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ES2715348T3 - Compuestos que contienen anillos de nitrógeno fusionados para su uso como antagonistas de CRTH2 - Google Patents

Compuestos que contienen anillos de nitrógeno fusionados para su uso como antagonistas de CRTH2 Download PDF

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ES2715348T3
ES2715348T3 ES12850344T ES12850344T ES2715348T3 ES 2715348 T3 ES2715348 T3 ES 2715348T3 ES 12850344 T ES12850344 T ES 12850344T ES 12850344 T ES12850344 T ES 12850344T ES 2715348 T3 ES2715348 T3 ES 2715348T3
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ES
Spain
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mmol
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methyl
ethyl acetate
preparation
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ES12850344T
Other languages
English (en)
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Yan Zhang
Min Zhang
Hoyin Lo
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KBP Biosciences Co Ltd
Original Assignee
KBP Biosciences Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** donde X1, X2, X3, X4, en cada caso independientemente, es N o C(R1) y X5 es N o C(R2); R1 es un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro o un alquilo(C1-4); R2 es un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-4) o un cicloalquilo(C3-6); A y B , en cada caso independientemente, son -N- o -C=, y uno de A y B es -N-; L1 es -CH2-; W es -C(O)OH; L2 es -CH2-; X-L3-Y es X-N(R5a)-C(O)-Y, siendo R5a un átomo de hidrógeno o metilo; X es fenilo, y X puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un átomo de flúor, de cloro, metilo, etilo o trifluorometilo; Y es fenilo o naftilo, e Y puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un átomo de flúor, de cloro, de bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo y trifluorometilo

Description

DESCRIPCION
Compuestos que contienen anillos de nitrogeno fusionados para su uso como antagonistas de CRTH2
Campo tecnico
La presente invencion se enmarca en el campo tecnico de los productos farmaceuticos y especfficamente se refiere a compuestos que contienen anillos de nitrogeno fusionados como antagonistas de CRTH2, a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a formulaciones farmaceuticas y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos, de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2. Antecedentes
CRTH2 es un receptor quimioatrayente acoplado a la protefna G expresado en las celulas Th2 y granulocitos eosinofilos. Se ha observado la polarizacion de Th2 observado en enfermedades alergicas, tales como asma, rinitis alergica, dermatitis atopica y conjuntivitis alergica. Las celulas Th2 generan factores celulares Th2, tales como IL-4, IL-5 e IL-3, para regular las enfermedades alergicas. En las enfermedades alergicas, estos factores celulares Th2 inducen directa o indirectamente la migracion, la activacion, el cebado y la supervivencia prolongada de celulas efectoras, tales como granulocitos eosinofilos y basofilos.
La PGD2 (prostaglandina D2), un ligando para el CRTH2, se produce a partir de mastocitos y otros efectores importantes en las enfermedades alergicas. En celulas humanas, la PGD2 induce la migracion y la activacion de celulas Th2, granulocitos eosinofilos y basofilos a traves del CRTH2. Por tanto, los antagonistas que inhiben la combinacion de CRTH2 y PGD2 deberfan ser utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas tales como asma, rinitis alergica, dermatitis atopica y conjuntivitis alergica.
Ademas, diversas evidencias experimentales han demostrado el papel de los granulocitos eosinofilos en la sinusitis nasal y el sfndrome de Churg-Strauss. En los tejidos de estos pacientes se puede observar que los mastocitos estan colocalizados con granulocitos eosinofilos. Se ha sugerido que la produccion de PGD2 a partir de mastocitos induce el reclutamiento de granulocitos eosinofilos. Por tanto, los antagonistas de los receptores CRTH2 tambien son utiles para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con los granulocitos eosinofilos, tales como el sfndrome de Churg-Strauss y la sinusitis nasal. Los antagonistas de CRTH2 tambien pueden ser utiles en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con los granulocitos basofilos, como la leucemia basofila, la urticaria cronica y la leucocitosis basofila, debido a la alta expresion del CRTH2 en los granulocitos basofilos.
Ramatroban esta disponible comercialmente como antagonista del receptor de tromboxano A2, teniendo un efecto extremadamente alto en la activacion plaquetaria y un antagonismo debil hacia los receptores CRTH2. Su selectividad es baja y las principales reacciones adversas son lividez, el tiempo prolongado de protrombina/tiempo parcial de tromboplastina activada y la hemorragia subcutanea.
Figure imgf000002_0001
Los documentos WO 2007/065684, WO 2009/077728 y US 2009/030014 todos describen derivados indolicos que pueden utilizarse, por ejemplo, para el asma, la rinitis alergica, etc. WO 2007/065683 y WO 2007/065924 describen derivados de pirrol[2,3-b]piridina que tambien pueden emplearse para las indicaciones anteriores, por ejemplo.
Actualmente no existe en el mercado un medicamento con un antagonismo efectivo hacia el CRTH2. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar compuestos de alta selectividad, alta actividad y nueva estructura para optimizar las propiedades ffsico-qufmicas y aumentar las posibilidades farmaceuticas.
Sumario
El problema tecnico a resolver por la presente aplicacion es proporcionar un compuesto que contiene un anillo de nitrogeno fusionado como antagonista de CRTH2.
Las realizaciones de la presente solicitud son las siguientes.
Un compuesto mostrado por la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
donde
X1, X2, X3, X4, en cada caso independientemente, es N o C(R1) y X5 es N o C(R2);
R1 es un atomo de hidrogeno, de fluor, de cloro o un alquilo(Ci-4);
R2 es un atomo de hidrogeno, un alquilo(Ci-4) o un cicloalquilo(C3-6);
A - - y B- -, en cada caso independientemente, son -N- o -C=, y uno de A - - y B- - es -N-;
L1 es -CH2-;
W es -C(O)OH;
L2 es -CH2-;
X-L3-Y es X-N(R5a)-C(O)-Y, siendo R5a un atomo de hidrogeno o metilo;
X es fenilo, y X puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, metilo, etilo o trifluorometilo;
Y es fenilo o naftilo, e Y puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, de bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y trifluorometilo.
Una realizacion preferente del compuesto mostrado por la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es aquel donde:
X1, X2, X3, en cada caso independientemente, son C(R1) y X4 es N o C(R1) y X5 es N o C(R2);
R1 es un atomo de hidrogeno o de fluor;
R2 es un atomo de hidrogeno o un alquilo(C1-4);
A - y B- -, en cada caso independientemente, son -N- o -C=, y uno de A - - y B- - es -N-;
L1 es -CH2-;
W es -C(O)OH;
L2 es -CH2-;
X-L3-Y es X-N(R5a)-C(O)-Y, siendo R5a un atomo de hidrogeno o metilo;
X es fenilo
Y es fenilo o naftilo, e Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, de bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y trifluorometilo.
Compuestos mostrados por formula general (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, donde algunos compuestos son preferentes, son los siguientes:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
En la presente solicitud, el termino "atomo de halogeno" se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo o yodo.
En la presente solicitud, el termino " alquilo(Ci_6)" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, " alquilo(C1-4)", " alquilo(C1-3)", " alquilo(C2-4)", " alquilo(C2-5)" y similares; ejemplos de los mismos incluyen, pero se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, 1 -metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1,2-dimetilpropilo y similares. El " alquilo(C1-4)" aquf descrito se refiere a ejemplos especfficos que contienen 1-4 atomos de carbono en los ejemplos anteriores.
En la presente solicitud, el termino "alquenilo(C2-6)" se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que contiene un enlace doble y tiene 2-6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, "alquenilo(C2-4)", "alquenilo(C2-5)", "alquenilo(C2-3)" y similares; ejemplos de los mismo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2- pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3- pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1 -butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1 -butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1 -etil-2-metil-1 -propenilo, 1 -etil-2-metil-2-propenilo, 1,3-butadieno, 1,3-pentadieno, 1,4-pentadieno, 1,4-hexadieno y similares.
En la presente solicitud, el termino “ddoalquenilo(C5_8)" se refiere a un grupo cfclico que contiene un doble enlace y tiene 5-8 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, “ddoalquenilo(C5-6)”, “ddoalquenilo(C5-7)" y similares; ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, 1,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, cicloheptenilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, 1,3,5-ciclooctatrienilo y similares.
En la presente solicitud, el termino "alquinilo(C2-6)" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que contiene un enlace triple y tiene 2-6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, "alquinilo(C2-5)", "alquinilo(C2-4)", "alquinilo(C2-3)" y similares; ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1,1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1,1 -dimetil-3-butil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butil-3-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1 -etil-1 -metil-2-propinilo y similares.
En la presente solicitud, el termino "alcoxi(C1-e)" se refiere a un grupo unido de manera analoga a "alquilo(C1-6)-O-", donde “alquilo(C1.6)" es como se ha definido anteriormente; incluyendo, por ejemplo, "alcoxi(C1.4)" , "alcoxi(C1-3)", "alcoxi(C2.4)", "alcoxi(C2-5)" y similares.
En la presente solicitud, el termino "alquiltio(C1-6)" se refiere a un grupo unido de manera analoga a "alquilo(C1-6)-S-", donde "alquilo(C1.6)" es como se ha definido anteriormente; incluyendo, por ejemplo, "alquiltio(C1-4)", "alquiltio(C1-3)", "alquiltio(C2.
4)", "alquiltio(C2-5)" y similares.
En la presente solicitud, el termino "cicloalquilo(C3.8)" se refiere a un cicloalquilo que contiene 3-8 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, "cicloalquilo(C3.6)", "cicloalquilo(C4.6)", "cicloalquilo(C5.6)" y similares, ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
En la presente solicitud, el termino "haloalquilo(C1-6)", haloalcoxi(C1-6)", se refiere a un grupo derivado de la sustitucion del alquilo(C1-6)", alcoxi(C1-6)" definidos anteriormente con uno o mas "atomos de halogeno", preferentemente cloro o fluor.
En la presente solicitud, el termino “heterodloalquilo(C3_8)" se refiere a un grupo derivado de la sustitucion de uno a mas atomos de carbono en un cicloalquilo(C3-8)" por S, O, N o C(O), donde cicloalquilo(C3-8)" es como se describe anteriormente.
En la presente solicitud, el termino "arilo" se refiere a un grupo cfclico aromatico de 6-14 miembros donde todos los atomos del anillo son atomos de carbono, incluyendo arilos monocfclicos de 6-8 miembros y arilos condensados de 8-14 miembros. “Arilo monocfclico de 6-8 miembros” se refiere a un arilo completamente insaturado, como fenilo, ciclooctatetraenilo y similares. “Arilo condensado de 8-14 miembros” se refiere a un grupo de anillos condensados formado por dos o mas estructuras cfclicas que comparten dos atomos de carbono adyacentes entre si donde al menos uno de los anillos es un anillo aromatico insaturado, incluyendo el arilos condensados insaturados de 8-14 miembros como naftilo, fenantrilo, y similares, ademas incluyendo arilos de 8-14 miembros parcialmente saturados condensados, como benzocicloalquilo(C3-8), benzocicloalquenilo(C4-8), ejemplos especfficos de los mismos son 2,3-dihydro-1H-indenilo, 1 H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares. El "arilo de 6-10 miembros" se refiere a un grupo aromatico cfclico de 6-10 miembros donde todos los atomos del anillo son atomos de carbono, incluyendo arilos monocfclicos, ademas incluyendo arilos condensados, donde el arilo condensado puede ser insaturado o parcialmente saturado.
En la presente solicitud, el termino "heterociclilo" se refiere a un grupo cfclico que contiene 3-14 atomos de anillo (conteniendo al menos un heteroatomo), incluyendo, por ejemplo, " heterociclilo de 3-10 miembros", "heterociliclo de 5­ 10", "heterociclilo de 5-6", "heterociclilo de 5-8 miembros", "heterociclilo de 6-10", "heterociclilo de 9-10" y similares, donde el heteroatomo incluye nitrogeno, oxfgeno y azufre, y similares, y el atomo de carbono, de nitrogeno y de azufre tambien pueden estar sustituidos con oxo. Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 11,3,4-oxadiazolilo, piridilo, 2-piridona, 4-piridona, pirimidinilo, 1.4- dioxaciclohexadienilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,2-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 4H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 4H-1.4- oxazinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, oxacicloheptatrienilo, tiacicloheptatrienilo, azacicloheptatrienilo, 1,3-diazacicloheptatrienilo, azaciclooctatetraenilo, 1,4-dihidro-1,4-diazaciclooctatrienilo, 1,4-dioxaciclooctatrienilo y similares, benzofurilo, benzoisofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, 2-quinolinona, 4-quinolinona, 1-isoquinolinona, isoquinolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzopiridazinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, fenoxazinilo, pteridilo, purinilo, naftiridinilo, fenazina, fenotiazina, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxano and similares.
La presente solicitud describe un metodo para preparar el compuesto de formula (I), pudiendo sintetizarse el compuesto de formula (I) por el metodo descrito en los procesos siguientes y/u otras tecnologfas conocidas por el experto en la materia, aunque no solo limitandose a los procesos siguientes.
Proceso 1:
Figure imgf000007_0001
(1) Preparacion del intermedio 1:
A baja temperatura (como -15-5°C), se anadieron 1,5 equivalentes de ácido trifluoroacetico y 3,0 equivalentes de trietilsilano en un recipiente de reaccion y se disolvieron en diclorometano. Despues de agitar y reaccionar, una disolucion en diclorometano de 1 equivalente del material de partida 1 y 1,1 equivalentes del material de partida 2 se añadió gota a gota al recipiente de reaccion. Despues de completar la adicion por goteo, la reaccion se mantuvo a baja temperatura (como -15-5°C). El pH se ajusto a basico con una disolucion de hidroxido de sodio. Se añadió una disolucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro hasta sequedad para obtener un solido y se lavo con dietil eter para obtener una el intermedio 1.
(2) Preparacion del intermedio 2:
Se peso 1 equivalente del intermedio 1 y se disolvio en DMF. Se anadieron 2 equivalentes de base (como carbonato de cesio, carbonato de potasio y similares), se agito y reaccionaron a una temperatura de 5-30°C. Se anadieron 1,1 equivalentes de material de partida 3, que reacciono durante varias horas. Una vez terminada la reaccion, se filtro y el filtrado se añadió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y con una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna de gel de sflice para obtener el intermedio 2.
(3) Preparacion del compuesto de formula (I):
En un recipiente de reaccion seco se añadió 1 equivalente del intermedio 2 y se disolvio en diclorometano. Se agregaron 3 equivalentes de trietilamina y se añadió una solucion en diclorometano de 1,1 equivalentes del material de partida 4 lentamente a baja temperatura (como -15-5°C). Despues de completar la adicion por goteo, reacciono a baja temperature (como -15-5°C) durante 1 h y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro, se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna para obtener el compuesto de la formula (I).
Proceso 2:
Figure imgf000008_0001
(1) Preparacion del intermedio 1: ()
En un recipiente de reaccion seco se anadieron 1 equivalente del material de partida 1, 1,3 equivalentes del material de partida 2, con tolueno y trietilamina como disolvente, catalizador (Ph3P)2PdCh y yoduro cuproso. Se calento y reacciono bajo atmosfera de nitrogeno durante varias horas. Se enfrio, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se cromatografio en columna para obtener el intermedio 1.
(2) Preparacion del intermedio 2:
Se peso 1 equivalente del intermedio 1 y se disolvio en DMF. Se anadieron 2 equivalentes de una base (como carbonato de cesio, carbonato de potasio, etc.), se agito y reacciono a una temperatura de 5 - 30°C. Se anadieron 1,1 equivalentes del material de partida 3, que reacciono durante varias horas. Una vez terminada la reaccion, se filtro. Al filtrado se añadió al agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y con una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna de gel de sflice para obtener el intermedio 2.
(3) Preparacion del compuesto de la formula (I):
En un recipiente de reaccion seco se añadió 1 equivalente del intermedio 2 y se disolvio en diclorometano. Se agregaron 3 equivalentes de trietilamina, a baja temperatura (por ejemplo -15-5°C) se agrego lentamente una solucion en diclorometano de 1,1 equivalentes del material de partida 4. Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar a baja temperatura (por ejemplo -15-5°C) durante 1 hora y se agito durante la noche a una temperatura de 5-30°C. Se filtro, se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna para obtener el compuesto de la formula (I).
Proceso 3:
Figure imgf000008_0002
(1) Preparacion del intermedio 1:
1 equivalente del material de partida 1 y 1 equivalente del material de partida 2 se anadieron en tolueno. Se anadieron 1,2 equivalentes de una base (como carbonato de cesio y similar) y una cantidad catalftica de un catalizador de transferencia de fase (como bromuro de cetil-tributil-fosfonio, y similar). Una vez terminada la adicion, se calento y dejo reaccionar durante varias horas. Una vez terminada la reaccion, se enfrio. Se añadió agua y se extrajo con dietil eter. El extracto se lavo con agua, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar la fase organica, se purifico por preparativa en fase lfquida para obtener el intermedio 1.
(2) Preparacion del compuesto de formula (I):
En un recipiente de reaccion seco se añadió 1 equivalente del intermedio 1 y se disolvio en diclorometano. Se agregaron 3 equivalentes de trietilamina. Se añadió lentamente una solucion en diclorometano de 1,1 equivalentes del material de partida 3 a baja temperatura (por ejemplo -15-5°C). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar a baja temperatura (como -15-5°C) durante 1 h y se agito durante la noche a una temperatura de 5 - 30°C. Se filtro. Se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio girada y se cromatografio en columna para obtener el compuesto de formula (I).
X , X , X , X , X , W, X, Y, L , L , L , A, B en las ecuaciones de reaccion anteriores son como se definen anteriormente. Cuando sea necesario, se pueden proteger los grupos funcionales y eliminar los grupos protectores mediante metodos convencionales; cuando sea necesario, segun las propiedades de los compuestos, se pueden reemplazar adecuadamente los disolventes para las reacciones; cuando sea necesario, segun las propiedades de los compuestos, se pueden omitir o anadir preparaciones de algunos de ellos.
Una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de la presente solicitud incluye sales de metales alcalinos, como sal de sodio, de potasio, de litio y similares; sales de metales alcalinoterreos, como la sal de calcio, de magnesio y similares; otras sales metalicas, como sal de aluminio, de hierro, de zinc, de cobre, de nfquel, de cobalto y similares; sales basicas inorganicas, como sal de amonio; sales basicas organicas, como sal terc-octil amina, de dibencilamina, de morfolina, de glucosamina, de alquil fenilgicin ester, de etilendiamina, de N-metilglucosamina, de guanidina, de dietilamina, de trietilamina, de diciclohexilamina, de N,N'-dibenciletilendiamina, de cloroprocafna, de procafna, de dietanolamina, de N-bencilfeniletilamina, de piperazina, de tetrametilamina, de tri(hidroximetil)aminometano; cuando el compuesto de la presente solicitud sea basico, podra prepararse una sal a partir de ácidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorganicos y organicos, como sales de ácido de se incluyen: haluros, como sales de ácido fluorhfdrico, de ácido clorhfdrico, de ácido bromhfdrico, de ácido yodhfdrico y similares; sales de ácidos inorganicos, como nitrato, perclorato, sulfato, fosfato y similares; sulfonatos de alquilo inferior, como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, y similares; arilsulfonatos, como bencenosulfonato, pbencenosulfonato y similares; sales de ácidos organicos, como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, maleato y similares; sales de aminoácidos, como sal de glicina, de trimetilglicina, de arginina, de ornitina, de glutamina, de ácido aspartico y similares. Para evitar dudas, puede haber uno, dos o tres cationes formadores de sal, pero esto depende del numero de grupos funcionales carboxilo y de las valencias de los cationes. Es evidente para el experto en la materia que la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la presente solicitud puede formarse con el carboxilo libre y similares del compuesto y puede prepararse por metodos convencionales.
La presente solicitud incluye ademas un estereoisomero del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto de formula (I) de la presente solicitud o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede estar presente en forma de isomero optico debido a la presencia de una molecula quiral. Asf, la presente solicitud incluye tambien tales isomeros opticos y sus mezclas. Cuando el compuesto de formula (I) de la presente solicitud o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo contiene un enlace doble o una estructura cfclica pequena, debido al impedimento de la libre rotacion del enlace entre los atomos del enlace doble o del ciclo en la molecula, existen disposiciones espaciales diferentes, resultando en estereoisomeros, que tambien se denominan isomeros cistrans. La presente solicitud incluye tambien estos isomeros cis-trans y sus mezclas. La presente solicitud tambien incluye estereoisomeros generados por el cambio de posicion de la disposicion espacial de los atomos o grupos atomicos unidos al carbono debido a la rotacion de un enlace simple, que tambien se denominan isomerfa conformacional, y tambien incluye sus mezclas.
El compuesto de la formula (I) de la presente solicitud o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede formularse junto con uno o mas vehfculos farmaceuticos aceptables en una formulacion farmaceuticamente aceptable, que se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento de forma oral, parenteral y similares. Cuando se administra via oral, puede preparase una formulacion solida convencional, como tabletas, capsulas, pfldoras, granulos y similares, con cargas convencionales, agentes aglutinantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes y similares; cuando se administra via parenteral, puede formularse en una formulacion inyectable, incluyendo una solucion inyectable, polvo esteril para inyeccion y una solucion concentrada para inyeccion. Cuando se formula en una formulacion de inyeccion, se puede producir utilizando metodos convencionales en el campo de los productos farmaceuticos. Cuando se formula una formulacion de inyeccion, no se agrega ningun aditivo o se puede agregar un aditivo adecuado de acuerdo con las propiedades del medicamento. Los procedimientos para preparar tales formulaciones son conocidos o evidentes para el experto en la materia: ver, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, PA, 16th, Ed , 1980.
La presente solicitud proporciona ademas el uso del compuesto representado por la formula general (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2, seleccionada de entre asma, rinitis alergica, dermatitis alergica, conjuntivitis alergica, sfndrome de Churg-Strauss, sinusitis nasal, leucemia basofflica, urticaria cronica, leucocitosis basofflica, psoriasis, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
El "tratamiento" aquf descrito se refiere al alivio, la mejora, la eliminacion o la disminucion de los signos y sfntomas relacionados con la enfermedad o afeccion.
La "prevencion" aquf descrita se refiere a la inhibicion o el aplazamiento de la aparicion o el desarrollo de la enfermedad o afeccion, o la inhibicion o el aplazamiento de los signos o sfntomas relacionados con la enfermedad o afeccion.
La presente solicitud proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una o mas sustancias terapeuticamente activas seleccionadas entre inhibidores de TNF-a, inhibidores de COX-1/COX-2, inhibidores de la COX-2, glucocorticoides, anticuerpos inactivados para la interleucina, reguladores del receptor del factor quimiotactico, antagonistas de los receptores/antihistamfnicos HI de histamina, antagonistas de leucotrienos, antagonistas LTD4, antagonistas VLA-4, corticosteroides, analogos de corticosteroides, p2-agonistas, teofilina, inhibidores biosinteticos de leucotrienos, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV, analgesicos opiaceos, anticoagulantes, agentes p-bloqueantes, agonistas p-adrenergicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores de la reductasa HMG-CoA.
La "composicion" aquf descrita se refiere a cualquier producto obtenido por conjugacion inerte o polimerizacion de los componentes activos y vehfculos constituyentes o por descomposicion de uno o mas componentes, o por otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas componentes en la composicion farmaceutica. Por tanto, la composicion farmaceutica de la presente solicitud incluye cualquier composicion preparada mezclando el compuesto de formula (I) con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Los efectos beneficiosos de los compuestos de la presente solicitud se ilustran con ensayos de actividad farmacologica de algunos de los compuestos de la presente solicitud. Otros compuestos de la presente solicitud tienen los mismos efectos beneficiosos que aquellos indicados en los ensayos. Sin embargo, no debe interpretarse en el sentido de que los compuestos de la presente solicitud solo tienen los efectos beneficiosos siguientes.
Ensayo Ejemplo 1: Actividad farmacologica in vitro de los compuestos de la presente solicitud
Material de ensayo Ramatroban, disponible en el mercado;
Los compuestos de la presente solicitud se prepararon segun los procedimientos de los Ejemplos.
Procedimiento de ensayo El ensayo fue realizado por Nanjing GenScript Biotech Ltd. mediante un test de flujo de calcio. El procedimiento y los resultados del ensayo son los siguientes:
El material de ensayo se peso con precision y se agrego DMSO para su disolucion, se mezclo y homogeneizo lo suficiente y se formulo a 50 mM. Y luego, se diluyo a 50 pM usando una solucion tampon de 20 mM de HEPES (ácido hidroxietilpiperazin-etanosulfonico) a pH 7,4, y la concentracion maxima del compuesto fue de 10.000 nM. Se diluyo ademas 3 veces en serie y se diluyo consecutivamente a 10 concentraciones, se reservo.
Ensayo FLIPR (Analisis de imagenes de fluorescencia en tiempo real)
En una placa de 384 micropocillos negra se anadieron 20 pl de una solucion celular que contenfa 20000 CHO-K1 / CRTH2/ Ga15 y se incubo a 37°C, con 5% CO2 durante 18h. Luego, se anadieron 20 pl de tincion en el kit de ensayo FLIPR ® Calcium 4 (kit) y 10 pl de la solucion del compuesto. A continuacion, se incubo a 37°C durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos. En 20 segundos, se agrego una solucion en tampon PGD2 HEPES de un agonista PGD2 (prostaglandina D2) a la concentracion de EC80 y se detectaron los valores de fluorescencia de 21-120 segundos.
Procesamiento de datos
ARFU (Intensidad relativa de fluorescencia) = valor de fluorescencia maxima de 21-120 segundos - valor medio de fluorescencia de 1-20 segundos.
Relacion de inhibicion—{1-(ARFUcompuesto-ARFUfonfoy(ARFUcontrol-agonista- ARFUfondo)} x100
Los valores IC50 de los compuestos (es decir, la concentracion del compuesto de ensayo necesario para bloquear el 50% de la activacion del receptor CRTH2 inducida por PGD2 a la concentracion EC80) se calcularon a partir de las relaciones de inhibicion.
Resultados de los ensayos y conclusiones
Tabla 1:Antagonismo de los compuestos de la presente solicitud contra el receptor CRTH2
Material de ensayo IC50
Ramatroban 10,3 pM
Compuesto 1 2,6 nM
Compuesto 2 2,3 nM
Compuesto 3 6,2 nM
Compuesto 4 2,7 nM
Compuesto 5 2,3 nM
Compuesto 6 0,5 nM
Compuesto 7 7 nM
Compuesto 8 9,7 nM
Compuesto 9 3,6 nM
Compuesto 10 7,3 nM
Compuesto 11 1,19 nM
Compuesto 12 14,9 nM
Compuesto 13 4,42 nM
Compuesto 23 5,7 nM
De los resultados comparativos de la tabla anterior se desprende que los compuestos de la presente solicitud tienen un antagonismo con el receptor CRTH2 sustancialmente superior al de Ramatroban, con caracterfsticas sustantivas y un progreso notable.
Ensayo Ejemplo 2: Ensayo de actividad farmacologica in vivo (administracion oral)
Material de ensayo Los compuestos de la presente solicitud preparados segun los procedimientos de los Ejemplos.
Procedimiento de ensayo El ensayo fue realizado por PharmaLegacy Biological and Medical Technology (Shanghai) Ltd. para probar el efecto terapeutico de los compuestos sobre el asma de ratones empleando un modelo de asma inducida por OVA. El procedimiento y los resultados del ensayo son los siguientes:
Despues de aclimatacion, hembras de ratones BALB/c se dividieron en un grupo de control blanco, un grupo modelo y un grupo de administracion basado en el peso corporal al azar. Los grupos de animales, la dosis de administracion y el volumen de administracion se detallan en la Tabla 2. El grupo modelo y el grupo de administracion fueron inyectados intraperitonealmente con una solucion de OVA (ovoalbumina) (conteniendo 20 pg OVA y 2 mg de sulfato de potasio y aluminio) 0,1 ml/animal para provocar una alergia en los dfas 1, 14; el grupo control blanco fue inyectado con PBS (solucion tampon fosfato). En los dfas 28, 29, 30, 1% el OVA fue atomizado e inhalado continuamente para activarse durante 30 minutos, para el grupo de control blanco se reemplazo por PBS. Los dfas 27, 28, 29, 30, 31, los animales fueron administraron via oral con el medicamento y el disolvente. Al grupo control blanco se le administro el disolvente 2 veces al dfa, 1 h antes de la inhalacion de PBS y 7 h despues de la inhalacion; al grupo modelo se le administro el disolvente 2 veces al dfa, 1 h antes de la inhalacion de OVA para la activacion y 7 h despues de la activacion; al grupo de administracion se le administro el farmaco 2 veces al dfa, 1 h antes de la inhalacion de OVA para la activacion y 7 h despues de la activacion. El dfa 32, los animales fueron sacrificados, inmediatamente se les irrigo el pulmon con 0,5 ml de PBS (conteniendo 1% FBS) via bronquial y la irrigacion se repitio 2 veces. Las soluciones de irrigacion se combinaron, centrifugaron y las celulas fueron resuspendidas en 1,5 ml de PBS (conteniendo 1% de FBS). Se realizo un recuento celular de la solucion de irrigacion de los alveolos bronquiales pulmonares.
Tabla 2 Cuadro de administracion a los animales
Grupo Animales Volumen Dosis (mg/kg) Numero de
(ml/kg) administraciones
Control blanco 8 10 Disolvente Dos veces al dfa
Dos veces al dfa Modelo 8 10 Disolvente
Dos veces al dfa Compuesto 9 8 10 30
Tabla 3 Influencia de la administracion oral en el recuento celular total y clasificacion de la solucion de irrigacion de alveolos pulmonares en el modelo de asma de ratones BALB/c inducido por OVA (*104/ml)(Media±SEM)
G
Figure imgf000012_0002
--- # #_p<0,0 ~r5-, # ..#..p.<0,01, el grupo del modelo comparado con el grupo control blanco; *p<0,05, **p<0,01 ’ grupo de ensayo comparado con el grupo modelo.
Conclusion: se puede ver en la Tabla 3 que el compuesto 9 puede reducir sustancialmente el recuento total de globulos blancos y especfficamente puede reducir sustancialmente el recuento de celulas ácidofilas, lo que tiene un efecto terapeutico muy bueno en la inflamacion asmatica inducida por OVA en ratones.
Realizaciones especfficas
El contenido anterior de la presente solicitud se ilustra con mas detalle mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, no deben interpretarse en el sentido de que el alcance de la presente solicitud se limite unicamente a los ejemplos que figuran a continuacion.
Ejemplo 1 Preparacion de ácido 2-[1-[4-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-3-il]acetico (Compuesto 1)
Figure imgf000012_0001
1. Preparacion de 2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo
Se peso ácido 2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetico (11,7 g, 61,84 mmol) y se agrego a 100 ml de metanol. Se anadieron 0,7 ml de ácido clorhfdrico concentrado gota a gota. La reaccion se mantuvo a 70°C durante 4 horas, se enfrio, se seco en un evaporador rotatorio, se extrajo con acetato de etilo y se lavo dos veces con una disolucion acuosa de NaHCO3. La fase organica se seco en un evaporador rotatorio para obtener 11,4 g de un solido de color marron rojizo con un rendimiento del 90,7%.
2. Preparacion del acetato de 2-[2-metil-1-(4-nitrobencil)-1H-indol-3-il]acetato de metilo
En 100 ml de tolueno se añadió 2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo (4,9 g, 24,1 mmol), bromuro de p-nitrobencilo (5,18 g, 24,0 mmol), carbonato de cesio (9,38 g, 28,8 mmol) y bromuro cetil-tributil-fosforo (1,58 g, 3,1 mmol). Una vez terminada la adicion, se dejo reaccionar a 110°C durante 6 horas. Una vez terminada la reaccion, se enfrio, se añadió agua y se extrajo con dietil eter. El extracto se lavo con agua. La fase organica se seco en un evaporador rotatorio y se purifico por fase lfquida preparatoria para obtener 300 mg del producto con un rendimiento del 3,7%.
3. Preparacion del 2-[1-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-3-il]acetato de metilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[2-metil-1-(4-nitrobencil)-1H-indol-3-il]acetato de metilo (300 mg, 0,887 mmol) y se disolvio en 10 ml de metanol. Se anadieron 20 mg de Pd/C 10% y se dejo reaccionar bajo hidrogeno durante 3 horas. Despues de completar la reaccion, se filtro. La torta de filtrado se lavo con metanol, y el filtrado se seco en un evaporador rotatorio para obtener 260 mg de un solido con un rendimiento del 95,0%.
4. Preparation de 2-[1-[4-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-3-il]acetato de metilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[1-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-3-il]acetato de metilo (260 mg, 0,843 mmol) y se disolvio en 10 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (0,36 ml, 2,59 mmol) y cloruro de 2-naftilo (195 mg, 1,02 mmol) lentamente en un bano de hielo. Una vez terminada la adicion, se dejo reaccionar durante 1 hora en bano de hielo y se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para la reaccion. Se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio, se cromatografio en columna para obtener 150 mg de un solido blanco con un rendimiento del 38,4%.
5. Preparation de acido 2-[1-[4-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-3-il]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se pesaron 2-[1-[4-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol -3-il]acetato de metilo (150 mg, 0,324 mmol), hidroxido de litio monohidratado (55 mg, 1,31 mmol), 3 ml de tetrahidrofurano, 3 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion fue controlada hasta ser completa por TLC. El disolvente se seco en un evaporador rotatorio. Se ajusto a pH = 3-4 con una disolucion 2N de HCl. Se extrajo con ester etflico, seco en un evaporador rotatorio para obtener el producto como un solido blanco, 80 mg. Tras recristalizacion en acetato de etilo, se obtuvo un producto puro, 51 mg, con un rendimiento del 35,2%.
Espectro de masas (M+H): 449,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 610,40 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,08-7,94 (4H, m), 7,70 (2H, d), 7,65-7,56 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,08-6,95 (4H, m), 5,37 (2H, s), 3,63 (2H, s), 2,32 (3
Ejemplo 2 Preparacion de ácido 2-[3-[3-[4-(4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico (Compuesto 2)
Figure imgf000013_0001
1. Preparacion de 2-metil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol
En un recipiente de reaccion en bano de agua helada se añadió ácido trifluoroacetico (6,824 g, 60 mmol), trietilsilano (13,9 g, 120 mmol), diclorometano 20 ml. Despues de agitar durante 5 minutos, se añadió una solucion en diclorometano de 2-metil-1H-indol (5,24 g, 40 mmol) y p-nitro-benzaldehfdo (6,67 g, 44 mmol) gota a gota en el recipiente de reaccion. Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar manteniendo esta temperatura durante 1 h. Se ajusto el pH = 8-9 con una disolucion de hidroxido de sodio 2M. Se añadió una disolucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro hasta sequedad para obtener un solido de color marron rojizo, que se lavo con dietil eter para obtener un polvo solido amarillo, 4,3 g, con un rendimiento del 40,3%.
2. Preparation de 2-[2-[2-metil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol-1-il]acetato de etilo
Se peso 2-metil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol (4,0 g, 15 mmol) y se disolvio en 30 ml DMF. Se añadió carbonato de cesio (9,77 g, 30 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió bromoacetato de etilo (2,755 g, 16,5 mmol) y de dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez finalizada la reaccion, se filtro. Al filtrado se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo) para obtener un solido amarillo, 2,7 g, con un rendimiento del 51,1%.
3. Preparation de 2-[3-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco se añadió 2-[2-[2-metil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol-1-il]acetato de etilo (2,7 g, 7,66 mmol) y se disolvio en 30 ml de metanol. Se agregaron 300 mg de Pd/C 10%, se purgo con hidrogeno y se dejo reaccionar durante la noche. Una vez terminada la reaccion, se filtro y se lavo la torta de filtrado con metanol. El filtrado se seco en un evaporador rotatorio para obtener un solido blanco, 2,28 g, con un rendimiento del 92,3%.
4. Preparation de 2-[3-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[3-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (1,644 g, 5,1 mmol) y se disolvio en 30 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (2,13 ml, 15,3 mmol) y en bano de hielo se agrego lentamente una solucion en diclorometano de cloruro de 2-naftilo (1,067 g, 5,6 mmol). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar en bano de hielo durante 1 hora y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtro. Se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio, se cromatografio en columna para obtener un solido blanco, 0,53 g, con un rendimiento del 21,8%.
5. Preparacion de ácido 2-[3-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se anadieron sucesivamente 2-[3-[3-[4-[4-(2-naftamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (530 mg, 1,11 mmol), hidroxido de litio monohidratado (140 mg, 3,34 mmol), 5 ml de tetrahidrofurano, 5 ml de metanol, 10 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. El disolvente se seco en un evaporador rotatorio. Se ajusto a pH = 3 - 4 con una disolucion 2N de HCl. El solido precipitado se lavo con acetato de etilo, diclorometano, acetonitrilo, para obtener el producto, 100 mg, como un solido blanco, con un rendimiento del 20,1%.
Espectro de masas (M+H): 449,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 610,31 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 8,02-7,96 (3H, m), 7,65 (2H, d), 7,63-7,57 (2H, m), 7,32 (1H, d), 7,22-7,15 (3H, m), 6,95 (1H, t), 6,86 (1H, t),4,41 (2H, s), 3,99 (2H, s), 2,33 (3H, s).
Ejemplo 3 Preparacion de ácido 2-[2-[2-metil-3-[4-[4-(trifluorometil)-benzamido]bencil]-1H-indol-1-il]acetico (Compuesto 3)
Figure imgf000014_0001
Preparation de 2-[2-[2-metil-3-[4-[4-[4-(trifluorometil)benzamido]bencil]-1H-indol -1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[3-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (1,0 g, 3,11 mmol) y se disolvio en 15 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (1,3 ml, 9,34 mmol) y, en un bano de hielo, se agrego lentamente una solucion en diclorometano de cloruro de 4-trifluorometilbenzoflo (0,649 g, 3,11 mmol). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar en bano de hielo durante 4 h y se filtro. Se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio, se cromatografio en columna para obtener un solido blanco, 1,15 g, con un rendimiento del 74,9%.
2. Preparation de acido 2-[2-[2-metil-3-[4-[4-[4-(trifluorometil)benzamido]bencil]-1H-indol-1-il]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se pesaron 2-[2-[2-metil-3-[4-[4-[4-(trifluorometil)benzamido]bencil]-1H-indol-1-il]acetato de etilo (600 mg, 1,21 mmol), hidroxido de litio monohidratado (153 mg, 3,64 mmol), 10 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y 10 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se monitoreo la reaccion hasta completarse por TLC. El disolvente se seco en un evaporador rotatorio. Se ajusto a pH = 3-4 con una disolucion 2N de HCl. Se filtro y la torta de filtrado se lavo con 20 ml de metanol para obtener el producto, 480 mg, en forma de un solido blanco, con un rendimiento del 85,1%.
Espectro de masas (M+H): 467,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 810,36 (1H, s), 8,10 (2H, d), 7,87 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,18 (2H, d), 6,98 (1H, t), 6,89 (1H, t), 4,72 (2H, s), 3,99 (2H, s), 2,32 (2,32)
Ejemplo 4 Preparacion de ácido 2-[3-[3-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico (Compuesto 4)
Figure imgf000015_0001
1. Preparacion de 2-[3-[3-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[3-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (1,0 g, 3,11 mmol) y se disolvio en 15 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol) y, en bano de hielo, se agrego lentamente una solucion en diclorometano de cloruro de 3,4-diclorobenzoflo (0,652 g, 3,11 mmol). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar en el bano de hielo durante 4 h y se filtro. Se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano y se seco en un evaporador rotatorio, se cromatografio en columna para obtener un solido blanco, 1,23 g, con un rendimiento del 79,7%.
2. Preparacion de acido 2-[3-[3,4-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se pesaron 2-[3-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (691 mg, 1,39 mmol), hidroxido de litio monohidratado (176 mg, 4,19 mmol), 10 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol, 10 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se superviso la reaccion hasta completarse por TLC. El disolvente se seco en un evaporador rotatorio. Se ajusto a pH = 3-4 con una disolucion de 2N de HCl. Se filtro, y la torta de filtrado se lavo con 20 ml de metanol para obtener el producto en forma de un solido blanco, 551 mg, con un rendimiento del 84,9%.
Espectro de masas (M+H): 467,1
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 810,29 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,00 (1H, t), 6,91 (1H, t), 4,83 (2H, s), 3,99 (2H, s), 2,32 (3H, s).
Ejemplo 5 Preparacion de ácido 2-[3-(4-(2-naftamido)bencil)-1H-indazol-1-il]acetico (Compuesto 5)
Figure imgf000016_0001
1. Preparation de (2-yodofenil)hidrazina
Se disolvieron 21,9 g (100 mmol) de o-yodofenilamina en 40 ml de ácido clorhfdrico concentrado. A 0°C, se anadieron gota a gota 6,9 g de nitrito sodico (disuelto en 35 ml de agua) y se agitaron a 0°C durante media hora. A continuacion se añadió SnCh2H2O (64,7 g, 300 mmol) (disuelto en 70 ml de ácido clorhfdrico concentrado) gota a gota lentamente y se dejo reaccionar durante aproximadamente 3 h hasta completarse. Se filtro para obtener un solido blanco, que se lavo con una disolucion saturada de cloruro de sodio y luego con un disolvente mixto de eter de petroleo y dietil eter (1:1). Luego, el solido se ajusto para ser basico con una disolucion de hidroxido de sodio. La impureza solida que contenfa se filtro, la fase acuosa se extrajo con diclorometano varias veces, las fases organicas combinadas, se secaron en un evaporador rotatorio para obtener un aceite incoloro, 10,3 g, con un rendimiento del 44,0%.
2. Preparation de 3-(4-nitrobencil)-1H-indazol
En un recipiente de reaccion seco se anadieron 10,3 g (44 mmol) de (2-yodofenil)hidrazina, 100 ml de tolueno, 50 ml de trietilamina, 8,41 g (57,2 mmol) de p-nitrofenilacetileno, 500 mg de (Ph3P)2PdCl2 y 250 mg de yoduro cuproso, respectivamente, y se dejo reaccionar a 110°C bajo proteccion de nitrogeno durante 4,5 h. Se enfrio, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente, se cromatografio en columna para obtener un lfquido rojo, 2,15 g (8,50 mmol), con un rendimiento del 19,3%.
3. Preparation de 2-[3-(4-nitrobencil)-1H-indazol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco se anadieron 2,15 g de 3-(4-nitrobencil)-1H-indazol, 10 ml de DMF, 1,70 g de bromoacetato de etilo, 5,54 g de carbonato de cesio y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Se cromatografio en columna para obtener 1,4 g de un solido rojo con un rendimiento del 48,5%.
4. Preparacion de 2-[3-(4-aminobencil)-1H-indazol-1-il]acetato de etilo
1,3 g (3,83 mmol) de acetato de 2-[3-(4-nitrobencil)-1H-indazol-1-il]acetato de etilo se disolvieron en 40 ml de metanol. Se anadieron 200 mg de paladio sobre carbono, y se dejo reaccionar bajo atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro para eliminar solidos, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se separo por cromatograffa preparativa para obtener un solido blanco, 630 mg, con un rendimiento del 53,3%.
5. Preparation de 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-1-il]acetato de etilo
630 mg (2,04 mmol) de 2-[3-(4-aminobencil)-1H-indazol-1-il]acetato de etilo se disolvieron en 20 ml de diclorometano. Se anadieron 0,85 ml (6,11 mmol) de trietilamina y ,en bano de hielo, se añadió una solucion en diclorometano de cloruro de 2-naftoflo (428 mg, 2,25 mmol) y se dejo reaccionar en bano de hielo durante 3 h. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para para la reaccion, se extrajo con acetato de etilo, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna para obtener un solido blanco, 850 mg, con un rendimiento del 89,7%.
6. Preparation de acido 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-1-il]acetico
Se disolvieron 575 mg de 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-1-il]acetato de etilo en una solucion mixta de 10 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de metanol, en bano de hielo se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de 333 mg de hidroxido de litio monohidratado (7,93 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se añadió agua al sistema y se ajusto el valor pH para que fuera ácido con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que se filtro, se seco para obtener un solido blanco, 470 mg (1,08 mmol), con un rendimiento del 87,1%.
LC-MS (M+H): 436,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,37 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09-7,95 (m, 4H), 7,71 (d, 2H), 7,66-7,57 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (td, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,07(td, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (s, 2H).
Ejemplo 6 Preparacion de ácido 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico (Compuesto 6)
Figure imgf000017_0001
1. Preparation de 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[3-(4-aminobencil)-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (1,0 g, 3,10 mmol) y se disolvio en 15 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (1,3 ml, 9.34 mmol), en bano de hielo se agrego lentamente una disolucion en diclorometano de cloruro de 4-clorobenzoflo (0,544 g, 3,11 mmol). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar en el bano de hielo durante 4 h. Se filtro. Se añadió una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio, se cromatografio en columna para obtener un solido blanco, 0,580 g, con un rendimiento del 40,6%.
2. Preparation de acido 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se peso 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-2-metil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (580 mg, 1,26 mmol), hidroxido de litio monohidratado (159 mg, 3,79 mmol), 10 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol, 10 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. El disolvente se seco en un evaporador rotatorio. Se ajusto a pH = 3-4 con una disolucion 2N de HCl. Se filtro y se lavo la torta con 20 ml de metanol para obtener el producto en forma de un solido blanco, 523 mg, con un rendimiento del 95,9%.
Espectro de masas (M+H): 433,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 610,21 (1H, s), 7,93 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,01 (1H, t), 6,92 (1H, t), 4,93 (2H, s), 3,99 (2H, s), 2,32 (3H, s)
Ejemplo 7 Preparacion de ácido 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-2-etil-1H-indol-1-il]acetico (Compuesto 7)
Figure imgf000018_0001
1. Preparation de 2-etil-1H-indol
En un bano de agua helada, se anadieron 2-metilindol (5 g, 38,1 mmol), 300 ml de dietil eter anhidro, 47,5 ml (114 mmol) de n-BuLi 2,4M, terc-butanol (8,5 g, 75,8 mmol) en un recipiente de reaccion. Una vez terminada la adicion, bajo proteccion de nitrogeno, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. A continuacion, el sistema se enfrio a -70°C y se añadió yodometano (10,245 g, 72,2 mmol) gota a gota. Una vez terminada la adicion, se dejo reaccionar durante 2 horas manteniendo esta temperatura. Luego se calento a -40°C. Se agregaron 2 ml de agua y luego se calento a temperatura ambiente. El sistema se vertio sobre agua, se ajusto el pH a 6, se extrajo con dietil eter, se seco en un evaporador rotatorio para obtener el producto, 3,74 g, con un rendimiento del 67,7%.
2. Preparation de 2-etil-3- (4-nitrobencil)-1H-indol
En un bano de agua helada, se anadieron a un recipiente de reaccion ácido trifluoroacetico (4,4 g, 38,6 mmol), trietilsilano (9,02 g, 77,6 mmol) y diclorometano 15 ml. Despues de agitar durante 5 minutos, se añadió una disolucion en diclorometano de 2-etil-1H-indol (3,74 g, 25,8 mmol) y p-nitrobenzaldehfdo (4,29 g, 28,4 mmol) gota a gota al recipiente de reaccion. Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar manteniendo esta temperatura durante 1 h, se ajusto a pH=8-9 con una disolucion de hidroxido de sodio 2M. Se añadió una disolucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro hasta sequedad para obtener un solido de color marron rojizo, se lavo con una pequena cantidad de dietil eter para obtener un polvo solido amarillo, 3 g, con un rendimiento del 41,5%.
3. Preparation de 2-[2-etil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol-1-il]acetato de etilo
Se peso 2-etil-3-(4-nitrobencil)-1H-indol (3,0 g, 10,7 mmol) y se disolvio en 30 ml de DMF. Se añadió carbonato de cesio (6,98 g, 21,4 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió bromoacetato de etilo (1,97 g, 11,8 mmol), se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 10 h y se filtro. El filtrado se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y con una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seco en un evaporador rotatorio y se purifico en fase lfquida preparatoria para obtener un solido amarillo, 350 mg, con un rendimiento del 8,97%.
4. Preparation de 2-[3-(4-aminobencil)-2-etil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[2-etil-3-(4-nitrobenzil)-1H-indol-1-il]acetato de etilo (350 mg, 0,96 mmol) y se disolvio en 10 ml de metanol. Se anadieron 50 mg de Pd/C 10%, se purgo con hidrogeno seco y se dejo reaccionar durante 1 h. Una vez finalizada la reaccion, se filtro y se lavo la torta de filtrado con metanol. El filtrado se seco en un evaporador rotatorio para obtener un solido blanco, 288 mg, con un rendimiento del 89,6%.
5. Preparation de 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-2-etil-1H-indol-1-il]acetato de etilo
En un recipiente de reaccion seco, se añadió 2-[3-(4-aminobencil)-2-etil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (288 mg, 0,86 mmol) y se disolvio en 7 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (0,36 ml, 2,59 mmol), en bano de hielo se agrego lentamente una disolucion en 2ml de diclorometano de cloruro de 2-naftilo (163 mg, 0,86 mmol). Despues de completar la adicion por goteo, se dejo reaccionar en el bano de hielo durante 1 hora y se agito a temperature ambiente durante toda la noche. Se añadió agua al sistema, se extrajo con diclorometano, se seco en un evaporador rotatorio para obtener un producto crudo. Se volvio a lavar con una pequena cantidad de acetonitrilo para obtener un producto amarillo, 340 mg, con un rendimiento del 80,2%.
6. Preparation de acido 2-[3-[4-(2-naftamido)bencii]-2-etii-1H-indoi-1-ii]acetico
En un recipiente de reaccion seco, se pesaron 2-[3-[4-(2-naftamido)bencil]-2-etil-1H-indol-1-il]acetato de etilo (340 mg, 0,69 mmol), hidroxido de litio monohidratado (117 mg, 2,79 mmol), 5 ml de tetrahidrofurano, 5 ml de agua, y se agito a temperature ambiente durante 2 h. La reaccion fue monitoreada para completarse por TLC, se anadieron al sistema 10 ml de agua y se ajusto el pH a pH=5 con una disolucion 2N de ácido clorhfdrico. Precipito un solido, se filtro en bomba, se lavo con diclorometano para obtener el producto en forma de un solido amarillo claro, 240 mg, con un rendimiento del 75,2%.
Espectro de masas (M+H): 463,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 610,34 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,09-7,95 (4H, m), 7,70-7,58 (4H, m), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,03 (1H, t), 6,94 (1H, t), 4,93 (2H, s), 4,02 (2H, s), 2,77 (2H, q), 1,06 (3H, t).
Ejemplo 8 Preparacion de ácido 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-1-il]acetico (Compuesto 8)
Figure imgf000019_0001
1. Preparation de 2-[3-[4-(4-ciorobenzamido)bencii]-1H-indazoi-1-ii]acetato de etiio
Se disolvieron 220 mg (0,711 mmol) de 2-[3-(4-aminobencil)-1H-indazol-1-il]acetato de etilo en 20 ml de diclorometano y se agrego trietilamina 0,15 ml (1,08 mmol). El sistema se coloco en un bano de hielo y se agrego lentamente cloruro de p-clorobenzoflo (137 mg, 0,78 mmol). Despues de completar la adicion, la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y se separo por cromatograffa preparativa para obtener 100 mg de un solido blanco, rendimiento del 31,4%.
2. Preparacion de acido 2-[3-[4-(4-ciorobenzamido)bencii]-1H-indazoi-1-ii]acetico
Se disolvio 2-[3-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-1-il]acetato de etilo (100 mg, 0,223 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol, se agregaron 3 ml de agua. En bano de hielo, se agregaron 47 mg (1,12 mmol) de hidroxido de litio monohidratado. Se llevo a temperatura ambiente y se dejo reaccionar durante 10 minutos. La reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se añadió ácido clorhfdrico diluido para ajustar el pH a ácido. Se añadió agua, se filtro en bomba, se seco para obtener un solido blanco, 70 mg, con un rendimiento del 74,9%.
LC-MS (M+H): 420,1
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,27 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,52 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,29­ 7,20 (3H, m), 6,97 (1H, t), 4,70 (2H, s), 4,20 (2H, s).
Ejemplo 9 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 9)
Figure imgf000020_0001
1. Preparation de acido 3-amino-3-(2-nitrofenil)propi6nico
Se agito o-nitrobenzaldehfdo (20,4 g, 0,135 mol), ácido formico (20,3 ml, 0,539 mol) y ácido malonico (18,3 g, 0,176 mol) a 45°C durante media hora. A continuacion, se añadió a la mezcla formiato de amonio (21,3 g, 0,338 mol), se elevo la temperatura de reaccion a 70°C y se agito durante 1 hora, y luego se agito a 95°C durante otras 4 horas. Se agrego entonces ácido clorhfdrico concentrado (50 ml) y se agito aun mas manteniendo esta temperatura durante otra 1 hora. Se enfrio. Se agregaron 25 ml de agua y se lavo dos veces con acetato de etilo (2*25 ml). La fase acuosa se ajusto a pH 4,2 con una disolucion de hidroxido de potasio al 50%. Precipito un solido. Se filtro con bomba y se seco al vacfo para obtener un solido amarillo, 18,33 g, con un rendimiento del 64,6%.
2. Preparation de acido 2-(1H-indazol-3-il)acetico
Se disolvio ácido 3-amino-3-(2-nitrofenil)propionico (15 g, 71,4 mmol) en una solucion mixta de solucion de hidroxido de sodio al 5% (85 ml) e hidrato de hidrazina al 85% (5 ml). La reaccion se calento a 80°C y luego se añadió cuidadosamente nfquel de Raney (2*25 mg). Despues de reaccionar durante media hora, se enfrio, se ajusto a pH“ 2 con ácido clorhfdrico 6N. Precipito un solido, que fue filtrado con bomba, secado al vacfo para obtener un solido amarillo, 6,86 g, con un rendimiento del 54,5%.
3. Preparation de 2-(1H-indazol-3-il)acetato de etilo
Se disolvio ácido 2-(1H-indazol-3-il)acetico (3,9 g, 22,1 mmol) en etanol anhidro (100 ml) se añadió ácido sulfurico concentrado (5 ml) y se calento a reflujo durante 16 horas. Se concentro bajo presion reducida para eliminar la mayor parte del etanol, luego se añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro para obtener el producto, 3,96 g, con un rendimiento del 87,8%.
4. Preparation de 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-(1H-indazol-3-il)acetato de etilo (408 mg, 2,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml), se agrego hidruro de sodio al 60% (96 mg, 2,4 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. Luego se agrego p-nitrobromuro de bencilo (475 mg, 2,2 mmol) y se dejo reaccionar durante 1 hora. Entonces la solucion de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido amarillo, 354 mg, con un rendimiento del 52,1%.
5. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (340 mg, 1,04 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió un Pd/C 10% (20 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar los solidos, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente. El solido resultante se utilizo directamente para el siguiente paso.
6. Preparation de 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio el 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo crudo (aproximadamente 1,04 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (1,4 ml) en diclorometano (15 ml). En bano de hielo, se añadió gota a gota una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 2-naftilo (210 mg, 1,1 mmol) lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir la reaccion. Se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se elimino a presion reducida y el residuo resultante se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 226 mg, con un rendimiento total en dos pasos de reaccion del 46,9%.
7. Preparation de acido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (226 mg, 0,488 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y, en bano de hielo, se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (62 mg, 1,48 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido. Se filtro y seco para obtener un solido blanco, 123 mg, con un rendimiento del 58%.
LC-MS (M+H): 436,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,42 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,82 (s, 2H).
Ejemplo 10 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 10)
Figure imgf000021_0001
1. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (225 mg, 0,663 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió Pd/C 10% (18 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar el solido, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
2. Preparacion de 2-[1-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-ilacetato de etilo
Se disolvio el 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (aproximadamente 0,663 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (1,0 ml) en diclorometano (15 ml). En bano de hielo, se añadió una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 4-clorobenzoflo (117 mg, 0.669 mmol) gota a gota, lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir la reaccion. Se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se seco en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 159 mg, con un rendimiento total en dos fases de reaccion del 53,5%.
3. Preparacion de acido 2-[1-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(4-clorobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (159 mg, 0,355 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). En bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (42 mg, 1,0 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido. Se filtro y seco para obtener un solido blanco, 144 mg, con un rendimiento del 96,6%.
LC-MS (M+H): 420,10
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 12,62 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,78-7,63 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,91(s, 2H).
Ejemplo 11 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-5-fluor-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 11)
Figure imgf000022_0001
1. Preparacion de acido 3-amino-3-(5-fluor-2-nitrofenil)propi6nico
Se agito 5-fluoro-2-nitrobenzaldehfdo (16,91 g, 0,10 mol), ácido formico (15,2 ml, 0,40 mol) y ácido malonico (13,52 g, 0,13 mol) a 45°C durante media hora. A continuacion, se le añadió formiato de amonio (15,76 g, 0,25 mol). La temperatura de reaccion se elevo a 70°C y se agito durante 1 hora. A continuacion se agito a 95°C durante otras 4 horas y se añadió ácido clorhfdrico concentrado (38 ml) y se agito manteniendo esta temperatura durante otra 1 hora. Se enrio. Se agrego agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2*25 ml) y la fase acuosa se ajusto a pH“ 4,2 con una disolucion de hidroxido de potasio al 50%. Precipito un solido, que se filtro con bomba, se seco vacfo para obtener un solido amarillo, 15,32 g, con un rendimiento del 67,1%.
2. Preparacion de acido 2-(5-fluor-1H-indazol-3-il)acetico
Se disolvio ácido 3-amino-3-(5-fluor-2-nitrofenil)propionico (15,32 g, 67,1 mmol) en una solucion mixta de disolucion de hidroxido de sodio al 5% (80 ml) e hidrato de hidrazina al 85% (5 ml). La reaccion se calento a 80°C y se añadió cuidadosamente nfquel de Raney (2*25 mg). Despues de reaccionar durante media hora, se enfrio y se ajusto a pH“ 2 con ácido clorhfdrico 6N. Precipito un solido precipitado, que se filtro con bomba, se seco al vacfo para obtener un solido amarillo, 1,12 g, con un rendimiento del 8,6%.
3. Preparacion de 2-(5-fluor-1H-indazol-3-il)acetato de etilo
Se disolvio ácido 2-(5-fluor-1H-indazol-3-il)acetico (1,12 g, 5,77 mmol) en etanol anhidro (50 ml) y ácido sulfurico concentrado (1,5 ml) y se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de concentrarse bajo presion reducida para eliminar la mayor parte del etanol, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el producto, 0,48 g, con un rendimiento del 37,4%.
4. Preparacion de 2-[5-fluor-1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-(5-fluor-1H-indazol-3-il)acetato de etilo (0,48 g, 2,16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). Se añadió carbonato de cesio (2,11 g, 6,48 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. Luego se agrego pnitrobromuro de bencilo (466 mg, 2,16 mmol). Despues de reaccionar durante 16 horas, el solido fue filtrado. El filtrado fue concentrado, cromatografiado en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido amarillo, 295 mg, con un rendimiento del 38,2%.
5. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-5-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[5-fluor-1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (137 mg, 0,383 mmol) en metanol (20 ml). Se agrego Pd/C 10% (10 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar el solido, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
6. Preparation de 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-5-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvieron el producto crudo (alrededor de 0,383 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (1,4 ml) en diclorometano (15 ml). En bano de hielo, se agrego lentamente una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 2-naftoflo (72 mg, 0,38 mmol). Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 100 mg, con un rendimiento total de en dos pasos de reaccion del 54,3%.
7. Preparation de acido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-5-fluor-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-5-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (100 mg, 0,208 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y, en bano de hielo, se anadieron 10 ml de una solucion acuosa de hidroxido de litio monohidrato (44 mg, 1,05 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 90 mg, con un rendimiento del 95,7%.
LC-MS (M+H): 453,7
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,43 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10-7,93 (m, 4H),7,75-7,67 (m, 3H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,32-7,21 (m, 3H), 5,57 (s, 2H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 12 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 12)
Figure imgf000023_0001
1. Preparacion de acido 3-amino-3-(4-fluor-2-nitrofenil)propionico
Se agito 4-fluor-2-nitrobenzaldehfdo (16,91 g, 0,10 mol), ácido formico (15,2 ml, 0,40 mol) y ácido malonico (13,52 g, 0,13 mol) a 45°C durante media hora y, a continuacion, se le añadió formiato de amonio (15,76 g, 0,25 mol). La temperatura de reaccion se elevo a 70°C y se agito durante 1 hora, y luego se agito a 95°C durante otras 4 horas. Se agrego entonces ácido clorhfdrico concentrado (38 ml) y se agito manteniendo esta temperatura durante 1 hora mas. Se enfrio, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2*25 ml). La fase organica se descarto, la fase acuosa se ajusto a pH“ 4,2 con una disolucion de hidroxido de potasio al 50%. Precipito un solido, que se filtro con bomba, se seco al vacfo para obtener un solido amarillo, 16,71 g, con un rendimiento del 73,2%.
2. Preparation de acido 2-(6-fluor-1H-indazol-3-il)acetico
Se disolvio ácido 3-amino-3-(4-fluor-2-nitrofenil)propionico (16,71 g, 73,2 mmol) en una solucion mixta de disolucion de hidroxido de sodio al 5% (80 ml) e hidrato de hidrazina al 85% (5 ml). La reaccion se calento a 80°C y luego se añadió cuidadosamente nfquel de Raney (2*25 mg) y se dejo reaccionar durante media hora. Entonces se enfrio y se ajusto a pH“ 2 con ácido clortudrico 6N. Precipito un solido, que se filtro con bomba, se seco al vacfo para obtener un solido amarillo, 4,63 g, con un rendimiento del 32,5%.
3. Preparation de 2-(6-fluor-1H-indazol-3-il)acetato de etilo
Se disolvio ácido 2-(6-fluor-1H-indazol-3-il)acetico (4,63 g, 23,8 mmol) en etanol anhidro (60 ml) y ácido sulfurico concentrado (2,0 ml) y se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de concentrarse bajo presion reducida para eliminar la mayor parte del etanol, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el producto, 2,08 g, con un rendimiento del 39,3%.
4. Preparation de 2-[6-fluor-1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-(6-fluor-1H-indazol-3-il)acetato de etilo (2,08 g, 9,36 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). Se añadió carbonato de cesio (9,15 g, 28,1 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. Luego se agrego pnitrobromuro de bencilo (2,02 g, 9,35 mmol) y se dejo reaccionar durante 16 horas. Se filtro el solido. El filtrado fue concentrado, cromatografiado en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido amarillo, 1,38 g, con un rendimiento del 41,2%.
5. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[6-fluor-1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (357 mg, 1,0 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió Pd/C 10% (15 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar el solido, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
6. Preparation de 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (aproximadamente 1,0 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (0,5 ml) en diclorometano (15 ml). En bano de hielo, se añadió una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 2-naftoflo (191 mg, 1,0 mmol) gota a gota, lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 205 mg, con un rendimiento total en dos pasos de reaccion del 42,6%.
7. Preparation de acido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (205 mg, 0,426 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y, en bano de hielo, se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (54 mg, 1,29 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema, se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido precipitado, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 165 mg, con un rendimiento del 85,4%.
LC-MS (M+H): 454,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,43 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,09-7,95 (m, 4H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 13 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(6-fluor-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 13)
Figure imgf000025_0001
1. Preparation de 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-(1H-indazol-3-il)acetato de etilo (9,78 g, 47,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Se añadió carbonato de cesio (46,81 g, 143,7 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. Luego se agrego pnitrobromuro de bencilo (10,36 g, 47,96 mmol), se dejo reaccionar durante 16 horas y luego se filtro el solido. El filtrado fue concentrado, cromatografiado en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido amarillo, 12,68 g, con un rendimiento del 78,1%.
2. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (340 mg, 1,0 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió un Pd/C 10% (20 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar el solido, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
3. Preparation de 2-[1-[4-(6-fluor-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio ácido 6-fluor-2-naftoico (228 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (15 ml) y W,W-dimetilformamida (0,1 ml) y, en bano de hielo, se agrego cloruro oxalico (228 mg, 1,8 mmol) lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dispuso para reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro bajo presion reducida para obtener un solido blanco, a saber, cloruro de 6-fluor-2-naftilo.
El 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo crudo (aproximadamente 1,0 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en diclorometano (15 ml). En bano de hielo, se añadió gota a gota una solucion en diclorometano (10 ml) del cloruro de 6-fluor-2-naftilo preparado (alrededor de 1,2 mmol) lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se elimino a presion reducida y el residuo resultante se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 262 mg, con un rendimiento total en dos pasos de reaccion del 54,4%.
4. Preparation de acido 2-[1-[4-(6-fluor-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(6-fluor-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (262 mg, 0,544 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (114 mg, 2,71 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido precipitado, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 228 mg, con un rendimiento del 92,5%.
LC-MS (M+H): 453,8
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8: 10,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,91 (s, 2H)
Ejemplo 14 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2,4-difluorobenzamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 14)
Figure imgf000026_0001
1. Preparacion de 2-[1-(4-aminobencil)-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-[6-fluor-1-(4-nitrobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (357 mg, 1,0 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió Pd/C 10% (15 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante media hora. La TLC (eter de petroleo:acetato de etilo=2:1) indico que el material de partida habfa desaparecido. Se filtro para eliminar el solido, se sego en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
2. Preparacion de 2-[1-[4-(2,4-difluorobenzamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
El 2-[1-(4-aminobencil)-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo crudo (aproximadamente 1,0 mmol) obtenido en el ultimo paso y trietilamina (0,5 ml) se disolvieron en diclorometano (15 ml) y se añadió una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 2,4-difluorobenzoflo (177 mg, 1,0 mmol) en bano de hielo lentamente. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 213 mg, con un rendimiento total en dos pasos de reaccion del 45,6%.
3. Preparacion de acido 2-[1-[4-(2,4-difluorobenzamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(2,4-difluorobenzamido)bencil]-6-fluor-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (213 mg, 0,456 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (58 mg, 1,38 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido precipitado, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 180 mg, con un rendimiento del 89,9%.
LC-MS (M+H): 440,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8: 10,44 (s, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,62 (d, 2H),7,55 (dd, 1H), 7,38 (td, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,19 (1H, td), 6,99 (td, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 15 Preparacion de ácido 2-[1-[[6-(2-naftamido)piridin-3-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 15) (no reivindicado)
Figure imgf000027_0001
1. Preparation de N-(2-naftilformil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-naftamida
Se disolvieron 5-metilpiridin-2-amina (1,08 g, 10,0 mmol) y trietilamina (2,02 g, 20,0 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agrego gota a gota lentamente una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 2-naftilo (1,90 g, 10,0 mmol) en bano de hielo. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, concentro bajo presion reducida para obtener un solido blanco, 2,91 g, con un rendimiento del 69,9%.
2. Preparation de N-(5-metilpiridin-2-il)-2-naftamida
Se disolvio N-(2-naftilformil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-naftamida (2,91 g, 6,99 mmol) en etanol (50 ml) e hidrato de hidrazina al 85% (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentro bajo presion reducida, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener un solido blanco, 1,8 g, con un rendimiento del 98,1%.
3. Preparation de N-[5-(bromometil)piridin-2-il]-2-naftamida
Se disolvieron N-(5-metilpiridin-2-il)-2-naftamida (1,31 g, 5,0 mmol), N-bromosuccinimida (0,89 g, 5,0 mmol) y peroxido de benzoflo (0,12 g, 0,5 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) y se dejo reaccionar bajo proteccion de nitrogeno durante 16 horas. Se filtro en caliente y la torta de filtrado se lavo con tetracloruro de carbono. El filtrado fue concentrado, cromatografiado en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener un solido blanco, 0,66 g, con un rendimiento del 38,6%.
4. Preparation de 2-[1-[[6-(2-naftamido)piridin-3-il]metil]-1H-indazol -3-il]acetato de etilo
Se disolvio 2-(1H-indazol-3-il)acetato de etilo (320 mg, 1,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se añadió carbonato de cesio (1,53 g, 4,70 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante media hora. Luego se agrego N-[5-(bromometil)piridin-2-il]-2-naftamida (532 mg, 1,56 mmol). Despues de reaccionar durante 16 horas, el solido fue filtrado. El filtrado fue concentrado, cromatografiado en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1), para obtener un solido de color amarillo claro, 154 mg, con un rendimiento del 21,2%.
5. Preparation de acido 2-[1-[[6-(2-naftamido)piridin-3-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[[6-(2-(2-naftamido)piridin-3-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (154 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (70 mg, 1,67 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 69 mg, con un rendimiento del 47,7%. LC-MS (M+H): 437,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,99 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10-7,95 (m, 4H), 7,80-7,69 (m, 3H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,18-7,09 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
Ejemplo 16 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(4-cianobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 16)
Figure imgf000028_0001
1. Preparacion de 2-[1-[4-(4-cianobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (176 mg, 0,569 mmol) y trietilamina (173 mg, 1,71 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió gota a gota lentamente una solucion en diclorometano (10 ml) de cloruro de 4 cianobenzoflo (95 mg, 0,574 mmol) en bano de hielo. Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida, se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 121 mg, con un rendimiento del 48,5%.
2. Preparacion de acido 2-[1-[4-(4-cianobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(4-cianobenzamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (121 mg, 0,276 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa hidroxido de litio monohidratado (58 mg, 1,38 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado, y el solido resultante fue recristalizado a partir de acetato de etilo para obtener un solido blanco, 69 mg, con un rendimiento del 60,9%.
LC-MS (M+H): 411,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,47 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 17 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(6-metilnicotinamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 17) (no reivindicado)
Figure imgf000029_0001
1. Preparation de 2-[1-[4-(6-metilnicotinamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio ácido 6-metilnicotfnico (138 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (15 ml) y W,W-dimetilformamida (0,10 ml) y, en bano de hielo, se añadió cloruro oxalico (192 mg, 1,51 mmol) lentamente. Al terminar la adicion por goteo, se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro bajo presion reducida para obtener cloruro de 6-metilnicotinoflo como un solido blanco.
Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (258 mg, 0,83 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,87 mmol) en diclorometano (15 ml) y, en bano de hielo, se agrego lentamente gota a gota una solucion en diclorometano (10 ml) del cloruro de 6-metilnicotinoflo preparado (alrededor de 1,00 mmol). Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:cetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 258 mg, con un rendimiento del 72,3%.
2. Preparation de acido 2-[1-[4-(6-metilnicotinamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(6-metilnicotinamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (258 mg, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (76 mg, 1,81 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido precipitado, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 230 mg, con un rendimiento del 95,4%.
LC-MS (M+H): 401,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,46 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 18 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)-bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 18) (no reivindicado)
Figure imgf000029_0002
1. Preparation de 2-[1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)bencil]-1H-indazol -3-il]acetato de etilo
Se disolvio ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (151 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (15 ml) y N,N-dimetilformamida (0,10 ml) y, en bano de hielo, se agrego cloruro oxalico (229 mg, 1,80 mmol) lentamente gota a gota. Al terminar la adicion por goteo, se agito para reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro bajo presion reducida para obtener cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-formilo como un solido blanco.
Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (309 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,41 ml, 2,9 mmol) en diclorometano (15 ml) y, en bano de hielo, se agrego lentamente y gota a gota una solucion en diclorometano (10 ml) del cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-formilo preparado (aproximadamente 1,20 mmol). Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 279 mg, con un rendimiento del 67%.
2. Preparation de acido 2-[1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (279 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en un bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (84 mg, 2,0 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por el TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 246 mg, con un rendimiento del 94,5%. LC-MS (M+H): 390,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 12,96-12,05 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 19 Preparacion de ácido 2-(1-(5-(2-(2-naftamido)pirazin-2-il)metil)-1H-indazol-3-il)acetico (Compuesto 19) (no reivindicado)
Figure imgf000030_0001
1. Preparation de 5-metilpirazin-2-il-carbamato de terc-butilo
Se mezclo ácido 5-metilpirazin-2-carboxflico (13,81 g, 0,1 mol), terc-butanol (95 ml, 1 mol), trietilamina (27,9 ml, 0,2 mol) y difenilfosforilazida (30,27 g, 0,11 mol) en 300 ml de tolueno, se calento a reflujo y se dejo reaccionar durante 8 horas, y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo - eter de petroleo:acetato de etilo = 20:1) para obtener un solido de color amarillo claro, 15,2 g, con un rendimiento del 72,7%.
2. Preparation de 5-metilpirazin-2-amina
El 5-metilpirazin-2-il-carbamato de terc-butilo (6,27 g, 30,0 mmol) se peso y disolvio en 30 ml de diclorometano y, en un bano de agua con hielo, se agregaron lentamente 20 ml de ácido trifluoroacetico. Se agito para que reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se utilizo para el siguiente paso directamente.
3. Preparation de N-(2-naftilformil)-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-naftamida
Al sistema de reaccion del ultimo paso se le agregaron 100 ml de diclorometano. Se agrego trietilamina (12,5 ml, 0,09 mol) y, en un bano de agua helada, se agregaron lentamente 30 ml de una solucion en diclorometano de cloruro de 2-naftilo (5,72 g, 30,0 mmol). Se dejo reaccionar en un bano de agua helada durante 2 horas, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se utilizo para el siguiente paso directamente.
4. Preparation de N-(5-metilpirazin-2-il)-2-naftamida
A la reaccion del ultimo paso se anadieron 100 ml de etanol anhidro y 15 ml de hidrato de hidracina al 85% gota a gota y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. Se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo - eter de petroleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener un solido blanquecino, 4,1 g, con un rendimiento total en los de tres pasos del 51,9%.
5. Preparation de N-[5-(bromometil)pirazin-2-il]-2-naftamida
Se peso N-(5-metilpirazin-2-il)-2-naftamida (2,63 g, 10,0 mmol) y se disolvio en 30 ml de tetracloruro de carbono. Se añadió NBS (1,96 g, 11,0 mmol), BPO (242 mg, 1,0 mmol) y se calento a reflujo, se dejo reaccionar en oscuridad durante 12 horas. Se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se utilizo para el siguiente paso directamente.
6. Preparation de 2-[1-[[5-(2-naftamido)pirazin-2-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
El compuesto (1H-indazol-3-il)acetato de etilo (1,84 g, 9,0 mmol) se disolvio en 10 ml de DMA y, en un bano de agua helada, se agrego hidruro de sodio (60%, 0,44 g, 11 mmol) en porciones y se agito, de dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agrego todo el producto obtenido en la ultima etapa y se dejo reaccionar en oscuridad a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agrego agua para extinguir y se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La fase organica se lavo 2 veces con una disolucion salina saturada, se seco, se concentro, se paso a una columna de gel de sflice (eter de petroleo - eter de petroleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener un solido amarillo, 0,5 g, con un rendimiento del 11,9%.
7. Preparation de acido 2-[1-[[5-(2-naftamido)pirazin-2-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[[5-(2-naftamido)pirazin-2-il]metil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (0,466 g, 1,0 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (0,18 g, 4,3 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h, se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente, se purifico en fase lfquida preparatoria (metanol:agua = 50%) para obtener un solido blanco, 130 mg, con un rendimiento del 29,7%.
Espectro de masas (M+H): 438,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 612,90 (1H, s), 11,35 (1H, s), 9,43 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,12-8,02 (3H, m), 8,05-7,99 (1H, m), 7,72 (1H, d), 7,69-7,60 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,09 (1H, t), 5,27 (2H, s), 4,14 (2H, s). Ejemplo 20 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-iljacetico (Compuesto 20) (no reivindicado)
Figure imgf000031_0001
1. Preparation de 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo Se disolvio ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxflico (154 mg, 0,85 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,10 ml) en diclorometano (15 ml) y, en bano de hielo, se agrego cloruro oxalico (162 mg, 1,28 mmol) lentamente por goteo. Una vez completada la adicion por goteo, se agito para que reaccionara a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentro a presion reducida para obtener cloruro de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-formilo como un solido blanco. Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (175 mg, 0,566 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) en diclorometano (15 ml) y, en bano de hielo, se agrego lentamente una solucion en diclorometano (10 ml) del cloruro de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-formilo obtenido (aproximadamente 0,85 mmol). Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 260 mg, con un rendimiento del 97,3%.
2. Preparation de acido 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)-bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-[2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamido)bencil]-1H-indazol -3-il]acetato de etilo (260 mg, 0,551 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en bano de hielo, se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidrato (70 mg, 1,67 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 241 mg, con un rendimiento del 98,5%.
LC-MS (M+H): 444,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 10,05 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,30-4,24 (m, 4H), 3,91 (s, 2H).
Ejemplo 21 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-iljacetico (Compuesto 21) (no reivindicado)
Figure imgf000032_0001
1. Preparation de 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de etilo
Se disolvio ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxflico (145 mg, 0,80 mmol) en diclorometano (15 ml) y N,N-dimetilformamida (0,10 ml) y, en bano de hielo, se agrego cloruro oxalico (153 mg, 1,21 mmol) lentamente por goteo. Una vez completada la adicion por goteo, se agito para que reaccionara a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro a presion reducida, para obtener cloruro de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-formilo como un solido blanco. Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-indazol-3-il]acetato de etilo (165 mg, 0,533 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) en diclorometano (15 m) y, en bano de hielo, se agrego lentamente una solucion en diclorometano (10 ml) del cloruro de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-formilo obtenido (aproximadamente 0,80 mmol). Una vez completada la adicion por goteo, se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrego una solucion acuosa de bicarbonato de sodio para extinguir y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se cromatografio en columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener un solido blanco, 160 mg, con un rendimiento del 63,6%.
2. Preparation de acido 2-[1-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxamido)-bencil]-1H-indazol -3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[4-[2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxamido)bencil]-1H-indazol -3-il]acetato de etilo (160 mg, 0,339 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (43 mg, 1,02 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se agrego agua al sistema y se ajusto a pH“ 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado y secado para obtener un solido blanco, 145 mg, con un rendimiento del 96,5%. LC-MS (M+H): 444,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 6: 12,67-12,25 (1H, br s), 10,11 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90-6,79 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,92 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 22 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(W-metil-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico (Compuesto 22)
Figure imgf000033_0001
1. Preparacion de 2-[1-[4-(N-metil-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de metilo
Se disolvio ácido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il)acetico (435 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se le agrego hidruro de sodio al 60% (200 mg, 5,0 mmol). Despues de mezclar en bano de hielo durante media hora, se agrego yodometano (284 mg, 2,0 mmol) y se dejo reaccionar en el bano de hielo durante 3 horas. La solucion de reaccion se vertio lentamente en agua helada y se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y concentro y el solido resultante se utilizo directamente en el siguiente paso.
2. Preparacion de acido 2-[1-[4-(N-metil-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetico
Se disolvio 2-[1-[1-[4-(N-metil-2-naftamido)bencil]-1H-indazol-3-il]acetato de metilo (aproximadamente 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y, en bano de hielo, se agregaron 20 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de litio monohidratado (210 mg, 5,0 mmol). Se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y la reaccion fue monitoreada para completarse por TLC. Se añadió agua al sistema y se ajusto a pH = 3-4 con ácido clorhfdrico diluido. Precipito un solido, que fue filtrado, secado y purificado por fase lfquida preparatoria para obtener un solido blanco, 147 mg, con un rendimiento total en dos pasos del 32,7%.
LC-MS (M+H): 450,2
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52-7.40 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
Ejemplo 23 Preparacion de ácido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetico (Compuesto 23)
Figure imgf000034_0001
1. Preparation de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron en diclorometano (200 ml) 3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina (4,0 g, 30,0 mmol), trietilamina (6,0 g, 59,3 mmol) y DMAP (366 mg, 3,0 mmol) y, en bano de hielo, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,55 g, 30 mmol) gota a gota a la solucion anterior. Despues de completar la adicion por goteo, se agito para que reaccionara a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez finalizada la reaccion, se lavo dos veces con una disolucion acuosa 2M de dihidrogenofosfato sodico (100 ml) y una vez con una disolucion salina saturada (100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se seco en un evaporador rotatorio, para obtener un aceite amarillo, 6,8 g, con un rendimiento del 97%.
2. Preparation de 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (6,6 g, 28,3 mmol) a trifluorometilbenceno (300 ml) y se calento a 75°C. Luego se agrego NBS (5,04 g, 28,3 mmol) y despues de 15 minutos se agrego AIBN (465 mg, 2,8 mmol), se calento a 80°C y se dejo reaccionar durante 1 hora. Se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se dejo reaccionar durante 12 horas. Se filtro para eliminar los solidos. El filtrado se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna (PE:EA=25:1) para obtener un solido blanco, 730 mg, con un rendimiento del 8,3%.
3. Preparation de 3-(cianometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadieron 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,24 mmol), carbonato de potasio (370 mg, 2,68 mmol) y TMSCN (265 mg, 2,67 mmol) a 10 ml de acetonitrilo, se calento a 60°C y se dejo reaccionar durante 9 horas. Despues de completar la reaccion, se enfrio. Se agregaron 100 ml de una disolucion de hidroxido de sodio 1M y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, se lavo con una disolucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna (PE:EA=20:1) para obtener un solido blanco, 460 mg, con un rendimiento del 79,5%.
4. Preparation de acido 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetico
Se añadió 3-(cianometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (460 mg 1,78 mmol) a 10 ml de ácido clorhfdrico concentrado, se calento a 100°C y se dejo reaccionar durante media hora. La reaccion fue monitoreada para completarse por LC-MS. La solucion se seco en un evaporador rotatorio para obtener un crudo en forma de un solido blanco, 317 mg.
5. Preparation de 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetato de metilo
Se disolvio ácido 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetico (317 mg, un crudo) en 15 ml de metanol y se agregaron 0,5 ml de ácido sulfurico concentrado gota a gota. Se calento a 70°C y se dejo reaccionar durante 12 horas. La reaccion fue monitoreada para completarse por LC-MS. Se agregaron 50 ml de agua y se ajusto el pH para que fuera basico debil con carbonato de potasio. El metanol seco en un evaporador rotatorio. Se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se seco en un evaporador rotatorio para obtener un solido de color amarillo claro, 250 mg, con un rendimiento de dos pasos del 73,6%.
6. Preparation de 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo
Se agrego 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetato de metilo (250 mg, 1,31 mmol), carbonato de cesio (850 mg, 2,61 mmol) a 30 ml de tetrahidrofurano y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agrego bromuro de 4-nitrobencilo (283 mg, 1,31 mmol) y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtro para eliminar el solido. El filtrado se seco en un evaporador rotatorio y se cromatografio en columna (PE:EA=10:1) para obtener un solido de color amarillo claro, 75 mg, con un rendimiento del 17,6%.
7. Preparation de 2-[1-(4-aminobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo
Se disolvio 2-[1-(4-nitrobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo (75 mg, 0,23 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se añadió Pd/C 10% (5 mg) y se dejo reaccionar bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 horas. Se filtro y el filtrado se seco en un evaporador rotatorio directamente para obtener un solido blanco, 58 mg, con un rendimiento del 87%.
8. Preparation de 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo
Se disolvieron 2-[1-(4-aminobencil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo (58 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (41 mg, 0,41 mmol) en 15 ml de diclorometano. En un bano de hielo, se añadió cloruro de 2-naftilo (38 mg, 0,20 mmol). Una vez terminada la adicion, se agito para que reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. Se seco en un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente y se cromatografio en columna (PE:EA=15:1) para obtener un aceite blanco, 60 mg, con un rendimiento del 65%.
9. Preparation de acido 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetico
Se agrego 2-[1-[4-(2-naftamido)bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetato de metilo (60 mg, 0,13 mmol) e hidroxido de litio monohidratado (10 mg, 0,24 mmol) a una solucion mezclada de tetrahidrofurano (5 ml) y agua (20 ml) y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. El tetrahidrofurano se evaporo en un evaporador rotatorio. El pH se ajusto a 3 con ácido clorhfdrico 1 mol/l. Se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La fase organica se seco en un evaporador rotatorio para obtener un solido de color marron claro, 28 mg, con un rendimiento del 49,3%.
Espectro de masas (M-H): 435,2
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 610,43 (1H, s), 8,56 (1H, dd), 8,51 (1H, s), 8,22 (1H, dd), 8,10-7,98 (4H, m), 7,70 (2H, d), 7,66-7,55 (2H, m), 7,30-7,21 (3H, m), 5,60 (2H, s), 3,95 (2H, s).

Claims (1)

  1. Reivindicaciones
    Compuesto representado por la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000036_0001
    donde
    X1, X2, X3, X4, en cada caso independientemente, es N o C(R1) y X5 es N o C(R2);
    R1 es un atomo de hidrogeno, de fluor, de cloro o un alquilo(Ci-4);
    R2 es un atomo de hidrogeno, un alquilo(Ci-4) o un cicloalquilo(C3-6);
    Figure imgf000036_0002
    y
    Figure imgf000036_0003
    en cada caso independientemente, son -N- o -C=, y uno de
    Figure imgf000036_0004
    y
    Figure imgf000036_0005
    s -N-;
    L1 es -CH2-;
    W es -C(O)OH;
    L2 es -CH2-;
    X-L3-Y es X-N(R5a)-C(O)-Y, siendo R5a un atomo de hidrogeno o metilo;
    X es fenilo, y X puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, metilo, etilo o trifluorometilo;
    Y es fenilo o naftilo, e Y puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, de bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo y trifluorometilo.
    Compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la reivindicacion 1:
    donde
    X1, X2, X3, en cada caso independientemente, son C(R1) y X4 es N o C(R1) y X5 es N o C(R2);
    R1 es un atomo de hidrogeno o de fluor;
    R2 es un atomo de hidrogeno o un alquilo(C1-4);
    Figure imgf000036_0008
    y
    Figure imgf000036_0009
    en cada caso independientemente, son -N- o -C=, y uno de
    Figure imgf000036_0006
    y
    Figure imgf000036_0007
    es -N-;
    L1 es -CH2-;
    W es -C(O)OH;
    L2 es -CH2-;
    X-L3-Y es X-N(R5a)-C(O)-Y, siendo R5a un atomo de hidrogeno o metilo;
    X es fenilo
    Y es fenilo o naftilo, e Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes: un atomo de fluor, de cloro, de bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo y trifluorometilo.
    Compuesto o sal farmaceutica aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-2:
    Figure imgf000038_0001
    Ċ
    Figure imgf000039_0001
    4. Compuesto o sal farmaceutica aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3:
    Figure imgf000040_0001
    5. Fórmulacion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
    6. Fórmulacion farmaceutica segun la reivindicacion 5, que es una formulacion oral, una formulacion inyectable, inhalatoria, una formulacion nasal, una formulacion transdermica, una formulacion de administracion rectal, una pomada o un gel.
    7. Uso del compuesto o de la sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las declaraciones 1­ 4 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2 seleccionadas entre asma, rinitis alergica, dermatitis alergica, conjuntivitis alergica, sfndrome de Churg-Strauss, sinusitis nasal, leucemia basofflica, urticaria cronica, leucocitosis basofflica, psoriasis, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
    8. Composicion farmaceutica, caracterizada porque comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y una o mas sustancias terapeuticamente activas seleccionadas entre inhibidores de TNF-a, inhibidores de la COX-1/COX-2, inhibidores de COX-2, glucocorticoides, anticuerpos inactivados de interleucina, reguladores para los receptores del factor quimiotactico, antagonistas de receptores/antihistamfnicos H1 de histamina, antagonistas de leucotrienos, antagonistas LTD4, antagonistas VLA-4, corticosteroides, analogos de corticosteroides, p2-agonistas, teofilina, inhibidores biosinteticos de leucotrienos, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV, analgesicos opiaceos, anticoagulantes, agentes p-bloqueantes, agonistas p-adrenergicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
ES12850344T 2011-11-17 2012-11-16 Compuestos que contienen anillos de nitrógeno fusionados para su uso como antagonistas de CRTH2 Active ES2715348T3 (es)

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