ES2739133B2

ES2739133B2 - COMPOSITION FOR THE REDUCTION OF METABOLIC DECLINE ASSOCIATED WITH AGING AND / OR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED TO LIPID METABOLISM

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Publication number: ES2739133B2
Application number: ES201830740A
Authority: ES
Inventors: Rada Guillermo Reglero; Olivares Carlos Fernando Torres; De Molina Ana Ramirez; Urbieta María Tabernero; Miguel Del Campo Enrique De; Gomez De Segura Ignacio Alvarez; Aramburu Carlota Largo; Ramiro Mónica Santamaria; Paredes Gonzálo Polo; Perez Daniel Ruiz
Original assignee: Fund Imdea Alimentacion; Igenfarma S L; Universidad Autonoma de Madrid; Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario La Paz
Current assignee: Fund Imdea Alimentacion; Igenfarma S L; Universidad Autonoma de Madrid; Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario La Paz
Priority date: 2018-07-20
Filing date: 2018-07-20
Publication date: 2020-06-08
Anticipated expiration: 2038-07-20
Also published as: ES2739133A1

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

COMPOSICIÓN PARA LA REDUCCIÓN DEL DECLIVE METABÓLICO ASOCIADO AL ENVEJECIMIENTO Y/O EL TRATAMIENTO DE TRANSTORNOS COMPOSITION FOR THE REDUCTION OF METABOLIC DECLINE ASSOCIATED WITH AGING AND / OR THE TREATMENT OF DISORDERS

RELACIONADOS AL METABOLISMO LIPÍDICORELATED TO LIPID METABOLISM

CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION

La presente invención se dirige a composiciones que comprenden extracto de Rosmarinus officinalis y de otras plantas, así como a suplementos nutricionales que comprenden dichas composiciones, y al uso de dichas composiciones para la reducción del declive metabólico y de patologías que resultan de dicho declive.The present invention is directed to compositions comprising extract of Rosmarinus officinalis and other plants, as well as to nutritional supplements comprising said compositions, and to the use of said compositions for the reduction of metabolic decline and of pathologies resulting from said decline.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION

En la dieta mediterránea, las frutas juegan un papel esencial como fuentes de compuestos bioactivos y nutrientes. Por ejemplo, las semillas de uva (Vitis vinifera) son una importante fuente natural de polifenoles y proantocianidinas oligoméricas. La mayor parte de investigaciones de polifenoles y proantocianidinas oligoméricas se centran en el estudio de la capacidad de contrarrestar el efecto negativo del estrés oxidativo. De manera similar los frutos de la granada (Púnica granatum) han sido ampliamente estudiado por su elevado contenido en compuestos fitoquímicos, minerales y vitaminas. Destaca por su contenido en elagitaninos y punicalagina, compuestos antioxidantes con potencial efecto anticancerígeno (Vini R et al, Biofactors, 2015, 41(2):78-89),In the Mediterranean diet, fruits play an essential role as sources of bioactive compounds and nutrients. For example, grape seeds ( Vitis vinifera) are an important natural source of polyphenols and oligomeric proanthocyanidins. Most investigations of polyphenols and oligomeric proanthocyanidins focus on the study of the ability to counteract the negative effect of oxidative stress. Similarly, the fruits of the pomegranate ( Punica granatum) have been widely studied for their high content of phytochemical compounds, minerals and vitamins. It stands out for its content in elagitannines and punicalagine, antioxidant compounds with potential anticancer effect (Vini R et al, Biofactors, 2015, 41 (2): 78-89),

El consumo de infusiones a base de hierbas muestra un patrón desigual en las áreas mediterráneas. Mientras que las áreas Europeas su consumo es limitado y reducido en comparación con otro tipo de bebidas, en las áreas mediterráneas correspondientes al norte de África el consumo de infusiones está ampliamente extendido, formando parte de la tradición islámica. Entre las infusiones más consumidas se encuentra el té (Camellia sinensis) y la flor de hibisco o agua de Jamaica (Hibiscus sabdariffa): Ambas infusiones contienen cantidades elevadas de compuestos antioxidantes, siendo característico del té la presencia de polifenoles tales como catequinas, mientras que las infusiones de hibisco se caracterizan por su intenso color rojo producido por su contenido en antocianinas. Ambas plantas han sido estudiadas por sus efectos beneficiosos en salud, como anticancerígenos (Conde VR et al, Anticancer agents med chem, 2015, 15 (1), 26-36) o antihipertensivos (Serba C, J Hypertens, 2015, 33(6) 119-27). La curcumina es el pigmento amarillo obtenido de las semillas de cúrcuma (Curcuma longa), especia popular de la cocina hindú presente en la elaboración del curry. La cúrcuma es una planta herbácea perenne con rizomas muy ramificados de intenso color amarillo y profundo aroma. La distribución geográfica de estas plantas abarca desde la polinesia al sudeste asiático y es utilizada en la producción de especias. El consumo de cúrcuma está ampliamente instaurado en Asia, alcanzando la ingesta media en India unos 200 mg/día. Se ha descrito que extractos de cúrcuma con altas concentraciones de curcumina de alta disponibilidad tienen la capacidad de reducir el dolor articular y mejorar la función motora en enfermos de osteoartritis (Belcaro G et al, Alt Med Rev, 2010, 15(4), 337-44). También se ha descrito el potencial del extracto de cúrcuma en la mejora de la capacidad visual (Allegri P et al, Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1201—1206).The consumption of herbal teas shows an uneven pattern in the Mediterranean areas. While consumption in European areas is limited and reduced compared to other types of drinks, in Mediterranean areas corresponding to North Africa the consumption of infusions is widely spread, forming part of the Islamic tradition. Among the most consumed infusions are tea ( Camellia sinensis) and hibiscus flower or Jamaican water ( Hibiscus sabdariffa): Both infusions contain high amounts of antioxidant compounds, the presence of polyphenols such as catechins being characteristic of the tea, while hibiscus infusions are characterized by their intense red color produced by their anthocyanin content. Both plants have been studied for their beneficial health effects, as anticancer (Conde VR et al, Anticancer agents med chem, 2015, 15 (1), 26-36) or antihypertensive (Serba C, J Hypertens, 2015, 33 (6 ) 119-27). Curcumin is the yellow pigment obtained from the seeds of turmeric ( Curcuma longa), a popular spice of Hindu cuisine present in the preparation of curry. Turmeric is a perennial herbaceous plant with highly branched rhizomes of intense yellow color and deep aroma. The geographical distribution of these plants ranges from Polynesia to Southeast Asia and is used in the production of spices. The consumption of turmeric is widely established in Asia, reaching the average intake in India of about 200 mg / day. Turmeric extracts with high concentrations of high availability curcumin have been described as having the ability to reduce joint pain and improve motor function in patients with osteoarthritis (Belcaro G et al, Alt Med Rev, 2010, 15 (4), 337 -44). The potential of turmeric extract in improving visual ability has also been described (Allegri P et al, Clinical Ophthalmology, 2010, 4, 1201-1206).

Entre las especies tradicionalmente empleadas en la dieta mediterránea destaca también el uso del romero (Rosmannus officinalis). Entre las propiedades de esta planta destaca el potente efecto antioxidante, que ha sido atribuido a algunos de sus componentes, como el carnosol, los ácidos carnósico y el rosmarinico, y flavonoides. Por ello, diferentes dietas aportan compuestos con alto potencial en la promoción de la salud. Sin embargo, diversas circunstancias, como el estilo de vida, los hábitos alimentarios o las preferencias culinarias, hacen que parte de la población no se beneficie de los potenciales efectos saludables de plantas y especias. Por otro lado, el contenido de estos compuestos es normalmente reducido, lo que hace que las dosis obtenidas dentro de una dieta equilibrada no lleguen al mínimo eficaz. Es por tanto recomendable en determinados estados y/o patologías la administración de suplementos o fármacos. En este sentido, el reto en los tratamientos preventivos y terapéuticos es conseguir una alta eficacia en la intervención sobre los mecanismos moleculares a los que van dirigidos, con la mayor seguridad y aceptación para el paciente. En los últimos años los consumidores han incrementado su aceptación y demanda de productos naturales, extractos o fracciones de materias primas de origen vegetal o animal. La seguridad y aceptabilidad es aún mayor cuando dichos extractos o fracciones se obtienen mediante tecnologías físicas limpias.Among the species traditionally used in the Mediterranean diet, the use of rosemary ( Rosmannus officinalis) also stands out. Among the properties of this plant, the powerful antioxidant effect stands out, which has been attributed to some of its components, such as carnosol, carnosic and rosmarinic acids, and flavonoids. Therefore, different diets provide compounds with high potential in promoting health. However, various circumstances, such as lifestyle, eating habits or culinary preferences, mean that part of the population does not benefit from the potential healthy effects of plants and spices. On the other hand, the content of these compounds is normally low, which means that the doses obtained within a balanced diet do not reach the minimum effective. Therefore, the administration of supplements or drugs is recommended in certain states and / or pathologies. In this sense, the challenge in preventive and therapeutic treatments is to achieve high efficacy in the intervention on the molecular mechanisms to which they are directed, with the greatest safety and acceptance for the patient. In recent years, consumers have increased their acceptance and demand for natural products, extracts or fractions of raw materials of plant or animal origin. The safety and acceptability is even greater when said extracts or fractions are obtained using clean physical technologies.

Por otro lado, siempre es deseable que una composición sea capaz de prevenir o tratar diferentes aspectos de un perfil patológico, especialmente en el caso de pacientes que sufren diferentes enfermedades o patologías que requieren de tratamiento en su conjunto, como ocurre por ejemplo en casos de pacientes que sufren síndrome metabólico o durante el declive metabólico asociado al envejecimiento (Schaab et al, PloS One, 2012, 7(4): e34787). On the other hand, it is always desirable that a composition be capable of preventing or treating different aspects of a pathological profile, especially in the case of patients suffering from different diseases or pathologies that require treatment as a whole, as occurs, for example, in cases of patients suffering from metabolic syndrome or during metabolic decline associated with aging (Schaab et al, PloS One, 2012, 7 (4): e34787).

Por ello, la presente invención tiene por objetivo el proporcionar una composición natural eficaz y segura en el tratamiento de enfermedades o trastornos metabólicos, que sea en especial capaz de paliar diferentes tipos de dichas enfermedades o trastornos metabólicos simultáneamente a través de diferentes mecanismos.Therefore, the present invention has for its object to provide an effective and safe natural composition in the treatment of metabolic diseases or disorders, which is especially capable of alleviating different types of said metabolic diseases or disorders simultaneously through different mechanisms.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓNSUMMARY OF THE INVENTION

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que composiciones que comprenden extracto de Rosmarinus officinalis, y extractos adicionales de determinadas plantas logran dicho objetivo. En particular, se ha observado inesperadamente que dichas composiciones actúan a nivel global, en diferentes tejidos y sistémicamente de manera simultánea.The present inventors have surprisingly discovered that compositions comprising Rosmarinus officinalis extract , and additional extracts from certain plants achieve this goal. In particular, it has been unexpectedly observed that such compositions act globally, in different tissues and systemically simultaneously.

Por ello, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende extracto de Rosmarinus officinalis, y al menos un extracto adicional seleccionado de entre: extracto de semilla de Vitis vinífera, extracto de rizoma de Cúrcuma longa, extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Punica granatum. Therefore, in a first aspect, the present invention relates to a composition comprising Rosmarinus officinalis extract , and at least one additional extract selected from: Vitis vinifera seed extract, Turmeric rhizome extract, leaf extract Camellina sinensis, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punica granatum fruit extract .

En un segundo aspecto, la invención se refiere a la composición del primer aspecto para su uso en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos metabólicos.In a second aspect, the invention relates to the composition of the first aspect for use in the prevention or treatment of one or more metabolic diseases or disorders.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1. Efecto de la composición de la invención en la diferenciación de adipocitos y expresión de PPARy y C/EBPa.Figure 1. Effect of the composition of the invention on adipocyte differentiation and PPARy and C / EBPa expression.

Figura 2. Expresión génica de A) Adam 10; Vegfb y Ucp1 en tejido adiposo blanco y B) Srrt, Vegfb y Lepr en tejido adiposo pardo. (CC): control; (CT) tratado.Figure 2. Gene expression of A) Adam 10; Vegfb and Ucp1 in white adipose tissue and B) Srrt, Vegfb and Lepr in brown adipose tissue. (CC): control; (CT) treated.

Figura 3. Peso medio de los hígados tras la intervención. Los asteriscos indican diferencia significativa. La franja indica el intervalo de valores obtenido en el grupo de animales sanos.Figure 3. Average weight of the livers after the intervention. Asterisks indicate significant difference. The band indicates the range of values obtained in the group of healthy animals.

Figura 4. Incremento de la expresión génica de genes implicados en procesos de proliferación celular en hígado de animales tratados con la composición de la invención.Figure 4. Increased gene expression of genes involved in cell proliferation processes in liver of animals treated with the composition of the invention.

Figura 5. Modulación de la expresión génica de genes implicados en homeostasis metabólica de lípidos y carbohidratos en hígado de animales tratados con el compuesto de la invención. Figure 5. Modulation of gene expression of genes involved in metabolic lipid and carbohydrate homeostasis in liver of animals treated with the compound of the invention.

Figura 6: Evolución del peso medio de los animales según el grupo experimental. Los asteriscos indican diferencias significativas (p<0.05) respecto al grupo control de dieta grasa.Figure 6: Evolution of the mean weight of the animals according to the experimental group. The asterisks indicate significant differences (p <0.05) with respect to the control group of fat diet.

Figura 7: Determinaciones antropométricas. Ganancia total de peso corporal y peso de los depósitos grasos en área retroperitoneal y epididimal en animales control y tratados con el compuesto de la invención.Figure 7: Anthropometric determinations. Total gain of body weight and weight of fatty deposits in the retroperitoneal and epididymal area in control animals treated with the compound of the invention.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓNDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Los autores de la presente invención han observado que, sorprendentemente, se puede utilizar una nueva composición que comprende extractos obtenidos a partir de la planta Rosmarinus officinalis y de otras determinadas plantas para la reducción de los procesos relacionados con el declive metabólico, en especial aquel asociado al envejecimiento. Concretamente, las composiciones presentan un potente efecto a nivel global en la ganancia de peso, tanto preventivo como paliativo. Además a nivel sistémico es eficaz en la reducción de lípidos circulantes y glucosa así como una mejora en la capacidad antioxidante del plasma y una sorprendente reducción en las concentraciones de leptina circulante. Los extractos de otras plantas se seleccionan preferiblemente de entre: extracto de semilla de Vitis vinífera, extracto de rizoma de Cúrcuma longa, extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Punica granatum. The authors of the present invention have observed that, surprisingly, a new composition that includes extracts obtained from the Rosmarinus officinalis plant and from other certain plants can be used to reduce processes related to metabolic decline, especially that associated to aging. Specifically, the compositions have a powerful global effect on weight gain, both preventive and palliative. Furthermore, at the systemic level it is effective in reducing circulating lipids and glucose as well as an improvement in the antioxidant capacity of plasma and a surprising reduction in circulating leptin concentrations. Extracts from other plants are preferably selected from: Vitis vinifera seed extract, Turmeric rhizome extract, Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punica granatum fruit extract .

En una realización preferida, los extractos de dichas otras determinadas plantas se seleccionan preferiblemente de entre: extracto de semilla de Vitis vinífera y extracto de rizoma de Cúrcuma longa. Más preferiblemente, la composición comprende extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de semilla de Vitis vinífera y extracto de rizoma de Cúrcuma longa. In a preferred embodiment, the extracts of said other certain plants are preferably selected from: Vitis vinifera seed extract and Curcuma longa rhizome extract . More preferably, the composition comprises Rosmarinus officinalis extract, Vitis vinifera seed extract and Turmeric rhizome extract .

En otra realización preferida, los extractos de dichas otras determinadas plantas se seleccionan preferiblemente de entre: extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Punica granatum. Más preferiblemente, la composición comprende extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Punica granatum.In another preferred embodiment, the extracts of said other certain plants are preferably selected from: Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punica granatum fruit extract . More preferably, the composition comprises Rosmarinus officinalis extract, Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punica granatum fruit extract.

Adicionalmente se observa un inesperado efecto en órganos diana de la regulación metabólica que son el tejido adiposo (blanco y pardo) y el hígado. Sorprendentemente, las composiciones de la invención demuestran un efecto positivo promoviendo la expresión de marcadores de vascularización tanto de tejido adiposo blanco como pardo, un parámetro de gran relevancia en la prevención de enfermedades metabólicas. La importancia biológica de este parámetro es crítica, especialmente cuando la demanda energética es inferior a la energía obtenida por la dieta, como puede suceder durante el envejecimiento (por un descenso en la tasa metabólica) o estados obesogénicos (por un aumento de ingesta energética). Como consecuencia del exceso energético el cuerpo promueve el incremento del volumen del tejido adiposo. Cuando este incremento se mantiene en el tiempo la vascularización existente es insuficiente para la correcta oxigenación de los adipocitos. La hipoxia localizada genera procesos inflamatorios y muerte celular que termina desencadenando resistencia a insulina. Por lo tanto, la correcta vascularización del tejido adiposo se propone como una nueva vía terapéutica en el mantenimiento de la homeostasis metabólica.Additionally, an unexpected effect is observed in target organs of metabolic regulation that are adipose tissue (white and brown) and the liver. Surprisingly, the compositions of the invention demonstrate a positive effect promoting the expression of vascularization markers of both white adipose tissue and brown, a parameter of great relevance in the prevention of metabolic diseases. The biological importance of this parameter is critical, especially when the energy demand is lower than the energy obtained from the diet, as it can happen during aging (due to a decrease in metabolic rate) or obesogenic states (due to an increase in energy intake) . As a consequence of excess energy, the body promotes an increase in the volume of adipose tissue. When this increase is maintained over time, the existing vascularization is insufficient for the correct oxygenation of the adipocytes. Localized hypoxia generates inflammatory processes and cell death that ends up triggering insulin resistance. Therefore, the correct vascularization of adipose tissue is proposed as a new therapeutic route in the maintenance of metabolic homeostasis.

Además de esto, las composiciones de la invención proporcionan dos importantes efectos en el hígado. Por un lado, un beneficioso efecto en la regeneración tisular hepática, manteniendo el tamaño del órgano dentro de los niveles considerados como normales. La importancia biológica de este parámetro es clave en procesos de envejecimiento, cuando la renovación celular se ve disminuida. Por otro lado, a nivel hepático un efeto de modulación metabólica beneficiosa, tanto a nivel de metabolismo lipídico como en la homeostasis del glucógeno. La importancia biológica de este parámetro es elevada y está relacionada con una mejor tolerancia al estrés metabólico y a la homeostasis energética.In addition to this, the compositions of the invention provide two important effects on the liver. On the one hand, a beneficial effect on liver tissue regeneration, keeping the organ size within the levels considered to be normal. The biological importance of this parameter is key in aging processes, when cell renewal is diminished. On the other hand, at the hepatic level, an effect of beneficial metabolic modulation, both at the lipid metabolism level and in glycogen homeostasis. The biological importance of this parameter is high and is related to a better tolerance to metabolic stress and energy homeostasis.

Tal como se usa en la presente invención, los términos Rosmarinus officinalis y romero son intercambiables. La composición de la invención comprende un extracto de romero obtenido a partir de las inflorescencias y partes superiores, tal como las hojas, del arbusto. El extracto de romero se puede obtener por métodos clásicos convencionales conocidos en el campo de la técnica. Entre los distintos métodos de extracción de romero, se utilizan la extracción con solventes, la extracción por prensado o la extracción con fluidos supercríticos.As used in the present invention, the terms Rosmarinus officinalis and rosemary are interchangeable. The composition of the invention comprises an extract of rosemary obtained from the inflorescences and upper parts, such as the leaves, of the bush. The rosemary extract can be obtained by conventional conventional methods known in the art field. Among the different methods of rosemary extraction, solvent extraction, pressing extraction or extraction with supercritical fluids are used.

Algunos de los compuestos mayoritarios y que se encuentran presentes en los extractos obtenidos a partir de Rosmarinus officinalis son por ejemplo, aunque sin limitarse, rosmanol, rosmadial, epirosmanol, isorosmanol, carnosol, rosmaridifenol, rosmariquinona, ácido carnósico, ácido rosmarínico, metil carnosato, flavonoides como genkwanina, escutellareina y otros compuestos como verbenona, alcanfor, borneol y 1,8-cineol. El carnosol, que junto con el ácido carnósico y el rosmarinico es uno de los más potentes antioxidantes de estos compuestos, es el componente generalmente el componente mayoritario alcanzando el 90% de los extractos.Some of the major compounds that are present in the extracts obtained from Rosmarinus officinalis are, for example, but not limited to, rosmanol, rosmadial, epirosmanol, isorosmanol, carnosol, rosmaridiphenol, rosmariquinone, carnosic acid, rosmarinic acid, methyl carnosate, flavonoids like genkwanina, escutellareina and other compounds like verbenona, camphor, borneol and 1,8-cineol. Carnosol, which together with carnosic acid and rosmarinic acid is one of the The most powerful antioxidants of these compounds, it is the component generally the majority component reaching 90% of the extracts.

Preferiblemente, el extracto comprende entre 15 y 35%, entre 20 y 30%, o entre 24 y 26%, en peso de diterpenos fenólicos (preferiblemente incluyendo más del 10% ácido carnósico) respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto. En el contexto de la presente invención, el peso en seco de un extracto es el peso de dicho extracto cuando comprende menos del 5%, preferiblemente menos del 1%, en peso, o entre 5 y 0,5%, preferiblemente entre 1 y 0,1%, en peso de la suma de solventes que se hayan empleado en la extracción del extracto y agua.Preferably, the extract comprises between 15 and 35%, between 20 and 30%, or between 24 and 26%, by weight of phenolic diterpenes (preferably including more than 10% carnosic acid) with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to weight. dry total of the extract. In the context of the present invention, the dry weight of an extract is the weight of said extract when it comprises less than 5%, preferably less than 1%, by weight, or between 5 and 0.5%, preferably between 1 and 0.1%, by weight of the sum of solvents that have been used in the extraction of the extract and water.

En el caso de la extracción con solventes, el material (el arbusto o parte del mismo) preferiblemente es molido, macerado o picado antes de someterlo a la extracción con el solvente, para permitir así mayor área de contacto entre el sólido y el solvente. Se realiza preferiblemente a temperatura y presión ambientales. El proceso puede ejecutarse en batch (por lotes) o en forma continua (tal como la percolación, lixiviación y extracción tipo soxhlet). Los solventes más comúnmente empleados son etanol, metanol, isopropanol, hexano, ciclohexano, tolueno, xileno, ligroína, éter etílico, éter isopropílico, acetato de etilo, acetona, cloroformo, etc. El siguiente paso es separar el solvente del extracto mediante evaporación, destilación al vacío, destilación molecular o mediante extracción por fluidos supercríticos.In the case of solvent extraction, the material (the bush or part of it) is preferably ground, macerated or chopped before subjecting it to solvent extraction, thus allowing a greater contact area between the solid and the solvent. It is preferably performed at ambient temperature and pressure. The process can be run in batch (batch) or continuously (such as percolation, leaching and soxhlet extraction). The most commonly used solvents are ethanol, methanol, isopropanol, hexane, cyclohexane, toluene, xylene, ligroin, ethyl ether, isopropyl ether, ethyl acetate, acetone, chloroform, etc. The next step is to separate the solvent from the extract by evaporation, vacuum distillation, molecular distillation or by extraction with supercritical fluids.

Un segundo método es la extracción por prensado, en donde el material vegetal es sometido a presión, bien sea en prensas tipo batch o en forma continua, utilizándose por ejemplo los siguientes equipos: tornillo sin fin de alta o de baja presión, extractor expeller, extractor centrífugo, extractor decanter o rodillos de prensa.A second method is extraction by pressing, where the plant material is subjected to pressure, either in batch-type presses or continuously, using for example the following equipment: high or low pressure worm gear, expeller extractor, centrifugal extractor, decanter extractor or press rollers.

En cuanto a la extracción en condiciones supercríticas, el punto crítico corresponde a las condiciones de temperatura y presión, para un gas o un vapor, por encima de las cuales la sustancia ya no puede ser "licuada” por incremento de presión. Adicionalmente las propiedades de la fase líquida y/o vapor son las mismas, es decir no hay diferenciación visible ni medible entre gas y líquido. En una realización particularmente preferida de la invención, el extracto de romero de las composiciones de la invención se obtiene mediante extracción con fluidos supercríticos, preferiblemente empleando dióxido de carbono (CO2) supercrítico. El dióxido de carbono (CO2) en estas condiciones presenta baja viscosidad, baja tensión superficial, alto coeficiente de difusión, que conlleva a un alto contacto con la superficie del material y puede penetrar a pequeños poros y rendijas del mismo lo que asegura una buena eficiencia en la extracción en un corto tiempo. En la parte final del proceso hay una eliminación total del solvente y se realiza a una temperatura baja, se disminuye la pérdida de sustancias volátiles y se evita la formación de sabores y olores extraños. En una realización más preferida de la invención, la obtención del extracto de romero de dichas composiciones se realiza con dióxido de carbono supercrítico, y empleando co-disolventes tal como un alcohol, por ejemplo el etanol, preferiblemente en cantidades de alcohol de 10% o menos con respecto al peso total de la suma del CO2 y el alcohol. En una realización aún más preferida, la extracción se realiza con dióxido de carbono a una temperatura del dióxido de carbono superior a 30 °C, o comprendida entre 30 °C y 70 °C, o más preferiblemente de 31,10 °C o superior, o comprendida entre 31,10 °C y 70 °C; y a una presión de dióxido de carbono de 73,86 bar o superior, preferiblemente comprendida entre 200 y 300 bar. En otras palabras, el extracto de Rosmarinus officinalis es un extracto CO2 supercritico o CO2 supercrítico-alcohólico. En una realización, la extracción se lleva a cabo con un equipo de lixiviación de lecho fijo utilizando alcohol isopropílico como solvente, para posteriormente separar el solvente del extracto mediante destilación al vacío o mediante extracción por fluidos supercríticos. Para ello, se necesita disponer de las hojas de romero molidas y secadas previamente a la extracción. El extracto resultante, verde y altamente viscoso, se suele someter a concentración por destilación molecular.Regarding the extraction in supercritical conditions, the critical point corresponds to the temperature and pressure conditions, for a gas or a vapor, above which the substance can no longer be "liquefied" by pressure increase. Additionally, the properties of the liquid and / or vapor phase are the same, ie there is no visible or measurable differentiation between gas and liquid In a particularly preferred embodiment of the invention, the rosemary extract of the compositions of the invention is obtained by fluid extraction supercritical, preferably using supercritical carbon dioxide (CO2) Carbon dioxide (CO2) under these conditions has low viscosity, low surface tension, high diffusion coefficient, which leads to high contact with the material surface and can penetrate small pores and slits of the same which ensures a good extraction efficiency in a short time. In the final part of the process there is a total elimination of the solvent and it is carried out at a low temperature, the loss of volatile substances is reduced and the formation of strange tastes and odors is avoided. In a more preferred embodiment of the invention, the rosemary extract of said compositions is obtained with supercritical carbon dioxide, and using co-solvents such as an alcohol, for example ethanol, preferably in amounts of alcohol of 10% or less with respect to the total weight of the sum of CO2 and alcohol. In an even more preferred embodiment, the extraction is carried out with carbon dioxide at a carbon dioxide temperature above 30 ° C, or between 30 ° C and 70 ° C, or more preferably at 31.10 ° C or above , or between 31.10 ° C and 70 ° C; and at a carbon dioxide pressure of 73.86 bar or higher, preferably between 200 and 300 bar. In other words, Rosmarinus officinalis extract is a supercritical CO2 or supercritical-alcoholic CO2 extract. In one embodiment, extraction is carried out with fixed-bed leaching equipment using isopropyl alcohol as the solvent, to subsequently separate the solvent from the extract by vacuum distillation or by extraction with supercritical fluids. For this, it is necessary to have the rosemary leaves ground and dried before extraction. The resulting highly viscous green extract is usually subjected to concentration by molecular distillation.

De manera alternativa, los extractos pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, tales como el producto Rosemary Antoioxidant extract 25 (type No. 027.020) de FLAVEX Naturextrakte GmbH.Alternatively, the extracts can be obtained from commercial sources, such as the product Rosemary Antoioxidant extract 25 (type No. 027.020) from FLAVEX Naturextrakte GmbH.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "uva” y “Vitis vinifera” así como "semilla” y “pepita” se utilizan de manera intercambiable. Los extractos de semilla de uva son conocidos en el estado de la técnica. Generalmente están constituidos por una mezcla de polifenoles, más concretamente de flavonoides (monómeros) y sus respectivas proantocianidinas (dímero o superior). En una realización, los flavonoides son la (+) catequina, (-) epicatequina y sus galatos, mientras que las proantocianidinas son los derivados poliméricos de estos (dímero o superior).As used herein, the terms "grape" and "Vitis vinifera" as well as "seed" and "pip" are used interchangeably. Grape seed extracts are known in the state of the art. They are generally made up of a mixture of polyphenols, more specifically flavonoids (monomers) and their respective proanthocyanidins (dimer or higher). In one embodiment, the flavonoids are (+) catechin, (-) epicatechin and its gallates, while proanthocyanidins are the polymeric derivatives of these (dimer or higher).

Ejemplos de derivados poliméricos de la (-) epicatequina son los dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros, hexámeros, heptámeros, y preferiblemente los dímeros, trímeros, tetrámeros.Examples of polymeric derivatives of (-) epicatechin are dimers, trimers, tetramers, pentamers, hexamers, heptamers, and preferably dimers, trimers, tetramers.

En una realización el extracto de semilla de uva comprende entre 20 y 35%, o entre 25 y 30%, en peso de flavonoides más proantocianidinas respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto. En otra realización el extracto de semilla de uva comprende entre 20 y 35%, o entre 25 y 30%, en peso de proantocianidinas respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto.In one embodiment, the grape seed extract comprises between 20 and 35%, or between 25 and 30%, by weight of flavonoids plus proanthocyanidins with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract. In another embodiment the grape seed extract comprises between 20 and 35%, or between 25 and 30%, by weight of proanthocyanidins with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract.

En una realización el extracto de semilla de uva comprende entre el 0,1 y 10% en peso de la suma de los pentámeros, hexámeros y heptámeros de la (-) epicatequina, y de sus respectivas sales gálicas, respecto del peso de la suma de todos los flavonoides y proantocianidinas presentes en el extracto; aún más preferiblemente esta cantidad está comprendida entre el 3 y el 7%, y particularmente preferidamente entre el 4 y el 6%.In one embodiment, the grape seed extract comprises between 0.1 and 10% by weight of the sum of the pentamers, hexamers and heptamers of (-) epicatechin, and of their respective gallic salts, with respect to the weight of the sum of all the flavonoids and proanthocyanidins present in the extract; even more preferably this amount is between 3 and 7%, and particularly preferably between 4 and 6%.

En una realización particular preferida, las cantidades en peso de los diferentes componentes son las que siguen, siempre con respecto al peso total de flavonoides y proantocianidinas presentes en el extracto:In a particular preferred embodiment, the amounts by weight of the different components are as follows, always with respect to the total weight of flavonoids and proanthocyanidins present in the extract:

5-25%, preferiblemente 15%: (+)-catequina más (-)-epicatequina;5-25%, preferably 15%: (+) - catechin plus (-) - epicatechin;

60-90%, preferiblemente 80%: suma de galato, dímeros, trímeros, tetrámeros de (-)-epicatequina y galatos de los mismos;60-90%, preferably 80%: sum of gallate, dimers, trimers, tetramers of (-) - epicatechin and gallates thereof;

1-20%, preferiblemente: 5% suma de pentámeros, hexámeros y heptámeros de (-)-epicatequina y galatos de los mismos;1-20%, preferably: 5% sum of (-) - epicatechin pentamers, hexamers and heptamers and gallates thereof;

con la condición de que la suma de los porcentajes de los componentes sume 100%. Los extractos de semillas de Vitis vinifera se pueden preparar extrayendo y purificando las semillas frescas o secas. La extracción se puede realizar con diferentes disolventes polares tales como agua, acetona, acetato de etilo, alcoholes (tales como metanol, etanol, butanol) o mezclas de los mismos. En el contexto de la presente invención, el término disolvente "polar” se refiere a un disolvente con un momento dipolo de más de 1.70 D, mientras que si el valor es inferior al indicado se trata de un disolvente "apolar”. El documento GB 1541469 A describe la extracción de las semillas de uva empleando una mezcla de acetona y agua. El documento EP 0348781 A2 de manera similar se refiere a la extracción en agua y disolvente orgánico tal como alcoholes o acetona, y describe además etapas adicionales de enriquecimiento del extracto por filtración. En otras palabras, el extracto de semillas de Vitis vinífera es un extracto de disolvente polar.with the proviso that the sum of the percentages of the components adds up to 100%. Vitis vinifera seed extracts can be prepared by extracting and purifying fresh or dried seeds. The extraction can be carried out with different polar solvents such as water, acetone, ethyl acetate, alcohols (such as methanol, ethanol, butanol) or mixtures thereof. In the context of the present invention, the term "polar" solvent refers to a solvent with a dipole moment of more than 1.70 D, whereas if the value is less than indicated, it is an "apolar" solvent. GB 1541469 A describes the extraction of grape seeds using a mixture of acetone and water. EP 0348781 A2 similarly relates to extraction in water and organic solvent such as alcohols or acetone, and further describes additional steps of enrichment of the extract by filtration. In other words, Vitis vinifera seed extract is a polar solvent extract.

En una realización preferida, el extracto de semilla de uva forma un complejo con al menos un fosfolípido. Tales complejos pueden prepararse según los procedimientos descritos en el documento ES 2056943 T3, cuyo contenido se incorpora en la presente en su totalidad. In a preferred embodiment, the grape seed extract forms a complex with at least one phospholipid. Such complexes can be prepared according to the procedures described in ES 2056943 T3, the content of which is incorporated herein in its entirety.

En una realización, los complejos se forman por reacción del extracto de Vitis vinifera con fosfolípidos (de origen vegetal, animal o sintético), que responden con la fórmula general:In one embodiment, the complexes are formed by reaction of the Vitis vinifera extract with phospholipids (of plant, animal or synthetic origin), which respond with the general formula:

en la que R y R1, idénticos o diferentes, representan un grupo -C(=O)alquilo, que se obtiene por reacción del alcohol en donde R y R1 son H, con ácidos grasos naturales tales como los ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico y linolénico; mientras que OR2 representa un grupo aminoalcohol alifático, y preferiblemente es -(CH2)2-N+-(CH ³ ) ³ ; -(CH ² ) ² -NH ² , ó -(CH ² )-(C(COOH)H)-NH ² , tal como se describe en ES 2056943 T3.in which R and R1, identical or different, represent a -C (= O) alkyl group, which is obtained by reaction of the alcohol in which R and R1 are H, with natural fatty acids such as palmitic, stearic, oleic acids , linoleic and linolenic; while OR2 represents an aliphatic amino alcohol group, and is preferably - (CH2) 2-N + - (CH ³ ) ³ ; - (CH ² ) ² -NH ² , or - (CH ² ) - (C (COOH) H) -NH ² , as described in ES 2056943 T3.

Los fosfolípidos preferidos son la lecitina de soja o de huevo, los fosfolípidos de cerebro y piel de buey o de tocino y las fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas y fosfatidiletanolaminas, cuyos ésteres derivan de los ácidos grasos antes citados.The preferred phospholipids are soy or egg lecithin, ox and bacon brain and skin phospholipids, and phosphatidylcholines, phosphatidylserines, and phosphatidylethanolamines, the esters of which are derived from the aforementioned fatty acids.

En estos complejos, la relación molar de fosfolípido a moléculas de flavonoide y proantocianidina combinadas está en general comprendida entre 0,5 y 3, preferiblemente es 1.In these complexes, the molar ratio of phospholipid to flavonoid and proanthocyanidin molecules combined is generally between 0.5 and 3, preferably is 1.

Los complejos se preparan por adición de los fosfolípidos sobre el extracto que comprende los flavonoides y proantocianidinas en un disolvente inerte, preferiblemente apolar tal como el dioxano. Los complejos se separan después del disolvente por ejemplo por evaporación. La cabeza polar del fosfolípido se adhiere a los flavonoides y proantocianidinas, mientras parte soluble en grasa (cuerpo y cola) envuelven el material adherido a la colina. El resultado es que se produce una pequeña microesfera o célula, con la cual los componentes valiosos del extracto herbario son protegidos de la destrucción por las secreciones digestivas y las bacterias intestinales.The complexes are prepared by adding the phospholipids on the extract comprising the flavonoids and proanthocyanidins in an inert solvent, preferably apolar such as dioxane. The complexes are removed after the solvent for example by evaporation. The polar head of the phospholipid adheres to the flavonoids and proanthocyanidins, while the fat-soluble part (body and tail) envelop the material attached to the choline. The result is that a small microsphere or cell is produced, with which the valuable components of the herbal extract are protected from destruction by digestive secretions and intestinal bacteria.

En una realización el complejo que comprende el extracto de semilla de uva comprende entre 20 y 35%, o entre 25 y 30%, en peso de flavonoides más proantocianidinas respecto del peso total del complejo, preferiblemente respecto del peso total en seco del complejo. En otra realización el complejo que comprende el extracto de semilla de uva comprende entre 20 y 35%, o entre 25 y 30%, en peso de proantocianidinas respecto del peso total del complejo, preferiblemente respecto del peso total en seco del complejo.In one embodiment the complex comprising the grape seed extract comprises between 20 and 35%, or between 25 and 30%, by weight of flavonoids plus proanthocyanidins with respect to the total weight of the complex, preferably with respect to the total dry weight of the complex. In another embodiment the complex comprising the grape seed extract comprises between 20 and 35%, or between 25 and 30%, by weight of proanthocyanidins relative to the total weight of the complex, preferably relative to the total dry weight of the complex.

Los extractos de semilla de uva también pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, tal como el producto Leucoselect Phytosome de Indena S.p.A.Grape seed extracts can also be obtained from commercial sources, such as the product Leucoselect Phytosome from Indena S.p.A.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "cúrcuma”, "curcumina” y “Cúrcuma longa” así como "raíz” y "rizoma” se utilizan de manera intercambiable.As used herein, the terms "turmeric", "curcumin" and "Turmeric longa" as well as "root" and "rhizome" are used interchangeably.

El extracto de raíz de Cúrcuma longa puede prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. Preferiblemente, la raíz incluye los rizomas primarios y los varios rizomas secundarios cilindricos múltiples que crecen hacia abajo desde los rizomas primarios. La raíz incluye los compuestos curcuminoides. En una realización, los compuestos curcuminoides son la curcumina, la desmetoxicurcumina y la bisdesmetoxicurcumina. Turmeric longa root extract can be prepared by procedures known in the art. Preferably, the root includes the primary rhizomes and the various multiple cylindrical secondary rhizomes that grow downward from the primary rhizomes. The root includes the curcuminoid compounds. In one embodiment, the curcuminoid compounds are curcumin, desmethoxycurcumin, and bisdesmethoxycurcumin.

La raíz se trata preferiblemente de una manera tal que proporcione los curcuminoides en una condición uniforme y fácilmente accesible. Tales tratamientos incluyen hervir, curar y subsiguiente secado de la raíz, tras lo cual se procede a la separación de los curcominoides. La separación incluye cualquier procedimiento de separación tal como una precipitación, una extracción, una filtración o una destilación.The root is preferably treated in such a way that it provides the curcuminoids in a uniform and easily accessible condition. Such treatments include boiling, curing, and subsequent root drying, after which curcominoids are separated. Separation includes any separation procedure such as precipitation, extraction, filtration, or distillation.

En una realización preferida, la etapa de separación es una extracción realizada añadiendo uno o más disolventes orgánicos al material que contiene curcuminoide. La adición de cualquier disolvente adecuado al material que contiene curcuminoide sirve para llevar a cabo una extracción. Ejemplo de disolventes adecuados son los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos tales como éter de petróleo, heptano, pentano, hexano; hidrocarburos clorados tales como dicloruro de etileno, diclorometano, tricloroetileno; cetonas tales como la acetona; ésteres tales como acetato de etilo; alcoholes tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico y n-butanol, o mezclas de estos con agua; o cualquier mezcla de los mismos. En una realización, el disolvente es polar. En otra realización el disolvente es apolar.In a preferred embodiment, the separation step is an extraction performed by adding one or more organic solvents to the curcuminoid containing material. The addition of any suitable solvent to the curcuminoid containing material serves to carry out an extraction. Examples of suitable solvents are aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, heptane, pentane, hexane; chlorinated hydrocarbons such as ethylene dichloride, dichloromethane, trichlorethylene; ketones such as acetone; esters such as ethyl acetate; alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butanol, or mixtures of these with water; or any mixture thereof. In one embodiment, the solvent is polar. In another embodiment the solvent is apolar.

En otra realización la extracción es una extracción súpercrítica utilizando dióxido de carbono como disolvente, tal y como se ha descrito más arriba para el extracto de Rosmarinus officinalis. In another embodiment the extraction is a supercritical extraction using carbon dioxide as the solvent, as described above for the Rosmarinus officinalis extract .

En una realización, el extracto obtenido es una forma líquida, una forma semi-líquida o una forma sólida. In one embodiment, the extract obtained is a liquid form, a semi-liquid form, or a solid form.

En una realización, el extracto comprende entre 15 y 25%, o entre 18 y 22%, en peso de curcuminoides respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto.In one embodiment, the extract comprises between 15 and 25%, or between 18 and 22%, by weight of curcuminoids with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract.

En una realización, la proporción de los tres curcuminoides arriba mencionados en el extracto es: curcumina 50-70%, demetoxi-curcumina 10-30% y bis-demetoxicurcumina 10-30%; en peso respecto del peso combinado de los tres curcuminoides, con la condición de que el porcentaje sume el 100%.In one embodiment, the proportion of the three curcuminoids mentioned above in the extract is: curcumin 50-70%, demethoxy-curcumin 10-30% and bis-demethoxycurcumin 10-30%; by weight with respect to the combined weight of the three curcuminoids, provided that the percentage adds up to 100%.

En una realización preferida, el extracto de raíz de Curcuma longa forma un complejo con fosfolípidos. Tales complejos pueden prepararse según los procedimientos descritos en el documento US 2009/0131373 A1, cuyo contenido se incorpora en la presente en su totalidad.In a preferred embodiment, the Curcuma longa root extract complexes with phospholipids. Such complexes can be prepared according to the procedures described in US 2009/0131373 A1, the content of which is incorporated herein in its entirety.

En una realización, los complejos se forman por reacción del extracto de raíz de Curcuma longa con fosfolípidos (de origen vegetal o sintético). Preferiblemente, el fosfolípido es la lecitina de soja, tal como fosfatidil colina, fosfatidil serina y fosfatidil etanolamina.In one embodiment, the complexes are formed by reaction of the Curcuma longa root extract with phospholipids (of plant or synthetic origin). Preferably, the phospholipid is soy lecithin, such as phosphatidyl choline, phosphatidyl serine, and phosphatidyl ethanolamine.

Preferiblemente, los complejos se preparan adicionando el fosfolípido al extracto, preferiblemente hydroalcohólico, más preferiblemente etanólico, que comprende los curcuminoides, en un disolvente prótico, preferiblemente en un disolvente alcohólico. Preferiblemente, la adición se lleva a cabo bajo reflujo y agitación. La suspensión que resulta de la adición se concentra bajo presión reducida, y el residuo resultante se seca.Preferably, the complexes are prepared by adding the phospholipid to the extract, preferably hydroalcoholic, more preferably ethanolic, comprising the curcuminoids, in a protic solvent, preferably in an alcoholic solvent. Preferably, the addition is carried out under reflux and stirring. The suspension resulting from the addition is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dried.

La relación molar de fosfolípidos a curcuminoide se encuentra en el rango de de 10:1 a 1:10, preferiblemente de 5:1 a 1:2, y más preferiblemente es de 2:1.The molar ratio of phospholipids to curcuminoid is in the range of from 10: 1 to 1:10, preferably from 5: 1 to 1: 2, and more preferably is 2: 1.

Preferiblemente, el complejo comprende entre 15 y 25%, o entre 18 y 22%, en peso de curcuminoides respecto del peso total del complejo, preferiblemente respecto del peso total en seco del complejo.Preferably, the complex comprises between 15 and 25%, or between 18 and 22%, by weight of curcuminoids with respect to the total weight of the complex, preferably with respect to the total dry weight of the complex.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "té”, "té verde” y "Camellina sinensis” así como "infusión” y "extracto de hoja u "hojas” se utilizan de manera intercambiable. Los extractos de hoja de té verde son conocidos en el estado de la técnica. Generalmente están constituidos por una mezcla de polifenoles, en especial flavonoides y proantocianidinas polifenólicos, más concretamente de catequinas y sus respectivos derivados como el galato de epigalocatequina. En una realización, los flavonoides son la (+) catequina, (-) epicatequina y sus galatos, mientras que las proantocianidinas son los derivados poliméricos de estos (dímero o superior). Ejemplos de derivados poliméricos de la (-) epicatequina son los dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros, hexámeros, heptámeros, y preferiblemente los dímeros, trímeros, tetrámeros. En una realización el extracto de hoja de té comprende entre 40 y 65%, o entre 35 y 60%, en peso de polifenoles respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto. En una realización el extracto de hoja de té verde comprende entre el 0,1 y 15% en peso de la suma de los pentámeros, hexámeros y heptámeros de la (-) epicatequina, y de sus respectivas sales gálicas, respecto del peso de la suma de todos los flavonoides y proantocianidinas presentes en el extracto; aún más preferiblemente esta cantidad está comprendida entre el 3 y el 7%, y particularmente preferidamente entre el 4 y el 6%. Los extractos de hojas de Camellia sinensis se pueden preparar por extracción de las hojas mediante diferentes disolventes polares tales como agua, acetona, acetato de etilo, alcoholes (tales como metanol, etanol, butanol) o mezclas de los mismos, y más preferiblemente con agua, es decir que el extracto de hoja de Camellina sinensis es preferiblemente un extracto acuoso. Más concretamente, las hojas, preferiblemente secadas, se muelen y someten a la extracción para obtener un extracto. El disolvente se elimina del extracto y el residuo resultante se seca, preferiblemente por liofilización, preferiblemente hasta obtener un polvo. Por ello, en una realización, el extracto está preferiblemente en forma de polvo.As used herein, the terms "tea", "green tea" and "Camellina sinensis" as well as "infusion" and "leaf extract or" leaves "are used interchangeably. Green tea leaf extracts are known in the state of the art. They are generally made up of a mixture of polyphenols, especially flavonoids and polyphenolic proanthocyanidins, more specifically catechins and their respective derivatives such as epigallocatechin gallate. In one embodiment, the flavonoids are (+) catechin, (-) epicatechin and its gallates, while proanthocyanidins are the polymeric derivatives of these (dimer or higher). Examples of polymeric derivatives of (-) epicatechin are dimers, trimers, tetramers, pentamers, hexamers, heptamers, and preferably dimers, trimers, tetramers. In one embodiment the tea leaf extract comprises between 40 and 65%, or between 35 and 60%, by weight of polyphenols with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract. In one embodiment, the green tea leaf extract comprises between 0.1 and 15% by weight of the sum of the pentamers, hexamers and heptamers of (-) epicatechin, and of their respective gallic salts, with respect to the weight of the sum of all flavonoids and proanthocyanidins present in the extract; even more preferably this amount is between 3 and 7%, and particularly preferably between 4 and 6%. Camellia sinensis leaf extracts can be prepared by leaf extraction using different polar solvents such as water, acetone, ethyl acetate, alcohols (such as methanol, ethanol, butanol) or mixtures thereof, and more preferably with water , that is to say that the extract of Camellina sinensis leaf is preferably an aqueous extract. More specifically, the leaves, preferably dried, are ground and subjected to extraction to obtain an extract. The solvent is removed from the extract and the resulting residue is dried, preferably by lyophilization, preferably until obtaining a powder. Therefore, in one embodiment, the extract is preferably in powder form.

Tal como se usa en la presente memoria, los términos “hibisco”, “hibiscum”, "flor de jamaica” y “Hibiscus sabdariffa” así como “infusión”, “agua” y “extracto” así como “cáliz” y “flor” se utilizan de manera intercambiable. Los extractos de cáliz de hibisco son conocidos en el estado de la técnica. Generalmente están constituidos por una mezcla de compuestos fenólicos y ácidos orgánicos, más concretamente de ácidos fenólicos como el ácido protocatecuico y las antocianinas como delfinidin-3-O-sambubiosido, delfinidin-3-O-glucósido (mirtillin) y cianidin-3-O-sambubiosido. En cuanto a los ácidos orgánicos es característica la presencia de ácido hidroxicitrico y ácido hibiscus. En una realización el extracto de flor de jamaica comprende entre 4 y 6,5%, o entre 4,5 y 6%, en peso de antocianinas respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto. En una realización el extracto de flor de jamaica comprende entre el 0,01 y 5% en peso de la suma de los pentámeros, hexámeros y heptámeros de la (-) epicatequina, y de sus respectivas sales gálicas, respecto del peso de la suma de todos los flavonoides y proantocianidinas presentes en el extracto; aún más preferiblemente esta cantidad está comprendida entre el 0, 1 y el 1%, y particularmente preferidamente entre el 0,3 y el 0,6%. Los extractos de cálices de Hibiscus sabdariffa se pueden preparar extrayendo y purificando los cálices, preferiblemente secos, mediante diferentes disolventes polares tales como agua, acetona, acetato de etilo, alcohol (tal como metanol, etanol, butanol, preferiblemente etanol) o mezclas de los mismos, y preferiblemente agua, alcohol o una combinación de los mismos, y aún más preferiblemente una combinación de agua y alcohol, preferiblemente el alcohol es etanol. En una realización preferida, el extracto de cálices de flores de Hibiscus se obtiene mediante una extracción sólido líquido empleando una mezcla de etanol y agua, preferiblemente de 1:10 a 10:1 y más preferiblemente de 1:1. Posteriormente puede reducirse o eliminarse el disolvente del extracto. Por ello, en una realización preferida, el extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa es un extracto acuoso-alcohólico. Tal como se usa en la presente memoria, los términos "granada” y "Punica granatum” así como "fruto” y "fruta” se utilizan de manera intercambiable. Los extractos de fruto de granada son conocidos en el estado de la técnica. Generalmente están constituidos por una mezcla de compuestos fenólicos entre los que destacan las antocianinas (mono- y di-glicósidos de cianidina, pelargonidina y delfinidina) y taninos hidrolizables (galotaninos, elagitaninos, y los galagilésteres). Específicamente esta fruta es rica en punicalagina y punicalina. Estas moléculas contienen monómeros de ácido elágico esterificado entre sí mismo y con otros compuestos fenólicos. En una realización el extracto de granada comprende 30 y 55%, o entre 35 y 50%, en peso de ácido elágico respecto del peso total del extracto, preferiblemente respecto del peso total en seco del extracto. En una realización el extracto de granada comprende entre el 1,5 y el 5% en peso de la suma de los compuestos fenólicos y de sus respectivas sales gálicas, respecto del peso de la suma de todos los flavonoides y proantocianidinas presentes en el extracto; aún más preferiblemente esta cantidad está comprendida entre el 2,0 y el 4,0%, y particularmente preferiblemente entre el 2,5 y el 3,5%. Los extractos de frutos de granada se pueden preparar extrayendo los frutos mediante diferentes disolventes polares tales como agua, acetona, acetato de etilo, alcoholes (tales como metanol, etanol, butanol, preferiblemente etanol) o mezclas de los mismos, y preferiblemente agua, alcohol o una combinación de los mismos. Posteriormente puede reducirse o eliminarse el disolvente del extracto, y preferiblemente secarse el extracto por ejemplo a través de liofilización, preferiblemente hasta obtener un polvo. Por ello, en una realización preferida, el extracto de fruto de Punica granatum es un extracto acuoso, alcohólico, o acuoso-alcohólico, preferiblemente en forma de polvo. As used herein, the terms "hibiscus", "hibiscum", "jamaica flower" and "Hibiscus sabdariffa" as well as "infusion", "water" and "extract" as well as "chalice" and "flower "They are used interchangeably. Hibiscus calyx extracts are known in the state of the art. They generally consist of a mixture of phenolic compounds and organic acids, more specifically phenolic acids such as protocatechonic acid and anthocyanins such as delphinidin- 3-O-sambubioside, delphinidin-3-O-glucoside (mirtillin) and cyanidin-3-O-sambubioside As for organic acids, the presence of hydroxycitric acid and hibiscus acid is characteristic. Jamaica comprises between 4 and 6.5%, or between 4.5 and 6%, by weight of anthocyanins with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract In one embodiment, the extract of Jamaica flower comprises between 0.01 and 5% by weight of the sum of the pentamers, hexamers and heptamers of (-) epicatechin, and of their respective gallic salts, with respect to the weight of the sum of all the flavonoids and proanthocyanidins present in the extract; even more preferably this amount is comprised between 0.1 and 1%, and particularly preferably between 0.3 and 0.6%. Hibiscus sabdariffa calyx extracts can be prepared extracting and purifying the chalices, preferably dry, using different polar solvents such as water, acetone, ethyl acetate, alcohol (such as methanol, ethanol, butanol, preferably ethanol) or mixtures thereof, and preferably water, alcohol or a combination thereof, and even more preferably a combination of water and alcohol, preferably the alcohol is ethanol. In a preferred embodiment, the Hibiscus flower calyx extract is obtained by a liquid solid extraction using a mixture of ethanol and water, preferably from 1:10 to 10: 1 and more preferably from 1: 1. Subsequently, the solvent can be reduced or eliminated from the extract. Therefore, in a preferred embodiment, the Hibiscus sabdariffa calyx extract is an aqueous-alcoholic extract. As used herein, the terms "pomegranate" and "Punica granatum" as well as "fruit" and "fruit" are used interchangeably. Pomegranate fruit extracts are known in the state of the art. They are generally made up of a mixture of phenolic compounds, among which anthocyanins (cyanidine mono- and di-glycosides, pelargonidine and delphinidine) and hydrolyzable tannins (galotannines, elagitanines, and galaglylesters) stand out. Specifically this fruit is rich in punicalagin and punicalin. These molecules contain ellagic acid monomers esterified with each other and with other phenolic compounds. In one embodiment the pomegranate extract comprises 30 and 55%, or between 35 and 50%, by weight of ellagic acid with respect to the total weight of the extract, preferably with respect to the total dry weight of the extract. In one embodiment, the pomegranate extract comprises between 1.5 and 5% by weight of the sum of the phenolic compounds and their respective gallic salts, with respect to the weight of the sum of all the flavonoids and proanthocyanidins present in the extract; even more preferably this amount is between 2.0 and 4.0%, and particularly preferably between 2.5 and 3.5%. Pomegranate fruit extracts can be prepared by extracting the fruit using different polar solvents such as water, acetone, ethyl acetate, alcohols (such as methanol, ethanol, butanol, preferably ethanol) or mixtures thereof, and preferably water, alcohol or a combination thereof. Subsequently the solvent can be reduced or removed from the extract, and preferably the extract is dried for example through lyophilization, preferably until obtaining a powder. Thus, in a preferred embodiment, the Punica granatum fruit extract is an aqueous, alcoholic, or aqueous-alcoholic extract, preferably in powder form.

Los componentes de las composiciones de la invención están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz para que se consiga el efecto perseguido, es decir, la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico.The components of the compositions of the invention are present in a therapeutically effective amount to achieve the intended effect, that is, the prevention or treatment of a metabolic disease or disorder.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” o derivaciones del mismo incluyen la erradicación, eliminación, reversión, alivio, modificación o control de la enfermedad o trastorno.As used herein, the term "treatment" or derivations thereof include eradication, elimination, reversal, relief, modification, or control of the disease or disorder.

Tal como se usa en el presente documento, el término “prevención” o derivaciones del mismo se refieren a evitar o minimizar la aparición de la enfermedad o trastorno.As used herein, the term "prevention" or derivations thereof refer to preventing or minimizing the occurrence of the disease or disorder.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse para administración oral, tópica, mucosa (por ejemplo, nasal, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intra-arterial), o transdérmica a un paciente.The compositions of the present invention can be formulated for oral, topical, mucosal (eg, nasal, pulmonary, sublingual, vaginal, buccal, or rectal) administration, parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, bolus, intramuscular, or intra-arterial injection ), or transdermal to a patient.

Las composiciones de la presente invención incluyen preferiblemente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Farmacéuticamente aceptable significa que el excipiente se tolera fisiológicamente, significando normalmente que no es tóxico cuando se usa para el tratamiento de una enfermedad o un en seres humanos o animales.The compositions of the present invention preferably include one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable means that the excipient is physiologically tolerated, normally meaning that it is non-toxic when used for the treatment of disease or in humans or animals.

El término “excipiente” se refiere a componentes de un compuesto de fármaco distinto del principio activo. Incluyen preferiblemente un “portador, adyuvante y/o vehículo”. Los portadores son formas a las que se incorporan sustancias para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos. Los portadores de fármaco se usan en sistemas de administración de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongar las acciones del fármaco in vivo, disminuir el metabolismo de los fármacos y reducir la toxicidad de los fármacos. También se usan portadores en diseños para aumentar la eficacia de la administración de fármacos a los sitios diana de acciones farmacológicas. Adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de producto terminado que afecta a la acción del principio activo de manera predecible. Vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usada como medio para proporcionar volumen para la administración de medicamentos. Tales portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. The term "excipient" refers to components of a drug compound other than the active ingredient. They preferably include a "carrier, adjuvant and / or vehicle". Carriers are ways that substances are incorporated to improve drug delivery and efficacy. Drug carriers are used in drug delivery systems such as controlled release technology to prolong the actions of the drug in vivo, decrease drug metabolism, and reduce drug toxicity. Carriers are also used in designs to increase the efficacy of drug delivery to target sites of pharmacological actions. Adjuvant is a substance added to a finished product formulation that affects the action of the active ingredient in a predictable way. Vehicle is an excipient or a substance, preferably without therapeutic action, used as a means to provide volume for the administration of drugs. Such pharmaceutical carriers, adjuvants, or carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable, or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like, excipients, disintegrants, wetting agents or diluents.

La composición de la invención se administrará preferiblemente por vía oral. Las formas de dosificación orales pueden ser sólidas o líquidas. Las formas sólidas incluyen por ejemplo cápsulas, por ejemplo cápsulas de liberación sostenida, comprimidos, por ejemplo comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, píldoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. Las formas líquidas incluyen por ejemplo gotas, jarabes o disoluciones.The composition of the invention will preferably be administered orally. Oral dosage forms can be solid or liquid. Solid forms include for example capsules, for example sustained release capsules, tablets, for example sustained release tablets, chewable tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, pills, suspensions, powders, granules and gels. Liquid forms include, for example, drops, syrups, or solutions.

En una realización particularmente preferida de la presente invención, las composiciones de la invención están en forma de cápsula.In a particularly preferred embodiment of the present invention, the compositions of the invention are in capsule form.

En dichas formas de dosificación orales, los compuestos activos pueden mezclarse con excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. En el caso de cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse para que contengan una mezcla de la composición de la invención y aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la composición de la invención en combinación con un vehículo sólido, pulverulento tal como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa y gelatina. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos. Una revisión de las distintas formas de administración de principios activos, de los excipientes a utilizar y de sus procedimientos de fabricación puede encontrarse en el Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993. En una realización preferida, la forma de administración son cápsulas de gelatina blanda, que comprenden, además de la composición de la invención, agua, gelatina, glicerina y aceite vegetal. En una realización preferida, el aceite vegetal es aceite de oliva virgen.In such oral dosage forms, the active compounds can be mixed with conventional excipients known in the art such as binders, for example syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, or polyvinylpyrrolidone; fillers, for example lactose, sucrose, starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tabletting lubricants, for example magnesium stearate; disintegrants, for example starch, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or pharmaceutically acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate. In the case of capsules, tablets, effervescent tablets and pills, the dosage forms may also comprise buffering agents. Soft gelatin capsules can be prepared to contain a mixture of the composition of the invention and vegetable oil. The hard gelatin capsules can contain granules of the composition of the invention in combination with a solid, powdery vehicle such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives and gelatin. Tablets and pills can be prepared with enteric coatings. A review of the different forms of administration of active ingredients, of the excipients to be used and of their manufacturing procedures can be found in the Pharmacy Galénica Treaty, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993. In a preferred embodiment, the administration form is soft gelatin capsules, which comprise, in addition to the composition of the invention, water, gelatin, glycerin and vegetable oil. In a preferred embodiment, the vegetable oil is virgin olive oil.

En una realización particular, la composición de la invención se administra en forma de un suplemento nutricional. Por “suplemento nutricional”, tal como se usa en la presente memoria, debe entenderse todo aquel aporte adicional dietético que se consume por vía oral y que contiene uno o más nutrientes destinados a complementar la alimentación. Generalmente los suplementos nutricionales se distribuyen en forma de diferentes presentaciones, como comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas, líquidos (jarabes o bebidas) y polvos. Dicho suplemento nutricional puede contener los excipientes convencionales, tales como los descritos más arriba, y puede ser preparado por métodos convencionales.In a particular embodiment, the composition of the invention is administered in the form of a nutritional supplement. By "nutritional supplement", as used herein, should be understood any additional dietary contribution that is consumed orally and that contains one or more nutrients intended to complement the feeding. Nutritional supplements are generally distributed in different forms, such as tablets, capsules, soft capsules, liquids (syrups or drinks) and powders. Said nutritional supplement can contain conventional excipients, such as those described above, and can be prepared by conventional methods.

Las composiciones de la presente invención comprenden diferentes componentes, los cuales, cuando están presentes, lo están preferiblemente en las siguientes cantidades en peso respecto del peso total de la composición: 1 a 40%, preferiblemente 2,5 a 30% extracto de Rosmarinus officinalis; 5 a 15%, preferiblemente 6 a 10% extracto de semilla de Vitis vinifera; 5 a 15%, preferiblemente 6 a 10% extracto de rizoma de Curcuma longa; 5 a 18%, preferiblemente 7 a 12% extracto de hoja de té verde; 5 a 15%, preferiblemente 7 a 11% extracto de cáliz de hibiscus; 3 a 12%, preferiblemente 5 a 7% extracto de fruto de granada. Preferiblemente, estos porcentajes se refieren al peso en seco de cada extracto, o a un extracto que comprende agua o disolvente en una cantidad de máximo 10%, o máximo 5% o máximo 1% con respecto al peso del extracto. En otra realización, estos porcentajes se refieren al peso en seco de cada extracto, o a un extracto que comprende agua o disolvente en una cantidad de entre 1 y 10%, o entre 1 y 5%, o entre 5 y 10% con respecto al peso del extracto.The compositions of the present invention comprise different components, which, when present, are preferably in the following amounts by weight with respect to the total weight of the composition: 1 to 40%, preferably 2.5 to 30% Rosmarinus officinalis extract ; 5 to 15%, preferably 6 to 10% Vitis vinifera seed extract ; 5 to 15%, preferably 6 to 10% Curcuma longa rhizome extract ; 5 to 18%, preferably 7 to 12% green tea leaf extract; 5 to 15%, preferably 7 to 11% hibiscus calyx extract; 3 to 12%, preferably 5 to 7% pomegranate fruit extract. Preferably, these percentages refer to the dry weight of each extract, or to an extract comprising water or solvent in an amount of maximum 10%, or maximum 5% or maximum 1% with respect to the weight of the extract. In another embodiment, these percentages refer to the dry weight of each extract, or to an extract comprising water or solvent in an amount of between 1 and 10%, or between 1 and 5%, or between 5 and 10% with respect to the extract weight.

En una realización particular, la cantidad total del extracto de Rosmarinus officinalis empleada en la composición de la invención está entre 20-500 mg, la cantidad total del extracto de semilla de uva está entre 25-200 mg, la cantidad total del extracto de rizoma de cúrcuma está entre 25-200 mg, la cantidad de extracto de hoja de té verde está entre 85-110 mg, la cantidad de extracto de cáliz de hibiscus está entre 75-90 mg, y/o la cantidad de extracto de fruto de granada está entre 55-75 mg.In a particular embodiment, the total amount of the Rosmarinus officinalis extract used in the composition of the invention is between 20-500 mg, the total amount of the grape seed extract is between 25-200 mg, the total amount of the rhizome extract turmeric is between 25-200 mg, the amount of green tea leaf extract is between 85-110 mg, the amount of hibiscus calyx extract is between 75-90 mg, and / or the amount of fruit extract of pomegranate is between 55-75 mg.

En una realización particular, las formulaciones farmacéuticas, preferiblemente cápsulas, que comprenden la composición de la invención contienen 25-1000 mg de una composición según la presente invención. Preferiblemente, otros ingredientes empleados en dichas cápsulas son agua, gelatina, glicerina y/o aceite vegetal.In a particular embodiment, the pharmaceutical formulations, preferably capsules, comprising the composition of the invention contain 25-1000 mg of a composition according to the present invention. Preferably, other ingredients used in said capsules are water, gelatin, glycerin and / or vegetable oil.

La dosis exacta de la composición a utilizar dependerá de la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse a criterio de las circunstancias del paciente. En una realización preferida, dicha dosis recomendada es de 1 a 3 cápsulas diarias. En una realización particular, la composición de la invención comprende, además de extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de semilla de uva y extracto de rizoma de cúrcuma, al menos uno de los ingredientes seleccionados del grupo: vitamina A, vitamina E, vitamina D3, vitamina B9, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B7, vitamina K, calcio, hierro, zinc, magnesio, fósforo, cobre, yodo, selenio, lecitina (preferiblemente de soja o girasol, más preferiblemente de soja), aceite de pescado, extracto de Garcinia cambogia, extracto de Irvingia gabonensis, Softisan, cera de abeja. En otra realización, la composición comprende adicionalmente ácido docosahexanoico y/o isoflavonas.The exact dose of the composition to be used will depend on the severity of the disease or disorder, and must be decided at the discretion of the patient's circumstances. In a preferred embodiment, said recommended dose is 1 to 3 capsules daily. In a particular embodiment, the composition of the invention comprises, in addition to Rosmarinus officinalis extract, grape seed extract and turmeric rhizome extract, at least one of the ingredients selected from the group: vitamin A, vitamin E, vitamin D3, vitamin B9, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B7, vitamin K, calcium, iron, zinc, magnesium, phosphorus, copper, iodine, selenium, lecithin (preferably soy or sunflower, most preferably soy), fish oil , Garcinia cambogia extract, Irvingia gabonensis extract , Softisan, beeswax. In another embodiment, the composition further comprises docosahexaenoic acid and / or isoflavones.

En una realización más particular, la composición de la invención comprende, además de extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de semilla de uva y extracto de rizoma de cúrcuma, al menos uno de o todos los ingredientes seleccionados del grupo: aceite de pescado (preferiblemente de atún), vitamina E, vitamina B12, vitamina B6, vitamina D3, Softisan, cera de abeja, lecitina (preferiblemente de soja o girasol, más preferiblemente de soja).In a more particular embodiment, the composition of the invention comprises, in addition to Rosmarinus officinalis extract, grape seed extract and turmeric rhizome extract, at least one of or all the ingredients selected from the group: fish oil (preferably from tuna), vitamin E, vitamin B12, vitamin B6, vitamin D3, Softisan, beeswax, lecithin (preferably soy or sunflower, more preferably soy).

Tal como se utiliza en la presente memoria, "aceite de pescado" se refiere a aceite obtenido de cualquier especie de pescado, y preferiblemente de salmón, atún, caballa, arenque, lubina, lubina, halibut, bagre, sardina, tiburón, camarón, almeja, o cualquier combinación de ellos, y aún más preferiblemente de atún.As used herein, "fish oil" refers to oil obtained from any species of fish, and preferably from salmon, tuna, mackerel, herring, sea bass, sea bass, halibut, catfish, sardine, shark, shrimp, clam, or any combination of them, and even more preferably tuna.

Tal como se utiliza en la presente memoria, "Softisan" se refiere a esteres de glicerina y: de ácidos grasos naturales, tales como el ácido caprílico o cáprico; de ácido isoesteárico; y/o de ácido adípico.As used herein, "Softisan" refers to esters of glycerin and: of natural fatty acids, such as caprylic or capric acid; of isostearic acid; and / or adipic acid.

Tal como se utiliza en la presente memoria, "cera de abeja" se refiere a una mezcla de monoésteres saturados e insaturados, hidrocarburos, ácidos grasos libres, alcoholes grasos libres y otras sustancias menores producidas por la abeja obrera.As used herein, "beeswax" refers to a mixture of saturated and unsaturated monoesters, hydrocarbons, free fatty acids, free fatty alcohols, and other minor substances produced by the worker bee.

El extracto de Irvingia gabonensis es preferiblemente un extracto obtenido con disolvente orgánico, preferiblemente apolar, tal como el hexano. Más preferiblemente, es un extracto obtenido a partir de las hojas, preferiblemente molidas, a través de una extracción tipo Soxhlet empleando un disolvente de dicho tipo.The Irvingia gabonensis extract is preferably an extract obtained with organic solvent, preferably apolar, such as hexane. More preferably, it is an extract obtained from the leaves, preferably ground, through a Soxhlet-type extraction using a solvent of said type.

El extracto de Garcinia cambogia es preferiblemente un extracto acuoso-alcohólico, acuoso o alcohólico. En particular, se añade agua, alcohol (preferiblemente metanol) o una mezcla de estos a las cáscaras de la fruta, y posteriormente se añade hidróxido sódico o potásico. La mezcla así obtenida se filtra para eliminar sólidos, y se seca para obtener el extracto. Garcinia cambogia extract is preferably an aqueous-alcoholic, aqueous or alcoholic extract. In particular, water, alcohol (preferably methanol) or a mixture of these is added to the peel of the fruit, and sodium or potassium hydroxide is subsequently added. The mixture thus obtained is filtered to remove solids, and dried to obtain the extract.

En la siguiente tabla se indican las cantidades preferidas de cada uno de dichos ingredientes, que han de considerarse individualmente y de manera combinada: The following table lists the preferred amounts of each of these ingredients, to be considered individually and in combination:

En una realización particular, la composición de la invención comprende además de extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Púnica granatum, al menos uno de los ingredientes seleccionados del grupo: vitamina A, vitamina E, vitamina D3, vitamina B9, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B7, vitamina K, calcio, hierro, zinc, magnesio, fósforo, cobre, yodo, selenio, lecitina (preferiblemente de soja o girasol, más preferiblemente de girasol), aceite de pescado, extracto de Garcinia cambogia, extracto de Irvingia gabonensis, Softisan, cera de abeja. En otra realización, la composición comprende adicionalmente ácido docosahexanoico y/o isoflavonas.In a particular embodiment, the composition of the invention comprises, in addition to Rosmarinus officinalis extract, Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punic granatum fruit extract , at least one of the ingredients selected from the group: vitamin A, vitamin E, vitamin D3, vitamin B9, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B7, vitamin K, calcium, iron, zinc, magnesium, phosphorus, copper , iodine, selenium, lecithin (preferably soy or sunflower, more preferably sunflower), fish oil, Garcinia cambogia extract, Irvingia extract gabonensis, Softisan, beeswax. In another embodiment, the composition further comprises docosahexaenoic acid and / or isoflavones.

En una realización más particular, la composición de la invención comprende, además de extracto de Rosmarinus officinalis, extracto de hoja de Camellina sinensis, extracto de cáliz de Hibiscus sabdariffa, y extracto de fruto de Púnica granatum, al menos uno de o todos los ingredientes seleccionados del grupo: extracto de Garcinia cambogia, extracto de Irvingia gabonensis, vitamina E, vitamina B6, vitamina B12, Softisan, cera de abeja lecitina (preferiblemente de soja o girasol, más preferiblemente de girasol). En la siguiente tabla se indican las cantidades preferidas de cada uno de dichos ingredientes, que han de considerarse individualmente y de manera combinada:In a more particular embodiment, the composition of the invention comprises, in addition to Rosmarinus officinalis extract, Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punic granatum fruit extract , at least one or all of the ingredients selected from the group: Garcinia cambogia extract, Irvingia gabonensis extract , vitamin E, vitamin B6, vitamin B12, Softisan, beeswax lecithin (preferably soy or sunflower, more preferably sunflower). The following table lists the preferred amounts of each of these ingredients, to be considered individually and in combination:

Usos terapéuticosTherapeutic uses

La presente invención se dirige a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico. En el contexto de la presente invención, una enfermedad o trastorno metabólico se refiere a una alteración en el normal funcionamiento energético que resulta en un estado patológico. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno metabólico es una enfermedad o trastorno relacionado con los niveles lipídicos de un sujeto, en particular caracterizado por altos niveles de los mismos.The present invention is directed to the compositions of the invention for use in the prevention or treatment of a metabolic disease or disorder. In the context of the present invention, a metabolic disease or disorder refers to an alteration in the normal energetic functioning that results in a pathological state. Preferably, the metabolic disease or disorder is a disease or disorder related to the lipid levels of a subject, in particular characterized by high levels thereof.

En una realización particular, la enfermedad o trastorno metabólico es una enfermedad o trastorno relacionado con los niveles de triglicéridos de un sujeto, en particular caracterizado por altos niveles de los mismos.In a particular embodiment, the metabolic disease or disorder is a disease or disorder related to the triglyceride levels of a subject, in particular characterized by high levels thereof.

En una realización particular, la enfermedad o trastorno metabólico es una enfermedad o trastorno relacionado con los niveles de colesterol de un sujeto, en particular caracterizado por altos niveles de los mismos.In a particular embodiment, the metabolic disease or disorder is a disease or disorder related to the cholesterol levels of a subject, in particular characterized by high levels thereof.

En una realización particular, la enfermedad o trastorno metabólico es una enfermedad o trastorno relacionado con los niveles de ácidos grasos libres de un sujeto, en particular caracterizado por altos niveles de los mismos.In a particular embodiment, the metabolic disease or disorder is a disease or disorder related to the levels of free fatty acids of a subject, in particular characterized by high levels thereof.

Ejemplos de tales enfermedades son: dislipidemias o dislipoproteinemias, tales como hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipergliceridemia, hipertrigliceridemia. Estas pueden ser primarias (no asociadas a otras enfermedades), normalmente de origen genético y transmisión familiar, o secundarias, es decir vinculadas a otras entidades patológicas, tales como el síndrome metabólico o la obesidad.Examples of such diseases are: dyslipidemias or dyslipoproteinemias, such as hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hyperglyceridemia, hypertriglyceridemia. These can be primary (not associated with other diseases), usually of genetic origin and family transmission, or secondary, that is, linked to other pathological entities, such as metabolic syndrome or obesity.

Preferiblemente, la enfermedad o trastorno metabólico es la obesidad. Se entiende por obesidad el significado dado en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE)-10 de la Organización Mundial de la Salud. Por ello, la presente invención se dirige en una realización preferida a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de la obesidad. Preferably, the metabolic disease or disorder is obesity. Obesity is understood as the meaning given in the International Classification of Diseases (ICD) -10 of the World Health Organization. Therefore, the present invention is directed in a preferred embodiment to the compositions of the invention for use in the prevention or treatment of obesity.

La obesidad y las enfermedades y trastornos de los niveles lipídicos pueden a su vez jugar un papel importante en la aparición y progresión del denominado síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un conjunto de factores fisiológicos, bioquímicos, clínicos y metabólicos que incluyen la resistencia a la insulina, exceso de grasa abdominal, dislipidemia aterogénica, disfunción endotelial, hipertensión arterial, estado de hipercoagulabilidad y estrés crónico. El síndrome metabólico según el contexto de la presente invención tendrá en cualquier caso el significado dado en la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud. Por ello, la presente invención se dirige en una realización preferida a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o el tratamiento del síndrome metabólico.Obesity and diseases and disorders of lipid levels can in turn play an important role in the appearance and progression of the so-called metabolic syndrome. Metabolic syndrome is a set of physiological, biochemical, clinical, and metabolic factors that include insulin resistance, excess abdominal fat, atherogenic dyslipidemia, endothelial dysfunction, high blood pressure, hypercoagulable state, and chronic stress. The metabolic syndrome according to the context of the present invention will in any case have the meaning given in the ICD-10 of the World Health Organization. Therefore, the present invention is directed in a preferred embodiment to the compositions of the invention for use in the prevention or treatment of metabolic syndrome.

La obesidad y por tanto el síndrome metabólico se caracterizan por un incremento en el estrés oxidativo de las grasas acumuladas. Este estrés oxidativo incrementa la proliferación de preadipociotos y su posterior diferenciación, modulado por factores de transcripción sensibles a los radicales libres. Por lo tanto, se produce un ciclo retroalimentativo en el incremento de tejido adiposo que incrementa el estrés oxidativo, que a su vez promueve la síntesis de lípidos tales como los triglicéridos y la diferenciación de adipocitos por lo que se promueve y amplifica la base de la obesidad, y consecuentemente del síndrome metabólico.Obesity and therefore the metabolic syndrome are characterized by an increase in the oxidative stress of accumulated fats. This oxidative stress increases the proliferation of preadipocytes and their subsequent differentiation, modulated by transcription factors sensitive to free radicals. Therefore, a feedback cycle occurs in the increase in adipose tissue that increases oxidative stress, which in turn promotes the synthesis of lipids such as triglycerides and the differentiation of adipocytes, thereby promoting and amplifying the base of the obesity, and consequently the metabolic syndrome.

En el tejido adiposo se observa además hipoxia y resultante inflamación y apoptosis cuando la proliferación del tejido es mayor de lo normal y la vascularización del tejido no es suficiente para mantenerlo adecuadamente oxigenado. Como se mencionó anteriormente, los presentes inventores han observado que las composiciones de la presente invención es capaz de inducir la expresión de marcadores de vascularización en tejido adiposo. Por ello, la presente invención se dirige también a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de la hipoxia, inflamación y/o apoptosis del tejido adiposo, más particularmente asociados a las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados (enfermedad o trastorno relacionado con los niveles lipídicos, obesidad, síndrome metabólico). En una realización particular, el tejido adiposo es tejido adiposo blanco. En otra realización particular, el tejido adiposo es tejido adiposo pardo.In adipose tissue, hypoxia is also observed, resulting in inflammation and apoptosis when the proliferation of the tissue is greater than normal and the vascularization of the tissue is not sufficient to keep it adequately oxygenated. As mentioned above, the present inventors have observed that the compositions of the present invention are capable of inducing the expression of vascularization markers in adipose tissue. Therefore, the present invention is also directed to the compositions of the invention for use in the prevention or treatment of hypoxia, inflammation and / or apoptosis of adipose tissue, more particularly associated with the aforementioned diseases or disorders (disease or disorder related to lipid levels, obesity, metabolic syndrome). In a particular embodiment, the adipose tissue is white adipose tissue. In another particular embodiment, the adipose tissue is brown adipose tissue.

La obesidad y las enfermedades y trastornos de los niveles lipídicos pueden a su vez generar enfermedades o trastornos cardiovasculares. Por tanto, la presente invención también se dirige al tratamiento de tales enfermedades o trastornos cardiovasculares. Ejemplos de enfermedades o trastornos cardiovasculares son: enfermedades cardíacas isquémicas, tales como la angina de pecho, el infarto de miocardio, la trombosis o embolia derivada de trombosis, el síndrome de Dressler; enfermedades cardíacas pulmonares y de la circulación pulmonar, tales como el tromboembolismo pulmonar; la miocardiopatía; enfermedades cerebrovasculares, tales como el infarto cerebral; las enfermedades de arterias, arteriolas y capilares, tales como la aterosclerosis; enfermedades de vena, vasos linfáticos y nodos linfáticos, tales como las trombosis y tromboflebitis, o las varices. En particular, la enfermedad o trastorno cardiovascular es la aterosclerosis. El significado de estas denominaciones patológicas será el recogido en la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud. Obesity and diseases and disorders of lipid levels can in turn generate cardiovascular diseases or disorders. Therefore, the present invention is also directed to the treatment of such cardiovascular diseases or disorders. Examples of cardiovascular diseases or disorders are: diseases cardiac ischemia, such as angina, myocardial infarction, thrombosis or embolism derived from thrombosis, Dressler's syndrome; pulmonary heart and pulmonary circulation diseases, such as pulmonary thromboembolism; cardiomyopathy; cerebrovascular diseases, such as stroke; diseases of arteries, arterioles, and capillaries, such as atherosclerosis; vein diseases, lymphatic vessels and lymph nodes, such as thrombosis and thrombophlebitis, or varicose veins. In particular, the cardiovascular disease or disorder is atherosclerosis. The meaning of these pathological names will be the one gathered in the ICD-10 of the World Health Organization.

En una realización particular, las composiciones de la presente invención se emplean para la prevención de una de las anteriores mencionadas enfermedades o trastornos en un sujeto el cual posee una predisposición genética a dicha enfermedad o trastorno, tal como en los casos de transmisión familiar.In a particular embodiment, the compositions of the present invention are used for the prevention of one of the aforementioned diseases or disorders in a subject who has a genetic predisposition to said disease or disorder, such as in cases of family transmission.

En otra realización particular, las composiciones de la presente invención se emplean para la prevención de la enfermedad o trastorno en un sujeto el cual posee una predisposición no-genética a dicha enfermedad o trastorno. Ejemplos de predisposiciones no genéticas son la cirugía de revascularización cardiaca, la angioplastia coronaria transluminal percutánea, los cánceres en donde se sobre expresan genes asociados a una mayor actividad lipídica (por ejemplo cánceres de próstata, de mama, de colon o pulmonar en los que se sobre-expresa el gen FASN), el hipotiroidismo, las enfermedades de los riñones, los tratamientos con betabloqueante, los tratamientos con anticonceptivo, los tratamientos con diuréticos, los tratamientos con esteroides (en especial los glucocorticoides), o los tratamientos con modulardores de los receptores estrogénicos (en especial el tamoxifeno), o el abuso de sustancias tales como el alcohol o las dietas altas en grasas y azucares libres.In another particular embodiment, the compositions of the present invention are used for the prevention of the disease or disorder in a subject who has a non-genetic predisposition to said disease or disorder. Examples of non-genetic predispositions are cardiac revascularization surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty, cancers where overexpressed genes associated with increased lipid activity (for example, prostate, breast, colon or lung cancers in which overexpresses the FASN gene), hypothyroidism, kidney disease, beta-blocker treatments, contraceptive treatments, diuretic treatments, steroid treatments (especially glucocorticoids), or modulator treatments of estrogenic receptors (especially tamoxifen), or the abuse of substances such as alcohol or diets high in fats and free sugars.

Como se mencionó anteriormente, los inventores también han observado que las composiciones de la invención tienen un efecto directo sobre los niveles de glucosa, reduciéndolos, así como un efecto indirecto a través de la prevención de la hipoxia, inflamación y/o apoptosis del tejido adiposo que daría lugar a la resistencia a la insulina. Por ello, en otra realización, la presente invención se dirige también a las composiciones de la presente invención para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico relacionado con los niveles de glucosa de un sujeto, en particular caracterizado por altos niveles de los mismos. La presente invención se dirige igualmente a las composiciones de la presente invención para su uso en la prevención o tratamiento de la insulinoresistencia.As mentioned above, the inventors have also observed that the compositions of the invention have a direct effect on glucose levels, reducing them, as well as an indirect effect through the prevention of hypoxia, inflammation and / or apoptosis of adipose tissue. that would lead to insulin resistance. Therefore, in another embodiment, the present invention is also directed to the compositions of the present invention for use in the prevention or treatment of a metabolic disorder or disease related to the glucose levels of a subject, in particular characterized by high levels thereof. The present The invention is also directed to the compositions of the present invention for use in the prevention or treatment of insulin resistance.

Preferiblemente, la presente invención se dirige a las composiciones de la presente invención para su uso en la prevención o tratamiento de la diabetes, y más preferiblemente de la diabetes de tipo II. Diabetes se refiere a diabetes mellitus tal y como se define en la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud e incluye las siguientes enfermedades derivadas de la diabetes: coma diabético, cetoacidosis diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética, artropatía diabética.Preferably, the present invention is directed to the compositions of the present invention for use in the prevention or treatment of diabetes, and more preferably type II diabetes. Diabetes refers to diabetes mellitus as defined in the ICD-10 of the World Health Organization and includes the following diseases derived from diabetes: diabetic coma, diabetic ketoacidosis, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy diabetic arthropathy.

Se ha observado que las composiciones de la presente invención son particularmente activas en el hígado. Por un lado, en consonancia con lo descrito arriba, las composiciones de la invención son capaces de regular el metabolismo lipídico y del glucógeno en el hígado, por lo que son particularmente adecuadas para usarse en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólicos hepáticos caracterizados por un excesivo nivel de lípidos (en especial ácidos grasos libres o triglicéridos) o glucosa. Por otro lado, además de ser activas en la regulación del metabolismo lipídico y del glucógeno en el hígado, las composiciones de la presente invención inducen la expresión de genes implicados en procesos de proliferación y homeostasis hepáticas.The compositions of the present invention have been found to be particularly active in the liver. On the one hand, in accordance with what is described above, the compositions of the invention are capable of regulating lipid and glycogen metabolism in the liver, and are therefore particularly suitable for use in the prevention or treatment of a metabolic disease or disorder. liver characterized by an excessive level of lipids (especially free fatty acids or triglycerides) or glucose. On the other hand, in addition to being active in the regulation of lipid metabolism and glycogen in the liver, the compositions of the present invention induce the expression of genes involved in liver proliferation and homeostasis processes.

Por ello, en una realización preferida, la enfermedad o trastorno metabólico hepático es el hígado graso (también conocido como esteatosis hepática). En el contexto de la presente invención se entiende por hígado graso el significado dado en la CIE-10 de la Organización Mundial de la Salud. En una realización particular, el hígado graso es alcohólico. En una realización diferente, es no-alcohólico.Therefore, in a preferred embodiment, the liver metabolic disease or disorder is fatty liver (also known as hepatic steatosis). In the context of the present invention, fatty liver is understood as the meaning given in ICD-10 of the World Health Organization. In a particular embodiment, the fatty liver is alcoholic. In a different embodiment, he is non-alcoholic.

En algunos casos, la esteatosis hepática deriva en esteatohepatitis, y en los peores casos en fibrosis del hígado y/o cirrosis. Por ello, la presente invención también se dirige al uso de las composiciones de la invención para tratar estas enfermedades. In some cases, hepatic steatosis results in steatohepatitis, and in the worst cases, liver fibrosis and / or cirrhosis. Therefore, the present invention is also directed to the use of the compositions of the invention to treat these diseases.

Por otro lado, los presentes inventores también han descubierto que las composiciones de la presente invención son capaces de paliar la pérdida de capacidad regenerativa del hígado y la resultante pérdida de volumen de este último. Esto ocurre en casos tales como el envejecimiento. La pérdida de volumen hepático conlleva una reducción en la perfusión hepática, crucial en el metabolismo de primer paso, y puede dar lugar por ejemplo a complicaciones tales como una inapropiada función biliar incluyendo un flujo biliar y secreción de ácido biliar reducidos. Por ello, la presente invención también se dirige a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o tratamiento de la pérdida de capacidad regenerativa o volumen de hígado.On the other hand, the present inventors have also discovered that the compositions of the present invention are capable of mitigating the loss of regenerative capacity of the liver and the resulting loss of volume of the latter. This occurs in cases such as aging. Loss of hepatic volume leads to a reduction in hepatic perfusion, crucial in first-pass metabolism, and can lead, for example, to complications such as inappropriate bile function including decreased bile flow and bile acid secretion. Therefore, the present The invention is also directed to the compositions of the invention for use in preventing or treating loss of regenerative capacity or liver volume.

En una realización particularmente preferida de la invención, la prevención o tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos arriba mencionados se logra a través de la vascularización del tejido adiposo, en particular en el tejido adiposo blanco y/o pardo. Más concretamente, se logra a través de la inducción de la expresión del gen Vegfb.In a particularly preferred embodiment of the invention, the prevention or treatment of any of the aforementioned diseases or disorders is achieved through vascularization of adipose tissue, particularly white and / or brown adipose tissue. More specifically, it is achieved through the induction of Vegfb gene expression.

En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a las composiciones de la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de más de una de las enfermedades o trastornos metabólicos de los descritos más arriba. En el contexto de la presente invención, la aparición de más de una de dichas enfermedades o trastornos metabólicos se considera un declive metabólico.In a particularly preferred embodiment, the invention relates to the compositions of the invention for use in the prevention or treatment of more than one of the metabolic diseases or disorders described above. In the context of the present invention, the appearance of more than one of said metabolic diseases or disorders is considered a metabolic decline.

El caso del envejecimiento merece particular atención. Los avances científicos han logrado incrementar la esperanza de vida humana en el último siglo. En la Unión Europea se estima que la esperanza de vida media en el año 2060 sea de 84,8 años para los hombres y de 89,1 para las mujeres. Este hecho unido al descenso de la natalidad hace que la presión demográfica se incremente, por lo que los mecanismos para incrementar el número de "años saludables” sea de vital importancia tanto a nivel individual como poblacional (Comisión Europea The 2015 Ageing Report: Economic and budgetary projections for the 28 EU Member States (2013-2060)). Se entiende como "años saludables” el número de años que una persona de determinada edad vivirá sin problemas de salud moderados o severos o sin desarrollar una discapacidad (EUROSTAT. Europe in figures, Luxembourg. Office for Official Publications of the European Communities; 2008). Desde un punto de vista biológico el envejecimiento o senescencia es el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos, que supone una disminución de la capacidad de adaptación en cada uno de los órganos, aparatos y sistemas, así como de la capacidad de respuesta a los agentes lesivos que inciden en el individuo. El envejecimiento se caracteriza en gran medida por un declive metabólico que conlleva una pérdida de las funciones hepática, renal, coronaria y/o cardíaca. Estas alteraciones se caracterizan por la aparición de enfermedades o trastornos metabólicos tales como los descritos más arriba. Normalmente, el declive metabólico por envejecimiento es multifactorial, es decir que conlleva la aparición de más de uno de dichas enfermedades o trastornos metabólicos.The case of aging deserves particular attention. Scientific advances have managed to increase human life expectancy in the last century. In the European Union, the average life expectancy in the year 2060 is estimated to be 84.8 years for men and 89.1 for women. This fact together with the decrease in the birth rate causes the demographic pressure to increase, so the mechanisms to increase the number of "healthy years" are of vital importance both individually and as a population (European Commission The 2015 Aging Report: Economic and budgetary projections for the 28 EU Member States (2013-2060)). “Healthy years” are defined as the number of years that a person of a certain age will live without moderate or severe health problems or without developing a disability (EUROSTAT. Europe in figures, Luxembourg. Office for Official Publications of the European Communities; 2008). From a biological point of view, aging or senescence is the set of morphological and physiological modifications that appear as a consequence of the action of time on living beings, which supposes a decrease in the capacity of adaptation in each of the organs, apparatus and systems, as well as the ability to respond to harmful agents that affect the individual. Aging is characterized to a great extent by a metabolic decline that leads to a loss of liver, kidney, coronary and / or cardiac functions. These disorders are characterized by the appearance of metabolic diseases or disorders such as those described above. Normally, the decline Metabolic aging is multifactorial, that is, it involves the appearance of more than one of said metabolic diseases or disorders.

Por ello, en una realización particularmente preferida, la invención se refiere a las composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos metabólicos de los descritos más arriba, en donde dichas enfermedades o trastornos metabólicos están relacionados con el envejecimiento. De manera alternativa, la presente invención se refiere a las composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos metabólicos de los descritos más arriba, en sujetos humanos de 50 o más años de edad, de 60 o más años de edad, de 70 o más años de edad, o de 80 o más años de edad.Therefore, in a particularly preferred embodiment, the invention relates to the compositions of the invention for use in the treatment of one or more metabolic diseases or disorders of those described above, wherein said metabolic diseases or disorders are related to the aging. Alternatively, the present invention relates to compositions of the invention for use in the treatment of one or more metabolic disorders or diseases of those described above, in human subjects 50 years of age or older, 60 years of age or older years of age, 70 years of age or older, or 80 years of age or older.

En una realización, el declive metabólico por envejecimiento lo causa una reducción fisiológica en la producción de hormonas sexuales asociada a la edad. Con el fin de determinar si se ha producido la reducción del declive metabólico asociado al envejecimiento, se procedería a medir la expresión de alguno/s de los marcadores mencionados más abajo en la parte experimental. En una realización preferida, se medirían marcadores plasmáticos de riesgo metabólico. Por tanto, un experto en la materia sabría que si se detecta una disminución de lípidos circulantes, glucosa y leptina acompañado de un aumento de la capacidad antioxidante del plasma, significaría un efecto protector sistémico metabólico y por tanto, un efecto positivo de las composiciones de la invención. A nivel global, la capacidad de mantener los índices de peso corporal en límites establecidos por la normalidad se considera beneficioso, de la misma forma que la capacidad para mantener los acúmulos grasos corporales de forma controlada sin exceder los límites relacionados con riesgos metabólicos. De manera complementaría si se observa un efecto protector en tejidos claves en la homeostasis energética, tales como tejido adiposo blanco y pardo e hígado, significaría un efecto protector metabólico y por tanto, un efecto positivo de las composiciones de la invención.In one embodiment, the metabolic decline from aging is caused by a physiological reduction in age-associated production of sex hormones. In order to determine whether the reduction in metabolic decline associated with aging has occurred, the expression of some / s of the markers mentioned below in the experimental part would be measured. In a preferred embodiment, plasma metabolic risk markers would be measured. Therefore, a person skilled in the art would know that if a decrease in circulating lipids, glucose and leptin accompanied by an increase in the antioxidant capacity of plasma is detected, it would mean a systemic metabolic protective effect and therefore, a positive effect of the compositions of the invention. Globally, the ability to maintain body weight indices within limits established by normality is considered beneficial, in the same way as the ability to maintain body fat accumulations in a controlled manner without exceeding the limits related to metabolic risks. In a complementary way, if a protective effect is observed in key tissues in energy homeostasis, such as white and brown adipose tissue and liver, it would mean a metabolic protective effect and therefore, a positive effect of the compositions of the invention.

En otro aspecto relacionado, la invención se dirige al uso de las composiciones de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico. En realizaciones más concretas, la enfermedad o trastorno metabólico será cualquiera de los mencionados más arriba. En otro aspecto relacionado, la invención se dirige a un método de tratamiento que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, las composiciones de la invención, para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno metabólico. En realizaciones más concretas, la enfermedad o trastorno metabólico será cualquiera de los mencionados más arriba.In another related aspect, the invention is directed to the use of the compositions of the invention for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a metabolic disease or disorder. In more concrete embodiments, the metabolic disease or disorder will be any of those mentioned above. In another related aspect, the invention is directed to a treatment method comprising administering, to a subject in need, the compositions of the invention, to prevent or treat a metabolic disease or disorder. In further realizations In particular, the metabolic disease or disorder will be any of those mentioned above.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.The following examples serve to illustrate the invention and should not be considered as limiting the scope of the invention.

EJEMPLOS EXAMPLES

EJEMPLO AEXAMPLE A

Se llevaron a cabo una serie de ensayos para conocer el efecto biológico de la siguiente composición según la invención en forma de cápsula:A series of tests were carried out to determine the biological effect of the following composition according to the invention in capsule form:

EJEMPLO A1EXAMPLE A1

Efecto de la administración de la composición de extractos de romero, semilla de uva, y rizoma de cúrcuma en el plasma de animales sometidos a estrés metabólicoEffect of administering the composition of extracts of rosemary, grape seed, and turmeric rhizome in the plasma of animals subjected to metabolic stress

Para el análisis del efecto protector de la composición se diseñó un modelo animal de estrés metabólico crónico. Para ello se suprimió la producción de testosterona endógena mediante castración y se administró dieta alta en grasa. Durante las cinco semanas tras el proceso quirúrgico se sometió a todos los animales a dieta alta en grasa (18% en peso seco). Después se dividieron los animales en grupo control (n=8) y grupo tratado (n=8) al que se le suministró durante las siguientes cinco semanas la composición al 5%. Tras el periodo de intervención, el peso medio de los animales tratados con la composición fue 7% más bajo que el del grupo control (426 ± 24 g frente a 456 ± 34 g) aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística (p=0.059).For the analysis of the protective effect of the composition, an animal model of chronic metabolic stress was designed. For this, endogenous testosterone production was suppressed by castration and a high-fat diet was administered. During the five weeks after the surgical process, all the animals were submitted to a high fat diet (18% in dry weight). The animals were then divided into a control group (n = 8) and a treated group (n = 8) to which the 5% composition was supplied over the next five weeks. After the intervention period, the mean weight of the animals treated with the composition was 7% lower than that of the control group (426 ± 24 g versus 456 ± 34 g) although this difference did not reach statistical significance (p = 0.059) .

En los plasmas recogidos al inicio (t0) y fin del estudio (sacrificio) se evaluaron los niveles de lípidos circulantes y glucosa. Todos estos resultados se pueden observar en la tabla 2.In plasma collected at the beginning (t0) and end of the study (sacrifice), the levels of circulating lipids and glucose were evaluated. All these results can be seen in Table 2.

Tabla 2: Perfil lipídico y glucosa circulante al final del estudio y diferencia entre el inicio. Valor p menor a 0.05 indica diferencia estadísticamente significativa entre el grupo control y tratado. La no diferencia se representa mediante ns (no significativo). A^f indica la diferencia observada entre el valor inicial y final de la intervención. Table 2: Lipid profile and circulating glucose at the end of the study and difference between baseline. P value less than 0.05 indicates a statistically significant difference between the control and treated group. The non-difference is represented by ns (not significant). A ^ f indicates the observed difference between the initial and final value of the intervention.

Los resultados en plasma indican una clara acción reguladora del metabolismo por parte de la composición. Tanto las concentraciones finales de ácidos grasos libres como de triglicéridos son significativamente menores en el grupo de animales tratados que en el control (un 68% en el caso de los ácidos grasos libres y un 46% en los triglicéridos). Además, comparando las variaciones de las medidas tomadas al inicio y al final del estudio se observó un descenso significativo en las concentraciones de colesterol total y una reducción significativa en el incremento de la glucosa circulante. Se observó una tendencia en la reducción de los niveles de colesterol LDL (p=0.09). Los niveles de HDL en cambio fueron incrementados, pero este incremento no fue significativo.The results in plasma indicate a clear regulatory action of the metabolism on the part of the composition. Both the final concentrations of free fatty acids and triglycerides are significantly lower in the group of treated animals than in the control (68% in the case of free fatty acids and 46% in triglycerides). Furthermore, comparing the variations of the measurements taken at the beginning and at the end of the study, a significant decrease in total cholesterol concentrations and a significant reduction in the increase in circulating glucose was observed. A trend was observed in the reduction of LDL cholesterol levels (p = 0.09). HDL levels instead were increased, but this increase was not significant.

También se analizaron las concentraciones de insulina, leptina y citoquinas proinflamatorias (IL1 p, Il6, TNFa y PAI1) y la capacidad antioxidante del plasma. Todos estos resultados se resumen en la tabla 3.The concentrations of insulin, leptin and proinflammatory cytokines (IL1 p, Il6, TNFa and PAI1) and the antioxidant capacity of plasma were also analyzed. All these results are summarized in Table 3.

Tabla 3: Marcadores metabólicos, de inflamación y estrés oxidativo al final del estudio y variación de los mismos desde el principio y final de la intervención. Valor p menor a 0.05 indica diferencia estadísticamente significativa entre el grupo control y tratado. La no diferencia se representa mediante ns (no significativo). A¡ f^ indica la diferencia observada entre el valor inicial y final de la intervención.Table 3: Metabolic, inflammation and oxidative stress markers at the end of the study and their variation from the beginning and end of the intervention. P value less than 0.05 indicates a statistically significant difference between the control and treated group. The no difference it is represented by ns (not significant). A¡ f ^ indicates the difference observed between the initial and final value of the intervention.

Los resultados muestran un claro efecto en el aumento de la capacidad antioxidante del plasma. Los animales tratados con la combinación de romero, semilla de uva y rizoma de cúrcuma presentaron mayor capacidad antioxidante tanto al final del estudio como a nivel de variación inicio-fin. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de hormonas implicadas en el metabolismo energético, tales como la insulina y la leptina. Tras la intervención, mientras que los niveles de insulina fueron similares en ambos grupos, los animales tratados con la composición presentaron niveles significativamente más bajos de leptina. La leptina es una hormona de 167 aminoácidos que participa en la regulación del apetito y la energía y cuyas concentraciones circulantes se ven aumentadas en individuos obesos.The results show a clear effect in increasing the antioxidant capacity of the plasma. Animals treated with the combination of rosemary, grape seed, and turmeric rhizome showed higher antioxidant capacity both at the end of the study and at the start-end variation level. Plasma concentrations of hormones involved in energy metabolism, such as insulin and leptin, were determined. After the intervention, while the insulin levels were similar in both groups, the animals treated with the composition presented significantly lower levels of leptin. Leptin is a 167 amino acid hormone that participates in the regulation of appetite and energy and whose circulating concentrations are increased in obese individuals.

No se observaron diferencias significativas en las concentraciones de citoquinas circulantes (IL1beta, IL6 y TNFalfa).No significant differences were observed in circulating cytokine concentrations (IL1beta, IL6 and TNFalfa).

En resumen estos resultados muestran que la combinación de extractos de romero, semilla de uva y rizoma de cúrcuma es capaz de mejorar los marcadores metabólicos circulantes y aumentar la capacidad antioxidante del plasma sin afectar los niveles del citoquinas circulantes.In summary, these results show that the combination of extracts of rosemary, grape seed and turmeric rhizome is able to improve circulating metabolic markers and increase the antioxidant capacity of plasma without affecting circulating cytokine levels.

EJEMPLO A2EXAMPLE A2

Efecto de la administración de la composición de extractos de romero, semilla de uva y rizoma de cúrcuma en tejido adiposo blanco y pardo. Estudios in vitro e in vivo. Effect of the administration of the composition of extracts of rosemary, grape seed and turmeric rhizome on white and brown adipose tissue. In vitro and in vivo studies .

Con el objetivo de evaluar el efecto del compuesto en la diferenciación de preadipocitos se realizó un estudio con la línea celular fibroblástica (3T3 L1) derivada de ratón en estado embrionario. Estas células inician la diferenciación de pre-adipocitos a adipocitos maduros cuando alcanzan confluencia e inhibición de crecimiento por contacto. Una vez alcanzada la confluencia el medio de crecimiento fue sustituido por el denominado "medio de inducción”: 10% suero fetal bovino, 0,25 pM de Dexametasona, 0,5 mM de IBMX (1-methyl-3-(2-methylpropyl)-7H-purine-2,6-dione) y 10 pg/ml de insulina. Tras 48 horas en presencia del medio de inducción, éste fue sustituido por "medio de diferenciación” (DMEM, 10% FBS, 5 pDg/ml de insulina) durante los seis días siguientes. El compuesto fue añadido en un rango de concentraciones entre 50 pg/ml y 150 pg/ml. Mediante PCR cuantitativa se analizaron los niveles de expresión de PPARy y C/EBPa (ambos marcadores de adipocitos diferenciados).With the objective of evaluating the effect of the compound on the differentiation of preadipocytes, a study was conducted with the fibroblastic cell line (3T3 L1) derived from the mouse in an embryonic state. These cells initiate differentiation from pre-adipocytes to mature adipocytes when they reach confluence and inhibition of growth by contact. Once the confluence was reached, the growth medium was replaced by the so-called "induction medium": 10% fetal bovine serum, 0.25 pM Dexamethasone, 0.5 mM IBMX (1-methyl-3- (2-methylpropyl ) -7H-purine-2,6-dione) and 10 pg / ml insulin After 48 hours in the presence of the induction medium, this was replaced by "differentiation medium" (DMEM, 10% FBS, 5 pDg / ml insulin) for the next six days. The compound was added in a concentration range between 50 pg / ml and 150 pg / ml. Using quantitative PCR, we analyzed PPARy and C / EBPa expression levels (both differentiated adipocyte markers).

Como muestra la figura 1, se evaluó el efecto de la composición estudiado en la progresión de la diferenciación de adipocitos.As shown in Figure 1, the effect of the studied composition on the progression of adipocyte differentiation was evaluated.

Como se observa en las imágenes de la figura 1 el tamaño de las gotas lipídicas y la presencia de adipocitos maduros fue menor en aquellas células tratadas con la composición. La eficacia de esta composición se observó a partir de una concentración de 150 mg/ml o mayor. El análisis de los niveles de expresión de PPARy y C/EBPa (ambos marcadores de adipocitos diferenciados) mediante PCR cuantitativa indica un efecto reductor relacionado con la dosis en la expresión de C/EBPa.As seen in the images in Figure 1, the size of the lipid droplets and the presence of mature adipocytes was smaller in those cells treated with the composition. The efficacy of this composition was observed from a concentration of 150 mg / ml or higher. Analysis of PPARy and C / EBPa expression levels (both differentiated adipocyte markers) using quantitative PCR indicates a dose-related reducing effect on C / EBPa expression.

Con el fin de evaluar los efectos de la composición en tejido adiposo blanco y pardo se evaluó la expresión génica de muestras obtenidas en un modelo animal de estrés metabólico, consistente en la administración de dieta alta en grasa en animales castrados. Durante las cinco semanas tras el proceso quirúrgico se sometió a todos los animales a dieta alta en grasa (18% en peso seco). Después se dividieron los animales en grupo control (n=8) y grupo tratado (n=8) al que se le suministró durante las siguientes cinco semanas la composición al 5%. Al finalizar el estudio se pesaron los depósitos adiposos del área retroperitoneal y no se observaron diferencias entre los animales control y tratados. El tejido adiposo pardo fue recogido del área interescapular al final de la intervención. No se vieron diferencias significativas en el peso medio del tejido adiposo pardo.In order to evaluate the effects of the composition on white and brown adipose tissue, the gene expression of samples obtained in an animal model of metabolic stress was evaluated, consisting of the administration of a high-fat diet in castrated animals. During the five weeks after the surgical process, all the animals were submitted to a high fat diet (18% in dry weight). The animals were then divided into a control group (n = 8) and a treated group (n = 8) to which the 5% composition was supplied over the next five weeks. At the end of the study, adipose deposits from the retroperitoneal area were weighed and no differences were observed between control and treated animals. The brown adipose tissue was collected from the interscapular area at the end of the intervention. No significant differences were seen in the mean weight of the brown adipose tissue.

Como se muestra en la Figura 2, en estas muestras se determinaron los niveles de expresión génica de diferentes genes implicados en la regulación metabólica.As shown in Figure 2, the gene expression levels of different genes involved in metabolic regulation were determined in these samples.

En tejido adiposo blanco se observó que el tratamiento aumentaba significativamente la expresión génica de ADAM10 que corresponde al domino 10 de una familia de metalopeptidasa que son proteínas de membrana con capacidad para la adhesión más un dominio proteasa. El gen que codifica ADAM tiene capacidad para escindir gran número de proteínas incluido TNFa y E-caderina. En adipocitos de ratón se ha descrito que ADAM10 es la principal proteasa para la escisión del receptor de membrana del Leptina, para dar lugar a su versión soluble. Este proceso se ve altamente incrementado en casos de lipotoxicidad y apoptosis, pudiendo desencadenar un bloqueo de la leptina circulante circulante (Schaab et al, 2012 PloS One. 4:e34787).In white adipose tissue, it was observed that the treatment significantly increased the gene expression of ADAM10 that corresponds to domain 10 of a family of metallopeptidase that are membrane proteins with adhesion capacity plus a protease domain. The gene encoding ADAM has the ability to cleave large numbers of proteins including TNFa and E-caderin. ADAM10 has been described in mouse adipocytes as the main protease for cleavage of the Leptin membrane receptor, to give rise to its soluble version. This process is highly increased in cases of lipotoxicity and apoptosis, and may trigger a blockage of the circulating circulating leptin (Schaab et al, 2012 PloS One. 4: e34787).

Tanto en tejido adiposo blanco como pardo se observó un aumento de la expresión génica del factor de crecimiento vascular Vegfb en el grupo de animales tratado, indicando una potencial mayor vascularización del tejido adiposo. Aunque en tejido adiposo blanco la diferencia no llega a ser estadísticamente significativa (p=0.07), el aumento en la expresión génica de Vegfb en tejido adiposo puede tener una importante función biológica. Este gen codifica factor de crecimiento de endotelio vascular, que regula la formación de nuevos vasos y están involucrados en la fisiología celular endotelial. Estudios en animales han demostrado que la sobrexpresión de Vegfb protege frente a dietas hipercalóricas y el desarrollo de obesidad y resistencia a insulina (Elias et al, 2012, Diabetes 61(7), 1801-1813). En dietas hipercalóricas el rápido incremento de volumen del tejido adiposo hace que la vascularización sea insuficiente para la correcta oxigenación. La hipoxia localizada genera procesos inflamatorios y muerte celular que termina desencadenando resistencia a insulina. La correcta vascularización del tejido adiposo se propone como una nueva vía terapéutica en las enfermedades metabólicas asociadas a obesidad. También se ha propuesto que la sobrexpresión de Vegfb en tejido adiposo podría estar relacionada con el pardeamiento de la grasa blanca, promoviendo la termogénesis, además de un efecto antinflamatorio por la actividad quimiotáctica para macrófagos M2 antinflamatorios (Elias, Franckhauser and Bosch 2013 Adipocyte. 2,109).In both white and brown adipose tissue, an increase in the gene expression of vascular growth factor Vegfb was observed in the treated group of animals. indicating a potential greater vascularization of the adipose tissue. Although the difference in white adipose tissue is not statistically significant (p = 0.07), the increase in Vegfb gene expression in adipose tissue may have an important biological function. This gene encodes vascular endothelial growth factor, which regulates the formation of new vessels and is involved in endothelial cell physiology. Animal studies have shown that Vegfb overexpression protects against hypercaloric diets and the development of obesity and insulin resistance (Elias et al, 2012, Diabetes 61 (7), 1801-1813). In hypercaloric diets, the rapid increase in the volume of adipose tissue makes vascularization insufficient for correct oxygenation. Localized hypoxia generates inflammatory processes and cell death that ends up triggering insulin resistance. The correct vascularization of adipose tissue is proposed as a new therapeutic route in metabolic diseases associated with obesity. It has also been proposed that overexpression of Vegfb in adipose tissue could be related to the browning of white fat, promoting thermogenesis, in addition to an anti-inflammatory effect due to chemotactic activity for anti-inflammatory M2 macrophages (Elias, Franckhauser and Bosch 2013 Adipocyte. 2,109 ).

En el caso del tejido adiposo pardo el incremento de la expresión génica de Vegfb fue estadísticamente significativa. Se ha descrito que Vegfb juega un papel importante en la captación de lípidos circulantes, que en el caso del tejido adiposo pardo se destinarían en parte a termogénesis (Hashimoto et al, 2016, Biochem. Biophys. Res. Commun. 478(4), 1746-1750). Además, la vascularización es clave en el mantenimiento del tejido adiposo pardo y se ha descrito que la disfunción vascular es una causa de la pérdida del tejido adiposo pardo y su conversión en blanco.In the case of brown adipose tissue, the increase in Vegfb gene expression was statistically significant. Vegfb has been reported to play an important role in the uptake of circulating lipids, which in the case of brown adipose tissue would be partly intended for thermogenesis (Hashimoto et al, 2016, Biochem. Biophys. Res. Commun. 478 (4), 1746-1750). Furthermore, vascularization is key in the maintenance of brown adipose tissue and vascular dysfunction has been described as a cause of loss of brown adipose tissue and its conversion to target.

En tejido adiposo blanco se observó un descenso no significativo de la expresión génica de UCP1, miembro de la familia de transportadores de aniones mitocondriales que juega un papel fundamental en la disipación energética a partir de la fosforilación de ATP y se expresa únicamente en tejido adiposo pardo. El grupo control presenta mayores niveles de expresión esta proteína, lo que podría ser debido a un aumento de pardeamiento de tejido adiposo blanco. Se ha descrito que factores presentes en el modelo animal utilizado aumentan la expresión de Ucp1, tales como el castramiento (Hashimoto et al, 2016, Biochem Biophys Res Commun. 4, 1746) o la dieta alta en grasa (García-Ruiz et al, 2015 Int. J. Obes. 39(11), 1619-1629). Por otro lado, la expresión génica de UCP1 no implica directamente un aumento en la termogénesis y bioenergética del adipocito (Keipert and Jastroch 2014, Biochim. Biophys. Acta BBA 1837(7), 1075-1082).In white adipose tissue, a non-significant decrease in the gene expression of UCP1 was observed, a member of the family of mitochondrial anion transporters that plays a fundamental role in energy dissipation from ATP phosphorylation and is expressed only in brown adipose tissue. . The control group shows higher levels of expression of this protein, which could be due to an increase in browning of white adipose tissue. It has been described that factors present in the animal model used increase the expression of Ucp1, such as castration (Hashimoto et al, 2016, Biochem Biophys Res Commun. 4, 1746) or the high fat diet (García-Ruiz et al, 2015 Int. J. Obes. 39 (11), 1619-1629). On the other hand, UCP1 gene expression does not directly imply an increase in thermogenesis and adipocyte bioenergetics (Keipert and Jastroch 2014, Biochim. Biophys. Acta BBA 1837 (7), 1075-1082).

En tejido adiposo pardo se observó un incremento significativo de la expresión génica del gen Serrate, que codifica para la molécula homóloga efectora de RNA, también conocida como proteína de resistencia a arsénico 2. Este gen juega un papel en el silenciamiento génico mediado por microRNAs.A significant increase in the gene expression of the Serrate gene was observed in brown adipose tissue, which codes for the homologous RNA effector molecule, also known as arsenic resistance protein 2. This gene plays a role in gene silencing mediated by microRNAs.

En este mismo tejido, los niveles de expresión génica del receptor de leptina (Lepr) fueron más altos en el grupo tratado que en el control, aunque las diferencias no fueron significativas. En tejidos periféricos la expresión de Lepr se relaciona con un incremento en el metabolismo basal, influencia la función reproductiva, la regulación de las células p-pancreáticas y secreción de insulina. Es pro-angiogénica y afecta la inmunidad innata y adaptativa. En el tejido adiposo blanco los niveles de expresión de Lepr también se vieron aumentados por el tratamiento (sin ser significativos; datos no mostrados).In this same tissue, the levels of gene expression of the leptin receptor (Lepr) were higher in the treated group than in the control, although the differences were not significant. In peripheral tissues, Lepr expression is related to an increase in basal metabolism, influences reproductive function, regulation of p-pancreatic cells, and insulin secretion. It is pro-angiogenic and affects innate and adaptive immunity. In white adipose tissue, Lepr expression levels were also increased by treatment (without being significant; data not shown).

EJEMPLO A3EXAMPLE A3

Efecto de la administración de la composición de extracto de romero, semilla de uva, y rizoma de cúrcuma en hígadoEffect of administering the composition of rosemary extract, grape seed, and turmeric rhizome on liver

Para el análisis del efecto protector de la composición frente al estrés metabólico hepático se diseñó un modelo animal de daño metabólico mediante la administración de dieta alta en grasa y la supresión de la producción de testosterona endógena mediante castración. Durante las cinco semanas tras el proceso quirúrgico se sometió a todos los animales a dieta alta en grasa (18% en peso seco). Después se dividieron los animales en grupo control (n=8) y grupo tratado (n=8) al que se le suministró durante las siguientes cinco semanas la composición al 5%. Se mantuvo un grupo de animales control, sin dieta grasa ni castramiento, como referencia a los valores de normalidad. Trascurrido el tiempo de intervención se sacrificaron los animales y se obtuvo el hígado entero que fue pesado y procesado.To analyze the protective effect of the composition against hepatic metabolic stress, an animal model of metabolic damage was designed by administering a high-fat diet and suppressing endogenous testosterone production by castration. During the five weeks after the surgical process, all the animals were submitted to a high fat diet (18% in dry weight). The animals were then divided into a control group (n = 8) and a treated group (n = 8) to which the 5% composition was supplied over the next five weeks. A group of control animals was maintained, without fat diet or castration, as a reference to normal values. After the intervention time, the animals were sacrificed and the whole liver was obtained, which was weighed and processed.

Como indica la figura 3 el compuesto fue capaz de revertir el efecto de la intervención (castramiento). Mientras que el grupo de animales control presentó un hígado menor a la normalidad, los animales tratados con el compuesto presentaron pesos comprendidos en la franja de la normalidad. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0.001) y se mantuvo al corregir el peso del hígado con el peso total de los animales. As indicated in Figure 3, the compound was able to reverse the effect of the intervention (castration). While the group of control animals presented a liver less than normal, the animals treated with the compound presented weights in the normal range. This difference was statistically significant (p <0.001) and was maintained by correcting the weight of the liver with the total weight of the animals.

Los análisis de expresión génica de tejido hepático revelaron que varios genes implicados en procesos de proliferación y homeostasis hepáticas también fueron regulados por el tratamiento. Como muestra la figura 4, la expresión génica de Serrate y Adam 10 aumentaron tras el tratamiento. Serrate es un mediador de la producción de microRNAs durante la proliferación celular. Por otro lado, Adam10 es un gen que codifica una proteína implicada en la homeostasis hepática y la regulación de la ruta de señalización Notch (desarrollo de órganos e integridad tisular). La expresión de trasportadores biliares es dependiente de Adam10 (Müller M et al, 2016, Oncotarget.Gene expression analysis of liver tissue revealed that several genes involved in liver proliferation and homeostasis processes were also regulated by the treatment. As Figure 4 shows, Serrate and Adam 10 gene expression increased after treatment. Serrate is a mediator of the production of microRNAs during cell proliferation. On the other hand, Adam10 is a gene that encodes a protein involved in liver homeostasis and the regulation of the Notch signaling pathway (organ development and tissue integrity). The expression of bile transporters is dependent on Adam10 (Müller M et al, 2016, Oncotarget.

7(14), 17431-41).7 (14), 17431-41).

Además, como se muestra en la figura 5 la expresión génica de varios genes implicados en el metabolismo lipídico y del glucógeno se modificó tras el tratamiento indicando una mejora en la respuesta hepática a una dieta alta engrasas. Los datos de expresión génica a nivel hepático corroboran los niveles de lípidos y glucosa plasmáticos expuestos en el ejemplo 1. La expresión génica de genes implicados en el metabolismo lipídico fue significativamente menor en el grupo de animales tratados comparado con los controles. Por ejemplo, Srebf1 es un factor de transcripción implicado en la captación de LDL y la biosíntesis de esteroles. La insulina induce su expresión, lo cual se asocia con un aumento de niveles plasmáticos y hepáticos de triglicéridos. Tras el tratamiento con la composición, la expresión génica de Srrbf1 se redujo.Furthermore, as shown in figure 5, the gene expression of several genes involved in lipid and glycogen metabolism changed after treatment, indicating an improvement in the liver response to a high fat diet. Gene expression data at the hepatic level corroborate the plasma lipid and glucose levels shown in Example 1. The gene expression of genes involved in lipid metabolism was significantly lower in the group of treated animals compared to controls. For example, Srebf1 is a transcription factor involved in LDL uptake and sterol biosynthesis. Insulin induces its expression, which is associated with an increase in plasma and liver triglyceride levels. Upon treatment with the composition, Srrbf1 gene expression was reduced.

De manera similar, también se observó una reducción en la expresión génica de Lpl, gen que codifica para la lipasa de lipoproteínas. Esta enzima hidroliza los triglicéridos, quilomicrones y VLDLs para producir ácidos grasos y monoacilglicerol, proceso necesario para incorporar lípidos circulantes en diferentes tejidos. Esta enzima está regulada de manera específica en diferentes tejidos a diferentes niveles ya que interviene en importantes procesos de regulación energética.Similarly, a reduction in gene expression of Lpl, a gene encoding lipoprotein lipase, was also observed. This enzyme hydrolyzes triglycerides, chylomicrons and VLDLs to produce fatty acids and monoacylglycerol, a process necessary to incorporate circulating lipids in different tissues. This enzyme is specifically regulated in different tissues at different levels since it intervenes in important energy regulation processes.

También se redujo la expresión génica de Fasn que codifica una enzima implicada en la síntesis de ácidos grasos saturados de cadena larga. Se ha descrito que la dieta alta en grasa promueve la expresión de este gen, mientras que la testosterona lo reduce, por lo que el modelo animal empleado tendría los niveles de expresión de este gen incrementados. Como se muestra en la figura 5 el tratamiento con el compuesto redujo significativamente la expresión de Fasn, ejerciendo una protección frente al desarrollo de esteatosis.Fasn gene expression encoding an enzyme involved in the synthesis of long chain saturated fatty acids was also reduced. The high-fat diet has been described to promote the expression of this gene, while testosterone reduces it, so the animal model used would have increased levels of expression of this gene. As shown in Figure 5, treatment with the compound significantly reduced Fasn expression, protecting against the development of steatosis.

Tras el tratamiento se incrementó significativamente la de expresión de CD36 lo cual está relacionada con homeostasis del glucógeno (Garbacz et al, 2016, Mol Cell Biol.). After treatment, the expression of CD36 was significantly increased, which is related to glycogen homeostasis (Garbacz et al, 2016, Mol Cell Biol.).

En dietas altas en grasa CD36 es sub-expresado, lo que induce esteatosis y resistencia a insulina. Se ha propuesto como una diana potencial frente al para el control del síndrome metabólico.In high fat diets CD36 is under-expressed, which induces steatosis and insulin resistance. It has been proposed as a potential target against that for the control of metabolic syndrome.

EJEMPLO B4EXAMPLE B4

Efecto de la administración de la composición de extractos de romero, fruto de granada, cáliz de hibiscus y hoja de té verde en la prevención y tratamiento del síndrome metabólico.Effect of the administration of the composition of extracts of rosemary, pomegranate fruit, hibiscus calyx and green tea leaf in the prevention and treatment of metabolic syndrome.

Para el análisis del efecto protector de la composición frente al desarrollo de obesidad y síndrome metabólico se diseñó un estudio basado en la administración de dieta alta en grasa. Para ello, Tras la adaptación a las condiciones experimentales 40 animales (ratones macho C57BL6 sanos de 6 semanas y 17-20 gramos de peso) fueron pesados y posteriormente distribuidos aleatoriamente en los grupos experimentales • Control dieta normal: 10 semanas con dieta A04For the analysis of the protective effect of the composition against the development of obesity and metabolic syndrome, a study based on the administration of a high-fat diet was designed. To do this, After adaptation to experimental conditions, 40 animals (healthy C57BL6 male mice, 6 weeks and 17-20 grams in weight) were weighed and then randomly distributed in the experimental groups. • Normal diet control: 10 weeks with diet A04.

• Control dieta grasa: 10 semanas con dieta grasa (TD03307)• Fat diet control: 10 weeks with fat diet (TD03307)

• Tratamiento preventivo: 10 semanas con dieta grasa (TD03307) 15% composición• Preventive treatment: 10 weeks with a fat diet (TD03307) 15% composition

• Tratamiento paliativo: 5 semanas con dieta grasa (TD03307) 5 semanas con dieta grasa 15% composición• Palliative treatment: 5 weeks with a fat diet (TD03307) 5 weeks with a fat diet 15% composition

Durante la intervención se controló la ganancia de peso de los animales y la ingesta de alimento. Trascurrido el tiempo de intervención se sacrificaron los animales y se obtuvo una muestra de sangre, así como el hígado entero y los depósitos de tejido adiposos correspondientes a las áreas epididimal y retroperitoneal que fueron pesados y procesados.During the intervention, the animals' weight gain and feed intake were monitored. After the intervention time, the animals were sacrificed and a blood sample was obtained, as well as the whole liver and the fatty tissue deposits corresponding to the epididymal and retroperitoneal areas that were weighed and processed.

Como muestra la figura 6, se observaron diferencias en el peso de los animales a lo largo del estudio, siendo estas diferencias significativas respecto al control con dieta alta en grasa (p<0.05; indicadas con un asterisco). El grupo de animales que inició el consumo del compuesto junto con la dieta grasa (color azul) desde el principio del estudio mantuvo los niveles de peso corporal de similares al grupo de dieta normal y significativamente inferiores al grupo de animales con dieta grasa. Por otro lado, los animales que inicialmente consumieron dieta grasa (color naranja) aumentaron su peso de manera similar al grupo control de dieta grasa. Sin embargo, tras las primeras 5 semanas de estudio, al incorporar en su dieta el compuesto, redujeron su peso rápidamente, alcanzando valores similares al grupo control normal y significativamente más bajos que el grupo de animales de dieta grasa. Al finalizar el estudio se evaluó la ganancia total de peso por cada animal, mediante el cálculo realizado con las mediciones del final del estudio menos el peso con el que cada animal comenzó la intervención. Como muestra la figura 7, se observaron diferencias en la ganancia total de peso de los animales desde el principio al final del estudio. Se observa que los grupos a los que se les administro la composición aumentaron su peso de manera similar a los observados en el grupo de animales que consumieron dieta normal. La ganancia de peso fue un 50% inferior a la observada en el grupo control de dieta grasa, a pesar que el contenido calórico de las dietas fuera similar (5400 kcal/kg) muy superior al de la dieta normal (2900 kcal/kg). Los datos de ingesta muestran fluctuaciones en las ingestas a lo largo del estudio, pero a nivel global no se observaron diferencias significativas entre los grupos.As Figure 6 shows, differences in the weight of the animals were observed throughout the study, these differences being significant with respect to the control with a high-fat diet (p <0.05; indicated with an asterisk). The group of animals that started consuming the compound together with the fat diet (blue color) from the beginning of the study maintained body weight levels similar to the normal diet group and significantly lower than the group of animals on a fat diet. On the other hand, the animals that initially consumed a fat diet (orange color) increased their weight in a similar way to the control group of the fat diet. However, after the first 5 weeks of study, when incorporating the compound in their diet, they reduced their weight rapidly, reaching values similar to the normal control group and significantly lower than the group of fat diet animals. At the end of the study, the total weight gain for each animal was evaluated, through the calculation made with the measurements at the end of the study minus the weight with which each animal began the intervention. As Figure 7 shows, differences in total weight gain of the animals were observed from the beginning to the end of the study. It is observed that the groups to which the composition was administered increased their weight in a similar way to those observed in the group of animals that consumed a normal diet. The Weight gain was 50% less than that observed in the control group of the fat diet, despite the fact that the caloric content of the diets was similar (5400 kcal / kg) much higher than that of the normal diet (2900 kcal / kg). Intake data shows fluctuations in intakes throughout the study, but overall no significant differences were observed between the groups.

En la figura 7 se muestra el peso de los tejidos adiposos blancos recogidos en las áreas retroperitoneal y epididimal. En ambos depósitos se observa que el compuesto de la invención es capaz de contrarrestar el efecto deletéreo de la dieta grasa, y mantiene el volumen de los depósitos grasos similares a los observados en el grupo de animales controles sanos. El efecto es ligeramente más marcado en el grupo de animales que desde el inicio del estudio consumió el compuesto de la invención, lo que podría indicar la eficacia del producto en el control de los depósitos grasos y su movilización como fuentes de energía. Figure 7 shows the weight of the white adipose tissues collected in the retroperitoneal and epididymal areas. In both deposits, it is observed that the compound of the invention is capable of counteracting the deleterious effect of the fatty diet, and maintains the volume of the fatty deposits similar to those observed in the group of healthy control animals. The effect is slightly more marked in the group of animals that consumed the compound of the invention from the beginning of the study, which could indicate the efficacy of the product in the control of fatty deposits and their mobilization as sources of energy.

Claims

1. Composition comprising Rosmarinus officinalis extract, Vitis vinifera seed extract and Curcuma longa rhizome extract .

2. Composition comprising Rosmarinus officinalis extract, Camellina sinensis leaf extract, Hibiscus sabdariffa calyx extract , and Punica granatum fruit extract .

3. Composition according to any of the preceding claims, wherein the Rosmarinus officinalis extract is present in an amount of 1 to 40% by weight with respect to the total weight of the composition.

4. Composition according to any of claims 1 or 3, wherein the Vitis vinifera seed extract is present in an amount of 5 to 15% by weight with respect to the total weight of the composition.

5. Composition according to any of claims 1, 3 or 4, wherein the rhizome extract of Curcuma longa is present in an amount of 5 to 15% by weight with respect to the total weight of the composition.

6. Composition according to any of claims 2 or 3, wherein the extract of Camellina sinensis leaf is present in an amount of 5 to 18% by weight with respect to the total weight of the composition.

7. Composition according to any of claims 2, 3 or 6, wherein the Hibiscus sabdariffa calyx extract is present in an amount of 5 to 15% by weight with respect to the total weight of the composition.

8. Composition according to any of claims 2, 3, 6 or 7, wherein the Punica granatum fruit extract is present in an amount of 3 to 12% by weight with respect to the total weight of the composition.

9. Composition according to any of the preceding claims, wherein the composition further comprises at least one of the ingredients selected from the group consisting of vitamin A, vitamin E, vitamin D3, vitamin B9, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B7, vitamin K, calcium, iron, zinc, magnesium, phosphorous, copper, iodine, selenium, lecithin, fish oil, Garcinia cambogia extract, Irvingia gabonensis extract , softisan and beeswax.

10. Composition as defined in any of the preceding claims, for use as a medicine.

11. Composition for use according to claim 10, for use in the prevention or treatment of a metabolic disease or disorder.

12. Composition for use according to claim 11, wherein the metabolic disease or disorder is a disease or disorder related to the lipid levels of a subject.

13. Composition for use according to claim 11, wherein the metabolic disease or disorder is hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hyperglyceridemia, or hypertriglyceridemia.

14. Composition for use according to claim 11, wherein the metabolic disease or disorder is obesity.

15. Composition for use according to claim 11, wherein the metabolic disease or disorder is metabolic syndrome.

16. Composition for use according to claim 11, wherein the metabolic disease or disorder is fatty liver.

17. Composition for use according to claim 10, for use in the prevention or treatment of diabetes, diabetic coma, diabetic ketoacidosis, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy or diabetic arthropathy.

18. Composition for use according to claim 10, for use in the prevention or treatment of angina pectoris, myocardial infarction, thrombosis or embolism derived from thrombosis, Dressler's syndrome, pulmonary thromboembolism, cardiomyopathy, cerebral infarction, atherosclerosis, thrombophlebitis, or varicose veins.

19. Composition for use in the prevention or treatment of more than one disease or disorder as defined in claims 11 to 18.

20. Composition for use according to any one of claims 10 to 19, wherein the composition is administered orally.

21. Composition for use according to any of claims 10 to 20, wherein the composition is in capsule form.

22. Composition for use according to any one of claims 10 to 21, wherein the composition is administered to a human subject 50 years of age or older.

23. Nutritional supplement comprising a composition as defined in any one of claims 1 to 9.