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ES2844211T3 - Compuestos y composiciones en calidad de inhibidores de quinasa - Google Patents

Compuestos y composiciones en calidad de inhibidores de quinasa Download PDF

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ES2844211T3
ES2844211T3 ES15766662T ES15766662T ES2844211T3 ES 2844211 T3 ES2844211 T3 ES 2844211T3 ES 15766662 T ES15766662 T ES 15766662T ES 15766662 T ES15766662 T ES 15766662T ES 2844211 T3 ES2844211 T3 ES 2844211T3
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ES
Spain
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methyl
equiv
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
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Active
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ES15766662T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Andrew Barsanti
Matthew T Burger
Yan Lou
Gisele A Nishiguchi
Valery Rostislavovich Polyakov
Savithri Ramurthy
Sharadha Subramanian
Benjamin R Taft
Huw Rowland Tanner
Lifeng Wan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de formula I o II: **(Ver fórmula)** en que: L se selecciona de -NHC(O)- y -C(O)NH-; Y1 se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6, metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro- 2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-ilo no esta sustituido o esta sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo e hidroxi; R2 se selecciona de H y metilo; R3 se selecciona de H, metilo y amino; R4 se selecciona de: **(Ver fórmula)** en donde **(Ver fórmula)** indica el punto de fijacion con L; R5 se selecciona de H y metilo; R6 se selecciona de H y metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, tetrahidro-2Hpiranilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo; o R5 y R6, junto con el nitrogeno al que R5 y R6 estan fijados, forman un grupo seleccionado de morfolino, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y pirazolilo; en donde dicho morfolino, pirazolilo o imidazolilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 2 grupos metilo; R7 se selecciona de H, metilo, -CF3, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3, - CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo no esta sustituido o esta sustituido con ciano; R8 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(CH3)2OH y -C(CH3)2NH2; R9 se selecciona de H y etilo; o el compuesto es N-(3-(2-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2- il)isonicotinamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones en calidad de inhibidores de quinasa
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos como se definen en las reivindicaciones (compuestos de la invención) que inhiben las quinasas Raf y, por consiguiente, son útiles para tratar determinados trastornos asociados con una actividad de quinasa Raf excesiva, incluyendo trastornos de la proliferación celular tales como cánceres. La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y estos compuestos para uso en el tratamiento de afecciones que incluyen cáncer y otra materia tal como se define en las reivindicaciones.
ANTECEDENTES
Las proteínas quinasas están implicadas en cascadas de señalización muy complejas que regulan la mayoría de las funciones celulares, incluyendo la supervivencia y la proliferación celular. Estas vías de señalización han sido muy estudiadas, particularmente en el contexto de trastornos provocados por una función celular desregulada, tal como el cáncer. La cascada de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) se ha estudiado ampliamente, por ejemplo, y las quinasas en esta vía (p. ej., RAS, RAF, MEK y ERK) se han explotado como sitios diana para el descubrimiento de fármacos. B-Raf mutada se encuentra en una fracción significativa de neoplasias (más del 30% de todos los tumores y el 40% de los melanomas) y se ha informado de varios candidatos a fármacos que inhiben un mutante B-Raf común (V600E, una mutación activadora que se encuentra en muchos cánceres, particularmente en melanoma maligno cutáneo, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal y cáncer de ovario), incluidos GDC-0879, PLX4032 y PLX4720, mientras que otros inhibidores que fijan como objetivo C-Raf o B-Raf (o ambos) incluyen sorafenib, XL281 RAF265, y BAY43-9006. Estos ejemplos demuestran que los compuestos que inhiben B-Raf o C-Raf son útiles para tratar diversos cánceres.
La cascada de señalización de MAPK incluye quinasas RAS, Raf, MEK y ERK, cada una de las cuales es en realidad un grupo de proteínas relacionadas. Estas proteínas funcionan colectivamente como una cascada de transducción de señales, en que el número de quinasas distintas y sus especificidades de sustrato variables crean una vía compleja y altamente ramificada. Raf, por ejemplo, consiste en monómeros a los que se alude como A-Raf, B-Raf y C-Raf (también denominados Raf-1), cada uno de los cuales funciona principalmente como un dímero. El complejo RAF incluye heterodímeros y homodímeros de estas tres especies, lo que eleva el número total de especies diméricas en el grupo Raf a seis, y cada uno de ellos tiene un cierto número de sitios en los que la fosforilación en serina, treonina o tirosina puede provocar una activación o inhibición. Debido a la complejidad de la vía y a su regulación, se ha informado que inhibidores de B-Raf pueden provocar una activación paradójica de la vía, aparentemente debido a efectos conformacionales en el dominio quinasa de Raf que afectan a la dimerización, localización en la membrana e interacción con RAS-GTP. En particular, inhibidores competitivos con ATP pueden exhibir efectos opuestos sobre la vía de señalización, ya sea como inhibidores o activadores, dependiendo del contexto celular. Como resultado, los inhibidores de B-Raf eficaces contra tumores que tienen la mutación activante de B-Raf V600E pueden no ser tan eficaces como se esperaba en tumores que tienen mutaciones de B-Raf o KRas de tipo salvaje.
La presente invención proporciona nuevos inhibidores de quinasas Raf, que incluyen A-Raf, B-Raf y/o C-Raf, y el uso de estos compuestos para tratar trastornos asociados con niveles excesivos o no deseados de actividad Raf, tales como determinados cánceres. Los compuestos de la invención minimizan los efectos de activación de la vía no deseados y, por lo tanto, pueden ser más eficaces y más predecibles in vivo que los inhibidores de B-Raf que provocan la activación de la vía paradójica incluso cuando tienen una potencia in vitro similar. Los compuestos de la invención se unen en un modo de salida de DFG, lo que los convierte en inhibidores de tipo 2, que se ha informado que son menos propensos a inducir una activación paradójica. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de tumores BRaf de tipo salvaje y mutantes KRas, así como tumores mutantes B-Raf V600E.
El documento WO 2005/058832 A1 se refiere a compuestos que son inhibidores de quinasa Raf para uso en el tratamiento del cáncer que son estructuralmente diferentes de los de la presente invención, y el documento WO 2013/171640 A1 también describen agentes anticancerígenos diferentes de los compuestos de la presente invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I o II:
Figure imgf000003_0001
L se selecciona de -NHC(O)- y -C(O)NH-;
Yi se selecciona de N y CH;
Ri se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo e hidroxi;
R2 se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, metilo y amino;
R4 se selecciona de:
Figure imgf000003_0002
indica el punto de fijación con L;
R5 se selecciona de H y metilo;
R6 se selecciona de H y metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo; o R5 y Ra, junto con el nitrógeno al que R5 y R6 están fijados, forman un grupo seleccionado de morfolino, 2-oxopiridin-1 (2H)-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y pirazolilo; en donde dicho morfolino, pirazolilo o imidazolilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 2 grupos metilo;
R7 se selecciona de H, metilo, -CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , -CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo no está sustituido o está sustituido con ciano;
R8 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(CH3)2OH y - C(CH3)2NH2; y R9 se selecciona de H y etilo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o II o un derivado de N-óxido de Fórmula I o II, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mezclada con uno o más excipientes adecuados.
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula I o II son inhibidores de quinasas Raf como se muestra en los datos de esta memoria y, por consiguiente, son útiles para tratar afecciones tales como melanoma, cáncer de mama, sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, sarcoma, tumores de GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal y otras neoplasias asociadas con una actividad excesiva de la vía Raf, particularmente en cánceres provocados por mutaciones Ras. Además, los compuestos de la invención exhiben niveles bajos de activación paradójica de la vía Raf.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o II mezclado con al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente mezclado con dos o más soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención incluye combinaciones de un compuesto de Fórmula I o II con un agente co-terapéutico, incluyendo opcionalmente uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, y métodos de tratamiento utilizando un compuesto de Fórmula I o II en combinación con un agente co-terapéutico. Agentes co-terapéuticos adecuados para uso en la invención incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que incluyen, pero no se limitan a inhibidores de PI3K, otros inhibidores de la vía Raf, paclitaxel, docetaxel, temozolomida, platinos, doxorrubicinas, vinblastinas, ciclofosfamida, topotecán, gemcitabina, ifosfamida, etopósido, irinotecán y similares.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar una afección caracterizada por niveles excesivos o no deseados de actividad de Raf, especialmente B-Raf y/o C-Raf, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II o cualquier subgénero del mismo tal como se describe en esta memoria, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de este tipo. El sujeto puede ser un mamífero y preferiblemente un ser humano. Las afecciones que se pueden tratar con los compuestos y métodos descritos en esta memoria incluyen diversas formas de cáncer, tales como tumores sólidos, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, tumores de GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas. Por lo tanto, la invención incluye compuestos de Fórmula I o II y los subgéneros de los mismos que se describen en esta memoria, incluyendo cada una de las especies descritas en esta memoria, para uso en terapia, particularmente para uso en el tratamiento de cánceres, tales como melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, sarcoma, tumores de GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, sarcoma, tumores del GI tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas. La invención también incluye el uso de este tipo de compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar estas afecciones.
La invención incluye compuestos de Fórmula I o II y los subgéneros de Fórmula I o II descritos en esta memoria, y todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y versiones isotópicamente enriquecidas de los mismos (incluidas sustituciones de deuterio), así como sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En particular, cuando un anillo de heteroarilo que contiene N como un átomo de anillo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, p. ej., un anillo de 2-hidroxipiridina, se incluyen tautómeros en los que el hidroxilo se representa como un carbonilo (p. ej., 2-piridona). Compuestos de la presente invención también comprenden polimorfos de compuestos de fórmula I (o sub-fórmulas de los mismos) y sales de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" (o halo) se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro. Grupos y restos sustituidos con halógeno, tales como alquilo sustituido con halógeno (haloalquilo) pueden estar mono-, poli- o per-halogenados.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular nitrógeno u oxígeno, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado, completamente saturado, que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los grupos alquilo tienen 1-6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec.-butilo, iso-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más sustituyentes en lugar de hidrógeno, tal como uno, dos o tres sustituyentes, o 1-4 sustituyentes, hasta el número de hidrógenos presentes en el grupo alquilo no sustituido. Sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, si no se especifican de otra manera, pueden seleccionarse de grupos halógeno, CN, oxo, hidroxi, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, amino, (alquil C1-4)amino, di(alquil C1-4)amino, alquil C1-4tio, alquil C1-4sulfonilo, -C(=O)-alquilo C1-4, COOH, COO(alquilo C1-4), -O(C=O)-alquilo C1-4, -NHC(=O)alquilo C1-4 y -NHC(=O)Oalquilo C1-4; en donde los sustituyentes para alcoxi C1-4 sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido, heterocicloalquilo C3-6 y fenilo sustituido son de hasta tres grupos seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, hidroxi y CN. Sustituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen grupos halógeno, CN, oxo, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, amino, (alquil C1-4)amino, di(alquil C1-4)amino, alquil C1-4tio, alquil C 1-4sulfonilo, -C(=O)-alquilo C1-4, COOH, -COO(alquilo C1-4), -O(C=O)-alquilo C1-4, -NHC(=O)alquilo C1-4 y -NHC(=O)O alquilo C1-4.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y dos valencias abiertas para fijarse a otras características. A menos que se proporcione lo contrario, alquileno se refiere a restos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a metileno, etileno, npropileno, iso-propileno, n-butileno, sec.-butileno, iso-butileno, terc.-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares. Un alquileno sustituido es un grupo alquileno que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes; a menos que se especifique lo contrario, sustituyentes adecuados y preferidos se seleccionan de los sustituyentes descritos como adecuados y preferidos para los grupos alquilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en esta memoria, que está sustituido con uno o más grupos halo tal como se define en esta memoria. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Se prefieren cloro y fluoro en grupos alquilo o cicloalquilo; a menudo se prefieren fluoro, cloro y bromo en grupos arilo o heteroarilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos halo iguales o una combinación de grupos halo diferentes dentro del alquilo. Típicamente, el polihaloalquilo contiene hasta 12 o 10 u 8 o 6 o 4 o 3 o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halo, p. ej., trifluorometilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define arriba. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Típicamente, los grupos alcoxi tienen 1-10 o 1-6 carbonos, más comúnmente 1-4 átomos de carbono.
Un "alcoxi sustituido" es un grupo alcoxi que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes en la porción alquilo del alcoxi. A menos que se especifique lo contrario, sustituyentes adecuados y preferidos se seleccionan de los sustituyentes arriba enumerados para los grupos alquilo, excepto que hidroxilo y amino no están normalmente presentes en el carbono que está directamente fijado al oxígeno del grupo 'alquil-O' sustituido.
De manera similar, cada una de las partes alquilo de otros grupos, tales como "alquilaminocarbonilo", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxi-carbonilalquilo", "alquilsulfonilo", "alquilsulfoxilo", "alquilamino", "haloalquilo" tendrán el mismo significado que se describe en la definición de "alquilo" arriba mencionada. Cuando se utiliza de esta manera, a menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo es a menudo un alquilo de 1-4 carbonos y no está sustituido adicionalmente con grupos distintos del componente mencionado. Cuando dichos grupos alquilo están sustituidos, sustituyentes adecuados se seleccionan de sustituyentes adecuados o preferidos arriba nombrados para los grupos alquilo, a menos que se especifique lo contrario.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "haloalcoxi" se refiere a haloalquil-O-, en donde haloalquilo se define arriba. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, y similares. Típicamente, los grupos haloalquilo tienen 1-4 átomos de carbono.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES PREFERIDAS
La presente invención proporciona compuestos, composiciones y compuestos para uso en métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con quinasas, particularmente enfermedades relacionadas con la quinasa Raf tal como se define más adelante y en las reivindicaciones; por ejemplo: diversas formas de cáncer, tales como tumores sólidos, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas. En esta memoria se describen diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada una de las realizaciones pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención. Las siguientes realizaciones son representativas de la invención.
En una realización, con referencia a compuestos de fórmulas I y II son compuestos de fórmula la:
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en que: Y1 se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de metilo e hidroxi; R2 se selecciona de H y metilo; R3 se selecciona de H, metilo y amino; R7 se selecciona de H, metilo, - CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , -CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo está no sustituido o está sustituido con ciano; R8 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(CH3)2OH y -C(CH3)2NH2; y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
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En otra realización son compuestos de fórmula Ib:
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en que: Yi se selecciona de N y CH; Ri se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de metilo e hidroxi; R2 se selecciona de H y metilo; R3 se selecciona de H, metilo y amino; R7 se selecciona de H, metilo, - CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , -CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo está no sustituido o está sustituido con ciano; y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
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Ċ
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En otra realización son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
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Cada uno de los compuestos de Ejemplo que tiene una CI-50 (B-Raf) medida menor que o igual a 0.01 |j M, y una CI-50 medida (c-Raf) menor que 0,005 j M tal como se muestra en la Tabla 9 es un compuesto preferido de la invención. Se prefieren especialmente los compuestos de los Ejemplos que tienen una CI-50 (B-Raf) medida menor que o igual a 0,01 j M y una CI-50 medida (c-Raf) menor que o igual a 0,002 j M de acuerdo con la Tabla 9. Por lo tanto, los compuestos para uso en el tratamiento de una afección seleccionada de melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón), sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas es una realización de la invención.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar fijado a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer en su pareja de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica en los casos en los que sea apropiado. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-lngold-Prelog 'R-S'. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada uno de los carbonos quirales puede especificarse mediante R o S. Compuestos resueltos, cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea D de sodio. Determinados compuestos descritos en esta memoria contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procesos de síntesis, los compuestos pueden presentarse en forma de uno de los posibles isómeros definidos más adelante o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como mezclas de racematos y diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener una configuración E o Z, a menos que se especifique. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans, a menos que se especifique lo contrario. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de carácter ácido y/o básico en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal por adición de ácidos o por adición de bases de un compuesto de la invención. . "Sales" son "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otro modo indeseables
Se pueden formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, p. ej., acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, palmitato, pamoato, sales de fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, p. ej., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases orgánicas o inorgánicas y pueden tener contraiones inorgánicos u orgánicos.
Los contraiones inorgánicos para sales de carácter básico de este tipo incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, el contraión se selecciona de sodio, potasio, amonio, alquilamonio que tiene de uno a cuatro grupos alquilo C1-C4, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Bases orgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares. Aminas orgánicas adecuadas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un resto de carácter básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Reacciones de este tipo se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo, en los casos en los que sea posible.
Cualquier fórmula dada en esta memoria también pretende representar formas no marcadas (es decir, compuestos en los que todos los átomos están presentes en abundancias isotópicas naturales y no enriquecidos isotópicamente), así como formas enriquecidas o marcadas isotópicamente de los compuestos. Compuestos isotópicamente enriquecidos o marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en esta memoria, excepto que al menos un átomo del compuesto se reemplaza por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o la distribución de masa atómica que se produce de forma natural. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos enriquecidos o marcados de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en esta memoria, por ejemplo aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que isótopos no radiactivos, tales como 2H and 13C, están presentes en niveles significativamente superiores la abundancia natural de estos isótopos. Estos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único. (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Compuestos de fórmula I o II marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, utilizando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado, empleado previamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula I o II. La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en esta memoria, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada uno de los átomos de deuterio designados), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, p. ej. D2O, d6-acetona, d6-DMSO, así como solvatos con disolventes no enriquecidos.
compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula I o II que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de cocristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I o II mediante procedimientos conocidos de formación de co-cristales. Procesos de este tipo incluyen triturar, calentar, co-sublimar, co-fundir o poner en contacto en solución compuestos de fórmula I o II con el formador de co-cristales en condiciones de cristalización y aislar co-cristales formados con ello. Formadores de co-cristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona, además, co-cristales que comprenden un compuesto de fórmula I o II.
Tal como se utiliza en la presente, el término «portador farmacéuticamente aceptable» incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y similares, y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier soporte convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad de proteína, o mejorar los síntomas, aliviar afecciones, ralentizar o retrasar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar, al menos parcialmente, una afección o un trastorno o una enfermedad mediado por una quinasa Raf, tal como B-Raf o C-Raf, o asociada con actividad de una quinasa tal como B-Raf o C-Raf, o (2) reducir o inhibir la actividad de una quinasa tal como B-Raf o C-Raf in vivo.
En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir, al menos parcialmente, la actividad de una quinasa, tal como B-Raf o C-Raf, o al menos reducir o aliviar parcialmente un síntoma o una afección asociada con una actividad excesiva de quinasa Raf.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos, varones o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En realizaciones específicas, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos una de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aún otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el desarrollo o la progresión de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se utiliza en esta memoria, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "un", "una", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en esta memoria o claramente se contradiga por el contexto.
Todos los métodos descritos en esta memoria se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en esta memoria o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (p. ej., "tal como") proporcionado en esta memoria está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del o de los compuestos de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo la configuración (R)-, (S)- o (R, S)-. En determinadas realizaciones, cada uno de los átomos asimétricos tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos 99% de exceso enantiomérico de la configuración (R)- o (S)-; es decir, para compuestos ópticamente activos, a menudo se prefiere utilizar un enantiómero con exclusión sustancial del otro enantiómero. Sustituyentes de átomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis-(Z)- o trans-(E)-.
Por consiguiente, tal como se utiliza en esta memoria, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles estereoisómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos. (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. "Sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de otros isómeros", tal como se utiliza en esta memoria, significa que el producto contiene menos del 5%, y preferiblemente menos del 2% de otros isómeros en relación con la cantidad del isómero preferido, en peso.
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede separarse sobre la base de las diferencias físico-químicas de los constituyentes, en isómeros, diastereómeros, racematos geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o compuestos intermedios puede resolverse en los antípodas ópticos por métodos conocidos, p. ej., por separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto de carácter ácido o básico ópticamente activo. En particular, puede emplearse un resto de carácter básico para disolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, p. ej., mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, p. ej., cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar inherentemente o por diseño polimorfos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tampón, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas para compuestos de Fórmula I o II son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden un ingrediente activo de Fórmula I o II junto con al menos uno de los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden revestirse con película o revestirse entéricamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionan preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, con ello, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcladura, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un soporte adecuado. Vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con soportes, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones adecuadas para aplicación tópica, p. ej., en la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p. ej., para administración mediante aerosol o similares. Sistemas de administración tópica serán en particular apropiados para la aplicación dérmica, p. ej., para el tratamiento del cáncer de piel, p. ej., para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se utiliza en esta memoria, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o una aplicación intranasal. Se pueden administrar convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.
Composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad o baja humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a láminas, plásticos, envases de dosis unitaria herméticamente sellados (p. ej., viales), envases tipo blíster y envases en tiras.
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Agentes de este tipo, a los que se alude en esta memoria como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sal exhiben valiosas actividades farmacológicas, p. ej., modulan o inhiben la actividad de A-Raf, B-Raf y/o C-Raf, como lo indican los datos de prueba proporcionados en las siguientes secciones y, por lo tanto, están indicados para su uso en terapia o para uso como productos químicos de investigación, p. ej., como compuestos herramientas. Estos compuestos son especialmente para uso en el tratamiento de cánceres provocados por mutaciones en la vía Raf/Raf/MEK/ERK, incluyendo cánceres caracterizados por una mutación de Raf activante tal como Raf V600E, que incluye, pero no se limita a melanoma (p. ej., melanoma maligno), cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas.
Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o II o cualquiera de las realizaciones dentro del alcance de la Fórmula I o II como se describe en esta memoria, para su uso en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibición de A-Raf, B-Raf o C-Raf. En otra realización, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento de cánceres, incluyendo, pero no limitados a melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas.
En otra realización, la presente divulgación, con fines de referencia, proporciona un método para tratar una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición de A-Raf, B-Raf o C-Raf, o una combinación de los mismos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II o cualquiera de las realizaciones dentro del alcance de la Fórmula I o II tal como se describe en esta memoria. En una realización de referencia adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas. El método comprende, típicamente, administrar una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en esta memoria o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de este tipo a un sujeto que necesite dicho tratamiento. El compuesto puede administrarse mediante cualquier método adecuado tales como los descritos en esta memoria, y la administración puede repetirse a intervalos seleccionados por un médico tratante.
Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II o cualquiera de las realizaciones de compuestos de este tipo descritos en esta memoria, para la fabricación de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse mediante la inhibición de A-Raf, B-Raf o C-Raf. En otra realización, la enfermedad es un cáncer, p. ej., un cáncer seleccionado de la lista mencionada anteriormente, incluyendo melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en dosis unitarias de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5­ 100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de los mismos que están siendo tratados. Un médico, clínico o veterinario de experiencia normal puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación arriba citadas son demostrables en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aislados de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, p. ej., en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosis in vitro puede oscilar entre concentraciones aproximadamente 10'3 molares y 10'9 molares. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
El compuesto de la presente invención puede utilizarse para ser administrado simultáneamente con, o antes o después, de uno o más co-agentes terapéuticos (agentes co-terapéuticos). Agentes co-terapéuticos adecuados para uso en la invención incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que incluyen, pero no se limitan a inhibidores de PI3K, otros inhibidores de la vía Raf, paclitaxel, docetaxel, temozolomida, platinos, doxorrubicinas, vinblastinas, ciclofosfamida, topotecán, gemcitabina, ifosfamida, etopósido, irinotecán y similares. El compuesto de la presente invención puede utilizarse para ser administrado por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que el o los co-agentes.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula I o II y al menos otro co-agente terapéutico como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, tal como el cáncer. Productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula I o II y el o los otros co-agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula I o II y el o los otros co-agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II y otro u otros co-agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un soporte farmacéuticamente aceptable, tal como se describió arriba.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula I o II. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un blíster tal como se utiliza típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
Para uso en las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro co-agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden combinarse para uso en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la divulgación, con fines de referencia, proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II para tratar una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La divulgación, con fines de referencia, también proporciona el uso de otro co-agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección, en donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula I o II.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o II para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf tal como se define en esta memoria y en las reivindicaciones, en donde el compuesto de fórmula I o II se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro co-agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el otro co-agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de fórmula I o II. La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o II para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el compuesto de fórmula I o II se administra con otro co-agente terapéutico. La invención también proporciona otro co-agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el otro co-agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula I o II.
La divulgación, con fines de referencia, proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o II para tratar una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en el espacio de 24 horas) con otro agente terapéutico. La divulgación, con fines de referencia, también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por B-Raf o C-Raf, en donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., en el espacio de 24 horas) con un compuesto de fórmula I o II.
PROCEDIMIENTOS PARA FABRICAR COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en los casos en los que se desee en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Compuestos de fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I:
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en que L, Ri, R2 , R3 , R4 e Yi son como se definen en el Sumario de la Invención. Un compuesto de fórmula I o II se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 o 3 con un compuesto de fórmula 4, respectivamente. La reacción tiene lugar en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd(PPh3)4 y similares). La reacción discurre a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C y puede tardar hasta 4 horas en completarse.
El protocolo sintético para ejemplos específicos se detalla a continuación.
PROCEDIMIENTOS ADICIONALES PARA PREPARAR COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal por adición de bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o compuestos intermedios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente sal por adición de bases o sal por adición de ácidos, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal por adición de ácidos puede convertirse en la base libre correspondiente tratándolo con una base adecuada (p. ej., solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal por adición de bases se puede convertir en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (p. ej., ácido clorhídrico, etc.).
Compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (p. ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) a 0 hasta 80°C.
Derivados de profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica (p. ej., para más detalles, véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). Por ejemplo, se pueden preparar profármacos apropiados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (p. ej., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por medios conocidos por los expertos normales en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente o formarse durante el procedimiento de la invención como solvatos (p. ej., hidratos). Hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuosa/orgánica, utilizando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. A continuación, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé lugar a una racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante un procedimiento, que implica:
(a) el del esquema de reacción I; y
(b) convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c) convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e) convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f) opcionalmente resolver un isómero individual, por ejemplo estereoisómero, de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g) convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
(h) convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
En la medida en que la producción de los materiales de partida no se describa en particular, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de manera análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos que figuran a continuación.
Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son sólo representativas de métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar de forma similar otros métodos bien conocidos.
Ejemplos
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, excepto según se proporciona en las reivindicaciones, por los siguientes compuestos intermedios y ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención.
En esta mm ri n iliz r l i i n r vi r :
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0002
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma, excepto en los casos previstos en las reivindicaciones. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, típicamente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, compuestos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándares, p. ej., microanálisis y características espectroscópicas, p. ej., MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
El análisis espectrométrico de masas se realizó en instrumentos LCMS: . Waters System (Acuity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Acuity HSS C18 1,8-micras, 2,1 x 50 mm; gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua con TFA al 0,05% a lo largo de un período de 1,8 min; caudal 1,2 mL/min; intervalo de pesos moleculares 200-1500; tensión del cono 20 V; temperatura de la columna 50°C). Todas las masas se reseñaron como las de los iones parentales protonados.
Se realizó un análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) en algunos de los compuestos con una RMN Varian de 400 MHz (Palo Alto, CA). . La referencia espectral fue TMS o el desplazamiento químico conocido del disolvente.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Tomo 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto normal en la técnica a la vista de los siguientes ejemplos.
Síntesis de 5-bromo-2-(met¡lam¡no)n¡cot¡nonitr¡lo
Figure imgf000040_0001
Método 1: A una solución de 5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo en acetonitrilo (0,1 M) se añadió DBU (2,0 equiv.), BOP (1,3 equiv.) y metilamina (solución 2 M, 4,0 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, los componentes volátiles se eliminaron en vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 veces), carbonato de sodio, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo (25% -50%) en heptanos.
Las fracciones puras se concentraron para producir 5-bromo-2-(metilamino)nicotinonitrilo con un rendimiento del 54% en forma de un sólido blanco. LCMS (m/z) (M+H) = 211,9/213,9, Rt = 0,72 min.
Los siguientes compuestos intermedios se sintetizaron de acuerdo con el Método 1, utilizando materiales de partida apropiados:
Figure imgf000041_0002
Síntesis de 5-bromo-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡ham¡no)nicot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000041_0001
A una solución de 5-bromo-2-hidroxinicotinonitrilo (1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,1 M) se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina ( 2,0 equiv.), tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,0 equiv.) y hexafluorofosfato (V) de ((1H-benzo[d][1,2,3] triazol-1-il)oxi)tris(dimetilamino)fosfonio (1,3 equiv.) y la solución homogénea se agitó a ta durante la noche. Los componentes volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, solución sat. de carbonato de sodio, NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró en DCM y el precipitado se separó por filtración para dar 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nicotinonitrilo con un rendimiento del 67%. LCMS (m/z) (M+H) = 283,9 Rt = 0,79 min.
Síntesis de 2-amino-5-bromo-4-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000042_0001
A una solución de 2-amino-4-metilnicotinonitrilo (1,0 equiv.) en cloroformo (0,3 M) se añadió NBS (1,0 equiv.). La reacción heterogénea se agitó en la oscuridad durante 16 horas. Los componentes volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, se lavaron con NaOH 1 M, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. 2-amino-5-bromo-4-metilnicotinonitrilo aislado en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 88%. LCMS (m/z) (M+H) = 211,9/213,9, Rt = 0,62 min.
Síntesis de 2-amino-5-bromo-6-metilnicotinonitrilo
Figure imgf000042_0002
A una solución de 2-amino-6-metilnicotinonitrilo (1,0 equiv.) en cloroformo (0,25 M) se añadió NBS (1,0 equiv.). La reacción heterogénea se agitó en la oscuridad durante 16 horas. Los componentes volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, se lavaron con NaOH 1 M, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. 2-amino-5-bromo-6-metilnicotinonitrilo aislado en forma de un sólido beige claro con un rendimiento del 94%. LCMS (m/z) (M+H) = 211,9/213,9, Rt = 0,61 min.
Síntesis de 5-bromo-2-(metilsulfoninnicotinonitrilo
Figure imgf000042_0003
Etapa 1: A una solución de 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.) en DME (0,2 M) a 0 °C se añadió metanotiolato de sodio (1,0 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego a ta durante 1 hora. Se extinguió mediante la adición de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. El material bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z) (M+H) = 229,0/231,0, Rt = 0,77 min.
Etapa 2: A una solución de 5-bromo-2-(metiltio)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en etanol (0,18 M) a 0 °C se añadió m-CPBA (2,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego a ta durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 sat., luego NaCl sat. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) para dar 5-bromo-2-(metilsulfonil)nicotinonitrilo con un rendimiento del 70%. LCMS (m/z) (M+H) = 260,9/262,9, Rt = 0,39 min.
Síntesis de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)nicotinonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(dimetilamino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,2 equiv), aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,05 equiv) en DME y Na2CO32 M (2:1, 0,2 M) se desgasificó burbujeando Ar a través durante 15 min. Después, la mezcla agitada se calentó a 95 °C durante 2 horas. Se dejó enfriar a TA, luego se filtró a través de Celite enjuagando bien con EtOAc. El disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y luego se repartió entre EtOAc y NaOH 1 M. Los componentes orgánicos se separaron, luego se lavaron con NaOH 1 M (2 veces), salmuera sat. (4 veces), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar una goma parda oscura. Se purificó sobre Analogix SiO2 mediante carga seca, después se eluyó con EtOAc al 0-40%/heptanos para dar 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)nicotinonitrilo con un rendimiento del 82%. LCMS (m/z) (M+H) = 253,0, Rt = 0,53 min.
Síntesis de 5'-am¡no-6-(d¡met¡lam¡no)-2'-met¡l-f3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000043_0001
Una solución de 5-bromo-2-(dimetilamino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 6-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (1,2 equiv), aducto de PdCh(dppf).CH2Cl2 (0,05 equiv) en DME y Na2CO3 2 M (2:1, 0,2 M) se desgasificó burbujeando Ar a través durante 15 min. Después, la mezcla agitada se calentó a 95 °C durante 3 horas. Se dejó enfriar a TA, luego se filtró a través de Celite enjuagando bien con EtOAc. El disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y luego se repartió entre EtOAc y NaOH 1 M. Los componentes orgánicos se separaron, luego se lavaron con NaOH 1 M (2 veces), salmuera sat. (4 veces), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar una goma parda oscura. Se purificó sobre Analogix SiO2 mediante carga seca, después se eluyó con Metanol al 0-15%/DCM para dar 5'-amino-6-(dimetilamino)-2'-metil-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 90%. LCMS (m/z) (M+H) = 254,0, Rt = 0,44 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)nicot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000043_0002
A una solución desgasificada de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,0 equiv.), 5­ bromonicotinonitrilo (1,1 equiv.) y Na2CO3 (5 equiv., solución ac. 2 M) se añadió aducto de PdCl2(dppf).CH2Ch(0,15 equiv.). Esta mezcla se calentó a 120 °C durante 15 min en el microondas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, se separaron las fases y se extrajo la mezcla de agua se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y los componentes volátiles se separaron en vacío para dar 5-(5-amino-2-metilfenil)nicotinonitrilo con un rendimiento del 99%. LCMS (m/z) (M+H) = 210,0, Rt = 0,43 min.
Síntesis de 5'-(5-am¡no-2-met¡lfen¡h-4-oxo-4H-f1.2'-b¡p¡r¡d¡na1-3'-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000043_0003
Etapa 1: A una solución de 2-cloro-5-(2-metil-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en agua y NMP (1:1, 0,3 M) se añadió piridin-4-ol (2,0 equiv.) y carbonato de potasio (2,0 equiv.) y la reacción se calentó a 100 °C en un baño de aceite durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y el precipitado se separó por filtración para dar 5'-(5-amino-2-metilfenil)-4-oxo-4H-[1,2'-bipiridina]-3'-carbonitrilo con un rendimiento del 70%. LCMS (m/z) (M+H) = 333,0, Rt = 0,67 min.
Etapa 2: A una solución de 5'-(2-metil-5-nitrofenil)-4-oxo-4H-[1,2'-bipiridina]-3'-carbonitrilo (1,0 equiv.) en AcOH (0,1 M) se añadió hierro (10 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y se elaboró con EtOAc y solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 5'-(5-amino-2-metilfenil)-4-oxo-4H-[1,2'-bipiridina]-3'-carbonitrilo con un rendimiento del 100%. LCMS (m/z) (M+H) = 303,0, Rt = 0,39 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-2-¡soprop¡ln¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Una solución de 2-cloro-5-(2-metil-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-N)-1,3,2-dioxaborolano (3,0 equiv.), carbonato de potasio (3,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,03 equiv.) en etanol y tolueno (1:2,5, 0,065 M) se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se mezclaron, luego se separaron, la capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en heptanos) para dar 5-(2-metil-5-nitrofenil)-2-(prop-1-en-2-il)nicotinonitrilo con un rendimiento del 80%. LCMS (m/z) (M+H) = 280,1, Rt = 1,00 min.
Etapa 2: Se desgasificó una solución heterogénea de 5-(2-metil-5-nitrofenil)-2-(prop-1-en-2-il)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en MeOH (0,07 M) y se purgó con Ar. Se añadió Pd/C (tipo Degussa, 0,1 equiv.) y en vacío de la casa se tiró de la solución heterogénea y se ventiló a un globo de H2. El vacío/purga se repitió 3 veces y la reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de H2 durante 8 horas. La solución se hizo el vacío y se purgó a Ar, se filtró a través de un filtro de HPLC 1 |j M, se enjuagó con EtOAc, se concentró y se bombeó para producir 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-isopropilnicotinonitrilo con un rendimiento del 100%. LCMS (m/z) (M+H) = 252,1, Rt = 0,63 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡h-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡hn¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: A una solución desgasificada de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-5-nitrofenil)-1,3,2-dioxaborolano (1,0 equiv.), 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.) y Na2CO3 (3,0 equiv., solución acuosa 2 M) en tolueno (0,19 M) se añadió aducto de PdCh(dppf).CH2Cl2(0,1 equiv.). Esta mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h, se añadieron otros 0,05 equiv. de catalizador, se agitó a 90 °C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, se separaron las fases y se extrajo la mezcla de agua se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y los componentes volátiles se eliminaron en vacío. Purificado por ISCO (EtOAc al 20%/heptano) para dar 2-cloro-5- (2-metil-5-nitrofenil)nicotinonitrilo con un rendimiento del 65%. LCMS (m/z) (M+H) = 274,0, Rt = 0,98 min.
Etapa 2: A una solución de 2-cloro-5-(2-metil-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en AcOH (0,15 M) se añadió hierro (10 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se concentró y se elaboró con EtOAc y solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo con un rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z) (M+H) = 244,0, Rt = 0,55 min.
Etapa 3: A una solución desgasificada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 equiv.), 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.) y Na2CO3 (5 equiv., solución 2 M) en DME (0,2 M) se añadió aducto de PdCh(dppf).CH2Cl2 (0,18 equiv.). Esta mezcla se calentó a 110 °C durante 15 min en el microondas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, se separaron las fases y se extrajo la mezcla de agua se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se agruparon, se secaron con MgSO4 y los componentes volátiles se eliminaron en vacío. El material se purificó mediante ISCo (EtOAc al 65%/heptanos) para producir 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)nicotinonitrilo con un rendimiento del 77%. LCMS (m/z) (M+H) = 290,0, Rt = 0,53 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡h-2-cloron¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000044_0003
A una solución de 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.) en THF y agua (4:1,0,2 M) se añadió carbonato de potasio (3,0 equiv.) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,0 equiv.) y la solución se desgasificó con argón. Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,1 equiv.) y la solución se sometió a reflujo a 90 °C durante 24 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre 1:1 de EtOAc/n-heptanos y H2O, se mezcló, se separó, se lavó con NaCl (sat.), se secó sobre MgSO4, se filtró, concentró y se purificó mediante cromatografía ISCO con SiO2 (EtOAc al 0-80%/n-heptanos) para producir 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo con un rendimiento del 82%. LCMS (m/z) (M+H) = 243,9, Rt = 0,56 min.
Síntesis de 4-(5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000045_0001
Una solución de piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (1,4 equiv.), 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-doronicotinonitrilo (1,0 equiv.) y carbonato de potasio (3,0 equiv.) en DMF (0,4 M) se calentó a 75 °C durante 5 horas. Tras enfriar a ta, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y luego NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-80%/n-heptanos) para producir 4-(5-(5-amino-2-metilfenil)-3-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo con un rendimiento del 62%. LCMS (m/z) (M+H) = 338,2, Rt = 0,73 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-2-morfol¡non¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000045_0002
Una solución de morfolina (1,4 equiv.), 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.) y carbonato de potasio (3,0 equiv.) en DMF (0,4 M) se calentó a 75 °C durante 5 horas. Tras enfriar a ta, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y luego NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-80%/n-heptanos) para producir 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-morfolinonicotinonitrilo con un rendimiento del 67%. LCMS (m/z) (M+H) = 295,1, Rt = 0,55 min.
Síntesis de 5'-am¡no-2'-met¡l-6-morfol¡no-f3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000045_0003
Una solución de 5'-amino-6-cloro-2'-metil-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo (1,0 equiv.), morfolina (1,2 equiv.) y carbonato de sodio (3,0 equiv.) se agitó a ta en DMSO durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) para dar 5'-amino-2'-metil-6-morfolino-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 91%. LCMS (m/z) (M+H) = 295,1, Rt = 0,42 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡h-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡nam¡no)n¡cot¡nonitr¡lo
Figure imgf000045_0004
Una solución de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,0 equiv.), carbonato sódico (3,0 equiv., solución acuosa 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,03 equiv.) en DME (0,13 M) se calentó en el microondas a 130 °C durante 30 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) proporcionó 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nicotinonitrilo en un rendimiento del 65%. LCMS (m/z) (M+H) = 309,1 Rt = 0,53 min.
Síntesis de 5'-am¡no-2'-met¡l-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡ham¡no)-f3.3'-b¡p¡rid¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000046_0001
Una solución de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (1,4 equiv.), carbonato sódico (3,0 equiv., solución acuosa 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,03 equiv.) en DME (0,12 M) se calentó en el microondas a 130 °C durante 30 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con metanol al 0-5%/DCM con DIEA al 0,1% a metanol al 25%/ DCM con DIEA al 0,1%) proporcionó 5-amino-2'-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 59%. LCMS (m/z) (M+H) = 310,0 Rt = 0,44 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-2-((2-metox¡et¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000046_0002
Una solución de 5-bromo-2-((2-metoxietil)amino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,0 equiv.), carbonato sódico (3,0 equiv., solución acuosa 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,03 equiv.) en DME (0,13 M) se calentó en el microondas a 130 °C durante 30 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) proporcionó 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-((2-metoxietil)amino)nicotinonitrilo en un rendimiento del 88%. LCMS (m/z) (M+H) = 283,0 Rt = 0,51 min.
Síntesis de 5'-am¡no-6-((2-metox¡et¡l)am¡no)-2'-met¡l-r3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000046_0003
Una solución de 5-bromo-2-((2-metoxietil)amino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (1,4 equiv.), carbonato sódico (3,0 equiv., solución 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,03 equiv.) en DME (0,15 M) se calentó en el microondas a 130 °C durante 30 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con metanol al 0-5%/DCM con DIEA al 0,1 % a metanol al 25%/DCM con DIEA al 0,1 %) proporcionó 5-amino-6-((2-metoxietil)amino)-2-metil-[3,3-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 63%. Lc MS (m/z) (M+H) = 284,0 Rt = 0,42 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000046_0004
Una solución de 5-bromo-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,4 equiv.), carbonato de sodio (3,0 equiv., solución ac. 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,03 equiv.) en DME (0,22 M ) se calentó en el microondas a 110 °C durante 15 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) proporcionó 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)nicotinonitrilo en un rendimiento del 90%. LCMS (m/z) (M+H) = 295,0 Rt = 0,48 min.
Síntesis de 5'-am¡no-6-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)-2'-met¡l-r3.3'-b¡pir¡d¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000047_0001
Una solución de 5-bromo-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (1,4 equiv.), carbonato de sodio (3,0 equiv., solución ac. 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,15 equiv.) en DME (0,22 M ) se calentó en el microondas a 110 °C durante 15 min. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con metanol al 0-8%/DCM proporcionó 5'-amino-6-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2'-metil-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 91%. LCMS (m/z) (M+H) = 296,0 Rt = 0,40 min.
Síntesis de 5-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)n¡cot¡nonitr¡lo
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: Una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,4 equiv.), PdCh(dppf)-DCM (0,1 equiv.) y carbonato de sodio (3,8 equiv, solución 2 M) en DME (0,18 M) se calentó en el microondas a 120 °C durante 40 min. Se distribuyó entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%/heptanos) para producir 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotinonitrilo en un rendimiento del 91%. LCMs (m/z) (M+H) = 292,0 Rt = 0,55 min.
Etapa 2: A una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en etanol/DCM (5:1) se añadió Pd(OH)2 (0,7 equiv.) y la mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó durante 3 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para dar 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinonitrilo con un rendimiento del 72%. LCMS (m/z) (M+H) = 294,0 Rt = 0,55 min.
Síntesis de 5'-am¡no-6-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡h-2'-met¡l-f3.3'-b¡p¡r¡d¡na1-5-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000047_0003
Etapa 1: A una solución de 6-cloro-2'-metil-5'-nitro-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en DME (0,18 M) se añadió 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,0 equiv.), carbonato de sodio (1,0 equiv, solución ac. 2 M) y PdCh(dppf)-DCM (0,15 equiv.) y la reacción se calentó en el microondas a 110 °C durante 15 min. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego NaCl sat. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, eluyendo con acetato de etilo al 0-30%/heptanos) para dar 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-metil-5'-nitro-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 100%. LCMS (m/z) (M+H) = 323,2 Rt = 0,68 min.
Etapa 2: A una suspensión de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-metil-5'-nitro-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo (1,0 equiv.) en EtOH/DCM (1:1, 0,03 M) se añadió Pd(OH)2 (1,0 equiv.). La mezcla se purgó con H2 y se agitó bajo H2 durante 3 h. El catalizador se separa por filtración y se concentra para dar 5'-amino-6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2'-metil-[3,3'-bipiridina]-5-carbonitrilo con un rendimiento del 79%. LCMS (m/z) (M+H) = 295,2 Rt = 0,47 min.
Síntesis de ác¡do 3-(6-(4-(terc.-butox¡carbon¡hp¡peraz¡n-1-¡h-5-c¡anop¡r¡d¡n-3-ih-4-met¡lbenzo¡co
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: A una mezcla de 4-(5-bromo-3-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (1,0 equiv.), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (1,1 equiv.) y aducto de PdCh(dppf).CH2Cl2 (0,08 equiv.) en DME (0,36 M) se añadió Na2CO3 (3,0 equiv., solución acuosa 2 M). La mezcla se agitó a 120 °C en el microondas durante 15 min. LC-MS mostró una conversión completa. Se añadió salmuera y EtOAc, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y purificó por ISCO (EtOAc al 0-100%/heptano) para dar 4-(3-ciano-5-(5-(metoxicarbonil)-2-metilfenil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo con un rendimiento del 74%. LCMS (m/z) (M+H) = 381,2, Rt = 1,13 min.
Etapa 2: A una solución de 4-(3-ciano-5-(5-(metoxicarbonil)-2-metilfenil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (1,0 equiv.) en THF (0,13 M) se añadió LiOH (5,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 4 h. Se concentró para eliminar la mayor parte del THF y el residuo se neutralizó con HCl 6 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir ácido 3-(6-(4-(terc.-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-cianopiridin-3-il)-4-metilbenzoico con un rendimiento del 22%. LCMS (m/z) (M+H) = 367,1, Rt = 0,99 min.
EJEMPLO 1
N-(3-(6-amino-5-cianopiridin-3-ilM-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000048_0002
Método 2: A una solución de 2-amino-5-bromonicotinonitrilo (1,4 equiv.) en tolueno y etanol (2,5:1) se añadió N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida (1,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) y carbonato de potasio acuoso (3 M, 3,0 equiv.). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 40 min. La capa orgánica se separó y se concentró a sequedad en vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para dar N-(3-(6-amino-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 48%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 510,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,0, 1H), 8,23 (d, J=2,0, 1H), 7,97 (d, J=8,0, 1H), 7,95 (d, J=4,0, 1H), 7,79 (t, J=8,0, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 7,61 (d, J=4,0, 1H), 7,30 (d, J=12,0, 1H), 2,23 (s, 3H). LCMS (m/z) (M+H) = 397,1, Rt = 0,91 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 1 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 1 (Método 2) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 1
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
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Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0003
EJEMPLO 31
N-(3-(2-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
Figure imgf000058_0001
Método 3: A una solución desgasificada de 5-bromo-6-doronicotinonitrilo (1,0 equiv.) se añadió 2-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isonicotinamida (1,1 equiv.) seguido de carbonato de sodio (5,0 equiv., solución 2 M) y aducto de PdCh(dppf)-DCM (0,15 equiv.). La mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, se separaron las fases y se extrajo la mezcla de agua se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío. El material se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en heptanos. Las fracciones puras se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para producir N-(3-(2-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 23%. 1H RMN (400 MHz, <cd3od>) ppm 1,80 (s, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 1 H) 7,69 - 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,83 (m, 1 H) 8,02 - 8,08 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,73 - 8,78 (m, 1 H) 8,80 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 416,1, Rt = 0,94 min.
EJEMPLO 32
N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
Figure imgf000058_0002
Se añadió EDC (2,0 equiv.) a una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.), ácido 2-(2-cianopropan-2-il)isonicotínico (1,1 equiv.), HOAt (2,0 equiv.) en DMF (0,2 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Purificado por ISCO (EtOAc al 26%/Heptano) para dar N-(3-(6-cloro-5cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 76%. LCMS (m/z) (M+H) = 416,0, Rt = 0,93 min.
EJEMPLO 33
N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-ih-4-metilfenih-3-(trifluorometihbenzamida
Figure imgf000059_0001
Se añadió EDC (1,3 equiv.) a una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-cloronicotinonitrilo (1,0 equiv.), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (1,1 equiv.), HOAt (1,3 equiv.) en DMF (0,2 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La LC-MS mostró una conversión del 100%. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Purificado por ISCO (EtOAc al 26%/Heptano) para dar N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida con un rendimiento del 78%. LCMS (m/z) (M+H) = 416,0, Rt = 1,06 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 2 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 31 (Método 3) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 2
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0002
EJEMPLO 47
N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida
Figure imgf000062_0001
Se añadió EDC (2,0 equiv.) a una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-doronicotinonitrilo (1,0 equiv.), ácido 2-(trifluorometil)isonicotínico (1,1 equiv.), HOAt (2,0 equiv.) en DMF (0,2 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Purificado por ISCO (EtOAc al 26%/Heptano) para dar N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida con un rendimiento del 100%. Lc MS (m/z) (m H) = 417,0, Rt = 1,03 min.
EJEMPLO 48
N-(6’-cloro-5’-ciano-2-metil-r3.3'-bipiridin1-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
Figure imgf000063_0001
A una solución desgasificada de 2-(2-cianopropan-2-il)-N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isonicotinamida (1,0 equiv.), 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,05 equiv.) y carbonato de sodio (3,0 equiv, solución acuosa 2 M) se añadió aducto de PdCh(dppf)-DCM (0,15 equiv.) y esta mezcla se calentó a 90 °C durante 2 horas. Tras enfriar a ta, se añadió agua, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, acetato de etilo al 0-100% en heptanos) y las fracciones puras se concentraron para dar N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3 '-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 63%. LCMS (m/z) (M+H) = 417,0, Rt = 0,69 min.
EJEMPLO 49
N-(6’-cloro-5’-ciano-2-metil-r3,3'-bipiridinl-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: Una solución de 5-bromo-6-metilpiridin-3-amina (1,0 equiv.), ácido 2-(trifluorometil)isonicotinico (1,05 equiv.), hidrocloruro de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,2 equiv.) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,2 equiv.) en DMF (0,35 M) se agitó durante la noche a ta. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se mezcló, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, NaOH 1 N, NaCl (sat.), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se secó en vacío para dar N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida con un rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z) (M+H) = 361,9, Rt = 0,78 min.
Etapa 2: A una solución de N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida (1,0 equiv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,1 equiv.) y acetato de potasio (3,0 equiv.) se añadió aducto de PdCl2(dppf)-DCM (0,05 equiv.) y la solución se calentó a 125 °C durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la solución se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el sólido se enjuagó adicionalmente con acetato de etilo. Los componentes orgánicos combinados se lavaron con agua, cloruro de sodio sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir un aceite pardo. Este aceite se trituró en n-heptanos y se trató con ultrasonidos durante 30 min. El sólido pardo resultante se filtró y se secó en alto vacío para dar N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida con un rendimiento del 94% en forma de un sólido beige. LCMS (m/z) (M+H) = 326,0, Rt = 0,48 min.
Etapa 3: A una solución de N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida (1,0 equiv.) y 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,5 equiv.) en tolueno (0,1 M) se añadió Na2CO32 M (3,0 equiv.) y se burbujeó argón a través durante 5 minutos. Se añadió aducto de PdCh(dppf)-DCM (0,1 equiv.) y la reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la solución se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de sodio sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, acetato de etilo al 0-100% en heptanos) para dar N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3 '-bipiridin]-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida con un rendimiento del 69%. LCMS (m/z) (M+H) = 418,0, Rt = 0,72 min.
EJEMPLO 50
N-(3-(5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-ilM-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000063_0003
Método 4: A una solución de N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida (1,0 equiv.) en DMSO (0,07 M) se añadió Cs2CO3 (3,0 equiv.), base de Huenig (3,0 equiv.) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,0 equiv.).
La reacción se calentó en el baño de aceite a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se purificó mediante HPLC prep. Tras la liofilización, se aisló N-(3-(5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-M)-4-metilfenil)-3-(trifluorometM)benzamida con un rendimiento del 23% en forma de la sal de TFA. LCMS (m/z) (M+H) = 481,1, Rt = 1,04 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 3 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 50 (Método 4) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 3
=9,39
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
EJEMPLO 56
N-(3-(5-c¡ano-6-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-(2-c¡anopropan-2-¡l)¡son¡cot¡nam¡da A una solución de N-(3-(6-doro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.) en DMSO (0,07 M ) se añadió carbonato de sodio (3,0 equiv.) y morfolina (2,0 equiv.) y la solución se agitó a 50 °C en el baño de aceite durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. y las fracciones puras se liofilizaron durante dos días para dar N-(3-(5-ciano-6-morfolinopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 30%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 1,75 (s, 6 H) 2,23 (s, 3 H) 3,60 - 3,70 (m, 4 H) 3,71 - 3,80 (m, 4 H) 7,32 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,59 - 7,74 (m, 2H) 7,84 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,14 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 10,55 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 467,2, Rt = 0,97 min.
EJEMPLO 57
N-(3-(5-ciano-6-(3-hidroxiazetidin-1-ihpiridin--3-ih-4-metilfenih-2-(2-cianopropan-2-ihisonicotinamida
Figure imgf000066_0001
A una solución de N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.) en DMSO (0,07 M ) se añadió carbonato de sodio (2,0 equiv.) y azetidin-3-ol (2,0 equiv.) y la solución se agitó a 50 °C en el baño de aceite durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. y las fracciones puras se liofilizaron durante dos días para dar N-(3-(5-ciano-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin--3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 40%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) ppm 1,75 (s, 6 H) 2,21 (s, 3 H) 3,99 (dd, J=9,39, 4,30 Hz, 2 H) 4,42 - 4,65 (m, 3 H) 7,30 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 2 H) 8,32 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 10,53(s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 453,1, Rt = 0,77 min.
EJEMPLO 58
N-(3-(5-ciano-6-(3-hidroxiazetidin-1-ihpiridin--3-ilM-metilfenih-3-(trifluorometihbenzamida
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A una solución de N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida (1,0 equiv.) en DMSO (0,07 M ) se añadió carbonato de potasio (2,0 equiv.) y azetidin-3-ol (2,0 equiv.) y la solución se agitó a ta durante 18 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. y las fracciones puras se liofilizaron durante dos días para dar N-(3-(5-ciano-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin--3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 37%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 2,21 (s, 3 H) 3,93 - 4,06 (m, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,61 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,66- 7,82 (m, 2 H) 7,99 (d, J=2,35 Hz, 2 H) 8,19 - 8,38 (m, 3 H) 10,44 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 453,1, Rt = 0,88 min.
EJEMPLO 59
N-(3-(5-ciano-6-morfolinopiridin-3-ih-4-metilfenih-3-(trifluorometihbenzamida
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Método 5: A una solución de N-(3-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida (1,0 equiv.) en DMSO (0,07 M) se añadió carbonato de sodio (3,0 equiv.) y morfolina (2,0 equiv.) y la solución se agitó a 50 °C en el baño de aceite durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. y las fracciones puras se liofilizaron durante dos días para dar N-(3-(5-ciano-6-morfolinopiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 42%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 2,23 (s, 3 H) 3,58 - 3,69 (m, 4 H) 3,72 - 3,80 (m, 4 H) 7,31 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,63 - 7,84 (m, 3 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,20 - 8,34 (m, 2 H) 8,45 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 10,46 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 467,0, Rt = 1,05 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 4 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 59 (Método 5) utilizando los materiales de partida apropiados. Si estaba presente un grupo protector BOC, se desprotegió agitando el material bruto en TFA y d Cm (1:2) hasta su finalización, luego se purificó por concentración en vacío y se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para dar el producto deseado en forma de la sal de TFA.
TABLA 4
07 (m,
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EJEMPLO 92
N-(5’-ciano-6’-(2-metoxietoxi)-2-metil-r3.3'-bipiridinl-5-ih-2-(2-cianopropan-2-ihisonicotinamida
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Método 6: A una solución de 2-metoxietanol (1,2 equiv.) en THF (0,12 M) se añadió hidruro de sodio (2,5 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3'-bipiridin] -5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.) en la mezcla y la solución se agitó a ta durante 2 horas. Tras extinguir con agua y concentrar en vacío, el residuo bruto se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para producir N-(5'-ciano-6'-(2-metoxietoxi)-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 38% en forma de la sal de TFA. 1H r Mn (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 1,75 (s, 6 H) 2,45 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,68 - 3,80 (m, 2 H) 4,52 - 4,65 (m, 2 H) 7,87 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,12 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,79 - 8,94 (m, 2 H) 10,87 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 457,1, Rt = 0,65 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 5 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 92 (Método 6) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 5
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EJEMPLO 100
N-(5’-ciano-6’-etoxi-2-metil-r3.3'-bipiridinl-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
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A una solución de N-(6-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3-bipiridin] -5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.) en THF (0,12 M) se añadió etóxido de sodio (2,5 equiv., solución al 30% en etanol) y la reacción se agitó a ta durante 2 horas. Tras extinguir con agua y concentrar en vacío, el residuo bruto se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para producir N-(5'-ciano-6'-etoxi-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 35%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 1,39 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 1,75 (s, 6 H) 2,44 (s, 3 H) 4,52 (c, J=7,04 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,11 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,79 - 8,91 (m, 2 H) 10,86 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 427,1, Rt = 0,72 min.
EJEMPLO 101
N-(5'-ciano-2-metil-r3.3':6'.4"-terpiridinl-5-ih-2-(trifluorometihisonicotinamida
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Método 7: A una solución desgasificada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) Piridina (1,3 equiv.). En DME (0,03 M) se añadió N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida (1,0 equiv.), carbonato de sodio (5,0 equiv., solución acuosa 2 M) y aducto de PdCh(dppf)-DCM (0,15 equiv.). Esta mezcla se calentó a 110 °C durante 15 min en el microondas y se enfrió a ta. Se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a sequedad en vacío. . El residuo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa y las fracciones puras se liofilizaron para dar N-(5'-ciano-2-metil-[3,3':6',4"-terpIridin]-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 72%. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 2,46 - 2,48 (m, 3 H) 7,98 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 8,13 - 8,23 (m, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8,67 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,82 -8,90 (m, 3 H) 8,97 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 10,98 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 461,0, Rt = 0,53 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 6 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 101 (Método 7) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 6
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EJEMPLO 110
N-(5’-ciano-2-metil-6’-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-r3.3'-bipiridinl-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
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Método 8: Una solución de N-(6'-doro-5'-dano-2-metN-[3,3'-bipiridm]-5-N)-2-(2-danopropan-2-N)isonicotinamida (1,0 equiv.), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 equiv.), carbonato de potasio (3,5 equiv., solución acuosa 3 M) y Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.) en tolueno y etanol (2,5:1, 0,06 M) se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para dar N-(5'-dano-2-metil-6'-(1-metN-1 H-pirazol-4-il)-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida en forma de la sal de TFA con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 10,91 (s, 1H), 8,94 (d, J=4,0, 1H), 8,90 (d, J=2,0, 1H), 8,84 (d, J=4,0, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,0, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,77 (s, 6H). LCMS (m/z) (M+H) = 463,1, Rt = 0,64 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 7 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 110 (Método 8) utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 7
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Método 9: A una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-M)nicotinonitrilo (1,0 equiv.) en DMF (0,2 M) se añadió EDC ( 1,3 equiv.), HOAt (1,3 equiv.) y ácido 2-(1, 1 -difluoroetil)isonicotínico (1,2 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaOH ac. 1 M y NaCl sat., luego se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa y las fracciones puras se liofilizaron para dar N-(3-(5-ciano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(1, 1 -difluoroetil)isonicotinamida con un rendimiento del 21% en forma de la sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 1,99 (t, J=19,17 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 7,33 (s, 1 H) 7,67 (d, J=1,96 Hz, 2 H) 7,92 - 8,01 (m, 1 H) 8,14 (d, J=9,00 Hz, 2 H) 8,31 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,77 (d, J=1,96 Hz, 2 H) 10,63 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 459,1, Rt = 0,98 min.
Los compuestos enumerados en la Tabla 8 que figura a continuación se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 117 (Método 9) utilizando los materiales de partida apropiados. Si estaba presente un grupo protector BOC, se desprotegió agitando el material bruto en TFA y d Cm (1:2) hasta su finalización, luego se purificó por concentración en vacío y se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para dar el producto deseado en forma de la sal de TFA.
TABLA 8
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EJEMPLO 274
N-(5'-ciano-6'-isopropil-2-metil-r3.3'-bipiridinl-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida
Figure imgf000132_0001
A una solución de N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida (1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,0 equiv.) en tolueno y etanol (2,5:1, 0,07 M) se añadió Pd(PPh3)4 y carbonato de potasio (3,0 equiv., solución acuosa 3 M). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 min. Se repartió entre agua y NaCl sat., se mezcló, se separaron las capas, se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró, se concentró y se secó en alto vacío durante la noche. El material bruto se disolvió en metanol y la solución homogénea se desgasificó aplicando un vacío doméstico y se purgó a argón. Se añadió Pd/C (tipo Degussa, 0,1 equiv.), seguido de un globo de hidrógeno. La reacción se agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 |j M, se enjuagó con acetato de etilo, se concentró el filtrado, se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para producir N-(5'-ciano-6'-isopropil-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida con un rendimiento del 45%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 11,02 (s, 1H), 9,04 (d, J=4,0, 1H), 8,92 (d, J=2,0, 1H), 8,90 (d, J=2,0, 1H), 8,44 (d, J=2,0, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J=4,0, 1H), 8,19 (d, J=2,0, 1H), 3,40 (septuplete, J=8,0, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,34 (d, J=8,0, 6H). LCMS (m/z) (M+H) = 426,1, Rt = 0,78 min.
EJEMPLO 275
N-(5’-ciano-6’-isopropil-2-metil-r3.3'-bipiridinl-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
Figure imgf000133_0001
A una solución de N-(6-cloro-5-ciano-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,0 equiv.) en tolueno y etanol (2,5:1, 0,07 M) se añadió Pd(PPh3)4 y carbonato de potasio (3,0 equiv., solución acuosa 3 M). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 min. Se repartió entre agua y NaCl sat., se mezcló, se separaron las capas, se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró, se concentró y se secó en alto vacío durante la noche. El material bruto se disolvió en metanol y la solución homogénea se desgasificó aplicando un vacío doméstico y se purgó a argón. Se añadió Pd/C (tipo Degussa, 0,1 equiv.), seguido de un globo de hidrógeno. La reacción se agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 |j M, se enjuagó con acetato de etilo, se concentró el filtrado, se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron para producir N-(5'-ciano-6'-isopropil-2-metil- [3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 43%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm 10,90 (s, 1H), 8,92 (d, J=4,0, 1H), 8,90 (d, J=4,0, 1H), 8,85 (d, J=8,0, 1H), 8,44 (d, J=2,0, 1H), 8,18 (d, J=2,0, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0, 1H), 3,50 (septuplete, J=8,0, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,77 (s, 6H), 1,34 (d, J=8,0, 6H). LCMS (m/z) (M+H) = 425,1, Rt = 0,74 min.
EJEMPLO 276
N-(5’-ciano-2-metil-6’-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-r3,3'-bipiridinl-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida
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A una solución de N-(6'-cloro-5'-ciano-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida (1,0 equiv.), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,0 equiv.) y carbonato de sodio (1,0 equiv., solución acuosa 2 M) en DME (0,2 M) se añadió aducto de PdCh(dppf)-DCM (0,2 equiv.) y la reacción se calentó en el microondas a 110 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego . NaCl sat. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, acetato de etilo al 0-100%/heptanos) para dar N-(5'-ciano-6'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida. Este producto se disolvió en MeOH/acetato de etilo (3:1) y se añadió Pd/C (0,8 equiv.). La reacción se agitó a ta bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas. La solución se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El material bruto se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa y las fracciones puras se liofilizaron para dar N-(5'-ciano-2-metil-6'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida con un rendimiento del 5% en forma de la sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 1,73 - 1,81 (m, 8 H) 1,86 - 2,02 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 3,45 - 3,57 (m, 2 H) 3,95 - 4,04 (m, 2 H) 7,76 - 7,91 (m, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,45 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=1,96 Hz, 3 H) 10,84 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 467,2, Rt = 0,67 min.
EJEMPLO 277
4-(aminometin-N-(3-(5-ciano-6-(dimetilamino)piridin-3-ih-4-metilfenih-3-(trifluorometihbenzamida
Figure imgf000133_0003
Una solución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)nicotinonitrilo (1,0 equiv.), ácido 4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzoico (1,1 equiv.), EDC (1,0 equiv.) y HOAt (1,0 equiv.) en DMF (0,15 M) se agitó a ta durante la noche. A esta reacción se añadió amoniaco en metanol (24 equiv., solución 7 M) y se calentó a 50 °C. Una vez completada, la reacción se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa y las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar 4-(aminometil)-N-(3-(5-ciano-6-(dimetilamino)piridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida con un rendimiento del 3% en forma de la sal de TfA. LCMS (m/z) (M+H) = 454,3, Rt = 0,78 min.
EJEMPLO 278
3-(5-ciano-6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilM-metil-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzamida
Figure imgf000134_0001
A una solución agitada de ácido 3-(6-(4-(terc.-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-cianopiridin-3-il)-4-metilbenzoico (1,0 equiv.) en DCM (0,06 M) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (1,6 equiv.) a 0 °C y la mezcla se dejó agitar a 0 °C durante 1 h. Posteriormente, la solución se añadió a una solución de 4-amino-2-(trifluorometil)piridina (1,7 equiv.) y Et3N (2,0 equiv.) en DCM y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h. Se concentró y se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se volvió a disolver en DCM y TFA (2:1) y se agitó a ta durante 2 h. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC prep. Tras la liofilización, se aisló 3-(5-ciano-6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)-4-metil-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzamida con un rendimiento del 17%. LCMS (m/z) (M+H) = 467,2, Rt = 0,77 min. 1H r Mn (400 MHz, <dmso> 5 ppm 2,34 (s, 3 H) 3,29 (s a., 4 H) 3,81 - 3,86 (m, 4 H) 7,49 - 7,58 (m, 1 H) 7,88 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 8,03 - 8,08 (m, 1 H) 8,27 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,63 - 8,70 (m, 1 H) 8,74 - 8,89 (m, 2 H) 10,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 279
3-(5-ciano-6-(piperazin-1-ihpiridin-3-ih-4-metil-N-(2-(metilsulfonihpiridin-4-ihbenzamida
Figure imgf000134_0002
A una solución agitada de ácido 3-(6-(4-(terc.-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-cianopiridin-3-il)-4-metilbenzoico (1,0 equiv.) en DCM (0,06 M) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (1,6 equiv.) a 0 °C y la mezcla se dejó agitar a 0 °C durante 1 h. Posteriormente, la solución se añadió a una solución de 2-(metilsulfonil)piridin-4-amina (1,7 equiv.) y Et3N (2,0 equiv.) en DCM y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h. Se concentró y se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se volvió a disolver en DCM y TFA (2:1) y se agitó a ta durante 2 h. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC prep. Tras la liofilización, se aisló 3-(5-ciano-6-(pi perazin-1 -il)piridin-3-il)-4-metil-N-(2-(metilsulfonil)piridin-4-il)benzamida con un rendimiento del 16%. LCMS (m/z) (M+H) = 477,1, Rt = 0,63 min. 1H RMN (400 MHz, <dmso>) 5 ppm 2,35 (s, 3 H) 3,25 - 3,31 (m, 7 H) 3,82 - 3,87 (m, 4 H) 7,55 (s, 1 H) 7,90 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,94 - 7,98 (m, 1 H) 8,11 (dd, J=5,48, 1,96 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 8,77 - 8,84 (m, 2 H) 10,90 (s, 1 H).
ENSAYOS
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante métodos bien conocidos in vitro e in vivo. Los datos de inhibición de Raf proporcionados en esta memoria se obtuvieron utilizando los siguientes procesos.
Determinación de la Actividad In Vitro de Raf: Las enzimas RAF y el sustrato de la proteína MEK1 catalíticamente inactiva se elaboraron internamente utilizando métodos convencionales. El ADNc de C-RAF se subclonó como proteína de longitud completa, con mutaciones activadoras de Y340E e Y341E, en un vector de expresión de baculovirus para la expresión de células de insecto Sf9. ADNc de h14-3-3 zeta se subclonó en un vector de expresión de baculovirus para la expresión de células de insecto SF9. Las células Sf9 que co-expresan ambas proteínas se lisaron y se sometieron a cromatografía de níquel inmovilizado y se eluyeron con imidazol. Se utilizó una segunda columna (columna de unión de StreplI) y se eluyó con destiobiotina. Las etiquetas de proteína se eliminaron utilizando la enzima Prescission y la proteína se purificó adicionalmente utilizando una etapa continua para eliminar etiquetas.
C-Raf TR se refiere a una proteína C-Raf truncada, un mutante de deleción A1-324. C-Raf FL se refiere a la proteína C-Raf de longitud completa.
Se utiliza MEK1 de longitud completa con una mutación inactivante del sitio de unión de ATP de K97R como sustrato de RAF. El ADNc de MEK1 se subclonó con una etiqueta (his)6 N-terminal en un vector para la expresión de E. Coli. El sustrato MEK1 se purificó a partir del lisado de E. Coli mediante cromatografía de afinidad de níquel, seguida de intercambio aniónico. La preparación final de MEK1 se biotiniló (Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotina) y se concentró.
Materiales de Ensayo: Tampón de ensayo es Tris 50 mM, pH 7,5, MgCh 15 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0,01% y ditiotreitol (DTT) 1 mM; el tampón de parada es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 60 mM y Tween® 20 al 0,01%; b-Raf (V600E), activo; Mek biotinilado, quinasa muerta; Kit de detección Alpha Screen (disponible de PerkinElmer™, n° 6760617R); Anti fosfo-MEK1/2 (disponible de Cell Signaling Technology, Inc. n° 9121); placas de ensayo de 384 pocillos de bajo volumen (placas White Greiner®).
Condiciones del ensayo: b-Raf (V600E) aproximadamente 4 pM; c-Raf aproximadamente 4 nM; Mek biotinilado, quinasa muerta aproximadamente 10 nM; ATP 10 |jM para BRAF (V600E) y 1 |jM para CRAF; tiempo de pre­ incubación con compuestos 60 minutos a temperatura ambiente; Tiempo de reacción 1 o 3 horas a temperatura ambiente.
Protocolo del Ensayo: Se combinaron Raf y Mek biotinilado (quinasa muerta) a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, MgCh 15 mM , BSA al 0,01% y DTT 1 mM) y se dispensaron 5 ml por pocillo en placas de ensayo (placas de ensayo Greiner blancas de 384 pocillos n° 781207) que contenían 0,25 ml de 40X de un compuesto de ensayo inhibidor de la quinasa Raf diluido en DMSO al 100%. La placa se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción de la actividad de la quinasa Raf se inició mediante la adición de 5 mL por pocillo de ATP 2X diluido en tampón de ensayo. Después de 3 horas (b-Raf (V600E)) o 1 hora (c-Raf). Las reacciones se detuvieron y el producto fosforilado se midió utilizando un anticuerpo anti-p-MEK de conejo (Cell Signalling, n° 9121) y el kit de detección Alpha Screen IgG (Proteína A) (PerkinElmer n° 6760617R), mediante la adición de 10 mL al pocillo de una mezcla del anticuerpo (dilución 1:2000) y perlas de detección (dilución 1:2000 de ambas perlas) en tampón de parada/perla (EDTA 25 mM, Tris 50 mM, pH 7,5, Tween20 al 0,01%). Las adiciones se llevaron a cabo en condiciones de oscuridad para proteger las perlas de detección de la luz. Se colocó una tapa sobre la placa y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual se leyó la luminiscencia en un instrumento PerkinElmer Envision. La concentración de cada uno de los compuestos para una inhibición del 50% (CI50) se calculó por regresión no lineal utilizando el software de análisis de datos XL Fit.
Utilizando los ensayos arriba descritos, los compuestos de la invención exhiben eficacia inhibidora para C-Raf y B-Raf. La Tabla 9 detalla los datos de la CI50 para los compuestos de la invención.
Figure imgf000135_0001
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o II:
Figure imgf000139_0001
L se selecciona de -NHC(O)- y -C(O)NH-;
Y1 se selecciona de N y CH;
R1 se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo e hidroxi;
R2 se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, metilo y amino;
R4 se selecciona de:
Figure imgf000139_0002
indica el punto de fijación con L;
R5 se selecciona de H y metilo;
R6 se selecciona de H y metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo; o R5 y Ra, junto con el nitrógeno al que R5 y R6 están fijados, forman un grupo seleccionado de morfolino, 2-oxopiridin-1 (2H)-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolilo y pirazolilo; en donde dicho morfolino, pirazolilo o imidazolilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 2 grupos metilo;
R7 se selecciona de H, metilo, -CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , - CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo no está sustituido o está sustituido con ciano;
R8 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(CH3)2OH y -C(CH3)2NH2;
R9 se selecciona de H y etilo; o el compuesto es N-(3-(2-cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-metilfenil)-2-(2-cianopropan-2-il)isonicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000139_0003
Y1 se selecciona de N y CH;
Ri se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,
2-dihidropiridin-4-ilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo e hidroxi;
R2 se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, metilo y amino;
R7 se selecciona de H, metilo, -CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , - CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo no está sustituido o está sustituido con ciano;
R8 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(CH3)2OH y -C(CH3)2NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 que se selecciona de:
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib:
Figure imgf000144_0001
Yi se selecciona de N y CH;
Ri se selecciona de H, halo, isopropilo, metil-sulfonilo, OR6, NR5R6 , metoxi-etoxi, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo, tetrahidro-2H-piranilo, 4-oxopiridin-1(4H)-ilo, pirazolilo, piridazinilo y azetidinilo; en donde dicho azetidinilo, pirazolilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de metilo e hidroxi;
R2 se selecciona de H y metilo;
R3 se selecciona de H, metilo y amino;
R7 se selecciona de H, metilo, -CF3 , -C(CH3)2CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2F, -CF2CH3 , - CF2H, isopropilo, ciclopropilo y metil-sulfonilo; en donde dicho ciclopropilo no está sustituido o está sustituido con ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 que se selecciona de:
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
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6. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de:
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables.
8. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona de tumores sólidos, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas.
12. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es melanoma.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en un método para tratar un cáncer.
14. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de tumores sólidos, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), sarcoma, tumores del GI, tales como tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides y cáncer de páncreas.
15. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es melanoma.
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