ES2840079T3

ES2840079T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica

Info

Publication number: ES2840079T3
Application number: ES17784023T
Authority: ES
Inventors: Michael P Cooreman; Kohei Kikkawa
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2037-09-26
Also published as: BR112019005456A2; RU2019112148A3; TW201817425A; EP3518936B1; KR20190061027A; CN109789147A; JP2019529477A; IL265292A; CO2019004004A2; MX2019003470A; CA3038247A1; US11285160B2; CN109789147B; RU2019112148A; CN114984021A; AU2017338161A1; PH12019500618A1; WO2018062134A1; US20210290627A1; JP6980008B2

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), la esteatosis hepática no alcohólica simple, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la fibrosis hepática no alcohólica o la cirrosis hepática no alcohólica que comprende, como principio activo, un compuesto de 1,4-benzoxacina representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica para el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica, y a un nuevo método de profilaxis y tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica.

Antecedentes de la técnica

La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es una enfermedad hepática que está causada básicamente por la resistencia a la insulina, que se asocia con obesidad o enfermedades relacionadas con el estilo de vida y abarca un amplio espectro de enfermedades hepáticas que abarcan desde una sencilla esteatosis hepática hasta cirrosis hepática con mal pronóstico. En el pasado, se consideraba que la esteatosis hepática era una enfermedad benigna y no progresiva. Sin embargo, tras concretarse el concepto de la enfermedad por Ludwig (1980), se han acumulado pruebas de investigaciones no clínicas y clínicas y como resultado, evidenciando que existe cierto riesgo de que la NAFLD progrese a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o a cirrosis hepática, dando finalmente como resultado la aparición de carcinoma hepatocelular (HCC). En muchos países desarrollados, la NAFLD es actualmente la causa más común de enfermedad hepática y por consiguiente, desde un punto de vista socioeconómico, la NAFLD se reconoce como una enfermedad que necesita urgentemente intervenciones para el tratamiento en una etapa temprana (véanse los documentos no de patente 1 y 2).

Se conocen diversos informes acerca de la prevalencia de la NAFLD y de acuerdo con algunos de estos informes, se estima que la prevalencia de la NAFLD en la mayoría de países avanzados es del 20 al 40 % de la población general de un país (véanse los documentos no de patente 3 y 4) y se estima que de un 10 a un 20% de los pacientes con NAFLD padecen NASH (véanse los documentos no de patente 3 a 5). Asimismo, según otro informe, se ha comunicado que la prevalencia de la NAFLD para la población japonesa es del 29,7 % (véase el documento no de patente 6). En el pasado, los estudios de crecimiento evidenciaron que el pronóstico a largo plazo de un paciente de NAFLD depende considerablemente de la etapa de la enfermedad. Por ejemplo, según un estudio de seguimiento de larga duración (hasta 15 años) en todos los pacientes de NAFLD como pacientes diana, se comunicó que la mortalidad de los pacientes alcanzó un 26 %, que era de un 34 a un 69 % mayor en comparación con una población general de la misma edad y sexo. Asimismo, según los datos agrupados del estudio de seguimiento a largo plazo (hasta 10 años) en los pacientes con NAFLD que padecían un alto grado de fibrosis y cirrosis hepática, se demostró que la mortalidad de los pacientes era del 16 % (correspondiendo un 60 % de esta a muerte por causas hepáticas). Sin embargo, según el estudio de seguimiento a largo plazo (hasta 15 años) en los pacientes con NAFLD que no padecen un alto grado de desarrollo de fibrosis o de cirrosis hepática, se demostró que la mortalidad por causas hepáticas era de hasta aproximadamente un 9 %. Además, otro estudio de seguimiento ha comunicado que no aumentó la mortalidad general o la mortalidad por causas hepáticas en los pacientes con NAFLD que no padecen un alto grado de desarrollo de fibrosis o de cirrosis hepática, en comparación con la de pacientes en los que solo se observó esteatosis hepática o la de pacientes en los que tan solo se observó un bajo grado de inflamación o daño celular, sin embargo, en comparación, los pacientes con NASH mostraron un mayor grado de mortalidad general o de mortalidad por causas hepáticas. Se ha considerado que la presencia de fibrosis hepática y su gravedad observadas mediante biopsia hepática son un factor importante para definir un resultado a largo plazo del hígado en pacientes con NAFLD (véase el documento no de patente 7).

El tratamiento de la NAFLD/NASH se centra principalmente en una mejora en el estilo de vida (por ejemplo, tratamiento basado en dieta y ejercicio) y aún no se dispone de un agente terapéutico evaluado científicamente, sin embargo, se ha comunicado un efecto de la pioglitazona (sensibilizador a la insulina) en el daño hepatocelular y el desarrollo de fibrosis hepática o un efecto de la vitamina E en la esteatohepatitis (véase el documento no de patente 1). Entre los fármacos que se están revisando como posibles agentes terapéuticos para la NASH se encuentra el ácido obeticólico, que es un agonista de un receptor nuclear como ligando para ácidos biliares (es decir, el receptor X farnesoide) (véase el documento no de patente 8). Asimismo, se ha informado de un fármaco que tiene un sitio activo en el sistema de renina-angiotensina (RAS) (es decir, que tiene aplicación como antagonista del receptor de tipo 1 de angiotensina II) para el tratamiento de la NASH (véanse los documentos no de patente 9 y 10). Sin embargo, hay un gran vacío de conocimiento acerca de la correlación entre RAS y un efecto de mejora en una afección de NASH. Con respecto a la correlación con RAS, se ha informado que un antagonista selectivo de la aldosterona (SAB) muestra un efecto inhibidor en el desarrollo de la fibrosis hepática y similares en un modelo animal (véase el documento no de patente 11) (en el documento, no se describe específicamente la estructura química del SAB que se empleó en el estudio).

Debido a que la eplerenona, un SAB conocido, tiene una corta semivida en sangre y a que por tanto se requieren elevadas dosis para mantener el efecto anteriormente mencionado, se ha supuesto que hay un alto riesgo de que se desarrollen efectos adversos asociados con alta exposición en plasma (Cmáx, ABC) (por ejemplo, un nivel sérico de potasio aumentado) y por tanto, podría ser difícil la aplicación de la eplerenona para el tratamiento de la NASH.

Asimismo, ya que la eplerenona se metaboliza principalmente por CYP3A4 (citocromo P4503A4), se ha comunicado que hay un alto riesgo de aparición de efectos adversos en poblaciones de pacientes con deterioro hepático y en poblaciones de pacientes ancianos, en los que la actividad de metabolismo del fármaco por CYP3A4 se encuentra reducida (véase el documento no de patente 12 y el documento no de patente 13 (páginas 145 a 147 y 150 a 151)). Cuando se administra eplerenona con un inhibidor de CYP3A4 (siendo los ejemplos específicos los siguientes: diltiazem, verapamilo, amlodipino, nifedipino, felodipino, atorvastatina, lovastatina, lomitapida, ticagrelor, cilostazol, ranolazina, amiodarona, dronedarona, fluoxetina, fluvoxamina, cimetidina o ranitidina), la eplerenona se ve afectada por una interacción farmacológica con el inhibidor de CYP3A4 y por tanto, se requiere una cuidadosa administración de la eplerenona. Además, ya que los pacientes que padecen esteatosis hepática no alcohólica normalmente padecen complicaciones, tales como diabetes e hiperlipidemia y por tanto normalmente se usan combinaciones de múltiples fármacos, se ha solicitado un fármaco que no genere cuestiones de interacción farmacológica como agente terapéutico para la esteatosis hepática no alcohólica.

Asimismo, debido a que la NASH progresa debido a factores combinados, tales como la esteatosis hepática, la inflamación y el desarrollo de fibrosis, se ha predicho que en el futuro se usará una combinación de múltiples agentes terapéuticos para la NASH. Se considera que el ácido obeticólico y el elafibrano, que en la actualidad se encuentran en un ensayo clínico como agentes terapéuticos para la NASH, tienen un efecto inductor en CYP3A4 debido a su mecanismo de acción (véanse los documentos no de patente 14 y 15) y se usan en combinación con eplerenona, se considera que será necesario un ajuste de la dosis de eplerenona.

Con respecto al compuesto (I) mencionado más adelante, aunque algunos documentos divulgan que el compuesto tiene antagonismo de la aldosterona (véanse los documentos de patente 1 y 2), en estos documentos no se divulga específicamente que el compuesto (I) inhiba la progresión del desarrollo de la fibrosis hepática y que ejerza un efecto profiláctico o terapéutico en la esteatosis hepática no alcohólica.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

PTL 1: folleto WO 2007/089034

PTL 2: folleto WO 2014/024950

Bibliografía no de patentes

NPL 1: D. A. Sass et. al., Digestive Diseases and Sciences 2005; 50(1): 171-180

NPL 2: J. K. Dyson et. al., Frontline Gastroenterology, 2014; 0: 1-10

NPL 3: J. D. Browning et. al., Hepatology 2004; 40: 1387-1395

NPL 4: S. Chitturi et. al., J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 19: 368-374

NPL 5: C. D. Williams et. al., Gastroenterology 2011; 140: 124-131

NPL 6: Y. Eguchi et. al., Journal of Gastroenterology, 2012; 47: 586-595

NPL 7: C. Day et. al., The International Liver Congress 2015; EASL POSTGRADUATE COURSE METABOLIC LIVER DISEASE: 93-98

NPL 8: B. A. Neuschwander et. al., The Lancet 2015; 35: págs. 956-965

NPL 9: S. Yokohama et. al., Hapatology 2004; 40(5): 1222-1225

NPL 10: Y. Tamaki et. al., J. Gastroenterology 2013; 48: 491-503

NPL 11: R. Noguchi et. al., International Journal of Molecular Medicine 2010; 26: 407-413

NPL 12: Eplerenone (SelaraTM) Tablet Pharmaceutical Interview Forms

NPL 13: Drug Metabolism - Basis for Clinical Pharmacy and Drug Development, 3.a edición, editado por R. Kato, T. Yokoi y Y. Yamazoe

NPL 14: L. Adorini et. al., Drug Discovery Today 2012; 17: 988-997

NPL 15: M, Thomas et. al., Mol Pharmacol 2013; 83:709-718

Sumario de la invención

Problema técnico

En el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), incluida la NASH, aún no se ha determinado un tratamiento farmacológico eficaz. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un novedoso y útil agente terapéutico y un método para el mismo.

Solución del problema

La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica para su uso en la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica, y a un nuevo método de profilaxis y tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica.

La presente invención abarca las realizaciones a continuación.

[Realización 1] Una composición farmacéutica para su uso en la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), la esteatosis hepática no alcohólica simple, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la fibrosis hepática no alcohólica o la cirrosis hepática no alcohólica que comprende, como principio activo, un compuesto de 1,4-benzoxacina representado por la fórmula (I):

[Quim.1]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

[Realización 2] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD).

[Realización 3] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica simple.

[Realización 4] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la profilaxis y el tratamiento de la esteatohepatitis hepática no alcohólica (NASH).

[Realización 5] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la profilaxis y el tratamiento de la fibrosis hepática no alcohólica.

[Realización 6] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la profilaxis y el tratamiento de la cirrosis hepática no alcohólica.

[Realización 7] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión del desarrollo de fibrosis hepática no alcohólica.

[Realización 8] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión de la esteatosis hepática no alcohólica simple a esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

[Realización 9] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a fibrosis hepática no alcohólica.

[Realización 10] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión de la fibrosis hepática no alcohólica a cirrosis hepática no alcohólica.

[Realización 11] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión de la cirrosis hepática no alcohólica a cáncer de hígado.

[Realización 12] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 1] para la inhibición de la progresión de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a cáncer de hígado.

[Realización 13] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la [realización 1]

en donde la composición farmacéutica comprende como principio activo una dosis diaria de 1 a 25 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Realización 14] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 13], en donde la composición farmacéutica comprende como principio activo una dosis diaria de 1 a 10 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Realización 15] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 14], en donde la composición farmacéutica comprende como principio activo una dosis diaria de 2,5 a 10 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Realización 16] La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la [realización 15], en donde la composición farmacéutica comprende como principio activo una dosis diaria de 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Realización 17] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la [realización 1], en donde la composición farmacéutica se usa en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.

[Realización 18] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la [realización 17], en donde dicho otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en al menos uno de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista del receptor de tipo 1 de angiotensina II, agente antidiabético de biguanida, agente antidiabético de tiazolidina, inhibidor de a-glucosidasa, promotores de la secreción de insulina, vitaminas, ácido eicosapentanoico, agentes para tratar la dislipidemia, inhibidor de HMG-CoA reductasa, ácido ursodesoxicólico y agentes para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

[Realización 19] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la [realización 17], en donde al menos uno de dichos otros agentes terapéuticos se selecciona entre un inhibidor de CYP3A4.

[Realización 20] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la [realización 19], en donde al menos uno de dichos otros agentes terapéuticos se selecciona entre el grupo que consiste en diltiazem, verapamilo, amlodipino, nifedipino, felodipino, atorvastatina, lovastatina, lomitapida, ticagrelor, cilostazol, ranolazina, amiodarona, dronedarona, fluoxetina, fluvoxamina, cimetidina y ranitidina.

Efectos ventajosos de la invención

La composición farmacéutica de la presente invención es útil como agente para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica anteriormente mencionada.

Breve descripción de los dibujos

[fig.1] La figura 1 representa una gráfica que muestra un resultado de ensayo de las áreas positivas para rojo sirio (como criterio de valoración primario) en ratas cargadas con dieta CDAA.

[fig.2] La figura 2 representa una gráfica que muestra un resultado de ensayo de la puntuación de desarrollo de fibrosis (como criterio de valoración secundario) en ratas cargadas con dieta CDAA.

Descripción de las realizaciones

La expresión "esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD)", como se usa en el presente documento, representa normalmente una patología donde se observa una deposición grasa en el hígado en un paciente que no tiene antecedentes de consumo de alcohol que provocase daños hepáticos, excluyéndose los casos donde las causas de la enfermedad sean evidentes, tales como la hepatitis vírica y la hepatitis autoinmunitaria.

La expresión "esteatosis hepática no alcohólica simple", como se usa en el presente documento, representa habitualmente una patología donde solo se observa una deposición de grasa en las células hepáticas.

La expresión "esteatohepatitis no alcohólica (NASH)", como se usa en el presente documento, representa habitualmente una patología donde se asocian observaciones similares a las halladas en la hepatitis alcohólica (tales como inflamación, necrosis de células hepáticas, degeneración por abalonamiento y/o desarrollo de fibrosis), además de la deposición de grasa anteriormente mencionada.

La expresión "fibrosis hepática no alcohólica", como se usa en el presente documento, representa habitualmente una patología donde se observan sobreproducción y acumulación de colágeno junto con otros componentes constitutivos de la matriz extracelular a la vez que avanza el desarrollo fibrótico de los tejidos intrahepáticos.

La expresión "cirrosis hepática no alcohólica", como se usa en el presente documento, representa habitualmente una patología donde se reconstruye la estructura lobular hepática a causa de la progresión del desarrollo de la fibrosis. La expresión "profilaxis y tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica", como se usa en el presente documento, incluye la inhibición del desarrollo de la fibrosis hepática no alcohólica, la inhibición de la progresión de la esteatosis hepática no alcohólica simple a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la inhibición de la progresión de la NASH a la fibrosis hepática no alcohólica, la inhibición de la progresión de la fibrosis hepática no alcohólica a cirrosis hepática no alcohólica y similares. Asimismo, la expresión "profilaxis y tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica" en la presente invención incluye la inhibición de la progresión de cirrosis hepática no alcohólica a cáncer hepático y la inhibición de la progresión de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a cáncer hepático.

La composición farmacéutica de la presente invención muestra un excelente efecto inhibidor del desarrollo de la fibrosis hepática en un modelo animal de NASH (rata cargada con dieta CDAA) como se menciona más adelante en el presente documento y por tanto, es útil como agente para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica.

Por ejemplo, cuando se usan antagonistas esteroideos de aldosterona (tales como eplerenona), hay riesgo de efectos adversos graves (tales como ginecomastia, anomalías en la menstruación, disfunción eréctil).

Sin embargo, la composición farmacéutica de la presente invención presenta menos riesgos acerca de los efectos adversos graves anteriormente mencionados y la composición farmacéutica de la presente invención es altamente segura como agente farmacéutico.

La composición farmacéutica de la presente invención tiene características farmacocinéticas que mantienen un cierto nivel plasmático durante un tiempo prolongado y por tanto, tiene efectos sostenidos prolongados a lo largo de un amplio espacio de tiempo, incluso a una dosis más baja y además, puede usarse con baja toxicidad y alta seguridad.

Se estima que el compuesto (I) como principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención sufre conjugación con glucurónido por medio de las enzimas UGT (uridina difosfato glucuronosiltransferasa) como principal ruta metabólica y por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con un inhibidor de CYP3A4 o un inductor de CYP3A4. Asimismo, no hay ningún inhibidor de UGT que muestre interacciones farmacológicas tan fuertes que hagan necesario el ajuste de la dosis del compuesto (I) cuando se usa en combinación. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse de manera segura en un paciente que padece esteatosis hepática no alcohólica.

La expresión "compuesto (I)", como se usa en el presente documento, está representada por la fórmula (I):

[Quim.4]

, que se dio a conocer en el panfleto WO 2007/089034.

El compuesto (I) puede usarse clínicamente o bien en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable del mismo", como se usa en el presente documento, incluye sales con un ácido, incluyendo sales de ácidos inorgánicos (tales como un clorhidrato, un sulfato, un fosfato y un bromhidrato) y sales de ácidos orgánicos (tales como un acetato, un fumarato, un oxalato, un citrato, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un tosilato y un maleato); y sales con una base, incluyendo sales de metales alcalinos (tales como una sal de sodio y una sal de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sal de calcio); y otras.

El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo abarca sales intramoleculares o aditivos de las mismas y solvatos o hidratos del mismo. Asimismo, se sabe que existe un polimorfismo cristalino del compuesto (I) (véase el panfleto WO 2014/024950) y el principio activo en la presente invención (es decir, el compuesto (I)) puede abarcar cualquier forma del polimorfismo cristalino.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral. Asimismo, la forma farmacéutica de la misma no está especialmente limitada.

Los ejemplos de la expresión "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, incluye excipientes, aglutinantes, disgregantes, estabilizantes. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse con el portador farmacéuticamente aceptable en una forma farmacéutica convencional (tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, inyecciones, inhalaciones y supositorios).

La dosis y la frecuencia de administración de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dependiendo del método de administración y de la edad, el peso corporal o la patología de los pacientes y cuando se administra por vía oral, normalmente se encuentra en un intervalo de 1 a 25 mg/día, preferentemente en un intervalo de 1 a 10 mg/día y de manera particularmente preferente, en un intervalo de 2,5 a 10 mg/día.

El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes (el segundo principio activo), dependiendo de las enfermedades que se vayan a tratar.

Los ejemplos del agente terapéutico como segundo principio activo incluyen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (tal como enalaprilo maleato, imidaprilo clorhidrato), antagonista del receptor de tipo 1 de angiotensina II (tal como losartán, candesartán, telmisartán), agentes antidiabéticos de biguanida (tales como metformina), agentes antidiabéticos de tiazolidina (tales como pioglitazona clorhidrato), inhibidor de a-glucosidasa (tal como voglibosa), promotores de la secreción de insulina (tal como nateglinida), vitaminas (tales como vitamina E, vitamina C), ácido eicosapentanoico (EPA), agentes para tratar la dislipidemia (tales como bezafibrato), inhibidores de HMG-CoA reductasa (tales como pravastatina, atorvastatina), ácido ursodesoxicólico (UDCA) y agentes para tratar la NASH (tales como ácido obeticólico, Elafibranor) y otros.

Cuando el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con otro agente terapéutico (tal como el segundo principio activo anteriormente mencionado), el ejemplo de la forma de administración del mismo incluye (I) una formulación en donde el compuesto (I) y el otro agente terapéutico están contenidos en la forma de administración individual (fármaco de combinación) o (ii) el uso combinado de la formulación que comprende el compuesto (I) y la formulación que comprende el otro agente terapéutico. Asimismo, en el caso del punto (ii) anterior, cada uno de la vía de administración y/o el tiempo de administración de las respectivas formulaciones empleadas puede ser igual o diferente.

El compuesto (I) que se usa como principio activo en la presente invención puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, los métodos descritos en los documentos de patente 1 o 2 anteriormente mencionados).

Ejemplos

Experimento 1

Método)

Se alojó una cierta cantidad de ratas F344 (5 semanas de edad, peso corporal de 67,5 a 87,5 g, adquiridas de Japan SLC, Inc.) (para su inspección de cuarentena y aclimatación) durante 15 días mientras recibían una dieta normal y después se usaron como animal de ensayo. Las ratas se dividieron en seis grupos de tratamiento mediante asignación aleatoria estratificada usando el peso corporal como factor de aleatorización (cada uno con 10 ratas por grupo). Los compuestos de ensayo (es decir, el compuesto (I) o eplerenona) se suspendieron en solución acuosa de carmelosa sódica al 0,5 % que contenía un vehículo (aceite de ricino polioxietileno hidrogenado al 0,1 % (HCO-60, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.)) y se usaron las suspensiones resultantes (10 ml/kg). Se cargó a las ratas con una dieta CDAA (dieta con L-aminoácidos definidos deficiente en colina) y de manera simultánea con la carga, recibieron una administración oral repetida del compuesto (I) anteriormente mencionado (1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg) una vez al día durante 10 semanas (en lo sucesivo, este se cita como "grupo tratado con compuesto (I)"). Asimismo, las ratas cargadas con la dieta CDAA y que recibieron la administración del vehículo anteriormente mencionado (10 ml/kg) se asignaron al "grupo de control de enfermedad" y asimismo, las ratas cargadas con la dieta CSAA y que recibieron la administración del vehículo anteriormente mencionado (10 ml/kg) se asignaron al "grupo de control normal". Sin embargo, las ratas del "grupo de control positivo" se cargaron con la dieta CDAA y recibieron una administración oral repetida de eplerenona (100 mg/kg) una vez al día durante 10 semanas.

Después de la administración, se tomaron muestras de los tejidos de ensayo de la lamela del hígado extraído y se construyeron los especímenes de patología. Se examinó cada efecto del compuesto de ensayo respectivo en la NASH usando las áreas positivas a rojo sirio de los especímenes como criterio de valoración primario. Asimismo, se examinaron las puntuaciones de desarrollo de fibrosis de los especímenes de patología hepática en cada grupo como criterio de valoración secundario.

En este caso, el compuesto de ensayo y la dosis del mismo en cada grupo se listan en la tabla 1 a continuación. [Tabla 1]

Tabla 1

Resultado)

1) Áreas positivas a rojo sirio (criterio de valoración primario)

Las áreas positivas para rojo sirio de cada grupo se muestran en la tabla 2 a continuación y en la figura 1. Se observó que las áreas positivas para rojo sirio del grupo de control de enfermedad eran significativamente mayores que las del grupo de control normal. Se observó que todas las áreas positivas para rojo sirio de los grupos tratados con compuesto (I) (grupo tratado con 1 mg/kg, grupo tratado con 3 mg/kg y grupo tratado con 10mg/kg, respectivamente) eran significativamente menores en comparación con las del grupo de control de enfermedad. El compuesto (I) mostró un valor de área significativamente menor, incluso a la dosis más baja, en comparación con el caso en que se usó eplerenona a la dosis más elevada. Asimismo, se observó que las áreas positivas a rojo sirio del grupo de control normal eran significativamente menores en comparación con las del grupo de control de enfermedad.

A continuación, se analiza más adelante la dosis (100 mg/kg) de eplerenona en este experimento. Si se extrapola el nivel de dosis al nivel de exposición en seres humanos, la dosis supera el límite de dosis al que no puede obtenerse tolerabilidad de una administración prolongada debido a un efecto adverso, tal como hiperpotasemia y se supone que la dosis de 100 mg/kg es difícil de aplicar a seres humanos (véase el documento no de patente 12 (páginas 10, 12, 24 y 25) y el documento no de patente 15 (página 25)).

[Tabla 2]

Tabla 2

2) Puntuación de desarrollo de la fibrosis (criterio de valoración secundario)

Las puntuaciones de desarrollo de la fibrosis se determinaron mediante los patrones indicados en la tabla 3 a continuación. En la tabla 4 y la figura 2 se muestra la puntuación de desarrollo de fibrosis de cada grupo. Se observó que las puntuaciones de desarrollo de fibrosis del grupo de control de enfermedad tenían un valor significativamente mayor, en comparación con las del grupo de control normal. Se observó que todas las puntuaciones de desarrollo de fibrosis de los grupos tratados con compuesto (I) (grupo tratado con 3 mg/kg y grupo tratado con 10 mg/kg) tenían un valor significativamente más bajo, en comparación con las del grupo de control de enfermedad. Sin embargo, se observó que las puntuaciones de desarrollo de fibrosis del grupo de control positivo (tratado con eplerenona) no eran significativamente diferentes a las del grupo de control de enfermedad.

[Tabla 3]

Tabla 3

[Tabla 4]

Tabla 4

Resulta evidente a partir de los resultados anteriores que el compuesto (I) puede inhibir significativamente la progresión del desarrollo de fibrosis hepática en ratas cargadas con dieta CDAA.

Aplicabilidad industrial

La presente invención resulta útil como agente terapéutico para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), la esteatosis hepática no alcohólica simple, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la fibrosis hepática no alcohólica o la cirrosis hepática no alcohólica que comprende, como principio activo, un compuesto de 1,4-benzoxacina representado por la fórmula (I):

[Quim. 1]

2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD).

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente para la profilaxis y el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica simple.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente para la profilaxis y el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente para la profilaxis y el tratamiento de la fibrosis hepática no alcohólica.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente para la profilaxis y el tratamiento de la cirrosis hepática no alcohólica.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión del desarrollo de la fibrosis hepática no alcohólica.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión de la esteatosis hepática no alcohólica simple a esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a fibrosis hepática no alcohólica.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión de la fibrosis hepática no alcohólica a cirrosis hepática no alcohólica.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión de cirrosis hepática no alcohólica a cáncer de hígado.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de la progresión de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) a cáncer de hígado.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende una dosis diaria de principio activo de 1 a 25 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica comprende, como principio activo, una dosis diaria de 1 a 10 mg y preferentemente una dosis diaria de 2,5 a 10 mg o de 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se usa en combinación con uno o más agentes terapéuticos.

16. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en al menos un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista del receptor de tipo 1 de angiotensina II, agente antidiabético de biguanida, agente antidiabético de tiazolidina, inhibidor de a-glucosidasa, promotores de la secreción de insulina, vitaminas, ácido eicosapentanoico, agentes para tratar la dislipidemia, inhibidor de HMG-CoA reductasa, ácido ursodesoxicólico y agentes para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

17. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde al menos uno de dichos otros agentes terapéuticos se selecciona entre un inhibidor de CYP3A4, en particular, seleccionado entre el grupo que consiste en diltiazem, verapamilo, amlodipino, nifedipino, felodipino, atorvastatina, lovastatina, lomitapida, ticagrelor, cilostazol, ranolazina, amiodarona, dronedarona, fluoxetina, fluvoxamina, cimetidina y ranitidina.