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ES2848999T3 - Compuestos heteroarilo para el tratamiento de enfermedades oftálmicas - Google Patents

Compuestos heteroarilo para el tratamiento de enfermedades oftálmicas Download PDF

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ES2848999T3
ES2848999T3 ES15853151T ES15853151T ES2848999T3 ES 2848999 T3 ES2848999 T3 ES 2848999T3 ES 15853151 T ES15853151 T ES 15853151T ES 15853151 T ES15853151 T ES 15853151T ES 2848999 T3 ES2848999 T3 ES 2848999T3
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ES
Spain
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compound
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mixture
bis
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ES15853151T
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English (en)
Inventor
Yoshihiro Banno
Masahiro Kamaura
Kazuaki Takami
Koichiro Fukuda
Shigekazu Sasaki
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: el anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina, X es CH2 o O, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroarilo para el tratamiento de enfermedades oftálmicas
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que resulta útil como medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por un incremento de RBP4 o retinol suministrado por RBP4, tal como la degeneración macular asociada a la edad, la enfermedad de Stargardt y similares.
Antecedentes de la invención
Es conocido que la proteína 4 de unión al retinol (en lo sucesivo en la presente memoria en ocasiones denominada abreviadamente "RBP4") es la única proteína de transferencia de retinol en sangre, producida principalmente en el hígado.
RBP4 forma un complejo mediante unión al retinol y a TTR (transtiretina) y se encuentra presente establemente en la sangre. Al disociarse la RBP4 de la TTR y quedar libre, se descompone en el riñón y es excretado por éste con comparativa rapidez. No se conoce si la unión de RBP4 y retinol en efecto resulta esencial para la formación de un complejo con la TTR. Sin embargo, la fenretinida, un derivado del retinol, inhibe la unión de RBP4 y retinol, y en consecuencia inhibe la formación de un complejo con TTR. Es conocido que la administración de fenretinida en un animal induce la reducción de RBP4 en sangre (documento no de patente n° 1).
Se ha informado de la relación entre el retinol suministrado por RBP4 y enfermedades oftálmicas. Por ejemplo, un nivel excesivo de vitamina A en el ojo puede inducir diversas enfermedades retinianas, incluyendo la degeneración macular y una reducción de RBP4 resulta eficaz para la profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades oftálmicas (documento de patente n° 1).
Se ha investigado la fenretinida en pacientes afectados de atrofia geográfica (AG), que es la forma más avanzada de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) atrófica. Se ha sugerido que la fenretinida interrumpe la acumulación de la toxina retinol (vitamina A) mediante la afinidad para RBP4. Se cree que retrasa la formación y acumulación de productos secundarios de toxicidad, por ejemplo a 2 e (bis-retinoide piridinio), que se considera que participa en la pérdida de visión en enfermedades tales como la AG y similares. Sirion Therapeutics, Inc. públicamente ha informado de resultados positivos en el análisis de ensayos de fase dos de evaluación de la fenretinida para el tratamiento de la AG relacionada con la DMAE.
A partir de lo anterior, se espera la aplicación de un medicamento que presente una acción de reducción del valor (concentración) de RBP4 en la sangre para la profilaxis o tratamiento de enfermedades oftálmicas. En la presente especificación, la "acción de reducir el valor (concentración) de RBP4 en sangre" en ocasiones se refiere a una "acción de reducción de RBP4" y el "medicamento que presenta una acción de reducción del valor (concentración) de RBP4 en sangre" en ocasiones se refiere a un "fármaco reductor de RBP4".
El documento de patente n° 2 da a conocer el compuesto siguiente que presenta un efecto de reducción de la glucosa en sangre y de mejora de la tolerancia a la glucosa:
Figure imgf000002_0001
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 3 da a conocer el compuesto siguiente que resulta útil como agente terapéutico para enfermedades óseas metabólicas:
Figure imgf000002_0002
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 4 da a conocer el documento siguiente que presenta una acción reductora de RBP4 y que resulta útil para la profilaxis o tratamiento de la diabetes, la obesidad y similar:
Figure imgf000003_0001
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 5 da a conocer el documento siguiente que presenta una acción reductora de RBP4 y que resulta útil para la profilaxis o tratamiento de la diabetes y similares:
Figure imgf000003_0002
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 6 da a conocer el compuesto siguiente que presenta una acción reductora de RBP4 y que resulta útil para la profilaxis o tratamiento de la diabetes, la degeneración macular asociada a la edad y similares:
Figure imgf000003_0003
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 7 da a conocer el compuesto siguiente utilizado para el análisis de una secuencia polipeptídica:
Figure imgf000003_0004
El documento de patente n° 8 da a conocer el compuesto siguiente que presenta una acción reductora de RBP4:
Figure imgf000004_0001
en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
El documento de patente n° 9 da a conocer el compuesto siguiente, que presenta una acción reductora de RBP4, en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
Figure imgf000004_0002
El documento de patente n° 10 da a conocer los compuestos siguientes para modular la unión del retinol a la proteína 4 de unión a retinol, en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
Figure imgf000004_0003
El documento de patente n° 11 da a conocer el compuesto siguiente, que resulta útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, la hiperlipemia y similares, en el que cada símbolo es tal como se define en el documento.
Figure imgf000004_0004
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente n° 1: WO 2009/042444
Documento de patente n° 2: US 5.239.080
Documento de patente n° 3: US 5.371.098
Documento de patente n° 4: WO 2009/051244
Documento de patente n° 5: WO 2009/145286
Documento de patente n° 6: WO 2010/119992
Documento de patente n° 7: WO 2003/031984
Documento de patente n° 8: US 3.625.970
Documento de patente n° 9: US 2012/071489 A1
Documento de patente n° 10: WO 2010/120741 A1
Documento de patente n° 11: EP 2295 406 A1
Documento no de patente
documento no de patente n° 1: Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54, 1996
Descripción resumida de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Un objetivo de la presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que resulta útil como medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por un incremento de RBP4, o retinol suministrado por RBP4, tal como la degeneración macular asociada a la edad, la enfermedad de Stargardt y similares. Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de resolver los problemas anteriormente mencionados y han encontrado que un compuesto representado mediante la fórmula (I) siguiente presenta una acción reductora de RBP4 superior, que ha resultado en que se ha completado la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en la que:
el anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina,
X es CH2 o O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6
o una sal del mismo (en ocasiones abreviado como "compuesto (I)" en la presente especificación),
[2] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, en el que R es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, [3 ] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acético o una sal del mismo,
[4] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es ácido ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fenil)piridín-3-il)oxi)acético o una sal del mismo,
[5] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico o una sal del mismo,
[6] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es ácido ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acético o una sal del mismo,
[7] un medicamento que comprende el compuesto de [1] o [2] o una sal del mismo,
[8] el compuesto de [1] o [2], o una sal del mismo para la utilización en la profilaxis o tratamiento de la degeneración macular y/o la enfermedad de Stargardt,
[9] utilización del compuesto de [1] o [2], o una sal del mismo en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular y/o la enfermedad de Stargardt.
Efecto de la invención
Según la presente invención, se proporciona un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad o condición mediada por un incremento de r BP4, o retinol suministrado por RBP4, tal como la degeneración macular asociada a la edad, la enfermedad de Stargardt y similares.
Descripción detallada de la invención
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente especificación se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente presenta la definición siguiente.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "átomo de halógeno" se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alquilo C1 -6" se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetlbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alquilo C1-6 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo alquilo C ^que presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alquenilo C2-6" se incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butneilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alquinilo C2-6" se incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1- butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10" se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo cicloalquilo C3-10 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo cicloalquilo C3-1 oque presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorciclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-10" se incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo arilo C6-14" se incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2- antrilo y 9-antrilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo aralquilo C7-16" se incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alcoxi C1 -6" se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alcoxi C1-6 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo alcoxi C ^que presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C3-10" se incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alquiltio C1 -6" se incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alquiltio C1-6 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo alquiltio C1-6 que presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo C1 -6-carbonilo" se incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metailbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alquil-carbonilo C1-6 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo alquil-carbonilo C1-6 que presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno.
Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alcoxi C-i-6-carbonilo" se incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo aril-carbonilo C6-14" se incluyen benzoilo, 1 -naftoilo y 2-naftoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbonilo" se incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos" se incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo y furoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos" se incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo mono- o di-alquil C1 -6-carbamoilo" se incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamaoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbamoilo" se incluyen bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1 -6" se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos de "grupo alquilsulfonilo C1-6 halogenado opcionalmente" se incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que presenta opcionalmente 1 a 7, preferentemente 1 a 5, átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de los mismos se incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo arilsulfonilo C6-14" se incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "sustituyente" se incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, un grupo tiocarbamoilo sustituido opcionalmente, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente, un grupo hidroxi sustituido opcionalmente, un grupo sulfanilo (SH) sustituido opcionalmente y un grupo sililo sustituido opcionalmente.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo hidrocarburo" (incluyendo el "grupo hidrocarburo" de "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente") se incluyen un grupo alquilo C1 -6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo cicloalquenilo C3-10 , un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16. En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" se incluyen un grupo hidrocarburo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A siguiente.
[Grupo sustituyente A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6 halogenado opcionalmente,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (p.ej., fenoxi y naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (p.ej., benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 elementos (p.ej., morfoliniloxi y piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C1 -6-carboniloxi (p.ej., acetoxi y propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6-14-carboniloxi (p.ej., benzoiloxi, 1-naftoiloxi y 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C1 -6-carboniloxi (p.ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi y butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o di-alquil Ci-6-carbamoiloxi (p.ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi y dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi (p.ej., fenilcarbamoiloxi y naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 elementos (p.ej., morfolinilcarboniloxi y piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 halogenado opcionalmente (p.ej., metilsulfoniloxi y trifluorometilsulfoniloxi), (19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6 (p.ej., fenilsulfoniloxi y toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6 halogenado opcionalmente,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos,
(22) un grupo heterociclico no aromático de 3 a 14 elementos,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil-carbonilo C1-6 halogenado opcionalmente,
(26) un grupo aril-carbonilo C6-14 ,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos,
(29) un grupo alcoxi-carbonilo C1 -6,
(30) un grupo ariloxi-carbonilo C6-14 (p.ej., feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo y 2-naftiloxicarbonilo),
(31) un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-16 (p.ej., benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoilo,
(33) un grupo tiocarbamoilo,
(34) un grupo mono- o di-alquil-carbamoilo C1 -6,
(35) un grupo aril-carbamoilo C6-14 (p.ej., fenilcarbamoilo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilcarbamoilo y tienilcarbamoilo), (37) un grupo heterociclilcarbamoilo no aromático de 3 a 14 elementos (p.ej., morfolinilcarbamoilo y piperidinilcarbamoilo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 halogenado opcionalmente,
(39) un grupo arilsulfonilo C6-14 ,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilsulfonilo y tienilsulfonilo),
(41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 halogenado opcionalmente,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (p.ej., fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo y 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilsulfinilo y tienilsulfinilo),
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6 (p.ej., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino y N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono- o di-arilamino C6-14 (p.ej., fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (p.ej., bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C1 -6-carbonilamino (p.ej., acetilamino, propanoilamino y butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C1 -6) (alquilcarbonil C1 -6)amino (p.ej., N-acetil-N-ametilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (p.ej., fenilcarbonilamino y naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C1 -6-carbonilamino (p.ej., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (p.ej., benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (p.ej., metilsulfonilamino y etilsulfonilamino),
(56) un grupo aril C6-14-sulfonilamino sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6 (p.ej., fenilsulfonilamino y toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 halogenado opcionalmente,
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3-10 ,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10 , y
(62) un grupo arilo C6-14.
El número de los sustituyentes anteriormente indicados en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3. En el caso de que el número de sustituyentes sea de dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterocíclico" (incluyendo "grupo heterocíclico" de "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente") se incluyen: (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático, y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 elementos, cada uno de los cuales contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos") se incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos (preferentemente 5 a 10 elementos) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Entre los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico aromático" se incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 elementos, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares, y grupos heterocíclicos aromáticos (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) de 8 a 14 elementos, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 elementos") se incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 elementos (preferentemente 4 a 10 elementos) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 elementos, tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares, y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) de 9 a 14 elementos, tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente especificación, entre los ejemplos preferentes del "grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 elementos" se incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" se incluyen el "grupo heterocíclico" que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" se incluyen un grupo heterocíclico que presenta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A anteriormente mencionado.
El número de los sustituyentes en el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" es, por ejemplo, de 1 a 3. En el caso de que el número de sustituyentes sea de dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo acilo" se incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, presentando opcionalmente cada uno "1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo cicloalquenilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 elementos, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 halogenado opcionalmente, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino y un grupo carbamoilo. Entre los ejemplos del "grupo acilo" se incluyen además un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En la presente memoria, el grupo hidrocarburo-sulfonilo se refiere a un grupo sulfonilo unido mediante grupo hidrocarburo; el grupo hetreociclilsulfonilo se refiere a un grupo sulfonilo unido mediante grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo se refiere a un grupo sulfinilo unido mediante grupo hidrocarburo y el grupo heterocicilsulfinilo se refiere a un grupo sulfinilo unido mediante grupo heterocíclico.
Entre los ejemplos preferentes del "grupo acilo" se incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alquenil C2-6-carbonilo (p.ej., crotonoilo), un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (pej., ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo y cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3-10-carbonilo (p.ej., 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-14 -carbonilo, un grupo aralquil C7 -16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p.ej., feniloxicarbonilo y naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7 -16-carbonilo (p.ej., benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di­ alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquenil C2-6-carbamoilo (p.ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o dicicloalquil C3-10-carbamoilo (p.ej., ciclopropilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p.ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilcarbamoilo), un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoilo (p.ej., metiltiocarbamoilo, N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoilo (p.ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p.ej., ciclopropiltiocarbamoilo y ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p.ej., feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o diaralquil C7 -16-tiocarbamoilo (p.ej., benciltiocarbamoilo y fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridiltiocarbamoilo), un grupo sulfino, un grupo alquil C1-6-sulfinilo (p.ej., metilsulfinilo y etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo, un grupo aril C6-14-sulfonilo, un grupo fosfono y un grupo mono- o di-alquil C1-6-fosfono (p.ej., dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono y dibutilfosfono).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo amino sustituido opcionalmente" se incluye un grupo amino que presenta opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, un grupo alquil C1 -e-sulfonilo y un grupo aril C6-14-sulfonilo, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo amino sustituido opcionalmente se incluyen un grupo amino, un grupo monoo di-(alquil C1-6 halogenado opcionalmente)amino (p.ej., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino y dibutilamino), un grupo mono- o di-alquenilamino C2-6 (pej., dialilamino), un grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-10 (pej., ciclopropilamino y ciclohexilamino), un grupo mono- o di-arilamino C6-14 (p ej., fenilamino), un grupo mono- o di-aralquilamino C7 -16(p.ej., bencilamino y dibencilamino), un grupo mono- o di-(alquil C1-6 halogenado opcionalmente)-carbonilamino (p.ej., acetilamino y propionilamino), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonilamino (p.ej., benzoilamino), un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbonilamino (p.ej., bencilcarbonilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., nicotinoilamino y isonicotinoilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 elementos (p.ej., piperidinilcarbonilamino), un grupo mono- o di-alcoxi C1-6-carbonilamino (p.ej., terc-butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono- o di-alquil C1-6-carbamoil)amino (p.ej., metilcarbamoilamino), un grupo (mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoil)amino (p.ej., bencilcarbamoilamino), un grupo alquil C1-6 -sulfonilamino (p.ej., metilsulfonilamino y etilsulfonilamino), un grupo aril C6-14-sulfonilamino (p.ej., fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C1 -@)(alquil C1-6-carbonil)amino (p.ej., N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C1 -6) (aril C6-14-carbonil)amino (p.ej., N-benzoil-N-metilamino).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo carbamoilo sustituido opcionalmente" se incluye un grupo carbamoilo que presenta opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo carbamoilo sustituido opcionalmente se incluyen un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquenil C2-6-carbamoilo (p.ej., dialilcarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoilo (p.ej., ciclopropilcarbamoilo y ciclohexilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (p.ej., fenilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-carbamoilo (p.ej., acetilcarbamoilo y propionilcarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-carbamoilo (p.ej., benzoilcarbamoilo) y un grupo heterociclilcarbamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilcarbamoilo).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo tiocarbamoilo sustituido opcionalmente" se incluye un grupo tiocarbamoilo que presenta opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14 , un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilo, un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo tiocarbamoilo sustituido opcionalmente se incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoilo (p.ej., metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo y N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoilo (p.ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoilo (p.ej., ciclopropiltiocarbamoilo y ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoilo (p.ej., feniltiocarbamoilo), un grupo mono- o diaralquil C7 -16-tiocarbamoilo (p.ej., benciltiocarbamoilo y fenetiltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-alquil C1-6-carboniltiocarbamoilo (p.ej., acetiltiocarbamoilo y propioniltiocarbamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-tiocarbamoilo (p.ej., benzoiltiocarbamoilo) y un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridiltiocarbamoilo).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente" se incluye un grupo sulfamoilo que presenta opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente se incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-sulfamoilo (p.ej., metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoil y N-etil-N-metilsulfamoilo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-sulfamoilo (p.ej., dialilsulfamoilo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-sulfamoilo (p.ej., ciclopropilsulfamoilo y ciclohexilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoilo (p.ej., fenilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-sulfamoilo (p.ej., acetilsulfamoilo y propionilsulfamoilo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoilo (p.ej., acetilsulfamoilo y propionilsulfamoil), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoilo (p.ej., benzoilsulfamoilo) y un grupo heterociclilsulfamoilo aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridilsulfamoilo).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo hidroxi sustituido opcionalmente" se incluye un grupo hidroxilo que presenta opcionalmente "un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7 -16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 elementos, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 elementos, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo y un grupo mono- o di-aralquil C7 -16-carbamoilo, un grupo alquil C1-6-sulfonilo y un grupo aril C6-14-sulfonilo, cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo hidroxi sustituido opcionalmente se incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -6 , un grupo alqueniloxi C2-6 (p.ej., aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi y 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (p.ej., ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14 (p.ej., fenoxi y naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16 (p.ej., benciloxi y fenetiloxi), un grupo alquil C1-6-carboniloxi (p.ej., acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (p.ej., benzoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (p.ej., bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 elementos (p.ej., piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (p.ej.,, terc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C1-6-carbamoiloxi (p.ej., metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carbamoiloxi (p.ej., bencilcarbamoiloxi), un grupo alquil C1-6-sulfoniloxi (p.ej., metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi) y un grupo aril C6-14-sulfoniloxi (p.ej., fenilsulfoniloxi).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo sulfanilo sustituido opcionalmente" se incluyen un grupo sulfanilo que presenta opcionalmente "un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 elementos, cada uno de los cuales presenta opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Entre los ejemplos preferentes del grupo sulfanilo sustituido opcionalmente se incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1 -6 , un grupo alqueniltio C2-6 (p.ej., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio y 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10 (p ej.,, ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14 (p.ej., feniltio y naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16 (p.ej., benciltio y fenetiltio), un grupo alquil C1-6-carboniltio (p.ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio y pivaloiltio), un aril C6-14-carboniltio (p.ej., benzoiltio), un grupo heterocicliltio aormático de 5 a 14 elementos (p.ej., piridiltio) y un grupo tio halogenado (p.ej., pentafluorotio).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo sililo sustituido opcionalmente" se incluyen un grupo sililo que presenta opcionalmente "un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7 -16 , cada uno de los cuales presenta opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Entre los ejemplos preferentes del grupo sililo sustituido opcionalmente se incluyen un grupo trialquil C1-6-sililo (p.ej., trimetilsililo y terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente especificación, entre los ejemplos del "anillo hidrocarburo" se incluyen un anillo hidrocarburo aromático C6 -14 , cicloalcano C3-10 y cicloalqueno C3 -10.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "anillo hidrocarburo aromático C6-14" se incluyen benceno y naftaleno.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo cicloalcano C3-10" se incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "grupo cicloalqueno C3-10" se incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "heterociclo" se incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "heterociclo aromático" se incluyen un grupo heterociclo aromático de 5 a 14 elementos (preferentemente de 5 a 10 elementos) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos preferentes del "heterociclo aromático" se incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 elementos, tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares, y heterociclos aromáticos policíclicos (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) fusionados de 8 a 14 elementos, tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina y similares.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "heterociclo aromático" se incluyen un grupo heterociclo no aromático de 3 a 14 elementos (preferentemente de 4 a 10 elementos) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos preferentes del "heterociclo no aromático" se incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 elementos, tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares, y heterocicles no aromáticos policíclicos (preferentemente bicíclicos o tricíclicos) de 9 a 14 elementos, tales como dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-p-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina y similares.
En la presente especificación, entre los ejemplos del "heterociclo que contiene nitrógeno" se incluyen el "heterociclo" que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo.
En la presente especificación, el "heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico" del "heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido adicionalmente" es, por ejemplo, el "heterociclo aromático" anteriormente mencionado, que es monocíclico y contiene, como un átomo constituyente de anillo, por lo menos un átomo de nitrógeno, y el sustituyente del mismo incluye el "sustituyente" anteriormente mencionado.
Cada símbolo en la fórmula (I) es tal como se define en detalle posteriormente. El anillo A muestra un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina. En la fórmula (I), el átomo en el anillo A al que se encuentra unido un grupo representado por:
Figure imgf000013_0001
no se encuentra limitado a un átomo de carbono y puede ser un heteroátomo (p.ej., un átomo de nitrógeno).
El anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina no sustituido con un sustituyente diferente de grupo 3,5-bis(trifluorometil)fenilo y un grupo HOOC-CH2-X-.
En la presente especificación, el "heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico que no está sustituido adicionalmente (no sustituido con un sustituyente diferente del grupo 3,5-bis(trifluorometil)fenilo y el grupo HOOC-CH2-X-)" para el anillo A en ocasiones se abrevia simplemente como "heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico".
Se da a conocer además el anillo A, que es preferentemente un heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido adicionalmente (p.ej., un anillo pirazol, un anillo piridina y un anillo pirimidina) libre de un heteroátomo diferente de un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo, más preferentemente un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina.
X es CH2 o O.
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6
Entre los ejemplos del "grupo alquilo C W para R se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
R es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Se da a conocer además, en el caso de que el anillo A se aun heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido adicionalmente (p.ej., un anillo pirazol, un anillo piridina y un anillo pirimidina) libre de un heteroátomo diferente de un átomo de nitrógeno como átomo constituyente de anillo, X es CH2 o O, y en el caso de que el anillo A sea un heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido adicionalmente (p.ej., un anillo oxazol) que contiene, como anillo constituyente de anillo, un heteroátomo diferente de un átomo de nitrógeno, X es O.
Entre los ejemplos preferentes de compuesto (I) se incluyen los compuestos siguientes.
[Compuesto I-1]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un anillo pirazol, X es CH2 u O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
[Compuesto I-2]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un anillo piridina, X es CH2 u O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
[Compuesto I-3]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un anillo pirimidina,
X es CH2 o O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
Se da a conocer además el [Compuesto 1-4]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido adicionalmente (p.ej., un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina) sin heteroátomos aparte de átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo,
X es CH2 o O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
Se da a conocer además el [Compuesto 1-5]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno monocíclico (p.ej., un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina) sin heteroátomos aparte de átomo de nitrógeno como un átomo constituyente de anillo,
X es CH2 o O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
[Compuesto I-6]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina;
X es CH2 u O, y
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (p.ej., metilo o etilo).
[Compuesto I-7]
Compuesto (I) en el que el anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina;
X es CH2 u O, y
R es un átomo de hidrógeno.
Entre los ejemplos específicos de compuesto (I) se incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 10. De entre ellos, resultan más preferentes los compuestos de los Ejemplos 1 a 5.
En el caso de que el compuesto (I) sea una sal, entre los ejemplos del mismo se incluyen sales metálicas, sales amónicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos. Como ejemplos preferentes de la sal metálica, pueden mencionarse las sales de metal alcalino, tales como la sal sódica, la sal potásica y similares; sales de metal alcalinotérreo, tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; puede mencionarse la sal de aluminio. Como ejemplos preferentes de las sales con bases orgánicas, pueden mencionarse las sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Como ejemplos preferentes de las sales con ácidos inorgánicos, pueden mencionarse sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Como ejemplos preferentes de las sales con ácidos orgánicos, pueden mencionarse sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido Itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Como ejemplos preferentes de las sales con aminoácidos básicos, pueden mencionarse sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Como ejemplos preferentes de las sales con aminoácidos ácidos, pueden mencionarse sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
De ellos, resultan preferentes las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en el caso de que un compuesto presente un grupo funcional ácido en el mismo, pueden mencionarse sales inorgánicas, tales como sales de metal alcalino (p.ej., sal sódica, sal potásica y similares), sales de metal alcalinotérreo (p.ej., sal cálcica, sal de magnesio y similares) y similares, sal amónica y similares. En el caso de que un compuesto presente un grupo funcional básico en el mismo, pueden mencionarse sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y las sales como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido Itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
En la presente especificación, el compuesto (I), cristal de compuesto (I), profármaco de compuesto (I) y similares en ocasiones se abrevian colectivamente como "el compuesto de la presente invención".
[Método de producción]
El método de producción del compuesto de la presente invención se explica a continuación.
Las materias primas y reactivos utilizados en cada etapa en el método de producción a continuación y cada uno de los compuestos obtenidos pueden formar una sal. Entre los ejemplos de la sal se incluyen aquellos similares a las sales anteriormente mencionadas del compuesto de la presente invención y similares.
En el caso de que el compuesto obtenido en cada etapa sea un compuesto libre, puede convertirse en una sal deseada mediante un método conocido per se. A la inversa, en el caso de que el compuesto obtenido en cada etapa sea una sal, puede convertirse en una forma libre u otro tipo deseado de sal mediante un método conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa también puede utilizarse para la reacción siguiente en forma de una mezcla de reacción del mismo o tras obtener un producto en bruto del mismo. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y/o purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante medios de separación, tales como la concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con solvente, fraccionamiento, cromatografía y similares según un método convencional.
En el caso de que las materias primas y compuestos reactivos de cada etapa se encuentren disponibles comercialmente, los productos disponibles comercialmente pueden utilizarse sin modificación.
En la reacción de cada etapa, aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de los reactivos y solventes que deben utilizarse, a menos que se indique lo contrario, generalmente es de 1 min a 48 h, preferentemente de 10 min a 8 h. En la reacción de cada etapa, aunque la temperatura de reacción varía según los reactivos y solventes que deben utilizarse, a menos que se especifique lo contrario, es generalmente de entre -78°C y 300°C, preferentemente de entre -78°C y 150°C.
En la reacción de cada etapa, aunque la presión varía dependiendo de los reactivos y solventes que deben utilizarse, a menos que se indique lo contrario, generalmente es de 1 atm a 20 atm, preferentemente de 1 atm a 3 atm.
En la reacción de cada etapa, por ejemplo, en ocasiones se utilizan sintetizadores de microondas, tales como Initiator, fabricado por Biotage, y similares. Aunque la temperatura de reacción varía según los reactivos y solventes que deben utilizarse, a menos que se indique lo contrario, generalmente es de entre la temperatura ambiente y 300°C, preferentemente de entre 50°C y 250°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de los reactivos y solventes que deben utilizarse, a menos que se indique lo contrario, generalmente es de entre 1 min y 48 h, preferentemente de entre 1 min y 8 h.
En la reacción de cada etapa, a menos que se indique lo contrario, se utiliza un reactivo en una cantidad de entre 0,5 y 20 equivalentes, preferentemente de entre 0,8 y 5 equivalentes, respecto al sustrato. En caso de que se utilice un reactivo como catalizador, el reactivo se utiliza en una cantidad de entre 0,001 y 1 equivalente, preferentemente de entre 0,01 y 0,2 equivalentes, respecto al sustrato. En el caso de que el reactivo también sea un solvente de reacción, el reactivo se utiliza en una cantidad de solvente.
En la reacción de cada etapa, a menos que se indique lo contrario, se lleva a cabo sin solvente o mediante disolución o suspensión en un solvente adecuado. Entre los ejemplos específicos del solvente se incluyen los indicados en los Ejemplos y los alcoholes siguientes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico, 2-metoxietanol y similares;
éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina y similares; anhídridos ácidos: anhídrido acético y similares; ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ésteres: acetato de etilo y similares;
cetonas: acetona, metil-etil-cetona y similares; y agua.
Pueden utilizarse dos o más tipos de los solventes anteriormente indicados mediante la mezcla en una proporción apropiada.
En el caso de que se utilice una base en la reacción de cada etapa, por ejemplo se utilizan las bases mostradas a continuación o las indicadas en los Ejemplos.
Bases inorgánicas: hidróxido sódico, hidróxido de magnesio y similares;
sales básicas: carbonato sódico, carbonato cálcico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico, carbonato de cesio y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina y similares;
alcóxidos metálicos: etóxido sódico, terc-butóxido potásico y similares;
hidruros de metal alcalino: hidruro sódico y similares; amidas metálicas: amida sódica, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; y litios orgánicos: n-butil-litio y similares.
En el caso de que se utilice un ácido o catalizador ácido en la reacción de cada etapa, por ejemplo se utilizan los ácidos y catalizadores ácidos mostrados a continuación o los indicados en los Ejemplos.
Ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares, y
ácidos de Lewis: complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
A menos que se indique lo contrario, la reacción de cada etapa se lleva a cabo según un método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed); Fine Organic Chemistry rev. 2a edición (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, vol. 1 - vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 y similares, o los métodos descritos en los Ejemplos.
En cada etapa, se lleva a cabo la protección o desprotección de un grupo funcional mediante el método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en: "Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups, 3a ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 y similares, o los métodos descritos en los Ejemplos.
Entre los ejemplos del grupo protector del grupo hidroxilo del alcohol y similares y un grupo hidroxilo fenólico se incluyen grupos protectores de éter, tales como éter metoximetílico, éter bencílico, éter t-butildimetilsilílico, éter tetrahidropiranílico y similares; grupos protectores de carboxilo, tales como acetato y similares; grupos protectores de éster de sulfonato, tales como éster de metanosulfonato y similares; grupos protectores de éster de carbonato, tales como t-butilcarbonato y similares, y similares.
Entre los ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo de los aldehídos se incluyen grupos protectores acetal, tales como dimetil-acetal y similares; grupos protectores de acetal cíclico, tales como 1,3-dioxano cíclico y similares, y similares.
Entre los ejemplos del grupo protector del grupo carbonilo de las cetonas se incluyen grupos protectores cetal, tales como dimetil-cetal y similares; grupos protectores de cetal cíclico, tales como 1,3-dioxano cíclico y similares; grupos protectores oxima, tales como O-metiloxima y similares; grupos protectores hidrazona, tales como N,N-dimetilhidrazona y similares, y similares.
Entre los ejemplos del grupo protector de carboxilo se incluyen grupos protectores éster, tales como éster de metilo y similares; grupos protectores de amida, tales como N,N-dimetilamida y similares, y similares.
Entre los ejemplos del grupo protector tiol se incluyen grupos protectores de éter, tales como tioéter bencílico y similares; grupos protectores éster, tales como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato y similares, y similares. Entre los ejemplos del grupo protector de un grupo amino y un heteroanillo aromático, tal como imidazol, pirrol, indol y similares, se incluyen grupos protectores carbamato, tales como bencilcarbamato y similares; grupos protectores amida, tales como acetamida y similares; grupos protectores alquilamina, tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos protectores sulfonamida, tales como metanosulfonamida y similares, y similares.
El grupo protector puede eliminarse mediante un método conocido per se, por ejemplo un método que utiliza ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (p.ej., yoduro de trimetilsililo y bromuro de trimetilsililo), un método de reducción y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de reducción en cada etapa, entre los ejemplos del agente reductor que debe utilizarse se incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro de litio-aluminio, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H), borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos, tales como complejo de borano-tetrahidrofurano y similares; níquel de Raney, cobalto de Raney, hidrógeno, ácido fórmico, trietilsilano y similares. En el caso de que se reduzca un doble o triple enlace carbono-carbono, se utiliza un método con un catalizador, tal como carbono-paladio, catalizador de Lindlar y similar.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de oxidación en cada etapa, entre los ejemplos de un oxidante para la utilización se incluyen perácidos, tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo y similares; percloratos, tales como perclorato de tetrabutil-amonio y similares; cloratos, tales como clorato sódico y similares; cloritos, tales como clorito sódico y similares; ácidos peryódicos, tales como peryodato sódico y similares; reactivos de yodo de alta valencia, tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso, tales como dióxido de manganeso, permanganato potásico y similares; plomos, tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivo de Jones y similares; compuestos de halógeno, tal como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno, ozono, complejo de trióxido de azufre-piridina, tetraóxido de osmio, dióxido de selenio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de ciclización de radicales en cada etapa, entre los ejemplos del iniciador de radicales que debe utilizarse se incluyen compuestos azo, tales como azobis-isobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de radicales solubles en agua, tales como ácido 4,4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoilo y similares. Además, entre los ejemplos del agente de reacción de radicales que debe utilizarse se incluyen tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, entre los ejemplos del reactivo de Wittig que debe utilizarse se incluyen alquilidén-fosforanos y similares. Pueden prepararse alquilidén-fosforanos mediante un método conocido per se, por ejemplo mediante la reacción de una sal de fosfonio con una base fuerte.
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, entre los ejemplos del reactivo que debe utilizarse se incluyen ésteres de ácido fosfonoacético, tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares, y bases, tales como hidruros de metal alcalino, litios orgánicos y similares. En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, entre los ejemplos del reactivo que debe utilizarse se incluye una combinación de ácido de Lewis y cloruro de ácido o una combinación de ácido de Lewis y agentes alquilantes (p.ej., haluros de alquilo, alcohol, olefinas y similares). Alternativamente, también puede utilizarse un ácido orgánico y un ácido inorgánico en lugar del ácido de Lewis, y también puede utilizarse un anhídrido ácido, tal como anhídrido acético y similar, en lugar de cloruro de ácido.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada etapa, se utilizan un agente nucleofílico (p.ej., aminas, imidazol y similares) y una base (p.ej., sales básicas, bases orgánicas y similares) como el reactivo.
En el caso de que se lleve a cabo en cada etapa una reacción de adición nucleofílica con un carbanión, una reacción de 1,4-adición nucleofílica con un carbanión (reacción de adición de Michael) o una reacción de sustitución nucleofílica con un carbanión, entre los ejemplos de la base que debe utilizarse para desarrollar el carbanión se incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Grignard en cada etapa, entre los ejemplos del reactivo de Grignard se incluyen haluros de arilmagnesio, tales como bromuro de fenilmagnesio y similares, y haluros de alquilmagnesio, tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard puede prepararse mediante un método conocido per se, por ejemplo mediante la reacción de haluro de alquilo o haluro de arilo con metal magnesio en éter o tetrahidrofurano como solvente.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, se utilizan como los reactivos un compuesto de metileno activo que se mantiene entre dos grupos que retiran electrones (p.ej., ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo y similares) y una base (p.ej., bases orgánicas, alcóxidos de metal y bases inorgánicas).
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se utilizan como los reactivos cloruro de fosforilo y un derivado de amida (p.ej., N,N-dimetilformamida y similar).
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de azidación de alcoholes, haluros de alquilo o ésteres de sulfonato en cada etapa, entre los ejemplos del agente de azidación que debe utilizarse se incluyen azida de difenilfosforilo (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica y similares. Por ejemplo, en el caso de que los alcoholes se encuentren azidados, puede utilizarse un método que utiliza azida de difenilfosforilo y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), un método que utiliza trimetilsililazida y el ácido de Lewis y similar.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de aminación reductora en cada etapa, entre los ejemplos del agente reductor que debe utilizarse se incluyen triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidrógeno, ácido fórmico y similares. En el caso de que el sustrato sea un compuesto amina, entre los ejemplos del compuesto carbonilo que debe utilizarse aparte de para-formaldehído se incluyen aldehídos, tales como acetaldehído y similares, cetonas, tales como ciclohexanona, y similares. En el caso de que el sustrato sea un compuesto carbonilo, entre los ejemplos de las aminas que deben utilizarse se incluyen amonio, aminas primarias, tales como metilamina y similares; aminas secundarias, tales como dimetilamina, y similares.
En el caso de que la reacción de Mitsunobu se lleve a cabo en cada etapa, como reactivos se utilizan ésteres de azodicarboxilato (p.ej., azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y similares) y trifenilfosfina.
En el caso de que se lleve a cabo en cada etapa una reacción de esterificación, una reacción de amidación o una reacción de ureación, entre los ejemplos del reactivo que debe utilizarse se incluyen formas acilo halogenadas, tales como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares, y ácidos carboxílicos activados, tales como anhídrido de ácido, forma éster activa, forma éster de ácido sulfúrico y similares. Entre los ejemplos del activador ácido carboxílico se incluyen agentes de condensación carbodiimida, tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropyl)carbodiimida (WSCD) y similares; agentes de condensación triazina, tales como cloruro-n-hidrato de 4-(4,6-dimethoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorpholinio (DMT-MM) y similares; agentes de condensación éster de carbonato, tales como 1,1-carbonyldiimidazole (CDI) y similares; azida de difenilfosforilo (DPPA); sal benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformatos de alquilo inferior, tales como cloroformato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; una combinación de los mismos y similares. En el caso de que se utilice un agente de condensación carbodiimida, pueden añadirse adicionalmente a la reacción aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de acoplamiento en cada etapa, entre los ejemplos del catalizador metálico que debe utilizarse se incluyen compuestos de paladio, tales como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio(II), tris(dibencilidén-acetona)dipaladio (0), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), acetato de paladio (II) y similares; compuestos de níquel, tales como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0) y similares; compuestos de rodio, tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III) y similares; un compuesto de cobalto; compuestos de cobre, tales como óxido de cobre, yoduro de cobre (I) y similares; un compuesto de platino y similares. Puede añadirse adicionalmente una base a la reacción y entre los ejemplos de dicha base se incluyen bases inorgánicas, sales básicas y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de tiocarbonilación en cada etapa, se utiliza representativamente pentasulfuro de difósforo como agente de tiocarbonilación. Aparte del pentasulfuro de disfósforo, también puede utilizarse un reactivo que presenta una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) y similares.
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, entre los ejemplos del agente halogenante que debe utilizarse se incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. Además, la reacción puede acelerarse mediante la adición de calor, luz, iniciadores de radicales, tales como peróxido de benzoilo, azobis-isobutironitrilo y similares a la reacción.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa, entre los ejemplos del agente de halogenación que debe utilizarse se incluyen haluro de ácido de ácido hidrohálico y ácido inorgánico; específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para la cloración, y ácido bromhídrico al 48% y similar para la bromación. Además, puede utilizarse un método de obtención de una forma alquilo halogenada a partir del alcohol mediante la reacción con trifenilfsofina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y similar. Alternativamente, también puede utilizarse un método de síntesis de una forma alquilo halogenada mediante una reacción en dos etapas, incluyendo la conversión de alcohol en éster de ácido sulfónico y la reacción del mismo con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
En el caso de que se lleve a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa, entre los ejemplos del reactivo que debe utilizarse se incluyen haluros de alquilo, tales como bromoacetato de etilo y similares, y fosfitos, tales como fosfito de trietilo, tri(isopropil)fosfito y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de sulfonación en cada etapa, entre los ejemplos del agente de sulfonilación que deben utilizarse se incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
En el caso de que se lleve a cabo hidrólisis en cada etapa, se utiliza un ácido o una base como el reactivo. Además, en el caso de que se lleve a cabo hidrólisis ácida de éster t-butílico, en ocasiones se añaden ácido fórmico, trietilsilano y similares para atrapar reductivamente el catión t-butilo producido secundariamente.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de deshidratación en cada etapa, entre los ejemplos del agente deshidratante se incluyen ácido sulfúrico, pentaóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de nitratación en cada etapa, entre los ejemplos del agente nitratante que debe utilizarse se incluyen ácido nítrico, ácido nítrico fumante y nitrato de cobre. La reacción se activa con ácido sulfúrico concentrado, anhídrido acético y similar.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de halogenación en cada etapa, entre los ejemplos del agente halogenante que debe utilizarse se incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), monocloruro de yodo, yodo, bromo, cloruro de sulfurilo y similar. En dicha reacción, puede utilizarse un aditivo, tal como ácido trifluoroacético y similar para la activación del agente halogenante.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de acilación en cada etapa, se lleva a cabo una reacción de amidación, una reacción de ureación, una reacción de carbamación, una reacción de tiocarbamación y similar. En el caso de que se lleve a cabo una reacción de carbamación o tiocarbamación, entre los ejemplos del reactivo que debe utilizarse se incluyen tifosgeno, agentes de condensación carbonato, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares, clorocarbonatos, tioésteres de ácido clorocarbónico, isotiocianatos y similares.
En el caso de que se lleve a cabo una reacción de ciclización en cada etapa, se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu o una reacción de alquilación. En el caso de que se lleve a cabo una reacción de alquilación, se utiliza una base como el reactivo.
Puede producirse el compuesto (4) a partir del compuesto (1) mediante el método mostrado en el Esquema 1 o un método análogo al mismo, o el método descrito en los Ejemplos. En la fórmula, R1 muestra un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente.
Figure imgf000019_0001
El compuesto (2) puede producirse mediante una reacción de alquilación de compuesto (1), 2-bromoacetato de tercbutilo y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen la N,N-dimetilformamida y similares. Puede utilizarse directamente un producto disponible comercialmente como compuesto (1), o el compuesto (1) puede producirse mediante un método conocido per se o mediante un método análogo al mismo.
El compuesto (3) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (2), ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico, catalizador de paladio y una base. Entre los ejemplos del catalizador de paladio que debe utilizarse se incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y similares, y entre los ejemplos del solvente se incluyen 1,2-dimetoxietano y agua, y similares.
El compuesto (4) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (3) y ácido trifluoroacético.
El compuesto (8) puede producirse a partir del compuesto (5) mediante el método mostrado en el Esquema 2 o un método análogo al mismo, o el método descrito en los Ejemplos. En la fórmula, R1 muestra un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente.
Figure imgf000020_0001
El compuesto (6) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (5), ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico, un catalizador de paladio y una base. Entre los ejemplos del catalizador de paladio que debe utilizarse se incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y similares, y entre los ejemplos del solvente se incluyen 1,2-dimetoxietano y agua, y similares.
Puede utilizarse directamente un producto disponible comercialmente como compuesto (5), o el compuesto (5) puede producirse mediante un método conocido per se o mediante un método análogo al mismo.
El compuesto (7) puede producirse mediante una reacción de alquilación de compuesto (6), 2-bromoacetato de tercbutilo y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen la N,N-dimetilformamida y similares. El compuesto (8) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (7) y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen agua, etanol, tetrahidrofurano y similares.
El compuesto (13) puede producirse a partir del compuesto (9) mediante el método mostrado en el Esquema 3 o un método análogo al mismo, o el método descrito en los Ejemplos.
Figure imgf000020_0002
El compuesto (10) puede producirse mediante una reacción de formación de enaminona del compuesto (9) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida.
Puede utilizarse directamente un producto disponible comercialmente como compuesto (9), o el compuesto (9) puede producirse mediante un método conocido per se o mediante un método análogo al mismo.
El compuesto (11) puede producirse mediante una reacción de formación de anillo pirazol del compuesto (10) y monohidrato de hidrazina. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen el ácido acético y similares.
El compuesto (12) puede producirse mediante una reacción de alquilación de compuesto (11), 3-brompropionitrilo y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen la N,N-dimetilformamida y similares.
El compuesto (13) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (12) y ácido clorhídrico. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen agua y similares.
El compuesto (20) puede producirse a partir del compuesto (9) mediante el método mostrado en el Esquema 4 o un método análogo al mismo, o el método descrito en los Ejemplos. En la fórmula, R1 muestra un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente.
Esquema 4 reacción de formación de ilizando
Figure imgf000021_0003
to de
reacción de
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
El compuesto (14) puede producirse mediante una reacción de bromación del compuesto (9) y bromo. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen el ácido acético y similares.
El compuesto (15) puede producirse mediante una reacción de hidroxilación del compuesto (14) y formato sódico. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen metanol y similares.
El compuesto (16) puede producirse mediante una reacción de formación de carbonato del compuesto (15), cloforomato de fenilo y una base. Entre los ejemplos de la base que debe utilizarse se incluyen piridina y similares, y entre los ejemplos del solvente se incluyen tetrahidrofurano y similares.
El compuesto (17) puede producirse mediante una reacción de formación de anillo oxazol del compuesto (16) y acetato amónico. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen el ácido acético y similares.
El compuesto (18) puede producirse mediante una reacción de cloración del compuesto (17), cloruro de fosforilo y N,N-dietilanilina.
El compuesto (19) puede producirse mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática del compuesto (18), 2-hidroxiacetato de terc-butilo e hidruro sódico. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen tetrahidrofurano y similares.
El compuesto (20) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (19) y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen agua, metanol, tetrahidrofurano y similares.
El compuesto (25) puede producirse a partir del compuesto (21) mediante el método mostrado en el Esquema 5 o un método análogo al mismo, o el método descrito en los Ejemplos. En la fórmula, R1 muestra un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente.
Esquema 5
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El compuesto (22) puede producirse mediante una reacción de desalación del compuesto (21) e hidróxido sódico. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen agua, acetato de etilo y similares.
Puede utilizarse directamente un producto disponible comercialmente como compuesto (21), o el compuesto (21) puede producirse mediante un método conocido per se o mediante un método análogo al mismo.
El compuesto (23) puede producirse mediante una reacción de formación de anillo pirazol del compuesto (22), propiolato de etilo y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen terc-butanol y similares. El compuesto (24) puede producirse mediante una reacción de alquilación de compuesto (23), 2-bromoacetato de tercbutilo y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen la N,N-dimetilformamida y similares. El compuesto (25) puede producirse mediante hidrólisis del compuesto (24) y una base. Entre los ejemplos del solvente que debe utilizarse se incluyen agua, metanol, tetrahidrofurano y similares.
En el caso de que el compuesto (I) contenga isómero óptico, estereoisómero, isómero posicional o rotámero, estos también se encuentran comprendidos en el compuesto (I) y pueden obtenerse en forma de un único producto mediante métodos de síntesis y métodos de separación (p.ej., concentración, extracción con solvente, cromatografía de columna, recristalización, etc.) conocidos per se. Por ejemplo, en el caso de que el compuesto (I) contenga un isómero óptico, un isómero óptico resuelto del compuesto también se encuentra comprendido en el compuesto (I).
Puede producirse un isómero óptico mediante un método conocido per se. Específicamente, se obtiene un isómero óptico utilizando un intermediario sintético ópticamente activo o mediante resolución óptica de un racemato del producto final mediante un método convencional.
El método de resolución óptica puede ser un método conocido per se, tal como un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereómero, etc.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
El cristal de compuesto (I) puede producirse mediante cristalización del compuesto (I) mediante aplicación de un método de cristalización conocido per se.
Entre los ejemplos del método de cristalización se incluyen un método de cristalización a partir de una solución, un método de cristalización a partir de vapor y un método de cristalización a partir de una forma fundida.
Como método de análisis del cristal obtenido, es general un método de análisis de cristales mediante difracción de rayos X de los polvos. Además, como método de determinación de la orientación de los cristales, también puede mencionarse un método mecánico, un método óptico y similares.
El cristal del compuesto (I) obtenido mediante el método de producción anteriormente mencionado presenta una pureza elevada, elevada calidad y baja higroscopicidad, no se desnaturaliza ni siquiera después de la conservación bajo condiciones generales, con una estabilidad durante un periodo prolongado y es extremadamente superior en estabilidad. También resulta superior en propiedades biológicas (p.ej., farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y eficacia de la expresión) y, de esta manera, resulta extremadamente útil como medicamento.
Un profármaco del compuesto (I) se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante una reacción debida a un enzima, un ácido gástrico, etc., bajo las condiciones fisiológicas del cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante oxidación, reducción, hidrólisis, etc., según un enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante hidrólisis, etc. debido a un ácido gástrico, etc. Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (p.ej., un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y terc-butilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración [p.ej., un compuesto obteniendo sometiendo un grupo hdiroxi en el compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.]; un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación o amidación [p.ej., un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo y metilamidación, etc.] y similar. Puede producirse cualquiera de dichos compuestos a partir del compuesto (I) mediante un método conocido per se.
Un profármaco del compuesto (I) también puede ser uno que se convierte en compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas, tales como las indicadas en "Development of Pharmaceutical Product", vol. 7, Design of Molecules, páginas 163 a 198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
El compuesto (I) puede ser cualquiera de entre un hidrato, un no hidrato, un solvato y un no solvato.
El compuesto (I) comprende además un compuesto marcado con un isótopo (p.ej., 3H, 14C, 35S, 125I etc.) y similares. El compuesto (I) comprende además una forma de conversión de deuterio en la que 1H se ha convertido en 2H (D). El compuesto (I) comprende además un tautómero.
El compuesto (I) puede ser un cocristal o sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. En la presente memoria, el cocristal o sal de cocristal se refiere a una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidos a temperatura ambiente, presentando cada una diferentes propiedades físicas (p.ej., estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El cocristal y sal de cocristal pueden producirse mediante un método de cocristalización conocido per se.
El compuesto (I) puede utilizarse además como trazador de PET.
El compuesto de la presente invención presenta una acción superior de reducción de la proteína 4 de unión al retinol. El compuesto de la presente invención también presenta una acción inhibidora superior de la unión de la proteína 4 de unión al retinol (acción inhibidora de la unión de la unión de proteína 4 de unión a retinol-TTR (transtiretina)). Por lo tanto, el compuesto de la presente invención resulta útil como medicamento seguro basado en dichas acciones. Por ejemplo, el medicamento de la presente invención que contiene el compuesto de la presente invención puede utilizarse como un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades asociadas a la proteína 4 de unión a retinol en mamíferos (p.ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.).
En el caso de que se utilice en la presente especificación, el tratamiento incluye además la supresión del avance de una enfermedad o condición.
Específicamente, el compuesto de l a presente invención puede utilizarse como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad o condición mediada por un incremento de RBP4 o retinol suministrado por RBP4, por ejemplo la degeneración macular (p.ej., la degeneración macular asociada a la edad seca (atrófica o no vascular), la degeneración macular asociada a la edad exudativa (húmeda o neovascular), atrofia geográfica y/o desnaturalización de fotorreceptores, distrofia macular y distrofia retiniana, retinopatía (p.ej., retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad), retinitis pigmentosa, oclusión de la vena retiniana, obstrucción de la arteria retiniana, glaucoma o enfermedad de Stargardt (enfermedad de Stargardt).
El compuesto de la presente invención puede utilizarse además como un agente para la profilaxis o el tratamiento de obesidad, hiperlipemia (p.ej., hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, LDL elevado-colesterolemia, hipo HDL-colesterolemia e hiperlipemia postprandial), hipertensión, insuficiencia cardiaca, complicaciones diabéticas [p.ej., neuropatía, nefropatía, retinopatía, cardiomiopatía diabética, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecciones (p.ej., infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infecciones de tejidos blandos dérmicos e infección de extremidad inferior), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno de la circulación sanguínea periférica], síndrome metabólico, sarcopenia y similares.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse además como un agente para la profilaxis o el tratamiento de, por ejemplo, osteoporosis, caquexia (p.ej., caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa o caquexia inducida por síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado graso, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad renal (p.ej., nefropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y trastorno renal de estadio terminal), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, trastorno cerebrovascular (p.ej., infarto cerebral y apoplejía cerebral), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ansiedad, demencia, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno de la percepción en la hiperinsulinemia, tumor (p.ej., leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de piel), síndrome del intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedad inflamatoria (p.ej., artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o post-traumática, hinchazón, neuralgia, faringolaringitis, inflamación de la vejiga, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, enteritis, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo la colitis inflamatoria), colitis ulcerosa, lesión de la mucosa gástrica (incluyendo lesión de la mucosa gástrica causada por aspirina), lesión de la mucosa del intestino delgado, mala absorción, disfunción testicular, síndrome de la obesidad visceral y sarcopenia.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse además como un agente para reducir el nivel de retinol sérico, RBP (proteína de unión al retinol) sérico y/o TTR (transretina) sérica y también puede utilizarse, por ejemplo, como un agente profiláctico o terapéutico para la hiperretinolemia (nivel excesivo de retinol en suero).
El compuesto de la presente invención también puede utilizarse para la prevención secundaria o la prevención del avance de las diversas enfermedades anteriormente indicadas (p.ej., sucesos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y similares).
El compuesto de la presente invención puede utilizarse directamente como el medicamento de la presente invención o como una composición farmacéutica formada mediante mezcla con un portador farmacológicamente aceptable por un medio conocido per se, que se utiliza generalmente para un método de producción de una preparación farmacéutica.
El medicamento de la presente invención puede administrarse con seguridad por vía oral o parenteral en mamíferos (p.ej., seres humanos, monos, bovinos, caballos, cerdos, ratones, ratas, hámsters, conejos, gatos, perros, ovejas, cabras, etc.).
Como medicamento que contiene el compuesto de la presente invención, puede utilizarse el compuesto de la presente invención solo o en forma de una composición farmacéutica mezclada con portadores farmacológicamente aceptables, según un método conocido per se como método de producción de una preparación farmacéutica (p.ej., métodos descritos en la Farmacopea japonesa, etc.). Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención puede administrarse con seguridad en la forma de, por ejemplo, tableta (incluyendo una tableta recubierta de azúcar, tableta recubierta de película, tableta sublingual, tableta de desintegración oral, tableta bucal y similar), píldora, polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blanda y microcápsulas), trocisco, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación de control de liberación (p.ej., preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida y microcápsula de liberación sostenida), aerosol, película (p.ej., película de desintegración oral y película adhesiva a mucosa oral), inyección (p.ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular e inyección intraperitoneal), infusión por goteo, preparación de tipo absorción transdérmica, crema, pomada, loción, preparación adhesiva, supositorio (p.ej., supositorio rectal y supositorio vaginal), pellet, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), gotas oculares y similares, por vía oral o parenteral (p.ej., administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral; administración en la proximidad de un tumor, y administración en la lesión).
El contenido representativo de compuestos de la presente invención en el medicamento de la presente invención es de entre aproximadamente 0,01% en peso y aproximadamente 100% en peso del medicamento entero.
Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía según el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad diana, síntomas y similares, una dosis única es generalmente de entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre 0,05 y 30 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal, para la administración oral en pacientes adultos de degeneración macular, y la dosis se administra deseablemente 1 a 3 veces al día.
A modo del portador farmacológicamente aceptable anteriormente indicado, que puede utilizarse para la producción del medicamento de la presente invención, pueden mencionarse diversas sustancias portadores orgánicas o inorgánicas utilizadas convencionalmente como el material de preparación. Por ejemplo, puede mencionarse excipiente, lubricante, ligante y desintegrante para preparaciones sólidas; solvente, agentes solubilizadores, agentes de suspensión, agente isotónico, y agente tamponador y calmante para preparaciones líquidas. En caso necesario, pueden utilizarse aditivos convencionales, tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agentes adsorbentes, agentes humectantes y similares, apropiadamente en cantidades adecuadas.
Como el excipiente, puede mencionarse, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero.
Como el lubricante, puede mencionarse, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Como el ligante, puede mencionarse, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica.
Como el desintegrante, puede mencionarse, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico y L-hidroxipropilcelulosa.
Como el solvente, puede mencionarse, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
Como los agentes solubilizadores, puede mencionarse, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico y citrato sódico.
Como el agente de suspensión, puede mencionarse, por ejemplo, surfactantes, tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol y similares; polímeros hidrofílicos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares.
Como el agente isotónico, puede mencionarse, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina y D-manitol. Como el tampón, puede mencionarse, por ejemplo, tampones, tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Como el agente calmante, puede mencionarse, por ejemplo, alcohol bencílico.
Como los conservantes, pueden mencionarse, por ejemplo, paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Como el antioxidante, puede mencionarse, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico y a-tocoferol.
Como el colorante, puede mencionarse, por ejemplo, pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (p.ej., colorantes alimentarios, tales como Colores alimentarios rojos n° 2 y 3, Colores alimentarios amarillos n° 4 y 5, Colores alimentarios azules n° 1 y 2, y similares), pigmentos de laca insolubles en agua (p.ej., sal de aluminio del pigmento de alquitrán comestible soluble en agua anteriormente mencionado, y similares), pigmentos naturales (p.ej., p-caroteno, clorofila, rojo de óxido férrico, etc.).
Como el agente edulcorante puede mencionarse, por ejemplo, sacarina sódica, glicirrizinato dipotásico, aspartamo y stevia.
Como el adsorbente, puede mencionarse almidón poroso, silicato de calcio (nombre comercial: Florite RE), aluminometasilicato de magnesio (nombre comercial: Neusilin), ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Sylysia).
Como el agente humectante, puede mencionarse monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol, polioxietilén-lauril éter.
En el caso de que se utilice el presente compuesto como una pomada, se produce mediante mezcla del presente compuesto con una base de pomada convencional a una concentración de entre aproximadamente 0,001% y 3% (p/p), preferentemente de entre aproximadamente 0,01% y 1% (p/p). La producción de pomada incluye preferentemente una etapa de pulverización del presente compuesto o una etapa de esterilización de la preparación. La pomada se administra 1 a 4 veces al día según la condición del paciente.
Como la base de pomada, puede mencionarse lanolina purificada, vaselina blanca, macrogol, Plastibase y parafina líquida.
Con el objetivo de potenciar la acción del compuesto de la presente invención o reducir la dosis del compuesto y similar, el compuesto puede utilizarse en combinación con medicamentos tales como agentes terapéuticos para la diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para la hiperlipemia, agentes antihipertensivos, agentes antiobesidad, diuréticos, agentes terapéuticos para la degeneración macular, antioxidantes, agentes inductores de óxido nítrico, inhibidores de la metaloproteinasa matricial (MMP), agentes antiangiogénesis, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes antitrombóticos, agentes antitrombóticos, agentes terapéuticos para la osteoporosis, agentes antidemencia, agentes mejorantes de la disfunción eréctil, agentes terapéuticos para la incontinencia, micción frecuente, agentes terapéuticos para la disuria y similares (a continuación en la presente memoria abreviadamente denominados fármacos de combinación). Dichos fármacos concomitantes pueden ser compuestos de bajo peso molecular o proteínas de alto peso molecular, polipéptidos, anticuerpos, vacunas o similares.
El tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el del fármaco de combinación no se encuentran limitados, y pueden administrarse simultáneamente o de una manera alternada en el sujeto de administración.
La forma de administración no se encuentra particularmente limitada y el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante sólo necesitan combinarse. Entre los ejemplos de dicho modo de administración se incluyen los siguientes:
(1) administración de una única preparación obtenida mediante procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación,
(2) administración simultánea de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que se han producido por separado, mediante la misma vía de administración,
(3) administración de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que se han producido por separado, mediante la misma vía de administración de una manera alternada,
(4) administración simultánea de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que se han producido por separado, por vías de administración diferentes,
(5) administración de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que se han producido por separado, por vías de administración diferentes de una manera alternada (p.ej., administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, o en el orden inverso).
La dosis del fármaco de combinación puede determinarse apropiadamente con la dosis utilizada clínicamente como el estándar. Además, la proporción de mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden determinarse apropiadamente según el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, los síntomas, la combinación y similares. Por ejemplo, en el caso de que el sujeto de administración sea un ser humano, pueden utilizarse 0,01 a 100 partes en peso del fármaco de combinación por cada 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
El compuesto puede utilizarse en combinación con un medio para proporcionar a los pacientes un efecto adicional o sinérgico, por ejemplo, la utilización de reoaféresis extracorpórea, la utilización de un telescopio compacto trasplantable, la fotocoagulación láser de drusas, la terapia de microestimulación y similares.
Entre los ejemplos del "agente terapéutico para la diabetes" anteriormente indicado se incluyen preparaciones de insulina (p.ej., preparaciones de insulina animales extraídos de páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de insulina humana sintetizada genéticamente utilizando Escherichia coli o levaduras; insulina zinc; insulina zinc protamina; fragmento o derivado de insulina (p.ej., INS-1), preparación oral de insulina), sensibilizadores a la insulina (p.ej., pioglitazona o una sal de la misma (preferentemente hidrocloruro), rosiglitazona o una sal de la misma (preferentemente maleato), netoglitazona (MCC-555), rivoglitazona (CS-011), FK-614, compuesto indicado en el documento n° WO 01/38325, tesaglitazar (Az -242), ragaglitazar (NN-622), muraglitazar (BMS-298585), edaglitazona (BM-13-1258), metaglidasen (MBX-102), naveglitazar (LY-519818), MX-6054, LY-510929, AMG131 (T-131) o una sal de los mismos, THR-0921), inhibidores de a-glucosidasa (p.ej., voglibosa, acarbosa, miglitol y emiglitato), biguanidas (p.ej., fenformina, metformina, buformina o una sal de los mismos (p.ej., hidrocloruro fumarato o succinato)), secretagogos de la insulina [sulfonilurea (p.ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gluclopiramida, glimepirida, glipizida y glibuzol), repaglinide, nateglinide, mitiglinide o hidrato de sal cálcica de los mismos], inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (p.ej., vildagliptina (LAF237), P32/98, sitagliptina (MK-431), alogliptina, trelagliptina, P93/01, PT-100, saxagliptina (BMS-477118), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, T-6666, TS-021 y KRP-104), agonistas p3 (p.ej., AJ-9677), agonista de GPR40, agonistas de receptor de GLP-1 [p.ej., GLP-1, agente GLP-1MR, NN-2211 y a C-2993 (exendina-4)), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de la amilina (p.ej., pramlintida), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (p.ej., vanadato sódico), inhibidores de la gluconeogénesis (p.ej., inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa y antagonistas del glucagón), inhibidores de SGLUT (cotransportador de sodioglucosa) (p.ej., T-1095, dapagliflozina y remogliflozina), inhibidores de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (p.ej., BVT-3498), adiponectina o agonista de la misma, inhibidores de IKK (p.ej., AS-2868), fármacos mejorantes de la resistencia a la leptina, agonistas de receptores de la somatostatina (p.ej., los compuestos indicados en los documentos n° WO 01/25228, n° WO 03/42204, n° WO 98/44921, n° WO 98/45285 y n° WO 99/22735, etc.), activadores de glucoquinasa (p.ej., Ro-28-1675) e inhibidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa 2).
Entre los ejemplos de los "agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas" se incluyen los inhibidores de la aldosa reductasa (p.ej., Tolrestat, Epalrestat, zenarestat, Zopolrestat, minalrestat, Fidarestat, CT-112 y ranirestat (AS-3201)), factores neurotróficos y factores potenciadores de los mismos (p.ej., NGF, NT-3, BDNF, promotores de la producción-secreción de neurotrofina indicados en el documento n° WO01/14372 (p.ej., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolyl)-5-[3-(2-metilphenoxi)propyl]oxazole)), inhibidores de PKC (p.ej., mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (p.ej., ALT946, pimagedina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, piridorina y piridoxamina), secuestrantes de oxígeno activo (p.ej., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p.ej., tiapúrida y mexiletina), agonistas de receptores de somatostatina (BIM23190) e inhibidores de quinasa-1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-1).
Entre los ejemplos del "agente terapéutico para la hiperlipemia" se incluyen compuestos de estatina, tales como inhibidores de síntesis del colesterol (p.ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina o sales de las mismas (p.ej., sal sódica, etc.), etc.), inhibidores de la escualeno sintetasa o compuestos de fibra con acción hipotriglicérido (p.ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.), inhibidores de la absorción del colesterol (p.ej., Zetia), resinas de intercambio aniónico (p.ej., colestiramina), probucol, fármacos nicotínicos (p.ej., nicomol y niceritrol), fitoesteroles (p.ej., soysterol y Y-oryzanol)), preparaciones de aceite de pescado (p.ej., EPA, DhA y omacor), a-agonista de PPAR, Y-agonista de PPAr , 8-agonista de PPAR, agonista de LXR, antagonista de FXR, agonista de FXR, inhibidor de DGAT, inhibidor de MGAT, inhibidor de MTP (p.ej., lomitapide) y fármacos de ácidos nucleicos que contienen antisentido ApoB (p.ej., mipomersen) u oligonucleótido antisentido de ARNip de PCSK9.
Entre los ejemplos del agene antihipertensivo se incluyen los inhibidores del enzima conversor e la angiotensina (p.ej.,captopril, enalapril, delapril y similares), antagonistas de la angiotensina II (p.ej., candesartán cilexetilo, candesartán, azilsartán, azilsartán medoxomilo, losartán, losartán potasio, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, olmesartán medoxomilo, etc.), antagonista del calcio (p.ej., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), p-bloqueante (p.ej., propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, indenolol, Penbutolol, carteolol, carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotinolol, etc.), y clonidina.
Entre los ejemplos del "agente antiobesidad" se incluyen inhibidores de la captación de la monoamina (p.ej., fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina y tesofensina), agonistas de receptores de serotonin 2C (p.ej., lorcaserina), antagonistas de receptores de serotonina 6, receptor de histamina H3, modulador de GABA (p.ej., topiramato), antagonistas del neuropéptido Y (p.ej., velneperit), antagonistas de receptores canabinoides (p.ej., rimonabant y taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas de receptores de grellina, inhibidores del enzima de acilación de la grelina, antagonistas de receptores de opioides (p.ej., g SK-1521498), antagonistas de receptores de orexina, agonistas de receptor de melanocortina 4, inhibidores de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (p.ej., AZD-4017), inhibidores de lipasa pancreática (p.ej., orlistat y cetilistat), agonistas de p3 (p.ej., N-5984), inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de acetilCoA carboxilasa (ACC), inhibidores de estearato CoA desaturasa, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (p.ej., R-256918), inhibidores del cotransportador de Na-glucosa (p.ej., JNJ-28431754, remogliflozina), inhibidores de NFk (p.ej., HE-3286), agonistas de PPAR (p.ej., GFT-505 y DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p.ej., vanadato sódico y Trodusquemin), agonistas de GPR119 (p.ej., PSN-821), activadores de glucoquinasa (p.ej., AZD-1656), leptina, derivados de leptina (p.ej., metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), agonistas de colecistoquinina, preparaciones de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) (p.ej., preparaciones animales de GLP-1 extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones humanas sintetizadas genéticamente utilizando Escherichia coli o levaduras; fragmentos o derivados de GLP-1 (p.ej., exenatida y liraglutida)), preparaciones de amilina (p.ej., pramlintida y AC-2307), agonistas del neuropéptido Y (p.ej., PYY3-36, derivados de PYY3-36, obineptida, TM-30339 y TM-30335), preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (p.ej., preparaciones animales de FGF21 extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de FGF21 humano sintetizado genéticamente utilizando Escherichia coli o levaduras; fragmentos o derivados de FGF21), y agentes anorexigénicos (p.ej., P-57).
Entre los ejemplos de los "diuréticos" se incluyen derivados de xantina (p.ej., salicilato sódico y teobromina, salicilato de calcio y teobromina), preparaciones de tiazida (p.ej., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizide, politiazida a meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (p.ej., espironolactona, eplerenona y triamterena), inhibidores de carbonato deshidratasa (p.ej., acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (p.ej., clortalidona, mefrusida e indapamida), azosemida, isosórbido, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida y furosemida.
Entre los ejemplos del agente terapéutico para la degeneración macular se incluyen fenretinida (4-hidroxi(fenil)retinamida), compuesto indicado en el documento n° WO 2009/042444, fosfolípido cargado negativamente, minerales particulares (p.ej., minerales que contiene cobre, tales como óxido de cobre y similares, y minerales que contienen cinc, tales como óxido de cinc y similares, y compuestos que contiene selenio).
Entre los ejemplos del antioxidante se incluyen vitamina C, vitamina E, p-caroteno y otros carotenoides, coenzima Q, 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidín-N-oxilo (también conocido como Tempol), luteína, hidroxitolueno butilado, resveratrol, análogo de trolox (PNU-83836-E) y extracto de arándano.
Entre los ejemplos del agente inductor de óxido nítrico se incluyen L-arginina, L-homoarginina y N-hidroxi-L-arginina (p ej., L-arginina nitrosada, L-arginina nitrosilada, N-hidroxi-L-arginina nitrosada, N-hidroxi-L-arginina nitrosilada, L-homoarginina nitrosada y L-homoarginina nitrosilada), precursor de L-arginina y/o sal fisiológicamente aceptable de la misma (p.ej., citrulina, ornitina, glutamina y lisina), polipéptido que contiene por lo menos uno de los aminoácidos anteriormente indicados, inhibidor del enzima arginasa (p.ej., N-hidroxi-L-arginina y ácido 2(S)-amino-6-boronohexanoico), y sustrato para óxido nítrico o derivado estrechamente relacionado del mismo.
Entre los ejemplos de inhibidor de metaloproteinasa matricial (MMPs) se incluyen inhibidores de tejido de metaloproteinasa (TIMP) (p.ej., TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4), a2-macroglobulina, tetraciclina (p.ej., tetraciclina, minociclina y doxiciclina), hidroxamato (p.ej., batimastat, MARIMISTAT y TROCADE), agente quelante (p.ej., EDTA, cisteína, acetilcisteína, D-penicilamina y sal de oro), fragmento de MMP sintético, succinilmercaptopurina, fosforamidato y ácido hidroxámico (ácido hidroxamínico).
Entre los ejemplos del agente antiangiogénesis o agente anti-VEGF se incluyen Rhufab V2 (Lucentis), triptofanil-ARNtsintetasa (TrpRs), Eye 001 (aptámero pegilado anti-VERG), escualamina, Retaane 15 mg (acetato de anecortave para producto suspendido en depósito; Alcon, Inc.), profármaco de combretastaína A4 (CA4P), Macugen, Mifeprex (mifepristona-ru486), triamcinolona acetónido sub-tenon, triamcinolona acetónido cristalino intravítreo, prinomastat (AG3340), acetónido fluocinolona (incluyendo implante intraocular de fluocinolona), inhibidor de VEGFR y trampa de VEGF.
Entre los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos se incluyen agentes alquilantes (p.ej., ciclofosfamida e ifosfamida), antagonistas metabólicos (p.ej., metotrexato, 5-fluorouracilo y derivado del mismo), antibióticos antitumorales (p.ej., mitomicina, adriamicina, etc.), agentes antitumorales de origen vegetal (p.ej., vincristina, vindesina y taxol), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. De entre ellos, el Furtulon o NeoFurtulon, que son derivados de 5-fluorouracilo y similares resultan preferentes.
Entre los ejemplos de los "agentes inmunoterapéuticos" anteriormente indicados se incluyen microorganismos o componentes bacterianos (p.ej., derivados de dipéptido muramilo, picibanilo, etc.), polisacáridos con actividad inmunopotenciadora (p.ej., lentinano, esquizofilano, crestina, etc.), citoquinas obtenidas mediante técnicas de ingeniería genética (p.ej., interferón, interleuquina (IL), etc.), factores estimulantes de colonias (p.ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares, preferentemente interleuquinas, tales como IL-1, IL-2 e Il-12, y similares.
Entre los ejemplos del agente antitrombótico se incluyen la heparina (p.ej., heparina sódica, heparina calcio y dalteparina sódica), warfarina (p.ej., warfarina potásica), fármacos antitrombina (p.ej., aragatrobán y dabigatrán), agentes trombolíticos (p.ej., uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa y pamiteplasa), inhibidor de la agregación plaquetaria (p.ej., hidrocloruro de ticlopidina y cilostazol), icosapentato de etilo, beraprost sodio, hidrocloruro de sarpogrelato, prasugrel, E5555, SHC530348), inhibidor de FXa (p.ej., 1-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalén-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanoil}piperidín-4-il)tetrahidropirimidín-2(1H)-ona, rivaroxabán, apixabán, DU-156 y YM150). Entre los ejemplos de los "agentes terapéuticos para la osteoporosis" se incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de alendronato sódico e incadronato disódico. Entre los ejemplos del "agente antidemencia" se incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina.
Entre los ejemplos del fármaco mejorante de la disfunción eréctil se incluyen apomorfina y citrato de sildenafilo. Entre los ejemplos de los agentes terapéuticos para la incontinencia urinaria o polaquiuria se incluyen hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina e hidrocloruro de propiverina.
Entre los ejemplos de los agentes terapéuticos para la disuria se incluyen inhibidores de la acetilcolina esterasa (p.ej., distigmina).
Además, entre los ejemplos del fármaco de combinación se incluyen fármacos que presentan una acción mejorante de la caquexia establecida en modelos animales y en situaciones clínicas, tales como los inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej., indometacina), derivados de progesterona (p.ej., acetato de megestrol), glucoesteroides (p.ej., dexametasona), agentes metoclopramida, agentes tetrahidrocanabinol, agentes mejorantes del metabolismo de las grasas (p.ej., ácido eicosapentanoico), hormonas del crecimiento, IGF-1 o anticuerpos de un factor inductor de caquexia, tal como TNF-a, LIF, IL-6 y oncostatina M.
Además, entre los ejemplos del fármaco de combinación se incluyen fármacos estimulantes de la regeneración nerviosa (p.ej., Y-128, VX-853 y prosáptida), antidepresivos (p.ej., desipramina, amitriptilina e imipramina), antiepiléptico (p.ej., lamotrigina), fármacos antiarrítmicos (p.ej., mexiletina), ligando de receptores de la acetilcolina (p.ej., a BT-594), antagonista de receptor de endotelina (p.ej., ABT-627), inhibidores de la captación de monoamina (p.ej., tramadol), analgésicos narcóticos (p.ej., morfina), agonista de receptor de GABA (p.ej., gabapentina), agonista de receptor a2 (p.ej., clonidina), analgésico tópico (p.ej., capsaicina), fármaco antiansiedad (p.ej., benzodiazepina), agonista de dopamina (p.ej., apomorfina), midazolam, quetoconazol y similares.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación en referencia a Ejemplos, Ejemplos experimentales y Ejemplos de formulación.
La "temperatura ambiente" en los Ejemplos a continuación es generalmente de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 35°C. La proporción para un solvente mixto es, a menos que se especifique lo contrario, una proporción de mezcla de volumen y % se refiere a % en peso, a menos que se especifique lo contrario.
En cromatografía de columna de gel de sílice, la indicación de NH se refiere a la utilización de gel de sílice unido a aminopropilsilano y la indicación Diol se refiere a la utilización de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En la HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), la indicación de C18 se refiere a la utilización de gel de sílice unido a octadecilo. La proporción de solventes de elución es, a menos que se especifique lo contrario, una proporción de mezcla en volumen.
En los Ejemplos a continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes:
p.f.: punto de fusión
EM: espectro de masas
M: concentración molar
CDCh: cloroformo deuterado
DMSO: dimetilsulfóxido
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado
RMN 1H: resonancia magnética nuclear de protones
CL/EM: cromatografía líquida-espectrometría de masas
ESI: ionización por electropulverización
APCI: ionización química a presión atmosférica
DME: 1,2-dimetoxietano
DMA: N,N-dimetilacetamida
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
TFA: ácido trifluoroacético
LHMDS: hexametildisilazano litio
n-: normal
s-: secundario
t-: terciario
Se midió la RMN 1H mediante una RMN de tipo transformada de Fourier. Para el análisis, se utilizó ACD/SpecManager (nombre comercial) y similar. Los picos muy pequeños de protones de grupo hidroxilo, grupo amino y similares no se indican.
La EM se midió mediante CL/EM. Como método de ionización, se utilizó el método ESI o el método APCI. Los datos indican los observados. Generalmente, se observó un pico de ion molecular ([M+H]+, [M-H]- y similares); sin embargo, en el caso de que el compuesto presentase un grupo terc-butoxicarbonilo, podía observarse un pico después de la eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo terc-butilo como ion-fragmento. En el caso de que el compuesto presente un grupo hidroxilo, puede observarse un pico tras la eliminación de1H2O como un ion fragmento. En el caso de una sal, generalmente se observa un pico de ion molecular o pico de ion fragmento.
Las unidades de la concentración de la muestra (c) en la rotación óptica ([a]o) es g/100 ml.
El valor analítico elemental (Anal.) muestra el Valor calculado (Calc.) y el Valor observado (observado).
Ejemplo 1
Ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acético
A) 2-((2-cloropirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 2-cloropirimidín-5-ol (5,7 g), 2-bromoacetato de terc-butilo (9,80 g) y DMF (75 ml) se añadió fosfato potásico (14,83 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (10,57 g).
EM: [M+H]+ 245,0.
B) 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 2-((2-cloropirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo (10,5 g), ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico (16,60 g), carbonato potásico (11,86 g), agua (30 ml) y DME (150 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,479 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (7,35 g).
EM: [M+H]+ 423,1.
C) ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acético
A 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo (7,3 g) se añadió TFA (25 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó a partir de la mezcla de reacción bajo presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (5,5 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 85.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).
Ejemplo 2
ácido ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acético
A) 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-ol
A una mezcla de ácido 6-bromopiridín-3-ol (32 g), ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico (61,7 g), carbonato potásico (76 g), agua (100 ml) y DME (500 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,50 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 N (555 ml) a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (50 g). EM: [M+H]+ 308,0.
B) 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-ol (40 g), 2-bromoacetato de terc-butilo (30,5 g) y DMF (100 ml) se añadió carbonato potásico (36,0 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (47,8 g).
EM: [M+H]+ 422,1.
C) Ácido ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acético
A una mezcla de 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acetato de terc-butilo (0,999 g) se añadió THF (5 ml) y etanol (10 ml) se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 N (10 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El sólido obtenido se disolvió en etanol (8,0 ml)/agua (0,9 ml) a 75°C, se añadió gota a gota agua (7,6 ml) a 75°C y la mezcla se sometió a agitación a 75°C durante 0,5 h y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con etanol/agua (=1/1) y agua, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,7758 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 84.88 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (2H, s), 13.20 (1 H, brs).
Ejemplo 3
Ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico
A) (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanona (100 g) y dimetil-acetal de N,N-dimetilformamide (259 ml) se sometió a agitación a 100°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua helada y éter de petróleo, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (200 g). EM:
[M+H]+ 312,2.
B) 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
A una mezcla de (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (100 g) y ácido acético (1000 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (40,2 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con agua fría. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución hipersalina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (70 g). EM: [M+H]+ 281,1.
C) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo
A una mezcla de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (140 g) y DMF (1680 ml) se añadió carbonato de cesio (243,7 g) a 0°C, seguido de la adición de 3-bromopropionitrilo (83,73 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución hipersalina y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Al sólido obtenido se añadió éter dietílico y la mezcla se sometió a agitación durante 20 min, y se filtró, proporcionando el compuesto del título (113,2 g). EM: [M+H]+ 334,2.
D) Ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico
A ácido clorhídrico 6 N (150 ml) se añadió 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (2,8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (2,60 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 82.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).
Ejemplo 4 (Ejemplo de referencia)
Ácido ((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)oxi)acético
A) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona
Una mezcla de 3',5'-bis(trifluorometil)acetofenona (100 g) y ácido acético (400 ml) se calentó a 90°C; se añadió una cantidad catalítica de bromo y se retiró el baño de aceite. Se añadió el bromo restante (20 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hieloagua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua helada, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (110 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietanona
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona (90 g) y metanol (450 ml) se añadió formato sódico (91,34 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a una temperatura de entre 50°C- y 55°C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se filtró para eliminar el sólido resultante y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (35 g). EM: [M-H]+ 271,2.
C) Fenilcarbonato de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilo
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietanona (35 g) y THF (350 ml) se añadió piridina (15,68 ml) a 0°C, se añadió cloroformato de fenilo (30,4 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo bajo una atmósfera de nitrógeno y el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (45 g).
EM: [M+H]+ 393,2.
D) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oxazol-2(3H)-ona
A una mezcla de fenilcarbonato de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilo (45 g) y ácido acético (450 ml) se añadió acetato amónico (34,7 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 140°C durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (14 g). EM: [M+H]+ 298,2.
E) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-clorooxazol
A una mezcla de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oxazol-2(3H)-ona (27 g) y cloruro de fosforilo (37,48 ml) se añadió N,N-dietilanilina (13,56 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante la noche. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución hipersalina saturada y agua, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (20 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87.85 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (2H, s) .
F) 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oxazol-2-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de hidruro sódico (5,07 g, al 60% en aceite) y THF (50 ml) se añadió una mezcla de 2-hidroxiacetato de terc-butilo (8,368 g) y THF (50 ml) a 0°C. A continuación, se añadió una mezcla de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-clorooxazol (20 g) y THF (100 ml) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (18,2 g).
EM: [M+H]+ 412,1.
G) Ácido ((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)oxi)acético
A una mezcla de 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oxazol-2-il)oxi)acetato de terc-butilo (0,2 g), THF (1,0 ml) y metanol (1,0 ml) se añadió solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en solución salina saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se diluyó con acetato de etilo (0,2 ml) y se calentó a 50°C. Se añadió gota a gota heptano (1,0 ml) a 50°C y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo/heptano (=1/10) y heptano, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,12 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 85.04 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.61 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
Ejemplo 5
Ácido ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acético
A) (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina
Una mezcla de hidrocloruro de (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (300 g), agua (1500 ml) y acetato de etilo (1500 ml) se enfrió hasta una temperatura de entre 10°C y 15°C, se basificó mediante la adición de hidróxido sódico (70 g) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada y agua; se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (200,2 g). EM: [M+H]+ 245,0.
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol
Una mezcla de (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (100 g) y terc-butanol (1000 ml) se sometió a agitación a 30°C, y se añadió propiolato de etilo (46,25 g). Tras enfriar hasta 0°C, se añadió gradualmente terc-butóxido potásico (92 g) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 48 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se desactivó con hielo-agua, se añadió acetato de etilo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (64,2 g).
EM: [M+H]+ 297,1.
C) 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol (128 g) y DMF (2400 ml) se añadió carbonato potásico (119,35 g) a 0°C y después se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (92,78 g) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con n-pentano y se llevó a cabo un tratamiento con carbón activo y lavado del lodo utilizando éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (108,6 g). EM: [M+H]+ 411,1. D) ácido ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acético
A una mezcla de 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acetato de terc-butilo (0,2 g), THF (2,0 ml) y metanol (1,0 ml) se añadió solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en solución salina saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se diluyó con acetato de etilo (0,3 ml) y se calentó a 50°C. Se añadió gota a gota heptano (1,5 ml) a 50°C y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 0,5 h y a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo/heptano (=1/10) y heptano, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,137 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 84.78 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.35 (2H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.12 (1H, s).
Ejemplo 6
2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de etilo
A) 2-((2-cloropirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 2-cloropirimidín-5-ol (5,7 g), 2-bromoacetato de terc-butilo (9,80 g) y DMF (75 ml) se añadió fosfato potásico (14,83 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (10,57 g).
EM: [M+H]+ 245,0.
B) 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo
A una mezcla de 2-((2-cloropirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo (10,5 g), ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico (16,60 g), carbonato potásico (11,86 g), agua (30 ml) y DME (150 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,479 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (7,35 g).
EM: [M+H]+ 423,1.
C) Ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acético
A 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de terc-butilo (7,3 g) se añadió TFA (25 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Bajo presión reducida, el solvente se evaporó de la mezcla de reacción. El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (5,5 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 85.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).
D) 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acetato de etilo
A una mezcla de ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidín-5-il)oxi)acético (100 mg) y etanol (2,0 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (104 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 81.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.53 (2 H, s), 8.87 (2 H, s).
Ejemplo 7
2- ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acetato de metilo
A) 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-ol
A una mezcla de ácido 6-bromopiridín-3-ol (32 g), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico (61,7 g), carbonato potásico (76 g), agua (100 ml) y DME (500 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,50 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 N (555 ml) a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (50 g). EM: [M+H]+ 308,0.
B) 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acetato de metilo
A una mezcla de 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-ol (7,31 g), 2-bromoacetato de metilo (4,73 g) y DMF (75 ml) se añadió carbonato potásico (6,58 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (6,46 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 83.85 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, s), 8.41 (2H, s), 8.43-8.49 (1H, m).
Ejemplo 8
3- (3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
A) (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
Una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanona (100 g) y dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (259 ml) se sometió a agitación a 100°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua helada y éter de petróleo, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (200 g). EM:
[M+H]+ 312,2.
B) 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
A una mezcla de (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (100 g) y ácido acético (1000 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (40,2 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con agua fría. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución hipersalina saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (70 g). EM: [M+H]+ 281,1.
C) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo
A una mezcla de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (140 g) y DMF (1680 ml) se añadió carbonato de cesio (243,7 g) a 0°C, seguido de la adición de 3-bromopropionitrilo (83,73 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 2 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución hipersalina saturada y agua, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Al sólido obtenido se añadió éter dietílico y la mezcla se sometió a agitación durante 20 min, y se filtró, proporcionando el compuesto del título (113,2 g).
EM: [M+H]+ 334,2.
D) ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico
A ácido clorhídrico 6 N (150 ml) se añadió 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo (2,8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (2,60 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 82.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).
E) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
A una mezcla de ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (301 mg) y etanol (6,0 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 19 h. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (319 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.21 (2H, s).
Ejemplo 9 (Ejemplo de referencia)
2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)oxi)acetato de metilo
A) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona
Una mezcla de 3',5'-bis(trifluorometil)acetofenona (100 g) y ácido acético (400 ml) se calentó en un baño de aceite a 90°C. Se añadió una cantidad catalítica de bromo y se retiró el baño de aceite. Se añadió el bromo restante (20 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua helada, y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (110 g). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietanona
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona (90 g) y metanol (450 ml) se añadió formato sódico (91,34 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a una temperatura de entre 50°C y 55°C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró para eliminar el sólido resultante. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (35 g).
EM: [M-H]+ 271,2.
C) Fenilcarbonato de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilo
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietanona (35 g) y THF (350 ml) se añadió piridina (15,68 ml) a 0°C, se añadió cloroformato de fenilo (30,4 g) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta completar la reacción. Tras completar la reacción, bajo una atmósfera de nitrógeno la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (45 g).
EM: [M+H]+ 393,2.
D) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona
A una mezcla de fenilcarbonato de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oxoetilo (45 g) y ácido acético (450 ml) se añadió acetato amónico (34,7 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 140°C durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (14 g). EM: [M+H]+ 298,2.
E) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-cloro-1,3-oxazol
A una mezcla de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona (27 g) y cloruro de fosforilo (37,48 ml) se añadió N,N-dietilanilina (13,56 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante la noche. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución hipersalina saturada y agua, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (20 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87.85 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (2H, s) .
F) 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)oxi)acetato de metilo
A una mezcla de hidruro sódico (124 mg, al 60% en aceite) y THF (10 ml) se añadió una mezcla de 2-hidroxiacetato de metilo (186 mg) y THF (3 ml) a 0°C; a continuación, se añadió una mezcla de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-cloro-1,3-oxazol (650 mg) y THF (3 ml) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (200 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83.85 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 10
2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acetato de metilo
A) (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina
Una mezcla de hidrocloruro de (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (300 g), agua (1500 ml) y acetato de etilo (1500 ml) se enfrió hasta una temperatura de entre 10°C y 15°C, se basificó mediante la adición de hidróxido sódico (70 g) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (200,2 g).
EM: [M+H]+ 245,0.
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol
Una mezcla de (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (100 g) y terc-butanol (1000 ml) se sometió a agitación a 30°C, y se añadió propiolato de etilo (46,25 g). Tras enfriar hasta 0°C, se añadió gradualmente terc-butóxido potásico (92 g) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 48 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se desactivó con hielo-agua, se añadió acetato de etilo y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (64,2 g).
EM: [M+H]+ 297,1.
C) 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acetato de metilo
A una mezcla de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol (800 mg) y DMF (10 ml) se añadió carbonato potásico (745 mg) a 0°C y después se añadió 2-bromoacetato de metilo (454 mg) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con n-pentano, proporcionando el compuesto del título (730 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 83.71 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.72 (2H, d, J = 2.8 Hz).
Según los métodos mostrados en los Ejemplos anteriormente mencionados o un método análogo a los mismos, se produjeron los compuestos de ejemplo en las tablas a continuación. Se muestran los compuestos de Ejemplo en las tablas a continuación. En las tablas, EM muestra los valores medidos.
Tabla 1
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
Ejemplo de referencia 1
((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)sulfanil)acetato de etilo
A una mezcla de THF (6 ml) e hidruro sódico (114 mg, al 60% en aceite), se añadió una mezcla de tioglicolato de etilo (571 mg) y THF (2 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación durante 15 min. A continuación, se añadió una mezcla de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-cloro-1,3-oxazol (1 g) y THF (2 ml) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (1 g).
EM: [M+H]+ 400,1.
Ejemplo de referencia 2
ácido ((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il)sulfanil)acético
A una mezcla de ((4-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-1,3-oxazol-2-il) sulfanil)acetato de etilo (100 mg) y THF (2 mL) se añadió una mezcla de hidróxido de litio (31,5 mg) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a 0°C y la mezcla se sometió a agitación durante 15 min. Se recogió el precipitado mediante filtración, se secó bajo presión reducida y se lavó con éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (66 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 84.10 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.39 (2H, s), 9.01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 3
((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)sulfanil)acetato de etilo
A) 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fluoropiridina
A una mezcla de 2-bromo-5-fluoropiridina (1 g), tolueno (10 ml) y etanol (2 ml) se añadió ácido (3,5-bis(trifluorometil)fenil)borónico (1,759 g) y fosfato potásico (1,8 g) a temperatura ambiente., y la mezcla se desaireó con argón durante 20 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg) a temperatura ambiente. y la mezcla se sometió a agitación a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), proporcionando el compuesto del título (1,6 g).
EM: [M+H]+ 310,1.
B) ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)sulfanil)acetato de etilo
A una mezcla de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fluoropiridina (1 g), DMF (5 ml) y DMSO (5 ml) se añadió monohidrato de hidrogenosulfuro sódico (900 mg), hidrato de sulfuro sódico 9 (3,88 g) y diazabicicloundeceno (1 g) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió tributilfosfina (solución al 50% en acetato de etilo, 10 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (5 ml), se añadió carbonato potásico (535 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación durante 10 min. Se añadió 2-bromoacetato de etilo (309 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se desactivó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título (152 mg).
EM: [M+H]+ 410,1.
Ejemplo de referencia 4
ácido ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)sulfanil)acético
A una mezcla de ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)sulfanil)acetato de etilo (100 mg), THF (2 ml) y agua (0,5 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (30 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 3 M a 0°C. Se recogió el precipitado mediante filtración, se secó bajo presión reducida y se lavó con pentano, proporcionando el compuesto del título (50 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 83.97 (2H, s), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (2H, s), 12.99 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 5
ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butanoico
A) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butanonitrilo
A una mezcla de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg) y DMF (5 ml) se añadió carbonato de cesio (872 mg), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió 3-bromobutanonitrilo (0,129 ml) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (300 mg). EM: [M+H]+ 348,2.
B) ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butanoico
A una mezcla de 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butanonitrilo (300 mg) y ácido acético (5 ml) se añadió ácido clorhídrico 6 N (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contenía HCO2 H al 0,1%)), proporcionando el compuesto del título (110 mg).
EM: [M+H]+ 367,0.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (1H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 4.74-4.88 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.35 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 6
ácido 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxílico
A) 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (300 mg), carbonato de cesio (872 mg) y DMF (5 ml) se añadió gota a gota 1-(bromometil)ciclopropanocarbonitrilo (205 mg) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (310 mg).
EM: [M+H]+ 360,1.
B) ácido 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxílico
A una mezcla de 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropanocarbonitrilo (310 mg) y ácido acético (5 ml) se añadió ácido clorhídrico 6 N (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contenía HCO2 H al 0,1%)), proporcionando el compuesto del título (180 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 8 1.07-1.16 (2H, m), 1.16-1.26 (2H, m), 4.41 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.56 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 7
ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico
A una mezcla de 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (500 mg), carbonato de cesio (1,45 g) y DMF (5 ml) se añadió gota a gota ácido 3-bromo-2-metilpropanoico (357 mg) a 0°C, y la mezcla se sometió a agitación a 70°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contenía al 0,1%)), proporcionando el compuesto del título (45 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.53 (1H, brs).
Según los métodos mostrados en los Ejemplos de referencia anteriormente mencionados o un método análogo a los mismos, se produjeron los compuestos de Ejemplo de referencia en las tablas a continuación. Se muestran los compuestos de Ejemplo de referencia en las tablas a continuación. En las tablas, EM muestra los valores medidos.
Tabla 2
Figure imgf000040_0001
Ejemplo experimental 1
Mediante la utilización del sistema ELISA de retinol-RBP4-TTR mostrado posteriormente, se evaluó la acción del compuesto de la presente invención en la inhibición de la unión de RBP4, retinol y TTR.
1A: clonación del gen de RBP4 humano ydel gen de TTR humano.
Se clonó el gen de RBP4 humano mediante PCR utilizando ADNc universal humano (Clontech, ADNc QUICK-Clone) como molde y los juegos de cebadores siguientes.
RBPU: 5'-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3' (SEC ID n° 1)
RBPL: 5'-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3' (SEC ID n° 2)
La reacción de PCR se llevó a cabo según el protocolo adjunto a la polimerasa Pyrobest (TAKARA BIO, INC., LTD.). El producto de PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%); se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,6 kb que contenía el gen RBP4 a partir del gel y se digirió con los enzimas de restricción BamHI y NotI. El fragmento de ADN tras el tratamiento con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,6 kb y se ligó al plásmido pcADN3.1(+) (Invitrogen) digerido con los enzimas de restricción BamHI y NotI, proporcionando el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/RBP4h. La secuencia de ADN del fragmento insertado se confirmó que correspondía con la secuencia objeto.
Se clonó el gen de TTR humano mediante reacción de PCR utilizando ADNc de intestino delgado humano (Clontech, ADNc QUICK-Clone) como molde y los juegos de cebadores siguientes.
TTRU: 5'-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3' (SEC ID n° 3)
TTRL: 5'-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3' (SEC ID n° 4)
La reacción de PCR se llevó a cabo según el protocolo adjunto a la polimerasa Pyrobest (TAKARA BIO, INC., LTD.). El producto de PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%); se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,5 kb que contenía el gen TTR a partir del gel y se digirió con los enzimas de restricción BamHI y NotI. El fragmento de ADN tras el tratamiento con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,5 kb y se ligó al plásmido pcADN3.1(+) (Invitrogen) digerido con los enzimas de restricción BamHI y NotI, proporcionando el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/TTRh. La secuencia de ADN del fragmento insertado se confirmó que correspondía con la secuencia objeto.
1B: construcción del plásmido de expresión de RBP4 humano-His.
Se introdujo el sitio EcoRI en el extremo 3' del gen RBP4h mediante PCR utilizando el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/RBP4h preparado en 1A anteriormente mencionado como molde y los juegos de cebadores siguientes. CMVP: 5'-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG-3' (SEC ID n° 5)
RBPECO: 5'-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC-3' (SEC ID n° 6)
La reacción de PCR se llevó a cabo según el protocolo adjunto a la polimerasa Z-Taq (TAKARA BIO, INC., LTD.). El producto de PCR obtenido se purificó con el kit de purificación de PCR QIAquick (Qiagen) y se digirió con los enzimas de restricción BamHI y EcoRI. El fragmento de ADN tras el tratamiento con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,6 kb y se ligó al plásmido pcADN3.1(+) (Invitrogen) digerido con los enzimas de restricción BamHI y NotI, proporcionando pcADN3.1(+)/RBP4h-Eco que presentaba el sitio EcoRI en el extremo 3' del gen RBP4h.
Se introdujo el sitio EcoRI en el extremo 3' del gen TTRh mediante PCR utilizando el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/TTRh preparado en 1A anteriormente mencionado como molde y los juegos de cebadores de CMVP y TTRECO.
TTRECO:
5'-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3' (SEC ID n° 7)
La reacción de PCR se llevó a cabo según el protocolo adjunto a la polimerasa Z-Taq (TAKARA BIO, INC., LTD.). El producto de PCR obtenido se purificó con el kit de purificación de PCR QIAquick (Qiagen) y se digirió con los enzimas de restricción BamHI y EcoRI. El fragmento de ADN tras el tratamiento con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó un fragmento de ADN de aproximadamente 0,6 kb y se ligó al plásmido pcADN3.1(+) (Invitrogen) digerido con los enzimas de restricción BamHI y NotI, proporcionando pcADN3.1(+)/TTRh-Eco que presentaba el sitio EcoRI en el extremo 3' del gen TTRh.
Se preparó el plásmido de expresión de TTR-His, pcADN3.1(+)/TTRh-His, en el que se ha añadido la etiqueta de His en el extremo C-terminal de TTR humano, mediante la inserción de un fragmento sintético de ADN que contenía la secuencia de etiqueta de His preparada mediante hibridación del oligo de ADN siguiente en el sitio EcoRI y el sitio NotI de pcADN3.1(+)/TTRh-Eco preparado tal como se ha mencionado anteriormente.
HISENU: 5'-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3' (SEC ID n° 8)
HISENL: 5'-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3' (SEC ID n° 9)
Se disolvió cada uno de HISENU e HISENL a una concentración de 25 pmoles/|jl, se calentaron a 94°C durante 5 min, se enfriaron hasta la temperatura ambiente para permitir la hibridación, de manera que se obtuvo el fragmento sintético de ADN que contenía la secuencia de etiqueta de His. Se digirió pcADN3.1(+)/TTRh-Eco con EcoRI y NotI; el fragmento de ADN tras el tratamiento de enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%); se recuperó el fragmento de ADN de aproximadamente 5,9 kb obtenido y se ligó un fragmento sintético de ADN que contenía la secuencia de etiqueta de His al mismo, proporcionando el plásmido de expresión de TTR-His, pcADN3.1(+)/TTRh-His, en el que la etiqueta de His se había añadido al extremo C-terminal de la TTR humana.
Se preparó el plásmido de expresión de RBP4-His, pcADN3.1(+)/RBP4h-His en el que la etiqueta de His se había añadido al extremo C-terminal de RBP4 humano, de la manera siguiente. Se digirió pcADN3.1(+)/RBP4h-Eco con los enzimas de restricción EcoRI y DraIII, se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó el fragmento de ADN de aproximadamente 6,0 kb obtenido. Se digirió pcADN3(+)/TTRh-His con los enzimas de restricción EcoRI y DraIII, se sometió a electroforesis en gel de agarosa (al 1%) y se recuperó el fragmento de ADN de aproximadamente 6,0 kb obtenido. Se ligaron ambos fragmentos, proporcionando el plásmido de expresión de RBP4-His, pcADN3.1(+)/RBP4h-His, en el que se había añadido la etiqueta His al extremo C-terminal de RBP4 humano.
1C: preparación de RBP4 humano-His
Se expresó RBP4 humano-his utilizando el sistema de expresión FreeStyle 293 (Invitrogen) y se preparó el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/RBP4h-His en 1B anteriormente mencionado. Según el protocolo adjunto al sistema de expresión FreeStyle 293, se utilizaron 600 ml de medio de cultivo para la expresión. Tras la transfección y 3 días de cultivo, se recuperó el sobrenadante de cultivo que contenía RBP4h-His secretado. El sobrenadante de cultivo se concentró repetidamente utilizando VIVACELL 250 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE) y se diluyó con Tris 20 mM (pH 8), de manera que se sustituyó por tampón. El líquido se adsorbió mediante pase por la columna TOYOPEARL DeA e-650 M (1 cm DIx10 cm, Tosoh Corporation) equilibrada con tampón Tris 20 mM (pH 8) a un caudal de 2,5 ml/min y se eluYó con un gradiente de 0 a 0,35 M de NaCl, proporcionando las fracciones de RBP4 humano-His. Se concentraron dichas fracciones a aproximadamente 5 ml utilizando un Vivaspin 20 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE). La solución concentrada se pasó por una columna HiLoad 26/60 Supredex 200 pg (2,6 cm DIx60 cm, GE Healthcare) equilibrada con TBS (pH 7,4) y se eluyó con TBS (pH 7,4). Se recuperó la fracción que contenía RBP4 humano-His y se concentró a aproximadamente 8 ml utilizando Vivaspin 20 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE). Se obtuvieron aproximadamente 8 mg de RBP4 humano-His a partir de 600 ml de medio de cultivo.
1D: preparación de TTR humano
Se expresó TTR humana utilizando el sistema de expresión FreeStyle 293 (Invitrogen) y se preparó el plásmido de expresión pcADN3.1(+)/TTRh en 1A anteriormente mencionado. Según el protocolo adjunto al sistema de expresión FreeStyle 293, se utilizaron 600 ml de medio de cultivo para la expresión. Tras la transfección y 3 días de cultivo, se recuperó el sobrenadante de cultivo que contenía TTR humano secretado. El sobrenadante de cultivo se concentró repetidamente utilizando VIVACELL 250 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE) y se diluyó con Tris 20 mM (pH 8), de manera que se sustituyó por tampón. El líquido se adsorbió mediante pase por la columna TOYOPEARL DEAE-650 M (1 cm DIx10 cm, Tosoh Corporation) equilibrada con tampón Tris 20 mM (pH 8) a un caudal de 2,5 ml/min y se eluyó con un gradiente de 0 a 0,55 M de NaCl, proporcionando las fracciones de TTR humano. Dichas fracciones se concentraron repetidamente utilizando Vivaspin 20 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE) y se diluyó con Tris 20 mM (pH 8), de manera que se sustituyó por tampón. El líquido se adsorbió mediante paso por la columna HiLoad Q Sepharose HP (1,6 cm DIx10 m,
GE Healthcare) equilibrada con tampón Tris 20 mM (pH 8) a un caudal de 1,0 ml/min, y se eluyó con un gradiente de NaCl de 0 a 0,4 M, proporcionando fracciones de TTR humana. Se concentraron dichas fracciones a aproximadamente 5 ml utilizando un Vivaspin 20 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE). La solución concentrada se pasó por una columna HiLoad 26/60 Supredex 75 pg (2,6 cm DIx60 cm, GE Healthcare) equilibrada con TBS (pH 7,4) y se eluyó con TBS (pH 7,4). Se recuperó la fracción que contenía TTR humana y se concentró a aproximadamente 5 ml utilizando Vivaspin 20 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE). Se obtuvieron aproximadamente 6 mg de TTR humana a partir de 600 ml de medio de cultivo.
1E: preparación de TTR humana-biotina
Se marcó TTR humana preparada en 1D anteriormente mencionado con biotina utilizando el kit de biotinilación (Sulfo-Osu) (DOJINDO LABORATORIES) siguiendo el protocolo adjunto para preparar TTR humana-biotina. Se concentró repetidamente la TTR humana (5,0 mg) utilizando Vivaspin 6 (corte de peso molecular: 10 K, VIVASCIENCE) y se diluyó con NaHCO3 50 mM, de manera que se sustituyó por tampón. Dicha solución se diluyó con NaHCO350 mM para fijar la concentración de TTR humana en 2,0 mg/ml y se añadió solución acuosa de Biotina-(AC5)2 Sulfo-OSu (10 mg/ml) (9,9 |jl) y la mezcla se hizo reaccionar a 25°C durante 2 h. La solución después de la reacción se pasó por una columna nAP-25 (GE Healthcare) equilibrada con PBS (pH 7,4), se eluyó con PBS (pH 7,4) y se recuperó un eluido (3,5 ml) que contenía TTR humana-biotina.
1F: ensayo de unión mediante ELISA de retinol-RBP4-TTR
El presente sistema ELISA detecta un complejo con RBP4 y TTR basándose en la unión dependiente de retinol de RBP4 a TTR.
La RBP4 humana etiquetada con His se preparó en 1C anteriormente mencionado.
La TTR humana biotinilada se preparó en 1E anteriormente mencionado.
Se añadió estreptavidina (20 j l) (estreptavidina tipo II 10 jg/m l (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Tris-HCl 10 mM (pH 7,5), NaCl 10 mM) a una placa negra de 384 pocillos (Nunc MaxiSorp, Thermo Fisher Scientific Inc.), y la placa se centrifugó (1000 rpm, 1 min) y se recubrió a 4°C durante la noche. La placa se lavó dos veces con PBST (PBS, Tween-20 al 0,05%, 100 jl/pocillo) y se bloqueó con Block Ace al 25% (Snow Brand Milk Products Co., Ltd., PBS, 100 jl/pocillo). La placa se sometió a centrifugación (1000 rpm, 1 min) y se incubó a temperatura ambiente durante 4 h o 4°C durante la noche. La placa se lavó dos veces con PBST (PBS, Tween-20 al 0,05%, 100 jl/pocillo) y TTR humana biotinilada (concentración de solución madre: 1,0 mg/l) diluido 750 veces con PBST se añadió a razón de 20 jl/pocillo. La placa se sometió a centrifugación (1000 rpm, 1 min) y además se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h o a 4°C durante la noche. La placa se lavó 3 veces con PBST (100 jl/pocillo) y se añadió RBP4 humano etiquetado con His (concentración de solución madre: 1,28 mg/ml) diluidlo 4000 veces con un tampón de reacción (Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,005%, DTT 1 mM, BSA al 0,1%) a razón de 10 jl/pocillo. La dilución del compuesto (concentración: 200 veces) se preparó con DMSO y se añadieron 1,6 j l de cada uno a un tampón de reacción (320 j l) que contenía retinol (50 nM) (Sigma-Aldrich Co.). Se utilizó como control positivo un tampón de reacción (320 j l) que contenía retinol con DMSO añadido, y se utilizó como control negativo un tampón de reacción (320 j l) que no contenía retinol y con DMSO añadido. Se añadió a la placa una solución mixta de retinol y el compuesto a razón de 15 jl/pocillo. La placa se sometió a centrifugación en un mezclador de placa (1000 rpm, 1 min) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió anticuerpo anti-His-conjugado con HRP (QIAGEN) diluido con un tampón de reacción, a razón de 10 jl/pocillo, se centrifugó (1000 rpm, 1 min) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 min. La placa se lavó 3 veces con PBST (100 jl/pocillo), se añadió reactivo de sustrato de máxima sensibilidad SuperSignal ELISA Femto (PIercE, Thermo Scientific Inc.) a razón de 30 jl/pocillo y se midió la luminiscencia mediante un lector de placas (Envision).
Se determinó la actividad de inhibición de la unión del compuesto como: 100 x (valor del control positivo - valor del compuesto de ensayo) / (valor del control positivo - valor del control negativo). Se muestran los resultados en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000043_0001
A partir de los resultados anteriormente mencionados, se clarificó que el compuesto de la presente invención inhibe la unión de RBP4 y retinol y TTR.
Ejemplo experimental 2
La acción de reducción de RBP4 en sangre del compuesto de la presente invención se evaluó utilizando ratones C57BL/6J.
Se aclimataron ratones C57BL/6J de 7 a 10 semanas de edad macho (Japan Charles River) bajo condiciones de ingestión libre de alimento en pienso sólido CE-2 (CLEA Japan, Inc.) durante 4 a 6 días y se agruparon aleatoriamente (4 o 5 en cada grupo). El día del ensayo, se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola y se separó el plasma (valor de 0 h). Después, se administró por vía oral un compuesto de ensayo (Ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8) a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg (solvente: solución de metilcelulosa al 0,5% (10 ml/kg)). A las 8 y 24 h después de la administración del compuesto, se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola y se separó el plasma. Se administró por vía oral una solución de metilcelulosa al 0,5% (10 ml/kg) en el grupo de control.
Se midió la cantidad de RBP4 en el plasma recogido mediante el método de ELISA. Utilizando anticuerpo policlonal de conejo anti-RBP4 de ratón (Hokudo Co., Ltd.), se cuantificó RBP4 mediante el procedimiento siguiente. Una placa de ELISA de 96 pocillos se recubrió con 50 jg/m l de anticuerpo (100 j l) y se incubó a 4°C durante la noche a temperatura ambiente durante 2 h. Tras el bloqueo con BlockAce (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron 100 j l de RBP4 de ratón o muestra y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 2 h, se lavó con PBS-Tween-20 al 0,5%, se añadió anticuerpo anti-RBP4 marcado con HRP (preparado mediante marcaje de anticuerpo policlonal de RBP4 (Hokudo Co., Ltd.) con HRP (DOJINDO LABORATORIES)) (100 j l) y se incubó a temperatura ambiente durante 1 h. Tras el lavado, se añadió TBM (Sigma) a temperatura ambiente durante 20 min para permitir el revelado del color. La reacción se desactivó con ácido sulfúrico 2 N y se midió la absorbancia a 450 nm con un lector de placas. La variación respecto del valor inicial de cada individuo se consideró el valor relativo respecto al grupo de control (valor inicial/valor de control, %) en cada punto temporal. Se muestran los resultados a continuación como medias ± desviaciones estándar (n=4 o 5).
[Tabla 4]
Figure imgf000044_0001
La totalidad de los compuestos anteriormente mencionados mostró un valor inferior, mediante una única administración oral, que el grupo de control 8 h después de la administración. Estos resultados muestran que el compuesto de la presente invención presenta una acción de reducción de RBP4 en sangre.
Ejemplo experimental 3
La acción supresora de la acumulación del metabolito del retinoide, bis-retinoide N-retinilidén-N-retiniletanolamina (A2E) en el globo ocular, del compuesto de la presente invención, se evaluó utilizando el ratón de inactivación ("KO") del casete A4 de unión a ATP (KO ABCA4). A2E es el componente constituyente principal de la lipofuscina en el globo ocular y participa en la aparición y avance de la patología de la degeneración macular asociada a la edad atrófica y la enfermedad de Stargardt. Se confirmó que el ratón KO ABCA4 mostraba una acumulación notable de A2E lipofuscina con el envejecimiento, y se conoce como un modelo animal de degeneración macular asociada a la edad atrófica y de enfermedad de Stargardt.
Se agruparon aleatoriamente ratones KO ABCA4 macho de 8 semanas de edad y se administró por vía oral solución de metilcelulosa al 0,5% en el grupo de control y suspensión de metilcelulosa al 0,5% de un compuesto a una dosis mostrada en la Tabla, posteriormente, se administró por vía oral en el grupo de compuesto de ensayo, cada uno en una ocasión cada día en una cantidad de 10 ml/kg. Cada grupo contenía 6 o 7 ratones. Tras la administración repetida durante 8 o 12 semanas, se aisló el globo ocular bajo anestesia.
En el glo ocular, se midió A2E mediante el método de HPLC. Se sintetizó el estándar de referencia A2E a partir de retinal todo-trans, etanolamina en etanol con adición de ácido acético. En primer lugar, se añadieron 0,3 ml de PBS y perlas de circonio al globo ocular y se preparó un homogenado utilizando el molino mezclador 300 (Qiagen). Se añadió una solución de cloroformo:metanol (2:1) (0,8 ml) y la mezcla se sometió a agitación durante 5 min. Se separó la capa inferior en un tubo diferente y se añadió adicionalmente la solución de cloroformo:metanol (2:1) (0,6 ml) y la mezcla se sometió a agitación durante 5 min. Se agrupó la capa inferior con una separada anteriormente y se secó a solidez mediante soplado de gas nitrógeno. Se añadieron 0,05 ml de solución de acetonitrilo al 85% y la mezcla se sometió a agitación, proporcionando una muestra de medición. Para la HPLC, se utilizó un Alliance e2695 y la matriz de fotodiodos 2998 (PDA) (Waters) y se utilizó Empower 2 como software de análisis. La columna utilizada fuera una Atlantis dC18 (3 jm , 3,9x150 mm) (Waters) y la temperatura de la columna se fijó en 40°C. Como fase móvil, se utilizó una solución mixta de acetonitrilo y agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) a un caudal de 1 ml/min y, como condiciones del gradiente, se elevó la concentración de acetonitrilo de 85% a 100% durante 15 min y después se redujo inmediatamente a 85% y se monitorizó una muestra durante 20 min. Se llevó a cabo la cuantificación a partir de la absorbancia de ultravioleta a 440 nm mediante PDA.
[Tabla 5]
Figure imgf000045_0001
La administración repetida de la totalidad de los compuestos anteriormente indicados suprimió la acumulación del metabolito del retinoide A2E en el globo ocular de los ratones KO ABCA4.
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsula)
Figure imgf000045_0004
Se mezclaron 1), 2), 3) y 4) y se utilizaron para rellenar cápsulas de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de tableta)
Figure imgf000045_0002
La cantidad total de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasaron con agua, se secaron al vacío y se tamizaron. Los polvos tamizados se mezclaron con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla se tableteó con una tableteadora. De esta manera, se obtuvieron 1000 tabletas que contenían 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 en cada tableta.
Ejemplo de formulación 3 (producción de pomada)
Figure imgf000045_0005
1) y 2) se mezclaron intensamente en un mortero, se añadió gradualmente 3) bajo amasado hasta una cantidad total de 100 g. La mezcla obtenida se dividió y se utilizó para llenar un tubo, proporcionando una pomada.
Ejemplo de formulación 4 (producción de gotas oculares)
Figure imgf000045_0003
Los componentes anteriormente mencionados se mezclaron, proporcionando unas gotas oculares.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención presenta una superior acción de reducción de RBP4 y resulta útil como

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto representado por la fórmula (I):
    Figure imgf000049_0001
    en la que:
    el anillo A es un anillo pirazol, un anillo piridina o un anillo pirimidina,
    X es CH2 o O, y
    R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6, o una sal del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo,
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenM)pirimidín-5-M)oxi)acético o una sal del mismo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridín-3-il)oxi)acético o una sal del mismo.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoico o una sal del mismo,
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, que es ácido ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)acético o una sal del mismo.
  7. 7. Medicamento que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo para la utilización en la profilaxis o tratamiento de la degeneración macular y/o la enfermedad de Stargardt,
  9. 9. Utilización del compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular y/o la enfermedad de Stargardt.
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