ES2843323T3

ES2843323T3 - Tratamiento de pénfigo

Info

Publication number: ES2843323T3
Application number: ES15823107T
Authority: ES
Inventors: Steven Gourlay
Original assignee: Principia Biopharma Inc
Current assignee: Principia Biopharma Inc
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2021-07-16
Anticipated expiration: 2035-12-18
Also published as: AU2015364335B2; WO2016100914A1; CN107257686A; EA201791243A1; EP3233103A1; CA2970723A1; CN107257686B; US20180050027A1; AU2020264338A1; PL3233103T3; BR112017013022A2; EA036269B1; CA2970723C; MA41197B1; SG11201704808VA; US10946008B2; MX381283B; EP3233103B1; IL252839A0; AU2015364335A1

Abstract

Un inhibidor de la BTK para su uso en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y opcionalmente se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022; **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de pénfigo

La presente descripción proporciona inhibidores de la BTK para usar en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero, inhibidores de la BTK para usar en un método de eliminación o reducción de una dosis terapéutica de corticosteroides en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero y, en particular, donde la terapia con corticosteroides es una primera o segunda línea de tratamiento en la terapia de mantenimiento crónica.

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad con formación de ampollas autoinmune específica de tejidos de la piel y las membranas mucosas en los humanos (Scully C, Challacombe S.J. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management. Crit Rev Oral Biol Med 2002; 13: 397-408) y está asociada con riesgos considerables de morbilidad y mortalidad. Los pacientes con PV presentan graves erosiones de la mucosa y ampollas epidérmicas que se rompen fácilmente, dando lugar a erosiones y costras.

La enfermedad se caracteriza por la deposición de inmunoglobulina G (IgG) y la formación de ampollas justo por encima de la capa celular basal de la epidermis. El PV se asocia con y se considera que viene dado por autoanticuerpos contra las moléculas de adhesión desmogleína-3 (Dsg3) y desmogleína-1 (Dsg1), proteínas transmembrana que pertenecen a la familia de la cadherina. La Dsg3 y la Dsg1 desempeñan una función de conexión de las células del epitelio escamoso estratificado. Los anticuerpos contra la Dsg3 y la Dsg1, así como los sueros del paciente de PV se han asociado con la interrupción de la función desmosomal y la adhesión de queratinocitos (Ugajin T, Yahara H, Moriyama Y, et al. Two siblings with neonatal pemphigus vulgaris associated with mild maternal disease. Br J Dermatol 2007; 157 (1): 192-4). Los títulos de anticuerpos anti-Dsg3 se correlacionan con la actividad de la enfermedad, y la reactividad a ciertos epítopos en la Dsg3 se correlaciona con el fenotipo o severidad clínica (Campo-Voegeli A. Neonatal pemphigus vulgaris with extensive mucocutaneous lesions from a mother with oral pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2002; 147: 801-5).

En la actualidad el tratamiento habitual del PV incluye dosis altas de corticosteroides orales o parenterales bien solos o junto con fármacos inmunosupresores tales como ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, metotrexato, dapsona, sulfasalazina o azatioprina (Murrell DF, Autoimmune blistering diseases: Part II - diagnosis and management. Dermatol Clinics vol 29, n °.4, octubre de 2011, Ribeiro AM, Alvarez RR, Friedman H, et al. The profile of fogo selvagem (endemic pemphigus foliaceus) at the University Hospital of Brasilia-Brazil: epidemiological and clinical considerations. Int J Dermatol 2005 Apr; 44 (4): 293-8). La optimización de estas terapias es difícil y los pacientes sufren efectos secundarios de corticoesteroides considerables, tales como ganancia de peso con características de Cushingoid, hipertensión, alteraciones del metabolismo de la glucosa y el calcio, miopatía, trastorno del estado de ánimo y sepsis, y contribuyen a la mortalidad relativamente alta en el primer año de aproximadamente 5 % (Murrell D.F, Autoimmune Blistering Disease Part I, An Issue of Dermatologic Clinics, 1a edición, ISBN 9781455710331).

Debido a los graves efectos secundarios asociados con el uso de corticosteroides, se han explorado terapias alternativas a los corticosteroides para el tratamiento del PV y algunos de ellos incluyen el uso de (i) administración de intravenous immunoglobulin (inmunoglobulina intravenosa - IVIG) a dosis altas cuando las terapias inmunosupresoras convencionales no son eficaces y (ii) anticuerpo anti-CD20 rituximab, que está aprobado para el tratamiento de neoplasias de linfocitos B y se está utilizando cada vez más para tratar enfermedades autoinmunes (Esmaili N, Chams-Davatchi C, Valikhani M, et al. Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases. Int J Dermatol 2007; 46: 1166-70; Mahoney M, Wang Z, Rothenberger K, et al. Explanations for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris. J Clin Invest 1999; 103: 461-8).

Los inconvenientes de las terapias arriba indicadas es que la terapia con IVIG es cara y tiene efectos adversos tales como dolor de cabeza, dolor de espalda, enrojecimiento, fiebre, náusea y vómitos, anafilaxia, meningitis aséptica, insuficiencia renal, e hipertensión (véase la etiqueta del producto) y el rituximab tiene un retardo significativo en la respuesta clínica (efecto máximo al cabo de 8-12 semanas, ver Lundardon L & Payne AS G Ital Dermatol Venereol 2012;147(3):269-276) que requiere una terapia continua con corticosteroides durante varios meses y además la durabilidad de la respuesta medida por los anticuerpos anti queratinocitos son variadas y puede abarcar entre la ausencia de recaídas a múltiples recaídas. Además, los pacientes tratados con rituximab sufrieron efectos secundarios graves tales como neumonía (ver Morrison L. H. Therapy of refractory pemphigus vulgaris with monoclonal anti-CD20 antibody (rituximab) J Am Acad Dermatol 2004;51:817-819 y Dupuy A, et. al. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) Arch Dermatol. 2004;140:91-96), neutropenia (ver Rios-Fernandez R. et al. Late-onset neutropenia following rituximab treatment in patients with autoimmune disease Br J. Detmatol. 2007;157:1271-1273 y Goh M. S et al. Rituximab in the adjuvant treatment of pemphigus vulgaris: a prospective open-label pilot study in five patients. Br J. Dermatol. 2007;156: 990-996), DVT and pulmonary embolism (Shimanovich I. et. al. Treatment of severe pemphigus with protein A immunoadsorption, rituximab and intravenous immunoglobulins Br J. Dermatol 2008;158:382-388) including death from septic shock (Tournadre A, et al. Polymyositis and pemphigus vulgaris in a patient successful treatment with rituximab Jt Bone Spine 2008;75:728-729). Por tanto, son necesarias nuevas terapias que puedan tratar eficazmente el PV y enfermedades relacionadas sin causar o al menos reducir los efectos secundarios graves en comparación con el estándar de cuidado en el tratamiento de pénfigo.

En WO 2014/164558 se describen derivados de triazolona de piridinilo y piridinilo fusionado, los cuales son inhibidores de la Bruton's tyrosine kinase (tirosina quinasa de Bruton - BTK), y composiciones farmacéuticas que los contienen, y el uso de los inhibidores para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la BTK.

En un estudio reciente realizado por el solicitante en el que se administró a un perro que padecía pénfigo foliáceo (PF) (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo, un inhibidor de la Bruton Tyrosine Kinase (tirosina quinasa de Bruton - BTK), como un agente único, se descubrió, sorprendentemente, que la inhibición de la BTK es eficaz y segura para el tratamiento del PF.

Además, se descubrió, sorprendentemente, que la manifestación de la respuesta clínica con (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo, fue tan rápida y comparable a la observada con la terapia sistémica con corticosteroides. Además, no se observó ninguno de los efectos adversos similares a los de los corticosteroides en caninos como, la poliuria, la polidipsia, la polifagia o ganancia de peso.

Por tanto, la presente descripción proporciona inhibidores de la BTK para usar en el tratamiento de pénfigo vulgar (PV) o de pénfigo foliáceo (PF) en un mamífero e inhibidores de la BTK para usar en un método de eliminación o reducción de una dosis terapéutica de corticosteroides en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero (en particular donde la terapia con corticosteroides se utiliza como una primera o segunda línea en la terapia de mantenimiento crónica), donde es deseable una respuesta clínica rápida. Además, se describen inhibidores de la BTK para usar en métodos para tratar el pénfigo vulgar o el pénfigo foliáceo en una fase específica del proceso de la enfermedad (tal como la fase aguda y/o al inicio y duración de un brote agudo) y durante una cantidad de tiempo limitado para maximizar el alivio a corto plazo, minimizar el avance a largo plazo de la enfermedad, y minimizar los efectos adversos toxicológicos a largo plazo y otros efectos adversos.

Por tanto, en un primer aspecto, se proporcionan inhibidores de la BTK para usar en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y, opcionalmente, se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

En un segundo aspecto, se proporcionan inhibidores de la BTK para usar en un método de eliminación o reducción de una dosis terapéutica de corticosteroides en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con dicha terapia con corticosteroides y, opcionalmente, se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-

En un tercer aspecto, se proporcionan inhibidores de la BTK para usar en el tratamiento de brotes agudos de pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y, opcionalmente, se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY 11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-

Ċ

En un cuarto aspecto, se proporcionan inhibidores de la BTK para usar en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de:

AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

Tabla (I)

Las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias se muestran a continuación en la Tabla (II):

Tabla (II) i_____________________________________________________________________________________________ indicaciones para comprimidos de prednisona

Trastornos endocrinos:

• Insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria (la hidrocortisona o la cortisona es la primera elección: los análogos sintéticos pueden usarse junto con mineralocorticoides, cuando sea aplicable; en la infancia la suplementación con mineralocorticoides es de particular importancia). • Hiperplasia adrenal congénita

• Tiroiditis no supurativa

______ • Hipercalcemia asociada con cáncer_____________________________________________________ Trastornos reumáticos:

Como terapia adyuvante para la administración a corto plazo (para tratamiento temporal durante un episodio agudo o exacerbación) en:

• Artritis psoriásica

• Artritis reumatoide, incluida la artritis reumatoide juvenil (en casos seleccionados, puede requerir una terapia de mantenimiento de dosis baja)

• Espondilitis anquilosante

• Bursitis aguda y subaguda

• Tenosinovitis aguda no específica

• Artritis gotosa aguda

• Osteoartritis postraumática

• Sinovitis de osteoartritis

______ • Epicondilitis__________________________________________________________________________ Enfermedades del colágeno:

Durante una exacerbación o como terapia de mantenimiento en los casos seleccionados de:

• Lupus eritematoso sistémico

• Dermatomiositis sistémica (polimiositis)

______ • Carditis reumática aguda______________________________________________________________

Según la presente invención, la enfermedad es pénfigo vulgar (PG) o pénfigo foliáceo (PF). En una realización, el inhibidor de la BTK se utiliza como monoterapia. En otra realización, el inhibidor de la BTK es para usar en el tratamiento de brotes agudos de PG o PF agudo en lugar de o junto con corticosteroides y opcionalmente junto con un agente inmunosupresor escogido de interferón alfa, interferón gamma, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato mofetilo, metotrexato, dapsona, sulfasalazina, azatioprina, un agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, o veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-TNFalfa (tales como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab, o certolizumab pegol o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-IL6 hacia ligando o sus receptores (tales como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab, o siltuximab), agente anti-IL17 a ligando o sus receptores (tales como secuquinumab, ustenukimab, brodalumab, o ixekizumab), agente anti-IL1 a ligando o sus receptores (tales como con rilonacept, canakinumab, o anakinra), agente anti-IL2 a ligando o sus receptores (tales como basiliximab o daclizumab), agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti-CD80/86 tal como abatacept o belatacept, agente receptor de anti-esfingosina-1-fosfato tal como fingolimod, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti- a⁴p⁷tal como velodizumab, agente anti-mTOR tal como sirolimus o everolimus, agente anti-calcineurina tal como tacrolimus, o agente anti-BAFF/BlyS (tal como belilumab, VAY736, o blisibimod), leflunomida y teriflunomida. Preferiblemente, rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, o veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos.

En otra realización, el inhibidor de la BTK es para usar en el tratamiento de pénfigo vulgar agudo o pénfigo foliáceo agudo en lugar de corticosteroides y opcionalmente junto con un agente inmunosupresor escogido de interferón alfa, interferón gamma, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato mofetilo, metotrexato, dapsona, sulfasalazina, azatioprina, un agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, o veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab, o certolizumab pegol o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-IL6 hacia ligando o sus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab, o siltuximab), agente anti-IL17 a ligando o sus receptores (tal como secuquinumab, ustenukimab, brodalumab, o ixekizumab), agente anti-IL1 a ligando o sus receptores (tal como con rilonacept, canakinumab, o anakinra), agente anti-IL2 a ligando o sus receptores (tal como basiliximab o daclizumab), agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti-CD80/86 tal como abatacept o belatacept, agente receptor de anti-esfingosina-1-fosfato tal como fingolimod, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente antia⁴p⁷tal como velodizumab, agente anti-mTOR tal como sirolimus o everolimus, agente anti-calcineurina tal como tacrolimus, o agente anti-BAFF/BlyS (tal como belilumab, VAY736, o blisibimod), leflunomida y teriflunomida. Preferiblemente, rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, o veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos. Opcionalmente, el inhibidor de la BTK se inyecta localmente en el paciente para tratar la condición de pequeñas áreas del cuerpo.

En otra realización, se proporcionan inhibidores de la BTK para usar en un método de tratamiento de pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo en un mamífero; el método comprende administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la BTK junto con un agente inmunosupresor que tiene manifestaciones lentas de efecto clínico. En una realización, el agente inmunosupresor es un agente biológico escogido de como interferón alfa, interferón gamma, un agente anti-CD20 (tal como rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-TNFalfa (tal como entanercept, infliximab, golilumab, adalimumab, certolizumab pegol o una versión biosimilar de los mismos), agente anti-IL6 hacia ligando o sus receptores (tal como tocilizumab, sarilumab, olokizumab, elsililumab, o siltuximab), agente anti-IL17 a ligando o sus receptores (tal como secuquinumab, ustenukimab, brodalumab, o ixekizumab), agente anti-IL1 a ligando o sus receptores (tal como con rilonacept, canakinumab, o anakinra), agente anti-IL2 a ligando o sus receptores, tal como con basiliximab o daclizumab, agente anti-CD2 tal como alefacept, agente anti-CD3 tal como muromonab-cd3, agente anti-CD80/86 tal como con abatacept orbelatacept, agente anti-C5 tal como eculizumab, agente anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, agente anti- a⁴p⁷tal como velodizumab y agente anti-BAFF/BlyS (tal como belilumab, VAY736, o blisibimod). Preferiblemente, rituximab, ofatumomab, obinutuzumab, o veltuzumab, o una versión biosimilar de los mismos.

Las ventajas representativas de los métodos anteriores incluyen evitar al paciente la actividad de la enfermedad sin inmunosupresión durante períodos prolongados que puede dar lugar a efectos secundarios graves. De forma adicional, cuanto más persistan los brotes agudos y las fases agudas, más probable será que el proceso de la enfermedad avance y ocasione graves complicaciones. Por lo tanto una rápida remisión de las fases agudas y los brotes agudos tendrá un efecto beneficioso en el curso de la enfermedad, incluso sin continuar con la administración o mantenimiento de los principios activos.

Según la presente invención el inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

Otros términos utilizados en la presente memoria tienen el siguiente significado, salvo que se indique lo contrario: “Agudo” como se utiliza en la presente memoria, significa una enfermedad con un inicio rápido y/o un curso corto. Una “ sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen:

sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; o

sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza con un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, W-metilglucamina y lo similar. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Pharmaceutical Sciences de Remington, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, partes de la cual se refieren a sales farmacéuticamente aceptables. Ver también Berge at al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1, volumen 66, número 1, enero de 1997.

Las decisiones de tratamiento a menudo siguen directrices algorítmicas formales o informales. Las opciones de tratamiento frecuentemente se pueden clasificar o priorizar en líneas de terapia: terapia de primera línea, terapia de segunda línea, terapia de tercera línea, y así sucesivamente. La terapia de primera línea es la primera terapia que se probará. Su prioridad frente a otras opciones normalmente es (1) formalmente recomendada en base a pruebas de ensayos clínicos en cuanto a su mejor combinación disponible de eficacia, seguridad y tolerancia o (2) escogida en base a la experiencia clínica del médico. Si una terapia de primera línea no resuelve el problema o produce efectos secundarios intolerables, se pueden sustituir o agregar terapias adicionales (de segunda línea) al régimen de tratamiento, seguido de terapias de tercera línea, y así sucesivamente. Por tanto, terapia de “ primera línea” en la presente memoria significa la terapia administrada normalmente cuando alguien ha sido diagnosticado de una determinada enfermedad o afección y pueden clasificarse estándar de tratamiento.

“Terapia de mantenimiento” como se utiliza en la presente memoria, significa una terapia, régimen terapéutico o curso de terapia que se administra posteriormente a un curso inicial de terapia administrada a un paciente con una enfermedad. La terapia de mantenimiento puede usarse para detener, ralentizar el avance o incluso revertir el avance de la enfermedad, para mantener la mejora en la salud lograda por el tratamiento inicial y/o para mejorar las ganancias logradas por la terapia inicial.

“ Brotes” como se utiliza en la presente memoria, significa una exacerbación de una enfermedad crónica. Denominado a veces como ataque, un brote se produce cuando los síntomas de una enfermedad que ha estado presente durante un tiempo empeoran repentinamente. Por ejemplo, en muchas afecciones de artritis, las articulaciones pueden sufrir de repente un empeoramiento en términos de rigidez, dolor e hinchamiento.

Los compuestos de la presente descripción pueden tener estereocentros, es decir, centros asosimétricos, también denominados centros quirales. Los compuestos de la presente descripción que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas están dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica.

Los compuestos de la presente descripción pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los isómeros posibles e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de esta descripción. Una persona con experiencia en la técnica comprenderá que cuando un compuesto se designa como (R), puede contener el isómero (S) correspondiente como una impureza, es decir, el estereoisómero (S) en menos de aproximadamente 1 % en peso y viceversa. Por tanto, cuando el compuesto de la presente invención representa una mezcla de estereoisómeros (R) y (S), significa que la cantidad de enantiómero (R) o (S) en la mezcla es superior a aproximadamente 1 % en peso. Un análisis similar se aplica cuando un compuesto se designa como el isómero (E), isómero (Z) o una mezcla de isómeros (E) y (Z). Y en la presente memoria, cuando el término “aproximadamente” se utiliza con un valor numérico, el valor numérico puede variar un ± 10 %.” Por lo tanto, “aproximadamente 1” representa un intervalo de 0,9 a 1,1.

Un “vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un vehículo o un excipiente útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de cualquier otra manera indeseable, e incluye un vehículo o un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como un uso farmacéutico humano. Y en la memoria descriptiva, y en las reivindicaciones, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, el término “ uno” tiene el significado habitual de “ uno o más.” Por consiguiente, “vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la memoria descriptiva, significa uno o más vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables.

“Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad incluye:

(1) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (2) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto de la presente descripción que, cuando se administra a un mamífero, tal como un humano, para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.

“ Mamífero” como se utiliza en la presente memoria significa animales tales como perros, gatos, y humanos, preferiblemente humanos.

Formulaciones y administración

En general, los compuestos de esta descripción se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos aceptados de administración, por ejemplo, oral, en el caso de agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta descripción pueden variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, y pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día, tal como aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por día.

Un nivel adecuado de dosificación también puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg por día y, además, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, y adicionalmente tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, especialmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real a administrar del compuesto de esta descripción, es decir, el ingrediente activo, dependerá de varios factores, tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto que se va a utilizar, la vía y la forma de administración y otros factores.

En general, los compuestos de esta descripción se administrarán como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria cómodo, que se puede ajustar según el grado de padecimiento. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.

La elección de la formulación depende de diversos factores, tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para la administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas, incluidos comprimidos con recubrimiento entérico o de liberación retardada, pastillas o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para medicamentos que muestran una mala biodisponibilidad partiendo del principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando la superficie específica, es decir disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente US-4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm, en la que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente US-5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que se pulveriza la sustancia farmacológica obteniendo nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y a continuación se dispersa en un medio líquido proporcionando una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad considerablemente alta.

Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de esta descripción) junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración y no influyen negativamente en la ventaja terapéutica del compuesto de esta descripción. Dichos excipientes puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada deshidratada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de petróleo, origen animal, vegetal o sintéticos, p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

Los gases comprimidos pueden usarse para dispersar un compuesto de esta descripción en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).

El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Por lo general, la formulación contendrá, en base al porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01-99,99 % en peso de un compuesto de esta descripción con respecto a la formulación total, siendo el resto un excipientes farmacéuticos adecuados. Por ejemplo, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80 % en peso. Con respecto al intervalo numérico 0,01-99,99 “ aproximadamente” indica menos de 0,01 %. Con respecto al intervalo numérico 1 a 80, “ aproximadamente” representa 0,05 con respecto a 1 y 10 con respecto a 80, cubriendo así un intervalo de 0,05 a 90 % en peso.

Los compuestos de esta descripción se pueden usar junto con uno o más fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de esta descripción o los otros fármacos pueden tener utilidad. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) puede(n) administrarse por una vía y en una cantidad habitualmente utilizada para ello, de forma simultánea, tal como combinación de dosis fija, o de forma secuencial con un compuesto de la presente descripción. Cuando un compuesto de esta descripción se utiliza de forma simultánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto de la presente descripción, es decir, un compuesto de dosis fija. Sin embargo, la terapia combinada puede también incluir terapias en las que el compuesto de esta descripción y uno o más fármacos se administran en regímenes diferentes superpuestos o incluso no superpuestos. También se prevé que se den situaciones en las que, cuando se usen junto con uno o más ingredientes activos, los compuestos de la presente descripción y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis menores que cuando cada uno se utiliza individualmente.

Estudio de pénfigo foliáceo en perros

Se administró a un perro dóberman de 30 kg con una primera presentación característica de pénfigo foliáceo en la nariz y las patas una dosis oral de 500 mg al día del inhibidor de la BTK (R,E)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1 -il)piperidin-1 -carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo en lugar del tratamiento habitual de pénfigo de corticosteroides a dosis altas (de forma típica de 1-2 mg/kg). Esta dosis se tradujo en un nivel de ocupación de la BTK de 24 horas después de cada dosis de aproximadamente 70 % como se confirmó mediante extracción de sangre 24 horas después de la primera dosis.

El perro respondió, clínicamente, al fármaco como monoterapia en el trascurso de tres días, con mejor ingesta de alimentos y movilización percibidos por el dueño. En la visita de seguimiento realizada al cabo de una semana, tanto el dueño como el veterinario de control observaron una mejor salud general y el comienzo de la sanación de las lesiones de pénfigo. El veterinario de control comentó que la mejora era “como con los corticosteroides” y recomendó que no era necesario comenzar la terapia con corticosteroides. No se observaron efectos adversos de tipo corticosteroide muy conocidos en caninos como, por ejemplo, poliuria, polidipsia, polifagia o ganancia de peso.

Después de dos semanas de tratamiento, la salud general del perro fue excelente y las lesiones de la piel continuaron mejorando. A las cuatro semanas, las lesiones de la piel habían sanado por completo (ver las Figuras 1 y 2).

La conclusión sorprendente de este experimento es que las dosis adecuadas de un inhibidor de la BTK son eficaces y seguras como tratamiento agudo de pénfigo foliáceo en un perro, reemplazando la necesidad de terapia con corticosteroides.

Como se muestra en la Tabla 3, el PF en perros y el PV en humanos comparten muchas características similares que hacen plausible la generalización de los efectos del tratamiento para la enfermedad humana a partir de observaciones en la enfermedad convincente en el perro.

Tabla 3

Comparación de pénfigo foliáceo (PF) en perros y pénfigo vulgar (PV) en humanos

Además, la capacidad del (R, E)-2-(3-(4-am¡no-3-(2-fluoro-4-fenox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-4,4-d¡met¡lpent-2-enon¡tr¡lo para controlar ráp¡damente el PF en perros sug¡ere que las dos¡s adecuadas de un ¡nh¡b¡dor de la BTK puede reemplazar a los cort¡costero¡des no solo en el PV humano, s¡no en otras enfermedades donde se ut¡l¡zan cort¡costero¡des en forma aguda.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de la BTK para su uso en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y opcionalmente se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

2. Un inhibidor de la BTK para su uso en un método de eliminación o reducción de una dosis terapéutica de corticosteroides en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y opcionalmente se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

3. El inhibidor de la BTK para su uso según la reivindicación 2, en donde dicha terapia con corticosteroides es una primera o segunda línea de terapia de mantenimiento crónica.

4. Un inhibidor de la BTK para su uso en el tratamiento de brotes agudos de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en lugar de o junto con una terapia con corticosteroides y opcionalmente se utiliza junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroide, y además en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de: AVL 263 y 293; GDC-0834; GDC0853; BMS-488516; BMS-509744; CGI-1746; CTA-056; HY-11066; ONO-WG37; PLS-123; RN486; HM71224; ABT-105/ABBV-105; AC0025; EBI-1266; MSC-2364447; PF-06250112; PF-303; RG7625; RG7880; SNS-062; TP-4207; X-022;

5. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho inhibidor de la BTK se administra junto con un agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal.

6. El inhibidor de la BTK para su uso de la reivindicación 5, en donde dicho agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal se selecciona de anticuerpo anti-CD20, anticuerpo anti-TNF, agente anti-IL6, agente anti-IL17, y abatacept.

7. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho agente inmunosupresor y/o antiinflamatorio no corticosteroidal se selecciona de rituximab, tositumomab, veltuzumab, obinutuzumab, Enbrel, y ofatumumab, o una versión biosimilar de los mismos.

8. Un inhibidor de la BTK para su uso en el tratamiento de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo en un mamífero que lo necesita, en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de:

9. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de:

10. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho inhibidor de la BTK se selecciona de:

11. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho inhibidor de la BTK es

12. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en el tratamiento de pénfigo vulgar.

13. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho inhibidor de la BTK se utiliza en el tratamiento de pénfigo foliáceo.

14. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8 a 13, en donde dicho inhibidor de la BTK se administra como una monoterapia.

15. El inhibidor de la BTK para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho mamífero es un humano.