ES2846820T3 - Composición de lactonas macrocíclicas, levamisol, un aminoazúcar y un agente antiparasitario adicional - Google Patents

Abstract

Una composición líquida para el tratamiento de una infección parasitaria en animales, que comprende: a. una cantidad terapéuticamente eficaz de una lactona macrocíclica; b. una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; c. meglumina; y d. al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de lactonas macrocíclicas, levamisol, un aminoazúcar y un agente antiparasitario adicional

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones con estabilidad potenciada para combatir ectoparásitos y endoparásitos dentro y sobre animales, que comprenden una lactona macrocíclica o un derivado de la misma, levamisol, meglumina y un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, puede haber al menos un agente antiparasitario activo adicional. La composición de la invención también proporciona una mejor erradicación, control y prevención de infecciones parasitarias dentro o sobre un animal, que comprende administrar las composiciones de la invención al animal que las necesita.

Antecedentes de la invención

Animales tales como mamíferos y aves a menudo son susceptibles a infección e infestación endoparasitaria y/o ectoparasitaria. Los ectoparásitos incluyen pulgas, garrapatas, ácaros, piojos, mosquitos y moscas, todos los cuales pueden afectar de forma adversa a la salud del animal. Los endoparásitos, aquellos parásitos que viven dentro del animal huésped también afectan de forma adversa a la salud del animal infectado. La helmintiasis, que está muy frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasitarios clasificados como cestodos (tenias), nematodos (gusanos redondos) y trematodos (gusanos planos o trematodos) son todos ejemplos de endoparásitos.

Los agentes antihelmínticos y ectoparasitarios han sido eficaces contra los parásitos, sin embargo, se está haciendo común la resistencia a compuestos antiparasitarios individuales. Se han introducido combinaciones de estos agentes como un medio para obtener un intervalo más amplio de control parasitario, así como en la defensa de las tasas crecientes de resistencia.

Existen varios retos técnicos para preparar una composición líquida estable que comprenda una lactona macrocíclica o derivado de la misma, con al menos un agente antiparasitario diferente, por ejemplo, un imidatiazol. El documento WO 2009/070687 divulga una composición de vertido con una lactona macrocíclica y clorsulón con un potenciador de estabilidad. La solicitud indica que ciertos agentes antiparasitarios se degradan sin la presencia de un potenciador de estabilidad, por ejemplo, glicerol formal y polietilenglicol. El documento WO2010/021555 indica una formulación estabilizada que comprende una lactona macrocíclica, levamisol, o un agente equivalente, y un almidón modificado como estabilizante (es decir, fosfato de hidroxipropil almidón). El documento WO 2011/143479 divulga un enfoque de formulación para una solución inyectable que comprende un sistema de disolventes, que incluye al menos un tensioactivo, combinado para producir una solución micelar que es relativamente estable y adecuada para inyección. Aunque estas referencias divulgan el uso de diversos disolventes, tensioactivos, y potenciadores de estabilidad, ninguna divulga el uso de un aminoazúcar como potenciador de estabilidad, particularmente para su uso como composición oral, tópica, e inyectable. El documento WO2006/006021 describe el uso de agentes estabilizantes, por ejemplo, compuestos monoméricos que contienen grupos amino (por ejemplo, meglumina) y amido para estabilizar granulaciones acuosas y composiciones de comprimidos terminadas para estatinas para evitar la degradación a sus lactonas correspondientes.

La combinación de una lactona macrocíclica con levamisol, particularmente sales ácidas de levamisol, presenta varios retos desde una perspectiva de solubilidad y estabilidad de la formulación, ya que se sabe que el levamisol es estable en ácido, mientras que las lactonas macrocíclicas son inestables en ácido y están sujetas a degradación hidrolítica. Las lactonas macrocíclicas, o derivados de las mismas, tales como doramectina, selamectina, milbemicina, y moxidectina, son estables a un pH neutro. La presente invención describe el uso de un aminoazúcar potenciador de la estabilidad en todo un amplio intervalo de concentraciones de agente antiparasitario que puede proporcionar una forma de dosificación veterinaria eficaz con solubilidad, estabilidad y vida útil adecuadas, permitiendo de ese modo una eficacia antiparasitaria aumentada y resistencia reducida.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a composiciones líquidas que comprenden al menos una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, meglumina y al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o una mezcla de los mismos. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que estas composiciones generalmente muestran estabilidad aumentada de los agentes activos, independientemente de las concentraciones de agente activo. La estabilidad aumentada se correlaciona con una solubilidad y de forma óptima, una eficacia aumentadas.

En un aspecto adicional de la divulgación, la composición comprende una composición veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, un aminoazúcar estabilizante que puede ser meglumina, un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos, y opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional.

En todavía un aspecto adicional de la divulgación, la composición comprende una composición veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, un aminoazúcar potenciador de la estabilidad, un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos, y al menos un agente antiparasitario adicional. En aún otro aspecto más de la divulgación, el agente antiparasitario adicional es un benzimidazol. El benzimidazol preferente es albendazol.

En aún otro aspecto, la invención es una composición líquida para uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un animal, administrando una composición de la presente invención al animal que lo necesita.

La composición se administra por vía tópica, oral, o por inyección al animal que lo necesita. En aún otro aspecto de la invención, la composición líquida es una formulación inyectable.

La presencia de meglumina en la composición evita sorprendentemente la degradación hidrolítica de la lactona macrocíclica normalmente observada en presencia de compuestos ácidos tales como clorhidrato de levamisol, sin impactar de forma significativa en la estabilidad del levamisol.

Definiciones

Para los propósitos de la presente invención, que se describe y se reivindica en el presente documento, los siguientes términos y expresiones se definen como sigue:

“Agente(s) antiparasitario(s) adicional(es)” como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a al menos otro compuesto o producto veterinario o farmacéutico que proporcione una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto o producto que sea útil para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria dentro o sobre un animal, como se describe en el presente documento.

“Animal”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un animal individual que es un mamífero, ave o pez. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es un ser humano o no humano, que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. Ejemplos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos de un animal de compañía incluyen: perro, gato y caballo. Los animales de compañía preferentes son perro y gato. Más preferente es el perro. Ejemplos de ganado incluyen: cerdo, llama, conejo, cabra, oveja, ciervo, alce, res y bisonte. El ganado preferente es reses y ovejas.

"Infección" o “infestación”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere al estado o condición de tener parásitos sobre o dentro del cuerpo.

"Lactona macrocíclica" o “derivado de la misma” como se usa en el presente documento, indica un compuesto farmacéutico o veterinario de la familia de compuestos de avermectina o milbemicina incluyendo avermectinas, por ejemplo, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, y similares; y milbemicinas, por ejemplo, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina, y similares.

“Parásito(s)”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su huésped e incluyen helmintos (por ejemplo, trematodos, cestodos y nematodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del filo Artrópodos (por ejemplo, arácnidos e insectos) que se alimentan a través de o sobre la piel de su huésped. Los arácnidos preferentes son del orden de los Acarina, por ejemplo, garrapatas y ácaros. Los insectos preferentes son jejenes, pulgas, mosquitos, moscas mordedoras (mosca de los establos, mosca de los cuernos, mosca azul, mosca del caballo y similares), chinches de cama y piojos. Las composiciones preferentes de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de parásitos, es decir, el tratamiento de una infección o infestación parasitaria. Parásito(s) también abarca los diferentes estadios de vida del ectoparásito y endoparásito, incluyendo huevos, crisálidas y larvas que se alimentan sobre o dentro del cuerpo.

“Potenciador de estabilidad”, como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a una cantidad de un aminoazúcar, como se define en el presente documento, que confiere estabilidad potenciada al agente o agentes antiparasitarios activos y a la composición.

"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a una cantidad de uno o combinación de al menos un agente antiparasitario de la presente invención que (i) trata o previene la infección o infestación parasitaria particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infestación parasitaria particular o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la infestación parasitaria particular descrita en el presente documento.

"Tratamiento”, “tratar” y similares, como se usan en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refieren a revertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usan en el presente documento, estos términos también abarcan, dependiendo de la condición del animal, prevenir la aparición de un trastorno o afección, o de síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o los síntomas asociados con el mismo antes de padecer dicha infección o infestación. Por tanto, tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que no padece, en el momento de la administración, la infección o infestación. Tratar también abarca prevenir la reaparición de una infección o infestación o de los síntomas asociados con la misma, así como referencias al “control” (por ejemplo, destruir, repeler, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).

"Veterinariamente aceptable” como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprende una formulación, composición y/o el animal que se está tratando con la misma. La expresión “farmacéuticamente” aceptable tiene el mismo significado que el mencionado para “veterinariamente aceptable”. “% p/p” en el presente documento se refiere a la fracción másica de un componente dado de la composición expresada como un porcentaje, determinado de acuerdo con la fórmula mi/mtotx 100, en el que mi es la masa de la sustancia de interés presente en la composición, y mtot es la masa total de la composición.

Descripción detallada

La presente invención proporciona composiciones antiparasitarias novedosas e inventivas que comprenden una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, levamisol, junto con un vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable, un potenciador de estabilidad y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional. Las composiciones incluyen formulaciones tópicas, formulaciones inyectables, y formulaciones orales, todas las cuales tienen diferentes concentraciones de los agentes antiparasitarios activos. Estas composiciones proporcionan perfiles de estabilidad sorprendentemente eficaces.

También se proporcionan usos para el tratamiento y/o control de infecciones o infestaciones parasitarias en animales, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una formulación de la invención al animal que lo necesita.

La divulgación incluye al menos las siguientes características:

(1) formulaciones veterinarias tópicas estables que comprenden una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración tópica a un animal;

(2) formulaciones veterinarias orales y estables que comprenden una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración oral a un animal;

(3) formulaciones veterinarias inyectables y estables que comprenden una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración inyectable a un animal;

(4) procedimientos para el tratamiento o control de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para aplicación tópica a un animal;

(5) procedimientos para el tratamiento o control de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración oral a un animal;

(6) procedimientos para el tratamiento o control de una infección o infestación parasitaria en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración inyectable a un animal;

(7) uso de una composición veterinaria que comprende una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad, junto con un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional, que es adecuado para administración oral, tópica, e inyectable a un animal para el tratamiento y control de una infección o infestación parasitaria;

(8) un procedimiento para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal que lo necesita, administrando una cantidad eficaz de una composición de la presente invención; y

(9) la estabilidad potenciada de las composiciones orales, tópicas, e inyectables de la presente invención mediante la adición de meglumina.

La presente divulgación también proporciona una composición líquida para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal que comprende administrar una cantidad veterinariamente eficaz de una composición que comprende una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, un potenciador de estabilidad de aminoazúcar, y un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional.

Las composiciones veterinarias adecuadas para la administración de las composiciones de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).

En la presente invención la lactona macrocíclica, o derivado de la misma, incluye avermectinas y las milbemicinas. Las avermectinas y milbemicinas comparten el mismo anillo común de lactona de 16 miembros; sin embargo, las milbemicinas no poseen el sustituyente disacárido en la posición 13 del anillo de lactona. Además de tratar insectos parasitarios, las avermectinas y milbemicinas se usan para tratar endoparásitos, por ejemplo, infecciones por gusanos redondos, en animales. Las series de compuestos de avermectina y milbemicina son productos naturales y pueden prepararse por procedimientos semi-sintéticos conocidos para los expertos en la técnica. Algunas de las avermectinas de producto natural se divulgan en la patente U.S. No. 4.310.519, y los compuestos de 22,23-dihidro avermectina se divulgan en la patente U.S. No. 4.199.569. Ejemplos de avermectinas incluyen: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, y selamectina. Las milbemicinas son los derivados aglicona de las avermectinas, tales como los descritos, por ejemplo, en las patentes U.S. No. 4.144.352, 4.791.134 y 6.653.342. Los antihelmínticos particularmente importantes de esta familia incluyen moxidectina, como se describe, por ejemplo, en las patentes U.S. No. 7.348.417; y el documento US 4.916.154. Ejemplos de milbemicinas incluyen milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, nemadectina, y moxidectina. Las cantidades terapéuticamente eficaces de una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, para los propósitos de la presente invención, varían de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 1 % p/p.

Las lactonas macrocíclicas, y derivados de las mismas, son compuestos antiparasitarios que pueden usarse para tratar infecciones e infestaciones endo- y ectoparasitarias en animales. Además, las lactonas macrocíclicas pueden combinarse con el compuesto antiparasitario levamisol. El levamisol pertenece a una clase de derivados sintéticos de imidatiazol que se usan como antihelmínticos. El levamisol es muy eficaz contra nematodos gastrointestinales y vermes pulmonares comunes y muchas fases larvarias de otros gusanos en rumiantes. En porcinos, el levamisol es eficaz contra fases tanto adultas como inmaduras de Ascaris suum. Como se usa dentro del alcance de la presente invención, el levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, se refiere a sales inorgánicas de levamisol tales como sales clorhidrato o fosfato, y no incluye sales orgánicas, tales como sales disofenol o nitroxinil de levamisol. Las cantidades de levamisol o sus sales usadas en el presente documento se refieren a % p/p expresadas como equivalentes de sal, independientemente de la contribución del contraión particular de la sal a la masa total. Las cantidades terapéuticamente eficaces de levamisol, para los propósitos de la presente invención, varían de aproximadamente el 4 % p/p a aproximadamente el 24 % p/p.

Además de la lactona macrocíclica, o derivado de la misma, en combinación con levamisol, las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente un agente antiparasitario adicional. El agente antiparasitario adicional se contempla como un benzimidazol. Los bencimidazoles son compuestos orgánicos bicíclicos, heterocíclicos aromáticos, que consisten en la fusión de benceno e imidazol. Ejemplos de derivados de benzimidazol útiles en la práctica de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, albendazol, mebendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, tiabendazol, triclabendazol, y similares. El benzimidazol preferente es albendazol. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un benzimidazol para los propósitos de la presente invención varía de aproximadamente el 1 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p. La cantidad preferente es aproximadamente el 2,4 % p/p.

Como se describe en el presente documento, la combinación de una lactona macrocíclica inestable en ácido, o derivado de la misma, con el imidatiazol, levamisol, se protege mejor con el uso de un potenciador de estabilidad. Los potenciadores de estabilidad que incluyen glicerol formal, éteres de glicol, y almidones modificados, por ejemplo, fosfato de hidroxipropil almidón, se han descrito previamente. También puede usarse trietanolamina como potenciador de estabilidad. La presente invención describe el uso de un aminoazúcar como potenciador de estabilidad. Ejemplos de aminoazúcares útiles en la práctica de la presente invención incluyen, aunque sin limitación glucosamina, trometamina, y meglumina. El aminoazúcar preferente es meglumina. La meglumina es un aminoazúcar derivado de sorbitol. Además, la meglumina es una base orgánica usada como agente de ajuste del pH y agente solubilizante en preparaciones farmacéuticas líquidas.

Los sistemas disolventes de la invención amplían ventajosamente la eficacia de una composición farmacéutica o veterinaria proporcionando solvencia potenciada para uno o más de los agentes activos. Por ejemplo, proporcionando un sistema disolvente que potencia la solvencia de un agente activo, tal como un agente parasiticida, puede incorporarse una cantidad aumentada del agente activo en la composición para su administración a un animal.

Como se divulga en el presente documento, existen composiciones farmacéutica y veterinariamente aceptables para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en animales que comprenden una a lactona macrocíclica, o derivado de la misma, levamisol, un potenciador de estabilidad de aminoazúcar, y uno o más vehículos o excipientes farmacéutica o veterinariamente aceptables, o mezclas de los mismos y, opcionalmente, al menos un agente antiparasitario adicional.

Las formulaciones de la invención comprenden una cantidad potenciadora de la estabilidad de meglumina. Una cantidad potenciadora de la estabilidad de meglumina varía de 0,01 % p/p a 0,2 % p/p. El intervalo preferente es de 0,025 % p/p a 0,15 % p/p.

Se potencia la estabilidad de una composición de la invención, porque muestra no más del 6,0 % de degradación de la lactona macrocíclica cuando la composición se almacena a 40 °C durante 12 semanas, en comparación con el 56 % de degradación de la composición no estabilizada almacenada en las mismas condiciones.

En ciertas realizaciones, se emplea uno o más vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables para potenciar la solubilidad del agente o agentes activos en la composición. Asimismo, estos vehículos también se eligen en vista de la vía final de administración contemplada para la composición. Las composiciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Veterinary Sciences', 19a edición (Mack Publishing Company, 1995; y “Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las composiciones de la presente invención se formulan típicamente en formas de dosificación farmacéuticas y veterinarias para proporcionar una forma de dosificación fácilmente controlable para su administración. La selección del vehículo, excipiente, o mezcla de los mismos, dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del vehículo, excipiente, o mezcla de los mismos, de la solubilidad y la estabilidad.

Las composiciones de la presente invención se contemplan como formas líquidas. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, pociones y elixires. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito o muestra liofilizada. Las pociones orales se preparan comúnmente disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado.

Las formulaciones tópicas incluyen formulaciones de vertido en el dorso, vertido en la cruz, vertido en varios puntos, aplicación con cepillo, aplicación con aplicador con bolita, aspersión, de espuma, de champú, formulación en polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, espumas, películas y microemulsiones. Las composiciones inyectables y orales se contemplan como una composición que se administra por vía subcutánea y por inmersión, respectivamente.

Ejemplos de vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables incluyen: agua, alcohol, aceite mineral, glicerina, glicerol formal, migliol, Kolliphor HS15 (mono- y di-ésteres de poliglicol del ácido 12-hidroxiesteárico), glicerol, etilenglicol, propilenglicol, metoxipropanol, monoetil éter de dietilenglicol, monometil éter de dietilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, tetraglicol, trietilenglicol, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, n-metilformamida, nbutil éter de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, monoetil éter de etilenglicol, monometil éter de etilenglicol, monometil éter de dipropilenglicol, monometil éter de dipropilenglicol, monometil éter de dipropilenglicol, monoetil éter de trietilenglicol, monometil éter de trietilenglicol, polietilenglicoles, metoxipolietilenglicoles, polipropilenglicoles, polibutilenglicoles, acetato de dietilen monoetiléter, acetato de dietilen monobutiléter, monometilacetamida, polioxietilenglicoles líquidos, 2-pirrolidona, carbonato de propileno, carbonato de butileno, tetrahidrofurfuril alcohol, solketal, xileno, dimetil isosorbida, ácidos grasos de cadena corta, media y larga, y aromáticos, por ejemplo, ácido butírico, ácido cáprico, ácido succínico, ácido adípico, ácido sebácico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido linoleico, y ácido benzoico, triglicéridos, por ejemplo, aceite de ricino, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de linaza, aceite de cártamo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de almendra. Los vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables también pueden incluir: estearatos de glicerilo, hexanoatos de glicerilo, glicéridos caprílicos/cápricos, triacetina, cocoato de glicerilo, glicéridos caprílicos, glicerilo, estearatos de glicerilo, hexanoatos de glicerilo, monooleato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, glicéridos cápricos, ácido succínico, miristato de isopropilo, oleato de etilo, laurato de etilo, adipato de dibutilo, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, ésteres spider, sebacato de dibutilo, adipato de dibutilo, 2-pirrolidona, N-metil pirrolidona, azona, gamma-hexalactona, alcoholes de cadena corta, media, y larga y aromáticos, tales como etanol, alcohol isopropílico, butanol, hexanol, octanol, decanol, dodecanol, alcohol esteárico, alcohol oleico, y alcohol bencílico, tensioactivos no iónicos tales como labrasol, HS15/kolliphor HS15, cremophor EL, Tween, lauril sulfato sódico, y dodecil sulfato sódico, limoneno, eucaliptol, y mentol.

En ciertas realizaciones, la composición comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Ejemplos de excipientes farmacéutica o veterinariamente aceptables incluyen antioxidantes, conservantes antimicrobianos, ajustadores del pH, compuestos y/o preparaciones de enmascaramiento del sabor o aromatizantes, colorantes, aglutinantes, agenters de relleno, agentes de difusión, tensioactivos, inhibidores de precipitación, y eliminadores de agua y peróxidos.

Ejemplos de antioxidantes incluyen: ácido ascórbico, vitamina E (tocoferol), derivados de vitamina E, hidroxanisol butilado (BHA), e hidroxitolueno butilado (BHT), ácido cítrico, galato de propilo, tioglicerol, y similares. Los antioxidantes preferentes incluyen BHA y BHT.

Ejemplos de conservantes antimicrobianos incluyen: sorbato potásico, benzoato sódico, alcohol bencílico, parabenos, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido propiónico, cloruro de benzalconio, timerosal, y 4-clorocresol.

Ejemplos de ajustadores del pH incluyen: ácido cítrico, ácido láctico, monoetanolamina, dietanolamina, y trietanolamina.

Ejemplos de aglutinantes incluyen: sacarosa, lactosa, almidones, celulosa, celulosa modificada tal como celulosa microcristalina, metilcelulosa, éteres de celulosa tales como hidroxipropil celulosa, alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol y maltitol, gelatina, y polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, y polietilenglicol.

Ejemplos de agentes de relleno incluyen: almidón, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, carbonato cálcico, lactosa, sacarosa, glucosa, alcoholes de azúcar tales como manitol y sorbitol, dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio.

Ejemplos de agentes de difusión incluyen: siloxanos tales como dimetil polisiloxano, e indopoles, tales como poliisobutileno.

Ejemplos de tensioactivos incluyen: labrasol, Solutol HS15 (Kolliphor HS15), los cremophor, span y tween.

Ejemplos de inhibidores de precipitación incluyen: poloxámeros, tales como Pluronic F68 o Pluronic F127, polivinilpirrolidonas, tales como PVP K20 y K90, alginatos, xantanos, y celulosas, tales como metilcelulosa y etilcelulosa.

La divulgación proporciona adicionalmente la titulación de la cantidad de potenciador de estabilidad que se añade a las composiciones de la invención. Por ejemplo, en realizaciones donde el potenciador de estabilidad es meglumina, la cantidad de meglumina puede titularse, de modo que se consiga una estabilidad óptima de un agente activo (es decir, doramectina, moxidectina, levamisol, y albendazol) en la composición.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en animales, que comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos una lactona macrocíclica, o derivado de la misma; (b) una cantidad eficaz de levamisol o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; (c) meglumina; (d) al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos y, opcionalmente, (e) al menos un excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable adicional.

En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en animales, que comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos una lactona macrocíclica, o derivado de la misma; (b) una cantidad eficaz de levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; (c) una cantidad eficaz de albendazol; (d) un potenciador de estabilidad de aminoazúcar; y (e) al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos.

En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en animales, que comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos una lactona macrocíclica, o derivado de la misma; (b) una cantidad eficaz de levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; (c) el aminoazúcar meglumina como agente estabilizante; y (d) al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos.

En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en animales, que comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos una lactona macrocíclica, o derivado de la misma; (b) una cantidad eficaz de levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo; (c) una cantidad eficaz de albendazol; (d) el aminoazúcar meglumina como agente estabilizante; y (e) al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o mezcla de los mismos.

Las composiciones de la presente invención son útiles como parasiticidas para el control y tratamiento de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal. Las composiciones veterinarias de la presente invención tienen utilidad como ectoparasiticida, en particular, como acaricida e insecticida. Pueden usarse, en particular, en los campos de medicina veterinaria, la producción ganadera y el mantenimiento de la salud pública: contra acarinos e insectos que son parasitarios sobre los animales. Algunos ejemplos de parásitos acarinos e insectos incluyen: garrapatas (por ejemplo, Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp., y similares); ácaros (por ejemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Eutrombicula spp., Chorioptes spp., Demodex spp., y similares); piojos masticadores y chupadores (por ejemplo, Damalinia spp., Linognathus spp., y similares); pulgas (por ejemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., y similares); y moscas, mosquitos, y jejenes (por ejemplo, Orden Diptera; Aedes spp., Anopheles spp., Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Cochliomyia spp., Muscidae spp., Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp., y similares); chinches (por ejemplo, Orden Hemiptera ); cucarachas (Periplaneta spp, Blatella spp) y avispas y hormigas (Hymenoptera spp).

Las composiciones veterinarias de la presente invención son de un valor particular en el control de ectoparásitos e insectos que son perjudiciales, o se propagan o actúan como vectores de enfermedades en animales, por ejemplo, aquellas descritas en el presente documento, y más en especial, en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, jejenes y moscas mordedoras, molestas, que pueden provocar, por ejemplo, leishmaniasis, demidicosis, Lyme, y borreliosis. Son particularmente útiles en el control de acarinos e insectos que se alimentan en la piel o el tejido o chupan la sangre del animal, propósito por el que se pueden administrar de forma tópica.

Las composiciones de la presente invención también son útiles como endoparasiticidas para el control y tratamiento de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal. También pueden usarse, en particular, en los campos de medicina veterinaria, la producción ganadera y el mantenimiento de la salud pública: contra nematodos, cestodos y trematodos que son parasitarios sobre los animales. La helmintiasis está muy frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasitarios descritos como nematodos o gusanos redondos. Otros endoparásitos que aparecen en el tracto gastrointestinal de los animales incluyen Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Roxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius, y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos u órganos tales como filarias y las fases extraintestinales de Strongyloides, Toxocara, y Trichinella.

Ejemplos

Las ventajas de la presente invención deben ser evidentes a partir de las ilustraciones ejemplares de las composiciones estabilizadas y no estabilizadas de combinación que comprenden una lactona macrocíclica, o derivado de la misma, y clorhidrato de levamisol. Las composiciones descritas como “#a”, por ejemplo 1a y 2a, son composiciones sin el potenciador de estabilidad meglumina. Las composiciones descritas como “#b”, por ejemplo, 1b y 2b, son composiciones con el potenciador de estabilidad meglumina.

Para cada uno de los ejemplos, los ingredientes en las proporciones mostradas se mezclaron juntos en un recipiente apropiado de mezcla usando técnicas generalmente conocidas en la técnica. Las soluciones resultantes se rellenaron en viales sellados de vidrio, se almacenaron a 40 °C durante hasta 12 semanas y después se ensayaron mediante un procedimiento apropiado de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para determinar la potencia restante de los componentes lactona macrocíclica y levamisol.

La Tabla 1 ilustra la Composición 1a y 1b, que comprenden doramectina, levamisol, los vehículos alcohol bencílico y trietilenglicol, y el anti-oxidante BHT, con y sin meglumina. Después de 12 semanas a 40 °C y humedad ambiental, permanecía el 44 % de la concentración de marcador doramectina en la formulación que no contenía meglumina, mientras que permanecía el 94 % en la formulación con meglumina.

La Tabla 2 ilustra la Composición 2a y 2b, que comprenden doramectina, levamisol, el vehículo glicerol formal, y el anti-oxidante BHT, con y sin meglumina. Después de 12 semanas a 40 °C y humedad ambiental, permanecía solamente el 90 % de la concentración de marcador doramectina en la formulación que no contenía meglumina, mientras que permanecía el 97 % en la formulación con meglumina.

La Tabla 3 ilustra la Composición 3a y 3b, que comprenden moxidectina, levamisol, los vehículos alcohol bencílico, glicerol formal, y trietilenglicol, y el anti-oxidante BHT, con y sin meglumina. Después de 12 semanas a 40 °C y humedad ambiental, permanecía el 84 % de la concentración de marcador moxidectina en la formulación que no contenía meglumina, mientras que permanecía el 92 % en la formulación con meglumina.

La Tabla 4 ilustra la Composición 4a y 4b, que comprenden doramectina, levamisol, los vehículos alcohol bencílico, glicerol formal, y Cremophor EL, y los anti-oxidantes BHA y BHT, con y sin meglumina. Después de 4 semanas y 12 semanas, respectivamente, a 40 °C y 75 % de humedad relativa, permanecía solamente el 79 % de la concentración de marcador doramectina en la formulación que no contenía meglumina, mientras que permanecía casi el 96 % en la formulación con meglumina.

Como puede observarse a partir de los datos de estabilidad de las siguientes Tablas 1, 2, 3, y 4, las composiciones que contenían meglumina mostraban estabilidad significativamente potenciada después de hasta 12 semanas a 40 °C en comparación con las composiciones sin meglumina. Por tanto, es posible, mediante las formulaciones de la presente invención, proporcionar composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprendan lactonas macrocíclicas, que evitan la conocida inestabilidad asociada con las composición de combinación de lactona macrocíclica. De forma Importante, la composición farmacéutica o veterinaria estable que comprende una lactona macrocíclica, levamisol, uno o más vehículos o excipientes farmacéutica o veterinariamente aceptables o mezclas de los mismos, y un aminoazúcar, tal como meglumina, proporciona estabilidad y vida útil mejoradas sobre las composiciones para dichas formulaciones veterinarias de combinación.

Tabla 1. Composición 1

Tabla 2. Composición 2

Tabla 3. Composición 3

Tabla 4. Composición 4

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición líquida para el tratamiento de una infección parasitaria en animales, que comprende:

a. una cantidad terapéuticamente eficaz de una lactona macrocíclica;

b. una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo;

c. meglumina; y

d. al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha lactona macrocíclica es doramectina.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que la meglumina está presente en la composición en una cantidad del 0,01% p/p al 0,2% p/p.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la lactona macrocíclica está presente en la composición en una cantidad de 0,1% p/p a 1% p/p.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el levamisol está presente en la composición en una cantidad del 4% p/p al 24% p/p.

6. Una composición líquida para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal, que comprende:

a. una cantidad terapéuticamente eficaz de doramectina presente en la composición en una cantidad de 0,1% p/p a 1% p/p;

b. una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en la composición en una cantidad del 4,0% p/p al 24% p/p;

c. meglumina; y

d. al menos uno de los vehículos o excipientes farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, o una mezcla de los mismos.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que la meglumina está presente en la composición en una cantidad de 0,01% p/p a 0,2% p/p.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que uno de los excipientes farmacéutica o veterinariamente aceptables es un antioxidante.

9. Una composición líquida para su uso en el tratamiento de una infección parasitaria en un animal, comprendiendo la composición:

a. una cantidad terapéuticamente eficaz de una lactona macrocíclica;

b. una cantidad terapéuticamente eficaz de levamisol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c. meglumina; y

d. al menos un vehículo o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

10. La composición para uso de la reivindicación 9, en la que la lactona macrocíclica es doramectina.

11. La composición para el tratamiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o la composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 que es una formulación inyectable.