel importante en una mitosis. CDK2 induce la síntesis de ADN en la fase S y la progresión a través del ciclo celular. CDK1 se involucra en la formación de muchos factores para impulsar la fase M. En consecuencia, la anomalía de una CDK puede causar varios cánceres. Un agente anticanceroso dirigido a la anomalía de CDK será efectivo al tratar cánceres de la sangre que incluyen leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma Hodgkin, y linfoma no Hodgkin, y cánceres sólidos que incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de esófago, etc. (Pitts TM, y otros, Pharmacol Ther., 2014, 142(2): 58-69).
La CDK5, que no se involucra en la regulación del ciclo celular ni en una transcripción, se distribuye principalmente en el cerebro, y se activa por la unión a p25, que es estable en una célula, lo que resulta en una actividad continua y, por lo tanto, varias enfermedades degenerativas del cerebro. Una sustancia que inhibe la actividad de CDK5 será útil para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la corea de Huntington. En particular, la enfermedad de Alzheimer se causa por la neurodegeneración que es el resultado de la formación de ovillos neurofibrilares (NFT) y placas amiloides, y CDK5 es importante para su formación. CDK5 fosforila los residuos de serina o treonina en Thr181, Ser199, Ser202, Thr212, Ser214, Thr231, Ser235, Ser396, y Ser404 de la proteína tau y la proteína tau hiperfosforilada por CDK5 forma una maraña neurofibrilar (NFT). La placa amiloide se forma por la acumulación de AB (proteína beta amiloide) que se produce por degradación de la proteína precursora amiloide (APP) por las proteasas aspárticas, p-secretasa y ysecretasa, en el cerebro. En este sentido, CDK5 fosforila el residuo Thr668 de APP de modo que la p-secretasa pueda degradar la APP. Por tanto, es necesario desarrollar un compuesto que pueda inhibir la actividad de CDK5 y así prevenir y tratar enfermedades cerebrales degenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer provocada por la acción excesiva de CDK5 (Cruz JC, y otros, Trends Mol Med., 2004, 10 (9): 452-8).
El documento de patente núm.WO-A-99/19305 se refiere a derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o neurológicos del sistema nervioso central.
El documento de patente núm.WO-A-02/096867 se refiere a los compuestos a base de fenol e hidroxinaftaleno para su uso para prevenir y el tratar afecciones anormales relacionadas con la proteína quinasa en los organismos.
El documento de patente núm.EP-A-1 300396 se refiere a compuestos de 1,2-dihidropiridina que tienen acción inhibidora del receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico y/o acción inhibidora del cainato.
El documento de patente núm.WO-A-03/047577 se refiere a composiciones que comprenden compuestos de 1,2-dihidropiridin-2-ona y un agente inmunorregulador o antiinflamatorio, y su uso para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas.
El documento de patente núm.WO-A-2010/018458 se refiere a derivados de fenol y su uso para modular la actividad o los niveles del factor inducible por hipoxia.
Problema técnico
Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente para desarrollar un nuevo inhibidor de CDK. Como resultado, descubrieron que un compuesto heterocíclico de la siguiente Fórmula (I) muestra un excelente efecto inhibidor de CDK en un experimento in vitro y en un experimento de modelo animal y, así, puede usarse para la prevención y el tratamiento de cánceres, enfermedades degenerativas del cerebro, etc.
Un objeto de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un compuesto de la siguiente Fórmula (I) que tenga un excelente efecto inhibidor de CDK o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Solución técnica
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este
Figure imgf000003_0001
en donde,
X es nitrógeno, Y y Z son carbono;
R1 es fenilo, piridina, o pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno;
R2 es hidrógeno; y
R3 es pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, amino, C1-C6 alquilamino y halógeno.
El término "C1-C6 alquilo" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, etc. pero no se limita a ello.
El término "arilo" como se usa en la presente incluye todos los grupos aromáticos, grupos heteroaromáticos y derivados parcialmente reducidos de estos. El grupo aromático significa un anillo simple o fusionado de 5 a 15 miembros. El grupo heteroaromático significa un grupo aromático que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos del arilo incluyen fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, imidazolinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrahidronaftilo, etc., pero no se limitan a ello.
El término "C3-C10 cicloalquilo" como se usa en la presente significa un hidrocarburo cíclico simple o fusionado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. pero no se limita a ello.
El término "C3-C10 heterocicloalquilo" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo cíclico simple o fusionado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en donde uno o más átomos de carbono cíclicos se sustituyen con oxígeno, azufre o nitrógeno, que incluye tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, etc., pero no se limitan a ello.
Uno o más hidrógenos del C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquiloxi, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 tioalcoxi, arilo, acilo, hidroxi, tio, halógeno, amino, C1-C6 alquilamino, alcoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, ciano, nitro, etc.
También se describe en la presente descripción el compuesto de Fórmula (T)
en donde,
X, Y y Z son cada uno independientemente carbono o nitrógeno;
R1 es un grupo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y nitro;
R2 es hidrógeno o C1-C6 alquilo; y
R3 es un grupo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I) en donde,
X, Y y Z son cada uno independientemente carbono o nitrógeno;
Ri es un grupo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y nitro;
R2 es hidrógeno o C1-C6 alquilo; y
R3 es un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y nitro.
Se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
X, Y y Z son cada uno independientemente carbono o nitrógeno;
R1 es fenilo, piridina, o pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y nitro;
R2 es hidrógeno; y
R3 es piridina, pirimidina o tiazol sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, hidroxi, C1-C6 alcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, halógeno y nitro.
Se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
X, Y y Z son cada uno independientemente carbono o nitrógeno;
R1 es fenilo, piridina, o pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno;
R2 es hidrógeno; y
R3 es pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, amino, C1-C6 alquilamino y halógeno.
De acuerdo con la presente invención, X es nitrógeno e Y y Z son carbono en el compuesto de Fórmula (I).
También se describe en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
Y es nitrógeno; y
X y Z son carbono.
Se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
Z es nitrógeno; y
X e Y son carbono.
Se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
X e Y son nitrógeno; y
Z es carbono.
Se describe adicionalmente en la presente descripción el compuesto de Fórmula (I)
en donde,
X y Z son nitrógeno; y
Y es carbono.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede incluir las sales de ácido inorgánico no tóxico y ácido orgánico tales como clorhidrato, fosfato, sulfato, nitrato, estannato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, acetato, trifluoroacetato, citrato, maleato, succinato, oxalato, benzoato, tartrato, fumarato, mandelato, propionato, lactato, glicolato, gluconato, galacturonato, glutamato, glutarato, glucuronato, aspartato, ascorbato, carbonato, vainillato, hidroyodato, malato, malonato, etc.
Los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención se seleccionan del siguiente grupo.
2,6-b/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-ol;
6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-hidroxifenil)piridin-3-ol;
6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
6-(4-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
6-(3-aminofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
6-(3-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-3',5-diol;
2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil) piridin-3-ol;
2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(3-aminofenil)piridin-3-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
6-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-etilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-3'-fluoro-6-(2-(metilamino)-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-6-(2-amino-5,6-dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2,6-d/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
oxalato de 2,6-d/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
malonato de 2,6-£vs(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
sulfato de 2,6-d/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
oxalato de 2'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
acetato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
oxalato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2malonato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2clorhidrato de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 5clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; oxalato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; malonato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5,6-dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; y 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol.
Se describen además en la presente descripción:
3.5- d/s(2-aminopirimidin-4-il)pirazin-2-ol;
4.6- d/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
2'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
2'-amino-2-(2-aminopirimidin-4-il)-[4,4'-bipirimidin]-5-ol;
3,5-d/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-ol;
6'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,2'-bipiridin]-3-ol;
6-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(4-metilamino)tiazol-2-il)piridin-3-ol; y
6-(2-aminopirimidin-4-il)-6'-(metilamino)-[2,2'-bipiridin]-3-ol.
Los procesos para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención se representan en los siguientes esquemas de reacción 1 a 10. Sin embargo, los ilustrados en los siguientes esquemas de reacción representan solo procesos típicos usados en la presente invención. El orden de manipulación, reactivos, condiciones de reacción, etc. pueden cambiarse sin límite.
Figure imgf000006_0001
En la etapa 1, se añaden de 1 a 5 equivalentes de bromo a una solución acuosa de 1 a 5 equivalentes de bases inorgánicas tales como KOH, NaOH, etc. y luego se añade el compuesto (I) a la mezcla para que reaccione de 0 °C a temperatura ambiente para dar el compuesto (II). Se usa del 10 al 30 % de la solución acuosa de bases inorgánicas.
En la etapa 2, el compuesto (II) obtenido en la etapa 1 se hace reaccionar con 1 a 5 equivalentes de yodometano (CH3I) en un solvente orgánico en presencia de una base tal como el carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3), etc. para dar el compuesto (III). El solvente orgánico puede ser acetona, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. La base puede usarse en una cantidad de 1 a 3 equivalentes con relación al compuesto (I) y la reacción de la base con el compuesto (I) puede llevarse a cabo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
En la etapa 3, el compuesto (III) obtenido en la etapa 2, catalizador de paladio, y 1,3-ó/s(difenilfosfino)propano(DPPP) se agitan con reflujo en un solvente orgánico o un líquido iónico en presencia de butil vinil éter y trietilamina para dar el compuesto (IV). El solvente puede ser etilenglicol, o un líquido iónico tal como tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]), el catalizador de paladio es de 0,1 a 1 % en moles de acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), y el ligando puede ser de 0,1 a 1 % en moles de 1,3-ó/s(difenilfosfino)propano.
En la etapa 4, el compuesto (IV) obtenido en la etapa 3 se agita con reflujo en presencia de 2 a 30 equivalentes de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) para dar el compuesto (V).
En la etapa 5, el compuesto (V) obtenido en la etapa 4 se hace reaccionar con 1 a 3 equivalentes de clorhidrato de guanidina en un solvente orgánico en presencia de 4 a 12 equivalentes de una base para dar el compuesto (VI). La base puede ser metóxido de sodio (NaOMe), etóxido de sodio (NaOEt), hidróxido de potasio (KOH), etc. y el solvente puede ser metanol, etanol, etc.
En la etapa 6, el compuesto (VI) obtenido en la etapa 5 se hace reaccionar con 5 a 30 equivalentes de clorhidrato de piridina para dar el compuesto (VII). La temperatura de reacción es 150 °C a 200 °C.
Figure imgf000007_0001
El Esquema de reacción 2 muestra un proceso de seis etapas para preparar el compuesto (XIV) mediante el uso de una aminopirazina (VIII) disponible comercialmente como una materia prima.
En la etapa 1, la aminopirazina (VIII) se hace reaccionar con 2 a 4 equivalentes de N-bromosuccinimida (NBS) de 0 °C a temperatura ambiente para dar el compuesto (IX). Puede usarse para la reacción un solvente de reacción tal como una mezcla de agua y dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, diclorometano o cloroformo.
En la etapa 2, se usa de 1,5 a 5 equivalentes de nitrito de isoamilo en solvente de metanol para dar el compuesto (X).
En la etapa 3, el compuesto (XI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 3 del Esquema de reacción 1. En la etapa 4, el compuesto (XII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 5, el compuesto (XIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 6, el compuesto (XIV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Figure imgf000008_0001
El Esquema de reacción 3 muestra un proceso de ocho etapas para preparar el compuesto (XXIII) mediante el uso de un 6-bromo-pirid¡n-3-ol (XV) disponible comercialmente como una materia prima.
En la etapa 1, se hace reaccionar 6-bromo-piridin-3-ol (XV) con cloruro de 4-toluensulfonilo (TsCl) en un solvente orgánico en presencia de 1 a 3 equivalentes de una base tal como trietilamina para dar el compuesto (XVI). El solvente orgánico puede ser diclorometano, cloroformo, etc. y se usa cloruro de 4-toluenosulfonilo en una cantidad de 1 a 2 equivalentes.
En la etapa 2, el compuesto (XVI) obtenido en la etapa 1 se disuelve en un solvente orgánico y luego de 1 a 4 equivalentes de una base tal como diisopropilamida de litio (LDA), /V-butil litio (W-BuLi), etc. y 1,5 a 5 equivalentes de W-metoxi-W-metil acetamida se usan para dar el compuesto (XVII). El solvente orgánico puede ser tetrahidrofurano, éster dietílico, etc.
En la etapa 3, el compuesto (XVII) obtenido en la etapa 2 se disuelve en un solvente orgánico y luego se usan de 1 a 4 equivalentes de una base para dar el compuesto (XVIII). El solvente orgánico es una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua y la base puede ser hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), etc.
En la etapa 4, el compuesto (XIX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 2 del Esquema de reacción 1. En la etapa 5, el compuesto (XX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 3 del Esquema de reacción 1. En la etapa 6, el compuesto (XXI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 7, el compuesto (XXTT) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 8, el compuesto (XXIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Figure imgf000009_0001
En la etapa 1, el compuesto (XXV) se prepara mediante la reacción de Suzuki mediante el uso el compuesto (XIX) obtenido en la etapa 4 del Esquema de reacción 3, 0,5 a 3 equivalentes de compuesto de boronato (XXIV) que está disponible comercialmente o se produce fácilmente, y 1 a 5 % en moles de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio es tefragu/s(trifenilfosfina)paladio(0) y el solvente de reacción es una mezcla de éster dimetílico de etilenglicol y agua.
En la etapa 2, el compuesto (XXVI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 3, el compuesto (XXVII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 4, el compuesto (XXVIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la
Figure imgf000009_0002
El Esquema de reacción 5 muestra un proceso de cinco etapas para preparar el compuesto (XXXIV) mediante el uso de una 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (XXIX) disponible comercialmente como materia prima.
En la etapa 1, el compuesto (XXX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 1 del Esquema de reacción 4. En la etapa 2, el compuesto (XXXI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 3 del Esquema de reacción 1. En la etapa 3, el compuesto (XXXII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 4, el compuesto (XXXIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 5, el compuesto (XXXIV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Figure imgf000010_0001
El Esquema de reacción 6 muestra un proceso de siete etapas para preparar el compuesto (XXXXII) mediante el uso de una 3,5-bromo-2-metoxipiridina (XXXV) disponible comercialmente como materia prima.
En la etapa 1, el compuesto (XXXVI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 3 del Esquema de reacción 1. En la etapa 2, el compuesto (XXXVII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 3, el compuesto (XXXVIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 4, el compuesto (XXXIX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 3 del Esquema de reacción 1. En la etapa 5, el compuesto (XXXX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 6, el compuesto (XXXXI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 7, el compuesto (XXXXII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Figure imgf000011_0001
En la etapa 1, se hace reaccionar 5-hidroxi-2-metilpiridina (XXXXIII) con 0,5 a 3 equivalentes de bromo en solvente de piridina para dar el compuesto (XXXXIV).
En la etapa 2, el compuesto (XXXXV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 2 del Esquema de reacción 1.
En la etapa 3, el compuesto (XXXXV) obtenido en la etapa 2 se disuelve en agua y luego de 2 a 5 equivalentes de permanganato de potasio (KMnO4) se usa para dar el compuesto (XXXXVI).
En la etapa 4, el compuesto (XXXXVI) obtenido en la etapa 3 se disuelve en un solvente orgánico y luego se somete a reacción de acoplamiento de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con clorhidrato de W,0-dimetilhidroxiamina para dar el compuesto (XXXXVII). El solvente orgánico puede ser diclorometano, W,W-dimetilformamida, etc.
En la etapa 5, el compuesto (XXXXVII) obtenido en la etapa 4 se disuelve en un solvente orgánico y luego se usan de 1 a 3 equivalentes de bromuro de metilmagnesio para dar el compuesto (XXXXVIII). El solvente orgánico puede ser tetrahidrofurano, éster dietílico, etc.
En la etapa 6, el compuesto (XXXXVIII) obtenido en la etapa 5 se disuelve en un solvente orgánico y luego un grupo acetilo se convierte en un grupo acetal mediante el uso de una cantidad en exceso de etilenglicol y 0,1 a 0,5 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico para dar el compuesto (XXXXIX). El solvente orgánico puede ser benceno, tolueno, etc.
En la etapa 7, el compuesto (XXXXIX) obtenido en la etapa 6 se disuelve en un solvente orgánico y luego se usan 2 a 3 equivalentes de borato de triisopropilo para dar ácido borónico (L). El solvente orgánico puede ser dietiléster, tetrahidrofurano, etc.
En la etapa 8, el compuesto (LI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 1 del Esquema de reacción 4.
En la etapa 9, el compuesto (LI) obtenido en la etapa 8 se disuelve en una mezcla de agua y acetona y luego se hace reaccionar con 0,1 a 0,7 equivalentes de p-toluenosulfonato de piridimio para eliminar el grupo acetal para dar el compuesto (LII).
En la etapa 10, el compuesto (LIII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 11, el compuesto (LIV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 12, el compuesto (LV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Figure imgf000012_0001
En la etapa 1, se disuelve 2-ciano-3-hidroxipiridina (LVI) en agua destilada y luego se añaden de 0,5 a 2 equivalentes de N-bromosuccinimida (NBS) a la solución resultante para dar el compuesto (LVII) mediante una reacción de bromación.
En la etapa 2, el compuesto (LVII) obtenido en la etapa 1 se disuelve en un solvente orgánico y luego se usan de 1 a 4 equivalentes de bromuro de alquilmagnesio o cloruro de alquilmagnesio para introducir el grupo alquilcarbonilo para dar el compuesto (LVIII). El solvente orgánico puede ser tetrahidrofurano, éster dietílico, etc.
En la etapa 3, el compuesto (LIX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 2 del Esquema de reacción 1. En la etapa 4, el compuesto (LX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 4 del Esquema de reacción 1. En la etapa 5, el compuesto (LXI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 5 del Esquema de reacción 1. En la etapa 6, el compuesto (LXII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 1 del Esquema de reacción 4. En la etapa 7, el compuesto (LXIII) se prepara de acuerdo con el mismo El Esquema de reacción 9 muestra un proceso de siete etapas para preparar el compuesto (LXXI) mediante el uso de un ácido 3-hidroxipicolínico (LXIV) disponible comercialmente como materia prima. En la etapa 1, se disuelve ácido 3-hidroxipicolínico (LXIV) en metanol y luego se añaden 0,5 mL / 1 g a 2 mL / 1 g de ácido sulfúrico a la solución resultante para dar el compuesto (LXV) por esterificación.
En la etapa 2, el compuesto (LXVI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 1 del Esquema de reacción 1. En la etapa 3, el compuesto (LXVII) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 2 del Esquema de reacción 1.
En la etapa 4, el compuesto (LXVII) obtenido en la etapa 3 se disuelve en un solvente orgánico, y luego se introduce dicetona mediante el uso de 1 a 3 equivalentes de alquil cetona para dar el compuesto (LXVIII). El solvente orgánico puede ser tetrahidrofurano, éster dietílico, etc.
En la etapa 5, el compuesto (LXVIII) obtenido en la etapa 4 se hace reaccionar con 1 a 3 equivalentes de carbonato de guanidina en un solvente orgánico en presencia de 0 a 4 equivalentes de una base para dar el compuesto (LXIX). La base puede ser carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), metóxido de sodio (NaOMe), etóxido de sodio (NaOEt), hidróxido de potasio (KOH), etc. y el solvente puede ser metanol, etanol, etc.
En la etapa 6, el compuesto (LXX) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Esquema de reacción 4. En la etapa 7, el compuesto (LXXI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 6 del
Figure imgf000013_0001
compuesto (LXVII) obtenido en la etapa 3 del Esquema de reacción 9 como materia prima.
En la etapa 1, el compuesto (LXVII) obtenido en la etapa 3 del Esquema de reacción 9 se disuelve en acetato de etilo y luego se usa una base para dar dicetona. La base puede ser potasio t-butóxido t-BuOK), litio ó/s(trimetilsilil)amida (LiHMDS), diisopropilamina de litio (LDA), etc.
En la etapa 2, el compuesto (LXXII) obtenido en la etapa 1 se disuelve en un solvente orgánico y luego se hace reaccionar con 1 a 4 equivalentes de carbonato de guanidina para dar el compuesto (LXXIII). El solvente puede ser metanol, etanol, isopropanol, etc.
En la etapa 3, el compuesto (LXXIII) obtenido en la etapa 2 se disuelve en un solvente orgánico y luego de 1 a 4 equivalentes de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y se añade gota a gota 1 a 4 equivalentes de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) a la solución resultante y luego se añade un compuesto de amina a la solución para dar el compuesto (LXXIV). El solvente puede ser acetonitrilo, tetrahidrofurano, etc. y la amina puede ser morfolina, piperidina, piperazina, etc.
En la etapa 4, el compuesto (LXXV) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Esquema de reacción 4. En la etapa 5, el compuesto (LXXVI) se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Esquema de reacción 1.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención preparados como se describió anteriormente pueden prepararse como una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método convencional en la técnica.
En una modalidad de la presente invención, una sal útil farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de adición de ácido formada por un ácido libre. Puede prepararse una sal de adición de ácido mediante un método convencional en la técnica. Por ejemplo, se disuelve un compuesto en una cantidad en exceso de solución acuosa de un ácido a temperatura ambiente o con calor, y la sal resultante se precipita con un solvente orgánico miscible en agua tal como metanol, etanol, acetona o acetonitrilo. O la mezcla se evapora para secar y se recristaliza para dar una sal.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir una quinasa dependiente de ciclina (CDK) que comprende compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este junto con un portador farmacéuticamente aceptable, en particular, una composición farmacéutica para uso para prevenir o tratar cánceres o enfermedades degenerativas del cerebro.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este induce un efecto anticanceroso a través de la regulación del ciclo celular mediante la inhibición de una CDK y, por lo tanto, puede usarse para tratar cánceres de sangre, que incluyen la leucemia linfoblástica aguda (ALL), Leucemia linfoblástica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin y cánceres sólidos, que incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de esófago, etc.
Adicionalmente, el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) y, por lo tanto, puede usarse para tratar gliomas tales como astrocitomas, astrocitomas anaplásicos, y glioblastomas, tumores cerebrales tales como adenomas pituitarios, meduloblastoma y meningioma, o tumor cerebral metastásico con metástasis de cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, etc.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este inhibe la fosforilación de la proteína tau y la generación de Ap, que son las causas de la enfermedad de Alzheimer, por inhibición de CDK5. Por lo tanto, el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, etc.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede administrarse por vía oral, por ejemplo ingestión o inhalación; o por vía parenteral, por ejemplo, inyección, deposición, implantación o supositorios. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. En dependencia de la vía de administración, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, subtila fina, polvos, comprimidos sublinguales, supositorios, ungüentos, soluciones inyectables, emulsiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, etc. Las diversas formas anteriores de la composición farmacéutica de la presente invención pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica mediante el uso de un(os) portador(es) farmacéuticamente aceptables que se utilizan habitualmente para cada forma. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen excipiente, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, conservante, antioxidante, agente isotónico, tampón, agente de recubrimiento, agente edulcorante, solvente, base, agente dispersante, agente humectante, agente de suspensión, estabilizador, colorante, etc.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene de 0,01 al 95 % en peso del compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este en dependencia de la forma de este.
La dosis específica de la presente composición farmacéutica puede variarse con las especies de mamíferos, que incluye un ser humano, el peso corporal, el sexo, la gravedad de la enfermedad, el criterio del médico, etc. Es preferible que se administren de 0,01 a 50 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal al día para uso oral, mientras que se administra de 0,01 a 10 mg del ingrediente activo por kg de peso corporal al día para uso parenteral. La dosis diaria total puede administrarse una o varias veces en dependencia de la gravedad de la enfermedad, el criterio del médico, etc.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en combinación con uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en capecitabina, 5-fluorouracilo, tioguanina, clorambucilo, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, irinotecán, doxorrubicina, vinorelbina, gemcitabina, pemetrexed, etopósido, vincristina, citarabina, ciclofosfamida, iposfamida, tamoxifeno, anastrozol, retrozol, exemestano, fulvestrant, temozolomida, camustina, lomustina, epirubicina, eribulina, toreminmifeno, goserelina, megestrol, vinblastina, bendamustina, tiotepa, bleomicina, leucovorina, trifluridina, tipiracilo, mitomicina C, aldesleucina, temsirolimus, everolimus, mitoxantrona, mecloretamina, metotrexato, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, aflibercept, pertuzumab, ramucirumab, panitumumab, nivolumab, necitumumab, pembrolizumab, obinutuzumab, ofatumumab, erlotinib, gefitinib, sorafenib, lapatinib, palbociclib, regorafenib, imatinib, sunitinib, axitinib, pazopanib, apatinib, ceritinib, crizotinib, osimertinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, hidroxiurea, y procarbazina, o uno o más fármacos para tratar una enfermedad cerebral degenerativa seleccionados del grupo que consiste de levodopa, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, rotigotina, trihexifenidilo, benztropina, prociclidina, entacapona, selegilina, rasagilina, amantadina, tetrabenazina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina, en particular, temozolomida, para mejorar el tratamiento. La dosis y el tiempo de administración específicos pueden variarse en dependencia de un fármaco combinado.
Efectos ventajosos
El compuesto de la Fórmula (I) anterior de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede usarse en una composición farmacéutica para prevenir o tratar cánceres o enfermedades degenerativas del cerebro, etc., ya que tiene el efecto de inhibir la actividad de CDK.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra cambios en el ciclo celular provocados por el compuesto de acuerdo con la presente invención en una célula cancerosa y una célula normal.
La Figura 2 es un gráfico que muestra un efecto inhibidor del mg/kg del compuesto de acuerdo con la presente invención en un modelo animal.
La Figura 3 es un gráfico que muestra un efecto inhibidor del mg/kg del compuesto de acuerdo con la presente invención combinado con un fármaco anticanceroso convencional en un modelo animal.
La Figura 4 muestra un efecto inhibidor del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre la fosforilación de la proteína Tau.
La Figura 5 muestra un efecto inhibidor del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre la fosforilación de la proteína APP.
La Figura 6 muestra un efecto inhibidor del compuesto de acuerdo con la presente invención sobre la generación de Ap.
Mejor modo
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de 2,6-ó/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol (VII)
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 1-1 : Preparación de 2,6-dibromo-3-metoxipiridina (III)
Se añadió lentamente gota a gota bromo (1,62 mL, 63,09 mmol) a 25 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) al 20 % a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego, se añadió lentamente gota a gota a ella 3-hidroxipiridina (I) (2,0 g, 21,03 mmol) disuelta en una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) al 20 % a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró para eliminar la materia flotante y a la solución resultante se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N para ajustar el pH a 1~2. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar un sólido blanco. El sólido se disolvió en 60 mL de acetona y carbonato de potasio (K2CO3) (2,64 g, 19,13 mmol) y yoduro de metilo (CH3I) (893,03 pL, 14,34 mmol) se le añadieron gota a gota a ella y la solución se agitó con reflujo durante 3 h. La solución resultante se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con acetato de etilo (EA), y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y luego se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 5/1) para dar el compuesto del título (1,04 g, 19 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 1-2 : Preparación de 1, 1 '-(3-metoxipiridin-2,6-diil)dietanona (IV)
2,6-d¡bromo-3-metox¡p¡r¡dina (III) (450 mg, 1,69 mmol), acetato de paladio (II) (Pd (OAc)2) (15,14 mg, 67,44 pmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (55,63 mg, 134,87 pmol) se disolvieron en 3 mL de etilenglicol. A la mezcla de reacción resultante se le añadieron gota a gota lentamente butil vinil éter (1,09 mL, 8,43 mmol) y trietilamina (TEA) (704,94 pL, 50,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 125 °C durante 24 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a ello para ajustar el pH a 1~2 y la mezcla se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Luego, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (120 mg, 37 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 1-3 : Preparación de 4,4'-(3-metoxipiridin-2,6-diil)b/s(pirimidin-2-amina) (VI)
Se disolvió 1,1'-(3-metoxipiridin-2,6-diil)dietanona (IV) (80 mg, 414,08 pmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (831,6 pL, 6,21 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución resultante se enfrió y evaporó y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL) y se añadieron gota a gota metóxido de sodio (NaOMe) al 25 % (757,4 pL, 3,31 mmol) y clorhidrato de guanidina (118,67 mg, 1,24 mmol). Y luego, la mezcla de reacción resultante se agitó con reflujo durante 24 h y se enfrió. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (EA), se lavó con agua, y el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, y evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (65 mg, 53 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,37-8,32 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 1-4 : Preparación de 2,6-b/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol (VII)
4,4'-(3-metoxipiridin-2,6-diilo)b/s se mezcló (pirimidin-2-amina) (VI) (15 mg, 50,80 pmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (58,70 mg, 507,96 pmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,4 mg, 45 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz 1H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 2 : Preparación de 3,5-bis(2-aminopirimidin-4-il)pirazin-2-ol (XIV)
Figure imgf000016_0001
Se disolvió pirazin-2-amina (VIII) (1,91 g, 20,08 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (40 mL) y agua destilada (1 mL). A la solución resultante se le añadió lentamente gota a gota W-Bromosuccinimida (NBS) (8,20 g, 46,07 mmol) a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió hielo a la solución y la solución se agitó para dar un sólido amarillo que se filtró para dar el compuesto del título (3,40 mg, 67 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls) ó 8,04 (s, 1H), 5,05 (br, 2H).
Ejemplo comparativo 2-2 : Preparación de 3,5-dibromo-2-metoxipirazina (X)
Se disolvió 3,5-dibromopirazin-2-amina (IX) (1,0 g, 4,0 mmol) en metanol (MeOH) (10 mL) y una solución de HCl/MeOH 2,5 M (0,32 ml, 0,80 mmol) y nitrito de isoamilo (1,5 mL, 12 mmol) se añadieron gota a gota a la solución resultante y la solución se agitó con reflujo durante 2 h. La solución de reacción se evaporó y se concentró a presión reducida, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (W-Hex/EA = 5/1) para dar el compuesto del título (500 mg, 47 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,14 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 2-3 : Preparación de 1,1'-(3-metoxipirazin-2,6-diil)dietanona (XI)
Se disolvieron 3,5-dibromo-2-metoxipirazina (X) (600 mg, 2,24 mmol), acetato de paladio(II) (Pd(OAc)2) (40,22 mg, 179,16 pmol) y 1,3-ó/'s(difenilfosfino) propano (DPPP) (147,80 mg, 358,33 pmol) en 2,5 mL de tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]). A la solución resultante se le añadió gota a gota lentamente butil vinil éter (2,32 mL, 17,92 mmol) y trietilamina (TEA) (1,0 ml, 7,17 mmol). La solución se agitó a 125 °C durante 24 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a la solución para ajustar el pH a 1~2 y luego la solución se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (65 mg, 15 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,98 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 2-4 : Preparación de 4,4'-(3-metoxipirazin-2,6-diil)bis(pirimidin-2-amina) (XIII)
Se disolvió 1,1'-(3-metoxipirazin-2,6-diil)dietanona (XI) (65 mg, 334,72 pmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (672,23 pL, 5,02 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió y se evaporó a presión reducida para concentrarla. El sólido amarillo resultante se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL) y se añadieron gota a gota metóxido sódico (NaOMe) al 25 % (612,29 pL, 2,68 mmol) y clorhidrato de guanidina (95,93 mg, 1,0 mmol) a la solución. Y luego, la solución se agitó con reflujo durante 24 h y se enfrió. La solución se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua y el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (47 mg, 47 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,75 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 2-5 : Preparación de 3,5-bis (2-aminopirimidin-4-il)pirazina-2-ol (XIV)
Se mezcló 4,4'-(3-metoxipirazin-2,6-diil)bis (pirimidin-2-amina) (XIII) (47 mg, 158,62 pmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (11,3 mg, 40,03 pmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,6 mg, 17 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó 8,92 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3 : Preparación de 4,6-bis (2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol (XXIII)
Figure imgf000018_0001
Se disolvió 6-bromopiridin-3-ol (XV) (500 mg, 2,87 mmol) en diclorometano (3 mL). Luego, se añadieron lentamente gota a gota trietilamina (TEA) (520 pL, 3,74 mmol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (TsCl) (657,41 mg, 3,45 mmol) a la solución resultante a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con agua e hidrogenocarbonato de sodio saturado (NaHCÜ3). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSCL), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (980 mg, 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-2 : Preparación de éster 4-acetil-6-bromo-piridin-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (XVII)
Se disolvió éster 6-bromo-piridin-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (XVI) (980 mg, 2,99 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 mL) y la solución resultante se enfrió a -78 °C. Se añadió lentamente gota a gota a la solución diisopropilamida de litio (LDA) 2,0 M (2,24 ml, 4,48 mmol) disuelta en tetrahidrofurano y la solución se agitó a -78 °C durante 3 h. Y luego, se añadió lentamente gota a gota a la solución W-metoxi-W-metil acetamida (609,77 pL, 5,97 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. La solución hidrogenocarbonato de sodio saturado (NaHCCa) se añadió gota a gota a la solución y la solución se diluyó con acetato de etilo (EA). Luego, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 4/1) para dar el compuesto del título (570 mg, 52 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls) ó 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-3 : Preparación de 1-(2-bromo-5-hidroxipiridin-4-il)etanona (XVIII)
Se disolvió éster 4-acetil-6-bromo-piridin-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (XVII) (1,3 g, 3,51 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (4 mL), metanol (MeCH) (4 mL) y agua (H2O) (2 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota hidróxido de litio (LiCH) (294,68 mg, 7,02 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, y evaporó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (620 mg, 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls) ó 11,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-4 : Preparación de 1-(2-bromo-5-metoxipiridin-4-il)etanona (XIX)
Se disolvió 1-(2-bromo-5-hidroxipiridin-4-il)etanona (XVIII) (365 mg, 1,69 mmol) en 6 mL de acetona y luego se disolvió carbonato de potasio (K2CO3) (373,63 mg, 2,70 mmol) y yodometano (CH3I) (126,22 pL, 2,03 mmol) se le añadieron gota a gota a ella. La solución resultante se agitó con reflujo durante 3 h. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 5/1) para dar el compuesto del título (381,0 mg, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,19 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-5 : Preparación de 1,1'-(5-metoxipiridin-2,4-diil) dietanona (XX)
1-(2-bromo-5-metoxipiridin-4-il)etanona (XIX) (260 mg, 1,13 mmol), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) (10,15 mg, 45,20 pmol) y 1,3-bis (difenilfosfino)propano (DPPP) (37,29 mg, 90,41 pmol) se disolvieron en 1,0 ml de tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]), y se añadieron a ella lentamente butil vinil éter (731,23 pL, 5,65 mmol) y trietilamina (TEA) (252,03 pL, 1,81 mmol). La solución resultante se agitó a 125 °C durante 24 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a la solución para ajustar el pH a 1 ~2 y la solución se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (54 mg, 25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-6 : Preparación de 4,4'-(5-metoxipiridin-2,4-diil)bis(pirimidin-2-amina) (XXII)
Se disolvió 1,1'-(5-metoxipiridin-2,4-diil)dietanona (XX) (54 mg, 279,50 pmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (561,33 pL, 4,19 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió, y evaporó y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL) y se añadieron gota a gota metóxido de sodio (NaOMe) al 25 % (511,28 pL, 2,24 mmol) y clorhidrato de guanidina (80,10 mg, 838,51 pmol) a la solución resultante. Y luego, la solución se agitó con reflujo, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (23 mg, 28 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,56 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 3-7 : Preparación de 4,6-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol (XXIII)
Se mezcló 4,4'-(5-metoxipiridin-2,4-diil)bis (pirimidin-2-amina) (XXII) (23 mg, 778,87 pmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (90 mg, 7,79 mmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (9,8 mg, 45 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H).
Ejemplo comparativo 4 : Preparación de 2'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol (XXVIII)
Figure imgf000020_0001
Ejemplo comparativo 4-1 : Preparación de 1-(2'-amino-5-metoxi-[2,4']bipiridinil-4-il)-etanona (XXV)
1-(2-Bromo-5-metoxipiridin-4-il)etanona (XIX) (1 g, 4,34 mmol) obtenida en el Ejemplo 3-4 y éster ferc-butílico del ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-carbámico (1,16 g, 3,62 mmol) se disolvieron en una solución de éster etilenglicol dimetílico/agua destilada (10 ml / 2 ml). A la solución resultante se le añadió carbonato de sodio (1,15 g, 10,86 mmol), y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd (PPh3)4) (125,6 mg, 0,109 mmol) y la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título marrón (317,2 mg, 30,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 4-2 : Preparación de 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-5-metoxi [2,4']bipiridinil-2'-ilamina (XXVII)
Se disolvió 1-(2'-Amino-5-metoxi-[2,4']bipiridinil-4-il)-etanona (XXV) (317 mg, 1,303 mmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (1,7 ml, 13,03 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución de reacción se enfrió y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL), y a la solución resultante se le añadieron metóxido de sodio (NaOMe) al 25 % (186 pL, 5,212 mmol) y clorhidrato de guanidina (498,0 mg, 5,212 mmol). Y luego, la solución se agitó con reflujo durante 24 h y se enfrió. La solución se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y luego se evaporó y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (111,2 mg, 29 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H).
Ejemplo comparativo 4-3 : Preparación de 2'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol (XXVIII)
Se mezcló 4-(2-amino-pirimidin-4-il)-5-metoxi [2,4']bipiridinil-2'-ilamina (XXVII) (30 mg, 0,102 mmol) con clorhidrato de piridina (piridina HCl) (100 mg, 1,019 mmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). Luego, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y luego se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12,8 mg, 45 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,71 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H).
Ejemplo comparativo 5 : Preparación de 2'-amino-2-(2-aminopiridin-4-il)-[4,4'-bipirimidin]-5-ol (XXXIV)
Figure imgf000021_0001
Ejemplo comparativo 5-1 : Preparación de éster ferc-butílico del ácido [4-(4-cloro-5-metoxi-pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-carbámico (XXX)
Se disolvieron 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (XXIX) (800 mg, 4,34 mmol) y éster terc-butílico del ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-carbámico (XXIV) (1,16 g, 3,62 mmol) en una solución de éster dimetílico de etilenglicol/agua destilada (10 ml / 2 ml). Carbonato de sodio (1,15 g, 10,86 mmol) y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4) (125,6 mg, 0,109 mmol) a la solución resultante y luego la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título marrón (302,1 mg, 28,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,43 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo comparativo 5-2 : Preparación de 1-[2-(2-amino-piridin-4-il)-5-metoxi-pirimidin-4-il]-etanona (XXXI)
Éster ferc-butílico del ácido [4-(4-cloro-5-metoxi-pirimidin-2-il)-piridin-2-il]-carbámico (XXX) (200 mg, 1,13 mmol), acetato de paladio (II) (Pd (OAc)2) (10,15 mg, 45,20 pmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (37,29 mg, 90,41 pmol) se disolvieron en 1,0 ml de tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]). A la solución resultante se le añadieron gota a gota lentamente butil vinil éter (731,23 pL, 5,65 mmol) y trietilamina (TEA) (252,03 pL, 1,81 mmol). La mezcla resultante se agitó a 125 °C durante 24 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a la mezcla para ajustar el pH a 1~2 y la mezcla se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y luego se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (50 mg, 21 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,72 (s, 3H)
Ejemplo comparativo 5-3 : Preparación de 2'-(2-amino-piridin-4-il)-5'-metoxi-[4,4']bipirimidinil-2-ilamina (XXXIII)
Se disolvió 1-[2-(2-amino-piridin-4-il)-5-metoxi-pirimidin-4-il]-etanona (XXXI) (200 mg, 1,404 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (1,7 ml, 14,03 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL), y a la solución resultante se le añadieron gota a gota metóxido de sodio al 25 % (NaOMe) (186 pL, 6,212 mmol) y clorhidrato de guanidina (498,0 mg, 6,212 mmol). Y luego, la solución se agitó con reflujo durante 24 h, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua. Luego, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (98,3 mg, 19 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 9,90 (s, NH), 8,63 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,68 (s, NH2), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 5-4 : Preparación de 2'-amino-2-(2-aminopiridin-4-il)-[4,4'-bipirimidin]-5-ol (XXXIV)
Se mezcló 2'-(2-Amino-piridin-4-il)-5'-metoxi-[4,4']bipirimidinil-2-ilamina (XXXIII) (30 mg, 0,111 mmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (114 mg, 1,011 mmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (15,8 mg, 48 %).
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó 14,88 (s, OH), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (s, NH2), 6,65 (s, NHJ2), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo comparativo 6 : Preparación de 3,5-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-ol (XXXXII)
Figure imgf000022_0001
Ejemplo comparativo 6-1 : Preparación de 1-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-etanona (XXXVI)
3,5-bromo-2-metoxipiridina (XXXV) (100 mg, 1,13 mmol), acetato de paladio (II) (Pd (OAc)2) (5,03 mg, 25,04 pmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) (14,4 mg, 45,3 pmol) se disolvieron en 1,0 mL de tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]), y se añadieron lentamente gota a gota a la solución resultante butil vinil éter (345 pL, 2,56 mmol) y trietilamina (TEA) (125,03 pL, 0,192 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 24 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a la mezcla para ajustar el pH a 1~2 y la mezcla se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución resultante se diluyó con diclorometano, se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (53 mg, 41 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,85 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 6-2 : Preparación de 4-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina (XXXVIII)
Se disolvió 1-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)etanona (XXXVI) (200 mg, 1,404 mmol) en W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (1,7 ml, 14,03 mmol), y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL) y se añadieron gota a gota metóxido de sodio (NaOMe) al 25 % (186 pL, 6,212 mmol) y clorhidrato de guanidina (498,0 mg, 6,212 mmol) a la solución resultante. Y luego, la solución se agitó con reflujo durante 24 h y se enfrió. La solución se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua, y el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (20,3 mg, 55 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 6-3 : Preparación de 1-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metoxi-piridin-3-il]-etanona (XXXIX)
4-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina (XXXVIII) (200 mg, 2,22 mmol), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) (10,1 mg, 50,22 pmol) y 1,3-bis (difenilfosfino)propano (Dp Pp ) (28,33 mg, 90,5 pmol) se disolvieron en 1,0 ml de tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio ([bmim][BF4]). A la solución resultante se le añadieron gota a gota lentamente butil vinil éter (801 pL, 5,02 mmol) y trietilamina (t Ea ) (250,4 pL, 0,383 mmol). La mezcla resultante se agitó a 125 °C durante 24 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente gota a gota ácido clorhídrico (HCl) 2 N a la mezcla para ajustar el pH a 1~2 y la mezcla se agitó durante 30 min y se neutralizó. La solución resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-Hex/EA = 3/1) para dar el compuesto del título (101 mg, 70,2 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) 2,12 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 6-4 : Preparación de 4,4'-(2-metoxipiridin-3,5-diil)bis (pirimidin-2-amina) (XXXXI)
Se disolvió 1-[5-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metoxi-piridin-3-il]-etanona (XXXIX) (100 mg, 0,712 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (0,8 ml, 7,03 mmol) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió y se evaporó y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (MeOH) (1 mL) y se añadieron gota a gota metóxido de sodio (NaOMe) al 25 % (98 |j L, 3,111 mmol) y clorhidrato de guanidina (249,2 mg, 3,111 mmol) a la solución resultante. Y luego, la solución se agitó con reflujo durante 24 h y se enfrió. La solución se diluyó con acetato de etilo (EA) y se lavó con agua y el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, y evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (80 mg, 54 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,35-8,30 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 6-5 : Preparación de 3,5-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-2-ol (XXXXII)
Se mezcló 4,4'-(2-metoxipiridin-3,5-diilo)ó/s(pirimidin-2-amina) (XXXXI) (80 mg, 0,333 mmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (328 mg, 3,332 mmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró, y evaporó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (43,3 mg, 32 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7 : Preparación de 6'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,2'-bipiridin]-3-ol (LV)
Figure imgf000023_0001
Se disolvió 5-hidroxi-2-metilpiridina (XXXXIII) (1,0 g, 9,16 mmol) en 30 ml de piridina. A la solución resultante se le añadió lentamente bromo (879 mg, 5,50 mmol) a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de eliminar la piridina, la solución se extrajo con 60 ml de acetato de etilo (EA) y 60 ml de agua. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró, y se concentró para la siguiente reacción.
Ejemplo comparativo 7-2 : Preparación de 2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina (XXXXV)
Al 2-bromo-6-metilpiridin-3-ol (XXXXIV) se le añadieron 50 ml de acetona, carbonato de potasio (K2CO3) (2,0 g, 14,66 mmol) y yodometano (684 j L, 10,99 mmol), y la mezcla resultante se agitó con reflujo durante 2 h. Una vez realizada la TLC, se eliminó el solvente y la mezcla se extrajo con 60 ml de acetato de etilo (EA) y 60 ml de agua. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtró, y la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 10 : 1, v/v) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido (772 mg, 3,82 mmol, 42 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 67,06 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-3 : Preparación de ácido 6-bromo-5-metoxipicolínico (XXXXVI)
2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina (XXXXV) 760 mg (3,76 mmol) se disolvió en 15 ml de agua y a la solución resultante se le añadió permanganato de potasio (KMnO4) (1,49 g, 9,40 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de realizar la TLC, el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (HCl) al 10 % y la filtración se realizó con celite. El filtrado se extrajo con 50 ml de acetato de etilo (EA). La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró, y la solución se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (665 mg, 2,87 mmol, 75 %) sin purificación.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 613,22 (s, OH), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-4 : Preparación de 6-bromo-N,5-dimetoxi-N-metilpicolinamida (XXXXVII)
Se disolvió ácido 6-bromo-5-metoxipicolínico (XXXXVI) (665 mg, 2,87 mmol) en 10 ml de diclorometano. Clorhidrato de W,0-dimetilhidroxiamina (336 mg, 3,44 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (659 mg, 3,44 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (105 mg, 0,86 mmol), y trietilamina (TEA) (479 pL, 3,44 mmol) se añadieron a la solución resultante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Y luego, la solución se extrajo con 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtró, y la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 3 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como cristales incoloros (515 mg, 1,87 mmol, 65 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 67,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-5 : Preparación de 1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etanona (XXXXVIII)
6-Bromo-W,5-dimetoxiW-metilpicolinamida (XXXXVII) (2,29 g, 8,32 mmol) se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) y la solución resultante se enfrió a -78 °C. A la solución se le añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (1,4 M) (7,73 ml, 10,82 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió 60 ml de solución saturada de cloruro de amonio (NH4Cl Sat.) a la solución y la solución se extrajo con 60 ml de acetato de etilo (EA). La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtró, y la solución resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 3 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,88 g, 8,17 mmol, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 68,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-6 : Preparación de 2-bromo-3-metoxi-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridina (XXXXIX)
Se disolvió 1-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etanona (XXXXVIII) (3,22 g, 14,00 mmol) en 30 ml de benceno. A la solución resultante se le añadieron 3,9 ml de etilenglicol y p-ácido toluenosulfónico (p-TsOH) (799 mg, 4,20 mmol) y la solución se agitó con reflujo durante 40 h. Después de la terminación de la reacción, el solvente se concentró a presión reducida y se extrajo con 60 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtró, y la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 10 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,18 g, 7,95 mmol, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 67,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,86-3,92 (m, 2H), 1,72 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-7 : Preparación de ácido (3-metoxi-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)borónico (L)
2-bromo-3-metoxi-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il) piridina (XXXXIX) (300 mg, 1,09 mmol) obtenida en la etapa 6 se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se enfrió a -78 °C. A la solución se le añadió n-butil litio (n-BuLi) (820 pL, 1,31 mmol) y la solución se agitó a la misma temperatura durante 90 min. Se añadió borato de triisopropilo (0,302 ml, 2,18 mmol) a la solución y la solución se agitó a la misma temperatura durante 5 min y luego a temperatura ambiente durante 90 min. Después de enfriar a 0 °C, se añadió hidróxido de sodio (NaOH) al 5 % a la solución y la solución se agitó durante 10 min y se extrajo con una pequeña cantidad de agua. Después de eliminar la capa orgánica, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N (HCl) a pH 7 y se usó para la siguiente etapa.
Ejemplo comparativo 7-8 : Preparación de (3-metoxi-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)-[2,2'-piridin]-6-il)carbamato de terc-butilo (LI)
A una solución de ácido (3-metoxi-6-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)borónico (L) (1,09 mmol) se le añadió éster de ácido 2-(6-cloro-2-piridinil)-1,3-dis(1,1-dimetiletil) imidodicarbónico (358 mg, 1,09 mmol), tetragu/s(trifenilfosfina)paladio (0)(Pd(PPh3)4) (63 mg, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (K2CO3) (1,0 g, 7,30 mmol). Luego, la mezcla resultante se calentó con reflujo junto con 1,4-dioxano durante 3 h. Después de que se completó la reacción, la solución se extrajo con 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró, y la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 1 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 0,25 mmol, 23 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 58,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02-4,10 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 1,72 (s, 3H) 1,48 (s, 18H).
Ejemplo comparativo 7-9 : Preparación de éster 1,3-6/s(1,1-d¡met¡letíl¡co) del ácido (6'-acetil-3'metoxi-[2,2']bipiridinil-6-il)-imidocarbónico (LII)
Carbamato de terc-but¡I-(3-metox¡-6-(2-met¡I-1,3-d¡oxoIan-2-¡I)pmd¡n-2-¡IH2,2'-p¡^d¡n]-6-¡I) (LI) (82 mg, 0,17 mmol) se disolvió en 3 ml de acetona y 330 pL de agua. Se añadió piridinio p-toluenosulfonato (PPTS) (13 mg, 0,05 mmol) a la solución resultante y la solución se calentó con reflujo durante 20 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 3 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (55 mg, 0,12 mmol, 73 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
Ejemplo comparativo 7-10 : Preparación de éster 1,3-b/s(1,1-dimetiletílico) del ácido ^'-^-dimetilam ino-acriloil^'-metoxi-P^^bipiridinil^-N-imidocarbónico (LIII)
Se añadió éster 1,3-b/s(1, 1 -dimetiletílico) del ácido ^'-acetil^'metoxi-p^^bipiridiml^-i^-im idodicarbómco (LII) (55 mg, 0,12 mmol) a 3 ml de W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) y la mezcla resultante se agitó con reflujo durante 20 h. Y luego, la mezcla se extrajo con 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSÜ4) y se filtró, y la solución resultante se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano normal: acetato de etilo = 1 : 1, v/v) para dar el compuesto del título como un sólido (38 mg, 0,08 mmol, 67 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 58,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 1H), 6,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,16 (brs, 3H), 2,99 (brs, 3H), 1,47 (s, 18H).
Ejemplo comparativo 7-11 : Preparación de ^'-p-am ino-pirim idin^-il^ '-m etoxi-p^'-b ip irid in^-iO carbam ato de tercbutilo (LIV)
Se disolvió el éster 1,3-b/s (1,1-dimetiletílico) del ácido pD'-^-dimetilaminoacriloil^'-metoxi-p^^bipiridinil^-N-imidodicarbónico (LIII) (38 mg, 0,08 mmol) en 3 ml de metanol, y clorhidrato de guanidina (7,6 mg, 0,08 mmol) y metóxido de sodio al 25 % (NaOMe) (18 pL, 0,08 mmol) a la solución resultante y la solución se agitó con reflujo durante 20 h. Después de completada la reacción, el solvente se concentró a presión reducida. Luego, se añadió una pequeña cantidad de agua y la solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico (HCl) 4 M a pH 4. El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido (22 mg, 0,06 mmol, 70 %) sin cromatografía en columna de gel de sílice.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 59,89 (s, NH), 8,64 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,66 (s, NH2), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 7-12 : Preparación de 6'-am¡no-6-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡I)-[2,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-oI (LV)
^'-p-am ino-p irim idm ^-il^ '-m etoxi-^^'-b ip ind in^-i^carbam ato de terc-butilo (LIV) (22 mg, 0,06 mmol) se mezcló con clorhidrato de piridina (piridina HCl) (104 mg, 0,90 mmol) en un tubo sellado a 170 °C durante 30 min. Se añadió hidróxido de sodio 2 N (NaOH) para neutralizar la mezcla resultante a pH 7, y luego la mezcla se extrajo con 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró, y la solución resultante se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (6,7 mg, 0,02 mmol, 33 %) sin cromatografía en columna de gel de sílice.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) 514,88 (s, OH), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (s, NH2), 6,65 (s, NHJ2), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
empo e preparac n : reparac n e ser , - s , - me e co e c o - - uoro- - , , , -erame -[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico
Figure imgf000026_0001
Se disolvió clorhidrato de 4-cloro-3-fluoropiridina (50 g, 0,298 mol) en agua destilada (200 ml) y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N para basificar la solución resultante (pH = 14). Y luego, la solución se extrajo con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4), y se concentró a presión reducida para usar en una siguiente reacción sin aislamiento.
Ejemplo de preparación 1-2 : Preparación de ácido 4-cloro-3-fluoro-piridin-2-carboxílico
Se añadió gota a gota 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (430 ml, 0,357 mol) a tetrahidrofurano (THF) (74 ml) a -78 °C, y luego se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio-hexano 1,6 M (220 ml, 0,357 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A la mezcla se le añadió lentamente gota a gota una solución de éter dietílico de 4-cloro-3-fluoropiridina obtenida en el Ejemplo 1-1 de preparación y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Se pasó gas dióxido de carbono a través de la solución a -78 °C durante 1 h, la solución se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la capa orgánica se separó con dietiléter y la capa acuosa se acidificó a pH 2 mediante el uso de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Y luego, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se recristalizó con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar el compuesto del título blanco (13,06 g, 25,0 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 58,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 1-3 : Preparación de éster ferc-butílico del ácido (4-cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-carbámico
Se disolvió ácido 4-cloro-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (13,06 g, 0,074 mol) en ferc-butanol (370 ml) y la temperatura se redujo a 0 °C. A la solución resultante se le añadió gota a gota trietilamina (15,56 ml, 0,112 mol). Y luego, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y la temperatura de reacción se redujo a 0 °C. Se añadió gota a gota a la solución difenilfosforilazida (DPPA) (24,09 ml, 0,112 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título marrón (5,51 g, 30,0 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) 59,76 (s, NH), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H).
Ejemplo de preparación 1-4 : Preparación de éster 1,3-b/s(1, 1 -dimetiletílico) del ácido 2-(3-fluoro-4-cloropiridinil)-imidocarbónico
El éster ferc-butílico del ácido (4-cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-carbámico (5,51 g 0,022 mol) se disolvió en acetonitrilo (110 ml), y di-f-dicarbonato de butilo ((Boc)2O) (7,31 g, 0,033 mol), carbonato de potasio (K2CO3) (9,62 g, 0,67 mol) y 4-dimetilaminopiridina (820 mg, 0,007 mol) se añadieron a la solución resultante. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título marrón (7,36 g, 95,0 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) 58,22 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 1,43(m, 18H).
Ejemplo de preparación 1-5 : Preparación de éster 1,3-b/s(1, 1-dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico
Se disolvió el éster 1,3-bis (1,1-dimetiletílico) del ácido 2-(3-fluoro-4-cloropiridinil)-imidocarbónico (7,36 g, 0,021 mol) en 1,4-dioxano (20 ml), y ó/'s(pinacolato)diboro (10,78 g, 0,042 mol), fns(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (970 mg, 1,0 mmol), triciclohexilfosfina (450 mg, 1,607 mmol) y acetato de potasio (8,33 g, 0,085 mol) se añadieron a la solución resultante. La solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción, se eliminó el sólido a través de un filtro de celite y se secó el solvente a presión reducida. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título marrón (2,05 g, 22,0 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) ó 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 1,42(s, 18H), 1,37(s, 12H).
Ejemplo de preparación 2 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamina (LXI)
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Ejemplo de preparación 2-1 : Preparación de 6-bromo-3-hidroxi-piridin-2-carbonitrilo y 4,6-dibromo-3-hidroxi-piridin-2-carbonitrilo (LVII)
Se disolvió 2-ciano-3-hidroxipiridina (5 g, 0,042 mol) en una mezcla de acetonitrilo (50 mL) y agua destilada (10 mL) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente W-bromosuccinimida (6 g, 0,050 mol) a la solución y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título blanco (8,28 g, 99,9 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 11,03(s, OH), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo de preparación 2-2: Preparación de 1-(6-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-etanona y 1-(4,6-dibromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-etanona (LVII I)
Se disolvieron 6-bromo-3-hidroxi-piridin-2-carbonitrilo y 4,6-dibromo-3-hidroxi-piridin-2-carbonitrilo (8,28 g, 0,042 mol) en tetrahidrofurano (THF) (140 ml), y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió a la solución bromuro de metilmagnesio tetrahidrofurano (THF) 3 M de (40 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación de la reacción con la solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N (pH = 2), la capa acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/diclorometano = 10/2/3) para dar el compuesto del título blanco (3,15 g, 35,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 11,79(s, OH), 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 2-3 : Preparación de 1-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-etanona (LVIX)
Se disolvieron 1-(6-bromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-etanona y 1-(4,6-dibromo-3-hidroxi-piridin-2-il)-etanona (3,15 g, 0,012 mol) en acetona (60 ml). Carbonato de potasio (K2CO3) (6,04 g, 0,044 mol) y yodometano (CH3I) (1,81 ml, 0,026 mol) se añadieron a la solución resultante y la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título blanco (3,18 g, 95,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 2-4 : Preparación de 1-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-3-dimetilaminopropenona (LX)
Se disolvió 1-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-etanona (3,18 g, 0,014 mol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (18,53 ml) y la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción, N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) se eliminó por secado a presión reducida y la solución resultante se recristalizó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título marrón (3,55 g, 90 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,8-7,5(br, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61(br, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 2-5 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamina (LXI)
Se disolvió 1-(6-bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-3-dimetilaminopropenona (3,55 g, 0,012 mol) en metanol (60 ml). Se añadieron metóxido de sodio al 25 % (8,55 ml, 0,037 mol) y clorhidrato de guanidina (1,79 g, 0,019 mol) a la solución resultante y la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título marrón (2,98 g, 85,0 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8,31 (d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61(br, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 8 : Preparación de 2'-amino-6'-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXIII)
Figure imgf000028_0001
4-(6-Bromo-3-metoxi-piridin-2-il)-pirimidin-2-ilamina (830 mg, 2,95 mmol) obtenida en el Ejemplo de preparación 2 y éster 1,3-6/s(1, 1 -dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico (1,0 g, 2,281 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 1 se disolvió en una solución de éster etilenglicol dimetílico/agua destilada (10 ml / 2 ml). Carbonato de sodio (730 mg, 6,887 mmol) y fefragu/s(trifenilfosfina) paladio (0) (Pd (PPh3)4) (80 mg, 0,069 mmol) a la solución resultante y la solución se agitó con reflujo durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título marrón (210 mg, 30,0 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4 Hz, J = 3,2Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98(m, 1H), 6,82 (d, J = 3,6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 8-2 : Preparación de 2'-amino-6'-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXIII)
Se mezcló 6-(2-amino-pirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4']bipiridin-2'-ilamina (LXII) (210 mg, 0,672 mmol) con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (790 mg, 6,720 mmol) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 N, y se diluyó con acetato de etilo (EA). Luego, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo para dar el compuesto del título (170 mg, 85 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59(dd, J = 3,2 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,31 (br, 2H), 7,12(m, 1H).
empo : reparac n e - -amnoprm n- - - - - rox en pr n- -o
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (4,6 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 2-(4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido del Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,54 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,64(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 12,6Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,84(d, J = 9,6 Hz, 1H).
Ejemplo 10 : Preparación de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (5,3 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-piridin-2-ilamina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,56 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 13,2Hz, 1H), 7,88 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 6,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Ejemplo 11 : Preparación de 6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,81 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,48(m, 2H). 8,11 (d, J = 12,6Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50(m, 2H), 7,29 (br, 2H).
Ejemplo 12 : Preparación de 6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol
El compuesto del título como un sólido amarillo (7,3 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8 , excepto por el uso de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,99 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,52(d, J = 7,8 Hz, 1H). 8,20 (d, J = 13,2Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,36 (br, 2H).
Ejemplo 13 : Preparación de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-hidroxifenil) piridin-3-ol
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (11,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8 , excepto por el uso de 2-(3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 13,66 (s, 1H), 9,64(s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92(d, J = 8,8 Hz, 1H). 7,65 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,57(s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 14 : Preparación de 6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (10,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8 , excepto por el uso de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ó 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,49(d, J = 4,8 Hz, 1H). 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 8,4 Hz, J = 9,6 Hz,, 1H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 15 : Preparación de 6-(4-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (7,9 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8 , excepto por el uso de W-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-2-fen¡l-acetam¡da en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 13,49 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63(d, J = 8,8 Hz, 1H). 7,56 (d, J = 5,2Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 ,8Hz, 1H), 7,18(br, 2H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H).
Ejemplo 16 : Preparación de 6-(3-aminofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (5,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de éster 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3-¿/s (1,1 -dimetiletílico) del ácido imidodicarbónico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 13,62 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H). 7,35 (s, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,19 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
Ejemplo 17 : Preparación de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (27 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,63 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,72 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 12,6 Hz, 1H). 7,24 (br, 2H), 6,76 (d, J = 12,6Hz, 1H), 6,65 (d, J = 19,8 Hz, 1H).
Ejemplo 18 : Preparación de 6-(3-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (26 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de éster 2-fluoro-3-[(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1,3-6/s(1,1-dimetiletílico) del ácido imidodicarbónico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 13,69 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H). 7,25 (br, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (m, 1H).
Ejemplo 19 : Preparación de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (50,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 13,64 (s, 1H), 10,16(s, 1H), 8,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H). 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,07 (m, 1H).
Ejemplo 20 : Preparación de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (12,6 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de 2-(2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 13,71 (s, 1H), 10,50(br, 1H), 8,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H). 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H), 6,92 (m, 1H).
Ejemplo 21 : Preparación de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-3',5-diol
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (2,1 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, excepto por el uso de éster 1,3-b/s(1, 1 -dimetiletílico) del ácido 2-[3-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H).
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (3,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7, excepto por el uso de éster (2-cloro-tiazol-4-il)-metil-amina en lugar de 2-(6-cloro-2-piridinil)-1,3-ó/'s(1,1-dimetiletílico) del ácido imidodicarbónico en el Ejemplo 7-8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,04 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo comparativo 23 : Preparación de 6-(2-aminopirimidin-4-il)-6'-(metilamino)-[2,2'-bipiridin]-3-ol
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que el Ejemplo 7-12 mediante el uso del subproducto [6'-(2-amino-pirimidin-4-il)-3'-metoxi-[2,2']bipiridinil-6-il]-metil-amina obtenida en el Ejemplo 7-11.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó 14,88 (s, OH), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (s, NH2), 6,65 (s, NH2), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48(s, 1H).
Ejemplo de preparación 3 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-metilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000033_0003
Se disolvió ácido 3-hidroxipicolínico (5,0 g, 35,94 mmol) en metanol (120 mL). A la solución resultante se le añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico (5,75 ml, 107,83 mmol) a 0 °C y la solución se calentó con reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano y agua destilada, se neutralizó con hidróxido de sodio 6 N, y se extrajo con diclorometano. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título blanco (4,62 g, 83 %).
1H NMR (600 MHz, CDCI3) 58,28 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,2, 4,2 Hz, 1H), 7,38, (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 3-2 : Preparación de metil 6-bromo-3-hidroxipicoIinato (LXVI)
Se disolvió 3-hidroxipicolinato de metilo (4,62 g, 30,17 mmol) en agua destilada (200 mL). A la solución resultante se le añadió lentamente gota a gota agua con bromo (1,7 ml, 33,18 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título blanco (5,07 g, 72 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) 57,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 3-3 : Preparación de 6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (LXVII)
Se disolvió 6-bromo-3-hidroxipicolinato de metilo (5,07 g, 21,85 mmol) en acetona (75 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota carbonato de potasio (K2CO3) (4,83 g, 34,96 mmol) y yodometano (CH3I) (1,77 ml, 28,41 mmol) y la solución se calentó con reflujo durante 3 h. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título blanco (4,18 g, 78 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) 57,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 3-4 : Preparación de 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)butan-1,3-diona (LXVIII)
Se disolvió 6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (3,79 g, 15,40 mmol) en tetrahidrofurano (THF). Se añadieron acetona (1,52 g, 26,18 mmol) y metóxido de sodio al 30 % (NaOMe al 30 %) (3,81 ml, 20,02 mmol) a la solución resultante y la solución se agitó a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para concentrarla. El residuo resultante se diluyó con agua destilada, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico (HCl) 2 N, y se extrajo con diclorometano. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (2,51 g, 60 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,52 (dd, J = 6,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 6,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,18(s, 3H).
Ejemplo de preparación 3-5 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-metilpirimidin-2-amina (LXIX)
Se disolvieron 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)butan-1,3-diona (2,51 g, 9,22 mmol) y carbonato de guanidina (1,83 g, 20,28 mmol) en etanol (EtOH). La solución resultante se agitó con reflujo durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 9/1) para dar el compuesto del título (680 mg, 25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,07(s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 24 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXXI)
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 24-1 : Preparación de 6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (LXX)
4-(6-Bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-metilpirimidin-2-amina (2,34 g, 7,93 mmol) obtenida en el Ejemplo de preparación 3 y el éster 1,3-ó/s(1,1-dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico obtenido en el Ejemplo de preparación 1 (5,21 g, 11,89 mmol) se disolvieron en una solución de dioxano/agua destilada (6 ml / 4 ml). A la solución resultante se le añadieron fosfato de potasio (5,48 g, 23,78 mmol) y tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd (PPh3)4) (458 mg, 0,4 mmol) y la solución de reacción se agitó con reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró con celite. El solvente se evaporó a presión reducida para concentrarlo.
El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de dimetilo/metanol = 9/1) para dar el compuesto del título (1,94 g, 75 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 24-2 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXXI)
6-(2-Amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (LXX) (1,94 g, 5,94 mmol) se mezcló con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (10 g) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 6 N. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,67 g, 90 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 25 : Preparación de 6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-M)-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (15,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,77 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 26 : Preparación de 6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (9,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,14 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 27 : Preparación de 2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(4-hidroxifenil)piridin-3-ol
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,1 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 2-(4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,77 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 28 : Preparación de 2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 2-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 13,2 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 29 : Preparación de 2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,89 (t, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 30 : Preparación de 2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(3-aminofenil)piridin-3-ol
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de éster 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3-bis(1,1-dimetiletíco) del ácido imidodicarbónico en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 13,83 (s, 1H), 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,58 (d, J= 6,0 Hz, 1H) 15,084 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 4 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-isopropilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (1,8 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 3-metilbutan-2-ona en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 7,23 (br, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,02 (d, J= 10,8 Hz, 6H).
Ejemplo 31 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,1 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-isopropilpirimidin2-amina obtenida en Ejemplo de preparación 4 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,15 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,4 Hz, 6H).
Ejemplo de preparación 5 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000037_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,89 (s, 3H). Ejemplo 32 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000037_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 5 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-da) 57,82-7,80 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,70-3,68 (m, 4H), 3,64-3,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparación 6 : Preparación de 1-(1-metilpiperidin-4-il)etanona
Figure imgf000038_0001
Ejemplo de preparación 6-1 : Preparación de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
Se disolvió el ácido isonipecótico (5,51 g, 0,022 mol) en diclorometano (110 ml). Di-t-dicarbonato de butilo ((Boc)2O) (7,31 g, 0,033 mol) y carbonato de potasio (K2CO3) (9,62 g, 0,67 mol) se añadieron a la solución resultante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol, 10/1) para dar el compuesto del título blanco (7,36 g, 95,0 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 53,97 (m, 2H), 2,88 (br, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
Ejemplo de preparación 6-2 : Preparación de 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (6,51 g, 0,022 mol) en diclorometano (50 ml). A la solución resultante se le añadió 1, 1 ’-carbonildiimidazol (CDI) (6,31 g, 0,033 mol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (9,62 g, 0,67 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de agua, la solución se extrajo con diclorometano, se lavó con agua destilada, y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título blanco (5,36 g, 95,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 54,14 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,79 (m, 5H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo de preparación 6-3 : Preparación de 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,29 g, 8,32 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) y la solución resultante se enfrió a -78 °C. A la solución se le añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (3,0 M) (7,73 ml, 10,82 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de la terminación de la reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, se añadió una solución de hidróxido de sodio 6 N para ajustar el pH a 10 y luego la solución se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se trató con sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtró y la solución se concentró. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título blanco (6,36 g, 94,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 53,90 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,15(s, 3H), 1,67 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo de preparación 6-4 : Preparación de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona
Se disolvió 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,29 g, 8,32 mmol) en 30 ml de metanol. A la solución resultante se le añadió lentamente una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de eliminar el solvente, se añadió acetona y el sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título blanco (4,36 g, 95,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 53,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo de preparación 6-5 : Preparación de 1-(1-metilpiperidin-4-il)etanona
Se añadió clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona (4,5 g, 8,32 mmol) a 30 ml de ácido fórmico y 30 ml de formaldehído y la mezcla se agitó con reflujo durante 18 h. El solvente se concentró a presión reducida y se añadieron a la solución ácido clorhídrico y acetona. El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título blanco (6,36 g, 95,0 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 52,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
Ejemplo de preparación 7 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-iI)-6-(piperidin-4-iI)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (21 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(piperidin-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de preparación 6-4 en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 33 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(piperidin-4-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 7 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,80 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo de preparación 8 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6- (1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (21,7 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(1-metilpiperidin-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de preparación 6 en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Figure imgf000039_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (11,5 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 8 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 35 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etMpiperidin-4-M)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4’-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000040_0001
El clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona (6,07 g, 21,85 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 6-4 se disolvió en acetonitrilo (75 mL). Carbonato de potasio (K2CO3) (5,83 g, 34,96 mmol) y yodoetano (CH3CH2I) (2,77 ml, 28,41 mmol) se añadieron gota a gota a la solución resultante y la solución se agitó durante 18 h. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de dimetilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título blanco (5,18 g, 76 %). 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 2,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 35-2 : Preparación de 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(1-etilpiperidin-4-il)propan-1,3-diona
Se disolvió el 6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (4,79 g, 15,40 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 3-3 en tetrahidrofurano (THF). A la solución resultante se le añadió 1-(1-etilpiperidin-4-il)etanona (5,52 g, 15,42 mmol) obtenida en el Ejemplo 35-1 y metóxido de sodio al 30 % (NaOMe al 30 %) (4,81 ml, 20,02 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla. El residuo resultante se diluyó con agua destilada, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico (HCl) 2 N y se extrajo con diclorometano. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título (3,41 g, 61 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,44 (m, 3H).
Ejemplo 35-3 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina
1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-(1-etilpiperidin-4-il)propan-1,3-diona (3,41 g, 9,22 mmol) y carbonato de guanidina (2,75 g, 20,28 mmol)) se disolvieron en etanol (EtOH) y la solución resultante se agitó con reflujo durante 20 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para concentrarla. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (752 mg, 28 %).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (s 1H), 6,84 (s 2H), 3,89 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (m, 3H).
Ejemplo 35-4 : Preparación de 6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina
4-(6-Bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina (2,34 g, 7,93 mmol) y éster 1,3-ó/s(1,1-dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico (5,21 g, 11,89 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 1 se disolvieron en una solución de dioxano/agua destilada (6 ml / 4 ml). A la solución resultante se le añadió carbonato de cesio (Cs2CO3) (5,48 g, 23,78 mmol) y tefragu/'s(trifenilfosfina) paladio (0) (Pd (PPh3)4) (458 mg, 0,4 mmol) y la solución de reacción resultante se agitó con reflujo durante 24 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró con celite. El solvente se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de dimetilo/metanol = 9/1) para dar el compuesto del título (1,94 g, 75 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 3H).
Ejemplo 35-5 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
6-(2-Amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (3,88 g, 21,88 mmol) se mezcló con clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (20 g) y la mezcla se agitó a 170 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 6 N. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (3,34 g, 89 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 3H).
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (14,5 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-yodopropano (CH3CH2CH2I) en lugar de yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 3H).
Ejemplo 37 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (27,5 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 2-yodopropano (CH3CH (I) CH3) en lugar de yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 6H).
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (45,3 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(1-metilpiperidin-3-il)etanona en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,14 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 38 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (12,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-(1-metilpiperidin-3-il)-pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 9 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 39 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (21,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-3-il)etanona en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 40 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (3,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-3-il)etanona y 1-yodopropano (CH3CH2CH2I) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-da) 57,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 41 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (32,5 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1 -(piperidin-3-il)etanona y 2-yodopropano (CH3CH (I) CH3) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 9H).
Ejemplo de preparación 10 : Preparación de 1-(1-metilpiperidin-4-il)propan-1-ona
Figure imgf000043_0002
El compuesto del titulo como un sólido amarillo (3,5 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que el Ejemplo de preparación 6, excepto por el uso de bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo de preparación 6-3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 53,10 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo de preparación 11 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (26,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(1-metilpiperidin-4-il)propan-1-ona obtenida en el Ejemplo de preparación 10 en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 42 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5 ol El compuesto del título como un sólido amarillo (11,3 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metil-6-(1- metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 11 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 43 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro- [2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (42,1 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-4-il)propan-1-ona en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H),2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,48 (t, 3H).
Ejemplo 44 : Preparación de 2-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3-fluoro-[2,4-bipiridin]-5 ol
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (44,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-4-il)propan-1-ona y 1-yodopropano (CH3CH3CH3I) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H),2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 45 : Preparación de 2-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3-fluoro-[2,4-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (54,1 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-4-il)propan-1-ona y 2-yodopropano (CH3CH (I) CH3) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
Ejemplo de preparación 12 : Preparación de 1-(1-metilpiperidin-3-il)propan-1-ona
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (2,8 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 6, excepto por el uso ácido nipecótico y bromuro de etilmagnesio en lugar de ácido isonipecótico en el Ejemplo de preparación 6-1 y bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo de preparación 6-3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 3,11 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo de preparación 13 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (1,42 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(1-metilpiperidin-3-il)propan-1-ona obtenida en el Ejemplo de preparación 12 en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 46 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (33,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 13 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 47 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000045_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,2 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-3-il)propan-1-ona y 1-yodopropano(CH3CH3CH3I) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano(CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 514,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 48 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1 -isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(piperidin-3-il)propan-1-ona y 2-yodopropano(CH3CH(I)CH3) en lugar de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanona y yodoetano (CH3CH2I) en el Ejemplo 35-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
Ejemplo de preparación 14 : Preparación de 1 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)butan-1 -ona
Figure imgf000046_0002
Ejemplo de preparación 14-1 : Preparación de 4-butanoilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título como un sólido amarillo (10,5 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 6-3, excepto por el uso de bromuro de propilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el Ejemplo de preparación 6-3.
1H NMR (400 MHz, CDCb) 53,76 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo de preparación 14-2 : Preparación de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)butan-1-ona
El compuesto del título como un sólido amarillo (5,07 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 6-4, excepto por el uso de 4-butanoilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en el ejemplo de preparación 6-4.
1H NMR (400 MHz, CDCb) 53,86 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,45 (m, 3H).
Ejemplo de preparación 14-3 : Preparación de 1 -(1-isopropilpiperidin-4-il)butan-1 -ona
El clorhidrato de 1 -(piperidin-4-il)butan-1 -ona (2,51 g, 10,9 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 14-2 se disolvió en acetonitrilo (35 mL). A la solución resultante se le añadieron gota a gota carbonato de potasio (K2CO3) (2,08 g, 18,9 mmol) y 2-yodopropano (CH3CH (I) CH3) (0,99 ml, 14,2 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de dimetilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título blanco (2,09 g, 81 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb) 53,88 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,51 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,45 (m, 3H), 1,24(d, 6H)
Ejemplo 49 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (21,5 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 35, excepto por el uso de 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)butan-1-ona obtenida en el Ejemplo de preparación 14 en lugar de 1-(1-etilpiperidin-4-il)etanona en el Ejemplo 35-2.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) ó 10,0 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,04 (d, 6H).
Ejemplo de preparación 15 : Preparación de 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)pentan-1-ona
Figure imgf000047_0002
El compuesto del titulo como un sólido amarillo (10,8 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 14, excepto por el uso de cloruro de butilmagnesio en lugar de bromuro de propilmagnesio en el Ejemplo de preparación 14-1.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) ó, 3,43 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 0,71 (m, 3H).
Ejemplo 50 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (32,1 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35, excepto por el uso de 1-(1-isopropilpiperidin-4-il)pentan-1-ona obtenida en el Ejemplo de preparación 15 en lugar de 1-(1-etilpiperidin-4-il)etanona en el Ejemplo 35-2.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) ó 10,1 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,02 (d, 6H).
)
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 51-1 : Preparación de 3-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo (LXXII)
El 6-bromo-3-metoxipicolinato de metilo (4,18 g, 16,99 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 3-3 se disolvió en etanol (85 mL). La solución resultante se enfrió a 0 °C y el ferc-butóxido de potasio (f-BuOK) se le añadió gota a gota a este. La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota agua destilada y ácido acético (5 mL) a la solución y la solución se agitó durante 10 min. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título blanco (3,41 g, 66 %).
1H NMR (600 MHz, CDCla) ó 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 51-2 : : Preparación de 2-amino-6-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)pirimidin-4-(1H)-ona (LXXIII)
Se disolvió 3-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-3-oxoproanoato de etilo (3,41 g, 11,29 mmol) en etanol (40 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota carbonato de guanidina (2,64 g, 14,67 mmol) y la solución se calentó con reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrío hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para concentrarla. El residuo resultante se diluyó con agua destilada y se neutralizó con HCl conc. para proporcionar un sólido. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (3,47 g; 100 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 51-3 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-morfolinopirimidin-2-amina (LXXIV)
Se disolvió 2-amino-6-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)pirimidin-4-(1H)-ona (100,0 mg, 336,58 pmol) en acetonitrilo (3,36 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (193,52 mg, 437,55 pmol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (75,5 pL, 504,86 pmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió morfolina gota a gota a la mezcla (44,43 pL, 504,86 pmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución resultante se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua destilada. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 15/1) para dar el compuesto del título (98 mg, 80 %).
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) ó 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,88 (m, 4H), 3,79 (m, 4H).
Ejemplo 51-4 : Preparación de 6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (LXXV)
4-(6-Bromo-3-metoxipiridin-2-il)-6-morfolinopirimidin-2-amina (157,91 mg, 431,21 pmol) y éster 1,3-b/s(1, 1 -dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico (378 mg, 862,42 pmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 1 se disolvió en dioxano (4 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota fosfato de potasio (K3PO4) (274,6 mg, 1,29 mmol) disuelto en agua destilada (2 mL) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)(Pd(PPh3)4) (24,94 mg, 21,56 pmol). La solución se calentó con reflujo durante 24 h, se enfrió y se evaporó a presión reducida para concentrarla. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 6/1) para dar el compuesto del título (47 mg, 27 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,23 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 4H).
Ejemplo 51-5 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXXVI)
6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (120 mg, 301,95 pmol) y clorhidrato de piridina (piridina HCl) (523,41 mg, 4,53 mmol) se agitaron en un tubo sellado a 170 °C durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de NaOH 2 N para proporcionar un sólido. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (72 mg, 62 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,82-7,80 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,70-3,68 (m, 4H), 3,64-3,63 (m, 4H).
Ejemplo 52 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000049_0001
La 2-amino-6-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)pirimidin-4(1H)-ona (400,0 mg, 1,35 mmol) obtenida en el Ejemplo 51-2 se disolvió en acetonitrilo (136,5 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)fris (dimetilamino)fosfonio (BOP) (774,09 mg, 1,75 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (604,1 pL, 4,04 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente temperatura durante 10 min. Se añadió a la solución gota a gota el clorhidrato de dimetilamina (164,69 mg, 2,02 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 15/1) para dar el compuesto del título (436 mg, 99 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,31 (s, 6H).
Ejemplo 52-2 : Preparación de 6-(2'-amino-3'-fluoro-5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-6-il-W4,W4-dimetilpirimidin-2,4-diamina (LXXV)
6-(6-Bromo-3-metoxipiridin-2-il)-W4,W4-dimetilpirimidin-2,4-diamina (214,49 mg, 661,65 pmol) y éster 1,3-6/s(1,1-dimetiletílico) del ácido 2-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-imidodicarbónico (580 mg, 1,32 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en dioxano (6 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota fosfato de potasio (K3PO4) (421,34 mg, 1,98 mmol) disuelto en agua destilada (3 mL) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)(Pd(PPh3)4) (38,26 mg, 33,08 pmol). La solución se mantuvo con reflujo con calor durante 24 horas, se enfrió y se evaporó a presión reducida para concentrarla. La solución se diluyó con agua destilada y diclorometano y luego el sólido resultante se filtró, se lavó con dietiléter y se secó para dar el compuesto del título (96 mg, 41 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-da) 57,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,08 (s, 6H).
Ejemplo 52-3 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol (LXXVI)
6-(2'-am¡no-3'-fluoro-5-metox¡-[2,4'-b¡p¡r¡d¡n]-6-¡l-W4,A/4-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (96 mg, 270,13 pmol) y clorhidrato de piridina (P¡r¡d¡na HCl) (936,5 mg, 8,10 mmol) se ag¡taron en un tubo sellado a 170 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución 2 N de NaOH para proporcionar un sólido. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (22 mg, 24 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,11 (s, 6H).
Ejemplo 53 : Preparación de 2'-am¡no-6-(2-am¡no-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1¡l)pir¡m¡d¡n-4-¡l)-3'-fluoro-[2,4'-b¡p¡r¡d¡n]-5-ol
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 52, excepto por el uso de 4-metilpiperazina en lugar de clorhidrato de dimetilamina en el Ejemplo 52-1.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,84-7,82 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (br, 2H), 6,30 (br, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo 54 : Preparación de 6-(2-am¡no-6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-il)-[2,4'-b¡pir¡din]-5-ol
Figure imgf000050_0002
Ejemplo 54-1: Preparación de 4-(6-bromo-3-metox¡pir¡d¡n-2-¡l)-6-clorop¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
2-am¡no-6-(6-bromo-3-metoxip¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4 (1H)-ona (100 mg, 336,58 mol) obtenida en el Ejemplo 51-2 se disolvió en acetonitrilo (2 mL). A la solución resultante se le añadió gota a gota cloruro de benciltrietilamonio (TEBAC) (153,33 mg, 673,15 pmol), trietilamina (93,82 pL, 673,15 pmol) y cloruro de fosforilo (POCE) (313,72 pL, 3,37 mmol) y la solución se calentó con reflujo durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla y neutralizar con hidróxido de sodio 6 N. Después de la extracción de la solución con diclorometano, el solvente orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para concentrarlo. El sólido resultante se lavó con dietiléter para dar el compuesto del título (26 mg, 24 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 57,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H), 6,93 (s, 1H).
Ejemplo 54-2: Preparación de 4-cloro-6-(5-metox¡-[2,4'-b¡pir¡d¡n]-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
Se disolvieron 4-(6-bromo-3-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)-6-clorop¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (26 mg, 82,39 pmol) y el ácido piridin-4-ilborónico (12,15 mg, 98,87 pmol) en dioxano (300 pL). A la solución resultante se le añadió gota a gota fosfato de potasio (K3PO4) (52,47 mg, 247,18 pmol) disuelto en agua destilada (100 pL) y tefragu/s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (Pd(PPh3)4) (4,76 mg, 4,12 |jmol). La solución se calentó con reflujo durante 24 horas, se enfrió, se evaporó a presión reducida para concentrarla y se diluyó con agua destilada y diclorometano. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (7,6 mg, 29 %).
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) ó 8,60 (m, 2H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 54-3 : Preparación de 6-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol
4-cloro-6-(5-metoxi-[2,4'-bipiridin]-6-il)pirimidin-2-amina (20 mg, 63,74 jm ol) y clorhidrato de piridina (Piridina HCl) (73,66 mg, 637,45 mmol) se agitaron en un tubo sellado a 170 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con una solución de NaOH 2 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (6 mg, 31 %).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,64 (m, 2H), 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H).
Ejemplo de preparación 16 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000051_0001
El compuesto del titulo como un sólido amarillo (4,1 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 2, excepto por el uso de la solución de éter dietílico de bromuro de etilmagnesio 3 M en lugar de la solución de tetrahidrofurano (THF) de bromuro de metilmagnesio 3 M en el Ejemplo de preparación 2-2.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) ó 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 55 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-metilpirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 16 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) ó 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (t, 1H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 17 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-etilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000051_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (451 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 2, excepto por el uso de la solución de éter dietílico de bromuro de propilmagnesio 3 M en lugar de la solución de tetrahidrofurano (THF) de bromuro de metilmagnesio 3 M en el Ejemplo de preparación 2-2.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) ó 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 0,73 (t, 3H).
Ejemplo 56 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-etilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,9 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-etilpirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 17 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,04(t, 3H).
Ejemplo de preparación 18 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-propilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 2, excepto por el uso de la solución de éter dietílico de cloruro de butilmagnesio 3 M en lugar de la solución de tetrahidrofurano (THF) de bromuro de metilmagnesio 3 M en el Ejemplo de preparación 2-2.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,27 (s, 1H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,04(t, 3H)
Ejemplo 57 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (6,4 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-propilpirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 18 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 13,93 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,04(t, 3H).
Ejemplo de preparación 19 : Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-isopropilpirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000052_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (120 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 2, excepto por el uso de la solución de éter dietílico de cloruro de isobutilmagnesio 3 M en lugar de la solución de tetrahidrofurano (THF) de bromuro de metilmagnesio 3 M en el Ejemplo de preparación 2-2.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,11 (s, 1H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,04(d, 6H) Ejemplo 58 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (21,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-isopropilpirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 19 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 13,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,11(d, 6H).
Ejemplo de preparación 20: Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-W-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina (LXIX)
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (331 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 3, excepto por el uso de 1-(1-metilpiperidin-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de preparación 6 en lugar de acetona en el Ejemplo de preparación 3-4 y mediante el uso de 1-metilguanidina en lugar de guanidina en el Ejemplo de preparación 3-5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 59 : Preparación de 2'-amino-3'-fluoro-6-(2-(metilamino)-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (29,9 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-W-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 20 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo de preparación 21: Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5,6-dimetilpirimidin-2-amina
Figure imgf000053_0004
Ejemplo de preparación 21-1: Preparación de 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-metilbutan-1,3-diona
El 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)butan-1,3-diona (15,41 g, 45,21 mmol) obtenido en el Ejemplo de preparación 3-4 se disolvió en acetonitrilo (100 mL). A la solución resultante se le añadieron gota a gota carbonato de potasio (K2CO3) (16,88 g, 135,63 mmol) y yodometano (CH3I) (4,56 mL, 90,42 mmol) y la solución se agitó durante 18 h. La solución se evaporó a presión reducida para concentrarla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El solvente orgánico lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) para concentrarlo. El residuo resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título blanco (15,18 g, 67 %). 1H NMR (600 MHz, CDCla) ó 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 21-2: Preparación de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5,6-dimetilpirimidin-2-amina
El compuesto del título como un sólido amarillo (3,12 g) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3-5, excepto por el uso de 1-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-metilbutan-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de preparación 21-1 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3-4.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 60 : Preparación de 2'-amino-6-(2-amino-5,6-(dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (34,8 mg) se obtuvo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto por el uso de 4-(6-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5,6-dimetilpirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de preparación 21 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 3.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,94 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 61 : Preparación de 3clorhidrato de 2,6-ó/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (4,6 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz 1H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97(br, 7H).
Ejemplo 62 : Preparación de oxalato de 2,6-ó/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-01
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (3,2 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 con ácido oxálico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 58,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz 1H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 63 : Preparación de malonato de 2,6-b/s(2-am¡nop¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-3-01
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (4,9 mg) se obtuvo med¡ante la reacc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1 con ác¡do malón¡co.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz 1H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H).
Ejemplo 64 : Preparac¡ón de sulfato de 2,6-b/s(2-am¡nop¡nm¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-3-01
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (3,2 mg) se obtuvo med¡ante la reacc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1 con ác¡do sulfúr¡co.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz 1H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 65 : Preparac¡ón de oxalato de 2'-am¡no-4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-[2,4'-b¡p¡r¡d¡n]-5-ol
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (1,9 mg) se obtuvo med¡ante la reacc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 10 con ác¡do oxál¡co.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 13,55 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 13,2Hz, 1H), 7,89 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 6,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Ejemplo 66 : Preparación de 3clohidrato de 2'-amino-6'-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (58 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 14,10 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 12,6Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 3H).
Ejemplo 67 : Preparación de acetato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (12,5 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 con ácido acético.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 14,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 68 : Preparación de oxalato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (12,4 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 con ácido oxálico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) ó 14,10 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12,6Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H).
Ejemplo 69 : Preparación de 2malonato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000056_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (9,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 con ácido malónico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 8 14,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 3,12 (s, 3H).
Ejemplo 70 : Preparación de 2clorhidrato de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (10,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO) 810,18(s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Ejemplo 71 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (10,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 24 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (br, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,28 (br, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 72 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (203 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 51 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) 88,17 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 6H).
,
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (203 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 51 con ácido acético.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) ó 7,84 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,78-3,72 (m, 8H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 74 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (242 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 52 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,41 (s, 6H).
Ejemplo 75 : Preparación de 5clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (48 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 53 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 76 : Preparación de acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000058_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 53 con ácido acético.
1H NMR (600 MHz, MeOD-cU) 57,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,53-3,37 (m, 6H), 3,18 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 77 : Preparación de
Figure imgf000059_0001
de 2'-amino-6-(2-amino-(6-(1-metilpiperiCin-4-il)pirimiCin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 34 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 58,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 78 : Preparación de 2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (31 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 34 con ácido acético.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 58,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 79 : Preparación de oxalato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (21 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 34 con ácido oxálico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 58,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
, bipiridin]-5-ol
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (19 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 34 con ácido malónico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Ejemplo 81 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 31 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,15 (m, 1H), 0,97 (d, J = 8,4 Hz, 6H).
Ejemplo 82 : Preparación de 2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (28,3 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 31 con ácido acético.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,13 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 6H).
Ejemplo 83 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (12,5 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 7,80 (m, 2H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,99 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
Ejemplo 84 : Preparación de acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (9,8 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 con ácido acético.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (br, 2H), 6,25 (br, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 85 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridim-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (8,2 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,33 (sr, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,65 (m, 4H).
Ejemplo 86 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,6 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (br, 2H), 222 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,54 (m, 3H).
Ejemplo 87 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
El compuesto del título como un sólido amarillo (11,8 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 36 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (br, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (m, 3H).
Ejemplo 88 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (11,4 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (br, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 6H).
Ejemplo 89 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (9,8 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 38 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (br, 2H), 7,13 (br, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 90 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-M)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (9,2 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (br, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 91 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,6 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 40 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,03 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (br, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 92 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (25,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 41 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (m, 9H).
Ejemplo 93 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (28,9 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 42 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 14,00 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 754 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 94 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridinj-5-ol
Figure imgf000063_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (42,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 58,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 95 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (45,9 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 44 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,65 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H),2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 96 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (84,3 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 45 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
Ejemplo 97 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (28,1 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 46 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (33,6 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 47 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 99 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (21,4 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 48 con ácido clorhídrico.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,08 (d, 6H).
Ejemplo 100 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (22,2 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 55 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (t, 1H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 101 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5,6-(dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000065_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,7 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 60 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-da) 58,03 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 102 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etNpirimidin-4-N)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (13,0 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 56 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,0 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 0,92 (m, 3H).
Ejemplo 103 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título como un sólido amarillo (28,4 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 57 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,0 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 0,92 (m, 3H).
Ejemplo 104 : Preparación de 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título como un sólido amarillo (22,2 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 58 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 58,62 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 105 : Preparación de 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(1-isopropilpirimidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000066_0004
El compuesto del título como un sólido amarillo (65,3 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 49 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 9,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,71 (m, 3H).
Ejemplo 106 : Preparación de 4clorhidrato de 2-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3-fluoro -[2,4'-bipiridin]-5-ol
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título como un sólido amarillo (18,8 mg) se obtuvo mediante la reacción del compuesto obtenido en el Ejemplo 50 con ácido clorhídrico.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ó 10,0 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,21 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,95 (m, 3H).
Ejemplo Experimental 1 : Análisis para la inhibición de la actividad de la enzima CDK
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben las actividades de CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6 que son isotipos de una CDK.
Los compuestos de prueba se prepararon disolviendo los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriores en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de 10 mM. Los compuestos de prueba se diluyeron a 200 nM, 50 nM, 1,5 nM, 3,13 nM, 0,78 nM y 0,2 nM y se usaron en una reacción enzimática.
La reacción de la enzima CDK se realizó en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCb 10 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM y DTT 2 mM. Las enzimas CDK1/ciclinaB, CDK2/ciclinaE, CDK5/p25 y CDK6/ciclinaD3 disponibles comercialmente en Merck Millipore se usaron para las enzimas CDK1, CDK2, CDK5 y CDK6, respectivamente, y la enzima CDK4/ciclinaD1 disponible comercialmente en Signalchem (EE. UU.) se usó para CDK4. Para CDK1, se procedió a una reacción mediante la adición de CDK1/ciclinaB 10 nM y sustrato de histona H1 0,125 mg/mL (Merck Millipore) al tampón y luego mediante la adición de ATP 10 pM a este. Para CDK2, se procedió a una reacción mediante la adición de CDK2/ciclinaE 10 nM y sustrato de histona H1 0,125 mg/mL al tampón y luego mediante la adición de ATP 10 pM a este. Para CDK5, se procedió a una reacción mediante la adición de cDK5/p25 10 nM y sustrato de histona H1 0,125 mg/mL al tampón y luego mediante la adición de ATP 10 pM a este. Para CDK4, se procedió a una reacción mediante la adición de CDK4/ciclinaD1 20 nM y proteína Rb 0,125 mg/mL (Merck Millipore) al tampón y luego mediante la adición de ATP 10 pM a este. Para CDK6, se procedió a una reacción mediante la adición de CDK6/ciclinaD3 50 nM y sustrato de histona H1 0,125 mg/mL al tampón y luego mediante la adición de ATP 10 pM a este. Cada reacción enzimática se incubó a 30 °C durante 60 min. Luego, se midió la cantidad de ADP producida mediante el uso de un instrumento Victor X4 (Perkin Elmer) después de generar luminiscencia mediante el uso del kit de ensayo de quinasa ADP-Glo (Promega, EE. UU.). Se representó un efecto de inhibición sobre cada enzima como un porcentaje del valor de luminiscencia en presencia de los compuestos de prueba en relación con el valor de luminiscencia sin los compuestos de prueba. IC50 (nM) es la concentración del compuesto para inhibir el 50 % de la actividad enzimática. Los resultados se muestran en la Tabla 1 más abajo.
Tabla 1
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
De la Tabla 1 anterior, se muestra que los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben efectivamente la actividad de una enzima CDK. Además, también se muestra que la actividad de inhibición de los compuestos de acuerdo con la presente invención es más selectiva para CDK1, CDK2 y CDK5.
Ejemplo Experimental 2 : Análisis para la inhibición de la proliferación de células cancerosas
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben la proliferación de células cancerosas y, por tanto, exhiben un efecto anticanceroso. Se realizó una prueba para confirmar si los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores pueden inhibir la proliferación de la línea celular de carcinoma de colon humano HCT116, las líneas celulares de glioblastoma U-87MG y T98G, las líneas celulares de neuroblastoma SH-SY5Y y SK-N-SH y las líneas celulares de cáncer de pulmón A549 y NCI-H23.
Se cultivaron células HCT116, U-87MG, SH-SY5Y, Sk -N-SH y A549 en medio DMEM que contenía FBS al 10 %. Las células T98G se cultivaron en medio MEM que contenía 10 % de FBS y las células NCI-H23 se cultivaron en medio RPMI1664 que contenía 10 % de FBS. Para analizar una inhibición de la proliferación, se dispensaron células HCT116 en 2000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos, y se dispensaron células SH-SY5Y, SK-N-SH, U-87MG, T98G, A549 y NCI-H23 en 3000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos. Y luego, las células se cultivaron en CO2 al 5 % y 37 °C durante 16 horas para permitir que las células se adhieran a los pocillos. Los compuestos de los ejemplos anteriores se añadieron a cada pocillo a una concentración de 0,004, 0,013, 0,04, 0,12, 0,37, 1,1, 3,3 y 10 pM, y el volumen de cultivo se ajustó a 100 pL. Se trató un grupo de control con dimetilsulfóxido (DMSO) a la misma concentración, 0,08 %, que se usó para tratar los compuestos de prueba. Posteriormente, las células se cultivaron en CO2 al 5 % y 37 °C durante 72 horas. Y luego, se agregaron 10 pL de la solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) disuelto en PBS a 5 mg/mL a cada pocillo para identificar las células viables y las células se cultivaron durante 2 h adicionales. Se eliminó la solución de cultivo, se añadieron 100 pL de DMSO para disolver el formazán formado y luego se midió la absorbancia a 535 nm. Basado en la absorbancia de las células de control no tratadas con los compuestos, se calcularon las cantidades de células viables de acuerdo con la concentración de los compuestos. El valor GI50 (inhibición del crecimiento 50), que es la concentración del compuesto para inhibir la proliferación de células cancerosas en un 50 %, se calculó mediante el uso del programa Graphpad Prism 5.0. Los resultados se muestran en la Tabla 2 más abajo.
Tabla 2
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Como se muestra en la Tabla 2 anterior, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inhibir efectivamente la proliferación de células cancerosas. Dado que los compuestos inhiben efectivamente el neuroblastoma y el glioblastoma, así como también las células de cáncer de colon y las células de cáncer de pulmón, los compuestos pueden usarse efectivamente para tratar tumores cerebrales.
Ejemplo experimental 3 : Análisis del cambio del ciclo celular
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención detienen el ciclo celular de una célula cancerosa en la fase G2/M.
Se cultivaron una línea de células de carcinoma de colon humano HCT116 y una línea de células de pulmón humano normal MRC5 en medio DMEM que contenía FBS al 10 %. Cada una de las células cultivadas se recogieron, se colocaron en una placa de 6 pocillos a 1 * 106 células/pocillo, y se cultivaron en CO2 al 5 % y 37 °C durante 16 h. Los compuestos de los Ejemplos anteriores a 75 nM y 150 nM en DMEM que contenía FBS al 5 % se añadieron a las células de cada pocillo, y después de 24 h se analizó un cambio en el ciclo celular mediante el uso de una citometría de flujo. Se retiraron los medios de los grupos de tratamiento y un grupo de control, se añadió tripsina para aislar las células de las placas y las células se centrifugaron a 1000 g durante 3 min. Las células aisladas se lavaron dos veces con un tampón fosfato frío (PBS). Posteriormente, se añadió 1 mL de etanol al 70 % a las células y las células se mantuvieron a 4 °C durante 30 min o más para fijar las células. Las células fijadas se centrifugaron a 1000 g durante 3 min para eliminar el etanol, y se lavaron con tampón fosfato (PBS) dos veces para eliminar el etanol por completo. Las células lavadas se suspendieron en 250 pl de PBS, se añadieron 6,25 pL de 10 mg/mL de ARNasa a la suspensión y se hicieron reaccionar durante 15 min a temperatura ambiente para degradar todo el ARN. Se añadió 12,5 pL de yoduro de propidio (PI, sigma) 1 mg/mL para teñir el ADN intracelular. Los ciclos celulares de 10 000 células teñidas se midieron mediante el uso de FACS calibur (Becton-Dickinson, Estados Unidos) y el número de células presentes en las fases G1, S y G2/M se calcularon como porcentaje mediante el uso de un programa de análisis del ciclo celular. Las Tablas 3 y 4 muestran los resultados del análisis del ciclo celular para el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en células cancerosas y células normales, respectivamente.
Tabla 3
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Tabla 4
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Las Tablas 3 y 4 anteriores y la Figura 1 muestran que los compuestos de acuerdo con la presente invención detienen efectivamente el ciclo celular de una célula cancerosa en la fase G2/M. En particular, mientras que el compuesto a una concentración baja de 75 nM detuvo el ciclo celular de la línea celular de carcinoma de colon HCT116 en la fase G2/M, la línea celular normal MRC5 mostró un ciclo celular similar al del grupo control incluso a 150 nM del compuesto. Por lo tanto, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención puedan destruir una célula cancerosa deteniendo el ciclo celular de las células cancerosas en la fase G2/M, pero pueden no afectar el ciclo celular de una célula normal y así ser seguros.
Ejemplo experimental 4 : Análisis de la inhibición del crecimiento del tumor en un modelo animal
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben el crecimiento de un tumor en un modelo animal inyectado con células cancerosas. La línea celular de carcinoma de colon humano HCT116 de 5 x 106 células/0,1 mL (Matrigel: PBS = 6:4) se inyectó subcutáneamente en el flanco derecho de un ratón desnudo Balb/c. Cuando un tumor creció a 220 mm3, se asignaron 5 ratones por cada grupo de modo que los tamaños de los tumores de todos los grupos fueran consistentes y se administró por vía oral un compuesto de prueba diariamente durante 12 días. El tamaño del tumor se midió dos veces por semana mediante el uso de un calibrador. El compuesto de prueba fue el obtenido en el Ejemplo 61 a 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, y 30 mg/kg. Un control de vehículo fue propilenglicol (PG) al 20 % y un control positivo fue Xeloda a 100 mg/kg. El tamaño (volumen) del tumor se calculó a partir de la longitud del tumor medida en cada animal mediante el uso de la siguiente Ecuación 1.
[Ecuación 1]
Volumen del tumor=(longitud del eje mayor X longitud eje menor2)/2
La Tabla 5 más abajo y la Figura 2 muestran los tamaños de tumores reales medidos a lo largo del tiempo y la inhibición del crecimiento del tumor, TGT (%) basado en el tamaño del tumor para cada grupo en comparación con el grupo control de vehículo.
Tabla 5
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Como se muestra en la Tabla 5 y la Figura 2 anteriores, después del final de la administración, Xeloda a 100 mg/kg usado como control positivo exhibió una inhibición del crecimiento de tumor de 46 % en comparación con el tamaño del tumor del control de vehículo. Sin embargo, el compuesto del Ejemplo 61 a 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg exhibió 41,3 %, 58,0 %, 64,9 %, y 78,1 % de inhibición del crecimiento del tumor, respectivamente, y por lo tanto mostró un efecto de inhibición del crecimiento de tumor superior en comparación con Xeloda usado como control positivo.
En consecuencia, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención puedan exhibir un efecto anticanceroso superior contra varios cánceres, que incluyen el cáncer de colon.
Ejemplo experimental 5 : Análisis de la inhibición del crecimiento de tumor por administración combinada en un modelo animal
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben un efecto anticanceroso sinérgico mediante la administración combinada en un modelo animal inyectado con una célula tumoral.
La línea celular de glioblastoma humano U-87MG de 5 x 106 células/0,1 mL de PBS se inyectó por vía subcutánea en el flanco derecho de un ratón desnudo Balb/c. Cuando un tumor creció a 150 mm3, se asignaron 5 ratones por cada grupo de modo que los tamaños de los tumores de todos los grupos fueran consistentes y se administró por vía oral un compuesto de prueba diariamente. El tamaño del tumor se midió tres veces a la semana mediante el uso de Calibrador. El compuesto de prueba fue el obtenido en el Ejemplo 61 a 15 mg/kg y 30 mg/kg. Se administró por vía oral temozolomida (TMZ) a 2,5 mg/kg como control positivo todos los días durante los primeros 5 días. Además, para analizar el efecto de la administración combinada de TMZ y el compuesto del Ejemplo 61, se realizó una prueba de inhibición del crecimiento de tumor con el grupo de TMZ a 2,5 mg/kg combinado con el compuesto del Ejemplo 61 a 15 mg/kg y el grupo de TMZ a 2,5 mg/kg combinado con el compuesto del Ejemplo 61 a 30 mg/kg. Para la administración combinada, TMZ se administró diariamente por vía oral durante los primeros 5 días. Para la administración única, el compuesto del Ejemplo 61 se administró por vía oral diariamente durante 30 días. Para la administración combinada, el compuesto del Ejemplo 61 se administró por vía oral diariamente durante 34 días. Se usó propilenglicol (PG) al 20 % como control de vehículo. El tamaño (volumen) del tumor se calculó a partir de la longitud del tumor medida en cada animal mediante el uso de la siguiente Ecuación 1.
[Ecuación 1]
Volumen del tumor=(longitud del eje mayor X longitud eje menor2)/2
La Tabla 6 más abajo y la Figura 3 muestran los tamaños de tumores reales medidos a lo largo del tiempo y la inhibición del crecimiento de tumor, TGI (%) basado en el tamaño del tumor para cada grupo en comparación con el grupo de control de vehículo.
Tabla 6
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Como se muestra en la Tabla 6 y la Figura 3 anteriores, el compuesto del Ejemplo 61 administrado solo a 15 mg/kg y 30 mg/kg exhibió una inhibición del mg/kg del 16,8 % y 52,2 %, respectivamente, en comparación con el tamaño del tumor del control de vehículo administrado durante 30 días. Además, TMZ administrado solo a 2,5 mg/kg pareció disminuir el tumor, pero el tumor comenzó a crecer de nuevo después de 23 días. El compuesto del Ejemplo 61 administrado a 15 mg/kg en combinación con TMZ disminuyó un tumor, pero el tumor comenzó a crecer nuevamente después de 32 días. Sin embargo, el compuesto del Ejemplo 61 administrado a 30 mg/kg en combinación con TMZ disminuyó el tumor y no hubo crecimiento del tumor hasta los 34 días. Por tanto, se confirma que el compuesto del Ejemplo 61 tiene un efecto anticanceroso para inhibir el crecimiento del tumor de glioblastoma. Además, mientras que la temozolomida (TMZ) se usa como un medicamento para tratar el glioblastoma, se administra durante 5 días solo en la administración del ciclo de 28 días, ya que su eficacia es débil y exhibe efectos secundarios graves debido a la citotoxicidad. Se confirma que el compuesto del Ejemplo 61 combinado con TMZ tiene un efecto inhibidor del crecimiento de tumor sinérgico y retrasa la recurrencia de las células cancerosas.
En consecuencia, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en combinación con varios agentes anticancerosos que incluyen un agente molecular dirigido, un agente citotóxico o un agente hormonal, así como también en una sola terapia. Además, se espera que el compuesto exhibirá un efecto anticanceroso superior en el tratamiento de tumores cerebrales.
Ejemplo experimental 6 : Análisis de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención penetran la barrera hematoencefálica y migran al cerebro.
Mediante el uso de ratones ICR macho de 9 semanas de edad, los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriores se administraron por vía oral una vez a una dosis de 10 mg/kg o 30 mg/kg, y después de 1 h y 4 h, se determinaron las concentraciones de los compuestos en la sangre y el cerebro de los ratones. Se asignaron 3 ratones ICR en cada grupo. El plasma se separó de la sangre obtenida después de sacrificar a los ratones en cada momento, se extrajo el cerebro de los ratones, y la sangre se lavó con PBS, seguido de la pulverización del tejido cerebral. La sangre se colocó en un tubo de ensayo que contenía heparina para evitar la coagulación y luego se centrifugó a 12000 rpm a 4 °C durante 3 min para obtener un sobrenadante del que se extrajo el plasma. Se pesó el tejido cerebral, y se pulverizó el cerebro mediante el uso del homogeneizador de Dounce después de añadir 3 veces más volumen de p Bs que el peso del cerebro. Cada una de las muestras analíticas obtenidas se analizó cuantitativamente mediante el uso de un espectrómetro de masascromatografía líquida en tándem (Tandem LC/MS/MS, API3000 y Agilent 1100 series). La permeabilidad cerebral de un compuesto se expresa como un valor obtenido al dividir la concentración del compuesto en el cerebro por la concentración del compuesto en el plasma (relación B/P), y cuando la relación B/P es mayor que 1, significa que la concentración en el cerebro es mayor que la de la sangre.
La Tabla 7 más abajo muestra las relaciones B/P para los compuestos representativos obtenidos en los Ejemplos.
Tabla 7
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Como se muestra en la Tabla 7, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una relación B/P mayor que 1. En consecuencia, se confirma que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden penetrar en el cerebro a través de la barrera hematoencefálica (b Bb ) después de su administración oral. Además, considerando que las concentraciones del compuesto en el cerebro disminuyen después de 4 h, se confirma que los compuestos en el cerebro no se acumulan pero tienen un aclaramiento similar al de la sangre.
En consecuencia, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención puedan penetrar en el cerebro a través de la BBB y así exhibir un efecto superior en el tratamiento del tumor cerebral y enfermedades cerebrales degenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Ejemplo experimental 7 : Análisis de inhibición de la fosforilación de Tau
Los experimentos de membrana de Western se llevaron a cabo como sigue para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inhibir la fosforilación de la proteína tau.
Las células SH-SY5Y que expresan la proteína Tau se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 10 %. 2,5 X 106 células se colocaron en una placa de 6 pocillos y se incubaron en CO2 al 5 % y 37 °C durante 16 h. Los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores diluidos en serie 1/3 desde 3 pM a 0,5 nM o los compuestos en una concentración de 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 pM se trataron durante 4 h en DMEM que contenía FBS al 5 %. Después de 4 h, se retiró la solución de cultivo, se lavó con PBS, y las células se lisaron mediante la adición de 100 pL de tampón de lisis. El tampón de lisis consistía en Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, EDT 5 mM, EGTA 1 mM, NaF 50 mM, PMSF 1 mM, NaaVO41 mM, DTT 2,5 mM, Triton X-100 al 1 %, e inhibidor de proteasa (Pierce). Las células lisadas se centrifugaron a 10000 rpm y 4 °C durante 10 min y se cuantificaron las proteínas en el sobrenadante. Se sometieron a electroforesis 25 pg de las proteínas en un gel SDS-PAGE y se transfirieron a membrana de PVDF (Amersharm). La membrana de PVDF se sumergió en T-PBS que contenía leche desnatada al 10 % y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El anticuerpo primario, Phosph-Tau [pSer202] (Abcam), diluido 1:1500 en una solución de T-PBS que contenía leche desnatada al 5 %, se hizo reaccionar con la membrana a temperatura ambiente durante 2 h. La membrana se lavó con T-PBS. Se añadió a la membrana el anticuerpo secundario, Anti-IgG de conejo HRP, diluido 1:5000, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h, y se lavó. Los resultados obtenidos al exponer la membrana a una solución ECL (Amersharm) se muestran en la Tabla 8 más abajo y en la Figura 4.
Tabla 8
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Como se muestra en la Tabla 8 y la Figura 4, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhibieron un efecto inhibidor superior sobre la fosforilación de la proteína tau.
En consecuencia, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención puedan inhibir la generación de NFT debido a la hiperfosforilación de la proteína tau y así sean efectivos en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer causada por NFT.
Ejemplo experimental 8 : Análisis de la inhibición de la fosforilación de APP y generación de Ap
El siguiente experimento se realizó para confirmar si los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben la fosforilación de APP (proteína precursora de amiloide) para prevenir la generación de Ap (proteína p amiloide).
El gen de APP se insertó en células B103 de modo que APP pudiera expresarse de forma estable y las células B103/APP resultantes se usaron para confirmar la inhibición de la fosforilación de APP y la generación de Ap.
Para confirmar el efecto de la inhibición de la fosforilación de APP por los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores, 8 x 105 células B103/APP se cultivaron en una placa de 6 pocillos durante 16 h en DMEM que contenía 500 pg/mL de G418 y FBS al 5 %. Los compuestos diluidos en serie 1/3 desde 3 pM a 0,5 nM o los compuestos en una concentración de 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 pM se trataron durante 4 h en DMEM que contenía FBS al 5 %. Después de 4 h, se retiró la solución de cultivo, se lavó con PBS, y las células se lisaron mediante la adición de 100 pL de tampón de lisis. Se sometieron a electroforesis 25 pg de proteínas en gel SDS-Page y se transfirieron a una membrana de PVDF y se realizó el experimento de membrana de Western de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 7. Un anticuerpo primario fue Phospho-APP[pThr668] (tecnología de señalización celular) diluido 1:1000, y un anticuerpo secundario fue anti-IgG de conejo HRP diluido 1:5000. Los resultados obtenidos al exponer la membrana a la solución ECL se muestran en la Figura 5.
Además, para confirmar si la generación de Ap se reduce debido a la inhibición de la fosforilación de APP, 5 x 105 células B103/APP se cultivaron en una placa de 6 pocillos durante 16 h. Posteriormente, los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriores se añadieron a 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 12,5 nM a un medio que contenía 500 ug/mL de G418 y FBS al 0,5 % y se incubaron durante 72 h. Después de 72 h, se cuantificó la cantidad de Ap mediante el uso del medio mediante el kit ELISA Human Ap42 (Invitrogen). Los resultados se muestran en la Tabla 9 más abajo y la Figura 6.
Tabla 9
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Como se muestra en la Tabla 9 y las Figuras, 5 y 6, se confirmó que la fosforilación del residuo treonina 668 de APP se inhibió efectivamente por los compuestos de acuerdo con la presente invención y, en consecuencia, se inhibió la generación de Ap. El compuesto de acuerdo con la presente invención evitará la formación de placas amiloides inhibiendo la fosforilación del residuo treonina 668 de APP y en consecuencia inhibiendo la generación de Ap.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención tengan una eficacia superior en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer inhibiendo simultáneamente la formación de placas amiloides y la generación de NFT que son las causas de la enfermedad de Alzheimer.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
    Figure imgf000075_0001
    en donde,
    X es nitrógeno, Y y Z son carbono;
    R1 es fenilo, piridina, o pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino y halógeno;
    R2 es hidrógeno; y
    R3 es pirimidina sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, amino, C1-C6 alquilamino y halógeno.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este seleccionado del grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    2,6-ó/s(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-ol;
    6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    6-(4-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    6-(3-aminofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    6-(3-amino-2-fluorofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-3',5-diol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    2-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-6-(3-aminofenil)piridin-3-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1 -etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(1 -isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    6-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-etilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2'-amino-3'-fluoro-6-(2-(metilamino)-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
  2. 2'-amino-6-(2-amino-5,6-dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2,6-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    oxalato de 2,6-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    malonato de 2,6-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    sulfato de 2,6-bis(2-aminopirimidin-4-il)piridin-3-ol;
    oxalato de 2'-amino-4-(2-aminopirimidin-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    acetato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    oxalato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2malonato de 2'-amino-6-(2-aminopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    2clorhidrato de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(2-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-3-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-morfolinopirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    5clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
  3. 2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    oxalato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    malonato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
  4. 2acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-isopropilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    acetato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-etilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-3-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metil-6-(1-propilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; 3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5,6-dimetilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    3clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-isopropilpirimidin-5-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol;
    4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-5-etil-6-(l-isopropilpiperidin-4-il)pirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol; y 4clorhidrato de 2'-amino-6-(2-amino-6-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-propilpirimidin-4-il)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-ol.
    Una composición farmacéutica, para inhibir una quinasa dependiente de ciclina (CDK) que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de este junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer.
  5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento o prevención de leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de vías biliares, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o cáncer de esófago.
  6. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad cerebral degenerativa.
  7. 7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad cerebral degenerativa es la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington o la enfermedad de Parkinson.
  8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en combinación con uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en capecitabina, 5-fluorouracilo, tioguanina, clorambucilo, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, irinotecán, doxorrubicina, vinorelbina, gemcitabina, pemetrexed, etopósido, vincristina, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno, anastrozol, retrozol, exemestano, fulvestrant, temozolomida, camustina, lomustina, epirrubicina, eribulina, toremifeno, goserelina, megestrol, vinblastina, bendamustina, tiotepa, bleomicina, topotecán, leucovorina, trifluridina, tipiracilo, mitomicina C, aldesleucina, temsirolimus, everolimus, mitoxantrona, mecloretamina, metotrexato, trastuzumab, bevacizumab, cebtuximab, aflibercept, pertuzumab, ramucirumab, panitumumab, nivolumab, necitumumab, pembrolizumab, obinutuzumab, ofatumumab, erlotinib, gefitinib, sorafenib, lapatinib, palbociclib, regorafenib, imatinib, sunitinib, axitinib, pazopanib, apatinib, ceritinib, crizotinib, osimertinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, hidroxiurea y procarbazina.
  9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en combinación con uno o más fármacos para tratar una enfermedad cerebral degenerativa seleccionados del grupo que consiste en levodopa, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, rotigotina, trihexifenidilo, benztropina, prociclidina, entacapona, selegilina, rasagilina, amantadina, tetrabenazina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina.
  10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en combinación con temozolomida.
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