ES2848977T3 - Métodos de tratamiento de afecciones oculares - Google Patents
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Abstract
El compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del malestar ocular, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad de la superficie ocular, irritación de la superficie ocular, o trastornos de los párpados.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de afecciones oculares
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad del ojo seco (“EOS”) es una afección que afecta a millones de personas en todo el mundo. Aproximadamente 40 millones de personas en América del Norte tienen alguna forma de ojo seco, y muchos millones más lo sufren en todo el mundo. La EOS es el resultado de la alteración de la película lagrimal natural en la superficie del ojo, y puede dar como resultado malestar ocular, alteraciones visuales y una reducción de la calidad de vida relacionada con la visión. Los pacientes con casos graves de EOS están en riesgo de sufrir deficiencias graves de salud ocular, tal como ulceración corneal, y pueden experimentar una deficiencia en la calidad de vida comparable a la de la angina moderada-grave.
El documento EP 1214 062 B1 describe un método para tratar la enfermedad del ojo seco con agonistas nicotínicos del receptor de acetilcolina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se proporciona aquí el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para aumentar la producción de lágrimas, comprendiendo el método la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, el individuo se ha sometido a una cirugía ocular LASIK. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados.
También se proporciona aquí el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del ojo seco, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, el individuo se ha sometido a una cirugía ocular LASIK. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados.
También se proporciona aquí el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del malestar ocular, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad de la superficie ocular, irritación de la superficie ocular, o trastornos de los párpados. En algunas realizaciones, el individuo se ha sometido a una cirugía ocular LASIK. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina en el estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado insensibilizado. En algunos aspectos, la una o más sustancias se seleccionan de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o
factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, la una o más sustancias se seleccionan de inhibidores de calcineurina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, o al menos 500 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al menos una vez al día. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al menos dos veces al día. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante al menos dos días.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra según sea necesario. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra según sea necesario en respuesta a los síntomas. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, el momento o la frecuencia de administración de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se diseña o ajusta para prevenir la desensibilización de los receptores nicotínicos de acetilcolina.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal como líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba atomizadora, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico. En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un tapón lagrimal.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, se activa el nervio trigémino. En una realización adicional, se activa el nervio etmoidal anterior.
En una realización adicional de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, se activa el reflejo nasolagrimal.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo, en la que la formulación farmacéutica es para uso en a) el tratamiento del malestar ocular; o b) un método para aumentar la producción de lágrimas; en la que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados. La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo; en la que la formulación farmacéutica es para uso en el tratamiento del ojo seco. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. En algunos aspectos, la formulación farmacéutica comprende además una o más sustancias seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende una o más sustancias seleccionadas de inhibidores de calcineurina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende alrededor de 1 mg/ml de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende alrededor de 10 mg/ml de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, o al menos 500 microgramos de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre 5 microgramos y 1 gramo de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra al menos una vez al día. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra al menos dos
veces al día. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra durante al menos dos días. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un tapón lagrimal.
La presente invención también proporciona una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del ojo seco o malestar ocular; en la que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
La presente invención también proporciona una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina, para uso simultáneo, separado o secuencial para aumentar la producción de lágrimas. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal mediante terapia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la producción de lágrimas en pacientes que recibieron OC-01 en comparación con la línea de base y el placebo.
La Figura 2 muestra los síntomas de ojo seco informados por el paciente en pacientes que recibieron OC-01 frente a placebo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La etiología de la EOS se comprende cada vez más. La EOS es de naturaleza progresiva, y fundamentalmente es el resultado de una cobertura insuficiente de lágrimas en la superficie del ojo. Esta pobre cobertura de lágrimas previene el intercambio de gases y el transporte de nutrientes saludables para la superficie ocular, promueve la desecación celular, y crea una superficie de refracción pobre para la visión. La cobertura deficiente de la lágrima generalmente es el resultado de: 1) producción insuficiente de lágrimas acuosas de las glándulas lagrimales (por ejemplo, como consecuencia de una deficiencia hormonal posmenopáusica, enfermedad autoinmune, cirugía LASIK), y/o 2) evaporación excesiva de la lágrima acuosa resultante de la disfunción de las glándulas de Meibomio. El bajo volumen lagrimal provoca un entorno hiperosmolar que induce un estado inflamado de la superficie ocular. Esta respuesta inflamatoria induce la apoptosis de las células de la superficie, lo que a su vez impide la distribución adecuada de la película lagrimal en la superficie ocular, de modo que cualquier volumen de lágrima dado se vuelve menos eficaz. Esto inicia un círculo vicioso en el que puede producirse más inflamación que causa más daño celular en la superficie. Además, el circuito de control neural, que controla la activación de la lágrima refleja, se interrumpe debido a que las neuronas sensoriales en la superficie del ojo están dañadas. Como resultado, se segregan menos lágrimas y se desarrolla un segundo círculo vicioso que da como resultado una mayor progresión de la enfermedad (menos lágrimas causan pérdida de células nerviosas, lo que da como resultado menos lágrimas).
Existe un amplio espectro de tratamientos para la EOS; sin embargo, ninguno proporciona una eficacia sustancial para el tratamiento de la afección. Las opciones de tratamiento incluyen: sustitutos de lágrimas artificiales, ungüentos, geles, compresas tibias, modificación ambiental, ciclosporina tópica, suplementos de ácidos grasos omega-3, tapones lagrimales, y gafas con cámara de humedad. Los pacientes con enfermedad grave pueden además ser tratados con cauterización lagrimal, agonistas colinérgicos sistémicos, agentes antiinflamatorios sistémicos, agentes mucolíticos, lágrimas séricas autólogas, lentes de contacto esclerales PROSE, y tarsorrafia. A pesar de estas opciones de tratamiento, la EOS sigue siendo considerada una de las enfermedades oftalmológicas más mal tratadas. Por consiguiente, sería deseable tener un tratamiento más eficaz para el ojo seco.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores colinérgicos que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), y los músculos esqueléticos. Estos receptores son canales iónicos activados por ligandos con sitios de unión para acetilcolina y otras moléculas. Cuando un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une al receptor, estabiliza el estado abierto del canal iónico permitiendo la entrada de cationes tales como iones de potasio, de calcio y de sodio.
Al actuar sobre el sistema nervioso central, los agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico sistémico están ganando atención como candidatos a fármacos para múltiples trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH), y la adicción a la nicotina. Sin embargo, la exposición sistémica de estos agentes del sistema nervioso central se ha asociado con una variedad de efectos secundarios psicoactivos no deseados, que incluyen ansiedad, depresión e irritabilidad.
Mayor producción de lágrimas
La presente invención proporciona el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para aumentar la producción de lágrimas, comprendiendo el método la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado.
En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de la proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan inhibidores de calcineurina en dicho método. En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina en el estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de la proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan inhibidores de calcineurina en dicho método. En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un inhibidor de calcineurina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es ciclosporina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es pimecrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es tacrolimus.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, al menos 500 microgramos, al menos 750 microgramos, o al menos 1000 microgramos de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, se administra en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 25 microgramos y 1000 microgramos, entre 50 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, entre 150 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de la vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día, al menos una vez al día, dos veces al día, al menos dos veces al día, tres veces al día, o al menos tres veces al día. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante un día, durante al menos dos días, durante al menos tres días, durante al menos cuatro días, durante al menos cinco días, durante al menos siete días, durante al menos diez días, durante al menos catorce días, durante al menos veintiún días, o durante al menos treinta días.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal como líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo. En otra realización de
cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, se activa el nervio trigémino. En una realización adicional para aumentar la producción de lágrimas, se activa el nervio etmoidal anterior. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para aumentar la producción de lágrimas, se activa el reflejo nasolagrimal.
Tratamiento del ojo seco
La presente invención también proporciona el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del ojo seco, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina, y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan uno o más inhibidores de calcineurina en dicho método. En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina en el estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan uno o más inhibidores de calcineurina en dicho método. En algunos aspectos, el método comprende además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de un inhibidor de calcineurina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es ciclosporina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es pimecrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es tacrolimus.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, al menos 500 microgramos, al menos 750 microgramos, o al menos 1000 microgramos de la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, se administra en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 25 microgramos y 1000 microgramos, entre 50 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, entre 150 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de la vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día, al menos una vez al día, dos veces al día, al menos dos veces al día, tres veces al día, o al menos tres veces al día. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante un día, durante al menos dos días, durante al menos tres días, durante al menos cuatro días, durante al menos cinco días, durante al menos siete días, durante al menos diez días, durante al menos catorce días, durante al menos veintiún días, o durante al menos treinta días.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, se activa el nervio trigémino. En una realización adicional para tratar el ojo seco, se activa el nervio etmoidal anterior. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para tratar el ojo seco, se activa el reflejo nasolagrimal.
Malestar ocular mejorado
La presente invención también proporciona el compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del malestar ocular, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad de la superficie ocular, irritación de la superficie ocular, o trastornos de los párpados. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina, y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. En algunas realizaciones, el agonista vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. En algunos aspectos, la una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado se seleccionan de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se seleccionan uno o más inhibidores de calcineurina. En algunas realizaciones, la una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina en el estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, se seleccionan de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se seleccionan uno o más inhibidores de calcineurina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es ciclosporina. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es pimecrolimus. En algunas realizaciones, el inhibidor de calcineurina es tacrolimus.
En otra realización, los síntomas de la enfermedad del ojo seco se seleccionan entre picor, sequedad, fotofobia, visión borrosa, dolor, sensación pegajosa, ardor, escozor, y sensación de cuerpo extraño.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con la blefaritis. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con la disfunción de la glándula de Meibomio. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con conjuntivitis alérgica. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con la toxicidad de la superficie ocular. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con la irritación de la superficie ocular. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con problemas de drenaje lagrimal. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, el malestar ocular está asociado con trastornos de los párpados.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, al menos 500 microgramos, al menos 750 microgramos, o al menos 1000 microgramos de la vareniclina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, se administra en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 25 microgramos y 1000 microgramos, entre 50 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, entre 150 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de la vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día, al menos una vez al día, dos veces al día, al menos dos veces al día, tres veces al día, o al menos tres veces al día. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra durante un día, durante al menos dos días, durante al menos tres días, durante al menos cuatro días, durante al menos cinco días, durante al menos siete días, durante al menos diez días, durante al menos catorce días, durante al menos veintiún días, o durante al menos treinta días.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, botella nebulizadora, bomba atomizadora, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, se activa el nervio trigémino. En una realización adicional para mejorar el malestar ocular, se activa el nervio etmoidal anterior. En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar el malestar ocular, se activa el reflejo nasolagrimal.
Salud de la superficie ocular mejorada
También se proporciona aquí (no según la presente invención) un método para mejorar la salud de la superficie ocular en un sujeto. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente a al menos uno de los subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de
proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína dependiente de AMPc cinasa (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, se usan inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina, en el que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. El método puede comprender además la administración local de ciclosporina. El método puede comprender además la administración local de pimecrolimus. El método puede comprender además la administración local de tacrolimus.
En los métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina.
En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 5 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 10 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran al menos en la cavidad nasal 25 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 250 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 500 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En v para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administra en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 10 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 25 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 50 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de estos métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra una vez al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos una vez al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra dos veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos dos veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra tres veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos tres veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante un día. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la
superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos dos días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos tres días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cuatro días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cinco días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos siete días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos diez días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos catorce días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos veintiún días. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos treinta días.
En los métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina puede administrarse en fosas nasales alternas.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para mejorar la salud de la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, varilla medicada, pipeta, o chorro de líquido.
En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se activa el nervio trigémino. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se activa el nervio etmoidal anterior. En algunos de tales métodos para mejorar la salud de la superficie ocular, se activa el reflejo nasolagrimal.
Protección de la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes
También se proporciona aquí (no de acuerdo con la presente invención) método para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes en un sujeto. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor
nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina, en el que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. El método puede comprender además la administración local de ciclosporina. El método puede comprender además la administración local de pimecrolimus. El método puede comprender además la administración local de tacrolimus.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 1 microgramo del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 5 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 10 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 25 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 250 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 500 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal al menos 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 10 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 25 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 50 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra una vez al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos una vez al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra dos veces al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos dos veces al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra tres veces al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos tres veces al día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante un día. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos dos días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos tres días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cuatro días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cinco días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos siete días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos diez días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos catorce días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos veintiún días. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos treinta días.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en fosas nasales alternas.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, varilla medicada, pipeta, o chorro de líquido.
En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se activa el nervio trigémino. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se activa el nervio etmoidal anterior. En algunos de tales métodos para proteger la superficie ocular durante condiciones medioambientalmente desafiantes, se activa el reflejo nasolagrimal.
Aumento del contenido de mucina en la superficie ocular
También se proporciona aquí (no de acuerdo con la presente invención) un método para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular en un sujeto. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en
la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina, en el que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. El método puede comprender además la administración local de ciclosporina. El método puede comprender además la administración local de pimecrolimus. El método puede comprender además la administración local de tacrolimus.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 5 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 10 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 25 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 250 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 500 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal al menos 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 10 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie
ocular, se administran en la cavidad nasal entre 25 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 50 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra una vez al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos una vez al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra dos veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos dos veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra tres veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos tres veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante un día. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos dos días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos tres días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cuatro días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cinco días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos siete días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos diez días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos catorce días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos veintiún días. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos treinta días.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en fosas nasales alternas.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, varilla medicada, pipeta, o chorro de líquido.
En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se activa el nervio trigémino. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se activa el nervio etmoidal anterior. En algunos de tales métodos para aumentar el contenido de mucina en la superficie ocular, se activa el reflejo nasolagrimal.
Aumento de la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales
También se proporciona aquí (no de acuerdo con la presente invención) un método para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales en un sujeto. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor
nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. La proteína lagrimal puede ser factor de crecimiento epitelial, lactoferrina, lacritina, prolactina, adrenocorticotrópico, leucina encefalina, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2, u otras proteínas del proteoma lagrimal. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina, en el que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. El método puede comprender además la administración local de ciclosporina. El método puede comprender además la administración local de pimecrolimus. El método puede comprender además la administración local de tacrolimus.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 5 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 10 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 25 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 250 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 500 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal al menos 1000
microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 10 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 25 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 50 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra una vez al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos una vez al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra dos veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos dos veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra tres veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos tres veces al día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante un día. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos dos días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos tres días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cuatro días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cinco días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos siete días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos diez días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos catorce días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos veintiún días. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos treinta días.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en fosas nasales alternas.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, varilla medicada, pipeta, o chorro de líquido.
En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se activa el nervio trigémino. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se activa el nervio etmoidal anterior. En algunos de tales métodos para aumentar la cantidad o concentración de una o más proteínas lagrimales, se activa el reflejo nasolagrimal.
Mejora de la eliminación de lágrimas
También se proporciona aquí (no de acuerdo con la presente invención) un método para mejorar la eliminación de lágrimas en un sujeto. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante y se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. El método puede comprender la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en el que el agonista se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina y en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que previenen o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de una o más sustancias que impiden la entrada o reducen la entrada del receptor nicotínico de acetilcolina al estado desensibilizado, o facilitan la recuperación del receptor nicotínico de acetilcolina desde el estado desensibilizado, seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. En algunas realizaciones, en dicho método se usan uno o más inhibidores de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. El método puede comprender además la administración local de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina. El método puede comprender además la administración local de un inhibidor de calcineurina, en el que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus. El método puede comprender además la administración local de ciclosporina. El método puede comprender además la administración local de pimecrolimus. El método puede comprender además la administración local de tacrolimus.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administra en la cavidad nasal al menos 1 microgramo del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 5 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 10 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales
métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 25 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 250 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 500 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal al menos 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 1 microgramo y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 100 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 5 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 10 microgramos y 50 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 25 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 50 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 100 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 750 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se administran en la cavidad nasal entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra una vez al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos una vez al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra dos veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos dos veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra tres veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra al menos tres veces al día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante un día. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos dos días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos tres días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cuatro días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos cinco días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos siete días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos diez días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos catorce días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos veintiún días. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra durante al menos treinta días.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en fosas nasales alternas.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se activa el nervio trigémino. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se activa el nervio etmoidal anterior. En algunos de tales métodos para mejorar la eliminación de lágrimas, se activa el reflejo nasolagrimal.
Cierta terminología
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, que incluye la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan a continuación. Debe tenerse en cuenta que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de “o” o “y” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso de la expresión “que incluye”, así como otras formas, tales como “incluir”, “incluye”, e “incluido”, no es limitante. Los títulos de las secciones que se usan aquí son solo para fines organizativos, y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.
El término “coadministración”, como se usa aquí, pretende abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretende incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferente tiempo.
Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usan aquí, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la formulación farmacéutica que comprende un agonista del receptor de nicotínico acetilcolina, como se describe aquí necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. En cualquier caso individual, una cantidad “eficaz” apropiada puede determinarse usando técnicas, tal como un estudio de aumento de escala de la dosis.
Los términos “individuo”, “sujeto” y “paciente” abarcan mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas. En una realización, el mamífero es un ser humano.
Un “tejido” comprende dos o más células. Las dos o más células pueden tener una función y/o función similar. El tejido puede ser tejido conjuntivo, tejido epitelial, tejido muscular, o tejido nervioso. Alternativamente, el tejido es un hueso, tendón (ambos denominados injertos musculoesqueléticos), córnea, piel, válvula cardíaca, o vena.
Un “órgano” comprende dos o más tejidos. Los dos o más tejidos pueden realizar una función o grupo de funciones específico. En algunos casos, el órgano es un pulmón, boca, nariz, glándula paratiroidea, glándula pineal, glándula pituitaria, cuerpo carótido, glándula salival, piel, vesícula biliar, páncreas, intestino delgado, estómago, bazo, médula espinal, timo, glándula tiroidea, tráquea, útero, o apéndice vermiforme. Alternativamente, el órgano es una glándula suprarrenal, apéndice, cerebro, vejiga, riñón, intestino, intestino grueso, intestino delgado, hígado, corazón, o músculo.
La expresión “agonista del receptor nicotínico de acetilcolina” abarca un agonista completo o un agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina.
Los términos “tratar”, “tratando” o “tratamiento”, como se usan aquí, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, prevenir la progresión de la afección, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección. En una realización, el tratamiento es un tratamiento profiláctico. En otra realización, el tratamiento se refiere a un tratamiento terapéutico.
La expresión “no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante”, como se usa aquí, se refiere a una cantidad insuficiente de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina como se describe aquí que pasa a través de la barrera hematoencefálica para producir una respuesta farmacológica.
La expresión “efectos secundarios psicoactivos no deseados”, como se usa aquí, se refiere a efectos no deseados en el cerebro, que incluyen ansiedad, depresión, alucinaciones, euforia, adicción, trastornos/alteraciones del sueño, insomnio, sueños anormales, y pesadillas.
La expresión “efectos secundarios sistémicos no deseados”, como se usa aquí, se refiere a efectos no deseados en el cuerpo, que incluyen dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, dispepsia, y sequedad de boca.
La expresión “agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización”, como se usa aquí, se refiere a una formulación que no da como resultado tolerancia, dependencia, abstinencia, o pérdida de sensibilidad al efecto del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina.
La expresión “afecciones medioambientalmente desafiantes”, como se usa aquí, se refiere a afecciones externas que incluyen afecciones naturales y artificiales. Las afecciones medioambientalmente desafiantes de origen natural incluyen la exposición al humo, el viento, y los climas secos. Las afecciones medioambientalmente desafiantes creadas por el hombre incluyen la exposición a la contaminación de automóviles, fábricas y aviones, así como hogares/oficinas con baja humedad, alto flujo de aire, o mala calidad del aire. En algunas realizaciones, las “afecciones medioambientalmente desafiantes” se refieren a entornos de desafío controlados comúnmente usados para ensayos clínicos de ojo seco.
La expresión “malestar ocular” incluye los síntomas de la enfermedad del ojo seco, tales como picazón, sequedad, fotofobia, visión borrosa, dolor, sensación pegajosa, ardor, escozor, y sensación de cuerpo extraño. En algunas realizaciones, el malestar ocular está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados.
La expresión “fármaco blando”, como se usa aquí, se refiere a una sustancia farmacéutica que se metaboliza rápidamente a una forma inactiva inmediatamente después de lograr el efecto terapéutico.
Agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina
Los métodos descritos aquí comprenden la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite. Según la presente invención, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina pueden ser agonistas completos o agonistas parciales. En los métodos descritos aquí que no están de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se puede seleccionar de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, y 5-I-A85380. En algunos de estos métodos, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de un compuesto descrito en los documentos WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, o WO 2010/028033.
En algunos de los métodos descritos aquí que no están de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es un fármaco blando.
En algunos de los métodos descritos aquí que no están de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Vía de administración intranasal
Los métodos descritos aquí comprenden la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite. En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí comprenden la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en los que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí comprenden la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en la cavidad nasal de un individuo que lo necesite, en los que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
Formulaciones farmacéuticas, métodos de dosificación, y regímenes de tratamiento
También se proporcionan aquí formulaciones farmacéuticas de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina para la administración local en la cavidad nasal de un individuo.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo; en la que la formulación farmacéutica se utiliza en a) el tratamiento de malestar ocular; o b) un método para aumentar la producción de lágrimas; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo; en la que la formulación farmacéutica se utiliza en el tratamiento del ojo seco.
En algunas realizaciones de las formulaciones farmacéuticas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos y/o sistémicos no deseados.
En algunas realizaciones de las formulaciones farmacéuticas, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además uno o más inhibidores de calcineurina. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml o 2 mg/ml de vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 5 microgramos y 600 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre 5 microgramos y 100 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis.
En algunas realizaciones, la formulación se administra al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos una vez a la semana.
En algunas realizaciones, la formulación se administra como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
En algunas realizaciones, la formulación se administra en fosas nasales alternas de un individuo mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido. En algunas realizaciones, la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, que comprende además una o más sustancias seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA, e inhibidores de la calcineurina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, que comprende además proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o que modulan positivamente PKC. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, que comprende además proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, que comprende además un inhibidor de calcineurina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, que comprende además un inhibidor de calcineurina, en la que el inhibidor de calcineurina se selecciona de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, y 5-I-A85380.
En algunos ejemplos que no están de acuerdo con la presente invención, el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de un compuesto descrito en los documentos w O 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, o WO 2010/028033.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente a al menos uno de los subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2 y alfa7. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible
sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es un fármaco blando.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina tiene una estructura seleccionada de:
; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe aquí además una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una
cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, que comprende además una o más sustancias seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA, e inhibidores de calcineurina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, que comprende además proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, que comprende además proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, que comprende además un inhibidor de calcineurina. El inhibidor de calcineurina se puede seleccionar de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, y 5-1-A85380.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de un compuesto descrito en los documentos WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, o WO 2010/028033.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es un fármaco blando.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina tiene una estructura seleccionada de:
; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina.
Se describe aquí además una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, que comprende además una o más sustancias seleccionadas de proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC, proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA, e inhibidores de la calcineurina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, que comprende además proteína cinasa C (PKC) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKC. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, que comprende además proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o factores que regulan positivamente o modulan positivamente la PKA. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, que comprende además un inhibidor de calcineurina. El inhibidor de calcineurina se puede seleccionar de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en
una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, y 5-I-A85380.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se selecciona de un compuesto descrito en los documentos WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, o WO 2010/028033.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina es fármaco blando.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina tiene una estructura seleccionada de:
; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente a al menos uno de los subtipos del receptor nicotínico periférico de acetilcolina seleccionados de alfa3beta4, alfa4beta2, y alfa7. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa3beta4 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa4beta2 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina. También se describe aquí una formulación farmacéutica para administración local en la cavidad nasal de un individuo, que comprende un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina formulado para prevenir la desensibilización y en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios sistémicos no deseados, en la que el agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se une selectivamente al subtipo alfa7 del receptor nicotínico periférico de acetilcolina.
En cualquiera de las realizaciones de formulación farmacéutica mencionadas anteriormente, la formulación farmacéutica puede comprender 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 12 mg/ml, 15 mg/ml o 20 mg/ml del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina (vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención).
En otras realizaciones, la formulación farmacéutica comprende al menos 1 microgramo, al menos 5 microgramos, al menos 10 microgramos, al menos 25 microgramos, al menos 50 microgramos, al menos 100 microgramos, al menos 250 microgramos, al menos 500 microgramos, al menos 750 microgramos, o al menos 1000 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina (vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención) por dosis. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre 1 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 25 microgramos y 1000 microgramos, 50 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 1000 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, entre 150 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina (vareniclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención) por dosis.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra una vez al día, al menos una vez al día, dos veces al día, al menos dos veces al día, tres veces al día, o al menos tres veces al día. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica se administra durante un día, durante al menos dos días, durante al menos tres días, durante al menos cuatro días, durante al menos cinco días, durante al menos siete días, durante al menos diez días, durante al menos catorce días, durante al menos veintiún días, o durante al menos treinta días.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se formulan para administración local en fosas nasales alternas.
En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las formulaciones farmacéuticas se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso, y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen un ensayo clínico de aumento de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se administran a un paciente susceptible o de otro modo en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una “cantidad o dosis profilácticamente eficaz”. En este uso, las cantidades precisas también dependen de factores tales como el estado de salud y el peso del paciente. Cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, estado de salud del paciente, y respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante.
En ciertas realizaciones en las que la afección del paciente no mejora, a discreción del médico la administración de las formulaciones farmacéuticas se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente, a fin de mejorar o controlar de otra manera o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
En ciertas realizaciones en las que el estado de un paciente mejora, la dosis de la formulación farmacéutica que se administra puede reducirse o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, unas “vacaciones farmacéuticas”). En realizaciones específicas, la duración de las vacaciones farmacéuticas es entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, o más de 28 días. La reducción de la dosis durante las vacaciones farmacéuticas, solo a modo de ejemplo, es 10%-100%, incluyendo a modo de ejemplo solo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%.
En ciertas realizaciones, la dosis de la formulación farmacéutica que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un “descanso farmacéutico”). En realizaciones específicas, la duración del descanso farmacéutico es entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, o más de 28 días. La reducción de la dosis durante el descanso farmacéutico es, solo a modo de ejemplo, 10%-100%, incluyendo a modo de ejemplo solo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%. Después de un período de tiempo adecuado, se restablece opcionalmente el programa de dosificación normal.
En algunas realizaciones, una vez que se ha producido la mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recidiva de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como la formulación farmacéutica particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto u hospedante que necesita tratamiento, pero, no obstante, puede determinarse según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agonista específico del receptor nicotínico de acetilcolina que se esté administrando, la afección que se esté tratando, y el sujeto que se esté tratando.
Como se usa aquí, una formulación farmacéutica se refiere a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina como se describe aquí con otros componentes químicos (es decir, ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables), tales como vehículos, excipientes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de suspensión, agentes disgregantes, agentes dispersantes, tensioactivos, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humectantes, plastificantes, estabilizadores, potenciadores de la penetración, agentes hidratantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, conservantes, o una o más combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, agentes conservantes, estabilizantes, hidratantes, o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato, en la que el pH del amortiguador de fosfato es aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato-citrato. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato-citrato, en la que el pH del amortiguador de fosfato-citrato es aproximadamente 6,0. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato-citrato. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se refieren a una mezcla de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina y un amortiguador de fosfato-citrato, en la que el pH del amortiguador de fosfato-citrato es aproximadamente 5,0.
La formulación farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Al poner en práctica los métodos proporcionados aquí, las cantidades terapéuticamente eficaces de agonista del receptor nicotínico de acetilcolina descrito aquí se administran en una formulación farmacéutica a un mamífero que padece una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, y otros factores. El agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se puede usar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se administran a la cavidad nasal de un sujeto. Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí incluyen líquidos, suspensiones, aerosoles, geles, ungüentos, polvos secos, cremas, pastas, lociones, o bálsamos.
Las formulaciones farmacéuticas que incluyen un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina como se describe aquí se fabrican de una manera convencional.
Las composiciones farmacéuticas incluirán un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina como se describe aquí como ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y formulaciones farmacéuticas descritos aquí incluyen el uso de W-óxidos (en su caso), formas cristalinas, fases amorfas, así como metabolitos activos de estos agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas realizaciones, los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina descritos aquí pueden existir en forma no solvatada, o en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua o etanol. Las formas solvatadas de los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina presentados aquí también se consideran descritas aquí. En algunas realizaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina aquí presentados.
En algunas realizaciones, los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina existen como enantiómeros, diastereómeros, u otras formas esteroisoméricas. Los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina descritos aquí incluyen todas las formas enantioméricas, diastereoméricas, y epiméricas, así como mezclas de las mismas.
En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas aquí incluyen uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfeno y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, y cloruro de cetilpiridinio.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí se benefician de antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol, y otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen: (a) alrededor de 0,5% a alrededor de 2% p/v de glicerol, (b) alrededor de 0,1% a alrededor de 1% p/v de metionina, (c) alrededor de 0,1% a alrededor de 2% p/v de monotioglicerol, (d) alrededor de 1 mM a alrededor de 10 mM de EDt A, (e) alrededor de 0,01% a alrededor de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a alrededor de 0,02% p/v de polisorbato 80, (g) 0,001% a alrededor de 0,05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y cinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí, que incluyen un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina, se formulan en cualquier forma de dosificación adecuada, incluyendo líquidos, suspensiones, aerosoles, geles, ungüentos, polvos secos, cremas, pastas, lociones, o bálsamos. Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí, que incluyen un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina, se formulan en cualquier forma de dosificación adecuada, se administran en la cavidad nasal mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
Terapia de combinación
En ciertos casos, es apropiado administrar un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en combinación con otro agente terapéutico.
En una realización, las composiciones y métodos descritos aquí también se usan junto con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se está tratando. En general, las composiciones descritas aquí y, en las realizaciones en las que se emplea la terapia de combinación, otros agentes no tienen que administrarse en la misma formulación o composición farmacéutica, y se administran, debido a diferentes características físicas y químicas, por diferentes vías. En una realización, la administración inicial se realiza según protocolos establecidos, y después, en base a los efectos observados, se modifican adicionalmente la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
En diversas realizaciones, un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea, o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se está tratando. En ciertas realizaciones, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del paciente.
Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se puede administrar de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea, o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente con otro reactivo terapéuti
receptor nicotínico de acetilcolina puede administrarse de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea, o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente con el colirio Restasis®. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se puede administrar de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea, o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente con lágrimas artificiales. Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se puede administrar de
forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea, o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente con esteroides oculares.
Para las terapias de combinación descritas aquí, las dosis de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, etc.
Los compuestos individuales de tales combinaciones se administran secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Las combinaciones a las que se hace referencia aquí se presentan convenientemente para uso en forma de composiciones farmacéuticas junto con un diluyente o diluyentes o vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La administración de una combinación de agentes, como se usa aquí, incluye la administración de los agentes descritos en una composición única o en una terapia de combinación en la que uno o más agentes se administran por separado de al menos otro agente.
En algunas realizaciones, un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico. En algunas realizaciones, un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se administra en combinación con el uso de tapones lagrimales.
La presente invención proporciona así una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del ojo seco o malestar ocular; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados.
La presente invención también proporciona así una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina, para uso simultáneo, separado o secuencial para aumentar la producción de lágrimas.
En algunas realizaciones de las preparaciones combinadas anteriores, el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos específicos deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no limitativos de ninguna manera del resto de la descripción.
Ejemplo 1a: Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la administración nasal del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina vareniclina para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco (EOS)
Fin: Este estudio evaluó el uso de una pulverización nasal de vareniclina al 0,1% (OC-01) para el tratamiento de la EOS moderada a grave en pacientes adultos. Este estudio investigó la seguridad y eficacia del uso de OC-01 para inducir la producción de lágrimas acuosas y reducir los síntomas de la EOS.
Pacientes: Se inscribió un total de 30 participantes con ojo seco moderado a grave, que cumplan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios:
Inclusión:
• Hombres y mujeres >18 años
• Dispuestos a firmar la autorización escrita y considerados capaces de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
• En la visita de selección 1, prueba de lágrimas de Schirmer (con anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos en al menos un ojo;
• En la visita de selección 1, prueba de Schirmer (con anestesia tópica y estimulación nasal con hisopo de algodón) de al menos 7 mm más alto que el valor no estimulado en al menos un ojo;
• Puntuación de referencia del Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular de al menos 23 con no más de 3 respuestas de “no aplicable” en la primera visita de selección
• Anatomía normal de párpados/pestañas, función de parpadeo y cierre
Exclusión:
• Epistaxis crónica o recurrente
• Uso de tabaco o productos de nicotina (cigarrillos, puros, cigarrillos electrónicos) en el último año
• Trastornos de la coagulación que pueden conducir a un aumento del sangrado, tales como hemofilia y trombocitopenia.
• Neoplasia de glándula lagrimal, nasal o sinusal o traumatismo significativo; cirugía previa de la glándula lagrimal, nasal o de los senos nasales o ablación que conduzca a la desnervación de la glándula o de los conductos nasales, como lo demuestra la falta de respuesta con la estimulación nasal con hisopo de algodón.
• Obstrucción grave de las vías respiratorias nasales (por ejemplo, desviación septal grave o hipertrofia del cornete inferior)
• Cirugía ocular (tal como cirugía refractiva o de cataratas) en cualquier ojo dentro de los 3 meses posteriores a la primera visita de detección;
• Una afección o enfermedad sistémica no estabilizada o considerada por el investigador como incompatible con la participación en el estudio (por ejemplo, infección sistémica actual, enfermedad autoinmune no controlada, enfermedad por inmunodeficiencia no controlada, historial de infarto de miocardio, hipertensión no controlada) o con las evaluaciones frecuentes requeridas por el estudio
• El historial o la presencia de cualquier trastorno o afección ocular en cualquiera de los ojos que probablemente interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o la seguridad del paciente, tal como una cicatrización corneal o conjuntival significativa, pterigión o pinguécula nodular; infección o inflamación ocular actual no asociada con el ojo seco; distrofia corneal de la membrana basal anterior (epitelial) clínicamente significativa, u otra distrofia o degeneración corneal clínicamente significativa; blefaritis clínicamente significativa; infección herpética ocular.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los agentes o materiales del procedimiento en el fármaco del estudio que entran en contacto con la mucosa nasal.
• Alergia sistémica grave activa o no controlada, alergias estacionales crónicas, rinitis o sinusitis que requieran tratamiento (es decir, antihistamínicos, descongestionantes, esteroides orales o en aerosol) en el momento de la selección inicial
• Estar tomando actualmente cualquier medicamento que se sepa que causa sequedad ocular (por ejemplo, ciclosporina, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, agentes betabloqueantes, diuréticos, fenotiazinas, esteroides) que no se haya usado en un régimen de dosificación estable durante 30 días antes de la primera visita de selección
• Tapones lagrimales solubles (los participantes con tapones de silicona u oclusión permanente de los conductos puntuales son elegibles)
• Uso activo de lentes de contacto a menos que se suspendan al menos 7 días antes de la primera visita de selección y durante la duración del estudio
• Participación en cualquier ensayo clínico con un nuevo principio activo o un nuevo dispositivo durante los últimos 3 meses.
• Mujeres embarazadas, que estén planeando un embarazo o amamantando al momento de ingresar al estudio. Se administrará una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil.
• Alergias o reacciones adversas conocidas a la vareniclina
• Cualquier afección cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica, o sistémica, inestable o incontrolada que, en opinión del investigador, requiera que el paciente busque tratamiento médico de emergencia durante el transcurso de este estudio. Esto incluye arritmias cardíacas, hipertensión, coagulopatías, insuficiencia renal, y diabetes mellitus.
Excepciones de inclusión/exclusión:
El investigador tiene derecho a excluir la participación de cualquier paciente en el estudio si lo considera en el mejor interés del paciente.
Las excepciones menores a los criterios de inclusión/exclusión deben enviarse al patrocinador y aprobarse de manera prospectiva con el asesoramiento del monitor médico cuando sea necesario. Las principales excepciones que afecten la seguridad/los derechos del paciente o la validez de los datos deben ser informadas de inmediato al IRB/EC por parte del investigador.
Resultado primario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-01 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una dosis única de OC-01
Resultado secundario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-01 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una sola dosis de vehículo
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de OC-01
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de OC-01
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de vehículo
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de vehículo
Juntas, estas comparaciones proporcionarán información valiosa sobre la seguridad y eficacia de OC-01 para aumentar la producción de lágrimas en pacientes con enfermedad del ojo seco.
El criterio de valoración de seguridad principal de este estudio es la incidencia y la relación de los eventos adversos (EA). Se proporcionarán estadísticas descriptivas de los eventos adversos, así como narrativas de cualquier EA grave, inesperado o relacionado con el fármaco. Durante el estudio, la integridad de los conductos nasales se monitorizará por un médico debidamente cualificado para la seguridad del paciente.
Diseño del estudio: Este estudio es un estudio cruzado prospectivo de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de la pulverización nasal de vareniclina al 0,1% OC-01 en participantes con ojo seco moderado a grave. Se inscribirán hasta 30 participantes, y se les dará seguimiento durante siete días.
En la primera visita de selección, todos los participantes elegibles dejarán de aplicarse sus lágrimas artificiales o gotas de lubricante actuales durante la duración del estudio, y se les proporcionará de lágrimas artificiales sin conservantes monodosis para que las apliquen si sus síntomas de ojo seco se vuelven intolerables. Los viales de dosis unitaria vacíos se recogerán en cada visita del estudio y se contarán. Se indicará a los pacientes que no utilicen lágrimas artificiales en los 30 minutos posteriores a la administración nasal del fármaco o en las 2 horas posteriores a la visita del estudio.
En la segunda visita de selección/Día 0 del Estudio, todos los participantes elegibles serán evaluados para determinar su respuesta en dos formulaciones nasales: OC-01 y un control de vehículo. La producción de lágrimas se evaluará inmediatamente antes y después de la administración de cada dosis intranasal mediante la Prueba de Jones Schirmer en ambos ojos. El orden en que cada paciente recibe OC-01 y la formulación del vehículo se asignará al azar, y tanto el paciente como el examinador no conocerán la identidad de la formulación nasal. Al menos 90 minutos después de la evaluación de la producción de lágrimas, se evaluará el cambio en los síntomas en respuesta a la administración de cada una de las dos formulaciones nasales. La evaluación de síntomas se realizará usando un modelo de exposición medioambiental bien establecido, el ClimaTears Goggle System fabricado por Biocentric Developments, LLC.
Después de la prueba el Día 0, todos los pacientes recibirán un frasco de OC-01 para llevar a casa y autoadministrarse una vez al día desde el Día 1 y el Día 6. El Día 7, los pacientes regresarán a la clínica, en la que nuevamente se evaluarán para detectar la producción de lágrimas y síntomas con la administración de cada formulación nasal.
Evaluaciones de lágrimas
Las siguientes evaluaciones de la superficie ocular y la película lagrimal se realizarán en el orden que se muestra:
Tinción de la superficie ocular - Tinción corneal con fluoresceína
La tinción de la superficie ocular con fluoresceína y verde de lisamina se evaluará y registrará en la representación esquemática de 5 regiones corneales y 6 conjuntivales por ojo en el formulario de informe de caso usando el sistema de clasificación del National Eye Institute. En el formulario de informe de caso (CRF) se incluye una escala de calificación pictórica y descriptiva (grados 0 a 3).
1. La tinción corneal debe evaluarse con tiras de fluoresceína sódica de 1,0 mg.
2. Después de humedecer el extremo de la tira con una sola gota de disolución salina amortiguada, se agita el exceso en un cubo de basura con un movimiento brusco.
3. Después se tira del párpado inferior hacia abajo, y el extremo plano de la punta debe aplicarse suavemente a la conjuntiva tarsal inferior con la intención de instilar un volumen muy pequeño de tinte y no inducir un lagrimeo reflejo.
4. Se le indicará al paciente que parpadee de forma natural varias veces sin cerrar el párpado a la fuerza, para distribuir la fluoresceína.
5. Después de permitir que la fluoresceína permanezca en el ojo durante al menos un minuto, las 5 regiones corneales se clasificarán usando un filtro de barrera amarillo (Wratten #12) junto con el filtro de cobalto (azul) para maximizar la visión de la fluorescencia. El párpado superior se levanta ligeramente para clasificar toda la superficie corneal. Para mejorar el contraste, coloque el filtro de barrera amarillo en el camino de la luz que regresa (no en el camino de la luz incidente).
Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TFBUT)
TFBUT se evaluará mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura según las siguientes etapas:
1. La lámpara de hendidura se ajustará a un aumento de aproximadamente 10X.
2. Con la fluoresceína adecuada en su lugar (preferiblemente usando tiras DET), se le pedirá al sujeto que mire al frente sin parpadear hasta que se le indique lo contrario. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente.
3. Se utilizará un cronómetro para registrar el tiempo entre el último parpadeo completo y la primera aparición de una micela en crecimiento que indica la ruptura de la película lagrimal.
Nota: Si el paciente parpadea prematuramente antes de que se desarrolle la ruptura de las miras, el examinador debe seguir intentando obtener una lectura.
4. Una vez que se observe TFBUT, indique al paciente que parpadee libremente. Esta prueba debe repetirse entonces una segunda vez en el mismo ojo.
5. Si la diferencia entre la primera y la segunda lectura difiere en más de dos segundos, se debe realizar y registrar una tercera medida.
6. Después, este procedimiento se realizará en el otro ojo.
7. Se recomienda realizar TFBUT en una habitación con una temperatura de aproximadamente 18 C con una humedad de aproximadamente 50%.
Tinción de la superficie ocular - Tinción conjuntival con verde de lisamina
La evaluación de la tinción de la superficie ocular se completará con tinción conjuntival con verde de lisamina.
1. La tira oftálmica verde de lisamina debe humedecerse con disolución salina amortiguada y aplicarse a la conjuntiva tarsal inferior. Se debe tener cuidado de instilar el tinte adecuado.
2. Después de permitir que el verde de lisamina permanezca en el ojo durante un minuto, se clasificarán las seis regiones conjuntivales nasal y temporal.
3. Para calificar la zona temporal, se debe indicar al sujeto que mire hacia su nariz; para calificar la zona nasal, se debe indicar al sujeto que mire hacia el hueso temporal.
4. Este procedimiento debe completarse en el otro ojo.
Prueba de Schirmer
En la visita de selección n° 1, se realizará una prueba basal de Jones Schirmer seguida de una prueba de Schirmer con estimulación nasal con hisopo de algodón. La prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del paciente.
2. Se le indicará al paciente que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con un aplicador con punta de algodón.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al paciente que mire hacia adelante y parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente. 6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF. Nota: Si la puntuación de Schirmer alcanza el máximo antes del punto final de 5 minutos, se puede retirar la tira y registrar el tiempo que tardó en alcanzar el máximo. Sin embargo, la tira del ojo contralateral no debe retirarse hasta que también haya alcanzado la puntuación máxima antes del punto final de 5 minutos.
7. A medida que se realizan múltiples pruebas de Schirmer, se deben añadir nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer usando estimulación nasal con hisopo de algodón
1. En la visita de selección n° 1, la prueba de Schirmer debe realizarse usando estimulación nasal con hisopo de algodón. Con las nuevas tiras en su lugar, el examinador debe insertar hisopos de algodón en ambas fosas nasales del participante simultáneamente y sondear suavemente ambos cornetes nasales medios durante aproximadamente 30 segundos. Después de esto, el examinador simplemente puede mantener los hisopos en el lugar, aplicando una presión suave, y repetir el sondaje de forma intermitente según sea necesario.
2. Alternativamente, se le puede indicar al participante que sostenga los hisopos de algodón y palpe suavemente ambos cornetes nasales simultáneamente, descansando intermitentemente antes de volver a sondear. El examinador debe entrenar continuamente al participante sobre cómo realizar esta prueba correctamente.
3. Las tiras de Schirmer deben permanecer en el lugar hasta que hayan transcurrido cinco minutos o hayan alcanzado la puntuación máxima.
Se registrarán ambas puntuaciones de Schirmer y se verificará que cumplan con los criterios de inclusión. A medida que se realizan dos pruebas de Schirmer, se deben instilar nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer con cada una de las dos aplicaciones de pulverización nasal
Con cada una de las dos aplicaciones nasales, la prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del participante para cada aplicación.
2. Se le indicará al participante que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con una lanza.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al participante que mire hacia adelante y que parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del participante.
6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF.
Provocación del ojo seco y evaluación de síntomas
Se utilizará el ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) para reducir la humedad periocular e inducir síntomas de ojo seco en pacientes. Este sistema fue diseñado con el propósito de estandarizar las condiciones de ensayo para estudios clínicos de pacientes con ojo seco.
Los pacientes usarán el ClimaTears Goggles de forma continua durante hasta 90 minutos, con sus síntomas registrados mediante la escala analógica visual (EVA) cada 5 minutos durante el período de prueba. Se le pedirá al sujeto que califique sus síntomas de sequedad (ambos ojos simultáneamente) colocando una marca vertical en la línea horizontal para indicar el nivel de malestar. 0 corresponde a “sin sequedad”, y 5 corresponde a “sequedad máxima”. La longitud de la línea de evaluación de la escala será de 100 mm.
Hay muchos síntomas del ojo seco, que incluyen sequedad, sensación de pegajosidad, ardor, sensación de cuerpo extraño, picazón, visión borrosa, sensibilidad a la luz, y dolor. Por favor, califique la gravedad de sus síntomas actuales de “sequedad” (y no otros) trazando una línea vertical en la siguiente línea:
Ninguno Grave
En el Día 0, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán aleatoriamente una dosis de pulverización nasal OC-01 o la pulverización nasal de control, administrada 2,5 minutos después de las dos medidas consecutivas de 45 mm. Se continuará monitorizando los síntomas hasta que el paciente alcance nuevamente una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que el paciente recibirá una segunda dosis nasal de cualquier artículo de prueba que no recibió la primera vez. Después de la segunda dosis nasal, los síntomas se monitorizarán nuevamente hasta que el paciente alcance una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas. En ese momento, se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas. Al final de este período, se le pedirá a cada paciente que decida cuál de las pulverizaciones nasales realizadas proporcionó más alivio a sus síntomas del ojo seco.
En el Día 7, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán una dosis de la pulverización nasal OC-01. Se seguirán monitorizando los síntomas hasta que el paciente vuelva a alcanzar una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas.
Los pacientes que ingresen con una puntuación de síntomas inicial de más de 45 mm tendrán un umbral de tratamiento igual a esta puntuación inicial, y de este modo recibirán tratamiento después de dos medidas consecutivas de síntomas mayores o iguales a este valor.
Las instrucciones (en negrita arriba) se leerán al paciente antes de que comience la prueba y antes de registrar los valores de los síntomas inmediatamente después de la administración de cualquier pulverización nasal.
Resultados de las evaluaciones de la película lagrimal y los síntomas del ojo seco: La producción de lágrimas en los pacientes que recibieron OC-01 aumentó en una cantidad estadísticamente significativa en comparación con el valor inicial y el placebo (Figura 1). Además, los síntomas de ojo seco dados a conocer por los pacientes también mejoraron en los pacientes que recibieron OC-01 frente a placebo (Figura 2).
Ejemplo 1b: Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la administración nasal del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina citisina para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco (EOS)
Fin: Este estudio evalúa el uso de una pulverización nasal de citisina al 0,1% (OC-02) para el tratamiento de la EOS moderada a grave en pacientes adultos. Este estudio investigará la seguridad y eficacia del uso de OC-02 para inducir la producción de lágrimas acuosas y reducir los síntomas de la EOS.
Pacientes: Se inscribirá un total de 30 participantes con ojo seco moderado a grave, que cumplan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios:
Inclusión:
• Hombres y mujeres >18 años
• Dispuestos a firmar la autorización escrita y considerados capaces de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
• En la visita de selección 1, prueba de lágrimas de Schirmer (con anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos en al menos un ojo;
• En la visita de selección 1, prueba de Schirmer (con anestesia tópica y estimulación nasal con hisopo de algodón) de al menos 7 mm más alto que el valor no estimulado en al menos un ojo;
• Puntuación de referencia del Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular de al menos 23 con no más de 3 respuestas de “no aplicable” en la primera visita de selección
• Anatomía normal de párpados/pestañas, función de parpadeo y cierre
Exclusión:
• Epistaxis crónica o recurrente
• Uso de tabaco o productos de nicotina (cigarrillos, puros, cigarrillos electrónicos) en el último año
• Trastornos de la coagulación que pueden conducir a un aumento del sangrado, tales como hemofilia y trombocitopenia.
• Neoplasia de glándula lagrimal, nasal o sinusal o traumatismo significativo; cirugía previa de la glándula lagrimal, nasal o de los senos nasales o ablación que conduzca a la desnervación de la glándula o de los conductos nasales, como lo demuestra la falta de respuesta con la estimulación nasal con hisopo de algodón.
• Obstrucción grave de las vías respiratorias nasales (por ejemplo, desviación septal grave o hipertrofia del cornete inferior)
• Cirugía ocular (tal como cirugía refractiva o de cataratas) en cualquier ojo dentro de los 3 meses posteriores a la primera visita de detección;
• Una afección o enfermedad sistémica no estabilizada o considerada por el investigador como incompatible con la participación en el estudio (por ejemplo, infección sistémica actual, enfermedad autoinmune no controlada, enfermedad por inmunodeficiencia no controlada, historial de infarto de miocardio, hipertensión no controlada) o con las evaluaciones frecuentes requeridas por el estudio
• El historial o la presencia de cualquier trastorno o afección ocular en cualquiera de los ojos que probablemente interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o la seguridad del paciente, tal como una cicatrización corneal o conjuntival significativa, pterigión o pinguécula nodular; infección o inflamación ocular actual no asociada con el ojo seco; distrofia corneal de la membrana basal anterior (epitelial) clínicamente significativa, u otra distrofia o degeneración corneal clínicamente significativa; blefaritis clínicamente significativa; infección herpética ocular.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los agentes o materiales del procedimiento en el fármaco del estudio que entran en contacto con la mucosa nasal.
• Alergia sistémica grave activa o no controlada, alergias estacionales crónicas, rinitis o sinusitis que requieran tratamiento (es decir, antihistamínicos, descongestionantes, esteroides orales o en aerosol) en el momento de la selección inicial
• Estar tomando actualmente cualquier medicamento que se sepa que causa sequedad ocular (por ejemplo, ciclosporina, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, agentes betabloqueantes, diuréticos, fenotiazinas, esteroides) que no se haya usado en un régimen de dosificación estable durante 30 días antes de la primera visita de selección
• Tapones lagrimales solubles (los participantes con tapones de silicona u oclusión permanente de los conductos puntuales son elegibles)
• Uso activo de lentes de contacto a menos que se suspendan al menos 7 días antes de la primera visita de selección y durante la duración del estudio
• Participación en cualquier ensayo clínico con un nuevo principio activo o un nuevo dispositivo durante los últimos 3 meses.
• Mujeres embarazadas, que estén planeando un embarazo o amamantando al momento de ingresar al estudio. Se administrará una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil.
• Alergias o reacciones adversas conocidas a la citisina
• Cualquier afección cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica, o sistémica, inestable o incontrolada que, en opinión del investigador, requiera que el paciente busque tratamiento médico de emergencia durante el transcurso de este estudio. Esto incluye arritmias cardíacas, hipertensión, coagulopatías, insuficiencia renal, y diabetes mellitus.
Excepciones de inclusión/exclusión:
El investigador tiene derecho a excluir la participación de cualquier paciente en el estudio si lo considera en el mejor interés del paciente.
Las excepciones menores a los criterios de inclusión/exclusión deben enviarse al patrocinador y aprobarse de manera prospectiva con el asesoramiento del monitor médico cuando sea necesario. Las principales excepciones que afecten la seguridad/los derechos del paciente o la validez de los datos deben ser informadas de inmediato al IRB/EC por parte del investigador.
Resultado primario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-02 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una dosis única de OC-02
Resultado secundario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-02 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una sola dosis de vehículo
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de OC-02
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de OC-02
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de vehículo
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de vehículo
Juntas, estas comparaciones proporcionarán información valiosa sobre la seguridad y eficacia de OC-02 para aumentar la producción de lágrimas en pacientes con enfermedad del ojo seco.
El criterio de valoración de seguridad principal de este estudio es la incidencia y la relación de los eventos adversos (EA). Se proporcionarán estadísticas descriptivas de los eventos adversos, así como narrativas de cualquier EA grave, inesperado o relacionado con el fármaco. Durante el estudio, la integridad de los conductos nasales se monitorizará por un médico debidamente cualificado para la seguridad del paciente.
Diseño del estudio: Este estudio es un estudio cruzado prospectivo de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de la pulverización nasal de citisina al 0,1% OC-02 en participantes con ojo seco moderado a grave. Se inscribirán hasta 30 participantes, y se les dará seguimiento durante siete días.
En la primera visita de selección, todos los participantes elegibles dejarán de aplicarse sus lágrimas artificiales o gotas de lubricante actuales durante la duración del estudio, y se les proporcionará lágrimas artificiales sin conservantes monodosis para que las apliquen si sus síntomas de ojo seco se vuelven intolerables. Los viales de dosis unitaria vacíos se recogerán en cada visita del estudio y se contarán. Se indicará a los pacientes que no utilicen lágrimas artificiales en los 30 minutos posteriores a la administración nasal del fármaco o en las 2 horas posteriores a la visita del estudio.
En la segunda visita de selección/Día 0 del Estudio, todos los participantes elegibles serán evaluados para determinar su respuesta en dos formulaciones nasales: OC-02 y un control de vehículo. La producción de lágrimas se evaluará inmediatamente antes y después de la administración de cada dosis intranasal mediante la Prueba de Jones Schirmer en ambos ojos. El orden en que cada paciente recibe OC-02 y la formulación del vehículo se asignará al azar, y tanto el paciente como el examinador no conocerán la identidad de la formulación nasal. Al menos 90 minutos después de la evaluación de la producción de lágrimas, se evaluará el cambio en los síntomas en respuesta a la administración de cada una de las dos formulaciones nasales. La evaluación de síntomas se realizará usando un modelo de exposición medioambiental bien establecido, el ClimaTears Goggle System fabricado por Biocentric Developments, LLC.
Después de la prueba el Día 0, todos los pacientes recibirán un frasco de OC-02 para llevar a casa y autoadministrarse una vez al día desde el Día 1 y el Día 6. El Día 7, los pacientes regresarán a la clínica, en la que nuevamente se evaluarán para detectar la producción de lágrimas y síntomas con la administración de cada formulación nasal. Evaluaciones de lágrimas
Las siguientes evaluaciones de la superficie ocular y la película lagrimal se realizarán en el orden que se muestra: Tinción de la superficie ocular - Tinción corneal con fluoresceína
La tinción de la superficie ocular con fluoresceína y verde de lisamina se evaluará y registrará en la representación esquemática de 5 regiones corneales y 6 conjuntivales por ojo en el formulario de informe de caso usando el sistema
de clasificación del National Eye Institute. En el formulario de informe de caso (CRF) se incluye una escala de calificación pictórica y descriptiva (grados 0 a 3).
1. La tinción corneal debe evaluarse con tiras de fluoresceína sódica de 1,0 mg.
2. Después de humedecer el extremo de la tira con una sola gota de disolución salina amortiguada, se agita el exceso en un cubo de basura con un movimiento brusco.
3. Después se tira del párpado inferior hacia abajo, y el extremo plano de la punta debe aplicarse suavemente a la conjuntiva tarsal inferior con la intención de instilar un volumen muy pequeño de tinte y no inducir un lagrimeo reflejo.
4. Se le indicará al paciente que parpadee de forma natural varias veces sin cerrar el párpado a la fuerza, para distribuir la fluoresceína.
5. Después de permitir que la fluoresceína permanezca en el ojo durante al menos un minuto, las 5 regiones corneales se clasificarán usando un filtro de barrera amarillo (Wratten #12) junto con el filtro de cobalto (azul) para maximizar la visión de la fluorescencia. El párpado superior se levanta ligeramente para clasificar toda la superficie corneal. Para mejorar el contraste, coloque el filtro de barrera amarillo en el camino de la luz que regresa (no en el camino de la luz incidente).
Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TFBUT)
TFBUT se evaluará mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura según las siguientes etapas:
1. La lámpara de hendidura se ajustará a un aumento de aproximadamente 10X.
2. Con la fluoresceína adecuada en su lugar (preferiblemente usando tiras DET), se le pedirá al sujeto que mire al frente sin parpadear hasta que se le indique lo contrario. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente.
3. Se utilizará un cronómetro para registrar el tiempo entre el último parpadeo completo y la primera aparición de una micela en crecimiento que indica la ruptura de la película lagrimal.
Nota: Si el paciente parpadea prematuramente antes de que se desarrolle la ruptura de las miras, el examinador debe seguir intentando obtener una lectura.
4. Una vez que se observe TFBUT, indique al paciente que parpadee libremente. Esta prueba debe repetirse entonces una segunda vez en el mismo ojo.
5. Si la diferencia entre la primera y la segunda lectura difiere en más de dos segundos, se debe realizar y registrar una tercera medida.
6. Después, este procedimiento se realizará en el otro ojo.
7. Se recomienda realizar TFBUT en una habitación con una temperatura de aproximadamente 18 C con una humedad de aproximadamente 50%.
Tinción de la superficie ocular - Tinción conjuntival con verde de lisamina
La evaluación de la tinción de la superficie ocular se completará con tinción conjuntival con verde de lisamina.
1. La tira oftálmica verde de lisamina debe humedecerse con disolución salina amortiguada y aplicarse a la conjuntiva tarsal inferior. Se debe tener cuidado de instilar el tinte adecuado.
2. Después de permitir que el verde de lisamina permanezca en el ojo durante un minuto, se clasificarán las seis regiones conjuntivales nasal y temporal.
3. Para calificar la zona temporal, se debe indicar al sujeto que mire hacia su nariz; para calificar la zona nasal, se debe indicar al sujeto que mire hacia el hueso temporal.
4. Este procedimiento debe completarse entonces en el otro ojo.
Prueba de Schirmer
En la visita de selección n° 1, se realizará una prueba basal de Jones Schirmer seguida de una prueba de Schirmer con estimulación nasal con hisopo de algodón. La prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del paciente.
2. Se le indicará al paciente que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con un aplicador con punta de algodón.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al paciente que mire hacia adelante y parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente. 6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF. Nota: Si la puntuación de Schirmer alcanza el máximo antes del punto final de 5 minutos, se puede retirar la tira y registrar el tiempo que tardó en alcanzar el máximo. Sin embargo, la tira del ojo contralateral no debe retirarse hasta que también haya alcanzado la puntuación máxima antes del punto final de 5 minutos.
7. A medida que se realizan múltiples pruebas de Schirmer, se deben añadir nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer usando estimulación nasal con hisopo de algodón
1. En la visita de selección n° 1, la prueba de Schirmer debe realizarse usando estimulación nasal con hisopo de algodón. Con las nuevas tiras en su lugar, el examinador debe insertar hisopos de algodón en ambas fosas nasales del participante simultáneamente y sondear suavemente ambos cornetes nasales medios durante aproximadamente 30 segundos. Después de esto, el examinador simplemente puede mantener los hisopos en el lugar, aplicando una presión suave, y repetir el sondaje de forma intermitente según sea necesario.
2. Alternativamente, se le puede indicar al participante que sostenga los hisopos de algodón y palpe suavemente ambos cornetes nasales simultáneamente, descansando intermitentemente antes de volver a sondear. El examinador debe entrenar continuamente al participante sobre cómo realizar esta prueba correctamente.
3. Las tiras de Schirmer deben permanecer en el lugar hasta que hayan transcurrido cinco minutos o hayan alcanzado la puntuación máxima.
Se registrarán ambas puntuaciones de Schirmer y se verificará que cumplan con los criterios de inclusión. A medida que se realizan dos pruebas de Schirmer, se deben instilar nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer con cada una de las dos aplicaciones de pulverización nasal
Con cada una de las dos aplicaciones nasales, la prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del participante para cada aplicación.
2. Se le indicará al participante que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con una lanza.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al participante que mire hacia adelante y que parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del participante.
6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF.
Provocación del ojo seco y evaluación de síntomas
Se utilizará el ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) para reducir la humedad periocular e inducir síntomas de ojo seco en pacientes. Este sistema fue diseñado con el propósito de estandarizar las condiciones de ensayo para estudios clínicos de pacientes con ojo seco.
Los pacientes usarán el ClimaTears Goggles de forma continua durante hasta 90 minutos, con sus síntomas registrados mediante la escala analógica visual (EVA) cada 5 minutos durante el período de prueba. Se le pedirá al sujeto que califique sus síntomas de sequedad (ambos ojos simultáneamente) colocando una marca vertical en la línea horizontal para indicar el nivel de malestar. 0 corresponde a “sin sequedad”, y 5 corresponde a “sequedad máxima”. La longitud de la línea de evaluación de la escala será de 100 mm.
Hay muchos síntomas del ojo seco, que incluyen sequedad, sensación de pegajosidad, ardor, sensación de cuerpo extraño, picazón, visión borrosa, sensibilidad a la luz, y dolor. Por favor, califique la gravedad de sus síntomas actuales de “sequedad” (y no otros) trazando una línea vertical en la siguiente línea:
Ninguno Grave
En el Día 0, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán aleatoriamente una dosis de pulverización nasal OC-02 o la pulverización nasal de control, administrada 2,5 minutos después de las dos medidas consecutivas de 45 mm. Se continuará monitorizando los síntomas hasta que el paciente alcance nuevamente una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que el paciente recibirá una segunda dosis nasal de cualquier artículo de prueba que no recibió la primera vez. Después de la segunda dosis nasal, los síntomas se monitorizarán nuevamente hasta que el paciente alcance una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas. En ese momento, se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas. Al final de este período, se le pedirá a cada paciente que decida cuál de las pulverizaciones nasales realizadas proporcionó más alivio a sus síntomas del ojo seco.
En el Día 7, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán una dosis de la pulverización nasal OC-02. Se seguirán monitorizando los síntomas hasta que el paciente vuelva a alcanzar una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas.
Los pacientes que ingresen con una puntuación de síntomas inicial de más de 45 mm tendrán un umbral de tratamiento igual a esta puntuación inicial, y de este modo recibirán tratamiento después de dos medidas consecutivas de síntomas mayores o iguales a este valor.
Las instrucciones (en negrita arriba) se leerán al paciente antes de que comience la prueba y antes de registrar los valores de los síntomas inmediatamente después de la administración de cualquier pulverización nasal.
Ejemplo 1c: Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la administración nasal del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina epibatidina para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco (EOS)
Fin: Este estudio evalúa el uso de una pulverización nasal de epibatidina al 0,1% (OC-03) para el tratamiento de la EOS moderada a grave en pacientes adultos. Este estudio investigará la seguridad y eficacia del uso de OC-03 para inducir la producción de lágrimas acuosas y reducir los síntomas de la EOS.
Pacientes: Se inscribirá un total de 30 participantes con ojo seco moderado a grave, que cumplan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios:
Inclusión:
• Hombres y mujeres >18 años
• Dispuestos a firmar la autorización escrita y considerados capaces de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio
• En la visita de selección 1, prueba de lágrimas de Schirmer (con anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos en al menos un ojo;
• En la visita de selección 1, prueba de Schirmer (con anestesia tópica y estimulación nasal con hisopo de algodón) de al menos 7 mm más alto que el valor no estimulado en al menos un ojo;
• Puntuación de referencia del Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular de al menos 23 con no más de 3 respuestas de “no aplicable” en la primera visita de selección
• Anatomía normal de párpados/pestañas, función de parpadeo y cierre
Exclusión:
• Epistaxis crónica o recurrente
• Uso de tabaco o productos de nicotina (cigarrillos, puros, cigarrillos electrónicos) en el último año
• Trastornos de la coagulación que pueden conducir a un aumento del sangrado, tales como hemofilia y trombocitopenia.
• Neoplasia de glándula lagrimal, nasal o sinusal o traumatismo significativo; cirugía previa de la glándula lagrimal, nasal o de los senos nasales o ablación que conduzca a la desnervación de la glándula o de los conductos nasales, como lo demuestra la falta de respuesta con la estimulación nasal con hisopo de algodón.
• Obstrucción grave de las vías respiratorias nasales (por ejemplo, desviación septal grave o hipertrofia del cornete inferior)
• Cirugía ocular (tal como cirugía refractiva o de cataratas) en cualquier ojo dentro de los 3 meses posteriores a la primera visita de detección;
• Una afección o enfermedad sistémica no estabilizada o considerada por el investigador como incompatible con la participación en el estudio (por ejemplo, infección sistémica actual, enfermedad autoinmune no controlada, enfermedad por inmunodeficiencia no controlada, historial de infarto de miocardio, hipertensión no controlada) o con las evaluaciones frecuentes requeridas por el estudio
• El historial o la presencia de cualquier trastorno o afección ocular en cualquiera de los ojos que probablemente interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o la seguridad del paciente, tal como una cicatrización corneal o conjuntival significativa, pterigión o pinguécula nodular; infección o inflamación ocular actual no asociada con el ojo seco; distrofia corneal de la membrana basal anterior (epitelial) clínicamente significativa, u otra distrofia o degeneración corneal clínicamente significativa; blefaritis clínicamente significativa; infección herpética ocular.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los agentes o materiales del procedimiento en el fármaco del estudio que entran en contacto con la mucosa nasal.
• Alergia sistémica grave activa o no controlada, alergias estacionales crónicas, rinitis o sinusitis que requieran tratamiento (es decir, antihistamínicos, descongestionantes, esteroides orales o en aerosol) en el momento de la selección inicial
• Estar tomando actualmente cualquier medicamento que se sepa que causa sequedad ocular (por ejemplo, ciclosporina, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, agentes betabloqueantes, diuréticos, fenotiazinas, esteroides) que no se haya usado en un régimen de dosificación estable durante 30 días antes de la primera visita de selección
• Tapones lagrimales solubles (los participantes con tapones de silicona u oclusión permanente de los conductos puntuales son elegibles)
• Uso activo de lentes de contacto a menos que se suspendan al menos 7 días antes de la primera visita de selección y durante la duración del estudio
• Participación en cualquier ensayo clínico con un nuevo principio activo o un nuevo dispositivo durante los últimos 3 meses
• Mujeres embarazadas, que estén planeando un embarazo o amamantando al momento de ingresar al estudio. Se administrará una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil.
• Alergias o reacciones adversas conocidas a la epibatidina
• Cualquier afección cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica, o sistémica, inestable o incontrolada que, en opinión del investigador, requiera que el paciente busque tratamiento médico de emergencia durante el transcurso de este estudio. Esto incluye arritmias cardíacas, hipertensión, coagulopatías, insuficiencia renal, y diabetes mellitus.
Excepciones de inclusión/exclusión:
El investigador tiene derecho a excluir la participación de cualquier paciente en el estudio si lo considera en el mejor interés del paciente.
Las excepciones menores a los criterios de inclusión/exclusión deben enviarse al patrocinador y aprobarse de manera prospectiva con el asesoramiento del monitor médico cuando sea necesario. Las principales excepciones que afecten la seguridad/los derechos del paciente o la validez de los datos deben ser informadas de inmediato al IRB/EC por parte del investigador.
Resultado primario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-03 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una dosis única de OC-03
Resultado secundario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-03 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una dosis única de vehículo
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de OC-03
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de OC-03
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de vehículo
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de vehículo
Juntas, estas comparaciones proporcionarán información valiosa sobre la seguridad y eficacia de OC-03 para aumentar la producción de lágrimas en pacientes con enfermedad del ojo seco.
El criterio de valoración de seguridad principal de este estudio es la incidencia y la relación de los eventos adversos (EA). Se proporcionarán estadísticas descriptivas de los eventos adversos, así como narrativas de cualquier EA grave, inesperado o relacionado con el fármaco. Durante el estudio, la integridad de los conductos nasales se monitorizará por un médico debidamente cualificado para la seguridad del paciente.
Diseño del estudio: Este estudio es un estudio cruzado prospectivo de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de la pulverización nasal de epibatidina al 0,1% OC-03 en participantes con ojo seco moderado a grave. Se inscribirán hasta 30 participantes, y se les dará seguimiento durante siete días.
En la primera visita de selección, todos los participantes elegibles dejarán de aplicarse sus lágrimas artificiales o gotas de lubricante actuales durante la duración del estudio, y se les proporcionará de lágrimas artificiales sin conservantes monodosis para que las apliquen si sus síntomas de ojo seco se vuelven intolerables. Los viales de dosis unitaria vacíos se recogerán en cada visita del estudio y se contarán. Se indicará a los pacientes que no utilicen lágrimas artificiales en los 30 minutos posteriores a la administración nasal del fármaco o en las 2 horas posteriores a la visita del estudio.
En la segunda visita de selección/Día 0 del Estudio, todos los participantes elegibles serán evaluados para determinar su respuesta en dos formulaciones nasales: OC-03 y un control de vehículo. La producción de lágrimas se evaluará inmediatamente antes y después de la administración de cada dosis intranasal mediante la Prueba de Jones Schirmer en ambos ojos. El orden en que cada paciente recibe OC-03 y la formulación del vehículo se asignará al azar, y tanto el paciente como el examinador no conocerán la identidad de la formulación nasal. Al menos 90 minutos después de la evaluación de la producción de lágrimas, se evaluará el cambio en los síntomas en respuesta a la administración de cada una de las dos formulaciones nasales. La evaluación de síntomas se realizará usando un modelo de exposición medioambiental bien establecido, el ClimaTears Goggle System fabricado por Biocentric Developments, LLC.
Después de la prueba el Día 0, todos los pacientes recibirán un frasco de OC-03 para llevar a casa y autoadministrarse una vez al día desde el Día 1 y el Día 6. El Día 7, los pacientes regresarán a la clínica, en la que nuevamente se evaluarán para detectar la producción de lágrimas y síntomas con la administración de cada formulación nasal. Evaluaciones de lágrimas
Las siguientes evaluaciones de la superficie ocular y la película lagrimal se realizarán en el orden que se muestra: Tinción de la superficie ocular - Tinción corneal con fluoresceína
La tinción de la superficie ocular con fluoresceína y verde de lisamina se evaluará y registrará en la representación esquemática de 5 regiones corneales y 6 conjuntivales por ojo en el formulario de informe de caso usando el sistema
de clasificación del National Eye Institute. En el formulario de informe de caso (CRF) se incluye una escala de calificación pictórica y descriptiva (grados 0 a 3).
1. La tinción corneal debe evaluarse con tiras de fluoresceína sódica de 1,0 mg.
2. Después de humedecer el extremo de la tira con una sola gota de disolución salina amortiguada, se agita el exceso en un cubo de basura con un movimiento brusco.
3. Después se tira del párpado inferior hacia abajo, y el extremo plano de la punta debe aplicarse suavemente a la conjuntiva tarsal inferior con la intención de instilar un volumen muy pequeño de tinte y no inducir un lagrimeo reflejo.
4. Se le indicará al paciente que parpadee de forma natural varias veces sin cerrar el párpado a la fuerza, para distribuir la fluoresceína.
5. Después de permitir que la fluoresceína permanezca en el ojo durante al menos un minuto, las 5 regiones corneales se clasificarán usando un filtro de barrera amarillo (Wratten #12) junto con el filtro de cobalto (azul) para maximizar la visión de la fluorescencia. El párpado superior se levanta ligeramente para clasificar toda la superficie corneal. Para mejorar el contraste, coloque el filtro de barrera amarillo en el camino de la luz que regresa (no en el camino de la luz incidente).
Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TFBUT)
TFBUT se evaluará mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura según las siguientes etapas:
1. La lámpara de hendidura se ajustará a un aumento de aproximadamente 10X.
2. Con la fluoresceína adecuada en su lugar (preferiblemente usando tiras DET), se le pedirá al sujeto que mire al frente sin parpadear hasta que se le indique lo contrario. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente.
3. Se utilizará un cronómetro para registrar el tiempo entre el último parpadeo completo y la primera aparición de una micela en crecimiento que indica la ruptura de la película lagrimal.
Nota: Si el paciente parpadea prematuramente antes de que se desarrolle la ruptura de las miras, el examinador debe seguir intentando obtener una lectura.
4. Una vez que se observe TFBUT, indique al paciente que parpadee libremente. Esta prueba debe repetirse entonces una segunda vez en el mismo ojo.
5. Si la diferencia entre la primera y la segunda lectura difiere en más de dos segundos, se debe realizar y registrar una tercera medida.
6. Después, este procedimiento se realizará en el otro ojo.
7. Se recomienda realizar TFBUT en una habitación con una temperatura de aproximadamente 18 C con una humedad de aproximadamente 50%.
Tinción de la superficie ocular - Tinción conjuntival con verde de lisamina
La evaluación de la tinción de la superficie ocular se completará con tinción conjuntival con verde de lisamina.
1. La tira oftálmica verde de lisamina debe humedecerse con disolución salina amortiguada y aplicarse a la conjuntiva tarsal inferior. Se debe tener cuidado de instilar el tinte adecuado.
2. Después de permitir que el verde de lisamina permanezca en el ojo durante un minuto, se clasificarán las seis regiones conjuntivales nasal y temporal.
3. Para calificar la zona temporal, se debe indicar al sujeto que mire hacia su nariz; para calificar la zona nasal, se debe indicar al sujeto que mire hacia el hueso temporal.
4. Este procedimiento debe completarse entonces en el otro ojo.
Prueba de Schirmer
En la visita de selección n° 1, se realizará una prueba basal de Jones Schirmer seguida de una prueba de Schirmer con estimulación nasal con hisopo de algodón. La prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del paciente.
2. Se le indicará al paciente que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con un aplicador con punta de algodón.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al paciente que mire hacia adelante y parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente. 6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF. Nota: Si la puntuación de Schirmer alcanza el máximo antes del punto final de 5 minutos, se puede retirar la tira y registrar el tiempo que tardó en alcanzar el máximo. Sin embargo, la tira del ojo contralateral no debe retirarse hasta que también haya alcanzado la puntuación máxima antes del punto final de 5 minutos.
7. A medida que se realizan múltiples pruebas de Schirmer, se deben añadir nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer usando estimulación nasal con hisopo de algodón
1. En la visita de selección n° 1, la prueba de Schirmer debe realizarse usando estimulación nasal con hisopo de algodón. Con las nuevas tiras en su lugar, el examinador debe insertar hisopos de algodón en ambas fosas nasales del participante simultáneamente y sondear suavemente ambos cornetes nasales medios durante aproximadamente 30 segundos. Después de esto, el examinador simplemente puede mantener los hisopos en el lugar, aplicando una presión suave, y repetir el sondaje de forma intermitente según sea necesario.
2. Alternativamente, se le puede indicar al participante que sostenga los hisopos de algodón y palpe suavemente ambos cornetes nasales simultáneamente, descansando intermitentemente antes de volver a sondear. El examinador debe entrenar continuamente al participante sobre cómo realizar esta prueba correctamente.
3. Las tiras de Schirmer deben permanecer en el lugar hasta que hayan transcurrido cinco minutos o hayan alcanzado la puntuación máxima.
Se registrarán ambas puntuaciones de Schirmer y se verificará que cumplan con los criterios de inclusión. A medida que se realizan dos pruebas de Schirmer, se deben instilar nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer con cada una de las dos aplicaciones de pulverización nasal
Con cada una de las dos aplicaciones nasales, la prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del participante para cada aplicación.
2. Se le indicará al participante que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con una lanza.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al participante que mire hacia adelante y que parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del participante.
6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF.
Provocación del ojo seco y evaluación de síntomas
Se utilizará el ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) para reducir la humedad periocular e inducir síntomas de ojo seco en pacientes. Este sistema fue diseñado con el propósito de estandarizar las condiciones de ensayo para estudios clínicos de pacientes con ojo seco.
Los pacientes usarán el ClimaTears Goggles de forma continua durante hasta 90 minutos, con sus síntomas registrados mediante la escala analógica visual (EVA) cada 5 minutos durante el período de prueba. Se le pedirá al sujeto que califique sus síntomas de sequedad (ambos ojos simultáneamente) colocando una marca vertical en la línea horizontal para indicar el nivel de malestar. 0 corresponde a “sin sequedad”, y 5 corresponde a “sequedad máxima”. La longitud de la línea de evaluación de la escala será de 100 mm.
Hay muchos síntomas del ojo seco, que incluyen sequedad, sensación de pegajosidad, ardor, sensación de cuerpo extraño, picazón, visión borrosa, sensibilidad a la luz, y dolor. Por favor, califique la gravedad de sus síntomas actuales de “sequedad” (y no otros) trazando una línea vertical en la siguiente línea:
Ninguno Grave
En el Día 0, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán aleatoriamente una dosis de pulverización nasal OC-03 o la pulverización nasal de control, administrada 2,5 minutos después de las dos medidas consecutivas de 45 mm. Se continuará monitorizando los síntomas hasta que el paciente alcance nuevamente una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que el paciente recibirá una segunda dosis nasal de cualquier artículo de prueba que no recibió la primera vez. Después de la segunda dosis nasal, los síntomas se monitorizarán nuevamente hasta que el paciente alcance una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas. En ese momento, se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas. Al final de este período, se le pedirá a cada paciente que decida cuál de las pulverizaciones nasales realizadas proporcionó más alivio a sus síntomas del ojo seco.
En el Día 7, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán una dosis de la pulverización nasal OC-03. Se seguirán monitorizando los síntomas hasta que el paciente vuelva a alcanzar una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas.
Los pacientes que ingresen con una puntuación de síntomas inicial de más de 45 mm tendrán un umbral de tratamiento igual a esta puntuación inicial, y de este modo recibirán tratamiento después de dos medidas consecutivas de síntomas mayores o iguales a este valor.
Las instrucciones (en negrita arriba) se leerán al paciente antes de que comience la prueba y antes de registrar los valores de los síntomas inmediatamente después de la administración de cualquier pulverización nasal.
Ejemplo 1d: Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la administración nasal del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina tebaniclina para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco (EOS)
Fin: Este estudio evalúa el uso de una pulverización nasal de tebaniclina al 0,1% (OC-04) para el tratamiento de la EOS moderada a grave en pacientes adultos. Este estudio investigará la seguridad y eficacia del uso de OC-04 para inducir la producción de lágrimas acuosas y reducir los síntomas de la EOS.
Pacientes: Se inscribirá un total de 30 participantes con ojo seco moderado a grave, que cumplan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios:
Inclusión:
• Hombres y mujeres >18 años
• Dispuestos a firmar la autorización escrita y considerados capaces de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio
• En la visita de selección 1, prueba de lágrimas de Schirmer (con anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos en al menos un ojo;
• En la visita de selección 1, prueba de Schirmer (con anestesia tópica y estimulación nasal con hisopo de algodón) de al menos 7 mm más alto que el valor no estimulado en al menos un ojo;
• Puntuación de referencia del Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular de al menos 23 con no más de 3 respuestas de “no aplicable” en la primera visita de selección
• Anatomía normal de párpados/pestañas, función de parpadeo y cierre
Exclusión:
• Epistaxis crónica o recurrente
• Uso de tabaco o productos de nicotina (cigarrillos, puros, cigarrillos electrónicos) en el último año
• Trastornos de la coagulación que pueden conducir a un aumento del sangrado, tales como hemofilia y trombocitopenia.
• Neoplasia de glándula lagrimal, nasal o sinusal o traumatismo significativo; cirugía previa de la glándula lagrimal, nasal o de los senos nasales o ablación que conduzca a la desnervación de la glándula o de los conductos nasales, como lo demuestra la falta de respuesta con la estimulación nasal con hisopo de algodón.
• Obstrucción grave de las vías respiratorias nasales (por ejemplo, desviación septal grave o hipertrofia del cornete inferior)
• Cirugía ocular (tal como cirugía refractiva o de cataratas) en cualquier ojo dentro de los 3 meses posteriores a la primera visita de detección;
• Una afección o enfermedad sistémica no estabilizada o considerada por el investigador como incompatible con la participación en el estudio (por ejemplo, infección sistémica actual, enfermedad autoinmune no controlada, enfermedad por inmunodeficiencia no controlada, historial de infarto de miocardio, hipertensión no controlada) o con las evaluaciones frecuentes requeridas por el estudio
• El historial o la presencia de cualquier trastorno o afección ocular en cualquiera de los ojos que probablemente interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o la seguridad del paciente, tal como una cicatrización corneal o conjuntival significativa, pterigión o pinguécula nodular; infección o inflamación ocular actual no asociada con el ojo seco; distrofia corneal de la membrana basal anterior (epitelial) clínicamente significativa, u otra distrofia o degeneración corneal clínicamente significativa; blefaritis clínicamente significativa; infección herpética ocular.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los agentes o materiales del procedimiento en el fármaco del estudio que entran en contacto con la mucosa nasal.
• Alergia sistémica grave activa o no controlada, alergias estacionales crónicas, rinitis o sinusitis que requieran tratamiento (es decir, antihistamínicos, descongestionantes, esteroides orales o en aerosol) en el momento de la selección inicial
• Estar tomando actualmente cualquier medicamento que se sepa que causa sequedad ocular (por ejemplo, ciclosporina, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, agentes betabloqueantes, diuréticos, fenotiazinas, esteroides) que no se haya usado en un régimen de dosificación estable durante 30 días antes de la primera visita de selección
• Tapones lagrimales solubles (los participantes con tapones de silicona u oclusión permanente de los conductos puntuales son elegibles)
• Uso activo de lentes de contacto a menos que se suspendan al menos 7 días antes de la primera visita de selección y durante la duración del estudio
• Participación en cualquier ensayo clínico con un nuevo principio activo o un nuevo dispositivo durante los últimos 3 meses
• Mujeres embarazadas, que estén planeando un embarazo o amamantando al momento de ingresar al estudio. Se administrará una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil.
• Alergias o reacciones adversas conocidas a la tebaniclina
• Cualquier afección cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica, o sistémica, inestable o incontrolada que, en opinión del investigador, requiera que el paciente busque tratamiento médico de emergencia durante el transcurso de este estudio. Esto incluye arritmias cardíacas, hipertensión, coagulopatías, insuficiencia renal, y diabetes mellitus.
Excepciones de inclusión/exclusión:
El investigador tiene derecho a excluir la participación de cualquier paciente en el estudio si lo considera en el mejor interés del paciente.
Las excepciones menores a los criterios de inclusión/exclusión deben enviarse al patrocinador y aprobarse de manera prospectiva con el asesoramiento del monitor médico cuando sea necesario. Las principales excepciones que afecten la seguridad/los derechos del paciente o la validez de los datos deben ser informadas de inmediato al IRB/EC por parte del investigador.
Resultado primario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-04 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una dosis única de OC-04
Resultado secundario: El diseño de este estudio permitirá las siguientes medidas con respecto a OC-04 y la producción de lágrimas:
• Cambio en la producción de lágrimas asociado con una sola dosis de vehículo
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de OC-04
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de OC-04
• Cambio en los síntomas asociado con una dosis única de vehículo
• Duración del alivio sintomático asociado con una dosis única de vehículo
Juntas, estas comparaciones proporcionarán información valiosa sobre la seguridad y eficacia de OC-04 para aumentar la producción de lágrimas en pacientes con enfermedad del ojo seco.
El criterio de valoración de seguridad principal de este estudio es la incidencia y la relación de los eventos adversos (EA). Se proporcionarán estadísticas descriptivas de los eventos adversos, así como narrativas de cualquier EA grave, inesperado o relacionado con el fármaco. Durante el estudio, la integridad de los conductos nasales se monitorizará por un médico debidamente cualificado para la seguridad del paciente.
Diseño del estudio: Este estudio es un estudio cruzado prospectivo de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de la pulverización nasal de tebaniclina al 0,1% OC-04 en participantes con ojo seco moderado a grave. Se inscribirán hasta 30 participantes, y se les dará seguimiento durante siete días.
En la primera visita de selección, todos los participantes elegibles dejarán de aplicarse sus lágrimas artificiales o gotas de lubricante actuales durante la duración del estudio, y se les proporcionará de lágrimas artificiales sin conservantes monodosis para que las apliquen si sus síntomas de ojo seco se vuelven intolerables. Los viales de dosis unitaria vacíos se recogerán en cada visita del estudio y se contarán. Se indicará a los pacientes que no utilicen lágrimas artificiales en los 30 minutos posteriores a la administración nasal del fármaco o en las 2 horas posteriores a la visita del estudio.
En la segunda visita de selección/Día 0 del Estudio, todos los participantes elegibles serán evaluados para determinar su respuesta en dos formulaciones nasales: OC-04 y un control de vehículo. La producción de lágrimas se evaluará inmediatamente antes y después de la administración de cada dosis intranasal mediante la Prueba de Jones Schirmer en ambos ojos. El orden en que cada paciente recibe OC-04 y la formulación del vehículo se asignará al azar, y tanto el paciente como el examinador no conocerán la identidad de la formulación nasal. Al menos 90 minutos después de la evaluación de la producción de lágrimas, se evaluará el cambio en los síntomas en respuesta a la administración de cada una de las dos formulaciones nasales. La evaluación de síntomas se realizará usando un modelo de exposición medioambiental bien establecido, el ClimaTears Goggle System fabricado por Biocentric Developments, LLC.
Después de la prueba el Día 0, todos los pacientes recibirán un frasco de OC-04 para llevar a casa y autoadministrarse una vez al día desde el Día 1 y el Día 6. El Día 7, los pacientes regresarán a la clínica, en la que nuevamente se evaluarán para detectar la producción de lágrimas y síntomas con la administración de cada formulación nasal. Evaluaciones de lágrimas
Las siguientes evaluaciones de la superficie ocular y la película lagrimal se realizarán en el orden que se muestra: Tinción de la superficie ocular - Tinción corneal con fluoresceína
La tinción de la superficie ocular con fluoresceína y verde de lisamina se evaluará y registrará en la representación esquemática de 5 regiones corneales y 6 conjuntivales por ojo en el formulario de informe de caso usando el sistema
de clasificación del National Eye Institute. En el formulario de informe de caso (CRF) se incluye una escala de calificación pictórica y descriptiva (grados 0 a 3).
1. La tinción corneal debe evaluarse con tiras de fluoresceína sódica de 1,0 mg.
2. Después de humedecer el extremo de la tira con una sola gota de disolución salina amortiguada, se agita el exceso en un cubo de basura con un movimiento brusco.
3. Después se tira del párpado inferior hacia abajo, y el extremo plano de la punta debe aplicarse suavemente a la conjuntiva tarsal inferior con la intención de instilar un volumen muy pequeño de tinte y no inducir un lagrimeo reflejo.
4. Se le indicará al paciente que parpadee de forma natural varias veces sin cerrar el párpado a la fuerza, para distribuir la fluoresceína.
5. Después de permitir que la fluoresceína permanezca en el ojo durante al menos un minuto, las 5 regiones corneales se clasificarán usando un filtro de barrera amarillo (Wratten #12) junto con el filtro de cobalto (azul) para maximizar la visión de la fluorescencia. El párpado superior se levanta ligeramente para clasificar toda la superficie corneal. Para mejorar el contraste, coloque el filtro de barrera amarillo en el camino de la luz que regresa (no en el camino de la luz incidente).
Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TFBUT)
TFBUT se evaluará mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura según las siguientes etapas:
1. La lámpara de hendidura se ajustará a un aumento de aproximadamente 10X.
2. Con la fluoresceína adecuada en su lugar (preferiblemente usando tiras DET), se le pedirá al sujeto que mire al frente sin parpadear hasta que se le indique lo contrario. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente.
3. Se utilizará un cronómetro para registrar el tiempo entre el último parpadeo completo y la primera aparición de una micela en crecimiento que indica la ruptura de la película lagrimal.
Nota: Si el paciente parpadea prematuramente antes de que se desarrolle la ruptura de las miras, el examinador debe seguir intentando obtener una lectura.
4. Una vez que se observe TFBUT, indique al paciente que parpadee libremente. Esta prueba debe repetirse entonces una segunda vez en el mismo ojo.
5. Si la diferencia entre la primera y la segunda lectura difiere en más de dos segundos, se debe realizar y registrar una tercera medida.
6. Después, este procedimiento se realizará en el otro ojo.
7. Se recomienda realizar TFBUT en una habitación con una temperatura de aproximadamente 18 C con una humedad de aproximadamente 50%.
Tinción de la superficie ocular - Tinción conjuntival con verde de lisamina
La evaluación de la tinción de la superficie ocular se completará con tinción conjuntival con verde de lisamina.
1. La tira oftálmica verde de lisamina debe humedecerse con disolución salina amortiguada y aplicarse a la conjuntiva tarsal inferior. Se debe tener cuidado de instilar el tinte adecuado.
2. Después de permitir que el verde de lisamina permanezca en el ojo durante un minuto, se clasificarán las seis regiones conjuntivales nasal y temporal.
3. Para calificar la zona temporal, se debe indicar al sujeto que mire hacia su nariz; para calificar la zona nasal, se debe indicar al sujeto que mire hacia el hueso temporal.
4. Este procedimiento debe completarse entonces en el otro ojo.
Prueba de Schirmer
En la visita de selección n° 1, se realizará una prueba basal de Jones Schirmer seguida de una prueba de Schirmer con estimulación nasal con hisopo de algodón. La prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del paciente.
2. Se le indicará al paciente que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con un aplicador con punta de algodón.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al paciente que mire hacia adelante y parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del paciente. 6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF. Nota: Si la puntuación de Schirmer alcanza el máximo antes del punto final de 5 minutos, se puede retirar la tira y registrar el tiempo que tardó en alcanzar el máximo. Sin embargo, la tira del ojo contralateral no debe retirarse hasta que también haya alcanzado la puntuación máxima antes del punto final de 5 minutos.
7. A medida que se realizan múltiples pruebas de Schirmer, se deben añadir nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer usando estimulación nasal con hisopo de algodón
1. En la visita de selección n° 1, la prueba de Schirmer debe realizarse usando estimulación nasal con hisopo de algodón. Con las nuevas tiras en su lugar, el examinador debe insertar hisopos de algodón en ambas fosas nasales del participante simultáneamente y sondear suavemente ambos cornetes nasales medios durante aproximadamente 30 segundos. Después de esto, el examinador simplemente puede mantener los hisopos en el lugar, aplicando una presión suave, y repetir el sondaje de forma intermitente según sea necesario.
2. Alternativamente, se le puede indicar al participante que sostenga los hisopos de algodón y palpe suavemente ambos cornetes nasales simultáneamente, descansando intermitentemente antes de volver a sondear. El examinador debe entrenar continuamente al participante sobre cómo realizar esta prueba correctamente.
3. Las tiras de Schirmer deben permanecer en el lugar hasta que hayan transcurrido cinco minutos o hayan alcanzado la puntuación máxima.
Se registrarán ambas puntuaciones de Schirmer y se verificará que cumplan con los criterios de inclusión. A medida que se realizan dos pruebas de Schirmer, se deben instilar nuevas gotas anestésicas según sea necesario.
Prueba de Schirmer con cada una de las dos aplicaciones de pulverización nasal
Con cada una de las dos aplicaciones nasales, la prueba de Jones Schirmer con anestésico tópico se utilizará para evaluar la producción de lágrimas usando las siguientes etapas:
1. Se deben instilar gotas anestésicas tópicas, tal como hidrocloruro de proparacaína al 0,5% o equivalente, en ambos ojos del participante para cada aplicación.
2. Se le indicará al participante que mantenga los ojos suavemente cerrados durante un minuto.
3. Después de abrir los ojos y permitir que los ojos se recuperen durante aproximadamente un minuto más, el exceso de humedad en el fórnix inferior se elimina suavemente con una lanza.
4. Se colocarán tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de 35 mm x 5 mm de tamaño) en cada ojo en la unión de los tercios medio y lateral del párpado inferior.
5. Bajo luz ambiental, se le indicará al participante que mire hacia adelante y que parpadee normalmente durante el transcurso de la prueba. La prueba debe realizarse en una habitación sin aire directo en la cara del participante.
6. Después de cinco minutos, se retirarán las tiras de ambos ojos, y se registrará la cantidad de humedad. Las tiras deben pegarse con cinta adhesiva al CRF.
Provocación del ojo seco y evaluación de síntomas
Se utilizará el ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) para reducir la humedad periocular e inducir síntomas de ojo seco en pacientes. Este sistema fue diseñado con el propósito de estandarizar las condiciones de ensayo para estudios clínicos de pacientes con ojo seco.
Los pacientes usarán el ClimaTears Goggles de forma continua durante hasta 90 minutos, con sus síntomas registrados mediante la escala analógica visual (EVA) cada 5 minutos durante el período de prueba. Se le pedirá al sujeto que califique sus síntomas de sequedad (ambos ojos simultáneamente) colocando una marca vertical en la línea horizontal para indicar el nivel de malestar. 0 corresponde a “sin sequedad”, y 5 corresponde a “sequedad máxima”. La longitud de la línea de evaluación de la escala será de 100 mm.
Hay muchos síntomas del ojo seco, que incluyen sequedad, sensación de pegajosidad, ardor, sensación de cuerpo extraño, picazón, visión borrosa, sensibilidad a la luz, y dolor. Por favor, califique la gravedad de sus síntomas actuales de “sequedad” (y no otros) trazando una línea vertical en la siguiente línea:
0 1 2 3 4 5
Ninguno Grave En el Día 0, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán aleatoriamente una dosis de pulverización nasal OC-04 o la pulverización nasal de control, administrada 2,5 minutos después de las dos medidas consecutivas de 45 mm. Se continuará monitorizando los síntomas hasta que el paciente alcance nuevamente una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que el paciente recibirá una segunda dosis nasal de cualquier artículo de prueba que no recibió la primera vez. Después de la segunda dosis nasal, los síntomas se monitorizarán nuevamente hasta que el paciente alcance una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas. En ese momento, se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas. Al final de este período, se le pedirá a cada paciente que decida cuál de las pulverizaciones nasales realizadas proporcionó más alivio a sus síntomas del ojo seco.
En el Día 7, los pacientes comenzarán a usar las gafas y serán monitorizados hasta que alcancen una puntuación de síntomas de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que recibirán una dosis de la pulverización nasal OC-04. Se seguirán monitorizando los síntomas hasta que el paciente vuelva a alcanzar una puntuación de 45 mm o más durante dos medidas consecutivas, momento en el que se retirarán las gafas, y finalizará la prueba. Si aún está en curso, la prueba finalizará después de 90 minutos de exposición al entorno de las gafas. Los pacientes que ingresen con una puntuación de síntomas inicial de más de 45 mm tendrán un umbral de tratamiento igual a esta puntuación inicial, y de este modo recibirán tratamiento después de dos medidas consecutivas de síntomas mayores o iguales a este valor.
Las instrucciones (en negrita arriba) se leerán al paciente antes de que comience la prueba y antes de registrar los valores de los síntomas inmediatamente después de la administración de cualquier pulverización nasal.
Ejemplo 2: Formulación de OC-01
OC-01 contiene vareniclina al 0,1% en disolución salina amortiguada con fosfato estéril (PBS) que consiste en cloruro de sodio 137 mM, cloruro de potasio 2,7 mM y amortiguador de fosfato 10 mM a pH 7,4 sin conservantes. La formulación se envasó en una botella de pulverización nasal de polietileno opaco de 20 ml que administra una dosis unitaria de 50 microlitros. El control de vehículo se suministró en el mismo envase. Tanto OC-01 como el vehículo están etiquetados con un código que indica el contenido del envase, que no será conocido por los participantes ni por el personal del estudio al que se le oculta.
Ejemplo 3: Formulaciones farmacéuticas adicionales
Para preparar formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración intranasal, se disuelven 10 mg de un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina en 10 ml de un vehículo específico. Se diluye 1 ml de esta disolución en 9 ml de vehículo para proporcionar una formulación de “dilución 0,1X”. Después de la primera dilución, 1 ml de la formulación de “dilución 0,1X” se diluye en 9 ml de vehículo para proporcionar una formulación de “dilución 0,01X”. Las tres formulaciones con concentraciones variables del agonista del receptor nicotínico de acetilcolina se almacenan a 4°C.
Aunque se han mostrado y descrito aquí realizaciones preferidas de la presente invención, resultará obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan a modo de ejemplo. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención, y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos por ellas.
Claims (37)
1. El compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del malestar ocular, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite; en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad de la superficie ocular, irritación de la superficie ocular, o trastornos de los párpados.
2. El compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del ojo seco, comprendiendo el tratamiento la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite.
3. El compuesto vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para aumentar la producción de lágrimas, comprendiendo el método la administración local de una cantidad terapéuticamente eficaz de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en fosas nasales alternas de un individuo que lo necesite.
4. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el individuo se ha sometido a cirugía ocular LASIK.
5. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no atraviesa la barrera hematoencefálica en una concentración farmacológicamente relevante.
6. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una cantidad que no está biodisponible sistémicamente.
7. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se une selectivamente al receptor nicotínico periférico de acetilcolina en una cantidad que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos y/o sistémicos no deseados.
8. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el tratamiento comprende además la administración local de uno o más inhibidores de calcineurina.
9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
10. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que se administran en fosas nasales alternas entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 5 microgramos y 600 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que se administran en fosas nasales alternas entre 5 microgramos y 50 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos una vez a la semana.
13. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
14. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en fosas nasales alternas de un individuo mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
15. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico.
16. El compuesto para uso de la reivindicación 15, en el que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un tapón lagrimal.
17. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que se activa el nervio trigémino o el nervio etmoidal anterior.
18. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que se activa el reflejo nasolagrimal.
19. Una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo;
en el que la formulación farmacéutica es para uso en a) el tratamiento de malestar ocular; o b) un método para aumentar la producción de lágrimas;
en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados.
20. Una formulación farmacéutica que comprende vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada para administración local en fosas nasales alternas de un individuo;
en el que la formulación farmacéutica es para uso en el tratamiento del ojo seco.
21. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 19 o 20, en la que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no da como resultado efectos secundarios psicoactivos y/o sistémicos no deseados.
22. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 19 o 20, en la que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula en una cantidad de dosificación que no está biodisponible sistémicamente.
23. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-22, que comprende además uno o más inhibidores de calcineurina.
24. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 23, en la que el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
25. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en la que la formulación farmacéutica comprende 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml o 2 mg/ml de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-24, que comprende entre 5 microgramos y 1000 microgramos, entre 5 microgramos y 100 microgramos, entre 10 microgramos y 50 microgramos, entre 5 microgramos y 50 microgramos, entre 5 microgramos y 600 microgramos, entre 100 microgramos y 750 microgramos, o entre 150 microgramos y 600 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis.
27. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-24, que comprende entre 5 microgramos y 100 microgramos de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por dosis.
28. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-27, en la que la formulación se administra al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos una vez a la semana.
29. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-28, en la que la formulación se administra como un líquido, suspensión, aerosol, gel, ungüento, polvo seco, crema, pasta, loción, o bálsamo.
30. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19-29, en la que la formulación se administra en fosas nasales alternas de un individuo mediante una jeringa, gotero, nebulizador de botella, bomba de atomización, inhalador, dispositivo de pulverización de polvo, vaporizador, parche, bastoncillo medicamentoso, pipeta, o chorro de líquido.
31. Formulación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19-30, en la que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un dispositivo médico.
32. La formulación farmacéutica para uso de la reivindicación 31, en la que la vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con el uso de un tapón lagrimal.
33. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19 o 21-32, para uso en el tratamiento del malestar ocular.
34. La formulación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 19 o 21 -32, para uso en un método para aumentar la producción de lágrimas.
35. Una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del ojo seco o malestar ocular;
en el que el malestar ocular es un síntoma de la enfermedad del ojo seco, o está asociado con blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, conjuntivitis alérgica, toxicidad e irritación de la superficie ocular, problemas de drenaje lagrimal, o trastornos de los párpados.
36. Una preparación combinada de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más inhibidores de calcineurina para uso simultáneo, separado o secuencial para aumentar la producción de lágrimas.
37. La preparación combinada según una cualquiera de las reivindicaciones 35-36, en la que el uno o más inhibidores de calcineurina se seleccionan de ciclosporina, pimecrolimus, y tacrolimus.
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|---|---|---|---|---|
| IL293188B2 (en) | 2014-10-20 | 2025-06-01 | Oyster Point Pharma Inc | The compound varenicline for use as a medicament for treating dry eye, increasing tear production and treating ocular discomfort, and a pharmaceutical formulation comprising varenicline |
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| WO2020014232A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Oyster Point Pharma, Inc. | Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions |
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| WO2025037323A1 (en) * | 2023-08-12 | 2025-02-20 | Pavan Kumar Kothapuvari | Pharmaceutical compositions for treatment of dry eye disease and associated disorders |
| DE102023208057A1 (de) * | 2023-08-23 | 2025-02-27 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Ophthalmologische zusammensetzung enthaltend mindestens einen nikotinischen acetylcholinrezeptor-agonist zur topischen applikation am auge bei der prävention oder behandlung von entzündungen am auge |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277855B1 (en) | 2000-04-21 | 2001-08-21 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| US20030008892A1 (en) | 2001-07-09 | 2003-01-09 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal |
| CA2468705A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Pfizer Products Inc. | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2004039366A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy |
| US20060270592A1 (en) * | 2004-03-19 | 2006-11-30 | Ophthalmic Research Associates, Inc. | Use of neurotransmitters and neuropeptides for the treatment of dry eye diseases and related conditions |
| JP2008516942A (ja) | 2004-10-15 | 2008-05-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | バレニクリンの鼻腔内、バッカル、舌下および肺送達のための組成物および方法 |
| EP1827373B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-12-03 | Novagali Pharma SA | Ophthalmic emulsions containing prostaglandins |
| AU2006226509A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Niconovum Ab | Use of an artificial sweetener to enhance absorption of nicotine |
| US20110086086A1 (en) | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| ATE458491T1 (de) | 2005-08-26 | 2010-03-15 | Univ Leland Stanford Junior | Verfahren zur behandlung von kopfschmerzen durch verabreichung von oxytocin |
| EP2664337B1 (en) | 2005-09-27 | 2019-08-14 | TissueTech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use |
| TWI404532B (zh) * | 2006-11-02 | 2013-08-11 | Targacept Inc | 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺 |
| US20080132475A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Charles Gerald Connor | Treatment for dry eye |
| BRPI0808634A2 (pt) * | 2007-02-02 | 2014-08-05 | Pfizer Prod Inc | Compostos tricíclicos, composições e métodos. |
| EP2322167A1 (en) * | 2007-04-02 | 2011-05-18 | Parkinson's Institute | Methods and Compositions for Reduction of Side Effects of Therapeutic Treatments |
| US20090093446A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Winston Laboratories, Inc. | Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca |
| CL2008003507A1 (es) * | 2007-11-26 | 2009-11-27 | Neuroderm Ltd | Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico. |
| US20090215787A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| KR20100122508A (ko) | 2008-03-05 | 2010-11-22 | 타가셉트 인코포레이티드 | 디아자비시클로알칸의 니코틴 아세틸콜린 수용체 서브-타입 선택성 아미드 |
| WO2010028033A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Targacept, Inc. | Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof |
| WO2010028011A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Targacept, Inc. | Amides of diazabicyclononanes and uses thereof |
| US9145396B2 (en) | 2008-12-01 | 2015-09-29 | Targacept, Inc. | Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine |
| RU2533819C2 (ru) | 2008-12-01 | 2014-11-20 | Таргасепт, Инк. | Синтез и новые солевые формы (r)-5-((e)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
| US8821457B2 (en) * | 2010-09-08 | 2014-09-02 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Punctal plug containing drug formulation |
| EP2720719A4 (en) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | METHOD FOR SELECTION OF THERAPEUTIC INDICATIONS |
| CA2840480A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic agent |
| JO3766B1 (ar) * | 2011-10-20 | 2021-01-31 | Novartis Ag | منشط مستقبل أسيتيل كولين الفا - 7 النيكوتيني |
| WO2013080196A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | D.E.S. Diagnostics Ltd. | Dry eye diagnostic |
| ES2426517B1 (es) * | 2012-04-20 | 2014-05-14 | Genetracer Biotech S.L | Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico |
| EP2968368B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-09 | Glia LLC | Cranial delivery of pharmaceuticals |
| CN108744272A (zh) | 2013-04-19 | 2018-11-06 | 奥库利维公司 | 鼻刺激装置和方法 |
| IL293188B2 (en) | 2014-10-20 | 2025-06-01 | Oyster Point Pharma Inc | The compound varenicline for use as a medicament for treating dry eye, increasing tear production and treating ocular discomfort, and a pharmaceutical formulation comprising varenicline |
| WO2017177024A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Oyster Point Pharma, Inc. | Methods of treating ocular conditions |
| WO2020014232A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Oyster Point Pharma, Inc. | Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions |
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