ES2842575T3 - Síntesis de (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-pentan-1-ona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma - Google Patents

Abstract

Un método de preparación del compuesto A **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas 1-5 según el Esquema 1 **(Ver fórmula)** en donde PG es un grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo (Boc) y carboxibencilo (cbz); R1 es CH3 y R2 es -OCH3 o R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina; X- está ausente o X- es un anión de sal de adición seleccionado de ácido trifluoroacético (TFA), Cl, Br, I y mesilato; la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido y una amina básica seleccionada de (CH3)NH(OCH3) y morfolina; la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno o bromuro de isopropenilmagnesio; la etapa de epoxidación 3 comprende el uso de un agente de oxidación y un catalizador de manganeso; la etapa de epimerización 4 comprende el uso de una base; y la etapa de desprotección 5 comprende el uso de un catalizador o un ácido.

Description

DESCRIPCIÓN

Síntesis de (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-pentan-1-ona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso mejorado, eficiente y escalable de preparación de un producto intermedio, (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)pentan-1-ona, útil para la síntesis de carfilzomib.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El carfilzomib, también conocido como Kyprolis®, es un inhibidor del proteasoma de epoxicetona tetrapeptídico que se une selectivamente e irreversiblemente al proteosoma constitutivo e inmunoproteosoma. Más específicamente, el grupo funcional electrófilo de epoxicetona se une al resto de treonina catalítico de la subunidad P5 de la proteína del proteasoma. El carfilzomib está autorizado para uso en humanos, para el tratamiento de mieloma múltiple. El carfilzomib y diversos métodos de preparación del carfilzomib se describen en las publicaciones de patente de EE. UU. US20050245435, US20140105921 y en las solicitudes de patente PCT publicadas WO2006017842, WO2009045497, WO2014169897, WO2013169282, WO2014011695, WO2006063154, WO2014015016 y WO2010048298.

Un producto intermedio que se puede usar en la síntesis del carfilzomib es un compuesto 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X- está presente, de fórmula:

Compuesto 5, que tiene el nombre químico (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-(2-metiloxiran-2-il)pentan-1-ona (como se nombra por el software ChemBioDraw Ultra, versión 12.0). Sin y colaboradores en Yale usaron este producto intermedio en la síntesis de epoxomicina (N. Sin et al., Bioorg. Med Chem. Letters, 92283-2288, 1999). Sintetizaron este producto intermedio empezando con Boc-leucina-amida de Weinreb 9 y avanzaron a través de una síntesis de múltiples etapas generando la cetona a,p-insaturada 10 correspondiente, y finalmente epoxidación del doble enlace usando peróxido de hidrógeno como oxidante para proporcionar una mezcla de 11a y 11b en una relación 1,7:1, como se muestra esquemáticamente a continuación (también véase Sin, página 2285, Esquema 1).

Los compuestos 11a y 11b se pueden separar por cromatografía en columna, y el grupo protector Boc del compuesto 11a se retira con ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), proporcionando el producto intermedio de epóxido deseado (S)-2-amino-4-metil-1 -((R)-2-metiloxiran-2-il)pentan-1 -ona como una sal de TFA.

La publicación de patente WO2009045497 describe la síntesis de Boc u otro producto intermedio 11a de epoxicetona protegida con amino (la amina protegida con Boc mostrada anteriormente) usando hipoclorito cálcico acuoso o hipoclorito sódico acuoso (lejía), como agente de oxidación, en presencia de un codisolvente tal como piridina, acetonitrilo, DMF, DMSO, N-metilpirrolidinona (NMP), DMA, THF y nitrometano, para convertir el compuesto 10 (anterior) en una mezcla 1:1 de producto 11a y 11b.

La publicación de patente de EE. UU. US20050256324 describe la síntesis de epoxicetonas de aminoácido, y particularmente la síntesis del producto intermedio 5. Esta publicación enseña que el producto intermedio 5 se puede preparar a partir de la aminocetona a,p-insaturada protegida con carboxibencilo (cbz) 20 (véase el siguiente esquema) dando la aminoepoxicetona protegida con carboxibencilo 23a correspondiente, como se ilustra:

23a -(4S)(2R) 23b -(4S)(2S)

Los compuestos 23a y 23b se pueden separar de la mezcla usando cromatografía en columna (supone que la mezcla 9 : 1 de 21a : 21b se llevó a cabo sin separación), y el grupo carboxibencilo protector de amina del compuesto 23a se retira usando métodos convencionales conocidos, tales como hidrogenación con un catalizador metálico adecuado, tal como paladio sobre carbono, proporcionando el producto intermedio de epóxido deseado (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)pentan-1-ona (23a) como base libre.

La publicación de patente de EE. UU. US20050256324 también desvela un proceso donde el producto intermedio 23a se puede preparar alternativamente usando ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) en diclorometano (DCM), o peryodinano de Dess-Martin en sulfóxido de dimetilo (DMSO) o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) con N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) en DCM, como agentes de oxidación, respectivamente. Se describió que el método de mCPBA sustituía el agente de oxidación VO(acac⁾² previamente enseñado (mostrado anteriormente) con estos como agentes.

Una publicación más reciente (Wang, B et al., Chemistry European Journal, 18, 6750-6753, 2012) desvela el uso de un catalizador de manganeso para convertir enantioselectivamente una olefina en un epóxido. Menciona además la aplicación de esta técnica para preparar los productos intermedios de epóxido de epoxomicina y de carfilzomib. Más específicamente, a partir de Boc-L-Leu-OH, esta referencia enseña que el producto intermedio de epoxicetona correspondiente se puede preparar en una relación diaestereomérica 7:1 en favor del diaestereómero intermedio de epóxido (S,S) no deseado usando peróxido de hidrógeno como agente de oxidación (véase el Esquema 2 de Wang).

Aunque estos procedimientos para preparar el compuesto intermedio 5 son métodos que proporcionan el producto intermedio 5 (mostrado anteriormente), no son muy prácticos, no son muy eficientes desde una perspectiva de tiempo, esfuerzo y coste, y no son muy eficaces. Así, estos métodos no son óptimos para la fabricación del producto intermedio 5 para la fabricación y venta global del medicamento comercial carfilzomib. Por ejemplo, el proceso enseñado en Sin utiliza reactivos altamente piróforos (t-BuLi) y condiciones de reacción criogénica (-78 °C) y da como resultado un rendimiento global inferior al óptimo del producto intermedio 11a. La etapa de epoxidación final proporciona un rendimiento de producto global del 76 % que contiene una mezcla de diaestereómeros (1,7 : 1), requiriendo así una separación cromatográfica en columna que requiere mucho tiempo y es cara para aislar el producto deseado. En una fabricación a gran escala, dicha columna de cromatografía generará un gran residuo de disolvente que es poco respetuoso con el medioambiente. Así, el 35-40 % del producto de reacción no deseado e inutilizable con la estereoquímica equivocada no deseada del método enseñado en Sin aumenta el coste global y contribuye a desechos químicos que añade gastos de eliminación y posible daño al entorno.

El proceso enseñado en el documento de patente US20050256324 consiste en más etapas que las enseñadas en Sin y utiliza reactivos caros. Este proceso pasa por la adicional etapa de reducir la cetona usando catalizadores de borano y cerio respetuosos con el medioambiente y caros para proporcionar el alcohol correspondiente. A pesar de la relación 9:1 entre el diaestereómero 22a deseado y el diaestereómero 22b no deseado, entonces se debe realizar otra reacción para oxidar el grupo hidroxilo de la mezcla diaestereomérica hasta la cetona correspondiente. Este proceso reduce eficazmente la cetona, luego re-oxida la misma cetona. Así, mientras que la diaestereoselectividad se puede mejorar con respecto a Sin, este proceso es sintéticamente ineficiente, aumentando así los costes asociados, el tiempo, la generación de residuos y el trabajo de producción.

El proceso enseñado en el documento de patente WO2009045497 utilizó lejía para realizar la reacción de epoxidación evitando el ineficiente ciclo de reducción/oxidación de la cetona adyacente. Sin embargo, esta reacción de epoxidación da como resultado aproximadamente una relación 1:1 entre los estereoisómeros (R) y (S) en el carbono del epóxido. Además, la reacción de oxidación con la lejía es una reacción exotérmica hasta el punto de ser un posible riesgo de seguridad, particularmente cuando se realiza a una mayor escala de fabricación. Para este fin, este proceso requiere separación cromatográfica y recristalizaciones caras y que requieren tiempo para aislar el producto estereoisomérico deseado, dando como resultado un residuo significativo.

El proceso enseñado en Wang proporciona una reacción de oxidación diaestereoselectiva que favorece la estereoquímica del epóxido no deseado. El diaestereómero de epóxido deseado solo representa el 12 % de la mezcla de reacción en bruto. Por tanto, el uso de este proceso es de rendimiento general bajo, y requeriría una laboriosa configuración de la cromatografía en columna, dando como resultado un elevado tiempo y coste, así como el potencial de tener que desechar el residuo químico adicional. Para este fin, la bibliografía enseña los procesos de epoxidación que son simplemente no muy eficientes y/o inferiores a los óptimos para la producción a gran escala del medicamento comercial carfilzomib.

Zhang, J et al (Chem. Biol. Drug. Des., 84, 497-504, 2014) describe el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de los inhibidores del proteasoma de peptidilepoxicetona compuestos de p-aminoácidos.

Por tanto, existe una necesidad de identificar métodos de síntesis alternativos, de elevada eficiencia y eficacia, para preparar el producto intermedio 5 clave para la fabricación de carfilzomib.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un nuevo método para la síntesis del compuesto intermedio de ceto-epóxido 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X- está presente, comprendiendo el método las etapas 1 -5 según el Esquema 1

en donde

PG es un grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo (Boc) y carboxibencilo (cbz);

R1 es CH³ y R2 es -OCH³ o R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina;

X- está ausente o X- es un anión de sal de adición seleccionado de ácido trifluoroacético (TFA), Cl, Br, I y mesilato; la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido y una amina básica seleccionada de (CH3)NH(OCH3) y morfolina;

la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno o bromuro de isopropenilmagnesio;

la etapa de epoxidación 3 comprende el uso de un agente de oxidación y un catalizador de manganeso; la etapa de epimerización 4 comprende el uso de una base; y

la etapa de desprotección 5 comprende el uso de un catalizador o un ácido.

La invención proporciona además diversas condiciones de reacción y reactivos que se pueden usar para preparar el compuesto 5, como se trata además en el presente documento. El método de la presente invención es eficiente desde una perspectiva de construcción de enlace. Por ejemplo, implica un compuesto de cetona a,p-insaturada protegida con amina 2 y convierte el doble enlace directamente en el grupo epóxido correspondiente con una fuerte preferencia por el isómero de epóxido 2R deseado, tal como el mostrado en el compuesto 3 (anteriormente). El proceso es ventajosamente diaestereoselectivo en su etapa de epoxidación 3. El método da como resultado altos rendimientos globales del compuesto 5 y permite que el proceso sea escalado hasta grandes escalas de grados de fabricación. La presente invención proporciona menos etapas de síntesis, no requiere cromatografía en columna para separar las mezclas diaestereoméricas y/o produce menos materiales residuales químicos y medioambientalmente perjudiciales que los diversos y diferentes métodos enseñados en la técnica. Para este fin, la presente invención da como resultado las sorprendentes e inesperadas ventajas que incluyen, sin limitación, tiempo reducido, gasto reducido y residuo reducido, cuando se compara con los métodos de preparación del compuesto intermedio de ceto-epóxido 5 descrito en la técnica.

La invención también proporciona un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde R1 es metilo o etilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona novedosos métodos de preparación de un compuesto intermedio de ceto-epóxido 5, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la síntesis de carfilzomib.

Los términos "aspecto" y realización" se usan indistintamente en el presente documento.

En el aspecto 1 de la invención, la invención proporciona un método de preparación del compuesto 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X- está presente, comprendiendo el método las etapas 1-5 según el Esquema 1

en donde

PG es un grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo y carboxibencilo;

R1 es CH³ y R2 es -OCH³ o R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina;

X- está ausente o X- es un anión de sal de adición seleccionado de TFA, Cl, Br, I y mesilato;

la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido y una amina básica seleccionada de (CH3)NH(OCH3) y morfolina;

la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno o bromuro de isopropenilmagnesio;

la etapa de epoxidación 3 comprende el uso de un agente de oxidación y un catalizador de manganeso; la etapa de epimerización 4 comprende el uso de una base; y

la etapa de desprotección 5 comprende el uso de un catalizador o un ácido.

En el aspecto 2 de la invención, la invención proporciona el método del aspecto 1, en donde PG es Boc.

En el aspecto 3 de la invención, la invención proporciona el método del aspecto 1, en donde PG es carboxibencilo. En el aspecto 4, la invención proporciona producto compuesto 1 de la etapa de amida 1, en donde R1 es CH³ y R2 es -OCH3.

En el aspecto 4a, la invención proporciona el compuesto de producto 1 de la etapa de amida 1, en donde R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.

En el aspecto 5 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1,2, 3, 4 y 4a, en donde la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido. En el aspecto 5a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1,2, 3, 4 y 4a, en donde el agente de activación de ácido usado en la etapa de amida 1 es un cloruro de ácido, un anhídrido, una carbodiimida, un 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), una sal de fosfonio o una sal de guanidinio o de uranio. En el aspecto 5b de la invención, la invención proporciona el método de los aspectos 5a y 4b, en donde el agente de activación de ácido es una carbodiimida seleccionada de diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).

En el aspecto 5c de la invención, la invención proporciona el método de los aspectos 5a y 4b, en donde el agente de activación de ácido es una sal de fosfonio seleccionada de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(pirrolidina)-fosfonio (PyBOP).

En el aspecto 5d de la invención, la invención proporciona el método de los aspectos 5a y 4b, en donde el agente de activación de ácido es (a) un cloruro de ácido preparado usando un agente seleccionado de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo; o (b) un anhídrido usando un agente seleccionado de cloroformiato de etilo (ECF), cloroformiato de isobutilo (IBCF), anhídrido boc, EEDQ, anhídrido acético y cloruro de pivaloílo.

En el aspecto 5e de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1, 2, 3, 4 y 4a, en donde el agente de activación de ácido usado en la etapa de amida 1 es CDI.

En el aspecto 5f de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1,2, 3, 4, 4a y 5, en donde el agente de activación de ácido usado en la etapa de amida 1 es CDI y la reacción de la etapa de amida 1 se realiza a una temperatura de o inferior a 20 °C.

En el aspecto 5f-1 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1,2, 3, 4, 4a y 5, en donde el agente de activación de ácido usado en la etapa de amida 1 es CDI y la reacción de la etapa de amida 1 se realiza a una temperatura de o inferior a 10 °C.

En el aspecto 5g de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1, 2, 3, 4, 4a, 5e y 5f, en donde el agente de activación de ácido usado en la etapa de amida 1 es CDI y, en donde el CDI se añade a una temperatura de 5 °C o menos y la morfolina se añade a una temperatura de 10 °C o menos.

En el aspecto 6 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5 y 5a-5g, en donde la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno. En el aspecto 6a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5 y 5a-5g, en donde la etapa de Grignard 2 comprende el uso de bromuro de isopropenilmagnesio.

En el aspecto 7 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g y 6, en donde el agente de oxidación usado en la etapa de epoxidación 3 es peróxido de hidrógeno, ácido peracético, t-BuOOH y PhlO.

En el aspecto 7a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g y 6, en donde el agente de oxidación usado en la etapa de epoxidación 3 es peróxido de hidrógeno.

En el aspecto 7b de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g y 6, en donde el agente de oxidación usado en la etapa de epoxidación 3 es t-BuOOH y PhIO.

En el aspecto 8 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7 y 7a-7b, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es alquilo C¹-⁶.

En el aspecto 8a, la invención proporciona un método del aspecto 8, en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

En el aspecto 8b de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7 y 7a-7b, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

En el aspecto 8c de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7 y 7a-7b, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

En el aspecto 9 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b y 8, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

En el aspecto 10 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c y 9, en donde la base usada en la etapa de epimerización 4 se selecciona de DBU, triazabiciclodeceno (TBD), pirrolidina, carbonato de potasio e hidróxido sódico.

En el aspecto 11 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9 y 10, en donde la base usada en la etapa de epimerización es DBU.

En el aspecto 11a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9 y 10, en donde la base usada en la etapa de epimerización es TBD.

En el aspecto 11b de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9 y 10, en donde la base usada en la etapa de epimerización es TBD en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,1 equivalentes.

En el aspecto 12 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10 y 11 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a un disolvente de alcohol o un disolvente básico.

En el aspecto 13 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10 y 11 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a metanol, isopropanol o N-metilpirrolidinona.

En el aspecto 13a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10 y 11 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a metanol.

También se desvela un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde R1 es CH³ y R2 es -OCH³ o R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina, y el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

En el aspecto 14a, la invención proporciona un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

En el aspecto 14b, la invención proporciona un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde

se usa CDI en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,0 equivalentes hasta aproximadamente 2,5 equivalentes;

se usa morfolina en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,2 equivalentes hasta aproximadamente 2,0 equivalentes;

se usa 2-bromopropeno en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,5 equivalentes hasta aproximadamente 3,5 equivalentes;

se usa peróxido de hidrógeno en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,5 equivalentes hasta aproximadamente 3,0 equivalentes;

el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo, y se usa en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,0002 equivalentes hasta aproximadamente 0,001 equivalentes; y

se usa DBU en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,5 equivalentes. En el aspecto 14c, la invención proporciona un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde

se usa CDI en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes;

se usa morfolina en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes;

se usa 2-bromopropeno en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes;

se usa peróxido de hidrógeno en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes;

el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es etilo, y se usa en una cantidad de aproximadamente 0,001 equivalentes; y

se usa DBU en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes.

En el aspecto 15 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 14 y 14a, en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

En el aspecto 15a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 14, 14a y 15, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

En el aspecto 16 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15 y 15a, en donde el catalizador de manganeso se usa en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 0,002 equivalentes molares con respecto a los moles del compuesto de material de partida 2a.

En el aspecto 16a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15 y 15a, en donde el catalizador de manganeso se usa en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,0002 hasta aproximadamente 0,0006 equivalentes molares con respecto a los moles del compuesto de material de partida 2a.

En el aspecto 17 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 15a, 16 y 16a, en donde el catalizador de manganeso se usa en una cantidad de aproximadamente 0,0004 equivalentes molares con respecto a los moles del material de partida 2 o 2a.

En el aspecto 17a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 15a, 16 y 16a, en donde el catalizador de manganeso se usa en una cantidad de aproximadamente 0,001 equivalentes molares con respecto a los moles del material de partida 2 o 2a.

En el aspecto 18 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 12-13 y 17, en donde el cambio de disolvente comprende un cambio de ACN a isopropanol entre la etapa de Grignard y la etapa de epoxidación.

En el aspecto 19 de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 14, 14a-14c, 15, 15a y 16-18 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a metanol, isopropanol o N-metilpirrolidinona.

En el aspecto 19a de la invención, la invención proporciona el método de uno cualquiera de los aspectos 1 - 4, 4a, 5, 5a-5g, 6, 6a, 7, 7a-7b, 8, 8a-8c, 9, 10, 11, 14, 14a-14c, 15, 15a y 16-18 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a metanol.

También se desvela un compuesto de la estructura 5

0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X- está presente, preparado por el proceso según el Esquema 1

en donde

PG es un grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo y carboxibencilo;

R1 es CH³ y R2 es -OCH³ o R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina;

X- está ausente o X- es un anión de sal de adición seleccionado de TFA, Cl, Br, I y mesilato;

la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido seleccionado de CDI, DCC, TBTU, HATU, PyBOP, TCTU, EDCI, cloruro de pivaloílo, cloroformiato de isobutilo, anhídrido propilfosfónico y N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) y una amina básica seleccionada de (CH3)NH(OCH3) y morfolina;

la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno o bromuro de isopropenilmagnesio;

la etapa de epoxidación 3 comprende el uso de un agente de oxidación y un catalizador de manganeso, en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo;

la etapa de epimerización 4 comprende el uso de una base; y

la etapa de desprotección 5 comprende el uso de un catalizador o un ácido.

El catalizador de manganeso puede tener una estructura de

También se desvela un compuesto 4a

preparado por el proceso según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

El catalizador de manganeso puede tener una estructura de

También se desvela el compuesto 4a

preparado por el proceso según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde

se usa CDI en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,0 equivalentes hasta aproximadamente 2,5 equivalentes;

se usa morfolina en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,2 equivalentes hasta aproximadamente 2,0 equivalentes;

se usa 2-bromopropeno en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,5 equivalentes hasta aproximadamente 3,5 equivalentes;

se usa peróxido de hidrógeno en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,5 equivalentes hasta aproximadamente 3,0 equivalentes;

el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo, y se usa en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,0002 equivalentes hasta aproximadamente 0,001 equivalentes; y

se usa TBD en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,1 equivalentes. También se desvela el compuesto 4a

preparado por el proceso según el Esquema 1-a

Esquema 1-a

en donde

se usa CDI en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes;

se usa morfolina en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes;

se usa 2-bromopropeno en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes;

se usa peróxido de hidrógeno en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes;

el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es etilo, y se usa en una cantidad de aproximadamente 0,001equivalentes molares; y

se usa TBD en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente divulgación; también se pueden usar otros métodos adecuados y materiales conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solo y no pretenden ser limitantes. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, secuencias, entradas de bases de datos y otras referencias mencionadas en la breve descripción de la invención y secciones posteriores en el presente documento se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad. En case de conflicto, controlará la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones. Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción adicional, ejemplos y de las reivindicaciones expuestas a continuación.

DEFINICIONES

Las siguientes definiciones deben ayudar más en el entendimiento de los términos que se usan en el presente documento y el alcance de la invención descritos en el presente documento.

El término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos de hidrocarburo saturado sustituido o sin sustituir, que incluye grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen desde x hasta y carbonos en la cadena. El término "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo en los que al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), por ejemplo, CH²F, CHF², trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

Se indica que el término "que comprende" es de extremos abiertos, que incluye el (los) componente(s) indicado(s), pero que no excluye otros elementos.

El término "equivalentes' pretende significar equivalentes molares, como se entiende comúnmente por los expertos habituales en la técnica.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, del compuesto 5 de la invención. La naturaleza de la sal no es crítica, a condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final del (de los) compuesto(s), o reaccionando por separado un compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, sin limitación, clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que sustituyen un hidrógeno en uno o más átomos distintos de hidrógeno de la molécula. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución sea según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no se transforme espontáneamente, tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la presente divulgación, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que cumplen las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromático o heteroaromático. Se entenderá por los expertos en la técnica que los restos sustituidos en la cadena del hidrocarburo pueden estar ellos mismos sustituidos, si es apropiado y si se permite por la valencia.

Síntesis general y ejemplos representativos de la invención

Las siguientes abreviaturas usadas en toda la descripción, que incluyen los esquemas generales y los ejemplos, significan lo siguiente:

ACN acetonitrilo

Boc t-butoxicarbonilo

Cbz carboxibencilo

CDI carbonildiimidazol (agente de activación de ácido)

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCM diclorometano; dicloruro de metileno

DMF dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetilo

eq. equiv equivalente (molar)

EtOAc acetato de etilo

g. gm gramo

HOAc ácido acético

IPAc acetato de isopropilo

MeOH metanol

mL. ml mililitro

Mg magnesio

Mn manganeso

mpk. mg/kg miligramo por kilogramo

TA. ta temperatura ambiente

NaCl cloruro sódico

NaOH hidróxido sódico

tBuOH t-butanol; alcohol t-butílico

THF tetrahidrofurano

Ejemplos representativos de la invención

Los siguientes compuestos de profármaco de carfilzomib son ejemplos representativos de la invención y no pretenden interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Esquema 2

i. PivCI (1,0 equiv)

A/-metilmorfolina (1,0 equiv)

ii. morfolina (1,1 equiv)

-5 a 20 °C

¡ii. lavar con H²SO⁴ 1 M

NaOH 1 M y agua morfolinamida

iv. cambio de disolvente a THF/heptano en THF/heptano

i. Virutas de Mg (2,2 equiv)

ii. /PrMgCI (2,0 M en THF,

1,0 equiv), 0 °C

i¡¡. 2-bromopropeno (1,8 equiv)

en porciones a 35 °C

iv. extinguir con ácido cítrico ac.

V heptano

v. lavar con agua

vi. almohadilla de sílice

vii. concentrar dando un aceite

Síntesis de (2.6-dimetil-3-oxohept-1-en-4-il)carbamato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio 1)

Etapa 1: (4-Metil-1-morfolino-1-oxopentan-2-incarbamato de (S)-terc-butilo

Se cargó el material de partida monohidratado de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (Boc-Leu-OH.H²O; 1.0 equivalente) a un recipiente de reacción. Se añadió acetato de isopropilo (8 mL por g de Boc-Leu-OH.H²O) al recipiente y la mezcla se agitó a 15 °C a 25 °C para disolver Boc-Leu-OH.H²O. Entonces se enfrió la disolución hasta -10 °C a -52C. Se añadió ácido piválico (1,0 eq) a la disolución durante 5-30 minutos, mientras se mantenía la temperatura de disolución entre -10 °C y 0 °C. Se agitó la mezcla durante 20-40 minutos. Se agitó la mezcla hasta -10 °C a -5 °C y se añadió morfolina (1,1 eq) durante 10-30 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -10 °C y 0 °C. Se agitó la mezcla a -5 °C a 0 °C durante 30-60 minutos, luego se calentó hasta 15­ 25 °C. Entonces se añadió una disolución 1 molar de H²SO⁴ (0,8 mL por g de boc-Leu-OH, H²O; 0,2 eq) durante 5-30 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 15-30 °C. Se agitó la mezcla durante 15-30 minutos, entonces se retiró la fase acuosa. Se añadió una disolución 1 molar de NaOH (4,4 mL por g de boc-Leu-OH.H²O; 1,1 eq) durante 5-30 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 15-30 °C. Se agitó la mezcla durante 15-30 minutos, luego se retiró la fase acuosa. Se añadió agua (5 mL por g de boc-Leu-OH.H²O) durante 5-30 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 15-30 °C. Se agitó la mezcla durante 15-30 minutos, luego se retiró la fase acuosa. Se concentró a vacío la disolución de acetato de isopropilo hasta 3 a 4 volúmenes, luego se añadió heptano (4 mL por g) durante 5­ 15 minutos. La mezcla se concentró a vacío hasta 3 a 4 volúmenes, luego se añadió heptano (4 mL por g) durante 5­ 15 minutos. La mezcla se concentró otra vez a vacío hasta 3 a 4 volúmenes, luego se añadió heptano (4 mL por g) durante 5-15 minutos. Esta etapa azeotrópica se repitió hasta que quedó <1 % de acetato de isopropilo (por análisis de CG). Entonces se destiló el contenido hasta aproximadamente 1 volumen de heptano, luego se cargó con THF (3 mL por g) y se guardó a 15-25 °C o se usó en la etapa 2.

Rendimiento: 90 % (basado en el ensayo de HPLC)

Etapa 2: (2.6-Dimetil-3-oxohept-1-en-4-il)carbamato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio 1)

Se cargó (4-metil-1-morfolino-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,0 eq) disuelto en THF (3 mL por g) y heptano (1 mL por g) a un recipiente de reacción que se lavó con gas nitrógeno. Se añadieron THF (3 mL por g) y heptanos (1 mL por g) para llevar la disolución a un total de 8 mL por g de material de partida de morfolina. Se añadió polvo de magnesio (2,2 eq; Sigma Aldrich o Alfa Aesar) y la disolución se enfrió a -10 °C a -5 °C. Se añadió i-PrMgCl (disolución 2,0 M en THF; 1,0 eq) a la reacción mientras se mantenía la temperatura entre -10 °C y 0 °C. La disolución se calentó entonces hasta 35 °C y se añadió 2-bromopropeno (0,15 eq). La temperatura se monitorizó para observar el inicio de la reacción de Grignard que da como resultado aproximadamente una exotermia a 5-10 °C. Una vez la temperatura disminuyó hasta <40 °C, se añadió el 2-bromopropeno restante (1,56 eq, 1,8 eq en total) a una tasa para mantener la temperatura por debajo de 42 °C. Después de la adición completa de bromuro, la disolución se agitó a 30-35 °C durante 3 horas, o hasta que se observó >99 % de conversión por HPLC. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se añadió a un recipiente de reacción que contenía ácido cítrico (8 mL por g de material de partida de morfolina, 30 % p/p en H²O) y heptano (2 mL por g) enfriado hasta -10 °C a -5 °C, mientras se mantenía la temperatura entre -10 °C y -5 °C. Durante la extinción fue importante mantener la agitación de la disolución de reacción sin extinguir, ya que la disolución estancada podría solidificar y provocar la obstrucción de la bomba. Se calentó la disolución extinguida hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15-30 minutos y se retiró la fase acuosa. Se añadió agua (5 mL por g) durante 5-30 minutos mientras se mantenía la temperatura a 15-30 °C. Se agitó la mezcla durante 15-30 minutos y se retiró la fase acuosa. Se añadió SiO² (2 g/g, 60 um 70-230 de malla) a la disolución y la suspensión se agitó durante 15-30 minutos. Entonces se filtró la suspensión a través de una almohadilla húmeda de SiO² (2 g de SiO²/g de material de partida de morfolina), se lavó con 2 % de IPAc en heptanos (10 mL por g). La disolución se concentró proporcionando el producto intermedio 1, que o se guardó para su uso posterior o se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Rendimiento: 83 % (basado en ensayo de HPLC). Este método de generación del producto intermedio de morfolina anterior es eficiente ya que redujo el volumen de métodos previos desde 50 V hasta 25 V y la tediosa y que requería mucho tiempo cromatografía en columna para la purificación se sustituyó por una filtración a través de tapón de gel de sílice. El producto del Ejemplo 1 se aisló de Boc-L-Leu^monohidrato con un rendimiento del ensayo de 75 % para dos etapas.

Ejemplo 2: Esquema 3

Síntesis de ((S)-4-metil-1-((fl)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (también denominado el compuesto A en el presente documento)

Etapa 1: Síntesis de (4-metil-1-morfolino-1-oxopentan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo

Se concentró a vacío una disolución de monohidrato de ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (1,0 equiv) en THF (2,5 mL/g) para retirar agua residual. Se añadió metil ferc-butil éter (5 mL/g) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una suspensión de 1, 1 '-carbonildiimidazol (1,2 equiv) en metil ferc-bufil éfer (3 mL/g) a la reacción a una tasa para mantener la temperatura de reacción <5 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción enfriada se añadió morfolina (1,5 equiv) a una tasa para mantener la temperatura de reacción <10 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió una disolución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (3,5 mL/g) y la mezcla bifásica se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 15 min. Se dejó que se separaran las fases y se retiró la fase acuosa inferior. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con una disolución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (1,5 mL/g), una disolución acuosa al 8 % en peso de bicarbonato sódico (1 mL/g) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (3 mL/g). Se concentró a vacío la disolución orgánica que contenía (4-metil-1-morfolino-1-oxopentan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo para retirar el agua residual, se reconstituyó con metil ferc-butil éter (5 mL/g), proporcionando el compuesto 1a, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 99 % (basado en el ensayo de HPLC)

RMN 1H (400 MHz CDCto): 5,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,45-3,72 (m, 8H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 11 H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J= 6,5 Hz, 3H) HREM (ESI-TOF) m/z calcd para C¹⁵H²⁹N²O⁴ (M H)+ 301,2127, hallado 301,2126.

Etapa 2: Síntesis de (2.6-dimetil-3-oxohept-1-en-4-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (2a)

A un reactor lavado con gas nitrógeno se cargó virutas de Mg (2,1 equiv), la disolución de la etapa 1 que contenía (4-metil-1-morfolino-1-oxopentan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo y THF (3 mL/g). La suspensión se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloruro de isopropenilmagnesio (disolución 1,9 M en THF, 0,9 eq) a una tasa para mantener la temperatura de reacción <10 °C. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C y se añadió 2-bromopropeno (0,2 eq) para iniciar la formación de Grignard. Una vez había disminuido la exotermia inicial (~5-10 °C), se añadió 2-bromopropeno (1,8 equiv) en porciones (0,3 eq porciones) para mantener la temperatura de reacción <50 °C. La mezcla de reacción se agitó durante >2 h a 40 °C, se enfrió hasta 20 °C y luego se añadió a un recipiente previamente enfriado separado (0 °C) que contenía una disolución acuosa al 25 % en peso de ácido cítrico (9 mL/g) y metil ferc-butil éter (5 mL/g) a una tasa para mantener la temperatura de reacción <5 °C. La mezcla bifásica se calentó hasta 20 °C, se dejó que se separan las fases y se retiró la fase acuosa inferior. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (5 mL/g), una disolución acuosa al 8 % en peso de bicarbonato sódico (5 mL/g) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (5 mL/g). Se concentró a vacío la disolución orgánica que contenía (2,6-dimetil-3-oxohept-1 -en-4-il)carbamato de (R)-ferc-butilo, se reconstituyó con acetonitrilo (10 mL/g) proporcionando el compuesto 2a, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 85 % (basado en el ensayo de HPLC). RMN 1H (400 MHz CDCh): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6,09 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H)

HREM (ESI-TOF) m/z calcd para CuH25NNaO3 (M Na)+ 278,1732, hallado 278,1731.

Etapa 3: Síntesis de ((fí)-4-metil-1-((fí)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (3a)

A un reactor que contenía la disolución de (2,6-dimetil-3-oxohept-1-en-4-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (1,0 eq) en ACN (10 mL/g) de la etapa 2 se añadió el catalizador de manganeso (0,0004 eq) y HOAc (5,0 eq). La mezcla de reacción se enfrió hasta -20 °C y se añadió una disolución acuosa al 50 % en peso de peróxido de hidrógeno (2,0 eq) a una tasa para mantener la temperatura de reacción <-10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 2 h, se calentó hasta 5 °C y se extinguió con una disolución acuosa al 25 % en peso de bisulfito de sodio (3,7 equiv). La mezcla bifásica se calentó hasta 20 °C, se dejó que se separaran las fases y se retiró la fase acuosa inferior. Se concentró a vacío la disolución orgánica y se reconstituyó con isopropanol (4 mL/g). Se añadió agua (6 mL/g) durante 2 h y la suspensión blanca resultante se enfrió hasta 5 °C y se filtró proporcionando ((R)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto 3a) como un sólido cristalino blanco (rendimiento 77 %).

RMN 1H (400 MHz CDCla): 4,88 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H)

HREM (ESI-TOF) m/z calcd para CuH25NNaO4 (M Na)+ 294,1681, hallado 294,1680.

Etapa 4: Síntesis de ((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (4a)

A una disolución a 20 °C de ((R)-4-metil-1 -((R)-2-metiloxiran-2-il)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,0 eq) en metil ferc-butil éfer (10 mL/g) se cargó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,20 eq). La mezcla de reacción se dejó con agitación a 20 °C durante 12 h y luego se lavó con una disolución acuosa al 5 % en peso de bisulfato de sodio (0,50 eq). Se dejó que las fases se separaran y se retiró la fase acuosa inferior. Se lavó la fase orgánica con agua (5 mL/g), se concentró a vacío y se reconstituyó con W-metilpirrolidinona (5 mL/g). La adición simultánea de la disolución orgánica y agua (5 mL/g) a una suspensión previamente enfriada (5 °C) de ((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,05 equiv) en N-metilpirrolidinona/agua (1: 1 v/v, 5 mL/g) generó una suspensión, que se filtró proporcionando el compuesto 4a, ((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo, como un sólido cristalino blanco (rendimiento 84 %). r Mn 1H (400 MHz CDCta): 4,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,17 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H)

HREM (ESI-TOF) m/z calcd para CuH25NNaO4 (M Na)+ 294,1681, hallado 294,1681.

La etapa de morfolinamida 1 se puede llevar a cabo usando una variedad de reactivos de acoplamiento de ácido, cada uno de los cuales se denomina en el presente documento un "agente de activación de ácido". El término "agente de activación de ácido" pretende referirse a un agente que es capaz de convertir el grupo hidroxilo de un grupo funcional ácido carboxílico en un resto lábil susceptible al desplazamiento tras el ataque nucleófilo. Por ejemplo, un grupo de activación de ácido que puede convertir el grupo hidroxilo del resto ácido carboxílico de Boc-D-leucina-OH en un grupo que es fácilmente desplazado por el nitrógeno nucleófilo de la morfolina, proporcionando así el producto de morfolinamida de la etapa 1. Similarmente, el "grupo funcional ácido carboxílico activado" se puede desplazar por CH³NHOCH³ formando la amida de Weinreb correspondiente (véase el compuesto 9 en el presente documento). Los ejemplos de clases y tipos de reactivos de activación de ácido incluyen, sin limitación, (a) formación de un cloruro de ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, o un reactivo de Vilsmeier; (b) formación de un anhídrido por uso de anhídridos de ácido carboxílico/carbónico, un anhídrido mixto de sulfonato tal como cloruro de metanosulfonilo (MsCl) o cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl); un anhídrido mixto basado en fósforo tal como anhídrido de ácido n-propanofosfónico (T3P) o anhídrido etilmetilfosfónico; (c) formación de un resto de éster activado usando una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) o 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (ECD), o HOBt (1-hidroxibenzotriazol), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol); (d) formación de sales de guanidinio o de uronio tales como con hexafluorofosfato de N,N,W',W'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (HBTU), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-N-metilmetanaminio (HATU), N-óxido de tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1 (2H)-piridil-11,3,3-tetrametiluronio (TPTU) y tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)-metilenamino]-N,W,W',W'-tetrametiluronio (TOTU); (e) formación de un anhídrido usando 1,1'-carbonildiimidazol (CDI); o (f) formación de una sal de fosfonio usando un agente tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio (reactivo de Castro o BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(pirrolidin)-fosfonio (PyBOP). Estos y otros agentes de activación de ácido se describen con más detalle en Org Process Res. Dev., 20, 140-177, 2016.

El método del Ejemplo 2 es novedoso ya que empieza con D-leucina protegida con amina como material de partida. El Ejemplo 2 también presenta la ventaja de reducir el volumen de la etapa de Grignard de 50 V a 25 V. Esto mejora significativamente el cambio de escala y el rendimiento, y protege el entorno reduciendo los residuos de disolvente generados. El Ejemplo 2 también elimina completamente la operación tediosa y que requiere tiempo de la cromatografía en columna en ambas etapas 2 y 3. Las impurezas que habrían sido retiradas por cromatografía se pueden retirar ahora por cristalización de los productos de la etapa 3 y la etapa 4. Finalmente, el Ejemplo 2 utiliza condiciones de reacción suaves, mitigando así los riesgos de la epimerización.

Obsérvese que el exceso de agua se puede retirar del Boc-D-Leu-OH^monohidrato por destilación azeotrópica en THF (2 x 2,5 vol). Sin embargo, donde los equivalentes molares de CDI sean más altos, puede no ser necesaria la destilación azeotrópica del agua. Se logró el nivel de agua final de <1000 ppm para la etapa de activación de ácido. Se usaron diversos agentes de activación de ácido para Boc-D-Leu-OH (Piv-Cl, CDI, T³P, DIC/oxima, cloruro cianúrico y cloruro difenilfosfónico). El uso de T3P produjo una emulsión en el procesamiento acuoso que contribuyó al tiempo adicional para la separación. El uso de cloruro difenilfosfónico produjo una reacción de alto rendimiento, que contenía un subproducto difícil de retirar. El uso de DIC produjo un rendimiento de 88 % para la etapa 1 después de la cromatografía en columna, pero también se encontró que contenía un subproducto que se necesitaba separar. El uso de Piv-cloruro, realizado a aproximadamente 0 °C, también produjo rendimientos altos (aproximadamente 95 %) y contuvo una impureza de piv-amida que necesitó purificación adicional. Se eligió CDI como el agente de activación de elección ya que proporcionó un claro perfil de reacción con un alto rendimiento en el tiempo de reacción de más corto. Se encontró que la temperatura de la reacción cuando se usa CDI era importante y afectó significativamente el rendimiento de producto. Por ejemplo, se descubrió que se obtuvieron los mejores resultados cuando la reacción se realizó a una temperatura de o inferior a 20 °C. En un aspecto de la invención, la invención proporciona que la etapa de morfolinamida 1 se realice a una temperatura de o inferior a 20 °C. En otro aspecto de la invención, la invención proporciona que la etapa de morfolinamida 1 se realice a una temperatura de o inferior a 10 °C. En otro aspecto, la invención proporciona los métodos descritos en el presente documento, en donde la etapa de morfolinamida 1 comprende la formación del ácido activado con CDI a una temperatura de o inferior a 5 °C, y que la porción de formación de morfolinamida de la reacción se realiza a o por debajo de 10 °C. La etapa de reacción 1 para formar la morfolinamida se realizó en una variedad de disolventes que incluyen THF, Me-THF, tolueno y MTBE. En un aspecto de la invención, el disolvente MTBE (10 V) se seleccionó para esta etapa. En otro aspecto de la invención, se usó el disolvente MeTHF. Entre los disolventes que se evaluaron usando el software de modelado Dynochem para un cambio de disolvente directo, se identificó metil ferc-butil éter (MTBE) como un disolvente de elección para el intercambio por ACN debido a las mínimas operaciones de destilación requeridas. Por tanto, se llevó a cabo la optimización de la secuencia de dos etapas usando MTBE o una combinación de MTBE y THF para mejorar la solubilidad. Además, aunque se pueden usar disolventes distintos de ACN en la etapa de epoxidación 3, se encontró que ACN era el disolvente de elección para las condiciones dadas y que proporcionaba un rendimiento óptimo.

Aunque se puede usar CDI en una cantidad que varía desde aproximadamente 1,0 equivalente hasta aproximadamente 2,5 eq, se encontró que la cantidad óptima de CDI usada para la activación en la etapa 1 era aproximadamente 2,0 equivalentes. Si se fueran a usar menos equivalentes de CDI, tales como solo aproximadamente 1,2 equivalentes de CDI, entonces probablemente se necesitaría retirar azeotrópicamente el agua de la reacción. Se encontró que el tiempo de activación óptimo era aproximadamente 3,0 horas. El tiempo puede variar dependiendo de la configuración de aparato usada. Ciertas configuraciones de aparato, tales como la configuración de fabricación continua, pueden necesitar menos tiempo, tal como tan solo 2 minutos. Estas condiciones produjeron un rendimiento de producto de aproximadamente 98 % (Tabla 2, entrada 1). Con un ligero exceso de CDI, se encontró que 1,5 equivalentes de morfolina eran óptimos para la reacción de acoplamiento. Se aisló el aducto de morfolinamida como un sólido cristalino y se puede usar como una disolución de MTBE ya que tanto el rendimiento como la pureza después del procesamiento fueron superiores (rendimiento del ensayo 99,0 %, >99,5 LCAP) sin observación de racemización en condiciones habituales. Por tanto, el producto se plegó como una disolución de MTBE y se sometió a destilación azeotrópica para retirar el agua residual (objetivo <500 ppm).

Se encontró que la etapa de la reacción de Grignard 2 era óptima cuando se realizó usando la disolución de morfolinamida en MTBE (5 V). Un importante reto en esta etapa desde tanto una perspectiva de la calidad del producto como de la seguridad era la confirmación del proceso de activación para formar el reactivo de Grignard in situ y el control de este proceso exotérmico. Una posible cuestión de seguridad era la acumulación de 2-bromopropeno y el retraso en el inicio/activación de las virutas de Mg(0). La exotermia latente generada debido al retraso de la activación pudo haber conducido a una fluctuación incontrolada de la temperatura que podría haber sido difícil de manipular en un entorno de fabricación a gran escala.

Se encontró que THF (3 V) era un codisolvente adecuado en esta etapa ya que se encontró que aliviaba la generación de sólidos durante la reacción, sólidos que habrían producido una mala agitación de la mezcla de reacción. Se usó disolución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 0,9 equiv) como base de sacrificio para desprotonar la amida y para la activación de las virutas de Mg (2,1 equiv) antes de la adición de 2-bromopropeno. La estequiometría del cloruro de isopropilmagnesio fue importante para reducir o eliminar la posible impureza de la adición de cloruro de isopropilmagnesio a la morfolinamida. Nuevamente, dependiendo del aparato usado, se podría no necesitar usar cloruro de isopropilmagnesio en absoluto. Esto era el caso donde se usó una configuración de fabricación continua. Se encontró que tanto la formación de Grignard (bromuro de isopropenilmagnesio) como su reacción con morfolinamida eran rápidas y eficientes por UPLC y React-IR. Se consumió el bromuro en aproximadamente 20-30 minutos después de cada carga de 2-bromopropeno y el producto formación se observó por UPLC. Los resultados de React-IR demostraron que no hubo acumulación de 2-bromopropeno y la reacción correspondiente siguió siendo segura durante todo el proceso de adición controlada por la dosis. Basándose en los datos recogidos durante las series de prueba de uso y de aumento de escala, el proceso logró una conversión que variaba desde >97 % hasta aproximadamente 99,7 % o conversión prácticamente completa con solo aproximadamente 1,2 - 2,0 equivalentes de 2-bromopropeno. Se descubrió que aproximadamente 1,4 - 1,5 equivalentes de 2-bromopropeno eran óptimos, dando como resultado una conversión de aproximadamente 99 % para la etapa 2. El perfil de impurezas de la etapa 2 Grignard era dependiente en parte de la calidad del 2-bromopropeno. Fue importante monitorizar estas impurezas para garantizar que se podía evitar la cromatografía en columna. Se estima que la posible impureza en 2-bromopropeno era de naturaleza polimérica y produjo la parada del proceso de epoxidación aguas abajo. Usando 2-bromopropeno nuevamente destilado (93,3 % en peso por RMNc), se encontró que el producto de Grignard resultante de la etapa 2 rendía bien en la siguiente etapa de epoxidación 3.

Es importante la apropiada extinción del proceso de Grignard para garantizar la calidad del producto y para eliminar la racemización. Se detectó una impureza de aducto de Grignard resultante de la adición doble del reactivo de Grignard por CL-EM a ~2 LCAP durante la adición inversa de la mezcla de reacción a una mezcla de MTBE (5 V) y disolución acuosa al 25 % de ácido cítrico (10 V). Se observó un aumento en el nivel del subproducto de adición doble (hasta 11 LCAP) cuando se extinguió la mezcla de reacción en disolución de ácido cítrico (en ausencia de MTBE), con una disminución asociada en el rendimiento de producto en >35 %. El exceso de Grignard podría reaccionar con el producto de la etapa 2 que se hidrolizó después del procesamiento que condujo a la formación de la impureza. Cabe señalar que las impurezas de adición doble, aducto de morfolina y dímeros no se podrían detectar por HPLC debido a sus factores de respuesta relativamente baja, pero se podrían detectar por CL-EM y CCF (EtOAc/heptano 1:4, ninhidrina). Así, es importante controlar cuidadosamente la cantidad de reactivo de Grignard usado y extinguir cuidadosamente la reacción tras completarse. No se observó racemización del producto de la etapa 2 durante el transcurso de la optimización del proceso de Grignard o durante la etapa de extinción inversa. El producto concentrado con BHT fue estable a temperatura ambiente durante un mes; BHT en esta muestra se originó a partir del disolvente (250 ppm en THF estabilizado) usado en el proceso de Grignard. La disolución que contiene el producto de la etapa 2 en 2-10 V de ACN o MTBE fue estable a temperatura ambiente o 5 °C durante al menos 4 días o 18 horas a 35 °C, que se requirió para optimizar el cambio de disolvente a ACN para la etapa 3 epoxidación.

Se demostró el proceso mejorado de las etapas 1 y 2 descritas en el presente documento empezando desde aproximadamente 1,93 kg de hidrato de boc-D-leucina y se halló que era satisfactoriamente escalable y robusto con buen rendimiento del ensayo de disolución (83 %) y calidad de producto aceptable (96,7 % de LCAP y 100 % de pureza quiral) para la etapa de epoxidación posterior. Se puede controlar la reacción de Grignard de la etapa 2 mediante la tasa de adición de 2-bromopropeno y los volúmenes de reacción total mantenidos por debajo de 25 V, mientras se elimina la necesidad de purificación por cromatografía en columna y se mitiga el riesgo de racemización de los productos resultantes.

Ejemplo 3: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-4-metil-1-((fl)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-aminio

A una disolución enfriada (0 °C) de ((S)-4-metil-1 -((R)-2-metiloxiran-2-il)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM (3 mL/g) se añadió TFA (5,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20 °C y se envejeció durante 4 h. A la disolución se añadió metil terc-butil éter (6,6 mL/g) y luego n-heptano (13,3 mL/g). La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y luego se filtró proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-4-metil-1 -((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-aminio como un sólido cristalino blanco (rendimiento 88 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8,20 (bs, 3H), 4,05 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,95 (4,5 Hz, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,00 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 6H)

HREM (ESI-TOF) m/z calcd para C⁹H¹⁸NO² (M H)+ 172,1338, hallado 172,1333.

La presente invención proporciona métodos de preparación de un producto intermedio importante, el compuesto 5, útil para la fabricación de carfilzomib. Por ejemplo, la invención proporciona un coste de bienes (COG) para la síntesis del compuesto 5 como una sal de TFA, por métodos de la invención, de aproximadamente 5.975 dólares estadounidenses/kg de la sal de TFA del compuesto 5 con un rendimiento global de aproximadamente 50 % y un factor E de 304. A diferencia, el método enseñado en la publicación PCT WO2009045497 da como resultado un COG de aproximadamente 53.124 dólares estadounidenses por kg de la sal de TFA del compuesto 5 con un rendimiento global de aproximadamente 14 % y un factor E de 2639. Además, el proceso del documento de patente WO2009045497 requiere una cromatografía en columna laboriosa y costosa, dando, así como resultado la mala eficiencia de producción y alto COG presentado.

Ejemplo 4: Síntesis del catalizador de manganeso usado en la invención

Esquema 4

Etapa 1: Síntesis de (2ñ,2'ñ)-1,1 '-bis((1 -etil-1 H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)-2,2'-bipirrolidina (ligando de catalizador)

A una disolución (20 °C) de L-tartrato de (2R,2'R)-2,2'-bipirrolidina trihidratado (1,0 equiv, comercialmente disponible) en ACN (15 mL/g) se añadió 2-(clorometil)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol (2,0 equiv), bromuro de tetrabutilamonio (0,10 equiv) y carbonato sódico (8,0 equiv) y luego la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C. Después del envejecimiento durante 20 h a 55 °C, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. El aceite resultante se reconstituyó con DCM (20 mL/g) y se lavó con una disolución acuosa 1 M de NaOH (20 mL/g). La fase acuosa se extrajo con d Cm (2 x 10 mL/g) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mL/g), y una disolución acuosa saturada de NaCl (10 mL/g). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando (2R,2'R)-1,1'-bis((1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2,2'-bipirrolidina como un aceite con >95 % de recuperación de masa. El aceite en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO)) 7,54 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 4,32 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,86-1,45 (m, 8H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 6H) HREM (ESI-TOF) m/z calcd para C²⁸H³⁷N⁶ (M H)+ 457,3080, hallado 457,3086.

Etapa 2: Síntesis del catalizador de manganeso C2

A una disolución (20 °C) de (2R,2'R)-1,1'-bis((1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2,2'-bipirrolidina (1,0 equiv) en ACN (5 mL/g) se añadió una disolución previamente preparada de bis(trifluorometanosulfonato) de manganeso (1,0 equiv) en ACN (5 mL/g). Se dejó que la suspensión resultante envejeciera durante 20 h a 20 °C, se enfrió hasta 0 °C y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con ACN (2 x 2 mL/g) para generar el complejo de Mn como un sólido cristalino blanco (rendimiento 35 %).

HREM (ESI-TOF) m/z calcd para C29H36F3MnN6O3S (M - OTf)+ 660,1902, hallado 660,1913.

Se prepararon internamente cantidades de múltiples gramos del ligando; la complejación con Mn(OTf)² proporcionó un complejo de catalizador de Mn cristalino estable al aire que se pudo aislar de ACN. El proceso de preparación de este catalizador funciona a una escala de fabricación y proporcionó satisfactoriamente 44 g del catalizador de Mn, que era una cantidad suficiente para preparar aproximadamente 20 kg del compuesto 4a usando los métodos de la presente invención.

Descubrimiento del catalizador de Mn para la epoxidación asimétrica (etapa 3 del Ejemplo 2)

Los métodos de epoxidación publicados en la bibliografía para preparar el compuesto 2a del Ejemplo 2 usaron protocolos que carecieron de compatibilidad con el patrón de sustitución de enona del compuesto 2a. En primer lugar, la naturaleza deficiente en electrones de la olefina en 2a requiere un método de epoxidación nucleófilo. Esto descarta los métodos de epoxidación asimétricos más comúnmente elegidos, tales como la epoxidación de Jacobsen, Sharpless y Shi. Además, la masa estérica que rodea la cetona del compuesto 2a presenta un reto a la catálisis del ion iminio, que ha demostrado ser un enfoque prometedor para la epoxidación asimétrica de enales (véase, por ejemplo, Bonzic, B.P et al., Org Lett. 2010, 12, 5434-5437). La catálisis de ácidos de Lewis (véanse Hinch, M. et al. J. Mol. Catal. 2006, 251,123-128; Nemoto, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 2725-2732) y los métodos de activación basados en tiourea también demostraron ser exigentes por este motivo. Los protocolos de catálisis de transferencia de fase (véase, por ejemplo: Lifchits, O. et al. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6677-6693) padecieron escasas conversiones o epimerización de la cadena lateral lábil del aminoácido.

Una epoxidación asimétrica catalizada por manganeso fue como se describió en la bibliografía (véase Wang, B.; et al. Chem. Eur. J. 2012, 18, 6750-6753). El método en Wang utiliza un catalizador de Mn no comercial (C1) en presencia de H²O² y AcOH. Cuando se aplicó el método de Wang al compuesto intermedio 1 (véase el Ejemplo 1; también mostrado a continuación en el Esquema 5), para preparar el compuesto 4a (Ejemplo 2), resultó que proporcionó el epóxido con buen rendimiento con buena diaestereoselectividad favoreciendo el producto no deseado.

El uso del catalizador de manganeso de Wang (C1) en el enantiómero D (compuesto 2a del Ejemplo 2) produjo una disminución del rendimiento y una disminución de la selectividad favoreciendo aún el diaestereómero de epóxido 4b no deseado. Estos datos indicaron que el catalizador de manganeso de Wang C1 y la enona derivada de Boc-L-Leucina no se pudieron usar para formar el producto de epóxido 4a deseado con altos rendimientos. En su lugar, se requirió un catalizador de manganeso mejorado y la enona derivada de la Boc-D-Leucina no natural para un proceso escalable. Para este fin, la invención de los solicitantes proporciona además en el presente documento un catalizador de manganeso capaz de soportar el eficiente rendimiento de epoxidación mejorado del compuesto 2a y abierto a mayor escala de nivel de fabricación.

La amplia optimización del ligando, metal, ácido, aditivo, oxidante, temperatura y disolvente no fueron satisfactorios en identificar las condiciones de reacción adecuadas para invertir la diaestereoselectividad de la reacción de epoxidación. Los experimentos de control demostraron la naturaleza impredecible de cada reactivo en el sistema de reacción, es decir, cada reactivo fue importante para la conversión y la estereoselectividad deseadas. De los diversos catalizadores de manganeso descubiertos y probados, se encontró que C2 (véase el Esquema 4) era el catalizador más eficiente para la transformación del compuesto 2a en el compuesto 3a (en el Esquema 3) en términos de carga de catalizador (0,04 % en moles), conversión de reacción (>99,5 %) y diaestereoselectividad (proporcionando aproximadamente una relación estereoisomérica 10:1 que favorece el producto deseado 3a). Más específicamente, el catalizador de Mn de la presente invención es capaz de convertir el compuesto 2a en el compuesto 3a con una diaestereoselectividad de aproximadamente 90-95 % que favorece el producto deseado (3a). Se encontró que la estructura del catalizador de manganeso, y en particular, la precisa estructura del ligando, tenía un impacto significativo sobre la diaestereoselectividad de la etapa de epoxidación.

A pesar de la preferencia para este proceso de epoxidación catalizado por Mn para producir el diaestereómero de epóxido no deseado, los esfuerzos en la epimerización de la cadena lateral del aminoácido revelaron sorprendentemente una preferencia termodinámica para la estereoquímica deseada del compuesto 4a (Ejemplo 2). Así, se encontró inesperadamente que la síntesis estereoselectiva del compuesto 3a a partir del enantiómero D del compuesto 2a con la epoxidación catalizada por Mn, seguido por una etapa de epimerización termodinámicamente favorecida, proporcionó una vía oportuna hacia el producto deseado 4a. Para este fin, la presente invención trata algunos de los principales retos asociados a la fabricación comercial del compuesto 4a que incluye, sin limitación, seguridad, eficiencia de producción, rendimiento global y coste de bienes.

Y, lo que es más importante, la síntesis intermedia del compuesto 3a permitió el desarrollo de un proceso de cristalización capaz de purgar las impurezas aguas arriba y de eliminar el requisito de la cromatografía en columna en la etapa 1 o 2. La cristalización del compuesto 4a como método de purificación del compuesto 4a planteó retos debido a su bajo punto de fusión (41 °C) y alta solubilidad en la mayoría de los disolventes orgánicos. Por ejemplo, se encontró que la solubilidad del compuesto 4a en n-hexano a -20 °C era aproximadamente 34 mg/mL. En cambio, el compuesto 3a funde a 78 °C y ha demostrado un perfil de solubilidad mejorada que permite mayor flexibilidad en el desarrollo de las condiciones de aislamiento. Se encontró que el heptano e IPA/agua eran dos posibles sistemas de disolventes para el aislamiento del compuesto 3a. Alternativamente, un sistema ternario de tres (3) disolventes, tales como acetonitrilo/agua/ácido acético, también funcionará aislando el compuesto 3a. Además, la etapa de epoxidación 3 en el Esquema 3 usando el catalizador Mn-y76t de la presente invención, seguido por cristalización con IPA/agua, funcionó bien para no solo purgar la impureza de diaestereómero, sino también para purgar las impurezas de proceso aguas arriba. Finalmente, la química de epoxidación de la etapa 3 en el Esquema 3 demostró inesperadamente una excelente consistencia a través de una amplia variedad de compuestos 2a de calidad y pureza variadas, demostrándose así un proceso robusto.

Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los usos desvelados. Las variaciones y cambios, que son habituales para un experto en la técnica, pretenden estar dentro del alcance y la naturaleza de la invención, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación del compuesto A

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas 1-5 según el Esquema 1

en donde

PG es un grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo (Boc) y carboxibencilo (cbz);

R¹ es CH³ y R² es -OCH³ o R¹ y R² tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina;

X- está ausente o X- es un anión de sal de adición seleccionado de ácido trifluoroacético (TFA), Cl, Br, I y mesilato; la etapa de amida 1 comprende el uso de un agente de activación de ácido y una amina básica seleccionada de (CH3)NH(OCH3) y morfolina;

la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno o bromuro de isopropenilmagnesio;

la etapa de epoxidación 3 comprende el uso de un agente de oxidación y un catalizador de manganeso; la etapa de epimerización 4 comprende el uso de una base; y

la etapa de desprotección 5 comprende el uso de un catalizador o un ácido.

2. El método de la reivindicación 1, en donde PG es boc o bencilo.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la etapa de amida 1 comprende el uso de morfolina y un agente de activación de ácido seleccionado de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-óxido de tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-W-metilmetanaminio (TBTU), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 -il-metilen]-N-metilmetanaminio (HATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(pirrolidina)-fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de 0-(6-cloro-1 H-benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (t Ct u ), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), cloruro de pivaloílo, cloroformiato de isobutilo, anhídrido propilfosfónico, trifenilfosfina y N,N-diisopropilcarbodiimida.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde la etapa de Grignard 2 comprende el uso de cloruro de isopropilmagnesio, Mg y 2-bromopropeno.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde el agente de oxidación usado en la etapa de epoxidación 3 se selecciona de peróxido de hidrógeno, ácido peracético, t-BuOOH y PhIO.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde la base usada en la etapa de epimerización 4 se selecciona de DBU, triazabiciclodeceno (TBD), pirrolidina, carbonato de potasio e hidróxido sódico.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde:

a) el agente de activación usado en la etapa de amida 1 es CDI; y/o

b) el agente de oxidación usado en la etapa de epoxidación 3 es peróxido de hidrógeno; y/o

c) el catalizador de manganeso usado en la etapa de epoxidación 3 tiene una estructura de

y/o

d) la base usada en la etapa de epimerización 4 es DBU o TBD.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 que comprende además un cambio de disolvente que implica:

a) un cambio a un disolvente de alcohol o un disolvente básico; o

b) un cambio a metanol, isopropanol o N-metilpirrolidinona.

10. Un método de preparación del compuesto 4a

comprendiendo el método las etapas 1-4 según el Esquema 1-a

en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde R1 es metilo o etilo.

11. El método de la reivindicación 10, en donde el catalizador de manganeso tiene una estructura de

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11, en donde

se usa CDI en una cantidad que varía desde 1,0 equivalentes hasta 2,5 equivalentes;

se usa morfolina en una cantidad que varía desde 1,2 equivalentes hasta 2,0 equivalentes;

se usa 2-bromopropeno en una cantidad que varía desde 1,5 equivalentes hasta 3,5 equivalentes; se usa peróxido de hidrógeno en una cantidad que varía desde 1,5 equivalentes hasta 3,0 equivalentes; el catalizador de manganeso tiene una estructura de

en donde cada R3, independientemente, es metilo o etilo, y se usa en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,0002 equivalentes hasta aproximadamente 0,001 equivalentes; y

se usa DBU en una cantidad que varía desde 0,1 hasta 0,5 equivalentes.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el catalizador de manganeso se usa en una cantidad que varía desde 0,0001 hasta 0,002, 0,0002 hasta 0,001, o 0,001 equivalentes molares con respecto a los moles del compuesto de material de partida 2 o 2a.

14. El método de la reivindicación 9 o 13, en donde el cambio de disolvente comprende un cambio de ACN a metanol entre la etapa de Grignard y la etapa de epoxidación.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-14 que comprende además un cambio de disolvente que implica un cambio a metanol, isopropanol o N-metilpirrolidinona.